VODI ZA

SARKOIDOZU
Sarajevo 200 . 7
DIJAGNOSTI KO TERAPIJSKI VODI
SARKOIDOZA
JU Zavod za javno zdravstvo Kantona Sarajevo
Institut za nau noistra iva ki rad i razvoj
Klini

kog centra Univerziteta u Sarajevu
Ministarstvo zdravstva Kantona Sarajevo
Ljekarska / lije ni ka komora Kantona Sarajevo
LIJE^NI^KA-LJEKARSKA
KOMORA
KANTONA SARAJEVO
JU Dom zdravlja Kantona Sarajevo
P
:
redsjednik
Radne grupe
Mustafa Cuplov
Sekretarijat:
Edina Stevi, Suada vraki Marijana Jovi ,
lanovi adne grupe: R
Ure iva ki savjet :
Mustafa Cuplov
Mirza Dili
Ismet Gavrankapetanovi
Zuvdija Kandi
Adnan Kapidi
Jasmina Krehi
Milan Mandilovi
Davorka Matkovi
Bakir Mehi
Alija Mulaomerovi
Bakir Naka
Zoran Rianovi
Habiba Salihovi
Edina Stevi
Slobodan Trnini
Hasan uti
Hajro Bai
Marina Bera
Marko Buka
Zehra Dizdarevi
ukrija ozi
Mahmut apo
Ismet Gavrankapetanovi
Faris Gavrankapetanovi
Vjekoslav Gerc
Mehmed Gribajevi
Jasmina Guti
Midhat Harai
Beir Helji
Zavod zdravstvenog osiguranja Kantona Sarajevo
JU Opa bolnica Prim.dr.Abdulah Naka Sarajevo
MINISTARSTVO ZDRAVSTVA KANTONA SARAJEVO
INSTITUT ZA NAU^NOISTRA@IVA^KI RAD I RAZVOJ
KLINI^KOG CENTRA UNIVERZITETA U SARAJEVU
VODI ZA
SARKOIDOZU
Zehra Dizdarevi
Sabina Dizdarevi
Edina Stevi
Zlatan Hadimurtezi
Mustafa Cuplov
Sarajevo, 2007.
Prof. dr sc. Zehra Dizdarevi, redovni profesor
Medicinskog fakulteta Univerziteta u Sarajevu
Visoke zdravstvena kole Univerziteta u Sarajevu i
Farmaceutskog fakulteta Univerziteta u Sarajevu
Doc. dr sc. Sabina Dizdarevi, konsultant nuklearne medicine,
ef Nuklearne medicine, Brighton and Sussex Medical School,
Royal Sussex County Hospital, UK
Prim. mr. ph. Edina Stevi, pomonik ministra u
Ministarstvu zdravstva Kantona Sarajevo
Prim. dr Zlatan Hadimurtezi, spec. pneumoftiziolog
ef Odjeljenja za tuberkulozu i ostala parenhimatozna oboljenja
na Klinici za plune bolesti
Klinikog centra Univerziteta u Sarajevu
Prim. dr Mustafa Cuplov, spec. pneumoftiziolog
Ministar zdravstva Kantona Sarajevo
Predgovor
Primjena dijagnostiko-terapijskih vodia u pristupu i tre-
tmanu odreenih bolesti je ope prihvaena praksa u savreme-
noj medicini.
U cilju obezbjeenja kvalitetne zdravstvene usluge, kao i
standardizacije dijagnostike i terapije, Ministarstvo zdravstva
Kantona Sarajevo je meu prvima na podruju Federacije Bos-
ne i Hercegovine pokrenulo proces pripreme i izdavanja dijag-
nostiko-terapijskih vodia.
Formirani su struni ekspertni timovi, koji su, svako iz svoje
oblasti, dali prijedloge tema, odnosno procedura i postupaka,
koji su prilagoeni situaciji u naoj zemlji, a koji su komparabil-
ni sa savremenim procedurama koje se primjenjuju u svijetu.
Dijagnostiki i terapeutski stavovi bazirani su na velikim mul-
ticentrinim studijama i/ili konsenzusima ekspertnih timova ili
radnih grupa.
Cilj dijagnostiko-terapijskih vodia je:
Primjena savremenih doktrinarnih stavova u dijagnostici
i terapiji,
Standardizacija dijagnostikih i terapijskih procedura,
Usvajanje standarda za medicinski nadzor,
Racionalizacija trokova zdravstvene zatite,
Razvijanje nivelirane nacionalne liste esencijalnih lijeko-
va,
Razvijanje medicinskih i farmaceutskih nastavnih plano-
va,
Razvijanje internih edukacionih programa,
Razvijanje i implementacija dobre lijenike prakse i
dobre klinike prakse,
Edukacija medicinskog osoblja i pacijenata.
Uspostava dijagnostiko-terapijskih vodia e olakati i ra-
cionalizirati rad lijenika, posebno lijenika porodine/obiteljske
medicine u primarnoj zdravstvenoj zatiti, te omoguiti dobi-
vanje podataka za izradu osnovnog paketa usluga koji se nan-
sira kroz obavezno zdravstveno osiguranje.
Skuptina Kantona Sarajevo je svojom Odlukom Br.01-
05-23603/04 od 28.10.2004., kao i Odlukom o dijagnostiko-
terapijskim vodiima Sl.novine Kantona Sarajevo, 26/05,
utvrdila osnovne principe dijagnostike i lijeenja koje su duni
primjenjivati zdravstveni radnici Kantona Sarajevo.
Dijagnostiko-terapijski vodii su in extenso dostupni i na
web stranici Kantona Sarajevo www.ks.gov.ba
Radna grupa
www.ks.gov.ba
SADRAJ
1. UVOD ....................................................................................7
1.1. Denicija bolesti .............................................................7
1.2. Etiologija sarkoidoze......................................................8
1.3. Klasikacija sarkoidoze:...............................................11
2. SARKOIDOZA PLUA .......................................................13
2.1. Intratorakalna sarkoidoza ............................................15
2.2. Ekstratorakalna sarkoidoza..........................................17
2.3. Karakteristike radiografskih promjena
grudnog koa kod sarkoidoze......................................17
2.3.1. ema radiografske klasikacije .........................17
2.4. Dodatni prognostiki faktori .........................................18
2.5. Kompjuterizovana tomograja (CT) .............................19
2.6. Testovi plune funkcije kod sarkoidoze........................21
2.7. Bronhioalveolarna lavaa (BAL) kod
sarkoidoze i obrada Bronhioalveolarne
tenosti (uid)-BALF kod sarkoidoze...........................24
2.8. Fleksibilna optika bronhoskopija ...............................25
2.9. Laboratorijske karakteristike........................................25
2.10. Radionuklearne tehnike.............................................26
2.11. Biopsije medijastenalnog limfnog vora.....................26
2.12. Specine komplikacije intratorakalane
sarkoidoze..................................................................26
3. DIJAGNOZA SARKOIDOZE .............................................29
3.1. Diferencijalna dijagnoza intratorakalne
sarkoidoze po stadiju bolesti .......................................49
4. TERAPIJA SARKOIDOZE .................................................50
5. LITERATURA: ............................................................ 61
77
1. UVOD
Prije vie od jednog stoljea J. Hutchinson, hirurg-dermato-
log, je prvi dijagnostikovao sarkoidozu u Kings College Hospi-
tal (London, UK). U decenijama prije i poslije poetka devetna-
estog stoljea, nekoliko publikacija je privuklo panju na neto
to se danas smatra sarkoidozom. Ovaj trend je postao znaa-
jan u drugoj polovini dvadesetog stoljea i nastavio se razvijati
u dvadeset prvom stoljeu.
Sarkoidoza je bolest koja ima dugaku i potvrenu medi-
cinsku historiju. Sree se na svim kontinentima u proteklih 150
godina. Od 1950-tih godina postignut je brz napredak u razu-
mijevanju klinikih, radiolokih, psihosocijalnih, biohemijskih i
imunolokih aspekata granulomskog procesa.
Sarkoidoza je multisistemska granulomska bolest nepozna-
tog uzroka koju karakterie najea zahvaenost plua. Bo-
lest se javlja u cijelom svijetu i pogaa oba spola, sve rase i sve
starosne skupine.
Prognoza sarkoidoze je povoljna. Kod velikog procenta obol-
jelih pojedinaca nikada se ne moraju javiti klinike manifestacije
bolesti, a do 30% pojedinaca imaju spontanu remisiju. Hroni-
ni tok javlja se kod 10-30% pacijenata u vrijeme kada nastaje
signikantan poremeaj funkcije plua. Objavljene stope mor-
taliteta su 1-6%.
1.1. Denicija bolesti
Sarkoidoza je bolest koju karakterizira nastajanje epitelo-
idnih elijskih granuloma u svim pogoenim tkivima bez kaze-
ikacije, iako brinoidna nekroza moe biti prisutna u sreditu
granuloma, koja se ili smiruje ili pretvara u staklastu, prozirnu
hijalinu masu.
Kratka denicija sarkoidoze nije mogua, zato to se ne zna
njen uzrok. Opisna denicija koja slijedi data je u izjavi o sarko-
idozi koju je 1999.g. dalo Ameriko torakalno drutva/Evropsko
respiratorno drutvo/Svjetska asocijacija o sarkoidozi i drugim
88
granulomskim bolestima (WASOG): Sarkoidoza je multisistem-
ska bolest nepoznatog uzroka. Obino napada mlade i odras-
le osobe srednjih godina i esto se javlja sa bilateralnom hilar-
nom adenopatijom, plunom inltracijom, lezijama oiju i koe.
Jetra, slezena, limfni vorovi, pljuvane lijezde, srce, nervni
sistem, miii, kosti i drugi organi takoer mogu biti zahvaeni
sarkoidozom. Dijagnoza se postavlja kada klinike radiografske
nalaze potvrdi histoloki dokaz o nekazeoznim epiteloidnim e-
lijskim granulomima. Granulomi su nepoznatog uzroka i lokalne
nesarkoidne reakcije se moraju iskljuiti. Imunoloke karakte-
ristike koje se esto posmatraju su slabljenje kone hipersen-
zitivnosti kasnog tipa i imunoloka reakcija povienog Th-1 [T-
helper elija tip 1] na mjestima bolesti. Takoer se mogu nai
cirkulirajui imuni kompleksi zajedno sa znacima B-elijske hi-
peraktivnosti. Tok i prognoza mogu biti u korelaciji s nainom
poetka i stepenom bolesti. Akutni poetak sa erithema nodo-
sum-eritema nodozum (EN) ili asimptomatskom bilateralnom
hilarnom adenopatijom obino nagovjetava samo ograniava-
jui tok, dok podmukli poetak, posebno sa viestrukim ekstra-
pulmonalnim lezijama, moe biti popraen naprednom, progre-
sivnom brozom plua i drugih organa.
1.2. Etiologija sarkoidoze
Uzrok ili uzroci sarkoidoze su jo uvijek nepoznati.Ve 140
godina stara historija sarkoidoze obiluje brojnim teorijama o
njenoj etiologiji, npr. sarkoidoza kao poseban oblik TB, sarko-
idoza kao alergijska bolest uzrokovana polenom bora, sarko-
idoza uzrokovana infektivnim agensima, virusima, gljivicama,
sarkoidoza uzrokovana hemijskim agensima poput berilijuma,
cirkonija ili fenil butazona.
Savremene pretpostavke se pozivaju na antigen, koji za so-
bom povlai retikulo endotelnu reakciju uz posljedino stvaran-
je granuloma.
Brojni podaci sugeriraju da je sarkoidoza zapravo stereo-
tipni odgovor u vidu granuloma, a koji se javlja kod osjetljivog
domaina na razliite antigene u plunom tkivu.
99
Sarkoidoza je bolest mladih ljudi, najee se javlja u peri-
odu od 20-40 godina. U ovoj starosnoj dobi tee se boriti sa sis-
temskom multi-organskom boleu nepoznatog porijekla i ne-
predvidivog toka, nego u starijim godinama. Hronina bolest u
mladosti moe uzrokovati probleme u radu i socijalne proble-
me, posebno kada pacijent izgleda zdravo. Kada je umor, koji
dovodi do onesposobljenja jedini simptom, procedura vezana
za nesposobnost za rad sa poslodavcem ili osiguranjem moe
biti teka zato to ne postoji metod da se objektivno utvrdi da
pacijent pati od ozbiljnog gubitka radnog kapaciteta.
Znaajan broj pacijenata sa sarkoidozom pati od stalnog
umora.Iako je umor dobro poznat simptom sarkoidoze, jo uvi-
jek se ini da je podcijenjen problem u klinikoj praksi. Nedav-
no istraivanje je pokazalo da su se ak i lijenici koji imaju
iskustvo u tretmanu sarkoidoze nedovoljno usaglasili s pacijen-
tima o prisustvu simtoma koji se dovode u vezu sa sarkoido-
zom.Ukazano je da se lijenici vjerovatno vie oslanjanju na ra-
diograje grudnog koa, testove plune funkcije i laboratorijske
rezultate, te da se podcjenjuju simptomi vani za pacijenta, kao
to su bol, stres i umor koji se ne mogu procijeniti laboratorij-
skim pretragama.
Jedan broj istraivanja je pokazao da je umor veoma vana
karakteristika sarkoidoze i da pacijenti u ovoj grupi imaju pogor-
ano zdravstveno stanje i kvalitet ivota (QoL).
Kvalitet ivota (QoL) i zdravstveno stanje (esto se naziva
kvalitet ivota povezan sa zdravljem) se sve vie priznaju kao
vane mjere uinka bolesti i terapijskog ishoda. Oba koncepta
obuhvataju ziki, psiholoki i socijalni segment.
Zakljuak je, da je umor kod sarkoidoze est simptom iako
je jo uvijek podcijenjen u klinikoj praksi, naroito kada se nor-
maliziraju rezultati funkcionalnog testa plua, radiograje grud-
nog koa i laboratorijski parametri. Lijenici koji lijee sarko-
idozne pacijente trebaju uzeti u obzir umor ozbiljno, ak iako ne
postoji nijedan objektivan marker za to i kada nemaju tretman
koji mogu ponuditi. Nedostatak dokaza, ne znai da nema do-
kaza. Posebno je nizak kvalitet ivota kod simptomatinih sar-
10 10
koidoznih pacijenata vezano za mobilnost, radni kapacitet i ak-
tivnosti svakodnevnog ivota. Zdravstveno stanje sarkoidoznih
pacijenata je takoer pogorano.
Pacijenti koji osjeaju umor mogu patiti od neuropatije sitnih
nerava (SFN). Ostali mogui uzroci su osnovna depresija, ne-
urosarkoidoza koju treba razmotriti. Veliki broj izvjetaja o slu-
aju pacijenata sa tekom boleu tretiranih zbog antitumor-
skog nekrotizirajueg faktora-TNF- pokazali su smanjenje
umora i ope poboljanje sarkoidoze. Ali, ne postoji specian
tretman za umor kod sarkoidoze. Neki pacijenti mogu traiti
pomo da poboljaju stanje, da sami upravljaju i savladavaju
probleme koji prate bolest openito, a posebno ovaj simptom.
U nekim sluajevima moe se indicirati kognitivna terapija. Fizi-
oterapeuti mogu dati savjet pacijentima kako da poboljaju tole-
rantnost zike aktivnosti i ziko ope stanje uzimajui u obzir
njihov umor. Potrebno je napraviti program rehabilitacije da bi
se pacijent pravilno vodio kroz tretman. Pored zikih proble-
ma, sarkoidoza ima znaajan uinak na kvalitet ivota. Veoma
je vano educirati poslodavce i lijenike iz zdravstvenog osigu-
ranja, da odsustvo objektivnih parametara ne garantuje uvijek
da su osobe zdrave.
Umor je jo uvijek podcijenjen problem kod sarkoidoze. Ob-
jektivni kliniki parametri ne odnose se na umor. Opa inama-
cija i poremeaj metabolizma, bol, poremeaj sna, neuropatija
sitnih nerava i depresija navode se kao mogui uzroci. Obzi-
rom da se umor ne moe ocijeniti koritenjem objektivnih mjera,
odobren upitnik, kao to je Skala procjene umora se preporuu-
je za utvrivanje stepena umora. Nije poznat efektivan tretman
za umor kod sarkoidoze. Izvjetaji sluaja su pokazali pozitivan
efekat anti tumorskog nekrotizirajueg faktora- na umor.
Nespecini simptomi, kao to je umor imaju negativan ui-
nak na kvalitet ivota i zdravstveno stanje sarkoidoznih pacije-
nata. Kvalitet ivota je naroito pogoran u pogledu mobilnos-
ti, radnog kapaciteta i svakodnevnih aktivnosti. Sve dok nema
efektivnog tretmana za umor kod sarkoidoze, rehabilitacija je
11 11
jedan od naina da pacijenti poboljaju i da sami upravljaju i
savladavaju probleme koji prate bolest.
Treba naglasiti da umor treba ozbiljno uzeti u obzir za voen-
je sarkoidoznih pacijenata
1.3. Klasikacija sarkoidoze:
I Torakalna i ekstra torakalna forma
II Asimptomatska, (akutna i hronina) forma
III Prema radiolokom snimku plua: Progredirajua;
Regredirajua
Procentualna uestalost zahvaenosti organa na 3.676 bo-
lesnika (James i saradnici):
- intratorakalne promjene
- retikuloendotelne promjene
- oi
- koa
- erythema nodosum
- parotide
- nervni sistem
- kosti
- srce
u 87 % sluajeva
28%
15%
9%
17%
4%
4%
1%
1%
Nitter predlae gradaciju sarkoidoze rimskim slovima pre-
ma izgledu promjena na grudnom radiogramu:
Stadij I. - Bilateralna hilarna limfadenopatija sa ili bez paratrahe-
alne limfadenopatije, ali bez parenhimalne invazije.
Stadij II. - Bilateralna hilarna limfadenopatija sa invazijom pa-
rahilarno sa ili bez paratrahealne adenopatije
Stadij III. - Difuzni pulmonalni noduli sa parenhimalnom promje-
nama u dijametru od 3-5 mm uz hilarnu adenopatiju.
Stadij IV. - Diseminirane milijame lezije aproksimativno od 1
mm, slino milijarnoj TBC.
Stadij V - Fibrozne promjene plunog parenhima
12 12
Nitter je zabiljeio i to da pacijenti sa plunim lezijama od 3-
5 mm kasnije razvijaju brozu, dok je to rijedak sluaj kod onih
sa milijarnim lezijama.
Vana je i injenica, da ova bolest ima u potpunosti podmu-
kao tok, zbog ega bolest esto nije prepoznata na vrijeme, te
se javljaju sluajevi ireverzibilne pulmonalne broze.
Wurm, Reindell i Heilmeyer su napravili gradaciju u kore-
laciji sa prognozom bolesti, u smislu spontane regresije na 125
ispitanika u intervalu od 2 godine:
I - hilarna limfodenopatija bez invazije parenhima (regre-
sija u 71 % sluajeva)
II - bilateralna hilarna limfadenopatija sa invazijom paren-
hima (regresija u 50% sluajeva)
III - ireverzibilna broza ili konglomerati pa ak i pojava li-
nearne forme (regresija u 50 % sluajeva)
Ovim podacima dodajemo i podatke opservacija svjetskih
razmjera uraenih na 11 klinikih centara irom svijeta, a koje
su na 3.676 pacijenata zabiljeili:
Stadij I Regresija bolesti u 65 % sluajeva
Stadij II. Regresija bolesti u 49 % sluajeva
Stadij III Regresija bolesti u 20 % sluajeva
James i Thompson zastupaju da klasikacija arapskim
brojevima, ima najveu primjenu u engleskoj literaturi:
1. bilateralna hilarna limfadenopatija
2. bilateralna hilarna limfadenopatija uz parenhimalne in-
ltrate
3. parenhimalni inltrati bez ukljuenih limfonoda
Chretien-ova klasikacija podrazumijeva:
I bilateralna hilarna limfadenopatija
II a. bilateralna hilarna limfadenopatija sa pulmonalnim
nodulima
b. pulmonalni noduli bez hilarne limfadenopatije
III broza (mikro do makronodularne promjene, od 1-10-mm)
13 13
Pomou grudnog rentgenograma mogue je utvrditi samo 3
jasna radioloka elementa:
uveanje hilarnih limfonoda
noduli sa zahvaenim parenhimom
zahvaeni parenhim bez afekcije hilarnih limfonoda
Prethodno pomenuto ujedno bi i predstavljalo stadij 1. 2. i 3.,
dok stadij 0 bi bili pacijenti bez signikantnih rentgenografskih
nalaza.
Oigledno je da gradacija ima svoje granice s obzirom na
preciznu informaciju o tome koji stepen odgovara potencijal-
no reverzibilnoj odnosno ireverzibilnoj brozi. Uvoenjem bron-
hoalveolarne lavae s ciljem procjene celulame frakcije, zatim
primjenom scintigraje plua kao i odreivanjem angiotenzin
konvertin enzima u serumu mogue je procjeniti upalni proces.
lpak, ne moe se nai veza izmeu rentgenografskih na-
laza i parametara upalne aktivnosti, pa je preuranjeno odba-
citi koncept rentgenografske gradacije na osnovu grudnog
rentgenograma,u pogledu kursa i prognoze bolesti.
2. SARKOIDOZA PLUA
Sarkoidoza moe napasti bilo koji organ u sistemu, ali do-
miniraju tipino plune manifestacije. Abnormalnosti na radio-
grajama grudnog koa se otkrivaju kod 85-95% pacijenata.
Meutim, 30-60% pacijenata sa sarkoidozom su asimptomat-
ski sa incidentnim nalazima na radiograjama grudnog koa.
Kliniki tok je heterogen: spontana remisija se javlja kod skoro
dvije treine pacijenata, a 10-30% pacijenata imaju hronian
tok Rezultat hronine, progresivne, sarkoidoze plua moe biti
teak respiratorni poremeaj. Stope fatalnog ishoda sarkoidoze
kreu se u rasponu od 2-5%.Smrtnost od sarkoidoze u Japanu
je jako visoka. U SAD, 87% smrtnosti zbog sarkoidoze kretale
su se od sekundarnih do plunih komplikacija.
Klinike karakteristike sarkoidoze plua- Neproduktiv-
ni kaalj, dispneja i bol u grudnom kou su najee karak-
teristike sarkoidoze plua i javljaju se kod 30-50% pacijenata.
14 14
Ove karakteristike mogu biti izraenije kod pacijenata sa sig-
nikantnim ueem endobronhijalnog ili plunog parenhima.
Za razliku od idiopatske plune broze (IPF), ziki nalazi kod
sarkoidoze plua su obino minimalni ili ih uopte nema. Puko-
ti su prisutni kod <20% pacijenata sa sarkoidozom, ak i kada
su radiografski inltrati proireni.Umor i pogoran kvalitet ivota
su daleko ei kod pacijenata sa sarkoidozom u poreenju sa
zdravim kontrolama. Stepen umora moe biti u obrnutoj kore-
laciji sa difuznim kapacitetom CO plua (DL CO), ali ne sa for-
siranim ekspiratornim volumenom u jednoj sekundi (FEV1), for-
siranim vitalnim kapacitetom (FVC), radiografskim promjenama
ili serolokim parametrima.
Sarkoidoza moe da ima:
- Asimptomatski oblik
Registriraju se samo oni sluajevi koji se otkriju sluajno.
Na pluima se moe nai i poodmakli stadij broze. Procenat
otkrivenih sluajeva je varijabilan, (npr. 19 % na 150 sarkoidnih
sluajeva je asimptomatino).
- Akutni oblik - Lfgrenov sindrom
Oznaava akutni poetak klinike manifestacije sarkoidoze.
Pored uveanih bilateralnih hilarnih limfonoda (sindrom
BHL) prisutne su i promjene na pluima. Kliniku sliku karakte-
rizira dugo perzistirajua poviena temperatura, umor, smanjen
apetit, probadanje u grudima, mialgija, glavobolja, jak i uporan
a neproduktivan kaalj.
Za ovaj sindrom karakteristian je nodozni eritem i artralgije.
U pitanju je alergijska hiperreaktivnost nespecinog karak-
tera. Upravo iz tog razloga, gotovo u polovine pacijenata sa po-
etnom sarkoidozom, dijagnoza glasi polyarthritis rheumatica.
Stepen zahvaenosti kardio-respiratome funkcije ovisi o eks-
tenzivnosti promjena na pluima.
- Hronini oblik
Moe se razviti iz akutnog oblika ili od samog poetka ima
podmukao tok. Ovaj oblik nema akutnih simptoma, ve blage
perzistirajue simptome, opte intra-i ekstratorakalne.
15 15
Tako se pojavljuje simptomatologija hroninog bronhitisa,
pneumonije sa apscesom, aspergiloze plua, simptomi ciroze
jetre, kalkuloze bubrega, pareze ili paralize perifernih nerava,
hronini keratokonjunktivitis....
2.1. Intratorakalna sarkoidoza
Opti simptomi bolesti javljaju se u toku akutnih napada:
Malaksalost, poviena temperatura, pojaano znojenje, muka,
povraanje, gastrine tegobe,glavobolja, miini bolovi, gubitak
na teini. Temperatura moe trajati i do nekoliko sedmica, naj-
due 2-3 mjeseca.Meu respiratorne tegobe ubraja se kaalj,
dispnea, torakalna bol centralne lokalizacije. Nodozni eritem na
donjim ekstremitetima moe biti udruen sa sarkoidozom. To
su okrugle tranzitorno uzdignute erupcije od 1-6 cm, smjete-
ne u masnom potkonom tkivu.U poetku su crvene, lividne,
glatke i bolne. Kasnije se boja mijenja u smeu, utu, a traju 1
- 6 sedmica. Najee lokalizacije su skoni zglobovi, dorzumi
stopala, potkoljenica, donje partije trupa. Na rukama je njihov
raspored najee asimetrian. Njihovo izbijanje praeno je po-
vienom temperaturom, malaksalou,bolovima u zglobovima.
esto se nalaze erupcije u razliitim fazama svoje evolucije.
Eritema nodozum moe biti udruena i sa tuberkulozom, strep-
tokoknom infekcijom pa i sa neinfektivnim bolestima sistemskog
karaktera. U mukaraca je najee hronini oblik sarkoidoze u
vidu klinike slike nodoznog eritema i artralgija uz otok koljena
i glenjeva. Batiasti prsti javljaju se tek u uznapredovalom sta-
diju broze na bronhiektatino izmjenjenom plunom parenhi-
mu ili kod kavitacija sekundarno inciranih bakterijama.
Oteenja plunih funkcija kod sarkoidoze javljaju se kod:
opstrukcije bronha, a koja moe biti posljedica kompre-
sije bronha uveanim limfnim vorovima
usljed postojanja granuloma u bronhijalnoj sluznici, koji
suavaju lumen
usljed aktivacije komponenti sistema komplementa klasi-
nim putem, uz oteenje mastocita i bronhokonstrikciju
16 16
opstrukcije bronha kao posljedice njegove deformacije u
fazi broze
usljed angitisa krvnih ila plua, pri emu se remeti ven-
tilacijsko-perfuzioni odnos.
Spirometrijska mjerenja najee se oituju u:
smanjenju statikih plunih volumena i kapaciteta
poveanju rezidualnih volumena u stadiju broze
poremeaju mehanike plua sa smanjenjem complian-
ce
opstruktivni tip ventilacionog poremeaja
poremeaju transfera gasova
U prvoj fazi bolesti dolazi do smanjenja dinamike kompli-
janse, te restriktivnog tipa ventilacionog poremeaja, uz sman-
jenje transfer faktora alveolarno kapilarne membrane. Kasnije
se pridruuje opstrukcija bronha uz pojavu kombinovanog tipa
poremeaja plune ventilacije. Pleuralne promjene, ukoliko se
jave, najee su u vidu srednje velikih pleuralnih izljeva sa ve-
likim sadrajem limfocita. Oni su posljedica progresije sarkoid-
nog procesa du subpleuralnih limfnih puteva.
U stadiju broze mogua je i pojava priraslica s tim da freni-
kokostalni sinusi ostaju intaktni.
Teke posljedice ostavlja postsarkoidozna broza u vidu em-
zematoznih bula i bronhiektazija, a koje mogu mijenjati svoju
veliinu, tzv. tenzicijske ciste do pseudokaverni.
Ove upljine postaju sekundarno incirane, u najveem bro-
ju sluajeva gljivicama (aspergillus fumigatus, te nastaju tzv.
semilunarne upljine sekundarnog aspergiloma).
Zahvaenost bronhalne sluznice je sve ea idui od prvog
do treeg stadija.
Endoskopski sarkoidoza se prezentira kao:
Retinizacija mukoze (pojaani iregularni vaskularni crte
uz hiperemiju sluznice).
Cirkumskriptne proliferacije blijedo ukaste boje.
17 17
Plakovi blijedo ljubiaste boje koji prominiraju iznad slu-
zokoe.
Stenozirajue deformacije bronha.
Sve prethodno pomenuto uzrok je suhog nadraajnog kalja
uz moguu pojavu atelektaze i pneumonitisa.
2.2. Ekstratorakalna sarkoidoza
Njena klinika slika nije jedinstvena i moe biti u sklopu sim-
ptomatologije razliitih bolesti.
2.3. Karakteristike radiografskih promjena grudnog koa
kod sarkoidoze
Radiograje grudnog koa su abnormalne kod >85% paci-
jenata sa sarkoidozom. Najkarakteristiniji nalaz (prisutan kod
50-85% sluajeva) je bilateralna hilarna limfoadenopatija (BHL),
s prateim poveanjem desnih paratrahealnih limfnih vorova.
Uee limfnog vora na drugim intratorakalnim mjestima es-
to se moe vidjeti na snimcima kompjuterske tomograje viso-
ke rezolucije (CT-high resolution). Unilateralna limfoadenopati-
ja na CT-u je neuobiajena i javlja se u <10% sluajeva. Pluni
parenhimalni inltrati (sa ili bez BHL) su prisutni kod 25-50%
pacijenata sa sarkoidozom i vie obuhvataju centralne (a manje
periferne) regije gornjeg lobusa. Velike bule, cistina bronhoek-
tazija, ili uveane plune arterije koje se pripisuju sekundarnoj
plunoj arterijskoj hipertenziji (PAH) mogu komplicirati napred-
nu (III ili IV) fazu sarkoidoze. Rijetke karakteristike (javljaju se
kod 1-3% pacijenata) obuhvataju pleuralne efuzije, unilateral-
ne segmentalne inltrate, ili masivne lezije, unilateralnu hilarnu
adenopatiju, velike nodularne opacikacije koje simuliraju me-
tastaze, kavitaciju i difuzne staklaste opacikacije.
2.3.1. ema radiografske klasikacije
Radiografski fazni sistem za pulmonarnu sarkoidozu razvi-
jen je prije vie od etiri decenije. Ova ema klasikacije deni-
ra sljedee faze: 0 (normalna); I faza (BHL bez plunih inltra-
18 18
ta); II faza (BHL + pluni inltrati); III faza (parenhimni inltrati
bez BHL). IV faza (nije univerzalno usvojena), odnosi se na eks-
tenzivnu brozu sa distorzijom ili bulama (tabela 1).
Iako postoje pojedinani izuzeci, prognoza je najbolja kod
faze I, srednja kod faze II i najloija kod faze III ili IV. Spontane
remisije se javljaju kod 60-90% pacijenata u I fazi, 40-70% u II,
10-20% u III i 0% u IV fazi.
Dugoronu prognozu odreuje evolucija bolesti tokom prve
2-3 godine. Nekoliko serija navelo je poboljanje ili stabilnost
radiograja grudnog koa kod >70% sarkoidoznih pacijenata
tokom 2-3 godine praenja (follow-up). Osim ovoga, nekoliko
istraivanja uoilo je da su spontane remisije predskazivale nis-
ku stopu (<10%) ili kasni recidiv.
Tabela 1. Radiografske faze sarkoidoze
Faza Radiografski nalaz
Faza 0
Faza I
Faza II
Faza III
Faza IV#
Normalna radiograja grudnog koa
Bilateralna/hilarna/medijastenalna limfoadenopatija
Bilateralna/hilarna/medijastenalna limfoadenopatija
plus intersticijalni inltrati
Intersticijalni inltrati bez dokaza hilarne/medijastinal-
ne limfoadenopatije
Gusta broza, formacija bula, distorzija arhitektonike
Ova Scadding-ova ema nije univerzalno prihvaena.
(#-faza nije ukljuena u osnovnu emu)
2.4. Dodatni prognostiki faktori
Osim radiografskih faza, ostali kliniki faktori imaju prog-
nostiku vrijednost. Prisustvo akutnih inamatornih manifes-
tacija (tj. eritema nodozum, poliartritis i groznica) ukazuju na
odlinu prognozu sa visokom stopom (>85%) spontane remi-
sije. Suprotno ovome, faktori povezani sa slabom prognozom
i hroninim ili recidivnim tokom obuhvataju: crnu rasu ; godine
poetka bolesti >40 godina ; hiperkalcemiju ; ekstratorakalnu
19 19
bolest ; lupus pernio ; splenomegaliju ; plune inltrate na ra-
diograji grudnog koa ; hronini uveitis, cistine kotane lezi-
je, sarkoidozu nazalne sluznice ; centralni nervni sistem i srce;
i manji godinji prihod porodice.
2.5. Kompjuterizovana tomograja (CT)
CT snimci su superiorniji od konvencionalnih radiograja
grudnog koa za prikazivanje parenhimalnih, medijastenalnih
i hilarnih struktura. Karakteristike sarkoidoze na CT-u obuhva-
taju medijastenalnu i/ili hilarnu limfadenopatiju, nodularne opa-
cikacije i mikronodule du bronhovaskularnih prostora, pred-
ilekciju za srednje i gornje plune zone, aksijalnu distribuciju,
pleuralne ili subpleuralne nodule, septalne i neseptalne linije,
srasle nodularne opacikacije sa zranim bronhogramima (tj.
konsolidacija) i zamagljene staklaste opacikacije. Kod pood-
makle bolesti mogu se uoiti distorzija arhitektonike, hilarna re-
trakcija, brozne trake, bronhiektazije, svijetle ciste, bule i pro-
irene plune arterije.
I pored visoke tanosti CT-a, rutinski CT nije potreban ili
isplativ za menadment sarkoidoze. CT snimci grudnog koa
mogu biti korisni u sljedeim okolnostima: atipini kliniki na-
laz ili nalaz radiograje grudnog koa, ili za otkrivanje speci-
nih komplikacija na pluima (npr. bronhiektazija, aspergilo-
ma, pluna broza, superinfekcija ili malignitet). U istraivanju
Remy-Jardin-a i suradnika nije naena korelacija izmeu CT
karakteristika i bronhoalveolarne lavae (BAL) ili drugih para-
metara aktivnosti bolesti, bilo prilikom aktivne manifestacije ili
tokom praenja (follow-up). Pored ovoga, nalazi na prvom CT-
u imaju ogranienu prognozu, zato to bolest ima potencijal da
se vremenom razvije. Pored ovih ogranienja tanki presjek vi-
soke rezolucije CT-a (HRCT) moe biti koristan kod odabranih
pacijenata, koji imaju II ili III fazu bolesti, da se razgranii ak-
tivna inamacija od broze. Nodule, zamagljene staklaste opa-
cikacije, konsolidacija ili alveolarne opacikacije, ukazuju na
granulomsku inamaciju koja ima reverzibilni tok pod terapijom.
Suprotno ovom, promjene saaste strukture, ciste, grube iro-
20 20
ke trake, distorzija, ili trakcione bronhiektazije indiciraju na irev-
rezibilnu brozu.
Kompjuterska tomograja grudnog koa (CT) nije po-
trebna kao rutinski pregled. Kod nekih pacijenata (30% paci-
jenata na osnovu iskustva) indicira se CT visoke rezolucije iz
sljedeih razloga: 1) Atipini kliniki i/ili nalazi radiograje grud-
nog koa; 2) normalna radiograja grudnog koa ali postoji kli-
nika sumnja bolesti; 3) sumnjive komplikacije plune bolesti,
kao to su bronhiektazija, aspergiloma i trakcioni emzem; ili
4) superinfekcija ili malignitet. Ukratko, osim hilarne i medijasti-
nalne adenopatije, karakteristini nalazi su nodularni inltrati sa
bronhovaskularnom i subpleuralnom distribucijom, zadebljanje
interlobusne septe, distrozija arhitektonike i konglomeracijske
mase, koji nastaju stapanjem nodula u perihilarnoj, peribronho-
vaskularnoj i subpleuralnoj regiji. Za razliku od konvencionalnih
nalaza radiograje grudnog koa, izgled i stepen bolesti na
HRCT, kao to je zadebljanje ili neregularnost bronhovaskular-
nog crtea, intraparenhimalni noduli, septalne i neseptalne lini-
je i fokalno pleuralno zadebljanje su u korelaciji sa parametrima
respiratornog funkcionalnog poremeaja i prilikom mirovanja i
prilikom zike aktivnosti.
Klasikacija pulmonalne sarkoidoze bazirana je na:
rentgenogramu plua
pulmonalnoj funkciji
parametrima upalne reakcije
Stadij 1a: N B (lO %) Rtg negativan S (40/57)
1b: R (50%) D (50 %) B(30 %) Rtg pozitivan S (80/57)
1c: R (40 %) 0 (40 %) B (5 %) Rtg negativan S (32/57)
Legenda:
N - pulmonalna funkcija normalna
R - restriktivni poremeaj izraen u vidu procenta u odnosu
na normalni pluni kapacitet - totalni pluni kapacitet
D - difuzijski kapacitet, izraen u vidu procenta u odnosu na
normalni
21 21
O - opstruktivni poremeaj, izraen u vidu procenta u odno-
su na predvienu, normalnu vrijednost FEVl
B - bronhoalveolarna lavaa izraena kao procenat naenih
limfocita
S - serum angiotenzin konvertaza, izraena kao broj jedini-
ca na ml, a iznad normalnog nivoa, s obirom na primjen-
jenu metodu (normalno 57 jedinica na ml kod radiohe-
mijske metode).
2.6. Testovi plune funkcije kod sarkoidoze
Odstupanja testova plune funkcije (TPF) su prisutna kod ~
20% pacijenata koji imaju radiografsku fazu I sarkoidoze, a 40-
80% kod pacijenata sa parenhimalnim inltratima (faze II, III, ili
IV). Smanjenja plunih volumena, npr. vitalni kapacitet (VC) i
totalni kapacitet plua (TLC) su karakteristini; DLCO je esto
smanjen, ali je manje naglaen kod sarkoidoze nego kod IPF.
ak i kod normalne radiograje grudnog koa (faza 0), sman-
jenja FVC-a ili DLCO javljaju se kod 15-25% i 25-50% pacijena-
ta pojedinano. Oksigenizacija se obino zadrava dugo u to-
ku sarkoidoze. Obstrukcija zranog toka (smanjen FEV1 i FVC)
i bronhijalna hiperaktivnost javljaju se kod 30-50% sarkoidnih
pacijenata kod kojih je obuhvaen pluni parenhim. U jednom
istraivanju koje je obuhvatilo 107 pacijenata sa tek dijagnosti-
ciranom sarkoidozom, koecijent FEV1/FVC je bio smanjen kod
61 pacijenata (57%), smanjenje DLCO bilo je uoeno kod 29
(27%), a samo kod 7 (6%) pacijenata je bila prisutna restrikci-
ja. Obstrukcija zranog toka bila je ea kod pogorane ra-
diografske faze. U drugom istraivanju kod 18 pacijenata sa
sarkoidozom, od kojih su svi imali smanjene volumene plua,
ili DLCO pratea obstrukcija zranih puteva bila je prisutna kod
svih 18 kada su koriteni senzitivni testovi (rezistencija zra-
nog puta, zavrni volumeni). Obstrukcija zranog toka moe se
ukazati na CT-u kada je prisutno zadebljanje bronhijalnog zida,
malo suenje zranog puta, ili nepravilno uhvaen zrak. Paci-
jenti sa poodmaklom sarkoidozom plua (radiografske faze III
ili IV) mogu pokazati veliko smanjenje FEV1/FVC-a. Obstrukci-
22 22
ja zranog toka moe odraavati suenje bronhijalnih lumena
(preko granulomskih lezija ili broznih oiljaka) ; peribronhijal-
nu brozu ; kompresiju zbog uveanih limfnih vorova ; distor-
ziju zranog puta uzrokovanu plunom brozom ; bolest malih
zranih puteva ili bronhijalnu hiperreaktivnost. Poveana hiper-
reaktivnost zranog puta kao reakcija na metaholin je uoena
kod pacijenata sa sarkoidozom. U jednom istraivanju, 50% pa-
cijenata koji su imali I ili II fazu sarkoidoze pokazali su bronhi-
jalnu hiperaktivnost nakon izloenosti metaholinu. Kliniki, ovo
se moe manifestovati kao hronini, isprekidani kaalj. Mehani-
zam ove bronhijalne hiperreaktivnosti nije objanjen, ali najvje-
rovatnije reektira granulomsku inamaciju koja zahvata bron-
hijalnu sluznicu.
Poremeena inspiraciona miina izdrljivost (IMF) uoena
je kod sarkoidnih pacijenata sa normalnom funkcijom plua u
poreenju sa zdravim kontrolama.
Promjene u kardiopulmonalnim testovima pri zikom na-
poru (CPET) uoavaju se kod 28-47% pacijenata sa sarkoido-
zom. Tipina odstupanja obuhvataju ventilatorno ogranien-
je, povean totalni kapacitet ili proiren alveolarni-arterijski O2
gradijent zbog zikog napora.
Desaturacija izazvana zikim naporom obino je u korela-
ciji sa smanjenjima DLCO. Karetzky i McDonough su nali da je
DLCO<55% imao veu senzitivnost (85%) i specinost (91%)
u predvianju opadanja tenzije arterijskog kisika (Pa,O2) prili-
kom zikog napora pacijenata sa pulmonalnom sarkoidozom.
Arterijska desaturacija i DLCO su u korelaciji sa stepenom i te-
inom sarkoidoze ocijenjene CT-om. U novijim istraivanjima,
difuzijski kapaciteti alveolarne membrane i (DLCO) su najjai
pretkazivai abnormalne razmjene gasa tokom zikog napo-
ra. Za razliku od ovog, ni pluni volumeni ni stope ekspirator-
nog toka nisu u korelaciji s parametrima razmjene gasa tokom
zikog napora. Arterijska desaturacija kod zikog napora je
rijetka kod pacijenata sa I radiografskom fazom bolesti ili odr-
anim DLCO.
Kod istraivanja pacijenata s blagom sarkoidozom plua,
23 23
uoena je abnormalnost u kardioplunim testovima pri opte-
reenju (CEPT) u 45% sluajeva. Ehokardiograja tokom od-
mora i zikog napora otkriva normalnu lijevu ventrikularnu fun-
kciju kod svih pacijenata, ali poremeenu desnu ventrikularnu
funkciju, ili hipertroju kod manjeg broja pacijenata. Abnorma-
lan odgovor VO2max tokom zikog napora moe reektirati
poremeenu funkciju desnog srca.
Iako je CEPT osjetljiviji nego statini PET (pluni testovi pri
optereenju) u predvianju kapaciteta rada i zikog napora,
praktina vrijednost CPET-a je ograniena. Spirometrija i oksi-
metrija su uglavnom dobri za praenje toka bolesti. Za pacijen-
te koji imaju teu bolest, dodatne kvantitativne podatke e osi-
gurati neinvazivni est-minutni test hodanja.
Pulmonalna funkcija s obzirom na stadije bolesti (Win-
terbauer, Hutchinson)
Stadij I
80 % normalan vitalni kapacitet
70 % normalni difuzioni kapacitet
Stadij II i III
35 % normalni vitalni kapacitet
34 % normalan difuzioni kapacitet
De Remee i Anderson ispitivali su pulmonalnu funkciju kod
107 pacijenata, od toga:
Stadij I imao je 21 pacijent
kod 17 pacijenata bila je normalna vrijednost difuzij-
skog kapaciteta
kod 4 pacijenta bila je blago smanjena vrijednost di-
fuzijskog kapaciteta, ali bez subjektivnih tegoba (dis-
pnee).
24 24
Stadij II i III imao je 51 pacijent
kod 18 pacijenata bila je normalna pluna funkcija
kod 8 pacijenata bio je smanjen difuzijski kapacitet, a
5 pacijenata imali su isto restriktivni poremeaj ven-
tilacije
dok je 20 pacijenata imalo manju vrijednost FEV 1 uz
restriktivni poremeaj.
Klinika manifestacija dispnee naena je u korelaciji sa
smanjenim FEV 1. Kod pacijenata sa utvrenom smanjenom
vrijednou FEV 1 i dispneom ne postoji signikantna remisija
nakon aplikacije glukokortikoidne terapije.
2.7. Bronhioalveolarna lavaa (BAL) kod sarkoidoze i
obrada Bronhioalveolarne tenosti (uid)-BALF kod
sarkoidoze
Meusobna aktivnost alveolarnih makrofaga i T-helper (Th)
CD4 stanica vodi do Th1-kosog prola citokina koji pokree gra-
nulomatozni proces. Plune T-stanice kod pacijenata sa sarko-
idozom spontano oslobaaju Th1 citokine, kao to je interferon
(IFN)- i IL-2.
Klinike manifestacije sarkoidoze plua zavise od intenzite-
ta alveolarne inamacije. U nekim sluajevima, alveolitis ostaje
sub-kliniki, dok je kod ostalih prisutan kaalj, dispneja ili bol u
grudnom kou. Alveolitis kod sarkoidoze reektuje lokalnu iz-
raenost diseminirane imunoloke reakcije. Interesantno je da
se u nekim sluajevima ekstratorakalne sarkoidoze gdje kliniki
nedostaju pluni simptomi, mogu nai karakteristike alveolitisa
sumnjivog na sarkoidozu, tako da analiza BAL-ne tenosti mo-
e imati dodatnu dijagnostiku vrijednost. Tipino, BALF kod
sarkoidoze plua otkriva limfocitozu, niske ili normalne granulo-
cite i povean CD4/CD8 odnos u korist CD4.
Ove karakteristike nisu specine obzirom da postoji prek-
lapanje izmeu drugih intersticijalnih plunih bolesti. Meutim,
stanini proli BALF mogu suziti diferencijalnu dijagnozu. BALF
daje neprocjenjiv uvid u patogenezu sarkoidoze. Nedavno je
25 25
pokazano da je broj polimorfo-nuklearnih neutrola u BALF ko-
ristan da se napravi razlika izmeu pacijenata koji imaju po-
voljniji ishod, od pacijenata koji imaju teak tok bolesti. Pored
ovoga, vei broj mast stanica u BALF povezan je s loijom prog-
nozom u nekim istraivanjima.
Veina istraivanja su pronala da nema signikantnih ko-
relacija izmeu poetnih BAL CD4/CD8 odnosa i kasnijeg is-
hoda ili odgovora na terapiju. U stvari, intenzivni alveolitis je
karakteristika Lfgrenovog sindroma, koji ima spontanu remisi-
ju kod >85% pacijenata. Pod uvjetom da se imaju na umu nje-
gova ogranienja i da se razmotre u kontekstu informacija do-
bivenih konvencionalnim pomonim dijagnostikim testovima,
zajedno sa iscrpnom klinikom evaluacijom, BAL je potrebna
za dijagnosticiranje plune inamacije, ukljuujui i sarkoidozu,
za evaluaciju kortikosteroidne terapije, kao i u aktivnosti proce-
sa. BALF se smatra tenom biopsijom.
2.8. Fleksibilna optika bronhoskopija
Fleksibilna optika bronhoskopija sa transbronhijalnom
plunom biopsijom (TBB) postie dijagnostiki rezultat od 60-
90% ak i kod pacijenata koji imaju i radiografsku fazu boles-
ti. Transbronhijalna iglena biopsija (TBNA) sa Wangovim cito-
lokim iglama promjera 18, 19 ili 22 je od dijagnostikog znaaja
kod 63-90% pacijenata koji imaju medijastenalnu i/ili hilarnu
adenopatiju na CT-u grudnog koa. Kombinacija TBNA i TBB
moe dati bolji rezultat od bilo koje druge procedure. Dijagnos-
tiki citoloki kriteriji za sarkoidozu pomou TBNA obuhvataju:
prisustvo epiteloidnih staninih granuloma, limfocita, klastera
ili palisadnih epiteloidnih histiocita, multinukleidnih orijakih sta-
nica bez ili sa malo nekroze; negativne tragove gljivica i acido-
rezistentnih bakterija.
2.9. Laboratorijske karakteristike
Serumski angiotensin convertin enzim (ACE) je povean kod
30-80% pacijenata sa sarkoidozom i moe biti surogat marker
ukupnog optereenja granuloma. Lani pozitivi su uoeni kod
26 26
<20% pacijenata s drugim plunim bolestima. Meutim, ACE
moe biti normalan kod pacijenata koji imaju aktivnu bolest ali,
nikada ne treba koristiti samo ACE da se odrede terapijske in-
tervencije, nego u kombinaciji sa interleukinskim (IL)-2 recepto-
rom koji je veoma znaajan za monitoring bolesti. Kod ekstra-
pulmonalne sarkoidoze pronaeni su visoki nivoi solubilnog
interleukinskog receptora (sIL-2R).
Kweim-Siltzbach-ov test koe koji se nekada koristio za di-
jagnozu sarkoidoze sada je samo historija.
2.10. Radionuklearne tehnike
Radionuklearne tehnike npr. 67 galijum (Ga) citrat, scintig-
raja sa somatskim analogom 111 In-pentreoited, ili 99 tehne-
cijum depreotide ili uor-2-deoxyglucoznom positronom emisi-
onom tomograjom koriste se za postavljanje dijagnoze ili faza
sarkoidoze.
2.11. Biopsije medijastenalnog limfnog vora
CT-voena transtorakalna iglena biopsija moe biti koris-
na za dijagnozu malignih ili benignih lezija i pozitivna je oko
78% (ukljuujui medijastinalne ili subkarinalne limfne vorove).
Komplikacije koje se mogu javiti su: pneumotoraks (10-60%) i
hemoptizije (5-10%).
Hirurke procedure za pristup medijastinalnim vorovima
obuhvataju: cervikalnu medijastinoskopiju; emberlenovu pro-
ceduru (parasternalna mini-torakotomija za biopsiju aortopul-
monalnog prozora, ili para-aortnih vorova), i video asistirana
torakoskopska hirurka biopsija (VATS). Danas se VATS moe
bezbjedno raditi u ambulantnim uslovima i ima prioritet u odno-
su na tradicionalnu torakotomiju.
2.12. Specine komplikacije intratorakalane sarkoidoze
Nekrotizirajui sarkoidni angitis
Nekrotizirajui sarkoidni angitis i granulomatozu prvi put je
opisao Liebow 1973.g. kao varijantu sarkoidoze, koju karakte-
27 27
rie pulmonalni vaskulitis, granulomi i pulmonalni noduli na ra-
diograjama grudnog koa. Histoloke karakteristike obuhvata-
ju: 1) granulomatozni vaskulitis koji obuhvata arterije i vene; 2)
srasli granulomat bez nekroze, koji obuhvata bronhe, bronhiole
i plua; 3) varijabilne stepene broze i 4) ekstenzivnu parenhi-
malnu nekrozu. Sistemski vaskulitis se ne javlja. Klinike i ra-
diografske karakteristike nekrotizirajueg sarkoidnog angitisa i
granulomatoze sline su nodularnom sarkoidu. Glavne histo-
loke karakteristike nodularne sarkoidoze su fokalni noduli sa-
injeni od granulomskih masa histiocitarnog vezivnog tkiva.
Bronhostenoza
Stenoza ili kompresija bronha moe biti rezultat granu-
lomske inamacije bronhijalnog zida, spoljanje kompresije
zbog uveanih hilarnih vorova, ili distorzije glavnog bronha
uzrokovane zadnjom fazom parenhimalne sarkoidoze. Rezultat
moe biti atelektaza obuhvaenih lobusa ili segmenata (naro-
ito desnog srednjeg lobusa)]. Bronhostenoza je otkrivena kod
2-26% pacijenata sa sarkoidozom kojim je uraena bronhosko-
pija u dva istraivanja.
Micetom
Micetom (tipino zbog Aspergillus spp.) se moe razviti u
cistinim prostorima (tipino u gornjem lobusu) kod pacijenata
sa poodmaklom (radiografske faze III ili IV) sarkoidozom (u vi-
du zranog polumjeseca). Micetome su esto asimptomatine,
ali moe se javiti fatalno krvarenje kada Aspergillus obuhvati zi-
dove suda. Preporuuje se hirurka resekcija lokaliziranih lezija
kod pacijenata koji mogu podnijeti operaciju. Meutim, operaci-
ja moe imati kontraindikacije kod pacijenata sa tekom paren-
himalnom boleu ili ekstenzivnim pleuralnim srastanjem.
Sarkoidoza pleure
Kliniki signikantne pleuralne manifestacije (kao pneumo-
toraks, pleuralne efuzije, hilotoraks, ili pleuralno zadebljanje)
javljaju se kod 2-4% pacijenata sa sarkoidozom. Sarkoidne ple-
uralne efuzije mogu biti ili transudativne ili eksudativne; limfoci-
toza se javlja kod dvije-treine sluajeva. Pneumotoraks moe
28 28
komplicirati poodmaklu brocistinu sarkoidozu. Hilotoraks je
rijetka komplikacija sarkoidoze (opisano je samo nekoliko slu-
ajeva).
Pluna i vaskularna sarkoidoza
Kako granulomske lezije prate pulmonalne sudove, nae-
no je, kod otvorenih plunih biopsija sa sarkoidozom plua, 42-
89% histolokih promjena u smislu granuloma. Uee ovih
promjena znatno je vee sa poodmaklom brocistinom sarko-
idozom. Kao posljedica javljaju se: 1) hipoksina vazokonstrik-
cija ; 2) inltracija i/ili eliminiranje pulmonalnog vaskulitisa zbog
granulomskog broznog odgovora ; i/ili 3) vanjska kompresija
glavnih plunih arterija zbog prelaska uveanih limfnih voro-
va preko njih.
Sindrom vene cave superior (SVC)
Rijetko, ekstenzivna broza medijastinalnih ili vaskularnih
struktura rezultira suenjem ili obstrukcijom bezimenih vena,
obstrukcijom vene cave superior (SVC), ili bronhija kod paci-
jenata sa sarkoidozom. Sindrom vene cave superior SVC kao
komplikacija sarkoidoze je rijetka komplikacija.
Pluna embolija
Sarkoidoza koja obuhvata plua povezana je sa prokoagu-
lantnom aktivnou bronhoalveolarne lavane tenosti. Opisa-
ni su sluajevi sarkoidoze sa vaskularnom trombozom bez po-
znatih faktora rizika i time postavili pitanje povezanosti izmeu
sarkoidoze i venozne tromboembolijske bolesti. Poznato je da
manifestacija sarkoidoze oponaa akutnu plunu emboliju. Ve-
liki broj objavljenih izvjetaja opisali su pacijente koji pokazu-
ju akutni poetak bolesti u vidu bola u grudnom kou i dispne-
ju.. Evaluacija (sa ili pulmonalnim angiogramom ili galijum citrat
scintigrajom - 67Ga) je pokazala dokaz pulmonalne (i u nekim
sluajevima ekstrapulmonalne) sarkoidoze sa kompresijom lo-
barnih ili segmentalnih plunih arterija zbog uveanih limfnih
vorova..
29 29
Sarkoidoza kod HIV- zaraenih pacijenata
Sarkoidoza (pulmonalna ili ekstrapulmonalna) moe rijetko
komplicirati HIV infekciju. Radiograja grudnog koa i histoloki
nalazi su slini sarkoidozi kod HIV zaraenih pacijenata. Vei-
na sluajeva sarakoidoze kod HIV-zaraenih pacijenata razvila
se poslije poetka visoko aktivne antiretroviralne terapije (HA-
ART). Intenzivni CD4 alveolitis u analizi BAL tenosti je rijedak,
a uoen je kod HIV-zaraenih pacijenata koji su primali HAART,
dok su prethodni izvjetaji o sarkoidozi koja komplikuje HIV na-
veli CD8 alveolitis. Kod pacijenata sa sarkoidozom i HIV infekci-
jom, broj CD4 limfocita je vei od 200 elija L, a CD4 limfoci-
ti su bili instrument u granulomskom procesu sarkoidoze.
Sarkoidoza koja komplicira interferon terapiju tip-1
Tip 1 IFNs (npr. IFN- ili IFN-), koriten za tretman virus-
nog hepatitisa, multiple skleroze i razliitih autoimunih i malignih
bolesti, moe izazvati poremeaj Th1 limfocita i time pojaa-
ti granulomsku inamaciju. Iako nije uobiajeno, novi poetak,
ili recidiv sarkoidoze mogu komplicirati IFN- ili IFN- terapiju.
Veina sluajeva ima remisiju sarkoidoze sa povlaenjem IFN-
a ili zbog smanjenja doze. Kod nekih pacijenata potrebni su kor-
tikosteroidi, jer je dolo do pogoranja sarkoidoze.
3. DIJAGNOZA SARKOIDOZE
Ne postoji jedinstven dijagnostiki test za sarkoidozu. Pri-
sustvo nekazeoznih granuloma u jednom organu, kao to je
koa, ne osigurava da se postavi dijagnoza sarkoidoze. Nalaz
granuloma nije specian za ovu bolest, zato to veliki broj dru-
gih stanja mogu imati granulome.
Dijagnoza sarkoidoze zasniva se na sljedeim kriterijima:
1) kompatibilna klinika i/ili radioloka slika; 2) histoloki dokaz
nekazeoznih granuloma; i 3) iskljuivanje drugih bolesti koje da-
ju slinu histoloku ili kliniku sliku.
Kod sumnje na sarkoidozu, dijagnostike procedure imaju
za cilj da postignu sljedee ciljeve: 1) osiguraju histoloku po-
30 30
tvrdu bolesti; 2) evaluiraju stepen i teinu obuhvaenosti organa
sarkoidozom; 3) procijene da li je bolest stabilna ili e napredo-
vati; i 4) utvrde da li e pacijent imati korist od tretmana.
Dijagnoza sarkoidoze podrazumijeva niz podataka, koji se
mogu podijeliti na one iji su rezultati nepobitni, te na one koji
sa veom ill manjom vjerovatnoom ukazuju na sarkoidozu.
Kompatibilna klinika slika - Nespecini vodei simpto-
mi, ukljuujui groznicu (uglavnom niska temperatura, ali je bi-
la observirana i temperatura do 40C), gubitak teine (obino
ogranien na 2-6 kg tokom 10-12 sedmica prije prezentacije)
umor i slabost mogu biti prisutni kod do 70% pacijenata. Sarko-
idoza uvijek treba biti ukljuena u diferencijalnu dijagnozu groz-
nice nepoznatog porijekla.
Uestalost klinikih nalaza koji se odnose na obuhvaenost
specinih organa, kod sakoidoze varira. Dispnea i kaalj su
najei, jer je sarkoidoza plua vodea kod ove bolesti.
Postoje dvije vrste poetka kod sarkoidoznih pacijenata.
Akutna sarkoidoza ima nagli poetak i moe se prezentirati kao
Lfgrenov sindrom, a karakterie je bilateralna hilarna adeno-
patija, artritis nonog zgloba. Eritema nodosum su esto vodei
simptomi. Openito, hronina sarkoidoza ima podmukli poe-
tak i simptomi koji se odnose na pojedine organe su simptomi
plune inltracije. Vodei simptomi su manje uobiajeni nego u
akutnoj formi.
31 31
Algoritam 1. Pristup dijagnostici sarkoidoze
Kompatibilna radiografska slika - Nalazi radiograje grud-
nog koa variraju u velikoj mjeri. Sami kliniki i radiografski na-
lazi su visoko pouzdani kod pacijenata u I fazi bolesti (tanost
98%); dijagnostika pouzdanost u II fazi bolesti je takoer dob-
ra (89%), ali je manje pouzdana u III fazi (52%) ili 0 fazi (23%).
Stoga histoloka potvrda ne mora biti potrebna kod asimpto-
matskih pacijenata koji imaju simetrinu bilateralnu adenopati-
ju. Meutim, kada je hilarna adenopatija bez simptoma, masiv-
na ili povezana sa paratrahealnim uveanjem limfnih lijezda,
obavezna je biopsijska potvrda. Kod pacijenata sa klasinim
Lfgrenovim sindromom, biopsije obino nisu potrebne.
32 32
Biopsiju eritema nodosum treba izbjegavati zato to histo-
patologija ne pokazuje granulome, ve nespecinu ina-
maciju ili vaskulitis.
Vano je traiti prethodne radiograje grudnog koa. Ukoli-
ko se ovi snimci dobiju i pokau manju bilateralnu hilarnu ade-
nopatiju koja se mogla previdjeti a sada pokazuju razvoj do II
faze bolesti, ove karakteristine promjene tokom bolesti mogu
biti dovoljne da omogue dijagnozu sarkoidoze bez biopsijske
potvrde.
Biopsijske procedure i bronhoalveolarna lavaa - Biop-
sije se mogu dobiti iz organa koji su jednostavno dostupni, kao
to su periferni limfni vorovi, koa ili nazalna sluznica. Historij-
ski, biopsije skalenskih limfnih vorova ili medijastinoskopija se
esto rade. Procedure koje se preporuuju danas su beropti-
ka bronhoskopija sa biopsijom sluznice, transbronhijalna biop-
sija plua, transbronhijalna iglena aspiracija i bronhoalveolarna
lavaa. Dijagnostiki rezultat transbronhijalne biopsije plua je
visok i iznosi do 80%, ako se dobije etiri do pet odgovarajuih
uzoraka. Biopsijom bronhijalne sluznice granulomi se potvruju
u 40-60% sluajeva ak i kada je bronhijalna sluznica potpuno
normalna. Kada su endoskopski nalazi, kao to su nodularnost
sluznice, edem ili hipervaskularitet prisutni, pozitivni rezultat
dokazanih granuloma moe dostii 90%.
Bronhoalveolarni ispirak (BALF) pokazuje poveanje limfo-
cita kod 90% sarkoidoznih pacijenata u vrijeme dijagnoze. Lim-
fociti u bronhoalveolarnoj lavanoj tenosti su nespecini i
mogu se vidjeti u velikom broju drugih bolesti. Kod interpretaci-
je staninih razlika u pogledu diferencijacije sarkoidoze od dru-
gih bolesti nijedan parametar nije vaan, ve je znaajna kom-
binacija nekoliko karakteristika, ukljuujui: normalan ili blago
povien ukupan broj stanica sa dominacijom limfocita, a obi-
no su to normalan procenat eozinola i neutrola i nepostojanje
stanica plazme i pjenastih alveolarnih makrofaga (karakteristi-
ka sarkoidoze).
Odnos CD4/CD8 u bronhoalveolarnoj lavai od >3.5 je
veoma specian za sarkoidozu. Tri nezavisne grupe ispitiva-
33 33
a su pokazale veoma sline vrijednosti senzitivnosti i speci-
nosti odnosa CD4/CD8 u bronhoalveolarnoj lavai. Senzitiv-
nost odnosa >3.5 je 52-59% a specinost iznosi 94-96%. Ova
tri istraivanja imala su sline zakljuke kod pacijenata sa kli-
nikom/radiolokom slikom tipine sarkoidoze. Povieni odnos
CD4/CD8 u bronhoalveolarnoj lavai moe potvrditi dijagnozu i
nije potrebna potvrda dodatnom biopsijom. Ako bronho-
skopske biopsije ili bronhoalveolarna lavaa nisu bili uspjeni
i nisu se mogla identicirati druga dostupna mjesta, obino se
indicira medijastinoskopija ili hirurka pluna biopsija (putem
VAT-a). Biopsija jetre nije specina i ne preporuuje se kao ru-
tinska procedura.
Dodatne pretrage Preporuuje se nekoliko testova za po-
etnu evaluaciju sarkoidoze kao rutinske procedure za sve pa-
cijente (tabela 2). Testovi pulmonalne funkcije su u skromnoj
korelaciji sa radiograjom plua. Oni su polazna osnova da se
otkrije poboljanje ili pogoranje tokom bolesti i treba ih uraditi
u vrijeme dijagnoze ak i kod pacijenata bez pulmonalnih zna-
kova i simptoma. Samo 20% pacijenata u I fazi bolesti pokazuju
abnormalnosti kod testa plune funkcije u poreenju sa 40-70%
u drugim radiografskim fazama. Najsenzitivniji testovi su DLCO
i vitalni kapacitet. Tipian nalaz je restriktivni model poremea-
ja plune funkcije dok je obstruktivni model naen kod cca 30%
pacijenata, a bronhijalna hiperaktivnost kod 25%. Promjene ga-
sova u krvi pri optereenju tokom vjebanja su ak senzitivni-
je od testova funkcije plua prilikom mirovanja. Laboratorijska
analiza se radi da se iskljui hiperkalcemija i signikantno he-
patino, bubreno ili hematoloko uee u sarkoidozi.
34 34
Tabela 2.- Testovi koji se preporuuju za poetnu evaluaciju
sarkoidoze
Tip evaluacije
Historija (izloenost: radno mjesto i okolina, simptomi)
Fizikalni pregled
Antero/ posteriorna radiograja grudnog koa
Testovi plunih funkcija; spirometrija, difuzijski kapacitet za CO
Nalazi periferne krvi: eritrociti, leukociti, trombociti
Nalazi u serumu: kalcijum, enzimi jetre, kreatinin, nitrogen urea
u krvi
Analiza urina
Elektrokardiograja
Rutinski oftalmoloki pregled
Tuberkulinski test krvi (kvantiferon gama)
Rutinska oftalmoloka pretraga je obavezna za sve pacijen-
te da bi se iskljuio kliniki podmukli (ili tihi) uveitis.
Kompjuterska tomograja grudnog koa (CT) nije potreb-
na kao rutinski pregled. Kod nekih pacijenata (30% pacijena-
ta na osnovu iskustva) indicira se CT visoke rezolucije iz slje-
deih razloga: 1) Atipini kliniki i/ili nalazi radiograje grudnog
koa; 2) normalna radiograja grudnog koa ali postoji klini-
ka sumnja bolesti; 3) sumnjive komplikacije plune bolesti, kao
to su bronhiektazije, aspergilom i trakcioni emzem; ili 4) su-
perinfekcija ili malignitet. Ukratko, osim hilarne i medijastinal-
ne adenopatije, karakteristini nalazi su nodularni inltrati sa
bronhovaskularnom i subpleuralnom distribucijom, zadebljanje
interlobusne septe, distrozija arhitektonike i konglomeracijske
mase koje nastaju stapanjem nodula u perihilarnoj, peribronho-
vaskularnoj i subpleuralnoj regiji. Za razliku od konvencionalnih
nalaza radiograje grudnog koa, izgled i stepen bolesti na
HRCT, kao to je zadebljanje ili neregularnost bronhovaskular-
nog crtea, intraparenhimalni noduli, septalne i neseptalne lini-
35
je i fokalno pleuralno zadebljanje su u korelaciji sa parametrima
respiratornog funkcionalnog poremeaja i prilikom mirovanja i
prilikom zike aktivnosti.
Potrebne su daljnje pretrage ako se sumnja na ekstrapul-
monalnu sarkoidozu.. Vano je da se rano potvrdi samo ek-
stratorakalno uee zato to prognozu ne odreuju samo ra-
diografske faze ve i manifestacije odreenog organa od kojih
veina ima nepovoljan uinak na prognozu (tabela 3).
Tabela 3. Nepovoljni faktori prognoze kod sarkoidoze
Vrsta faktora
Lupus pernio
Hronini uveitis
Godine poetka >40 godina
Hronina hiperkalcemija
Nefrokalcinoza
Crna rasa
Progresivna pulmonalna sarkoidoza
Sarkoidoza nazalne sluznice
Cistine lezije kosti
Neurosarkoidoza
Sarkoidoza miokarda
Serumski ACE moe biti koristan za monitoring toka bolesti.
Poveana ACE aktivnost e se obino smanjiti u toku nekoliko
sedmica od poetka kortikosteroidnog tretmana. U budunos-
ti, revidirani normalni rasponi, korigirani za ACE genotip mogu
poboljati kliniku signikantnost ovog markera. Izraunavanje
broja i subtipizacije limfocita u tenosti bronhoalveolarne lava-
e (BALF) nisu se potvrdili kao korisni markeri aktivnosti boles-
ti. ini se da prognostika vrijednost neutrola daje veu nadu.
36
Istraivanja su pokazala da povean broj neutrola u BALF-u
predstavlja pogoranje bolesti i hroniciteta.
Trenutno su tradicionalne klinike pretrage najbolji nain da
se procijeni aktivnost sarkoidoze. Klinika aktivnost se procjen-
juje na osnovu poetka, pogoranja ili perzistentnosti sismpto-
ma, ili znakova koji se direktno odnose na sarkoidozu. To mogu
biti vodei simptomi, ili razvoj novih ili promjene lezija koe u
kombinaciji sa promjenama radiograje grudnog koa i testova
funkcije plua. Meutim, kliniki je relevantnije da se opie ste-
pen bolesti i teina, nego aktivnost sarkoidoze.
Detaljnije o dijagnostici i procedurama
Dijagnostiki pristup sarkoidozi je kompleksna procedura.
Ne postoji jedinstven dijagnostiki test za ovu bolest. Dijagno-
za se zaniva na tri kriterija: kompatibilna klinika i/ili radioloka
slika, histoloki dokaz nekazeoznih granuloma, i iskljuivanje
drugih bolesti koje mogu dati slinu histoloku ili kliniku sliku.
Dijagnostike procedure trebaju postii sljedee ciljeve:
1) osigurati histoloku potvrdu bolesti;
2) evaluirati stepen teine sarkoidoze organa;
3) procijeniti da li je bolest stabilna ili postoji mogunost
progresije; i
4) odrediti da li je tretman koristan za pacijenta.
Klinika slika zavisi od tipa poetka. Akutna sarkoidoza ima
nagli poetak i moe se prezentirati kao Lfgrenov sindrom.
Hronina sarkoidoza ima podmukli poetak i simptome odree-
nog organa uzrokuje pulmonalna inltracija. Vano je znati da
nespecini vodei simptomi koji obuhvataju groznicu, gubitak
teine i umor, mogu da se jave kod viskog procenta pacijena-
ta.
Nalazi radiograje grudnog koa imaju razliitu dijagnosti-
ku pouzdanost: I faza bolesti ima tanost oko 98%, a time i vi-
soku dijagnostiku pouzdanost, II faza (oko 89%), dok je dijag-
nostika pouzdanost niska i u ostalim fazama. Biopsija se moe
dobiti iz organa koji su lako dostupni, kao to su periferni limfni
37
vorovi ili koa. U veini sluajeva, preporuuje se beroptika
bronhoskopija sa razliitim biopsijskim tehnikama. Kod BALF-a
limfocitoza je dosta senzitivna, ali manje specina, dok je po-
rast CD4+/CD8+ odnosa manje senzitivan, ali visoko specian
za sarkoidozu. Dodatni testovi obuhvataju testiranje plune fun-
kcije, laboratorijske testove i skrining zbog vane ekstratorakal-
ne zahvaenosti organa sarkoidozom.
Najbolji nain da se procijeni aktivnost su tradicionalne kli-
nike pretrage na osnovu poetka, pogoranja ili perzistentos-
ti simptoma ili znakova koji se direktno odnose na sarkoidozu.
Nijedan biohemijski ili elijski bioloki marker nema bolju vrijed-
nost, da predvidi prognozu ili stanje bolesti od faznog sistema
klasine radiograje grudnog koa.
Radiologija - Nalazi radiograje grudnog koa varijaju u ve-
likoj mjeri: 5-10% pacijenata imaju normalne radiograje grud-
nog koa i pored injenice da su granulomi histoloki identicira-
ni u pluima. Jedna treina svih pacijenata (40% bijeli pacijenti)
imaju i plune inltrate i uveanje bilateralnog hilarnog limfnog
vora. Druga treina ima samo jednostrano uveanje hilarnog
i to limfnog vora kod 5% pacijenata. Pluni inltrati mogu biti
retikularni, retikulonodularni, alveolarni, ili pokazivati zamagljen
staklasti izgled i ne moraju biti bilateralni. Periferni pluni inl-
trati slini inltratima kod eozinolne pneumonije, mogu se po-
vremeno zapaziti kod sarkoidoze. Evaluacija sarkoidoze radio-
grajom grudnog koa veoma se poboljala konvencionalnom
i kompjuterskom tomograjom visoke rezolucije grudnog koa
(CTHR). CT omoguava da se identiciraju patoloke promje-
ne koje se ne vide konvencionalnom radiograjom grudnog ko-
a. Ove tehnike znaajno su povezane sa mikrokopskim prom-
jenama. Postoji distribucija malih nodula i nepravilna linearna
zamagljenost du limfatinih puteva, a naroito bronhovasku-
larnih prostora.
Bronhoalveolarna lavaa - Ova tehnika prvi put se koristi-
la za evaluaciju pacijenata sa sarkoidozom sredinom 1970-tih
godina. Prvi rezultati ukazali su na slabiju prognozu kod paci-
jenata koji su imali >28% limfocita u 1 ml BAL-ne tenosti. Na-
38
redna istraivanja nisu potvrdila prve rezultate, a neki rezulta-
ti ukazuju da pacijenti sa veim brojem limfocita ustvari imaju
povoljniji tok. U BAL tenosti openito je umjerenije poveanje
ukupnog broja stanica, a povean je procenat (15-60%) CD4 T-
limfocita. Kao posljedica, odnos CD4/CD8 e biti visok u korist
CD4. Takoer postoje objavljeni podaci o alveolitisu kod sarko-
idoze dominantnom zbog CD8 stanica, a neutroli se mogu da
taloe u sluajevima poodmakle broze. Ako se analiziraju T-
stanine sub-populacije, tipian odnos CD4/CD8 je >1.5, i obi-
no se kree od 3:1 do 10:1. Mogua je signikantna prognoza
kod poveanog odnosa CD4/CD8 u BAL tenosti, ali rezultati
istraivanja, koji rjeavaju ovo pitanje su u suprotnosti. Neka
istraivanja ukazuju da su vrijednosti plune funkcije i progno-
za inverzno povezani sa ovm odnosom, dok druga istraivan-
ja ukazuju da je radiografsko poboljanje kod plunih inltra-
ta, izraenije ako je vei odnos CD4/CD8 u korist CD4. Ove
neusklaenosti mogu biti zbog toga to su ukljueni pacijenti
sa akutnom pojavom bolesti, tj. Lfgrenovim sindromom, koji ti-
pino imaju povean odnos CD4/CD8 u korist CD4 i povoljnu
prognozu. Pacijenti koji imaju vie hroninu bolest takoer mo-
gu imati povean odnos CD4/CD8, ali sveukupno, njihova prog-
noza nija toliko dobra, kao kod pacijenata sa akutnom pojavom
bolesti. Za sada, uloga BAL-a u menadmentu sarkoidoze osta-
je nedovoljno denisana. Ispitivanje BAL-ne tenosti je korisno
za ocjenu prisustva infekcije i drugih imunolokih bolesti plua,
kao to su hronini hipersenzitivni pneumonitis, gdje je odnos
CD4/CD8 standarno obrnut. Ukoliko postoji laboratorija za ana-
lizu BAL tenosti, kao poetni dio obrade pacijenta kod kojeg
postoji sumnja na sarkoidozu, ova procedura je opravdana.
Transbronhijalna iglena aspiracija - (TBNA) je najmanja
invazivna bronhoskopska procedura koja omoguava uziman-
je uzorka iz hilarnih i medijastinalnih limfnih vorova u blizini
kontakta sa disajnim putevima. U novijem istraivanju autori su
procijenili vrijednost TBNA u dijagnozi sarkoidoze, koja se ma-
nifestuje intratorakalnom limfoadenopatijom (faze I i II), i upo-
redili postignuti rezultat sa rezultatom transbronhijalne biopsije
(TBB). Zakljuci ovog istraivanja ukazuju da je dijagnostiki
39
pristup kombinacijom TBNA i TBB siguran i efektivan za po-
stavljanje dijagnoze I i II faze sarkoidoze. Istraivanje je takoer
potvrdilo vrijednost TBNA, posebno u I fazi bolesti.
Biopsija - Iako su klinike i radioloke karakteristike u ne-
kim sluajevima toliko tipine da se vjerovatna dijagnoza sarko-
idoze moe napraviti bez histoloke potvrde, openito je usag-
laeno da treba dobiti histoloku potvrdu prije uvoenja
steroidne terapije. TBB procedura se preporuuje u veini
sluajeva. Njen dijagnostiki rezultat u mnogome zavisi od is-
kustva operatora i kree se od 40-90% kada se uradi etiri do
pet plunih biopsija. TBB pokazuje karakteristike kompatibilne
sa dijagnozom sarkoidoze u 65-80% sluajeva sa najviom po-
zitivnom stopom koji imaju i hilarnu limfoadenopatiju i plune
inltrate. Potrebno je uzeti vie uzoraka, jer etiri ili vie uzetih
TBB uzoraka daju dijagnostiku stopu od 90%. TBB moe dati
pozitivne rezultate ak i kod pacijenata sa normalnim radiogra-
jama grudnog koa. Koritenje ogranienih monoklonalnih an-
titijela, kao to su CD68 i CD45RO moe signikantno povea-
ti senzitivnost histoloke identikacije sarkoidnih lezija u malim
povremeno zdrobljenim TBB-a.
Ako ne postoje tipine klinike okolnosti, dijagnoza sarko-
idoze zasnovana samo na TBB je veoma rizina, posebno ako
su prisutni slabo formirani granulomi ili samo nekoliko granulo-
ma. TBNA se koristi da potvrdi prisustvo granulomatoznog tki-
va u limfnim vorovima i da dopuni TBB ali ima ista ogranienja
kao i sama TBB. Biopsija bronhijalne sluznice moe se izvriti
tokom iste procedure, pozitivna je kod nekazeoznih granuloma
kod 41-57% pacijenata sa sarkoidozom.
Paljiv pregled pacijenta moe otkriti ostala mogua mjesta
za biopsiju, kao to su koa, usne ili povrni lifmni vorovi. Gra-
nulomski oiljak (svjea granulomska reakcija na mjestu starog
oiljka) moe biti veoma korisno mjesto za biopsiju. Biopsija
nodoznog eritema nije korisna, jer ona nee pokazati granulo-
me. Biopsija jetre se rijetko indicira, ak iako postoji biohemij-
ski ili kliniki dokaz uea jetre. Konano, objavljeno je da di-
jagnostiki rezultat biopsije putem medijastinoskopije ili video
40
torakoskopije (VTLB) ili otvorene plune biopsije iznosi >90%.
Prednost VTLB-a je, da omoguava biopsiju i plua i limfnih
vorova.
Testovi u dijagnostici se dijele na:
1. DG-testovi male znaajnosti
2. DG-testovi vee znaajnosti
3. DG-testovi za procjenu aktivnosti sarkoidnog procesa
DG - testovi male znaajnosti
Sedimentacija - normalna do malo ubrzana
Krvna slika - u nekih bolesnika moe biti prisutna anemi-
ja sa hemolizom; limfopenija; eozinolija; trombocitope-
nija.
Serumski Proteini - Gama hiperglobulinemija ill Alfa2-
globulinemija; poliklonski porast IgG; porast nivoa se-
rumskih imunih kompleksa; porast pojedinih frakcija
komplementa u serumu.
Nivo kalcijuma u serumu i u urinu
Govori se o preosjetljivosti sarkoidnih bolesnika na ma-
le doze vitamina D
3
osloboenog iz markrofaga stimuli-
ranih Gama - interferonom. Hiperkalciurija je odraz vee
urinarne ekskrecije nego njegove intestinalne apsorpci-
je. Kalcij se lui i u sluaju normokalcemije i znak je pri-
sustva granuloma ill defekata u tubularnoj resorpciji.
Simptomi hiperkalcemije: anoreksija nauzeja, povraan-
je, depresija, poliurija. Simptomatologija se povlai
na terapiju kortikosteroidima, ali u sluaju znaajnog
oteenja bubrega, terapija ostaje bez efekta.
Kalcinoza moe biti prisutna i u mehkim tkivima, oima
hrskavici uha itd. Diferencijalno dijagnostiki ova hiper-
kalcemija se razlikuje od hiperparatireoidizma po tome
to je u prvom sluaju alkalna fosfataza u granicama
referentnih vrijednosti. Osim toga,u sluaju hiperparati-
41
reoidizma terapija kortikosteroidima ostaje u potpunos-
ti bez efekta, dok je nivo parathormona u hiperkalcemiji
nizak.
Testovi plunih funkcija stadij I
21 % smanjen vitalni kapacitet
30 % smanjen difuzijski kapacitet
Stadij II i III abnormalna izmjena gasova, restriktivni pore-
meaj ali i opstruktivni udruen sa granulomima u bronhalnoj
mukozi, uveanim hilarnim nodulima.
Dinamiki complience je u padu ve na samom poetku
bolesti,uz ouvana elastina svojstva plua te normalan ili lah-
ko povean ukupni otpor u malim disajnim putevima. Sve je to
posljedica smanjenja difuzibilne povrine usljed izmijenjene al-
veolarno- kapilame membrane.
Tek u poodmaklim stadijima bolesti dolazi do smanjenja to-
talnog plunog kapaciteta, poveanja rezidualnog volumena i
funkcionalnog rezervnog kapaciteta. P02 je u normalnim grani-
cama izuzev u toku optereenja kada ima tendencu pada.
Radioloki snimci kostiju ake i stopala
Povean alveolarno-arterijalni gradijent
EKG
Urinarni hidroksiprolin u porastu
Thermolysin like test - povien u 60% oboljelih.
DG-testovi vee znaajnosti
Standardni testovi
Grudni rentgenogram
CT torakalnih organa - snimanje u transferzalnoj pro-
jekciji bez superpozicije anatomskih struktura. Fibroza
alveolamog intersticija zahvata najee peribronho-
vaskularne strukture i ima tendencu zahvatanja aksijal-
nog intersticija.
HRCT
42
Bronhoskopija -bronholoke biopsijske metode sa pato-
histolokim pregledom, transbronhalna biopsija limfnih
lijezda, biopsija sluznice bronha na vie mjesta
Fakultativni testovi
Tomograja hilarnih regija pod uglom od 55 stepeni
omoguava bolju diferencijaciju hilarnih limfnih lijezda.
Hirurke biopsijske metode
a) Medijastinoskopija sa 100% pozitivnim patohisto-
lokim rezultatom
b) Biopsija po Carlensu
c) Lateralna medijastinoskopija sa biopsijom
d) Hiloskopija sa biopsijom
e) Daniels-ova preskalenska biopsija
f) Biopsija palpabilnih limfnih lijezda
g) Otvorena pluna biopsija
h) Transtorakalna pluna biopsija
Izotopski, UZ pregledi jetre
Oftalmoloki pregledi
ORL pregledi uz biopsiju nosne sluznice
UZ pregled paratiroidne i drugih endokrinih lijezda
CT kranijuma i orbita
Hormonalni status hipoze i drugih endokrinih lijezda
Biopsija konih promjena
Nivo interferona, IL 1; IL2; NK stanica u BAL-u, CD4 i
odnos CD4/CD8
Nivo HLADR stanica (makrofaga) u pluima
- DG - testovi za procjenu aktivnosti sarkoidnog procesa
Tri kriterija aktivnosti sarkoidnog procesa su vani:
kliniki kriterij
biohemijski kriterij, i to:
a) vezani za makrofage i efekat stanine aktivnosti
b) vezani za aktivnost granuloma
c) vezani za limfocitnu aktivnost
43
d) vezani za metabolizam kolagene aktivnosti
e) radioizotopski markeri Galium 67-citrat scan (Ga67
citrat scan)
celularni markeri vezani za T i B limfocite i njihove subpo-
pulacije
histologija biopsionog materijala
Kvalitativni testovi
Tuberkulinsko testiranje PPD
Postoje brojne kontroverze koje govore u prilog ali i protiv
specinosti PPD testa za sarkoidozu. Jedno je sigumo, a to je
injenica da je kod sarkoidoze ublaena ili izostala celularna re-
akcija uz ouvanu humoralnu reakciju. Pozitivna tuberkulinska
reakcija ne znai odsustvo sarkoidoze, dok negativna reakcija
govori sarkoidozi u prilog.
Kweim-ov test (naputen)
Dugo vremena smatran je za relevantan dokaz prisutnosti
sarkoidoze u organizmu. Govorimo o testu gdje se subkutanim
unoenjem emulzije sarkoidnog tkiva moe izazvati granuloma-
tozna reakcija.
Pozitivan test znai pojava voria koji se bioptira nakon 28
dana u kojem se nau sarkoidni granulomi. U inaktivnoj fazi bo-
lesti uestalost pozitivne reakcije se smanjuje. Kweim-ov test je
pozitivan i u sluaju Chronove bolesti. Diferencijalno dijagnos-
ticki ovaj test iskljuuje tuberkulozu, beriliozu.
quantiferon ili interferon gama
Semikvantitativni testovi
Perfuziona scintigraja sa galium 67 citrat scan
Aktivirani makrofagi veu GA67 citrat, to je vidljivo sniman-
jem Gama kamerom i predstavlja stepen makrofagno - mono-
citnog alveolitisa.
Crystal i saradnici razvijaju skalu aktivnosti bolesti ve pre-
ma ovoj limfocitnoj i makrofagnoj komponenti alveolitisa:
Ly 28 %, i pozitivan GA67 scan = visoko - jako intenzivan
alveolitis
44
Ly ispod 14% i negativan ili slabo pozitivan GA67 scan =
slabo intenzivan alveolitis
Kvantitativni testovi
Serumski angiotenzin - konvertirajui enzim (SACE)
Indikativan nalaz je porast nivoa SACE kod netretiranih pa-
cijenata. Vrijednost SACE reektuje masu sarkoidnih epitelo-
idnih stanica. Meutim, porast SACE javlja se i kod nekih dru-
gih nesarkoidnih oboljenja npr. lepra, TBC, berilioza, hronine
opstruktivne bolesti plua, diabetes mellitus, hipertireoza, te
myeloma multiplex.
Imunoloka obrada bronhoalveolarne lavane tenosti
(BALF),
Instilisana tenost doprema se u laboratorij u silikoniziranoj
posudi na ledu i odmah obrauje.
Lavat se procijedi kroz etvoroslojnu sterilnu gazu, izmjeri
koliina lavata (80-100 ml) i izbroji broj stanica u Neubauero-
voj komori.
Tripan plavom bojom odredi se broj mrtvih stanica, i onda
izrauna viabilnost stanica. Ukupna koliina se rasporedi u niz
epruveta i centrifugira 15 minuta (1500 O/min.)
Od dobivenog sedimenta, pravi se razmaz po May Grnwald
Gimzi, nakon ega se broje alveolarni makrofagi, limfociti, poli-
morfonuklearni leukociti, eozinolni, bazolni granulociti.
Pomou Ortho-mune OKT 11, OKT 4, OKT 8 monoklonalnih
antitijela konjugovanih sa Fitcom, vri se identikacija T limfo-
cita i njihovih subklasa: inducer / helper T 4 i supresor citotok-
sinih T 8 limfocita.
Savremena i bra tehnika obrade balne tenosti je uocito-
metrija.
45
Normalne vrijednosti citoloke analize ispirka zdravih ljudi
(Hunninghake GW, 1989):
Instilie 100-300 ml
Aspirie 40-80 %
Stanice ispirka 5-10 x 10
6
Alveolarni makrofagi 93 %
Limfociti 7 %
Granulociti ispod 1 %
Viabilnost 80 - 90 %
T 4 Ly 35 - 45 % /1 ml
T 8 Ly 20 - 30 % /1 ml
Odreuje se citogram BAL-ne tenosti na 1 ml., ili ukupan
broj stanica, vijabilnost, ukupan broj limfocita, granularnih le-
ukocita (eozinoli, broj makrofaga), imunoloka obrada BAL
tenosti, ukupan broj T i B limfocita, CD4, CD8, index CD4/
CD8 i prema mogunosti ostale dodatne laboratorijske imuno-
loke pretrage.
Slika 1. ema koja ukazuje koji su testovi najbolji za procjenu sar-
koidoze. CXR: radiograja grudnog koa; MRI: magnetna rezonan-
ca; MIBG: meta-iodobenzylguanidine; PET: positron emisiona tomo-
graja; CT: kompjuterizirana tomograja; HRCT: CT visoke rezolucije;
BAL: bronhoalveolarna lavaa; PFT: test plune funkcije; TBB: transb-
ronhijalna biopsija.
46
Danas, osnovni cilj predstavlja pravovremeno otkrivanje bo-
lesti, pravovremena primjena ranog tretmana, (terapije) a to
znai uoavanje markera aktivnosti sarkoidoznog procesa, te
poznavanje korelacije aktiviteta procesa sa duinom trajanja
bolesti.
Patogeneza sarkoidoze ukazuje na brojne abnormalnosti
kako celularnog tako i humoralnog imuniteta.
Pomenuti serumski SACE, 67 galium citrat scintigraja i ce-
lularno ispitivanje aktivnosti sarkoidnog procesa moraju se eva-
luirati zajedno sa klinikim, radiografskim, patolokim i funkci-
onalnim parametrima.
Tako je SACE znaajan za formiranje granuloma, a 67 Ga
citrat scintigraja za inamaciju cijelog tijela, dok celularno is-
pitivanje BAL-a za inamantorno imunokompetentnu staninu
aktivnost, gdje se poseban akcenat pridaje indeksu CD4 / CD8,
kao i T4 (helper) limfocitima.
Utvreno je da u oboljelom tkivu kod sarkoidoze dolazi do
poveanja stimulirajuih Ly T 4 (helper limfocita) u plunom tki-
vu, dok se istovremeno biljei njihov pad u krvi, a uz porast Ly
T8 (supresornih limfocita) u krvi.
Da bi smo dobili predstavu tog stanja, normalan odnos Ly T4
/ Ly T8 = 1,8/1, dok je u sarkoidozi ovaj odnos moe biti 10/1
pa i vie.
Meutim, limfocitni alveolitis koji prethodi sarkoidozi zapra-
vo je rani stadij ove bolesti. Brojni autori aktivnost sarkoidnog
procesa procjenjuju upravo na osnovu aktivnosti limfocitnog al-
veolitisa i T helper stanica. Ovisno od broja limfocita u citogra-
mu na 1 ml BAL tenosti limfocitni alveolitis se dijeli na:
a. slabi Ly do 14 %
b. srednji Ly od 14 - 28 %
c. jaki (visoki) Ly preko 28 %
Limfocitni alveolitis je nisko specian s obzirom na injeni-
cu da ga nalazimo i kod: rane faze imunolokih oboljenja krvnih
sudova, lupus eritematodesa, azbestoze, berilioze, TBC, lepre,
AIDS-a, plunih inltrata nastalih usljed jatrogene intoksikaci-
47
je, u ranoj fazi hipersenzitivnog alveolitisa (extrinsit alergic al-
veolitis).
Ukoliko uzmemo u obzir injenicu da pravovremena terapi-
ja glukokortikosteroidima znai regresiju bolesti, indeks CD4 /
CD8 bi bio, zapravo odluujui, za poduzimanje takvih terape-
utskih koraka.
Poveanje procenta neutrola u BAL-noj tenosti ukazuje
na brozni oblik sarkoidoze i znak je za uvoenje imunostimu-
latora u terpiju.
Postoje studije koje pokazuju korelaciju izmedu indeksa ak-
tivnosti sarkoidnog procesa sa endoskopskim nalazom i tuber-
kulinskom reakcijom.
Studije obuhvataju pacijente u hroninom, akutnom i asim-
ptomatskom stadiju sarkoidoze, odabranih metodom sluajnog
izbora
Studije su pokazale sljedee:
Najvei indeks aktivnosti (Ly T4 / Ly T8 = 9,04 naen je
u asimptomatskoj formi bolesti
Najnii stepen aktivnosti (Ly T4 / Ly T8 = 2,97 naen je u
hroninoj formi bolesti, dakle, to je lagano tinjajui pro-
ces)
Najvei procenat pozitivne tuberkulinske reakcije (velii-
na papule 5,74 mm) kao i najvei procenat hiperreaktora
naen je u regresiji bolesti.
U sluaju asimptomatske forme indeks aktivnosti i tuber-
kulinska reakcija stoje u recipronom odnosu.
to se tie endoskopskog nalaza, on je u sve tri pro-
matrane klinike forme u osnovi isti (proireni i iregular-
no aranirani kapilari bronhalne mukoze sa cirkumskrip-
tnim blijedo ukastim proliferacijama veliine iodine
glave).
Pa ipak, postoje znaajne razlike izmeu asimptomatske i
akutne forme.
48
I nakon svega izreenog, ne postoje relevantni celular-
ni, imunohemijski pluni parametri koji bi odvojili pacijente na
podgrupe sa loom odnosno dobrom prognozom bolesti.
Empirijski: poliartritis i nodozni eritem je uobiajena klini-
ka manifestacija kod sarkoidoze, a lokalni uveitis posterior, za-
hvaenost bubrega, centralnog nervnog sistema, srca, kostiju,
limfnih lijezda i drugih konih herpetiniha promjena su znak
loe prognoze sarkoidoze.
Biohemijski kriteriji mogu biti od komplementarnog zna-
aja u postavljanju dijagnoze sarkoidoze ako biopsijom pozitiv-
nog nalaza nema
1. Vezani za makrofage i efekat stanine aktivacije:
Serumski angiotenzin - konvertirajui enzim (SACE)
Serum lizozim
Karboksipeptidaza
Termolizin - metalopeptidaza
2. Vezani za limfocitnu aktivnost:
B2 mikroglobulin
Adenozin - deaminaza
Transkobalamin II
3. Vezani za aktivnost granuloma:
Neopterin
Kalcitrol
4. Vezani za metabolizam kolagene aktivnosti:
Kolagenaza
Prokolagen tip III
N-terminal peptid
Hijaluronska kiselina
Fibronektin
5. Radioizotopski markeri
Galium 67 citrat scan
49
6. Celularni markeri
Ly vee od 28 %
Porast T helper / supresor odnosa u korist T helper
Porast aktivnost T stanica
Procentualni porast T helper stanica
3.1. Diferencijalna dijagnoza intratorakalne sarkoidoze po
stadiju bolesti
I STADIJ: limfom, bronhogeni karcinom, limfonodalne me-
tastaze, TB, micosis fungoides, histoplazmoza, kokcidoidomi-
koza, bruceloza, lijekovi kao to su Methotrexat, Phenytoin.
II STADIJ: limfom, limfogena karcinomatoza, TB, micosis
fungoides, silikoza, berilioza.
III STADIJ: TB, micosis fungoides, kolagene bolesti sa invol-
viranim pluima, hipersenzitivni pneumonitis, eozinolna gra-
nulomatoza, pneumokonioza, brozni alveolitis.
IV STADIJ: brozni alveolitis, bulozni emzem, hronina TB,
pneumokonioze, bronhiektazije.
Postoji paket sindroma koji su zajedniki za sarkoidozu i ne-
ke druge bolesti, gdje zbog vrlo sline simptomatologije i la-
boratorijskih podataka dolazi do preklapanja sarkoidoze sa tim
bolestima, a to dovodi do tekog dijagnostikog promaaja.
Takve bolesti su:
Primarna bilijarna sarkoidoza (Kweim-test negativan)
Chronova bolest
Parotitis
Celijana bolest,Amiloidoza Reumatoidni artritis
Neoplazme (Limphoma Hodgkin)
Primarna i hronina TB
Rutinska oftalmoloka pretraga, koja ukljuuje prvi pregled
dugakom lampom je obavezna za sve pacijente da bi se isklju-
io kliniki podmukli (ili tihi) uveitis.
50
Potrebne su daljnje pretrage, ako se sumnja na ekstrapul-
monalnu sarkoidozu. Vano je da se rano potvrdi samo ekstra-
torakalno uee, zato to prognozu ne odreuju samo ra-
diografske faze ve i manifestacije odreenog organa od kojih
veina ima nepovoljan uinak na prognozu.
Procjena aktivnosti - Termin aktivnost se esto koris-
ti kod sarkoidoze, ali se esto pogreno interpretira. Aktivnost
se ne smije mijeati sa stepenom ili teinom bolesti (tj. broj or-
gana obuhvaenih sarkoidozom, ili gustina granuloma unutar
obuhvaenog organa) koji se takoer ne trebaju povezivati sa
nepovoljnom prognozom (kao visoko aktivna akutna bolest koja
se manifestuje kao Lfgrenov sindrom, ima najbolju prognozu),
i takoer se ne smije pogreno interpretirati sa potrebom da se
indicira kortikosteroidna terapija. Aktivna bolest znai da se bo-
lest jo nije smirila i da je jo u toku T-stanina i makrofagna in-
amacija i formacija granuloma, to se odraava na poviene
nivoe receptora solubilnog interleukina (IL)-2 ili nivoa angioten-
zin konvertin enzima (ACE) kada potencijalno bolest moe na-
predovati, dok neaktivna bolest znai da se bolest smirila i vje-
rovatno nee dalje progredirati.
Postoji dugaka lista laboratorijskih i staninih biolokih mar-
kera o kojima se diskutira, kao o potencijalnim indeksima aktiv-
ne bolesti, ili u serumu ili u uidu BAL-a. Meutim, nijedan od
ovih markera se ne moe predloiti za rutinsku procjenu, sa izu-
zetkom ACE seruma, koji pokazuje teret granuloma, a rastvorivi
IL-2 receptor pokazuje aktivnost T-stanine komponente.
4. TERAPIJA SARKOIDOZE
Kako je sarkoidoza multiorganska bolest, pacijenti e se ob-
ratiti razliitim specijalistima u zavisnosti od simptoma. Moe ih
pregledati pulmolog, oftalmolog, dermatolog, reumatolog ili bi-
lo koji drugi specijalista, koji e uraditi odgovarajue preglede
specinih organa. Ako se sumnja na sarkoidozu ili ako je di-
jagnoza potvrena, pacijenta treba uputiti specijalisti pulmolo-
51
gu, koji e preuzeti voenje pacijenta zato to su intratorakalne
manifestacije najee. Ukoliko je potrebna konsultacija s dru-
gim specijalistom vezano za drugi organ tokom perioda praen-
ja, pulmolog e poslati pacijenta, ali e i dalje voditi pacijenta za
vrijeme toka bolesti. Zato voenje pacijenata sa sarkoidozom
zahtijeva multidisciplinarni pristup.
Multisistemski karakter sarkoidoze iziskuje potrebu za mul-
tidisciplinarnim pristupom, jer ova bolest se oituje kroz brojne
klinike znakove i simptome:
Tabela 4. Multisitemski karakter sarkoidoze
Specijalist Znakovi i simptomi
PNEUMOFTIZIOLOG-
TORAKOHIRURG
dispnea, bilteralna hilarna adenopatija-
BHA, broza plua, cor pulmonale
DERMATOLOG
lupus pernio, plaque, micosis fungoi-
des, oiljci, keloidi
OFTALMOLOG
iridociklitis, keratokonjuktivitis sika, Sj-
gren - sindrom, horioretinitis, glaukom,
katarakta
NEUROLOG-
NEUROHIRURG
pareza kranijalnih ivaca miopatija,
neuropatija, meningitis, eventualno,
operativni zahvat zbog veliine promje-
nE
GASTROENTEROLOG
hepatini granulomi, splenomegalija,
slinost sa Chronovom bolesti
KARDIOLOG
aritmija, smetnje u provoenju, miokar-
diopatija, AV -blok
REUMATOLOG poliartralgija, kotane ciste, daktilitis
PORODINI/OBI-
TELJSKI LJEKAR
akutni reumatizam, limfodenopatija,
uveanje parotidne lijezde, uveanje
perifernih lijezda
LABORATORIJ
hiperkalciuria, nefrokalcinoza, ure-
mija...
52
Pitanja na koja treba odgovoriti kod donoenja odluke
za terapiju sarkoidoze su:
Da li je pacijent simptomatian?
Mogu li se simptomi kontrolisati terapijom?
Da li pacijent pokazuje bolest opasnu po organ ili ivot?
Da li pacijent ima, ili se oekuje da e imati hroninu bo-
lest?
Da li pacijent ima relativnu ili apsolutnu kontraindikaciju
na bilo koju specinu terapiju?
S obzirom na nepoznatu etiologiju, terapija sarkoidoze moe
biti samo simptomatska i protuupalna. Terapija sarkoidoze ostaje
i dalje kontroverzna. Kortikosteroidi (CS) su glavna terapija teke
ili progresivne sarkoidoze (pulmonalne ili ekstrapulmonalne)
i esto dovodi do veoma dobrog smirenja bolesti. Dugorona
korist CS terapije je manje jasna zato to se recidiv moe javiti
nakon smanjivanja ili prestanka terapije. Njihova upotreba mo-
ra biti usaglaena ve prema sluaju. To se prvenstveno odno-
si na indikacije za njihovu primjenu, na maksimalno ekasnu
dozu, na duinu trajanja terapije, te na efekat koji se postie u
sluaju potencijalno reverzibilne granulomatozne lezije.
Kortikosteroidi ostaju zlatni standard s kojim se uporeuju
svi drugi lijekovi (tabela 4). Uvedeni 1950-tih godina za sarko-
idozu ovi lijekovi su se ubrzo pokazali efektivnim za tretman bo-
lesti.Prvi izvjetaji o uspjenosti kortikosteroida u tretmanu sar-
koidoze bili su praeni serijama negativnih istraivanja kada se
lijek uporeivao sa placebom u randomiziranim pokusima.
53
Tabela 5. Mogua terapija lijekovima za sarkoidozu
Klasa Lijek Doza Komentar
Kortiko-
steroidi
Prednizon 40-60 mg
Vea poetna doza;
smanjuje se na
minimalnu, tolerantna i
efektivna doza
Prednizolon 5-40 mg
Budezonid
i dr.
800-1600 g Inhalaciona terapija
Triamcinolon
Koristi se u lokalnoj te-
rapiji koe
Methatrexat
5-15 mg
sedmino
Potrebno je 6 mjeseci
da bude efektivan
Azathioprin
5-250 mg
dnevno
Vie leukopenian od
methotrexata
Chlorambucil
2-12 mg
dnevno
Vea stopa maligniteta
od drugih agenasa
Leunomid
10-20 mg
dnevno
Slian methatrexatu, ali
manja munina
50-150 mg
dnevno oralno
Vea stopa nepovoljnih
efekata, ali vea stopa
odgovora nego kod
citoksinih agenasa
Ciklosporini
25-250 mg
dnevno
Povean rizik infekcije i
rizik kancerogenosti
Chlorokin 500mg dnevno
Munina i toksinost
za oi
200-400 mg
dnevno
Manja okularna
toksinost nego
hlorikinom
Minociklin
100-200 mg
dnevno
Rijetko povezan sa
imunom toksiniu
Pentoxifylin
200-400 mg
do tri puta
dnevno
Mogu biti potrebne
vee doze za blokadu
TNF
Thalidomid
50-200 mg
dnevno
Teratogenian,
potencijalni glavni
problem
Iniximab
5 mg/kg
i.v. svakih 4-
8 sedmica
poslije pune
doze
Poveana stopa
infekcije i alergijske
reakcije
TNF: tumorski nekrotizirajui faktor
54
Za plunu bolest, preporuena poetna doza prednizona (ili
prednizolona) je 20-40 mg/dnevno. Doza se smanjuje tokom
narednih 6 mjeseci na <20 mg. Neki kliniari vie koriste alter-
nativni dnevni reim.Vea poetna doza esto se koristi za sr-
anu ili neuroloku bolest.
Tretman sarkoidoze ostaje i dalje kontroverzan. Kortikos-
teroidi (CS) su glavna terapija teke ili progresivne sarkoido-
ze (pulmonalne ili ekstrapulmonalne) i esto dovodi do veoma
dobrog smirenja bolesti. Dugorona korist CS terapije je manje
jasna zato to se recidiv moe javiti nakon smanjivanja ili pre-
stanka terapije. Nekoliko prospektivnih randomiziranih istrai-
vanja nisu nali dugoronu korist od kortikosteroida meu pa-
cijentima sa sarkoidozom plua. Ova istraivanja obuhvatila su
pacijente sa normalnom ili skoro normalnom plunom funkci-
jom, koji su imali visoke stope spontane remisije. Pacijenti sa
tekom ili progresivnom bolesti bili su iskljueni iz ovih istrai-
vanja. Interpretacija ekasnosti terapije ograniena je zbog he-
terogene populacije pacijenata, visoke stope remisija, razliitih
doza i trajanja terapije, nemogunosti da se razgranie efekti
terapije od prirodne historije bolesti i neodostatka validnih stan-
darda za aktivnost bolesti. Prospektivni randomizirani pokus u
vie centara kojeg je sponzoriralo Britansko torakalno drutvo
podrava kortikosteroide kod pacijenata sa hroninim perzis-
tentnim radiografskim inltratima.
Transplantacija plua (uno ili bilateralna) je dobra opcija za
pacijente koji imaju zadnju fazu pulmonalne sarkoidoze, koji su
refraktorni na medikamentoznu terapiju.
Glavni cilj terapije sarkoidoze je sprijeiti nastanak -
broze, sprijeiti evoluciju upalnoga procesa u brozu.
U prvom stadiju bolesti ne postoje indikacije za gluko-
kortikoidnu terapiju. Ovi pacijenti se kontroliu svakih 6
mjeseci.Bolest se povlai, u roku od 1 - 2 godine, (ali i
to je individalno), zbog toga se odluka o terapiji preputa
ordinarijusu.
55
Svi bolesnici u II i III stadiju su potencijalni kandidati
za terapiju, zapravo ako se njihova bolest spontano ne
povue u roku od 3 - 6 mjeseci nakon postavljene di-
jagnoze. Ovdje je upotreba glukokortikoida opravdana
i uvodi se s ciljem supresije inamantomog procesa, a
time i smanjenja mogunosti nastanka broze. Veina
pacijenata lijei se ambulantno, u sklopu specijalistiko
konsultativne zdravstvene zatite, dok se samo kompli-
kovani sluajevi hospitaliziraju. To su sluajevi sa kavi-
tacijama naseljenim gljivicama, gdje postoji mogunost
nastanka hemoragije. U tom smislu obino se vri em-
bolizacija ogranka bronhalne arterije, a koja opskrbljuje
afektirani dio plua.
Glukokortikoidi:
ublaavaju ili otklanjaju simptome bolesti
suprimiraju granulomske formacije,
normaliziraju nivo SACE
smanjuju intratorakalno vezivanje GA67 citrata
Upravo ovi parametri mogu posluiti i za utvrivanje uspje-
ha terapije uz naravno evaluaciju rentgenolokih i klinikih pa-
rametara.
Od glukokortikoida obino se koriste prednizon i prednizo-
lon:
Za djecu: 1 mg na kg tjelesne teine, podijeljeno u 4 do-
ze dnevno
Za odrasle: 40 - 60 mg dnevno, podijeljeno u 4 doze a
najbolje prema poluivotu lijeka
Doza odravanja: 5 mg na dan.
S obzirom na to da je poluivot glukokortikoida 12 do 36 sati,
pa i do 72 sata ovaj parametar se mora uzeti u obzir, kako ne bi
dolo do supresije osovine hipoze - kore nadbubrega.
Ovo se posebno odnosi na kortikosteroide sa ekstremno du-
gim poluivotom, i do 72 sata, npr. Paramethason, Dexametha-
son, Betamethason.
56
Danas se sve vie primjenjuje tzv. alternirajua terapija
gdje se prednizolon daje svaki drugi dan ili ovisno o poluivo-
tu glukokortikoida svaki 36 sati. Mora se voditi rauna o ekvi-
valentnim dozama metilprednizolona, ukoliko se upotrebljavaju
drugi glukokortikoidi.
Najkrae trajanje terapije je oko 6 mjeseci, ali zbog straha
od recidiva, obino traje oko godinu dana.
Kod pacijenata sa intolerancijom na glukokortikoide, daju se
imunosupresivna sredstva kao to su alkilirajui agensi, chlo-
roqin, oxyphenobutason, indomethacin, azathioprine.
Nus - efekti koji se javljaju su obino diabetes mellitus, hi-
pertenzija, katarakta, osteoporoza, proksimalna miopatija itd.
Methotrexat - Antimetabolit je postao jedan od standardnih
lijekova koji se koristi za tretman sarkoidoze. Ima iroku prim-
jenu zato to je ekasan za razliite manifestacije bolesti, ukl-
juujui lezije koe, pulmonalnu bolest, manifestacije artritisa,
okularne i neuroloke bolesti.
Objavljeno je da je methotrexat efektivan kod najmanje jed-
ne treine tretiranih pacijenata.
Prvobitni opis upotrebe methotrexata za sarkoidozu uinjen
je 1968.g. Zbog opasnosti od hepatoksinosti lijek se u poetku
terapije koristio samo u kratkom periodu, obino u trajanju od
<6 mjeseci. U serijama pacijenata sa refraktornom bolesti ko-
ji su tretirani sa methotrexatom tokom duih perioda, pokazalo
se da je bilo potrebno 6 mjeseci da se dobije dokaz efektivnosti
ovog lijeka. Uvoenjem protokola methotrexata za koritenje li-
jeka tokom 6 mjeseci, methotrexat se iroko koristi za tretman
sarkoidoze.
Glavne toksinosti methotrexata mogu se podijeliti na akut-
ne i hronine. Akutni problemi obuhvataju leukopeniju, gastro-
intestinalne simptome i ulcera sluznice. Ovi nepovoljni efekti su
povezani sa dozom i esto se mogu svesti na minimum kori-
tenjem folne kiseline. Za simptomatskog pacijenta ili pacijenta
koji prima >10 mg methotrexata sedmino, obino se propisuje
1 mg folne kiseline dnevno. Obzirom da se methotrexat izluuje
57
putem bubrega, pacijenti sa signikantnim oteenjem bubrega
ne trebaju primati ovaj lijek.
Hronino koritenje methotrexata moe biti povezano sa po-
tencijalnom pulmonalnom toksinou i hepatotoksinou. Ia-
ko se ini da je pulmonalna toksinost methotrexatom poveza-
na sa kumulativnom dozom, toksinost se moe javiti u bilo koje
vrijeme tokom terapije.
Azathioprine - Ovaj citostatiki lijek se iroko koristi za dru-
ge intersticijalne plune bolesti, ukljuujui pulmonalnu brozu,
koristan je i za pulmonalnu sarkoidozu. Pored pulmonalne bo-
lesti, objavljeno je da je koristan za tretman neurolokih pacije-
nata i hepatinih pacijenata.
Uobiajena doza azathioprina je 2-3 mg/kg. Glavne toksi-
nosti su leukopenija, pancitopenija i gastrointestinalna toksi-
nost.
Ostali citotoksini lijekovi - I drugi citotoksini lijekovi su
korisni za sarkoidozu. Meutim, iskustvo s ovim lijekovima je
ogranieno. Kod nekih sluajeva ovi lijekovi mogu imati speci-
no mjesto.
Leunomid je razvijen kao analog methotrexata signikan-
tno manje toksinosti. Toksinost nije problem sa leunomi-
dom. Obzirom da je leunomid manje toksian od methatrexata
koristi se u kombinaciji sa methotrexatom za tretman inamaci-
je. Randomizirani pokus je pokazao da su ovi agensi bili siner-
gini u tretmanu reumatoidnog artritisa.
Kod sarkoidnih pacijenata je objavljeno da je leunomid
efektivan ali i da ima toksinost gastrointestinalnog trakta.
I chlorambucil je ekasan kod hroninih sarkoidoznih paci-
jenata. Meutim, nije utvreno da je chlorambucil korisniji od
methatrexata ili azithioprina. Obzirom da je chlorambucil pove-
zan sa poveanim rizikom od mijeloprolifarativnog maligniteta
lijek se koristi kao sparing lijek za sarkoidozu.
Ciklofosfamid se takoer koristi za refrakternu sarkoidozu,
posebno kod neuroloke bolesti. Objavljeno je da je bio uspje-
an kod pacijenata koji nisu podnosili druge terapije. Ciklofosfa-
58
mid je citotoksini lijek povezan sa poveanim rizikom maligni-
teta. Rizik je posebno povean kada se lijek uzima oralno kao
dnevna doza. Kod pacijenata tretiranih >1 godinu poveava se
rizik karcinoma mjehura. Izgleda da je rizik karcinoma manji ka-
da se lijek uzima povremeno intravenoznim reimom. Stoga se
za tretman neurosarkoidoze predlae povremeni intravenozni
reim lijeenja.
Antimikrobioloki agensi- Antimalarijski agensi se koris-
te od poetka 1960-tih godina za tretman sarkoidoze. Obzirom
da ovi agensi djeluju kao anti-inamatorni lijekovi koriste se za
razliita reumatoloka stanja, kao to su reumatoidni artritis i
lupus eritematoides.
Objavljeno je da su hidroksihlorin i hlorokin korisni kod tret-
mana kutane sarkoidoze. Takoer, ovi lijekovi su efektivni kod
tretmana hiperkalcemije nastale zbog sarkoidoze. Lijekovi su
efektivni i kod odabranih sluajeva neurosarkoidoze. Sveukup-
na efektivnost antimalarijskih lijekova za sarkoidozu iznosi
<50%.
Okularna toksinost je glavni problem kod koritenja hloro-
kina, ali je manje esta kod koritenja hidroksihlorokina. Kod
nekih pacijenata se doza ograniava zbog gastrointestinalne
netolerancije.
Takoer je objavljeno da su minociklin i doksiciklin korisni za
tretman sarkoidoze koe. Kod hroninih sluajeva, mehanizam
aktivnosti ovih lijekova ostaje nejasan. Tetraciklini su bakteri-
cidni za Propionibacterium acnes i ovi lijekovi mogu djelovati
ubijanjem, izmeu ostalih i vjerovatnog agensa sarkoidoze, P.
acnes. Meutim, drugi antibiotici, kao to je clindamycin, koji si-
gurno ubija P. acnes ne pokazuje jasnu korist kod sarkoidoze.
Mogue je da minociklin i doksiciklinn djeluju kao anti-inama-
torni agensi, jer je objavljeno da su ovi lijekovi korisni za druga
hronina stanja, kao to je skleroderma i reumatoidni artritis.
Imuno modulatori - Postoji nekoliko ekasnih agenasa za
tretman sarkoidoze. Uobiajeni mehanizam aktivnosti ovih lije-
kova je efekat na imuni odgovor, posebno smanjenje tumorskog
59
nekrotizirajueg faktora (TNF), glavnog citokina kod sarkoido-
ze. Alveolarni makrofagi kod pacijenata sa aktivnom sarkoido-
zom oslobaaju poveane nivoe TNF. Nedavna istraivanja su
pokazala da pacijenti sa aktivnom bolesti, i pored kortikostero-
idne terapije, jo uvijek mogu oslobaati prevelike koliine TNF.
Zbog ovoga su se uveli lijekovi protiv TNF aktivnosti.
Pentoksilin sprijeava oslobaanje citokina iz alveolarnih
makrofaga. Ovo se ini efektivnijim za TNF nego za druge cito-
kine kod aktivne sarkoidoze. Objavljeno je da je ovaj lijek usp-
jean za tretman akutne sarkoidoze.
Thalidomid je drugi agens za kojeg se zna da sprijeava
TNF oslobaanje iz alveolarnih makrofaga. Objavljeno je da
je ovaj lijek koristan za tretman kutane sarkoidoze. Meutim,
sa dozama korisnim za tretman lezija koe, TNF aktivnost nije
zaustavljena u konim lezijama kod sarkoidoze. Kako thalido-
mid ima druga anti-inamatorna i anti-angiogena svojstva, nje-
gov mehanizam aktivnosti kod sarkoidoze ostaje nejasan.
Poto je thalidomid teratogeni lijek, pacijenti koji se tretiraju
ovim lijekom u SAD-u moraju imati program administriranja lije-
ka pod strogim nadzorom. Druge toksinosti thalidomida obi-
no se odnose na dozu i obuhvataju, pospanost, konstipacije,
perifernu neuropatiju i osip. Lijek ima dobru toleranciju a poet-
na doza ovog lijeka je 100 mg.
Primjenom molekularne biologije razvijeni su bioloki lijeko-
vi koji blokiraju TNF. Oni su antagonisti receptora TNF (etaner-
cept i iniximab). Oba ova lijeka su efektivni za reumatoidni ar-
tritis. Meutim, utvreno je da je iniximab, ali ne i etanerecpt
efektivan za tretman Chronove bolesti.
Objavljeno je da je iniximab koristan za tretman refraktor-
ne sarkoidoze. Razliite manifestacije bolesti, ukljuujui kuta-
ne lezije,bolest plua, bolest oka i neuroloka bolest odgovara-
ju na terapiju.
Svi TNF blokatori nisu efektivni.Razlog zato postoji razlika
u stopi odgovora izmeu etanercepta i iniximaba nije jasna.
Jedno mogue objanjenje je razliit mehanizam aktivnosti (re-
60
ceptorski antagonist u odnosu na antitijelo). Druga mogunost
je da iniximab moe dovesti do vezivanja antitijela na povrini
stanica i time oslobaati TNF. Ali, moe dovesti i do apoptoze
inducirane iniximabom, a ne i etanerceptom.
Nekoliko glavnih toksinosti se javlja kod terapija koje djelu-
ju protiv TNF-a. Jedan od ozbiljnijih problema je povean rizik
tuberkuloze i slinih infekcija. Izgleda da je rizik vei zbog ini-
ximaba nego etanercepta. Pored ovoga, oba lijeka mogu do-
vesti do alergijskih reakcija. Kod etanercepta, reakcija je obino
ograniena na subkutano mjesto uboda. Iniximab koji se da-
je intravenozno moe uzrokovati sistemske reakcije, ukljuujui
analaksu. Kada su oba lijeka istraivana za mogui tretman
pacijenata sa poodmaklom sranom insucijencijom, postojao
je mogui povean rizik mortaliteta kod pacijenata koji su pri-
mali bilo koju terapiju protiv TNF-a. Kako je period praenja kra-
tak, dugoroni rizik ovih lijekova ostaje nejasan. Ukazano je da
postoji povezanost sa non-Hodgkin simptomima i sa inixima-
bom i sa etanerceptom, ali sveukupni rizik je jo uvijek nizak, te
moe biti povezan sa osnovnom boleu.
61
5. LITERATURA:
1. Scadding JG, Mitchell D. Sarcoidosis, 2nd Edn. London,
Chapman and Hall, 1985; pp. 36-42.
2. Hunninghake GW, Costa bel U, Ando M, et al. American
Thoracic Society/European Respiratory Society/World
Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous
Disorders: statement on sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse
Lung Dis 1999; 16: 149-173.
3. Lfgren S. Primary pulmonary sarcoidosis. I. Early signs and
symptoms. Acta Med Scand 1953; 145: 424-431.
4. Sharma GP, Denitio and history of sarcoidosis, Sarcoidosis,
vol. 10: Eur. Respiratory Monograph 32, 2005, Edited by Drent
H, and Costabel, 1-11.
5. Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, et al. American Thoracic
Society/European Respiratory Society/World Association of
Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders: statement
on sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16:
149-173.
6. McGrath DS, Daniil Z, Foley P, et al. Epidemiology of familial
sarcoidosis in the UK. Thorax 2000; 55: 751-754.
7. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American
Thoracic Society (A TS), the European Respiratory Society
(ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other
Granulomatous Disorders (W ASOG) adopted by the A TS
Board of Directors and by the ERS Executive Committee,
February 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 736-
755.
8. Luisetti M, Beretta A, Casali L. Genetic aspects in sarcoidosis.
Eur Respir J 2000; 16: 768-780.
9. Semenzato G, Boroti M, Brunette C, Agostini E: Immunology
and pathophysiology Monographia 22, Sarcoidosis, 2005,
vol. 10, 49-63.
10. Dizdarevi Z., uti H., Mehi B., Konjicija A, Analiza bron-
hoalveolarnog ispirka kod pacijenata sa sarkoidozom pIua.
MED ARH. 1993;47(3-4):87-90
11. Dizdarevi Z., uti H., Mehi B., Dizdarevi K. Overwiev of
the Pulmonary sarcoidosis in B-H during ve years. RAD ANU
B-H Odjel Med. Nauka 2003,92 (31/2): 129-1-5
62
12. Dizdarevi Z., Mehi B. Sarkoidna aktivnost u poredenju sa
tuberkulinskom probom i endoskopskom slikom na randomizi-
ranom klinikom uzorku. MED ARH. 2000, 54(1) : 45-48
13. Dizdarevi Z.: Usavravanje metoda dijagnostike i terapije sar-
koidoze plua (Petogodinja interinstitucionalna studija BiH i
SSSR), Izdava: Medicinski fakultet i Ministarstvo obrazovan-
ja RBiH, 1991, br 0217-2/87-91 (0-203 p.)
14. Johns CJ, Michele TM. The clinical management of sarco-
idosis. A 50-year experience at the Johns Hopkins Hospital.
Medicine (Baltimore) 1999; 78: 65-111.
15. Reynolds HY. Bronchoalveolar lavage. Am Rev Respir Dis.
1987;135:250-263.
16. Ward K, O`Connor C, Odlum C, Fitzgerald MX. Prognostic va-
lue of bronchoalveolar lavage in sarcoidosis: the critical inu-
ence of disease presentation. Thorax 1989; 44: 6-12.
17. El-Haddad G, Zhuang H, Gupta N, Alavi A. Evolving role of
positron emission tomography in the management of patients
with inammatory and other benign disorders. Semin Nucl
Med 2004; 34: 313-329.
18. Sharma OP. Diagnosis of cardiac sarcoidosis: an imperfect
science, a hesitant art. Chest 2003; 123: 18-19.
19. Wyser CP, van Schalkwyk EM, Alheit B, et al. Treatment of
progressive pulmonary sarcoidosis with cyclosporin A: a ran-
domized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:
1371-1376.
20. Yee AM, Pochapin MB. Treatment of complicated sarcoidosis
with iniximab anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. Ann
Intern Med 2001; 135: 27-31.
21. Baughman RP, Bradley DA, Lower EE. Iniximab in Chronic
Ocular Inammation. Int J Clin Pharmacol Ther 2005; 43: 7-
11.
22. Dubey N, Miletich RS, Wasay M, Mechtler LL, Bakshi R. Role
of uorodeoxyglucose positron emission tomography in the
diagnosis of neurosarcoidosis. J Neurol Sci 2002; 205: 77-
81.
23. Costabel U. Sarcoidosis: clinical update. Eur Respir J 2001;
18: Suppl. 32, 56s-68s.
63
24. Costabel U, du Bois RD, Eklund A. Consensus conference:
activity of sarcoidosis. Sarcoidosis 1994: 11: 27-33.
25. Johns CJ, Michele TM. The clinical management of sarco-
idosis. A 50-year experience at the Johns Hopkins Hospital.
Medicine (Baltimore) 1999; 78: 65-111.
64
DIJAGNOSTIKO TERAPIJSKI VODI
DTV SARKOIDOZA
Autori:
Prof. dr sc. Zehra Dizdarevi
Doc. dr sc. Sabina Dizdarevi
Prim. mr. ph. Edina Stevi
Prim. dr Zlatan Hadimurtezi
Prim. dr Mustafa Cuplov
Recenzenti:
Prof. dr sc. Bakir Mehi
Prof. dr sc. Hasan uti
Prim. dr Sarija Agi
Lektor:
Biljana Jandri
Izdava:
Ministarstvo zdravstva Kantona Sarajevo
Institut za naunoistraivaki rad i razvoj
Klinikog centra Univerziteta u Sarajevu
Za izdavaa:
Prim. dr Mustafa Cuplov
tampa:
Za {tampariju:
Graf. ing. Muhamed Hrlovi}
Tira`: 1 000 primjeraka
CIP - Katalogizacija u publikaciji
Nacionalna i univerzitetska biblioteka
Bosne i Hercegovine, Sarajevo
616.23/.25-006.3.04-071-085(036)
Vodi za DTV sarkoidoza / Zehra Dizdarevi ...
[et.al.]. - Sarajevo :Ministarstvo zdravstva
Kantona Sarajevo : Institut za naunoistraivaki
rad i razvoj Klinikog centra Univerziteta, 2007.
- 64 str. ; 19 cm - (Dijagnostiko terapijski vodi)
Bibliograja: str. 61-63
ISBN 978-9958-695-10-0 (Ministarstvo zdravstva KS)
1. Dizdarevi, Zehra
COBISS.BH-ID 16144134
p
r
in
t
b
y
:
www.ks.gov.ba
SARKOIDOZA
9 789958 695100