DINAMIKE MUTACIJE KAO UZROK NASLEDNIH NEUROLOKIH I

PSIHIJATRIJSKIH BOLESTI KOD DECE I ADOLESCENATA

S. Romac, D. Savi, D. Keckarevi, M. Keckarevi-Markovi
Bioloki fakultet Univerziteta u Beogradu
Saetak
U zadnjoj deceniji dvadesetog veka otkriveno je da su brojne neuroloke bolesti, kao
to su fragilni X sindrom, miotonina distrofija, Hantingtonova bolest, itd., asocirane
sa dinamikim mutacijama - poveanjem (ekspanzijama) broja ponovaka u nekim
mikrosatelitskim lokusima. Bolesti izazvane dinamikim mutacijama se karakteriu
genetikom anticipacijom i korelacijom izmeu broja ponovaka i teine klinike slike
i/ili starosne dobi kada se bolest javlja. Molekularni mehanizmi koji dovode do pojave
patolokog fenotipa su razliiti u zavisnosti od tipa ponovaka koji podleu
ekspanzijama i njihove lokacije u genu i ukljuuju gubitak funkcije proteina,
zadobijanje nove funkcije od strane mutirane RNK ili zadobijanje neurotoksine
funkcije od strane mutiranog proteina. Intenzivna istraivanja u oblasti dinamikih
mutacija su omoguila bolju klasifikaciju neurolokih bolesti i nedvosmislenu pre- i
postnatalnu dijagnostiku, a na pragu su da iznau i adekvatnu terapiju za ova teka i
fatalna oboljenja.
Uvod
Otkrie dinamikih mutacija dovelo je do rasvetljavanja nasledne osnove mnogih dugo
poznatih i kliniki dobro okarakterisanih neurolokih bolesti, zatim do rasvetljavanja
molekularne osnove genetike anticipacije, kao i do novih koncepata vezanih za
funkciju i mutabilnost mikrosatelitskih lokusa i za mehanizame molekularne patogenze
naslednih humanih oboljenja.
Kod svih organizama razlikuju se tri tipa mutacija: a) takaste mutacije; b) adicije i
delecije jednog ili vie baznih parova i c) veliki hromozomski rearanmani tipa
delecija, insercija, inverzija i translokacija. Do zadnje decenije dvadesetog veka se
smatralo da su navedeni tipovi mutacija asocirani sa svim naslednim humanim
oboljenjima. Meutim, 1991. godine je otkriveno da poveanja (ekspanzije) broja
ponovaka u (CAG)n i (CGG)n mikrosatelitima uzrokuju spinalnu i bulbarnu miinu
atrofiju (SMAX1) (La Spada et al. 1991) i fragilni X sindrom A (FRAX A) (Verkerk et al.
1991), redom. Ovaj novi, etvrti tip mutacija ogleda se u nestabilnosti broja ponovaka
nekih mikrosatelitskih lokusa prilikom intergeneracijske transmisije i naziva se
dinamikim mutacijama (Richards and Sutherland 1992). Danas je poznato da je veliki
broj fatalnih naslednih humanih oboljenja uzrokovan dinamikim mutacijama
trinukleotidnih mikrosatelitskih lokusa, iz kojeg razloga su nazvane bolestima
trinukleotidnih ponovaka (eng. trinucleotide repeat diseases). Interesantno je istai da
su dinamike mutacije opisane samo kod oveka i da su iskljuivo vezane za nasledna
neuroloka, a verovatno i za psihijatrijska oboljenja.
Dinamike mutacije
Dinamike mutacije su vezane za odreene mikrosatelitske lokuse - motivi DNK
sekvenci dugi od 1 do 6 nukleotida koji se tandemski ponavljaju manje od 30 puta i
odlikuju se polimorfizmom u broju ponovaka (Tautz 1989, Hancock 1999). Ovom tipu
mutacija podleu trinukloetidni mikrosateliti, i to (CGG)n, (CCG)n, (CTG)n, (GAA)n i
(CAG)n, ali i neki mikrosateliti sa di-, tetra- i pentanukleotidnim ponovcima, kao i
monotono ponovljene sekvence od 10 i 12 nukleotida.

Broj ponovaka u "normalnim" alelima ovih lokusa je varijabilan i oni se stabilno

nasleuju, pokazujui stopu mutacije koja je reda veliine 10 -3 (Weber and Wong
1993). Kada broj ponovaka dostigne kritinu veliinu praga, koja iznosi priblino 35
ponovaka, aleli postaju visoko nestabilni i odlikuju se visokom stopom mutacije koja se
pribliava ak jedininoj vrijednosti (Richards and Sutherland 1992). Drugim reima,
bolesni aleli se prenose tako da u svakoj sledeoj generaciji dolazi do dalje promene,
najee ekspanzije broja ponovaka. Zbog ove osobine mutacije su i nazvane
dinamikim i ne nasleuju se po Mendelovim pravilima.
Bolesti izazvane dinamikim mutacijama se karakteriu postojanjem snane korelacije
izmeu broja ekspandovanih ponovaka i teine klinike slike i/ili starosne dobi kada se
bolest javlja. Opisani nain nasleivanja dinamikih mutacija (poveanje broja
ponovaka pri svakoj vertikalnoj transmisiji) i uoena genotip-fenotip korelacija
predstavljaju molekularnu osnovu genetike anticipacije - u svakoj sledeoj generaciji
obolelih familija simptomi bolesti se ranije javljaju, a klinika manifestacija je tea
(Howeler et al. 1989). Ovaj fenomen je davno uoen kod mnogih bolesti, kao to su na
primer miotonina distrofija i Hantingtonova bolest, a za koje se danas zna da su
izazvane dinamikim mutacijama. Meutim, tek je otkrie dinamikih mutacija pruilo
objanjenje za molekularno osnovu genetke anticipacije.
Molekularni mehanizmi dinamikih mutacija
Predloena su dva modela koji pokuavaju da objasne kako i zato dolazi do
dinamikih mutacija (Richards 2001). Prema prvom, za ekpanzije su odgovorne
sekvence nukleotida u okolini ili u samim lokusima sa ponovcima - cis elementi. Drugi
model ukljuuje promene u sekvencama koje nisu u direktnoj vezi sa lokusima koji
podleu dinamikim mutacija - trans elementi, ve kodiraju neke druge molekule, npr.
proteine ukljuene u DNK replikaciju ili reparaciju. Promene u cis ili trans elementima
bi mogle da dovedu do poveane stope proklizavanja DNK polimeraze pri replikaciji, i
na taj nain do promene broja ponovaka.
Nasledne neuroloke bolesti uzrokovane dinamikim mutacijama
Na osnovu lokacije ponovaka u genu bolesti izazvane dinamikim mutacijama se dele
u dve gupe (Cummings and Zoghbi, 2000): bolesti izazvane ekspanzijama ponovaka u
nekodirajuim sekvencama i bolesti izazvane ekspanzijama (CAG)n ponovaka u
eksonima. Prva grupa obuhvata uglavnom multisistemska oboljenja izazvana
ekspanzijama razliitih tipova trinukleotidnih ponovaka, ali i ekspanzijama tetra-,
penta-, deka- i dodekanukletidnih ponovaka (Tabela br. 1). Navedeni ponovci se mogu
nai u intronima i 3 i 5 netranslatirajuim regionima (UTR, eng. untranslated region) i
podleu drastinim ekspanzijama od nekoliko stotina do nekoliko hiljada ponovaka.
Neki od ovih lokusa prvo podleu umerenijim ekspanzijama, veliine priblino od 50 do
100 ponovaka, ime nastaju "premutacioni" aleli. Ovi aleli ne dovode do bolesti ili su
asocirani sa blagim simptomima, ali zbog visoke nestabilnosti podleu daljim
mutacijama, to za rezultat ima drastine eksapanzije koje vode do punog ispoljavanja
bolesti ve u sledeoj generaciji. Drugu grupu oboljenja uglavnom predstavljaju
progresivne neurodegenerativne bolesti izazvane ekspanzijama od nekoliko desetina
(CAG)n ponovaka koji kodiraju za poliglutaminski niz u proteinu, iz kojeg razloga su
nazvane poliglutaminskim bolestima (Tabela br. 2).
Molekularni mehanizmi patogeneze

Molekularni mehanizmi patogeneze bolesti izazvanih dinamikim mutacijama su

razliiti u zavisnosti od tipa ponovaka koji podleu ekspanzijama i njihove lokacije u
genu.
Drastine ekspanzije nekih ponovaka u nekodirajuim regionima gena remete
transkripciju gena, to vodi deliminom ili potpunom nedostatku funkcije proteina
(eng. loss of function). Kod FRAX A sindroma ekspanzija (CGG)n ponovaka u 5' UTR-u
FMR1 gena dovodi do metilacije CpG ostrvaca u regulatornim elementima ovog gena
ime se smanjuje ili onemoguava njegova transkripcija proporcionalno stepenu
metilacije. Navedeno za rezultat ima delimian ili potpuni gubitak funkcije FMR1
proteina (Pieretti et al. 1991; Oberle et al. 1991). Kod Fridrajhove ataksije umnoeni
(GAA)n ponovci formiraju nekonvencionalnu sekundarnu DNK strukturu (DNK tripleks)
koja remeti transkripciju, to dalje vodi nedostatku proteinskog produkta frataksina
(Campuzano et al. 1997). Ekspanzije dodekamernih ponovaka u 5'UTR-u gena za cistatin
B znaajno redukuju transkripciju uzrokujui progresivnu mioklininu epilepsiju (EPM1)
(Lalioti et al. 1999). Gubitak funkcije proteina kao molekularni mehanizam patogeneze
navedenih bolesti u skladu je sa njihovom recesivnom prirodom nasleivanja i
postojanjem retkih takastih mutacija u navedenim genima, koje dovode do gubitka
funkcije proteina i time uzrokuju isti patoloki fenotip.
Mutacija asocirana sa miotoninom distrofijom tip 1 (DM1) je ekspanzija (CTG)n
ponovaka u 3' UTR-u gena za miotonin protein kinazu (DMPK) (Brook et al. 1992), dok je
miotonina distrofija tip 2 (DM2) uzrokovana ekspanzijama (CCTG)n ponovaka u prvom
intronu ZNF9 gena (eng. zinc finger protein 9) (Liquori et al. 2001). DMPK i ZNF9
transkripti sa umoenim ponovcima stiu novu funkciju (eng. RNA gain of function) koja
dovodi do poremeaja alternativnog iskrajanja (eng. splajsing) transkripata velikog
broja gena, remetii tako njihovu eksparesiju. (Wang et al. 1995; Ranum and Day
2004). Naime, ovako mutirane RNK formiraju intranuklearne inkluzije i vre sekverstaciju
MBNL1 proteina (eng. muscleblind-like protein 1), koji ima direktnu ulogu u selekciji
"splice" mesta pri altenativnom iskrajanju velikog broja transkripata. "Zarobljavanje"
MBNL1 proteina od strane mutiranih DMPK i ZNF9 RNK najee za rezultat ima
ekspresiju fetalne umesto adultne forme alternativnog transkripta velikog broja gena
koji se tkivno specifino eksprimiraju, to dalje vodi njihovoj nefunkcionalnosti
(Kanadia et al. 2003). Dugi niz godina odgovor na pitanje kako ponovci u nekodirajuem
regionu DMPK gena dodvode do dominantnog naina nasleivanja DM1 i na koji nain
uzrokuju multisistemske simptome bili su bez odgovora. Meutim, otkriem mutacije
asocirane sa DM2, koja je kliniki veoma slina DM1, postalo je jasno da u osnovi ove
dve bolesti lei jedinstevni mehanizm molekularne patogeneze - zadobijanje nove
funkcije mutirane RNK. Predloeni mehanizam ne samo da moe da objasni
autozomalno-dominantno nasleivanje i multisistemsku prirodu ovih bolesti, ve i kako
ekspanzije u nekodirajuem regionu dva gena iji proteinski produkti nemaju nikakvu
slinost mogu da izazovu skoro identine patoloke fenotipove.
Poliglutaminske bolesti (Tabela br. 2) odlikuje niz zajednikih osobina: a) progresivna
neuronalna disfunkcija koja obino poinje sa manifestacijom u srednjem ivotnom
dobu i vodi do ozbiljne neurodegeneracije; b) geni asocirani sa ovim bolestima se
eksprimiraju u skoro svim tkivima ali samo odreena grupa neurona podlee
neurodegeneraciji; c) proteini kodirani od strane gena asociranih sa poliglitaminskim
bolestima ne pokazuju bilo kakvu meusobnu homologiju van poliglutaminskog niza.
Navedene karakteristike ukazuju na postojanje jedinstvenog mehanizama molekularne
patogeneze ovih bolesti koji je vezan za umnoeni poliglutaminski niz. Naime,
umnoeni poliglutaminski niz ini da protein zadobije toksinu funkciju (eng. gain of
function) koja je na jo uvek nepoznati nain direktno asocirana sa selektivnom smru
3

neurona (Cummings and Zoghbi 2000). Proteini sa mutiranim poliglutaminskim nizom

formiraju intranuklearne inkluzije (agregate) koje izgleda predstavlju protektivni
mehanizam elije, ali sam proces agregacije i intermedijeri koji vode do formiranja
inkluzija poseduju neurotoksian potencijal (Ross et al. 2003; Ross and Poirier 2004).
Druge neuroloke i ne-neuroloke bolesti koje mogu biti uzrokovane dinamikim
mutacijama
Postoji itav niz naslednih neurolokih bolesti, kao to su autozomalna dominantna
spastina paraplegija, facioskapulohumeralne miine distrofije, neki nasledni oblici
parkinsonizma, itd., koje pokazuju genetiku anticipaciju, to ukazuje da bi mogle biti
izazvane dinamikim mutacijama. Bolesti ija se nasledna osnova intenzivno prouava
su i izofrenija, bipolarni poremeaji i autizam. izofrenija se javlja ak u 1% sluajeva
u svim humanim populacijama, a poznato je da neki oblici nasledne izofrenije
pokazuju genetiku anticipaciju. Na primer, u veem broju sluajeva je opisano da u
prvoj generaciji postoji dijagnoza poremeaja linosti ili depresije koja se esto
zavrava samoubistvom, u drugoj izofrenija koja se manifestuje nakon 40-te godine
ivota i u treoj generaciji izofrenija koja se manifestuje u ranijem periodu ivota.
Slino, uoeno je da roditelji autistine dece imaju tri puta veu incidenciju anksioznih
poremeaja, socijalnih fobija i depresija. Interesantno je zapaanje da mnoge nasledne
nauroloke bolesti za koje se zna da su izazvane dinamikim mutacijama pokazuju
neki od simptoma navedenih psihijatrijskih oboljenja. Tako, nije redak sluaj da
pacijenti sa Hantingtonovom boleu pokazuju simptome izofrenije, dok pacijenti sa
dentatorubo-palidoluizijevom atrofijom mogu imati simptome autizma.
Molekularna dijagnostika
Bolesti izazvane dinamikim mutacijama se sa sigurnou mogu dijagnostifikovati na
DNK nivou kako prenatalno, ve u drugom mesecu trudnoe, tako i postnatalno
(presimptomatski i simptomatski). Molekularno-genetika dijagnostika je od izuzetne
vanosti s obzirom da se ranom prenatalnom dijagnostikom moe se doneti odluka o
prekidu trudnoe, dok e dijagnostika pre pojave simptoma bolesti moi da obezbedi
adekvatan tretman pacijenta kada budu pronaeni terapija i protokoli za leenje.
Zakljuak
Intenzivna istraivanja u oblasti dinamikih mutacija u zadnjih 14 godina su dovela do
velikog napredka sa klinikog aspekta pruajui bolju klasifikaciju bolesti i
obezbeujui njihovu ranu dijagnostiku i genetiko savetovanje. Istraivanja vezana za
molekularne mehanizme patogeneze su na dobrom putu da u skoroj budunosti
obezbede adekvatno leenje ovih tekih i fatalnih oboljenja. Trenutno, najblie
moguoj terapiji su poliglutaminske bolesti, gde bi spreavanjem procesa formiranja
intranuklearnih inkluzija malim potentnim molekulima, kao to su derivati
sulfobenzoine kiseline (Zhang et al. 2005), moglo biti obezbeeno i leenje drugih
naurodegenerativnih "proteinopatija", kao to su Parkinsonova i Alchajmerova bolest.
Literatura
BROOK, J.D., MCCURRACH, M.E., HARLEY, H.G., BUCKLER, A.J., CHURCH, D., ABURATANI, H., HUNTER, K.,
STANTON, V.P., THIRION, J.P., HUDSON, T., ET AL. (1992) Molecular basis of myotonic
dystrophy: expansion of a trinucleotide (CTG) repeat at the 3' end of a transcript
encoding a protein kinase family member. Cell, 68, 799-808.

CAMPUZANO, V., MONTERMINI, L., LUTZ, Y., COVA, L., HINDELANG, C., JIRALERSPONG S., TROTTIER, Y., KISH,
S.J., FAUCHEUX, B., TROUILLAS, P., ET AL. (1997) Frataxin is reduced in Friedreich ataxia
patients and is associated with mitochindrial membranes. Hum. Mol. Genet., 6, 17711780.
CUMMINGS, C.J. AND ZOGHBI, H.Y. (2000) Fourteen and counting: unraveling trinucleotide repeat
diseases. Hum. Mol. Genet., 9, 909-916.
HANCOCK, J.M. (1999) Microsatellites and other simple sequnences: genomic context and
mutational mechanisms. In Goldstein, D.B. and Schlotterer, C. (eds), Microsatellites:
Evolution and Applications, Oxford University Press, Oxsford, UK, pp.1-9.
HOWELER, C.J., BUSCH, H.F., GERAEDTS, J.P., NIERMEIJER, M.F., STAAL, A. (1989) Anticipation in
myotonic dystrophy: fact or fiction. Brain, 112, 779-797.
KANADIA, R.N., JOHNSTONE, K.A., MANKODI, A., LUNGU, C., THORNTON, C.A., ESSON, D., TIMMERS, A.M.,
HAUSWIRTH, W.W., SWANSON, M.S. (2003) A muscleblind knockout model for myotonic
dystrophy. Science, 302, 1978-1980.
LALIOTI, M.D., SCOTT, H.S., ANTONARAKIS, S.E. (1999) Altered spacing of promoter elements due
to the dodecamer repeat expansion contributes to reduced expression of the cystatin B
gene in EPM1. Hum. Mol. Genet., 8, 1791-1798.
LA SPADA, A.R., WILSON, E.M., LUBAHN, D.B., HARDING, A.E., FISCHBECK. K.H. (1991) Androgen
receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature, 352,
77-79.
LIQUORI, C.L., RICKER, K., MOSELEY, M.L., JACOBSEN, J.F., KRESS, W., NAYLOR, S.L., DAY, J.W., RANUM,
L.P. (2001) Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1 of ZNF9.
Science, 293, 864-867.
OBERLE, I., ROUSSEAU, F., HEITZ, D., KRETZ, C., DEVYS, D., HANAUER, A., BOUE, J., BERTHEAS, M.F.,
MANDEL, J.L. (1991) Instability of a 550-base pair DNA segment and abnormal
methylation in fragile X syndrome. Science, 252, 1097-1102.
PIERETTI, M., ZHANG, F.P., FU, Y.H., WARREN, S.T., OOSTRA, B.A., CASKEY, C.T., NELSON, D.L. (1991)
Absence of expression of the FMR-1 gene in fragile X syndrome. Cell, 66, 817-822.
RANUM, L.P. AND DAY, J.W. (2004) Myotonic dystrophy: RNA pathogenesis comes into focus. Am.
J. Hum.Genet., 74, 793-804.
RICHARDS, R.I. AND SUTHERLAND, G.R. (1992) Dynamic mutations: a new class of mutations
causing human disease. Cell, 70, 709-712.
RICHARDS, R.I. (2001) Dynamic mutations: a decade of unstable expanded repeats in human
genetic disease. Hum. Mol. Genet., 10, 2187-2194.
ROSS, C.A., POIRIER, M.A., WANKER, E.E., AMZEL, M. (2003) Polyglutamine fibrillogenesis: the
pathway unfolds. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 100, 1-3.
ROSS, C.A., POIRIER, M.A. (2004) Protein aggregation and neurodegenerative disease. Nat Med.,
Suppl:S10-7.
TAUTZ, D. (1989) Hypervariability of simple sequences as a general source for polymorphic
DNA markers. Nucleic Acids Res., 17, 6463-6471.
VERKERK, A.J., PIERETTI, M., SUTCLIFFE, J.S., FU, Y.H., KUHL, D.P., PIZZUTI, A., REINER, O., RICHARDS, S.,
VICTORIA, M.F., ZHANG, F.P., ET AL. (1991) Identification of a gene (FMR-1) containing a
CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in
fragile X syndrome. Cell, 65,905-914.
WEBER, J.L. AND WONG, C. (1993) Mutation of human short tandem epeats. Hum. Mol. Genet., 2,
1123-1128.

WANG, J., PEGORARO, E., MENEGAZZO, E., GENNARELLI, M., HOOP, R.C., ANGELINI, C., HOFFMAN, E.P.
(1995) Myotonic dystrophy: evidence for a possible dominant-negative RNA mutation.
Hum. Mol. Genet., 4, 599-606.
ZHANG, X., SMITH, D.L., MERIIN, A.B., ENGEMANN, S., RUSSEL, D.E., ROARK, M., WASHINGTON, S.L.,
MAXWELL, M.M., MARSH, L., THOMPSON, L.M., ET AL. (2005) A potent small molecule inhibits
polyglutamine aggregation in Huntington's disease neurons and suppresses
neurodegeneration in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 102, 892-897.

Tabela br. 1. Bolesti izazvane ekspanzijama ponovaka u nekodirajuim regionima gena

Bolest

Loku
s

Gen*

Protein

Tip
ponovk
a

Lokacij
au
genu

Normaln
i aleli

Bolesni
aleli

OMIM
ID**

Fragilni X sindrom A FMR1

Xq27
FMR1 protein
CGG
5UTR
6-53
>230
309550
FRAXA
Fragilni X sindrom E FMR2
Xq28
FMR2 protein
GCC
5UTR
6-35
>200
309548
FRAXE
Fridrajhova ataksija Intron
FRDA
9q13
Frataksin
GAA
7-34
>100
229300
FRDA
1
Miotonina distrofija
19q1
Miotonin
DMPK
CTG
3UTR
5-37
>50
160900
tip 1 DM1
3
protein kinaza
Miotonina distrofija
Intron
ZNF9
3q13
ZNF9 protein
CCTG
11-70
>75
602668
tip 2 DM2
1
Spinocerebelarna
13q2
SCA8
_
CTG
3UTR
16-37
110-250
608768
ataksija tip 8 SCA8
1
Spinocerebelarna
22q1
Intron
800ataksija tip 10
ATXN10
Ataksin 10
ATTCT
10-22
603516
3
9
4500
SCA10
Spinocerebelarna
Protein
ataksija tip 12
PPP2R2B
5q31
fosfataza 2,
CAG
5UTR
7-28
66-78
604326
SCA12
reg. subjed. B
Progresivna
CCCCG
21q2
mioklonina epilepsija
CSTB
Cistatin B
CCCCG
5UTR
2-3
30-75
254800
2
EPM1
CG
*Simboli gena navedeni po HUGO (eng. The Human Genome Organisation) nomenklaturi;
**Identifikacioni broj odgovarajue bolesti u OMIM (eng. Online Mendelian Inheritance in Man) bazi podataka
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM).

Tabela br. 2. Bolesti izazvane ekspanzijama kodirajuih (CAG)n ponovaka

Bolest
Hantingtonova bolest HD

Gen*

Lokus

Protein

Normalni
aleli

Bolesni
aleli

OMIM
ID**

HD

4p16

Hantingtin

6-35

36-121

143100

Spinalna i bulbarna miina

Receptor za
AR
Xq13
9-36
38-62
313200
atrofija, X vezana SMAX1
androgen
Spinocerebelarna ataksija
ATXN1
6p23
Ataksin 1
6-44***
39-82
164400
tip 1 SCA1
Spinocerebelarna ataksija
ATXN2
12q24
Ataksin 2
15-31
36-63
183090
tip 2 SCA2
Spinocerebelarna ataksija
ATXN3
14q32
Ataksin 3
12-40
55-84
109150
tip 3 SCA3
Spinocerebelarna ataksija
ATXN6
19p13
Ataksin 6
4-18
21-33
183086
tip 6 SCA6
Spinocerebelarna ataksija
ATXN7
13p12
Ataksin 7
4-35
37-306
164500
tip 7 SCA7
Spinocerebelarna ataksija
TATA boks vezujui
TBP
6q27
25-42
50-55
607136
tip 17 SCA17
protein
Dentatorubro-palidoluizijeva
DRPLA
12p13
Atrofin 1
6-35
49-88
125370
atrofija - DRPLA
*Simboli gena navedeni po HUGO (eng. The Human Genome Organisation) nomenklaturi;
**Identifikacioni broj odgovarajue bolesti u OMIM (eng. Online Mendelian Inheritance in Man) bazi podataka;
***Aleli sa 21 i vie ponovaka poseduju 1 do 3 CAT prekida, dok bolesni aleli sadre perfektne (CAG)n
ponovake.