Hemostaza 170x240mm Final Elektronska 10-10-2022

Združenje hematologov Slovenije
ZAHVALA
Hvala vsem avtorjem za sodelovanje pri nastajanju te knjige.
Brez vzpodbude kolega prof. dr. Samota Zvera, verjetno »še«
ne bi bilo tega izdelka, za kar se mu iskreno zahvaljujem. Hvala
doc. dr. Dušanu Andoljšku za ideje v času nastajanja knjige.
Hvala doc. dr. Barbari Faganel Kotnik za pomoč pri izvedbi
lektoriranja.
Posebej hvala Dori Rupčič za vso potrpežljivost pri risanju slik

in shem, za pomoč pri izdelavi tabel in vse njene ideje.
Ob končnih popravkih knjige so potrebne oči, da lahko vidijo

napake, ki jih avtorji ne opazimo več. Hvala Ireni Auersperger
za zadnje popravke besedila.
Hvala vsem sponzorjem za pomoč. Prav tako hvala tudi vsem

sodelavcem in prijateljem, ki so kakorkoli sodelovali pri izvedbi
knjige. Nazadnje hvala vsem našim družinskim članom, da so
strpno prenašali vse ure sedenja za računalniškim zaslonom.
Urednica
HEMOSTAZA SKOZI
KLINIČNE PRIMERE
UREDNICA
Irena Preložnik Zupan
Avgust 2022
HEMOSTAZA SKOZI KLINIČNE PRIMERE
Prva izdaja
IZDAJATELJ IN ZALOŽNIK
GLAVNA IN ODGOVORNA UREDNICA

Prof. dr. Irena Preložnik Zupan, dr. med.
AVTORJI
Asist. dr. Saša Anžej Doma, dr. med., spec. internist in hematolog
Doc. dr. Barbara Faganel Kotnik, dr. med., spec. pediater
Asist. dr. Martina Fink, spec. medicinske biokemije
Dr. Gorana Gašljević, dr. med., spec. anatomske patologije
Prof. dr. Helena Podgornik, spec. med. biok., spec. lab. med. gen.
Prof. dr. Irena Preložnik Zupan, dr. med., spec. internist in hematolog
Asist. Karla Rener, dr. med., spec. internist in hematolog ter spec. intenzivne medicine
Mojca Ribnikar, dr. med., spec. internist in gastroenterolog
Dr. Barbara Skopec, dr. med., spec. internist in hematolog
Doc. dr. Matevž Škerget, dr. med., spec. internist in hematolog
Enver Melkić, dr. med., spec. hematolog
Marko Miklič, dr. med., spec. internist in spec. kardiologije in vaskularne medicine
Anita Mrvar Brečko, dr. med., spec. anesteziologije in perioperativne intenzivne medicine
Prof. dr. Samo Zver, dr. med., spec. internist in hematolog
STROKOVNA RECENZIJA
Prof. dr. Mišo Šabovič, dr. med., prof. dr. Igor Zupan, dr. med.
JEZIKOVNI PREGLED
Prof. Jože Faganel
AVTORICA SLIK IN NASLOVNICE

Dora Rupčič
FOTOGRAFIJE
osebni arhiv avtorjev
OBLIKOVANJE IN TISK
Koncept d.o.o.
Naklada: 1000 izvodov

Ljubljana 2022
CIP - Kataložni zapis o publikaciji

Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana
616.151.5
HEMOSTAZA skozi klinične primere / urednica Irena Preložnik Zupan ; [avtorji

Saša Anžej Doma ... [et al.] ; avtorica slik Dora Rupčič ; fotografije osebni arhiv
avtorjev]. - 1. izd. - Ljubljana : Združenje hematologov Slovenije, 2022
ISBN 978-961-95890-0-7
COBISS.SI-ID 116634115
KAZALO
6 SEZNAM OKRAJŠAV
8 PREDGOVOR UREDNICE
10
1 FIZIOLOGIJA HEMOSTAZE V SLIKAH
42
2 POSTOPEK OPREDELITVE NAGNJENOSTI H KRVAVITVAM
58
3a MOTNJE PRIMARNE HEMOSTAZE, prirojene
74
3b MOTNJE PRIMARNE HEMOSTAZE, pridobljene
106
4a MOTNJE SEKUNDARNE HEMOSTAZE, prirojene
124
4b MOTNJE SEKUNDARNE HEMOSTAZE, pridobljene
156
5 MOTNJE STRJEVANJA KRVI PRI OTROKU
168
6 PREISKAVE V HEMOSTAZI
222
7 VPRAŠALNIK ZA OCENO KRVAVITEV
5
SEZNAM OKRAJŠAV
ADAMTS-13 ADAMTS-13 antigen, metaloproteaza, ki cepi VWF na manjše polimere

ADP adenozin difosfat
APTČ aktivirani parcialni tromboplastinski čas
AT antitrombin
COX-1 encim ciklooksigenaza-1
CVID sindrom imunske pomanjkljivosti
DDAVP dezmopresin
DIK diseminirana intravaskularna koagulacija
DIT z zdravili povzročena trombocitopenija
F koagulacijski faktor
FDP razgradni produkti fibrina
FVIII koagulacijski faktor VIII
rFVIII rekombinantna oblika koagulacijskega faktorja VIII
GT Glanzmannova trombastenija
GP glikoprotein
HHT hereditarna hemoragična teleangiektazija
HIT s heparinom povzročena trombocitopenija
HS heparan sulfat
ITP imunska trombocitopenija
NO dušikov oksid
OSA enostopenjska metoda določanja ravni FVIII (angl. one stage assay)
PGI2 prostaglandin I2
Prot C protein C
Prot S protein S
6
PAI-1 plazminogen aktivator inhibitor
PČ protrombinski čas
RČ reptilazni čas
ROTEM rotacijska trombelastometrija
T trombin
TAFI trombin aktivirajoči inhibitor fibrinolize
TČ trombinski čas
TF tkivni faktor
TFPI inhibitor poti tkivnega faktorja
TMA trombotična mikroangiopatija
TTP trombotična trombocitopenična purpura
TM trombomodulin
TXA2 tromboksan A2
VITT s cepivom povzročena imunska trombotična trombocitopenija
VWB von Willebrandova bolezen
VWF von Willebrandov faktor
VWS von Willebrandov sindrom
ZČ zapiralni čas
ZČ (Kol/ADP) zapiralni čas z merilno celico, ki vsebuje agonista trombocitne funkcije
kolagen in ADP
ZČ (Kol/Epi) zapiralni čas z merilno celico, ki vsebuje agonista trombocitne funkcije
kolagen in epinefrin
α2AP alfa 2 antiplazmin
7
PREDGOVOR UREDNICE
Ideja za knjigo Hemostaza skozi klinične primere je nastala, ko smo hematologinje
Karla Rener, Saša Anžej Doma in Irena P. Zupan pričele z redno Šolo hemostaze skozi
klinične primere, ki so jo poslušalci zelo dobro sprejeli. Želele smo jo nadgraditi z
usmerjeno, razumljivo in praktično literaturo. Tako je pred vami knjiga, ki je plod sku-
pnega dela zdravnikov hematologov, pediatrinje, gastroenterologinje, kardiologa,
anesteziologinje in strokovnjakov Specializiranega laboratorija Kliničnega oddelka
za hematologijo.
Potreba po razlagi hemostaze je ves čas prisotna. Gre za zapleten sistem dogod-
kov, s katerim se srečujemo vsi zdravniki v vsakodnevni klinični praksi. Vpogled v
ta dogajanja je zahteven in s preiskavami, ki so na voljo na različnih ravneh klinične
obravnave, še vedno pomanjkljiv. Na rezultate preiskav močno vpliva predanalitika
(način odvzema krvi, hranjenje vzorcev in transport vzorcev), kar ne smemo prezreti.
Testov/preiskav, ki bi nam v celoti pojasnili odstopanja ob motnjah hemostaze niti
ne poznamo. Vedno jih vrednotimo skupaj s klinično sliko in anamnezo bolnika. Te
dileme poskušamo reševati v naši knjigi. Znanje izrazito napreduje in je pomembno
za preživetje naših bolnikov.
V prvem poglavju opisujemo fiziologijo procesov hemostaze, ki jih vidite na prilože-

ni sliki. V drugem poglavju smo opisali kako pristopamo do bolnika z nagnjenostjo
h krvavitvam in kako izgleda klinična slika takšnega bolnika. V tretjem, četrtem in
petem poglavju so prikazani različni klinični primeri skozi celotno hemostazo in nji-
hova obravnava. Šesto poglavje je namenjeno opisu preiskav v redni klinični hemo-
stazi, ki so nam na razpolago. V sedmem poglavju smo dodali vprašalnik za oceno
nagnjenosti h krvavitvam, ki bo koristen v čakalnici pri vsakem zdravniku. Glede na
sistematični pristop je knjiga namenjena tako študentom medicine kot zdravnikom.
Iz osebnih razgovorov pa sklepam, da jo lahko prelistajo tudi zobozdravniki in štu-
dentje dentalne medicine.
Želim in upam, da bo knjiga izpolnila poslanstvo, ki smo ji ga namenili. Vse povratne

informacije v zvezi z vsebino bodo dobrodošle. Upoštevali jih bomo v naslednjih
izdajah. Poleg tega si želimo izpopolniti knjigo z novimi primeri iz klinične prakse.
Lahko jih rešimo skupaj in napišemo v naslednjih izdajah za pomoč vsem drugim, ki
se bodo s podobnimi primeri srečevali.
8
poškodba žilnega endotelija;
konstrikcija žilne stene na mestu po-

škodbe endotelija;
adhezija, aktivacija in agregacija trom-

bocitov z nastankom trombocitnega
strdka (PRIMARNA HEMOSTAZA);
aktivacija koagulacijske kaskade in na-

stanek trombina ter učvrstitev trombo-
citnega strdka z nastalimi fibrinskimi
nitmi (SEKUNDARNA HEMOSTAZA); in-
hibitorji koagulacije preprečijo preko-
merno širjenje strdka;
odstranitev netopnega strdka s procesi

FIBRINOLIZE in ponovna vzpostavitev
celovitosti žilne stene.
9
1 FIZIOLOGIJA
HEMOSTAZE
V SLIKAH
11 UVOD
14 OPIS NEKATERIH OSNOVNIH ELEMENTOV HEMOSTAZE
22 PRIMARNA HEMOSTAZA
25 KOAGULACIJA IN INHIBICIJA KOAGULACIJE
(sekundarna hemostaza)
38 FIBRINOLIZA
UVOD
Hemostaza je preplet natančno uravnavanih procesov, ki ohranjajo kri v žilah v teko-
čem stanju. V ravnotežju so dejavniki, ki delujejo v prid strjevanja, in tisti dejavniki,
ki ga preprečujejo. Sistem sodeluje z drugimi zapletenimi obrambnimi mehanizmi
v telesu, z imunskim sistemom in vnetnim odgovorom.
V ožjem smislu je hemostaza proces nastajanja krvnega strdka na mestu poškodbe

žilne stene. Ob poškodbi žilne stene mora biti odziv hemostaze hiter, lokaliziran in
natančno reguliran. Napake v sistemu hemostaze se kažejo bodisi z nenormalno
krvavitvijo ali na drugi strani s trombozo. Vse to pa so posledice bolezenskih stanj,
pri katerih določeni elementi hemostaze manjkajo ali so funkcijsko okvarjeni.
GLAVNI PROCESI HEMOSTAZE, KI SLEDIJO POŠKODBI ENDOTELIJA, SO:
vazokonstrikcija in aktivacija
PRIMARNA
trombocitov
HEMOSTAZA
ter nastanek trombocitnega strdka
koagulacija in inhibicija koagulacije;

SEKUNDARNA
sistem koagulacijskih beljakovin in
HEMOSTAZA
antitrombotični kontrolni sistem
odstranjevanje strdka / fibrinoliza. PROCES FIBRINOLIZE
Procese hemostaze si poenostavljeno predstavljamo ločeno kot sosledje dogodkov

na Sliki 1 in 2, vendar ti procesi in vivo potekajo več ali manj vzporedno in povezano.
11
kolagen
aktivacija
trombocitov
vazokonstrikcija
VWF, fibrinogen
beli/trombocitni
strdek
primarna hemostaza
Slika 1, 2. Glavni procesi in elementi, ki sodelujejo v hemostazi.

Vazokonstrikcija in aktivacija trombocitov z nastankom trombocitnega strdka sodi v primar-
no hemostazo (Slika 1). Aktivacija koagulacijske kaskade z izpostavitvijo tkivnega faktorja
na mestu poškodbe žilne stene, nastanek trombina in fibrinska učvrstitev strdka ter proce-
si inhibicije koagulacije sestavljajo sekundarno hemostazo. Z aktivacijo plazmina se vključi
še tretja skupina procesov, fibrinoliza, ki razgradi strdek in omogoči ponovno vzpostavitev
celovitosti žilne stene oziroma lokalizirano tkivno remodeliranje (Slika 2). Pomembne be-
ljakovine v procesu hemostaze so kolagen, VWF, fibrinogen, tkivni faktor, trombin, fibrin in
plazmin. Glavne celice so endotelijske celice in trombociti.
12
žilna
poškodba
tkivni faktor
antitrombotični
koagulacijska kontrolni
kaskada mehanizmi
trombin
fibrinogen fibrin plazmin

fibrinoliza in
razgradnja strdka
rdeči krvni strdek,
premrežen s fibrinom
sekundarna hemostaza
13
OPIS NEKATERIH OSNOVNIH
ELEMENTOV HEMOSTAZE
ENDOTELIJSKE CELICE
Endotelijske celice obdajajo vse krvne in limfne žile. Telo odraslega človeka vsebuje
vsaj trilijon endotelijskih celic, ki tehtajo več kot 100 g in pokrivajo površino več kot
3000 kvadratnih metrov. Predstavljajo porazdeljeni organ, ki tvori dinamično mem-
brano z vsemi drugimi organi v telesu.
Široka vloga endotelija v telesu: posreduje vazomotorični tonus, uravnava transport

hranil iz krvi v tkiva, vzdržuje tok krvi, prispeva k lokalnemu ravnovesju vnetnih de-
javnikov ter ravnovesju prokoagulantne in antikoagulantne aktivnosti, sodeluje pri
nastajanju novih krvnih žil, orkestrira razvoj organov, sodeluje pri prirojeni in prido-
bljeni imunosti, sodeluje s krvnimi celicami v obtoku in je podvržen programirani
celični smrti. Vsaka od teh dejavnosti je dinamično regulirana tako v prostoru kot v
času.1,2
Nepoškodovane zdrave endotelijske celice fiziološko zavirajo adhezijo trombocitov in

nastanek tromba v zdravi žili. Samo nekaj glavnih mehanizmov predstavljamo na
Sliki 3. Ti mehanizmi se v različnih tkivih v telesu pojavljajo v zelo različnem obsegu.
Izpostavljamo samo širšo vlogo dušikovega oksida (NO). Glavni fiziološki dražljaj za
sintezo endotelijskega NO je strižna napetost, ki jo povzroča pretok krvi. Poleg tega
lahko različni agonisti, vključno z acetilholinom, histaminom, trombinom, serotoni-
nom, ADP, bradikininom in norepinefrinom, povečajo sintezo in sproščanje NO. Ti
agonisti povzročijo vazodilatacijo, ko je endotelij nedotaknjen, in vazokonstrikcijo,
kadar je endotelij poškodovan. NO ima še številne druge učinke: zavira adhezijo
in agregacijo trombocitov, blokira adhezijo monocitov na endotelij, zmanjša tudi z
endotoksinom in citokinom povzročeno ekspresijo TF in tako modulira protrombo-
tični potencial endotelijske celice.
Poškodovane endotelijske celice izgubijo antitrombotične lastnosti, nato se aktivirajo

trombociti, koagulacijska kaskada in inhibicija fibrinolize.
1 Gross PL, Aird WC. The endothelium and thrombosis. Semin Thromb Hemost. 2000;26(5):463-78.
2 Wagner DD, Frenette PS. The vessel wall and its interactions. Blood. 2008;111(11):5271-81.
14
Endotelijske celice izločajo:
n prostaciklin (PGI2) – zavira adhezijo in agregacijo trombocitov,
n dušikov oksid (NO) – povzroča vazodilatacijo, zavira adhezijo in agregacijo
trombocitov.
Endotelijske celice izpostavijo:

n heparan sulfat (HS) – aktivira antitrombin (AT - glavni zaviralec koagulacijske
kaskade),
n trombomodulin (TM) – spremeni afiniteto trombina od prokoagulatne k anti-
koagulatni,
n inhibitor poti tkivnega faktorja (TFPI) - prepreči nastanek kompleksa TF/VIIa/Xa.
Slika 3. Zaviralci agregacije trombocitov in koagulacije na endotelijskih celicah.
15
TROMBOCITI
Trombociti so diskasto oblikovane celice brez jedra. Sodelujejo v več fizioloških in pa-
tofizioloških procesih. Primarno vlogo igrajo pri strjevanju krvi in celjenju ran. Vse bolj
pa prepoznavamo tudi njihovo sodelovanje v imunskem sistemu, pri vnetju in proti-
mikrobni obrambi, aterosklerozi, tumorski rasti in metastaziranju.3,4
Nastajajo iz citoplazme megakariocitov, največjih celic v rdečem kostnem mozgu

(Slika 4a). Megakariociti po krvnem obtoku zapustijo kostni mozeg in se zagozdijo v
pljučnih kapilarah. Tu z razpadom robnega dela megakariocitne citoplazme nasta-
nejo trombociti. Velikost trombocitov je različna. Iz enega megakariocita nastane
več kot 1.000 trombocitov (Slika 4b). V mirujočem stanju so diskaste oblike z vzdolž-
nim premerom 1,5-3,5 μm. Njihova življenjska doba je 5-7 dni (nekateri navajajo
7-10 dni). Ob koncu njihovega življenja ali po aktivaciji in vgradnji v strdek jih nev-
trofilci in makrofagi vranice odstranijo iz obtoka.5
a. b.
Slika 4. Megakariociti in trombociti.

a. Megakariociti v kostnem mozgu. Trombociti nastajajo iz njihove citoplazme.
b. Razmaz periferne krvi z eritrociti, trombociti in monocitom. Puščice prikazujejo trombocite.
(foto: Helena Podgornik)
Sestavljeni so iz običajnih citoplazemskih organelov, kot so mitohondriji in ribosomi

(Slika 4c). Pri njihovi funkciji so pomembne tri vrste zrnc: gosta zrnca, običajno jih
je 4-6 na trombocit, ki vsebujejo več kot 200 majhnih molekul, vključno z ioni Ca2+,
Mg2+, ATP, ADP, serotoninom in epinefrinom; alfa-zrnca, običajno jih je 60-80, ki vse-
3 Maouia A, Rebetz J, Kapur R, Semple JW. The immune nature of platelets revisited. Transfus Med Rev. 2020;34(4):209-20.
4 Gremmel T, Frelinger AL, Michelson AD. Platelet Physiology. Semin Thromb Hemost. 2016; 42(3): 191-204.
5 Holinstat M. Normal platelet function. Cancer Metastasis Rev. 2017; 36(2): 195–8.
16
bujejo velike proteine, kot so integralni membranski proteini, faktorji koagulacije,
inhibitorji koagulacije, rastni faktorji, imunski mediatorji; lizosomi, ki imajo kisle hi-
drolaze, pomembne pri razgradnji proteinov.
c.

c. Ultrastruktura trombocita, shematski prikaz. Gosta zrnca/granula, alfa-zrnca in lizosomi.
Membrana je mesto, kjer so receptorji za koagulacijske faktorje in snovi z agregacijskim
učinkom.
Zgradba membrane trombocita in citoskelet (notranje celično ogrodje) sta zelo

kompleksna (Slika 4c). V membrani trombocita so številne glikoproteinske (GP) mo-
lekule z lastnostjo receptorja, med katerimi so za osnovno razumevanje hemostaze
pomembni (Slika 4d):6,7
6 Abrams CS, Leung LLK, Tirnauer JS. Platelet biology. www.uptodate.com; Pristop april 2022.
17
d. inhibitorji:
ADP tiklopidin
klopidogrel
trombin prasugrel TxA2
P2Y1 P2Y12 tikagrelor
PAR-4 kangrelor
TPa
PAR-1
fibrinogen, VWF
GPIIb/IIIa
(αIIbβ3)
Glazmannova
trombastenija
inhibitorji:
abciksimab
eptifibatid
tirofiban
GPVI Bernard-Soulierjev
a2β1 sindrom
GPIb-IX-V
kolagen
VWF, trombin

d. Receptorji na površini trombocitov.
n GPIb-IX-V kompleks (poznan tudi kot CD42) pospešuje adhezijo aktiviranih

trombocitov na poškodovano žilno steno preko glavnega liganda, von Willeb-
randovega faktorja (VWF) v subendotelijskem matriksu. Povezuje se tudi z ne-
katerimi drugimi beljakovinami, npr. s kolagenom, s trombospodinom, s koagu-
lacijskimi faktorji (FXI, FXII)... Pomanjkanje ali pomanjkljiva aktivnost GPIb (angl.
loss of function mutation) je povezana z nagnjenostjo h krvavitvam (Bernard-
-Soulierjev sindrom in psevdo von Willebrandova bolezen (VWB)). Genetska raz-
ličica, ki vodi v povečano aktivnost receptorja (angl. gain of function mutation)
je povezana s VWB tipa 2B.
n GPVI je glavni signalni receptor za kolagen. Po vezavi sproži signalne poti v
trombocitu.
n GPIIb/IIIa (poznan sodobneje kot integrin αIIbβ3 in tudi kot CD41/CD61) je z
80.000 do 100.000 kopijami na trombocit glavni integralni protein plazemske
membrane. Glavna liganda sta fibrinogen in VWF. Posreduje končni skupni korak
agregacije trombocitov po aktivaciji z različnimi agonisti trombocitne funkcije,
zaradi česar je tarča razvijajočih se antitrombotičnih zdravil. Krožeči, neaktivira-
18
ni, trombociti ne vežejo fibrinogena in se ne lepijo med seboj. Razlogov je več,
bistvo pa je nezmožnost fibrinogena ali fibrina, da se veže na mirujoči receptor
GPIIb/IIIa. Aktivacija trombocitov v procesu znotrajceličnih dogodkov (signaliza-
cija „od znotraj navzven“ (angl. inside-out)) povzroči konformacijsko spremem-
bo GPIIb/IIIa na površini celice v receptor z visoko afiniteto za glavna liganda,
fibrinogen in VWF. Po vezavi fibrinogena sledijo znotrajcelični signalni dogodki,
(t.i. signaliziranje "od zunaj v notranjost" (angl. outside-in)), zlepljanje med trom-
bociti in nastanek trombocitnih agregatov. Posledica neučinkovitosti receptorja
je motnja v nastajanju trombocitnega strdka in huda nagnjenost h krvavitvam
(Glanzmannova trombastenija).
n GPIa/IIa (poznan tudi kot integrin α2β1) je trombocitni receptor za kolagen.
n PAR1 in PAR4 sta receptorja za trombin.
n P2Y1 in P2Y12 sta receptorja za vezavo in delovanje ADP.
Glavni agonisti aktivacije trombocitov: ADP (glavni receptor P2Y12 ), tromboksan

A2, kolagen (glavni receptor GPIb) in trombin (receptor PAR1).
Glavne molekularne tarče in inhibitorji trombocitne funkcije, ki preko njih delujejo:8

n GP IIb/IIIa – abciksimab (Reopro), eptifibatid (Integrilin) in tirofiban
(Aggrastat). Za klinično uporabo sta (ob izidu knjige) široko dostopna
eptifibatid in tirofiban;
n P2Y12 - tiklopidin (Tagren), klopidogrel (Plavix in generične različice), pra-
sugrel (Efient in generične različice), tikagrelor (Brilique in generične različice),
kangrelor (Kangrexal);
n PAR1 – vorapaxar.
Acetilsalicilna kislina (Aspirin) zavre sintezo prostaglandinov v trombocitu. Delu-

je preko encima ciklooksigenaza-1 (COX-1). Acetilira (acetilacija je proces pripenja-
nja acetilne skupine na molekulo, s čimer se spremeni njena funkcija) encim COX-1,
ki pretvarja arahidonsko kislino iz membrane trombocitov v tromboksan A2 (TxA2),
agonist trombocitne aktivacije v trombocitih. Aspirin tako povzroči ireverzibilno
inaktivacijo encima COX-1 in zavoro sinteze TxA2 za celotno življenjsko dobo trom-
bocitov (tj. približno 7 dni). Trombociti, ki ne sintetizirajo TxA2, imajo oslabljeno akti-
vacijo z ADP, epinefrinom, arahidonsko kislino, vendar so normalni odzivi na glavna
agonista trombocitov, kolagen in trombin. Zato je Aspirin najpogosteje uporablje-
no zdravilo za antitrombotično zdravljenje.
19
Druga nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), v nasprotju z Aspirinom, rever-
zibilno zavirajo encime COX. Čeprav lahko ta zdravila prehodno podaljšajo čas kr-
vavitve, okvare trombocitov, ki jih povzročajo, običajno niso klinično pomembne.
Nekateri poročajo, da se ibuprofen lahko varno daje tudi bolnikom s hemofilijo A.9
Selektivni inhibitorji COX-2 (npr. celekoksib) nimajo vpliva na delovanje trom-

bocitov.
VON WILEBRANDOV FAKTOR (VWF)

VWF je velik glikoprotein, ki nastaja v megakariocitih, trombocitih in endotelijskih
celicah. Endotelijske celice ga izločajo neposredno v krvni obtok ali shranjujejo v
Weibel-Paladijevih telescih. Megakariociti in trombociti ga shranjujejo v alfa-zrncih.
Po aktivaciji trombocitov in endotelijskih celic se VWF sprošča iz teh zalog. Iz zalog
ga lahko sprostimo tudi z zdravilom DDAVP (dezmopresin). VWF igra ključno vlogo
v adheziji in agregaciji trombocitov kot tudi v procesu koagulacije, kjer veže koagu-
lacijski faktor VIII (FVIII) in mu omogoča daljše preživetje v krvnem obtoku. Ljudje s
krvno skupino O imajo manj VWF.
Osnovna molekula faktorja (270 kDa) tvori najprej dimere z disulfidnimi mostički
in nato polimere. V plazmi je VWF v obliki polimerov z molekulno maso 500 do
20.000 kDa. Ultra veliki multimeri so funkcijsko učinkovitejši. V normalni plazmi so
prisotni le prehodno, ker jih takoj razcepi metaloproteaza (ADAMTS-13) na manjše
polimere, tako da se pretežno nahajajo v zalogah. Pomanjkanje ali pojav protiteles
proti ADAMTS-13 metaloproteazi povzroči kopičenje ultra velikih multimerov VWF
v plazmi, povečano agregacijo trombocitov in tromboze v mikro obtoku, kar vidimo
pri trombotični mikroangiopatiji.
VWF vsebuje vezalna mesta za kolagen, fibrinogen (GP IIb/IIIa), trombocitni recep-
tor GPIb, FVIII, heparin (Slika 5). Vključen je še v številne druge funkcije v telesu:
angiogenezo, vnetne procese, trombembolične procese, aterotrombozo, apoptozo
trombocitov in tumorskih celic idr.
9 Thomas P, Hepburn B, Kim HC, Saidi P. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of hemophilic
arthropathy. Am J Hematol. 1982;12(2):131-7.
20
Slika 5. Zgradba von Wilebrandovega faktorja (VWF) in vezalna mesta.
a. Glavni deli osnovne molekule VWF z vezalnimi mesti.
b. Dimer VWF – sestavljen iz dveh osnovnih molekul, povezanih z disulfidnim mostičkom.
Multimer VWF - v zloženi, globularni obliki, in nitasti, razvlečeni, obliki, ko izpostavi vsa
vezalna mesta in jih aktivno povezuje. Čim večji je multimer (ultra veliki multimeri), tem
več ima aktivnih vezalnih mest, zato je tem bolj učinkovit.
21
PRIMARNA HEMOSTAZA
Vključuje procese, ki omogočijo nastanek trombocitnega strdka na mestu poškod-
be žilne stene (Slika 6).
Začetni dogodek je lokalna poškodba žilnega endotelija in izpostavitev subendote-

lijskega kolagena. Endotelijske celice izgubijo antitrombotične lastnosti.
Slika 6. Elementi in procesi primarne hemostaze (rdeč okvir).

Žilna stena z endotelijem, trombociti, kolagen, VWF in fibrinogen. Vazokonstrikcija, aktivaci-
ja trombocitov in tvorba primarnega strdka.
Vazokonstrikcija, poškodba endotelijskih celic, najprej povzroči lokalno refleksno

vazokonstrikcijo, ki omeji pretok krvi v to območje.
Adhezija trombocitov na subendotelijski kolagen in VWF poteče preko receptorjev

GPIb-IX-V kompleks, GPIa/IIa in GPVI.
Aktivacija trombocitov - obstajajo številni fiziološki dražljaji trombocitov, vključno

z ADP, epinefrinom, trombinom in kolagenom. ADP in epinefrin sta relativno šibka
aktivatorja trombocitov, medtem ko sta kolagen in trombin najmočnejša aktivatorja
trombocitov. V pogojih pretoka se začne prostorska hierarhija agonistov tromboci-
tne aktivacije s trombinom, ki aktivira jedro trombocitov v strdku. ADP aktivira bolj
22
ohlapno pakirane trombocite v lupini, ki prekriva jedro in tromboksan zagotavlja
kritično aktivacijo v predelu lupine. Z aktivacijo trombociti povečujejo znotrajcelič-
ni kalcij in spremenijo obliko (Slika 7). Iz diskaste oblike postanejo nepravilno obli-
kovani, kroglasti s številnimi izrastki/psevdopodiji, ki povečujejo fosfolipidne povr-
šine, na katerih potekajo procesi koagulacije.
Ob aktivaciji trombocitov nastopi sekrecija iz gostih in alfa-zrnc (glej zgoraj, trom-

bociti). ADP se sprosti iz gostih zrnc aktiviranih trombocitov. Tromboksan A2 (TxA2)
nastaja iz fosfolipidnih membran endotelijskih celic in trombocitov. Encim COX-1
pretvori arahidonsko kislino v TxA2 v trombocitih, medtem ko se zdi, da prostaciklin
(PGI2), prevladujoči produkt endotelija, v veliki meri izvira iz COX-2, katerega tvorbo
inducira laminarni pretok krvi v fizioloških pogojih. TxA2 je močan stimulator agre-
gacije trombocitov in povzroča vazokonstrikcijo. Ojača začetni signal za aktivacijo
trombocitov in s tem pomaga stimulirati dodatne trombocite.
eritrocit aktiviran levkocit

trombocit
Slika 7. Oblika aktiviranih trombocitov. Elektronski mikroskop.
23
Slika 8. Poenostavljeni prikaz nastanka trombocitnega ali primarnega strdka.
Poškodba endotelija, izpostavitev subendotelijskega kolagena, VWF, vezan na kolagen, ad-
hezija, aktivacija, sekrecija in agregacija trombocitov ter nastajanje primarnega strdka. VWF
– von Wilebrandov faktor, ADP – adenozin difosfat, TxA2 – tromboksan A2.
Sledi agregacija trombocitov, ki se zlepljajo med seboj preko receptorja GPIIb/IIIa,

ki veže fibrinogen in VWF. Agregirani/zlepljeni trombociti predstavljajo trombocitni
ali primarni strdek (beli strdek) (Slika 8).
OSNOVNE PREISKAVE ZA OCENO PRIMARNE HEMOSTAZE

n Krvna slika za določitev števila trombocitov in
n zapiralni časi za opredelitev funkcije trombocitov.
Rutinsko dostopne preiskave za oceno žilne stene nimamo.
Agregometrija je specializirana in zamudna preiskava funkcije trombocitov in

predstavlja zlati standard ocene trombocitne funkcije.
Natančen opis preiskav je v poglavju Preiskave v hemostazi (Poglavje 6).
24
KOAGULACIJA IN INHIBICIJA
KOAGULACIJE (sekundarna
hemostaza)
Koagulacija je serija/kaskada encimskih reakcij, pretvorb neaktivnih proencimov
(imenovani tudi zimogeni) v aktivirane encime. Reakcije potekajo omejeno, na fos-
folipidnih membranah aktiviranih trombocitov. Rezultat koagulacije je čvrst fibrin-
ski strdek na mestu poškodbe žilne stene. Sledi oziroma vzporedno poteka fibrino-
liza in ponovna vzpostavitev celovitosti žilne stene (tkivno remodeliranje) (Slika 9).
Pri zdravih ljudeh obstoji natančno ravnovesje z inhibitorji koagulacije in fibrinolize.
Neravnovesje vodi v tromboze ali krvavitve.
Začetni dogodek je lokalna poškodba žilnega endotelija in izpostavitev tkivnega fak-

torja (TF ali tkivni tromboplastin ali FIII), ki sproži koagulacijsko kaskado. TF je tran-
smembranski glikoprotein, celični receptor in kofaktor za FVII/VIIa. Običajno se ne izra-
ža na vaskularnih endotelijskih celicah ali monocitih, ampak je izražen le na določenih
bioloških površinah, kot so koža, površine organov, žilna adventicija in številne maligno
spremenjene različice. Večina TF je v funkcionalno neaktivnem stanju. Po poškodbi/
razpadu celic ali drugih pogojih se TF aktivira in omogoči vezavo FVIIa in aktivacijo FX.
Slika 9. Elementi sekundarne hemostaze (rdeč okvir).

Tkivni faktor, koagulacijska kaskada, tvorba fibrina, antitrombotični kontrolni mehanizmi
(inhibitorji koagulacijske kaskade), tvorba sekundarnega (fibrinskega) strdka.
25
Za boljše razumevanje si lahko predstavljamo, da je vsak korak v koagulacijski ka-
skadi izrazito pomnožen. Ena kopija aktiviranega encima A lahko aktivira na tisoče
kopij proencima B v kaskadi in tako naprej (Slika 10), odvisno od številnih pridruže-
nih dejavnikov.
Slika 10. Potek kaskadnih reakcij v koagulaciji. Vsak korak je tisočkratno pomnožen.
26
Tradicionalni model koagulacijske kaskade. Prve opise sistema koagulacije so
napisali Macfarlane, Davie in Ratnoff v 60. letih prejšnjega stoletja.10,11 Predlaga-
li so zgodovinski, tradicionalni, kaskadni sistem dogodkov, ki vodijo do aktivacije
protrombina v trombin in posledično tvorbo netopnega fibrinskega strdka (Slika
11). Skladno s tem modelom stimulacija katere koli poti (intrinzične ali ekstrinzične)
lahko sproži proizvodnjo velike količine trombina in tvorbo strdka. Ustvarili so ga
za lažje razumevanje laboratorijskega testiranja koagulacije in vitro. Ker je bil na ta
način zapleten sistem koagulacije poenostavljeno predstavljen in je omogočal tudi
lažje razumevanje spremenjenih koagulacijskih testov, so ga kliniki hitro sprejeli. Še
danes se ga poslužujejo v vsakem učbeniku hemostaze.
Slika 11. Tradicionalni model koagulacijske kaskade.

Sestavljajo ga ekstrinzična, intrinzična in skupna pot koagulacije z generacijo trombina in
tvorbo fibrina. Aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ) se sproži in vitro z dodaja-
njem kontaktnega aktivatorja (npr. kaolina ali kremena) in meri motnje v intrinzični poti.
Protrombinski čas (PČ) se aktivira z dodajanjem tromboplastina in fosfolipidov in ocenjuje
motnje v ekstrinzični poti. Trombinski čas (TČ) se sproži z dodatkom trombina k plazmi in
testira pretvorbo fibrinogena v fibrin.
10 Macfarlane RG. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifi-
er. Nature. 1964;202:498-499.
11 Davie EW, Ratnoff OD. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Science. 1964;145:1310-12.
27
Po dogovoru koagulacijske beljakovine, tj. koagulacijske faktorje, označimo z rim-
skimi številkami in črko F (faktor). V Tabeli 1 so navedena tudi druga poimenovanja.
Koagulacijski faktorji krožijo v krvi kot proencimi.
Tabela 1. Koagulacijski faktorji. Poimenovanje z rimskimi številkami in mednarodnim

imenom. Mala črka a pred rimsko številko označi aktivno obliko encima. Večino faktorjev so
encimi, razen FI (fibrinogen, fibrin), FVa in FVIIIa.
FAKTOR – številčna oznaka Mednarodno poimenovanje
I Fibrinogen
II Protrombin
III Tkivni faktor, tkivni tromboplastin
IV Kalcij
V Proakcelerin, labilni faktor
VI (nedodeljen) / - ne obstaja
VII Prokonvertin, stabilni faktor
VIII Antihemofilni faktor A
IX Christmasov faktor, antihemofilni faktor B
X Stuart-Prowerjev faktor, Stuartov faktor
XI Antihemofilni faktor C
XII Hagemanov (kontaktni) faktor
XIII Fibrin stabilizirajoči faktor, Laki-Lorandov faktor
Sodobni model koagulacijske kaskade (t.i. CELIČNI MODEL) ali „enotna“ vizija
strjevanja krvi. Ne zajema več treh različnih poti (t.i. notranje/intrinzične, zunanje/
ekstrinzične ter skupne poti), ampak koagulacijo krvi obravnava kot celokupen bio-
loški sistem, delujoč na celičnih membranah (trombociti, endotelijske celice). Potek
je opisan skozi tri obdobja, prikazana na slikah 12-15, in sicer: začetno/iniciacijsko
obdobje koagulacijske kaskade, obdobje ojačenja oz. amplifikacijsko obdobje in
zaključno obdobje koagulacijske kaskade. Glavna razlika s tradicionalnim modelom
je v tem, da je začetni dogodek celičnega modela enoten za celotno koagulacijsko
kaskado in ga predstavlja izpostavitev TF na mestu poškodbe žilnega endote-
lija. Kaskada reakcij se torej pričenja po ekstrinzični poti, imenovani tudi pot TF.12
12 Hoffman M. A cell-based model of coagulation and the role of factor VIIa. Blood Reviews. 2003; 17: S1–S5.
28
Osnova sodobne koagulacijske kaskade so 4 »sestavljeni (večkomponentni) kom-
pleksi«, prikazani v Tabeli 2. Sestavine teh kompleksov delujejo na negativno nabi-
tih fosfolipidnih membranah aktiviranih trombocitov in endotelijskih celic. Za delo-
vanje potrebujejo kalcijeve ione.
Tabela 2. Osnova sodobnega modela koagulacijske kaskade so 4 kompleksi, sestavljeni iz

encima, kofaktorja in substrata.
Sestavljeni, večkomponentni kompleksi Encim Kofaktor Substrat
Ekstrinzični tenazni kompleks VIIa TF X
Intrinzični tenazni kompleks IXa VIIIa X
Protrombinazni kompleks Xa Va protrombin
Kompleks proteina C trombin trombomodulin protein C
TF - tkivni faktor; a – aktivirana oblika faktorja
Začetno oz. iniciacijsko obdobje koagulacijske kaskade je posledica poškodbe

žilnega endotelija in izpostavitve TF. Vezava TF s FVII velja za prvi korak koagulacije
v telesu. Kompleks TF/FVII aktivira FX; nastane ekstrinzični tenazni kompleks, preko
katerega se ustvarijo majhne količine trombina, ki pa ne zadoščajo za nastanek za-
dovoljive količine fibrina (Slika 12).
n Poškodba endotelja in izpostavitev

tkivnega faktorja (TF), glikoproteina,
ki je konstitucijsko izražen na površini
fibroblastov in na poškodovanih ali ak-
tiviranih celicah (monocitih, makrofagih
in endoteljskih celicah);
n Vezava FVII na TF;
n Kompleks TF/FVII aktivira FX –
EKSTRINZIČNI TENAZNI KOMPLEKS ;
n FXa se poveže s kofaktorjem Va in
aktivira male količine protrombina –
PROTROMBINAZNI KOMPLEKS .
Slika 12. Začetno obdobje oz. iniciacija koagulacije.
29
Sledi obdobje ojačenja oz. amplifikacijsko obdobje (Slika 13), kjer nastanejo
zadovoljive količine trombina za nastanek zadostnih količin fibrina stabilni krvni
strdek. Kompleks TF/FVII vključi v razvijajoči se kaskadni proces intrinzično pot ko-
agulacije z aktivacijo FIX, hkrati pa male količine trombina, nastale v iniciacijskem
obdobju koagulacije, aktivirajo oba kofaktorja V in VIII in še FXI. Nastali intrinzični
tenazni kompleks FIXa/FVIIIa/FX preko protrombinaznega kompleksa sproži nasta-
nek velikih količin trombina.
Kompleks FIXa/VIIIa aktivira FX – INTRINZIČNI TENAZNI KOMPLEKS , ki preko

PROTROMBINAZNEGA KOMPLEKSA sproži nastanek velikih količin trombina
Slika 13. Obdobje ojačanja oz. amplifikacija koagulacije.

• Trombin (T) aktivira FV, FVIII, FXI
• Kompleks TF/FVII aktivira tudi FIX
• FIXa veže kofaktor VIIIa
Potek ojačanja oz. pomnožitve s kaskadnimi reakcijami jasno prikaže Slika 10.
Zaključno obdobje koagulacijske kaskade, v katerem velike količine trombina,

nastale v amplifikacijskem obdobju, ustvarijo zadovoljivo količino fibrina, da zlepi
strdek in prepreči njegovo raztapljanje (Slika 14). Aktivirani faktor XIII (FXIIIa) stabi-
30
lizira in premreži prekrivajoče se fibrinske monomere. FXIIIa (skupaj s fibrinogenom)
nadzoruje tudi velikost strdka preko volumna rdečih krvnih celic (eritrocitov), ujetih
v trombu. Tvorbo FXIIIa spodbuja trombin (Slika 14).
Slika 14. Zaključno obdobje koagulacijske kaskade.

• Trombin (T) konvertira fibrinogen v fibrin
• Trombin aktivira FXIII
• FXIIIa poveže fibrinske monomere v fibrinske polimere, da nastane premrežen fibrinski
strdek, kar prepreči raztapljanje strdka.
Vsa tri obdobja sodobnega celičnega modela prikazuje skupaj Slika 15. Vidimo pri-
merjavo sodobnega modela koagulacijske kaskade s tradicionalnim. Začetno ali
iniciacijsko obdobje koagulacije je zajeto v modrem kvadratu; obdobje ojačanja ali
amplifikacijsko obdobje prikazuje rdeči kvadrat, kjer se priključi del klasične intrin-
zične poti, zaključno obdobje prikazuje v sivem kvadratu nastanek zadovoljivih ko-
ličin fibrina za strdek.
31
Pomanjkanje FVIII (hemofilija A), FIX (hemofilija B) in FXI (hemofilija C) povzroči kli-
nično pomembno nagnjenost h krvavitvam. V testih hemostaze ta pomanjkanja
zaznamo s podaljšanim APTČ.
Tudi pomanjkanje FXII povzroči podaljšanje APTČ, kar pa zaenkrat nima znanega
kliničnega pomena.
Slika 15. Primerjava sodobnega modela koagulacijske kaskade s tradicionalnim.

Modri kvadrat: ekstrinzična pot koagulacije ali pot tkivnega faktorja
Rdeči kvadrat: intrinzična pot ali pot kontaktne aktivacije koagulacije
Sivi kvadrat: skupna pot koagulacije
Dodatni sistemi, ki so bili vključeni v tradicionalnem modelu koagulacije, zlasti zgornji del
intrinzične poti, nad FXI (FXII, kalikrein in kininogen z veliko molekulsko maso (HMWK)) v
danes dokazani fiziologiji koagulacije nimajo vloge.
32
INHIBICIJA KOAGULACIJE
V koagulacijski kaskadi sodelujejo 3 glavni mehanizmi inhibicije koagulacije (Slike
16–18), ki preprečujejo spontane tromboze in razvoj diseminirane intravaskularne
koagulacije:
n antitrombin (AT) (Slika 16),
n pot proteina C (prot C) (Slika 17) in
n inhibitor poti tkivnega faktorja (TFPI) (Slika 18).
Slika 16. Mesto delovanja antitrombina v koagulacijski kaskadi.

Antitrombin (AT), včasih imenovan tudi ATIII, je majhen glikoprotein, ki nastaja v jetrih
in je inhibitor serinskih proteaz (t.i. serpin), encimov, ki sodelujejo v koagulacijski kaska-
di. Inaktivira trombin (FIIa), FVIIa, FIXa, FXa in FXIa. Antikoagulantno zdravilo heparin več
1000x poveča njegovo učinkovitost.
33
Slika 17. Mesto delovanja proteina C kot zaviralca koagulacijske kaskade.
Pot proteina C (trombin - trombomodulin – protein C) (Tabela 2). Pri tej poti trom-
bomodulin (TM), membranski protein, ki ga izpostavijo endotelijske celice na površini
membran (Slika 3), služi trombinu kot kofaktor in spodbuja njegovo konformacijsko
spremembo. Spremenjeni trombin ni več sposoben aktivirati trombocite ali fibrinogen
v fibrin, temveč je sposoben aktivirati protein C. Aktiviran protein C v sodelovanju s ko-
faktorjem, proteinom S inaktivira kofaktorja Va in VIIIa, s čimer zavre intrinzični tenazni
kompleks (IXa – VIIIa – X) in protrombinazni kompleks (Xa – Va–II).
34
Slika 18. Mesto delovanja inhibitorja poti tkivnega faktorja.
Inhibitor poti tkivnega faktorja (TFPI), majhna polipeptidna molekula, ki se nahaja na
endotelijskih celicah (Slika 3), pa tudi v plazmi, trombocitih in monocitih. Reverzibilno
inhibira FXa in kompleks TF–FVIIa.
Z vsemi doslej opisanimi mehanizmi pridemo do zaključka oz. končnega produkta

hemostaze, ki je lokaliziran in premrežen fibrinski strdek na mestu poškodbe
žilne stene.
35
VITAMIN K
Igra pomembno vlogo v koagulacijskih poteh, kjer deluje kot koencim. Omogoča
aktivacijo koagulacijskih faktorjev VII, IX, X in protrombina (FII), proteina C in S. Vita-
min K je koencim pri karboksilaciji glutamilnih skupin na različnih beljakovinah. Po-
manjkanje vitamina K je redko, razen pri novorojenčkih in v nekaterih bolezenskih
stanjih, npr.: pri boleznih jeter in žolčnika ali trebušne slinavke.
Vitamin K (Slika 19) je v maščobah topni vitamin. Človek ga ne more sintetizirati

sam, ampak ga je potrebno zaužiti s hrano.
Viri - vitamin K1 (filokinon) je v zeleni zelenjavi, kot so špinača, solata, ohrovt in brokoli,
ter v nekaterih oljih, npr.: olivnem olju; vitamin K2 (menakinon) proizvajajo črevesne
bakterije, sicer se nahaja v živalskih maščobah; vitamin K3 (menadion, tudi fitomena-
dion) pa je sintetično proizveden in v naravi ne nastopa. Živalska tkiva (tudi človeško)
vsebujejo filokinon in menakinon v spremenljivih razmerjih.
Absorpcija vitamina K zahteva dobro delovanje trebušne slinavke in žolča ter me-
hanizmov absorpcije maščob. Vezan je na beljakovine in se sprošča s proteolitičnim
delovanjem encimov trebušne slinavke v tankem črevesu. Žolčne soli porazdelijo vi-
tamin K v mešane micele za absorpcijo v enterocite, kjer se vključi v hilomikrone, s
čimer se olajša absorpcija v črevesno limfno in portalno cirkulacijo za transport v jetra.
V jetrih se prepakira v lipoprotein zelo nizke gostote (VLDL).
Antibiotiki, predvsem iz razreda cefalosporinov, vplivajo na absorpcijo vitamina K v

telo. Pri daljši uporabi antibiotikov (več kot 10 dni) lahko že opazimo znake hipovi-
taminoze vitamina K, zaradi vpliva na črevesne bakterije.
Filokinon (Vitamin K1) je oblika

vitamina K, katerega vir so rastline.
Vitamin K1
Menakinoni, MK (vitamini K2),

so bakterijskega izvora.
Najpogostejša oblika je MK-4.
Ena oblika vitamina K2
(menaquinone-4)
Slika 19. Zgradba vitamina K.
36
OSNOVNE PREISKAVE ZA OCENO SEKUNDARNE HEMOSTAZE
n Protrombinski čas – PČ – za oceno ekstrinzične poti koagulacije;
n aktivirani parcialni tromboplastinski čas – APTČ – za oceno intrinzične poti
koagulacije;
n trombinski čas –TČ – za oceno skupne poti koagulacije;
n raven fibrinogena, osnovnega gradnika fibrina.
37
FIBRINOLIZA
Proces fibrinolize poskrbi: (1) da se ne tvorijo prekomerni fibrinski depoziti in (2) da
se po zacelitvi žilne stene odstrani netopni strdek ter ponovno vzpostavi celovitost
žilne stene, čemur pravimo tudi lokalizirano tkivno remodeliranje.
Ločimo 2 koraka v procesu fibrinolize (Slika 20):

1. aktivacija plazminogena v plazmin,
2. delovanje plazmina – razgradnja fibrina.
PLAZMINOGEN
t-PA
ali u-PA
PLAZMIN
fibrinski
fibrinski razgradni
polimeri produkti
(npr. D-dimer)
1. aktivacija plazminogena (cirkulirajoči proencim) v plazmin, za kar po-

rabite tkivni plazminogen aktivator (t-PA), ki ga izločajo endoteljske celice
ali urokinaza (u-PA, plazminogen aktivator), ki so ju našli najprej v urinu, saj
jo primarno izločajo tubularne celice v ledvicah.
2. plazmin razgradi fibrin na različnih mestih v fibrinske razgradne produkte,
med katerimi je tudi D-dimer. Razgrajuje tudi druge koagulacijske faktorje.
Slika 20. Proces fibrinolize. Dva koraka.
38
Enako kot drugi deli hemostaze ima tudi fibrinoliza dodatne mehanizme regulacije.
Med njimi so trije specifični inhibitorji fibrinolize (Slika 21):
PAI-1 PLAZMINOGEN
t-PA
ali u-PA
PLAZMIN α2AP
fibrinski
fibrinski razgradni
polimeri produkti
(npr. D-dimer)
TAFI
1. plazminogen aktivator inhibitor (PAI-1), ki zavira delovanje t-PA in u-PA

2. alfa-2- antiplazmin (α2AP), ki zavira delovanje plazmina in
3. TAFI – trombin aktivirajoči inhibitor fibrinolize
Slika 21. Inhibitorji / zaviralci fibrinolize.
Fibrinogen (koagulacijski FI) ima ključno vlogo pri normalni hemostazi kot substrat
za pretvorbo v fibrin, sodeluje pri agregaciji trombocitov ter pospešuje celjenje ran. Je
340 kD heksamerni glikoprotein, sestavljen iz dveh simetričnih polovic, centralno pove-
zanih s tremi disulfidnimi vezmi. Nastaja le v jetrih. V plazmi kroži v koncentraciji ≈ 2,0
do 4,0 g/L, kar je daleč najvišja koncentracija faktorja koagulacije v plazmi, saj je glavna
komponenta strdka in nima encimske funkcije. Razpolovna doba je približno 3-4 dni.
Plazminogen, prekurzor plazmina, se veže s fibrinom in tkivnim aktivatorjem

plazminogena (tPA). Ta kompleks vodi do pretvorbe proencima plazminogena v ak-
tivni proteolitični encim plazmin. Plazmin ima široko substratno specifičnost in po-
leg fibrina cepi fibrinogen ter različne plazemske beljakovine in faktorje strjevanja
krvi. Sprosti razgradne produkte fibrina (FDP), med katerimi je glavni D-dimer.
Tkivni aktivator plazminogena — molekula tPA je pretežno encim iz endotelij-

skih celic. Njegovo sproščanje spodbujajo različne snovi, vključno s trombinom,
serotoninom, bradikininom, citokini in epinefrinom. V plazmi kroži kot kompleks s
svojim naravnim zaviralcem PAI-1 in se hitro odstrani skozi jetra.
39
Urokinaza (u-PA, urokinazni aktivator plazminogena) je drugi fiziološki aktivator
plazminogena. V urinu je prisotna v visoki koncentraciji, najdemo pa jo tudi v dru-
gih tkivih in krvi. Medtem ko je tPA v veliki meri odgovoren za začetek intravaskular-
ne fibrinolize, je urokinaza glavni aktivator fibrinolize v ekstravaskularnem predelu.
Urokinazo izločajo številne vrste celic v obliki prourokinaze.
PAI-1 sintetizirajo endotelijske celice in trombociti, ki tudi uravnavajo njegovo spro-

ščanje med fibrinolizo. Bolniki s pomanjkanjem PAI-1 imajo nagnjenost h krvavit-
vam po poškodbah ali operacijah.
Alfa-2-antiplazmin izločajo jetra in je prisoten tudi v trombocitih. Lahko se premre-

ži v fibrinski strdek s faktorjem XIIIa in igra pomembno vlogo pri oblikovanju trom-
bov, odpornih na plazmin. Alfa-2-antiplazmin je prisoten v nižjih koncentracijah kot
plazminogen in se zato lahko izčrpa, medtem ko se plazmin še naprej proizvaja.
Karboksipeptidaza B2 (inhibitor fibrinolize -TAFI) – ob razgradnji fibrina s plaz-

minom, se v delno razgrajenem strdku izpostavijo novi karboksi-terminalni lizini. Ti
ostanki zagotavljajo dodatna mesta za vključitev plazminogena in tPA v strdek, kar
ustvarja pozitivno povratno zanko pri lizi strdka. Karboksi-terminalni lizini so obču-
tljivi na odstranitev s karboksipeptidazami.
OSNOVNE PREISKAVE ZA OCENO FIBRINOLIZE

n D – dimer – s preiskavo določamo razgradne produkte premreženega fibrina.
D-dimeri nastanejo, ko se premreženi fibrin razgradi in zato ne nastanejo, če
se razgradi nepovezani fibrin ali fibrinogen. Produkti razgradnje fibrinogena
[FDP-fibrinogen degradacijski produkti] so sestavljeni iz fragmentov X, D, Y in E.
n ROTEM je obposteljna preiskava za spremljanje hitrosti nastajanja, dinamike in

stabilnosti krvnega strdka. Z njo ciljano iščemo kateri del hemostaze je vzrok
krvavitve. Pomembna je pri masivni krvavitvi kot je politravma zaradi usmerje-
nega zdravljenja v času ob operaciji (glej preiskave strjevanja krvi).
40
BELEŽKE
41
2 POSTOPEK
OPREDELITVE
NAGNJENOSTI
H KRVAVITVAM
Irena Preložnik Zupan, Karla Rener, Martina Fink, Helena Podgornik
43 OPIS IN SLIKOVNI PRIKAZ GLAVNIH VRST KRVAVITEV

45 STANDARDNI POSTOPEK OCENE MOTNJE V HEMOSTAZI
z anamnezo, kliničnim pregledom in presejalnimi
preiskavami hemostaze.
Pri pregledu bolnika s sumom na motnjo v strjevanju krvi je pomembna natančna anam-
neza z usmerjenim izpraševanjem v smeri krvavitev kadar koli v življenju in pri njegovih
sorodnikih ter klinični pregled z oceno znakov krvavitve.
Opis krvavitev je lahko zelo subjektiven, družinska anamneza včasih nejasna, obseg
diagnostičnih testov pa pogosto zelo individualiziran. Mnogi posamezniki z dednimi
motnjami nagnjenosti h krvavitvam lahko poročajo o minimalni krvavitvi. Nasprotno
pa mnogi posamezniki z normalno hemostazo poročajo o pretirani krvavitvi. V osnov-
nih, t.i. presejalnih testih hemostaze pri določenih motnjah sploh ne najdemo odsto-
panj, zato so za opredelitev motnje potrebni specialni testi strjevanja krvi.
OPIS IN SLIKOVNI PRIKAZ
GLAVNIH VRST KRVAVITEV
n Petehije. Petehije (Slika 1) so drobne pikčaste krvavitve v koži, ki izvirajo iz malih
kapilar, s premerom <2 mm. Ne dvignejo površine kože in jih ne zatipljemo. Obi-
čajno se pojavijo na spodnjih delih telesa (noge v gležnjih, mečih, na hrbtu pa pri
ležečih bolnikih). Pojavijo se pri hudi trombocitopeniji, v področjih krhke kože ali
ob jemanju glukokortikoidov.
Slika 1. Petehije po golenih

(foto: Karla Rener).
n Purpura. Purpura je posledica združevanja petehij. Suha purpura je izraz za opis

purpure v koži. Izraz mokra purpura (Slika 2) uporabimo za opis hemoragičnih
mehurčkov na področjih sluznice.
Slika 2. Mokra purpura

43
n Modrice oz. ekhimoze so posledica podkožnega kopičenja krvi, tudi zlivajo-
čih se petehij. Koža je nad njimi ravna. Barva se sčasoma spreminja od vijolično
modre do rdečkasto rjave oz. do zelenkasto rumene, kar odslikava presnovo (raz-
gradnjo) hemoglobina v biliverdin in bilirubin. Modrice se na splošno štejejo za
pomembne, kadar jih opazimo 5 ali več.
Slika 3. Podkožna modrica

n Hematom pomeni nakopičenje krvi v tkivih. Podkožni hematom vidimo (modri-

ca) ali zatipamo; na hematome v globokih tkivih (npr. v mišicah, zlasti retroperi-
tonealno) posumimo zaradi bolečine, hitrega padca ravni hemoglobina ali nabi-
ranje tekočine na slikovnih preiskavah. Hematomi v mišicah in/ali hemarthroze
(sklepna krvavitev) so značilni za pomanjkanje koagulacijskih faktorjev.
Slika 4. Obsežen hematom roke

n Hemoragična diateza oz. nagnjenost h krvavitvam je dedna ali pridobljena

motnja primarne ali sekundarne hemostaze.
n Velika krvavitev. Običajno se velika krvavitev opredeljuje kot krvavitev, ki lahko
povzroči smrt, prizadene kritični organ, kot so možgani ali veliki sklep, povzroči
padec ravni hemoglobina za 20 g/L ali več ali zahteva transfuzijo 2 ali več enot
koncentriranih eritrocitov.
44
STANDARDNI POSTOPEK
OCENE MOTNJE V HEMOSTAZI
1. natančen pogovor z bolnikom, usmerjen v krvavitve in/ali tromboze;
2. klinični pregled bolnika;
3. odločitev o vrsti laboratorijskih preiskav;
§ presejalne preiskave za oceno hemostaze.
1. POGOVOR Z BOLNIKOM (anamneza)

Je ključen za oceno, ali ima posameznik dejansko motnjo v hemostazi. Zaradi va-
riabilnosti dojemanja med posamezniki in odsotnosti enotnih kliničnih meril za
resnost krvavitve je opis osebne zgodovine o krvavitvah pomemben. Če gre za
motnjo v hemostazi, nas zanima, ali je prirojena ali pridobljena.
PRI OSEBNI ANAMNEZI NAGNJENOSTI H KRVAVITVAM

vprašanja usmerimo na naslednja področja:
n Razlog za posvet.
n Predhodne krvavitve: ob rojstvu (npr. iz popkovnice) in v otroštvu (npr. ob iz-
gubi mlečnih zob); krvavitve v adolescenci in odraslosti (pri ženskah v zvezi z
menstruacijo in nosečnostjo); kakršne koli krvavitve, ki so bile dovolj resne, da
so zahtevale kirurški poseg, nosno tamponado ali kavterizacijo, obisk urgentne
službe ali transfuzijo.
n Spontane krvavitve: še posebej v sklepe, mišice in iz sluznic vse od zgodnjega
otroštva in tudi pri bližnjih sorodnikih, ki so značilne za prirojeno pomanjkanje
koagulacijkih faktorjev FVIII (hemofilija A), FIX (hemofilija B), von Willebrandove-
ga faktorja (VWF) pa tudi FI, X in XIII.
n Prisotnost pomanjkanja železa ali anemije zaradi pomanjkanja železa do sedaj.
n Izid invazivnih posegov/dogodkov: poškodbe, kirurški posegi in morebitna pot-
reba po transfuziji. Večina bolnikov ima izkušnjo z zobozdravstvenimi postopki
(npr. ekstrakcije zob). Zanima nas, koliko časa je krvavitev trajala in kakšni doda-
tni posegi so bili potrebni.
n Za ženski spol specifična anamneza vsebuje zgodovino menstrualnih krvavi-
tev: za moteno hemostazo so značilne nenormalne menstruacijske krvavitve s
čezmernimi izgubami krvi in periodo, daljšo od 8 dni. Ocena količine izgube krvi
45
s številom uporabljenih higienskih vložkov ali tamponov je lahko nenatančna,
ker je poraba odvisna od zahtevnosti posameznice. Pomembnejše izgube obi-
čajno vodijo v razvoj pomanjkanja železa. Pomemben je tudi podatek o poteku
nosečnosti in porodov, dodatnih krvavitvah iz rodil in morebitni potrebi po his-
terektomiji v mladosti. Prejemanje peroralne kontracepcije ali hormonske terapije
poveča raven von Willebrandovega faktorja (VWF) in lahko normalizira hemosta-
zo pri nekaterih bolnicah s von Willebrandovo boleznijo (VWB). V takem primeru
bolnice lahko poročajo o manjši nagnjenosti h krvavitvam v času hormonske
terapije.
n Zdravila: predpisana in tista, ki jih lahko bolniki sami kupijo. Motnjo strjevanja
povzročajo preko različnih mehanizmov: izzovejo trombocitopenijo, motijo
trombocitno funkcijo, povzročijo aplastično anemijo, motijo koagulacijo v smeri
krvavitve ali tromboze. Važni so tudi odmerki prejetih zdravil.
n Uporaba antibiotikov ali malabsobcijski sindrom vodita v pomanjkanje vita-
mina K.
n Kronične bolezni: ščitnice, jeter, ledvic.
DRUŽINSKA ANAMNEZA NAGNJENOSTI H KRVAVITVAM

Vzorec prenosa v družini nakazuje na vrsto motnje. Tak primer je npr. hemofilija, ki
se deduje preko kromosoma X. Zbolijo moški, ženske pa so lahko prenašalke. Po-
zitivna družinska anamneza povečuje verjetnost dedne nagnjenosti h krvavitvam,
pomanjkanje družinske anamneze pa še ne odpravi te verjetnosti. Kar 30–40 % po-
sameznikov s hemofilijo A se rodi v družinah, kjer bolezen ni bila doslej prisotna in
je posledica t.i. mutacije de novo. Nekatere redke bolezni, ki se dedujejo avtosomno
recesivno (pomanjkljivosti koagulacijskega faktorja, Glanzmannova trombastenija,
tip 2N VWB) se ne kažejo pri nobenem od staršev.
Za pomoč smo v 7 poglavju dodali VPRAŠALNIK ZA OCENO KRVAVITEV. Bolnik (s

svojci, če so prisotni) ga izpolni ob pripravi na zdravniški pregled. Skupaj z zdravni-
kom nato na pregledu ocenita stanje.
46
2. KLINIČNI PREGLED MANIFESTACIJ MOTENJ
HEMOSTAZE (Tabela 1)
Glede na klinično sliko motnje v hemostazi razdelimo v dve veliki skupini:
n motnje v primarni hemostazi,
n motnje v sekundarni hemostazi – koagulaciji.
Motnje v primarni hemostazi. Sem sodijo bolezenska stanja z motenim delova-

njem žilne stene in/ali trombocitov ter trombocitopenijo. Bolniki običajno krvavijo
v sluznice in kožo. Sluznične krvavitve se pokažejo kot krvavitve iz nosu (epistakse),
krvavitve iz dlesni in druge ustne sluznice, menoragije in močnejše menstruacijske
krvavitve. Kožne krvavitve se pokažejo kot petehije in površinske ekhimoze. Pri po-
večanem številu trombocitov v krvi, ki lahko spremlja mieloproliferativne neoplaz-
me, običajno najdemo moteno funkcijo trombocitov s klinično izraženimi krvavit-
vami ali trombozami.
Slika 5. Petehije pri bolniku z av-

toimunsko trombocitopenijo
Motnje v sekundarni hemostazi – koagulaciji. Sem sodijo pretežno bolezenska

stanja s pomanjkanjem različnih faktorjev koagulacije. Bolniki krvavijo v obliki ve-
likih podkožnih hematomov, hematomov v mehka tkiva in/ali mišice. Krvavitve v
sklepe so značilnost hemofilije. Običajne so tudi močne in podaljšane krvavitve po
kirurških posegih ali poškodbah.
Slika 6. Obsežen hematom pri bol-

niku s pridobljeno hemofilijo A
47
Tabela 1. Klinične značilnosti različnih krvavitev pri motnji primarne hemostaze in pri
motnjah sekundarne hemostaze/ koagulacije.
Vrsta krvavitve
Značilnosti krvavitve Trombocitopenija ali motena Pomanjkanje koagulacijskih
funkcija trombocitov faktorjev ali pojav inhibitorjev
Glavna mesta Kožno-sluznične (npr. usta, nos, Globoka tkiva (npr. sklepi, mišice)
krvavitve prebavila, sečila, rodila). ali hematomi mehkih tkiv.
Petehije Pogosto prisotne. Redko prisotne.
Ekhimoze Na splošno majhne in površne; Lahko se razvijejo velike ekhimoze.
lahko pomembne, odvisno od
stopnje trombocitopenije.
Čezmerna krvavitev Da. Običajno ne.
po manjših urezninah
Čezmerna krvavitev Običajno takoj; stopnja je Pogosto med posegom. Nekateri
po operaciji ali odvisna od resnosti okvare (npr. posamezniki lahko doživijo
invazivnih posegih brez čezmerne krvavitve pri zapoznelo krvavitev (npr. tisti s
blagi trombocitopeniji, hude pomanjkanjem faktorja XIII).
krvavitve ob določenih okvarah
delovanja trombocitov, kot je
GT).
GT: Glanzmannova trombastenija.
3. ODLOČITEV O VRSTI LABORATORIJSKIH PREISKAV

Za oceno hemostaze poznamo obširen nabor preiskav. Razvrščamo jih glede na
kompleksnost preiskave in klinično povednost. Začnemo z nekaterimi hitrimi t.i.
presejalnimi testi, za katere je značilna visoka negativna napovedna vrednost, sle-
dijo preiskave drugega ali tretjega reda, namenjene razjasnitvi vzroka krvavitve ali
trombotičnega dogajanja. Izbira je odvisna od tega, ali:
n presejamo učinkovitost celotne hemostaze,
n natančneje ocenjujemo primarno in/ali sekundarno hemostazo ter fibrinolizo,
n opredeljujemo vzrok krvavitev, tromboz ali sledimo učinkovitost zdravljenja.
Način razvrščanja preiskav je odvisen tudi od zahtevnosti in dostopnosti posame-

znih testov (presejalni, specialni). Preiskave za oceno posameznih delov hemostaze,
razvrščene glede na raven zahtevnosti, prikazuje Tabela 2.
48
PRESEJALNE PREISKAVE omogočajo hiter, enostaven ter tudi poceni vpogled v
splošno stanje hemostaze. Vedno jih ocenjujemo skupaj z anamnestičnimi in kli-
ničnimi podatki o bolniku. V presejalne preiskave hemostaze sodijo:
n Številčna koncentracija trombocitov (hemogram);
n Zapiralni čas (ZČ) za oceno funkcije trombocitov;
n Protrombinski čas (PČ) za oceno ekstrinzične poti koagulacije;
n Aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ) za oceno intrinzične poti ko-
agulacije;
n Trombinski čas (TČ) za oceno skupne poti koagulacije;
n Koncentracija fibrinogena;
n D-dimer za oceno fibrinolize.
Nikoli za presejanje ne delamo le preiskave PČ, ker s tem ocenjujemo le ek-

strinzični sistem koagulacije in lahko spregledamo pomembno motnjo.
Preiskave za oceno hemostaze lahko usmerjeno razdelimo tudi v:

n preiskave za oceno nagnjenosti h krvavitvam;
n preiskave za oceno nagnjenosti k trombozam;
n preiskave za spremljanje antikoagulacijskega zdravljenja;
n preiskave za oceno trombotičnih mikroangiopatij (TTP, HUS, aHUS);
n preiskave, ki omogočajo oceno celokupnega potenciala hemostaze in se upo-
rabljajo zlasti v urgentni medicini in v kirurgiji (rotacijska trombelastometrija ali
ROTEM).
49
Tabela 2. Preiskave za oceno posameznih delov hemostaze, razvrščene glede na raven
zahtevnosti.
Vrsta motnje /
Primarna hemostaza Sekundarna hemostaza Fibrinoliza
vrsta testa
Preiskave *Število trombocitov in *Aktivirani parcialni * D-dimer
prvega reda - njihova morfologija tromboplastinski čas (APTČ)
presejalne *Zapiralni čas * Protrombinski čas (PČ)
preiskave * Koncentracija fibrinogena
*Trombinski čas (TČ)
Preiskave *Agregometrija * Reptilazni čas (RČ)
drugega reda * Mešalni testi s 50 % normalne
*Preiskave za oceno von plazme
Willebrandove bolezni: * Aktivnost posameznih faktorjev
• koncentracija von koagulacije
Willebrandovega * Pridobljeni inhibitorji proti
faktorja: antigen posameznim faktorjem
(VWF:Ag), koagulacije
• aktivnost von *Antifosfolipidna protitelesa
Willebrandovega (lupusni antikoagulanti)
faktorja (VWF:akt), *Testi za spremljanje
• aktivnost faktorja VIII antikoagulantnega zdravljenja
(FVIII). * Preiskave za oceno trombotičnih
mikroangiopatij
* Preiskave za oceno nagnjenosti
k trombozam (mutacija faktor
V Leiden, mutacija protrombin
G20210A, določanje proteina C,
proteina S in antitrombina)
Preiskave Multimerna sestava Genetske preiskave za hemofilijo.
tretjega reda von Willebrandovega
faktorja.
Genetske preiskave
za von Willebrandovo
bolezen.
Motnje v funkciji
trombocitov:
• pretočna citometrija,
• genetske preiskave
trombocitnih genov
in transkripcijskih
faktorjev.
* testi, ki jih delamo v Specializiranem laboratoriju Kliničnega oddelka za hematologijo
50
Izbor nepravilnosti osnovnih preiskav hemostaze, ki nam pomagajo pri opredelitvi
motnje so podani v Tabeli 3.
Tabela 3. Opredelitev motnje v hemostazi glede na rezultat testiranja.
PČ APTČ TČ Fibrinogen Motnja

Ç Normalen Normalen Normalen Pomanjkanje FVII
Normalen Ç Normalen Normalen Pomanjkanje FVIII, FIX, FXI, FXII,
lupusni antikoagulanti
Ç Ç Normalen Normalen Pomanjkanje FII, FV ali FX.
Zdravljenje z oralnimi
antikoagulanti
Pomanjkanje vitamina K
Kombinirano pomanjkanje FV in
FVIII.
Kombinirano pomanjkanje FII, FVII,
FIX in FX
Jetrna bolezen
Ç Ç Ç Normalen/È Hipo in disfibrinogenemija
Jetrna bolezen
Masivna transfuzija
DIK
PČ - protrombinski čas; APTČ - aktivirani parcialni tromboplastinski čas; TČ - trombinski čas; F – koagulacijski faktor;
DIK - diseminirana intravaskularna koagulacija
51
Glede na anamnezo, klinične manifestacije, rezultate osnovnih testov hemostaze
ter osnovne biokemične preiskave pogosto lahko sklenemo ali gre za motnjo na pri-
marni, sekundarni ravni ali kombinirano motnjo hemostaze (v pomoč nam je lahko
algoritem na Sliki 7). Gre za osnovne laboratorijske postopke, ki jih v večji meri lahko
opravimo v vsakem Zdravstvenem domu v Sloveniji.
KRVAVITEV
ANAMNEZA KLINIČNI PREGLED
motnje hemostaze v družini petehije v koži in/ali sluznici

pretekle krvavitve hematomi
kronične bolezni (jetra, ledvica, rak ...) kombinacija obojega
zdravila
NENORMALNA (PATOLOŠKA) KRVAVITEV
DEDNE MOTNJE PRIDOBLJENE MOTNJE
OSNOVNO LABORATORIJSKO PREISKOVANJE
PRIMARNA HEMOSTAZA KOMBINIRANA MOTNJA KOAGULACIJA
zapiralni čas PČ/INR

število trombocitov APTČ
± agregometrija* TČ
konc. fibrinogena
D-dimer
Slika 7. Algoritem za opredelitev vzroka nepojasnjene krvavitve. Ključnega pomena je dobra

anamneza, sledijo presejalne preiskave in druge usmerjene preiskave.
*Agregometrija ocenjuje funkcijo trombocitov in sodi v preiskave drugega reda primarne he-
mostaze.
52
PRESEJALNE PREISKAVE
ZA OCENO HEMOSTAZE
Vse preiskave so natančno opisane v poglavju Preiskave v hemostazi (Poglavje 6). Tu-
kaj naštejemo in kratko opišemo presejalne preiskave zaradi pomembnosti razume-
vanja, da za oceno celotne hemostaze ni dovolj le ena preiskava. Za osnovni vpogled
v celotno hemostazo potrebujemo vse naštete. Kri za oceno testov hemostaze vedno
odvzamemo v epruveto z Na-citratom (svetlo moder pokrovček). Kri za krvno sliko
jemljemo v epruveto z EDTA (vijolični pokrovček).
DOLOČITEV ŠTEVILA TROMBOCITOV

1. Namen preiskave: določitev številčne koncentracije trombocitov.
2. Izvedba preiskave: s hematološkim analizatorjem.
3. Podajanje rezultatov: številčna koncentracija trombocitov (x109/L), v krvni sliki,
ki je priložena (Tabela 4).
Tabela 4. Primer krvne slike iz analizatorja, ki je vedno sestavljena iz levkocitne, eritrocitne

in trombocitne krvne slike.
Krvna slika – analizator (moški)
Parameter Izsledek Okvirne ref. vrednosti
Levkocitna krvna slika
Levkociti (*109/L) 6,7 4,00-10,00
Nevtrofilci (*10 /L)
9
3,4 1,50-7,40
Limfociti (*109/L) 2,7 1,10-3,50
Monociti (*10 /L)
9
0,5 0,21-0,92
Eozinofilci (*109/L) 0,1 0,02-0,67
Bazofilci (*10 /L)
9
0,0 0,00-0,13
Eritrocitna krvna slika
Hemoglobin (g/L) 134 130-170
Hematokrit (/) 0,395 0,40-0,50
Eritrociti (*1012/L) 4,71 4,50-5,50
MCV(fL) 84,6 83,0-101,0
MCH (pg) 28,3 27,0-32,0
MCHC (g/L) 341 315-345
RDW ( %) 13,6 11,6-14,0
Trombocitna krvna slika
Trombociti (*109/L) 237 150-410
53
ZAPIRALNI ČASI – ZČ
Kolagen/epinefrin (Kol/Epi) in kolagen/ADP (Kol/ADP) (Tabela 5)
1. Namen preiskave: ocena funkcije trombocitov v pogojih in vitro.
2. Izvedba preiskave: iz svežega vzorca polne krvi, do 4 ure po odvzemu krvi, z
inštrumenti PFA-200 ali PFA-100 (angl. platelet function analyser) z dvema testni-
ma celicama Kol/ADP in Kol/Epi.
3. Podajanje rezultatov: v sekundah.
Tabela 5. Učinkovito uživanje Aspirina – podaljšan je le ZČ Kol/Epi.

Preiskava Izsledek Enota Okvirne ref. vrednosti
Zapiralni čas (Kol/Epi) H 256 s 83–157
Zapiralni čas (Kol/ADP) 85 s 65–119
PROTROMBINSKI ČAS – PČ
1. Namen preiskave: ocena ekstrinzičnega sistema koagulacije.
2. Izvedba preiskave: le na svežih vzorcih, na koagulacijskih inštrumentih, je av-
tomatizirana.
3. Podajanje rezultatov: PČ se meri v sekundah, večinoma pa ga podajamo kot
razmerje časa nastanka strdka pri preiskovancu in pri poolu normalne plazme.
Tabela 6. Primer: spremljanje antikoagulantnega zdravljenja z antagonisti vitamina K

(Marevan).
Protrombinski čas (PČ) L 0,25 1 0,70-1,20
PČ - INR 2,83 1
54
AKTIVIRANI PARCIALNI TROMBOPLASTINSKI ČAS – APTČ
1. Namen preiskave: ocena intrinzičnega sistema koagulacije.
2. Izvedba preiskave: le na svežih vzorcih, na koagulacijskih inštrumentih, je
avtomatizirana.
Tabela 7. Primer: hemofilija B (lahka). Podaljšanje APTČ je posledica pomanjkanja aktivnosti FIX.
Protrombinski čas (PČ) 1,12 1 0,70-1,20
PČ - INR 0,93
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas H 42 s 24,0–35,5
(APTČ)
Trombinski čas (TČ) 15,0 s 13,0-16,0
Fibrinogen 3,09 g/L 1,80-3,70
D-dimer 95 μg/L <242
Faktor IX (OSA) L 0,15 IE/mL 0,50-1,50
KONCENTRACIJA FIBRINOGENA (koagulacijski faktor I, FI)

1. Namen preiskave: določanje koncentracije fibrinogena v plazmi preiskovanca.
2. Izvedba preiskave: na koagulacijskih inštrumentih, je avtomatizirana.
3. Podajanje rezultatov: v g/L.
Tabela 8. Hipofibrinogemija – podaljšan trombinski čas ob zmanjšani koncentraciji

fibrinogena.

PČ – INR 1,18
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas 30,2 s 24,0–35,5
(APTČ)
Trombinski čas (TČ) H 45,3 s 13,0-16,0
Fibrinogen L 0,40 g/L 1,80-3,70
55
TROMBINSKI ČAS – TČ
1. Namen preiskave: meri pretvorbo fibrinogena v fibrin.
2. Izvedba preiskave: le na svežih vzorcih, na koagulacijskih inštrumentih, je
avtomatizirana.
Tabela 9. Podaljšan trombinski čas ob hipofibrinodenemiji. Z reptilaznim časom je izključena

prisotnost heparina v vzorcu.
PČ - INR 1,19
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas 30,2 s 24,0-35,5
(APTČ)
Reptilazni čas H 56,8 s 13,7-19,2
D-DIMER
1. Namen preiskave: za oceno fibrinolize.
2. Izvedba preiskave: na koagulacijskih inštrumentih in je avtomatizirana.
3. Podajanje rezultatov: v μg/L.
Tabela 10. Spremembe v testih hemostaze ob diseminirani intravaskularni koagulaciji.

PČ - INR 1,98
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas H 46,8 s 24,0-35,5
(APTČ)
D-dimer H 4653 μg/L <242
56
ROTACIJSKA TROMBELASTOMETRIJA – ROTEM
1. Namen preiskave: je obposteljna preiskava (point-of-care test) celotne hemostaze,
ki omogoča hitro oceno kinetike nastajanja strdka, stabilnost in raztapljanje. V pomoč
je tudi pri oceni odziva na izvedene posege in transfuzijsko zdravljenje. Ciljano išče-
mo, kateri del hemostaze je prizadet oz. je vzrok krvavitve. Omogoči nam usmerjeno
zdravljenje. Preiskava je pomembna pri masivni krvavitvi, kot je ob politravmi ali popo-
rodni travmi, zaradi usmerjenega zdravljenja v času ob operaciji.
2. Izvedba preiskave: iz polne krvi, odvzete v epruveto z dodatkom Na-citrata.
57
3a MOTNJE PRIMARNE
HEMOSTAZE
Prirojene
Karla Rener
59 SINDROM OSLER-WEBER-RENDU ali
HEREDITARNA HEMORAGIČNA TELEANGIEKTAZIJA
63 GLANZMANNOVA TROMBASTENIJA
Saša Anžej Doma, Irena Preložnik Zupan

66 VON WILEBRANDOVA BOLEZEN, tip 1, 2 in 3
SINDROM OSLER-WEBER-RENDU
ali HEREDITARNA HEMORAGIČNA
TELEANGIEKTAZIJA
DEFINICIJA BOLEZNI
Hereditarna hemoragična teleangiektazija (HHT) je redka avtosomno dominantna
dedna motnja, z različno penetranco in ekspresijo genetskih različic. Le-te v več genih
lahko povzročijo HHT, najpogostejši prizadeti geni so trije ENG – HHT1, ACVRL1 – HHT2,
SMAD4 – JPHT. Bolezen prizadene žilno steno zlasti arteriol, venul in kapilar. Kaže se s
pojavom telangiektazij in arteriovenskih malformacij (AVM) v različnih tkivih in organih
(v koži, sluznicah, pljučih, možganih, jetrih) (Slika 1). Simptomi se navadno ne pokažejo
ob rojstvu, ampak se stopnjujejo s starostjo. Klinično se bolezen kaže z epistaksami,
krvavitvami iz prebavil in drugih organov. Kronične krvavitve vodijo v anemijo zaradi
pomanjkanja železa. Zlasti nevarne so krvavitve iz AVM. Na bolezen posumimo ob pri-
zadetosti sorodnikov v prvem kolenu, prizadetosti notranjih organov, ob številnih ko-
žno-sluzničnih teleangiektazijah in spontanih, ponavljajočih se epistaksah. Prevalenca
bolezni je 1:5000 do 1: 8000.
PRIKAZ PRIMERA
V starosti 37 let je bil napoten v hematološko ambulanto zaradi ponavljajočih se krvavi-
tev iz nosu in zaradi slabokrvnosti. Na otorinolaringologiji (ORL) so mu že operirali nosni
pretin. Po operaciji je čezmerno krvavel. Biopsija sluznice je pokazala žilne nepravilnosti.
Na ustnicah je opažal teleangiektazije. Podobne težave sta imela babica in oče. Počutil
se je slabo, utrujeno. Jasnih krvavitev na blatu ni opažal.
KLINIČNA SLIKA
Bledica kože in sluznic ter številne teleangiektazije v ustni sluznici in koži ustnic
(Slika1), redke tudi v koži rok. V ostalem statusu pri bolniku ni bilo odstopanj.
LABORATORIJSKE PREISKAVE
Zaradi kroničnih okultnih krvavitev je bila v krvni sliki prisotna sideropenična anemija,
ob tem pa izčrpane zaloge železa (znižan feritin in nasičenost transferina), kot je prika-
zano v izvidih v Tabelah 1 in 2. Tako število kot funkcija trombocitov ter testi hemostaze
so bili v mejah normale. Pri diagnozi si lahko pomagamo z genetskimi preiskavami, ki so
pri našem bolniku pokazale značilno genetsko različico (HHT1).
59
Test je v pomoč pri diagnosticiranju morebitnih HHT pri potomcih.
Mednarodna diagnostična merila (diagnostična merila Curaçao) HHT:

1. Spontane in ponavljajoče se epistakse.
2. Kožno-sluznične telangiektazije na značilnih mestih.
3. Visceralna prizadetost (npr. gastrointestinalne telangiektazije; pljučne, možganske
ali jetrne AVM).
4. Sorodnik v prvem kolenu s HHT.
ZDRAVLJENJE
Bolnik že leta potrebuje redne infuzije železa v odmerku 1 g vsakih 6 tednov, sicer
razvije simptome pomanjkanja železa z anemijo. S starostjo namreč bolniki razvije-
jo več žilnih nepravilnosti, krvavitve so izrazitejše in zato potrebujejo redno nado-
meščanje železa. Potrebne so tudi obdobne endoskopske preiskave prebavil in po-
segi kot npr. koagulacija žilnih nepravilnosti zgornjih prebavil. Ob hudih epistaksah
v zdravljenju dodamo traneksamično kislino. Zaradi prizadetosti različnih organov
potrebujejo tudi obravnave pri ustreznih specialistih.
DIFERENCIALNA DIAGNOZA
Krvavitve zaradi spremenjene strukture žilne stene se lahko pojavljajo tudi pri bolni-
kih z boleznimi veziva (sindrom Ehler Danlos, Marfanov sindrom, osteogenesis im-
perfecta). Med pridobljene motnje z nepravilnostmi v kolagenu oz. vezivnem tkivu
sodi pomanjkanje vitamin C, dolgotrajno zdravljenje z glukokortikoidi. Pri starejših
bolnikih se lahko razvije senilna purpura (Slika 2), ki je posledica staranja kože. Žilno
steno okvarjajo tudi okužbe, amiloidoza in vaskulitisi.
Slika 1. Telenagiektazije na sluznici ust. Slika 2. Senilna purpura.
60
Tabeli 1 in 2. Anemija zaradi pomanjkanja železa in izčrpane zaloge železa.
Krvna slika - analizator
Levkociti (*109/L) 6,7 4,0-10,00
Nevtrofilci (*109/L) 3,4 1,50-7,40
Limfociti (*10 /L)
9
2,7 1,10-3,50
Monociti (*10 /L)9
0,5 0,21-0,92
Eozinofilci (*10 /L) 9
0,1 0,02-0,67
Bazofilci (*10 /L)
9
0,0 0,00-0,13
Eritroblasti (*10 /L) 9
0,0
Nevtrofilci ( %) 50,3
Limfociti ( %) 40,2
Monociti ( %) 7,6
Eozinofilci ( %) 1,4
Bazofilci ( %) 0,5
Hemoglobin (g/L) L 113 130-170
Hematokrit (/) L 0,281 040-0,50
Eritrociti (*10 /L)
12
3,91 4,50-5,50
MCV(fL) L 76,6 83,0-101,0
MCH (pg) L 26,1 27,0-32,0
MCHC (g/L) 341 315-345
RDW ( %) 13,6 11,6-14,0
Retikulociti (*10 /L) 9
71,8 20-100
Retikulociti ( %) 1,52 0,5-2,5
Ret-He (pg) L 27 28-35
Hypo-He ( %) H 5,2 <2,7
Trombociti (*10 /L) 9
338 150-410
61
S-Glukoza 4,8 mmol/L 3,6-6,1
S-Sečnina 5,9 mmol/L 2,8-7,5
S-Kalij 4,95 mmol/L 3,80-5,50
S-Natrij 144 mmol/L 135-145
S-Klorid 105 mmol/L 95-105
S-Kalcij 2,27 mmol/L 2,10-2,60
S-Fosfat (P) anorg 0,98 mmol/L 0,80-1,40
S-Kreatinin 76 µmol/L 44-97
oGF >90
S-Urat 372 µmol/L 150-480
S-Bilirubin cel. 12 µmol/L <17
S-Bilirubin (dir.reakc.) 5 µmol/L <5
S-Proteini 74 g/L 65-80
S-Albumini 46 g/L 32-55
S-A.Fosfataza 1,96 µkat/L <2,15
S-AST 0,56 µkat/L <0,58
S-ALT 0,77 µkat/L <0,74
S-gama-GT 0,63 µkat/L <0,92
S-LDH 3,59 µkat/L <4,13
S-Železo L 4,9 µmol/L 10,7–28,6
S-TIBC 78,7 µmol/L 44,8–80,6
S-Feritin L 9 µg/L 20-300
S-CRP <3 mg/L 0-5,0
62
GLANZMANNOVA TROMBASTENIJA
DEFINICIJA BOLEZNI
Glanzmannova trombastenija (GT) je redka avtosomno recesivna dedna motnja funk-
cije trombocitov. Povzroča jo kvantitativna ali kvalitativna napaka glikoproteina (GP)
IIb/IIIa na membrani trombocitov (integrin αIIbβ3). GP IIb/IIIa je receptor za fibrino-
gen, pa tudi za VWF in fibronektin (GP ekstracelularnega matriksa), ki so potrebni za
agregacijo trombocitov ob aktivaciji hemostaze. Zato je podaljšan čas strjevanja krvi.
Število trombocitov je običajno normalno. Incidenca bolezni je 1 na milijon pre-
bivalcev.
PRIKAZ PRIMERA
47-letna bolnica je imela ugotovljeno GT v otroštvu. Enako nagnjenost h krvavitvam
je imel starejši brat. V otroštvu je že po nekaj obilnih menstruacijah razvila siderope-
nično anemijo, modrice pa je opažala ob minimalnih poškodbah. V času menstruacije
je prejemala antifibrinolitik, traneksamično kislino. Noseča je bila 1-krat, na porod pa
so jo pripravili s trombocitno plazmo. V času lohije je prejemala traneksamično kisli-
no in pripravke železa. Le-te je potrebovala praktično vseskozi. Pri 47 letih je zaradi
močnih mestruacijskih krvavitev potrebovala abrazijo maternice. Pri tem je prišlo do
hude krvavitve, zato je prejemala je trombocitno plazmo, kljub temu pa je za korek-
cijo potrebovala več enot koncentriranih eritrocitov. Kasneje se je zdravljenje zaplet-
lo še s krvavitvami iz prebavil, ker so bile endoskopsko ugotovljene angiodisplazije
dvanajstnika. Opažala je tudi hude glavobole, CT slikanje glave je pokazalo minimal-
no subarahnoidalno krvavitev (SAH), ki jo je utrpela kljub zdravljenju s trombocitno
plazmo. Takrat je prejela rekombinantni FVIIa, kasneje je bila potrjena aloimunizacija
in rezistenca na trombocitno plazmo. Razvila je protitelesa proti receptorju GP IIb/IIIa
na površini trombocitov. Od takrat je za vse invazivne posege prejemala kombinacijo
rFVIIa in antifibrinolitika. Na ta način smo uspešno opravili veliko ortopedsko opera-
cijo - totalno endoprotezo kolka, ki jo je potrebovala zaradi hude artroze in bolečin.
KLINIČNA SLIKA
Blage do hude krvavitve iz sluznic, ki se izražajo kot spontane podplutbe, krvavitve iz
nosu in dlesni, krvavitve iz prebavil, pri ženskah kot čezmerne/nenormalne krvavitve
iz rodil. Nagnjenost h krvavitvam se pokaže že zgodaj v življenju. Veliko težavo pred-
stavljajo krvavitve, povezane s travmo, porodom ali operacijo.
63
Krvna slika, vključno s številom trombocitov, je običajno normalna, razen kadar
se pojavi pomanjkanja železa, ki se kaže z anemijo. V osnovnih testih hemostaze
so zaradi motene funkcije trombocitov podaljšani zapiralni časi (Tabela 1). Optična
agregometrija pokaže značilno odsotnost agregacije z ADP, adrenalinom in kolage-
nom, delna agregacija je vidna z ristocetinom, ker ni odvisna od vezave s fibrinoge-
nom (Slika 1). S celičnimi imunološkimi označevalci ugotovimo odsotnost površin-
skih celičnih označevalcev CD 41 in CD 61 (Tabela 2).
ZDRAVLJENJE
V primeru hudih krvavitev je indicirana trombocitna plazma, pri čemer lahko pri-
de sčasoma do aloimunizacije in posledične neodzivnosti na trombocitno plaz-
mo. Zdravljenje ogrožajoče krvavitve je uspešno tudi z rekombinantnim FVIIa.
Podporno, predvsem ob sluzničnih krvavitvah, uporabljamo antifibrinolitik (tra-
neksamično kislino). Ta je še posebej v pomoč pri ženskah v rodni dobi, saj omi-
li mesečne izgube krvi z menstruacijami in razvoj sideropenične anemije. Kljub
temu ženske pogosto razvijejo sideropenijo in potrebujejo nadomeščanje žele-
za. Pomembno je, da bolnik ne prejema zdravil, ki dodatno motijo funkcijo
trombocitov (NSAID, acetilsalicilna kislina). Proti bolečinam lahko prejemajo pa-
racetamol, metamizol in tramadol. Pri vseh invazivnih posegih, elektivnih ali ur-
gentnih, mora zaradi ustrezne priprave in vodenja bolnika sodelovati hematolog.
Tabela 1. Zapiralni čas je značilno podaljšan.

Preiskava Izsledek Enota Orientacijska ref. vrednost
Zapiralni čas (Kol/ Epi) H >275 S 83-157
Zapiralni čas (Kol/ ADP) H >274 S 65-119
64
Slika 1. Optična agregometrija.
Tabela 2. Celični imunološki označevalci (pretočna citometrija) iz vzorca plazme, bogate s

trombociti, so pokazali odsotnost glikoproteinov (GP) IIb (CD41) in GPIIIa (CD61) značilno
za GT.
Antigen Izsledek Okvirne ref. Vrednosti
CD41 Negativno Pozitivno
CD42a Pozitivno Pozitivno
CD42b Pozitivno Pozitivno
Mnenje: Imunološki označevalci so na trombocitih pokazali odsotnost glikoproteina IIb (CD41)
in glikoproteina IIIa (CD61), kar nakazuje na možnost Glanzmannove trombastenije.
65
VON WILLEBRANDOVA BOLEZEN,
tip 1, 2 in 3
DEFINICIJA BOLEZNI
Von Willebrandova bolezen (VWB) je najpogostejša prirojena motnja strjevanja krvi.
Predstavlja motnjo primarne in sekundarne hemostaze. Gre za zmanjšano koncen-
tracijo ali moteno funkcijo von Willebrandovega faktorja (VWF), ki sodeluje pri ad-
heziji trombocitov in je nosilec FVIII. Ločimo več tipov bolezni:
n Tip 1: kvantitativna motnja, zmerno pomanjkanje VWF
n Tip 2: 2A, 2B, 2M, 2N: kvalitativna motnja (motnja v funkciji) VWF
§ 2A - odsotnost velikih multimer VWF in posledično zmanjšana aktivnost VWF,
ki je večja od zmanjšanja Ag VWF.
§ 2B - povečana afiniteta VWF za trombocitni receptor GPIb in posledična trom-
bocitopenija.
§ 2M - zmanjšana afiniteta VWF za trombocitni receptor GPIb in posledično
slabša adhezija trombocitov. Porazdelitev multimer VWF je normalna.
§ 2N - zmanjšana afiniteta VWF za FVIII, posledično je zmanjšana aktivnost FVIII
(običajno na 5–15 % od normalne vrednosti).
n Tip 3: kvantitativna motnja, huda oblika bolezni z minimalnimi količinami ali po-
polnoma odsotnim VWF in posledično tudi zelo majhno ali celo odsotno aktiv-
nostjo FVIII.
Bolezen je enakomerno razporejena med spoloma, vendar pa v registrih bolnikov

s VWB prevladujejo ženske, saj v življenju ženske nastopajo dogodki, pri katerih se
VWB lahko klinično izrazi.
PRIKAZI PRIMEROV vseh treh tipov VWB z izvidi sledijo po zdravljenju.
ZNAČILNA KLINIČNA SLIKA

Spontane krvavitve so redke. Najpogostejše krvavitve so:
n pojav modric že ob najmanjši poškodbi/udarcu;
n kožno-sluznične krvavitve, epistakse, podaljšane krvavitve po ekstrakcijah zob;
n menoragije,
66
n poporodne krvavitve, redko pri tipu 1 (koncentracija VWF s trajanjem noseč-
nosti narašča in se lahko do poroda normalizira, po porodu v nekaj urah pade
in nastopijo krvavitve, kasneje še od 5. do 15. dne), pogostejše pri tipu 2A, 2B in
resnejše pri tipu 3.
n krvavitve iz prebavil nastopijo zlasti pri pomanjkanju multimer VWF z visoko
molekulsko maso.
Pri tipu 3 so značilne pogoste sluznične krvavitve (nosna sluznica, dlesen, obilne men-
struacijske krvavitve, poporodne krvavitve do 35. dne, krvavitve iz prebavil) in hitro
pojavljanje kožnih krvavitev. Zaradi nizke ravni FVIII se lahko pridružijo še krvavitve,
značilne za hemofilijo, tj. v sklepe in mišice. Pojavljajo se lahko krvavitve med kirur-
škim posegom in v času po posegih, kar je značilno le za tip 3.
LABORATORIJSKE PREISKAVE ZA OPREDELITEV VWB1

KRVNA SLIKA:
je običajno normalna, izjema je tip 2B, ki se lahko kaže z blago trombocitopenijo
(100-140 x 109/L). Sočasna anemija je običajno posledica pomanjkanja železa.
OSNOVNE PREISKAVE ZA OCENO HEMOSTAZE:

n podaljšanje ZČ (običajno oba ZČ, Kol/Epi in Kol/ADP);
n normalen ali podaljšan APTČ, odvisno od aktivnosti FVIII;
n vedno normalen PČ.
USMERJENE SPECIALNE PREISKAVE ZA OCENO VWB:

n antigen VWF (VWF:Ag) – kvantitativna meritev ravni beljakovine VWF v plazmi in
n aktivnost VWF – funkcionalni testi za oceno sposobnosti vezave VWF na svoje
običajne partnerje, trombocitni glikoprotein Ib (GPIb) in kolagen:
§ VWF-ristocetinski kofaktor (VWF:RCo) – sposobnost vezave na trombocitni
membranski receptor GP1b. Klasična metoda določanja aktivnosti VWF.
§ VWF:GPIbR – sposobnost vezave na rekombinantni trombocitni receptor
GP1b. Je bolj občutljiva preiskava kot RCo v nizkem območju vrednosti in je
avtomatizirana. Gre za novejšo metodo.
§ VWF:GP1bM – sposobnost vezave na rekombinantni, mutiran trombocitni re-
ceptor GP1b. Je bolj občutljiva, ne potrebuje ristocetina in je avtomatizirana.
Novejša metoda.
§ VWF: CB (vezava na kolagen);
67
n aktivnost FVIII – ker VWF prenaša FVIII, pride ob zmanjšanju VWF tudi do zmanj-
šanja aktivnosti FVIII in pod določeno vrednostjo aktivnosti FVIII do podaljšanja
APTČ. Izsledki preiskav so močno odvisni od reagentov in instrumentov, ki se
uporabljajo v posamezni ustanovi.
Aktivnost VWF <30 % (<0,30 IE/ml) potrjuje diagnozo VWB, ne glede na zgo-
dovino krvavitve; Aktivnost VWF >30 in <50 % (<0,50 IE/ml) potrjuje diagno-
zo VWD pri osebi s pozitivno anamnezo krvavitve. Spodnjo mejo normalne-
ga območja določi lokalni laboratorij, po Svetovnih smernicah je 0,50 ie/ml.
Ravni VWF so ponavadi nižje pri osebah s krvno skupino O (približno 25 do 30
odstotkov nižje kot pri posameznikih s krvno skupino A, B ali AB). Referenčna
območja, specifična za ABO krvne skupine, niso potrebna.1
Pri določanju podtipa bolezni si pomagamo z razmerjem med aktivnostjo in antige-

nom VWF, ki je pri zdravih ljudeh običajno blizu 1 (pri tipu 1 VWB >0,7, pri tipu 2 VWB
<0,7) in podatkom o prisotnosti multimer VWF (slednje so zmanjšane ali odsotne pri
tipu 2A, 2B in 3). Tip 2B dodatno opredeli tudi povečana agregacija z ristocetinom.
Pri tipu 2N gre za zmanjšano sposobnost VWF, da veže FVIII, slednji je zato znižan.1
ZDRAVLJENJE2
Cilj zdravljenja je zvečati aktivnost VWF in FVIII glede na individualne potrebe bol-
nika in doseči enak rezultat zdravljenja kot pri bolnikih brez VWB. To lahko storimo:
n s koncentratom VWF in FVIII. V Sloveniji so razpoložljivi le plazemski koncen-
trati FVIII/VWF: HemateP, Wilate;
n z dezmopresinom, DDAVP (Minirin), sprosti endogene zaloge VWF iz endotelij-
skih celic in je uporaben zlasti pri bolnikih z lažjo obliko bolezni, VWB tip 1, če je
bolnik odziven na DDAVP. To preverimo predhodno pri vsakem bolniku z DDAVP
testom, ko v časovnih intervalih merimo porast aktivnosti VWF in trajanje odziva
na vnos DDAVP. Primeren je za manjše krvavitve oz. manjše kirurške posege. Pri
VWB tip 2B je DDAVP kontraindiciran, pri tipu 3 je neučinkovit;
n z antifibrinolitikom, s traneksamično kislino. Antifibrinolitična sredstva
se lahko uporabljajo kot dodatek koncentratu VWF. Še posebej so uporab-
na pri krvavitvah, ki vključujejo sluznice (nos, orofarinks, sečila in spolovila).
1 James PD, Connell NT, Ameer B, Di Paola J, Eikenboom J, Giraud N, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on
the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021 Jan 12;5(1):280-300.
2 Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, Abdul-Kadir R, Arapshian A, Couper S, et al. ASH ISTH NHF WFH
2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021;5(1):301-25.
68
Traneksamična kislina se daje v odmerku 10–15 mg/kg TT oziroma
500–1000 mg/6–8 ur p.o./i.v., nikoli pa je ne dajemo pri hematuriji.
Profilaksa, Pri bolnikih s VWB ter anamnezo spontanih, hudih in pogostih krvavitev
smernice predlagajo uporabo dolgotrajne profilakse. Običajno gre za težko obliko
tipa 1, tip 2 in 3. Zdravljenje individualno uredimo glede na težave, življenjski slog
in sposobnosti.
Veliki kirurški posegi/velike krvavitve – cilj je doseči spodnjo aktivnosti FVIII

in VWF pred naslednjo aplikacijo vsaj 0,50 IE/ml (50 %) na dan posega/krvavitve in
nato vsaj še 3 dni po operaciji/krvavitvi oz. glede na individualne potrebe bolnika.
Potreben je koncentrat FVIII/VWF. Dodatek traneksamične kisline se individualno
ovrednoti.
Manjši kirurški/invazivni posegi ali krvavitve – cilj je zvišanje aktivnosti VWF na

0,50 IE/mL z desmopresinom ali s koncentratom FVIII/VWF in z dodatkom trane-
ksamične kisline. Pri bolnikih s VWB tip 1, z osnovno aktivnost VWF >30 % se lahko
odločamo pri manjših posegih le za traneksamično kislino. Bolniki s VWB tip 3 bodo
potrebovali koncentrat VWF, da bodo dosegli kakršno koli povečanje aktivnosti
VWF.
Svetovani analgetiki: paracetamol, metamizol, opioidi.
Pri bolnikih s VWB in boleznimi srca in ožilja, ki potrebujejo zdravljenje z antiagrega-

cijskimi sredstvi ali antikoagulantno terapijo, smernice predlagajo, da se to zdravlje-
nje omogoči.
69
PRIKAZ PRIMERA VWB tip 1
Bolnica je imela v otroštvu občasne krvavitve iz nosu, pogosto je opažala spontane
modrice v koži. Po puljenju zob in manjših vrezninah je dlje krvavela kot vrstniki. Ima
močne menstruacije, zaradi katerih je občasno slabokrvna in potrebuje zdravljenje
z železom. Rodila je brez težav. Po porodu je močneje krvavela, transfuzije eritroci-
tov ni potrebovala. Za odstranitev zaostale zobne korenine je potrebovala pripravo
z dezmopresinom (DDAVP) 0,3 μg/kg TT i.v. in traneksamično kislino 1000 mg pred
posegom in nato 500 mg na 6-8 h do zacelitve oz. nekaj dni.
DDAVP test je bolnica opravila in je pokazal učinkovitost DDAVP do 4 ure.
Laboratorijske izvide bolnice prikazuje Tabela 1.
Tabela 1. Laboratorijski izvid testov hemostaze pri bolnici s VWB tip 1 (aktivnost VWF je
pod 50 %, vendar ne pod 30 %; gospa pa ima v anamnezi značilne krvavitve od otroštva).
Trombociti 153 10 /L
9
150-410
Zapiralni čas (Kol/Epi) H >300 s 83–157
Zapiralni čas (Kol/ ADP) H 173 s 65-119
PČ – INR 1,09
(APTČ)
Faktor VIII (OSA) 0,79 IE/mL 0,50-1,50
VWF - Antigen (VWF-Ag) L 0,46 IE/mL 0,50-1,50
VWF - Aktivnost (VWF:RCo) L 0,34 IE/mL 0,50-1,60
VWF - Aktivnost (VWF:GPIb) L 0,37 IE/mL 0,50-1,60
VWF - Aktivnost (VWF:CB) L 0,41 IE/mL 0,50-4,00
FVIII / VWF:Ag 1,72
VWF:RCo / VWF:Ag 0,74
VWF: CB / VWF:Ag 0,89
VWF:GPIb / VWF:Ag 0,80
OSA – enostopenjska metoda določanja aktivnosti FVIII;
70
40-letna bolnica je prvič močneje krvavela po ekstrakciji (puljenju) zoba pri 10 le-
tih starosti. Podobna epizoda se je ponovila pri 25 letih. Potrebovala je bolnišnično
zdravljenje. Rodila je dvakrat, po drugem porodu je po odpustu iz bolnišnice močno
krvavela, tako da je potrebovala ponovni sprejem in transfuzijo koncentriranih eri-
trocitov. Takrat so ugotovili VWB. Težave ima z zelo močnimi menstruacijami, zaradi
katerih je slabokrvna. Zato so ji predpisali traneksamično kislino v času menstruaci-
je, redno pa jemlje oralno kontracepcijo.
Razmerje med aktivnostjo VWF in Ag VWF je bilo <0,7 (glej rezultate preiskav v Ta-
beli 2), kar je značilno za tip 2 VWB. Multimere VWF so bile normalno porazdeljene,
agregacija z ristocetinom je bila normalna.
Zdravljenje je podobno kot pri tipu 1, le da je DDAVP pri tipu 2B kontraindiciran,

ker lahko poslabša trombocitopenijo. Antifibrinolitik (traneksamična kislina) je zelo
uporaben za obvladovanje sluzničnih krvavitev. Oralni kontraceptivi, ki vsebujejo
estrogen, zmanjšajo krvavitev z dvigom endogenega VWF in preko tanjšanja sluzni-
ce endometrija.
71
Tabela 2. Laboratorijski izvidi testov hemostaze pri bolnici s VWB tipa 2. Aktivnost FVIII
je 24 %, aktivnost VWF pod 7 %. Razmerje med antigenom in aktivnostjo je pod 0,7, kar
opredeljuje tip 2 VWB.
Trombociti 357 109/L 150-410
Zapiralni čas (Kol/Epi) H >300 s 83-157
Zapiralni čas (Kol/ ADP) H >300 s 65-119
PČ – INR 1,01
(APTČ)
Fibrinogen H 5,04 g/L 1,80-3,70
Faktor VIII (OSA) L 0,24 IE/mL 0,50-1,50
VWF - Aktivnost (VWF:RCo) L 0,01 IE/mL 0,50-1,60
VWF - Aktivnost (VWF:GPIb) L 0,06 IE/mL 0,50-1,60
VWF - Aktivnost (VWF:CB) L 0,07 IE/mL 0,50-4,00
FVIII / VWF:Ag 1,15

Bolezen so bolnici odkrili pri starosti 2 let. V otroštvu je imela krvavitve iz nosu in
številne modrice, zaradi česar je potrebovala zdravljenje z antifibrinolitikom (trane-
ksamično kislino). Že ob menarhi pri 14 letih je imela obilno menstruacijsko krvavi-
tev. Kasneje je imela krvavitev iz ciste jajčnikov, hematurijo, krvavitve iz prebavil in
do 30. leta že nekaj krvavitev v sklepe, saj je pri tipu 3 VWB praktično odsotna tudi
aktivnost FVIII.
Zdravili so jo s krioprecipitatom v zgodnjem otroštvu, nato s plazemskim kon-

centratom FVIII/VWF. Jemala je različne oralne kontraceptive za obvladovanje
obilnih menstruacijskih krvavitev, vendar brez uspeha, zato je pričela v času
menstruacije prejemati plazemski koncentrat FVIII/VWF 50IE/kg TT, 2 do 3 dni,
72
skupaj s traneksamično kislino 1000 mg/6 ur do konca menstruacije. Zaradi opi-
sanih krvavitev je imela pogosto anemijo zaradi pomanjkanja železa, ki so jo
zdravili s peroralnimi ali parenteralnimi pripravki železa. Rodila je enkrat. V času
poroda in nekaj dni po porodu smo nadomeščali koncentrat FVIII/VWF. Žele-
na aktivnost obeh, FVIII in VWF, v času poroda in vsaj 3 dni po porodu pri tipu
3 VWB je po izkušnjah avtorjev okoli 100 %.
Tabela 3. Laboratorijski izvid testov hemostaze pri tipu 3 VWB; gre za popolno odsotnost
VWF, ob tem pa pride do hudega pomanjkanja aktivnosti FVIII in podaljšanja APTČ.
Trombociti 222 10 /L9
150-410
Zapiralni čas (Kol/ ADP) H >300 s 65-119
PČ – INR 0,99
(APTČ)
Trombinski čas (TČ) 13, 0 s 13,0-16,0
VWF - Aktivnost (VWF:RCo) L 0 IE/mL 0,50-1,60
VWF - Aktivnost (VWF:GPIb) L 0 IE/mL 0,50-1,60
VWF - Aktivnost (VWF:CB) L 0 IE/mL 0,50-4,00
73
3b MOTNJE PRIMARNE
HEMOSTAZE
Pridobljene
Barbara Skopec
75 IMUNSKA TROMBOCITOPENIJA
Saša Anžej Doma

78 TROMBOCITOPENIJA V NOSEČNOSTI
Karla Rener
81 TROMBOTIČNA TROMBOCITOPENIČNA PURPURA
Marko Miklič
85 S HEPARINOM POVZROČENA TROMBOCITOPENIJA
Matevž Škerget
88 S CEPIVOM POVZROČENA IMUNSKA TROMBOTIČNA
TROMBOCITOPENIJA
Saša Anžej Doma

90 TROMBOCITOPENIJA ZARADI INFILTRATIVNE
BOLEZNI KOSTNEGA MOZGA
93 TROMBOCITOPENIJA ZARADI JETRNE BOLEZNI
Barbara Skopec
95 Z ZDRAVILI POVZROČENA TROMBOCITOPENIJA
97 EVANSOV SINDROM
Saša Anžej Doma, Karla Rener

100 PRIDOBLJENI VON WILLEBRANDOV SINDROM
IMUNSKA TROMBOCITOPENIJA
DEFINICIJA BOLEZNI
Primarna imunska trombocitopenija (ITP) je pridobljena avtoimunska bolezen, ki je
posledica s protitelesi in T-celično posredovanega razpada trombocitov ter njihove-
ga zmanjšanega nastajanja v kostnem mozgu. Za ITP sta značilni zmanjšano število
trombocitov in povečana nagnjenost h krvavitvam.
PRIKAZ PRIMERA
24-letna gospa je prišla v hematološko ambulanto »pod nujno« zaradi hude trombo-
citopenije, 12 x 109/L. Približno en teden je opažala krvavitve iz nosu in iz dlesni ob
ščetkanju zob. Pojavljati so se ji začele modrice po telesu, neodvisno od poškodbe. V
zadnjem obdobju ni prebolevala okužbe. Ne prejema nobenih zdravil.
KLINIČNA SLIKA
Večina novoodkritih bolnikov ne krvavi. Če so prisotne kravitve, so to najpogosteje
petehije ali purpura, predvsem po golenih (suha purpura). Natančno moramo pregle-
dati tudi ustno votlino in izključiti sluznično krvavitev (mokra purpura).
ZNAČILNA KRVNA SLIKA

V krvni sliki ITP je značilna zgolj trombocitopenija z vrednostjo trombocitov pod
100×109/L.
LABORATORIJSKE PREISKAVE ZA OPREDELITEV BOLEZNI

ITP je diagnoza, ki jo postavimo z izključevanjem.
n Z analizo celotne krvne slike in mikroskopskim pregledom razmaza venske
krvi izključimo lažno trombocitopenijo in iščemo spremembe, ki so lahko posle-
dica druge hematološke bolezni (Tabela 1).
n Opravimo: biokemične preiskave krvi (izključimo jetrno okvaro, povečano LDH
v sklopu TTP ali Evansovega sindroma),
n teste hemostaze (izključimo DIK),
n presejalne preiskave za sistemske bolezni veziva (HEP2, antifosfolipidna pro-
titelesa, lupusni antikoagulanti).
75
n Izključimo: bolezni ščitnice in okužbe z virusom hepatitisa B in C, s citomegalo-
virusom, človeškim virusom pridobljene imunske pomanjkljivosti, okužbe z viru-
som Ebstein Barr, parvo virusom B19 in okužbo z bakterijo Helicobacter pylori.
ZDRAVLJENJE
Bolniki z ITP, ki imajo število trombocitov nad 30 x 109/L, večinoma nimajo simpto-
mov. Tistih, ki ne krvavijo in pri katerih iz drugih razlogov ne potrebujemo večjih
vrednosti trombocitov, ne zdravimo. Večina življenje ogrožajočih krvavitev se pojavi
pri številu trombocitov pod 20 x 109/L. Te bolnike po priporočilih sprejmemo v bol-
nišnico in zdravimo.
Prva izbira zdravljenja so glukokortikoidi (metilprednizolon 0,8 mg/kg telesne

teže ali deksametazon 40 mg 4 dni zapored/14 dni, ponovimo 2–3 krat). Zdravlje-
nje z glukokortikoidi ima lahko veliko neželenih sopojavov, zato ne sme trajati več
kot 6 tednov. Vsem bolnikom moramo predpisati ob začetku zdravljenja zaviralec
protonske črpalke in zdravila za preprečevanje nastanka sekundarne osteoporoze
(pripravke vitamina D in kalcij).
Če zdravljenje z glukokortikoidi ni možno ali želimo hiter porast trombocitov (pri

mokri purpuri ali večjih krvavitvah) so izbira za zdravljenje intravenski globulini
gama (0,5–1g/kg telesne teže do 2 dni zapored). Pri mokri purpuri jih dajemo v
kombinaciji z glukokortikoidi.
Če je začetno zdravljenje neučinkovito, imamo na voljo agoniste trombopoe-

tinskih receptorjev eltrombopag, romiplostim in avatrombopag, ki spodbujajo
nastajanje trombocitov. Od imunosupresivnih zdravil, kot izbiro drugega reda,
pogosto uporabljamo rituksimab. Od ostalih imunosupresivnih zdravil uporab-
ljamo ciklosporin A, mikofenolat mofetil, včasih azatioprin ali ciklofosfamid.
76
Tabela 1. Značilna krvna slika pri bolnikih z ITP.
Krvna slika – analizator (ženska) Diferencialna krvna slika -

Parameter Izsledek Okvirne ref. mikroskop
vrednosti Blasti ( %) 0
Levkocitna krvna slika Promielociti ( %) 0
Levkociti (*10 /L)
9
8,14 4,00-10,00 Mielociti ( %) 0
Nevtrofilci (*10 /L) 9
6,35 1,50-7,40 Metamielociti ( %) 0
Limfociti (*10 /L)
9
1,18 1,10-3,50 Paličasti nevtrofilci ( %) 0
Monociti (*10 /L)9
0,46 0,21-0,92 Segmentirani nevtrofilci ( %) 81
0,02 0,02-0,67 Eozinofilci ( %) 0
Bazofilci (*10 /L)
9
0,09 0,00-0,13 Bazofilci ( %) 1
0,00 Limfociti ( %) 12
Nevtrofilci ( %) 78,0 Promonociti ( %) 0
Limfociti ( %) 14,5 Monociti ( %) 6
Monociti ( %) 5,7 Plazmatke ( %) 0
Eozinofilci ( %) 0,2 Absolutne vrednosti – mikroskop
Bazofilci ( %) 1,1 Nevtrofilci (*109/L) 6,59
Eritrocitna krvna slika Eozinofilci (*10 /L) 9
0,00
Hemoglobin (g/L) 134 120-150 Limfociti (*10 /L)
9
0,98
Hematokrit (/) 0,378 0,360-0,460 Monociti (*10 /L)9
0,49
Eritrociti (*10 /L)
12
4,65 3,80-4,80
MCV(fL) 83,2 83,0-101,0
MCH (pg) 28,8 27,0-32,0
MCHC (g/L) 345 315-345
RDW ( %) 12,9 11,6-14,0
Retikulociti (*109/L) 57,7 20 - 100
Ret-He (pg) 31,9 28-35
Hypo-He ( %) 0,1 <2,7
Trombociti (*109/L) L 12 150-410
77
TROMBOCITOPENIJA V NOSEČNOSTI
DEFINICIJA BOLEZNI
Vzroki za trombocitopenijo v nosečnosti se razlikujejo glede na trajanje noseč-
nosti (od zgodnjega prvega trimesečja do poroda), resnost trombocitopenije in
klinično stanje nosečnice. Tukaj obravnavamo le gestacijsko trombocitopenijo.
Gestacijska/nosečnostna trombocitopenija je blaga trombocitopenija, ki se

lahko pojavi že v prvem trimesečju, a pogosteje kasneje, zaradi porasta volumna
plazme in zadrževanje trombocitov v krvnem obtoku vranice ali posteljice. Po po-
datkih se pri vseh nosečnicah pojavi rahlo zmanjšanje števila trombocitov glede na
izhodne vrednosti, kar pa je običajno še vedno v normalnem območju. Pri majhnem
deležu nosečnic je število trombocitov med 100 in 150 x 109/L, pri 1 % tudi rahlo
pod 100. Do krvavitev ne prihaja. Pri plodu ne pričakujemo trombocitopenije. Pri
številu trombocitov pod 100 x 109/L moramo iskati druge vzroke trombocitopeni-
je. Po porodu trombocitopenija izzveni, a včasih šele v nekaj tednih. Zdravljenje ni
potrebno.
PRIKAZ PRIMERA
33-letna nosečnica je bila v 21. tednu nosečnosti napotena k hematologu zaradi
zmanjšanega števila trombocitov (glej Tabelo 1). Sama ni opažala težav, le občasno
je krvavela iz dlesni pri ščetkanju zob. Drugih krvavitev med nosečnostjo ali pred
tem ni opažala. Sicer je bila zdrava, brez kroničnih bolezni in zdravil. To je bila njena
3. nosečnost, prejšnji dve sta potekali normalno.
KLINIČNA SLIKA
Nosečnica zaradi gestacijske trombocitopenije nima krvavitev.
78
Diagnozo postavimo z izključevanjem:
n z analizo celotne krvne slike in mikroskopskim pregledom razmaza ven-
ske krvi običajno ugotovimo blago trombocitopenijo (število trombocitov med
100-150 x 109/L) (Tabela 1), imajo lahko v krvni sliki tudi blago levkocitozo s poja-
vom mielocitov in metamielocitov v periferni krvi in blago normocitno anemijo;
n pri številu trombocitov <100 x 109/L je potrebno natančno diagnosticiranje
drugih vzrokov trombocitopenije,
n opravimo biokemične preiskave krvi;
n pri testih hemostaze razen blage trombocitopenije ne najdemo drugih
sprememb.
ZDRAVLJENJE
Ni potrebno.
79
Tabela 1. Krvna slika opisane nosečnice z blago mikrocitno anemijo in trombocitopenijo

Levkociti (*10 /L)
9
6,76 4,00-10,00 Mielociti ( %) 0
4,67 1,50-7,40 Metamielociti ( %) 1
Limfociti (*10 /L)
9
Monociti (*10 /L)9
0,06 0,02-0,67 Eozinofilci ( %) 1
Bazofilci (*10 /L)
9
0,01 0,00-0,13 Bazofilci ( %) 1
0,07
Hemoglobin (g/L) L 116 120-150 Limfociti (*10 /L)
9
1,22
Hematokrit (/) L 0,332 0,360-0,460 Monociti (*10 /L)9
0,47
Eritrociti (*10 /L)
12
4,03 3,80-4,80
MCV(fL) L 82,4 83,0-101,0
MCH (pg) 28,8 27,0-32,0
MCHC (g/L) H 349 315-345
RDW ( %) 12,7 11,6-14,0
70,5 20 - 100
Ret-He (pg) 31,7 28-35
Hypo-He ( %) 0,1 <2,7
Trombociti (*109/L) L 101 150-410
80
TROMBOTIČNA TROMBOCITOPENIČNA
PURPURA
DEFINICIJA BOLEZNI
Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) je redka in življenje ogrožajoča krvna
bolezen z 90-odstotno smrtnostjo, če je ne odkrijemo pravočasno in je ne zdravimo.
Sodi med trombotične mikroangiopatije (TMA), ki jim je skupna trombocitopenija in
mikroangiopatična hemolitična anemija (MAHA) s pojavom shizocitov v krvi. Težave,
ki bolnika s TTP pripeljejo do urgentne obravnave, so zelo raznolike, saj gre za dogaja-
nje na ravni mikrožilja in tako za večorgansko prizadetost.
PRIKAZ PRIMERA
Bolnica je prišla na urgenco zaradi nenadnih petehialnih krvavitev v koži in po slu-
znici ust, hude utrujenosti in motenj vida v zadnjih dveh dneh. Oftalmolog je opisal
krvavitve na očesnem ozadju. Sicer se zdravi zaradi arterijske hipertenzije. Pred me-
secem dni je glede na klinično sliko prebolevala virozo.
KLINIČNA SLIKA
Zaradi hude anemije so bolniki utrujeni in bledi. Ob hudi trombocitopeniji lahko
krvavijo. Lahko imajo glavobol, bolečine v trebuhu, slabost z bruhanjem, nevrološke
izpade (zmedenost, motnje govora, senzorične motnje, epileptične napade) kot tudi
prizadetosti drugih organov, zlasti srca. Pri dlje trajajoči TTP se poleg nevroloških mo-
tenj lahko pojavi še vročina in akutna ledvična odpoved.
n V krvni sliki je prisotna trombocitopenija, ki je običajno nižja od 30 x 109/L, na
Coombsove teste negativna hemolitična anemija, retikulocitoza in v razma-
zu krvi zvišani shizociti nad 2 % (Tabela 1, Slika 1).
n Coombsovi testi so negativni.
n V biokemičnih parametrih (Tabela 2) so zvišani parametri intravaskularne he-
molize (povišane vrednosti indirektnega bilirubina, laktat dehidrogenaze (LDH),
znižana raven haptoglobina) ter odstopanja, ki so odvisna od sočasne prizade-
tosti različnih organskih sistemov (povečan troponin, laktat, okrnjeno ledvično
delovanje, ...).
81
n V testih hemostaze ne najdemo znakov diseminirane intravaskularne koagula-
cije, saj so bolj ali manj normalni.
n Diagnozo potrdi aktivnost ADAMTS-13 <10 % (za odločitev o zdravljenju ne
čakamo izvida) in pozitivna protitelesa proti ADAMTS-13 (Tabela 3).
ZDRAVLJENJE
Že pri sumu na TTP (nenadna huda trombocitopenija, na Coombsove teste ne-
gativna hemolitična anemija, shizociti >1 % ter normalni testi hemostaze) mo-
ramo pričeti nujno zdravljenje s plazmaferezo. Če je bolnik v urgentnem centru, kjer
plazmafereze ne delajo, ga moramo premestiti v večji center, kjer so plazmafereze
možne 24/7.
Pred plazmaferezo moramo odvzeti kri za opredelitev morebitnega bolezenskega

procesa v ozadju (ščitnični hormoni, tumorski markerji, virusni markerji, komple-
ment, ADAMTS-13 aktivnost in protitelesa), saj po plazmaferezi rezultati niso več
merodajni. Ker gre za avtoimunski proces, pojav avtoprotiteles proti ADAMTS-13
beljakovini, uvedemo imunosupresivno zdravljenje z metilprednisolonim 1mg/kg
telesne mase dnevno.
Trombocitno plazmo dajemo le v primeru življenje ogrožajoče krvavitve, sicer

lahko z njo poslabšamo stanje bolnika.
82
Tabela 1. Krvna slika z zmerno hudo normocitno anemijo, visoko retikulocitozo, hudo
trombocitopenijo, tudi levkocitozo na račun nevtrofilcev, limfocitov in monocitov.
Shizociti so 3,4 %.

Levkociti (*10 /L)
9
H 18,3 4,00-10,00 Mielociti ( %) 1
H 11,8 1,50-7,40 Metamielociti ( %) 0
Limfociti (*109/L) H 4,8 1,10-3,50 Paličasti nevtrofilci ( %) 4
Monociti (*109/L) H 1,7 0,21-0,92 Segmentirani nevtrofilci ( %) 65
L 0,0 0,02-0,67 Eozinofilci ( %) 0
Bazofilci (*10 /L)
9
0,0 0,00-0,13 Bazofilci ( %) 0
Eritrocitna krvna slika Eozinofilci (*10 /L)
9
0
Hemoglobin (g/L) L 73 120-150 Limfociti (*109/L) 3,84
Hematokrit (/) L 0,210 0,360-0,460 Monociti (*109/L) 1,65
Eritrociti (*10 /L)
12
L 2,38 3,80-4,80
MCV(fL) 88,1 83,0-101,0 Ostale citološke preiskave
MCH (pg) 30,8 27,0-32,0 Shizociti ( %) 3,4
MCHC (g/L) H 350 315-345
RDW ( %) H 18,4 11,6-14,0
H 178 20 - 100
Retikulociti ( %) H 7,49 0,5-2,5
Trombociti (*109/L) L 13 150-410
83
Slika 1. Krvni razmaz bolnika s TTP. V njem
so označeni shizociti v različnih pojavnih
oblikah.
(foto: H. Podgornik)
Tabela 2. Biokemični izvidi ob hemolizi.

S-Kreatinin 54 µmol/L 44-97
oGF nad 90
S-Urat L 149 µmol/L 150-480
S-Bilirubin cel. H 59 µmol/L < 17
S-Bilirubin (dir.reakc.) H 18 µmol/L <5
S-Proteini 70 g/L 65-80
S-Albumini 44 g/L 32-55
S-A.Fosfataza 1,00 µkat/L < 2,15
S-AST 0,35 µkat/L < 0,58
S-ALT 0,38 µkat/L < 0,74
S-gama-GT 0,26 µkat/L < 0,92
S-LDH H 9,53 µkat/L < 4,13
S-Železo H 44,6 µmol/L 10,7 – 28,6
S-UIBC L 14,2 µmol/L 38,5-46,6
S-TIBC 58,8 µmol/L 44,8 – 80,6
Sat. Transfernina ( %) H 75,9 % 15-45
S-Feritin H 478 µg/L 20-300
S-CRP pod 5 mg/L 0-5,0
Tabela 3. Izvid aktivnosti metaloproteaze ADAMTS-13 in protiteles proti metaloproteazi

ADAMTS-13 pri bolniku s TTP.
Preiskava Izsledek Enota Okvirna ref. vrednost
ADAMTS - 13 aktivnost L 0,6 % 58 - 106
Protitelesa na ADAMTS - 13 H 66,8 IE/mL <15,0
84
S HEPARINOM POVZROČENA
TROMBOCITOPENIJA
DEFINICIJA BOLEZNI
S heparinom povzročena trombocitopenija (angl. heparin induced thrombocyto-
penia, HIT) je zaplet, ki se pojavi ob zdravljenju s nefrakcioniranim ali nizkomoleku-
larnim heparinom (NMH). Nastane zaradi avtoprotiteles razreda IgG proti komple-
ksu heparina in trombocitnega faktorja 4 (PF 4). Vezava slednjih povzroči aktivacijo
trombocitov in nastanek znotrajžilnih strdkov.
PRIKAZ PRIMERA
78-letno bolnico z že znano demenco, sladkorno boleznijo tip 2 in po desnostranski ne-
frektomiji zaradi nefrolitiaze je bila sprejeta na Klinični oddelek za žilne bolezni zaradi z
UZ pregledom potrjene femoropoplitealne venske tromboze leve noge. Z opravljenimi
preiskavami nismo odkrili morebitne sočasne maligne bolezni. Deseti dan po uvedbi
antikoagulacijskega zdravljenja z nizkomolekularnim heparinom smo v laboratorijskih
izvidih opazili padec števila trombocitov. Hemoragičnih zapletov ob tem ni bilo. Iz-
ključili smo psevdotrombocitopenijo (Tabela 1) in s kontrolnim UZ pregledom udov
dokazali napredovanje venske tromboze v iliakalne vene. Ob visoki klinični verjetnosti
za HIT smo prekinili dajanje nizkomolekularnega heparina in uvedli kontinuirano infuzi-
jo lepirudina. Serološki in funkcijski test sta potrdila prisotnost klinično pomembnih
trombocitnih protiteles, izzvanih s heparinom. Nadaljevali smo zdravljenje s parente-
ralnim neheparinskim antikoagulantom in po normalizaciji števila trombocitov uvedli
peroralno zdravljenje z varfarinom (Tabela 2). Dodatnih zapletov ob tem ni bilo. Gospo
smo po treh tednih odpustili iz bolnišnice in ambulantno nadaljevali peroralno antiko-
agulacijsko zdravljenje.

Za HIT je značilno, da za razliko od drugih trombocitopenij, ni povezana s krvavit-
vami, temveč s trombozami. Najpogostejše so venske tromboze, redkeje tudi ar-
terijske tromboze in prizadetost mikrocirkulacije, ki se lahko kaže z nekrozo kože.
Trombocitopenija se pojavi 5-10 dni po izpostavitvi heparinu, sprožilni dejavnik pa
so najpogosteje nedavne operacije. Pogostejša je pri zdravljenju z nefrakcioniranim
heparinom kot z NMH. Redko HIT spremlja porast telesne temperature, mrzlica, ta-
hikardija in hipertenzija.
85
DIAGNOZA
Klinično verjetnost HIT ocenimo s točkovnikom 4T (najdemo ga na internetu
https://www.mdcalc.com/4ts-score-heparin-induced-thrombocytopenia), po kate-
rem točkujemo:
n število oz. relativno znižanje števila trombocitov,
n čas nastanka trombocitopenije,
n pojav nove ali napredovanje obstoječe tromboze in
n odsotnost drugih vzrokov za trombocitopenijo.
Ob manjši verjetnosti HIT izključimo, v nasprotnem primeru pa je potrebno diagno-

zo potrditi s serološko in funkcijsko preiskavo.

n Ob pojavu trombocitopenije moramo najprej izključiti psevdotrombocitope-
nijo (mikroskopski pregled razmaza krvi in po potrebi odvzem krvi za določitev
trombocitov v epruveto z natrijevim citratom).
n Sledijo presejalne preiskave za oceno hemostaze.
n Ob zmerni ali visoki verjetnosti za HIT najprej opravimo serološke preiskave s pre-
sejalnim testom ELISA, s katerim določijo prisotnost avtoprotiteles proti komple-
ksu heparin/PF4. Preiskava ima odlično negativno, a slabo pozitivno napovedno
vrednost. Ob pozitivnem testu je zato potrebno opraviti še funkcijski test. Zlati
standard za potrditev diagnoze HIT sta SRA (angl. serotonin release assay) ali HIPA
(angl. heparin-induced-platelet-activation), ki pa ju pri nas ne izvajamo več. Trenu-
tno se namesto slednjih uporablja pretočna citometrija, ki meri aktivacijo označe-
nih testnih trombocitov po izpostavitvi preiskovanega seruma heparinu.
ZDRAVLJENJE
Ob zmerni ali veliki verjetnosti za HIT po točkovniku 4T je potrebno takoj prekiniti
zdravljenje s heparinom. Če bolnik sočasno prejema kumarine, tudi ta zdravila uki-
nemo in njihov učinek zavremo z dodatkom vitamina K. Takoj nato uvedemo drugo
parenteralno neheparinsko antikoagulacijsko zdravilo. Najenostavnejše zdravljenje
je s subkutanimi aplikacijami fondaparina, ki ne zahteva rednega laboratorijskega
nadzora, lahko pa uporabimo tudi kontinuirano infuzijo lepirudina, argatrobana,
bivalirudina ali danaparoida ob rednih kontrolnih preiskavah APTČ. Po normaliza-
86
ciji števila trombocitov ponovno uvedemo zaviralce vitamina K, vendar se mora to
zdravljenje prekrivati vsaj 5 dni. Vse več je podatkov tudi o varnosti in učinkovitosti
zdravljenja z neposrednimi peroralnimi antikoagulanti, ki pa za zdravljenje HIT za-
enkrat še nimajo uradne indikacije. V primeru HIT brez sočasne tromboze zdravlje-
nje traja 4-6 tednov, v primeru potrjene tromboze ob HIT pa najmanj 3 mesece.
Tabela 1. Preiskave za izključitev psevdotrombocitopenije.

K-Trombociti (EDTA) L 43 (*109/L) 150-410
K-Trombociti (natrijev citrat) L 30 (*109/L) 150-410
K-Trombociti (heparin) L 19 (*109/L) 150-410
Tabela 2. Dnevne kontrole krvne slike in preiskave za oceno hemostaze.

Preiskava
22. 5. 21. 5. 20. 5. 18. 5. 17. 5. 16. 5. 15. 5. 14. 5. 09. 5. 07. 5. 04. 5.
2012
Levkociti
6,5 5,5 6,1 5,1 5,0 4,7 5,4 5,9 6,4
(109/L)
Eritrociti
3,24 3,26 3,2 3,29 3,15 3,3 3,05 3,16 3,19
(1012/L)
Hemoglobin
102 103 100 106 102 102 100 99 105
(g/L)
Hematokrit (1) 0,300 0,295 0,30 0,301 0,293 0,31 0,283 0,295 0,288
MCV (fl) 92,6 90,5 95 91,6 93,0 96 92,7 93,5 90,2
MCH (pg) 31,5 31,1 31 32,1 32,2 31 32,8 31,5 33,0
MCHC (g/L) 348 345 329 344 347 326 340 346 351
RDW ( %) 13,6 13,6 13,6 14,0 14,0 13,6 13,1
Trombociti
258 152 99 91 61 50 153 266 303
(109/L)
MPV (fl) 7,8 8,3 10,2 8,8 8,5 10,4 8,1 7,5 7,6
P-PČ (1) 0,58 0,55
INR 1,39 1,40
APTČ 68,5 62,4 63,1 61,7 74,0 68,2 74,2
87
S CEPIVOM POVZROČENA IMUNSKA
TROMBOTIČNA TROMBOCITOPENIJA
DEFINICIJA BOLEZNI
S cepivom povzročena imunska trombotična trombocitopenija (angl. Vaccine-in-
duced immune thrombotic thrombocytopenias, VITT) je pridobljena bolezen, ki je
posledica delovanja protiteles zoper trombocitni faktor 4 (PF4), vezan na površini
trombocitov. Protitelesa proti PF4 aktivirajo trombocite, verjetno pa je udeležena
tudi aktivacija monocitov in nevtrofilcev (tvorba nevtrofilnih mrež, angl. NETs), kar
vodi do aktivacije hemostaze in tromboz.
Po nastanku je VITT podoben s heparinom sproženi trombocitopeniji.
PRIKAZ PRIMERA
51-letna gospa je obiskala urgenco zaradi desnostranske hemiplegije, hemianopsi-
je in afazije. Pred sedmimi dnevi je prejela prvi odmerek cepiva ChAdOx1 nCoV-19
(proti covidu-19). Dan pred sprejemom je navajala utrujenost, mrzlico in rahlo povi-
šano temperaturo. Računalniška tomografija z angiografijo je ob sprejemu pokazala
okluzijo proksimalnega segmenta leve srednje možganske arterije.

Za VITT so značilni trombotični zapleti. Poleg tipičnih mest za trombozo (globoka
venska tromboze in pljučna embolija), se te pogosto pojavijo na neznačilnih mestih,
na primer v splanhičnih venah, možganskih arterijah in venskem sinusu. Klinična
slika je odvisna od mesta tromboze. Do pojava večinoma pride v obdobju 5–30 dni
po cepljenju z vektorskimi cepivi zoper SARS-CoV-2. Pred pojavom tromboz se lah-
ko pojavi utrujenost, vročina in drugi gripi podobni simptomi, kar verjetno kaže na
aktivacijo imunskega sistema.
DIAGNOZA
Gre za zelo redek zaplet. Nanj moramo pomisliti ob anamnezi predhodnega ceplje-
nja (5 – 30 dni poprej), pojavu tromboz in ob prisotni trombocitopeniji.
n Pogosto v presejalnih testih hemostaze najdemo pomembno povečan D-dimer
in zmanjšano raven fibrinogena, kar kaže na aktivirano sekundarno hemostazo.
88
n Ob značilni klinični sliki določimo avtoprotitelesa proti PF4 (metoda ELISA- po-
dobno kot pri HITT).
n Funkcionalni testi aktivacije, na primer SRA (angl. serotonin release assay) veči-
noma pri značilni klinični sliki niso potrebni.
ZDRAVLJENJE
VITT je življenje ogrožajoče stanje, zato z zdravljenjem ne čakamo na potrditev pri-
sotnosti avtoprotiteles (ELISA anti PF4). Poleg specialista, ki bolnika sprejme zaradi
tromboze (npr. nevrologom v primeru možganskih tromboz), je smiseln posvet s
hematologom in zdravnikom za žilne bolezni.
Kolikor ni resnih zadržkov, moramo takoj uvesti antikoagulantno zdravljenje z ne-

heparinskim antikoagulacijskim zdravilom (npr. argatroban, fondaparin). Novejše
raziskave sicer ne kažejo na povečano tveganje ob uporabi heparina, vendar tega
odsvetujemo.
Poleg antikoagulantnega zdravljenja zdravimo z visokimi odmerki intravenskega

imunskega globulina (IVIG), saj ti verjetno prekinejo aktivacijo trombocitov. Odme-
rek je 1 g/kg telesne teže intravensko enkrat na dan dva dni zapored. Pri bolnikih,
neodzivnih na standardne ukrepe, je opisano tudi zdravljenje z izmenjalno plaz-
maferezo.
Nadomestno zdravljenje s trombocitno plazmo je kontraindicirano, saj lahko pos-

labša klinični potek. Zdravljenje s trombocitno plazmo je indicirano zgolj pri hudi
trombocitopeniji in življenje ogrožajočih krvavitvah, po presoji tveganja in morebi-
tne koristi.
Po izboljšanju kliničnega stanja, prenehanju aktivacije hemostaze (zmanjšanje

D-dimerja) in porastu števila trombocitov je glede na mesto tromboze, a po posve-
tu s hematologom in zdravnikom za žilne bolezni, potrebno presoditi o nadaljnjem
antikoagulantnem ali antiagregacijskem zdravljenju.
89
TROMBOCITOPENIJA ZARADI
INFILTRATIVNE BOLEZNI
KOSTNEGA MOZGA
DEFINICIJA BOLEZNI
Kadar se v kostnem mozgu kopičijo maligne celice, bodisi zaradi maligne krvne bo-
lezni ali druge maligne bolezni, ki zaseva v kosti, pride do motene hematopoeze.
V krvni sliki se to lahko kaže z anemijo (običajno normocitno), trombocitopenijo,
lahko tudi levkopenijo. Trombocitopenija torej ni edina najdba.
PRIKAZ PRIMERA
40-letni bolnik je obiskal osebnega zdravnika zaradi slabšega počutja z znaki pre-
hlada, bolečin v predelu grla in zadebeljenih dlesni. Osebni zdravnik je ugotavljal
angino, v krvni sliki pa izrazito levkocitozo. Bolnik je bil do tedaj zdrav, brez rednega
zdravljenja. Občasno je zaradi bolečin v križu vzel nesteroidni antirevmatik.
Pri bolniku smo odkrili akutno mieloblastno levkemijo. Punkcija KM je pokazala

izrazito hipercelularen KM s kopičenjem blastnih celic ter zavrto eritropoezo in me-
gakariopoezo. Prejel je intenzivno kemoterapijo.

Bolniki spontano krvavijo šele pri zelo nizkem številu trombocitov; to je pod
10-20 x 109/L. Seveda pa lahko krvavijo tudi pri višjih vrednostih, če sočasno je-
mljejo antikoagulacijska ali antiagregacijska zdravila, ob poškodbi ali invazivnem
posegu. Tip krvavitev pri trombocitopeniji: petehije, sluznične krvavitve. Nekatere
maligne bolezni so povezane z diseminirano intravaskularno koagulacijo (DIK); v
tem primeru se lahko pojavljajo tudi krvavitve v obliki zlivajočih se kožnih, podkož-
nih ali mišičnih hematomov, možne pa so tudi tromboze.
90
n Krvna slika nam pokaže trombocitopenijo, ki pa ni edina najdba (Tabela 1). Obi-
čajno imajo bolniki tudi (normocitno) anemijo in različne odklone v levkocitni
krvni sliki.
n S specifičnimi preiskavami kostnega mozga opredelimo, za katero bolezen gre.
n Pri sumu na DIK moramo napraviti tudi presejalne preiskave hemostaze: PČ,
APTČ, fibrinogen, D-dimer in trombinski čas.
ZDRAVLJENJE
Profilaktično nadomeščamo trombocite le, kadar je njihovo število manjše ali enako
10 x 109/L, pri febrilnih ali septičnih bolnikih je prag za nadomeščanje tromboci-
tne plazme pri trombocitih pod 20 x 109/L. Trombocite nadomeščamo vselej, kadar
trombocitopenični bolnik krvavi. Ob sluzničnih krvavitvah lahko dodamo antifib-
rinolitik. Za večino kirurških posegov je varno število trombocitov 70 x 109/L, pri
operacijah CŽS pa je zaželeno število trombocitov preko 100 x 109/L.
91
Tabela 1. Krvna slika pri opisanem bolniku z novoodkrito akutno mieloblastno levkemijo.
Vidimo trombocitopenijo, ki je posledica infiltrativne bolezni kostnega mozga.
Krvna slika – analizator (moški) Diferencialna krvna slika -

Levkociti (*109/L) 42,02 4,00-10,00 Mielociti ( %) 4
Nevtrofilci (*109/L) 7,23 1,50-7,40 Metamielociti ( %) 4
Limfociti (*10 /L)
9
Monociti (*10 /L)9
0,02 0,02-0,67 Eozinofilci ( %) 1
Bazofilci (*10 /L)
9
0,09 0,00-0,13 Bazofilci ( %) 2
Eozinofilci ( %) 0,0 Absolutne vrednosti - mikroskop
Eritrocitna krvna slika Eozinofilci (*109/L) 0,42
9
8,40
21,01
Eritrociti (*10 /L)
12
L 3,12 4,50-5,50
MCV(fL) 101,0 83,0-101,0
MCH (pg) H 34,9 27,0-32,0
MCHC (g/L) H 346 315-345
RDW ( %) H 15,9 11,6-14,0
25,9 20 - 100
Ret-He (pg) H 40,1 28-35
Hypo-He ( %) 0,1 <2,7
Trombociti (*109/L) L 51 150-410
92
TROMBOCITOPENIJA ZARADI
JETRNE BOLEZNI
DEFINICIJA BOLEZNI
Pri jetrni bolezni ugotavljamo tako trombocitopenijo kot moteno trombocitno
funkcijo. V večini primerov je trombocitopenija blaga, 100-150 x 109/L, lahko pa so
trombociti med 50 in 100 x 109/L. Razlogi trombocitopenije so zmanjšana produk-
cija trombocitov zaradi zmanjšane jetrne sinteze trombopoetina, zavora kostnega
mozga zaradi alkohola ali hepatitisa, antivirusna in antibiotična terapija, povečana
sekvestracija trombocitov v povečani vranici zaradi portalne hipertenzije in hiper-
splenizma.
PRIKAZ PRIMERA
66-letni bolnik je prišel v hematološko ambulanto zaradi trombocitopenije. Priso-
tna je bila že vsaj 10 let, v zadnjem času pa naj bi vrednosti izraziteje upadle. Zalo-
ge vitamina B12 in folne kisline so bile v mejah normale. Jetrni testi so bili povišani
(bilirubin 23, AST 0,91, ALT 0,90, gama GT 5,9). V anamnezi je povedal, da vsak dan
popije vsaj 1 pivo, proti koncu tedna doda še kakšno drugo alkoholno pijačo. Težav
v smislu krvavitev ni imel, občasno krvavi iz nosu, če je prehlajen. Na UZ trebuha je
bil naročen.
n V krvni sliki najdemo trombocitopenijo (Tabela 1).
n V biokemičnih preiskavah povečane jetrne encime.
n V testih hemostaze lahko najdemo podaljšan protrombinski čas. Koncentracija
fibrinogena je pri napredovali jetrni cirozi lahko zmanjšana.
ZDRAVLJENJE
V odsotnosti krvavitev trombocitne plazme ne dajemo, razen če mora bolnik na
operacijo/invazivni poseg. Ciljno število trombocitov je 50 x 109/L.V tem primeru
dajemo trombocitno plazmo. Pri elektivnih operacijah lahko uporabimo tudi trom-
bopoetinski agonist, katerega delovanje je pričakovati po nekaj dneh. Izogibamo se
antikoagulantom in zdravilom, ki motijo trombocitno funkcijo (Aspirin, druga anti-
agregacijska zdravila, nesteroidni antirevmatiki).
93
Tabela 1. Trombocitopenija ob alkoholni jetrni okvari.

Levkociti (*10 /L)
9
3,91 4,00-10,00 Mielociti ( %) 0
1,92 1,50-7,40 Metamielociti ( %) 0
Limfociti (*10 /L)
9
Monociti (*10 /L)9
0,06 0,02-0,67 Eozinofilci ( %) 1
Bazofilci (*10 /L)
9
0,02 0,00-0,13 Bazofilci ( %) 2
0,04
9
1,56
0,43
Eritrociti (*10 /L)
12
L 3,93 4,50-5,50
MCV(fL) H 105,3 83,0-101,0
MCH (pg) H 37,7 27,0-32,0
MCHC (g/L) H 357 315-345
RDW ( %) 13,3 11,6-14,0
Trombociti (*109/L) L 54 150-410
94
Z ZDRAVILI POVZROČENA
TROMBOCITOPENIJA
DEFINICIJA BOLEZNI
Z zdravili povzročena trombocitopenija (DIT) je lahko imunska ali neimunska.
Imunsko DIT lahko povzročajo pijače, živila, zelišča, zdravila in je pomemben kli-
nični problem. Običajno se pojavi nenadoma, pogosto je huda in lahko povzroči
večje krvavitve in smrt. V organizmu pride do idiosinkratične imunsko posredovane
reakcije. Od zdravila odvisna protitelesa se trdno vežejo na specifične epitope na
glikoproteinih na površini trombocitov samo v prisotnosti zdravila, ki povzroča pre-
občutljivost in povzročijo propadanje trombocita. Značilno je, da se pojavi 1 do 2
tedna po začetku uporabe novega zdravila ali nenadoma po enkratnem odmerku,
če je bolnik zdravilo občasno jemal že prej. Imunsko DIT povzročajo številna zdravila
(več kot 300 znanih), med najpogostejšimi pa so: heparin, kinin (prisoten v toniku),
sulfonamidi, ciklosporini, penicilini, linezolid, vankomicin, soli zlata, nesteroidni an-
tirevmatiki, abciximab, protamin, furosemid, ranitidin, karbamazepin, fenitoin.
Neimunska DIT je najpogosteje posledica zdravljenja s kemoterapijo. Zdravila imajo

direkten citotoksičen učinek na megakariocite in trombocite.
PRIKAZ PRIMERA
V ambulanto internistične prve pomoči je prišel 56-letni moški. Na pregled ga je
napotil osebni zdravnik, ki je v hemogramu ugotovil izolirano trombocitopenijo
18×109/l. Gospod je opazil, da so se mu v zadnjih dveh dneh po telesu pojavile šte-
vilne modrice. Krvavel je tudi iz dlesni, ko si je umival zobe, česar prej ni nikoli opažal.
Anamnestično je povedal tudi, da je pred tednom dni pričel jemati ibuprofen zaradi
hudih bolečin v desnem kolenu. Drugače je bil zdrav in redne terapije ni jemal.
KLINIČNA SLIKA
Večina novoodkritih bolnikov krvavi. Pogoste so klinično pomembne krvavitve, opi-
sani so tudi smrtni primeri zaradi krvavitve.
95
n Celotna krvna slika - huda trombocitopenija običajno nastane nenadoma. Šte-
vilo trombocitov je pogosto manjše od 20×109/l.
Sum na imunsko DIT postavimo klinično. Pred postavitvijo diagnoze moramo izklju-
čiti druge razloge za nastanek trombocitopenije. Pogosto jo zamenjamo s primarno
imunsko trombocitopenijo. Ker se pri imunski DIT razvijejo od zdravila odvisna pro-
titelesa proti trombocitom, bi bilo najlažje, če bi lahko diagnozo potrdili z dokazom
specifičnih protiteles. V rutinski klinični praksi to ni možno. Zato je bolj kot labora-
torijske preiskave pomembna natančna anamneza. Bolniki z imunsko DIT pogosto
mislijo, da jim določena živila ali zeliščna zdravila ne morejo škoditi in o njihovi upo-
rabi niti ne poročajo.
ZDRAVLJENJE
Trombocitopenija se običajno popravi v 1 do 2 dneh po prekinitvi zdravljenja z osu-
mljenim zdravilom, vrednosti trombocitov se običajno normalizirajo v enem tednu.
Delovanje protiteles je vezano na prisotnost zdravila in izzveni, ko zdravilo v telesu
ni več prisotno.
Bolnike s hudo trombocitopenijo in krvavitvami zdravimo z velikimi odmerki imu-

noglobulinov in trombocitnimi transfuzijami. Nemalokrat na začetku zdravimo s
kortikosteroidi, ker diagnoze ITP ne moremo izključiti. Če sumimo, da gre za imun-
sko DIT, zdravljenje s kortikosteroidi ustavimo takoj, ko se število trombocitov nor-
malizira. Če se trombocitopenija ponovi in zanesljivo bolnik sumljivega zdravila ni
ponovno jemal, se diagnoza imunske DIT izključi. Od zdravila odvisna protitelesa so
lahko v telesu prisotna več let, zato bolnikom svetujemo, da se doživljenjsko izogi-
bajo zdravilu (ali hrani in pijači), ki je povzročilo trombocitopenijo.
96
EVANSOV SINDROM
DEFINICIJA BOLEZNI
Evansov sindrom je stanje, pri katerem ima bolnik sočasno po Coombsu pozitivno
avtoimunsko hemolitično anemijo in imunsko trombocitopenijo. Redko se lahko
pojavi tudi avtoimunska nevtropenija, oziroma skupaj pancitopenija. Pogosto se
pojavlja v povezavi z avtoimunskim limfoproliferativnim sindromom (ALPS), sindro-
mom imunske pomanjkljivosti (CVID), sistemskim lupusom eritematozusom (SLE),
limfoproliferativnimi boleznimi in spremembami limfocitov T. Včasih jasnega razlo-
ga bolezni ne najdemo.
PRIKAZ PRIMERA
V ambulanto internistične prve pomoči je prišla 55- letna bolnica. Povedala je, da je
en mesec oslabela. Zadnji teden se je utrujenost izrazito poslabšala, komaj je stala
na nogah, bila je omotična. Opazila je, da je postala bleda, svojcem se je zdela tudi
nekoliko rumena. V koži spodnjih udov so se ji pojavile drobne rdeče pikice, ki je
niso srbele. Urin se ji je zdel nekoliko temnejše barve, rjavkast. Povečane telesne
temperature si ni izmerila. Blato je odvajala normalno.
KLINIČNA SLIKA
Pri bolnikih s trombocitopenijo v klinični sliki lahko najdemo purpuro, petehije in
ekhimoze. Znaki anemije vključujejo bledico, utrujenost in vrtoglavico. Zlatenica
kaže na hemolizo.

Evansov sindrom je diagnoza, ki jo postavimo z izključevanjem. Naredimo:
n celotno krvno sliko z retikulociti Tabela 1), kjer najdemo makrocitno anemijo s
povečanim številom retikulocitov in zmanjšano število trombocitov. Pri nekate-
rih bolnikih je zmanjšano tudi število nevtrofilcev;
n Coombsove teste;
n biokemične preiskave krvi, pri katerih najdemo povečane vrednosti nekonjugi-
ranega bilirubina in laktatne dehidrogenaze;
97
n za izključitev ostalih razlogov opravimo presejalne teste za revmatološke bo-
lezni, lupusne antigene, imunoglobuline kvantitativno in pretočno citome-
trijo (imunofenotipizacijo) za oceno imunskega sistema;
n izključiti moramo trombotično trombocitopenično purpuro oziroma hemoli-
tično uremični sindrom;
n naredimo tudi serološke preiskave za izključitev okužbe z virusom HIV.
ZDRAVLJENJE
Zdravimo z glukokortikoidi (metilprednoisolon 0,8 mg-2 mg/kg/dan, razdeljeno na
2-3 odmerke) in/ali intravenskimi imunoglobulini (1-2 g/kg/dan, 1-2 dni). Bolezen
je pogosto bolj odporna na zdravljenje z glukokortikoidi, še posebej trombocito-
penija, ki se bolje odzove na zdravljenje z imunoglobulini. Za zdravljenje odporne
bolezni lahko uporabimo tudi druga imunosupresivna zdravila (ciklosporin A, mi-
kofenolat mofetil, danazol) ali anti CD-20 monoklonalno protitelo, rituksimab.
98
Tabela 1. Hemolitična anemija in trombocitopenija ob Evansovem sindromu.
Krvna slika – analizator (ženska) Diferencialna krvna slika –

Levkociti (*10 /L)
9
6,27 4,00-10,00 Mielociti ( %) 2
4,20 1,50-7,40 Metamielociti ( %) 0
Limfociti (*10 /L)
9
Monociti (*10 /L)9
0,02 0,02-0,67 Eozinofilci ( %) 0
Bazofilci (*10 /L)
9
0,01 0,00-0,13 Bazofilci ( %) 0
0,00
9
1,38
0,31
Eritrociti (*10 /L)
12
L 2,06 3,80-4,80
MCV(fL) H 108,7 83,0-101,0
MCH (pg) H 37,9 27,0-32,0
MCHC (g/L) H 348 315-345
RDW ( %) ---- 11,6-14,0
H 141,1 20 - 100
Retikulociti ( %) H 6,85 0,5-2,5
Ret-He (pg) H 42,2 28-35
Hypo-He ( %) H 3,5 <2,7
Trombociti (*109/L) L 44 150-410
99
PRIDOBLJENI VON WILLEBRANDOV
SINDROM
DEFINICIJA BOLEZNI
Gre za redko pridobljeno stanje pomanjkanja ali motene funkcije VWF. Stanja pri
katerih lahko pride do Pridobljenega von Willebrandovega sindroma (AVWS), so:
n imunsko pogojena s protitelesi (npr. pri monoklonskih gamopatijah, limfatič-
nih novotvorbah, avtoimunskih boleznih);
n neimunsko pogojena:
§ s strižnimi silami povzročena proteoliza VWF, npr. stenoze žil ob žilnih nep-
ravilnostih, pri aortni stenozi, hipertrofični obstruktivni kardiomiopatiji, ob
umetnih zaklopkah, pri zunajtelesnem obtoku (angl. extracorporeal mem-
brane oxygenation, ECMO) ali pri črpalkah za podporo delovanja srca (angl.
left ventricular assist device, LVAD));
§ čezmerna vezava VWF na paraproteine ali določene celice, kar vodi v prezgo-
dnjo razgradnjo (pri npr. Wilmsovem tumorju, diseminiranem plazmocitomu,
Waldenströmovi makroglobulinemiji, nekaterih ne-Hodgkinovih limfomih, mi-
elopriliferativnih neoplazmah, kot je esencialna trombocitemija;
§ pospešena razgradnja VWF je lahko prisotna tudi pri npr. DIK-u, dekompen-
zaciji jetrne ciroze;
§ zmanjšana tvorba VWF (pri npr. hipotiroidizmu).
Zaradi zmanjšanja VWF so oslabljene interakcije med trombociti, zmanjšana je ra-

ven FVIII, povečana je lahko angiogeneza (sicer jo VWF zavira), kar vodi v angio-
displazije.
Pri bolnikih z mieloproliferativno neoplazmo in visokim številom trombocitov pride

do povečane adsorpcije VWF na trombocite, na zmanjšanje ravni VWF pa vpliva tudi
povečana proteoliza zaradi sproščanja trombocitnih metaloproteaz.
Pridobljeni VWS je mnogo redkejši kot podedovana VWB. Pomembno je nanj po-
misliti, zlasti takrat, ko bolniki kažejo znake motenega strjevanja v obliki kožno-slu-
zničnih krvavitev.
100
PRIKAZ PRIMERA 1
18-letna bolnica se je do sedaj spremljala na Pediatrični kliniki in tokrat prišla prvič v he-
matološko ambulanto za nadaljevanje vodenja esencialne trombocitemije (Tabela 1 in 2).
Z zdravljenjem še ni pričela. Počutila se je dobro. Menstruacije so bile normalne, tudi ob
manjših poškodbah ni izraziteje krvavela. Zdravil ni jemala, je nekadilka.
PRIKAZ PRIMERA 2
80-letnega bolnika smo sprejeli na hematologijo zaradi Waldenströmove makrog-
lobulinemije s hiperviskoznostjo ob visokem monoklonskem zobcu IgM 72g/L (Sli-
ka 1 in 2, Tabela 3). Bolnik je navajal epistakse, pregled očesnega ozadja je pokazal
znake krvavitev.
KLINIČNA SLIKA
Glavna posledica pridobljenega VWS je povečano tveganje za krvavitev. Prevladuje-
jo kožno-sluznične krvavitve (Slika1). Hkrati so pri bolniku prisotni bolezenski simp-
tomi in znaki pridružene bolezni, ki je bolezen sprožila.
Zdi se, da nimajo vsi posamezniki z zmanjšano koncentracijo VWF povečano

nagnjenje h krvavitvam. Krvavitev lahko nastopi pri VWF<0,20E/ml, nagnjenje h kr-
vavitvam pa je povečano tudi pri višjih ravneh vWF (0,20 – 0,30 E/ml). Ni trdne ravni,
ki bi napovedala krvavitev.
n Ključna laboratorijska najdba v testih hemostaze je podaljšan APTČ zaradi
zmanjšane ravni FVIII (APTČ se podaljša ob ravni FVIII pod 30 %). Vedno je zmanj-
šana raven VWF (VWF:Ag in aktivnost VWF:Act). Ob tem je normalen PČ in število
trombocitov. Podaljšani so zapiralni časi. V Tabelah 1, 2, 3 so prikazani značilni
laboratorijski rezultati pridobljenega VWS pri obeh bolnikih.
ZDRAVLJENJE
Bistveno je zdravljenje vzroka, ki je povzročilo pridobljeno vWB; npr. kirurški poseg pri
prirojenih srčnih hibah, aortni stenozi, citoredukcija ali plazmafereza pri zelo poviša-
nih trombocitih v sklopu mieloproliferativne neoplazme, imunosupresivno zdravlje-
nje ali intravenski imunoglobulini pri avtoimunih boleznih s protitelesi proti VWF. Pri
hudih krvavitvah zaradi protiteles pride v poštev plazmafereza.
101
V primeru krvavitve se odločamo o vrsti zdravljenja glede na resnost krvavitve. Živ-
ljenje ogrožajoče krvavitve zdravimo s koncentratom VWF/FVIII samostojno ali v
kombinaciji z antifibrinolitikom. Pri nekaterih bolnikih pride v poštev DDAVP. Od-
zive na zdravljenje spremljamo klinično ter z meritvami ravni in aktivnosti VWF in
FVIII. V skrajnem primeru hude, življenje ogrožajoče krvavitve so bili opisani uspešni
primeri zdravljenja z rFVIIa. Invazivnim posegom se izogibamo, če je le možno.
Pri bolniku z Waldenströmovo makroglobulinemijo in prisotnostjo visokega mono-

klonskega IgM zobca s posledično hiperviskoznostjo pride v poštev plazmafereza, ki
hitro zmanjša koncentracijo monoklonskega imunoglobulina. Takoj uvedemo tudi
zdravljenje osnovne bolezni. Prvi bolnici, ki še ni imela klinične simptomatike krva-
vitev, prav tako uvedemo zdravljenje osnovne bolezni, esencialne trombocitemije.
Slika 1. Epistaksa ob hiperviskoznem stanju.

(Foto: Karla Rener)
102
Tabela 1. Krvna slika pri prvi bolnici z esencialno trombocitemijo in pridobljenim VWS.

Levkociti (*10 /L)
9
H 11,06 4,00-10,00 Mielociti ( %) 0
H 8,06 1,50-7,40 Metamielociti ( %) 1
Limfociti (*10 /L)
9
Monociti (*10 /L)9
0,33 0,02-0,67 Eozinofilci ( %) 3
Bazofilci (*10 /L)
9
0,08 0,00-0,13 Bazofilci ( %) 1
0,33
9
1,99
0,88
Eritrociti (*10 /L)
12
H 5,03 3,80-4,80
MCV(fL) 84,7 83,0-101,0
MCH (pg) 27,8 27,0-32,0
MCHC (g/L) 329 315-345
RDW ( %) 13,8 11,6-14,0
98,1 20 - 100
Ret-He (pg) 29,0 28-35
Hypo-He ( %) 0,2 <2,7
Trombociti (*109/L) H 1634 150-410
103
Tabela 2. Testi strjevanja krvi pri bolnici z esencialno trombocitemijo in pridobljenim VWS.
Zapiralnih časov ne delamo pri vrednosti trombocitov preko 500 x 109/L.
Trombociti 1634 109/L 150 - 410
Zapiralni čas (Kol/Epi) / s 83 – 157
Zapiralni čas (Kol/ ADP) / s 65 - 119
Protrombinski čas (PČ) 0,79 1 0,70 - 1,20
PČ – INR 1,13
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ) H 40,7 s 24,0 - 35,5
Trombinski čas (TČ) 14,8 s 13,0 - 16,0
Fibrinogen 3,05 g/L 1,80 - 3,70
Faktor VIII (OSA) 0,56 IE/mL 0,50 - 1,50
VWF - Antigen (VWF-Ag) 0,78 IE/mL 0,50 - 1,50
VWF - Aktivnost (VWF:RCo) L 0,18 IE/mL 0,50 - 1,60
VWF - Aktivnost (VWF:GPIb) L 0,49 IE/mL 0,50 - 1,60
VWF - Aktivnost (VWF:CB) L 0,38 IE/mL 0,50 – 4,00
FVIII / VWF:Ag 0,72
Tabela 3. Testi hemostaze pri bolniku s pridobljeno VWB ob Waldenströmovi makroglobulinemiji.

Trombociti / 109/L 150 - 410
Zapiralni čas (Kol/Epi) H >300 s 83 – 157
Zapiralni čas (Kol/ ADP) H >300 s 65 - 119
Protrombinski čas (PČ) 0,80 1 0,70 - 1,20
PČ – INR 1,12
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ) H 42,3 s 24,0 - 35,5
Trombinski čas (TČ) 13,6 s 13,0 - 16,0
Fibrinogen 1,90 g/L 1,80 - 3,70
Faktor VIII (OSA) L 0,22 IE/mL 0,50 - 1,50
VWF - Antigen (VWF-Ag) L 0,19 IE/mL 0,50 - 1,50
VWF - Aktivnost (VWF:GPIb) L 0,14 IE/mL 0,50 - 1,60
*OSA - angl. one stage assay, enostopenjska metoda določanja ravni FVIII
104
Preiskava Izsledek Enote Orientacijske ref. vrednosti
Albumin L 31 g/L 36-54
Alfa 1 L 2,0 g/L 2,3-4,0
Alfa 2 6,0 g/L 5,0-9,0
Beta 1 3,4 g/L 3,0-6,0
Beta 2 H 72,0 g/L 2,0-5,0
Gama L 3 g/L 7-14
Peak 1 71,3 g/L 0
S-Monoklonski Ig
Izvid preiskave S-Monok. Ig:
V serumu je opaziti monoklonske IgM/kapa v koncentraciji: 71,3 g/L.
S-Elektroforeza proteinov
Proteinogram seruma
Slika 2. Elektroforeza proteinov seruma pri bolniku 2 je pokazala visok monoklonski zobec
IgM kappa v koncentraciji: 71,3 g/L.
105
4a MOTNJE
SEKUNDARNE
HEMOSTAZE
Prirojene
107 HEMOFILIJA A in B
Karla Rener
114 POMANJKANJE FAKTORJA XI, HEMOFILIJA C
Saša Anžej Doma

116 POMANJKANJE FAKTORJA VII
118 POMANJKANJE FAKTORJA V
120 POMANJKANJE FAKTORJA XII

122 POMANJKANJE FAKTORJA XIII
HEMOFILIJA A in B
DEFINICIJA BOLEZNI
Hemofilija je dedna motnja koagulacije krvi zaradi pomanjkanja ali pomanjkljive
aktivnosti faktorja VIII (hemofilija A, HA) ali faktorja IX (hemofilija B, HB). Mutacija
se nahaja na kromosomu X, dedovanje je recesivno. Običajno jo podedujejo moški
po materi, ki je prenašalka bolezni. V 30 % primerov mutacija nastopi spontano, na
novo. HA predstavlja 80–85 % celotne populacije bolnikov, HB je redkejša in pred-
stavlja 15–20 %. Posledica hemofilije je nagnjenost h krvavitvam, ki je odvisna od
stopnje zmanjšane aktivnosti faktorja (F) VIII/IX.1
PRIKAZI PRIMEROV HA in HB z izvidi sledijo po zdravljenju.
KLINIČNA SLIKA
Raven FVIII/IX pomembno vpliva na nagnjenost h krvavitvam in s tem na klinično
sliko bolezni. O hudi obliki hemofilije govorimo, ko je raven FVIII/IX <1 %, srednje hudi
med 1– 5 % in lahki nad 5–40 % normalne aktivnosti. Bolniki s hudo obliko HA/HB,
včasih tudi s srednje hudo, krvavijo spontano. Bolniki z lahko obliko bolezni krvavijo
ob poškodbah in operacijah dlje kot pričakujemo.
Spontane krvavitve se pri bolnikih s hemofilijo najpogosteje pojavljajo v velike sklepe

(koleno, gleženj, komolec, redkeje ramenski sklep, zapestje, kolk) ali mišice.
n Krvna slika, vključno s številom in funkcijo trombocitov, je pri hemofiliku
normalna.
n Koagulacijska faktorja VIII/IX sta del intrinzične poti koagulacije. Ob njunem po-
manjkanju pride do podaljšanja APTČ, Tabela 1. PČ je v mejah normale.
n Emicizumab, monoklonsko protitelo, ki v koagulacijski kaskadi nadomesti FVIII,
lažno normalizira APTČ.
1 Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, et al. WFH Guidelines for the Mana-
gement of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;00:1–158.
107
ZDRAVLJENJE, SPLOŠNA PRIPOROČILA
Ločimo profilaktično zdravljenje in zdravljenje po potrebi. Profilaktično zdravljenje
je v vseh modernih priporočilih najboljši način ukrepanja. Prepreči pojavljanje spon-
tanih krvavitev in krvavitev ob manjših poškodbah. Ločimo primarno, sekundarno in
terciarno profilakso, glede na pričetek profilakse v življenju hemofilika in na prizadetost
sklepov ob tem. Sheme preventivnega zdravljenja so različne, glede na obliko faktor-
ja in življenjski slog bolnika. Na slovenskem trgu imamo rekombinantne faktorje (rF)
s standardnim in podaljšanim razpolovnim časom, ki so za intravensko aplikacijo, ter
monoklonsko protitelo, ki nadomesti vlogo faktorja VIII v koagulacijski kaskadi in se daje
v podkožje, kar je za mnoge bolnike s težkim žilnim dostopom zelo dobrodošlo. Večina
hemofilikov v Sloveniji s hudo obliko bolezni in pomemben delež bolnikov z zmerno
hudo obliko ima profilaktično zdravljenje. Pri zdravljenju po potrebi se držimo pravila, da
ob akutni krvavitvi nadomeščamo manjkajoči koagulacijski faktor čimprej, po možnosti
v 2 urah od pojava prvih simptomov/znakov krvavitve. Velja pravilo, da se v primeru
dvoma v krvavitev vedno odločamo, kakor da gre za krvavitev. Kolikor je potrebno tudi
dodatno ukrepanje, se, ob sodelovanju hematologa, odloča zdravnik kot pri bolnikih
brez hemofilije.
Trenutno razpoložljivi faktorji v Sloveniji so: rFVIII s standardnim razpolovnim časom

(Refacto Af, Nuwiq), s podaljšanim razpolovnim časom (Afstyla, Elocta, Jivi, Esperoct);
rFIX s standardnim razpolovnim časom (Benefix), s podaljšanim razpolovnim časom
(Alprolix, Refixia, Idelvion). Nefaktorsko nadomestno zdravljenje HA: monoklonsko
protitelo emicizumab (Hemlibra), ki se daje pod kožo 1-krat tedensko na 2 ali 4 tedne. V
primeru spontane ali travmatske krvavitve ti bolniki potrebujejo dodatek rFVIII (bolnik
brez inhibitorjev) ali rFVIIa (bolnik z inhibitorji) v enakih odmerkih kot bolniki, ki nimajo
profilakse s Hemlibro.
Pri krvavitvah iz sluznic dodamo antifibrinolitik: traneksamična kislina 500 mg/6 ur

p.o./i.v., nikoli pa pri hematuriji.
Na urgentni ali elektivni kirurški poseg hemofilike pripravimo z rFVIII/rFIX, ki ga

tudi sicer profilaktično prejemajo. Če na urgenci ni dotičnega faktorja, ki ga bolnik
prejema, vzamemo različico rFVIII/rFIX, ki je na razpolago ali jo lahko najprej dobi-
mo. Ne smemo zamenjati hemofilije A in B! Hematolog sodeluje pri vsakem po-
segu z natančnimi navodili! Med dežurstvom, preko vikenda ali ponoči, je nujna
zaloga faktorja na voljo v UKC Ljubljana na Kliničnem oddelku za hematologijo (tel.
01 522 4883). V drugih bolnišnicah v Sloveniji je nujna zaloga faktorja na urgentnih
oddelkih. Za nadaljnje zdravljenje ustrezni faktor naročimo/te in dvignemo/te v bol-
108
nišnični lekarni. Izven rednega delovnega časa je dežurni farmacevt UKC Ljubljana v
pripravljenosti. Vse sodelujoče pri zdravljenju bolnika s hemofilijo (kirurg, anestezi-
olog, medicinska sestra) seznanimo glede hematološkega zdravljenja: kdaj in koliko
faktorja bo bolnik prejel pred, med in po operaciji, ter kako in kdaj bomo spremljali
raven manjkajočega faktorja v plazmi.
Določanje ravni faktorja v krvi - Specializiran koagulacijski laboratorij Kliničnega

oddelka za hematologijo, UKC Ljubljana (24/7). Meritve ravni FVIII/IX v Sloveniji omo-
gočajo tudi laboratoriji Pediatrične klinike, UKC Ljubljana, SB Celje in UKC Maribor
(24/7).
Individualno se dogovorimo, ali in kdaj bolniki potrebujejo premestitev v UKC

Ljubljana, kjer je izkušenj z obravnavo hemofilikov največ.
Za vsa dodatna vprašanja konzultirajte konziliarnega/dežurnega hematologa,

Klinični oddelek za hematologijo, UKC Ljubljana: 01 522 8355 (dostopno 24/7).
PRIKAZ PRIMERA - hemofilija A, huda oblika in urgentna

operacija zloma stegnenice ob poškodbi
43-letni gospod s težko obliko HA je prišel na kirurško urgenco zaradi padca in zloma
leve stegnenice nad kolenom. Sicer je imel že totalno endoprotezo (TEP) levega kole-
na, zlom pa je bil nad njo. 2-krat tedensko je preventivno prejemal rFVIII s podaljšano
razpolovno dobo 50IE/kg telesne teže. Na preventivnem zdravljenju je sicer od svo-
jega 25. leta starosti. Ima hudo hemofilično artropatijo gležnjev, komolcev in kolen. V
družini je prvi bolnik s hemofilijo. Imel je več poškodb v mladosti, med drugim pretres
možganov in poškodbo spodnje čeljusti. Vse posege so opravili ob podpori koncen-
trata FVIII. Občasno je imel ob trdem odvajanju svežo kri na blatu. V kliničnem statusu
je imel zelo bolečo in oteklo leve stegnenico.
KAKO SMO UKREPALI PRI BOLNIKU?

Enako kot pri bolniku brez hemofilije. Dodatno so potrebni naslednji ukrepi:
n Zdravniki v urgentnem centru ob hemofiliku takoj pokličejo dežurnega hemato-
loga v UKC Ljubljana zaradi navodil in koordinacije hematološkega zdravljenja z
vsemi drugimi oblikami zdravljenja.
n Sledi takojšen odvzem krvi za določitev aktivnosti FVIII in dogovor z laboratori-
jem za določitev aktivnosti FVIII (Tabela 1) (24/7 v UKC Ljubljana, UKC Maribor in
SB Celje).
109
n Takojšnja aplikacija rFVIII 50IE/kg telesne teže in čez 20–30 minut še en od-
vzem krvi iz druge polovice telesa, kot je bila aplikacija rFVIII, za določitev aktiv-
nosti FVIII po aplikaciji.
n Ustrezno takojšnje ukrepanje, kot pri vseh drugih bolnikih, brez hemofilije.
Nujni kirurškini poseg se opravi v najbližji bolnišnici. Če pa operacija ni nujna, lah-
ko bolnika po dogovoru premestimo v UKC Ljubljana, kjer nadaljujemo ustrezno
obravnavo.
Pri našem bolniku je šlo za veliki operativni poseg. Na dan posega smo planirali
vzdrževanje aktivnosti FVIII 80–120 %, kar smo dosegli s 3 bolusnimi aplikacijami
rFVIII na 4–8 ur ob več meritvah. Lahko se odločamo tudi za kontinuirano infuzi-
jo manjkajočega faktorja. Naslednje tri dni smo vzdrževali aktivnost FVIII 60–80 %,
nato 4. do 6. dan 40–60 % in nato do 14. dne 30–50 %. Te aktivnosti F po dnevu
operacije običajno vzdržujemo z dvema bolusnima aplikacijama faktorja na dan, da
ni prevelikih nihanj aktivnosti.
Pred in med operacijo smo dodali antifibrinolitik, traneksamično kislino, 1000 mg v

kratkem bolusu pred posegom, nato 1000 mg v 8 urni infuziji med posegom in po
posegu. Antitrombotično profilakso s heparinom pri hemofiliku običajno odsvetu-
jemo oziroma se zanjo odločamo individualno, pač glede na pridružene bolezni.
V Tabeli 1 je aktivnost FVIII pri bolniku s hudo obliko HA brez zdravljenja ali 3 do 4
dni po zadnji aplikaciji preventivnega odmerka rFVIII.
Tabela 1. Preiskave za oceno hemostaze pri hudi obliki HA z aktivnostjo FVIII le 1 % in

značilno podaljšanim APTČ 76 s, ki je odraz motnje v intrinzičnem sistemu koagulacije.
Trombociti 321 109/L 150-410
Zapiralni čas (Kol/Epi) 115 s 83-157
Zapiralni čas (Kol/ ADP) 103 s 65-119
PČ – INR 1,04
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ) H 76,7 s 24,0-35,5
110
PRIKAZ PRIMERA - hemofilija B, zmerno huda oblika in
kolonoskopija s polipektomijo
54-letni gospod, z zmerno hudo obliko HB, aktivnost FIX je 3 %, je prišel na kon-
trolo v hematološko ambulanto zaradi priprave na predvideno kolonoskopijo ob
pozitivnem hematestu blata v okviru programa SVIT. V zadnjih letih je imel dvakrat
kolonoskopijo, prvič pred tremi leti, ko je bila prekinjena zaradi bolečin, kasneje
ponovljena v sedaciji in opravljena polipektomija. Po prvi je opažal krvavo blato,
po drugi ni bilo krvavitve. Obakrat je pred posegom prejel pripravo z rFIX, s stan-
dardnim razpolovnim časom, prvič 50 IE/kg TT, drugič 60 IE/kg TT in traneksamično
kislino. Krvni tlak ima urejen. Je po operaciji hernije medvretenčne ploščice pred
3 leti. Ima še vedno bolečine ledveno, ki se širijo v desno nogo. Proti bolečinam
prejema tramadol s paracetamolom, občasno tudi natrijev diklofenak. S sklepi sicer
nima težav.
Tabela 2. Preiskave za oceno hemostaze pri srednje hudi obliki HB z aktivnostjo FIX 3 % in
značilno podaljšanim APTČ 60 s, ki je odraz motnje v intrinzičnem sistemu koagulacije.
Trombociti 254 109/L 150- 410
PČ – INR 0,90
Faktor IX (OSA) L 0,03 IE/mL 0,50-1,50
Protitelesa na FIX 0 BE/mL 0

Kolonoskopija in polipektomija sta manjša posega, ki jih lahko bolnik s hemofilijo
opravi ambulantno. Eno uro pred posegom je gospod prišel na pripravo v dnevno
bolnišnico hematološke ambulante, kjer je v kratki bolusni infuziji prejel manjkajoči
FIX 60 IE/kg telesne teže. Ker je šlo za sluznični poseg, smo dodali antifibrinolitik: tra-
neksamična kislina 1000 mg i.v. pred posegom, nato 500 mg/6 ur p.o. po posegu še
nekaj dni do zacelitve, ker so opravili polipektomijo.
111
V primeru krvavitve po posegu je prejel naročilo, da se ponovno zglasi v ambulanti
za dodatno vnos faktorja oz. si ga da sam, a po predhodnem posvetu. Če bi opravili
večji poseg, se individualno dogovorimo za bolj intenzivno shemo zdravljenja, ki
traja običajno nekaj dni.
Bolniki s srednje hudo in lahko obliko hemofilije redko spontano krvavijo in običaj-
no ne prejemajo profilaktičnega zdravljenja, zato nimajo znanja o samoaplikaciji
faktorja v žilo.
PRIKAZ PRIMERA - hemofilija A, huda oblika in elektivna

operacija sive mrene
61-letni gospod s hudo obliko hemofilije A, brez anamneze inhibitorjev za FVIII, na
redni profilaksi z emicizumabom, 3 mg/kg TT sc vsakih 14 dni. Opravil je pregled
pri oftalmologu zaradi poslabšanja vida v zadnjih letih. Ugotovili so katarakto na
desnem očesu, primerno za operativni poseg. Gospod nima drugih pridruženih
bolezni in ne prejema sočasnih zdravil.

Operacijo sive mrene uvrščajo med manjše invazivne kirurške posege. Podatkov o
operaciji sive mrene pri bolnikih na profilaksi z emicizumabom ni bilo na voljo. Ker je
slepota resen potencialni zaplet krvavitve po operaciji, smo načrtovali enojno infuzijo
rFVIII (20 IE/kg TT) s ciljem doseči aktivnost FVIII 40 % za preprečevanje krvavitev (opis
primera v literaturi2). Ekvivalent aktivnosti FVIII ob profilaksi z emicizumabom je bil pri
gospodu 21 % (Tabela 3, kromogena metoda, s humanimi proteini). Na dan interven-
cije je bolnik doživel topo poškodbo komolca med prevozom in zato 45 minut pred
operacijo prejel 4000 IE rFVIII namesto 2000 IE. Operacija katarakte je bila izvedena
ambulantno z lokalno topikalno anestezijo. Pooperativnih krvavitev ni bilo. Naslednji
dan je opravil kontrolni pregled pri operaterju. Ostrina vida desnega očesa se je po
operaciji izboljšala iz 0,3 na 0,8 in sedaj gospod vidi dobro in ne potrebuje več očal za
branje.
Celotni testi hemostaze pred operacijo sive mrene, na redni profilaksi s emicizuma-
bom in aktivnosti FVIII pred in po aplikaciji rFVIII na dan operacije sive mrene, so
zbrani v Tabelah 3 in 4.
2 Mauser-Bunschoten E, Bijlsma W, Roosendaal G and Schutgens R. Cataract surgery in haemophilia. Haemophi-

lia. 2013; 19: e358-e96.
112
Tabela 3. Testi hemostaze pri bolniku s hudo obliko hemofilije A na profilaksi z
emicizumabom. Lažno skrajšan APTČ zaradi vpliva emicizumaba.
150-410
PČ – INR 0,99
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas L 19,9 s 24,0-35,5
(APTČ)
Faktor VIII L 0,01 IE/mL 0,50-1,50
(kromogena metoda, z govejimi proteini)
(kromogena metoda, s humanimi proteini)
Protitelesa na FVIII 0 BE/mL 0
Tabela 4. Aktivnost FVIII določena s kromogeno metodo, s humanimi in govejimi proteini,

pred in po operaciji sive mrene.
Čas Aktivnost FVIII – goveji proteini Aktivnost FVIII – humani proteini
(ne zazna emicizumaba, zazna (zazna emicizumab, endogeni FVIII
endogeni FVIII in rekombinantni in rekombinantni faktor FVIII) =
faktor FVIII) celokupna aktivnost FVIII
Pred aplikacijo 1% 21 %
Po aplikaciji 78 % 78 %
Naslednji dan 23 % 63 %
113
POMANJKANJE FAKTORJA XI,
HEMOFILIJA C
DEFINICIJA BOLEZNI
Pomanjkanje faktorja XI (FXI) je redka prirojena bolezen (1 na 1.000.000 prebivalcev),
ki se lahko deduje tako recesivno kot dominantno, odvisno od mutacije. Bolezen je
značilna za Ashkenazi Jude, ki so večinoma homozigoti ali sestavljeni heterozigoti. O
klinično pomembnem pomanjkanju FXI govorimo, kadar je raven pod 20 %. Za razli-
ko od pomanjkanja drugih koagulacijskih faktorjev, kot npr. pri hemofiliji A (FVIII) in B
(FIX), raven faktorja ne korelira z nagnjenostjo h krvavitvam.
PRIKAZ PRIMERA
59-letni bolnik je prišel v hematološko ambulanto za razjasnitev podaljšanega
APTČ, ki je bil ugotovljen med pripravami na elektivno operacijo kolka. Anamneza
hemoragične diateze je bila negativna. Tudi ob invazivnih posegih (imel je puljenje
zob in artoskopijo kolena) doslej ni krvavel. Ni imel kroničnih bolezni, od zdravil je
prejemal le analgetike zaradi bolečin v kolku.
Z opravljenimi preiskavami smo ugotovili podaljšan APTČ, pri določitvi posameznih
faktorjev intrinzične poti koagulacije pa pomanjkanje FXI (11 %) kot je prikazano v
Tabeli 1.
Tabela 1. Rezultati testov strjevanja krvi pri bolniku s pomanjkanjem FXI.

PČ – INR 0,98
Reptilazni čas (RČ) L 13,5 s 13,7-19,2
Faktor XI L 0,11 IE/mL 0,65-1,50
114
KLINIČNA SLIKA
Večina bolnikov nima spontanih krvavitev. Največkrat krvavijo po poškodbi ali ob
kirurškem posegu, zlasti v tkivih z izrazito fibrinolitično aktivnostjo (orofaringealna
in genitourinarna sluznica). Bolezen se lahko kaže tudi z epistaksami, pri ženskah pa
z izrazitejšimi menstruacijskimi krvavitvami.
ZDRAVLJENJE
Bolnik je pred operacijo prejel virusno inaktivirano krvno plazmo (Octaplas). Ope-
racija je bila izvedena na Ortopedski kliniki v Ljubljani, saj smo za vodenje nadome-
stne terapije potrebovali meritve ravni FXI, ki so na voljo v specializiranem hemato-
loškem laboratoriju. Pred posegom smo zvišali raven FXI na 30–50 % z odmerkom
10–20 ml/kg TT plazme i.v. Poseg je potekal brez zapletov. Za čas nadomestne te-
rapije je prejemal antikoagulanto profilakso z nizkomolekulskim heparinom, kot je
indicirana po totalni endoprotezi kolka.
V Sloveniji nimamo na voljo koncentrata FXI, zato bolnike zdravimo z virusno inakti-
virano ali svežo zmrznjeno plazmo. Podporno uporabljamo tudi antifibrinolitik.
115
POMANJKANJE FAKTORJA VII
DEFINICIJA BOLEZNI
Prirojeno pomanjkanje faktorja VII (FVII) je zelo redka avtosomno recesivna motnja
(1:500 000). O klinično pomembnem pomanjkanju FVII govorimo pri aktivnosti pod
10 %. Na pomanjkanje nas opozori podaljšan PČ. FVIIa ima kratko razpolovno dobo
(2–8h).
PRIKAZ PRIMERA
Bolnik je imel že od mladosti občasne krvavitve v predelu ustne sluznice, podplutbe,
občasno tudi krvav urin. Bolezen so mu odkrili ob redni kontroli krvi pred vpisom na
fakulteto. Vsa leta so bile krvavitve redke in je delo opravljal normalno. Pred leti je
imel krvavitev v koleno. Večkrat ob fizičnem naporu navaja tudi pojav hematomov.
KLINIČNA SLIKA
Pomanjkanje FVII se klinično lahko zelo različno izrazi, pri čemer resnost klinične
slike ne korelira dobro s stopnjo pomanjkanja FVII. Krvavitve so redke pri FVII nad 10
%. A tudi bolniki z nezaznavnim FVII so lahko brez simptomov. Najpogosteje bolniki
krvavijo po invazivnih posegih, krvavitve so lahko v sluznice, sklepe, mišice. Ženske
imajo obilne menstruacije, močno krvavijo po porodu. Opisane so tudi intrakrani-
alne krvavitve pri porodu. Pri majhnem deležu bolnikov s pomanjkanjem FVII so
opisane tudi tromboze; večinoma po nadomeščanju FVII, lahko pa tudi spontano
ob sočasni trombofiliji.
V preiskavah hemostaze vidimo izolirano podaljšan PČ, FVII je znižan (tabela 1).
116
Tabela 1. Hudo pomanjkanje faktorja VII ter izolirano podaljšan PČ.
Trombociti 183 109/L 150-410
PČ – INR 9,17
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ) 35,3 s 24,0-35,5
Faktor VII L 0,00 IE/mL 0,50-1,50
ZDRAVLJENJE
Ob krvavitvah ali invazivnih posegih uporabljamo rVIIa, v odmerkih 15-30 µg/kg na
12h. V uporabi so tudi plazemski pripravki FVII. Cilj je dvigniti FVII na 15-20 %, v pri-
meru življenjsko ogrožajoče krvavitve lahko višje. Pri zdravljenju z rFVIIa so opisane
tromboze! Ob sluzničnih krvavitvah (ne hematuriji) uporabimo tudi antifibrinolitik,
traneksamično kislino.
117
POMANJKANJE FAKTORJA V
DEFINICIJA BOLEZNI
Dedno pomanjkanje faktorja V (FV) je redko (1:1.000.000), deduje se avtosomno
recesivno. Do hudega pomanjkanja pride pri homozigotih in sestavljenih hete-
rozigotih.
FV ima razpolovno dobo 13-15 h (nekateri opisujejo 16-36 h), v koagulacijskem

procesu ima regulatorno vlogo kot kofaktor FX in aktiviranega proteina C. 20-25 %
FV je skladiščenega v trombocitnih alfa granulah.
Obstaja tudi sočasno pomanjkanje FV in FVIII (aktivnosti 5-20 %), ki je redko avto-
somno recesivno obolenje z incidenco 1:1.000.000 s podobno klinično sliko kot pri
obeh posameznih pomanjkanjih.
PRIKAZ PRIMERA
Bolnik je prišel zaradi priprave na elektivni operativni poseg na srcu. Ob rutinski pre-
iskavah so našli patološke teste strjevanja krvi s FV 2 %. Nagnjenosti h krvavitvam
nikoli ni imel.
KLINIČNA SLIKA
Spontane krvavitve so redke pri FV>10 %. Zaradi FV v trombocitih ni dobre korela-
cije med izmerjeno aktivnostjo FV in fenotipom bolezni. Pogoste krvavitve so ek-
himoze, epistakse, orofaringealne krvavitve, menoragije, krvavitve po invazivnih
posegih. Opisane so bile tudi intrakranialne krvavitve. Pri nekaterih bolnikih so po-
ročali tudi o trombozah (sočasna mutacija FV Leiden).
V preiskavah hemostaze ugotavljamo podaljšan PČ in APTČ, TČ pa je normalen
(Tabela 1). Pri homozigotnem pomanjkanju so bolniki pogosto anemični.
118
Tabela 1. Pomanjkanje FV in posledično podaljšan PČ in APTČ.
Trombociti 155 109/L 150-410
PČ – INR 2,02
D-dimer / µg/L <242
Faktor VIII (OSA) H 1,93 IE/mL 0,50-1,50
Faktor IX 1,43 IE/mL 0,65-1,50
Faktor XI 1,17 IE/mL 0,65-1,50
Faktor II 0,98 IE/mL 0,80-1,30
Faktor V L 0,02 IE/mL 0,60-1,40
Faktor VII 0,72 IE/mL 0,50-1,30
Faktor X 0,88 IE/mL 0,75-1,30
ZDRAVLJENJE
Ker ni komercialnih pripravkov FV, se uporablja sveža zmrznjena plazma, začetni
odmerek je 15-20 mL/kg, običajno sledijo odmerki 1-krat dnevno. Lahko se razvijejo
inhibitorji proti FV.
Cilj je vzdrževati FV nad 20 %. Ker so trombociti tudi vir FV, lahko pri krvavitvi pomaga
trombocitna plazma (transfuzija trombocitov).
119
POMANJKANJE FAKTORJA XII
(FXII, Hagemanov faktor)
DEFINICIJA BOLEZNI
Hudo pomanjkanje FXII (<1 %) se deduje avtosomno recesivno. Zato je v testih he-
mostaze podaljšan APTČ, vendar ne povzroča nagnjenja h krvavitvam. Nasprotno
so pri bolnikih s pomanjkanjem FXII opisane venske tromboze in miokardni infarkti,
kar je posledica zmanjšane fibrinolitične aktivnosti.
PRIKAZ PRIMERA
Gospa je zaradi glavobola in motenj vida opravila CT glave in krvne preiskave, vključ-
no s testi strjevanja krvi, ki so pokazali močno podaljšan APTČ (Tabela 1). Nagnjenja
h krvavitvam ni imela.
KLINIČNA SLIKA
Bolniki praviloma nimajo nobenih težav. Kljub podaljšanemu APTČ ne potrebujejo
priprave pred invazivnimi posegi, ker ne gre za nagnjenje h krvavitvam. Zaradi kli-
ničnega ukrepanja je potrebno opredeliti vzrok podaljšanja APTČ.
120
Tabela 1. Testi strjevanja krvi pri bolnici s pomanjkanjem FXII.
Trombociti 281 109/L 150-410
PČ – INR 1,05
D-dimer 104 µg/L <242
Faktor XII L 0,00 IE/mL 0,50-1,50
VWF - Antigen (VWF-Ag) H 1,57 IE/mL 0,50-1,50
VWF - Aktivnost (VWF:RCo) 0,99 IE/mL 0,50-1,60
VWF - Aktivnost (VWF:GPIb) 1,21 IE/mL 0,50-1,60
VWF - Aktivnost (VWF:CB) 1,15 IE/mL 0,50–4,00
FVIII / VWF:Ag 0,78
LABORATORIJSKI IZVIDI
Podaljšan APTČ, ki se popravi po mešanju z normalno plazmo (v nasprotju s priso-
tnostjo lupusnih antikoagulantov in pridobljeno hemofilijo A).
ZDRAVLJENJE
Pomanjkanja FXII se ne zdravi.
121
POMANJKANJE FAKTORJA XIII
DEFINICIJA
Dedno pomanjkanje faktorja XIII (FXIII) je redka motnja hemostaze, ki prizadene
končno stopnjo koagulacijske kaskade in ima za posledico nagnjenost h krvavit-
vam. Gre za avtosomno recesivno dedovanje. Svetovna incidenca pomanjkanja FXI-
II je približno en bolnik v populaciji 1-3 milijonov.
KLINIČNA SLIKA
Znaki in simptomi pomanjkanja FXIII predstavljajo vse od smrtno nevarne krvavi-
tve, kot je intrakranialna krvavitev, do blagih oblik, vključno s krvavitvijo v podkožje.
Popkovnična krvavitev in hematom mehkih tkiv sta najpogostejši in pogosto prvi
znak pomanjkanja FXIII pri dojenčku. Pri ženskah s hudim pomanjkanjem FXIII so
pogosti ponavljajoči se splavi. Heterozigotni nosilci lahko kažejo nagnjenost k krva-
vitvam ob provokaciji, kot so poškodbe ali invazivni posegi, v nekaterih primerih pa
nastopijo tudi popkovnične krvavitve, menoragija, splavi ali poporodna krvavitev.
Večina bolnikov z aktivnostjo faktorja XIII <5 odstotkov ima krvavitve, resnost krva-
vitve pa sorazmerno dobro korelira s plazemsko ravnijo FXIII.
DIAGNOZA
Diagnosticiranje pomanjkanja FXIII je zahtevno zaradi redkosti motnje in ker so stan-
dardni presejalni koagulacijski testi, vključno s protrombinskim časom, aktiviranim
parcialnim tromboplastinskim časom, trombinskim časom, številom trombocitov ali
zapiralnim časom, normalni. Potreben je poseben test za določanje aktivnosti FXIII.
Pomanjkanje FXIII je ena najbolj spregledanih redkih dednih motenj z nagnjenostjo h
krvavitvi.
122
ZDRAVLJENJE
Primarni cilj zdravljenja je zmanjšati pojavnost krvavitev. Čeprav ni mednarodnih
smernic, se priporoča profilaktično nadomestno zdravljenje z rekombinantnim
ali plazemskim FXIII pri hudih bolnikih s FXIII <1 %. Poleg tega je priporočljivo
razmisliti o profilaktičnem zdravljenju pri bolnikih z nižjimi ravnmi FXIII (<4 %)
v primeru hude krvavitve ter za novorojenčke in otroke z nizkimi ravnmi FXIII
(<3 %). Smiselno je, da odločitve o zdravljenju temeljijo tudi na klinični sliki (tj. pogo-
stosti krvavitve).
V Sloveniji nimamo bolnika s pomanjkanjem FXIII.
123
4b MOTNJE
SEKUNDARNE
HEMOSTAZE
Pridobljene
125 PRIDOBLJENA HEMOFILIJA
Karla Rener
129 PRIDOBLJENO POMANJKANJE VITAMINA K
Saša Anžej Doma
131 KOAGULOPATIJA ZARADI JETRNE BOLEZNI
OB KRONIČNEM ALKOHOLIZMU (pogled hematologa)
Mojca Ribnikar
133 JETRNA CIROZA IN HEMATEMEZA (pogled gastroenterologa)
Samo Zver
137 AL AMILOIDOZA
Saša Anžej Doma
139 LUPUSNI ANTIKOAGULANTI
Karla Rener
141 DISEMINIRANA INTRAVASKULARNA KOAGULACIJA
pri bolniku z akutno promielocitno levkemijo
Saša Anžej Doma
144 MOTNJE HEMOSTAZE PRI COVIDU-19
Marko Miklič
146 IATROGENA MOTNJA HEMOSTAZE
Anita Brečko, Enver Melkić
151 HIPOVOLEMIČNI/HEMORAGIČNI ŠOK
PRIDOBLJENA HEMOFILIJA
DEFINICIJA BOLEZNI
Pridobljena hemofilija je redka, življenje ogrožajoča motnja strjevanja krvi z nagnje-
nostjo h krvavitvam. Pojavi se nenadoma pri človeku, ki prej ni bil nagnjen h krvavit-
vam in tudi v njegovi družini ni nagnjenosti h krvavitvam. Povzroči jo nastanek av-
toprotiteles proti faktorju strjevanja krvi, ki bodisi zavirajo aktivnost bodisi povečajo
očistek faktorja strjevanja krvi. Najpogosteje so ta protitelesa usmerjena proti FVIII,
lahko pa se pojavijo tudi proti drugim faktorjem koagulacije. Nedavne raziskave ka-
žejo, da prenehanje imunske tolerance za lastne beljakovine povzroča kombinacija
genetskih in okoljskih dejavnikov. Pri polovici bolnikov lahko najdemo v ozadju bole-
zenska stanja (malignomi, avtoimunske bolezni, …)
Preživetje bolnikov je odvisno od učinkovitega in hitrega prepoznavanja bolezenskega

stanja ter zdravljenja. Nenadna prisotnost velikih hematomov ali obsežnih ekhi-
moz pri starejšem posamezniku brez jasne poškodbe ali znanih motenj hemosta-
ze mora vedno vzbuditi klinični sum na pridobljeno hemofilijo.
PRIKAZ PRIMERA
75-letnega gospoda z znano arterijsko hipertenzijo in sladkorno boleznijo tipa 2
so sprejeli v bolnišnico zaradi hude mikrocitne anemije in utrujenosti. Po korekciji
anemije s transfuzijo koncentriranih eritrocitov so opravili gastroskopijo in ugotovili
kronični atrofični gastritis, v antrumu želodca pa manjšo sumljivo spremembo. Med
pripravo na kolonoskopijo se je pojavila huda bolečina v trebuhu, zato so opravili še
CT trebuha, kjer so videli velik hematom v premi trebušni mišici (m. rectus abdomi-
nis), 20 x 6 cm in v trebušni steni. Ob tem so se pojavile še spontane krvavitve pod
jezikom, na stegnih, v levem stopalu in obmodku. Zaradi motenj v testih hemostaze
so ga premestili v intenzivno enoto. Prejemal je zdravila za arterijsko hipertenzijo in
sladkorno bolezen.
KLINIČNA SLIKA
Krvavitve so različne in se značilno razlikujejo od krvavitev pri prirojeni hemofiliji
(Slika1). Spekter krvavitev je zelo različen, med njimi so značilni obsežni podkožni
hematomi, ki so običajno prvi kazalec bolezni. Najdemo lahko še: modrice, retro-
peritonealne krvavitve, mišične krvavitve, krvavitve v prebavila in urogeni-
talne krvavitve. Obsežne krvavitve v mišice lahko povzročijo tudi kompartment
125
sindrom. Krvavitve v prebavilih, intrakranialno in retroperitonealno so pogosto
usodne. Večinoma se pojavijo spontano, v približno 25 % pa jih povzroči travma
ali invazivni poseg. Pri takšnih bolnikih, ki lahko pridejo na internistično urgenco,
specialistom družinske medicine ali kirurgom, je potrebno pomisliti na možnost pri-
dobljene hemofilije.
Slika 1. Značilni obsežni podkožni

hematomi pri bolniku s pridobljeno
hemofilijo.
(Foto: Saša Anžej Doma)
PREISKAVE
Diagnostični algoritem prepoznavanja bolezni je preprost in uporaben tudi za tiste,
ki nimajo neposredne izkušnje s pridobljeno hemofilijo (Slika 2). Važno je, da zdrav-
niki pomislijo na pridobljeno hemofilijo v naslednjih primerih:
n Anamneza akutne ali nedavne nepričakovane krvavitve brez predhodne nagn-
jenosti.
n Laboratorij (Tabeli 1 in 2):
a. podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ), nas značilno usme-
ri v pridobljeno hemofilijo (ob normalnem PČ);
b. zmanjšana je aktivnost FVIII;
c. prisotna so avtoprotitelesa proti FVIII;
d. anemijo najdemo le pri bolniku s simptomi.
126
Izolirano podaljšan APTČ Prejemanje antikoagulantov (heparin)?
APTČ mešalni testi,

APTČ se normalizira
niso specifični, so le presejanje
Pomanjkanje FVIII, IX, XI, XII, vWB?
za inhibitorje
APTČ ostane podaljšan
FVIII: aktivnost Preveri lupusne koagulante

Zmanjšana aktivnost FVIII pomeni, da je treba
zmanjšana
opraviti Bethesda test
Pridobljena hemofilija verjetna
Bethesda test
Slika 2. Diagnostični algoritem za pridobljeno hemofilijo.1 Vse preiskave delamo tudi urgen-
tno v Specializirane laboratoriju Kliničnega oddelka za hematologijo, UKC Ljubljana.
APTČ - aktivirani parcialni tromboplastinski čas; Bethseda test - določanje inhibitorjev.
Tabela 1. Testi strjevanja krvi pri bolniku s pridobljeno hemofilijo. Značilno podaljšan APTČ, 1
zmanjšana aktivnost FVIII, določeno z enostopenjsko metodo (OSA), visok titer avto-protiteles za
FVIII.
Trombociti 224 10 /L
9
150-410
PČ - INR 1,55
(APTČ)
D-dimer H 1228 µg/L <242
Protitelesa na FVIII H 227,5 BE/mL 0
1 Tiede A et al. Haematologica. 2020; 105(7):1791-1801;
127
Tabela 2. APTČ mešalni test za dokazovanje protiteles proti koagulacijskim faktorjem - 50 %
bolnikove plazme in 50 % normalne plazme: v plazmi bolnika je možna prisotnost počasi
delujočih protiteles (najverjetneje proti FVIII, kar najdemo najpogosteje)
APTČ izsledek Enota Okvirna ref. vrednost
Normalna plazma 30,8 s 24,0-35,5
Bolnikova plazma H 85,5 s 24,0-35,5
Bolnikova plazma/normalna H 50,4 s 24,0-35,5
plazma 50:50 pred inkubacijo
Bolnikova plazma/normalna H 83,2 s 24,0-35,5
plazma 50:50 2 uri po inkubaciji
ZDRAVLJENJE
Cilji zdravljenja pridobljene hemofilije so:
1. Zdravljenje oz. preprečevanje krvavitev (tudi nujni poseg): takoj pričnemo
zdraviti z obvodnim zdravilom, rFVII (Novoseven) ali rekombinantnim prašičjim
FVIII (susoktokog alfa, rpFVIII, Obizur), ki ga protitelesa običajno ne prepoznajo,
deluje pa kot humani FVIII. Njegovo aktivnost lahko merimo kot pri humanem
FVIII.
Če gre za življenje ogrožajoče stanje, takoj pokličemo hematologa v
pripravljenosti (24/7) 01 522 8355 in se dogovorimo o nujnosti premestitve v
UKC Ljubljana.
2. Imunosupresivno zdravljenje za odpravo avtoprotiteles, kjer lahko uporabimo
glukokortikoide samostojno, glukokortikoide in ciklofosfamid ali glukokortikoi-
de in monoklonsko protitelo rituksimab.
3. Zdravljenje pridružene bolezni, če jo odkrijemo.
Tako kot pri vseh drugih motnjah hemostaze z nagnjenostjo h krvavitvi se posku-
šamo izogniti posegom in zdravilom, ki bi lahko povzročili dodatne krvavitev (npr.
injekcije v mišico , invazivni postopki, uporaba antiagregacijskih sredstev).
128
PRIDOBLJENO POMANJKANJE
VITAMINA K
DEFINICIJA BOLEZNI
Vitamin K je nujno potreben za ustrezno strjevanje krvi. Je esencialni kofaktor pri
encimskih reakcijah karboksilacije, ki so potrebne za tvorbo koagulacijskih faktorjev
(protrombin, VII, IX, X) kot tudi naravnih antikoagulantov (proteina C in S). Nahaja
se v hrani rastlinskega izvora, zlasti zelenolistni zelenjavi pa tudi v oljih. Tvorijo ga
tudi bakterije mikroflore v prebavilih. Pri normalni prehrani in zdravih prebavilih
se redko razvije pomanjkanje vitamina K. Za normalno absorpcijo iz hrane namreč
potrebujemo zdrav hepatobiliarni in pankreatični sistem, ki skrbi za normalno ab-
sorpcijo maščob. Do pomanjkanja tako lahko pride pri določenih bolezenskih sta-
njih prebavil (cistična fibroza, primarni biliarni holangitis, aktivna celiakija, odpoved
jeter in druge bolezni prebavil). Prav tako do pomanjkanja lahko privede uporaba
antibiotikov, ki vplivajo na črevesno mikrobioto. Številni mikroorganizmi namreč iz-
delujejo vitamin K v distalnem ileumu. Zlasti pri bolnikih, ki se dolgotrajno zdravijo
z antibiotiki opažamo pojav koagulopatije zaradi pomanjkanja vitamina K.
PRIKAZ PRIMERA
54-letni bolnik je bil sprejet zaradi novoodkrite akutne mieloične levkemije. Že tretji
dan zdravljenja se je zapletlo z okužbo. Ob nevtropeniji smo mu uvedli antibiotično
zdravljenje širokega spektra. Okužbe nismo obvladali, vnetni kazalci so poraščali,
vztrajala je visoka telesna temperatura. Ker ni bilo izolata, smo empirično zamenjali
antibiotično terapijo. Šele po 16 dneh so vnetni parametri zadovoljivo upadli. Ob
nevtropeniji je prešel na antibiotično profilakso. V testih hemostaze smo opažali
podaljšanje PČ/INR.
KLINIČNA SLIKA
Pri pomanjkanju vitamina K se razvije nagnjenost h krvavitvam, podobno kot ob
uporabi antagonistov vitamina K.
Ključna laboratorijska najdba ob kateri posumimo na pomanjkanje vitamina K, je:
n podaljšan PČ/INR, zlasti zaradi pomanjkanja FVII.
129
Kadar je pomanjkanje hudo, se podaljša tudi APTČ. Status vitamina K lahko merimo
z določitvijo ravni od vitamina K odvisnih faktorjev strjevanja krvi (protrombin, VII,
IX, X) in proteina C. Primer izvida bolnika s pomanjkanjem vitamina K ob antibiotič-
nem zdravljenju je prikazan v Tabeli 1.
ZDRAVLJENJE
Pomankanje vitamina K zdravimo z nadomeščanjem. Običajno zadošča odmerek
10 mg v obliki intravenske injekcije ali pa ga bolnik zaužije. Zaradi koagulopatije,
se izogibamo dajanju v mišico. Če koagulopatija vztraja navkljub prvemu odmerku,
lahko odmerek po 24-48 urah ponovimo. Odmerek 10 mg je namreč več kot dovolj
za zapolnitev primanjkljaja.
Občasen nadzor testov strjevanja krvi je nujen pri bolnikih, ki prejemajo dolgotraj-
no antibiotično terapijo, da lahko pravočasno popravimo pomanjkanje vitamina K.
Tabela 1. Testi hemostaze pri bolniku s pomanjkanjem vitamina K.

150-410
PČ - INR 1,72
Aktivirani parcialni tromboplastinski 31,3 s 24,0-35,5
čas (APTČ)
130
KOAGULOPATIJA ZARADI JETRNE
BOLEZNI OB KRONIČNEM ALKOHOLIZMU
(pogled hematologa)
DEFINICIJA BOLEZNI
V jetrih se sintetizirajo vsi koagulacijski faktorji, razen FVIII, ki ga sintetizirajo endote-
lijske celice in trombociti. Sintetizirajo pa se tudi beljakovine, ki delujejo antikoagu-
lacijsko. Danes ne velja več, da so bolniki z jetrno cirozo »naravno antikoagulirani«.
Bolniki niso nagnjeni le h krvavitvam, ampak tudi k trombozam.
PRIKAZ PRIMERA
55-letna ženska je prišla v hematološko ambulanto zaradi modric, ki jih je opažala v
koži nekaj dni. Poškodbe je zanikala. Zdravila se je samo zaradi arterijske hipertenzi-
je. Priznala je uživanje čezmernih količin alkohola; na dan pregleda je popila 1 šilce
žganja. Je kadilka. Pogosto je krvavela iz nosu, tudi na dan pregleda zjutraj.
V statusu je izstopalo nekaj podkožnih hematomov premera 4-5 cm po prsnem

košu in znaki ascitesa.
ZNAČILEN IZVID PREISKAV HEMOSTAZE

Pri zmanjšani sintetski funkciji jeter se najprej podaljša PČ (faktor VII ima najkrajšo
razpolovno dobo), šele nato APTČ. Tudi koncentracija fibrinogena je lahko zmanj-
šana, zaradi česar je podaljšan trombinski čas. D-dimer je lahko povišan. Zmanjša-
no je število trombocitov zaradi neposrednega toksičnega vpliva etanola na kostni
mozeg (Tabela 1).
131
Tabela 1. Trombocitopenija; zapiralnega časa ob trombocitih pod 100 x 109/L ne izvajamo;
podaljšan PČ in APTČ; zmanjšana aktivnost koagulacijskih faktorjev, ki se sintetizirajo v jetrih.
Trombociti L 52 10 /L
9
150-410
Zapiralni čas (Kol/Epi) / s 83- 157
Zapiralni čas (Kol/ ADP) / s 65-119
PČ - INR 1,41
(APTČ)
Reptilazni čas (RČ) H 27,2 s 13,7-19,2
Faktor IX L 0,54 IE/mL 0,65-1,50
Faktor II L 0,47 IE/mL 0,65-1,50
Faktor X L 0,53 IE/mL 0,75-1,30
ZDRAVLJENJE
Pri bolnikih s podaljšanimi koagulacijskimi časi, ki so brez simptomov, ne ukrepamo.
Lahko damo vitamin K, če sumimo na pomanjkanje, če so bolniki slabo prehranjeni,
imajo holestazo ali prejemajo antibiotike. Pri krvavitvah nadomeščamo trombocite,
če so pod 50 x 109/L, in fibrinogen, če je koncentracija zmanjšana. Uporabimo lahko
antifibrinolitik. Bolnike z jetrno cirozo najbolj ogrožajo krvavitve iz varic požiralnika,
ki jih skušamo preprečiti. V primeru krvavitve pa je potreben urgentni endoskopski
poseg (opis v naslednjem kliničnem primeru).
132
JETRNA CIROZA IN HEMATEMEZA
(pogled gastroenterologa)
DEFINICIJA BOLEZNI
Jetrna ciroza je končni stadij kroničnih jetrnih bolezni. Histološko jo označuje difuzna
fibroza s porušenjem normalne jetrne arhitekture in tvorbo regeneracijskih nodulov.
Najpogostejši vzroki zanjo so: alkohol, kronični hepatitis B in C, nealkoholni steatohe-
patitis, imunske jetrne bolezni (avtoimunski hepatitis, primarni sklerozirajoči holangitis,
primarni biliarni holangitis), presnovne bolezni jeter (hemokromatoza, Wilsonova bole-
zen, cistična fibroza, pomanjkanje alfa 1 antitripsina) in motnje v jetrnem odtoku (sin-
drom Budd Chiari, sindrom obstrukcije sinusoidov).
PRIKAZ PRIMERA
38-letni bolnik z znano alkoholno jetrno cirozo je bil sprejet na Klinični oddelek
za gastroenterologijo preko urgence zaradi hematemeze. Že na internistični prvi
pomoči je zaradi hude posthemoragične anemije prejel transfuzijo koncentriranih
eritrocitov, zaradi suma na krvavitev iz varic požiralnika (Slika 1) so pričeli s kontinu-
irano infuzijo somatostatina, ki s splanhnično vazokonstrikcijo zniža portalni tlak in
pretok preko kolateral, in pantoprazola.

Dokler je sintetska funkcija jeter ohranjena in portalna hipertenzija še ni razvita je
jetrna ciroza kompenzirana in navadno klinično nema. Z napredovanjem bolezni pa
pride do dekompenzacije jetrne ciroze s portalno hipertenzijo, splenomegalijo in
hipersplenizmom, oslabljeno sintetsko funkcijo jeter in zapleti jetrne ciroze, kot so:
ascites, krvavitev iz varic, hepatična encefalopatija, zlatenica, spontani bakterijski
peritonitis in druge ponavljajoče se okužbe, hepatorenalni sindrom, hepatopulmo-
nalni sindrom in hepatocelularni karcinom.

Pri bolnikih z jetrno cirozo je zaradi oslabljene sintetske funkcije jeter zmanjšana
sinteza vseh koagulacijskih faktorjev, razen faktorja VIII, fibrinoliza pa je pospešena.
V primeru pomanjkanja vitamina K pride do še dodatnega pomanjkanja faktorjev
koagulacije II, VII, IX in X. Vitamin K je pomemben tudi za aktivacijo proteinov C in S,
133
ki skupaj z antitrombinom inhibirata koagulacijo. Pri bolnikih z jetrno cirozo je sinte-
za vseh treh inhibitorjev koagulacije zmanjšana, zato je pri njih povečano tveganje
tudi za trombozo in ne le za krvavitev.
V rutinskih laboratorijskih izvidih pri bolnikih z jetrno cirozo (Tabeli 1, 2) izstopa-

jo podaljšan PČ, lahko tudi APTČ, nizke vrednosti fibrinogena in trombocitov.
Trombocitopenija je posledica povečanega razpada trombocitov v vranici, ker
portalna hipertenzija povzroči splenomegalijo in hipersplenizem. K trombocitope-
niji prispeva tudi pomanjkanje trombopoetina, ki se sintetizira v jetrih, pomanjka-
nje folne kisline in zavora kostnega mozga zaradi alkohola. Poleg nizkih vrednosti
trombocitov je motena tudi njihova funkcija.
ZDRAVLJENJE
Pri bolniku smo ob sprejemu napravili urgentno gastroskopijo, ki je pokazala ak-
tivno krvavitev iz varic požiralnika. Krvavitev smo ustavili z namestitvijo 5 ligatur.
Nadaljevali smo z infuzijo somatostatina, ki ga je prejemal 72 ur, nato pa smo kot
sekundarno preventivo krvavitve iz varic v stalno terapijo uvedli propranolol. Na-
daljevali smo s pantoprazolom peroralno, za profilakso spontanega bakterijskega
peritonitisa je 7 dni prejemal amoksicilin s klavulansko kislino. Po transfuziji kon-
centriranih eritrocitov je koncentracija hemoglobina ustrezno porasla. Recidivne
krvavitve nismo opazovali.
Ker večino krvavitev iz prebavne cevi pri bolnikih z jetrno cirozo uspešno zaustavimo z
endoskopskimi hemostaznimi posegi, se za korekcijo testov hemostaze pri njih ne od-
ločamo, prav tako iztirjenih hemostatskih pogojev pri bolnikih, ki ne krvavijo, zaradi
nevarnosti tromboz v splenoportalnem sistemu rutinsko ne korigiramo. V primeru
načrtovanih invazivnih posegov, npr. biopsije jeter ali polipektomije polipov kolona,
bolnike z vrednostjo INR nad 1,5 na poseg pripravimo s sveže zmrznjeno plazmo
(v odmerku 10-20 ml na kg telesne teže) ali redkeje s koncentratom protrombinskega
kompleksa (Octaplex). Pri vrednostih trombocitov pod 50, pred invazivnimi posegi
nadomeščamo trombocitno plazmo.
Ker z rutinskimi testi hemostaze pri bolnikih z jetrno cirozo ne moremo zanesljivo oce-
niti individualnega nagnjenja h krvavitvi oz. trombozi, nam je v primeru velikih po-
segov, kot je presaditev jeter, v pomoč rotacijska tromboelastometrija (ROTEM).
Ta omogoča vpogled v dinamično povezavo koagulacije, fibrinolize in trombocitov
ter s tem omogoča optimalno obvladovanje krvavitev z nadomeščanjem koagu-
lacijskih faktorjev in krvnih derivatov med posegom.
134
Tabela 1. Laboratorijski izvidi pri bolniku z jetrno cirozo in krvavečimi varicami požiralnika.
S-Sečnina 6,8 mmol/L 2,8-7,5
S-Kreatin L 43 µmol/L 44-97
S-Bilirubin cel. H 47 µmol/L 3-22
S-Bilirubin dir. H 36 µmol/L do 7
S-Kalij L 3,5 mmol/L 3,8-5,5
S-Natrij 137 mmol/L 135-145
S-A. Fosfataza 1,48 µkat/L 0,72-1,92
S-alfa-Amilaza 1,40 µkat/L 0,52-1,78
S-Lipaza 0,82 µkat/L do 1,07
S-CRP < 5 mg/L pod 5
S-CK 1,20 µkat/L do 2,85
S-AST H 0,78 µkat/L do 0,58
S-ALT 0,41 µkat/L do 0,77
S-LDH 3,31 µkat/L do 4,13
S-gama-GT H 1,31 µkat/L do 0,92
Krvna slika
Levkociti 4,0 109/L 4,0-10,0
Eritrociti L 1,41 1012/L 4,50-5,50
Hemoglobin L 46 g/L 130-170
Hematokrit L 0,137 1 0,400-0,500
MCV 97,3 fl 83,0-101,0
MCH H 32,7 pg 27,0-32,0
MCHC 338 g/L 315-345
RDW H 19,6 % 11,6-14,0
Trombociti L 57 10 /L9
150-410
P-PČ L 0,53 1 0,70-1,30
INR H 1,46 pod 1,30
135
Slika 1. Krvaveče varice požiralnika pri bolniku z jetrno
cirozo
Tabela 2. Značilni testi strjevanja krvi pri bolniku s cirozo jeter: trombocitopenija, podaljšani
koagulacijski časi, pomanjkanje fibrinogena in inhibitorjev koagulacije.
Trombociti L 44 10 /L
9
150-410
Zapiralni čas (Kol/Epi) / s 83–157
PČ - INR 2,19
(APTČ)
Fibrinogen L 1,16 g/L 1,80- 3,70
Antitrombin (AT) aktivnost L 0,19 IE/mL 0,85-1,30
Protein C L 0,16 IE/mL 0,70-1,40
Prosti protein S-antigen 0,91 IE/mL 0,75-1,45
Komentar: Zaradi znižanega hematokrita (< 0,30) in znižanega števila trombocitov (< 100 x
109/L) preiskave zapiralni časi ne izvajamo.
136
AL AMILOIDOZA
DEFINICIJA BOLEZNI
AL amiloidoza je imunodiskrazija, tj. bolezen plazmatk. Majhen klon plazmatk izlo-
ča klonsko prosto lahko verigo kapa, redkeje lambda. Ta tvori strukturo beta nagu-
banega lista, tj. AL amiloid. Amiloidoz je kot 30 vrst, kar ločimo z imunohistokemijo
vzorca prizadetega tkiva. Navadno zadošča koža oziroma podkožno maščevje ali bio-
psija rektalne sluznice oziroma organa, ki je najbolj prizadet (ledvica, srce, prebavila).
75 % vseh amiloidoz je AL amiloidoza, ki je zato najbolj pogosta od vseh.
PRIKAZ PRIMERA
Pri 54 letnem bolniku z nefrotskim sindromom in srčnim popuščanjem, sindromom kar-
palnega kanala obeh zapestij in nejasno večmesečno diarejo, zadnji teden opažajo pogo-
stejše podplutbe. Oteklo mu je tudi desno stegno, ki ga tudi boli, kar je sumljivo za nasta-
nek hematoma. Zdravil zoper strjevanje krvi ne prejema. Do sedaj je bil zdrav, ob operaciji
dimeljske kile pred tremi leti pa ni krvavel. Podobnih težav ni imel nikoli.

Otekanje celega telesa, periorbitalni edemi (oboje v sklopu nefrotskega sindroma, ki je
najbolj pogost), znaki levo- in desnostranskega srčnega popuščanja pri 50 % bolnikov,
pri 30 % bolnikov pa se pokaže restriktivna kardiomiopatija, sindrom karpalnega kanala v
20 %, makroglosija v 5 -10 % ter avtonomna in somatosenzorna polinevropatija.
Poškodba malih krvnih žil zaradi amiloida lahko povzroči purpuro. Ta je najbolj pogosta
periorbitalno in bolnik ima videz “rakunovih oči”, podobno kot pri zlomu lobanjskega
dna. AL amiloid lahko tudi veže FX, mnogo redkeje FIX. Zato lahko bolniki krvavijo spon-
tano ali ob manjših travmah. Krvavijo v mišičje, sklepe, podkožje.
Pri bolnikih lahko vidimo tudi hipotiroidizem in poliartikularni artritis.

Najprej opravimo preiskave v smeri AL amiloidoze, če seveda diagnoza še ni postavlje-
na: krvna slika, biokemija, preiskave serumskih beljakovin, vključujoč proste lahke
verige, urin in 24-urni biuret, troponin in NT proBNP, biopsijo in histologijo prizade-
tega tkiva specifičnega organa in v nadaljevanju imunohistokemijo za opredelitev
podvrste amiloida (Slika 1-4).
137
Hemostaza: opravimo celotne teste hemostaze, pri katerih bo praviloma podaljšan
APTČ in PČ/INR. V nadaljevanju opravimo določitev faktorjev strjevanja krvi II, VII, IX, X.
V večini primerov pričakujemo zmanjšano vrednost FX. Zaradi poškodbe malih krvnih
žil s strani AL amiloida so lahko podaljšani tudi zapiralni časi.
ZDRAVLJENJE
Pomanjkanje FX zdravimo lahko s svežo zmrznjeno plazmo (SZP), 1000 do 1500 ml,
kolikor gre za manjšo krvavitev. Pri večjih krvavitvah zdravimo s PCC (koncentrat
protrombinskega kompleksa). Če je krvavitev neobvladljiva, lahko poskusimo z an-
tifibrinolitikom, traneksamično kislino 500 mg/6 h peroralno ali intravensko. Izogi-
bamo se zdravilom, ki zavirajo strjevanje krvi, in zdravimo osnovno krvno bolezen
na način kot zdravimo diseminirani plazmocitom.
Slika 1. Amiloidna purpura v koži. Prizade- Slika 2. Amiloidni depoziti v ostenju drobnih
tost malih krvnih žil. krvnih žil v kostnem mozgu (puščice). Barva-
nje: H&E, 20x.*
Slika 3. Amiloidni depoziti v ostenju drobnih Slika 4. Amiloidni depoziti lambda lahkih verig
krvnih žil v kostnem mozgu (puščice). Barva- v ostenju drobnih krvnih žil v kostnem mozgu
nje Kongo, 20x.* (rdeče puščice). Lambda pozitivne plazmatke
(rumene puščice). Barvanje: imunohistokemič-
no barvanje za lambda lahke verige, 20x.*
* Foto:: dr. Gorana Gašljević, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za patologijo
138
LUPUSNI ANTIKOAGULANTI
DEFINICIJA BOLEZNI
Lupusni antikoagulanti (LA) so pridobljena plazemska protitelesa, ki se in vitro ve-
žejo na fosfolipide membran oz. beljakovine, vezane na fosfolipide. Klinični pomen
imajo v kontekstu antifosfolipidnega sindroma, avtoimunske bolezni, za katero so
značilne tromboze različnih segmentov obtočil in/ali zapleti med nosečnostjo ter
prisotnost antifosfolipidnih protiteles (glej poglavje Preiskave v hemostazi). In vitro
LA podaljšujejo APTČ zaradi interference s protrombinaznim kompleksom na
fosfolipidih.
PRIKAZ PRIMERA
Bolnik je bil napoten v hematološko ambulanto zaradi patoloških izvidov preiskav
strjevanja krvi, ki so mu jih napravili pred predvideno operacijo. Sam sicer ni imel
doslej nobenih težav s krvavitvami.
KLINIČNA SLIKA
Sami LA ne povzročajo težav. Podaljšan APTČ zaradi LA ni povezan z nagnjenostjo
h krvavitvam. Klinična slika antifosfolipidnega sindroma pa so arterijske in venske
tromboze ter nosečnostni zapleti (splavi, mrtvorojenost).
LABORATORIJSKI IZVIDI
V preiskavah hemostaze ugotavljamo podaljšan APTČ. Lupusni antikoagulanti lah-
ko motijo druge preiskave, ki temeljijo na APTČ, tj. določitev ravni FVIII, FIX in FXI. Ti
faktorji so lažno znižani (Tabela 1).
139
Tabela 1. Testi hemostaze s prisotnimi lupusnimi antikoagulanti.
Preiskava Izsledek Enota Okvirne ref. Vrednosti
Trombociti 235 109/L 150-410
PČ – INR 1,07
(APTČ)
Faktor IX L 0,09 IE/mL 0,65-1,50
Faktor XI L 0,10 IE/mL 0,65-1,50
Faktor XII L 0,13 IE/mL 0,50-1,50
Lupusni antikoagulanti H prisotni niso prisotni
ZDRAVLJENJE
Izolirane najdbe lupusnih antikoagulantov ne zdravimo, kar pa ne velja za antifos-
folipidni sindrom. Manjšina zdravih posameznikov ima lahko prehodno antifosfo-
lipidna protitelesa, vendar nima klinične tromboze ali drugih značilnosti antifos-
folipidnega sindroma. Klinični pomen teh protiteles ni jasen. Svetuje se ponovitev
testiranja čez 3 mesece oziroma glede na klinično stanje.
140
DISEMINIRANA INTRAVASKULARNA
KOAGULACIJA pri bolniku z akutno
promielocitno levkemijo
DEFINICIJA BOLEZNI
Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK) je zaplet v poteku številnih bole-
zenskih stanj. Pri DIK-u pride do sistemske aktivacije koagulacije, odlaganje fibrina
in nastanka tromboz v mikrocirkulaciji s posledično hipoksemijo tkiv in ishemijo
tarčnih organov. Hkrati se ob sistemskem pojavu tromboz porabljajo trombociti,
koagulacijski faktorji in proteini fibrinolize, kar vodi v motnjo strjevanja krvi in krva-
vitve. Klinična slika DIK-a je pestra. Pojav tromboz je pogostejši od krvavitev, slednje
se pojavijo pri vrednosti trombocitov nižjih od 50 x 109/L. Maligne bolezni, pred-
vsem razsejani adenokarcinomi in lifmoproliferativne bolezni, so povezane s poja-
vom DIK-a. Nastane lahko po poškodbah, opeklinah, obporodnih zapletih in redke-
je ob vaskulitisih, jetrnih boleznih, nekrozantnem pankreatitisu idr. DIK je značilen
zaplet pri bolnikih z novodkrito APL. Fenotipsko je v ospredju huda nagnjenost h
krvavitvam, ki je lahko usodna.
PRIKAZ PRIMERA
46 letna gospa je zbolela z napredujočo utrujenostjo in dispneo ob manjšem na-
poru, slabim počutjem, v zadnjih dneh pa je opazila še pojav podplutb po rokah,
nogah in trebuhu (Slika 1). Zaradi tega je obiskala izbranega zdravnika. Doslej je
bila zdrava.
KLINIČNA SLIKA
Ob pregledu je izstopala bledica, nižji krvni tlak, tahikardija s fr 100/min. Modrice po
nogah, trupu in na vseh mestih kjer je imela odvzem krvi (Slika 1).
Tipičen izvid testov strjevanja krvi pri DIK-u pokaže trombocitopenijo, podaljšan
PČ/INR, podaljšan APTČ, znižano vrednost fibrinogena ter povišan D-dimer (Tabela 1).
V krvni sliki (Tabela 2) je poleg trombocitopenije prisotna levkocitoza na račun
promielocitov (levkemičnih celic).
141
ZDRAVLJENJE
Poleg uvedbe protilevkemičnega zdravljenja je pomembno podporno zdravljenje
nagnjenosti h krvavitvam. Vrednosti trombocitov vzdržujemo nad 30 – 50 x109/L,
fibrinogen nad 1,5 g/L. Prav tako korigiramo ostale čase strjevanja krvi. To doseže-
mo z nadomeščanjem trombocitne plazme, sveže zmrznjene plazme in faktorjev
strjevanja krvi (koncentrat fibrinogena). Izogibamo se invazivnim posegom, ki niso
nujno potrebni. DIK izzveni, ko z zdravljenjem dosežemo remisijo levkemije.
DRUGA BOLEZENSKA STANJA IN DIK

Temeljno je zdravljenje bolezni oziroma stanja, ki je DIK sprožilo. Fenotip bolezni
je glede na bolezensko ozadje lahko različen. Kadar gre za obliko z jasnim trom-
bemboličnim zapletom ali znaki hudega odlaganja fibrina (npr. fulminantna pur-
pura, akralna ishemija) je za razliko od opisanega primera bolnice z APL, indicirano
zdravljenje z antikoagulanti. V nekaterih primerih, ko je v ospredju hiperfibrinoliza
(poporodni zapleti, APL) zdravimo tudi z antifibrinolitikom (traneksamično kislino).
Prav tako pri bolnikih s hudo travmo ali hudimi krvavitvami. Sicer pa velja, da an-
tifibrinolitik lahko povzroči trombotične zaplete v obliki miokardnega infarkta ali
drugih tromboz in klinično stanje še poslabša. Odločitev o obravnavi DIK je zato
individualna in je odvisna od bolezenskega ozadja ter kliničnega fenotipa.
Slika 1. Kožne krvavitve pri DIK-u v sklopu APL.

Foto: Karla Rener
142
Tabela 1. Rezultati testov strjevanja krvi pri bolniku z APL in DIK-om.
PČ – INR H 1,57
(APTČ)
Tabela 2. Krvna slika z mikroskopsko diferencialno krvno sliko pri bolniku z APL.

vrednosti Blasti (%) 1
Levkocitna krvna slika Promielociti (%) 78
Levkociti (*109/L) H 27,13 4,00-10,00 Mielociti (%) 1
Nevtrofilci (*109/L) 6,11 1,50-7,40 Metamielociti (%) 0
Limfociti (*10 /L)
9
2,45 1,10-3,50 Paličasti nevtrofilci (%) 1
Monociti (*10 /L)
9
H 11,75 0,21-0,92 Segmentirani nevtrofilci (%) 5
0,03 0,02-0,67 Eozinofilci (%) 0
Bazofilci (*10 /L)
9
0,05 0,00-0,13 Bazofilci (%) 0
Eritroblasti (*10 /L)9
0,14 Limfociti (%) 14
Nevtrofilci (%) 22,6 Promonociti (%) 0
Limfociti (%) 9,0 Monociti (%) 0
Monociti (%) H 43,3 Plazmatke (%) 0
Eozinofilci (%) 0,1 Eritroblasti (%) 1
Bazofilci (%) 0,2 Absolutne vrednosti – mikroskop
Eritrocitna krvna slika Nezreli granulociti 21,43
Hemoglobin (g/L) L 120 120-150 Nevtrofilci (*10 /L)9
1,63
Hematokrit (/) L 0,365 0,36-0,46 Eozinofilci (*10 /L)
9
0,00
Eritrociti (*10 /L)
12
4,79 3,80-4,80 Limfociti (*10 /L)
9
3,80
MCV(fL) L 76,2 83,0-101,0 Monociti (*10 /L)
9
0,00
MCH (pg) L 25,1 27,0-32,0
MCHC (g/L) 329 315-345
RDW (%) 14,4 11,6-14,0
Trombociti (*109/L) L 15 150-410
143
MOTNJE HEMOSTAZE PRI COVIDU-19
DEFINICIJA BOLEZNI
COVID-19 je koronavirusna bolezen, ki jo povzroča novi koronavirus (SARS-CoV-2),
odkrit konec leta 2019. Pri hudi okužbi COVID-19 v krvni sliki najdemo limfopenijo
(<0,8 x 106/L) in blago trombocitopenijo. V testih hemostaze sta običajno povišana
D-dimer in fibrinogen, lahko pa pride tudi do podaljšanja PČ. Za hud potek bolezni
je značilno povišanje vnetnih kazalcev (CRP, feritin) in citokinov (IL-6, TNF-alfa), po-
višanje LDH, jetrnih transaminaz, troponina in CK.
PRIKAZ PRIMERA
65-letni moški je zbolel s povišano telesno temperaturo do 37,8 C. Dan kasneje je
opravil PCR bris na SARS-CoV-2, ki je bil pozitiven. Nekaj dni zatem, običajno 6 - 8
dni, je začel težko dihati. Težave so se stopnjevale, zato je po dobrem tednu dni
obiskal urgenco. Ob nižji izmerjeni saturaciji kisika so mu aplicirali kisik po maski
Ohio in ga zaradi poslabšanja stanja sprejeli v enoto intenzivne nege, kjer so uvedli
zdravljenje z visokopretočnim kisikom preko nosne kanile. Opravili so CTA pljuč,
ki je pokazal pnevmomediastinum s podkožnim emfizemom in COVID pljučnico v
proliferativni fazi z 80-odstotnim deležem prizadetih pljuč.
Tabela 1. Značilni rezultati testov hemostaze pri bolniku s COVID-19 pljučnico.

Trombociti L 110 10 /L9
150-410
Zapiralni čas (Kol/Epi) / s 83-157
PČ - INR 1,05
(APTČ)
IL-6 H 59,8 ng/L do 7,0
144
Pri bolnikih s hudim potekom COVID-19 so pogosti tromboembolični zapleti (glo-
boka venska tromboza in pljučna embolija). Posebej pri hospitaliziranih v intenzivni
enoti se tromboembolični dogodki pojavljajo v 10-40 %. Opisane so tudi arterijske
tromboze (možganska kap in ishemija udov).

Napravimo krvno sliko, PČ, APTČ, fibrinogen, D-dimer in biokemične preiskave.
ZDRAVLJENJE
Hospitaliziranim bolnikom s COVID-19 se predpisujejo profilaktični odmerki nizko-
molekularnega heparina. Pri močno povišanem D-dimerju oz. glede na dejavnike
tveganja bolnika izključujemo pljučno embolijo (PE) s CTA pljuč, pri sumu na globo-
ko vensko trombozo (GVT) napravimo UZ ven. Pri potrjeni PE ali GVT se poslužuje-
mo standardnega antikoagulacijskega zdravljenja.
145
IATROGENA MOTNJA HEMOSTAZE
DEFINICIJA BOLEZNI
Protitrombotična zdravila so temelj zdravljenja številnih srčno-žilnih bolezni. Z za-
voro agregacije trombocitov uspešno preprečujemo aterotrombotične zaplete, z
zavoro koagulacije pa venske trombotične dogodke in trombembolične zaplete
ob atrijski fibrilaciji ali tromboze na umetnih srčnih zaklopkah. Želeni protitrombo-
tični učinek teh zdravil včasih pripelje tudi do resnih krvavitev, ki lahko življenjsko
ogrozijo bolnika. Iatrogene motnje hemostaze je tako nujno čimprej prepoznati,
jih laboratorijsko opredeliti in ustrezno korigirati. Krvavitve delimo na majhne in
velike. Velike krvavitve so tiste, ki ogrožajo življenje bolnika, krvavitve v kritični or-
gan (intrakranialno, retroperitonealno, krvavitev v oko, sklep, perikard), krvavitve,
ki povzročijo padec hemoglobina za > 20 g/L oz. zahtevajo transfuzijo vsaj 2 enot
koncentriranih eritrocitov ali pa zahtevajo kirurški oz. endoskopski poseg za zausta-
vitev krvavitve.
PRIKAZ PRIMERA
67-letni gospod z znano sladkorno boleznijo tip 2 s poznimi zapleti in stanjem po
operaciji karcinoma debelega črevesa pred 5 leti je utrpel femoropoplitealno vensko
trombozo desno. Ob kronični ledvični okvari IV. stopnje smo uvedli antikoagulacij-
sko zdravljenje z varfarinom. Zaradi povečanega tveganja za krvavitev je bilo predvi-
deno 6 mesečno zdravljenje. Po treh mesecih je nenadoma zbolel s povešenim levim
ustnim kotom in nerazločnim govorom, ob kliničnem pregledu v urgentni nevrolo-
ški ambulanti je izstopala somnolenca, dizartrija in levostranska hemipareza. Urgen-
tni CT glave je pokazal 3 x 2 cm velik intraparenhimski hematom desno frontalno z
manjšim tekočinsko-tekočinskim nivojem - znak koagulopatije z okolnim edemom
možganov in blago utesnitvijo ventriklov. Vrednost INR ob sprejemu je znašala 2,7
(Tabela 1). Nevrologi so se odločili za takojšnjo intravensko aplikacijo 10 mg vitamina
K in 2000 IE koncentrata protrombinskega kompleksa, po čemer so se testi hemosta-
ze normalizirali (Tabela 2). Kontrolno CT slikanje glave po 3 dneh ni prikazalo pove-
čanja hematoma, zato so v terapijo uvedli preventivne odmerke nizkomolekularne-
ga heparina v sklopu preprečevanja recidiva venske tromboze. Ob ustrezni negi in
terapiji se je nato klinično stanje bolnika postopno izboljšalo, ostala je blaga dizatrija
in levostranska hemipareza. Antikoagulacijsko zdravljenje smo trajno ukinili.
146
Iatrogene motnje hemostaze se lahko kažejo z raznoliko obliko hemoragičnih za-
pletov. Najpogostejše so majhne krvavitve, ki ne ogrožajo življenje bolnika, kot so
epistaksa, podkožne krvavitve, krvavitev v očesno veznico … Bolnikom povzročajo
strah in so pogosto razlog za samovoljno predčasno prekinitev protitrombotične-
ga zdravljenja. Velike krvavitve pa so lahko življenjsko nevarne. Nastopijo lahko po
poškodbi ali spontano. Spontane znotraj-možganske krvavitve so redke, a imajo
slabo napoved izida in so največkrat povezane z že obstoječo okvaro malega žilja
možganov ali neurejeno arterijsko hipertenzijo. Bistveno pogostejše so krvavitve iz
prebavil, ki pa zaradi večje izgube krvi lahko povzročijo hemodinamsko nestabil-
nost bolnika s klinično sliko hemoragičnega šoka (hipotenzija, tahikardija, bledica).
DIAGNOZA
Na iatrogene motnje hemostaze pomislimo ob pojavu krvavitev ter sočasni anam-
nezi jemanja protitrombotičnih zdravil. Potrebno je natančno poizvedeti o vrsti
zdravila, ki ga bolnik prejema in času zadnjega vzetega odmerka zdravila. Upošte-
vati je potrebno farmakokinetične in farmakodinamične značilnosti zdravila ter na
podlagi anamneze ter podatkov o kliničnih značilnosti bolnika, kot so npr. ledvična
in jetrna funkcija, oceniti pričakovani učinek zdravila. Diagnozo lahko nato potrdi-
mo z laboratorijskimi preiskavami za oceno hemostaze.

Za oceno učinka antiagregacijskih zdravil lahko uporabimo več testov, kot so me-
ritev zapiralnih časov, VerifyNow®, Multiplate®, ROTEM in TEG agregometrija. Pri
bolnikih, ki prejemajo varfarin, izmerimo INR (angl. international normalised ratio),
ob aplikaciji nefrakcioniranega heparina merimo aktivirani parcialni trombopla-
stinski čas (APTČ) ali zavoro aktiviranega faktorja Xa (anti Xa). Za oceno učinka niz-
komolekularnega heparina je preiskava izbire le meritev antiXa. Za oceno učinka
neposrednih peroralnih antikoagulantov (NOAK) so klasične preiskave hemostaze
malo uporabne. Normalne vrednosti APTČ in protrombinskega časa (PČ) namreč ne
izključujejo klinično pomembnega učinka zdravila. Izjema je le trombinski čas (TČ),
ki je podaljšan že pri majhnih koncentracijah dabigatrana. Plazemsko koncentra-
cijo zdravil natančneje ovrednotimo s specifičnimi preiskavami, kot so prilagojen
trombinski čas (pTČ) ali Haemoclot® za dabigatran in umerjeni antiXa za apiksaban,
edoksaban ter rivaroksaban.
147
ZDRAVLJENJE
Majhno krvavitev lahko zaustavimo z lokalnimi hemostatskimi ukrepi, zato preki-
nitev zdravljenja večinoma ni potrebna. Opustimo lahko le 1 ali največ 2 odmerka
zdravila. Pri veliki krvavitvi pa je poleg lokalnih hemostatskih ukrepov potrebna he-
modinamska stabilizacija bolnika z nadomeščanjem tekočin in krvnih pripravkov.
Če je bolnik zaužil protitrombotično zdravilo v zadnjih 2 urah, lahko svetujemo ak-
tivno oglje. V primeru življenjsko ogrožajoče krvavitve ali krvavitve v kritični organ
je smiselno čimprej zavreti učinek protitrombotičnih zdravil, vendar se je ob tem
potrebno zavedati, da lahko s tem povzročimo protrombogeno stanje. Učinek anti-
agregacijskih zdravil (razen tikagrelorja) zavremo s transfuzijo trombocitne plazme,
učinek varfarina z aplikacijo vitamina K in koncentratom protrombinskega kom-
pleksa. Dabigatran zavremo s specifičnim antidotom idarucizumabom, medtem
ko antidota za peroralne zaviralce faktorja Xa, andeksanet alfa, pri nas še nimamo.
Uporabimo lahko koncentrat protrombinskega kompleksa. Po uspešni zaustavitvi
krvavitve je potrebno ponovno oceniti potrebo po nadaljnjem protitrombotičnem
zdravljenju.
148
Tabela1. Laboratorijski izvidi ob sprejemu
Krvna slika
Levkociti 6,9 109/L 4,0-10,0
Eritrociti L 3,63 1012/L 4,50-5,50
Hemoglobin L 108 g/L 130-170
Hematokrit L 0,328 1 0,400-0,500
MCV 90,4 fl 83,0-101,0
MCH 29,8 pg 27,0-32,0
MCHC 343 g/L 315-345
RDW H 18,2 % 11,6-14,0
Trombociti 220 109/L 150-410
MPV 7,9 fl 7,8-11,0
Diferencialna krvna slika
Limfociti L 0,44 109/L 1,10-3,50
Monociti 0,38 10 /L 9
0,21-0,92
Nevtr. segmentirani 5,84 10 /L 9
1,50-7,40
Eozinofilci 0,04 10 /L 9
0,02-0,67
Bazofilci 0,03 10 /L 9
0,00-0,13
Limfociti % L 6,4 % 20,0-40,0
Monociti % 7,4 % 2,0-10,0
Nevtr. segmentirani % H 85,3 % 40,0-80,0
Eozinofilci % L 0,5 % 1,0-6,0
Bazofilci % 0,4 % 0,0-2,0
Osnovni testi hemostaze
P-PČ L 0,26 1 0,70-1,30
INR H 2,71 pod 1,30
P-APTČ H 46,3 s 25,9-36,6
P-Trombinski čas 16,4 s pod 21,0
oGF (CKD-EPI)/1,73m2 18 mL/min
149
Tabela 2. Laboratorijski izvidi po aplikaciji vitamina K in koncentrata protrombinskega
kompleksa.
PČ 0,76 1 0,70-1,30
INR 1,16 pod 1,30
APTČ 31,2 s 25,9-36,6
Trombinski čas 17,3 s pod 21,0
Antitrombin 1,05 1 0,83-1,18
D-dimer H 625 µg/L do 500
150
HIPOVOLEMIČNI/HEMORAGIČNI ŠOK
DEFINICIJA BOLEZNI
Huda in neobvladljiva krvavitev je vodilni vzrok smrti pri politravmatiziranih poško-
dovancih.
Ključni dejavnik v patofiziologiji hemoragičnega šoka je razvoj s poškodbo povzro-

čene koagulopatije (trauma induced coagulopathy TIC). Do razvoja koagulopatije
pride zaradi hkratne izgube koagulacijskih faktorjev s krvavitvijo, hemodilucije zara-
di tekočinskega nadomeščanja in disfunkcije koagulacijske kaskade ob hipotermiji
in acidozi. Pri 25 - 56 % politravmatiziranih poškodovancih je prisotna koagulopatija
še pred pričetkom resuscitacije/oskrbe. TIC je kombinacija akutne travmatske koa-
gulopatije in koagulopatije, ki nastane ob oživljanju resuscitaciji (angl. resuscitation
induced coagulopathy).
PRIKAZ PRIMERA
V reanimacijski prostor UKC LJ, ekipa NMP, pripelje poškodovanca srednjih let (okoli
40 let) v hemoragičnem šoku zaradi politravme (poškodba trebuha, prsnega koša,
medenice, kranio-cerebralna poškodba). Našli so ga ob avtocesti, mehanizem nes-
reče ni bil znan. Ob hemoragičnem šoku se je razvila acidoza, hipotermija in koagu-
lopatija. Med oskrbo je poškodovanec prejel kristaloide, koloide, krvne pripravke in
krvne derivate, vazoaktivno podporo, korigirali smo elektrolitsko neravnovesje in
poškodovanca ogrevali.
Opravili smo diagnostično obravnavo (CT celotnega telesa z angiografijo) in ugotovili

mesta krvavitve in poškodbe. Retroperitonealno krvavitev smo oskrbeli z endovasku-
larno embolizacijo (pristop z interventno radiologijo). Zaradi poškodb prsnega koša,
abdomna (jetra), trebuha in medenice je potreboval še kirurško oskrbo.

Klinična slika je odvisna od količine izgubljene krvi. Delimo jo na 4 stopnje.
V klinični sliki hemoragičnega šoka so izraženi vsi znaki šoka: huda hipotenzija, tahi-
kardija, motnja zavesti, bleda, hladna in potna koža, hipotermija. Zmanjša se tvorba
urina, ki lahko popolnoma izostane.
Prisotna je krvavitev, ki je lahko zunanja ali notranja.
151
LABORATORIJSKE PREISKAVE ZA OPREDELITEV
BOLEZNI (Tabela 1)
n Hemogram – znižana vrednost hemoglobina, eritrocitov in trombocitov.
n Plinska analiza arterijske krvi – acidoza, znižana vrednost PaO2, povišan presežek
baze.
n Elektroliti – povišan laktat, mioglobin, CK MB.
n Testi hemostaze – klasični in viskoznoelastični – ROTEM, CLOTPRO – podaljšan PČ,
PTČ, znižana vrednost fibrinogena, povišane vrednosti D-dimera.
n Testi za merjenje funkcije trombocitov - multiplate.
ZDRAVLJENJE
Oskrba poškodovanca v hipovolemičnem-hemoragičnem šoku poteka istočasno v
dveh smereh in s ciljem čimprejšnje ustavitve oz. zapore krvavitve (embolizacija in
kirurška oskrba)
Oskrba hemoragičnega šoka – hemodinamska stabilizacija:

n Nadomeščanje tekočin, čimprej pričnemo nadomeščati izgube s krvnimi kom-
ponentami, ciljni sistolni tlak med 80-90 mmHg (brez TBI – traumatic brain inju-
ry), več kot 120 mmHg (s TBI).
n Uvedba vazoaktivnih substanc tj. vazopresorjev – Noradrenalin.
Oskrba motnje koagulacije:

n Traneksamična kislina 1g v bolusu in nato 1g v infuziji 8 ur.
n Fibrinogen vzdrževati ≥ 1,5-2 g/l.
n Krvni derivati - KE (koncentrirani eritrociti):SZP (sveža zmrznjena plazma) ≥ 2:1,
trombocitna plazma (pozor: tudi ob normalni ali minimalno znižani vrednosti so
disfunkcionalni).
n Protrombinski kompleks koncentrat (PCC).
n Ogrevanje poškodovanca in/ali vzdrževanje normotermije – grelne blazine, infu-
zije ogretih tekočin, ogret prostor.
n Nadomeščanje kalcija Ca++.
152
Oskrba: oskrba dihalne poti – sedacija, analgezija, relaksacija in intubacija, ustre-
zni intravenski pristopi (dovolj veliki), centralni venski pristop, intraarterijski kateter
za invazivno merjenje krvnega tlaka, urinski kateter, senzor za merjenje centralne
temperature, razširjeno monitoriranje in kontrola izvedenih ukrepov, laboratorijske
preiskave (angl. Point-of-care testing, POCT).
Tabela 1. Rezultati laboratorijskih preiskav ob sprejemu na urgenci in v nato intenzivni

enoti.
Ob sprejemu na urgenci Ob sprejemu v intenzivno enoto
pH 6,69 7,33
BE (mmol/L) -26,4 -4,5
Laktat (mmol/L) 18,65 3,66
Eritrociti (x 1012/L) 2,91 3,90
Hemoglobin (g/L) 82 111
Hematokrit 0,276 0.336
Trombociti (x 10 /L)
9
111 58
PČ 0,24 0,59
Fibrinogen (g/L) 0,9 2,4
153
Slika 1. ROTEM tekom oskrbe bolnika. Upočasnjeno nastajanje krvnega strdka.
Na sliki vidimo upočasnjeno nastajanje krvnega strdka s podaljšanim časom koagulacije CT
(angl. cloting time) v vseh testih. Verjetno gre za pomanjkanje faktorjev koagulacije pod
kritično mejo 0,35 (v tem primeru je bila vrednost PČ 0,24). Eden od ključnih dejavnikov pri
tem je koncentracija fibrinogena. V testu FIBTEM je količina nastalega fibrina prenizka, kar
je vidno iz vrednosti MCF, ki je 5 mm. Normalna vrednost je od 9 do 20 mm. Znižana vred-
nost MCF na 5 mm dobro korelira z dejansko znižano koncentracijo fibrinogena v bolnikovi
plazmi 0,9 g/L.
154
Slika 2. Nastanek krvnega strdka v primernem času, vendar je njegova stabilnost slaba, kar
se vidi v njegovi razgradnji, ki je posledica pospešene fibrinolize. V testu APTEM, ki vsebuje
antibibrinolitik, se stabilnost krvnega strdka ohrani.
155
5 MOTNJE
STRJEVANJA KRVI
PRI OTROKU
Barbara Faganel Kotnik
158 GLANZMANNOVA TROMBASTENIJA

167 POŠKODBA GLAVE PRI DEČKU Z LAHKO OBLIKO HEMOFILIJE A
Za opredelitev morebitne prirojene motnje strjevanja krvi pri otrocih je potreb-
no poznavanje fizioloških razlik med hemostatskim sistemom novorojenčkov in
otrok v primerjavi z odraslimi. Ob rojstvu so številni prokoagulantni in antikoagu-
lantni faktorji prisotni v nižji koncentraciji, zato je pri interpretaciji izvidov testov
koagulacije in aktivnosti faktorjev strjevanja krvi potrebno upoštevati za starost
značilne vrednosti (npr. normalna vrednost APTČ za dan starega novorojenčka je
31,3 - 54,5 s, kadar je referenčna vrednost za zdrave odrasle osebe v istem labora-
toriju 26,6 - 40,3 s).
Aktivnost FVIII je enaka aktivnosti FVIII pri odraslih že ob rojstvu, FIX pa je ob rojstvu
fiziološko nižji in doseže vrednost odraslih v starosti 6 mesecev.
Nekaterih testov koagulacije do dopolnjenega 1. leta starosti ne moremo interpre-

tirati zaradi pomanjkanja podatkov o referenčnih vrednostih (npr. agregometrija,
lumiagregometrija), zato se v primeru potrebe po hitri postavitvi diagnoze poslužu-
jemo tudi molekularno-genetske preiskave.
Težke oblike prirojenih motenj strjevanja krvi in večino srednjih oblik običajno opredeli-
mo v zgodnjem otroštvu, lahke pa se lahko odkrijejo šele v odrasli dobi. Težko in srednjo
obliko hemofilije A in B lahko npr. zanesljivo potrdimo/ oz. zaključimo že nekaj ur po
rojstvu iz vzorca popkovnične krvi na podlagi APTČ in aktivnosti FVIII/IX. Lahko obliko
hemofilije A in B pa na podlagi omenjenih preiskav lahko potrdimo/izključimo v starosti
nekaj mesecev. Kolikor pa je znana družinska mutacija, pa lahko tudi lahko hemofilijo A
in B opredelimo v nekaj dneh po rojstvu.
Zdravila za hemostazo se odmerjajo glede na telesno težo bolnika. Pri hemofiliji A

se moramo zavedati, da otroci potrebujejo pomembno višje odmerke FVIII za do-
seganje enakih aktivnosti FVIII kot odrasli zaradi razlik v sestavi telesa (tj. pri otroku,
lažjem od 30 kg TT z 1 IE FVIII dosežemo porast za 1 %, pri odraslem pa z 1 IE FVIII
dosežemo porast za 2 % - npr. za dvig aktivnosti na 100 % pri 25 kg težkemu otroku
potrebujemo 2500 IE FVIII, pri 70 kg težkem bolniku pa 3500 IE). Pri hemofiliji B ta
korekcija ni potrebna.
Najpogostejša pridobljena motnja strjevanja krvi pri otrocih je primarna imun-

ska trombocitopenija (ITP), ki je v 70 % primerov akutna in prehodna, v manjšem
deležu pa preide v kronično obliko. Kolikor otrok potrebuje zdravljenje, so zdravilo
izbire intravenski imunoglobulini ali kortikosteroidi, pri kronični obliki, ki je neod-
zivna na opisano zdravljenje, pa uvedemo agoniste trombopoetinskih receptorjev.
157
GLANZMANNOVA TROMBASTENIJA
8-mesečno deklico so napotili v hematološko ambulanto Pediatrične klinike zaradi
pojavljanja številnih modric brez pomembne poškodbe.
DRUŽINSKA ANAMNEZA
V družini ni oseb z znano prirojeno motnjo strjevanja krvi. Dekličina mama tudi pri
sebi opaža nastanek modric po nepomembni poškodbi, drugih težav s čezmerno
krvavitvijo pa nima.
OSEBNA ANAMNEZA
Deklica je rojena po normalno potekajoči prvi nosečnosti, porod je bil vagina-
len, atravmatski, porodna teža 3660 g, porodna dolžina 52 cm. Dojena. Razvoj
primeren.
Doslej ni bila resneje bolna, otroških bolezni še ni prebolela. Cepljena pa je po

programu.
SEDANJA ANAMNEZA
Od rojstva opažajo modrice na mestih, kjer so jo prijemali ali držali. Odkar se plazi,
opažajo številne manjše modrice po sprednji strani goleni, ki nastanejo brez jasne
poškodbe. Po odvzemu krvi se deklici kri ni zaustavila več kot 1 uro. Iz ust in nosu, iz
sečil ali prebavil ni krvavela. Otekanja sklepov ali mišic niso ugotavljali.
Ob pregledu so bile po sprednji strani obeh goleni prisotne številne manjše mod-
rice. Posamezne modrice so bile tudi na čelu nad obrvnimi loki. Krvavitev iz sluznic
ali oteklin v področju sklepov ni bilo videti.
158
Krvna slika in testi strjevanja krvi (Tabela 1 in 2).
Tabela 1. Prva krvna slika pri deklici.

Krvna slika – analizator
Levkociti (*10 /L)
9
7,7 6,00-17,00
2,4 1,50-7,40
Limfociti (*10 /L)
9
4,4 1,10-3,50
Monociti (*10 /L)9
0,4 0,21-0,92
0,3 0,02-0,67
Bazofilci (*109/L) 0,0 0,00-0,13
Eritroblasti (*109/L) 0,0
Nevtrofilci ( %) 31
Limfociti ( %) 57
Monociti ( %) 5
Eozinofilci ( %) 4
Bazofilci ( %) 0
Hematokrit (/) 0,31 0,330-0,390
Eritrociti (*10 /L)
12
3,81 3,7-5,30
MCV (fL) 81 70,0-86,0
MCH (pg) 27,6 27,0-32,0
MCHC (g/L) 339 315-345
RDW ( %) 12,4 11,6-14,0
56 20 – 100
Ret-He (pg) 26,8 28-35
Hypo-He ( %) - <2,7
Trombociti (*10 /L) 9
320 150-410
159
Tabela 2. Presejalni testi hemostaze in usmerjene preiskave, ki so izključile VWB.
Trombociti 320 109/L 150-410

Protrombinski čas (PČ) 0,98 0,90-1,40
PČ – INR 1,29 0.80-1.10
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas 35 s 23,0-36,0
(APTČ)
Trombinski čas (TČ) 17 s 13,0-16,0
Faktor VIII (OSA) 2,11 IE/mL 0,50-,50
vWF - Antigen (VWF-Ag) 1,57 IE/mL 0,50-1,50
vWF - Aktivnost (VWF:RCo) 0,93 IE/mL 0,40-1,63
vWF - Aktivnost (VWF:CB) 1,7 IE/mL 0,60-1,50
V hemogramu je bilo število trombocitov primerno, tudi presejalni testi hemostaze

so bili v referenčnem območju za otrokovo starost. Usmerjene preiskave niso
potrdile von Willebrandove bolezni. Zapiralni čas (ZČ) ob prvem pregledu ni bil
določen zaradi količine že odvzete krvi.
160
Deklica je bila povabljena na dodatne preiskave čez teden dni, vendar je prišla pred-
časno v urgentno ambulanto čez nekaj dni zaradi dva dni trajajoče krvavitve iz
jezika po padcu z dudo v ustih (Tabela 3 in 4). Krvavitev se je zaustavila šele jutro
po poškodbi, ponovno je deklica iz rane zakrvavela na dan pregleda (Slika 1).
Slika 1. Krvavitev iz jezika pri 8-mesečni deklici.

(foto: B. Faganel Kotnik)
Laboratorijske preiskave ob sprejemu so pokazale anemijo ter znižane vrednosti

fibrinogena.
161
Tabela 3. Anemija ob sprejemu deklice v bolnišnico.
Levkociti (*10 /L)
9
12,9 6,00-17,00
Hematokrit (/) 0,267 0,330-0,390
Eritrociti (*10 /L)
12
3,38 3,7-5,30
MCV (fL) 78,8 70,0-86,0
MCH (pg) 25,4 27,0-32,0
MCHC (g/L) 310 315-345
RDW ( %) 13,9 11,6-14,0
Trombociti (*10 /L)9
296 150-410
Deklica je bila hospitalizirana in prejela antifibrinolitik parenteralno. Ponoči je bru-

hala velike strdke krvi in odvajala črno blato. Kontrolne preiskave so pokazale doda-
ten padec hemoglobina ter znižane vrednosti fibrinogena (Tabela 4).
Tabela 4. Dodaten padec koncentracije hemoglobina po bruhanju velikih strdkov krvi.

Levkociti (*10 /L)
9
8,9 6,00-17,00
Hematokrit (/) 0,207 0,330-0,390
Eritrociti (*10 /L)
12
2,59 3,7-5,30
MCV (fL) 80,0 70,0-86,0
MCH (pg) 25,3 27,0-32,0
MCHC (g/L) 314 315-345
RDW ( %) 13,3 11,6-14,0
222 150-410
Testi hemostaze
Fibrinogen (g/l) 1,26 1,8-3,5
162
Deklica je zato prejela še transfuzijo koncentriranih eritrocitov in koncentrat fibri-
nogena.
Po zaustavitvi krvavitve in normalizaciji hematokrita (saj so vrednosti ZČ pri nizkem

hematokritu nepovedne), smo opravili dodatne preiskave (Tabela 5), v katerih pa so
izstopale podaljšane vrednosti zapiralnih časov.
Tabela 5. Testi hemostaze z močno podaljšanimi zapiralnimi časi.

Preiskava Izsledek Enota Okvirne ref.
vrednosti
Trombociti 222 109/L 150-410
Zapiralni čas (Kol/Epi) H 259 s 78-160
Zapiralni čas (Kol/ ADP) H 225 s 55-124
PČ - INR 0,99 0.80-1,10
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ) 33 s 23,0-36,0
Trombinski čas (TČ) H 19 s 13,0-16,0
Fibrinogen 2.5 g/L 2,1-3,70
163
Ker je bila von Willebrandova bolezen že izključena (Tabela 2), smo opravili optično
agregometrijo (Tabela 6) ter pretočno citometrijo (Tabela 7), s katerima smo opre-
delili Glanzmannovo trombastenijo.
Tabela 6. Optična agregometrija pri deklici.

AGONIST BOLNIK KONTROLA REFERENČNO OBMOČJE
agregacija ATP agregacija ATP agregacija ATP
( %) (nmol) ( %) (nmol) ( %) (nmol)
ADP, 2 µM 0 / 74 55-87 0,29-2,1
ADP, 10 µM 4 /
Kolagen, 2µg/mL 7 / 86 65-92 0,41-2,3
Epinefrin, 6 µM 2 / 84 63-92 0,22-2,6
Epinefrin, 10 µM 3 /
Arahidonska kisl., 0 / 84 62-85 0,49-2,5
0,5mM
Ristocetin, 88 / 88 62-91 /
1,25 mg/mL
Št. trombocitov v PRP: 265 x 109/L
Mnenje: Agregacija trombocitov je praktično odsotna z ADP, kolagenom, epinefrinom in arahi-
donsko kislino. Normalna je samo z ristocetinom (visoka konc.). Izvid kaže na moteno agregacijo,
kot jo najdemo pri Glanzmannovi trombasteniji.
Tabela 7. Celični imunološki označevalci (pretočna citometrija).

Antigen Izsledek Okvirne ref. vrednosti
CD41 (GPIIb) Negativno Pozitivno
CD61 (GPIIIa) Negativno Pozitivno
Mnenje: imunološki označevalci so na trombocitih pokazali odsotnost GPIIb (CD41) in GPIIIa
(CD61), kar potrjuje Glanzmannovo trombastenijo.
Vrsta vzorca: kri; število trombocitov [222 x 109/L]; način priprave: plazma bogata s trombociti.
164
Pomanjkanje:
Bernard - Soulierjev
sindrom
Pomanjkanje: GPIb-IX-V kompleks

Glanzmannova
trombostenija Trombocit
GPIIb-IIIa
kompleks Fibrinogen
Endotelijska
GPIb-IX-V kompleks
celica
Z ADP povzročena
konformacijska sprememba
receptorja
von Willebrandov
faktor
Pomanjkanje:
von Willebrandova
Podendotelijsko tkivo bolezen
Slika 2. Shematski prikaz motenj pri Glanzmannovi trombasteniji,

Bernard-Soulierjevem sindromu in von Willebrandovi bolezni
Bolezen smo potrdili tudi z molekularnogenetsko preiskavo, ki je pokazala dve raz-

ličici v genu ITGB3: c.1699CT (p.Gln567X) in c.749AG (p.Asp250Gly). Prvo mutacijo
smo opredelili pri dekličini materi, drugo pa pri dekličinem očetu. Sestrica, ki se je
rodila 3 leta kasneje, Glanzmannove trombastenije nima. Diagnozo smo ovrgli z
molekularno-genetsko preiskavo.
Na sliki 2 je shematski prikaz motenj pri Glanzmannovi trombasteniji, Bernard-

Soulierjevem sindromu in von Willebrandovi bolezni.
ZDRAVLJENJE
Deklica ne prejema rednega zdravljenja.
Ob poškodbi (Slika 3) ali krvavitvi ob izraščanju zob prejme traneksamično kislino,

v kolikor se krvavitev ne zaustavi pa rekombinantni aktivirani FVII (Novoseven),
redkeje transfuzijo trombocitov zaradi alosenzibilizacije in razvoja neodzivnosti
na transfuzijo trombocitov. Kolikor je možna kirurška hemostaza, ima slednja vse-
lej prednost pred Novoseven ali transfuzijo trombocitov.
165
Ob krvavitvi iz nosu prejme traneksamično kislino in lokalni hemostiptik (npr. Surgicel).
Pred vsakim invazivnim posegom, vključno s stomatološkimi posegi, potrebuje pri-

pravo s strani hematologa.
Zdravil, ki dodatno motijo funkcijo trombocitov (NSAID, acetilsalicilna kislina),

ne sme prejemati.
Slika 3. Ugriz v jezik.

(foto: B. Faganel Kotnik)
166
POŠKODBA GLAVE PRI DEČKU
Z LAHKO OBLIKO HEMOFILIJE A
7-letni deček z znano lahko stopnjo hemofilije A (FVIII 7,4 %) je bil premeščen iz
SB Izola na kirurški oddelek Pediatrične klinike v Ljubljani zaradi popoškodbene
subarahnoidne krvavitve okcipitalno, ki jo je utrpel 6 ur pred pregledom v Izolski
bolnišnici po padcu z gugalnice na glavo navzad na asfalt. Zavesti ni izgubil, bru-
hal ni, GCS 15, na temenu je bila vidna podpludba na mestu udarca.
Že v sprejemni ambulanti Izolske bolnišnice je deček prejel po navodilih hematolo-

ga v pripravljenosti s Pediatrične klinike v Ljubljani koncentrat FVIII v odmerku za
poškodbo glave (ciljna vrednost 100 %), nato pa je opravil CT glave, ki je pokazal
subarahnoidno krvavitev okcipitalno.
Deček je po premestitvi na Pediatrično kliniko v Ljubljani prejemal koncentrat FVIII

za zagotavljanje aktivnosti FVIII 80 - 100 %, kar smo preverjali z vsakodnevnimi
določitvami FVIII.
Tekom zdravljenja smo zaradi nepričakovano nizke vrednosti FVIII izključevali

pojav inhibitorjev proti FVIII, saj je znano, da se inhibitorji lahko pojavijo med ali
po intenzivnim zdravljenjem. S preiskavo smo pojav inhibitorjev ovrgli in zdravlje-
nje s FVIII nadaljevali.
Kontrolna CT preiskava glave, opravljena 7 dni po poškodbi, je pokazala podobno

velikost popoškodbene SAH kot izhodno (MRI preiskave v splošni anesteziji takrat
ni bilo mogoče narediti). 14. dan nadomestnega zdravljenja je deček opravil MR
slikanje glave, ki je pokazalo, da znakov krvavitve ni več. Posledic krvavitve ali zaple-
tov zdravljenja deček ni utrpel.
KOMENTAR
Pomembno je hitro in odločno zdravljenje čimprej po poškodbi (znotraj 2 - 6 ur),
čemur sledi slikovna diagnostika, ki narekuje nadaljevanje zdravljenja do popol-
ne resolucije krvavitve.
167
6 PREISKAVE V
HEMOSTAZI
Martina Fink, Helena Podgornik, Enver Melkić, Irena Preložnik Zupan
170 PREDANALITIKA 185 SEKUNDARNA HEMOSTAZA
186 PREISKAVE PRVEGA REDA -

173 PRIMARNA HEMOSTAZA PRESEJALNE PREISKAVE
Protrombinski čas – PČ
174 PREISKAVE PRVEGA REDA -
PRESEJALNE PREISKAVE Aktivirani parcialni
tromboplastinski čas – APTČ
Določitev števila trombocitov
Koncentracija fibrinogena
Zapiralni čas Kol/Epi
in Kol/ADP Trombinski čas – TČ
176 PREISKAVE DRUGEGA REDA 193 PREISKAVE DRUGEGA REDA

Optična agregometrija Reptilazni čas – RČ
Impedančna agregometrija Mešalni test s 50 %
normalne plazme – PČ
Preiskave za VWB
Mešalni test s 50 %
normalne plazme – APTČ
183 PREISKAVE TRETJEGA REDA
Aktivnost faktorjev koagulacije
Multimerna sestava VWF
Protitelesa proti faktorjem
Pretočna citometrija – za oceno koagulacije
pomanjkanja površinskih receptorjev
208 FIBRINOLIZA 216 PREISKAVE ZA
D-Dimer SPREMLJAJNJE
ANTIKOAGULACIJSKEGA
ZDRAVLJENJA
209 OBPOSTELJNI TEST Aktivnost heparina – Anti Xa
Rotacijska trombelastometrija –
ROTEM
218 PREISKAVE ZA OCENO
NAGNJENOSTI K
214 PREISKAVE ZA OCENO TROMBOZAM
TROMBOTIČNIH
Različici v genu za FV Leiden in
MIKROANGIOPATIJ v genu za protrombin (FII)
(TTP, HUS, AHUS) –
ADAMTS-13 Antifosfolipidna protitelesa
(lupusni antikoagulanti)
PREDANALITIKA – KAKO PRIDOBIMO
KAKOVOSTNE VZORCE KRVI ZA OCENO
HEMOSTAZE1,2
Pojem predanalitika obsega vse, kar se dogaja z vzorci pred začetkom labo-
ratorijske analize. Gre za najpogostejše vzroke laboratorijskih napak. Ti dejavniki
zelo vplivajo na preiskave hemostaze. Analiza neustreznih vzorcev in zato napačni
rezultati so tveganje za varnost bolnikov. Takšne vzorce je potrebno zavrniti in zah-
tevati ponovni odvzem, da bo vzorec ustrezen.
Pri odvzemu vzorcev za teste hemostaze veljajo priporočila, ki smo jih razdelili v tri
sklope:
n odvzem vzorca krvi,
n prenos v laboratorij ter
n sprejem, priprava in shranjevanje vzorcev v laboratoriju.
ODVZEM VZORCA KRVI

n Uporabimo epruvete z antikoagulantom natrijevim citratom (105-109 mmol/L
oz. 3,1-3,2 %) s svetlo modrim pokrovčkom.
n Vsako epruveto označimo z imenom in priimkom in rojstnim datumom preisko-
vanca neposredno pred ali takoj po odvzemu, nujno pa še v prisotnosti preisko-
vanca. Na epruveti se zabeleži tudi datum in ura odvzema.
n Pred odvzemom naj preiskovanec počiva vsaj 5 min in se izogiba naporu ali
stresu.
n Vzorec vzamemo neposredno iz periferne vene z iglo premera 19 do 22 G, zažem
sprostimo takoj, ko se začne polniti prva epruveta (naj bo krajši kot 2 min).
n Za bolnike s težavnim žilnim pristopom in za male otroke se priporoča uporaba
igel premera 22 do 23 G.
n Odvzem vzorcev za teste hemostaze sledi takoj za odvzemom vzorcev za mikro-
biološke preiskave.
1 Magnette A, et al. Pre-analytical issues in the haemostasis laboratory: guidance for the clinical laboratories.
2016, Thromb J; 12: 4-49.
2 Kitchen S, et al. International Council for Standardisation in Haematology (ICSH) recommendations for collecti-
on of blood samples for coagulation testing. 2021, Int J Lab Hematol; 43(4): 571-80.
170
n Če odvzem poteka preko sistema z metuljčkom ali preko že vstavljenega venske-
ga pristopa, zavržemo prvo epruveto krvi.
n Polnjenje epruvet naj bo vsaj do 80 %, da je ustrezno razmerje med antikoagu-
lantom citratom in polno krvjo 1 : 9.
n Takoj po odvzemu se epruvete premešajo z nekajkratnim (vsaj 3- do 4-krat) pre-
vidnim obračanjem (epruvet ne stresamo!!).
n Zdravila, ki vplivajo na hemostazo, se dajejo po odvzemu krvi za preiskave.
n Pred odpošiljanjem vzorcev v laboratorij preverimo, ali so vzorci koagulirani, he-
molizirani, ikterični ali lipemični. Takšnih ne pošiljamo v analizo.
PRENOS VZORCEV V LABORATORIJ

n Vzorce prenašamo na sobni temperaturi (18-24°C) do največ 4-ure po odvzemu.
n Shranjevanje vzorcev pred pošiljanjem in pošiljanje na ledu ali v hladilniku SE
ODSVETUJE.
n Za prenos vzorcev, namenjenih za oceno funkcije trombocitov, se odsvetuje
uporaba zračne pošte.
SPREJEM, PRIPRAVA IN SHRANJEVANJE VZORCEV V

LABORATORIJU
n Vzorce moramo v laboratoriju čim hitreje analizirati.
n Večina preiskav hemostaze poteka v plazmi, osiromašeni trombocitov
(< 10 x 109 / L), kar dosežemo s 15-minutnim centrifugiranjem pri ≥1500 g.
n Centrifugiramo pri sobni temperaturi (18-24°C), brez hitrega zaviranja.
n Analizo izvedemo v največ 4 h po odvzemu.
n Vzorce, ki vsebujejo standardni heparin, za določitev APTČ in anti Xa centrifu-
giramo najkasneje 1 h po odvzemu in analiziramo v ≤ 4 h.
n Hemoliza, lipemičnost in ikteričnost motijo teste hemostaze.
n Vzorce, ki jih ne moremo analizirati v 4 h po odvzemu, centrifugiramo in plaz-
mo zamrznemo. Vzorci, zamrznjeni na –20°C, so stabilni 2 tedna, zamrznjeni na
–80°C, pa >3 mesece.
n Zamrznjene vzorce pred analizo hitro odtajamo pri 37°C, po odtajanju jih preme-
šamo z nekajkratnim obračanjem epruvet (3- do 5-krat).
171
n Odtajanih vzorcev ponovno ne zamrzujemo.
n Prenos zamrznjenih vzorcev mora potekati z dovolj veliko količino hladilnega ma-
teriala, da so dostavljeni do mesta analize še zamrznjeni.
NEUSTREZNE VZORCE LABORATORIJ ZAVRNE!

Najpogostejši razlogi zavrnitve vzorcev so:
n Neustrezne oznake (vzorca ali napotnice) za nedvoumno identificiranje bolnika.
n Napačen odvzem (napačen antikoagulant, vzorec je koaguliran, hemoliziran ...).
n Epruveta je tako poškodovana, da to vpliva na kakovost vzorca.
n Premajhna količina vzorca za izvedbo preiskav.
n Neustrezno shranjen in/ali transportiran vzorec.
172
PRIMARNA
HEMOSTAZA
173
PREISKAVE PRVEGA REDA - PRESEJALNE PREISKAVE
DOLOČITEV ŠTEVILA TROMBOCITOV
n Namen preiskave: določitev številčne koncentracije trombocitov.
n Izvedba preiskave: s hematološkim analizatorjem.
n Podajanje rezultatov: številčna koncentracija trombocitov (x109/L), v krvni sliki,
ki je priložena.
n Čas izdaje izvida: 1 h.
n Interpretacija rezultatov: lažno trombocitopenijo lahko povzročijo trombocitni
skupki, ki so pojav in vitro. Preiskavo ponovno izvedemo na vzorcu krvi z anti-
koagulantom Na-citrat. Pri normalnih vrednostih števila trombocitov je funkcija
trombocitov lahko okvarjena.
n Posebnosti in omejitve: zmanjšana ali povečana številčna koncentracija trom-
bocitov vpliva na izvedbo nekaterih preiskav hemostaze (zapiralni čas, agregaci-
ja trombocitov, ROTEM).
Primer krvne slike iz analizatorja, ki je vedno sestavljena iz levkocitne, eritrocitne in
trombocitne krvne slike.
Krvna slika – analizator (moški)
Levkociti (*10 /L)
9
6,7 4,00-10,00
Nevtrofilci (*10 /L)
9
3,4 1,50-7,40
Limfociti (*10 /L)
9
2,7 1,10-3,50
Monociti (*10 /L)
9
0,5 0,21-0,92
Eozinofilci (*10 /L)
9
0,1 0,02-0,67
Bazofilci (*10 /L)
9
0,0 0,00-0,13
Hemoglobin (g/L) L 123 130-170
Hematokrit (/) L 0,361 0,40-0,50
Eritrociti (*10 /L)
12
4,71 4,50-5,50
MCV(fL) L 76,6 83,0-101,0
MCH (pg) L 26,1 27,0-32,0
MCHC (g/L) 341 315-345
RDW ( %) 13,6 11,6-14,0
338 150-410
174
ZAPIRALNI ČASI - ZČ
Kolagen/epinefrin (Kol/Epi) in kolagen/ADP (Kol/ADP)
n Namen preiskave: ocena funkcije trombocitov v pogojih in vitro.
n Izvedba preiskave: iz svežega vzorca polne krvi, do 4 ure po odvzemu krvi, z
inštrumenti PFA-200 ali PFA-100 (angl. platelet function analyser) z dvema test-
nima celicama Kol/ADP in Kol/Epi. Površina testnih celic je prekrita s kolagenom
in ADP oziroma kolagenom in epinefrinom, ki delujejo kot aktivatorji adhezije in
agregacije trombocitov. Merimo čas, ko se pretok vzorca krvi preko testne celice
ustavi. Maksimalni čas merjena je 300 s.
n Podajanje rezultatov: v sekundah.
n Čas izdaje izvida: na dan sprejema vzorcev, nujni vzorci v 1 h.
n Interpretacija rezultatov: visoka negativna napovedna vrednost; t.j. pri normal-
nem rezultatu testa je z nekaterimi izjemami primarna hemostaza nedotaknjena.
• Podaljšanje obeh ZČ – običajno posledica von Willebrandove bolezni ali
drugih prirojenih ali pridobljenih bolezni z motnjo v funkciji trombocitov.
• Podaljšan le ZČ Kol/Epi – zelo verjetno posledica uživanja acetilsalicilne ki-
sline ali drugih nesteroidnih protivnetnih učinkovin.
n Posebnosti in omejitve: vedno izvedemo oba ZČ. Ker potrebujemo podatke
o hematokritu in številu trombocitov, naročimo tudi hemogram (krvna slika).
Preiskav ne izvedemo pri številu trombocitov <100 x 109/L ali >500 x 109/L ter ob
hematokritu 0,3<Hct>0,5.
Uživanje Aspirina - podaljšan je le ZČ Kol/Epi, ZČ Kol/ADP je v mejah normale. S tem testom

lahko preverjamo tudi učinkovito delovanje Aspirina.
Zapiralni čas (Kol/ADP) 69 s 65-119
Von Willebrandova bolezen – podaljšana sta oba ZČ.

Zapiralni čas (Kol/Epi) H >300 S 83-157
Zapiralni čas (Kol/ADP) H >273 S 65-119
175
PREISKAVE DRUGEGA REDA
OPTIČNA AGREGOMETRIJA (zlati standard testov trombocitne funkcije)
n Namen: ocena delovanja (funkcije) trombocitov. Za opredelitev prirojenih in pri-
dobljenih motenj trombocitne funkcije: von Willebrandove bolezni, nepravilnos-
ti membrane trombocitov (Glanzmannova trombastenija, sindrom Bernard-Sou-
lier), nepravilnosti funkcije izločanja trombocitov (bolezni skladiščenja).
n Izvedba preiskave: z optičnim agregometrom v pogojih in vitro določamo
sposobnost odziva trombocitov na aktivacijo z različnimi agonisti. Kri centrifu-
giramo z dovolj nizko silo, da dobimo plazmo, bogato s trombociti (PRP, platelet
rich plasma), ki jo mešamo v kiveti pri 37°C med svetlobnim virom in merilno
fotocelico. Po dodatku različnih agonistov (ADP, adrenalin, kolagen, arahidonska
kislina, ristocetin) se trombociti agregirajo, posledično povečan prenos svetlobe
(tj. zmanjšana motnost PRP) pa se zazna in zabeleži kot funkcija časa.
n Podajanje rezultatov: kot delež (%) maksimalne agregacije.
n Čas izdaje izvida: preiskava ni avtomatizirana in traja vsaj 3 h. Preiskavo mora-
mo zaključiti na dan sprejema vzorcev v laboratorij.
n Interpretacija rezultatov: z različnimi agonisti sprožena agregacija tromboci-
tov je zmanjšana ali povsem odsotna pri različnih boleznih z motnjo v funkciji
trombocitov.
n Posebnosti in omejitve: preiskave ne izvajamo pri številu trombocitov <100 x 109/L.
Izvedemo jo le na svežih vzorcih (najkasneje 2 h po odvzemu). Antiagregacijska
zdravila in nekatera živila vplivajo na delovanje trombocitov in s tem na rezultat.
176
Agregacija trombocitov je zmanjšana z vsemi testiranimi agonisti, razen ristocetina (npr.:
Glanzmannova trombastenija).
Število trombocitov v plazmi: 250 x 10 9/L
Agonist in koncentracija Izsledek Enota Okvirne ref. vrednost
ADP, 10 µM L 9 % 29-89
ADP, 5 µM L 8 % 12-44
ADP, 2,5 µM L 4 % 9-38
Adrenalin, 100 µM L 14 % 51-113
Kolagen, 190 µg/mL L 10 % 34-77
Arahidonska kislina, 1 mM L 9 % 62-108
Arahidonska kislina, 0,5 mM L 15 % 26-80
Ristocetin, 1,2 mg/mL 66 % 58-106
Ristocetin, 0,5 mg/mL 1 % 0-4
177
Izpisi iz agregometra. A) Normalni rezultati agregacije trombocitov. B) Pato-
loška odstopanja v vzorcu (zmanjšana agregacija trombocitov z vsemi testiranimi
agonisti v vzorcu, arahidonska kislina in ristocetin v dveh koncentracijah).
A)
B)
178
IMPEDANČNA AGREGOMETRIJA (Multiplate)
1. Namen preiskave: preverjanje delovanja primarne hemosaze oziroma trombo-
citne funkcijske sposobnosti. Kadar z obposteljno preiskavo ROTEM ne pojas-
nimo vzroka krvavitve, je potrebno pomisliti na možnost okvare trombocitne
funkcije, ki je ROTEM ne pokaže, in dodatno opraviti Multiplate. Test je uporaben
tudi za preverjanje učinkovitosti zdravljenja z antiagregacijskimi zdravili (klopi-
dogrel, acetilsalicilna kislina) pri bolnikih, ki potrebujejo nujno antiagregacijsko
terapijo.
2. Izvedba preiskave: agregacijo trombocitov po metodi impedančne agregome-
trije merimo v polni krvi z dodatkom Na-citrata ali Li-heparina. Pri odvzemu krvi
se moramo izogibati premočnemu stresanju epruvet, kri ne sme biti shranjena
v hladilniku ali zmrznjena. Analizo moramo izvesti najkasneje v treh urah po od-
vzemu. Analiza poda zanesljiv rezultat pri vrednosti trombocitov > 100 x 109/L
in < 500 x 109/L.
3. Podajanje rezultatov: rezultati preiskav so podani v poljudnih enotah I.E, ki so
izpeljane iz AUC (površine pod krivuljo). Čim višja je impedanca, tem boljša je
agregacija in funkcija trombocitov.
4. Čas izdaje izvida: 30 min.
5. Interpretacija rezultatov: za interpretacijo rezultatov imedančne agregometri-
je je vedno smiselno izvajanje vseh treh osnovnih testov hkrati: TRAP, ASPI in
ADP. Iz vrednosti posameznih testov lahko ugotovimo ali je oslabljena funkcija
trombocitov posledica vpliva zdravil, možnega prirojenega stanja ali pa gre za
drugo še neopredeljeno okvaro trombocitne funkcije.
6. Posebnosti in omejitve: analiza mora biti opravljena v treh urah po odvzemu krvi.
Za pravilno vrednotenje rezultatov testa je potrebno, da je številčna koncentracija
trombocitov > 100 x 109/L in < 500 x 109/L.
Opis posameznih testov:

n S TRAP testom preverjamo osnovno funkcijo trombocitov in njihovo agregacijo
preko receptorjev GPIIb/IIIa. Test TRAP je smiselno izvajati skupaj z ADP in ASPI s
katerimi ocenjujemo vpliv posameznih antiagregacijskih zdravil. Zmanjšano ag-
regacijo s tem testom najdemo pri prirojeni odsotnosti receptorjev GPIIb/IIIa na
površini trombocitov (Glanzmanova trombostenija), pri uremični trombocitni dis-
funkciji, vplivu ihnibitorjev GPIIb/IIIa receptorjev (integrilin).
n Pri testu ASPI stimuliramo tromboocitno agregacijo z dodatkom arahidonske
kisline in preverjamo vpliv acetilsalicilne kisline (Aspirina) na agregacijo trombo-
citov. Če je pri delovanju aspirina prišlo do ireverzibilne inhibicije ciklooksigena-
179
ze, bo stimulacija trombocitne funkcije z arahidonsko kislino neuspešna. Da bi
ocenili vpliv aspirina na funkcijo trombocitov je nujno potrebno, da je test TRAP
v referenčnem območju.
n Pri ADP testu uporabljamo aktivator trombocitne funkcije ADP, ki stimulira YP2
receptorje. Pri vplivu klopidogrela, ki se veže na omenjene receptorje, bo ag-
regacija trombcocitov zmanjšana. Tako kot pri ASPI testu je tudi pri tem testu
nujno potrebno opraviti test osnovne funkcije trombocitov (TRAP).
Slika prikazuje rezultate testov ime-

2 dančne agregometrije pri različnih
vzrokih trombocitne disfunkcije;
1. normalna agregacija trombocitov,
2. okvarjena agregacija trombocitov
3 zaradi vpliva Aspirina,
zaradi vpliva klopidogrela,
4 zaradi sočasnega vpliva Aspirina
in klopidogrela,
5. popolna okvara agregacije trom-
bocitov, ki je prisotna pri Glanzma-
novi trombosteniji, vplivu Integrili-
na (eptifibatid), uremiji ali drugi še
5 neopredeljeni motnji.
Zdravljenje: Kadar je vzrok krvavitve jasno dokazana oslabljena trombocitna funk-

cija, je zaustavitev krvavitve možno doseči le z nadomeščanjem sveže trombocitne
plazme.
180
PREISKAVE ZA OPREDELITEV VON WILLEBRANDOVE BOLEZNI (VWB)
Začetno, presejalno testiranje za opredelitev VWB obsega določanje ravni VWF z
antigenom in aktivnostjo ter določanje aktivnosti FVIII:
n Antigen VWF (VWF:Ag) – kvantitativno merjenje ravni proteina VWF v plazmi;
n Aktivnost VWF (VWF:Act) – funkcionalni testi za oceno sposobnosti vezave VWF
na svoje normalne partnerje, trombocitni glikoprotein Ib (GPIb), kolagen in FVIII.
Vezavo na trombocitni GpIb lahko določamo s primerljivima avtomatiziranima
metodama VWF:GpIbR in WF:GpIbM. Običajno se odločamo za eno metodo do-
ločanja aktivnosti VWF. Do zmede lahko pride, ker se nekateri komercialni testi
imenujejo aktivnost VWF. Potrebno je opredeliti, za kateri test aktivnosti gre.
§ VWF:RCo – meri sposobnost vezave VWF na trombocitni receptor GPIb v pri-
sotnosti ristocetina. Ima visok koeficient variacije in nizko ponovljivost.
§ VWF:GpIbR – sposobnost vezave na rekombinantni trombocitni receptor
Gp1b v prisotnosti ristocetina. Metoda je avtomatizirana.
§ VWF:GpIbM – sposobnost vezave na rekombinantni, mutirani trombocitni
receptor Gp1b in ne potrebujemo ristocetina. Metoda je avtomatizirana.
§ VWF:CB – sposobnost vezave VWF na kolagen.
n Aktivnost FVIII (FVIII:Act) – določanje aktivnosti FVIII z enostopenjsko metodo
(FVIII (OSA)).
1. Namen preiskav: za postavitev diagnoze in spremljanje zdravljenja von Willeb-

randove bolezni.
2. Kako izvedemo preiskavo:
a. VWF:Ag izvedemo z uporabo kroglic iz lateksa, prevlečenih s protitelesi proti
VWF, in pacientove plazme kot vira VWF; metoda je avtomatizirana.
b. VWF:Act izvedemo z uporabo kroglic iz lateksa, ki so prekrite z receptorjem
Gp1b. VWF iz plazme se veže na ta receptor, kar zaznamo kot spremembo v
prepustnosti svetlobe. Stopnja aglutinacije delcev lateksa je sorazmerna ak-
tivnosti VWF in jo merimo kot zmanjšanje prepuščene svetlobe. VWF:Gp1bR
izvedemo v prisotnosti antibiotika ristocetin. Preiskave so avtomatizirane in
potekajo na koagulacijskih inštrumentih. VWF:CB izvajamo v serijah 1 - 2 x
mesečno z metodo ELISA.
c. FVIII:Act – opis preiskave je pri sekundarni hemostazi.
Vzorce odvzamemo v epruveto z Na-citratom (svetlo moder pokrovček).
181
3. Podajanje rezultatov: v IE/mL.
4. Čas izdaje izvida: nujno v 1,5 h, sicer do enega tedna.
5. Interpretacija rezultatov: VWF:Ag <0,3 IE/ml (<30 %) je skladna s VWB. Rav-
ni med 30 in 50 % pri bolniku s pozitivno anamnezo krvavitev kažejo tudi na
VWB. Stopnje >50 odstotkov veljajo za normalne. Skladno zmanjšanje VWF:Ag in
VWF:Act kaže na VWB tipa 1. Če sta oba nezaznavna ali izjemno nizka, gre za VWB
tipa 3. Neskladno zmanjšanje (VWF:Act nižja od VWF:Ag) je posledica tipov 2A,
2B ali 2M VWB. Posamezniki s krvno skupino 0 imajo v plazmi nižje koncentracije
in aktivnosti VWF in posledično tudi FVIII. Razmerja med FVIII:Act in VWF:Ag ter
med VWF:Act in VWF:Ag so v pomoč pri opredelitvi tipa 2 VWB.
6. Posebnosti in omejitve: bolnik mora biti ob odvzemu krvi čim bolj sproščen.
Ob sumu na VWB moramo preiskave večkrat ponoviti, ker sta FVIII in VWF proteina
akutnega stanja. Če preiskav ni mogoče izvesti takoj, plazmo zamrznemo in anali-
ziramo pozneje.
Von Willebrandova bolezen, tip 2. Za natančnejšo opredelitev tipa 2 potrebujemo še

opredelitev multimerne sestave VWF in test aglutinacije trombocitov z ristocetinom (RIPA).
Preiskava Izsledek Enota Okvirne ref. vrednost
Zapiralni čas (Kol/ADP) H >282 s 65-119
PČ – INR 0,94
(APTČ)
VWF – Ag L 0,08 IE/mL 0,50-1,50
VWF - Act (VWF:GP1b) L 0,04 IE/mL 0,50-1,60
VWF - Act (VWF:CB) L 0,04 IE/mL 0,50-4,00
OSA - enostopenjska metoda merjenja aktivnosti FVIII (angl.one stage assay)
182
PREISKAVE TRETJEGA REDA
MULTIMERNA SESTAVA VON WILLEBRANDOVEGA FAKTORJA
1. Namen preiskave: omogoča določitev porazdelitve multimerov VWF v krvni
plazmi po velikosti. Preiskava se izvaja ob sumu na VWB in je v pomoč pri opre-
delitvi podvrst VWB tip II.
2. Izvedba preiskave: z gelsko elektroforezo, pri kateri se proteini ločijo po
velikosti.
3. Podajanje rezultatov: opisno navedemo multimerno sestavo VWF (nizko,
srednje in visokomolekularne oblike multimerov VWF).
4. Čas izdaje izvida: 4 mesece.
5. Interpretacija rezultatov: je kvalitativna vizualna ocena vzorca razporeditve
velikosti multimerov VWF in je značilna za posamezne podvrste bolezni.
6. Posebnosti in omejitve: izvaja se samo pri novo odkritih bolnikih s VWB za
njeno dokončno opredelitev.
PRETOČNA CITOMETRIJA ZA OCENO POMANJKANJA POVRŠINSKIH

RECEPTORJEV
1. Namen preiskave: za oceno aktivacije in funkcije trombocitov. Omogoča več
vrst testiranj:
§ oceno aktivacije trombocitov po izpostavitvi različnim agonistom tromboci-
tne aktivacije,
§ oceno pomanjkanja površinskih receptorjev (opisujemo tukaj in delamo v
Specializiranem hematološkem laboratoriju),
§ oceno pomanjkanja gostih zrnc in bolezni skladiščenja.
Preiskava se uporablja za presejanje bolnikov s prirojenimi motnami v
delovanju trombocitov.
2. Izvedba preiskave: pri preiskavi uporabljamo monoklonska protitelesa, ki se
vežejo na glikoproteine (GP) na membrani trombocitov. Ugotavljamo morebitno
zmanjšano število ali pa popolno odsotnost glikoproteinskih receptorjev (anti-
genov) GPIIb/GPIIIa in GPIX/GPIbα. Vzorce odvzameno v epruveto z Na-citratom
(svetlo moder pokrovček).
3. Podajanje rezultatov: rezultat podamo v obliki tabele z rezultati za izražanje
antigenov CD41, CD42a, CD42b in CD61.
4. Čas izdaje izvida: 2 dni.
183
5. Interpretacija rezultatov: zmanjšano število oziroma odsotnost določenega
GP receptorja je značilno za Glanzmannovo trombastenijo - GPIIb/GPIIIa
(CD41/CD61) ter Bernard-Soulierov sindrom GPIX/GPIbα (CD42a/CD42b).
6. Posebnosti in omejitve: vensko kri odvzamemo z debelo injekcijsko iglo.
Odvzem z debelejšo iglo zmanjšuje možnost aktivacije trombocitov med samim
odvzemom. Trombocitopenija ni omejitev za preiskavo.
Glanzmann-ova trombastenija, potrjena s pretočno citometrijo.

Antigen Izsledek Okvirne ref. vrednosti
Mnenje: imunološki označevalci so na trombocitih pokazali odsotnost GPIIb (CD41) in GPIIIa
(CD61), kar nakazuje na Glanzmannovo trombastenijo.
Vrsta vzorca: kri; število trombocitov [91 x 109/L]; način priprave: plazma bogata s trombociti.
Bernard-Soulierov sindrom, potrjen s pretočno citometrijo.

Antigen Izsledek Referenčne vrednosti
CD41 Pozitivno Pozitivno
CD42a Negativno Pozitivno
CD42b Negativno Pozitivno
CD61 Pozitivno Pozitivno
Mnenje: Imunološki označevalci so na trombocitih pokazali odsotnost GPIb (CD42b) in GPIX
(CD42a), kar nakazuje na Bernard-Soulierov sindrom.
Vrsta vzorca: kri; število trombocitov [91 x 109/L]; način priprave: plazma, bogata s trombociti.
184
SEKUNDARNA
HEMOSTAZA
185
PREISKAVE PRVEGA REDA – PRESEJALNE PREISKAVE
PROTROMBINSKI ČAS – PČ
1. Namen preiskave: ocena ekstrinzičnega sistema koagulacije (nastanek strdka
po ekstrinzični in skupni poti): FVII, X, V in tudi II (protrombin) in I (fibrinogen).
tomatizirana. Citratni plazmi dodamo tkivni faktor (TF) v obliki popolnega trom-
boplastina in kalcijev klorid. TF reagira z aktiviranim FVII, s čimer se aktivira ek-
strinzična pot, kar vodi v nastanek strdka. Merimo čas, ki je potreben za nastanek
strdka.
3. Podajanje rezultatov: PČ se meri v sekundah, večinoma pa ga podajamo kot
razmerje časa nastanka strdka pri preiskovancu in pri poolu normalne plazme.
INR je standardizacija rezultatov PČ zaradi različne občutljivosti tromboplastin-
skih reagentov. Izračuna se po enačbi: INR = (PČpacienta/PČnormalne plazme)
ISI. ISI je mednarodni indeks občutljivosti, ki je odvisen od sistema reagent in
inštrument, in je namenjen spremljanju antikoagulantne terapije z antagonisti
vitamina K. Vsak laboratorij mora določiti tudi svoje okvirne referenčne vrednosti
za izražanje PČ v sekundah, vendar je PČ za normalni vzorec plazme večinoma
med 13 in 15 sekundami.
4. Čas izdaje izvida: v 1 h oz. na dan sprejema vzorca.
5. Interpretacija rezultatov:
§ podaljšan PČ – zaradi jemanja antagonistov vitamina K, ob pomanjkanju
faktorjev ekstrinzične ali skupne poti koagulacije, pri diseminirani intrava-
skularni koagulaciji (DIK) ter boleznih jeter.
§ skrajšan PČ – po aplikaciji rekombinantnega FVII (rFVII).
6. Posebnosti in omejitve: PČ-INR se uporablja predvsem za spremljanje zdravlje-
nja z antagonisti vitamina K. Če bolnik prejema rFVII, preiskava pogosto ne uspe.
7. Kritična vrednost je INR >5,0.
Primer: spremljanje antikoagulantnega zdravljenja z antagonisti vitamina K.

PČ – INR 2,83 1
186
AKTIVIRANI PARCIALNI TROMBOPLASTINSKI ČAS - APTČ
1. Namen preiskave: ocena intrinzičnega sistema koagulacije (nastanek strdka po
intrinzični in skupni poti): FXII in FXI, FIX in FVIII, deloma pa tudi FX, FV, FII in
fibrinogen.
tomatizirana. Čas nastanka strdka merimo po aktivaciji koagulacije z aktivator-
jem kontaktne faze (površinski aktivator, npr. kaolin, celit, elagična kislina …) ob
presežku Ca2+ in ob prisotnosti fosfolipidov (delni tromboplastin brez tkivnega
faktorja, nadomestilo za trombocite) na koagulacijskih inštrumentih. Imenuje-
mo ga parcialni zato, ker uporabljamo v testnem sistemu nadomestke za trom-
bocite, ki ne morejo aktivirati ekstrinzičnega sistema.
4. Čas izdaje izvida: v 1 uri oz. na dan sprejema vzorca.
§ podaljšan APTČ – ob pomanjkanju faktorjev intrinzične poti koagulacije (FVIII,
FIX, FXI, FXII), deloma pa tudi skupne poti (FII, FV in FX), pri DIK-u, boleznih
jeter in zdravljenju s heparinom in drugimi zdravili, ki inhibirajo FXa, ter ob
prisotnih lupusnih antikoagulantih.
§ skrajšan APTČ – kot posledica aktivacije FVIII ob akutni fazi in aktivirani koagu-
laciji ob težavnem odvzemu.
6. Posebnosti in omejitve: zdravilo emicizumab (bispecifično monoklonsko pro-
titelo, ki v koagulacijski kaskadi nadomesti delovanje FVIII) lažno skrajša APTČ,
zato preiskave pri bolnikih, ki ga prejemajo, ne izvajamo oziroma izdamo izvid z
opozorilom. Če bolnik prejema rekombinantni faktor VII, preiskava pogosto ne
uspe.
7. Kritična vrednost je >85,0 s.
187
Hemofilija A (lahka), aktivnost FVIII smo določili z enostopenjsko (OSA) in kromogeno
metodo s humanimi proteini. Podaljšanje APTČ je posledica pomanjkanja aktivnosti FVIII.
PČ – INR 0,93
(APTČ)
D-dimer 95 µg/L 242
Faktor VIII (kromogena - humani proteini) L 0,11 IE/mL 0,50-1,50
Protitelesa na FVIII 0,0 BE/mL 0,0
Hemofilija A (huda), aktivnost FVIII smo določili z enostopenjsko (OSA) in kromogeno

metodo s humanimi proteini. Podaljšanje APTČ je posledica pomanjkanja aktivnosti FVIII.
PČ – INR 1,06
(APTČ)
Faktor VIII kromogena - humani proteini L 0,00 IE/mL 0,50-1,50
188
Prisotna antifosfolipidna protitelesa - lupusni antikoagulanti, ki vplivajo na podaljšanje APTČ.

PČ – INR 1,11
(APTČ)
Reptilazni čas (RČ) 19,0 s 13,7-19,2
Heparin, anti-Xa (LMWH) 0,00 IE/mL 0,00
Faktor VIII kromogena - humani proteini 0,89 IE/mL 0,50-1,50
Lupusni antikoagulanti Prisotni Niso prisotni
Normalizirano razmerje dRVVT H 2,53 po IE(R) <1,18
Normalizirano razmerje SCT H 3,77 po IE(R) <1,24
Opomba: Za potrditev prisotnosti lupusnih antikoagulantov je potrebno ponoviti preiskavo po
12 ali več tednih.
dRVVT (angl.Dilute Russell Viper Venom Time) in SCT (angl. Silica Clotting Time) sta preiskavi, namenjeni določitvi
prisotnosti lupusnih antikoagulantov.
Spremljanje vpliva heparina s preiskavo – anti Xa.

(APTČ)
Heparin, anti-Xa (UFH) H 0,88 IE/mL 0,00
UFH – nefrakcionirani, standardni heparin.
189
KONCENTRACIJA FIBRINOGENA (KOAGULACIJSKI FAKTOR I, FI)
1. Namen preiskave: določanje koncentracije fibrinogena v plazmi preiskovanca.
2. Izvedba preiskave: na koagulacijskih inštrumentih, je avtomatizirana. Čas na-
stanka strdka se meri po dodatku trombina v presežku in je obratnosorazmeren
koncentraciji fibrinogena v vzorcu. Vzorce lahko zamrznemo in analiziramo
kasneje.
3. Podajanje rezultatov: v g/L.
4. Čas izdaje izvida: v 1 h oz. na dan sprejema vzorcev v laboratorij.
§ zmanjšana koncentracija fibrinogena – pri DIK-u zaradi zvečane porabe, bo-
lezni jeter zaradi zmanjšane sinteze, po obsežnih transfuzijah, prirojenih mot-
njah v sintezi fibrinogena (Tabela 11).
§ povečana koncentracija fibrinogena – lahko posledica stanja akutne faze
(Tabela 12), razsejane maligne bolezni, visoke starosti.
6. Posebnosti in omejitve: /
7. Kritična vrednost je <0,80 g/L.
Tabela 11. Hipofibrinogemija – podaljšana trombinski in reptilazni čas ob zmanjšani

koncentraciji fibrinogena.

PČ – INR 1,19
(APTČ)
Reptilazni čas (RČ)# H 56,8 13,7-19,2
#
Reptilazni čas – v testu, ki je podoben trombinskemu času, namesto trombina uporabimo reptilazo, ki ni občutljiva
na heparin. S tem izključimo prisotnost heparina v vzorcu.
190
Tabela 12. Akutno vnetno dogajanje: povišana koncentracija fibrinogena in Ag VWF,
aktivnosti FVIII in von Willebrandovega faktorja.
PČ – INR 1,00
(APTČ)
VWF - Antigen (VWF-Ag) H 2,30 IE/mL 0,50-1,50
VWF - Aktivnost (VWF-GP1b) H 1,98 IE/mL 0,50-1,60
TROMBINSKI ČAS - TČ
1. Namen preiskave: meri zadnji korak koagulacije, pretvorbo fibrinogena v fibrin.
2. Izvedba preiskave: le na svežih vzorcih, na koagulacijskih inštrumentih, je avto-
matizirana. Merimo čas nastanka strdka po dodatku trombina k plazmi bolnika.
4. Čas izdaje izvida: v 1 h oz. na dan sprejema vzorcev v laboratorij.
§ podaljšan TČ: ob hipo- in disfibrinogenemiji, DIK-u, jetrnih boleznih, preje-
manju antikoagulantov (standardni heparin, nizkomolekularni heparin v vi-
sokih koncentracijah in direktni zaviralci trombina – dabigatran, bivalirudin
in argatroban), hipoalbuminemiji, paraproteinemijah (npr. ob diseminiranem
plazmocitomu).
§ ne podaljšajo TČ: varfarin ter oralni direktni zaviralci FXa – apiksaban, rivarok-
saban in edoksaban.
6. Posebnosti in omejitve: ob podaljšanem TČ izvedemo še preiskavo reptilazni čas
za odkrivanje heparina v vzorcu, ker reptilaza ni občutljiva na heparin.
191
Podaljšan trombinski čas ob hipofibrinodenemiji. Z reptilaznim časom je izključena
prisotnost heparina v vzorcu.
PČ – INR 1,19
(APTČ)
Reptilazni čas H 56,8 s 13,7-19,2
192
PREISKAVE DRUGEGA REDA
REPTILAZNI ČAS - RČ
1. Namen preiskave: meri pretvorbo fibrinogena v fibrin, enako kot TČ. Za razliko
od TČ in APTČ, je RČ neobčutljiv na učinke heparina, ker reptilaza, encim, prido-
bljena iz strupa kač Bothrops atrox, ni zavrta s strani antitrombina ali kompleksa
antitrombin-heparin.
2. Izvedba preiskave: Preiskavo izvajamo na koagulacijskih inštrumentih in je
avtomatizirana. Čas nastanka strdka se meri po dodatku encima Batroxobin k
plazmi pacienta. Vzorce odvzamemo v epruveto z Na-citratom (svetlo moder
pokrovček).
3. Podajanje rezultatov: Rezultate podajamo v sekundah.
4. Čas izdaje izvida: na dan sprejema vzorcev v laboratorij (1 dan). Če je preiskava
nujna, rezultate izdamo v 1 h.
5. Interpretacija rezultatov: RČ je podaljšan ob znižani koncentraciji fibrinogena,
DIK-u, hipoalbuminemiji, paraproteinemijah …
6. Posebnosti in omejitve: Preiskavo izvajamo le ob podaljšanem TČ. Če je podaljšan
TČ, reptilazni pa normalen, lahko sklepamo na prisotnost antikoagulantov, kot
so heparini, hirudin, direktni inhibitorji trombina (dabigatran). Preiskavo izvajamo
le na svežih vzorcih.
Podaljšan trombinski čas kot posledica prejemanja direktnih inhibitorjev trombina.

PČ – INR 1,19
(APTČ)
Reptilazni čas (RČ) 15,4 13,7-19,2
193
MEŠALNI TESTI S 50 % NORMALNE PLAZME – PČ IN APTČ.
1. Namen preiskave: opredelitev nepojasnjeno podaljšanih PČ ali APTČ. Na ta na-
čin poskušamo ločiti pomanjkanje faktorjev koagulacije ali prisotnost protiteles
(inhibitorji) v sistemu koagulacije.
2. Izvedba preiskave: plazmi bolnika dodamo enako količino normalne plazme.
Izmerimo PČ ali APTČ pred in po 2 h inkubaciji pri 37°C. Preiskava ni avtomatizirana.
3. Podajanje rezultatov: navedemo najverjetnejši vzrok podaljašanja PČ ali APTČ
(pomanjkanje faktorjev koagulacije, prisotnost takoj delujočih ali pa počasi de-
lujočih protiteles).
4. Čas izdaje izvida: preiskava traja vsaj 3 h in rezultat izdamo na dan sprejema
vzorca.
5. Interpretacija rezultatov: s preiskavo ugotavljamo razloge, ali gre za pomanj-
kanje faktorjev koagulacije, za prisotnost hitro ali počasi delujočih protiteles
(največkrat proti faktorjem koagulacije).
6. Posebnosti in omejitve: preiskavo izvajamo le na svežih vzorcih. Pogovor s
hematologom in/ali z laboratorijskim osebjem je lahko koristen, da se ustrezno
testiranje opravi pravočasno in v pravi smeri.
194
Mešalni test APTČ s 50 % normalne plazme. V plazmi bolnika so prisotna počasi delujoča
protitelesa proti FVIII.
Preiskava Izsledek Enota Okvirne ref.vrednosti
PČ – INR 1,15
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas H 85,5 S 24,0-35,5
(APTČ)
Trombinski čas (TČ) 16,0 S 13,0-16,0
Heparin - Anti Xa (LMWH) 0,00 IE/mL 0,00
Faktor VIII (FVIII) L 0,03 IE/mL 0,50-1,50
Protitelesa na FVIII H 228 BE/mL 0,0
APTČ – mešalni test s 50 % normalne plazme
Izsledek APTČ (normalna plazma) Normalno
Bolnikova plazma 85,5 s 24,0-35,5
Izsledek APTČ (bolnikova plazma) Podaljšan
Bolnikova plazma 50:50 pred inkubacijo 35,5 s 24,0-35,5
Izsledek APTČ (bolnikova plazma 50:50 Normalno
pred inkubac.)
Bolnikova plazma 50 : 50 po inkubaciji 80,6 s 24,0-35,5
Izsledek APTČ (bolnikova plazma Podaljšan
50 : 50 po inkubaciji)
195
Mešalni test APTČ s 50 % normalne plazme - pomanjkanje faktorjev koagulacije.
Preiskava Izsledek Enota Okvirne ref.vrednosti
PČ – INR 1,15
(APTČ)
Heparin – Anti Xa (LMWH) 0,00 IE/mL 0,00
APTČ - mešalni test s 50 % normalne plazme
Bolnikova plazma 50 : 50 pred inkubacijo 35,5 s 24,0-35,5
Izsledek APTČ (bolnikova plazma 50:50 Normalno
pred inkubac.)
Bolnikova plazma 50 : 50 po inkubaciji 34,6 s 24,0-35,5
Izsledek APTČ (bolnikova plazma 50 : 50 Normalno
po inkubaciji)
196
Mešalni test APTČ s 50 % normalne plazme - lupusni antikoagulanti.
PČ – INR 1,15
(APTČ)
Heparin – Anti Xa (LMWH) 0,00 IE/mL 0,00
Normalizirano razmerje dRVVT H 2,53 po <1,18
IE(R)
Normalizirano razmerje SCT H 3,77 po <1,24
IE(R)
APTČ – mešalni test s 50 % normalne plazme
Bolnikova plazma 50 : 50 pred inkubacijo H 80,4 s 24,0-35,5
Izsledek APTČ (bolnikova plazma 50:50 Podaljšan
pred inkubac.)
Bolnikova plazma 50 : 50 po inkubaciji H 83,2 s 24,0-35,5
Izsledek APTČ (bolnikova plazma 50 : 50 Podaljšan
po inkubaciji)
Mešalni test APTČ s 50 % normalne plazme: v plazmi bolnika je možna prisotnost takoj delujočih
protiteles (najverjetneje lupusnih antikoagulantov).
197
AKTIVNOST FAKTORJEV KOAGULACIJE
1. Namen preiskave: določiti aktivnost faktorjev koagulacije.
2. Izvedba preiskave: s koagulacijskimi inštrumenti in so avtomatizirane. Lahko jo
izvedemo z enostopenjsko (meritev aktivnosti faktorja na osnovi APTČ ali PČ) ali
kromogeno metodo. Pri enostopenjski metodi nas zanima korekcija PČ ali APTČ
po dodatku plazme bolnika k deficitarni plazmi (plazma, ki nima preiskovanega
faktorja koagulacije). Na osnovi PČ določamo aktivnosti faktorjev koagulacije II,
V, VII in X. Na osnovi APTČ pa določamo aktivnost faktorjev VIII, FIX, FXI in XII. Pri
kromogeni metodi uporabljamo cepitev kromogenega (obarvanega) substrata
in kalibracijsko krivuljo za oceno aktivnosti faktorja.
3. Podajanje rezultatov: v IE/mL ali/in v odstotkih ( % = IE/mL x 100).
4. Čas izdaje izvida: nujno v 1,5h, sicer do enega tedna. V nujnih stanjih preiskavo
izvajamo 24/7 (v pripravljenosti). Vzorce odvzamemo v epruveto z Na-citratom
(svetlo moder pokrovček).
§ Dedno pomanjkanje faktorjev koagulacije, najpogosteje FVIII – hemofilija A
in FIX – hemofilija B. Pomanjkanje FVIII je lahko tudi posledica VWB.
§ Pridobljeno pomanjkanje faktorjev koagulacije je lahko posledica bolezni
jeter, DIK-a, pomanjkanja vitamina K, zdravljenja in/ali zastrupitev s kumarini.
Pomanjkanje vseh faktorjev koagulacije (FII, FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXI, FXII in
FXIII) je lahko pridobljeno zaradi pojava avtoprotiteles.
§ FVIII je reaktant akutne faze, povišane aktivnosti FVIII opažamo še v noseč-
nosti, po telesni vadbi, ob poškodbah, operacijah. Povišana aktivnost FVIII se
povezuje s povečanim tveganjem za razvoj tromboz.
6. Posebnosti in omejitve:
§ Pri bolnikih s hemofilijo A ali B je ob naročanju preiskave potrebno nujno
navesti vrsto zdravljenja, ki ga prejema bolnik. Zaradi prejemanja različnih
koncentratov FVIII in FIX (plazemski, rekombinantni, standardni in podaljšan
razpolovni čas) in nefaktorskega zdravljenja so potrebne različne prilagoditve
metod za pravilno določitev aktivnosti FVIII in FIX. Pri bolnikih, ki prejemajo
zdravilo emicizumab (nefaktorsko nadomestno zdravljenje), je nujno, da iz-
vedemo določitev aktivnosti FVIII s kromogeno metodo. Metoda. temelječa
na APTČ, ni primerna. Če želimo pri teh bolnikih določiti endogeno aktivnost
FVIII brez vpliva emicizumaba, uporabimo kromogeno metodo z govejimi
proteini.
198
§ Preiskave za določitev aktivnosti FVIII, IX, XI in XII z enostopenjsko metodo
lahko moti prisotnost lupusnih antikoagulantov.
§ Če preiskav ni mogoče izvesti takoj, se lahko vzorci centrifugirajo in plazma
zamrzne.
§ Visoke aktivnosti heparina (nad 1 IE/ml) motijo določitev aktivnosti FVIII, FIX,
FXI in FXII z enostopenjsko metodo na osnovi APTČ in s kromogeno metodo.
§ Emicizumab moti določitev aktivnosti faktorjev FVIII, FIX, FXI in FXII z enosto-
penjsko metodo.
Hemofilija A (lahka), aktivnost FVIII je določena z enostopenjsko (OSA) in s kromogeno

metodo s humanimi proteini.
PČ – INR 0,93
(APTČ)
Faktor VIII kromogena – humani proteini L 0,11 IE/mL 0,50-1,50
* Referenčne vrednosti za vse faktorje so povzete po proizvajalcu IL, preverjene v laboratoriju SHL KOH 2016 –
2017. Odvisne so od sistema reagent-inštrument, zato se nekoliko spreminjajo.
199
Hemofilija A, huda, aktivnost FVIII je določena z enostopenjsko (OSA) in s kromogeno
metodo s humanimi proteini.
PČ – INR 1,06
(APTČ)
Hemofilija A, zdravljenje z emicizumabom, brez dodatnega rFVIII. Aktivnost FVIII je določena

s kromogeno metodo s humanimi in govejimi proteini. Kromogena metoda z govejimi
proteini prikaže endogeno aktivnost FVIII.
PČ – INR 0,96
(APTČ)
Faktor VIII kromogena – goveji proteini L 0,00 IE/mL 0,50-1,50
Opomba: Bolnik prejema zdravilo emicizumab (Hemlibra), ki vpliva na preiskavo APTČ.
200
Hemofilija A, huda, in zdravljenje z emicizumabom. Bolnik je dodatno prejel še rekombi-
nantni FVIII.
PČ – INR 0,96
(APTČ)
Faktor VIII kromogena – humani proteini 0,65 IE/mL 0,50-1,50
Faktor VIII kromogena – goveji proteini L 0,30 IE/mL 0,50-1,50
Opomba: Bolnik prejema zdravilo emicizumab (Hemlibra), ki vpliva na APTČ (ga lažno skrajša).
Sočasno pomanjkanje FV in FVIII.

Zapiralni čas (Kol/Epi) 92 S 83-157
Zapiralni čas (Kol/ADP) 88 S 65-119
PČ – INR 1,76
(APTČ)
Trombinski čas (TČ) 14,4 S 13,0-16,0
Faktor V L 0,06 IE/mL 0,60-1,40
201
Pomanjkanje FVII.
PČ – INR 9,39
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ) 27,9 s 24,0-35,5
Pomanjkanje FIX - hemofilija B.

PČ – INR 1,10
Faktor IX (FIX) L 0,06 IE/mL 0,65-1,50
Pomanjakanje FXI - Hemofilija C.

PČ – INR 0,96
Faktor XI (FXI) L 0,00 IE/mL 0,65-1,50
202
Pomanjakanje FXII, ki vpliva na podaljšanje APTČ in ne povzroči nagnjenosti h krvavitvam.
PČ – INR 0,99
(APTČ)
Faktor XII (FXII) L 0,04 IE/mL 0,50-1,50
Pomanjkanje vitamina K, od katerega je odvisna sinteza faktorjev VII, X, IX in II. Zato sta
podaljšana PČ in APTČ.
PČ – INR 13,55
(APTČ)
Faktor VIII (FVIII) H 2,98 IE/mL 0,50-1,50
Faktor II (FII) L 0,12 IE/mL 0,80-1,30
Faktor V (FV) 0,91 IE/mL 0,60-1,40
Faktor VII (FVII) L 0,06 IE/mL 0,50-1,30
Faktor X (FX) L 0,07 IE/mL 0,75-1,30
Faktor XI (FXI) 0,95 IE/mL 0,65-1,50
Faktor XII (FXII) 0,85 IE/mL 0,50-1,50
203
Spremembe v testih strjevanja krvi pri bolniku s hudo jetrno okvaro, kjer poteka sinteza vsek
faktorjev koagulacije, razen FVIII.
PČ – INR 2,01
(APTČ)
Faktor VIII (FVIII) 0,86 IE/mL 0,50-1,50
Faktor II (FII) L 0,24 IE/mL 0,80-1,30
Faktor V (FV) L 0,31 IE/mL 0,60-1,40
Faktor VII (FVII) L 0,06 IE/mL 0,50-1,30
Faktor X (FX) L 0,18 IE/mL 0,75-1,30
Faktor XI (FXI) L 0,21 IE/mL 0,65-1,50
Faktor XII (FXII) L 0,17 IE/mL 0,50-1,50
204
PROTITELESA PROTI FAKTORJEM KOAGULACIJE
1. Namen preiskave: ugotavljanje protiteles proti FVIII, FIX ali drugim faktorjem
koagulacije.
2. Izvedba preiskave: preiskava ni avtomatizirana. Na koagulacijskih inštrumentih
izvedemo le končno določitev aktivnosti faktorjev koagulacije. Plazmi pacienta
dodamo normalno plazmo v različnih razmerjih in nato izmerimo aktivnost fak-
torjev koagulacije po 2 h inkubacije pri +37°C. Vzorce odvzamemo v epruveto z
Na-citratom (svetlo moder pokrovček).
3. Podajanje rezultatov: v enotah Bethesda (BE), kjer ena BE pomeni, da so proti-
telesa proti faktorju koagulacije zmanjšala njegovo aktivnost za 50 %.
4. Čas izdaje izvida: običajno v 2–3 dneh.
5. Interpretacija rezultatov: protitelesa proti faktorjem koagulacije se lahko raz-
vijejo pri:
a. bolnikih s prirojeno hemofilijo A ali B, ki so zdravljeni z različnimi koncentra-
ti manjkajočih faktorjev (aloprotitelesa);
b. Kadar koli v življenju se lahko pojavijo pri dotlej zdravih posameznikih
(avtoprotitelesa), tedaj govorimo o pridobljeni hemofiliji.
§ Preiskavo izvedemo le pri bolnikih z zelo zmanjšano aktivnostjo faktorjev ko-
agulacije ali pri bolnikih s potrjeno hemofilijo.
§ Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo emicuzimab, določamo protitelesa proti
FVIII s kromogeno metodo z govejimi proteini. Titra protiteles proti faktorjem
koagulacije, ki jih določamo na osnovi APTČ (FIX, FXI in FXII), ne moremo
določiti.
§ Pri bolnikih, ki prejemajo rekombinantni FVII, ne moremo določiti titra proti-
teles proti faktorjem, ki jih določamo na osnovi PČ (FII, FV, FVII in FX).
§ Če preiskave ni mogoče izvesti takoj, se lahko vzorci centrifugirajo in plazma
zamrzne.
§ Prisotni lupusni antikoagulanti v visoki koncentraciji motijo določitev protite-
les proti faktorjem intrinzične poti koagulacije (FVIII, FIX, FXI in FXII).
§ Najdba protiteles proti faktorjem koagulacije je kritična najdba, ki jo labora-
torij po telefonu sporoča napotnemu zdravniku.
205
Pridobljena hemofilija A.
PČ – INR 1,15
(APTČ)
Protitelesa proti FVIII H 228 BE/mL 0,0
Heparin, anti Xa 0,00 IE/mL 0,00
206
FIBRINOLIZA
ROTEM
PREISKAVE ZA OCENO
TROMBOTIČNIH
MIKROANGIOPATIJ
PREISKAVE ZA SPREMLJANJE
ANTIKOAGULACIJSKEGA
ZDRAVLJENJA
PREISKAVE ZA OCENO
NAGNJENOSTI K TROMBOZAM
207
FIBRINOLIZA
D-DIMER
1. Namen preiskave: za oceno fibrinolize. Določamo razgradne produkte premre-
ženega fibrina.
2. Izvedba preiskave: koncentracijo D-dimera določimo z delci lateksa, ki so prek-
riti z monoklonskimi protitelesi proti D-dimeru. Preiskavo izvajamo na koagula-
cijskih inštrumentih in je avtomatizirana. Vzorce lahko zamrznemo in analizira-
mo kasneje.
3. Podajanje rezultatov: v µg/L.
4. Čas izdaje izvida: v 1 h oziroma na dan sprejema vzorcev v laboratorij.
5. Interpretacija rezultatov: visoka negativna napovedna vrednost – uporablja se
za izključevanje globoke venske tromboze in pljučne embolije. Majhna pozitivna
napovedna vrednost.
§ Povečan D-dimer – aktivacija koagulacije in fibrinolize, t.j. nastanek strdka in
njegovo sočasno raztapljanje. D-dimer je nespecifično zvečan ob različnih
fizioloških in patofizioloških stanjih (nosečnost, tromboza, DIK, maligne bo-
lezni, jetrne bolezni, infekcije, bolezni ledvic, srčno popuščanje, opekline,
operacije, poškodbe, ugrizi kač …).
§ D-dimer v referenčnem območju – z veliko verjetnostjo izključi trombembolični
dogodek.
6. Posebnosti in omejitve: /
Spremembe v testih hemostaze ob diseminirani intravaskularni koagulaciji.

PČ – INR 1,98
(APTČ)
Trombinski čas (TČ) H 20,9 S 13,0-16,0
Reptilazni čas (RČ) H 31,3 S 13,7-19,2
208
ROTACIJSKA TROMBELASTOMETRIJA –
ROTEM
1. Namen preiskave: je spremljanje hitrosti nastajanja, dinamike in stabilnosti
krvnega strdka. Ciljano iščemo, v kateremu delu hemostaze je pomanjkljivost,
ki je lahko vzrok krvavitve. Omogoči nam usmerjeno zdravljenje. Preiskava je
pomembna pri masivni krvavitvi, kot je ob politravmi, velikem oportunističnem
posegu ali poporodni travmi, zaradi usmerjenega zdravljenja v času ob operaciji.
2. Izvedba preiskave: iz polne krvi, odvzete v epruveto z dodatkom Na-citrata.
Test je potrebno izvesti v 3 urah po odvzemu krvi. Analizo nastajanja krvnega
strdka izvajamo najmanj 30 minut. Omenjeni čas je pomemben zaradi izključitve
procesa fibrinolize na že nastali krvni strdek.
3. Katere teste izvajamo z ROTEM:
§ EXTEM: s testom preverjamo hitrost, kvaliteto in obstojnost krvnega strdka,
ki nastaja z aktivacijo ekstrinzične poti koagulacije.
§ INTEM: s testom preverjamo hitrost, kvaliteto in obstojnost krvnega strdka, ki
nastaja z aktivacijo intrinzične poti koagulacije.
§ FIBTEM: s testom preverjamo hitrost, kvaliteto in obstojnost fibrina, pove-
zanega v fibrinsko mrežico. Testu je dodan reagent, ki popolnoma odstrani
trombocite, zaradi česar je velikost ter stabilnost fibrinskega strdka odvisna
le od faktorjev koagulacije ekstrinzične poti, predvsem pa je odvisen od kon-
centracije fibrinogena v bolnikovi plazmi.
§ APTEM: s testom preverjamo vpliv fibrinolize na podaljšano krvavitev. Test
izvajamo le v primeru, ko je v EXTEM-u ali FIBTEM-u jasno viden učinek fibri-
nolize na razpada krvnega strdka. Testu je dodan antifibrinolitik (Aprotinin),
ki zavre proces fibrinolize in stabilizira krvni strdek.
§ HEPTEM: s testom preverjamo ali je vzrok krvavitve povezan s čezmernim
odmerkom heparina. Test izvajamo le takrat, ko vemo, da bolnik prejema vi-
sokomolekularni (standardni) heparin v obliki infuzije in je v INTEM-u jasno
viden podaljšani čas do začetka nastajanja krvnega strdka (CT).
4. Katere informacije dobimo s preiskavo ROTEM:
§ Čas nastajanja krvnega strdka (CT; angl: Cloting time), ki je približen ekviva-
lent PČ in APTČ. Vrednost CT je podana v sekundah in je predstavljena v vseh
posameznih testih Rotema. Vrednost CT v Extemu in Fibtemu je podaljšana,
ko gre za hujše pomanjkanje določenega faktorja ekstrinzične poti koagula-
cije oziroma pri vrednosti PČ pod 0,35.
209
§ Kvaliteta oziroma velikost krvnega strdka, ki je podana s parametrom MCF
(angl: maximal clot firmness). Velikost krvnega strdka je odvisna od koncen-
tracije fibrinogena in številčne koncentracije trombocitov.
§ Kvalitativno in kvantitativno nastajanje fibrina, ki je ključni element pri nasta-
janju stabilnega krvnega strdka. Nastajanje fibrina preverimo s testom FIBTEM,
pri katerem sprožimo koagulacijo po ekstrinzični poti do končnega produkta,
prečno povezanega fibrina v fibrinsko mrežico. V testu so z dodatkom reagenta
odstranjeni trombociti tako, da je velikost nastalega strdka odvisna le od kon-
centracije fibrinogena v bolnikovi plazmi.
§ Poda zelo jasno informacijo o tem, ali je pospešena fibrinoliza krvnega strdka
vzrok neobvladani krvavitvi. Fibrinoliza je ocenjena kvalitativno in kvantitativno.
Kvantitativno je podana s parametrom ML (angl. maximal lysis). Če se v 30 minu-
tah velikost nastalega strdka zmanjša za 15 %, je vzrok krvavitve lahko povezan s
pospešeno fibrinolizo (ML >15 %). Kvalitativni rezultat je podan v grafični obliki,
kjer vidimo zmanjševanje krvnega trdka v prvih 30 minutah. Test APETM izvajamo
le takrat, ko je v EXTEM-u ali FIBTEM-u vidna fibrinoliza.
§ Preverimo lahko, ali je vzrok krvavitve posledica heparina. Test izvajamo
le takrat, če bolnik prejema heparin in je v INTEM-u podaljšan čas nastajanja
krvnega strdka, ki ga vidimo s podaljšanim časom CT. Testu je dodana hepa-
rinaza, ki razgradi in izniči učinek heparina.
§ ROTEM ponuja širok diagnostičen vpogled v nastajanje krvnega strdka, ven-
dar je njegova občutljivost pri preverjanju časov začetne koagulacije slabša
od klasičnih testov koagulacije PČ in APTČ.
§ Pri nastajanju krvnega strdka ne upošteva morebitne funkcijske okvare trom-
bocitov, ampak le njihovo številčno koncentracijo. Če testi v ROTEM-u ne
razkrijejo vzroka krvavitve in bolnik še vedno krvavi, pri tem pa je kirurška
hemostaza dobro opravljena, je potrebno preveriti funkcijo trombocitov z
impedačno agregometrijo (Multiplate).
210
6. Nekaj primerov:
a. Prikaz normalnega nastajanja krvnega strdka:
Slika 1. Normalno nastajanje krvnega strdka v EXTEM-u in INTEM-u. Vsi parametri

obeh testov so v normalnih okvirnih referenčnih vrednostih. Krvni strdek je nastal v
primernem času in dosegel pričakovano velikost ter stabilnost.
b. Prikaz vpliva heparina na motnjo v intrinzičnemu delu koagulacije:

Kadar nastopi krvavitev pri bolniku, ki prejema standardni heparin in v IN-
TEM-u vidimo zakasnitev nastajanja krvnega strdka, je smiselno opraviti še
test HEPTEM. Le-ta dobro korelira z APTČ. Normalni čas nastajanja krvnega
strdka v HEPTEM-u (CT v HEPTEM-u) je dokaz vpliva heparina na motnjo v
koagulaciji. Možen vzrok krvavitve je predoziranje heparina.
Slika 2. Prikaz vpliva heparina na podaljšano nastajanje krvnega strdka v INTEM-u (podalj-
šan CT). Z inhibicijo heparina v HEPTEM-u vidimo normalen čas nastajanja krvnega
strdka in s tem potrditev vpliva heparina na motnjo v koagulaciji.
211
c. Motnja intrinzičnega dela koagulacije, ki ni posledica vpliva heparina:
Če sta CT-ja pri obeh testih (INTEM-u in HEPTEM-u) enako podaljšana, je bolj
verjeten vzrok pomanjkanje koagulacijskih faktorjev v intrinzinčem sistemu
ali vpliv drugih antikoagulantnih zdravil.
Slika 4. Podaljšanje časa nastajanje krvnega strdka v INTEM-u in HEPTEM-u. Vzrok

motnje tukaj ni heparin.
d. Primer pospešene fibrinolize pri razgradnji krvnega strdka:
Slika 5. Motnja nastajanja krvnega strdka zaradi fibrinolize. V APTEM-u je z dodat-

kom antifibrinolitika krvni strdek normalno obstojen, kar nakazuje, da je vzrok za
krvavitev pospešena fibrinoliza.
212
e. Primer vpliva pomankanja fibrinogena pri nastajanju krvnega strdka:
Slika 6. Izrazito pomanjkanje fibrinogena, ki ga vidimo v FIBTEM-u z znižano vredno-

stjo MCF: 2 mm. Zaradi znižane koncentracije fibrinogena je velikost krvnega strdka
znižana tudi pri ostalih testih MCF med 38 in 45 mm.
213
PREISKAVE ZA OCENO TROMBOTIČNIH
MIKROANGIOPATIJ (TTP, HUS, aHUS)
AKTIVNOST ADAMTS-13 IN PRISOTNOST PROTITELES
PROTI ADAMTS-13
1. Namen preiskave:
§ določitev aktivnosti metaloproteaze ADAMTS-13,
§ določitev prisotnosti protiteles proti metaloproteazi ADAMTS-13.
2. Izvedba preiskav: tehnika ELISA.
3. Podajanje rezultatov: delež ( %) za aktivnost ADAMTS-13 ter IE/mL za protite-
lesa proti ADAMTS-13.
4. Čas izdaje izvida: za aktivnost ADAMTS-13 najkasneje v 1 tednu, za prisotnost
protiteles proti ADAMTS-13 pa v 2 tednih.
5. Interpretacija rezultatov: ADAMTS-13 je metaloproteaza vpletena v patologijo
trombotičnih mikroangiopatij, pri katerih opažamo znižane aktivnosti, obi-
čajno pod 10 %. Če so prisotna protitelesa proti ADAMTS-13, gre običajno za
imunsko TTP.
§ Preiskavi aktivnost ADAMTS-13 in protitelesa proti ADAMTS-13 izvajamo
stopenjsko. Najprej določimo aktivnost ADAMTS-13, če je le-ta znižana pod
30 %, določimo še titer protiteles.
§ Vzorec za preiskavo ADAMTS-13 mora biti odvzet pred prvo plazmaferezo,
ker dobimo sicer višje vrednosti od dejanskih (lažno negativne).
§ Dostava v laboratorij mora biti najkasneje 4 ure po odvzemu. Če to ni mogo-
če, je vzorec potrebno shraniti po posebnem postopku:
• Kri centrifugiramo pri 2000 g, 15 min (4ºC ali sobna T). Plazmo odpipetira-
mo v plastično epruveto z zamaškom. Plazmo ponovno centrifugiramo pri
2600 g, 15 min (4ºC ali sobna T). 4 alikvote po 0,5 mL plazme (supernatant)
prenesemo v nove plastične epruvete (pazimo, da ne pipetiramo trombo-
citov, ki so se lahko zbrali na dnu epruvete) in vzorce zamrznemo pri –20
ali –80ºC. Vzorce transportiramo do laboratorija zamrznjene.
214
7. Kritična vrednost: aktivnost ADAMTS-13 < 20 %.
Zmanjšana aktivnost metaloproteaze ADAMTS-13 in pozitivna protitelesa proti njej. Rezultat

je značilen za pridobljeno TTP/HUS.
ADAMTS-13 aktivnost L 0,6 % 58-106
Protitelesa proti ADAMTS-13 H 56,8 IE/mL <15,0
215
PREISKAVE ZA SPREMLJANJE
ANTIKOAGULACIJSKEGA ZDRAVLJENJA
Preiskave za oceno antikoagulacijskega zdravljenja ločimo glede na obliko zdravljenja:
n antagonisti vitamina K (glej poglavje o protrombinskem času),
n direktnimi zaviralci trombina,
n direktnimi zaviralci Xa,
n heparini.
AKTIVNOST HEPARINA - ANTI Xa

1. Namen preiskave: določanje aktivnosti nizkomolekularnega (LMWH) in stan-
dardnega heparina.
2. Izvedba preiskave: na koagulacijskih inštrumentih, je avtomatizirana. Določi
se zaviranje delovanja FXa s kromogenim substratom. Nastanek obarvanega
produkta reakcije je obratno sorazmeren aktivnosti heparina v vzorcu plazme. V
vzorcu pacientove plazme mora biti prisoten antitrombin.
3. Podajanje rezultatov: v IE/mL.
4. Čas izdaje izvida: 1 dan; nujno v 1 h.
5. Interpretacija rezultatov: normalno v plazmi ni heparina. Terapevtsko obmo-
čje je odvisno od cilja zdravljenja: profilaktično ali terapevtsko.
§ Ob naročilu preiskave je potrebno vedno navesti vrsto heparina, ki ga bolnik
prejema:
Nizkomolekularni heparin (LMWH):
• aplikacija na 12 h: anti Xa določamo 3 do 4 h po zadnjem odmerku,
• aplikacija na 24 h: anti Xa določamo 4 do 6 h po zadnjem odmerku.
Standardni heparin: vzorec odvzamemo kadar koli po stabilizaciji koncentra-
cije heparina.
• Če preiskave ni mogoče izvesti takoj, se lahko vzorci centrifugirajo in
plazma zamrzne.
216
Spremljanje antikoagulantne terapije z antagonisti vitamina K.
PČ – INR 2,83
Heparin - Anti Xa.

(APTČ)
Heparin, anti-Xa (LMWH) H 0,33 IE/mL 0,00
Heparin - Anti Xa (močno podaljšanje APTČ).

(APTČ)
Heparin, anti-Xa (UFH) H 0,88 IE/mL 0,00
Zdravljenje z dabigatranom (Pradaxo) - direktni zaviralec trombina: podaljšan APTČ in TČ,

reptilazni čas ostane v mejah normale.
Preiskava Izsledek Enota Okvirne ref. Vrednost
PČ – INR 1,16
(APTČ)
Reptilazni čas (RČ) 16,6 13,7-19,2
217
PREISKAVE ZA OCENO
NAGNJENOSTI K TROMBOZAM
Za ugotavljanje prirojenih in pridobljenih stanj, povezanih s trombozami, uporab-
ljamo širok nabor preiskav, nekatere med njimi sodijo na področje genetike. Izvaja-
mo jih lahko vzporedno ali stopenjsko, glede na natančno anamnezo, klinični pre-
gled in rezultate presejalnih preiskav.
Rutinsko ocenjevanje hiperkoagulabilnih motenj pri vseh bolnikih z venskimi trom-

bembolizmi (VTE) ni upravičeno. Testiranje izvajamo v naslednjih izbranih popula-
cijah: bolniki z družinsko anamnezo VTE, v skupini brez družinske anamneze VTE le
pri mlajših od 45 let, bolniki s ponavljajočimi trombozami, bolniki s trombozami na
več mestih ali atipičnih mestih, bolniki z arterijskimi trombozami in bolniki z anam-
nezo z warfarinom povzročene kožne nekroze.
Med te preiskave sodijo: testiranja na vseh pet dednih trombofilij (raven proteina S, pro-
teina C in antitrombina (AT), določanje mutacije faktorja V Leiden (FVL) in protrombin-
skega gena) in testiranje na prisotnost antifosfolipidnega sindroma (APS). V sklopu APS
določamo tri vrste protiteles, lupusne antikoagulante (LA), antikardiolipinska protitelesa
(aCL) in protitelesa proti beta2-glikoproteinu I (anti-β2GPI).
RAZLIČICI V GENU ZA FAKTOR V LEIDEN IN V GENU ZA

PROTROMBIN (FII)
Faktor V Leiden (FVL) je posledica točkovne mutacije v genu za F5, ki kodira protein
FV v koagulacijski kaskadi. FVL naredi faktor V (tako aktivirano kot neaktivno obliko),
neobčutljiv na delovanje aktiviranega proteina C (aPC), naravnega antikoagulanta.
Posledično so posamezniki, ki nosijo varianto FVL, izpostavljeni povečanemu tve-
ganju za vensko tromboembolijo (VTE). Vendar pa je FVL zelo pogost v populaciji
in mnogi posamezniki z varianto nikoli ne bodo imeli VTE. Zaradi teh razlogov FVL
predstavlja zahtevne odločitve o zdravljenju (tako glede primarnega preprečevanja
kot preprečevanja ponavljajoče se VTE).
Protrombin G20210A je druga najpogostejša dedna trombofilija za FVL. Zahtevne

klinične odločitve iz tega področja so, kdaj testirati na protrombin G20210A in kako
zdraviti posameznike s to različico, bodisi v primeru VTE bodisi pri posameznikih
brez simptomov.
218
1. Namen preiskave: s preiskavo ugotavljamo prisotnost nukleotidnih različic v
genu za protrombin FII in v genu za FV.
2. Izvedba preiskave: iz vzorca levkocitov venske krvi izoliramo genomsko DNA.
Preiskavo določanja obeh nukleotidnih različic izvedemo z alelno specifično PCR
reakcijo z uporabo hibridizacijskih sond.
3. Podajanje rezultatov: nemutiran homozigot, heterozigot ali mutiran homozigot.
4. Čas izdaje izvida: do 10 dni.
5. Interpretacija rezultatov: že prisotnost ene od preiskovanih nukleotidnih razli-
čic v heterozigotni obliki, kjer je spremenjen le en alel gena, poveča tveganje za
razvoj tromboz.
§ Soglasje bolnika za genetske preiskave.
§ Izvajanje preiskav pri asimptomatskih preiskovancih in mlajših od 18 let se
odsvetuje.
Prisotnost različice za faktor V Leiden v heterozigotni obliki.

Preiskava Rezultat
FV Leiden (c.1601G>A) Mutiran – heterozigot
FII protrombin (g.20210G>A) Nemutiran
Mnenje: Na DNA, izolirani iz celic venske krvi, smo ugotovili prisotnost nukleotidne različice
c.1601G>A v genu za FV v heterozigotni obliki (en alel gena je mutiran). Molekularno genetski re-
zultati izvedenih preiskav kažejo na povečano tveganje za nastanek trombemboličnih dogodkov.
Poročilo o preiskavi: Preiskavo določanja različice g.20210G>A v genu za protrombin
(NG_008953.1) in različice c.1601G>A v genu za faktor V (NM_000130.4) smo opravili z alelno
specifično PCR reakcijo z uporabo hibridizacijskih sond na inštrumentu ViiA7.
219
ANTIFOSFOLIPIDNA PROTITELESA
(LUPUSNI ANTIKOAGULANTI)
1. Namen preiskave: opredeliti prisotnost LA. Nepojasnjeno podaljšanje APTČ
lahko nakazuje na prisotnost APS. Če obstaja sum na APS, na podlagi te in dru-
gih kliničnih ugotovitev (npr. mlad bolnik z neizzvano VTE, zapleti v nosečnosti),
je treba opraviti testiranje na prisotnost antifosfolipidnih protiteles, LA, aCL in
anti-β2GPI, 2x v intervalu 12 tednov.
2. Izvedba preiskave: s koagulacijskimi inštrumenti, je avtomatizirana. Preiskavo iz-
vedemo na vzorcu plazme pacienta z dvema testoma APTČ, ki sta odvisna od kon-
centracije fosfolipidov (test z razredčenim strupom gada (dRVVT) in silica cloting
time (SCT) ali drug podoben test, ki je zaosnovan na APTČ). Naredimo presejalno
in potrditveno preiskavo. Reagenti za presejalno preiskavo vsebujejo nižje kon-
centracije fosfolipidov, reagenti za potrditveni test pa višje, ki nevtralizirajo delo-
vanje nespecifičnih protiteles proti fosfolipidom.
3. Podajanje rezultatov: kot razmerje presejalne in potrditvene preiskave.
4. Čas izdaje izvida: v 10 dneh.
5. Interpretacija rezultatov: LA so prisotni, tudi če je pozitiven le eden od obeh
testov.
§ Če so prisotni LA, svetujemo ponovitev preiskav po najmanj 12 tednih, ker so
lahko prisotni prehodno.
§ Skupaj s preiskavo lupusni antikoagulanti vedno izvedemo tudi preiskave PČ,
APTČ, TČ ter aktivnost heparina.
§ Ob naročanju preiskave je potrebno navesti zdravila, ki jih bolnik prejema, ali je
akutno bolan ter če je imel v zadnjem mesecu tromboembolični zaplet.
§ Bolnik ne sme imeti akutnega bolezenskega dogajanja in/ali prejemati anti-
koagulantnega zdravljenja (1 mesec), ker to lahko moti preiskave. Če preiska-
ve ni mogoče izvesti takoj, se lahko vzorci centrifugirajo in plazma zamrzne.
§ Kri centrifugiramo pri 2000 g, 15 min (4ºC ali sobna T). Plazmo odpipetiramo v
plastično epruveto z zamaškom. Plazmo ponovno centrifugiramo pri 2600 g,
15 min (4ºC ali sobna temperatura). 4 alikvote po 0,5 mL plazme (superna-
tant) prenesemo v nove plastične epruvete (pazimo, da ne pipetiramo trom-
bocitov, ki so se lahko zbrali na dnu epruvete) in vzorce zamrznemo pri -20 ali
-80ºC. Vzorce transportiramo do laboratorija zamrznjene.
220
Bolnik na antikoagulantnem zdravljenju.
PČ – INR 1,11
(APTČ)
Heparin, anti-Xa (LMWH) H 0,56 E/mL 0,00
Opomba: Preiskave "Lupusni antikoagulanti" nismo izvedli, ker bolnik prejema antikoagu-
lantno terapijo (heparin).
Prisotni so lupusni antikoagulanti, ki vplivajo na podaljšanje APTČ.

PČ – INR 1,11
(APTČ)
Reptilazni čas (RČ) 19,0 s 13,7-19,2
Heparin, anti-Xa (LMWH) H 0,00 IE/mL 0,00
FVIII (OSA) / IE/mL 0,50-1,50
Faktor VIII kromogena - humani proteini 0,89 IE/mL 0,50-1,50
Normalizirano razmerje dRVVT H 2,53 po IE(R) <1,18
Normalizirano razmerje SCT H 3,77 po IE(R) <1,24
Opomba: Lupusni antikoagulanti motijo določitev aktivnosti FVIII z enostopenjsko metodo
(dobimo lažno znižano aktivnost), zato rezultata preiskave ne moremo podati.
Za potrditev prisotnosti lupusnih antikoagulantov je potrebno ponoviti preiskavo po 12 ali več
tednih.
221
7
VPRAŠALNIK ZA
OCENO KRVAVITEV
Bolnik (s svojci, če so prisotni) naj vprašalnik izpolni ob pripravi na zdravniški pregled.
Skupaj z zdravnikom nato na pregledu ocenita stanje.
VPRAŠALNIK ZA OCENO KRVAVITEV
DATUM:
BOLNIK:
SPOL: M Ž DATUM ROJSTVA:
Vzrok prihoda na pregled?
DOSEDANJE TEŽAVE
n OB ROJSTVU in V OTROŠTVU DA NE
• krvavitve v koži, iz popka, iz prebavil, večja porodna oteklina, drugo

n Ali ste kdaj KASNEJE V ŽIVLJENJU opazili nagnjenost h krvavitvam? DA NE
Če je odgovor DA, kdaj:
• ob poškodbah DA NE
• ob odvzemu krvi DA NE
• po izdrtju zob DA NE
• ob umivanju zob DA NE
• kri na blatu DA NE
• krvavitve iz nosu (iz obeh nosnic / vedno iz iste nosnice) DA NE
drugo
ŽENSKE:
• ali imate menstruacijo DA NE
• od katerega leta starosti
• koliko dni traja
• ali je krvavitev obilna (koliko vložkov/tamponov porabite dnevno)
• na koliko dni se pojavlja
• ste slabokrvni DA NE
• ste že prejemali železo zaradi slabokrvnosti DA NE
ALI PREJEMATE KAKŠNA ZDRAVILA? DA NE
Katera?
PODATKI O SORODNIKIH
Je pri sorodnikih (tudi v širši družini) opaziti nagnjenje h krvavitvam
(zapleti pri operacijah, porodih, potreba po transfuziji, slabokrvnost) DA NE
V kakšni sorodni zvezi je ta oseba (oče, mati, brat, sestra, teta, …):
Kakšne težave ima?
223
IZDAJO KNJIGE SO OMOGOČILI
Razumevanje hemostaze je bil vedno trd oreh za študente me-
dicine, zdravnike specializante in specialiste, ki niso hematolo-
gi. Pričujoča knjiga “Hemostaza skozi klinične primere” avtorjev
prof. Irene Preložnik Zupan in sodelavcev na nov, prijazen in
zelo učinkovit način pristopa k razumevanju hemostaze. He-
mostazo obravnava skozi klinične primere - tako kot se s he-
mostazo srečujemo v resnični klinični praksi. Razlaga motenj
hemostaze sledi kliničnemu razmišljanju in vodi bralca skozi
klinično sliko, diagnostični postopek in zdravljenje. Avtorji so
uspeli strniti obsežen nabor podatkov v razumljivo in hitro ber-
ljivo čtivo. Številne slike kliničnih prezentacij in sheme, ki poda-
jajo bistvene podatke ter zelo lepa oblikovna podlaga pope-
strijo branje in razmišljanje. Avtorji zaslužijo vse čestitke - samo
želimo si, da bi bi bilo podobnih knjig še več.
Prof. dr. Mišo Šabovič, dr. med.
Hemostaza skozi klinične primere je knjiga, ki na slikovit, stro-

koven, poučen in razumljiv način opisuje kompleksno podro-
čje hematologije. Avtorji so podali celovit in sodoben pregled
najpogostejših stanj, ter smernice za prepoznavo in pomoč pri
obravnavi bolnikov. Knjiga je tako učbenik kot tudi praktični
vodnik hkrati.
Prepričan sem, da bo pričujoča knjiga zadostila potrebam zdrav-

nika v praksi na podlagi premišljenega ravnovesja med hitro ori-
entacijo in znanstveno sprejemljivim načinom obravnave.
Prof. dr. Igor Zupan, dr. med.

Hemostaza 170x240mm Final Elektronska 10-10-2022

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Hemostaza 170x240mm Final Elektronska 10-10-2022

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Združenje hematologov Slovenije

Posebej hvala Dori Rupčič za vso potrpežljivost pri risanju slik

Ob končnih popravkih knjige so potrebne oči, da lahko vidijo

Hvala vsem sponzorjem za pomoč. Prav tako hvala tudi vsem

Združenje hematologov Slovenije

GLAVNA IN ODGOVORNA UREDNICA

AVTORICA SLIK IN NASLOVNICE

Naklada: 1000 izvodov

CIP - Kataložni zapis o publikaciji

HEMOSTAZA skozi klinične primere / urednica Irena Preložnik Zupan ; [avtorji

ADAMTS-13 ADAMTS-13 antigen, metaloproteaza, ki cepi VWF na manjše polimere

V prvem poglavju opisujemo fiziologijo procesov hemostaze, ki jih vidite na prilože-

Želim in upam, da bo knjiga izpolnila poslanstvo, ki smo ji ga namenili. Vse povratne

konstrikcija žilne stene na mestu po-

adhezija, aktivacija in agregacija trom-

aktivacija koagulacijske kaskade in na-

odstranitev netopnega strdka s procesi

V ožjem smislu je hemostaza proces nastajanja krvnega strdka na mestu poškodbe

GLAVNI PROCESI HEMOSTAZE, KI SLEDIJO POŠKODBI ENDOTELIJA, SO:

koagulacija in inhibicija koagulacije;

odstranjevanje strdka / fibrinoliza. PROCES FIBRINOLIZE

Procese hemostaze si poenostavljeno predstavljamo ločeno kot sosledje dogodkov

Slika 1, 2. Glavni procesi in elementi, ki sodelujejo v hemostazi.

fibrinogen fibrin plazmin

Široka vloga endotelija v telesu: posreduje vazomotorični tonus, uravnava transport

Nepoškodovane zdrave endotelijske celice fiziološko zavirajo adhezijo trombocitov in

Poškodovane endotelijske celice izgubijo antitrombotične lastnosti, nato se aktivirajo

Endotelijske celice izpostavijo:

Slika 3. Zaviralci agregacije trombocitov in koagulacije na endotelijskih celicah.

Nastajajo iz citoplazme megakariocitov, največjih celic v rdečem kostnem mozgu

Slika 4. Megakariociti in trombociti.

Sestavljeni so iz običajnih citoplazemskih organelov, kot so mitohondriji in ribosomi

Slika 4. Megakariociti in trombociti.

Zgradba membrane trombocita in citoskelet (notranje celično ogrodje) sta zelo

Slika 4. Megakariociti in trombociti.

n GPIb-IX-V kompleks (poznan tudi kot CD42) pospešuje adhezijo aktiviranih

Glavni agonisti aktivacije trombocitov: ADP (glavni receptor P2Y12 ), tromboksan

Glavne molekularne tarče in inhibitorji trombocitne funkcije, ki preko njih delujejo:8

Acetilsalicilna kislina (Aspirin) zavre sintezo prostaglandinov v trombocitu. Delu-

Selektivni inhibitorji COX-2 (npr. celekoksib) nimajo vpliva na delovanje trom-

VON WILEBRANDOV FAKTOR (VWF)

Začetni dogodek je lokalna poškodba žilnega endotelija in izpostavitev subendote-

Slika 6. Elementi in procesi primarne hemostaze (rdeč okvir).

Vazokonstrikcija, poškodba endotelijskih celic, najprej povzroči lokalno refleksno

Adhezija trombocitov na subendotelijski kolagen in VWF poteče preko receptorjev

Aktivacija trombocitov - obstajajo številni fiziološki dražljaji trombocitov, vključno

Ob aktivaciji trombocitov nastopi sekrecija iz gostih in alfa-zrnc (glej zgoraj, trom-

eritrocit aktiviran levkocit

Slika 7. Oblika aktiviranih trombocitov. Elektronski mikroskop.

Sledi agregacija trombocitov, ki se zlepljajo med seboj preko receptorja GPIIb/IIIa,

OSNOVNE PREISKAVE ZA OCENO PRIMARNE HEMOSTAZE

Rutinsko dostopne preiskave za oceno žilne stene nimamo.

Agregometrija je specializirana in zamudna preiskava funkcije trombocitov in

Natančen opis preiskav je v poglavju Preiskave v hemostazi (Poglavje 6).

Začetni dogodek je lokalna poškodba žilnega endotelija in izpostavitev tkivnega fak-

Slika 9. Elementi sekundarne hemostaze (rdeč okvir).

Slika 11. Tradicionalni model koagulacijske kaskade.

Tabela 1. Koagulacijski faktorji. Poimenovanje z rimskimi številkami in mednarodnim

Tabela 2. Osnova sodobnega modela koagulacijske kaskade so 4 kompleksi, sestavljeni iz

Začetno oz. iniciacijsko obdobje koagulacijske kaskade je posledica poškodbe

n Poškodba endotelja in izpostavitev

Slika 12. Začetno obdobje oz. iniciacija koagulacije.

Kompleks FIXa/VIIIa aktivira FX – INTRINZIČNI TENAZNI KOMPLEKS , ki preko

Slika 13. Obdobje ojačanja oz. amplifikacija koagulacije.