MALIGNA TRANSFORMACIJA ELIJE

Neoplasia (gr. novi rast), neoplazma ili tumor je abnormalna nakupina elija koja nastaje kao posledica nekontrolisane elijske proliferacije.
Osnovna karakteristika svih neoplazija je gubitak odgovora na kontrolne mehanizme normalnog rasta.

Kao posledica gubitka kontrole nad proliferacijom, dolazi do prekomernog rasta izmenjenog klona elija koji nije koordinisan u odnosu na okolna tkiva i opte stanje organizma.

Meutim, njihova nezavisnost u odnosu na nije potpuna: snabdevanje krvlju i potpunosti zavise od njega, a nekim specifina potpora (npr. hormon-zavisni

organizam u kojem se razvija ishrana tumorskog tkiva u neoplazijama je potrebna i tumori).

ADENOM NADBUBRENE LEZDE (benigni tumor)

Benigni tumori su generalno inkapsulirani i lokalizovani. Rastu sporo i najee uzrokuju blagu i neprogresivnu bolest. Mogu da dovedu do znaajnijeg oteenja zdravlja efektom mase, tj. kompresijom na okolne strukture, ili produkcijom bioloki aktivnih supstanci. Neki benigni tumori imaju potencijal da maligno alteriu.

ADENOKARCINOM ENDOMETRIJUMA (maligni tumor)

Maligni tumori nisu dobro ogranieni i karakterie ih nekoordinisan i agresivan rast infiltracijom u okolno tkivo.

(s. karcinogeneza = proces nastanka i razvoja neoplazije)

NELETALNO OTEENJE GENETSKOG MATERIJALA ELIJE /mutacija koja nastaje spontano, pod dejstvom nekih sredinskih karcinogena ili je nasleena/ JE CENTRALNI DOGAAJ KANCEROGENEZE
Agensi koji dovode do genetskog oteenja i uzrokuju nastanak neoplazija, nazivaju se KARCINOGENIMA

KANCEROGENEZA

U osnovi, maligna bolest je genetska bolest.

fiziki
KARCINOGENI

endogeni (npr.hormoni)

(s. kancerogeni)

hemijski

bioloki

FIZIKI KARCINOGENI

sastojci duvanskog dima, vinilhlorid, nikl, arsen, azbest, insekticidi, fungicidi, i dr., pa ak i pojedini antikancerski lekovi.

HEMIJSKI KARCINOGENI

BIOLOKI KARCINOGENI

mogu da indukuju malignu transformaciju (npr.dietilstilbestrol CA uterusa i vagine, ili mogu da pospeuju rast tumora ije elije poseduju receptore za odgovarajui hormon (npr. CA prostate, dojke, tireoideje)

HORMONI

KARCINOGENEZA
elijski ciklus je kritini proces kojem podleu elije u cilju precizne deobe. Najvei broj kancerskih elija pokazuje mutacije gena iji produkti reguliu elijski ciklus ili rast i deobu elija. U G1 fazi, proto-onkogeni stimuliu rapidni rast i metaboliku aktivnost elije, sintezu RNK i proteina. U normalnim elijama, tumor-supresorski geni deluju kao faktor koji koi ili usporava G1 fazu, pre poetka S faze.

Proto-onkogeni kodiraju proteine koji podstiu elijski rast (ras, wnt, myc, abl i dr.). Promena proto-onkogena u okogene dovodi do prekomerne stimulacije elijske deobe (pritisak pedale za gas)

KARCINOGENEZA
Aktivacijom proto-onkogena gain of function mutacijama nastaju onkogeni iji proteinski produkti (onkoproteini) nalikuju na normalne proizvode proto-onkogena, ali su izgubili brojne regulatorne elemente, a njihova sinteza u transformisanim elijama ne zavisi od faktora rasta i ostalih egzogenih uticaja.

* Onkogene mutacije proto-onkogena su dominantne, tj. dovoljna je mutacija samo jednog alela odreenog proto-onkogena

Tumor-supresorski geni kodiraju proteine koji inhibiraju elijsku deobu (p53, pRb). Promena tumorsupresorskih gena dovodi do nemogunosti zaustavljanja elijske deobe (nemogunosti koenja)

KARCINOGENEZA
Inaktivacijom tumor-supresorskih gena loss of function mutacijama, izostaje sinteza proteina (ili se sintetiu nefunkcionalni proteini) koji su bitni za progresiju elijskog ciklusa, zaustavljanje elijskog ciklusa u sluaju oteenja DNK, odravanje elijske adhezije i kontaktne inhibicije i sl.
* Tumor-supresorki geni su recesivni, tj. za malignu transformaciju elije, potrebno je da doe do mutacije oba alela odreenog antionkogena. Osobe koje su konstitutivno heterozigoti za odreeni tumor-supresorki gen ( imaju nasleen jedan mutirani alel u germinativnoj lozi) su pod visokim rizikom za razvoj bilo kog malignog tumora, jer dodatna mutacija moe da pogodi somatsku eliju bilo kog tkiva (sve somatske elije nose jedan mutirani alel)

KARCINOGENEZA

Vanu ulogu u etiopatogenezi maligne bolesti ima

genomska nestabilnost
-poveana sklonost ka stvaranju mutacija zbog disfunkcije mehanizama bitnih za odravanje i pravilnu replikaciju genoma elije-

KARCINOGENEZA
Veina neoplazija je MULTIFAKTORSKE etiologije i nisu posledica mutacije samo jednog gena, ve je potrebno da doe do mutacije vie gena, u seriji ili paralelno. Karcinogeneza je viestepeni proces koji je shematski podeljen na tri faze:
inicijacija - oteenje genoma koje se fiksira somatska mutacija promocija - umnoavanje transformisanih elija

*promotori = ko-karcinogeni

progresija - akumulacija genomskih abnormalnosti

KARCINOGENEZA
Neki karcinogeni utiu samo na drugu fazu karcinogeneze (tumorski promotori), a drugi i na inicijaciju i na promociju, i nazivaju se kompletnim karcinogenima. Za razliku od inicijacije, promocija zahteva produenu ekspoziciju karcinogenima i u velikoj meri je reverzibilna.

OPTE OSOBINE TUMORSKIH ELIJA

1.

NESPOSOBNOST DA ODGOVORE NA REGULATORNE SIGNALE ODGOVORNE ZA NORMALNI RAST I OBNAVLJANJE TKIVA (tumorske elije odstupaju od Hayflickovog fenomena njihov ivotni vek ne zavisi od broja deoba imaju svojstvo besmrtnosti)

2. 3. 4. 5.

AUTONOMNI RAST NEZAVISAN OD EGZOGENIH SIGNALA ZA RAST INVAZIVNI RAST KROZ NORMALNE TKIVNE BARIJERE METASTATSKI RAST U UDALJENE ORGANE POSLE PRODORA U CIRKULACIJU I LIMFOTOK MONOKLONSKO POREKLO, MADA SE PORASTOM TUMORSKE MASE MOE RAZVITI GENOTIPSKA I FENOTIPSKA HETEROGENOST (u trenutku kada postanu
kliniki evidentni, njihove elije pokazuju ekstremnu heterogenost)

6.

GUBITAK KONTAKTNE INHIBICIJE KRETANJA I DEOBE

BRZINA RASTA

Faktori od kojih moe zavisiti brzina rasta tumora: hormonska zavisnost (npr. leomiomi uterusa su
estrogen zavisni i mogu se znaajno uveati u trudnoi, i obrnuto, bitno smanjiti svoj rast ili ak atrofirati posle menopauze)

snabdevanje krvlju i lokalni pritisak imunoloki faktori

(imunski nasuprot rezistenciji tumorskog tkiva) odgovor

(npr. adenomi hipofize smeteni u turskom sedlu mogu naglo da se smanje, zbog nekroze koja nastaje kada kompresija okolnim strukturama dovede do smanjenog dotoka krvi u maligno tkivo) domaina

LOKALNO IRENJE
Maligne neoplazme rastu progresivnom infiltracijom, invazijom, destrukcijom i penetracijom u okolno tkivo i du anatomskih povrina i upljina.

*Invazija tumorskog tkiva u ekstracelularni matriks omoguena je citokinima koje lue tumorske elije koji podstiu eksprimiranje receptora na povrini tumorskih elija za ligande na elijama strome ili bazalne membrane, to omoguava prianjanje tumorskih elija uz njih. Nakon toga, proteaze koje lue tumorske elije razgrauju ove strukture, i na taj nain, omoguavaju dalje prodiranje elija karcinoma kroz stromu tkiva, ili, kroz bazalnu membranu u susedno tkivo ili krvni sud.

ANGIOGENEZA
Tumorske i elije domaina sintetiu i lue razne angiogene (FGF, PDGF, IL8, PGE1 i E2, angiogenin i dr.) i angiostatske (angiostatin, endostatin, INF-, INF-) faktore. Prevagom angiogenih faktora, poinje neovaskularizacija tumora i taj dogaaj obeleava prelaz iz premalignog skupa elija u maligni tumor. Krvni sudovi ne donose samo kiseonik i hranjive materije tumoru, ve omoguuju i ulaz tumorskih elija u krvotok, to je prvi korak ka metastaziranju.

*Endotelne elije ubrajaju se u najmirnije elije u telu. Angiogeni faktori koje lue tumorske elije poveavaju njihovu deobnu sposobnost do 10 000 puta. Potaknute, one se umnoavaju i migriraju, rastvarajui bazalnu membranu kapilara i meuelijski matriks proteazama koje lue same, ili ih lue tumorske elije, ili makrofage. Novi krvni sudovi su nepravilni, sa isprekidanom bazalnom membranom i vrlo propusnim kapilarima.

METASTAZIRANJE
Metastaze su sekundarni depoziti poreklom iz tumorskog tkiva koji nisu u dodiru sa primarnim tumorom, a nalaze se u udaljenim organima.

METASTAZIRANJE

ODNOS TUMORA I DOMAINA (MALIGNA BOLEST)

Obe vrste neoplazmi mogu uzrokovati poremeaje u organizmu zbog:

1. 2. 3. 4.

lokalizacije i uticaja na okolne strukture funkcionalne aktivnosti (produkcija hormona) krvarenja u tumoru, sekundarne infekcije rupture ili infarkta tumorskog tkiva

Karcinomi mogu biti uzrok kaheksije (ekstremne pothranjenosti) ili paraneoplastinih sindroma

PARANEOPLASTINI SINDROM
Pojava simptoma i znakova koji su posledica poremeaja funkcije organa udaljenih od mesta primarnog tumora i njegovih metastaza (~10% pacijenata)

Paraneoplastini sindrom moe biti prvi znak maligne bolesti i ponekad moe omoguiti otkrivanje tumora
1. Kahektiki sindrom 2. Poviena telesna temperatura 3. Hematoloki poremeaji 4. Hormonski poremeaji 5. Poremeaji CNS-a 6. Promene na koi, miiima, zglobovima

vezivnom

tkivu,

LABORATORIJSKA DIJAGNOSTIKA KARCINOMA

o HISTOLOKE I CITOLOKE METODE -ekscizija/biopsija (ukljuuje i analizu zamrznutih preseka tkiva) -aspiracija finom iglom -citoloki (Pap) razmazi o o o

o (povrinski elijski antigeni, citoplazmatski proteini, enzimi, hormoni...) *Predstavljaju biohemijske indikatore prisustva tumora u organizmu i mogu se detektovati u plazmi ili drugim telesnim tenostima. Znaajni su za postavljanje dijagnoze, kao i za praenje uspenosti terapije ili pojave recidiva. Mogu biti specifini za pojedine vrste tumora.
TUMORSKI MARKERI NISU DOVOLJNI ZA POSTAVLJANJE DIJAGNOZE!!! (mogu biti prisutni i u odsustvu maligne bolesti)

IMUNOCITOHEMIJA MOLEKULARNA DIJAGNOSTIKA PROTONA CITOMETRIJA TUMORSKI MARKERI

TUMORSKI MARKERI