OSNOVI TERATOGENEZE,

MUTAGENEZE I
KARCINOGENEZE
Prof. dr Vesna Matovi
2009/2010.

Teratogenesis
udovite
poreklo

Mutagenesis
L. mutare menjati

Carcinogenesis
rak, tj. karcinom

TERATOGENEZA
oko 2% novoroenadi se raa sa kongenitalnim

manama

in utero malformacije razvoja delova tela, organa ili

dela organa

(endoderm: farings, trahea, bronhije, plua, pankreas, jetra...; mezoderm: skelet, miii,
nefron, gonade, srce, krv i krvne elije: ektoderm: koa, nokti, kosa mozak, senzorni i
motorni nervi...)

prvih 8 nedelja gestacije: max. osetljivost za razvoj morfolokih promena i znatan broj
spontanih pobaaja;

od 9 do 38 nedelja: retko greke u morfogenezi, ali neoplazme, disfunkcije organa, anomalije u

razvoju i ponaanju, promene na CNS-u, ...

Posledice teratogenog efekta

agenesis odsustvo nekog organa (npr. unilateralna

ageneza bubrega;

hypoplasia smanjena veliina celog ili dela organa

(mikrocefalija);

anomalije u deobi spojeni prsti;

atresia nekompletno obrazovanje lumena
(ezofagalna)

ectopia npr. srce van toraksa.

Teratologija - nauka koja prouava nastanak anomalija

fetusa.

PRIMERI TERATOGENIH SUPSTANCI:

TALIDOMID
1956.godine uveden u Evropi kao lek protiv jutarnjih
munina trudnica;
~ 7 000 dece sa teratogenim efektom
Phocomelia (, foka; , ud) i amelia
(bez uda ili udova)
* ne ispoljava teratogeno dejstvo na mievima i
pacovima, za razliku od primata (marmoset, vrsta
majmuna).

DIETILSTILBESTROL (DES)
-sintetiki estrogen davan u visoko rizinim trudnoama
-1940. do 1971. god.preko 2 miliona ena primalo DES
*pri roenju - anomalije genitalnog trakta
*odloen teratogeni efekat (clear-cell adenocarcinom, enski
pol 17.-22. god.)

RETINOIDI
(jedinjenja slina vit. A)
Primena terapija oboljenja koe:
cistine akne,
psorijaza i terpija nekih karcinoma
Mehanizam dejstva-reaguju sa
receptorima
retinolne kiseline (RAR) u ciljnim
organima
Malformacije, oteenje mozga,
malo i asimetrino lice, oteenje ili
nedostatak spoljanjeg uha, atrezija
auditornog kanala, hipoplazija
timusa, promene na srcu
(separacija aorte i pulmonalne
arterije)

ACE (angiotenzin konvertujui enzim) INHIBITORI I

AT (angiotenzin) ANTAGONISTI (antihipertenzivi)
malformacije, tubularna disgeneza u bubrezima, hipoplazija plua,
retardacija intrauterinog rasta, neonatalna hipotenzija,
oligurija/anurija itd.
VARFARIN
ozbiljne hemoragije u fetusuozbiljna oteenja mozga, hipoplazija
nosa, distalnih falanga, spontani pobaaji itd.
NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI ANTIREUMATICI
krvarenje, uticaj na ductus arteriosus, oteenje funkcije bubrega,
ALKOHOLNI SINDROM FETUSA (FAS)
morfoloke anomalije i anomalije u razvoju - tanka gornja usna,
mikrocefalija (mala glava) retardacija intrauterinog razvoja, CNS
poremeaji.

Mutageneza
Mutageni mogu da deluju i na somatske i na
germinativne elije.
Mutacije koje se odigravaju u somatskim elijama
izazivaju mutagane (i esto karcinogene efekte) kod
eksponovane osobe, dok su sledee generacije
ugroene samo kada mutageni izazivaju razliite
tipove genetskog oteenja.

TIPOVI GENETSKIH OTEENJA

a. Takaste mutacije
"Najjednostavniji" tip genetskog oteenja je rezultat
mutacije u nizu DNK. Ova mutacija predstavlja promenu u
hromozomu ali koja ukljuuje samo jedan nukleotid, tj bazu
u okviru jednog gena (usled substitucije, brisanja ili
ubacivanja neke baze).
Uzronici: UV radijacija, X-zraci, triciklini akridini
prisutni u bojama, alkilirajui agensi, 5-bromouracil...

b. Aberacije hromozoma
promena strukture hromozoma (kidanje ili druge promene
strukture hromozoma, tako da ne dolazi dostvaranja
prstenastih hromozoma
promena broja hromozoma: -aneuploidija (prisustvo
jednog vie ili manje hromozoma
-poliploidija (prisustvo vika
jedno ili vie setova hromozoma).

Sindromi: Down-ov, Turner-ov, Klinefelter-ov, Edward-ov, itd.

Test ispitivanja mutagenosti Ames

Assay
Ames assay (Dr. Bruce N. Ames) - najee korien test za
utvrivanje mutagenosti ispitivane supstance, ali validan i za
ispitivanje karcinogena (oko 90% poznatih karcinogena daje
pozitivnu reakciju).
Za ovaj test se koriste bakterije Salmonella typhimurium, koje
imaju veliku brzinu elijske deobe i mikrozomi jetre pacova.
Posmatra se sinteza histidina, pod odreenim uslovima; ukoliko
je agens mutagen, doi e do sinteze histidina i rasta kolonije
bakterija.

Karcinogeneza
*nekontrolisana proliferacija elija
WHO tvrdi da je 90-95% svih karcinoma rezultat zagaenja
ovekove okoline
Karcinogenezom nastaju tumori pretvaranjem normalne elije u
transformisanu putem mehanizama zasnovanih na promenama
gena i predstavlja viestepeni biohemijski i bioloki proces.

UZROCI MALIGNE TRANSFORMACIJE

unutranji (uloga gena, spontana mutacija,
imunodeficijentna stanja, hormonski
poremeaji, stres itd.)
spoljanji
1. hemijski karcinogeni
2. fiziki karcinogeni (zraenje)
3. bioloki (virusi)

HEMIJSKI KARCINOGENI
kompletni ispoljavaju direktno genotoksino
dejstvo (aflatoksin, prizvodi koji nastaju sagorevanjem
u toku pripreme hrane kao to su heterociklini
aromatini amini, nitrozamini, policiklini aromatini
ugljovodonici od kojih je najpoznatiji benzopiren)
nekompletni genotoksino dejstvo ostvaruju
metaboliti (deluju preko nastalih metabolita u
organizmu najee procesom oksidacije i acetilacije i
oteuju gene ili enzime koji reguliu njihovu
transkripciju)

FIZIKI KARCINOGENI
elektromagnetni X i zraci, elektronsko ili
protonsko zraenje, UV zraci mogu direktno da otete DNK ili da dovedu do
stvaranja slobodnih radikala

BIOLOKI KARCINOGENI
onkogeni DNK virusi:
humani papiloma virus karcinom cerviksa
virus hepatitisa B i C hepatocelularni
karcinom
Epstein-Barr virus limfom i nazofaringealni
karcinom
RNK virusi:
Human T cell lyphotropic virus (HTLV)
akutna T limfocitna leukemija
Human Immunodeficiency Virus (HIV)
Kapoijev sarkom

FAZE KARCINOGENEZE
I INICIJACIJA
Kratkotrajno izlaganje karcinogenom agensu u jednom elijskom
ciklusu koje dovodi do ireverzibilnih , naslednih genetskih
promena koje se prenose na erke elije. Uzronici: agensi koji
imaju genotoksina dejstva i direktno oteuju DNK ili koji imaju
eventualno epigenetsko dejstvo.

II PROMOCIJA
Dug i spor proces; faza elijske proliferacije u kojoj dolazi do
umnoavanja elija sa inicijalnim oteenjem i stvaranje izmenjenog
klona elija; delimino reverzibilan, moe se zaustaviti odreenim
hemopreventivnim agensima.

III PROGRESIJA
Trajna proliferacija izmenjenih klonova elija sa pojavom gubitka
kontrole rasta i izbegavanja odbrambenih mehanizama domaina
(izbegavanje imunskog odgovora domaina). Dalja aktivacija
onkogena i inaktivacija tumor supresorskih gena; proces
neoangiogeneze (neophodan za dalji rast tumora, invazivnost i
metastazu)

KARAKTERISTIKE MALIGNIH ELIJA

gubitak kontaktne inhibicije
rast bez kontakta sa podlogom
glad za glukozom i njeno neefikasno metabolisanje
poveana produkcija faktora rasta
aktivnost onkogena
inaktivacija tumor supresorskih gena
poveano stvaranje krvnih sudova

GENOTOKSINI I EPIGENETSKI
KARCINOGENI
Genotoksini mehanizmi ukljuuju greke u DNK replikaciji,
takaste mutacije i promene u strukturi i broju hromozoma.
Epigenetski karcinogeni ne deluju direktno na DNK.
-brojni mehanizmi: poveanje elijske aktivnosti,
promena aktivnosti hormona, supresija imunog sistema...

KLASIFIKACIJA PO IARC
GRUPA

DOKAZI

PRIMERI

1. agens je karcinogen

dovoljni (ljudi)

arsen, aflatoksin B1,

benzen, estrogeni,
vinil hlorid

2A. agens je verovatno

Karcinogen

ogranieni (ljudi)
dovoljni (ivotinje)

antraceni, polihlorovani bifenili, nitrozamini, stiren oksid

2B. agens je moda

Karcinogen

nedovoljni (ljudi)
dovoljni (ivotinje)

TCDD, stiren, uretan

3. agens se ne moe
klasifikovati prema
karcinogenosti
4. agens verovatno nije
karcinogen

diazepam

nedovoljni (ljudi)
nedovoljni (ivotinje)

PRIMERI HEMIJSKIH
KARCINOGENA
Fenacetin
Aromatini amini
Arsen
Aflatoksini
Benzen
Benzidin
Kadmijum
Ugljentetrahlorid CCl4
Hloramfenikol
Hrom
Dietilstilbestrol
Vinil-hlorid, itd.