T.C.

GAZ NVERSTES SALIK BLMLER ENSTTS FARMAKOGNOZ ANABLM DALI FTOTERAP PROGRAMI

ANKSYETE TEDAVSNDE KULLANILAN BTKSEL LALAR ZERNE YAPILAN ALIMALAR

YKSEK LSANS TEZ

Ecz. Nazan IIK

Tez Danman Prof. Dr. Fatma ERGUN

ANKARA Haziran 2007

KABUL VE ONAY

NSZ
Bu tezin gereklemesi iin olanak salayan, bilgisini ve desteini esirgemeyen deerli hocam, Farmakognozi Anabilim Dal Bakan Prof. Dr. Turhan Baykala ok teekkr ederim. Tez konumu belirleyip bana aratrmalarm esnasnda yol gsteren, saygdeer hocam Prof. Dr. Erdem Yeiladaya desteinden dolay teekkr bor bilirim. Tez aratrmam esnasnda almalarm ynlendiren,

benden bilgisini, ilgisini esirgemeyip deerli vaktini paylaan, rahatszlm srasnda bana manevi destei ile g veren saygdeer hocam Sayn Prof. Dr. Fatma Erguna sonsuz teekkr ederim. Tez almamda gerekli kaynak incelemeleri iin blm arivini kullanmamza izin verip, tezimin tamamlanmasndaki yardmlarndan dolay saygdeer hocam Prof. Dr. Ekrem Sezike, ilk gnden itibaren bilgi ve tecrbesinden faydalandm hocam Do. Dr. Mustafa Aslana ve manevi desteklerinden dolay tm Farmakognozi Anabilimdal retim yelerine teekkr bor bilirim. Deerli vaktini ayrarak evirilerime yardmc olan, yardmn benden esirgemeyen saygdeer hocam Prof. Dr. Erdoan Berine ok teekkr ederim. rnlerine ait deerli bilgi birikimini literatr verileriyle paylaarak desteini aldm Abdi brahim la San. ve Tic. A.ye teekkr bor bilirim.

Canm annem, biricik ablama, varlklaryla bana her an g katan, hayatmn anlam, yaam kaynam canm kzlarm Alev ve Suya.. Ecz.Nazan IIK

II

NDEKLER
KABUL VE ONAY ...................................................................................... I NSZ...................................................................................................... II NDEKLER........................................................................................... III EKLLER LSTES ................................................................................. VI RESMLER LSTES................................................................................ VII TABLOLAR LSTES ............................................................................. VIII SEMBOLLER KISALTMALAR ................................................................ IX 1. GR ................................................................................................... 1 2. GENEL BLGLER ............................................................................... 6 2.1. Anksiyete.................................................................................... 6 2.1.1. Anksiyetenin Tanmlanmas .............................................. 6 2.1.2. Olu Nedenleri................................................................... 6 2.1.3. Snflama ........................................................................... 7 2.1.4. Klinik zellikler ................................................................ 10 2.1.5. Yaygn Anksiyete Bozukluunda Nrokimya................... 13 2.1.6. Yaygn Anksiyete Bozukluunda Tedavi ......................... 20 2.2. Passiflora incarnata (arkfelek) Passiflorae Herba (Passifloraceae) ....................................................................... 28 2.2.1. Tanm .............................................................................. 28 2.2.2. Sinonim: .......................................................................... 28 2.2.3. Tarihe ............................................................................ 28 2.2.4. Botanik zellikleri............................................................ 29 2.2.5. Balca Kimyasal Bileenler ............................................ 32 2.2.6. Farmakolojik almalar.................................................. 36 2.2.7. Tedavide Kullanm.......................................................... 49 2.2.8. Piyasa Preparatlar .......................................................... 53 2.2.9. Dozaj ve Verili Yolu ....................................................... 55 2.2.10. Yan Etki-Toksisite ....................................................... 56 III

2.3. Valeriana officinalis (Kediotu) Radix Valerianae (Valerianaceae) ........................................................................ 60 2.3.1. Tanm .............................................................................. 60 2.3.2. Sinonimleri ...................................................................... 60 2.3.3. Tarihe ............................................................................ 60 2.3.4. Botanik zellikler............................................................. 62 2.3.5. Balca Kimyasal Bileenler ............................................ 66 2.3.6. Farmakolojik almalar.................................................. 70 2.3.7. Etki Mekanizmas ............................................................ 91 2.3.8. Tbbi Kullanm ................................................................ 97 2.3.9. Piyasa Preparatlar ........................................................ 100 2.3.10. 2.3.11. Dozaj......................................................................... 102 Yan Etki-Toksisite ..................................................... 103

2.4. Melissa officinalis (Oulotu) Folium Melissae (LamiaceaeLabiateae) ............................................................................... 106 2.4.1. Tanm ............................................................................ 106 2.4.2. Sinonimleri .................................................................... 106 2.4.3. Tarihe .......................................................................... 106 2.4.4. Botanik zellikleri.......................................................... 107 2.4.5. Balca Kimyasal Bileenler .......................................... 110 2.4.6. Farmakolojik almalar................................................ 113 2.4.7. Etki Mekanizmas .......................................................... 117 2.4.8. Tbbi Kullanmlar .......................................................... 117 2.4.9. Piyasa Preparatlar ........................................................ 122 2.4.10. 2.4.11. Dozaj Ve Verili Yolu................................................. 124 Yan Etki-Toksisite ..................................................... 124

2.5. Bitkisel Kombinasyonlar zerine Yaplm almalar ...... 126 3. GERE VE YNTEM ...................................................................... 135 3.1. Anksiyetenin Deerlendirilmesinde Kullanlan Baz Deneysel Hayvan Modelleri ................................................................... 135 3.1.1. Anksiyete le likili Davransal Boyutlar ...................... 135

IV

3.1.2. Koulsuz Anksiyeteyle lgili Testler................................ 137 3.1.3. Koullu Anksiyete le lgili Testler .................................. 141 4. BULGULAR ..................................................................................... 143 4.1. Passiflora incarnata nn Kimyasal Bileenleri Ve Deneysel almalarn Bulgular ........................................................... 143 4.2. Valeriana officinalisin Kimyasal Bileenleri Ve Deneysel almalarn Bulgular ........................................................... 145 4.3. Melisa officinalisin Kimyasal Bileenleri Ve Deneysel almalarn Bulgular ........................................................... 150 5. TARTIMA-SONU......................................................................... 153 6. ZET................................................................................................ 159 7. SUMMARY....................................................................................... 161 8. KAYNAKLAR................................................................................... 163 9. ZGEM ...................................................................................... 170

EKLLER LSTES
ekil 1: ekil 2: ekil 3: ekil 4: Harman Alkaloitleri Forml ............................................ 32 Passiflora incarnata flavonoitleri...................................... 33 Passiflora trlerindeki baz siyanogenetik heterozitler..... 34 Passiflora trlerinde bulunan baz triterpenik saponozitler ..................................................................... 35 ekil 5: ekil 6: ekil 7: ekil 8: ekil 9: ekil 10: P. incarnatada umbelliferon ............................................ 35 Valeriana officinalisteki baz nemli bileikler ................. 68 Uucu yan yapsndaki baz bileikler........................ 110 M. officinaliste kafeik asit ve rosmarinik asit ................. 111 M.officinalis'te bulunan baz triterpenlerin formlleri ...... 112 M.officinalis'te bulunan flavonoitler ................................ 112

VI

RESMLER LSTES
Resim 1: Resim 2: Resim 3: Resim 4: Resim 5: Resim 6: Resim 7: Resim 8: Resim 9: Resim 10: Resim 11: Resim 12: P. incarnata ..................................................................... 29 P. incarnata iekleri ....................................................... 30 P. incarnata ..................................................................... 31 Trkiyedeki P. incarnata preparatlar ............................. 55 Valeriana officinalis ......................................................... 64 Valeriana officinalis iekleri ........................................... 65 Piyasadaki V. officinalis preparatlarna rnekler............ 101 Piyasadaki V. officinalis preparatlarna rnekler............ 102 Melissa officinalis .......................................................... 108 M. officinalis................................................................... 109 Piyasada bulunan baz M. officinalis aylarna rnekler 123 Piyasada bulunan baz kombinasyon preparatlar ......... 134

VII

TABLOLAR LSTES
Tablo 1: Tablo 2: Tablo 3: Nrotransmitterlerin Snflandrlmas .............................. 14 Benzodiazepinler ve Dozaj Dalm................................ 23 Baz Passiflora trlerinin toprak st ksmlarnda alkaloit miktar ................................................................. 33 Tablo 4: Tablo 5: Almanyada bulunan P. incarnata ieren preparatlar....... 54 Melissa officinalis uucu yann bileimi ...................... 111

VIII

SEMBOLLER KISALTMALAR
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder-Hiperaktiviteye bal dikkat eksiklii bozukluu), AHPA (American Herbal Products Association -Amerika Bitkisel rnler Dernei) ANOVA (One Way ANOVA-Tek Ynl Varyans Analizi) BOS (Beyin Omurilik Svs) BZD (benzodiazepin) BZF (benzoflavon) CCK (Kolesistokinin) CDR (Kognitif la Aratrma) CFF (Critical Flicker Fusion-Titreim Fzyonu)

10. CNS (Central Nervous System-Merkesi Sinir Sistemi) 11. CGIS (Clinik Global Impresyon Scale-Klinik Genel Deerlendirme lei) 12. CMAI (Cohen-Mansfield Agitation Inventory-Ajitasyon Envanteri) 13. CO (Karbon Monoksit) 14. COMT (Katekolamin-O-Metil Transferaz ) 15. CRT (Choice Reaction Time-Seim Reaksiyon Zaman) 16. DA (Dopaminerjik) 17. DCM (Dementia Care Mapping-Yaam Kalite ndisleri) 18. DSHEA (Dietary Supplement Healt And Education Act- Gda Btnleyici Salk ve Eitim Yasas) 19. DSM-I (Diagnostic and Statiscal Manual of Mental DisorderMantksal Dzensizliklerin Diagnostik ve statistiksel Manueli) 20. DSST (Digit Symbol Substitution Test-Rakam Sembol Deiim Testi) 21. DST (Digit Span Test-Parmak Zaman Testi) 22. EEG (Electro Ensafalo Grafi) 23. ESCOP (The European Scientific Cooperative on PhytotherapyAvrupa Bilimsel Fitoterapi Birlii)

IX

24. EUP (Euphytose- 6 farkl bitkiden oluan kombinasyon preparat) 25. FDA (Food and Drug Administration- Gda ve la daresi) 26. GABA (Gama-Amino Butirik Asit) 27. GMP (Good Manufactturing Practice- yi malat Uygulamalar) 28. HAM-A (Hamilton Anksiyete Deerlendirme lei) 29. 5HIAA (5-hidroksi indol asetik asit) 30. 5HT (5-hidroksitriptamin) 31. HCN (hidrosiyanik asit) 32. HN (Hesperidin) 33. HPLC (High Performance Liquide Chromatography-Yksek Basnl Sv Kromatografisi) 34. ICD-10nu (International Statistical Clasification of Diseases and Related Health Problems-Uluslaras Kategorik Snflandrma Sistemi) 35. ICSD (The International Classification of Sleep DisordersUluslaras Uyku Bozukluu 36. ID (Intellektuel Deficit) 37. KGD (Kessyl Glikol Diasetat) 38. MAO (Mono Amin Oksidaz) 39. NA (Noradrenalin) ve ACh (Asetilkolin) 40. NIMH (National Institute of Mental Health) 41. NO (Nitrik Oksit) 42. NTS (Nukleus Traktus Solitarius) 43. PAA (Period Amplitude Analysis-Dnem Genilii Analizi) 44. PB (Panik Bozukluk) 45. REM (Rapid Eye Movement) 46. SOWS (Short Opiate Withdrawal Score -Ksa Uyku lac Geri Brakm Skoru) 47. SSRI (Selektif Seratonin Reuptake Inhibitory-Seici Seratonin Gerialm nhibitr) 48. SSS (Santral Sinir Sistemi) 49. SST ( Symbol Search Test-Sembol Aratrma Testi) 50. STAI TRAD (State-Traid Anksiyete nventory)

51. SWS (Slow Wave Sleep-Ksa Sreli Uyku) 52. TLC (Thin Layer Chromatography- nce Tabaka Kromatografisi) 53. TSH (Thyroid-stimulating hormone-Tiroid Salnmn artran hormon) 54. VAS (Visual Analog Scale-Grsel analog lm arac) 55. WASAO (Wake Time After Sleep Onset -Uykunun Balamasndan Sonraki Uyanma Zaman) 56. WHO (World Health Organization- Dnya Salk rgt) 57. YAB (Yaygn Anksiyete Bozukluu)

XI

1.

GR "Her hastaln ifas doada bulunmaktadr" dncesinden

hareketle insanolu ilk alardan beri onu arayp bulmak ve uygulamak yoluna gitmitir. Ancak hastalklar tedavi etmek, tedavi iin uygun ilac bulmak, tedavi dozu ve sresi gibi bir yn soru, insanolunun binlerce yldr zmesi gereken problemler arasnda yer almaktadr. Bu amala doadan yararlanmn binlerce yldr yapld bilinmektedir. Bitkisel tedavinin k kesin olarak bilinmemekle birlikte ilk olarak M. 5000 ylnda Uzakdouda ortaya kt sanlmaktadr. Eski Msr veya eski Yunan gibi birok eski medeniyette bitkilerin ila olarak kullanld, ifac olarak adlandrlan kiilerin eitli bitki karmlarndan elde ettikleri ila veya macunlarla hastalklar iyiletirdikleri bilinmektedir. Bu geleneksel yararlanmlar, gnmzde bitkilerle tedavi ynteminin "Fitoterapi" ad altnda incelenmeye balamasyla yeni bir boyut daha kazanmtr. Bitkileri kullanarak hastalar tedavi etmek yaklam eklinde aklanabilen fitoterapi teriminin ilk kez, 18701953 yllar arasnda yaam Fransz hekimi Henri Leclerc tarafndan La Presse Medical adl dergide kullanld iddia edilmitir. Oysa, bu tarihten ok nceleri, her ne ad altnda olursa olsun, bitkilerin sal korumak veya geri kazanmak iin tarihin her dneminde, her toplum tarafndan kullanldn grmekteyiz. Bu konuda ilk yazl belgeler M..3000 yllarna ait Ninova Tabletleri'ne dayanmaktadr. in, Hint, Msr, Yunan, Roma ve pek ok uygarln tbbnda bitkiler ve bitkisel ilalardan yararlanldn, birok formlden bahsedildiini grmekteyiz1. nl Trk bilgini bn-i Sina (980-1037) da yzden fazla ilmi eser brakmtr. En byk eseri 3 ciltlik "El-kanun fit-tb"dr. Onun bu eserinde 900'den fazla tbbi bitki, hayvani ve inorganik kkenli ila yer

almaktadr. Mslmanlarn o dnemlerde 1600'den fazla tbbi bitkiyi bildikleri ve kullandklar bilinmektedir. 1920. yzyllarda kimya ve biyokimya bilimlerindeki

gelimeler ila sanayisine byk bir ivme kazandrm, bu sayede etkinlik, zararszlk ve kalite prensipleri benimsenerek analitik, toksikolojik, farmakolojik ve klinik almalar sonucu, laboratuarlarda tbbn ihtiyalarna cevap veren pek ok ila gelitirilmitir. Yine de, zellikle getiimiz yzylda retilebilen ilalarn birou ancak bitkisel kkenli olabilmitir. rnein st kabuundan retilen aspirin, ykskotundan elde edilen digoksin, knakna bitkisinden karlan kinin, hahatan elde edilen morfin gibi. Gnmzde ise mevcut ilalarn 1/4' i bitkisel kkenlidir ve bunlarn birounda bitkiden elde edilmek istenen etken madde, laboratuar ortamnda sentezlenebilmektedir1. Son yllarda sentetik ilalarla meydana gelebilen ciddi yan etkilerin yol at medikal ve ekonomik sorunlar, reticileri arasnda uluslararas ila sanayiinin de yer ald, endstrilemi lkelerdeki evre kirliliinin glendirdii ekolojik yaklamlar ve hareketler, tedavileri henz mmkn olmayan bir ok kronik hastaln oluturduu tehdit ve doalln her zaman etkili ve yan etkiden arnm olduu dncesi gibi bir ok faktre bal olarak bitkisel tedavi tekrar popler hale gelmitir. Dnya Salk rgtnn insanlarn % 80'inin doal tedaviye inandn aklamas bu popularitenin iyi bir gstergesidir. 1990 ve 1997 seneleri aras, bitkisel ilalarn kullanm 4 kat artarak % 3ten % 12ye kmtr. Halen bitkisel ilalara gnl veren birok hasta bitkisel ilacn, aktardan ald bitkiden veya bitki paralarndan kendi mutfanda hazrlamakta ve genelde doktora veya dier bir uzmana danmadan kullanmaktadr. Dier yandan, sentetik ila retimi kalitesinde ve standartlar temelinde bitkisel ila reten firmalarn says da giderek artmaktadr. Bu durum denetim sorununu da beraberinde getirmektedir2.

Bitkilerin tbbi kullanm iin, doz seimi artc olabilir. Anlald zere, tek bir bileik ieren sentetik ilalarn aksine, bitkiler genelde birka deiik aktif madde ierir. Bunlar, bitkinin yetitii yer ve zaman (mevsim veya gnn saati) gibi birok faktre dayal olarak deiir. Bu da standardizasyonun gerekliliini dourmaktadr. Doal olann zararsz olduu kansnn aksine bitkisel rnlerin de gelii gzel kullanmnn nne geilmesinin gereklilii kesindir. lkemizde Tarm Bakanl tarafndan ruhsatlandrlan rnler arasnda denetim eksiklii nemli bir sorun olarak karmza kmaktadr. Piyasada bulunan pek ok bitkisel rn nutrafarmasotik olarak deerlendirilmektedir. Bir rnn ila olarak kabul edilebilmesi iin konvensiyonel ilalarda olduu gibi etkinliinin, gvenilirliinin, kalitesinin tam olarak aklanmas ve mevcut farmakolojik almalarla ve klinik verilerle desteklenmesi gerekmektedir2. Artan sosyal ve ekonomik sorunlar nedeniyle birlikte toplumun ounluunda yaygn biimde art gsteren stres, strese bal olarak ortaya kan birtakm rahatszlklar (anksiyete sosyal fobi depresyon vb.) da toplam dnya nfusunun sekizde birini etkilemekte ve bu yzyl boyunca psikofarmakolojideki aratrmalarn ok nemli bir alan olmaktadr. Ruhsal durumu etkileyen alternatif ilalar ve bitki trevi ila vermelere ilgi gn getike artmaktadr. 1990daki % 39 luk orann son yllardaki art ile 1997de, Birleik Devletler milli rneinde, insanlarnn, % 42sinin en az bir eit alternatif hekime bavurduu raporlanmtr. Bitkisel ilalarn kendiliinden verilmesi, masaj terapisi, mega vitaminler ve homeopatiyi ieren en yaygn alternatif terapiler arasndadr. Avrupa ve Asyada bitkisel tedavilerin hekimler tarafndan kullanlmas daha yaygndr ve aratrmaclar, geleneksel ilalarn, bu zihin etkileyen hastalklara uygun bir kr bulabilmek iin gelitirmektedirler4.

Anksiyete ve depresyon, insanolunu etkileyen yaygn mental bozukluklardandr, grlme skl giderek artmtr ve insanolunun yaam kalitesini olumsuz ynde etkilemektedir. Tedavide sklkla benzodiazepin grubu ilalar kullanlmakta bylece stres gerginlik, anksiyete vb. etkilerden kurtulmaya allmaktadr. Bununla beraber bu tip ilalar yarar-zarar oranna sahiptir ve hafza kayb, bamllk, ilac brakma sonras ikyetler, psikomotor fonksiyonlarda bozulma yapabilmektedir. Dolayl olarak trafik kazas ve krk risklerinde arta neden olabilmektedir. Ayrca kullancnn dier ilalar ve gdalarla etkileim riskleri de fazladr. Bu durumda anksiyetenin azalmasna neden olan faktrler azalmad iin yan etkileri ok daha az olan yeni anksiyolitiklere ihtiya duyulmutur. Bu durum da bitkisel anksiyolitiklere ilgi ve aratrmalarn artmasna neden olmutur. Dnya salk rgt, 2020 ylnda depresif hastalklarn morbidite ve ekonomik zararnn kalp hastalklaryla edeer olacan ngrmektedir5. Benzodiazepin, baz beta-blokerler gibi anksiyeteyi tedavi etmee ynelik amala kullanlan sentetik anksiyolitik ilalarn yan sra bu amala kullanlan bitkiler arasnda Passiflora incarnata, Valeriana officinalis, officinalis, Piper methysticum, officinalis Hypericum ve perforatum, Lavandulae Melissa bunlarn kombinasyonlar

saylabilmektedir. Biz bu aratrmada lkemizde uzun yllardr piyasada rnleri bulunan Passiflora incarnata, Valeriana officinalis, Melissa officinalis bitkilerini setik. Bu bitkilere ait bitkisel rnler gda destei olarak deiik formlarda piyasaya sunulmalarnn haricinde aktarlarda da yaygn bir ekilde satlmaktadr. Bu almada amacmz, gnmzde konvensiyonel ilalarla tedavinin yannda yaygn ekilde kullanmyla yer alm; yaplan deneysel, 4

farmakolojik ve klinik almalarla etkinlikleri belirlenmi, sedatif, hipnotik, anksiyolitik benzeri etkinlii olan yukarda ad geen 3 bitki ve rnleri zerindeki bilgi birikiminin taranmas olacaktr.

2. 2.1. 2.1.1.

GENEL BLGLER Anksiyete Anksiyetenin Tanmlanmas Anksiyete, nedeni bilinmeyen iten gelen, belirsiz, korku,

kayg, sknt, kt bir ey olacakm endiesiyle yaayan bir bunalt duygusudur. Yaam tehdit eden ya da tehdit ediyormu gibi alglanan bir eit alarm duygusu, iten veya dtan gelen tehlike ya da tehlike beklentilerine kar yaanan bir tepkidir. ok hafif gerginlik ve tedirginlikten panik derecesine varan deiik younluklarda yaanabilir. Anksiyetenin patolojik zellikleri yan sra uyuma dnk, i ve d tehlikelere kar koruyucu, uyarc, nlem alnmasn salayc ynleri de vardr. Alglanlan tehlikelere kar benlik (ego) savunma, dzenekleri kullanarak korunmaya alr ve eer benlik gc yerindeyse sorun zlr. Dolaysyla her zaman patolojik ve normal anksiyete arasnda ayrm yapmak kolay olmayabilir6. 2.1.2. 2.1.2.1. Olu Nedenleri Psikolojik Varsaymlar Psikoanalitik varsaym Bu gre gre anksiyete temelde bir i atmann rndr. atma benlikle-alt benlik ya da benlikle-st benlik arasnda oluabilir benlik atmay zemezse bunu tehdit olarak alglar bu sre bilin dnda yaanr. Bilin alannda ise anksiyete ortaya kar ve buna serbest yzen anksiyete denir. Eer bastrma ie yaramadnda bu atmayla ba etmek iin dier savunma dzeneklerini kullanrsa kulland savunma dzeneine gre dier anksiyete bozukluklarnn klinik tablolar geliir6.

Davran varsaym Davran gre gre anksiyete renilmi bir sretir koullu uyaranlar koulsuz tepkilere neden olur. Ayrca sosyal renme ile ailenin tepkileri de model olarak alnr. Bilisel varsaym Buna gre anksiyetenin nedeni olayn kendisi deil olayn kii tarafndan nasl yorumland, nasl alglanddr. Olaylar arptlm dnce ile alglanrsa anksiyete ortaya kar. 2.1.2.2. Biyolojik Varsaymlar Anksiyete bozukluklarnda otonom sinir sisteminde sempatik etkinliin artt, buna bal olarak fizyopatolojik belirtilerin ortaya kt dnlmektedir. Biyokimyasal almalarda nrotransmiterler zerinde durulmakta, noradrenalin ve serotonin dzeylerinin art dnlmektedir. Baz nrokimyasallarn (sodyum laktat) verilmesi de yapay panik nbetleri ortaya karabilmekte ayrca kaltmsal yatknlktan da sz edilmektedir. Kiinin yaam boyunca anksiyete bozukluu geirme oran % 25 dolayndadr ou kii doktora bavurmadan kendi bana atlatmaya alrken psikiyatriye bavuranlarn says olduka dktr6. 2.1.3. Snflama Bir ruhsal bozuklua ilikin ilk kayda M.. 3000 yllarnda Msrda Prens Ptah-Hotep zamannda rastlanmaktadr. Psikiyatrik snflama sistemlerinde daha sonraki nemli gelime M.. 5.yzylda Yunanistanda gerekletirilmitir. Hipokrat ve rencileri alt ayr eit akl hastaln tbbi pratie sokmutur.

Bunlar; 1- Frenitis (Ateli akut akl hastal), 2- Mania (Atesiz akut akl hastal), 3- Melankoli (Her eit kronik akl hastal), 4- Epilepsi (imdiki anlam ile hemen, hemen ayn), 5- Histeri (Paroksismal dispne, ar, konvulsiyonlar), 6- Scythian Hastal (Transvestizm ile e anlaml). Hipokrattan sonra rnesansa dein snflama almalar pek ok byk hekimin katklar ile devam etmitir. Modern psikiyatri iin en retken a belki de 18.yzyldr. lk olarak 1952de kan DSM-I (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder) de ruhsal bozukluklar birer tepki olarak snflandrlmtr. rnein bunalt tepkisi, izofrenik tepkiler gibi. Bu dnemde Amerikan psikiyatrisindeki tanmlamalar ve tan ltleri ile Avrupadaki tanmlamalar ve ltler arasnda nemli ayrlklar bulunmaktayd. Ruhsal bozukluklar tanmlamada ve snflandrmada hem lkeler iinde hem de lkeler arasnda bir dil ve tan birlii olmad iin yaplan aratrmalarn pek de gvenilirlii olmuyordu. Sonunda 1968de ABDde kan DSM-II ile sarka yeniden Kraepelinin egemen olduu Avrupa psikiyatrisine kayarak reaksiyon terimi braklmtr. DSM-II bir adm olmak ile birlikte yeterli tanmlamalar tan ltleri getirmedii iin ok eksik kalmtr. 1980de DSM-III, 1987de DSM-III-R, 1992de Dnya Salk rgt ICD-10nu (International Statistical Clasification of Diseases and Related Health Problems-Uluslaras Kategorik Snflandrma Sistemi) yaynland. En son olarak da 1994 ylnda DSM-IV yaynlanmtr7.

Daha nceki DSMler gibi DSM-IV de tanmlayc bir sistemdir ve 1992de Dnya Salk rgt tarafndan yaynlanan ICD-10 ile kod ve terimler asndan tmyle uyumludur. DSM-IVte yer alan btn kategoriler ICD-10da da bulunmaktadr. Ancak ICD-10daki tm kategoriler DSM-IVte yer almamaktadr. 1994de yaynlanan DSM-IVe olan gereksinim, youn bilimsel almalarda elde edilen yeni bilgiler ve 12 yeni kategorinin snflama gereksiniminden domutur7. DSM-IV snflamada, hastalklarn nedeninden deil

bulgularn tanmlamasndan yararlanr. Hastalk tanmlar klinik zelliklerin tanmlanmas ile yaplr. Her ruhsal hastalk iin zgl tan kriterleri vardr. Bu kriterler, tan konmas iin var olmas gereken zellikler listesinden oluur. DSM-IV ayn zamanda zgl ya, kltr, cins, prevalans, insidans, risk, gidi, komplikasyonlar, predispozan faktrler, aile yaps ve ayrc tan ile ilikili olarak da her hastal sistematik biimde tanmlamtr. Laboratuvar bulgular, fizik muayene belirti ve bulgular gerekli olduklar yerlerde ayrca belirtilmitir. Hastann klinik grnm ve yks bir klinik tany tam olarak karlamyorsa atipik, rezidel veya baka trl adlandrlamayan olarak belirtilebilir. DSM-IV hastay birok deiken ve be eksen balamnda deerlendirir. Eksen I ve II, 17 kategori ve 300den fazla spesifik hastalktan oluur. Birok hasta her iki gruptan ayn anda tan alabilir. Anksiyete bozukluklar DSM - IV tan kriterlerinde alt balklar olarak ele alnmtr7. Bunlar: 1- Yaygn Anksiyete Bozukluu (YAB) 2- Panik Bozukluk 3- zgl Fobi

4- Sosyal Fobi 5- Obsesif-Kompussif Bozukluk 6- Posttravmatik Stres Bozukluu 7- Akut Stres Bozukluu 8- Genel Tbbi Duruma Bal Anksiyete Bozukluu 9- Madde Kullanmna Bal Anksiyete Bozukluu 10- Baka Trl Adlandrlamayan Anksiyete Bozukluu 2.1.4. 2.1.4.1. Klinik zellikler Genel Klinik zellikler Anksiyete bozukluklarnda temel belirtiler benzer olmasna ramen kullanlan savunma dzeneklerine gre farkl belirtilerin elik ettii farkl klinik tablolar oluur. Genel olarak drt temel klinik zellii vardr. Bilisel belirtiler: Gereklik duygusunda deime, evrenin deiik alglanmas, dikkat dankl, kontroln yitirme kaygs, fiziksel zarar grecei endiesi. Affektif belirtiler: Korku, huzursuzluk, endie, aresizlik, alarm duygusu, panik. Davransal kanma, dona kalma. Fizyolojik belirtiler: arpnt, kan basnc deiiklikleri, soluk renk, ya da yzde kzarma, nefes darl, boulma hissi, yutma gl, bulant kusma, ishal, karn ars, sk idrara kma, empotans, cinsel isteksizlik, terleme, scak basmas, tremor, parestezi, ba dnmesi, baylma hissi, kas gerginlii, motor huzursuzluk6. 10 belirtiler: Anksiyete yaratan durumlardan

Yaygn Anksiyete Bozukluu (YAB): Toplumsal ve mesleki ilevsellii bozan bir durumdur, yaygnl % 3-8 arasnda deiir. Kadnlardaki skl iki kat fazladr. Yaygn Anksiyete Bozukluu (YAB), tan sistemlerine DSM-III ile birlikte girmi olan yeni bir anksiyete bozukluu tansdr. Akut ve iddetli anksiyete ataklar ile daha dk iddette ve daha kronik anksiyete klinisyenlerce eskiden beri ayrt edilebilmesine karn, bunlar ounlukla bir arada ya da birbirlerinin yerini tutar biimde kavramlatrlmtr. Bu durum benzer klinik sendromlar tanmlayan ok sayda tan (Da Costa sendromu, efor sendromu, asker kalbi, anksiyete histerisi, anksiyete nevrozu, kardiyak nevroz, sendromu irritabl atipik vb.) kalp, nrosirkulatuvar fobik yol asteni, Bu hiperventilasyon depersonilizasyon sendromu, depresyon, olumasna anksiyete amtr.

sendromlarn tanmlannda bazen ata fenomenleri, bazen kronik ve yaygn anksiyete eleri, bazen de anksiyetenin somatik belirtileri n plana karlmtr. Psikiyatri literatrnde en yaygn kullanlan, Freud'un tanmlad anksiyete nevrozudur. Anksiyete nevrozunun trisiklik antidepresanlara ve benzodiazepinlere farkl yant vermesine bal olarak, iki ayr anksiyete sendromunu ierdii ne srlmtr. Baka gzlemlerle de desteklenen bu bulgu DSM-III snflandrmasnda anksiyete nevrozu tans yerine panik bozukluk (PB) ve YAB tanlarnn konmasna yol amtr8. YAB ile ilgili tan sorunlar DSM-IlI-R de bir lde giderilmitir. Uyum bozukluklar kategorisinden ve yaam olaylarna reaktif, ksa sreli anksiyete hallerinden ayrabilmek amacyla tan iin gerekli olan 1 aylk sre, 6 aya karlmtr. Ayrca 18 semptomluk listeden 3 semptom yerine, 6 semptom aranmas lt getirilmitir. Bu yeni ltler uygulandnda, YAB'nun ok yksek bulunan, genel toplumdaki yaam boyu prevalans oranlarnda byk dler olduu grlmtr. 11

DSM-III-R ile I'inci eksende oul tan koyma olanann salanmas ve endie kavramnn vurgulanmas YAB'nun bamsz bir tansal kategori olarak glenmesini salayabilmitir8. DSM-IVte ''gerekd'' szc ''ar anksiyete ve endie''yi denetlenemez niteleyen olduu

kaldrlm,

endienin

vurgulanm ve toplumsal, mesleksel alanlar ve ilevselliin nemli dier alanlarnda bozulma yapmas gerektii belirtilmitir. likili semptomlar zerinde yaplan almalarda otonomik etkinlik art semptomlarnn YAB'na zgl olmadn, motor ve ruhsal gerilim semptomlarnn daha ok bulunduunu gstermesi zerine; 18 semptomluk liste 6'ya, lte uygunluk iin gereken semptom says 6'dan 3'e indirilmitir. Bylece YAB kliniinin ve snrlarnn daha netleerek gvenirliinin artaca umulmaktadr. Balang belirtileri genellikle kademeli olarak art ve iddetlenme gsterir. Balang ya ortalama 20 ya ncesidir ve alevlenme iyileme dnemleri ile giden kronik seyir gsterir. YAB da kaslarda gerginlik, iritabilite, uykusuzluk, yorgunluk, yerinde duramama gibi psikolojik ar uyarlma olur. Bilisel srecin bozularak konsantrasyonda azalma, sorunlara gereinden fazla nem verme ve ar endielenme belirginleir. Ba etme yntemlerinin yetersizlemesiyle kanma, erteleme, sorun zmede glk ortaya kar 8. 2.1.4.2. DSM-IVe Gre Tan Kriterleri En az 6 ay sreyle hemen her gn ortaya kan birok olay hakknda ar anksiyete ve endie duyma. Kii, endiesini kontrol etmeyi zor bulur. Anksiyete ve znt aadaki 6 semptomdan 3ne (ya da daha fazlasna) elik eder.

12

1- Huzursuzluk, ar heyecan, endie, 2- Kolay Yorulma 3- Konsantrasyon gl 4- rritabilite 5- Kas gerginlii 6- Uyku Bozukluu (uykuya dalmakta ya da srdrmekte glk ekme, dinlendirmeyen uyku) Anksiyete ve znt oda bir bozukluun zellikleriyle snrl deildir. rn. anksiyete ya da znt bir panik ata olaca (Panik Bozukluunda olduu gibi), genel bir yerde utan duyacak (Sosyal Fobide olduu gibi), hastalk bulam olma (Obsesif-Kompulsif Bozuklukta olduu gibi), evden ya da yakn akrabalarndan uzak kalma (Ayrlma Anksiyetesi Bozukluunda olduu gibi), kilo alma (Anoreksiya Nervozada olduu gibi), birok fizik yaknmann olmas (Somatizasyon Bozukluunda olduu gibi) ya da ciddi bir hastalnn olmas (Hipokondriazisde olduu gibi) ile ilgili deildir. Anksiyete ve znt sadece Posttravmatik Stres Bozukluu srasnda ortaya kmamaktadr. Anksiyete, znt veya yaknmalar klinik adan belirgin bir strese ya da toplumsal alanda bozulmaya neden olur. Bu bozukluk bir maddenin (ila) ya da genel tbbi bir durumun (hipertroidizm) dorudan fizyolojik etkilerine bal deildir. 2.1.5. Yaygn Anksiyete Bozukluunda Nrokimya Nrotransmitterler, sinir hcreleri arasndaki kimyasal

sinyaller olarak rol alan molekllerdir. Sinir hcreleri birbirleri ile ve hedef dokular ile aralarndaki ilikiyi, kimyasal habercileri salarak kurarlar.

13

ok sayda potansiyel nrotransmitterlerden bahsedilmitir. Bunlardan en ok allan noradrenalin (NA), asetilkolin (ACh) gibi kk molekllerdir. Bunlar nron boyunca ilerleyen ve aksiyon potansiyeli olarak bilinen elektriksel sinyalin kimyasal sinyale evrilmi halidir. Sinir hcreleri arasndaki boluu geerek hedef hcrelerde yeni bir aksiyon potansiyeli olutururlar. 2.1.5.1. Nrotransmitterlerin Snflandrlmas Kimyasal yaplarna gre yaplan bir snflandrma Tablo 1de verilmitir. Birou aminoasitler gibi basit bileiklerden olumulardr, fakat peptidler de ok nemli olarak bilinirler. Periferal sinir sistemindeki temel transmitterler noradrenalin (NA) ve asetilkolin (ACh) dir.

Tablo 1:

Nrotransmitterlerin Snflandrlmas

Grup

rnekler Asetil kolin (ACh)

Aminler

Noradrenalin (NA), Adrenalin, Dopamin, 5-HT, Histamin

Amino Asitler Glutamat, GABA, Glisin, Aspartat Prinler Gazlar Peptidler ATP, Adenozin Nitrik Oksit (NO), Karbon Monoksit (CO) Endorfinler, Takininler, Dierleri

14

2.1.5.1.1.

Gama-Amino Butirik Asit (GABA) GABA, glutamat dekarboksilaz enzimi ile glutamattan sentez

edilir. Bu beyindeki majr inhibitr transmitterdir. Bilinen iki GABA reseptr vardr: GABAA reseptr iyonotrofiktir ve GABAB reseptr metabotrofiktir. GABAA reseptr eitli gen ailelerinden ortaya kan farkl balanma afiniteleriyle byk sayda potansiyel reseptrler veren 5 alt niteden oluur. Bu reseptr ok sayda faydal tedavi edici ilalar iin hedeftir. Benzodiazepinler balanrlar ve endojen GABAya cevabn olumasn potensiye ederler; bu ilalar anksiyeteyi azaltrlar ve ayn zamanda kas gevemesine neden olurlar. BZD (benzodiazepin) ve GABA reseptrleriyle ilgili

aratrmalar ok yenidir. Bu iliki durum hipotezi

ile aklanmaya

allmtr. BZD reseptr ortamda kendilerine balanan bir ligand yoksa GABA reseptr zerinde etkisizdir. Buna karlk, ortamda agonistler varsa GABAA reseptrleri artar. nvers agonistlerse deitirerek azalr. Bu etkilerini GABA reseptrlerinin konfigrasyonunu yaparlar. ki durum modelinde ise agonistler BZD reseptrlerine reseptrn aktif konumda iken balanrlar ve onu stabilize ederek iki farkl durumdaki reseptrn aktif konumda kalmasn salarlar. Bylece GABA nn kendi reseptrlerine balanmasn kolaylatrlm olur. nvers agonistler ise reseptrn inaktif konumuna balanr, onu stabilize eder ve GABA reseptrne GABAnn balanmasn engeller. zetle YAB da byk olaslkla GABAerjik otoreseptr duyarl azalmasna bal GABA ilev azalmas sz konusudur Zamanla GABAnn NA stndeki etkisinin kalkmasyla noradrenerjik ar bir faaliyet ortaya kt sanlmaktadr9. 2.1.5.1.2. Noradrenalin (NA) Noradrenalin sempatik sinir sistemindeki majr transmitterdir. Sempatik sinirler spinal korddan ortaya karlar ve korda yakn bulunan gangliyona uzanrlar. Noradrenalin bu postgangliyonik sinirler iin

15

transmitterdir, hlbuki arada bulunan gangliyondaki transmitter AChdir. Bu sinirlerin uyarlmas, mcadele veya kama yantnn deiik zelliklerinden sorumludur rnein kalp hznn uyarlmas, terleme, deride vazokonstriksiyon ve bronkodilatasyon gibi. SSSde, byk lde beyin kknde noradrenalin ieren nronlarda da bulunmaktadr. Aksonlar korteksin her tarafnda geni bir ebekede yaylr ve geni kapsaml tetiklik ve dikkat durumunu deitirir. Amfetaminlerin uyarc etkileri, katekolaminlere benzer kimyasal benzerlikleriyle meydana gelir. Adrenalin, sempatik pregangliyonik sinirlere benzer ACh ieren sinirlerin etkisi altnda adrenal medullada retilirler. Kalpte ve akcierlerde noradrenalinden daha aktiftirler, kann ynn deriden iskelet kaslarna yeniden evirir ve karacierde glikojen metabolizmasnda nemli uyarc etkileri vardr. Adrenaline cevap olarak, ani ekstra glukoz kayna kaslara ulatrlr, kalp ve akcier dolama daha ok oksijen pompalamak iin daha kuvvetli alr ve bylece vcut komak veya kendini savunmak iin hazr hale getirilmi olur. Adrenalin yaam iin zorunlu deildir, bununla birlikte ciddi neticeler olmakszn adrenal medullann kartlmas mmkndr. Noradrenalin ve adrenalin iin olan reseptrlere adrenerjik reseptrler denir. Bunlar ve reseptrlere blnrler ve farmakolojik yaplarna gre de alt snflara ayrlrlar. Adrenalin btn reseptr snflarna etki eder, fakat noradrenalin reseptrlerine daha spesifiktir. Atenolol gibi blokerler hipertansiyon ve iskemik kalp hastalnda gs arsn tedavide kullanlmaktadr. nk katekolaminlerin kalp zerine olan uyarc etkilerini antagonize ederler. Spesifik olmayan blokerler snrl kullanma sahip olmalarna karn, daha spesifik olan prazosin gibi
1

blokerler ve klonidin gibi 2 blokerler, hipertansiyonu tedavide

kullanlabilirler. reseptrlerin baz alt gruplar belirli dokularda bulunur,

16

rnein 2 reseptrler akcierde bulunur ve bu nedenle salbutamol gibi 2 reseptr agonistleri kalpteki 1 reseptrlerini uyarmadan astmda broniyal dilatasyonu salamak iin kullanlrlar. Noradrenalin yksek afiniteli bir tayc ile hcre iine alnrlar ve MAO (Mono Amin Oksidaz) enzimiyle katabolize olurlar. Bundan baka COMT (Katekolamin-O-Metil Transferaz)la oksidasyon ve metilasyonla rnleri metanefrin ve vanil mandelik asite evirir. Bunlar adrenal medullann fonksiyonunun gstergesi olarak idrarda llebilir. Bunlar feokromasitoma olarak bilinen adrenal medulla tmrl hastalarda bilhassa ykselmitir. Bu tmr, katekolaminlerin vazokonstriktr hareketlerinden dolay hipertansiyona neden olur. Yaplan bir almada YAB hastalarnda plazma NA (noradrenalin) deiikliklerinin kant bulunamamtr. Bununla beraber depresyonlu hastalarda daha yeni bir almada, plazma NA seviyeleri karlatrldnda, melankolik zellikli depresyonlu hastalarda melankolik zellikli olmayan depresyonlu hastalardan daha yksek plazma NA seviyeleri olduu, YAB olan hastalarda melankolik zellikli olmayan depresyonlu hastalardan daha dk, buna karn kontrol grubundan daha yksek plazma NA seviyeleri olduu tespit edilmitir. Bu sonular YAB ta sempatik hiper aktivitede sz konusu olduu dncesini desteklemektedir, bu konudaki almalar devam etmektedir.

2.1.5.1.3.

Serotonin Sistemi Serotonin ayn zamanda 5HT (5-hidroksitriptamin) olarak ta

adlandrlr ve triptofandan retilmitir. Kiiler uyankken uykudaki durumlarna gre daha aktiftirler, ve serotonin spinal korddaki motor nronlarn karlk verme derecelerini kontrol eder. Ek olarak, beslenme,

17

seksel hareketler ve s kontrol gibi bitkisel davranlar olarak anlan hareketlere karrlar. Serotoninin ruhsal duruma da etkileri vardr. Geri alm inhibitrleri sinaptik aralkta konsantrasyonlarn artrr ve depresyonu azaltrlar. Serotoninin fazlal panik ataa neden olabilir; serotonin yapmn azaltan otoreseptrler zerinden etki ettiine inanlan bu 5HT1A reseptr agonistleriyle kontrol edilebilir. Serotonin ayn zamanda periferal sinir sistemi ve enterik nron zerinde nemli etkilere sahiptir. Gl bir vazokonstriktrdr ve gastrointestinal sistemin motilitesini arttrr. Serotoninin bir ksm barsakta ortaya kar, bunlar nronlardan deil adrenalin reten adrenal medulladaki kromafin hcrelere benzeyen enterokromafin hcrelerden oluurlar. Serotoninin yklma yolu katekolaminlere benzer ve 5hidroksi indol asetik asitle sonlanrlar (5-HIAA). Bu flaing ataklaryla seyreden karsinoid sendrom gibi serotonin yapmnn ar olduunda iyi bir gstergetir. Serotonin retiminin arlna ek olarak bu ataklar barsak veya akcierdeki kk tmrlerden salnan dier aktif mediyatrlerle de oluabilir. Tanmlanan pek ok pre-ve post-sinaptik 5-HT reseptrnden 5-HT1A 5-HT2A YAB ile ilikilenmitir. Her ne kadar anksiyete de rol olduunu biliyorsak da gnmzde YABdaki sorunun bu transmitterin fazlalndan veya eksikliinden kaynaklandn sylemek gtr. te yandan serotonorjik ilalarn etki mekanizmalarn da tam aklyla ortaya koymak mmkn olmamtr10. Beyin omurilik svs (BOS) 5-HT dzeyleri normal

kontrollerle kyaslandnda YAB da dk gzkmektedir. Ancak mklorofenilpiperazin ile 5-HT reseptrlerinin aktivasyonun YAB olan hastalarda anksiyete ve fke benzeri tepkileri artrmaktadr. Parsiyel bir 5HT1A agonisti olan buspironun YABdaki etkinliinin nedeni, presinaptik oto

18

reseptrlerin uyarlmas yoluyla serotonin salglanmasnn engellenmesi veya postsinaptik reseptr ilevinin uyarlmas yoluyla olabilir. Anksiyete de 5-HT dereglasyonu sz konusudur, BZDlerin serotonin dzeylerinde deiiklie neden olduu ve bunu da anksiyolitik deil de sedatif etkileri zerinden gerekletirdikleri ifade edilmektedir. Anksiyete de serotonerjik ilevin deerlendirilmesi amac ile yaplan provakasyon almalar srasnda 5-HTi artran veya azaltan bir ila verilmesi ve sonucun gzlenmesine dayanr. Bunlar sklkla triptofan, 5-HO-triptofan, klorimipramin, fenfluramin, ritanserindir. Metergolin de anksiyeteye neden olan provakatr bir ilatr9. 2.1.5.1.4. Kolesistokinin (CCK) Bu peptid nrotransmitter beyinde yksek oranda bulunur, GABA, 5-HT, NA sistemleri ile yaygn bir ekilde etkileime girer10. On yldr MSS' de izofreni patojenezinde rol oynayabilecei bildirilen peptidler zerinde allmaktadr. CCK (Kolesistokinin) beyindeki baz DA (dopaminerjik) nronlarda yerlemi bir nropeptiddir. CCKin peptiderjik transmitter olarak kortikal lokalizasyonu ve zellikle dopaminerjik blgelerde dopamin ile birlikte bulunmas izofrenide antipsikotik olarak kullanlmasnn gndeme getirmitir. Ancak sistemik olarak uygulanan CCKnn kan-beyin engelini aamamas bu dnceyi destekleyecek almalarda bir sorun olarak karmza kmtr. CCKin yer ald dopaminerjik (DA) nronlar zel olarak n beyin ve limbik blgelere uzanmaktadr. DA nronlarn aktivasyonu ile CCK ve DA birlikte salnrlar. CCK, neokorteks ve paleokortekste yer alr. izofrenlerde temporal ve limbik blgelerde CCKin hem kendisinde hem de reseptrlerinde azalma tespit edilmektedir. Ayn azalma BOSta da vardr. Baz ila irketleri, kan beyin bariyerini

19

aabilecek nitelikteki CCK analoglar zerinde almaktadr. izofrenlerde BOS' ta nrotensin konsantrasyonlarnda dklk gzlenmitir10. 2.1.6. 2.1.6.1. Yaygn Anksiyete Bozukluunda Tedavi Psikolojik tedavi YABunda farmakolojik olmayan orta tedavi iddette yntemleri anksiyetesi olan hastalara

uygulanabilir.

Farmakolojik

yaklamlarn yan sra psikolojik terapilerin de bilinmesi gereklidir. Dinamik psikoterapi, destekleyici psikoterapi ve bilisel-davran terapi yaklamlar nemlidir. Bu farkl terapilerin hedefi u ekilde aklanabilir: Dinamik psikoterapi: Tedavinin temeli atmann zlmesi olup; ilev bozukluuna ait ilikiler, uyum bozukluuna ynelik savunmalar ele alnr. Destekleyici psikoterapi: Anksiyetenin zedeleyici doas, evresel stresin azaltlmas ve bozulmaya sebep olan skntl durumlarn dzeltilmesi salanmaya allr. Bilisel-davransal terapi: Bilisel yaplanma, psikolojik eitim, geveme, nefes kontroln salama, yzleme, pratik ayrtrma, yol gsterici benlik eitimini iermektedir. Bilisel terapi, bilisel bozukluklarn yaratt endieleri daha gereki olarak grmeyi salamakta ve bu ekilde daha iyi planlama yaplarak anksiyeteyi kontrol etmenin yollarn gstermektedir. Hastalar ayn zamanda endie iin endielenmenin" anksiyeteyi beslediini, ertelemenin ve gz ard etmenin problemleri zmek iin ie yarar yollar olmadn da anlarlar. Gnmzde davran ve bilisel terapinin birlikte kullanld psikoterapi eklinin daha fazla yarar salad belirtilmektedir. Yaplan az sayda aratrma bilisel-davransal terapinin psikodinamik psikoterapiden ve farmakoterapiden daha etkili olduunu gstermektedir.

20

Fakat bilisel-davransal terapinin stnlnn kesinlik kazanmas iin daha fazla aratrmann yaplmas gerekmektedir 6,8. lala Tedavi: la tedavisi, anksiyetesi gnlk yaam etkileyen hastalar iin tercih edilmelidir. Aratrma neticeleri YAB olan hastalar iin henz ideal bir tedavi sresi konusunda sonu vermemitir. Hastalarn % 25inde ila tedavisinin kesilmesinden bir ay sonra nks ile karlalrken, % 60 ile % 80 hastalarda ise bir sene iinde nks ile karlalmaktadr. En az alt ay tedavi gren hastalarda nks oran, daha ksa sre tedavi grenlere gre daha dk bulunmutur. YABnun tedavisinde ila tedavisi, davranc ve bilisel psikoterapiler, relaksasyon eitimi, alternatif tedaviler gibi tedavi yntemlerinin yararl olduu kabul edilmektedir bununla beraber YAB tans konulan hastalarn % 66snn tedaviye hi bavurmad bildirilmitir. Tedavide hem farmakolojik hem de psikolojik uygulamalarn kullanld birleik modelin kullanm nerilmektedir. YAB nun tedavisi iin gerekli ilalarn seimi ve tedavinin yntemi anksiyete tipinin ayrt edilmesi, anksiyeteyi artrabilecek rnler (kafeinli ieekler, ikolata, teofilin, stimlanlar, dekonjestanlar, kokain, esrar, alkol) kullanmn durdurulmas tedavi asndan nemlidir, zellikle hafif ya da orta iddetli anksiyetesi olan hastalarda psikoteropatik yaklamlar olduka baarl sonular vermektedir. sralanabilir: Benzodiazepinler Antidepresanlar Buspiron Antihistaminikler 21 Farmakolojik tedavide kullanlan ilalar u ekilde

 Beta Blokerler Nroleptikler Plasebo Yeni Yaklamlar (bitkisel rnler, destekleyici terapiler vb.) . Yeni gelitirilmekte olan ilalar eklinde gruplandrlmakla beraber baz kaynaklarda FDA (Food and Drug Administration-la ve Gda daresi ) tarafndan onaylanm farkl grup; Benzodiazepin (BZD) Buspiron Venlafaksin ad altnda toplanmaktadr11.
8

2.1.6.1.1.

Benzodiazepinler: Btn benzodiazepinlerin etkileri benzerdir. Hepsi gama-

aminobutirik asit (GABA) / benzodiazepin (BZD) kompleks reseptrne etki etmekte, sedasyon etkisi yaratmaktadr. Benzodiazepinler endieyi azaltmamakta, fakat tetikte olmay azaltarak anksiyetenin azalmasn salamakta ve kas gerginlii olarak gibi 40 bedensel yldr belirtileri ortadan kaldrmaktadr. Yaklak anksiyete tedavisinde

kullanlmakta ve zel olarak anksiyeteyi tedavi etmektedir. Tedavi ekillerinde son yllarda nemli bir gelime olmamtr. Ancak yaygn anksiyete bozukluunun kronik bir hastalk olmas nedeniyle bu grup ilacn en ksa sre kullanm gncel olmutur, ancak bu alanda yaplan almalar yaygn anksiyete bozukluu tedavisi yaparken hekimlerin hala birinci tercihinin benzodiazepinler olduunu ortaya koymutur.

22

Benzodiazepin tedavilerin tm, bamlla gtrebilir. Bu sebepten ila kullanm brakldnda yoksunluk belirtileri ortaya kabilmektedir. Bu belirtiler anksiyete, alnganlk ve uykusuzluk olabilir. Ayrca yoksunluk belirtilerini, anksiyetenin yeniden ortaya kmasndan ayrmak olduka gtr. Nbetler yoksunluk sresince nadiren ortaya kabilir8,11.

Tablo 2: ADI

Benzodiazepinler ve Dozaj Dalm YARI (SAAT) MR DOZAJ DAILIMI BALANGI DOZU

(GNLK*) 1-4 mg aras 0,2-0,5 mg aras

Alprazol

14

Gnde 4 defa Klordiazepoksid 20 15-40 mg aras 5 10 mg aras

Gnde 3 defa Klonazepam 50 0,5-4,0 mg aras 0,5,-1,0 mg aras

Gnde 2 defa Klorazepat 60 15-60 mg aras 7,5-15,0 mg aras

Gnde 2 defa Diazepam 40 6-40 mg aras 2 - 5 mg aras

Gnde 3 defa Lorazepam 14 1 - 6 mg aras 0,5 - 1,0 mg aras Gnde 3 defa Oksazepam 9 30 - 90 mg aras 15 - 30 mg aras

Gnde 3 defa

* Yal hastalar iin listelenen dozun yars kullanlmaldr.

23

2.1.6.1.2.

Antidepresanlar: Trisiklik antidepresanlarn bulunmasndan bu yana, bu ilalar

anksiyete bozukluklarnn tedavisinde kullanlmlardr. nceleri sedatif etkisi n planda olan amitriptilin, nortripilin, gibi ilalar kk dozlarda kullanlrken, daha sonra yaplan almalarda trisikliklerin yan sra SSRI (Selektif Seratonin Reuptake Inhibitr-Seici Seratonin Gerialm nhibitr) grubu antidepresanlar da anksiyete tedavisinde plaseboya stn bulunmudur. Yeni gelitirilen antidepresanlardan Venlafaksin, Nefazodon, Mirtazepin, Moklobemid, anksiyete bozukluu tedavisinde plaseboya stn bulunmulardr. Klinik gzlemlerin sonucuna gre anksiyete bozukluklarnn tedavisi iin gerekli olan dozun depresyon tedavi dozlar olmas gerektii kans olumutur. Baz durumlarda yaygn anksiyeteyi tedavi etmek iin kullanlan antidepresanlara bata benzodiazepinler olmak zere, dier anksiyolitiklerle kombinasyonlar yaplmaktadr8,11. 2.1.6.1.3. Buspiron: Serotoninerjik bir ila olan buspiron, yaygn anksiyete bozukluunda, zelliinin bamllk yapc zellii olmamas ve anksiyolitik Dier yeterli olmas nedeniyle kullanlmaktadr.

anksiyolitiklerden farkl olarak antipanik ve antifobik etkisi yoktur. Etkisinin antidepresanlar gibi bir sre sonra kmas akut anksiyete durumlarnda kullanlmasn imknsz hale getirmektedir. Son zamanlarda benzodiazepin kullanan hastalarn bu ilaca geilmesinde bir deiikliklik olup olamayaca eklinde yaplan almalarda benzodiazepinden buspirona geite plesaboya stnlk gstermitir. Buspiron kronik anksiyetesi olan ve benzodiazepin tedavisinden sonra hastal nks eden hastalarda ounlukla kullanlr. Ayrca daha evvel madde kullanm yks olan hastalarda, tedavi iin ncelikli ilatr, buspironun YAB olan hastalarn

24

tedavisinde benzodiazepin kadar etkili olduu belirtilmektedir. Ayrca kullanm fiziksel bamllk ya da toleransa sebep olmaktadr8,11. 2.1.6.1.4. Antihistaminikler: Bu ilalarn anksiyolitik etkileri eskiden beri bilinmektedir. zellikle difenhidramin ve hidroksizin anksiyolitik olarak kullanlmaktadr. Yaplan son almalarda yaygn anksiyete bozukluunda hidroksizin etkili bulunmutur 11. 2.1.6.1.5. Beta Blokerler: Bamllk yapmakszn anksiyeteyi ortadan kaldrlabilecei dnlen bu ilalarla son zamanlarda yaplan almalarda anksiyetenin sadece somatik belirtilerini ortadan kaldrd anlald iin tek bana yaygn anksiyete bozukluunun tedavisinde kullanlmamakta, baz hallerde dier ilalarla ilave edilmektedir11. Beta blokerler periferik beta-adrenoreseptrleri bloke ederek anksiyetenin fiziksel belirtilerinin azalmasn salamaktadr. zellikle propranololn nron membrann stabilize ve 5-HT reseptrlerini etkileyerek santral anksiyolitik etki gsterdii belirtilmitir8. 2.1.6.1.6. Nroleptikler: Baz nroleptiklerin kk dozlarda kullanmn anksiyeteyi giderdii, eskiden beri bilinen bir etkidir. Ancak nroleptiklerin tardif diskinezi (istemsiz kas hareketleri, seyirmeler) benzeri ar yan etkilerinin nonpsikotik kiilerde ve doza bal olmayarak daha fazla olduunun yaplan almalarla belirlenmi olmas, bu tr ilalarn yaygn anksiyete bozukluunda kullanmn gndem d brakmtr11. 2.1.6.1.7. Plasebo: Genellemi anksiyete bozukluuna iyi gelebilecei

dnlen baz ilalarn plasebo kontroll almalarnda plasebonun ilaca 25

stn gelmesi dikkat ekici bulunarak, sadece plasebonun denendii almalar dzenlenmi ve ila etkilerinin aslnda plasebo etkisi olabilecei varsaymlarna varmaya allmtr. Bu konudaki literatr tarayarak sonularn deerlendirmeye alan bir yazda literatrde genellemi anksiyete ve panik bozukluunda plasebo cevabnn olduka yaygn olduu buna karlk sosyal fobi ve obsesif kompulsif bozuklukta plaseboya cevabn az olduu, gsterilmitir. Ancak ayn alma anksiyolitik ilalarla yaplan almalarn endojen ve ekzojen deikenlerden etkilendii ve yksek plasebo cevaplarnn kt alma dizayn ve sre standardizasyonun yaplamamasna bal olabilecei kansna varlmtr11. 2.1.6.1.8. Yeni Yaklamlar: Psikiyatrinin tm alanlarda olduu gibi anksiyete

bozukluklarnda da u anda dnya piyasalarnda ila olarak bulunmayan, ancak srmekte olan aratrma almalarnda anksiyolitik etkileri tespit edilmi olan maddeler vardr. Bunlardan bir ksm umut vermeye devam ederken dier bir grubu aratrmalarn eitli aamalarnda anslarn kaybetmektedirler. Bunlardan Japonya da gelitirilen sigma reseptrlerine etki yaparak eitli psikiyatrik hastalklarda kullanlabilecei dnlen bir grup maddeden biri olan OPC 14523 anksiyolitik etki gstermektedir. Ayn ekilde 5-HT2 antagonisti olan MDL 11939 maddesi de insanlarda anksiyolitik bir etki yapmaktaysa da; aratrma sonularnda plaseboya bir stnlk salayamamtr. ABD de gelitirilen bir CCK-B reseptr antagonist olan C1 988 ile genellemi anksiyete vakalarnda yaplan almalarda plaseboya stn bir cevap alnmamtr. Yaygn anksiyete bozukluuna etki yapan ok sayda ila bulunmasna karlk yaplm olan almalarda bireysel farkllklarn da nemli olduunun ortaya karldnn unutulmamas gereklidir11.

26

Devam eden tm yeni aratrmalar ve almalar doal olarak yetien pek ok bitkinin insanlar tarafndan binlerce yl ncesinden kefedilmi ve kullanlm olmasndan yola klarak balatlmtr. Gelien yeni teknoloji ile her ne kadar yerlerini kimyasal ilalar almsa da bugn hala ilkel kabileler ve yerli halk tarafndan geleneksel olarak kullanlmaktadr. zellikle de kimyasallara olan stnlkleri nedeniyle de yeniden yerini alternatifler arasnda almaya balamtr. Bu amala yzyllarca denenmi, kullanlm, bugn de bilimsel verilerle anksiyete tedavisinde yerini alm bitkileri ve bu bitkiler zerine yaplm almalar ileride ana balklar altnda inceleyeceiz.

27

2.2.

Passiflora incarnata (arkfelek) Passiflorae Herba (Passifloraceae)

2.2.1.

Tanm Passiflora incarnata bitkisinin kurutulmu iekleri, bazen de

meyve tayan toprak st ksmlar drog olarak kullanlmaktadr. Kurutulmu drogdaki total flavonoit miktar % 1.5 tan az olmamaldr. 2.2.2. Sinonim: ng.: Passion Flower, Fr.: Fleur de la passion, Passiflore officinale, Alm.; Fleischfarbige Passionsblume sp.; Flor de pasin Ayrca ounlukla Maypop, Maracuja, Passion Flower, Apricot Vine, Corona de Cristo, Granadilla, Passion Vine, Water Lemon, Madre selva gibi yresel adlar da almaktadr. Trkiye'de de bitki "arkfelek ve saat iei" adlaryla bilinmektedir3,12,13,14. 2.2.3. Tarihe Passiflora nn birka bin yllk tohumlarnn Virjinya ve Kuzey Amerikadaki arkeolojik alanlardan kefi, meyvelerin Krmz Endonezya insan tarafndan tarihte kullanldnn gl gstergeleridir. Kuzey Amerikadaki Avrupal gezginler, Virjinya daki, Endonezyallarn ve Floridadaki dere boyu insanlarnn vahi kaynaklarda yetitirilmi Passiflora meyvelerini yediklerine dikkat ekmitir. Bundan sonra Avrupal gmenler de Passiflora' nn tarihte bir meyve olarak yendiini grerek meyveyi tketmeye balamlar15. Passiflora'nn bir ila olarak ilk kez kullanlmas, spanyal aratrmac Monardus tarafndan 1569 da Peruda bulunmutur 15. Passiflora iekleri 16.yy da spanyol denizcileri tarafndan Peruda trmanc bitki olarak kefedilmi, denizcileri ok etkilemitir.

28

Kuzey, Orta ve Gney Amerikada halk ilac olarak deiik amalarla kullanlm, 19.yy ikinci yarsnda da uyku bozukluklar, huzursuzluk ve kramp arlarnn tedavisinde homeopatiye girmitir. Homeopatideki kullanmnn yeterlilii nedeniyle iekler fitoterapide kullanlr olmu, pek ok farmakopeye girmi, ksa sre nce de Avrupa Farmakopesine alnmtr16. 2.2.4. Botanik zellikleri P. incarnata ok yllk, asma gibi sarlc gvdeli, gvdesi 10 m.ye kadar ulaabilen bir bitkidir. Trkiyede doal olarak bulunmaz, ss bitkisi olarak yetitirilmektedir. Yapraklar alternan, bazen basit, bazen palmat loplu, yuvarlams veya palmiye tipli, bazen bileik, tys yapdadr. iekler, byk, 4-5 cm apnda, yaprak koltuunda tek, aktinomorf, sepal 5, petal 5 adet olup, korolla ile stamenler arasnda zel ekilli bir korona vardr. Korona bir veya iki halka halinde birok ipliksi uzantlara paralanmtr. Stamen 5 veya daha ok, anterler byk ve turuncu, ovaryum st durumlu, karpel 3, ovl ok sayda, stigma paraldr. Meyve ovoid, etli bakka, sar veya turuncu renklidir. Tohumlar, anaa dalm veya ince zar, zardan kolaylkla ayrlabilen kabuksal yapdadr12,13,15,17.
Resim 1: P. incarnata

29

Resim 2:

P. incarnata iekleri

30

Resim 3:

P. incarnata

Yaklak 500 trden oluan Passiflora cinsi, Passifloraceae familyasnn en bydr. Bu cinsin trleri, dnyann lman scaklktaki ve tropik blgelerine dalmtr. Vatan Amerika olan bitki ayrca Asya, Avustralya ve tropik Afrikada daha nadirdir. Baz trler genellikle, Passiflora edulis olarak, tropik blgelerde yenebilir meyveleri iin retilirler (Passion meyvesi veya mor granilla). Dierlerinin ou, dnyann lk blgelerinde darda veya egzotik iekleri iin seralarda yetitirilmektedir. Passiflora Gney Amerikadan Arjantin ve Brezilyaya kadar olan blgede doal olarak yetimektedir12,13,15,17.

31

2.2.5.

Balca Kimyasal Bileenler Yaplan aratrmalar Passiflora trlerinin birleiminde alkaloit,

flavonoit, triterpenik yapsnda saponozit ve siyanogenetik heterozit bulunduunu, ayrca meyveli trlerin de meyveye lezzet ve koku veren maddeler tadn gstermitir. 2.2.5.1. Alkaloitler P.incarnata, beta-karbolin halka sistemine dayanan basit indol alkaloitler ierir. Bunlar; harman, harmol, harmin, harmalol, ve harmalindir. Kromatografisi) TLC (Thin Layer dorudan Chromatography-nce spektroflrometrik Tabaka metodlarla plaklarnda

belirlenen harman, harmin, harmol, harmalin ierikleri, P.incarnatann medikal ekstresinde, 1020g/100ml olarak kaydedilmitir. P.incarnatann srasyla % 0.012 ve 0.007 harman ve harmin, ierdii bilinmektedir. Ayrca Tablo 3te baz trlerin toprak st ksmlarnda, asidimetrik ve fotometrik yntemlerle tespit edilen total alkaloit miktar verilmektedir
15,18,19

ekil 1:

Harman Alkaloitleri Forml

32

Tablo 3: Alt Trler

Baz Passiflora trlerinin toprak st ksmlarnda alkaloit miktar Asidimetrik yntem Fotometrik yntem

( alkaloit/100 g drog) P.coerulea L. P.decaisneana L. P.edulis L. P.foetida L. P.incarnata L. P.subpeltata ortega P.warmingii Mast. 8200 2200 2200 5100 1400 7500 2200

( harman/100 g drog) 56 85 85 70 55 39 65

2.2.5.2.

Flavonoitler Flavonoitlerin en ok bulunduklar yer yapraklar olarak

kaydedilmi, izoviteksinin en youn olduu dnem, ieklenmeye hazrlk ile ieklenme dnemi aras olarak belirlenmitir. eitli almalar srasnda P.incarnatann etanoll ekstresinin, ticari hazr ilalara oranla daha ok flavonoit ierdii, dier trler arasnda, P.incarnatann en ok viteksin, izoviteksin ierdii tesbit edilmitir. Ayrca apigenin, luteolin, kersetin, kemferol de saylabilmektedir15,18,19.

ekil 2:

Passiflora incarnata flavonoitleri

33

2.2.5.3.

Siyanogenetik Heterozitler Passiflora trlerinin bazlarnn toprak st ksmlarnda ve

meyvelerinde slfatl siklopentenik veya asetonitril yapsnda heterozitler bulunmaktadr(ekil 3)18.

ekil 3:

Passiflora trlerindeki baz siyanogenetik heterozitler

2.2.5.4.

Triterpenik Heterozitler Passiflora trlerinin bazlarnn yapraklarndan siklopropan

yaps tayan triterpenik heterozitler tesbit edilmitir. P.mollisima Bayley, P.calcarata passiflorin Mast., ad P.lechenaultii verilmitir. D.C.den izole edilen L. heterozite P.quadrangularis yapraklarndan

passiflorinin yan sra iki oz zinciri tayan bir baka triterpenik heterozit olan kuadrangulozit elde edilmitir(ekil 4)18.

34

ekil 4:

Passiflora trlerinde bulunan baz triterpenik saponozitler

2.2.5.5.

Kumarinler P.incarnata, P. platyloba, P.cyanea ve P. menispermifolia

nn

toprak

st

ksmlarndan

kumarin

yapsndaki

maddelerden,

umbelliferon, skopoletin ve eskuletin elde edilmitir18.

ekil 5:

P. incarnatada umbelliferon

2.2.5.6.

Lezzet ve Koku Veren Uucu Bileikler Meyvesi yenebilen yaklak otuz kadar Passiflora trnden

zellikle P.edulis ve varyeteleri kltre alnmtr. Kltre alm artlar ve meyve lezzetleri farkldr. Tarmsal karakterleri, viral ve fungal hastalklara dayankll, rn verimi, tketicinin beendii lezzette olmas gz nnde bulundurularak melez hibritler elde edilmitir. Meyvelerden elde edilen ekstrelerde 287 uucu bileik belirlenmitir. Bunlar, alifatik ve aromatik hidrokarbonlar, eter, ester, alkol, karboksilikasit, terpenik maddeler, alifatik

35

laktonlar, fenoller, 13 karbonlu norterpenik maddeler ve kkrtl bileiklerdir13,15,17,18. Meyveleri yenen trlerde ayrca tesbit edilen fito bileenler, karotenoitler, karbohidratlar, mineraller ve dierleri aada listelenmitir; Karotenoidler: fitoen, fitofluen, -karoten, nrosporen,

-karoten, likopen, prolikopen, monoepoksi--karoten, - kriptoksantin, sitraurin, anteraksantin, violaksantin, neoksantin, alfa-karoten, -karoten, -kriptoksantin, -apo-karotenol15. glukozit15 . -laktonlar: -hegza, -deka ve -dodekalakton; L-askorbik asit15. Antosiyaninler: siyanidin-3-O--galaktopranozit, siyanidin-3-glukozit, pelargonidin-3-

siyanidin-3-O--galaktopranozit,

hepta, -okta ve -nonalakton15. alanin . pektin15. 2.2.6. 2.2.6.1. Mineraller: Na, K, Mg, Ca, Zn, Al, Mn, Fe15. Enzim stoplazmik piruvat kinaz15. Karbohidratlar: fruktoz, glukoz, sukroz, maltoz, laktoz ve
15

Amino asitler: pirolin, aspartik asit, glutamik asit, serin,

Farmakolojik almalar n vivo Deneysel almalar Etki mekanizmasn aratrmak zere gerek bitki ekstreleri

gerekse herbir etken madde zerinden reseptr balanma almalar

36

yaplmtr. Toplam flavonoit miktar % 3 ve % 9,1 olan iki kuru ekstresi 101000 g/ml ile konsantrasyonlarnda etkileim balan bitkinin benzodiazepin-dopamin-histamin
3

reseptrleri reseptrlerine

gstermemitir. etanoll

H-GABAnn ile 1

GABAA g/ml

ekstreleri

konsantrasyonda aka inhibe edilmektedir. Bu sonu Passiflora ekstrelerinin GABA metabolizmasn etkilediine dair bir ipucu olabilir14. arkfelek ieinin deney hayvanlarnda sedatif ve

anksiyolitik etkinliini aratrmak zere yaplan ilk almalardan biri 1974 ve 1980 de Aoyagi N.ve Kimura R.tarafndan gerekletirilmitir. Bu almada arkfelek ieinden izole edilen maltol, farelerde motor aktiviteyi nlemi ve hekzobarbital nedenli uyuma zamann 300 ve 500 mg/kg vcut arl dozunun az yoluyla verilmesinin ardndan doza baml ynde uzatmtr. Maltolun etkin dozlar, arkfelek ieinin hazr ilalarnda bulunan miktarlarn tesinde bulunmutur. Bir yl arayla yaplan bir baka aratrma yine benzer ekilde hekzobarbital nedenli uyuma zaman zerinedir. Bu aratrmada % 2.6 flavonoit ieren arkfelek ieinin kuru ekstresinin az yolu ile verilmesinin ardndan hekzobarbital nedenli uyuma zaman uzamas ile nemli bir anksiyolitik etki gzlenmitir, buna karn hareket ettirici ilev etkilenmemitir. Bu iki aratrmann aksine 1994 ylnda Weischer ML. ve arkadalarnn aratrmasnda ise arkfelek ieinin sakinletirici etkisi farelerde iki farkl deneysel prosedrde dorulanmamtr. Hekzobarbital nedenli uyuma zaman ve aklayc ilev, % 30 sulu-etanoll ekstresinin 1.75 ve 3.5 ml/kg vcut arlnda az yolu ile verilmesinin ardndan deiim gzlenmemitir12 . Benzer deneysel prosedrlerin uyguland pekok

almada ise pentobarbital nedenli uyuma zaman zerindeki etkisi kullanlarak allmtr. Bu almalardan birinde farelere 160 mg/kg vcut arl dozundaki intraperitonal verilimde, sulu-etanoll ekstresi pentobarbital nedenli uyuma zamann nemli lde uzatm, 50400 mg/kg vcut arl dozunda doza baml ynde hareket ettirici ilevi 37

azaltmtr. Ayn ekstre, 160 mg/kg vcut arlnda az yolu ile veya intraperitonal olarak verildii zaman kuyruk fiskesi ve scak tabak testinde uyarcya kar olan eii arttrmtr. Tek kollu radyal labirentteki farelerin aktivitesi, arkfelek ieinin sulu etanoll ekstresi az yolu ile bir hafta boyunca almnn ardndan azalmtr (10 ml/kg vcut arl, 5 g/kg ilaca kyasla)12. Ayn yl Capasso A. ve arkadalar arkfelek iei ekstresinin sakinletirici etkilerini erkek Swiss albino fareleri zerinde aratrmlardr. Barbiturat nedenli uyuma zaman zerindeki etkilerini deerlendirmek iin ekstre, sodyum pentobarbitalin deri alt enjeksiyonundan 10 dakika nce verilmitir (100 mg/kg vcut arl). Ortalama uyku zamannn % 40 olarak farkl uzamas kontrol grubu ile karlatrlarak gzlenmitir. Gastrik tp ile amfetamin slfatn enjeksiyonundan bir saat nce verildii zaman arkfelek iei ekstresi hipermobilitide nemli bir azalmaya neden olmutur. Kontrol grubu ile kyaslandnda, amfetamin slfatn verilmesinden 120 dakika sonra % 17 orannda hareketlilikte azalma grlmtr12. 1994 ylnda Galliano ve arkadalarnn yapt bir almada arkfelek ieinin taze rizomlarndan hazrlanan sulu etanoll ekstre farelere 25 ve 50 ml/kg vcut arl dozlar ile az yolu ile tedavisinin motor ilevleri azaltt, pentobarbital uyuma zamann arttrd ve amfetamin tartarat kaynakl agresiflii ve huzursuzluu azalttn gstermitir. Sakinleme endeksi meprobomat ile kyaslanabilir (250 mg/kg vcut arl) ve diazepamnkinden (10 mg/kg vcut arl) ve klordiazepoksidinkinden bulunmutur12. De Feo V. nin 1996 daki almasnda arkfelek ieinin sv ekstresi intraperitonal olarak, erkek Swiss farelerine 25, 50 ve 100 mg/kg vcut arlndaki dozlarda verilmi ve sakinletirici etki (10 mg/kg vcut arl) daha yksek

38

gstermitir. Hareket ettirici ilevde, bir aktivite kafesi kullanarak lm yaplm ve doza baml azalma gzlenmitir. Rotarod aparat kullanlarak yaplan deerlendirmede tedaviden 20, 40, 80 ve 120 dakika sonra motor koordinasyonu nemli derecede azalmtr. Pentobarbital uyuma zaman doza baml olarak 50 ve 100 mg/kg dozunda nemli derecede uzamtr20. Bir dier almada arkfelek ieinin sedatif etkisini tesbit etmek zere % 2 flavonoit ieren arkfelek ieinin sulu etanolle hazrlanan kuru ekstresinin sakinletirici etkisi Swiss farelerinde llmtr. 60, 125 ve 250 mg/kg vcut arl dozunda intraperitonal verilmenin ardndan hareket ettirici ilevde doza baml azalma aktivite kafesi kullanlarak daha yksek iki dozda llmtr. Ayn doz seviyelerinde ekstrenin az yolu ile verilmesi ilevde daha az azalmaya neden olmutur. 30, 60 ve 125 mg/kg vcut arl dozundaki daha hidrofilik ekstre kullanlrak az yolu ile tedavisi 60 ve 125 mg/kg dozda hareket ettirici ilevde nemli azalma salamtr. Bu dozlarda sodyum pentobarbital nedenli uyuma zamannn ise anlaml dzeyde artt gzlenmitir21. 1997 ylnda Soulimani R. ve arkadalar tarafndan yaplan bir baka in vivo deneysel alma da maltol ve maltol ile birleik flavonoitler ile kombine halindeki harman ve ilgili alkaloitlerin yan sra taze arkfelek ieinin toprakalt ksmlarndan hazrlanan iki liyofilize ekstrenin sakinletirici ve anksiyolitik zellikleri, Swiss albino erkek farelerine intraperitonal verilmenin ardndan deerlendirilmitir. Sv ekstre merdiven durumu ve serbest aklama testlerinde ilevi azaltm, pentobarbital nedenli uyuma zamann 400 ve 800 mg/kg vcut arl dozlarnda kuru bitki materyali olarak uzatmtr. Sulu etanoll ekstre merdiven durumu ve aydnlk/karanlk nleme testinde 400 mg/kg vcut arl dozunda anksiyolitik etkiyi azaltarak aktiviteyi arttrmtr19.

39

Benzodiazepinlerin bamllk azaltmasnn altnda, alkanlk oluturmayan bir anksiyolitik ilaca ihtiya duyulmaktadr. Yaplan bu aratrmada farelerde 10 mg/kg dozunda anksiyolitik etki gsteren BZF (benzoflavon), farelerde kronik 21 gn boyunca farkl dozda (10, 50 ve 100 mg/kg) bamllk azaltma ynnden deerlendirilmitir. BZFun dozu 21 gn tedavinin arkasndan 25. gnde normal kurtarc davran sergilemitir. Bu da farelerde BZFun ok uzun sre kullanlsa dahi bamllk yaratmadn geri dorulamaktadr. etkilerini BZF paras diazepam ilev, bamllnn gelimesini ve 21 gn boyunca 20 mg/kg diazepam kullanldndaki brakm nlemitir. Kurtarc hayvanlardaki kronik diazepam geri brakm ynl korkunun psikolojik ve fiziksel belirtilerinin ls olarak kullanlmtr. 20 mg / kg diazepam ve BZF (10, 50 ve 100 mg/kg)n farkl tekrar tedavileri doza baml kurtarc ilevi, nleyici etki gstermitir. 21 gnlk kombine tedavilerde 100 mg/kg dozundaki BZF farelerde diazepam bamlln tam olarak nlemitir15. BZF ve krisinin androjenik ve testosterojenik etkilerini deerlendirmek bioflavonoitlerin iin aratrmaclar, iki yandaki erkek farelerde almalar potansiyel kullanmn anlatan

gerekletirmitir. Passiflora caeruleadan izole edilen bir flavonoit olan krisin ve benzoflavon paras (BZF) 30 gnlk bir sre iin iki yandaki farelere verilmi, bu tedavilerden sonra, bio-flavonoit verilen erkek farelerde kontrole kyasla tm cinsel fonksiyonlarda nemli bir gelime grlmtr. Krisin (1 mg/kg) ve BZF (10 mg/kg) alan fareler dii farelerle etkileime izin verildiinde artan bir cinsel etkileim gstermitir. Ayrca bio-flavonoit ile 30 gnn zerinde tedavi edilen farelerde dii farelerle etkileime izin verildiinde sperm says ve dlleme potansiyeli artmtr. Mukayese edildiinde BZF, krisinden daha potansiyel bulunmutur, iki yandaki farelerin reme sisteminde daha iyi ekiler gstermitir. Bitki flavonoitleri potansiyel fito-estrojenler olarak davranmakta ve yalanmann

40

psikolojik ve biyokimyasal etkilerine kar klinik ve terapotik faydalar bulunmaktadr15. Passiflora'nn bir baka tr olan Passiflora coerulea'da bulunan bir monoflavonoid olan krisinin farmakolojilk etkileri, farelerde Wolfman ve arkadalar tarafndan 1994te aratrlmtr. 1 mg/kg dozundaki krisin, farelerce artan labirent aparatnn ak kollarna girileri ve ak kollarda geirilen zaman arttrarak nemli bir anksiyolitik etkiye neden olmutur. Diazepam (6 mg/kg) ve krisini miyorlaksan etkileri iin karlatran bir alma srasnda krisin, 0.630 mg/kg doz aralnda yatay tel testinde miyorlaksan etki gstermemitir ki bu da krisinin kas gevetici etkiden yoksun olduunu gstermektedir. Buna karn, diazepam miyorlaksan etki gstermitir. Bir baka tr olan Passiflora edulis'in sv ekstresinin, farelerde ve salkl gnll insanlarda zel olmayan CNS (Central Nervous System-Merkezi Sinir Sistemi) antidepresan etkileri kaydedilmitir. Passiflora edulis'in CNS depresyon nleyici etkileri zerine bir baka aratrmada, bitkinin sv ekstresinin barbital ve morfin nedenli uyuma zamann arttrd kaydedilmitir. Ayn zamanda amfetamin nedenli uyarc etkileri de nlemitir22. arkfelek iei'nin sulu ekstresi, 400 ve 800 mg/kg dozunda hareket ettirici ilevi azaltarak farelerde yattrc etki gstermitir. Sulu alkoll ekstresi, yattrc etki gstermemi, bunun yerine, 400 mg/kg dozunda farelerde anksiyolitik etki ile hareket ettirici ilevi arttrmtr. Bu aratrmalar, P.incarnata' nn CNS depresyon engelleyici zelliklerini gsterse de, ekstrelerin ve dorudan fitobileenlerin, Soulimani tarafndan yaplan alma sonucunda tamamyla anlalmas mmkn bulunmamtr. Zanoli tarafndan gerekletirilen gncel almalar, P.incarnata nn bir flavonoit bileii olan krisinin biyolojik etkilerini aratrm, bu almalarda, krisin, anksiyolitik ve yattrc etkileri iin aratrlmtr. 50 mg/kg dozunda krisin verildiinde farelerde pentobarbital uyuma zamann etkilememitir, 25 mg/kg dozunda 41

hareket ettirici ilev azalmtr ve 1 mg/kg dozunda anksiyolitik etki gstermitir15. P.incarnata'nn ttn bamllndaki faydasn konu alan eitli deneyler nda, P.incarnata'nn toprak st ksmlarndan izole edilen biyoaktif BZF parasnn drt dozu (1, 5, 10 ve 20 mg/kg) kullanlmak suretiyle 9 gnlk deney srecinde, farelere (n=5) nikotin hidrojen tartarat (2 mg/kg) ve BZFnun drt dozu ile nikotinin bileimleri (NnP-1, NnP-5, NnP-10 ve NnP-20) verilmitir. 7 gnlk tedavinin sonunda, tm fare gruplarna nikotin balln azaltmak iin nalokson uygulanmtr. Fareler 10 ve 20 mg/kg dozlarda BZF ile nikotin verilerek tedavi edilmitir ve baml gruba (Nn grubu) kyasla nemli bir geri brakm gstermemitir15. Nikotin-Passiflora'nn bu iki dozunu alan farelerde istek grlmedii izlenmi, hayvanlar nikotine baml bulunmamlardr. Nikotin bamls fare grubuna tek doz BZF verilmesi sadece BZFun en yksek dozunda (20 mg/kg) nikotin bamlln nlemeye yneliktir, daha dk dozlarda bamllk hala bulunmaktadr15. Karlatrmal bir alma srasnda, sadece P.incarnata metanol ekstresi farelerde 125 mg/kg dozunda nemli derecede anksiyolitik etki gstermitir. Buna kar, standart anksiyolitik olarak diazepamn kontrol olarak kullanld korkunun artan labirent modelinde, Passiflora edulis' in hibir ekstresi, hibir dozda nemli etki gstermemitir. Yapraklarn, gvdenin, kklerin ve P.incarnata'nn dier btn ksmlarnn petrol eteri, kloroform, metanol ve su ekstreleri anksiyolitik etkileri iin deerlendirilmitir. P. incarnata'nn sadece metanol ekstreleri farelerde nemli anksiyolitik etki gstermekte (100 mg/kg), bunun yannda petrol eteri, kloroform ve sulu ekstreleri, bu etkiden yoksun bulunmaktadr. P.incarnata'nn ekstrelerinin hi biri, kontrole (basit urup) ve diazepamn standart anksiyolitik dozuna (2 mg/kg) gre nemli anksiyolitik etki

42

gstermemektedir. Yaprak, gvde, iek ve tm bitkinin metanol ekstresi, sras ile 100, 125, 200, ve 300 mg/kg anksiyolitik etki gstermitir. Bu sonular, P.incarnata'nn kk ve ieklerinin anksiyolitik dozda arta neden olduunu gstermektedir. Bu nedenle, herhangi bir farmakolojik fitokimyasal ve standardizasyon almalarnda bu ksmlarn ayrlmas tavsiye edilmektedir. P.incarnatann sadece yapraklarnda bulunan bioaktif bileenlerin maksimum konsantrasyona sahip olduu tesbit edilmitir15. Bir baka alma da ise, farelere 6 gn boyunca onlar kannabinoit bamls yapmak zere gnde iki kez 10 mg/kg dozda 9 tetrahidrokannabinol verilmitir. Dier gruptaki farelere az yoluyla 10 ve 20 mg/kg dozunda BZF ile birlikte sadece 9 -THC verilmi, tedavi boyunca hareket ettirici ilev llmtr. BZF ve 9 -THC i birlikte alan farelerde, 9 -THC alan farelere kyasla daha az tolerans ve bamllk kaydedilmitir. Yedinci gn tm farelere SR-141716A verilmesi ile (10 mg/kg), fare beyninde 9 -THC azalmasna ynelik yapay geri brakm retilmitir. El titremesi, ba dnmesi gibi baz yan etkiler 6 gn boyunca THC-BZF ile tedavi edilen grupta daha azdr. Yani BZF, 9 -THC ile birlikte verildiinde, farelerde uyuturucu tolerans ve bamllnn gelimesini engellenmitir. BZFun kuvvetli dozu da 20 mg/kg, 9 -THC baml farelerde geri brakm etkilerinin sonularn nlemitir15. Benzoflavonun, morfin, kannabinoitler ve nikotin gibi

maddelerin geri brakm etkilerini engellemedeki kullanllnn nda, etil alkoln bamllk dozu ile (2 g/kg, 6 gn) tedavi edilen farelere, alkol bamlln ve etanol geri brakm nedenli yksek korkunun belirtilerindeki etkinliini deerlendirmek iin biyoaktif benzoflavon paras verilmitir. 7 gn boyunca farkl fare gruplarna alkol ve alkol + drt doz Passiflora incarnata (10, 20 ve 50 mg/kg benzoflavon paras) verilmi, tm tedaviler (kronik) az yolu ile ve gnde 6 kez alt gn boyunca yaplmtr. Benzer olarak, dier fare grubu, bamllk dozu ile (2 g/kg, 6 gn boyunca) 43

alkole baml hale getirilmi, yedinci gn 10, 20 ve 50 mg/kg dozlarnda benzoflavon verilmitir. Kronik ve kuvvetli dozlarn ikisinde de benzoflavon, alkoln geri brakm etkilerini engellemi, P.incarnata benzoflavon paras alan farelerde korku ynl davranta azalma olmutur. P.incarnatann kronik tedavisi, alkol bamls farelerde etkileri tek dozlu tedaviden daha ok engellemitir15,22. P.incarnata flavonoitlerinden olan krisin fareler zerinde yaplan deneylerde 1 mg/kg dozda intraperitonal verildiinde ok net bir anksiyolitik etkisi olduu grlmtr. Dier yandan apigeninin (Matricaria recutita) 25 mg/kg dozda sedatif etkisi vardr ancak anksiyolitik etkiye sahip deildir. Aratrclar krisinin anksiyolitik etkisinin GABAA reseptrnn aktivasyonuyla ilikili olduunu ngrmektedirler nki benzodiazepin trevi olan flumazenil veriliiyle bu etki bloke edilmektedir. Aratrmalar flumazenilin her iki flavonoitinin sedatif etkisini bloke edici bir zellii olmadn gstermektedir. Buna gre aratrmaclar sedatif etkinin GABA reseptrleriyle etkileimden kaynaklanmad sonucuna varmaktadr23. ok ekstrelerinin sayda in vivo aratrma Passiflorann deiik ve sulu

deiik

deney

artlarnda

kemirgenlerde

sedatif

anksiyolitik etkinliini aklamaktadr. Aratrmalarn ounda verilmesinden sonra belirgin doza baml ekilde

etanoll ya da kuru ekstrelerin, intraperitonal ve per oral yolla barbituratlarca indklenen uyku zamannn uzad, fare ve sanlarda motorik aktivitenin azald gzlenmitir14. Amfetamin tuzlarnn veriliinden sonra hayvanlarda

huzursuzluk, hipermotilite ve agresiflik ayn ekilde nosiseptif (ar verici) etki zerine reaksiyonlar, Passiflora ekstreleri uygulanmasyla azaltlmtr. Passiflorann farkl polar ekstrelerinin sedatif etkilerinin kyaslanmas yaplm ve burada ne petrol eteri ne kloroform ne de sulu ekstresi etkili

44

bulunmutur. Metanoll ekstresinin etkisi ise istatistiksel olarak ok dominanttr. Oral olarak bu ekstrenin 125 mg/kg lk dozu etki asndan, diazepamn 2 mg/kgn etkisiyle kyaslanabilir dzeyde bulunmutur14. Sulu etanoll ve sadece sulu ekstreler iin farelerin klandrlm ve klandrlmam ortamda verdikleri davranlardan anksiyeteleri zerine fikir edinilmitir. Sulu alkoll zel bir ekstrenin intraperitonal veriliinden sonra sedatif etki gzlenmi ancak maltol veya maltoln bir flavonoit ya da alkaloit ile karmnn veriliinden sonra gzlenmemitir. Maltoln sakinletirici etkisi sadece bir aratrmada ispatlanmtr. Hayvanlara 300 ve 500 mg/kg vcut arl oran dozda maltol verildiinde etki gzlenmitir. Sanlarda 50 mg/kg lk pentetrazol dozundan sonraki konvulsif fazlarn hayvanlarn bir sulu etanoll ekstresi ile n tedavisi sonucu geciktirilebilmektedir. Ayrca kontrol gurubuna gre yaayan hayvanlarn says da daha fazladr14. 2.2.6.2. n vitro Deneysel almalar Passiflora zerine yaplan in vitro almalar sayca olduka yetersizdir ve genellikle etki mekanizmasn anlamay kolaylatracak yndedir. Bu aratrmalardan birinde sras ile % 3 ve % 9.1 toplam flavonoit ieren arkfelek ieinin iki kuru ekstresi, iki reseptre balanma yaknlklar iin aratrlmtr. 10 dan 1000 mg/ml ye kadar olan younluklarda benzodiazepin, dopaminerjik ve histaminerjik alt tipleri ieren balayc taraflarla etkileimde bulunmamtr. ki ana flavonoit olan izoviteksin-2-glukozit ve izoorientin-2-glukozit, 30 me kadar olan younluklarda benzodiazepin balayc tarafn nlememitir12. 1999 da Simmen ve arkadalarnn deneysel almas in hamster yumurtalk hcrelerinde in vitro kyaslamal eitli CNS reseptrlerine balayc almalar, arkfelek ieinin etanoll ekstresi ile yaplmtr. Ne opioid ne de serotonin, strojen histamin, nrokinin1 ve metabotropik glutamat reseptrleri ekstre tarafndan inhibe edilmitir. 45

Sadece H-GABAnn GABAA reseptrne balanmas 1 mg/mlde nlenmitir12. 2.2.6.3. Klinik almalar Passiflora cinsinin 500 tr arasnda, P.incarnata dnya apnda geni klinik uygulamas olan tek trdr. Dnya apnda klinik uygulamalarn oluu P. incarnatann, British Herbal Pharmacopoeia (1983), Hemocopathic Pharmacopoeia of India (1974), United States Homoeopthic Pharmacopoeia (1981) ve Pharmacopoeia Helvetica (1987), Pharmacopee Francaise (1965), Pharmacopeia Brasileira (1959), Deutsches Arzneibuch 1997, Homeopathie 1981, Pharmacopoeias Egypt, Germany, Switzerland ve Materia Medicaya gre de resmi ila olarak kabul edilmesinden kaynaklanmaktadr. Bitki ayn zamanda, ngiltere Bitki sempozyumu 1992, ESCOP (The European Scientific Cooperative on Phytotherapy) Monograflar 1997, Deutches Homo Pathiches Arzneibuch 1978 ve Monographien der Commission E 1998de anlatlm, pozitif monograflarda yer almtr. Fransada 1927 den beri anksiyete ve korku durumlar iin kullanlan ok bileenli bitkisel ila olan Euphytose, aadaki bitkilerin toz ekstrelerini iermektedir: 50 mg Valerian (Valeriana officinalis), 40 mg Passion iei (Passiflora incarnata), 15 mg Kola Fnd (Cola nitida), 15 mg Guarana (Paullina cupana), 10 mg Hawthorn (Crataegus oxycantha) ve 10 mg siyah Horehound (Ballota foetida). Plasebo veya formln dozaj 28 gn boyunca gnde kez iki tablet olarak uygulanmtr. 182 hastann ok merkezli ift tarafl plasebo kontroll bu aratrmada, rastgele iki paralel grupla srdrlmtr; aktif tedaviden nce 7 gn plasebo tedavisi grenler, 14-Hamilton korku leinde 20nin zerinde skor gstermeye devam etmitir. Montgomery-Asberg depresyon lei, depresyonlu hastalara uygulanmtr. Sonular, fiziksel korku (P=0.025) ve skntl korku (P=0.011) skorlarnda 7. ve 28. gnlerde HAM-A (Hamilton

46

Anksiyete Deerlendirme lei) leinde nemli bir azalma gstermi, fakat plasebo grubunun skorlarnda nemli bir deiim bulunmamtr. HAM-A leinde tedavi sresinin sonunda 10un altnda llenler, plasebo grubunda 23 (% 25.3), forml grubunda 39 (% 42.9) olarak numaralandrlmtr. Forml grubu (% 83), kyasla gelien bir sosyal hayat gstermitir12. Ayn yl yine Schulz ve arkadalarnn aratrmasnda rastgele plasebo kontroll, apraz bir almada, 12 salkl bayan gnll, 1.2 gr arkfelek iei ekstresiyle veya 10 mg diazepam veya plasebo ve 140 dakika sonra 100 mg kafein almtr. Uyanklln mevcut durumu denekler tarafndan grnen analog ltnde tamamen uyank tan tamamen uykulu ya kadar oranlanmtr. Tedavi sonularndan 120 dakika sonra plasebo ya kyasla arkfelek iei ekstresi ile tedavi edilenler diazepam deerinin te birine ulamtr. Nicel EEG (Electro Ensafalo Grafi) sinyalleri 5 dakika iin uyankllk kontroll reaksiyon zaman koullar altnda 5 dakikalk dinlenme koullar ile devam eden durumda verilmeden nce ve verilmeden 120 ve 180 dakika sonra llmtr. arkfelek ieinin alnmasnn ardndan grlen etkileri plasebodan ayrmann zor olduu sonucuna varlmtr12. Akhondzadeh S. ve arkadalarnn 2001deki aratrmasnda P.incarnata'nn klinik almas, sinir sistemine uygulanan bir aratrmayla yaplm, kklerin ve yallarn uykusuzluk sorununda faydal olduu kantlanmtr12,24. Bitki sinirsel ataklar azaltmaktadr, zira uyku problemi, adet dzensizlikleri, sinir sistemi bozukluklar ile seyreden ve gittike sosyal yaam daha olumsuz ekle sokan bir tabloyla sonulanmaktadr. Rastgele ift tarafl kontroll bir almada yaygn anksiyete bozukluuna sahip 36 hastada DSM (Mantksal Dzensizliklerin Diagnostik ve statistiksel Manueli) ve 14 veya Hamilton endie oranlama 47 plasebo grubuna (% 65)

ltnde 18i, sulu etanoll arkfelek iei ekstresinin gnlk 45 damlas ve bir plasebo tableti ile tedavi edilmitir. Dier 18i kontrol grubu olarak plasebonun gnlk 45 damlas ve gnlk 30 mg oksazepam ile tedavi edilmitir. HAM-A skorlar 0, 4, 7, 14, 21 ve 28. gnlerde deerlendirilmitir. 0, 21 ve 28. gnlerde HAM-A skorlarnda gruplar arasnda herhangi bir farkllk bulunmamtr. 4. gnde arkfelek iei grubundaki skor oksazepam grubuna gre daha yksektir; 7. ve 14. gnde fark nemli bulunmamtr. Bu bulgular arkfelek iei etkisinin azalmasna iaret etmektedir. Tm devrelerde her iki tedavinin etkileri balang ile kyaslandnda nemli bulunmutur. Geri brakma giden toplam 65 uyku bamls rastgele ift tarafl kontroll bir almada suluetanoll arkfelek iei ekstresinin 60 damlas ile ve 0.8 mg klonidin veya plasebo damlalar ve klonidin ile tedavi edilmitir. Geri brakm sendromunun skl 0, 1, 2, 3, 4, 7 ve 14. gnlerde Short Opiate Withdrawal Score (SOWS)-Ksa Uyku lac Geri Brakm Skoru kullanlarak llmtr. Her iki protokol de eit olarak etkin bulunmutur. Buna ramen, arkfelek iei/klonidin tedavisi psikolojik belirtilere gre tek bana klonidinden daha iyi olduu sonucuna varlmtr12,24. randa yaplan iki klinik aratrmann birinde Passiflora incarnata ekstreleri afyon bamll sonucu ortaya kan yoksunluk sendromu tedavisinde klonidinle beraber kullanlmtr. Bu tedavide klonidin ve plaseboyla tedaviye alnan 65 hasta karlatrlmtr. Fiziksel semptomlarda nemli bir deiiklik bulunmazken Passiflora-klonidin alan hastalarda anksiyete, irritabilite, maddeye kar byk istek gibi semptomlar daha iyi kontrol edilmitir. Dier aratrmada 36 genel anksiyete bozukluu olan hastann her biri anksiyolitik olan oksazepam tablet ve plasebo svs veya Passiflora ekstresi ve plasebo tableti ile tedavi edilmilerdir. Oksazepam alan hastalar tedavinin ilk 15 gnnde P.incarnata alanlardan daha dk anksiyeteye sahip olmulardr. Sonra

48

her iki grup arasnda nemli bir fark bulunmamtr. Ancak oksazepam alan grupta i performansnda daha fazla bozulma grlmtr25. 2.2.7. Tedavide Kullanm P.incarnata halk arasnda yllardan beri sinirsel gerginliklerde sedatif olarak kullanlmtr. P.incarnatann sedatif zellii 19.yzyln sonunda bitkiyi nrolojik tedavide kullanan Amerikal Sava hekimlerce srasnda belirlenmi, Fransada ayn amala 1.Dnya

homeopatide kullanlmtr. Antispazmodik etkisinin de yan sra diare, dizanteri, dismenore, epilepsi, uykusuzluk, nevralji tedavilerinde ve hemoroide kar kullanlmtr 12,13,18. Sedatif zellii 19.yy sonlarnda nrolojik tedavide Amerikal doktorlar tarafndan kullanmyla ortaya kmtr. P.incarnata ekstrelerinin gastrointestinal sistemde

antispazmodik ve spazmolitik etkili olduu ve bu etkinin papaverinle sinerjik, baryum klorr ve pilokarpinle antagonist olduu grlmtr. Bir baka alma da, meyve sularnn besleyici zellii yan sra tad harman grubu alkaloitlerden dolay trankilizan etkilerinin bulunduu bildirilmitir18. Sedatif amala bebeklere uyku vermede kullanlan (gnde 24 kez 5 er ml.) bir urubun formulasyonu aadaki gibi verilmitir.

Amino hidroksi btirik asit 5.0 g Valerian ekstresi.. 5.0 g P.incarnata ekstresi.. 3.0 g Papatya ekstresi 5.5 g

49

Sukroz. 50 g Esans....km. Distile su.. 100 ml 1-12 ya aras psikomotor ajitasyonu ve kurallara

uyumsuzluu olan bir grup ocua, drt gnlk periyotlar halinde verilmi ve preparatn iyi bir sedatif ve hipnotik olduuna karar verilmitir. Yan etkileri de bilinen sedatiflerden daha az bulunmutur18. Konjestif kalp yetmezliinde kullanmna dair yaplan bir aratrmada, Passiflora ve al ieren bir ekstre konjestif kalp yetmezlii olan hastalardaki nefes alma ve egzersiz yapma glnn tedavisi iin kullanldnda bu semptomlarda dzelme gzlenmitir. Ancak buradaki pozitif etkiler altan da kaynaklanyor olabilir zira al konjestif kalp yetmezliinde daha yaygn biimde kullanlmaktadr. ou kez insanlarda ciddi denemeler olmadndan gvenilirlik ve etkinlikleri test edilmemitir. Bazlar ciddi etkilere yol aabileceinden ilgili salk ekibi kontrolnde ve dikkatli kullanlmaldr. Alkol brakm srasnda meydana gelen etkileri hafifletmede, antibakterial, antispazmodik, afrodizyak, astm, bal ADHD dikkat (Attention eksiklii Deficit/Hyperactivity Disorder-Hiperaktiviteye

bozukluu), kanser, fel, cilt yanklar, kronik arlar, ksrk, Epstein-Barr virs, gastrointestinal sistem rahatszlklar, hemoroid, yksek tansiyon, insomnia, uyuturucu bamll, menopozal semptomlar, genel arlar, krklk giderici etkilerinden dolay kullanldna dair bulgular vardr26. Passiflora bitkisinin sinirsel huzursuzluklarda endike

olduuna dair Komisyon E tarafndan pozitif monograf hazrlanmtr. Fransa ve svirede Passiflora ayn zamanda hafif sinirsel kalp ikayetlerinde de kullanlmaktadr. Bu nedenle bu endikasyon Fransz

50

hazrlk monografisinde notlar arasna girmi ve ESCOP (The European Scientific Cooperative on Phytotherapy-Avrupa Bilimsel Fitoterapi Birlii) monografisinde ise dier bir endikasyon olarak uykuya gei bozukluklar da yer almtr. Ekstreler ve sv ekstrelerin kullanl genellikle kombinasyon preparatlar olarak daha yaygn biimdedir14. Passiflora alata, Farmacopoeia of Brasileira (1959) yasal olarak kaydedilmitir. Bitkinin, 5 ml gnde kez az yolu ile alnan ekstresi, uykusuzlua, anksiyeteye, souk algnlna, menapozun sinirsel rahatszlklarna ve baz ar durumlarna tavsiye edilmektedir15. Passiflora coerulea (mavi passion iei) Britanyaya 17. yzylda girmitir. Bitkinin meyveleri anksiyolitik vb. yattrc olarak kullanlmaktadr15. Passiflora edulis, Gney Amerikada yattrc, uyarc, tonik ve ileri derecede zihin yorgunluunun, menopoz belirtilerinin tedavisinde kullanlmtr. Nagalandda, Passiflora edulisin taze yapraklar az miktarda bir suda kaynatlr ve dizanteri ve zihin yorgunluunun tedavisinde bu ekstresi iilerek kullanlmaktadr. Meyveler, kabzlktan kurtulmak iin yenilmektedir (Nijeryada, Passiflora foetida yapra, heyecan ve uykusuzluu gidermek iin yenir). Bitki genellikle Hindistanda yetitirilir. Yapraklar, ba ars ve astmda kullanlr. Passiflora edulisin toprak zerindeki ksmlarndan oluan % 40 etanolik zeltisinden hazrlanan sprey-kurutulmu tozu ve Aerosil 200, Brezilyada uykusuzlua kar kullanlmtr, ayrca Brezilyada bitki losyon eklinde, deri hastalklar iin kullanlmaktadr15. P.quadrangularis halk arasnda antihelmentik, diretik,

emetik, sedatif olarak tannmaktadr (saponozit ierir). Venezuellada meyve kabuklar kaynatlarak haricen emoliyan ve yara lapas olarak kullanlmaktadr. Siyanogenetik heterozit tayan trler emetik ve antispazmodik etkidedir18. 51

Materia

Medica

Americana,

P.incarnata'nn

epilepsi

tedavisindeki kullanmna dikkat eker. Bir rapor, bitkinin spazmodik dzensizliklerde ve yallarn uykusuzluk hastalnda kullanldn vurgulamaktadr. Bitki Brezilyada anti-spazmodik, antiastmatik, ve yattrc olarak kullanlmaktadr. Irakta yattrc ve narkotik olarak; Trkiyede epilepsi, uykusuzluk ve sinirsel rahatszlklar gibi durumlarda, Amerikada yanklar ve uykusuzlukta kullanlmaktadr15. Passiflora laurifolia Linn. (sar grandilla), sinirsel kalp rahatszlklarnda kullanlr. Passiflora maliformis Linn. Suyu Brezilyada aralkl ate tedavisinde kullanlmaktadr. Passiflora quadrangularis Linn. (byk grandilla) ba arlar iin ve yattrc olarak kullanlmaktadr. Yaprak ay, yksek kan basncn drmek iin alnr. Passiflora suberosa' nn yapraklar, deri hastalklarn tedavide kullanlmaktadr15. Bitkinin sedatif ve anksiyolitik etkinlii bilinmekle beraber tam olarak hangi maddenin etkili olduu kesin deildir. Ancak etkiden tek maddenin deil ekstredeki deiik maddelerin sorumlu olduu dnlmektedir. Yaplan klinik almalarn da bitkinin yukarda belirtilen etkiyi destekledii grlmektedir. Bitkiden elde edilen sulu-alkoll ve sulu ekstrelerin doza bal olarak antiinflamatuar etkiye sahip olduu dnlmektedir18. Passiflora 100 yl akn sredir bu ikayetlerde yaygn kullanmyla bilimsel aratrmalar yeterli olmamakla beraber baarl saylmaktadr. Yeni almalar gstermitir ki ne harman alkaloitleri ne de maltol Herba Passiflorann etkisinden sorumludur. Droglar ay eklinde de (fincan bana 2.5 g olmak zere gnlk 3-4 kez) kullanlabilir, ancak arlkl olarak Valeriana officinalis, Humulus lupulus ve Melissa officinalis kombinasyon preparatlar eklindedir. Bu fitofarmakann avantaj iyi tolere edilmesi, bamllk potansiyelinin ve alkanlk riskinin olmamasdr. Kalp 52

rahatszlklaryla birlikte seyredebilen sinirsel huzursuzluk durumlar ve uykuya dalma bozukluklarnn tedavisinde Passiflorann nemi kmsenmemelidir14. 2.2.8. Piyasa Preparatlar Almanyada, Melissa ve Valerian kkleriyle kombine ekilde sedatif preparatn bir komponenti olarak ve alla kombinasyonu da kardiyotonik olarak reete zorunluluu olmayan bir rn olarak deiik formlar halinde kullanlr. Yine ayn lkede homeopatide ar tedavisi, uykusuzlukla ilikili nevrasteni ve sinirsel yorgunluk tedavisinde kullanlmaktadr. Almanyada pediatride Species nervinae pro infantibus adl sedatif ocuk ay ki oranlar % 30 Melissa yapra, % 30 Lavanta iei, % 30 Passiflora bitkisi ve %10 Hypericum perforatumun toprakst ksmlarn ieren ay tedavide kullanrlar. Komisyon E tarafndan oluturulan standart sedatif ay formulasyonunda % 40 Valeran kk, % 30 Passiflora incarnatann toprakst ksmlar, % 30 Melissa yapra kullanlmaktadr26. Avrupada tentrleri ve ekstreleri pek ok preparatn bileimine girmitir, 400 mglk kapsl formlar ska kullanlmaktadr. Almanyada tablolanmtr. bulunan ve P.incarnata ieren preparatlar aada

53

Tablo 4:

Almanyada bulunan P. incarnata ieren preparatlar

Mstahsar Ad Aranidorm Plantival Eupronerv Valobonin Avedorm Neuro-Presselin Bunetten

la ekli Damla Damla,Draje Damla Damla Damla Damla Draje

Mstahsar Ad Sedalint Sedaselect Samnuvis Visinal Biral Moradorm S Seda-PascN

la ekli Draje Draje Draje Draje Draje Tablet Tablet

Huzursuzluk, uykusuzluk, endie gibi ikayetlerin; adet grme ve menopoz devrelerindeki ruhsal sknt ve gerginliklerin semptomatik tedavisinde endikedir. Ayrca Sedaflora urupta antispazmodik etkinlik de belirtilir. Erikinlerde: Gn boyunca yattrc etki salamak iin yemeklerden nce 1-2 lek alnr. Uyku bozukluklarnda yatmadan bir saat nce 2 lek iilir. ocuklarda (3 yandan byk) daha dk dozlarda kullanlr. Bir defada 1/2 lekten fazla verilmemelidir12,18,26. Trkiyede Passiflora, Sedaflora, Alora adl urup formunda preparatlar mevcuttur12,18.

54

ALORA URUP 100 ml(Nobel) Passiflora sv ekstresi 694.444 mg/5ml PASSFLORA URUP 180 ml(lsan-lta) Passiflora sv ekstresi 700 mg/5 ml SEDAFLORA URUP 200 g(Tripharma) (Passiflora sv ekstresi 700 mg/5 ml.)

Resim 4:

Trkiyedeki P. incarnata preparatlar

2.2.9.

Dozaj ve Verili Yolu Bugn huzursuzluk, gerginlik, uykusuzluk ve anksiyete

tedavisinde kullanlmak zere ay, tentr, urup, kapsl, draje formlarnda ounlukla kullanlan preparatlardr. Gnlk doz 3-4 kez 0.5-2g oraldr. Drogdan hazrlanan infzyon, 1-4 ml tentr (1:8) ve dier edeer preparatlar kullanlabilir. 3-12 ya aras ocuklarda doz kiloya gre

ayarlanmaktadr12,18,26.

55

2.2.10.

Yan Etki-Toksisite Bitkisel rnler genellikle gvenli gibi farz edilse de,

Passiflora trndeki siyanojenik bileenlerin varln hesaba katnca, toksisiteleri gz ard edilmemelidir. Birleik Devletler FDA, bir bileenini Passiflorann oluturduu ok ierikli ilasal rnlerin tketimi srasnda gerekleen 15 zehirlenme durumu kaydetmitir. Dzensiz kalp at, eitli ba arlar, hepatit, konumada zorluk ekme, diyare, zatrre gibi baz durumlar zerine raporlar bulunmaktadr12. Passiflora adenopoda'nn ham meyveleri, meyve ya da ana gvdede retilen HCN (hidrosiyanik asit)in varlna ynelik zehirlenmelere yol am, buna ramen, olgun meyveler HCN den yoksun bulunmutur. Bu nedenle bitki, bu tr ile bireysel alma halinde risk tamaktadr. Passiflora edulis de, hayvanlarda ve insanlarda karacier ve pankreas zehirlenmeleri gstermitir12. P.incarnata Amerika FDA tarafndan gvenli bitkisel

yattrc olarak listelenmiir. P.incarnatann ulalabilir monograflarnn hibiri bu bitkinin toksisitesini veya yan etkilerini aklamamtr. CNS depresyon bastrc ilevinin modu ve psikolojik ilevleri iyi dkmlenmi olmasa da, P.incarnatann dier CNS depresyon engelleyici veya uyarclar ile birlikte alnrken dikkat edilmesi tavsiye edilmitir12. Tek doz toksisitesinin tesbiti iin 1988 ylnda Speroni ve arkadalarnn yapt bir alma, arkfelek ieinin ekstresinin 500 mg/ kg vcut arl ve 900 mg/kg vcut arlna kadar ki dozlarnn farelere intraperitonal verilmesinin ardndan hibir iddetli zehirlenme grlmediini kaydetmitir. Tekrarlanan doz toksisitesini belirlemek amacyla yine Speroni ve grubunun 1990 da yapt bir almada, erkek Sprague Dawley fareleri kullanlm, kontrol hayvanlarna kyasla arkfelek

56

ieinin sulu etanoll ekstresinin (ki bu da 5 g/kg kurutulmu bitkiye denk dmektedir), 10 ml/kg vcut arl dozda oral tedavisinin 21. gnn sonunda farelerde llen motor koordinasyonlarnn s ve arlnda hibir deiim gzlenmemitir12. Toksisite zerine yaplm az sayda aratrma vardr. Piyasada bulunan Passiflorann 500 mg/kg intraperitonal veriliinden sonra ve liyofilize edilmi sulu ekstresinin 900 mg/kg dozda farelere veriliinden sonra akut bir toksisite belirlenmemitir. Droun kombinasyon preparatlarnda yaygn ve uzun yllara dayanan kullanmlarnda da en ufak bir toksisiteye rastlanmam, ancak nadiren hipersensitivite gzlenmitir. Bir vaka da Passiflorann alnndan sonra bulant, kusma, bradikardi ve kalpte aritmiler bildirilmitir14. Mutajeniteyi tesbit etmek zere yaplan somatik ayrma deneyinde Aspergillus nidulans D-30 da, 1.30 mg/ml dozundaki arkfelek iei ekstresinin
12

verilmesinin

ardndan

hibir

genotoksik

etki

grlmemitir . 34 yanda bir bayan da P.incarnata L. yi teroptik dozda almasn takiben ciddi bulant, kusma, uyuukluk, belli fazlarda ventrikler taikardi gelimitir. Bu belirtilerin Passiflora ile ilikisi bir sre kurulamamtr. Bayan hasta hastanede kalp fonksiyonlar gzlenmeye alnm, intravenz sv tedavisine alnmtr. Bu hastada Passiflora incarnata nemli kardiyak yan etkiden sorumlu bulunmutur. Bitkisel ilalarn tehis konulmam hastalklarda kullanmn zellikle sorgulamak gereklidir. Toksik etki mekanizmas tam bilinmemekle beraber etkinin iinde bulunan flavonoitler ve harman alkaloitlerinden kaynakland dnlmektedir nki bunlarn kardiyovaskler ve santral sinir sisteminde bir dizi farmakolojik etkileri vardr27. P.incarnata'dan hazrlanan bir bitkisel ila olan Relaxir alndktan sonra hastalar uur deiikliine uratmtr. Bitkinin ekstresi, 57

Japonyada

olas

teratojenik

etkileri

iin

deerlendirilmektedir.

P.incarnata'y bileenlerinden biri olarak barndran ilalar, uykusuzluktan ikyet eden hastalarda damar sorunlar ortaya karmaktadr. Passiflora trnde bulunan bir fito- bileen olan viteksin, deneysel hayvanlar olarak farelerin kullanld in vivo ve in vitro almalar srasnda anti-tiroid ilev gstermitir. Amerikan US Pharmacist, Passiflorin ve harman alkaloitlerinin varlna ynelik olarak, bitki Kalifornia niversitesince haber yazlarnda genel evresel toksik bitki olarak belirtilmitir. 1998de Melbournda Tamamlayc la Deerlendirme Komitesi dokuzuncu toplantsnda, P.incarnatadaki harman alkaloitlerin zararl etkileri yan etkiler arasnda saylm ve Avustralyada harman alkaloitlerin uzun dnemli kullanm yasaklanmtr15. Passiflora trlerinin toksisiteleri zerine yaplan almalar sonucunda; toksisiteye siyanogenetik heterozitlerin ve harman grubu alkaloitlerin neden olduu bildirilmitir. P.incarnatann ar dozda alm narkotik etki gstererek, arteriyel basnc drd, konvlsyonla birlikte solunum ve vcut scaklnda azalma meydana getirdii tesbit edilmitir17. Yan etki; alerji, rtiker ve vasklitler eklindeki

hipersensitivite reaksiyonlar, baz durumlarda astm grlr. Genel olarak gvenilir bir bitkidir. Yan etki az miktarda rapor edilmitir. Passiflora meyvalarna bal olan siyanit zehirlenmeleri bildirilmekte, ancak henz insanlarda incelenmemitir. Taikardi ve ritm bozukluu, bulant ve kusma bildirilmitir. Bir bulant vakas, bradikardi, ventrikler aritmi rapor edilmitir. Ar dozdan dolay bildirilen toksisitesi yoktur. Uyuklama hali yapabilir, motorlu tat kullanm yeteneini azaltabilir12,18,26. Kava ile birlikte hazrlanm preparatn alan hastada karacier ve lm rapor edilen vaka vardr. Ancak bu vakada da hasarn Kava'dan kaynakland dnlmektedir, yaplan almalar Kava'nn karacier tahribat verdii yolundadr26.

58

Etkileim; Harman alkaloitleri gibi MAO (Mono Amin Oksidaz) inhibitr etkisi bulunan bileikler Passiflorann baz trlerinde kk miktarlarda bulunmaktadr. Bu maddelerin miktar kayda deer bir etki iin ok dktr. Ancak teorik olarak MAO inhibitr ilalarla additif etkiyebilir. Passiflora'nn alkoll preparatlar veya dier sedatifler baz ilalarn ortaya kard (Benzodiazepinler, barbituratlar, narkotikler ya da alkol gibi) uyuukluk halini artrabilirler. Kava, Hypericum perforatum, Valerian, Melissa gibi sedatif bitkilerle kullanmnda dikkatli olunmaldr26. Passiflora teorik olarak kanama riskini artrr ve phtlama deerlerini deitirir. Kanama riskini artrd iin kan sulandrclarla beraber (aspirin), antikoaglanlar, antiplatelet ilalar (klopidogrel) ve non steroidal antiinflamatuarlarla (ibuprofen, naproksen) kullanlmamaldr26. Ginkgo biloba ile kullanldnda fazla miktarda kanama vakas vardr. Buna karn, Saw Palmetto, Panax ginseng, zencefil, sarmsakla kullanmnda ise daha az vaka mevcuttur. Passiflora likopen ierir ve likopen ierenlerle additif etki meydana getirebilir. Gebelik ve laktasyon dneminde kullanmna dair veri yoktur. Ancak mutlak gerekmedike bu dnemde kullanlmamas nerilmektedir12,18,26.

59

2.3.

Valeriana officinalis (Kediotu) Radix Valerianae (Valerianaceae)

2.3.1.

Tanm Valerian kk, Valeriana officinalisin, 40Cnin altnda

kurutulmu kkler, rizomlar ve stolonlar ieren kurutulmu toprakalt ksmlarndan oluur. Drog tamam iin gerekli yan 5 ml/kg daha azn iermez ve kesik drog iin de gerekli yalarn 3 ml/kgndan daha azn iermez ve valerenik asit olarak ifade edilen seskiterpenik asitlerin % 17sinden daha az miktarn iermez. Ayrca Avrupa Farmakopesine kaytldr28,29. 2.3.2. Sinonimleri La: Radix Valerianae, Al: Baldrianwurzel, Fr: Racine de Valriane, ng: Valerian root. Bitkinin deiik trlerinin farkl populasyonlardaki adlar ise; All heal, Akar pulepandak, Amantilla, Balderbrackenwurzel, Baldrian, Garden Heliotrop, Valerian fragrant, Waliryana, Wild Valerian eklindedir. Theriacaria, Marinella, Genicularis ve Terdina, Phuda Valeriann dier bilinen isimleridir. Baz eski yazarlarn kulland bir baka eski isim Setwall veya Setewle dir. Baz bitki bilimciler, bitkiyi beyaz ieklerini yaymasn anmsatan bir isim olan Capons Tail olarak adlandrmtr. Trkiyede halk arasnda kediotu adyla bilinmektedir13,28,30-32 . 2.3.3. Tarihe Valerian kkleri latincede salkl olmak anlamna gelen Valereden adlandrlr. Bu bitki Avrupa ve Kuzey Asya'nn nemli blgelerinde yetiir ve Gney Amerika Valeriann 1000 yldan bu yana kullanldna dair kaytlar vardr. Alman kadnlarca orta alarda kahveyle birlikte Condiment esansnda ve parfm esansnda 16.yzylda

60

kullanmlardr. Bu kkler pek ok kltrn gdalarnda da kullanlmtr. Hintliler tlm ieklerini ve ngilizler kklerini orbalarda kullanmlardr33,34. Bitkilerin bu cinslerinin ismi deiik ekillerde verilmitir. Baz yazarlar ismin bu ilac ilk kullanan kii olan "Valeriusdan" sonra verildiini syler, dierleri de medikal kalitesinden dolay bir Latin kelime olan valere den (salkl olmak) geldiini ne srer. Valeriana kelimesi klasik yazarlarca bulunmamtr; bu kelimeyle ilk defa Phu ve Fu nun sinonimleri olarak kullanld dnem olan 9. veya 10. yzylda karlalmtr. 14. yzylda bilinen Amantilla ya kastla Profesr Henlow o dneme ait bir reete yazmtr ve bu evirisi u ekildedir; Kavga etmeye balayan erkekleri durdurmak istediinizde, onlara Amantilla suyu verin, bar en ksa zamanda olacaktr. Meyankk ve anason tohumu ile kaynatlan kk, souk algnl sorunu olanlara iyi gelmektedir. Ayn zamanda vebaya kar, iilmesi veya kkn koklanmas sayesinde zel bir deeri olduuna dair kaytlar vardr. Yeil bitkinin ba blgesine uyguland zaman arlar aldna dair tarih boyu kullanmndan bahsedilmektedir. Gerard bize, onun zamanndaki bitki bilimcilerin sylediklerini yle aklar: fazla sknt ekenler ve benzer dier sarsntlar iin mkemmeldir ve ayn zamanda dmelerdeki ezilmelere de iyi gelir. Kuzey lkelerinde ve skoyann gneyinde fakir kesimlerde kurutulmu kklerin ila olarak kullanldn dorulamtr. Baz kaytlar; Eer orada Setewale yoksa, hibir orba, et suyu veya fiziksel etin deeri yoktur demektedir. Valeriann, zellikle kediler olmak zere birok hayvann sinir sisteminde, kokusu ile sarho ederek etkisini gsteren ilevi vardr. Ayn deerde, sanlar iin de ekicidir ve ska san kapanlarna yem

61

olarak kullanlr. Fareli Kyn Kavalcsnn, fareleri kyden dar yannda sallad Valerian kklerinin salglad kokuyla ektii savunulmutur. Orta alarda, kk sadece ila olarak kullanlmam, ayn zamanda baharat ve parfm olarak kullanlmtr. Kyafetlerin arasna gzel kokmas iin kkleri koymak da geleneksel bir kullanmdr34. 2.3.4. Botanik zellikler Kediotu (Valeriana officinalis); 1.5-2m boyunda, iekleri beyaz veya ak-pembe renkli, ok yllk ve otsu bir bitkidir. Toprakst ksmlar silindirik olup 2m boyunda oluklu sap, u blgede dallanmtr. Rizomlar 5cme kadar uzunlukta, 2-3cm apndadr. Etrafnda 2-3mm kalnlk ve 10cm uzunluunda kkler bulunur. Kklerin zeri sarms-esmer bir kabukla kapldr. Gvdenin ii bo, yapraklar pennatisekt, paralar lanseolat ve kenarlar dilidir. Gvde yuvarlak fakat oluklu ve ukurdur, daha fazla veya daha az tyl, genellikle tabana yakndr. Alt ieklenen dallar uzar bylece, zirvede simen olarak adlandrlan geni ve yaygn bir kme oluturur. Yapraklar gvdenin tabannda rozet halinde gvde zerinde karlkl ok paral stipulasz, basit veya pennat paraldr. Yapraklarn st yzeyi damarldr, alt yzey daha soluktur ve genellikle daha fazla veya daha az ksa, kaba tylerle kapldr. Gvdedeki yapraklar ksa, geni klflarla baldr radikal yapraklar daha geni ve uzun gvdeli ve snrlar daha keskindir. iekler, Hazirandan Eylle kadar en gzel dnemlerindedir. iek durumu ok iekli, yalanc umbelladr, bazen kapituluma benzer. iekler beyaz, pembe, bazen krmz veya sarms renkte; hermafrotit, bazen de dioiktir; kaliks krelmi veya papus eklini almtr. Korolla, tp eklinde, 3-5 loblu, tabanda ksa veya uzun mahmuzlu; stamenler 1-3 veya bazen 4 tanedir. Pistil 1 tane, ovaryum alt durumlu, 3 gzl, tek

62

tohumludur. Meyve, papuslu, kk tyl bir akendir. Kediotu kklerinin; baharl bir lezzeti olup, kendine has iddetli ve zel bir kokusu vardr. Bu kokudan kediler ok holanrlar. Bu nedenle; botanik bahelerinde (Avustralya ve Yeni Zelenda) yetitirilen bu bitkiler, bir tel kafes ile korunmaya alnr. Aslnda bitkiye Kediotu" isminin verilmesinin asl nedeni de budur. ieklerden farkl olarak, tm bitkinin rd zaman daha nem kazanan bir kokusu vardr13,28-30,34,35.

63

Resim 5:

Valeriana officinalis

64

Resim 6:

Valeriana officinalis iekleri

65

Bu familyann yeryznde 10 cins, 370 kadar tr vardr. Valeriana cinsi yurdumuzda bu trle birlikte 12 trle temsil edilmektedir. Bunlar; V.dioca, V.alliariifolia, V.alpestris, V.saxicola, V.oligantha (Isparta, Antalya, Konya ve yreleri), V.sisymbriifolia, V.dioscoridis, V.leucophae, V.tuberosa (Dou Anadolu'nun sulak ayrlar). Valeriana officinalis polimorfik kompleks olup doal populasyonlar lman ve kutup alt Avrupa Asya blgelerine dalmtr. Cinsler nemli ormanlarda, hendeklerde Avrupada Kuzey Asya 'da rmaklar boyunca yaygn olup, Japonyann nemli blgelerinde doal olarak yetimekte, tbbi bitki olarak da neminden dolay kltre alnm, zellikle Belika, ngiltere, Dou Avrupa, Fransa, Almanya, Hollanda, Rusya Federasyonu ve ABDde yetitirilmektedir13,28,35. 2.3.5. Balca Kimyasal Bileenler Kediotu kknn kimyasal bileimi alt cinslere, tre, bitkinin yana, byme koullarna ve ekstresinin tip ve yana bal olarak byk lde deimektedir. Valeriana officinalis bitkisinin 150den fazla bioaktif bileeni vardr. Bu bileenleri etki mekanizmalarna gre 4 ana grupta toplamak mmkndr: 2.3.5.1. Valerenik asitler: Valerenik asit, hidroksivalerinik asit, valerenal Etki mekanizmas: Valerenik asitler beyinde GABAnn enzimatik ykmn % 20-38 orannda azaltarak sakinletirici etki gstermektedirler.

66

2.3.5.2.

Aktinidin (piridin trevi) Etki mekanizmas: Tam olarak belirlenememitir, ancak

GABA nrosistemini etkiledii dnlmektedir. 2.3.5.3. Serbest aminoasitler: GABA, tirozin, arginin, glutamin vb. Etki mekanizmas: GABA direkt etkisiyle; dier aminoasitler (zellikle glutamin) ise kan beyin engelini gemek ve beyinde GABAya evrilmek suretiyle etki gsterirler. 2.3.5.4. Valepotriyatlar: (% 0.05-0.67 aralnda) glusidik olmayan bisiklik iridoid monoterpen epoksi esterleri serisidir. Valtrat (% 0.5-1), izovaltrat, asevaltrat, dihidrovaltrat Etki mekanizmas: Valtrat zellikle dihidrovaltrat periferik benzodiazepin ve barbiturat reseptrlerine affinitesi olan maddelerdir. Etkilerini bu reseptrlere balanmak suretiyle gstermektedir. Bu sebeple valepotriatlar ieren Valeriana officinalis ekstreleri gn ii sedasyona yol aabilir, uyku ve uyuukluk hali oluturabilir denmektedir. Monoterpenler: Bornil esterleri, kamfen, pinenler Seskiterpenler: Valerenal, valeranondur. Uucu ya (% 0.2-2.8 deiir), balca bileenler olarak bornil asetat ve bornil izovalerat iermektedir. Balca valepotriatlar valtrat (% 0.5-1 ) ve izovaltrat (ki valepotriat ieriinin % 90ndan fazlasn temsil eder)dr. Dihidrovaltrat, izovaleroksi-hidroksihidrovaltrat, 1-asevaltratn veya dierlerinin kk miktarlar mevcuttur. Valepotriatlar, epoksit yaplarndan dolay kararsz yapdadrlar ve zellikle bitkinin dikkatlice

67

kurutulmad zamanlarda depolama ve ilemede olduka hzl kayplar olur. Balca degradasyon rnleri baldrinal, homobaldrinal ve valtroksaldr ve bunlar kk preparatlarnda gzlemlenmemitir. Alkaloidler dk miktarlarda bulunur (% 0.010-0.05)

aktinidin ve dierleri bulunur.

ekil 6:

Valeriana officinalisteki baz nemli bileikler

Dier bileikler: Kolin, fenolik asitler, ekerler ve sabit yalardr. % 0.4-1.4 monoterpenler ve GABA, klorojenik asitler reine iermektedir28,29,36-38. Lindleyin Bitki bilimin hazinesi der ki: Eczaclarn

Valeriann uucu ya olarak bildikleri, bitkide doal olarak bulunmaz grlr, fakat suyun aracl ile geliir

68

Ya, izole edilmi hcrelerde deil, alt epidermal tabakalarda bulunur. Valerik, formik ve asetik asit, borneol ve pinen olarak bilinen alkolden oluan kompleks bir yaps vardr. Yada bulunan valerianik asit normal asit deildir, fakat Valeriann ho olmayan kokusuna neden olan yams sv olan izovalerianik asittir. Kurutulma ilemi srasnda, maya ile, ana bileen bornil ve izovaleriann paralanmas ile elde edilir. Dama yakan tad ve bitkinin kokusu ile gl bir asittir. Ya, 30 ksm suda ve alkol ve eterde zlebilirdir. British Pharmacope de ana hazr ilac Valerian, Nutmeg ya, Limon ve Amonya ya ieren Tinctura Valerianae Ammoniatadr, mide bulandrc bir hazr ilatr. Bir eter dokusu ve uucu ya, baz farmakopelerde yasaldr ve Fransz Kodeksinde de damtlm su ve urup kabul edilmitir. Etilen oksitinin valerianat veya valerianik eteri baz sebze rnlerinde bulunan bir bileiktir. Kullanmdaki valerianik asit kklerden hazrlanmaz, fakat sentetik olarak amil alkolden oluur. Valerianik asit Valerianates isimli tuzlar oluturmak iin eitli metal oksitleriyle birleir. inkonun valerianat ift paralama ile elde edilir, antispazmodik olarak kullanlr ve British Pharmacope' ye gre yasaldr34. 1989- 1993 sezonu srasnda V. officinalis bitkileri uucu ya, valerinik asit ve trevleri ile valepotriyat ierikleri asndan aratrlmtr. Yln austosunda tohum ekimi balar. Yeralt paralarnn hasad austosta balatlr, takip edilen yln nisan ay son haftasna kadar devam eder. Yldan yla anlaml deiim olmasna ramen V. officinalis' in yeralt paralar uucu ya maksimum ieriine Eyllde ular. Kuru arlnn % 1.2 ile % 2.1inden elde edilir. Valerinik asit ve trevleri maksimum seviyeye ubat ve martta ular. Buna gre ierik bitkinin kuru arlnn % 0.7 - % 0.9una karlk gelirken valepotriyatlar % 1.1-% 1.4ne karlk 69

gelir. 1989 - 1993 periyotlarnda be yl officinalis zincirleri uucu ya, valerinik asit ve trevleri, valepotriyatlar bitkisel ila iin uygun bitki seiminin yaplmasnda aratrlmtr. Bu makalede tarif edilen prosedr seimi son olarak 1993 te bir bitki materyali olarak sunulmu, tarif edilmi, ierik olarak da uucu ya olarak % 0.9 valerik asit ve trevlerini yksek ierikleri % 0.5 kombine olarak yeterli miktardaki ierik olarak belirlenmitir. Bu da tohum atma ylnn eyll aynda tesbit edilmitir39. 2.3.6. 2.3.6.1. Farmakolojik almalar n vivo Deneysel almalar Yaplan ilk invivo almalardan biri 1972 de Torrent MT. tarafndan gerekletirilmitir ki bu almada intraperitonal olarak verilen Valerian kk ekstresi fareler zerinde yaplan deneylerde spontan motiliteyi inhibe etmesi ile rapor edilmitir. Bir baka alma da peroral olarak uygulanan homobaldrinal farelerde spontan motilitenin inhibisyonu sayesinde yksek yattrc bir etki sergilemitir. Benzer bir baka in vivo almada Valerian kknn nemli ya ve ondan izole edilmi olan bileikler (valerenik asit, valerenal, valeranon), intraperitonal enjekte edilmi olan, merkezi depresif ve/veya farelerde kas gevetici etki, farmakolojik semptomlarn geni bir tayfndan deerlendirerek gibi, gsterilmitir. Yine ayn aratrmacnn yapt bir baka aratrmada ise karn zarndan ilacn verilmesinden sonra geen ilk be saatlik zaman dilimi boyunca, valeranon nemli bir ekilde farelerde spontan motilitenin doza bal redksiyonuna neden olmutur. Farelere karn zarndan enjekte edilen valerenik asit spesifik olmayan merkezi sinir depresan etkisine sahip olmutur ve uzun sreli pentobarbital etkili uyku sresine yol amtr29. 1986-88 yllarnda Krieglstein J.ve Grusla D.nin

almalarnda, Valerian kknn diklorometan ekstresinin merkezi depresan aktivitesi ve bu ekstreden elde edilen zel bir ksm en gvenilir

70

ve mkemmel metod kullanlarak in vivo olarak allmtr. Nronal aktivitenin bir lt olarak, test maddelerinin intraperitonal enjeksiyonundan sonra san beyninin 30 farkl blgesinden daha fazla blgedeki glukoz transformasyonunu lmek iin bir otoradyografik radyoaktif izotop metodu kullanlmtr. Ayn teknii kullanarak, temel yalar, valerenik asit ve valeranon, valtrat gibi, dihidrovalare ve homobaldrinal ile negatif sonular elde edilmitir29. Leuschner J.nin 1993 deki aratrmasnda ise batan baa btn sonulardan otoriteler Valerian ekstresinin gzlemlenen etkilerinin bilinmeyen bir etkileimden kaynaklandn ne srmlerdir, diazepamn etkilerinden farkl olarak ve GABA-benzodiazepin reseptr kompleksinden farkl olarak dii fareye oral olarak verilmesinin ardndan, ticari olarak elde edilmesi mmkn Valerian bitkisi kuru kknn sulu alkali ekstresi (ilacn ekstreye oran 5-6:1, valerenik asit zerinde standardize edilmi) kayda deer yattrc etki gstemitir. Spontan motilite testlerinde, 20 mg/kglk ve 200 mg/kglk vcut arl dozajlar, srasyla % 29 ve % 36snn 120 dakikalk bir zaman diliminden sonra, motilitede dlere neden olmutur, ekstrenin EDsi 230 mg/kg olarak llmtr. Deneylerde kullanlan kontrol hayvanlarnda, 5 mg ve 25 mglk dozlardaki diazepam verilmesinden hemen sonra motilitede sonradan meydana gelen srasyla % 77 ve % 90lk azalmalara neden olmutur. Ekstre tiopental-etkili uyuma sresini 2 mg/kglk dozda 1.6 faktr ile (p<0.01) ve 200 mg/kglk dozajda 7.6 faktr ile, 4 mg/kglk klorpromazin dozaj ile kyasland zaman, arttrmtr. Bundan dolay, ekstre doza bal olarak farelerde yattrc etki gstermektedir, diazepam ve klorpromazin ile kyasland zaman yattrc etkisi daha az telaffuz edilmesine karn, sadece zayf antikonvulsan zellikler gstermektedir29. Japon Valerian kklerinin kullanld bir aratrmada bitkinin, psikotropik etkileri diazepam ve imipramininkilerle karlatrlmtr. Hem Valerian kk (11.2 8/18) % 30 EtOH ekstresi hem de diazepam (3 mg/kg), 71

farelerde hekzobarbital sebepli uykuyu uzatmtr. Ak alan testinde, kendiliinden gezinme ve ayaa kalkma, Valerian ekstresiyle ile drlmtr. Fakat, Kessyl Glikol Diasetat (KGD, 400 mg/kg) ve diazepam (3 mg/kg) gezinmeyi nemli derecede azaltm, Valerian ekstresi ve KGD ayn etkiyi yapmamtr aksine, Valerian ekstresi (4,1 g/kg) ve imipramin (20 mg/kg) farelerde zorla yaptrlan yzme testi nedeniyle oluan hareketsizlii nemli derecede engellemitir. Fakat bu testten (zorla yaptrlan yzme testi) hemen nceki ak alan testinde kendiliinden oluan motor aktiviteyi arttrmad grlmtr. Ek olarak, Valerian ekstresi ve imipramin farelerde reserpinein neden olduu hipotermiyi nemli derecede tersine evirmitir. Bu sonular gsteriyor ki Valerian ekstresi santral sinir sistemine etki yapmaktadr ve bu nedenle gvenle kullanlabilir40. Bir baka aratrmada kuru % 70-etanoll ekstre (ekstrenin 1 gram 4 gramlk Valerian kk ekstresine edeerdir) intraperitonal olarak erkek fareye enjekte edilmitir, muhtemel nrofarmakolojik aktivite iin deerlendirmeye alnmtr. 100 mg/kg vcut arl dozuna kadar olan dozlarda ekstre ak ekilde sedasyon ve trankilizasyon gstermemitir, herhangi bir spontan motilite veya vcut scaklnda modifikasyon olmadndan ve gz kapaklarnda herhangi bir sarkma gzlemlenmemitir. Buna karlk 2 mg/kga kadar olan diazepam dozlar ak ve net bir ekilde spontan motiliteyi drm, vcut scakln azaltm ve zayf bir sarkmaya neden olmutur. Dier bir taraftan, 0,3 mg/kglk diazepam ile ED kyaslandnda, 6 mg/kg dozluk ED ile pikrotoksine (intravenz olarak 3 mg verildiinde) kar ekstre antikonvulsif aktivite sergilemitir ve ayn zamanda ekstrenin 100 mg/kglk dozaj ile tiopental-etkili anestezi ye (p<0.05) neden olmutur. Ekstrenin sulu ve n-hekzan fraksiyonlar aktif olmamasna karlk, ekstrenin diklorometanl fraksiyonu pikrotoksine kar antikolvulsif aktivite gstermektedir. Benzer testlerde, saf valerenik asit (6.25 mg/kg deil 12.5

72

mg/kg ve 25 mg/kglk dozlar) de ayn zamanda pikrotoksini antagonize etmitir fakat Valerian bitkisinin uucu ya (40 mg/kglk dozuna kadar) ve asetoksivalerenik asit (25 mg/kglk dozajna kadar) herhangi bir etki gstermemitir. Diazepam ve haloperidoln tersine ekstre doza bal antikolvulsif bir etki gstermemitir. Varlan sonu udur ki; Valerian kknn bilinen yattrc etkilerini ampirik olarak dorulamak anlamndaki hatr saylr derecede nemli olan farmakolojik aratrmaya ramen, Valerian kknn hareket mekanizmalar belirsizliini korumaya devam etmektedir29. 2003 Mariel Marder ve arkadalarnn 6-metilapigenin ve hesperidinin merkezi sinir sistemi zerine etkilerini aratrd bir almada bitki materyali V.wallichii DC ve V.oficinalis L. (Valerianaceae), piyasadaki ticari bir maazadan salanm, 25-30 gram arlndaki olgun erkek Swiss fareleri farmakolojik deneyler iin kullanlmtr. Hayvanlar, kontroll bir evrede snrsz su ve yemek ulam ile beslenmi ve 12:12 saat gn/gece devriyle srdrlmtr. Artan labirent testi, hareket ettirici ilev deneyi, delik yiyecei testi, sodyum-tiyopental kaynakl uyuma zaman deneyi, yatay tel testinin kullanld aratrmada HN (Hesperidin) nin depresyon bastrc ilevi, deiik davransal testte belirlenmitir. HN nin 4 mg/kg lk dozu, hareket ettirici ilevi azaltm, delik yiyecei testinde ki beslemelerin saysn ve deliklerin keifini azaltm ve sodyum tiyopental kaynakl uyuma zamannn artna neden olmutur (P<.001). HN nin bu dozunun uyku zerindeki etkisi 1g V.wallichii den elde edilen sv fazdaki kuru artn verilmesinin ardndan bulunanla karlatrlabilir bulunmutur. HN nin depresyon bastrc etkisi doza baml bulunmutur. 5 mg/kg HN nin intraperitonal enjeksiyonu, ba-dmesi zamannda ve tiyopental kaynakl uyuma zamannda azaltc ilev grmtr Turungillerden izole edilen 4 ve 9 mg/kg dozundaki HN, Valerian HN ye oranla daha zayf bir uyku arttrc etki gstermitir 4 mg/kg dozundaki turungiller HN, delik yiyecei testinde nemli bir yattrc etki 73

gstermemitir. Ayrca, 4 mg / kg dozundaki ne Valerian ne de turungiller HN, tel testindeki gibi bir miyorelaksan etki gstermemitir41. Bunlarn yan sra, HN ve MA (Metilapigenin)nn birlikte potansiyel ve sinerjik etkisi, bu flavonoidlerin insan terapisinde nemlerini de arttrmaktr. HN, kediotundaki yeni bir bileiktir ama turungillerde iyi bilinen bir maddedir. Higby (1941) tarafndan belirtildii gibi, ilk olarak Lebreton be Brandeo tarafndan 1928te tanmlanmtr. Turungiller endstrisi bu flavon glikoziti uzun yllar nemli miktarlarda retmitir. MA, uyku arttrc bir bileik deildir fakat HN ile birlikte kullanlmas hipnotik etkide dramatik bir arta neden olur. Bu deneydeki HN ve MA dozlar arasndaki oran ilikisi 2:1 dir, ama benzer kuvvetli etki, 2:0.1 oranndan da elde edilmitir. Bu var olan sinerjik art, kediotunun dengeleyici ve uyku arttrc ilevlerinde MA ve HN nin ilikisini destekler41. MA ve HN, CNS deki aktivitesi ile doal flavonoidlerin byyen ailesinin yeleridir ve zellikleri, alandaki mit verici ilalar olduklarn gstermektedir41. Bir baka aratrmada Valerian kk ekstresinin farelerde belirgin sedatif etkiye sahip olduu gsterilmitir. Diazepam ve klorpromazin ile kartrldnda Valeriann sedatif etkisinin orta dereceli olduu bildirilmitir. Bunun yansra antikonvulsif etkisinin de ok zayf olduu eklenmitir42. 2.3.6.2. n vitro Deneysel almalar lk in vitro almalardan biri 1989 ylnda Balduini W. ve arkadalarnca yaplan aratrma da san beyni ierisinde yer alan sakinletirmeye araclk eden adenozin reseptrleri ile sulu alkoll Valerian kk ekstresinin etkileimine iaret etmitir. % 1.38lik valtrat ieren bu ekstre etkin bulunurken, valepotriatlardan yoksun sulu bir ekstresi, benzer koullar altnda, sadece zayf bir etki gstermitir. Benzer bir baka

74

aratrmada ise sulu alkoll ekstrenin lipofilik ksm ayn zamanda barbiturat reseptr iin bir eilim gsterirken, daha az mesafede mitokondri benzodiazepin reseptrleri iin bir eilim gstermektedir29. Bir baka alma da Riedel E. ve arkadalarnca 1982 ylnda yaplmtr. Buna gre Valerian bitkisinin yattrc zelliklerinin dier bir aklamas sulu ekstrelerinde bulunan yksek konsantrasyondaki glutamin varlnn olabilecei dnlmtr. Bu in vitro alma, fizyolojik olarak gerek olmayan miktarlarda, hidroksivalerenik asit ve asetoksivalerenik asitin merkezi sinir sistemindeki sinaptik birleimlerde gamma-aminobutirik vurgulamaktadr29. Santos MS. ve arkadalarnca 1994te yaplan bir asitin katabolizmasn inhibe edebileceini

aratrmada Valerian kknn sulu ekstreleri ve sulu alkoll ekstrelerinin GABA-benzodiazepin klorit ile etkileimi san beyni kanal reseptr kompleksinde aratrlmtr; kavray inhibe etmilerdir ve san beyin korteksinden izole edilen sinaptozomlardaki radyoaktif atomlarla iaretlenmi GABA serbest kalmasna neden olmutur. Benzer bir ekilde, her iki ekstre de GABA reseptrne bal muskimolun yerini almtr. GABAnn serbest kalmas Naa bal ve harici medyumda bulunan Cadan bamszdr ki bu da unu gstermektedir; Valerian ekstreleri GABA taycsnn tersine dnmesi ile GABAy serbest brakmtr. Yine bir baka benzer aratrmada sulu ve sulu-etanoll ekstrelere nazaran yksek GABA konsantrasyonu gzlemlenen aktiviteden sorumlu tutulabilmektedir. Bununla birlikte, ierisinde GABAya rastlanmayan etanoll ekstresi sinaptosomal GABA kavrayn inhibe etmitir. Ayn aratrmacya ait bir baka alma da 1999da gerekletirilmitir. Bu aratrmada dk konsantrasyonlarda, bir etanol ekstresi flunitrazepam balanmasn arttrmtr, yksek konsantrasyonlarda bu artn yerini bir inhibisyon almtr, benzodiazepin yerleri ile etkileimde bulunan en az iki farkl biyolojik aktivitenin varl ne srlmtr29. 75

Ayn yl yaplan bir baka aratrmada,

Valeriana officinalis

L. sulu ve sulu etanoll ekstrenin bileenleri (amino asitler ve valerenik asit)nin san beyin korteksinde [3H] muskimol balayan GABAA reseptrleri zerine in vitro allm, bu almada her iki ekstrede [3H] muskimol bantlarn uygun amino asit bileenlerin spesifik GABA reseptrler ile yer deitirerek etkidiini gstermitir. Bu vaka Valerian ekstresinin GABA reseptrler zerinden etkisini aklamakta ancak sedatif etkisini aklamamaktadr43. 2.3.6.3. Klinik almalar 1980 lerin ortalarnda svirede Aratrma Laboratuarlarnda hangisini aldn bilmeden, gece Valerian, ekstre veya plasebo kullanan 128 gnllden, plasebo kullananlarn % 25'ine kyasla Valerian alanlarn % 37'si, uykuya daha abuk daldklarn sylemitir. Daha sonra, plasebo kullananlarn % 25'ine kyasla Valerian kullananlarn yzde 43'i daha iyi uyuduklarn sylemitir. yi uyuyanlarn % 45'i Valerian ile her zamankinden daha iyi uyuduklarn sylemitir. Fakat alkanlk olarak kt uyku uyuyanlar en ok fayday salayanlar olmutur. Bir baka ift tarafl sve almasnda yine Valerian etkin bulunmutur. Kt uyku uyuyanlarn %' 44 bir rn 400 mg Valerianla birlikte aldktan sonra mkemmel uyku uyuduklarn sylemilerdir. %' 89u uykularnn gelitiini sylemitir44. Benzer bir baka almadaysa Valerian bir uyku hap olarak, kuvvetli ila Halciona edeer bulunmutur. Bir 1992 Alman almas bir Valerian hap kombinasyonu ile (160 mg Valerian ve 80 mg limon z), Halcionu (0.125 mg triazolam) yalar 30 ila 50 arasnda olan yirmi insan zerinde karlatrmtr. Dokuz gecelik bir srete, Valerian, Halcion la ayn seviyede uyku hz ve kalitesi gstermitir. En ok kt uyku uyuyanlarda etkin olmutur. Buna ramen, Valerian alanlardan farkl

76

olarak Halcion kullananlar ertesi gn konsantrasyon kaybndan ve uyuyakalmalardan ikayet etmilerdir44. 1982 ylnda Leathwood PD. ve arkadalarnn

aratrmasnda normalde uyku dzenlerinde hibir sorun olmayan 10 gen adam zerinde ve uyku laboratuarlarnda EEG kaytlar gzlemlenmitir ve birbiri arkasndan gelen 3 gece boyunca gecelerde alnan Valerian kuru ve sulu ekstrelerinin (yaklak olarak 3:1) 400 mglk dozlarnn ardndan objektif uyku lmlerinde bu insanlarn uyku dzenlerinde herhangi bir deiiklik gzlemlenmemitir. Yine ayn aratrmac tarafndan ayn yl gerekletirilen 128 gnllnn katlmyla yaplan byk aptaki bir alma dahilinde, ardl olmayan 3 gece boyunca alm olduklar 400 mglk Valerian kk kuru ve sulu ekstrelerinin uyku dzenleri zerindeki etkisi sbjektif uyku tahminlerinin analiz edilmesi sayesinde deerlendirmeye alnmtr. Bir plasebo ile zellikle de dierleri ile kyaslandnda uyku dzeninde ciddi bozukluk olan deneklerde ekstre gelimemi uykuda ve uyku kalitesinde kayda deer iyiletirici etkiler sergilemitir. Ayn aratrmacnn bir baka almasnda ise lml insomniadan muzdarip 8 gnll denek zerinde yrtlen ift-kr bir almada, sbjektif tahminler ve Wrist-Worn aktivite metreleri sayesinde yaplan deerlendirme ile, 450 mglk benzer ekstre dozu gelimemi uykuda nemli derecede bir azalmaya neden olmutur. Daha yksek doz olan 900 mglk dozu, daha fazla iyiletirici etki salamamtr29. Baldrian-Dispert'in teraptik etkisi 11.168 hastann katld, 982 Alman doktorun aratrmac olarak grev yapt ok merkezli bir klinik alma ile aratrlmtr. Hastalarn ortalama ya 50 +/- 18 ya, erkek kadn oran 35:65 idi. Baldrian-Dispert'in uykuya dalma gl, gece boyunca uykunun srdrlmesi, i huzursuzluk gibi ikayetler zerine olan etkinlii hi phe kalmayacak ekilde ispatlanmtr. almada en arpc veri ikayetlerdeki dzelme hznn 1.6-1.8 gn olarak hesaplanmasdr. Uykuya dalma gl % 72.1, gece boyunca uykuyu 77

srdrememe % 75.5, huzursuzluk % 72.2 ile teraptik etkinlik "ok iyi" olarak deerlendirilmitir29,45. 1988de Kohnen R. ve arkadalarnca yaplan rastgele, ift tarafl kontroll bir deneyde 48 salkl denek zerindeki deneysel stres durumunda kediotu (100 mg), propranolol (20 mg), bir kediotu-propranolol bileimi ve plasebo ile karlatrlmtr. Propranololun aksine, kediotunun psikolojik uyarlma zerinde hi etkisinin olmad, fakat bedensel uyarlma hissini nemli derecede drd grlmtr. Benzer gncel, rastgele, ift tarafl, kontroll bir hazrlk deneyinde korku dzensizliinin diagonosisi olan 36 hasta, 4 hafta boyunca plasebo, gnde 3 kez 2.5 mg dozla diazepam veya gnde 3 kez 50 mg dozla (% 80 dihidrovaltrat, % 15 valtrat ve % 5 asevaltrat, BYK-Gulden, Lomberk, Almanya) kediotu ile tedavi edilmitir. Psikiyatri bir art veya azal gerekli grdnde dozlar her hafta tekrar dzenlenmitir. almada, her gruptaki az sayda hasta aktif bileenlerin dk dozlar ve ksa bir tedavi sresi ile kstlanm olsa bile, yazarlar diazepam ve kediotu ile Hamilton Korku leinin fizik faktrnde nemli bir azalma bulmulardr. Ayn yl 54 salkl gnll zerinde yaplm bir baka almada laboratuar koullarnda stresin psikolojik llerini belirlemek iin yedi ay boyunca her gn 120 mg Kava (LI150), 600 mg Valerian (LI156) ve plasebo karlatrlmtr. Plasebo deil ama Valerian ve Kava, sistolik kan basn duyarlln kalp tepki orann ve ifade edilen stresi nemli lde azaltmtr46. Bir baka aratrmada 10 gn sreyle 1689 hasta, standardize Valerian ekstresi ile tedavi edilmilerdir. Hastalarn tedaviye alnma nedenlerinin konsantrasyon eksiklii, sinirlilik veya fonksiyonel uyku bozukluu olan bu almada tedavi sonunda tm hasta gruplarnda istatistiksel olarak yksek derecede anlaml dzelme tesbit edilmitir.

78

Hastalarn ayakta tedavisinde bitkisel sedatiflerin birok vakada sentetik ilalara etkili bir alternatif olabilecei kansna varlmtr47. Schulz. H. ve arkadalarnn 1994te yapt aratrmada Valerian kk ekstresi ile 7 gn boyunca ve gnlk 3405 mg dozda objektif ve sbjektif uyku parametreleri zerinde, yaa byk ve uyuma zorluu eken 14 bayan denek zerinde yaplan ift-kr bir alma kapsamnda tedavinin etkileri aratrlmtr. Kuru ve sulu alkalin ekstresi 5-6:1 gibi bir ila ekstresi orannda kullanlmtr. Polysomnografi 3 gece idare edilmitir, birer haftalk aralklarla (tedavinin balangcndan bir hafta nce, 1 saat nce ve tedavinin balangcndan 7 gn sonra), 6 denee plasebo ve 8 nite Valerian verilmitir. Valerian grubundaki denekler, ksa vadeli uykuda bir gelime sergilemitir ve 1 numaral uyku dzeyinde gerileme gstermilerdir. Uyuma balang zamannda herhangi bir etki grlmemitir veya uyuma zamanndan sonraki uyanklk zamannda da bir etki grlmemitir. Hzl gz deiimi REM (Rapid Eye Movement) uyku deimeden kalmtr. Kendi kendine snanm uyku kalitesinde de ayn zamanda herhangi bir etki grlmemitir. Valerian kknn denekler zerinde, belirli koullar altnda uyku kalitesi artmtr ve bunun tekrardan aratrlmas gerekmektedir. Evde yaplan bir almada, sbjektif deerlendirme ve motor aktivitesi kaytlar esas alnarak, 450 mg ve 900 mg dozlar, doza bal ve kayda deer, uyku dzenini iyiletirici etkilere sahip olmutur. Laboratuarda yaplan bir almada ise, objektif deerlendirmeler, motor aktivitesi kaytlar ve poligrafik uyku kaytlar ve uyku EEGsinin tm-gece spektral analizleri esas alnarak, 900 mglk bir doz benzer etkiler gstermitir, fakat plasebodan farkl olarak kayda deer herhangi bir farkllk gstermemitir29. apraz, rastgele, plasebo ile kontrol edilmi bir almada, 12 bayan gnll denek Valerian bitki kk ekstresinin 1.2 glk dozu (ilacn ekstreye oran 5-7:1) ya da 10 mglk dozlarda diazepam veya plasebo almtr. Denekler uyanklk durumlarn VAS (Visual Analog 79

Scale-Grsel

analog

lm

arac)

zerinde

tamamen

ayklk

durumlarndan neredeyse uyumak zere olma durumlarna kadar olan farkl halleri gz nnde bulundurarak deerlendirmilerdir. Grsel analog lm arac sonular dahilinde tedaviyi mteakiben geen 120 dakikalk zaman diliminin ardndan, Valerian ekstresi, plasebo deeri ile kyaslandnda, diazepam deerinin te birlik deerine ulamtr. Ekstrenin alnmasndan sonra geen 140 dakikalk srenin ardndan 100 mg kafein verilmi ve bu etkileri zayflatmtr. Uyanklk zamannda, kontrol edilmi reaksiyon zaman koullar altnda 5 dakikalk bir zaman dilimi iin nicel EEG dinlenme koullar altnda yine 5 dakikalk nicel EEG tarafndan takip edilmitir. Daha sonra ila verilmeden nce ve ilacn verilmesinin ardndan geen 120 dakika ve 180 dakikalk zaman dilimlerini mteakiben llmtr; Valerian bitkisinin alnmasndan sonraki etkilerin plasebo etkilerinden ayrt edilmesi zor olmutur29. Kamm-Kohl AV.nn aratrmasnda rastgele ift-kr bir almada yaa byk, sinirsel uyku bozukluundan yaknan 78 hasta, gnlk olarak Valerian kk ekstresinin 270 mglk dozu ile ve plasebo ile 14 gn boyunca tedavi edilmilerdir. Verum grubu plasebo grubu ile karlatrld zaman ve psikometrik lmler ve sbjektif oranlar esas alnarak, verum grubu uyku gecikme sresinde ve uyku srecinde nemli lde gelimeler gstermitir. Benzer bir baka aratrmada sbjektif deerlendirme esas alnarak, uyuma zorluu eken 27 insan zerinde yaplan ift kr almada Valerian kk ekstresinin oral kullanmnn ardndan uyku kalitesinde kayda deer gelimeler elde edilmitir. Kkn 400 mgna e deer bir ekstre ieren bir rn kombinasyonu, rastgele seilmi olan gece uykusunda baarl kontrol preparat ile karlatrlmtr. Deneysel sosyal stres koullar altnda tutulan 48 gnll ile yrtlen ift-kr bir almada, dk dozdaki Valerian kk ekstresi (100 mg) farkl olarak yattrc bir etki gstermemitir, fakat fiziksel uyarlma 80

gibi sbjektif hisleri, varsayma dayanan timoleptik bir etkiyi destekleyerek, azaltmtr29. Valeriana edulis ssp. procera Meyer Meksika Valeriandr. Bu tr zerine yaplm bir alma, birka denekte 100, 300 ve 1000 mg/kg dozlarda Valeriana edulisin sulu etanoll ekstresinin nrofarmakolojik profili aklanmaya allmtr. V.edulisin doz baml ve anksiyolitik benzeri etkisi gsterilmitir, yksek dozlarda pentobarbital ve Valerian ekstresinin birlikte verilmesi farelerde ekme gc ve hareket kaslaryla ilgili dzenlemede sinerjik bir etki gstermitir. V.edulisin anksiyolitik benzeri etkisi diazepam ile ve difenhidramin doksilamin ile ve bu durumu aklayacak ikinci bir olaslk olarak H(1) antihistamin etkisi gz nne alndnda, en azndan ksmen, Valeriann merkezi sinir sistemine depresan etkisi ile karlatrlmtr. Buna gre; V.edulis ekstresi ok iyi bilinen bir tr olan V.officinalise (baz farkllklarla) benzer santral sinir depresan zellii tamaktadr sonucuna varlmtr48. 1996da Vorbach EU. ve ekibinin aratrmasnda rastgele, ift-kr, plasebo ile kontrol edilmi, multisentrik bir alma kapsamnda 121 insomnia hastas, 28 gn boyunca, yatak saatlerinden bir saat kadar nce kendilerine Valerian kk ekstresinin 600 mglk dozu ile veya plasebo verilerek tedavi edilmilerdir. 28 gnn ardndan etkiler, kendilerini lme anlamnda standart bir anket kullanlarak deerlendirmeye alnmtr. Uyku kalitesinde nemli lde gelimeler ve uykudan sonra dinlenmilik hissi ve genel olarak iyi olma hissi verum grubundaki hastalarda aka bellidir. Aratrmaclar, ayn zamanda Valerian kk ile tedavi edilen hastalarda insomnia rahatszlnn iyiletirilmesi ve tedaviyle ilgili batanbaa btn etkilerde nemli lde iyiletirmeler olduunu tespit etmitir. rnn etkinlii hastalar tarafndan % 66 orannda ok iyi veya iyi olarak oylanm ve doktorlarn % 61i oylarn bu ynde kullanmtr. Plasebo grubunda, doktorlarn sadece % 25.9'u tedaviyi iyi veya ok iyi

81

bulduklarn ifade etmilerdir. Toplam 4 hastada yan etki grlmtr; bunlarn ikisi aktif tedavi grubunda, ikisi de plasebo grubunda yer almtr29. Bir yl arayla yine ayn aratrmac tarafndan yaplan yaplan ift ok merkezli apraz almada, yetikin kadnlardaki akut sedatif etkisinin Valeriana officinalis, Lavandulae officinalis., Passiflora incarnata, Kava-Kava, Melissa officinalis, Eschscholzia californica, Hypericum perforatum ve Ginkgo biloba (tek doz) iki almada plasebo kontroll 10 mg diazepam aktif referans ila olarak kullanlmtr. Hastalarn uygulamadan nce ve 2 ve 3 saat sonra EEG (Electro Ensefalo Grafi) kaytlar alnmtr. Uyankken ve yatarkenki kondisyonlar her 5 dakika iin kaydedilmitir. Diazepam altnda Q frekans bandnda azalmakta iken bandnda artma, Valerian ekstresiyle her iki almada da ve Q bandnda artma, bandnda azalma meydana gelmitir. Bu almada bitki ekstrelerinin
16

sedatif

etkisi

EEG

analizleriyle

aydnlatlp

belgelenmitir . Ak ok merkezli gzlemsel bir klinik alma ile, 6-12 ya aras ocuklarda Valerian ekstresinin etkinliini ve gvenilirlii aratrlmtr. Sinirsel uyku bozukluklar ve gerginlik ikayeti olan 130 ocuk almaya dahil edilmi ve gnde 300 mg Valerian ekstresi ile 4 hafta sreyle tedavi edilmitir. Teraptik etkinlik deerlendirmesinde ebeveynler ve doktorlarn % 94, tedaviyi ok iyi veya iyi olarak snflandrmtr. Sadece % 6 vakada herhangi bir deiiklik olmad grlmtr. Tolerabilite deerlendirmesinde de iyi ve ok iyi olarak snflandrma oran % 100dr. Yan etki sadece bir vakada grlmtr. Bu hastada sabahlar yorgunluk ikayeti olmutur, ancak
49

doz

ayarlamasndan sonra bu ikayet tamamen ortadan kalkmtr . Donath F.ve arkadalarnn 2000deki almasnda, ksa sreli (tek doz) ve uzun sreli (14 gn) Valerian kullanmnn hem objektif

82

hem de subjektif uyku parametreleri zerine etkisini aratrmak iin dikkatlice ve randomize, ift-kr, plasebo kontroll, apraz dizayn edilmitir. almaya daha nceden psikofizyolojik insomnia tans alm ortalama olarak 49 yanda (22-55 ya), toplam 16 gnll (4 erkek, 12 kadn) dahil edilmitir. Dahil edilme kriterlerinin temelini ICSD (The International Classification of Sleep Disorders-Uluslaras Uyku Bozukluu Snflandrma) kriterlerine gre primer insomnia tans almak oluturmu ve bu tan polisomnografik kayt ve akut hastalklarn ekarte edilmesi ile dorulanmtr. Yatmadan 1 saat nce verilen Valerian ekstresinin 600 mg lk tek dozunun ardndan herhangi bir etki grlmemitir. Bununla birlikte, ekstrenin 600 mglk dozu ile 14 gnlk tedavinin ardndan SWS (Slow Wave Sleep-Ksa Sreli Uyku) gecikmesi polisomnografik kaytlar vastasyla llm ve plasebo ile karlatrldnda nemli lde azald grlmtr. Baz izgisi deeri ile kyasland zaman yatakta geen ksa vadeli uyku sresi yzdesi Valerian tedavisinden sonra artmtr. alma sresince hastalar toplam 8 polisomnografik kayda girmidir; 2 kaytta balangta ve ksa ile uzun sreli Valerian kullanmn test edilmitir. almann esas sonlanm noktas uyku etkinliidir. Dierleri ise; objektif olarak uyku fazlarnn analizine dayanan uyku yaps ve uyandrlma indeksi subjektif olarak da anketler yardmyla renilen uyku kalitesi, sabah hisleri, gn ii performans, uykuya dalma sresi ve toplam uyku sresidir. Tek doz Valeriandan sonra uyku yaps veya subjektif uyku deerlendirmelerinde herhangi bir etki gzlenmemitir. ok dozlu tedavide ise uyku etkinliinde hem plasebo hem de Valerian grubunda anlaml bir art tespit edilmitir. Valerian ve plasebo gruplar karlatrldnda iki grup arasnda yava dalga uyku asndan anlaml fark bulunmutur (21.3 dakika - 13.5 dakika, p<0.05). Yatakta SWS yzdesi uzun sreli Valerian tedavisi ile anlaml derecede artmtr (% 9.8-% 8.1, p<0.05). Valerian 83

grubunda

ayrca

uykuya

dalma

sresi

ksalm

ve

subjektif

deerlendirmeler ile objektif veriler arasnda korelasyon bulunmutur. Uyku yaps ile ilgili dier tespit edilen dzelmeler arasnda uykuda REM faznn orannn artmas ve NREM1 orannn ise azalmas da bulunmaktadr. almann en dikkat ekici noktalarndan biri Valerian grubunda yan etki insidansnn ok dk olmasdr (yan etki: plasebo 18, Valerian 3) Valerian kk ekstresinin uyku yaps zerine pozitif etkiler gsterdii ve hafif dereceleri psikofizyolojik insomnia tans olan kiilere nerilebilecei sonucuna varlmtr29,50. Uyku zerine yaplm bir baka rastgele, ift-kr,

karlatrmal bir alma dahilinde organik olmayan insomniadan yaknan 75 hasta uyku saatlerinden yarm saat kadar nce ya Valerian kknn 600 mglk ekstresi ya da 10 mglk oksazepam dozu verilerek tedavi edilmilerdir. Her iki grupta da, iki grup arasnda herhangi bir istatistik olarak bir fark olmakszn, uyku kalitesi gze batacak ekilde art gstermitir29. Valeriann sedatif ve kas gevetici etkisinin aratrld bir baka alma da son yllarda yaplmtr. Valeriann insomnia dnda kullanm ile ilgili kstl klinik alma mevcuttur. nsomnia ile ilgili yaplan klinik almalarda uyku ikyetlerinde nemli subjektif dzelmeler gzlenmitir. Bu almalarda yan etki insidans olduka dktr. Ayrca almalarda Valerian prearatlarnn etki mekanizmas ve klinik karakteristiklerinin de benzodiazepin baml sedatif/hipnotiklerden farkl olduu ve bu sebeple uzun sreli kullanma daha uygun olduklar grlmtr. Bu ekstrenin gvenilir yan etki profili ve sedatif/hipnotik etkinlii ift-kr, plasebo kontroll klinik almalarla ispatlanabilirse bu ilalarn insomnia tedavisinde nemli ve eksiklii hissedilen bir a kapatabilecei dnlmektedir51.

84

Kava ve Valerian anksiyete ve sedatif zellikleri nedeniyle kullanlan bitkisel ilalardr, bamllk potansiyelleri yoktur ve yan etkileri sentetik ilalara kyasla daha zayftr. Bu pilot incelemede 24 hasta stresle ortaya kan uykusuzlua kar, 6 hafta sresince, gnlk 120 mg Kava ile tedavi edilmitir. Bunu 2 haftalk ara verme sreci izlemi, sonra bunlardan 5i tedaviden ekilmi, hastalarn 19u 6 hafta boyunca 600 mg/gn dozda Valerian ile devam etmitir. Her iki bitki ile de aralarnda belirgin bir fark olmakszn total stres ikyetleri (p<0.01) ve uykusuzluk belirgin ekilde iyilemitir (p<0.01). Herhangi bir yan etki grmeyen hastalarn her iki ilata da oran % 58 dir. En yaygn etki Valerianda parlak ryalar iin % 16, Kava ile olanda da % 12 oranla parlak ryay takiben uyuukluk hali grlmtr. Bu bitkisel ilalarn stres ve uykusuzluk tedavisinde faydal olabilecei ancak daha fazla aratrmaya ihtiya olduu sonucuna varlmtr52. 2002 ylnda Andreatini R. ve arkadalar Valerian ekstresinin varsaylan anksiyolitik etkisi zerine kontroll bir pilot alma gerekletirmitir. 36 YAB (yaygn anksiyete bozukluu) olan hasta, randomize 4 haftalk periyotta 3 tedaviden hemen sonra biri almaya alnmtr. (DSM III-R) 2 haftalk dinlenme periyodunda (n=12 her grup 12 kii) 3 grup vardr. 36 kiilik grupta grubun biri rastgele eilmi, 4 hafta sreyle 81,3 mg/gn valepotriyatlar veya 6,5 mg/gn diazepam ya da plasebo denenmitir. Paralel, ift kr esnek dozlu plasebo kontroll olarak alma dzenlenmitir. grup arasnda temelde ya da HAM-A (Hamilton Anksiyete Skalas) zerine base - line dan herhangi bir deiiklie ya da STAI TRAID (State - Traid Anksiyete Inventory) testinde her 3 grupta herhangi bir fark gzlenmemitir. Bunun da tesinde HAM-A skorlarnda 3 prezentabl grupta anlaml bir dme, azalma tesbit edilmitir. Dier yandan diazepam ve valepotriyat gruplarnda HAM-Ann psiik faktrlerde nemli, anlaml dme meydana getirdii grlmtr. Diazepam gruplarnda ayn zamanda STAI-TRAID de anlaml bir dme

85

gzlenmitir. Ana analiz (grup kyaslamas arasnda HAM-A) negatif sonular gstermesine ramen ( her grupta ufak rnek byklne bal muhtemelen ) elde edilen n veriler Valerian ekstrelerini psiik semptomlar zerine potansiyel anksiyolitik etkiye sahip olduunu desteklemektedir. Her grubun birey says ok az olduu iin yaplan alma bir n alma olarak dnlm ve ileride bu konuda daha anlaml almalara gereksinim olduu sonucuna varlmtr53,54. Ayn yl Poyares DR. ve arkadalarnn aratrmasnda, benzodiazepinlerin (BDZ) kronik kullanmna ramen zayf uykudan ikayet eden, uykusuzluk eken hastalarn uykularn incelemilerdir. rnek, 7.1+/- 5.4 yl boyunca her gece BDZ alan, uykusuzluk sorunu (DSM-IV) olan 19 hastadan (ortalama 43.3 +/- 10.6 ya) oluuyordu. Kontrol grubunda 18 salkl birey vard (ortalama 37+/- 8 ya). Hastalarn uyku elektroensefalogram, kronik BDZ kullanm boyunca (Gece 1), Valerian/plasebo denemesinden 15 gn sonra (BDZ nin temizlenmesinden sonra balatlr) PAA (Period Amplitude Analysis-Dnem Genilii Analizi) ve ilgili algoritmalar ile analiz edilmitir. Paralelde, kontrol deneklerinin de uykular izlenmitir. Birka yan etkiye ramen, BDZ nin geri ekilmesinden sonra, Valerian denekleri, plasebo deneklerinden nemli miktarda daha iyi uyku kalitesi sergilemitir. Hem Valerian hem de plasebo da gece 1 ve gece 2 arasnda uyku yapsnda daha baz sonraki farkllklar uyku bulunsa dzelme da, bu BZD temizlenmesinin srecinden

kaynaklanabilmektedir. Bunun rnekleri: BZD nin sindirilmesi ile deitii bulunan, uykunun ikinci devresinde ve saymndaki azalma, yava dalga uykusunda SWS ve saymnda artmadr. Placebo denekleri ile karlatrldnda Valerian WASAO (Wake Time After Sleep Onset Uykunun Balamasndan Sonraki Uyanma Zamannda) nemli bir azalma grlmtr; sonular kontrollere benzer bulunmutur. Bununla birlikte,

86

Valerianla tedavi edilen hastalar, kontrol deneklerine oranla ayn zamanda daha uzun uyku gecikmesi ve saym art gstermitir. Valeriann hafif anksiyolitik etkisi ile ilgili WASAOdaki azalma, BDZ den geri ekilen uykusuzluk sorunu olan hastalarn 2 haftalk tedavisi sonundaki uyku kalitesindeki gelimenin ana nedeni gibi grnmektedir. znel geliime ramen, uyku verileri, Valeriann daha hzl uykuya dalmaya neden olmadn gstermitir; normal kontrollere kyasla saymlarnn art, uykusuzlukta nemli bir rol oynad bilinen artk hiper uyanabilirlii dorulam, Valeriann BDZ
55

geri

ekilmesi

kullanmnda olumlu bir etkisi olduunu sylenmitir . 2002 de Francis A.J. ve arkadalarnn aratrmasnda ciddi uyku problemleri, entellektel yetmezlie sahip ocuklarda yaygndr ve durum hem ocuklarda hem de bakclarnda oka stres oluturan bir nedendir. Henz bu ocuklarda uyku bozukluunu gideren tatmin edici ve uzun sreli bir tedavi yoktur. Valerian binlerce yldr rahatlama ve uykuyu salama amal kullanlmtr. nsanlarda Valerian uykuyu dzeltme kabiliyeti ynndeki almalar snrldr. Ancak bu konuda nemli aratrma sonular mevcuttur. Bu balang almas IDli (Intellektuel Deficit) ocuklarda uyku problemi tedavisinde, lmek ve deerlendirmek iin Valeriann potansiyel etkisini ortaya karmay amalamtr. Entellektel yetmezlii ve primer uyku bozukluuna sahip 5 ocuun 8 hafta sreyle uykular monitrize edilmi, bu alma ift kr, plasebo kontroll ve randomize yrtlmtr. la ve plasebo grubu kyaslanmtr. Valerian tedavisi, anlaml derecede uyku latensini ve gece uyank kalma zamann azaltmtr. Total uyku zaman uzam ve uyku kalitesi ilerlemitir. Tedavinin hiperaktiviteye sahip IDli ocuklarda ok daha etkili olduu gzlenmitir. Bulgular, daha yeni ve replikasyona ihtiya olmasna ramen bu tr ocuklarda uzun dnemde etkili ve gvenli olabileceini gstermektedir. Bunun yan sra ileri almalara ihtiya olduu aktr56. 87

Ayn yl Ziegler G. ve arkadalarnn aratrmasnda, randamize ift kr karlatrmal klinik almada, 18-73 yalar arasnda organik olmayan insomniaya sahip hastalar alnmtr. Bu almada birok merkez, ift kr randomize-paralel grup kyaslamas eklinde yaplmtr. almada 6 hafta sreyle ya 600 mg/gn LI 156 sedoniyum ya da 10 mg/gn oksazepam kullanlmtr. Total 202 kii (veya hasta) arasndan ortalama uykusuzluk sresi 3.5 ay sren ikayetlere sahip olan kiiler, Almanyadaki 24 alma merkezinde almaya alnmtr. Hastalarn uyku kalitesi 6 hafta sonra llmtr. Uyku kalitesi 600 mg/gn kullananlarn en azndan 10 mg/gn oksazepam kullananlar kadar etkili bulunmutur. Her 2 tedavi anlaml derecede base-time ile kyaslandnda uyku kalitesi anlaml grlm, uyku sonras rahatlama hissi, uykuda psikosomatik senkronizasyonu ryay tekrar hatrlama ve uyku sresi her iki tedavide de benzer bulunmutur. CGIS (Klinik Global mpresyon Skalas-Klinik Genel Deerlendirme lei) ve global etkinlin llmesi aratrmac ve hasta ile tekrar her 2 deneyde de benzer etkiler grlmtr. Yan etki; Valerian kullanan 29 hastada, oksazepam kullanan 36 hastada yan etki meydana gelmitir. Yan etki derecesi hafif ve orta derecededir. Her iki grupta da hibir ters ciddi ila reaksiyonu belirtilmemitir. Hastalarn ounda ok iyi tedavi sonucu Valerian grubu % 82, oksazepam grubunda % 73.4, 6 hafta sreyle uykusuzluk tedavisinde Valeriann etkisi gnde 600 mg kullanlmas de 10 mg/gn oksazepam kullanlmas ile karlatrlabilir bir etkinlii olduu bu almada gsterilmitir57. Valeriann tek dozunun plasebo ve hipnotik ajan olan triazolam ile karlatrmal olarak, salkl gnlller zerindeki almasnda, Valeriann kavramaya ynelik ve psikomotor etkileri aratrlmtr. ift tarafl, plasebo kontroll, drt ynl apraz bir almada, 9 salkl denek (5 erkek, 4 dii), rastgele sra ile 500 mg Valerian, 1000 mg Valerian, 0.25 mg triazolam ve plasebo almtr. Dozlar 88

en az bir haftalk bir temizleme periyodu ile ayrlmtr. Denekler, her dozdan nce ve her bileiin dozundan 2, 4 ve 8 saat sonra, Klasik Titreim Fzyonu (CFF- Critical Flicker Fusion), Seim Reaksiyon Zaman (CRT-Choice Reaction Time), Rakam Sembol Deiim Testi (DSST-Digit Symbol Substitution Test), Sembol Aratrma Testi (SST-Symbol Search Test), Parmak Zaman Testi (DST-Digit Span Test) ve ruh halinin grsel analou testi ile test edilmitir. Sre boyunca, performanstaki deiiklikleri incelemek iin tekrarlanan lmler iin ANOVA (One Way ANOVA-Tek Ynl Varyans Analizi) kullanlmtr ve nemli etkiler, daha sonra, en az anlam fark dzeltmeleri ile basit ana etkiler analizi kullanlarak analiz edilmitir. statistiksel olarak nemli farklar, sadece kavramaya ynelik testler: SST (F(3.8)=3.182, p<0.05) ve DSST (F(3.8)=9.688, p<0.005) iin kaydedilmitir. Her iki durumda da, gruplar arasndaki farklar, triazolamn etkisine yneliktir. Bu veriler, tavsiye edilen teraptik dozlarda, daha nceki almalarda da bulunduu gibi, triazolamn salkl gnllerde zihinsel ilevlerde zararl etkileri olduunu dorulamaktadr. Kullanlan dozlarda, Valeriann ne zihinsel ne de psikomotor etkisi grlmtr. Valeriann rastgele ift tarafl deneylerde hipnotik ilevi kantlanrsa, uykusuzluk hastalnn tedavisinde benzodiazepinlere alternatif olabilecei kansna varlmtr58. Valeriann bir merkezi adenosin mekanizmas gibi

davrand dnlmektedir. Bu almann amac, merkezi adenosin mekanizmas ile kafein-Valerian kombinasyonu (Ze91019) arasndaki ekimeyi ekillendirmektir. Kafeinin salkl gnlllerde az yolu ile verilmesinden sonra (200 mg) merkezi sinir sistemindeki ilevini anlatmak iin EEG kullanlmtr. Kafeine ek olarak gnlller (her grupta 16) ya plasebo ya da verum (Valerian/hap ieren 2 ve 6 tablet) almtr. EEG

89

tepkileri her 30 dakikada bir kaydedilmitir. Verum tedavisi kafein tarafndan oluan canlanmay nlemede (6 tablet) veya azaltmada (2 tablet) baarl olmutur. Bu antagonist kafein ve Valerian/hap ekstresi arasndaki ekimeyi gstermenin yannda bileiin kar koyan ilevinin biyo uygunluunu da gsteren farmodinamik ilev oral yolla verilmenin 60 dakika sonrasnda gzlenmitir. Sonu olarak, Valerian ekstresinin uykuya neden olmasnn olas nedeni olan merkezi adenosin mekanizmas yolu ile etkidii dnlmektedir. Genel uygulamada kronik uykusuzluun tedavisi iin Valeriann etkinliini aratrmaktr; kaydedilen 42 hastann 24 nde (% 57) gerekli yeterli veri bulunmutur. Valeriana tepki, bir nceki gnk enerji seviyesini deerlendiren 23 hasta (% 96) iin eittir fakat tm 24 hastann (% 100) toplam uyku zamanna olan tepkileri, 23 hastann (% 96) gece uyanma saylar ve sabah canlanmasna olan tepkileri zayf ve orta derecelidir. Grup olarak, tedavinin baarsnn dalm ortaya kan alt uyku deikeni iin 0.35 ve 0.55 aral arasnda gereklemitir. Valerian ve plasebo tedavilerinin yan etkilerinin dalm veya sklnn saylar arasnda nemli bir fark olmad sonucuna varlmtr59. Uykusuzluktan ikyeti olan yal hastalar, genelde

farmakolojik olarak benzodiazepinler, antihistaminikler veya doal rnler ile tedavi edilmektedirler. Temazepam, difenhidramin ve Valeriann yal deneklerdeki iddetli farmakolojik etkileri zerine yaplan bu alma ift tarafl, apraz, rastgele, plasebo kontroll yrtlmtr. 14 yal gnllde (ortalama ya, 71.6; aralk 59-89), tek doz temazepam (15 ve 30 mg), difenhidramin (50 ve 75 mg), ve Valeriann (400 ve 600 mg) karlatrlr farmakodinamii deerlendirilmitir. Deerlendirmeler, 0; 0.5; 1, 2, 3, 4, 6 ve 8. saatlerde znel sakinleme ve ruhsal durum lmlerinin (grlebilir analog lei, Tufts Universitesi Benzodiazepin lei), ve psikomotor performansnn (Manuel zleme ve Rakam Sembol Deiim Testi) kullanlmas ile yaplmtr. Temazepamn, farkl zaman dnemi ile 90

sakinleme ve psikomotor performansta doza baml etkileri olmutur. 30 mg temazepam, psikomotor yeteneinde en nemli etkiyi gstermitir. 30 mg temazepam ve dipenhidraminin her iki dozu plasebodan daha fazla sakinletirme gstermi ve en byk etki temazepamda bulunmutur. Difenhidraminin 50 ve 75 mglk dozlarnn sakinletirmede olan etkileri arasnda nemli bir fark bulunmamtr. 15 mg temazepamn sakinletirme etkisi daha azdr ve plasebo ile kyaslandnda nemli deildir. Manuel zleme testinde plasebo ile kyaslandnda 75 mg difenhidramin verilmesinin ardndan psikomotor zayfl olumutur; bu 30 mg temazepama gre daha az (p<0.001) fakat 15 mg temazepamnkine benzer bulunmutur. 50 mg difenhidramin ile hibir psikomotor zayfl gzlenmemitir. Valerian, psikomotor performans veya sakinlemenin hibir lmnde plasebodan farkl bulunmamtr60. 2004 ylnda Gutierrez ve arkadalar Valeriann subjektif ve psikomotor/kavrama ile ilgili etkilerinin sistemik olarak deerlendirildii bir alma yaplmtr. Mevcut alma Valerian ekstresinin gen salkl gnlllerde karamsarlk ve/veya bozulmu psikomotor kavrama ile ilgili etkisinin olup olmadn belirlemeye ynelik olarak gerekletirilmitir. 10 gen salkl gnllde Valerian ekstresi (600, 1200, 1800 mg) ve 10 mg diazepamn (pozitif kontrol) etkilerini karlatrlmtr. Baml lmler subjektif ve psikomotor deikenleri iermektedir. Valerian ekstresi hibir baml lm zerine nemli etki gstermemitir. Drt farkl oran skalasyla yaplan lmler ile diazepam subjektif etkiler gstermi ve psikomotor kavrama ile ilgili performans bozmutur. Gen salkl gnlllerde Valeriann akut uygulamas karamsarl deitirmemi veya psikomotor kavramaya ait etkiler oluturmamtr61. 2.3.7. Etki Mekanizmas Kaudal beyin sap, nemli bir inhibitr transmitter olan GABA ve reseptrleri asndan zengindir. GABA reseptrlerinin ana alt trleri

91

GABAA ve GABABnin her ikisinin sanda, kedide ve tavanda baroreseptr girdisi ve kemoreseptr refleksinde yer alan NTS (Nukleus Traktus Solitarius) zerinde inhibitor etkisi vardr. Daha nce, seilmi bileiklerin NTS nronal aktiviteleri zerindeki GABAerjik etkilerinin incelemek iin in vitro neonatal san beyin sap preparatnn kullanld bu almada, Valerian ekstresinin nemli bir bileeni olan valerinik asitin kaudal beyin sapnda GABA reseptrleri zerindeki farmakolojik etkilerini deerlendirmek iin bu in vitro alma yaplmtr. Ekstre, imalatlar tarafndan % 3lk valerinik asitlerde (valerinik asit ve asetil ve hidroksi valerik asitler ieren) standart hale getirilmitir62. Bu almada, Valerian ekstresi veya valerinik asitiyle tedavinin in vitro beyin sap preparatndaki muskimole duyarl NTS nronlar zerinde inhibitor bir etkiye neden olduunu gsterilmitir. Ayrca, Valerian ekstresi ve valerenik asitinin her ikisinin de inhibitor aktivitesinin GABAB reseptrleri ile deil GABAA reseptrleriyle indike edildiini gzlemlenmitir. Daha nceki almalar Valerian ekstresinin GABAA reseptrlerine balanmasn san kortikal zar preparatnda gstermitir. GABAA aktivitesinin nrofarmakolojik etkisi de bu deneyde gzlemlenmitir. Valerian GABA agonistik aktivitesi ve GABAA reseptrlerinin pozitif modlasyonu Valeriann kaygya kar ve yattrc etkilerini ksmen aklayabilir. Muskimole duyarl nronlardaki yk frekansnn Valerian ekstresi ile doza bal inhibisyonu GABA agonistik aktivitesini gsterir. Bu aktivite ya dorudan reseptr etkisiyle ya da GABA'nn kullanlabilirliini artrarak olabilir. Sulu ya da sulu etanoll Valerian ekstresinin iaretlenen muskimoli yerinden karacak GABA ve dier aminoasitler ierdii gsterilmi. Bu da Valerian ekstresinin zel bileenlerinin GABAA reseptrlerine dorudan balanabildiini gsterir. Valerian ekstresinin GABA ierii ayrca stimule edilen GABA'nn brakm ve almndan sorumlu olabilir. Valerian ekstresinin GABA agonistik aktivitesinin dolayl bir mekanizmas olabilir buna ek olarak, valerenik asit

92

trevleri GABAnn yerel katabolizmasn GABA enziminin inhibisyonuyla engeller, bu ayrca GABA konsantrasyonunu arttrabilir. Bu mekanizmalar aratrmann in vitro beyin sap modelimizde etkili bulunmu olabilir ama in vitro modellerinde ekzojen GABAnn MSS (merkezi sinir sistemi) yattrc etkileri oluturmadaki rol kan beyin bariyerinden geirgenlii ok dk olduu iin phelidir. Valerenik asit trevleri tarafndan GABA katabolizmasnn inhibisyonunun nemi in vivo modellerde henz bilinmemektedir62. almada ayrca sadece Valeriana officinalis L.de bulunan bir bileen olan valerenik asitin NTSde muskimole duyarl nronlar zerindeki etkisi de test edilmitir. Daha nceki hayvan deneyleri, valerenik asitin diazepama benzer olarak CNS depresan etkilerine neden olduunu trevlerinin antikonvlzan gstermitir. yattrc zellii Bu da bu etkinin GABA reseptrleriyle asit ve asitin gerekletiini gstermektedir. etkilerini ayrca Klinik almalar valerenik

dorulamaktadr. etkinin GABAerjik

Valerenik

mekanizmasn

gstermitir, ama valerinik asitin dorudan GABA reseptr balanmasyla hareket etmedii ne srlmtr nk valerenik asit, hatta milimolar konsantrasyonda, san kortikol zar preparatnda iaretlenen muskimoli GABAA reseptrlerinden karamamtr. Valerenik asit reseptrlere balanmazsa, bu etkiyi GABA konsantrasyonunu artrmak iin GABA katabolizmasnn gerekletirebilir62. nsanda Valeriann yattrc etkisinin kant oktur. te yandan in vivo modellerde yattrc etki iin sorumlu olan anahtar aktif bileen henz tanmlanmamtr ve daha fazla alma gerektirecektir. nk Valeriann klinik etkisi ancak iki hafta uygulamadan sonra belli olmaktadr. Ksa sre iin olan veya tek doz Valerian tedavisi nemli yattrc etkiler gsterememitir. Bu nedenle, Valeriann aktif bileenlerinin katabolizmaya dayanksz olduu veya kararl durum 93 inhibisyonu gibi dolayl mekanizmalar araclyla

kazanlmadan nce ift doza ihtiya duyduklar grlmektedir. Veriler Valerian ekstresinin ve valerenik asitin farmakolojik etkilerinin GABAerjik aktivite araclyla gerekletirildiini ne srmektedir. Bu ayrca Valeriann geri ekilmesinin akut benzodiazepin geri ekilme sendromunu taklit ettii durum raporu ile desteklenmektedir. Sonu olarak, hastalar benzodiazepin uygulamas ile baarl bir ekilde iyiletirilmitir. Tersine, Valerian'n barbituratlar GABA gibi reseptrlerde anestezikler rol vb.nin oynayan yattrc benzodiazepinler etkilerini ve artrmas

beklenebilir. Bu durumda cerrahi ncesi Valerian kullanm, cerrahi hastalarda bir Valerian-anestezik etkileimine neden olabileceinden cerrahi nce hastann uyarlp bilinlendirilmesine dikkat edilmelidir62. Kediotunun sedatif etkinlii genel olarak kabul edilmise de bu etkinin hangi bileiklerden ileri geldii tam olarak belirlenmemitir. Sedatif, hipnotik etkinliin valepotriatlardan valeranal ve valeronondan kaynakland dnlmtr. Hayvan almalar sinaptik aralkta GABA geri alnmnn basklanm nrotransmitterlerin salnmnn artmasyla GABAda arta neden olduunu, bunun da sedatif etkiden sorumlu olduunu gstermitir37. Valeriann beyindeki mekanizmas, benzodiazepin ilalar Halcion ve Valiuma benzer grnmektedir. Bunlar, beynin canlandrma sistemini bastran GABA (gamma-aminobtirik asit) sinir transmitrnn ilevini uyararak yattrmaya meyillidir. Almanya Barburgdaki farmakolojik biyoloji Enstitsndeki deney Valeriandaki yattrc bileenlerin beyin hcrelerindeki ayn reseptr blgelerine barbiturat veya benzodiazepin olarak balanabildiini gstermitir. Gerekte Valerian, hayvan beyin hcrelerinin reseptr blgelerinden benzodiazepinlerin gnderilmesini salamaktadr44. Valerenik asit Avrupa rnlerinde bir ana bileendir ve genelde arkfelek iei gibi dier yattrc bitkiler ile birlikte kullanlr. 94

Valerianda

120nin

zerinde

aktif

kimyasal

grlmtr.

Valerian

bileiklerinin kombinasyonlar yattrma etkisini retmek iin sinerjik olarak kombine halde alt da dnlmektedir44. In vivo almalar ilacn sedatif etkisinin ekstrelerdeki yksek glutamin konsantrasyonundan olabileceini ileri srmektedir. Glutamin kan-beyin bariyerini geebilir ve sinir ular tarafndan alnarak sonuta GABAya etmektedir. Valepotriatlarn spazmolitik aktivitesi genellikle valtrat veya dihidrovaltratlardan dolaydr. Bu ajanlar, dz kaslarn geveme yoluyla, grnte Ca2+un hcrelere giriini module ederek veya dz kasa balayarak merkezi sinir sistemi zerindeki merkezleri etkilemektedir28. Valeriana officinalis in ekstresi, yattrc, uyarc hipnotik sakinletirici ve antikonvlsan etkileri iin halk arasnda kullanlr. Bulunan ana bileikler valepotriatlar ve seskiterpenler olarak snflanan esansiyel yalardr. Valepotriatlar, didrovaltrat, valtrat, asevaltrat ve isovaltrat, kimyasal olarak kararsz olmasna ramen en nemli kimyasal gruptur. Valepotriatlar hekzobarbital anesteziyi artrr, agresiflii nler, pentilentetrazol ve striknine kar antikonvulsan etkisi vardr, tiopental uyku zamann artrr, hareketlilii azaltr ve doza bal yattrc etkileri vardr. Ayrca geri valepotriatlarn semptomlarn karmnn azaltmada sanlardaki etkili olduu benzodiazepin ekme metabolize olabilir. Dardan glutamin eklenmesi, sinaptozomlarda ve san beyin paralarnda GABA sentezini stimule

gsterilmitir. Bu da Valerian ekstresinin benzodiazepinlerin baz teraptik zelliklerine sahip olduu gstermektedir. Seskiterpenler hareketi azaltr ve farenin pentobarbital ve hekzobarbital uyku zamann artrr. Baz seskiterpenler zellikle valerenik asit, serotonin ve noradrenalin seviyelerini etkiler. Valerenik asit, Valerian ekstresi preparatlarnn depresif

95

ve sakinletirici etkilerinde nemli rol oynar. Bu da valerenik asidin merkezi sinir deprasan olma gibi bir zelliinin olduunu gstermektedir. Ayrca insanlarla olan almalar, Valeriann uykuya

dalmadaki gecikme sresini benzodiazepinlerin kk dozlar kadar etkili bir ekilde azalttn aa karmtr. Bu biyolojik aktiviteler, GABAerjik transmisyonlarn azalmasyla tutarldr. Sulu Valerian ekstresinin [H] GABA almn etkilediini ve salnmn indklediini belirtilir. Benzer olarak Valerian ekstresi [H] muskimol balanmasn yerinden karr. Santos ve arkadalar Valerian ekstresinin etkilerini, HPLC (High Performance Liquide Chromatography-Yksek Basnl Sv Kromatografisi) ile belirlerken GABA konsantrasyonlarna dayandn bulmudur. te yandan, ekstredeki GABAnn belirgin miktarnn kan beyin engelini getii phelidir. Valerian ekstresinin in vivo etkilerinde sorumlu olmas iin, alma hipotezi, benzodiazepine benzer etkilere sahip olan en az bir bileenin bulunduunu dndrmektedir63. Valeriana officinalisden izole edilen ve bir flavonoit olan linarinin yattrc ve uykuyu arttrc zellikleri zerine 2003 ylnda Sebastian Fernandez ve arkadalarnn yapt bir baka alma u ekildedir; Valerian ekstresinin etkilerini aklamak iin ierdii bileiklerin ilikisi zerinde pek ok belirsizlik vardr. Bunlarn en nemlileri unlardr: valepotriatlar, valeranon ve Valerianann esansiyal yann merkezi depresan etkisi san beyninde glikoz devrini azaltarak gsterilememitir; bu bileiklerin yattrc etkisi olduka dktr (>30 m/kg, farede) valepotriatlar eer su varsa hzla bozunmakta ve oluan baldrinaller kimyasal olarak reaktiftir ve polimerleri oluturabilmektedirler. Bu nedenle hem valepotriatlar hem de baldrinaller ekstreden hzla kaybolur ve farkl Valeriana trlerinin kkleri ve rizomlar bileenlerine nazaran byk farkllklar gsterir. Valepotriatlar ve ayrma rnleri iin in vitro mutajenik etkiler tanmlanmtr. Bu nedenle, tehlikeli valepotriatlar veya

96

baldrinallerden yoksun Valeriana preparatlarn tercih etmek mantkl grnmektedir64. Laboratuarda, ligand-aratrma yaklam mmkn olduu kadar saflatrlm ekstre kullanlarak uygulanmtr ve Valeriana wallichii ve Valeriana officinalisde 6-metilapigenin (MA) mevcudiyeti rapor edilmitir (ve bunun bir benzodiazepine balanma blgesinin (BDZ-bg) ligand olduunu kantlanmtr. Ayrca Valeriana wallichii ve Valeriana officinalisde 2S (-) hesperidin (HN) varl ilk defa tesbit edilmi ve yattrc ve uyku arttrc zellikleri olduu belirtilmitir. MAnin anksiyolitik aktivitesi vardr ve HNnin uyku arttrc etkilerini arttrabilir zelliktedir. Valerianada yattrc ve uyku arttrc zellikleriyle flavonoit glikozitlerin varln kantlamaktadr. Valerianada dnlen sinerjik etkilerinin varl bu bulgularla dorulanmtr ve yer alan mekanizmalarn gelecekte aklanmas iin ne alnmtr. MA kuvvetli uyku arttrc zelliindeki HNye benzemekte, sedasyonu ve uyku artrc zelliiyle ayn zamanda valerianik asidin bunlarla e zamanl alm etkiyi potansiyelize etmektedir64. 2.3.8. 2.3.8.1. Tbbi Kullanm Klinik verilerle desteklenen kullanmlar: 1985-1995 yllar arasnda yaplm pek ok aratrma orta derecede sedatif ve uykuyu destekleyen ajan olduunu desteklemektedir. Drog, ounlukla gl sentetik sedatiflere rnein benzodiazepinlere gre daha yumuak bir alternatif veya muhtemel ikamesi olarak sinirlilik, huzursuzluk, endieden dolay uyku bozukluklarnn tedavisinde kullanlmaktadr (Komisyon E tarafndan da desteklenen kullanm)28,29.

97

2.3.8.2.

Farmakope ve dier geleneksel tp sistemlerinde tarif edilen kullanmlar: Sindirime, dz kaslarn spazmolitik durumlarna ve sinirsel

kaynakl gastrointestinal arlara yardmc olarak kullanlr. Papaverin, Belladonna ve dier spazmolitiklerle birlikte, kediotu kk spastik kolit gibi dz kas spazmlarn gevetmeye yardmc olduu gsterilmitir28,29. 2.3.8.3. Deneysel veya klinik verilerle desteklenmeyen halk tbbnda kullanm: Epilepsi, di eti yaralar, ba arlar, mide bulants, karacier tembellii, idrar yollar bozukluklar, vajinal enfeksiyonlar ve boaz iltihaplarn kar gidermede panzehir, ve
28,29,37

emenagog, ve .

terlemeyi

nleyici, iin

zehirlenmelere

diretik

souk

algnlklar

kaynatlm suyu kullanlmaktadr

Valeriana officinalis ekstresinin birok randomize, ift-kr, plasebo kontroll klinik alma ile huzursuzluk, gerginlik gibi mental ikyetlerde ve primer insomniada etkinlii ve gvenilirlii ispatlanmtr. FDA onay ve Avrupa Birliine ye lkelerde bitkisel ilalar deerlendirmede en st kurulu olarak kabul edilen Komisyon E den onayldr. Dnya Salk rgt de Valeriana officinalis ekstresini hafif sedatif etkili bitkisel preparat olarak deerlendirmi ve sinirsel eksitasyonda sentetik sedatiflere alternatif olarak veya onlarla kombine edilerek kullanlabileceini bildirmitir38. Tinctura Valerianae Ammoniata ska alkali bromitlerle ilikilidir ve bazen kinin ile birlikte verilir. Valerian ya, kolera haplar eklinde, kolera iin mehur bir ila olarak varsaylmakta ve sabun parfmerisinde de geni kullanm alan bulunmaktadr. Valeriann Energetenesi ismi altnda taze kk, epilepside anti-konvlsan ve uykusuzlukta bir narkotik olarak deeri ve fazlaca olas etkileri iin tavsiye

98

edilmektedir. Ayn zamanda dolamda da baz etkileri vardr ve kalp arpntlarn tedavide kullanlmtr34. Kediotu kk; modern hayatn bir etkisi olarak n plana rahatlkla ve baaryla

kan korku, anksiyete ve sinirlilik hallerinde,

kullanlabilecek ok deerli bir bitkidir. Etkinlii ve gvenilirlii bilimsel olarak da kesinlikle kantlanmtr. Kediotu kknden ay, tentr ve ekstreler biiminde faydalanlr. Preparatlarn ve tentrn kullanm pratik olduu iin daha yaygndr. Ama tentr kullanmnda doz daha ok nemlidir. nerilen miktarlarda alndnda kesinlikle etkilidir. Bu etkinin belirtileri, dalgnlk ve yorgunluun aksine, rahatlatc bir canllk olarak grlr. Gemi zamanlarda, yaralar iyiletirmek iin kullanld bilinmektedir. Amerikan yerlileri savalarnn yaralar zerine, bitkinin taze yapraklarn ezerek hazrladklar preparatlar kullanmlardr. Kurutulmu kklerinin tlmesi sonucunda elde edilen tozun da antimikrobik etkisi vardr. Nevrasteni (zihinsel ve bedensel yorgunluk) ve histeri (bencillik, kapris, alnganlk) durumlarnda ise, kediotu kk kullanlmas sonucunda baarl sonular alnd grlmtr. Yksek kan basncn da drc bir etki de gstermektedir36. Kediotu kk; ncelikle uyuyamama ve uykuyu srdrme sknts olanlar tarafndan kullanlmaldr. Genelde, sinir sisteminden kaynaklanan tm rahatszlklara, spazmlara ve arlara kar kullanlabilir. Ba ars, migren, mide bulants, sinirsel kalp arpntlar, sinirsel mide ikinlikleri, histeri, huzursuzluk, sinirlilik, anksiyete, korku, karamsarlk, dismenore, menopoz rahatszlklar ve alma ortamndaki veya zel yaamdaki stres hallerine kar mutlaka kullanlmaldr. Gnmzn hzl ve ura gerektiren yaam biiminin oluturduu tm rahatszlklardan, bireylerin sinir sistemlerinin glendirilmesi ve dengeye kavuturulmas ile stesinden gelinebilir. Yukarda saydmz hastalklara, mide ve karn

99

arlar, safra kesesi rahatszlklar, kalp blgesindeki arlar ve srekli kabzlk halleri de dahildir. En gvenilir yan ise, alkanlk veya bamllk yapacak herhangi bir madde tamamasdr36. Kediotu Ekstresi: % 0.8 Valerenik asit ierecek ekilde standardize edilmi kediotu kk ekstresi iermektedir. Genel olarak yemeklerle beraber gnde 1-2 kapsl alnabilir. Uykusuzlua kar ise, yatma zamanndan 1 saat nce 2 kapsl alnr36. ay olarak: nce kylm, 1 tatl ka kediotu kknden alnr, zerine bir bardak dolusu scak su eklenir. Arada bir kartrmak sureti ile 8-10 dakika demlendirildikten sonra lklatrlr ve szlr. Elde edilen aydan, gn ierisinde 2-3 bardak veya ihtiya duyulduunda 1 bardak iilir13,36,65. Radix Valerianae T.K. ekstre ve tentr halinde iyi bir sedatif ve antispazmotiktir13. Tentr olarak: nce kylm ve kurutulmu kediotu kklerinin alkol (% 35 etil alkol) ierisinde bekletilmesi ile elde edilir. Genellikle, tentr yukarda bahsettiimiz btn rahatszlklara kar kullanlr. Yarm ay barda lk su ierisine, gnde 3-4 defa olmak zere, 25-35 damla (veya 1 tatl ka) tentr ilave edilerek iilir30,36. Haricen infzyon ile yaralar ykanr ya da pansuman yapmak suretiyle kullanlmaktadr30,36,65. 2.3.9. Piyasa Preparatlar Avrupada Valeriann tek preparatlar; Baldrisedone,

Valmone, Baldrian Dispert, Baldrian Phyton, Balsranetten N., Sedonium, Valdispert, Narvex, Orasedon, Senox-N, Neurol, Valmane, Baldronit N., Baldriparan, Hovalatten N, Recvalysat eklindedir.

100

Kombinasyon preparatlar: Euvegal, Hova Kinder, Plantival, Valdispert, Luvased, Moradermdir65. Trkiyede Cirkulin(Mnir ahin) adyla 140 mg, Valerian kk ekstresi ieren 30 tabletlik formda preparat, Valerian Plus ve Relax adyla da aylar bulunmaktadr. Trkiyede Melissa officinalis ile kombine edilmi Nervikan adyla bir preparat vardr. Nervikan Drj.(Abdi brahim) 160 mg Valerian ekstresi 80 mg Melissa ekstresi ieren 30 drj.lik formlar halinde piyasadadr. nerilen kullanm; huzursuzluk, anksiyete, adet ve menopoz dnemi ruhsal sknt ve gerginlikleri ve uyku dzensizliklerinin giderilmesidir.

Resim 7:

Piyasadaki V. officinalis preparatlarna rnekler

101

Resim 8:

Piyasadaki V. officinalis preparatlarna rnekler

2.3.10.

Dozaj Yetikin tek doz: ilacn 1-3 gram (mesela ayla birlikte

kaynatarak) veya suyla veya etanol (maksimum % 70) ile hazrlanm muadil ekstreler, gerginlik, huzursuzluk ve sinirlilik iin, gnde 3 kez kullanlabilir. Uyumaya yardmc olmas iin, uykuya yatmadan bir buuk saat kadar nce tek doz, gerekli grlmesi durumunda ise akam boyunca daha erken bir doz ile 300-500 mg standardize Valerian ekstresi kullanlabilir. Anksiyeteye kar alnyorsa dozun yarya indirilmesi nerilmektedir. Sadece doktor tavsiyesiyle 3 ila 12 ya arasndaki ocuklar: yetikinler iin olan dozun vcut arlna gre olan ksm, alkol ieremeyen preparatlar olarak kullanlabilir29,44. Cirkulinin nerilen kullanm dozu gnde 1-3 kez 2 veya 3er tablettir ve huzursuzluk ve gerginlik durumlarnda uykuya dalmay kolaylatrmada kullanlr. Piyasa preparat olan Nervikan'n kullanm dozu; huzursuzluk vb. durumlarda sabah akam 2er draje, uyku dzensizliklerinde ise yatmadan yarm saat nce 2 draje eklindedir.

102

2.3.11.

Yan Etki-Toksisite lk almalardan biri Rosecrans JA. tarafndan 1961de

yaplmtr. Valerian

kknn etanoll ekstresi ile intraperitonal yolla

fareye verilen LD 3.3 g/kgda kk apta bir zehirlenme rapor edilmitir. Bu ekstrenin sanlara 45 gn boyunca ve intraperitonal yolla 400 ila 600 mg/kg arasnda deien doz aralndaki dozlarda verildii zaman vcut arlnda, kan veya idrarda, kontrol hayvanlar ile karlatrld zaman, nemli lde herhangi bir farklla rastlanlmamtr29. Tavsiye edilen dozlarda yan etkiler ok azdr. En yaygn olan nadiren mide sorunlar grlmesidir. Buna ramen fazla dozlarda Valerian, ba ars yorgunluk, tedirginlik, kalp rahatszlklar, sabah uyuklamalar yaratabilir. Reeteli uyku ilalarndan farkl olarak, Valerian, hibir mantksal rahatszlk ve bamllk yaratmaz. Hibir hayvan veya insanda, Valeriann yksek dozundan kaynaklanan zehirlenmeler ve lmler grlmemitir44,54 Bir baka almada Valerian kknn alkoll ekstresinin

sanlara 30 gn boyunca gnlk 300 ila 600 mg/kg dozlar arasndaki bir dozda verildii zaman bymede, arterlerdeki kan basncnda, anahtar organlarnn arlklarnda veya hematolojik veya biyokimyasal parametrelerinde kontrol hayvanlar ile kyasland zaman kayda deer ekilde bir farkllk grlmemitir29. Valerian kknn uucu ya, sanlara LDsi oral kullanmda 15 mg/kg vcut arl olarak tespit edilmitir ki bu deer dier, ilerinde nane ve anason yalar da olan, 27 farkl uucu ya deerleri arasnda en yksek olandr. 8 haftalk bir sre zerinde 100 gram arlndaki bir sana verilecek esas yan miktar da tespit edilmitir. Kendilerine 100 ila 200 mg arasndaki dozlardan verilen btn kobaylar hayatta kalmlar ve vcut arlklar artmtr, ilk durumdaki kontrol hayvanlarna benzer olarak ve ikinci durumdaki kontrol hayvanlarndan ok hafif lde farkl olarak; 103

gn boyunca yattrc etkiler gzlemlenmi ve bu etkiler gn ierisinde kaybolmutur ve hayvanlar normal davranlarn srdrmlerdir. 200 mg zerine kan dozlarda, byme azalm ve advers reaksiyonlar rapor edilmitir. Gnlk 250 mglk dozlarda her 5 hayvandan 2si 3 hafta ierisinde lmlerdir. Akut oral toksisite testlerinde valeranon LDsi hem farelerde hem de sanlarda 3 mg/kgdan daha fazla bulunmutur29. Valerenik asitin 17-25 gram vcut arlna sahip olan farelere intraperitonal olarak verilmesinden sonra, 50 mg/kg dozunun spontan motiliteyi drd tespit edilmi, 100 mg/kg dozu ataksiaya neden olmu 150 ila 200 mglk dozlar kas spazmlarna neden olmu, 400 mglk dozu ise ar konvulsiyonlara neden olmu ve 7 fareden 6snn 24 saat ierisinde lmesine yol amtr29. Gerhard U.ve Herberg KW. nin 1991-1994 yllar arasnda yaptklar aratrmada uyanklk zerinde yattrclarn etkilerini deerlendirmek zere tasarlanm olan almalar, kurulmu teknikler kullanlarak ara kullanma kapasitesini test etmek adna, plasebo ve benzodiazepinler ile Valerian kk ekstresi ieren preparatlar karlatrmtr. Bu almalar, ilacn 4 glk ksmna ait olan ve 10 mllik urup olarak verilen veya dier sakinletirici ilalarla kombine olarak verilen Valerian kk, preparatn alnmasndan sonra geen sekiz saatin ardndan lldnde uyankl azaltmad ve herhangi bir akamdan kalmlk etkisi gstermedii grlmtr. ift-kr, rastgele seilmi, plasebo ile kontrol edilmi bir alma, 600 mglk Valerian kk ekstresi 14 gn boyunca akamlar ne tek dozluk ne de tekrarlanan dozlarla verilmesi (etanol % 70 V/V; ilacn 3 gramlk ksmna ait olan) reaksiyon zaman, uyanklk ve konsantrasyon gibi ara sr kapasitesi kriterleri zerinde, ilacn alnmasnn ertesi sabah, ilgili bir etkiye neden olmutur29.

104

Dier kimyasal ilalarla kyaslandnda; Valerian gndz uyuyakalmalara neden olmaz, konsantrasyonu azaltmaz, fiziksel performans drmez ve alkolle de etkileimde bulunmama zellii nedeniyle stnlk salar44. Geri brakm belirtilerinin grlebilme olaslndan dolay, dier ilalardan Valeriana gei, bir doktor gzetimi altnda yaplmaldr. Valerian hamile veya emzikli bayanlara, 3 yann altndaki ocuklara, ayrca tezgah st veya reeteli dengeleyici veya yattrclarla kombine halinde kullanlmas da tavsiye edilmemektedir28,29,44.

105

2.4.

Melissa officinalis (Oulotu) Folium Melissae (Lamiaceae- Labiateae)

2.4.1.

Tanm Melissa yapra, kurutulmu Melissa officinalis L.

yapraklarndan oluur. % 4den fazla rosmarinik asit olarak belirtilen toplam hidroksisinnamik trevlerini ierir ve kuru droa gre hesaplanr. Drog Avrupa Farmakopesi'ne uygundur13,66,67. 2.4.2. Sinonimleri La.: Folium Melissae, Al.: Melissenblaetter, Fr.: Feuille de Mlisse, ng.: Balm leaf. Ayrca bitkinin eitli trlerinin farkl populasyonlarda ald isimler: Alahana, appiastro, balm, balm nanesi, ar balm, honey plant, citronella, garden balm, melisso, melliss, sweet mary, zitronenkraut, anlmaktadr 2.4.3.
30,67

zitronenmelisse, .

herzkraut,

melissengeist

eklinde

sralanabilir. Trkiye'de ise oul otu, kovan otu

ve melisa adlaryla

Tarihe Balm kelimesi Latincede ar anlamna gelmektedir.

Arlarn bal yapm iin tercih ettikleri bir bitki olmas nedeniyle bu isim verilmitir. Lemon kelimesi ise bitkinin rdnde ortama sald limon kokusundan gelmektedir. Balm kelimesi balsam kelimesinin ksaltlm eklidir. Balsam ise gzel kokan yalara verilen isimdir. Bitki gzel koktuu iin balm olarak nitelendirilmektedir. Melissa bitkisi nceleri her trl sinir sistemi ikayetleri iin kullanlmtr. 1696 ylnda Londra Dispanserinden yaynlanan bildirinin metni u ekildedir: Her sabah Kanarya arabna Balm katarak ierseniz genleirsiniz, beyninizi glendirirsiniz, uyuukluktan kurtulur, kel kalmaktan kurtulursunuz.

106

Bir sre sonra John Evelyn Melissa hakknda aadaki yazy yazmtr: Balm, beynin hkmdardr, hafzay glendirir ve melankoliyi azaltr. 50 yl sreyle her sabah bal katlm Melissa ay ien John Husseyin 116 yana kadar, Glamorgan prensinin ise 108 yana kadar yaadna dair tarihi bilgiler bulunmaktadr38. Plinius ve Dioscorides tarafndan antienflamatuar,

antiromatizmal ve nefes darlna kar etkili olduu belirtilmitir. GrekRoma anda deerli bir tbbi bitki olarak da kitaplara kaydedilmitir. Razi ve bn-i Sina Melissa officinalis bitkisinin yattrc ve kalbi rahatlatc etkilerini belirtmilerdir. bn-i Sina der ki; "Oul otunun kalbi ferahlandrd, kalbe verdii kuvveti krmz yakutun fiiline muadildir". Arap tbbnda Byk Farmakopeye kaydedilmi olmasndan dolay da nem kazanm, 16. yzyla kadar Avrupada da tp kitaplarnda rencilere nemli bir tbbi bitki olarak okutulmutur68. la olarak kullanlan ilk Melissa preparatnn 1611 ylnda hazrland bilinmektedir ve bu preparat bitkinin alkoll distilatndan baka limon kabuu ve dier baz droglar da tamaktadr68. 2.4.4. Botanik zellikleri Melissa officinalis 20-150 cm ykseklikte, gzel kokulu, ok yllk, otsu bir bitkidir. Yapraklar basit ovat-lanseolat 1.5-3.0 cm eninde 2.54 cm boyundadr, uzun sapl, (2-9 cm.uzunluunda) kenarlar dentat ve her iki yz de tyl, rengi yeil, damarlanma pennattr. Haziran ve Eyll aylarnda iek aan bitkinin iekleri beyaz ak pembeye yaklaan, iki dudakl, korolla tb erice, stamen 4 tane, filamentler birbirine yaklamtr13,30,36,67,69,70.

107

Melissa officinalis Bat Asya ve Dou Akdeniz blgelerine zg, park ve bahelerde ss bitkisi olarak yetitirilen bir bitkidir. Orta, dou ve bat Avrupa, K.Amerika, spanya ile ABDinde yetitirilmektedir. Trkiyede nispeten daha seyrek rastlanan bitki Bat Akdenizden rana kadar olan blgelerde ve Karadeniz evresinde tabii halde yetimektedir. Trkiyede stanbul, Bursa, Ege ve Akdeniz blgesinde yaygn olup; yaprak ve gvdedeki tylerin ekillerine ve cinslerine gre 3 alttr saptanmtr. Bunlardan yalnz subsp. officinalis limon kokulu olup tedavide kullanlan trdr13,30,35,67,68,70.

Resim 9:

Melissa officinalis

108

Resim 10:

M. officinalis

109

Bitkinin

yapraklarndan

elde

edilen

drog,

eitli

farmakopelerde, Trk Kodeksi (1948), Ph. Fr (1965), Ph. Helv. 6 (1975), DAB 8 (1978) ve British Herbal Pharmacopeia 1983te kaytldr. Ayrca uucu yan ieren formller de mevcuttur68. 2.4.5. Balca Kimyasal Bileenler Melissa officinalis L. bitkisinin yapraklar, uucu ya, tanen, flavonoit, toprak st ksmlar ve kkleri ise triterpenleri tamaktadr. 2.4.5.1. Uucu ya -Oleum Melissae T.K.(Melissa esans) Bitkinin tad uucu ya miktar olduka dktr (% 0,020,37). DAB7 (1968) ve Ph. Helv.6 (1975)te uucu ya miktarnn en az % 0.05 h/a olmas kaytldr. Bitkinin uucu yann kimyasal yaps zerinde yaplan ok sayda aratrmadan birinde yksek oranda -karyofillen (% 28.8), geranial (% 17.3) ve neral (% 10.9), sitronellal (% 40), geranil asetat (% 5), karyofillen oksit (% 4) bulunduu tesbit edilmitir. Uucu yan yapsnda 70 kadar madde bulunmu bunlardan bir ksm aada Tablo 5 de formlleri ise ekil 7de gsterilmitir68,70,71.

ekil 7:

Uucu yan yapsndaki baz bileikler

110

Tablo 5:

Melissa officinalis uucu yann bileimi

Monoterpenler Fotositral, Geranial, Geraniol, Geranilasetat, zogeranial, zopulegol, Limonen, Metilsitronellal, Neral, Nerilasetat, Nerol, Pulegol, Piperiton, Safranal, Siklositral, Sitronellal, -Sitronellal, -Terpineol, Osimendir. Seskiterpenler -Bisabolen, Kadinen, Elemol, -Kadinol, Germakren Kalamenen, D, -

Hekzahidrofarnesilaseton, Humulen, Humuladienon, -Kadinol, Karyofillenoksit, -Kopaen, - Kurkumen, -Selinen, Muurolen saylabilir. Aromatik Maddeler 2.4.5.2. Tanenler Melissa officinalis bitkisinin alkoll ve sulu ekstrelerinde % 4 orannda tanen asit, yapsnda kafeik maddelerin bata bulunduu olmak zere tesbit edilmitir. asit, Rosmarinik asit kafeikinik jenol, Metiljenoldr.

kriptoklorojenik asit, neoklorojenik asit saylabilir.

ekil 8:

M. officinaliste kafeik asit ve rosmarinik asit

111

2.4.5.3.

Triterpenik bileikler Melissa officinalis bitkisinin toprak st ksmlar ve

kklerinden hazrlanan eterli ekstrede elde edilen triterpenler arasnda pomolik asit, ursolik asit, oleanolik asit saylabilmektedir ve bu bileiklere ait formller ekil 9da gsterilmektedir.

ekil 9:

M.officinalis'te bulunan baz triterpenlerin formlleri

2.4.5.4.

Flavonoitler Bitkinin yapraklarndan elde edilen pek ok flavonoitten

balcalar;

luteolin-7-glukozit

(%

0.0002)

ve

3,5,4'-trihidroksi-7,3'-

dimetoksiflavon olan ramnazin (% 0.006) isimli bileiklerdir ve ekil 10da gsterilmitir68. Dierleri; kersetin, apigenin ve kemferol glikozitlerini ieren monoterpen glikozitlerdir. Apigenin 7-O--D-glukopiranozid, luteolin 7-O-D- glukopiranozid, luteolin 3-O--D-glukopiranozid son zamanlarda izole edilen yeni bileiklerdendir30,66,67,72.

ekil 10:

M.officinalis'te bulunan flavonoitler

112

2.4.6. 2.4.6.1.

Farmakolojik almalar n vivo Deneysel almalar Melissa officinalis bitkisi zerine yaplm aratrmalar

kstldr. Konuyla ilgili birka in vivo aratrmaya rastlanrken in vitro ve klinik almalar daha ok sayda ve daha geni yer bulmutur. Melissa oficinalis sulu alkoll ekstresinin farelerde dk dozda sedatif etkinlii, yksek dozda da periferik analjezik etkisi tesbit edilmitir. Farelerde etkinin 1 mg/kg ve 3 mg/kg da sedatif etkisi tesbit edilirken dk dozdaki etkinin daha iyi olduu bulunmutur. Karyofillen etkiden sorumlu madde olarak bulunmutur. Yan uygulanmasndan 3060 dk sonra etki ortaya kmakta ve 1 saat boyunca etki srmektedir. zole edilen uucu yada sedatif ve antispazmolitik aktivite belirlenmitir. Yapraktan elde edilen ya da doza baml aktivite gsterirken, total yan spazmolitik etkisi herhangi tek bir komponentinkinden yksek bulunmutur. Neral, geranial, sitronellal ya da karyofillenden daha etkili bulunmutur. Yaplan aratrmalar bitki yada ekstresi zerine deil ounlukla uucu ya zerinedir. Yaynlanan aratrmalarn ou formller melissa ruhu ya da karmelit suyu (spiritus melissae compositus) Melissa officinalis'in uucu yann aktivitesini desteklemek zere kullanlmtr. DAB 6daki formulasyonda Melissa oficinalis ya sitronella ya ile deitirilmitir72. Sitronella ya muhtemelen formulasyonda her zaman vard. Ancak Almanyada uzun sre Hint Melissa Ya olarak tanmlanmtr72. ntraperitonal uzatmada aktif olarak farelere uygulanan farelere uucu oral yan, olarak

merdiven testinde etkisi olmam veya pentobarbital indkl uykuyu olmamtr. Buna karn uygulandnda, 3.16 mg/kg ve daha yksek dozlarda sedatif ve narkotik etkiler gstermitir66.

113

Saulimani R.nin 1991-1993 yllarnda yapt aratrmada farelere intraperitonal olarak uygulanan liyofilize sulu etanoll (% 30) ekstrenin sedatif etkisi, mutad (2 kompartman) ve mutad olmayan (merdiven) evre testleriyle gsterilmitir. Ekstrenin dk dozlar (3-6 mg/kg), pentobarbitalin intrahipnotik dozu uygulanan farelerde uyumay indklemi ve pentobarbitale bal uykuyu uzatmtr. Yksek dozlarda (400 mg/kg) periferal analjezik etkisi gzlenmi, fakat merkezi analjezik etki gzlenmemitir66. Melissa officinalis ekstresinin farelerde immum cevabnn analiz edildii bir aratrmada 3 dilsyonda sitotoksik test kullanarak ( dile olmayan, dile 10 ve dile 100 ) oral ve subktan yollarla ila uygulanan ekstrelerin immunstimulan cevab karlatrlmtr. Sentetik birleik levamisoln bilinen immum sistem etkisiyle karlatrma yaplm, mevcut sonu Melissann sulu ekstresi humoral ve selular cevabn her ikisinin de immn sistemdeki etkisini onaylamtr73. 2.4.6.2. n vitro Deneysel almalar Melissa officinalis zerine yaplan ilk almalar ounlukla onun antiviral etkinliini tesbit etmek zere, in vivo, in vitro ve klinik almalar eklinde yaplm ve dorulanmtr. Sedatif, hipnotik ve anksiyolitik etkinlii zerine olan klinik aratrmalarn da sayca azl dikkat ekerken kombinasyon ve kombinasyon preparatlar zerine aratrmalar daha yaygndr. 1975-1985 ylnda May G.ve arkadalarnn almasnda % 10 konsantrasyonda sulu ekstresinin antiviral aktivitesi aratrlmtr. Sulu ekstreler Newcastle hastal virs, Semliki Forrest virs, Influenza virs, Vaccinia ve Herpes simplex virsne kar antiviral aktivite gstermitir. Antimikrobiyal aktivitenin tesbiti iin yaplan bir aratrmada Melissa yapra uucu ya, bakteriler ve kf mantarlar ve mayalara kar aktif bulunmutur66,67. 114

Melissa uucu ya, izole kobay ince barsan alt yarsnda, fare oniki parmak barsa ve ameni kanalnda ve tavanlarn aort ve ince barsan st yarsnda test edildiinde spazmolitik aktivite gstermitir. Ayrca kobay soluk borusu kas ve elektrikle uyarlm ince barsan alt yarsnda miyenterik sinir a uzunlamasna kas preparasyonu zerinde gevetici etkileri belirlenmitir. Ancak, Melissa yaprann 2.5 ml ve 10 ml/litre konsantrasyonlarndaki sulu etanoll ekstresi (1 ksm bitkiye 3.5 ksm etanol % 30 m/m), kobay ince barsa alt yarsnn asetilkolin ve histamin indklenmi kaslmalarnda herhangi bir antispasmodik aktivite gstermemitir66. Ayn yl bir baka aratrmayla Melissa yaprandan hazrlanan sulu ekstre anti HIV-1 aktivite gstermitir. Ekstrede aktif bileenler olarak polar maddeler bulunmutur. Bu ekstre ayn zamanda HIV-1 revers transkriptasa kar inhibitr aktivite gstermitir. Bitkinin metanoll ekstresinden izole edilen 1,3-benzodioksol da antioksidan aktivite gstermitir66. 2.4.6.3. Klinik almalar Melissa officinalis uucu yayla, aromaterapinin ciddi demans bulunan hastalarda etkisini tayinde yeterli plasebo kontroll alma yoktur. Yaplan bu almada Milli Salk Servisinde bulunan 72 ciddi demans bulunan hasta randomize olarak seilmi, 36s uucu ya, 36s da plasebo kullanarak almaya alnmtr. Aratrmada plasebo olarak da ayiei ya kullanlmtr. Uygulama iin etken madde ve plasebo temel losyonla kartrlp gnde iki kez yze ve kollara uygulanmtr. Hastalarn klinik olarak nemli ajitasyonlar ve yaam kalitelerine (sosyal hayata katlm) 2 grupta 4 haftalk period sresince baklmtr. 71 hasta deneyi tamamlamtr. nemli yan etki gzlenmemi % 60 yani 35 hastann 21inde aktif madde kullananlarn ve plasebo tedavisi grenlerin CMAI (Cohen-Mansfield Agitation Inventory-Ajitasyon

115

Envanteri) % 14nde % 30luk bir azalma olmutur. Melissa kullanan hastalarn % 60nda genel ajitasyonda genel iyileme grlmtr. Bu iyileme plasebo alanlarn % 11inde gzlenmitir. Sonu olarak uucu yan aromaterapideki bulgular gvenilir ve klinik olarak ciddi demans olan hastalarn tedavisinde zellikle ajitasyonda etkin bulunmutur. DCM (Dementia Care Mapping-Yaam Kalite ndisleri) ile llen yaam kalite indisleri de verum grupta plasebo gruba kyasla belirgin ekilde iyilemi, sosyal olarak iine kapank geirilen zamann yzdesi azalm (p<0,005) ve yapc aktivitelere katlm zaman yzdesi artmtr66,74. 2002 ylnda D.O.Kennedy ve arkadalarnn bir

aratrmasnda in vitro kolinerjik balanma zellikleri gz nnde bulundurulduunda Melissa ekstresinin Alzheimer hastalnda kognitif eksiklikleri dzeltebilecei varsaylmtr. Bugne kadar Melissann salkl kiilerde kognitif fonksiyonlar ve mood zerine etkileri aratrlmamtr. Bu alma standardize ekstresinin kognitif fonksiyonlar ve mood zerine akut etkisinin aratrlmas iin randomize, plasebo kontroll, ift-kr, aprazlama olarak dizayn edilmitir. almaya gre salkl 20 gen aratrmaya alnm ve bu deneklere tek doz 600, 1000 ve 1600 mg M.officinalis veya plasebo verilmi ve 7 gn sonra aprazlama yaplmtr. CDR (Kognitif la Aratrma) Kognitif fonksiyonlar 4. ve 6. saatlerde olmak zere 5 aamada gerekletirilmitir. testi ile Beyin deerlendirilmitir. Deerlendirme ila verilmeden nce ve sonraki 1, 2.,3., korteks dokusunda nikotinik ve muskarinik reseptrlerden [3H]-(N)-Nikotin ve [3H]-(N)-Skopolamin salnmlar ile in vitro IC50 konsantrasyonlar da ayrca hesaplanmtr66,75. Sonuta 600 mg Melissa ekstresinin almn takiben dikkat sresinin belirgin olarak uzad ve sekonder hafza ve alma hafza faktrlerinin azald gsterilmitir. Deneklerin deerlendirmesinde sakinliin en dk dozda ve en erken deerlendirmede bile belirgin olarak artt tespit edilmitir. uyanklk da yaplan deerlendirmede ise 116

sadece en yksek dozda deiim vardr ve bu deiim tm deerlendirme noktalarnda tespit edilmitir. Daha dk dozlarda uyanklk etkilenmemitir 66,75.

2.4.7.

Etki Mekanizmas eriindeki birleenler potent antioksidan zellikte ve insan

beyin korteksinde hem nikotinik hem muskarnik reseptrlerini balama afinitesini deildir76. Wake G.ve arkadalarnn 2000 ylnda yapt aratrmada Melissa yaprann etanoll ekstresinin insan CNS kolinerjik reseptr balama aktivitesini lmek iin allmtr. Bitki ekstresi, insan beyni kortikal hcre membranlarnn homojenatlarndaki nikotinik ve muskarinik reseptrlerinin iinden [3H]-(N)-nikotin ve [3H]-(N)-skolopaminin yerini deitirmitir. Zayf bir nikotinik ligand olan kolin, Melissa yapra ekstrelerinde 10-6 ve 10-5 M konsantrasyonlarnda bulunmuur. Melissa yapra ekstresi yksek [3H]-(N)-nikotin yerini deitirme etkisine sahip bulunmutur ancak yaplan almalarn yetersizlii nedeniyle etki mekanizmasnn nasl ilediine dair kesin yargya varmak zordur66. 2.4.8. 2.4.8.1. Tbbi Kullanmlar Klinik veriler ile desteklenen kullanmlar: Dudak uuklarnn haricen tedavisinde kullanlmaktadr. Bitkinin bu etkisinin tad tanenler ve uucu yadan kaynakland bilinmektedir. Bitkinin sulu ekstresinin antiviral etkisi, plak formasyonunu nlemesiyle, hemagltinasyonla tespit edilmitir. Ayrca uucu yann antibakteriyel olduu bu etkisinin de uucu yan bileiminde bulunan kapsayan birka etkiyi desteklemekle beraber etki mekanizmasnn nasl ilediine dair elde edilen veriler yeterli ve kesin

117

terpenik aldehitlerden kaynakland dnlmektedir. Yaplan almalar zellikle Mycobacteria phleii ve Streptococcus hemolytica zerinde antibakteriyel etkinlii gstermitir. 1984-1994 yllarnda Wlbling RH. ve arkadalarnn ok merkezli, ak, kontroll ve 115 hastay ieren almasnda, Melissa yaprann % 1 liyofilize sulu ekstresini (70:1) ieren krem, cilt Herpes simplex lezyonlarnn iyileme sresini belirgin ekilde azalmtr (p>0,01). Ayrca enfeksiyonun tekrarlama aralklarn, idoksuridin ve tromantidin hidroklorit ieren dier harici virstatik preparatlara kyasla belirgin ekilde azaltmtr (p<0,01). Bu etkiler, zellikle lezyonlarn byklklerinde 5 gn iinde belirgin azalma (p=0,01), 116 hasta zerinde uygulanan ok merkezli, ift kr, plasebo kontroll almayla dorulanmtr66. 115 hastann deride uuk enfeksiyonu ve epitel mukoza tedavisinde Folium Melissann % 1 orannda liyofilize edilmi sulu ekstresi krem halinde haricen kullanlmtr ve sonuta uuk lezyonlarnn iyileme srecinin 10-14 gnden 6-8 gne kadar indirdii grlmtr. Rastgele yntemli ve plasebo kontroll bir almada uuk ve deiici epitel mukoza sorunu olan 116 hastann ayn kremle tedavisi (P=0,01), plasebo verilen gruba kyasla uuk lezyonlarnn 5 gnlk sre iinde azaldn ortaya koymutur67.

2.4.8.2.

Farmakopeler ve geleneksel tp sistemlerinde tanmlanan kullanmlar: Gastrointestinal rahatszlklarn giderilmesinde oral yolla

kullanlmaktadr. Uucu ya ve yan bileiminde bulunan sitral, sitronellal, geraniol, nerol, linalol ve jenol'le yaplan hayvan deneyleri sonucunda muskulotrop spazmolitik etkilerinin bulunduu belirlenmitir. Melissa officinalis ayrca sinirsel uyku bozukluklarnn giderilmesinde

118

yattrc olarak kullanlmaktadr. Son yllarda yaplan almalar sedatif etkinliin uucu yan bileimindeki terpenlerden ve zellikle de monoterpen alkol ve aldehitlerden ileri geldiini gstermi, uucu yan bu etkisinden sitronellal sorumlu bulunmutur67. Melissa officinalis ekstresi, FDA onayl bir bitkisel ekstredir. Komisyon E, sedatif etkisinin yansra fonksiyonel gastrointestinal ikayetler zerine de olumlu etkileri olduunu bildirmektedir. Dnya Salk rgt (WHO) bitkiyi sedatif etkili bitkisel preparat olarak nermitir34,38,77,78. 2.4.8.3. Deneysel veya klinik veriler tarafndan desteklenmeyen tedavi biimleri: Amenore, astm, ar sokmalar, ba dnmeleri, dismenore, migren arlar, trakebronit ve idrarn tutamama gibi rahatszlklarn tedavisinde yardmc olmak maksadyla kullanlmaktadr67. 1 bardak kaynar su, 2-3 tatl ka kuru ya da 4-6 kak taze yaprak zerine dklp 10-15 dakika sreyle demlendirilirken, iilene kadar zeri skca kapal tutulur. Bylece hazrlanan infzyon, sabah ve akamlar birer kez ya da gerektike bir bardak iilir. Geleneksel uygulamalar bellek bozukluklar ve sinir sisteminin hastalk olarak ortaya kan tm ikayetlerin tedavisinde beyin zerinde faydal etkileri vardr. Geici raporlar M.officialisin sinir sistemi hastalklar, gastrointestinal hastalklar ve uyku bozukluundaki sedatif, spazmolitik ve antibakterial etkileri vurgulamaktadr 69. Bitkinin sedatif olarak halk arasnda kullanlan en tannm ekli Mrekkep Melissa Alkolasdr. Sedatif etkisinin yan sra mide bozukluklarnda da baaryla kullanlan formulasyon aadaki gibidir:

119

Oulotu yapraklar(mmknse taze) Taze limon kabuu Kk Hindistan cevizi Kini Karanfil Tarn Alkol

120 g 30 g 30 g 30 g 15 g 15 g 2000 g

Drog paralanm halde alkole konur, 8 gn bekletilir. Szlp cam ielere doldurulur. 5-20 g/gn dozla kullanlr30,79. Melissa officinalis'in en ok bilinen preparat "Spiritus Melissa Compositum ( = Melissa ruhu)"dur. Bileiminde bitkinin alkoll ekstresi ve baz baka droglar da yer almaktadr. Bu preparat sedatif, spazmolitik olarak kullanlmtr. Bu preparatta etkiden mono ve seskiterpenler sorumlu bulunmaktadr68. M.officinalis'in sedatif etkinliinin tespit edilmesi eitli yattrc aylarn bileiminde yer almasna sebep olmutur. Almanya'da "Nerven-Tee Stada", "Nerven-un Beruhigungtee" gibi aylarn bileiminde bulunmaktadr. Nerven-Tee Stada'da Flos Calendula, Herba Hyperici, Radix Valerianae, Folia Rosmarini droglarn da tamaktadr. Almanya'da bitkinin uucu ya, yapra, herbas ve ekstreleri de, hipnotik ve sedatif, kalbi rahatlatc, stomaik ve karminatif olarak pek ok bitkisel ilacn bileiminde yer almaktadr.

120

Hipnotik, sedatif olanlarn isimleri; Sedariston, Bardo, SedaPasc, Esberi-Nervin, Nervosana, Tenerval, Hevert-val dr68. 1984 ylnda yaplan bir aratrmada Melissa ekstresi nin tirotropin seviyesini basklayarak TSH (Tiroid Stimule Hormon) stimulasyonunu inhibe ettii gsterilmitir. Antitiroit aktivite fenolik asitlerin oksidasyon rnleri oluumunu salar yani ekstrelerde uucu molekl deil rosmarinik asit bulunur. Bitkinin sulu alkoll ekstresinin kayda deer antioksidatif aktivitesi rosmarinik asit tarafndan ortaya karlmakta ve etkisi bu bileiin
66,67

ekstre

ierisindeki

miktarna

bal

olarak

deimektedir

Melissa officinalis antiviral etkinliinden dolay Herpes simplexin de iinde olduu deiik virslere etkilidir. Herpes simplex, Myxovirs, Semliki Forrest virus ve Vaccinia virsler saylabilir. Balca kullanmlar arasnda migren, nrolojik problemler, hazmszlk, uykusuzluk ve spazmlar saylabilir. Kullanm ise infzyonlar, hidrolat, tentrleri eklindedir. Pek ok durumda endikasyonlar uucu yan deil de bitkinin etkinlii olarak belirtilirken pratik uygulamalarn da azlndan bahsedilmektedir66,67. Deiik aratrmaclar, egzama ve cilt problemlerinde dk konsantrasyonlarda yararl olduunu belirtmilerdir. Bunu kaynaklarla ve deneyimlerle desteklemektedirler. Ayn aratrmaclar, bitkinin en nemli zellii olarak, hem bedeni hem de akl yattrc ve de alerji tedavisinde hem ciltte grlen hem de respirasyon sorunlarnda da yksek dilsyonlarda yararl olduu konusunda hemfikirdirler. Sinir sistemini sakinletirici kapasitesi ve hiperventilasyon ve kardiyak palpitasyon zerindeki etkilerinden dolay zellikle ok tedavisinde mkemmel bir ila olarak tanmlamtr. Baz aratrmaclar ise yan antiinflamatuar olarak ve zellikle de sistite kar nrovejatatif

121

sistemin bir dzenleyicisi ve kardiyak sedatif olarak kullanmnda ok dikkatli ve en kk dozlarda kullanlmas gerektii kanaatindedirler72. 2.4.9. Piyasa Preparatlar Bitkinin Avrupa zellikle de Almanya'da ok sayda ay, tek ya da ounlukla kombinasyon eklinde preparat bulunmaktadr. Bunlardan bazlarnn isimleri u ekilde sralanabilmektedir; Nerven-Tee Stada, Nerven-un Beruhigungtee, Sedariston, Bardo, Seda-Pasc, Esberi-Nervin, Nervosana, Tenerval, Hevert-val, Abdomilon, Beruhigungs, Aktiv Nervenund Schlaftee, Anevrase, Aponatura Plus, Aponatura Einschlaf, Aranidorm-S, Arterosan

Avedorm, Baldracin, Baldrian-Elixier, Baldriparan stark N, Balsamo Branco, Befelka-Tinktur, Beruhigungstee, Biocarde, Bio-Garten Tee zur Beruhigung, Digestol Sanatorium, Doppelherz Melissengeist, Doppelherz Tonikum, Dormarist, Dormiplant, Dragees pour la detente nerveuse, Elixir Bonjean, Emmenoiasi, Especies Calmante, Euvegal Entspannungs-und Einschlafdragees, Euvegal forte, Euvegal N, Euviterin, Gastrol S, Nervenund Schlaf-Tee, Nervifloran, Sedacur, Melissa comp., Melissa Specie Composta, Melissa Nyrene, Oxacant N, Oxacant-sedativ, Sedariston, Tonic, Melissengeist, Melissin, Nervendragees, Nerven-Tee Stada N, Nervosana, Seda-Grandelat, Pascosedon, Passedan, Passelyt, Passiflora Composta, Phytoberidin, Sedantol, Seda-Plantina, Sedaselect N, Sedasyx, Sedatol, Sidroga Nerven-und Schlaftee80. Trkiye'de Valeriana officinalis ile kombine bir preparat vardr ve Nervikan adyla piyasada reetesiz satlan ilalar grubundadr. Ayrca bitkinin deiik firmalara ait aylar "Melissa ay" adyla piyasada bulunmaktadr.

122

Nervikan Drj.(Abdi brahim) 160 mg Valerian ekstresi 80 mg Melissa ekstresi ieren 30 drj.lik formlar halinde piyasadadr. nerilen kullanm; Huzursuzluk, anksiyete, adet ve menopoz dnemi ruhsal sknt ve gerginlikleri ve uyku dzensizliklerinin giderilmesidir.

Resim 11:

Piyasada bulunan baz M. officinalis aylarna rnekler

123

2.4.10.

Dozaj Ve Verili Yolu Dahili kullanm iin: Gnde 1-3 defa ilacn 2-3 gram infzyon

olarak. Tentr (1:5 % 45 etanolde) olarak; 2-6 ml gnde 3 defadr. Harici kullanm iin: %1 liyofilize sulu ekstre (70:1) ieren krem, gnde 2-4 defa kullanlr. % 1 orannda liyofilize edilmi sulu ekstre ieren krem, uuun kt ilk gnden itibaren lezyonlar iyileene kadar en ok 14 gn boyunca gnde 2-4 defa kullanlmaktadr67. Aln yolu, oral veya harici kullanm iin lokaldir66. 2.4.11. Yan Etki-Toksisite Melissa officinalis'ten elde edilen ya ki zellikle

aromaterapide yaygn olarak kullanlr; irritasyon, sensitizasyon ve toksisite asndan bir testten geirilmemitir, dolaysyla hassas ve hasarl ciltte dikkatli kullanlmas gerekmektedir. Elde bulunan toksisite verileri daha ok gerek yan ana komponentleri olan sitral ve sitronellal izomerleri zerinedir. Gl sensitizasyon ve irritasyona neden olmaktadr. Belirlenen reaksiyonlar her zaman yan tamamndan kaynaklanmamakta, ierisindeki komponentlerden birisi neden olabilmektedir. Bu nedenle de yan toksisitesini nceden tesbit etmek gtr. rnein; izole edilen sitral % 8lik dilusyonda gl duyarlla neden olmaktadr. Sitronella yann % 8lik solusyonu herhangi bir sensitizasyona ya da irritasyona neden olmamaktadr. Gerek yan kendisi test edilmedii iin bunlardan ok kesin sonular karmak mmkn deildir. Sitral ok dk oral dozlarda okler basnta ykselmeye neden olmaktadr ki bu da glokom hastalarnda tehlikeli olabilmektedir.

124

ok byk dozlarda 185 mg/kg ve 3 ay sreyle verildiinde BPH a neden olduu belirtilmektedir ki bu miktar gnlk 20 ml uucu yaa denk gelmektedir ki o ya da orta derecede sitral konsantrasyonuna (% 60 sitral) tekabl etmektedir71. Bilinen veya bildirilen yan etki ve toksisitesi yoktur. Dier ilalarla etkileim kontrendikasyon ara ve makine kullanm zerine bilinen etkisi yoktur. ocuklarda kullanmna dair yeterli veri olmadndan dahili kullanm uygun deildir. Genel tbbi uygulamaya uygun olarak, ila gebelikte ve emzirme dneminde tbbi tavsiye olmakszn az yoluyla kullanlmamaldr66,67.

125

2.5.

Bitkisel Kombinasyonlar zerine Yaplm almalar Uyku bozukluklar, gastrointestinal, kalp/dolam bozukluklar

ve dier eitli durumlar gibi psikovejetatif semptomlar kompleksinin gnlk aktiviteler arasnda nemi giderek artmaktadr. Bu psikofiziksel durumlarn tedavisinde, tercihen benzodiazepinler gibi trankilizanlar sklkla kural gibi uygulanmaktadr. Ancak mevcut psikofarmasotiklerin sedasyon ve entellektel performansta kstlanma gibi advers etkileri vardr ve bu etkiler, yal kiilerde yaklak olarak genlerinkinden alt kat daha sktr. Fiziksel bamlln nadir olmasna ramen, bu preparatlarn alkanlk yapan ekilde alnma tehlikeleri vardr. Bitkisel kkenli psikofarmasotikler, genelde iyi bir etkinlie ve mkemmel bir toleransa sahip olduklarndan, deerli bir alternatif oluturabilirler. Anksiyolitik ve gerginlik giderici zellikleri vardr, fakat dier trankilizanlarn aksine, trafikte ara kullanma yeteneini tehlikeye sokmazlar veya sedatiflerin ya da alkoln etkilerini artrmazlar, ilaveten bunlarla tedavideyken pratik olarak yorgunluk gzlenmemitir3,4,5. ok merkezli gzlemsel bir almada akut psikofiziksel bozukluklar olan hastalara (anksiyete, sinirlilik, bitkinlik, uyku bozukluklar) Euvegal fort tabletlerle tedavi uygulanmtr. Preparat dozu, bireysel olarak seilmitir ve genelde gnde 2 kez alnan 1-2 tablettir. Hastalara, 1 ve 4 haftalk tedaviden sonra genel durumlar sorulmutur; ortaya kan yan etkiler kaydedilmitir. Deerlendirme kriterleri, psikootonomik bozukluklarn 4 semptomu (huzursuzluk, emosyonel instabilite, depresif durum ve uyku bozukluklar) ve 4 somatik semptomdu (ba ars, kalp ars, bel ars, gastrointestinal rahatszlklar, terleme, scak basmalar). 1599 hastann bulgular belgelenmitir. 204 hastann verileri, son deerlendirmeden karlmtr. 8 vaka istenmeyen ila yan etkileri nedeniyle tedavinin erken kesilmesine neden olmutur. Ancak sadece 5 vakada Euvegal fort'un neden olduu belirtilmitir. Toplam 1395 hasta, 4 haftalk takibi tamamlanmtr; hastalarn % 30 erkek, % 70'i kadndr. Tm 126

hastalarda genel durum bozukluu vardr. 4 haftalk tedavi periyodu sonunda hastalarn bu % tr 81.7'si etkinlii ok iyi ve % iyi olarak deerlendirilmitir; (n=32). Sonu olarak, Euvegal tedavisi alan hastalarn te ikisinde, psikotonom semptomlarda tam bir gerileme oluturmutur. Hastalarn yaklak % 90'ndan fazlasnda, mental ve somatik bozukluklarda belirgin bir dzelme grlmtr ve vakalarn yaklak yarsnda semptomlar tamamen kaybolmutur. Sz konusu bitkisel preparat tedavisinin tolerabilitesi mkemmel olarak belirlenmitir81. 1992 ylnda yaplm bir aratrmada Valerian/Melissa kombinasyonunun insomniadaki etkisi zerine allmtr. Yksek doz Valerian/Melissa kombinasyonunun etkinlii benzodiazepin preperat (0.125 mg triazolam) ile karlatrmal, plasebo kontroll bir klinik alma ile nropsikiyatrik aratrma metodlar (Rechtschaffenn tanmlad uyku laboratuarlar) kullanlarak 20 gnll zerinde aratrlmtr. Uykusu kt olan grupta Valerian/Melissa kombinasyonu grlmtr. Valerian/Melissa kombinasyonu ile benzodiazepinlerin alan grupta gndz etkinlii benzer bulunmu, 3. ve 4. derin uyku faznda bir uzama sedasyonu veya rebound fenomen grlmemitir. Konsantrasyon Testi ve Labirent Testi ile konsantrasyonda veya fiziksel durumda da herhangi bir azalma olmad gsterilmitir. preparatlarn Yksek spesifik doz uyku Valerian/Melissa bozukluklarnn kombinasyonu ieren deerlendirme doktorlarn 85.7'sinde

grlmtr. stenmeyen yan etkiler sadece % 2.3 vakada grlmtr

tedavisinde benzodiazepinlere gre tamamen etkili ve gvenilir bir alternatif olarak gsterilmektedir82. Ayn aratrmacnn 1996 ylndaki almasnda yine yksek doz Valerian/Melissa preparat kullanlmtr. almada standardize edilmi, yksek doz Valerian/Melissa (Euvegal fort) kombinasyonunun

127

terapotik etkisi, plasebo kontroll, ok merkezli, ift-kr bu almada, DSM-III-R veya ICD-10a gre tedavi gerektiren hafif insomniyal poliklinik hastalarnda aratrlmtr. Uyku kalitesi, gnden gne genel durum ve/veya motivasyon durumu ve klinik global izlenim durumunda deiiklik gibi balca sonu lmleri olarak saptanan kriterler, gnde iki kez eker kapl 2 tablet Valerian/Melissa kombinasyonundan oluan 2 haftalk tedaviden sonra, plaseboya gre anlaml ekilde iyileme gzlenmitir. Ayrca uykuya dalma sresi, toplam uyku sresi, konsantrasyon ve performans yetenei, sonraki sedasyon etkileri ve anksiyolitik etkiler gibi sekonder parametrelerde, ilala tedavi edilen hastalar rebound fenomeni, ilac kesme veya arya kama durumu gzlenmemitir. Tedavi bitiminden sonra, Valerian/Melissa kombinasyonunun olumlu etkileri, en azndan daha sonraki bir haftalk gzlem periyodunda sabit kalmtr. Kombinasyon iyi tolere edilmi, sadece birka advers reaksiyon bildirilmitir. Dolaysyla yksek doz Valerian/Melissa kombinasyonu hafif insomnia vakalarnda teraptik bir alternatif veya tamamlayc seenei oluturmaktadr83. 1997 de yaplan ve rastgele olmayan klinik gzlemli bir deneyde, Valerian kk veya Passion iei ile kombinasyonlu rnn farmakolojik olarak deerlendirmitir. Uyku dzensizlii olan 20 hasta ya ekstre, kombinasyonunu ya da nroleptik ila Propapenin' i almtr. gc ve Merkezi ilev ve uyankllk EEG beyin haritalamas ile kontrol edilmitir. Bitki ekstresi kombinasyonlar 2 hafta sonra seilebilir gcnde nemli artlarla grlen merkez hiperaktivitesini azaltmtr. Nroleptik araclar ile tedavi edilenler iin majr g 6 hafta sonra artm bulunmutur. Korku ve depresyon endeksi tm hastalarda benzer azalma gstermitir. Aratrmaclar, P.incarnata ieren kombine rnn Propeninden daha etkili olduu ve etkinlii henz kontroll terapi ve klinik almalarla snrl bir alanda ispatlansa dahi OTC (Over The Counter-

128

Tezgah st satlabilen ila-reetesiz ila) pazarnda bitkisel yattrc olarak nemli bir yeri bulunduuna karar vermilerdir15. Euphytose (EUP) kombinasyonu 6 ekstrakttan oluur: Cratageus, Ballota, Passiflora ve Valerian, orta sedatif etkili Cola ve Paullinia ki bunlar balca orta stimulanlardr. ok merkezli ift kr plasebo kontroll genel pratik almalar ayakta tedavi gren hastalarn anksiyete bozukluu zerinde denetlenmitir. Bu almalar psikiyatristlerce dzenlenmi, 91 hasta zerinde EUP ieren grup ve plasebo grubu hastalara 28 gn boyunca gnde 3 kez olmak zere 2 er tablet EUP verilmi, sonular HAM-A skalas kullanlarak deerlendirilmitir, DO, D7, D14 ve D28. ki grup karlatrlmtr. EUP grubunun hastalarnn % 42.9 HAM - A skoru D28 iin plasebo grubu ile karlatrldnda ( P= 0,012 ) % 25.3 10dan az bulunmutur. DO ve D28 arasndaki HAM-A skorundaki deiiklikler: DO ( EUP: 26.12 +/- 4.0, plasebo: 26.27 +/- 4.5), D7 (EUP: 19.65 +/- 5.7, plasebo:21.37+/- 5.6), D14 (EUP : 15.36 +/- 5.7, plasebo: 17.48 +/- 6.7), D28 ( EUP: 12.63 +/- 7.3, plasebo: 15.2 +/- 8.1 ). D7 den D28e istatiksel bir deiim gzlenmitir (P=0.042) ve iki tedavi arasnda anksiyeteli hastalarda plaseboya karlk EUP ile tedavinin daha etkili olduu bulunmutur84. 1998 de Schmitz M. ve arkadalarnn almasnda bir paralel grup dizaynnda rastgele, ift tarafl, kontroll klinik deney, uyku dzensizlii olan hastalarda benzodiazepin ilacna kyasla erbetiotuValerian ilacnn dayanlabilirliini ve denklik faydalarn, DSM-IV kriteryasna gre gstermitir. Uyku kalitesi, zindelik ve hayat kalitesi; psikometrik testler, psikopatolojik ltler ve uyku anketleri ile terapi balangcnda, terapi sonunda (2 hafta sre) ve terapi bitiminden 1 hafta sonra deerlendirilmitir. Hastalarn salk durumu (4-nokta lm) ve ilala tedavi dayankll (ters etkilerin olumas) belgelenmitir. Terapinin balangc ve bitimi arasndaki farklar, test ilalarnn denklii ve stnl e zamanl testlerle analiz edilmitir. Her iki terapinin de uyku kalitesi, 129

zindelik ve hayat kalitesine gre denklii, 0.50 Mann-Whitney statistii tarafndan % 95 alt snr ve 0.46 gven aral ile ispatlanmtr. Hastalarn sal terapi boyunca gelimi fakat ara verilmesinin ardndan ktleme gstermitir. Geri ekilme belirtileri benzodiazepin ile belgelenmitir. Bu alma boyunca sadece bir yan etki tesbit edilmitir ki, o da mide ikyetleridir. Bu alma, kronik olmayan ve psikiyatrik olmayan uyku dzensizliklerinin tedavisi iin uygun aratrlan dozlarda erbetiotuValerian ilacnn benzodiazepine duyarl bir alternatif olduunu gstermitir85. Son yllarda yaplan bir pilot almada strese bal uykusuzluk eken 24 hasta 6 hafta sreyle 120 mg/gn Kavayla tedavi edilmitir. ki tedavi periyodu ara verilmi ardndan 5 kii tedaviden ayrlm kalan 19 kiiye 6 hafta sreyle 600 mg/gn Valerian verilmi stres seviyeleri sosyal kiisel ve gnlk yasamdaki durumlar ve alandaki (Uykuya dalma zaman, uykudaki ve ayakta kalma zaman eklindeki) uykusuzluklar llmtr. Total stres derecesi her iki bileikte birbiri arasnda anlaml farklar olmasna ramen azalmtr. Uykusuzlukta da ayn ekilde anlaml derecede azalma meydana gelmitir. Yan etkileri olmayan hastalarn oran srasyla % 5tir. En sk rastlanan yan etki canl rya grme (Valerian kullanmnda % 16), (Kava kullanmnda % 12) ve ba dnmesi eklindedir. Bu bileikler stres ve uykusuzluk tedavisinde faydal olabilir fakat daha ileri almalara ihtiya olduu aklanmtr86. 2002 ylnda Ernst E. ve arkadalarnn almasnda bitkisel ilalarn kullanm art iin, ska kullanlan bitkilerin risk-fayda profili aklanmtr. Bu aratrmada Ginkgo, Hypericum perforatum, Ginseng, Echinacea, Saw Palmetto ve Kavann etki ve gvenirlii ile ilgili klinik olarak yneltilmi ok gr sunulmaktadr. Yaplan istatistikleri tevik etmek bu popler bitkisel tbbi rnlerden bazlarnn etkisini desteklemektedir. Yaynlanm kantlar Ginkgo'nun kulak nlamasna ve hafza kayb ile ilgili kesinlememi etkinliine dair sorular olduunu ileri 130

srmektedir. Onun birka nemli ilala etkileimi hakknda ciddi kayglar mevcuttur iyi yrtlen kliniksel denemeler, herhangi bir durumu tedavi iin, Ginsengin etkili olduunu desteklememektedir. Echinacea st solunum sistemi enfeksiyonlarnn nlenmesi veya tedavisinde faydal olabilmekte, fakat deneme verileri tam olarak yeterli bulunmamaktadr. Saw Palmettoun ksa sreli denemelerde benign prostat hiperplazisinin semptomlarn azaltmada etkili olduu gsterilmitir. Kava, anksiyete iin etkin ve ksa sreli bir tedavi salamaktadr. Bu bitkisel ilalarn hi birisi yan etkilerden kurtulmu deildir nk kantlar tamamlanmam ve riskyarar aratrmalar tam olarak gvenilir deildir, daha ok almaya, daha gvenilir sonulara ihtiya duyulmaktadr87. Ayn yl bir aratrmada Kava ve/veya Valeriann laboratuar koullar altnda, salkl gnlllerde psikolojik stresin etkilerini deitirip deitiremeyecei aratrlmtr. almaya 54 kii dahil edilmitir. Gnlllerle birer hafta arayla iki kere mlakat yaplmtr, bu mlakatlarda standardize renk/kelime stres testi uygulanmtr. Kan basnc (KB), kalp hz (KH) ve basknn tm psikolojik etkileri hem dinlenme srasnda hem de mental stres testi srasnda deerlendirilmitir. 1.seansn sonunda (zaman 1= T1) katlmclardan 36 kiiye 1 hafta sreyle standart dozda Kava (n=18) veya Valerian (n=18) verilmi, geriye kalan grup kontrol gurubu olarak tutulmutur. Stres testi srasnda grlen KB ve KH deiimleri, istirahat halindeki oranlar ile karlatrlmtr. 2.seansta (zaman 2= T2) hem Kava hem de Valerian kullanan kiilerde sistolik KB cevab anlaml dzeyde azalm, ancak diyastolik KB deerlerinde anlaml bir deiiklik bulunmamtr. T1 ile T2 arasnda KH asndan sadece valerian grubunda bir azalma bulunmu, Kava grubunda KH bu iki deerlendirme noktasnda deiiklik gstermemitir.

131

Kava veya Valerian alan katlmclar T2 deerlendirmesinde T1e gre daha az bask hissettiklerini ifade etmilerdir. Kontrol grubunda ise T2 ile T1 deerlendirmelerinde KB, KH veya subjektif yaknmalar asndan herhangi bir fark gzlenmemitir. Performans asndan her iki deerlendirme zamannda da gruplar arasnda herhangi bir fark bulunmamtr. Bu sonulara gre Kava ve Valerian stres altndaki kiilerde fizyolojik reaktiviteyi azaltarak salk iin faydal olabilmektedir44,88. Valerian/Melissa edilebilirlii, ok merkezli kombinasyonlarnn bir aratrmada, 12 etkinlik ve tolere kk

yandan

huzursuzluu, kekelemesi, yemeyi reddetmesi, anoreksia nevrosa ve bulimia nevrosal ocuklarda allmtr. Hastalarn her biri aratrclar tarafndan tek tek doze edilmitir. Total olarak 918 ocuk bu deneye alnmtr. Btn semptomlarda, ebebeynlere ve aratrclara gre belirgin ve inandrc bir azalma olmutur. Ana semptom uykusuzluk ve huzursuzluk bir snflama altnda toplanm, belirgin ortadan yumuak ve hi semptom olmamasna kadar tm semptomlar izlenmitir. Uykusuzluk yaayan hastalarn % 80.9unda, huzursuzluk olanlarn da % 70.4nde belirgin iyileme gzlenmitir. Dier saylan semptomlarda total iyileme ortalama % 37.8 olmutur. Hem aratrclar hem de ebebeynler etkinlik iin ok iyi veya iyi deerlendirmesini % 60.5 ve % 67.7 srasyla bildirilmitir. Euvegal fortun tolere edilebilirlii iyi olarak deerlendirilmi, hastalarn % 96.7sinde ok iyi ya da iyi olarak deerlendirilmitir. lala ilgili advers etkilerin oluumu hakknda herhangi bir inceleme yaplmamtr. Sonu olarak Euvegal fort huzursuzluk ve uykusuzluk sorunu olan ocuklarn tedavisinde etkindir ve ok iyi tolere edilmitir. Fito-farmastikal rnler patolojik uykusuzluk ve sinirsel uykusuzluk tedavisinde nemli rol oynar, pek ok klinik almada uyku bozukluundaki pozitif etkisi gsterilmitir.

132

Ayrca

dikkat

eksikliine

bal

hiperaktivite

bozukluu

(ADHD; Attention Deficit Hyperactivity Disorder) ve uykusuzluk problemi olan ocuklarda alternatif terapi olarak genel ilgi artmtr. Psychosocial Paediatrics Committee (2002) tarafndan ocuklara terapide kullanm kabul grmtr. Valerian ve Lemon balm kombine kullanm etkinlii ve yan etki insidansnn dkl nedeniyle dikkate alnmtr ancak bu konuda fazla alma bulunmamaktadr. Dolaysyla 12 ya alt ocuklarda kullanm gzden geirilmelidir89. Yine Euvegal fort (yksek doz Valerian ve Melissa ekstrelerinin kombinasyonu) eker kapl tabletle yaplan bir baka klinik almada alkol almyla birlikte veya alnmadan psikomotor ve mental performans zerindeki etkileri randomize, plasebo kontroll, ift-kr bir almada aratrlmtr. Gnll 54 katlmc, 3 hafta sreyle bitki kkenli preparatn tabletlerinden 2 adet veya gnde 2 kez plasebo almtr. almann balangcnda ve 2 ve 3 hafta sonra trafik gvenilirliklerinin belirlenmesi iin, katlmclara psikometrik testler uygulanmtr. nc test seansnda, katlmclara ek olarak standart miktarda etil alkol verilmitir. Euvegal ve plasebo gruplar arasnda, alkol tketimiyle birlikte olsun ya da olmasn, performansta bir farkllk bulunmamtr. Buna dayanarak, Euvegal fort eker kapl tabletlerin alnmasnn ara ya da makine kullanm zerinde olumsuz bir etkisi bulunmad sonucuna varlmtr. Test edilen madde, alkolle birlikte ayn anda alndnda, alkoln etkisini artrmaktadr90. Kombinasyonlara ait yurtdnda pek ok preparat

bulunmaktadr. Trkiyede ise bir Valerian/Melissa kombinasyonu olarak bulunan rn Nervikan (Abdi brahim) dr.

133

Resim 12:

Piyasada bulunan baz kombinasyon preparatlar

NERVKAN (Abdi brahim) 160 mg Valerian ekstresi 80 mg Melissa ekstresi ieren 30 drj. lik formlar halinde piyasadadr. nerilen kullanm; Huzursuzluk, anksiyete, adet ve menopoz dnemi ruhsal sknt ve gerginlikleri ve uyku dzensizliklerinin giderilmesidir. Kullanm Dozu; Huzursuzluk vb. durumlarda sabah akam 2er draje, uyku dzensizliklerinde ise yatmadan yarm saat nce 2 draje eklindedir.

134

3. 3.1.

GERE VE YNTEM Anksiyetenin Deerlendirilmesinde Kullanlan Baz Deneysel Hayvan Modelleri 1936 ylndan gnmze kadar deney hayvanlarnda ve bu

anksiyeteyi

gsteren

davran

parametreleri

incelenmi

davranlarn lm iin eitli testler gelitirilmitir. Bu testler yaplrken insandaki anksiyetenin hayvanlardaki ile ayn oluum mekanizmasna sahip olduu dncesi temel alnmaktadr. Bu testler iki ana grupta incelenmektedir. Birincisi: Stres oluturan fakat ar ya da rahatszlk vermeyen bir uyarana karlk (ar aydnlkta gerekletirilen bir teste maruz kalma) hayvanlarn verdikleri uma, savunma, vb. koulsuz cevaplarn deerlendirilmesi, ikincisi ise hayvanlarn stresli ounlukla da arl bir uyarana karlk (ayandan elektrik okuna maruz kalmak gibi) verdii koullu cevaplarn deerlendirilmesidir. Normal anksiyetenin deerlendirilmesinde kullanlan testlerin ou koulsuz cevabn lld test yntemlerine dayanmaktadr. Patolojik anksiyetenin deerlendirilmesinde ise koullu cevabn lld test yntemleri tercih edilmektedir91. 3.1.1. 3.1.1.1. Anksiyete le likili Davransal Boyutlar Korunmam Blgeden Saknma: Fare ya da san yeni bir blgeye girdiklerinde eer alan korumasz bir blgeyse kama eilimi gsterirler. Alan aratrmasna da genelde duvar kenarlarn takip ederek balarlar, ak alana kmaktan kanrlar. Blgenin parlak kla da aydnlatlmas yine hayvann karanlk alanlara kayla sonulanr. Korunmam alandan ka iin dier bir etken de blgenin ykseltilmesidir. Korunma davran hayvann grme kapasitesi, lokomotor aktivitesi vb. etkilidir. Kanma davrannn benzodiazepinler gibi anksiyolitiklere duyarl olduu gsterilmitir91.

135

3.1.1.2.

Risk lm: Fare /san trleri tehdit eden bir uyaryla karlatklarnda

zgn davranlar sergilerler. Risk lm davran, aktif savunma yntemi olarak dnlmektedir91. 3.1.1.3. Aratrma: Aratrma davran, fare/sanlarn bir yenilii, bilinmeyen blgeyi ya da objeyi aratrma ve potansiyel tehlikeden saknma ve davranlar arasnda atma ile deerlendirilmektedir. Bu davran, risk lm davran yrme, iki aya zerine kalkma, trmanma, koklama ve objeyi elleme davranlar olarak zetlenebilir. Aratrma davrannn inhibisyonu, anksiyolitiklerle geri dndrlebilir91 3.1.1.4. Yiyecek ve su almnn inhibisyonu Yeni bir evreye brakldklarnda fare/sanlar bilmedikleri yemei yemeye isteksizdirler. Bu yiyecek alma inhibisyonu anksiyolitiklerle ortadan kaldrlr. Su almnn inhibisyonu daha ok koullu cevap ile ilgili testlerde uygulanmaktadr. Bu testlere en iyi rnek Vogel atma Testi dir. Su kstlamas sonras, anksiyolitikler oklu su imelerin saysnda arta yol amaktadr91. 3.1.1.5. renme (kavrama): Anksiyete ilikili davran ve renme sreci temel olarak birbirini etkilemektedir. renme ilev bozukluu, patolojik anksiyetenin primer zellii olarak bildirilmitir. Anksiyete ve renmenin birlikte deerlendirilmesini salayan birok model gelitirilmitir. Bunlara rnek olarak ykseltilmi labirent ile renmenin deerlendirilmesi, fare/sann ak kollara gei zamannn not edilmesi ile gerekletirilmektedir. renmede pasif kanma davran, aydnlk karanlk testi ile deerlendirilmektedir. lk gn fare/san aydnlk blme konur, karanlk 136

blmeye gei zaman hesaplanr. Takip eden 9 gnde yaplan deneylerdeki karanlk blmeye gei zamanlar karlatrlr. Aktif kanma davrannn aratrlmas ise Geller-Seifter testi ile yaplmaktadr. Fare/sanlar ilk gnlerde, rahatsz edici koullu uyaranlara uygun cevap vererek koulsuz uyaran kontrol etmeyi renirler91. 3.1.2. 3.1.2.1. Koulsuz Anksiyeteyle lgili Testler Ak alan testi lk kez 1936 ylnda Hall tarafndan tanmlanan test lokomotor aktivitenin deerlendirilmesi ile dolayl olarak da normal anksiyetenin lmnde kullanlmaktadr. Yntem, genellikle bir fare/san ve kamas duvarlarla nlenmi bilinmeyen bir evreden olumaktadr. Dairesel (1.2m apl) parlak kl bir blge ile etrafnda duvarlar (0.45m) bulunan dzenekle gerekletirilmitir. Sanlar duvara yakn konulmu ve gnn deiik zamanlarnda 2 dakika gzlemlenmitir. Anksiyeteli hayvanlar santral blme daha az girmiler ve daha fazla defekasyon yapmlardr91,92. Ak alan testinde, farkl alan ekilleri uygulanmaktadr. Iklandrma lo ktan aydnla, duvar dibinden veya yukardan, beyazdan krmz a deiik biimlerde dzenlenebilmektedir. Alanda baz objelerin varl (platform, kolon, tnel) yer alabilir. Deneyin banda hayvan duvara yakn ya da merkeze yerletirilebilir. Kayt sresi 2-20 dakika arasnda deimekle beraber genelde 5 dakikadr. Serbest aratrma testinde, ak alan hayvann kafesi ile balantldr, bu sayede hayvann yeni evreye serbest olarak ulamna izin verilmektedir. Tabanda iaretli izgilerin gei says (horizontal lokomosyon), vertikal aktivite (ayaa kalklarn saylmas), sslenme (grooming) deerlendirilmektedir.

137

Santral

blmde

zaman

geirmede

veya

santral/total

lokomosyon sresinde artma, santral blme gei latansnda azalma, vertikal aktivitede (ayaa kalklarnn saylmas) artma, anksiyolitik etkiyi gstermektedir. Bu saylan deerlerin azalmas ise anksiyete iaretidir. Anksiyete, ak alanda hayvann sosyal grubundan ayrlmas, agorafobi, su ve yiyecek kstlamas (24-48 saat) ile tetiklenebilmektedir. Ak alanda efektif ya da potansiyel anksiyolitik etkili ilalar, uyarc etkili ilalar, sedatifler, epileptik ilalar incelenmitir91. GABA zerine etkili ilalar: Klasik benzodiazepinler

anksiyetenin klinik tedavisinde yaygn olarak kullanlmaktadr. GABAA reseptr zerinde 6 farkl blge bulunmaktadr. Bunlar; benzodiazepin reseptrleri, barbitratlar iin balanma blgeleri, nrosteroitler iin balanma blgesi, konvlsan ilalar, pikrotoksin ve tbtilbisiklofosforothionat iin balanma blgesi, flurosemid ve loreklezol balanma blgeleridir. Benzodiazepin ve barbitrat reseptr agonistleri ak alan testinde anksiyolitik etki gsterirken, GABAA ya balanan dier agonistlerde bu etki gzlenmemitir. Selektif serotonin gerialm inhibitrleri ile yaplan ak alan testi almalarnda anksiyolitik etki gzlenmemitir. Bu ilalar ve trisiklik antidepresanlar panik atak, sosyal fobi, posttravmatik stres bozukluklar ve obsesif kompulsif bozuklukta fayda salamaktadr. Bylece ak alan testinin patolojik anksiyetede bir model olamyaca sonucuna varlmtr91,92. Ak alan testinin, stresli veya tehdit uyandran bir durumla kar karya kalnd zaman oluan normal anksiyete durumunda iyi bir model olabilecei sonucuna varlmtr.

138

3.1.2.2.

Ykseltilmi labirent testi: Koulsuz anksiyete iin belki de en ok kullanlan bu test ilk

kez File ve arkadalar tarafndan 1985 ylnda uygulanmtr. Ykseltilmi labirent testi, yerden belli ykseklikte art, T harfi ve O harfi ekillerinde olabilen bir anksiyete lm yntemidir. Art labirent 2 ak, 2 kapal ve bunlarn birletii merkez blgeden olumaktadr. Farede dzenekte kol boyutlar genellikle 305 cm (boyen),yerden ykseklik 38.5 cm dir. Kapal kollarn 3 kenar, farede 15, sanda 40 cm yksekliinde kapatlmtr. T labirentte ise 2 ak,1 kapal koldan olumaktadr. Hayvanlar genelde ykseltilmi labirentin merkezine braklr. Deneye 5 dakikalk altrma periyodundan sonra balanr. Fare ve sanlar doutan aklk ve ykseklikten korkarlar, dolaysyla ak kolda olmak onlara rktc bir deneyim yaatr. Eer hayvan tekrarlayan deneylerde srekli kapal kolun iine braklacak olursa, inhibitr kanma cevabn renecektir. Dier taraftan hayvan ak kolun sonuna yerletirilecek olursa kapal kola doru gider ki bu bir kanma cevabdr. Kapal kolda kalarak ak kola girmeme (inhibitr kanma) renilmi korkuyu gsterirken, ak koldan kama eilimi doutan gelen korkudan kaynaklanmaktadr. Ykseltilmi gsterirken, labirentte barbitratlar, anksiyolitik etki

benzodiazepinler selektif olarak ak koldan kanmay

azaltmlar, antidepresanlar ise anksiyolitik zellik gstermemilerdir. 5-HT zerinden etki eden ilalar ykseltilmi art labirentte elikili sonular vermektedir. Selektif 5-HT 1A reseptr agonistlerinin (buspiron, 8-OHDPAT) bu testte anksiyolitik etki gsterdii bildirilmitir91,92.

139

3.1.2.3.

Aydnlk- karanlk testi Fare/sanlarn parlak kla aydnlatlm yeni bir evreyi

aratrmak, hem de bu blgeden kanmak zere duyduu anksiyeteyi lmede kullanlan bir testtir91. Test dzenei, aydnlk ve karanlk blgeler olmak zere iki kompartmandan olumaktadr. lk Crowley ve Goodwin (1980) tarafndan tasarlamakla birlikte gnmzde de birok modifiye modeli bulunmaktadr. Gvenilir blge karanlk blm, saknlan blge ise aydnlatlm blmdr. Deney hayvan karanlk blmeye yerletirilerek aydnlk blmeye ilk gei zaman, aydnlk blmede kalma zaman, aydnlk ve karanlk blmelere gei saylar 5 dakikalk periyotta gzlemlenmektedir91. Anksiyolitiklerin kullanld aydnlk karanlk testinin ilk tanmlanmasnda 2 blge arasndaki geiler fotosellerle tayin edilmektedir. Hayvanlarn bu blgelerdeki lokomotor ve yukar kaldrma hareketleri video ile kaydedilmektedir. Daha sonra lokomosyon, yukar kaldrma, karanlk ve aydnlk blgeler arasndaki geileri otomatik olarak hesaplama yntemleri gelitirilmitir91. Benzodiazepinler ile bu testte anksiyolitik olarak gvenli sonular elde edilmitir. Bununla birlikte yksek dozlar, sedasyona neden olarak geilerde nemli azalmalara neden olmulardr. 5-HT zerinden etki eden ilalarn bu testte anksiyolitik ya da anksiyojenik olarak etkisi saptanmamtr. 5-HT2 agonistleri karanlk blgede hareketleri anlaml dzeyde azaltmakta ve aydnlktan karanla gei latanslarn azaltmaktadr. Antidepresanlarn gzlenmektedir. akut uygulamasnda, aydnlk/karanlk

testinde SSRI (selektif serotonin geri alm inhibitrleri) ile anksiyojenik etki

140

Antipsikotiklerin akut uygulamasnda, siyamemazin karanlk blgeye gei yzdesini azaltmtr. Klozapin ise karanlk blgede geirilen zaman yzdesini azaltmtr91. Sonu olarak bu test anksiyojenik ve anksiyolitik ilalarn aktivitelerini deerlendirmede yararl bir test olabilir. abuk ve kolay uygulanabilmektedir. Koullu testlerden daha duyarl olduu bilinmektedir. 3.1.3. 3.1.3.1. Koullu Anksiyete le lgili Testler Geller-Seifter atma Testi 1960 ylnda Geller-Seifter tarafndan tanmlanm olan bu yntem atma davranlar ve anksiyolitik ilalarn etkilerinin aratrlmasnda yaygn olarak kullanlmaktadr. Test iki dnemden meydana gelir91,92. Cezasz dllendirme dnemi: A ve susuz hayvan pedala bastnda yiyecek dl alr. Hayvan pedala ka kez bast kaydedilir. Sonra cezal dllendirme dnemine geilir. Bu dneme geite ses ve k uyaran verilir. Cezal dllendirme dnemi: Bu dnemde her pedala basta dllendirme yaplr. Ancak ayn anda hayvann ayana elektrook uygulanarak cezalandrma da yaplr. Hayvann pedala ka kez bast kaydedilir. Cezasz dllendirme dneminde pedala basma cevab yksek iken cezal dllendirme dneminde pedala bas says der. Geller-Seifter testinde anksiyolitik ilalar kullanldnda cezal dllendirme dneminde bas saysnda meydana gelen azalma ksmen veya tamamen dzelmektedir. Anksiyolitiklerin tekrarlanan uygulamalarnda tolerans geliip gelimedii modifiye Geller-Seifter testi

141

ile saptanabilir. Benzodiazepinlerin anksiyolitik etkilerine tolerans gelitii bu testle gsterilmitir91. 3.1.3.2. Vogel atma Testi 1971 ylnda Vogel ve arkadalar tarafndan gelitirilmi olan dier bir atma testidir. Geller-Seifter testinin uygulamasnn ok uzun srmesi, her gn deneme yapmak ve tekrarlayan lmlerinin gereklilii gibi dezavantajlarn ortadan kaldrlabilmesi amacyla gelitirilmitir. lk uygulamada 48 saat susuz braklan hayvanlar 3 dakikalk teste tabii tutulmulardr. Sanlar ieden su ime esnasnda her 20 yalamadan sonra ienin azna elektrik oku verilmitir. Anksiyolitikler oklu su imelerin saysnda arta yol amlardr. Benzodiazepinler, benzodiazepin agonistlerinin (diazepam, midazolam, klordiazepoksit, flurazepam gibi) amigdalaya (limbik halkann altnda, beyin sapnn zerinde bulunan ve birbirleri ile balantl yaplardan oluan badem eklinde bir ktle olup, duygularn uzmandr) dorudan uygulanmas ile Vogel testinde anksiyolitik etkiler oluturulmutur91,92. 3.1.3.3. rkme cevab Koullu korku cevab olarak da isimlendirilmektedir. lk kez Brown tarafndan tanmlanmtr. Koullu uyaran olarak bir ses uyaran verilmektedir. Koullu uyarandan nce saknma oluturan koulsuz bir ses uyaran verilmektedir. derecesini azaltmaktadr91. Sesten rkme cevab, Anksiyolitik koullu anksiyetenin cevabn gstermektedir. ilalar rkme

142

4. 4.1.

BULGULAR Passiflora incarnata nn Kimyasal Bileenleri Ve Deneysel almalarn Bulgular Yaplan eitli aratrmalar Passiflora trlerinin birleiminde

alkaloit, flavonoit, triterpenik yapsnda saponozit ve siyanogenetik heterozit bulunduunu, ayrca meyveli trlerin de meyveye lezzet ve koku veren maddeler tadn gstermitir. Yine bu bileikler bitkinin deiik ksmlarnda ve deiik oranlarda belirlenmitir. rnein; P.incarnatada en ok flavonoit yapraklarda belirlenirken, izoviteksin gibi bir bileenin en youn olduu dnem ieklenme dnemi olarak tesbit edilmitir15,18,19. Etki mekanizmasn aratrmak zere pek ok reseptr balanma almalar kuru yaplm, ekstresi bu aratrmalardan birinde belli konsantrasyonda benzodiazepin-dopamin-histamin

reseptrleri ile etkileim gstermezken GABAA reseptrlerine balan bitkinin etanoll ekstreleri ile (1 /ml) konsantrasyonda aka inhibe edilmitir14. arkfelek ieinin deney hayvanlarnda sedatif ve

anksiyolitik etkinliini aratrmak zere yaplan almalardan birinde iekten izole edilen maltol, farelerde motor aktiviteyi nlemi ve hekzobarbital nedenli uyuma zamann 300 ve 500 mg/kg vcut arl dozunun az yoluyla verilmesinin ardndan doza baml ynde uzatmtr. Benzer bir baka aratrmada % 2.6 flavonoit ieren arkfelek ieinin kuru ekstresinin az yolu ile verilmesinin ardndan hekzobarbital nedenli uyuma zaman uzamas ile nemli bir anksiyolitik etki gzlenmitir, buna karn hareket ettirici ilev etkilenmemitir12. Benzer pekok almada ise pentobarbital nedenli uyuma zaman zerindeki etkisi kullanlarak allmtr. Bu almalardan birinde farelere 160 mg/kg vcut arl dozdaki intraperitonal verilimde, sulu

143

etanoll ekstresi pentobarbital nedenli uyuma zamann nemli lde uzatm, 50-400 mg/kg vcut arl dozunda doza baml ynde hareket ettirici ilevi azaltmtr. arkfelek iei ekstresinin barbiturat nedenli uyuma zaman zerindeki etkilerini deerlendirmek iin ekstre sodyum pentobarbitalin deri alt enjeksiyonundan 10 dakika nce verilmitir (100 mg/kg vcut arl). Ortalama uyku zamannn % 40 olarak farkl uzamas kontrol grubu ile karlatrlarak gzlenmitir. Gastrik tp ile amfetamin slfatn enjeksiyonundan bir saat nce verildii zaman arkfelek iei ekstresi hipermobilitide nemli bir azalmaya neden olmutur12. arkfelek ieinin sv ekstresi intraperitonal olarak erkek Swiss farelerine verilmi ve 25, 50 ve 100 mg/kg vcut arlndaki dozlarda sakinletirici etki gstermitir. Hareket ettirici ilevde doza baml azalma gzlenmi ve 20, 40, 80 ve 120 dakika sonra deerlendirilen motor koordinasyonu nemli derecede azalmtr. Pentobarbital uyuma zaman doza baml olarak 50 ve 100 mg/kg dozunda nemli derecede uzamtr20. % 2 flavonoit ieren arkfelek ieinin sulu etanoll kuru ekstresinin sakinletirici etkisi Swiss albino farelerinde llm, 60, 125 ve 250 mg/kg vcut arl dozunda intraperitonal verilmenin ardndan hareket ettirici ilevde doza baml azalma salanrken ekstrenin az yoluyla verilmesi, ilevde daha az azalmaya neden olmutur21. Passiflora'nn bir baka tr olan Passiflora coerulea'da bulunan bir monoflavonoid olan krisinin farmakolojilk etkilerinin aratrld bir almada 1 mg/kg dozdaki krisin, farelerce artan labirent aparatnn ak kollarna girileri ve ak kollarda geirilen zaman arttrarak nemli bir anksiyolitik etkiye neden olmutur. Bir baka tr olan Passiflora edulis'in sv ekstresi, farelerde ve gnll salkl insanlarda zel olmayan CNS (Central Nervous System-Merkezi Sinir Sistemi) antidepresan etkileri

144

kaydedilmitir. Passiflora edulis'in CNS depresyon nleyici etkileri zerine yaplan bir baka aratrmada, bitkinin sv ekstresinin barbital ve morfin nedenli uyuma zamann arttrd kaydedilmitir.
22.

Ayn

zamanda

amfetamin nedenli uyarc etkileri de nlemitir

arkfelek iei'nin sulu ekstresi, 400 ve 800 mg/kg dozunda hareket ettirici ilevi azaltarak farelerde yattrc etki gstermitir. Sulu etanoll ekstre, yattrc etki gstermemi, bunun yerine, 400 mg/kg dozda farelerde anksiyolitik etki ile hareket ettirici ilevi arttrmtr. Karlatrmal bir alma srasnda, sadece P.incarnata metanol ekstresi farelerde 125 mg/kg doz nemli derecede anksiyolitik etki gstermitir. P. incarnata'nn sadece metanoll ekstresnin farelerde nemli anksiyolitik etki gsterdii (100 mg/kg) tesbit edilirken, petrol eteri, kloroform ve sulu ekstreleri, bu neticeyi vermemitir. P.incarnata'nn kk ekstrelerinin hi birinin kontrole (basit urup) ve diazepamn standart anksiyolitik dozuna (2 mg/kg) gre nemli anksiyolitik etki gstermedii gzlenmitir. Yapraklarn, gvdelerin, ieklerin ve tm bitkinin metanoll ekstresi, srasyla 100, 125, 200, ve 300 mg/kg dozda anksiyolitik etki gstermitir. bileenlerin Ayrca P.incarnatann sadece yapraklarnn sahip olduu bio-aktif tesbit maksimum konsantrasyona

edilmitir14,15,22. 4.2. Valeriana officinalisin Kimyasal Bileenleri Ve Deneysel almalarn Bulgular Valeriana officinalis bitkisi zerine yaplan pek ok

aratrmada yine bitki kknn kimyasal bileiminin alt cinslere, tre, bitkinin yana, byme koullarna ve ekstresin tipine bal olarak byk lde deitii gzlemlenmitir. Bitkinin 150den fazla bioaktif bileeni olduu bilinmekte olup bunlar u ekilde sralanabilir; Valerenik asitler (valerenik asit, hidroksivalerenik asit, valerenal), aktinidin (piridin trevi), serbest aminoasitler (GABA, tirozin, 145

arginin, glutamin vb.), valepotriyatlar; asevaltrat, dihidrovaltrat),

(valtrat (% 0.5-1), izovaltrat, olup bunlar daha ok

monoterpenler; (bornil esterleri, kamfen,

pinenler), seskiterpenler (valerenal, valeranon)

uucu ya (% 0.2-2.8) ieriinde bulunurlar. Ayrca balca degradasyon rnleri baldrinal, homobaldrinal ve valtroksaldr. Bu bileikler kk preparatlarnda gzlemlenmemitir. Valeriana officinaliste bulunan valepotriatlar hekzobarbital benzeri anesteziyi artrr, agresiflii nler, pentilentetrazol ve striknine kar antikonvulsan etkisi vardr ve tiyopental uyku zamann artrr, hareketlilii azaltr ve doza bal yattrc etkileri vardr. Ayrca valepotriatlarn karmnn sanlardaki benzodiazepin geri ekme semptomlarn azaltmada etkili olduu gsterilmitir. Bu da Valerian ekstresinin benzodiazepinlerin baz teraptik zelliklerine sahip olduu gsterir. Seskiterpenler hareketi azaltr ve farenin pentobarbital ve hekzobarbital uyku zamann artrr. Baz seskiterpenler zellikle valerenik asit, serotonin ve noradrenalin seviyelerini etkiler. Valerenik asit Valerian ekstresi preparatlarnn depresif etkisinde ve sakinletirici etkilerinde nemli rol oynar. Bu da valerenik asidin, merkezi sinir depresan zelliinin olduunu gstermektedir63. Valeriana officinalis zerine yaplan pek ok klinik alma buna karn daha snrl sayda in vivo ve in vitro deneysel alma mevcuttur. Yaplan almalardan birinde intraperitonal olarak verilen Valerian kk ekstresi fareler zerinde yaplan deneylerde spontan motiliteyi inhibe etmitir. Bir baka almada ise peroral olarak uygulanan homobaldrinal (isovaltratn metabilazasyon rn) farelerde spontan motilitenin inhibisyonu sayesinde yksek yattrc bir etki sergilemitir. Benzer bir baka in vivo almada Valerian kknn uucu ya ve ondan izole edilmi olan bileikler (valerenik asit, valerenal, valeranon), intraperitonal enjekte edilmi, enjeksiyonu takip eden ilk be saatlik zaman dilimi boyunca, valeranon nemli bir ekilde farelerde spontan motilitenin 146

doza bal redksiyonuna neden olmutur. Farelere karn zarndan enjekte edilen valerenik asit spesifik olmayan merkezi sinir depresan etkisine sahip olmutur ve uzun sreli pentobarbital-etkili uyku sresine yol amtr29. Japon Valerian kklerinin kullanld bir aratrmada bitkinin, psikotropik etkileri diazepam ve imipramininkilerle karlatrlmtr. Hem Valerian kknn ( 11.2 8/18) % 30 EtOH) ekstresi hem de diazepam (3 mg/kg) farelerde hekzobarbital sebepli uykuyu uzatmtr. Ak alan testinde, kendiliinden gezinme ve ayaa kalkma hareketleri Valerian ekstresi ile drlmtr40. Yaplan in vitro bir aratrma san beyni ierisinde yer alan ve sakinletirmeye araclk eden adenozin reseptrleri ile sulu etanoll Valerian kk ekstresinin etkileimine iaret etmitir. % 1.38lik valtrat ieren bu ekstre etkin bulunurken, valepotriatlardan yoksun sulu ekstre, benzer koullar altnda, sadece zayf bir etki gstermitir. Benzer bir baka aratrmada ise sulu etanoll ekstresinin lipofilik ksm ayn zamanda barbiturat reseptr iin bir eilim gsterirken, mitokondri benzodiazepin reseptrleri iin daha az eilim gstermektedir29. Yaplan klinik almalardan birinde kt uyku uyuyanlarn % 44 bir rn 400 mg Valerianla birlikte aldktan sonra mkemmel uyku uyuduklarn sylemilerdir. % 89u uykularnn gelitiini sylemitir. Benzer bir baka almadaysa Valerian bir uyku hap olarak Halcion ile kyaslanmtr. Valeriann kombinasyonu rn (160 mg Valerian ve 80 mg limon z) Halcionu (0.125 mg triazolam), yalar otuz ila elli arasnda olan yirmi insan zerinde karlatrmtr. Dokuz gecelik bir srete, Valerian, Halcionla ayn seviyede uyku hz ve kalitesi gstermi, en ok kt uyku uyuyanlarda etkin olmutur. Valerian alanlardan farkl olarak Halcion kullananlar ertesi gn konsantrasyon

147

kaybndan

ve

uyuyakalmalardan

ikayeti

olurlarken

Valerian

kullananlarda bu etki gzlenmemitir44. ok sayda hastann katld ve ya ortalamasnn 50 +/- 18 olduu bir klinik almada Baldrian-Dispert'in uykuya dalma gl, gece boyunca uykunun srdrlmesi, i huzursuzluk gibi ikayetler zerine olan etkinlii hi phe kalmayacak ekilde ispatlanmtr. almada en arpc veri ikayetlerdeki dzelme hznn 1.6-1.8 gn olarak hesaplanmasdr. Uykuya dalma gl % 72.1, gece boyunca uykuyu srdrememe % 75.5, huzursuzluk % 72.2 ile teraptik etkinlik "ok iyi" olarak deerlendirilmitir45. 54 salkl gnll zerinde yaplm bir baka almada laboratuar koullarnda stresin psikolojik llerini belirlemek iin yedi ay boyunca her gn 120 mg Kava (LI150), 600 mg Valerian (LI156) ve plasebo karlatrlmtr. Valerian ve Kava, sistolik kan basn duyarlln kalp tepki orann ve ifade edilen stresi nemli lde azaltmtr46. Uyku bozukluklarndan yaknan 78 hastann incelendii bir baka klinik aratrmada gnlk olarak Valerian kk ekstresinin 270 mglk dozu ile ve plasebo ile 14 gn boyunca tedavi edilmilerdir. Verum grubu plasebo grubu ile karlatrld zaman ve psikometrik lmler ve sbjektif oranlar esas alnarak, verum grubu uyku gecikme sresinde ve uyku srecinde nemli lde gelimeler gstermitir. Benzer bir baka aratrmada sbjektif deerlendirme esas alnarak, uyuma zorluu eken 27 insan zerinde yaplan ift kr almada Valerian kk ekstresinin oral kullanmnn ardndan uyku kalitesinde kayda deer gelimeler elde edilmitir29. Sinirsel uyku bozukluklar ve gerginlik ikayeti olan 130 ocuk almaya dahil edilmi ve gnde 300 mg Valerian ekstresi ile 4 hafta sreyle tedavi edilmitir. Teraptik etkinlik deerlendirmesinde 148

ebebeynler ve doktorlarn % 94 tedaviyi ok iyi veya iyi olarak snflandrlmtr. Sadece % 6 vakada herhangi bir deiiklik olmad grlmtr. Tolerabilite deerlendirmesinde de iyi ve ok iyi olarak snflandrma oran % 100dr49. Ksa sreli (tek doz) ve uzun sreli (14 gn) Valerian kullanmnn hem objektif hem de subjektif uyku parametreleri zerine etkisini aratrmak iin dikkatlice ve randomize, ift-kr, plasebo kontroll, apraz dizayn edilmitir. almaya daha nceden psikofizyolojik insomnia tans alm ortalama olarak 49 yanda (22-55 ya) toplam 16 gnll (4 erkek, 12 kadn) dahil edilmitir. Yatmadan 1 saat nce verilen ekstrenin 600 miligramlk tek dozunun ardndan herhangi bir etki grlmemitir. Bununla birlikte, ekstresi 600 mglk doz ile 14 gnlk tedavinin ardndan SWS (Slow Wave Sleep- ksa vadeli uyku) gecikmesi polisomnografik kaytlar vastasyla llm ve plasebo ile karlatrldnda nemli lde azald grlmtr. Tek doz Valeriandan sonra uyku yaps veya subjektif uyku deerlendirmelerinde herhangi bir etki gzlenmemitir. ok dozlu tedavide ise uyku etkinliinde hem plasebo hem de Valerian grubunda anlaml bir art tespit edilmitir. Valerian ve plasebo gruplar karlatrldnda iki grup arasnda yava dalga uyku asndan anlaml fark bulunmutur29,50. Entellektel defisite ve primer uyku bozukluuna sahip 5 ocuk 8 hafta sreyle ift kr, plasebo kontroll ve randomize yrtlen bir aratrmaya alnm, uykular monitrize edilmi, la ve plasebo grubu kyaslanmtr. Valerian tedavisi anlaml derecede uyku latensini ve gece uyank kalma zamann azaltmtr. Total uyku zaman uzam ve uyku kalitesi ilerlemitir. Tedavinin hiperaktiviteye sahip IDli ocuklarda ok daha etkili olduu gzlenmitir. Bulgular, daha yeni ve replikasyona ihtiya olmasna ramen bu tr ocuklarda uzun dnemde etkili ve gvenli olabileceini gstermektedir. Bunun yan sra ileri almalara ihtiya olduu aktr56. 149

Uyku

zerine

yaplm

bir

baka

rastgele,

ift-kr,

karlatrmal bir alma dahilinde organik olmayan insomniadan yaknan 75 hasta uyku saatlerinden yarm saat kadar nce ya Valerian kknn 600 mglk ekstresi ya da 10 mglk oksazepam dozu verilerek tedavi edilmilerdir. Her iki grupta da, iki grup arasnda herhangi bir istatistiksel fark olmakszn, uyku kalitesi gze batacak ekilde art gstermitir29. 4.3. Melisa officinalisin Kimyasal Bileenleri Ve Deneysel almalarn Bulgular Yaplan aratrmalar Melissa officinalis L. bitkisinin

yapraklarnn, uucu ya, tanen, flavonoit, toprak st ksmlarnn ve kklerin ise triterpenleri tadn belirlemitir. Uucu yan yapsnda ok sayda monoterpen, seskiterpen ve aromatik maddeler mevcuttur. Tanen yapsnda rosmarinik asit, kafeik asit bata olmak zere kafeikinik asit, kriptoklorojenik Balca asit, neoklorojenik arasnda ise asit bulunmaktadr. apigenin ve Triterpenik kemferol bileenlerden pomolik asit, ursolik asit, dieanolik asit saylabilmektedir. flavonoitler kersetin, saylabilmektedir68. Melissa officinalis sulu alkoll ekstresinin farelerdeki dk dozda sedatif, yksek dozda periferik analjezik etkisi tesbit edilmitir. Farelerde etkinin 1 mg/kg ve 3 mg/kg da sedatif etkisi tesbit edilirken dk dozdaki etkinin daha iyi olduu bulunmutur. Karyofillen etkiden sorumlu madde olarak bulunmutur. Yan uygulanmasndan 30-60 dk sonra etki ortaya kmakta ve 1 saat boyunca etki srmektedir. zole edilen uucu yada 1968de sedatif ve antispazmolitik aktivite belirlenmitir. Yapraktan elde edilen uucu ya da doza baml aktivite gsterir, total yan spazmolitik etkisi herhangi tek bir komponentinkinden yksek bulunmutur. Neral, geranial, sitronellel ya da karyofillenden daha etkili bulunmutur. Yaplan aratrmalar ounlukla uucu ya zerindedir71.

150

ntraperitonal olarak farelere uygulanan uucu ya, merdiven testinde etkili olmam veya pentobarbital indkl uykuyu uzatmada aktif olmamtr. Buna karn farelere oral olarak uygulandnda, 3.16 mg/kg ve daha yksek dozlarda sedatif ve narkotik etkiler gstermitir. Bir baka aratrmada farelere intraperitonal olarak uygulanan liyofilize sulu etanoll (% 30) ekstrenin sedatif etkisi, mutad (2 kompartman) ve mutad olmayan ( merdiven) evre testleriyle gsterilmitir. Ekstrenin dk dozlar (3-6 mg/kg), pentobarbitalin intra hipnotik dozu uygulanan farelerde uyumay indklemi ve pentobarbitale bal uykuyu uzatmtr. Yksek dozlarda (400 mg/kg) periferal analjezik etkisi gzlenmi, fakat merkezi analjezik etki gzlenmemitir66. Melissa uucu ya, izole kobay ince barsan alt yarsnda, fare oniki parmak barsa ve ameni kanalnda ve tavanlarn aort ve ince barsan st yarsnda test edildiinde spazmolitik aktivite gstermitir. Ayrca kobay soluk borusu kas ve elektrikle uyarlm ince barsan alt yarsnda miyenterik sinir a uzunlamasna kas preparasyonu zerinde gevetici etkileri belirlenmitir. Ancak, Melissa yaprann 2,5 ml ve 10 ml/litre konsantrasyonlarndaki sulu etanoll ekstresi (1 ksm bitkiye 3.5 ksm etanol % 30 m/m), kobay ince barsa alt yarsnn asetilkolin ve histamin indklenmi kaslmalarnda herhangi bir antispasmodik aktivite gstermemitir66. Melissa officinalis uucu yayla aromaterapinin ciddi

demans bulunan hastalarda etkisini aratrmada yeterli plasebo kontroll alma yoktur. Yaplan bir almada 72 ciddi demans bulunan hasta randomize olarak seilmi, 36s uucu ya, 36s da plasebo kullanarak almaya alnmtr. Hastalarn klinik olarak nemli ajitasyonlar ve yaam kalitelerine(sosyal hayata katlm) 2 grupta 4 haftalk periot sresince baklmtr. nemli yan etki gzlenmemi % 60 yani 35 hastann 21inde aktif madde kullananlarn ve plasebo tedavisi grenlerin ajitasyon envanterinde % 14nde % 30luk bir azalma olmutur. Melissa kullanan 151

hastalarn % 60nda genel

ajitasyonda

iyileme

grlmtr. Bu

iyileme plasebo alanlarn ise yalnz % 11inde gzlenmitir66. Zaman zaman Melissa officinalis, Valeriana officinalis ve Passiflora incarnatann birbiriyle ve bazen de dier baz bitkilerle kombinasyon preparatlaryla piyasada kullanmna dair veriler ve bu konuda yaplan aratrmalar mevcut olup bu almalarda sklkla etkide sinerjizmin tesbit edildiine dair aratrmalar mevcuttur.

152

5.

TARTIMA-SONU Anksiyete, sosyal fobi ve depresyon gibi rahatszlklar toplam

dnya nfusunun sekizde birini hedef alrken gn getike art gstererek kiinin yaam kalitesini ve toplum genelini olumsuz ynde etkilemektedir. NIMH (National Institute of Mental Health-Milli Salk Enstits) 2001 raporlarna gre Amerika Birleik Devletlerinde her 10 bireyden 7si tek bana korku iinde kaybolmaktadr. Tedavide kullanlan anksiyolitik rnlerden benzodiazepin grubu en sk kullanlan ila grubunu oluturmakla birlikte yarar-zarar ilikisinde deerlendirildiinde hafzada azalma, bamllk, psikomotor fonksiyonlarda bozulma ve ilac brakma sonras ikayetlere neden olabilmektedir. Bu durumda yan etkileri daha az olan, etkili yeni anksiyolitik ilalara ihtiya duyulmutur ki bu da bitkiler zerine yaplan aratrmalarn ve bitkisel rnlere ilginin artmasna neden olmaktadr3. lkemizde arkfelek adyla bilinen Passiflora incarnata zerine yaplan aratrmalarda benzodiazepin-GABA ilikisi tam olarak tesbit edilememitir. Ancak yaplan aratrmalar 125 mg/kg dozda farelerde anksiyolitik etkinliini saptamtr. Harman grubu alkaloitler ve flavonoitler ana bileenler olup MAO enzim nleyici etkileri nedeniyle etkiden sorumlu olduklarn dnlse de etki mekanizmas henz netlik kazanmamtr. Bilinen etkiden sorumlu bulunan alkaloitlerin, anksiyolitik ve antiastmatik zellikleri bitkinin metanol ekstresinde tanmlanmaktadr. Yaplan ok sayda in vivo aratrma deiik ekstresinde deiik deney artlarnda kemirgenlerde sedatif ve anksiyolitik etki gsterdiini belirlemektedir. Bununla beraber yaplan klinik almalar halk arasnda yllardan beri sinirsel gerginlikler ve bunlara bal uyku bozukluklarndaki kullanmn desteklemektedir. Sedatif zelliinin belirlenmesi ve kabul edilmesi P.incarnatann pek ok farmakopede yer almasn salamtr. Komisyon Ede sinirsel bozukluklarda hafif yattrc endikasyonda pozitif

153

monografta

yer

alrken,

ESCOP

monograflarnda

uykuya

gei

bozukluklar da yer almaktadr. Yllardr piyasada tek bana veya kombinasyon preparatlar (zellikle de Valeriana officinalis kk ve Melissa officinalis yapra ile kombine) eklinde kullanm ile yer bulmaktadr12,13,15,17,18,19. Yan hipersensitizasyon etki insidans dk en sk olup, alerji, rtiker vb.

reaksiyonlar

grlenleridir.

Siyanr

zehirlenmelerine daha ok siyanogenetik heterozitler neden olmaktadr. Nadiren de olsa taikardi, ritm bozukluu, bulant, kusma, uyuukluk, sedasyon, mental glerde yavalama grlmektedir. Teorik olarak kanama riskini artrd bilinmektedir12,14,15,27. Valeriana officinalisin ieriindeki valerenik asitlerden dolay GABAnn enzimatik ykmn azaltarak sakinletirici etki gsterdii, glutaminin de kan beyin engelini geerek beyinde GABAya evrilmek suretiyle etkidii dnlmektedir. Valepotriatlarn periferik benzodiazepin ve barbitrat reseptrlerine affinitesi vardr. Etkilerini bu reseptrlere balanmak suretiyle gsterdikleri dnlmektedir. Genelde valtrat ve dihidrovaltrat dz kaslar gevetip Ca+2nin hcrelere giriini module ederek veya dz kasa balayarak MSSni etkilemektedir28. Yaplan in vivo almalar Valerian kk ekstresinin spontan motiliteyi inhibe ederek yksek yattrc etki saladn gstermektedir. Valerian kknn bilinen yattrc etkilerine dair ok sayda farmakolojik alma olmasna ramen, bitki kknn etki mekanizmalar henz kesinlik kazanmamtr. Buna karn yaplan pek ok klinik alma zellikle uyku bozukluuna bal rahatszlklarn giderilmesinde ksa sreli ve tek doz olmayan kullanmda uyku kalitesinde nemli dzeyde art gstermektedir. Diazepam ve klorpromazin ile karlatrlan sedatif etkinlii orta dereceli bulunurken, antikonvulsif etkisi ok zayf bulunmutur. Komisyon E ve dier farmakopeler gl sentetik sedatiflere gre daha yumuak alternatif

154

olarak

gerginlik,

huzursuzluk

ve

anksiyeteden

kaynaklanan

uyku

bozukluklarn gidermeye yardmc sedatif, hipnotik ajan olarak kullanmn desteklemektedir. Avrupa Farmakopesi, hafif yattrc, anksiyete ve uykuda hafif hipnotik olarak snflandrrken WHO, ESCOP orta dereceli sedatif ve uykuyu destekleyen etkiyi onaylamlardr. Alkanlk ve bamllk insidans yoktur. Yan etki, yok denecek kadar azdr. Gn ii sedasyon yapmaz, konsantrasyonu azaltmaz, fizik performans drmez, alkolle etkileimde bulunmayarak kimyasal ilalara stnlk salamaktadr16,29,40,43,44,46. Yaplan epidemiyolojik almalar erikin nfusunun te birinin uykuya geite ve uykunun devamnda skntlar bulunduu gstermektedir. Bu amala kullanlan Valerian ve Melissa kombinasyonu uyank kalma evresini azaltmakta, REM latent sresinde anlaml uzama, uyku etkinliinde nemli art, uykuya gei sresinde azalma salamaktadr. Bamllk ve alkanlk gelime tehlikesinin elik etmedii, dk riskli, hasta uyumunu snrlamayan stnlkleriyle akut, subakut psikofiziksel bozukluklarn tedavisinde klasik, sentetik rnlere iyi bir alternatif olarak kullanlabilecei dnlmektedir82,83. Melissa officinalis bitkisi zerine yaplan in vivo almalarda ise sulu alkoll ekstresinin farelerdeki sedatif etkinliini raporlanmtr. Bu almalarda karyofillen etkiden sorumlu bulunmutur. Buna karn in vitro ve klinik almalar sedatif, hipnotik ve anksiyolitik etkinlii daha ok kombinasyon preparatlar zerinedir ve dier bitkilere gre yaplan almalarn sayca azl dikkat ekmektedir. Sinirsel uyku bozukluunun giderilmesindeki yattrc etkinlii (ki bu etkinliin uucu yan bileimindeki terpenlerden ileri geldii dnlmektedir) FDA, Komisyon E, WHO ve ESCOP monograflar ile kabul edilmektedir38,66,77,78.

155

Bildirilen ciddi yan etki ve toksisitesi yokken daha ok uucu yan aromaterapide kullanmna dair irritasyon ve sensitizasyon reaksiyonlar bildirilmektedir. Sonu olarak Passiflora incarnata, hafif sedatif ve anksiyolitik etkinlii kabul grm bir bitki olarak, gerginlie ve gerginlie bal uyku bozukluklarna kar tek doz, ksa sreli bile yaplan almalarla etkili kullanma sahiptir. Ayrca piyasada yllardr kullanlan ruhsatl rnleriyle yer ald dnldnde daha yaygn kullanm ile dierlerine stnlk salamaktadr. Buna karn Valeriana officinalis hafif ve orta dereceli sedatif, hipnotik ve hafif anksiyolitik ajan olarak gerginlik ve gerginlie bal uykusuzluun giderilmesinde tek doz ve ksa sreli olmayan, uzun sreli kullanmda baarl sonular vermektedir. Melissa officinalis bitkisi zerine yaplan gerek farmakolojik gerekse klinik almalarla sedatif etkinlii belirlenmise de almalarn azl dikkat ekmektedir. Buna karn bu bitkinin Passiflora incarnata ve Valeriana officinalis ile kombinasyon preparatlaryla etkisinin potansiyalize olduu, daha baarl sonular alnd iin sedatif, hipnotik ve anksiyolitik amala klinikte kombinasyon halinde kullanmnn tercih edildii tesbit edilmitir. Anksiyete ve depresyon gibi psikosomatik rahatszlklarn giderilmesinde yardmc olarak kullanlan bitkiler yukarda bahsi geen bitki ile snrl deildir. Pek ok bitkiden zellikle Hypericum perforatum, Piper methysticum ve Lavandulae angustifolia etkinlikleri ve yan etki insidansnn dkl nedeniyle tercih edilenler arasndadr. Hypericum perforatum zellikle depresyondaki etkisiyle sentetik ilalardan Prozaca rakip olmakla beraber yaplm aratrmalarn okluu ve konunun genilii nedeniyle bu aratrmaya dahil edilememitir. Piper methysticum ki Kava olarak bilinir, yine anksiyetede, depresyonda ve menstrual ikayetlerin giderilmesinde tek veya 156

kombinasyon preparatlar olarak bir dnem yaygn olarak kullanlm ancak son yllarda bildirilen baz karacier toksisitesi vakalar ve lm nedeniyle baz Avrupa lkelerinde sat ve kullanm yasaklanmtr. Hepatotoksik etkisi nedeniyle Kava bu almaya alnmamtr. Bir dier anksiyolitik olan Lavandulae angustifolia ile ilgili farmakolojik ve klinik almalarn snrl olmasna karn etkinlii tespit edilmi, ancak bitkinin kullanm daha ok etkiden sorumlu bileiklerin bulunduu uucu yan kullanm alan olan aromaterapi ile snrl kalm, bu aratrmaya dahil edilmemitir. Yaplan pek ok aratrma gstermektedir ki bitkisel rnlere ilgi arttka ve yan etki, bamllk ve ilac brakma sonras ters etki grlmeme gibi kimyasallara olan stnlkleri belirlendike bu rnlerin kullanmnda kullanc bilinci arttrlmaldr. Bu durumda belirlenen baz nemli noktalar aadaki gibi sralamak mmkndr. Hasta bilincinin gelitirilmesi doru, gvenilir, etkili ve kaliteli rn kullanmak, beklenen etkiyi salamak ve zarar grmemek adna yarar salayacaktr. Anksiyete, insomnia vb. sinirsel gerginlikleri gidermede bitkisel rnlerin kullanm karar sz konusu olduunda, beklenen etkiyi salamak amacyla dikkat edilmesi gereken noktalar unlardr; Psikotonom ve psikosomatik rahatszl olanlar, Uyku bozukluklarnda, d etkenlerin (grlt veya k gibi) veya organik durumlarn (ar gibi) neden olmad hastalar, Uyku bozukluklar iin ilk kez tedavi gerektirenler, Hafif veya orta iddette rahatszl olanlar, Ksa bir sre iinde, gl sedasyon gerekmeyenler,

157

Kimyasal

psikofarmasotikleri

yan

etkileri

nedeniyle

kullanamayanlar, bitkisel rnleri kullandklarnda yarar greceklerdir. Ayrca genel kullanclar iin bitkisel rnler kullanlrken: Hastann gerekmektedir. Hastann sistemik hastalklar nedeniyle srekli kulland ilalar varsa bunlarla etkileimine dikkat etmesi gerekmektedir. Kullanlacak rnn etkinlii, rn kalitesi, dozu ve dier diyet suplemanlarna dikkat etmesi

etkileimlere dikkat edilmelidir. Hamilelik gsterilmelidir. ocuklardaki nerilmektedir. kullanmnda doza dikkat edilmesi ve emzirmede kullanlmamasna zen

158

6.

ZET Anksiyete, insanolunu etkileyen yaygn mental

bozukluklardan olup, grlme sklnn giderek art gstermesiyle toplumsal yaamn da olumsuz ynde etkilemektedir. Tedavide kullanlan benzodiazepin, buspiron vb. ilalar, bamllk yapma, psikomotor fonksiyonlarda bozulma, fizik performans drme ve ilac brakma sonras grlen yan etkiler nedeniyle yeni alternatif araylar dourmutur. Biz bu aratrmada anksiyeteyi gidermeye yardmc olarak daha sk kullanlan Passiflora incarnata, Valeriana officinalis ve Melissa officinalis bitkilerini aratrdk. Bu bitkiler zerine yaplm farmakolojik ve klinik almalar, etki mekanizmalarn, tbbi kullanllarn inceleyip piyasa preparatlarna rnekler verdik. Bunlardan Passiflora incarnata ve Melissa officinalis in etki mekanizmalar tam nem kazanmtr. Yaplan farmakolojik aratrmalarn sonucunda Passiflora incarnatann sedatif, hipnotik ve anksiyolitik etkinlii belirlenmi olup piyasadaki preparatlaryla anksiyete ve buna bal uyku bozukluunu gidermedeki kullanl kabul edilmitir. Melissa officinalis zerine yaplan az sayda farmakolojik ve klinik alma bulunmaktadr. Bu aratrmalarda bitkinin sedatif, hipnotik ve anksiyolitik etkinlii belirlenmi ancak kombinasyon preparatlarnda bu etkinlik daha stn bulunmutur. Etkiye uucu yadaki terpenlerin neden olduu dnldnden aromaterapide kullanm baarl bulunmaktadr. olarak belirlenememi, buna karn Valeriana officinalisin GABAnn enzimatik ykmnda rol oynayarak etkidii fikri

159

Valeriana officinalis, zerine ok sayda klinik alma bulunmakta olup sedatif, hipnotik ve anksiyolitik ajan olarak uzun sreli kullanmda zellikle uyku bozukluklarnda olduka baarl sonular elde edilmektedir. Her bitki iin de kombinasyon rnlerde sinerji salanarak daha baarl sonular alnmtr. Kimyasallarla kyaslandnda ise yan etkilerinin azl nedeniyle daha gvenli, iyi tolere edilir, bamllk yapmayan, gn ii performans etkilemeyen stnlkleri bulunmaktadr. Aratrmann sonunda bitkisel rnlerin kullanmnda

kullanc bilincini gelitirmek amacyla etkili, kaliteli, gvenilir rn semek, doza, kullanm sresine ve kullanlan dier ilalarla etkileimine dikkat edilmesi gerektiine dair uyarlara dikkat ekilmektedir. Anahtar kelimeler: arkfelek; kedi otu; oul otu; anksiyete; anksiyolitik bitkiler.

160

7.

SUMMARY Anxiety, is one of the common mental disturbances that

affects human being and because of the increase in its frequency, it affects the social life negatively. The drug used in the cure such as benzodazephine, buspirone can cause dependency, disturbance in psychomotor functions, decrease in physical performance and and side effects after leaving drug use; therefore new alternative approaches have come into view. In this research we searched the frequently used herbals in the treatment of anxiety such as Passiflora incarnata, Valeriana officinalis ve Melissa officinalis. We examined the pharmacological and clinical studies about these herbals, their effect mechanismes and medical use and give examples for the commercial forms of preparates. Even if the effect mechanisms of some herbals such as Passiflora incarnata ve Melissa officinalis has not been identified exactly, the idea that Valeriana officinalis affected by having a role in the enzimatic disturbance of GABA have been important. As a results of pharmocological researches, it has been shown that Passiflora incarnata had sedative, hipnotic and anxiolytic effects and and accepted it could be used in removing anxiety and sleep disorders with its commercial preparates. But there are few pharmacological and clinical studies related to Melissa officinalis. In these researches the hipnotic and anxiolytic effectiveness of this herbal has been defined but was seen that this effectiveness in the combination preparates was higher. Its use in aromoteraphy is succesful and it is considered that the terpens in essential oils cause this effect.

161

There are lots of studies about that Valeriana officinaliss use is very succesful especially in the long term treatment of sleep disorders as a hipnotic and anxiolytic agent. By providing synergy in the combination products of the each of these three products, succesfull results have come into view. Compared to other chemicals, it is more reliable because of few side effects. And also t has some superioties because it is tolerated easily, it doesnt cause to dependency and affect daily performance. As a result of this research, attention has been paid to warnings about the choice of qualified, effective herbal products, the dosage, occupancy and the interaction of them with other drugs in order to progress the consciousness of the user. Keywords: Passiflora incarnata; Valeriana officinalis; Melissa officinalis; anxiety; anxiolytic herbs.

162

8. 1. 2. 3. 4.

KAYNAKLAR http://www.sihirliiksir.com/tarihce.asp Yeilada E. Hekim, alternatif tedavi ve modern tp. STED. 2002; 11(6): 223-225. Cass H. Herbs for the Nervous System: Ginkgo, Kava, Valerian, Passionflower. Semin. ntegr. Med.. 2004; 2: 82-88. Rabbani M,Sajjadi SE.,Zarei HR. Anxiolytic effects of Stachys lavandulifolia Vahl on the elevated plus-maze model of anxiety in mice. J. Etnopharmacol. 2003; 89: 271-276. Carlini E.A. Plants and the central nervous system. Pharmacol. Biochem. Behav. 2003; 75(3): 501-12. http://www.rehberogretmen.com/Rehfiles/davboz/anksiyete%20 bozukluklari.htm American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical manual of mental disorders, Third Edition, American Psychiatric Association, Washington DC, 1980. Saatiolu . Yaygn Anksiyete bozukluunun tedavisi ve yeni yaklamlar. Klinik Psikofarmakoloji Blteni 2001; 11(1) : 60-77. Kocabaolu N,Erdoan A. Yaygn anksiyete bozukluu nrobiyolojisine giri. Yeni Symposium 2002; 40(4): 130-135.

5. 6. 7.

8. 9.

10. Kanzk . Tbbi Farmakoloji I. Gazi niversitesi Eczaclk Fakltesi Yaynlar. Ankara:1990. 11. Erkmen H. Genellemi anksiyete bozukluu, sosyal fobi ve fobinin ilala tedavisindeki gelimeler. Klinik Psikofarmakoloji Blteni 1998; 8(3): 135-138. 12. ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy) Monographs The Scientific Foundation For Herbal Medicinal Products, Second Edition, New York, USA: Thieme; 2003. 13. Baytop A. Farmastik Botanik. 4.Bask. stanbul: stanbul niversitesi Yaynlar No:3158, Eczaclk Fakltesi Yaynlar No:3158, Istanbul: Dilek Matbaasi,1983. 14. Lisotte K. Die Passionsblume (Passiflora incarnata L.)- ein bewhrtes pflanzliches sedativum. Wien. Med. Wochenschr. 2002; 152: 404-406. 15. Dhawan K, Dhawan S, Sharma A. Passiflora: a review update. J. Etnopharmacol. 2004; 94(1); 1-23. 16. Della Loggia R,Tubaro A,Redaelli C. Evaluation of the activity on the mouse CNS of several plant extrakts and a combination of them. Riv. Neurol. 1981; 51(5): 297-310. 163

17. Grbz . Passiflora. Eczac 2004; Austos (9): 23. 18. Trkz S. Passiflora L. trlerinin kimyasal bileimi ve tedavide kullanm. FABAD 1994; 19: 79-84. 19. Soulimani R,Younos C,Jarmouni S,Bousta D,Mislin R,Mortier F. Behavioural effects of Passiflora incarnata L.and its indole alkaloid and flavonoid derivatives and maltol in mouse. J. Etnopharmacol. 1997; 57: 11-20. 20. Capasso A,De Feo V,De Simone F,Sorrentino L. Pharmacological effects of aqueous extract from Valeriana adscendens. Phytother. Res. 1996; 10: 309-312. 21. Speroni E,Bili R,Mercati V. Sedative effects of crude extrakts of Passiflora incarnata after oral administration. Phytother. Res. 1996; 10(1): 92-94. 22. Wolfman C,Viola H,Paladini A,Dajas F,Medina JH. Possible anxiolytic efects of chrysin, a central benzodiazepine receptor ligand isolated from Passiflora coerulea. Pharmacol. Biochem. Behav. 1994; 47(1): 1-4. 23. Zanoli P,Avallone R,Baraldi M. Behavioral characterisation of the flavonoids apigenin end chrysin. Fitoterapia 2000; 71: 117123. 24. Akhondzadeh S,Naghavi HR,Vazirian M,Shayeganpour A,Rashidi H,Khani M. Passionflower in the treatment of genaralized anxiety: a pilot double-blind randomized controlled trial with oxazepam. J. of Clin. Pharmacy and Therapeutics 2001; 26: 363-367. 25. Mariann G,Wizard DG. Passion flower Alternative& Complementary Therapies 2003; 4: 89-92. 26. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/natural/patientpassionflower.html 27. Fischer AA,Purcell P,Le Couteur DG. Toxicity of Passiflora incarnata L. Clinical Toxicology 2000; 38(1): 63-66. 28. WHO monographs on selected medicinal plants. World Health Organization. Geneva: 2002. 29. ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy) Monographs The Scientific Foundation For Herbal Medicinal Products, Second Edition, New York, USA: Thieme; 2003. 30. Baytop T. Trkiyede Bitkilerle Tedavi (Gemite ve Bugn) stanbul niversitesi Yaynlar No:3255 Eczaclk Fakltesi No: 40, stanbul: Sanal Matbaaclk, 1984.

164

31. Rogers C. The Womens Guide to Herbal Medicine.1 ed. London: Hamish Hamilton; 1997: 260-261. 32. Chevallier A. Valeriana officinalis, The Encyclopedia of Medicinal Plants. London: Dorling Kindersley 1996; 9, 7807513. 33. http://A:Valerian%20Root.htm 34. Grieve M. Valerian [online]. 2004 [02.09.2004okundu]. http://www.botanical.com/modern/herbal/valerian 35. Davis P.H. Flora of Turkey. Edinburgh: Edinburg at the University Pres; 1982 36. http://www.herbmed.org/Herbs/Herb133.htm 37. http://www.solgar.com.tr/literatr 38. http://dietary-supplements.info.nih.gov/ 39. Bos R,Woerdenbag HJ,van Putten FM,Hendriks H,Scheffer JJ. Seasonal variation of the essential oil, valerenic aid and derivatives,and valepotriates in Valeriana officinalis roots and rhizomes, and the selection of plants suitable for phytomedicines. Planta Med.1998; 64(2): 143-147. 40. Sakamoto T,Mitani Y,Nakajima K,Psychotropik effects of Japanese valerian root extract. Chem. Pharm. Bul. 1992; 40(3): 758-761. 41. Marder M,Viola H,Wasowski C,Fernandez S,Medina JH,Paladini AC. 6-methylapigenin and hesperidin: new Valeriana flavonoids with activity on the CNS. Pharmacol. Biochem. Behav. 2003; 75(3): 537-545. 42. Leuschner J,Mler J,Rudmann M. Characterisation of the central nervous depressant activity of a commercially available Valerian root extract. Arzneim-Forsch Drug Res. 1993; 43(6): 638-641. 43. Cavadas C,Araujo I,Cotrim MD,Amaral T,Cunha AP,Macedo T,Ribeiro CF. In vitro study on the interaction of Valeriana officinalis L. extract and their amino acids on GABAA receptor in rat brain. Arzneimittelforschung 1995; 45(7): 753-755. 44. file://A:\Herbal%20Medicines.htm 45. Voigt JS. Die Behandlungnervser Schlafstrngen und innerer unruhe mit einem rein pflanzlichen sedativum. Therapiewoche. 1986; 36: 663-667. 46. Cropley M,Cave Z,Ellis J,Middleton RW. Effect of Kava and Valerian on human physiological and psyhological responses to

165

mental stres assessed under laboratory conditions. Phytother. Res. 2002; 16: 23-27. 47. Seifert T,Czeizel A,Szentesi I,Szekeres I. Therapeutic effects of Valerian in nervous disorders. Therapeutikon 1988; 2: 94-98. 48. Oliva I,Gonzalez-Trujano ME,Arrieta j,Enciso-Rodriquez R,Navarrete A. Neuropharmacological profile of hydroalcohol extract of Valeriana edulis ssp. procera roots in mice. Phytother. Res. 2004; 18(4): 290-296. 49. Claudia H. Einschafstrungen bei Kindern Unter 12 Jahren. Phytotherapie 2002; 23: 60-61. 50. Donath F,Quispe S,Diefenbach K,Maurer A,Fietze I,Roots I. Critical evaluation of the effect of Valerian extract on sleep structure and sleep quality. Pharmacopsychiatry 2000; 33: 4753. 51. Krystal AD, Ressler I. The Use of Valerian in neuropsychiatry. CNS Spektrums 2001; 6(10): 841-847. 52. Wheatley D. Kava and Valerian in the treatment of stresinduced insomnia. Phytother. Res. 2001; 15(6): 549-551. 53. Hadley S,Petry JJ. Valerian complementary and alternative medicine. Am. Fam. Physician 2003; 67: 1755-1758. 54. Vermani M,Milesovic Irena,Smith F,Maartin A.Katzman.Herbs for mental illness:Effectiveness and interaction with convenstional medicines.The J. of Family Practice 2005; 54(9): 789-800. 55. Poyares DR,Guilleminault C,Ohayon MM,Tufik S. Can Valerian improve the sleep of insomniacs after benzodiazepine withdrawal? Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry 2002; 26(3): 539-545. 56. Francis AJ,Dempster RJW. Effect of Valerian, Valeriana edulis, on sleep difficulties in children with intellectual deficits: randomised trial. Phytomedicine: Int. J. of Phytother. Phytopharmacol. 2002; 9(4): 273-279. 57. Ziegler G,Ploch M,Miettinen-Baumann A,Collet W. Efficacy and tolerability of Valerian extract LI 156 compared with oxazepam in the treatment of non-organic insomniaa randomized, double-blind, comperative clinical study. Eur. J. Med. Res. 2002; 7(11): 480-486. 58. Hallam KT,Olver JS,McGrath C,Norman TR. Comperative cognitive and psychomotor effects of single doses of Valeriana officinalis and triazolam in healthy volunteers. Hum. Psycopharmacol. 2003; 18(8): 619-625. 166

59. Vonderheid GB,Todorova A,Brattstrom A,Dimpfel W. Pharmacodynamic effects of Valerian and hops extract combination (Ze 91019) on the quantitative-topographical EEG in healthy volunteers . Eur. J. Med. Res. 2000; 5(4): 139-144. 60. Glass JR,Sproule BA,Hermann N,Streiner D,Busto UE. Acute pharmacological effects of temazepam, diphenhydramine, and Valerian in healthy alderly subjects. J. Clin. Psycopharmacol. 2003; 23(3): 260-268. 61. Gutierrez S,Michael K,Diana J,James PZ, Assessing subjective and psychomotor effects of the herbal medication Valerian in healthy volunteers. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 78(1): 57-64. 62. Yuan CS,Mehendale S,Xiao Y,Aung HH,Xie JT,Ang-Lee MK; The gamma-aminobutyric acidergic effects of valerian and valerenic acid on rat brainstem neuronal activity. Anesth. Analg. 2004; 98(2): 353-358. 63. Ortiz JG,Nieves NJ,Chavez P. Effects of Valeriana officinalis extracts on [3H]flunitrazepam binding,synaptozomal [3H]GABA uptake,and hippocampal GABA relase. Neurochem. Res. 1999; 24(11): 1373-1378. 64. Fernndez S,Wasowski C,Paladini AJ,Marder M. Sedative and sleep-enhancing properties of linarin, a flavonoid-isolated from Valeriana officinalis. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 77: 399-404. 65. The Complete German Commission E Monographs Therapeutic Guide to Herbal Medicines, American Botanical Council. Texas, USA: Austin;1998. 66. ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy) Monographs The Scientific Foundation For Herbal Medicinal Products, Second Edition, New York, USA: Thieme; 2003. 67. WHO monographs on selected medicinal plants. World Health Organization. Geneva: 2002. 68. Ergun F. Oul otu-eski bir droa yeni etkiler. Yeni Tp Dergisi 1988; 5(5): 77-83. 69. http://www.beo.org.tr/modules. 70. Tanker N,Koyuncu M,Cokun M. Farmasotik Botanik. Ankara niversitesi Eczaclk Fakltesi Yaynlar No: 78. Ankara: Dilek Matbaas; 1998. 71. Sorensen JM. Melissa officinalis. The Int. J. of Aromatherapy 2000; 10: 1-2.

167

72. Jolanta P,Klimek B. Flavonoids from lemon balm (Melissa officinalis L., Lamiaceae) Acta Pol. Pharm. 2002; 59(2): 139143. 73. Janina D, Elzbieta A. The effect of the Melissa officinalis extract on immune response in mice. Acta Pol. Pharm. 2003; 60(6): 467-470. 74. Ballard CG,OBrien JT, Reichelt K,Perry EK. Aromatherapy as a safe and effective treatment fort the management of agitation in severe dementia: The results of a double-blind, placebocontrolled trial with Melissa. J. Clin. Psychiatry 2002; 63(7): 553-558. 75. Kennedy DO,Scholey AB,Tildesley NTJ,Perry EK,Wesnes KA. Modulation of mood and cognitive performance following acute administiration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 72: 953-964. 76. Kennedy DO,Little W,Scholey AB. Attenuation of laboratoryinduced stres in human after acute administration of Melissa officinalis (Lemon Balm). Psychosom Med. 2004; 66(4): 607613. 77. http://www.fda.com 78. http://www.wholehealtmd.com 79. Grkan E,ndersev DV,Ulusoy M,Gzta Z,Dinahin N. Bitkisel Tedavi. Marmara niversitesi Yayn No: 699 Eczaclk Fakltesi Yayn No: 19 stanbul : 2003. 80. http://www.naturalstandart.com/indexabstract.asp?createabstract=/monographs/herbssupplements/v alerianasp. 81. Shcmidt U,Krieger W,Frerick H,Schenk N. Psychosomatic and psychological disturbances Valerian and Balm instead of synthetic psychopharmaceuticals. Der Allgemeinarzt 1992; 1: 15 -19. 82. Mannheim HD,Riemann D,Lw H,Schredl M,Reh C,Laux P,Mler WE. Insomnia: Are Valerian/Balm combinations of equal value to benzodiazepine? Therapiewoche 1992; 42(12): 726-736. 83. Dressing H,Khler S,Mller WE. Improvement of sleep quality with a high dose Valerian/Lemon Balm Preparation. Psycopharmakotherapie 1996; 3: 123-130. 84. Bourin M,Bougerol T,Broutin E. A combination of plant extracts in the treatment of outpatients with adjustment disorder with

168

anxious mood: controlled study versus placebo. Fundam. Clin. Pharmacol. 1997; 11(2): 127-13. 85. Schmitz M, Jackel M. Comperative study for assessing quality of life of patients with exogenous sleep disorders (temporary sleep onset and sleep interruption disorders) treated with a hops-valerian preparation and a benzodiazepine drug. Wien Med. Wochenschr. 1998; 148(13): 291-298. 86. Wheatley D. Kava and Valerian in the treatment of stressinduced insomnia. Phytother. Res. 2001; 15(6): 549-551. 87. Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: Ginkgo, St. John's Wort, Ginseng, Echinacea, Saw Palmetto, and Kava. Ann. Intern Med. 2002; 136(1): 42-53. 88. Cropley M,Cave Z,Ellis J,Middleton RW. Effect of Kava and Valerian on human physiological and psychological responses to mental stress assessed under laboratory conditions. Phytother. Res. 2002;16: 23-27. 89. Mler SF,Klement S. A combination of Valerian and lemon balm is effective in the treatment of restlessness and dyssomnia in children. Phytomedicine 2006; 13(6): 383-387. 90. Albrecht M,Berger W,Laux P,Schmidt U,Martin C. Psycopharmaceuticals and traffic safety. Zeitschrift fr Allgemenie Medizin 1995; 71: 1215-1225. 91. Dolu N, zesmi . Anksiyetenin deerlendirilmesinde gncel olarak kullanlan baz deneysel hayvan modelleri. Klinik Psikofarmakoloji Blteni 2004; 14: 216-225. 92. Kk A.,Glgeli A. Deney hayvanlarnda anksiyete modelleri ve anksiyetenin deerlendirilmesi. Salk Bilimleri Dergisi 2005; 14(3): 209-217.

169

9.

ZGEM Nazan Ik Ankara, 01.01.1971 1995 yl gz dneminde Gazi niversitesi Eczaclk

Fakltesinden mezun oldum. Lise renimimi Manavgat Lisesi ve Ankara Lisesinde srdrdm. 1988 senesinde Ankara Lisesinden mezun oldum. Orta renimimi srasyla orumda skilip Lisesi, Ankarada Keiren Lisesi ve Antalyada Manavgat alayan Ortaokulunda tamamladm. lkokula ise Adyaman-elikhan lesinde baladm, Nide Havaclar lkokulunda ardndan skilip Azmi Milli lkokulunda devam ettim. Faklteden mezun olduktan sonra ksa sre yardmc eczaclk yaptm. lk eczanemi Manavgatta niversitemin adn tayan Gazi Eczanesi adyla atm. Ksa sre sonra evlilik nedeniyle Ankaraya naklettim. On yldr serbest eczac olarak almaktaym, halen Emek semtinde Yeni Ik Eczanesinde eczaclk mesleimi srdrmekteyim. Evli ve iki kz ocuk annesiyim.

170