Humana genetika

Nasledna osnova​ (DNK i na RNK), karakteristicno samo za nukleinske kiseline:

- mogu da se autoreprodukuju
- sposobnsost promene tj. Mutacije
- kontrolisu celijske procese

Nasledni materijal:
Virusi​: dvolancana ili jednolancana DNK (bakteriofagi)
Prokariota​: dvolancana cirkularna DNK koja nije u kompleksu sa proteinima
1. ​Nukleoid​ - glavnina genetike informacije
2. ​Plazmid ​(epizomi)
Eukariota: ​dvolancana linearna DNK u kompleksu sa proteinima (hromatin) - ​jedarna
DNK i dvolancana cirkularna DNK nije u kompleksu sa proteinima - ​mitohondrijska
DNK (prisutno je oko 10 molekula DNK)

DNK je polimer sastavljaen iz velikog broja nukleotida.

I ​struktura - broj i redosled nukleotida u polinukleotidnom lancu. Nukleotidi su satavljeni
iz azotne baze, secera i fosforne grupe. Azotne ase su heterociklicna aromaticna
jedinjenja, mogu biti: ​pirimidinske​ (timin, citozin, uracil) i ​purinske​ (adenin, guanin).

Azotna baza i dezoksiriboza cine

prvu vezi i takav komponentu
nazivamo ​nukleozid​ i kada se
poveze fosfat dobijamo
nukleotid. Nukleozidi u DNK
imaju ​d​ (​d​AMP, ​d​TMP, ​d​CMP,
d​GMP) [mono-fosfat] , a u RNK
UMP umesto TMP.
Esterifikacija nukleotida -
molekul fosfata spaja
istovremeno 2 nukleotida gradeci
fosfodiestarsku vezu, formisa se
od 3’ ka 5’ kraju i svaki
nadolazeci nukleotid se kaci na
slobodnu OH grupu. Fosfatna
grupa na 5 C atomu, OH grupa
na 3 C atomu.
II ​struktura: dvostruki heliks - vid organizacije gde
su 2 polinukleotidna lanca spareni po principu
komplementarnosti (purinska-pirimidinska) sa
vodonicnim vezama. Vodonicne veze su
nekovalentne, ali polarne. Lanci se mogu
razdvojiti procesom denaturacije (povecanjem
temperature ili ​pH​ vrednosti). Ukoliko uklonimo
uzrok denaturacije, lanci se ponovo povezuju i taj
pojam se naziva renaturacija.

Velicina jednog DNK molekula se izrazava brojem

baznih parova 1 bazni par = 1​bp​; kilo = 1000 ​bp
(prostiji organizmi); mega = milion ​bp​ (slozeniji
organizmi)

III ​struktura - orgijentacija u prostoru

Kada su sparene baze medjusobno paralelne, a
osa heliksa prolazi kroz sve baze, to nazivamo ​B
formu​.
Kada su sparene baze pod uglom, a osa heliksa
ne prolazi kroz sve sparene baze, nazivamo ​A
formu.
Postoji takodje desni i levi heliks, desni je prisutan
kod coveka i vecina organizama.

Genom - ​ukupna kolicina gena nekog virusa ili

bakterija kao i ukupan sadrzaj gena u haploidnoj
celiji eukariota. Gen-sekvenca DNK od 500-2 000
000 nukleotida.
Najveci gen kod coveka je gen za protein
diztrofin​.
Genotip ​- skup svih gena u jednoj diploidnoj
somatskoj celiji.
1. Virusi - sv40 - 5​kb​ herpes - 152​kb
2. Bakterije - mycoplasma hominis - 760​kb​ *prvi
genom koji je desifrovan - E. Coli 4700​kb
3. Eukariota - kvasac 15 000​kb
4. Covek - 3 000 000​kb
Covek ima oko 22 000 - 25 000 gena.
Od ukupne kolicine DNK (oko 3000​mb​), 35​mb​ otpada na egzone (kodirajuce sekvence);
21​mb​ otpada na prepisane sekvence koje se ne translatuju. Velika kolicina se prepisuje
u RNK.

1. “Single” - prepisuju se u tRNK

2. Umereno repetitorne - prepisuju se u iRNK za ​histone​ u tRNK, rRNK i snRNK (mala
jedarna RNK) od 10 do 100 000 puta
3. Visoko repetitorne - ne prepisuju se u bilo koju RNK

Nukleozom - osnovna jedinica gradje hromatina, sastoje se iz jezgra i vezujuce DNK.

Histoni su mali bazni proteini po velikom sadrzaju lizina (Lys) i arginina (Arg). Jezgro se
sastoji iz molekula histona (oktamer) po DVA molekula H2A, H2B, H3 i H4. Oktamer je
obmotan sa sekvencom DNK od 146​bp​.
Dva jezgra su medjusobno povezana vezujucom DNK koja je u kompleksu sa H1
(linker) histonima. Histoni su konzervativni (ne menjaju se tj. jako malo kroz evoluciju).
Jedini su H1 histoni sa promenom. Nukleozom predstavlja kompleks DNK i histona.
Odvajanje H1 histona je neophodno da bi se DNK prepisao

Pakovanje nukleozomskih niti u solenoid

- tokom interfaze do metafaze se znacajno povecava kolicina proteina, to nazivamo
kondenzacijom
Nukleozomske niti se pakuju u solenoid uz prisustvo kiselih proteina, kasnije se
solenoid pakuje tako sto se formiraju izduzene petlje (10 puta se povecala debljina),
nazivamo raspletena petlja, pretposlednji nivo je kondezovana petlja, a poslednji nivo je
metafazna hromatida

Replikacija
- stvaranje identicnih kopija
Osnovne karakteristike replikacije kod eukariota:
1. Replikacija je semikonzervativna - od jednog starog molekula DNK sa 2 lanca, svaki
od lanaca matricnih ce predstavljati matricu za sintezu novog lanca DNK, na kraju
procesa replikacije nastaju dva nova molekula DNK pri cemu svaki novonastali sadrzi
jedan stari matricni lanac i jedan novosintetisani. Odvija se po principu
komplementarnosti. Jedan dvolancani DNK molekul ce se razdvojiti na 2 polinukleotidna
lanca i svaki od lanaca ce sad predstavljati matricu za sintezu novog, a ta matrica ce
odrediti tacno koji ce nukleotid u novosintetisanom lancu biti ugradjen (princip
komplementarnosti). Replikacija zapocinje istovremeno na vise mesta (kod eukariota).
Mesto pocetka replikacije na DNK molekulu naziva se ​origin. ​Veliki molekuli DNK
nemaju jedno mesto pocetka, nego na vise mesta na hromozomu se zapocinje
replikacija. Od mesta pocetka ​origin​ ce da dodje do despiralizacije dvostrukog heliksa
(raskidanje vodonicnih veza). Razdvojeni lanci postaju matrice za sintezu novog, a to
mesto koje se razvija naziva se ​replikon​. Kod coveka se desava na oko 1000 mesta
istovremeno. Ti replikoni rastu i u jednom momentu se dodiruju i pretvaraju u jednu
celinu.
Replikacija ima svoju geometriju i svoju orijentaciju. Replikacija novog lanca UVEK
zapocinje naspram 3’ kraja matricnog lanca i rast novog sintetisanog lanca UVEK ima
suprotan smer u odnosu na orijentaciju matricnog lanca. Gradivne jedinice koje
ucestvuju u sintezi novognastalog lanca se nazivaju ​prekursori
(deoksiribonukleozid-trifosfati; dATP, dTTP, dCTP, dGTP); Deoksitimidin-trifosfat,
deoksiguanozin-trifosfat, deoksicitidin-trifosfat, deoksiamidin-trifosfat. Prekursori se
dodaju UVEK na slobodnu hidroksilnu grupu poslednjeg nukleotida u nizu, enzim koji
katalizuje taj proces naziva se DNK polimeraza. Prilikom formiranja nove
fosfodiestarske veze dolazi do izdvajanja 2 molekula fosfata ili pirofosfata.
Replikacija je bidirekciona - dalje raskidanje vodonicnih veza, desava se i levo i desno
(istovremeno u suprotnim smerovima). Formirao se ​replikativni​ ​mehur, ​siri se
istovremeno i levo i desno. Svaki mehur se sastoji iz dve ​replikacione​ ​viljuske​.
Replikacione viljuske rastu u suprotnim smerovima.

Replikaciona unutar jedne replikacione viljuske:

Sa vrha replikacione viljuske na 3’ kraju se

sintetise u smeru rasta replikacione viljuske. Sa
druge strane formira se novi fragment koji
zapocinje replikaciju u dnu replikacione viljuske i
on ide do vrha replikacione viljuske. ​Okazakijevi
fragmenti - zaostali fragmenti.
Sinteza jednog lanca uvek se odvija
kontinuirano, pocinje naspram vrha replikacione
viljuske i uvek ide do dna, taj lanac naziva se
vodeci ​lanac. Sa druge strane sinteza ovog
drugog lanca uvek se odvija u fragmentima koji
rastu kako raste replikaciona viljuska, ti fragmenti se sporije replikuju u odnosu na
vodeci​ lanac i kasnije se povezuju u celinu, taj lanac se naziva ​zaostajuci​.

Da bi replikacija zapocela mora da se desi raskidanja vodonicnih veza od mesta poceta

- origin. Enzim koji dovodi do raskidanja vodonicnih veza naziva se ​helikaza​. ​Helikaza
raskida te vodonicne veze i zapocinje formiranje mehura DNK, vodonicne veze koje se
raskinu bilo pod uticajem temp ili pod uticajem enzima mogu se vrlo brzo renaturisati.
Da bi se to izbeglo tokom replikacije, za te pojedinacne lance se povezuju ​SSB​ (single
stranded binding) proteini koji onemogucavaju renaturaciju. Glavni enzimi replikacije su
DNK polimeraze​. Postoje dva enzima replikacije, jedan je ​DNK polimeraza Alfa
(zapocinje proces)​, ​а drugi je ​DNK polimeraza​ ​delta​. ​Pocetnica​ (prajmer) kojom
zapocinje sinteza DNK predstavlja ​sekvencu​ od ​desetak​ ​ribonukleotida​. ​DNK
polimeraza alfa​ od ​2 ribonukleotida-trifosfata​ stvara ​binukleotid​ i dalje DNK
polimeraza dodaje jedan po jedan ribonukleotid dok se ne sintetisu pocetnica od
desteak ribonukleotida. ​DNK polimeraza delta​ je u stanju samo da doda na formiranu
sekvencu. On dodaje ​deoksiribonukletide​, tu se fomirao jedan fragment koji se sastoji
iz ribonukleotida i deoksiribonukleotida (​Okazakijev​ ​fragment​). Opet se otvara prostor
da se u dnu replikacione viljuske fomira novi Okazakijev fragmnet. Kako se siri
replikaciona viljuska tako DNK polimeraza alfa dodaje nove ribonukletide. Delta dodaje
deoksiribonukletide na pocetnu, nastaje 2 Okazakijeva fragmenta jedno pored drugog.
Novo sintetisani DNK molekul nema ribonukleotide (zamenjuju se). ​DNK​ ​polimeraza
gama​ ucestvuje u mehanizmu popravke DNK i taj enzim ce zameniti ribonukleotide sa
deoksiribonukletidima. Kad je to zamenjeno, ​DNK polimeraza gama​ odlazi i
novosintetisane fragmente povezuje enzim ​ligaza​ u celinu. Ovaj proces se ponavlja do
kraja replikacije.

Transkripcija
Genska ekspresija - skup svih procesa koji vode od nastanka molekula do bioloskih
aktivnih gena; Da bi to genske ekspresije doslo prvo mora da dodje do transkripcije
gena
Geni su smesteni i na jednom i na drugom polinukleotidnom lancu. Ne desava se da je
jedan gen prisutan malo na jednom, malo na drugom polinukleotidnom lancu. Ceo gen
je smesten ili na jednom ili na drugom lancu. Kada govorimo o prepisivanju gena, lanac
na kome je smestena informacija naziva se ​matricni lanac​, a drugi se naziva ​smisleni
lanac​. Da bi doslo do transkricpije moraju odredjeni preduslovi biti zadovoljeni.
Transkripcija se desava tako sto ​RNK polimeraza​, treba da sintetise RNK molekul, da
bi to uradio mora da nadje odredjeno mesto na kome zapocinje taj proces. Mesto za koji
se vezuje ​RNK polimeraza​ naziva se ​promotor​. Da bi se ona vezala neophodno je da
su prisutni ​opsti faktori transkripcije​. Kod eukariota postoji veci broj enzima pri cemu
je svaki specifican za odredjeni tip RNK. RNK polimeraza koja katalizuje sve RNK je
prisutna samo kod bakteirja koji se naziva sigma

Transkripcija je komplikovan proces i deli se u vise faza:

1. Faza Inicijacije - podrazumeva formiranje dinukleotida
2. Faza Elongacije
3. Faza Terminacije

1. ​Inicijacija​ - Uloga RNK polimeraze je sinteza RNK i raskidanje vodonicnih veza i

pravljenja mehura. Katalizuje formiranje fosfodiestarskih veza izmedju ribonukleotida.
Prekursori u sintezi RNK su ATP, UTP, CTP, GTP.
Sinteza zapocinje tako sto enzim RNK polimeraza prepoznaje komplementarne
ribonukleozid-trifosfate prvim nukleotidima na genu i postavlja ih naspram njih,
katalizuje formiranje fosfodiestarske veze i formira se dinukleotid.
2. ​Elongacija​ - izduzivanje ili rast. Kada se formiraju nove veze, tokom procesa uvek su
spareni prethodno ugradjeni nukleotidi sa delom gena sa osnovom gena kojim su
sintetisani - to se naziva ​heterodupleks. ​Proces se zavrsava tako sto se na DNK
molekulu nalaze ​terminacione sekvence​ ili nekim od ​proteina koji se vezuju za DNK
i onemogucava dalje prepisivanje DNK.

Kod RNK molekula mogu se uspostaviti vodonicne veze u odredjenom delu, i te

vodonicne veze nazivamo​ interlancane vodonicne veze​. One mogu odrediti kod nekih
tipova RNK odrediti specificnu sekundarnu strukturu, ali u vecini slucajeva RNK
molekula nemaju specificnu sekundarnu strukturu.

Tipovi uloga RNK:

Informaciona​ RNK (​iRNK​) - nosi infomraciju za sintezu proteina
Transportna​ RNK (​tRNK​) - renosi aminokiseline iz citoplazme do ribozoma
Ribozomska​ RNK (​rRNK​) - ucestvuje u gradji ribozoma. Katalizuje formiranje peptidnih
veza tokom translacije (​ribozimima​)
Malejedarne​ RNK (​snRNK​) - ucestvuju u gradji ​splajsozoma ​(splajsozomi obradjuu
primarni transkript. Katalizuju isecanje ​introna​ i povezivanje ​egzona ​(takodje ih
smatramo ribozimima)
Mikro​ RNK (​microRNK​) - uticu na gensku ekspresiju. Ubrzavaju ili usporavaju
translaciju.
Maleinterferisuce​ RNK (​siRNK​) - uticu na translaciju
Informaciona​ ​RNK
DNK se prepise, sintetise se iRNK koja se skoro istovremeno sa prepisivanjem gena
translatuje u protein (kod prokariota)
Kod eukariota situacija je drasticno razlicita, postoji gomila procesa koji su bitni. Kada
se jedan gen prepise nastaje struktura koju nazivamo​ primarni transkript​ (heterogena
nuklearna RNK). Taj primani transkript je nestabilan i mora da prodje kroz modifikaciju i
obradu. Modifikacija je zastita krajevima (5’ kraj dobija strukturu koju nazivamo kapa
7-metilguanozid). Kapa stiti RNK molekul od degradacije. 3’ kraj podrazumeva
dodavanje poliadenilatnog repa (oko 200 adenina). Uloga kape je da stiti i da se veze
za malu subjedinicu ribozoma tokom translacije. Poli-A rep omogucava stabilnost iRNK i
omogucava njen transport iz jedra u citoplazmu. U jedru imamo milione iRNK, ali mali
broj iRNK predje u citoplazmu. Jedan kodon odredjuje samo jednu aminokiselinu, ali
vise razlicitih kodona moze odredjivati istu aminokiselinu. Najvise 6 moze da oredjuje
jednu aminokiselinu. Met i Tyr su odredjeni samo jednim kodonom.
Sledece je obrada ​primarnog transkipta​. To podrazumeva isecanje ​introna ​i spajanje
egzona​ uz pomoc ​splajsozoma ​(mala jedarna telasca-nukleo proteini; sastoje se iz
proteinske komponente i nukleinske kiseline). Svoju ulogu vrse tako sto odredjeni delovi
malih jedarnih RNK postave se naspram spojeva egzona i introna i obeleze koji delovi
RNK moraju biti uklonjeni. Prilikom njihovog postavljanja na krajevima egzona i introna,
splajsozomi formiraju petlju i ta petlja se uklanja prilikom formiranja prstena. A egzoni se
spajaju u jednu celinu. Obrada primarnog transkirpta nam omogucava da razlicitim
povezivanjem egzona od jednog gena dobijamo veci broj razlicitih iRNK. Obradu
primarnog transkirpta omogucava proteinsku raznolikost. Danas postoji oko 22 000 - 25
000 gena, od jednog gena moze da nastane 4 ili 5 razlicita tipa proteina.

Ribozomska RNK

Kod eukariota ima 4 razlicita tipa ribozomske RNK. Prvi tip je 18S, drugi je 5.8S, treci
28S, a cetvrti je 5S. (S je ​sedimedaciona​ konstanta). Sto je S veci, veci je i molekul.
18S ribozomska RNK ulazi u sastav male subjedinice ribozoma, a ostale 3 ulaze u
sastav velike subjedinice ribozoma. 3 razlicita tipa ribozomske RNK (18,5.8,28) nastaju
od istog primarnog transkripta. Geni za ribozomsku RNK se nalaze na norovima (delovi
akrocentricnih hromozoma (d grupa) koji su umnozeni vise stotina puta). Ti geni kad se
prepisu nastaje primarni transkript za ova 3 RNK.

Transportna RNK

Jedini RNK molekul koji ima visoku uredjenju sekundarnu strukturu. Fomiranje
interlancanih vodonicnih veza i u velikom delu se vrsi sparivanje vodonicnih veza sto
dovodi do formiranja 3 petlje (koje su veoma bitne za funkcije tRNK). Kao i svaki RNK
molekul tRNK ima svoj pocetak i svoj kraj. Pocetak je 5’; 3’ kraj. 3’ je bitan jer se za
njega vezuje kovalentna aminokiselina. Na jednoj petlji se antikodon (triplet nukleotida
koji ce se spariti sa kodonom na iRNK). Jedna petlja sluzi da se tRNK veze za malu
subjedinicu ribozoma, postoji i jedna petlja za koju se vezuje enzim aminoacil T
sintetaza (njegova uloga je da povezuje odgovarajuce aminokiselina na 3’ kraj tRNK).

Genska ekspresija​ - skup procesa od aktiviranja gena do nastanka bioloski aktivnih

molekula. (Prepisivanje gena, obrada primarnog transkirpta i modifikacija, translacija,
posttranslaciona obrada). Veoma mali broj proteina poseduje biolosku aktivnost posle
translacije, vecina proteina zahteva neki oblik transformacija da bi se aktivirala.
iRNK ne moze spontantno da predje u jedro, mora da ima poli-A rep.

Translacija
Zrela iRNK ima odredjene delove koje ne nose informaciju za ugradnju aminokiselina.
(Vodeca sekvenca, nekodirajuci deo). Prevodi se od start do stop kodona i taj deo
nazivamo ​kodirajuci region​. Ispred kodirajuceg dela nalazi se netraslatorna
leader-vodeca sekeveca, iza stop kodona se takodje nalazi netraslatorna sekvenca.

Aktivacija amino kiselina​ - proces kovalentnog vezivanja uz ucesce enzima i uz

ucesce energije. Amino kiselina za tRNK se vezuje za 3’ kraj - tip veze je kovalentan.
To su enzimi aminoacil T sintetaze. ATP ulazi u reakciju, odvajaju se 2 fosfata
(pirofosfat), nastaje AMP, a odvajanjem te dve fosfatne grupe omogucice se da se ova
aminokiselina veze kovalentno za tRNK. Tokom translacije postoje samo
aminoacil-tRNK (tRNK sa kovalentno vezanom aminokiselinom). Takva aminoacil-tRNK
ce se svojim antikodonom koji je komplamentaran kodonu vezati putem vodonicnih
veza i taj proces se desava na ribozomu. Ako kodon ide od 5’-3’, antikodon se stvara od
3’-5’ kraja. Enzim prepoznaje na osnovu antikodona koju amino kiselinu treba da
kovalnentno veze za 3’ kraj. Ukoliko na antikodonu postoji triplet UCA, on ce se vezati
za kodon AGU i aminokiselina je Ser koja ce biti vezana za tRNK. Za jednu
aminokiselinu postoji veci broj razlicitih kodona i samim tim veci broj razlicitih tRNK
moze nositi istu aminokiselinu.
Poliribozomi - veci broj ribozoma vezan za iRNK. Tokom translacije istovremeno se ne
vezuje veci broj ribozoma. Ribozomi su se jedan za drugi vezivali za iRNK i pomeraju
se za 1 kodon. Svaki ribozom ce preci isti put, prilikom pomeranja za 1 kodon ugradjuje
se nova amino kiselina i na kraju puta, svaki ribozom ce na sebi nositi identicni
polipeptid.
Svaki proces translacije sastavljen je iz 3 faze:
1. Inicijacija (najduzi i najslozeniji)
2. Elongacija (rast i izduzivanje lanca)
3. Terminacija

1. Prvi ​inicijalni​ ​kompleks​ predstavlja malu subjedinicu ribozoma vezana za ​tRNK

inicijator ​(tRNK koja nosi amino kiselinu Met). Vezivanje iRNK za malu subjedinicu
ribozoma tj. Inicijalni kompleks sa kapom. Od kape ne pocinje translacije, vec mala
subjedinica klizi niz iRNK od 5’-3’ kraj. Kada dostigne odredjeni put tj. Kada se na iRNK
nadje startni kodon -AUG- doci ce do cvrstog formiranja veze izmedju tRNK inicijator i
start kodona. To je znak da se dalje veze velika subjedinica za postojeci kompleks. Na
ovom kompleksu postoje 3 veoma bitna mesta odgovorna za proces translacije (mesto
E (exiting mesto - mesto gde tRNK odlazi sa ribozomom), P (peptidil) i A). E mesto je
slobodno, tRNK inicijator se postavila u P polozaj na ribozomu, a A mesto na ribozomu
ostaje slobodno za dolazak tRNK koja ce imati komplementarni antikodon sledecem
kodonu na iRNK. Dve aminokiseline se postavljaju jedna od druge, jedna je na P
polozaju, druga na A. Dolazi do hidrolize veze izmedju metionina i tRNK inicijatora.
Hidroliza veze omogucava da se formira prva kovalentna veza koja ce predstavljati
peptidnu vezu (katalizuju ribozimi); (karb grupa metionina i amino grupa sledece a.k.).
Ovaj kompleks koji se sastoji iz dipeptida (struktura sastavljena iz dve amino kiseline).
Ribozom ce se pomeriti za jedan kodon, i tRNK koja nosi dipeptid nece biti na A mestu
nego na P mestu, a ova tRNK inicijator koja je nosila metionin nalazi se na E mestu i sa
tog E mesta tRNK odlazi u citoplazmu i tu je zavrsena ​inicijacija​.

2. Sledeca faza je ​elongacija​. Sve kao sto je u 1. Koraku se odvija. Na P polozaju uvek
se nalazi tRNK koja nosi rastuci polipeptid (peptidil tRNK), a na A polozaj uvek dolazi
tRNK sa novom aminokiselinom. Elongacija se odvija tako sto se prvo hidrolizuje veza
izmedju peptidil tRNK i amino kiseline, kad se to desi tRNK preuzima rastuci polipeptid
koja je bila u A polozaju, pomeri se i nalazi se u P polozaju. tRNk koju smo nazivali
peptidil tRNK se nalazi u E polozaju i otici ce sa ribozoma, a A mesto je slobodno za
ulazak tRNK sa novom amino kiselinom. Ceo kompleks uvek preuzima tRNK koja je bila
u A polozaju pomeranjem ribozoma za 1 kodon, pomera tRNK iz A u P polozaj.
Dodavanje novih amino kiselina predstavlja​ elongaciju​. Proces se zavrsava tako sto se
na A mestu na iRNK nadje neki od STOP kodona (UGA, UAG, UAA). Dolazi do prekida
translacije zato sto u prirodi ne postoji ni jedna tRNK koja ima antikodon
komplementaran nekim od STOP kodona (AUU, ACU, AUC). Zbog toga A mesto ostaje
slobodno, dalje se desava - umesto tRNK za STOP kodona ce se vezati ​proteinski
faktor eliminacije -​ dodaje molekul vode, kada se doda dolazi do odvajanja polipeptida
od tRNK i time se proces zavrsava. Odvija se polipeptid od tRNK i odlazi u citoplazmu
gde ce vrsiti neku svoju funkciju. Mala i velika subjedinica se razdvajaju (disosuju),
odvaja se iRNK od male subjedinice ribozoma i sad ova iRNK moze ziveti jos 2-3 sata
po sintezi, ne degraduje se odmah i ne gubi funkcionalnost odmah.

Regulacija genske aktivnosti kod eukariota

Sve telesne celije:
- isti geneticki materijal
- razlika u sintezi specificnih proteina tj. Genskoj aktivnosti (genska aktivnosti odredjuje
koji ce proteini biti sintetisani i u kojoj kolicini)
- ​housekeeping​ geni (aktivni u svim celijama)

1. Nivo modifikacije DNK I histona

2. Nivo transkripcije
3. Nivo posttranskripcije (zavisi kako se obradi primarni transkript)
4. Nivo translacije
5. Nivo posttranslacije

Regulacija genske aktivnosti:

1. Pozitivna kontrola - razliciti mehanizmi koji vode povecanju kolicine genskog produkta
2. Negativna kontrola - procesi koji dovode do smanjenja kolicine genskog produkta.

Regulacija genske ekspresije na nivou modifikacije DNK I histona

1. Povecanje broja genskih kopija - taj fenomen povecanjem genskih kopija naziva se
amplifikacija gena​ (spada u pozitivnu regulaciju genske aktivnosti); dovodi do
povecanja genskog produkta
2. Fizicke promene na DNK, ​hiperspiralizacija i despirilizacija. ​Ukoliko se na DNK
desava hiperspiralizacija blokirace se aktivnost gena i smanjice se kolicina genskog
produkta. Despirilizacija (rasplitanje) - odvijanje hiperspiralizovanih delova DNK,
oslobodice se neke delove DNK da bude gen bude aktivan prema tome vodi do
povecanja genskog produkta.
3. Hemijske promene na DNK, ​metilacija i demetilacija​. Enzimi koje nazivamo ​metilaze
prenose na guanin i citozin metil grupu. Kada su nukleotidi metilisani takav gen nece biti
prepisan. Embrionalnim celijama je potrebno da se sto brze dele i zbog toga je 90%
genoma embrionalnih celija metilisano (spada u negativnu kontrolu). Postoje enzimi
demetilaze​ koje skidaju metil grupe i tad ce gen opet biti aktivan (pozitivna kontrola).
4. Hemijske promene na histonima ​acetilacija, fosforilacija i metilacija​ - Ukoliko se
histoni fosforilisu ili acetilisu, doci ce do odbijanja histona i DNK i samim tim se histoni
odvajaju od DNK; ove hemijske modifikacije izazvace odvajanje DNK od histona i
omogucice RNK-polimerazi da pridje promotoru i da prepise odredjeni gen (pozitivna
kontrola).
5. Promena mesta gena na hromozomi - ​pozicioni efekt​ - na hromozomima; na
hromatinu postoje heterohromatin (tamnije obojen, kondezovan) i euhromatin (svetlije
obojen, metabolicki aktivan). Neki gen je promenio mesto na hromozomu i presao iz
euhromatinskog regiona i heterohromatinskog - njegova aktivnost ce se smanjiti i
obrnuto; ukoliko gen predje iz heterohromatinskog regiona u euhromatinskog - onda se
gen aktivira.

Regulacija aktivnosti gena na nivou transkripcije

1. Ubrzanje inicijacije transkripcije putem “inhenesera”
2. Aktivacija gena putem steroidnih i proteinskih hormona
3. Aktivacija faktorima rasta
4. Aktivacija regulatornim proteinima

Enchanceri ubrzavaju transkripciju - sekvence na DNK koje se mogu nalaziti ispred,

mogu iza i mogu u sredini gena, za njih se moze vezati tzv. ​Protein aktivator​. Kad se
enzim brzo i lako veze za promotor povecava se kolicina genskog produkta. Silenceri
usporavaju transkripciju - onemogucavaju vezivanje DNK polimeraze na promotor

Inicijacija transkripcije putem steroidnih hormon

Steroidni hormoni (hormoni nadbubrezne zlezde, polni hormoni)
U razlicitim tipovima celijama, imamo razlicite receptore. Steroidni hormon deluje preko
kompleksa homon-receptor, ujednom tipu celija se veze za jedan gen, u drugom tipu
vezuje za neki drugi gen. Steroidni hormoni mogu u razlicitim tipovima celiajam mogu
izazvati aktivnost razlicitih gena, izazivaju sistemske promene u organizmu.

Aktivacija gena putem proteinskih faktora

Proteini (proteini aktivatori) vezivanjem na odredjenim mestima na DNK, izazvali su
formiranje petlje. Ovo formiranje petlje ce kao enchancer dovesti do brze transkripcije.

Regulacija na nivou posttranskripcije

1 gen kad se aktivira u zavinosti od toga kako se obradi moze u razlicitim tipovima celija
da da potpuno razlicite proteine. Razlicita obrada moze dovesti do 5 razlicith proteina.

Regulacija na nivou translacije

1. Produzenje poluzivota iRNK
- fomira se kompleks iRNK za kazein (fosfoprotein; glavni protein mleka) i prolaktin
(hormon koji izaziva lucenje mleka)
Prolaktin moze da se veze za iRNK i da produzi zivot 10x iRNK. Od jedne iRNK cemo
imati 10 puta vecu kolicinu kazeina nego da prolaktin nije prisutan, taj fenomen naziva
se ​stabilizacija iRNK​. (pozitivna kontrola)
2. Degradacija iRNK od strane proteina ciju sintezu kontrolise; novosintetisana antitela
degraduju iRNK sa koje su translatovana; Ima i negativna kontrola (feed back -
povratna sprega). Celije koje sintetisu antitela, kad se organizma brani od bolesti
potrebna je odredjena koncentracija antitela, cela produkuje i kad vise nije potrebno
zaustavlja se tako sto se to antitelo vezuje za iRNK za koje je nastalo i samim tim ce da
je unisti i translacija ce prestati.

Regulacija genske ekspresije na nivou posttranslacije

1. Uklanjanje sekvenci aminokiselina iz polipeptida, proteoliza (insulin, amelogenin
(glavni protein gledji)). Da bi amelogenin vrsio funkciju kako treba potrebno je da se
odredjene sekvence amelogenina uklone, to nazivamo proteoliza i posle tog uklanjanja
amelogenin deponuje kristale i fomira gledj. Aktiviranjem gena za insulin nastaje protein
koji se naziva preproinsulin, on prvo gubi tzv. Signalnu sekvencu (proteoliza) i od
preproinsulina nastaje proinsulin, kasnije se taj proinsulin modifikuje tako sto se
ukanjaju odredjeni delovi peptida i formiraju se 2 odvojena fragmenta peptida koji su
vezani S-S disulfidnim vezama, i posle tog uklanjanja nastaje insulin.
2 Postranslacione kovalentne modifikacije proteina: (fosforilacija, acetilacija,
glikolizacija) Veliki broj enzima se aktivira ili deaktivira fosforilizacijom, antitela se
formiraju glikolizacijom, a veci broj proteina se moze i acetilisati

Genske mutacije
Pojam mutacija je mnogo stariji od genskih mutacija i odnosi se na tzv. Mutirani fenotip.
Mutacije se dele na: ​hromozomske ​(promenu u broju hromozoma i u strukturi) i
genske ​(promenu u nukleotidnim sastavu)
Karakteristike mutacija:
1. Uglavnom stetne
- letalne (dovode do smrti organizma - cisticna fibroza, Tej-Saksova bolest)
- subletalne (mogu dovesti do smrti) - fenilketonurija (nastaje kao posledica defekta
jednog enzima koji treba da razlgadi aminokiselinu fenil-alanin u krvi, zbog defekta
fenil-alanin se nakuplja u CNS-u, kao rezultat nakupljanja prvo dolazi do mentalne
retardacije, a kasnije moze imati i smrtonosni ishod), hemofilija

2. Mogu se ispoljiti:
- po rodjenju (polidaktilija)
- u adultnom periodu (huntington-ova horea (nekontrolisani i nevoljeni pokreti - nastali
defektom Hantingtina (proteina))

3. Ispoljavaju se:
Kada je mutiran gen prisutan na jednom od homologog para hromozoma (​dominantna
mutacija​) - Hantingtonova horea, ahondroplazija, polidaktilija, sindaktilija, brahidaktilija
Kada se mutirani gen nalazi na oba homologa hromozoma (​recezivna​ ​mutacija​) - sve
enzimopatije se nasledjuju ovako (fenilketonurija, alkaptonurija, galaktozemija,
Teisaksova bolest)

4. Nastaju:
Kao rezultat gresaka tokom replikacije koje se desavaju zbog hemijske prirode molekula
DNK (​spontane​ ​mutacije​)
Usled delovanja nekog hemijskog, fizickog ili bioloskog agensa (​indukovane​ ​mutacije​)

5. Prenose se:
Kada se mutirani gen nalazi u gametima ili u nekoj od celija koja ce se diferencirati u
gamet - ​germinativne mutacije
Ukoliko je mutirani gen prisutan samo u somatskim celijama mutacija se ne prenosi na
potomstvo - ​somaticke mutacije
Fenomen izazvan somatickim mutacijama naziva se ​mozaicizam​.

Fenotipski efekti genskih mutacija

- izmenjeni protein
- smanjena koncentracija normalnog proteina
- odsustvo proteina
Pod mutacijom se smatra samo ona promena koja obuhvata promenu baznog para, ta
promena moze da se desi u tzv. ​Kodirajucim​ ​regionima​, a moze da se desi i u tzv.
Nekodirajucim​ ​regionima​. Veliki broj mutacija se desava u visokorepetivinim
sekvencama, ali svaka promena nema fenotispki efekat.

Promene na nekodirajucim sekvencama koje mogu dovesti do fenetipskog efekta

1. Mutacije na ​promotoru​ - izostanak sinteze protein (RNK polimeraza se nece uopste
vezati, kad nema enzima nema ni iRNK, samim tim nema ni proteina)
2. Mutacije na “​enchancerima​” - snizen nivo kocentracije proteina u celiji
3. Mutacije na ​spojevima​ ​egzona​ i ​introna​ - mutirani protein (snRNK nece prepoznati
mesto gde treba da se veze da bi uklonila introne i povezala egzone i zbog toga iRNK
nece biti obradjena kako treba i nastaje mutirana iRNK, kao rezultat mutacije na
spojevu introna i egzona nastaje mutirani protein sa smanjenom ili gubitkom bioloskog
znacaja)
4. Mutacije na ​terminacionim​ ​sekvencama​ - mutirani protein (RNK dalje prepisuje
iRNK i nastaje veca iRNK koja se translatuje u veci protein, ali nece biti funkcionalan)

Genske mutacije u kodirajucim sekvence

Genske​ ​supstitucije​ - zamena jednog baznog para drugim
Tranzicije​ - zamena jedne purinske baze drugom purinskom (A-G, G-A) ili jedne
pirimidinske drugom pirimidinskom (T-C, C-T)
Transverzije​ - zamena jedne purinske baze nekom od dve pirimidinske (A-T ili A-C;
G-T ili G-C), kao i jedne pirimidinske u neku od dve purinske (T-G ili T-A; C-G ili C-A)

Tranzicija (AT-GC)

5’ .. TCTCAA​?​AATTTACG … 3’ sense
3’ ...AGACTT​?​TTAAATGC … 5’ matricni

Zamena baznog para na kodirajucoj DNK izaziva promenu jednog kodona

1. Zamena baznog para dovodi do promene kodona koji ce dovesti do zamene jedne
aminokiseline drugom hemijski razlicitom - ​Missense​ mutacija - gubi se bioloska
aktivnost polipeptida
2. Zamena baznog para uslovice promenu nekog smislenog kodona u neki od STOP
kodona - ​Nonsense​ mutacija - desice se prevremen prekid sinteze proteina. Skraceni
polipeptid gubi biolosku aktivnost
3. Zamena jednog baznog para dovodi do promene kodona i zamene aminokiseline
drugom hemijski slicnom aminokiselinom - ​Neutralna ​mutacija - bioloska aktivnost
proteina ostaje nepromenjan
4. Zamena baznog para dovodi do promene kodona, ali promenjeni kodon nosi sifru za
istu aminokiselinu - ​Silent ​mutacija

Srpasta anemija - razlog za nastanak ove bolesti je pojava tzv. Hemoglobina S - slozeni
portein sastavljen iz 2 alfa i 2 beta lanca i izmedju njih je inkorporisana prosteticna
grupa ​hem​ koja ima kapacitet za transport kiseonika. Da bi se maksimlano
transportovao kiseonik neophodno je da tercijarna i kvarternarna struktura budu intaktni
tj. Ocuvani i to ce se desiti samo ako su normalni i alfa i beta lanci hemoglobina. Ovo
oboljenje nastaje tako sto je mutacija pogodila samo jedan od 4 lanca i to ovaj beta
lanac, gen za beta globin.
5’ GTG CAC CTG ACT CGT GAG GAG AAG 3’
3’ CAC GTG GAC TGA CGA CTC CTC TTG 5’
​T
A
Transkripcija

5’ GUG CAC CUG ACU CGU G​U​G GAG AAG 3’

Translacija

Val-His-Leu-Thr-Pro-​Val​-?-?

Rezultaje do nastanka B-S lanca hemoglobina i dovodi do nastanka srpastog eritrocita

(nece ostvarivati biolosku aktivnost, nece vezivati 4 molekula kiseonika); rezultat
srpaste anemije je smanjena kiseonika u svim celijama

Plejotropni efekat mutiranog gena za beta lanac hemoglobina

1. Kraci zivotni vek eritrocita
2. Poremecaj u cirkulaciji
3. Tromboza (zacepljenje krvnih sudova usled velike gustine eritrocita)
4. Uvecana jetra
5. Poremecaj u radu srca i slezine
Mutacija na ovom genu ima plejotropni efekat (istovremeno izaziva vise poremacaja)

Genske delecije ​- gubitak jednog ili vise nukleotidnih parova na genu

Genske insercije​ - dodavanje jednog ili vise nukleotidnih parova na genu

Genske delecije i genske inercije - uglavnom dovode do pomeranja okvira citanja -

frameshift mutacije

Delecija
Normalno Ile-Ile​-Phe​-Gly-Val
T ATC AT​C TT​T GGT GTT
A TAG TA​G AA​A CCA CCA

Cisticna fibroza T ATC ATT CGT GTT

A TAG TAA CCA CAA
Ile - Ile - Gly - Val
 A ​F508​ - izgubljena amino kiselina fenilalanin na polozaju 508
Eliminacijom 3 nukleotida, gubi se aminokiselina i rezultat je mutiran CFRT protein.

Cisticna fiborza
Najucestalije oboljenje koje se nasledjuje ​autozomno recesivno
Uzork nastanka je mutacija na genu za transmembranski protien CFTR (odgovoran za
transport hloridnih jona). Opisano je preko 1000 razlicitih mutacija od kojih je
naucestalija delecija tri nukleotida na 508-om kodonu.
Mutacija ne CFTR genu izaziva poremecaje na plucima (umesto elasticnosti pluca,
pluca postaju fibrozna, elasticne bronhiole se zamenjuju vezivnim tkivom; usled
poremecenog trasnporta hloridnih jona, na plucima se stalno stvara sluz koja je
pogodno tlo za bakterije; i pankreasu (nema eksrecije tripsina i hemotripsina i ne mogu
da vare proteinski hranu) koji uglavnom imaju smrtonosan ishod.

INSERCIJA

Normalno Arg - Ile - Ser - Tyr - Gly - Pro - Asp

CGT ATA TGC TAT GCG CCT GAC
GCA TAT AGG ATA CGG GGA CTG

CGT ATA TC​T ATC​ CTA TGC CCC TGA

GCA TAT AG​A TAG​ GAT ACG GGG ACT
Arg - Ile - Ser - ​Ile - Leu - Cys - Pro - Stop
Tej Saks alel

Insercija 4 nukleotida dovodi do pomeranja okvira citanja - ​frameshift ​mutacija (ne

dovode samo do veceg broja aminokiselina, vec mogu i da izazovu prevremeni prekid
translacije - skracene polipeptida)

Dinamicke mutacije
Promene nasledne osnove nastale kao rezultat umnozavanja tripleta nukleotida, u
kodirajucim ili nekodirajucem delu gena.
- Fragilni X sindrom
- Hantingotonova Horea
- Fridrajhova Ataksija
- Miotonicka distrofija
Normalna replikacija
CAG CAG CAG
GTC GTC GTC GTC GTC
Proklizavanje tokom replikacije - zbog toga nastaju dinamicke mutacije

Izmenjena ekspreija Nefunkcionalni protein Izmenjeba stabilnost iRNK

Promotor - fragilni X sindrom; Intron - Fridrih Taksova
Egzon - Huntingtonova horea; 3’ nekodirajucem - miotonicka distrofija

Fragilni X sindrom
Normalne osobe: 6-52 ponovka (mod)
Normalne osobe - ​premutacija​; 50-230 ponovaka
Obolele osobe - ​puna​ ​mutacija​; stotine pa i hiljade ponovaka

-nema direktno prelaza od normalnog broja ponovaka u punu mutaciju

Anticipacija​ - pojam predvidljivosti dobijanja potomsta za nekim oboljenjem ili

poremecajem na osnovu broja umnozenih tripleta.

Mehanizmi popravke DNK

​

Spontane​ mutacije:
- nastaju kao rezultat hemijske prirode molekula DNK
Indukovane​ mutacije:
- nastaju usled delovanja nekog hemijskog, fizickog ili bioloskog mutagena

Spontane mutacije​:
1. Pogresno sparivanje tokom replikacije izazvano postojanjem retkih ​tautomernih
oblika baza​ (pored normalnih azotnih baza, postoje i nestandardne azotne baze usled
spontane promene strukture u azotnim bazama)
2. ​Depurinicija - ​odvajanje purinske baze od secer-fosfatnog kostura
3. ​Deaminacija​ - oksidovanje amino grupe do keto grupe

1. Tautomerni oblici baza

Standarnde azotne baze adenin i guanin. Adenin poseduje amino grupu i nalazi se u tzv
amino grupu. U okviru adenina vodonik moze spontano da predje na susedni atom
azota i da amino forma adenina predje u imino formu adenina. Kad adenin pretrpi
spontanu hemijsku promenu imino oblik adenina nece se vezati za timin nego za
citozin.
Guanin poseduje keto grupu - normalno stanje adenina tj. Keto stanje guanina. Moze da
vodonik predje na atom kiseoinka unutar keto grupa i da se od keto grupe fomira enolna
grupa - retka promena. Guanin iz keto oblika prelazi u enolni oblik i nece imati afinitet
prema citozinu nego prema timinu.
Citozin se nalazi u amino obliku, medjutim vodonik moze da predje na susedni atom i
da citozin iz amino oblika pretovri u imino oblik, takva izmemenja forma se sjedinuje sa
adeniom
Timin poseduje keto grupu; vodonik moze da predje na atom kiseoinka unutar keto
grupe i od keto grupe formira se enolna grupa; nece se sparivati sa adeninom vec sa
guaninom

Tautomerni oblici baza dovode do ​tranzicija

A​T​GC ---- ​TA​CG

 ATGC
ATGC
T​A​CG ---- TA’CG--- TACG
ACGC --- A​C​GC
T​G​CG A = amino A’ = imino TA>CG

2. ​Depurinacija​ - gubitak adenina ili guanina usled raskidanja glikozidne veze izmedju
deoksiriboze i purinske baze vodi stvaranju ​AP​ ​mesta​ (​apurinsko​ ili ​apirimidinsko
mesto).
Naspram ​AP mesta​ se tokom replikacije ​uglavnom​ ugradi purinska baza, sto vodi
nastanku genske supstitucije tipa ​transverzije
- 5000 purina/po celiji/po danu se ugubi
- 100 pirimidina/po celiji/po danu se gubi
Rezultati depuniracija - posle replikacije dobija se 1 normalan i 1 delecioni lanac
Molekul DNK koji na nekom ima depuniraciju moze da reparira tu gresku, ali ako se na
mestu gde je nastala depuniracija ugradi azotna baza istog tipa nastaje transverzija

3. ​Deaminacija​ - oksidacija amino grupe (NH2) u keto grupu (CO) dovodi do

pretvaranja ​citozina u uracil​, kao i ​5-metil citozina u timin​, sto ce izazvati pogresno
sparivanje baza tokom replikacije ​(tranzicije)​.
Ucestalost je 100 po celiji/po danu

Deaminacija baza dovodi do ​tranzicija

AT>A*C>GC - adenin prelazi u hipoksantin
GC>G*C - guanin kad je oksidovan daje ksantin, ali ovako suptitusian guanin ce se
idalje vezivati za citozin
CG>C*A>TA - citozin deaminacijom nece imati afinitet prema guaninu, nego prema
adenina, a takav adenin ce dovesti do ugradnje timina
CG>C*A>TA - metilisani citozin kada se deaminuje i i formira keto grupu, takav citozin
nema afinitet prema guaninu nego prema adeninu koji ce dovesti do ugradnje timina

Enzimi glikozilaze isecaju pogresne azotne baze (hemijske izmenjene azotne baze)

1. Hemijska mutgeneza
a) bazni analozi
b) modifikatori azotnih baza
c) interkalirajuci agensi
d) molekuli koji formiraju intra/interlancane veze u DNK
2. Fizicka mutageneza
a) nejonizujuce zracenje (UV zracenje)
b) jonizujuce zracenje (X-zracenje, gama zracenje, alfa zracenje, elektroni, neutorni)
3. Bioloska mutageneza - virusna insercija (ugradjivanje virusa u genom domacina -
HIV, HTLV)

1. Hemijska mutageneza
a) Bazni​ ​analozi​ - jedinjenja slicna po hemijskom sastavu bazama koje normalno ulaze
u sastav molekula DNK.
5-bromouracil​ (analog T), ​2-amino​ ​purin​(analog A) kada se ugrade u DNK izazvace
pogresno sparivanje baza tokom replikacije, koje vodi genskim supstitucijama tipa
tranzicije​.
Bazni analozi takodje mogu da se nadju u keto (vezuje se za adenin) i enol (vezuje se
za guanin) formi.

Dejstvo 5-Br uracila i 2 amino purina

AT>ABu>GC

2-amino purin (analog A)

AT>2ApT/C>GC

b) Modifikatori azotnih baza

1. Hidroksilacija (vezivanje OH grupe) - hidroksilamin
2. Alkilacija(vezivanje alkil grupe) - etil, metan sulfonat, nitrozoguanidin
3. Deaminacija (oksidacija amino grupe) - nitriti
Sve ove promene uzrokovane hemijskim molekulima dovodi do ​TRANZICIJA

4. Vezivanje aromaticnih ugljovodonika

- ​benzpiren​ (duvanski dim), ​aflatoksin​ (produkt gljivica), vezuju se za guanin
izazivajuci odvajanje od secera ​(AP mesta)​ dovode do ​transverzije​, potentni
kancerogeni​; metabolisu se u jetri i enzimi jetre ih prevode iz lipofilnog u hidrofilni oblik
koji se vezuju za ​guanin

c) Interkalirajuci agensi - ​jedinjenja koja se umecu izmedju baznih parova

- ​akridinske boje​ (baktericidi i antiseptici)​ ​- akridin, oranz, proflavin
- etidijum bromid
Imaju velicinu parova nukleotida, umecu se izmedju susednih baznih parova u molekulu
DNK. Dovode do ​insercije​ ili ​delecija​ nukleotida tokom replikacije tj do “​frameshift​”
mutacija

d) molekuli koji formiraju intra/interlancane veze u DNK molekulu

Postoje slozeni hemijski molekuli koji mogu povezati 2 ​susedna​ ​nukleotida​ u ​jednom
istom​ DNK molekuli. Postoje hemijski molekuli koju mogu povezati nukleotida
narspramnog​ lanca i koji mogu povezati 1 ​nukleotid​ sa ​dodatnim​ ​proteinima​ i
postoje hemijski molekuli koji se mogu ​vezati​ ​za​ ​jednu​ ​azotnu​ bazu kao sto je
benzpiren ili aflatoksin. Ove greske ne mogu da se poprave.
Jedan od tih molekula je cisplatin (koristi se u hemoterapiji - kod kancera)
- blokirana replikacija i transkricpija
- zaustavljen celijski ciklus
- celijska smrt (apoptoza)

Efekat UV zracenja na DNK

- formiraju se kovalentne veze izmedju susednih pirimidinskih baza: stvara se dimer
izmedju timina-timina, timina-citozina ili C-C
- stvaranje dimera izaziva ​distorziju heliksa​ (promena svoje strukture) sto dovodi do
gresaka tokom replkacija i transkripcije

Efekat jonizujuceg zracneja na DNK​ zavisi od:

Vrste, doze i vremenskog perioda izlozenosti zracenju
- Akutna i hronicna doza zracenja
Ako jedna osoba primi vecu dozu zracenja u kratkom vremenskom periodu, posledice
mogu cak biti i letalne; medjutim kad bi se ista doza zracenja dobila u razlicitim
vremenskim intervalima u manjim dozama ne bi bio toliko stetan, zato sto u organizmu
postoje mehanizmi koji popravljaju DNK.
Jonizujuce zracenje - mala talasna duzina; visoka energija
Efekat jonizujuceg zracenja na nivou DNK:
1. ​Direktno​ ​delovanje​ na DNK - raskidanje fosfodiestarkih veza na jednom ili na oba
lanca, ​blokada transkricpije
2. ​Indirektno delovanje​ sastoji se u formiranju slobodnih radikala (ROS) koji dovode
do: oksidacija baza, koje rezultuju ​supstitucijom nukleotida
(* u aerobnom metabolizmu nastaju ​slobodni radikali​ koji dovode do ​oksidacija baza​)

Efekat jonizujuceg zracnja na nivou hromozoma:

Strukturne aberacije hromozoma:
1. Delecije
2. Translokacije
3. Inverzije
4. Dicentricni hromozomi - broj hromoza sa dve centromere ukazuje na primljenu dozu
zracenja
Mehanizmi popravke DNK “REPAIR” sistemi
1. Direktna reparacija
2. Reparacija isecanjem baza
3. Reparacija isecanjem nukleotida
Ova 3 su prereplikativni
4. “Mismatch” reparacija
5. Reparacija dvostrukih prekida
Ova 2 su postreplikativni
Ukoliko postoje prekidi na hromozomu, izmene na baznim parovima, takav molekul
nece moci da udje u mitozu. Cilj je da se spreci umnozavanje celija sa ostecenjem
nastalog materijala. One celije koje ne mogu da se poprave bice preusmerene u
programirano umiranje. Sve one celije koje se ne odstrane aptozom mogu da se
pretvore u tumorske celije.

1. Direktna reparacija alkil-transferazom

Direktnom reparacijom se najcesce oklanjaju alkil grupe sa azotnih baza. Ako imamo
neku izmenu za Guanin vezanu metil grupu, da ne bi doslo do substitucije nukleotida
zbog alkilacije, u celijama postoje enzimi koji su zaduzeni za uklanjanje alkil grupa
(metil grupa se uklanja sa guanina i enzim se vezuje sa metilom) i guanin se normalno
vezuje sa citozinom.

2. Reparacija isecanjem baza

Uklanjanje pogresnih baza:
- hidroksilovane baze (OH)
- deaminovane baze NH2>C=O)
- alkilovane baze (CH3, C2H5)
- oksidovane baze

Uklanjanje jednostrukih prekida

Ako je u pitanju deaminacija jedne azotne baze. Npr citozin koji je transformisan u uracil
i taj uracil dovodi do ugradnja timina. Medjutim ovaj uracil je nepozoljan molekulu DNK i
bice isecen pod dejstvom enzima ​uracil DNK glikozilaza​. AP endonukleaza na mestu
AP zaseca fosfodiestarku vezu, uklanja sefer i imacemo prazninu u molekulu DNK, taj
nedostajeci nukleotid zamenice se uz pomoc enzima DNK polimerazom (dodaje
nukleotid) i povezace se sa DNK ligazom
3. Reparacija isecanjem nukleotida
Reparira:
- dimere pirimidina
- hemijski modifikovane baze policiklicnim ugljovodonicima
Xeroderma pigmentosum
Cockayne-oy sindrom

Ceo ovaj mehanizam kontrolisan je od strane 30 enzima.

Jednu od gresaka koji prepoznaju ovu gresku su dimeri pirimidina, enzim nukleaza ce
zaseci jedan od lanaca na kome se nalazi dati dimer pirimidina na nekom rastajanju u
duzini od oko 30 nukleotida; znaci citav taj segment se odstrani uz pomoc enzima
helikaza, a ta velika praznina se nadoknadi uz pomoc enzima DNK polimeraza u smeru
5’-3’ ugradi nukleotide i enzim ligaza ce formirati poslednju fosfodiestarsku vezu.

4. Uklanjanje pogresno sparenih baza “Mismatch” repair​ (nasledni nepolipozni

kancer kolona)
Na molekulu DNK na odredjenom mestu mogu se ugraditi pogresni nukleotidi. U
novosintetisanom lancu, doslo je do pogresnog ugradjenog nukleotida, cilj je da se
odstrani korektnim nukleotidimo. Na izvestnom rastojanju na mestu gde je nastala ta
promena, nalazi se niz konzerviranih nukleotida i u okviru ove sekvence na starom
lancu imamo metilovan jedan od nukleotida. Stari lanac je uvek metilisan,
novosintetisani lanac nakan replikacije nije metilisan, tek ce posle biti. Mehanizam
zaduzen za popravku ove greske ce zaseci novosintetisani lanac od mesta gde je
nastala promena pa sve do tog konzerviranog niza nukleotida. Egzonukleaza iseca
fragment tog lanca, a zatim DNK polimeraza nadoknadi nukleotide, a ligaza ih spoji.

5. Reparacija dvostrukih prekida

Blumov sindrom​ ​(sindrom prekida hromozoma)
Kancer dojke

Na molekulu DNK mogu se formirati jednostruki ili dvostruki prekidi (teze ih je popraviti).
Celija koja popravi prekide, ima visok rizik da postane tumorska celija. Postoje 2 nacina
kako se popravljaju prekidi: reparacija nastala nehomologih krajeva i homologa
rekombinacija
U celiji postoje enzimi koji ce tu gde je mesto prekida zaseci oba lanca i na taj nacin ce
se izgubiti veci broj nukleotida u okviru tog dvostrukog prekida. Pa ce se ova praznina
nedostatak velikog segmenta u molekulu DNK nadoknaditi tako sto ce taj hromozom sa
dvostrukim prekidom izvrsiti rekombinacijom sa sestrinskom hromatidom ili homologim
hromozomom. Pravi se homologija sa nepromenjenim hromozom i na osnovu te
homologije po principu komplementarnosti.

Spajanje nehomologih krajeva

Zasecanja mogu biti prisutni na istim ili razclitim mestima. Ako su na razlicitim mestima
aktiviraju se enzimi koji ce osuti mesto tog prekida, izgubi se taj segment DNK, a zatim
kad se prekinu krajevi, spoje se opet. Delecija DNK sekvence putem spajanja prekinutih
krajeva bez delecije.

Mutacije u genima mehanizma popravke DNK dovode do:

Xeroderma pigmentozum (povecan rizik za kancer koze)
Blumov sindrom (povecan rizik za razvoj tumora)
Kokejnov sindrom (patuljast rast, neuroloski poremecaji)
Nasledni nepolipozni kancer kolona

​Mendelska genetika
Monogensko nasledjivanje - pracenje jedne osobine koja je pod kontrolom jednog para
gena.
Tipovi nasledjivanja:
Monogenske​ (Mendelske) bolesti - poznato oko 10 000
Uslovljene su mutacijama pojedinacnih gena, a nasledjuju se:
- autozomno dominantno: ukoliko je dovoljan jedan mutirani alel da se bolest ispolji
- autozomno recezivno: za ispoljavanje bolesti potrebno je prisustvo oba mutirana alela
- dominantno vezano za hromozom X
- recezivno vezano za hromozom X

Autozomno dominantno
- pogadja osobe oba pola
- prenose osobe oba pola
- obolela osoba ima obolelog roditelja
- dete obolele i zdrave osobe ima 50% verovatnoce da bude obolelo

​ enetrantnost i ekspresivnost
P
Penetrantnost​ - procenat nosilaca odredjenog ​dominantnog ​alela koji ispoljavaju dati
fenotip. Kada je procenat manji od 100, govori se o smanjenoj penetrantnosti.
Penetrantnost je vezana i za godine
Ekspresivnost​ - stepen ispoljavanja efekta gena; gen promenjive ekspresivnosti:
fenotip varira od blage do teske forme.
​ ​Autozomno dominantne bolesti
- ​Ahondroplazija​ - skracene kosti udova, dok su kosti trupa normalne, a lobanja
povecana. Osobe su normalne inteligencije. Ucetstalost ovog oboljenja je 1:25 000.
Izrazeno je odmah po rodjenju (G-A tranzicija na 1138 nukl, odnosno 380 a.k. (arg-gly)
u FGFR3) - point mutacija gena FGFR3 fibroblast growth factor receptor 3
- ​Huntington-ova​ ​bolest​ - neurodegenerativno oboljenje uzrokovano dinamickom
mutacijom u genu za Hantingtin na 4p16.3 (CAGCAGCAG) Ucestalost 1:17 000
- ​Miotonicka​ ​distrofija​ - degenerativno oboljenje misica, posledica dinamickih mutacija
(CTG tripleti) u genu za miozinsku kinazu na hromozomu 19 (1:8 000)
- ​Marfanov​ ​sindrom​ - mutacija u genu za fibrilin (1:5 000)
- ​Familijarna​ ​hiperholesterolemija​ mutacije u genu za LDL (low density lipoproteins)
receptor (1:500)

Autozomno recesivno
- obolele osobe se najcesce radjaju od zdravih roditelja
- roditelji obolelih su asimptomatski prenosioci
- pogadja oba pola
- verovatnoca radjanja bolesnog deteta je 25%

​ Autozomno recesivne bolesti

- ​Cisticna fibroza - ​ 1:1800-2500, mutacija u genu CFTR
- ​Fenilketonurija​ - mentalna retardacija, posledica mutacija u genu za fenilalanin
hidroksilazu, 1:10000
- ​Tay-Sachs-ova​ bolest - 1/3600 Ashkenazi Jevreji (mutacije u genu za
heksozaminidazu A)
- ​Srpasta​ ​anemija​ - mutacija u genu za beta globinski lanac Hb, 1:360
Afroamerikanaca
- ​Albinizam​ - mutacije u genu za tirozinazu, 1:17000
​ ecesivno
R vezano za X
- najcesce pogadja muskarce
- majka je asimptomatski prenosilac
- nema prenosenja sa oca na sina

Recesivne vezane za hromozom X bolesti

- Hemofilija A i B (geni za faktor koagulacije VII i IX)
- Daltonizam (8% Britanaca)
- Duchenne-ova i Becker-ova misicna disrtofija (delecija gena za distrofin)
- Amelogenesis imperfecta (mut. Amel X)
​Dominantno vezano za X
- pogadaj oba pola
- dete obolele majke ima 50% verovatnoce da oboli
- dete obolelog oca ima 100% verovatnoce da oboli ako je zensko, dok sin nema sanse

Dominantna oboljenja vezana za hromozom X

- vitamin D nezavisni rahitis (hipofosfatemija)
- Rett-ov sindrom

​Geneticki polimorfizmi
- 99.9% nukleotida ima istu DNK sekvencu kod ljudi
- 0.1% nukleotida - ​Varijacije u DNK​ (od neutralnog do stetnog efekta)
- supstitucije, delecije/insercije, ​tandemski ponovci ​(jendostavni nizovi nukleotida
ponovljeni veci broj puta)
U nekodirajucoj (izmedju gena i unutar introna) i kodirajucoj sekvenci (u manjem
procentu).

Geneticki polimorfizmi - nasledjivanje geni koji imaju vise razlicitih alelnih formi

​Tipovi genetickih varijacije

Mutacije​: ​Genetiski​ polimorfizmi
- kod manje od 1% populacije - u vise od 1% populacije
- retke - cesti
- uticu na fenotip - vecinom ne uticu na fenotip, ili mogu
imati
mali efekat (uticu na gensku
ekspresiju
- predispozicija za bolesti, efekat na
terapiju
​Multipli aleli
Fenilketonurija​:
- oko 400 alela
- fenotipovi (teski, srednji, slabi i blago primetni simpotimi bolesti)
- korelacija izmedju genotipova i rezima dijete
Cisticna​ ​fibroza​:
- oko 1000 alela (70% mutacija, deltaF508)
- homozigoti - deltaF508, dovode do teskih poremecaja pluca i pankreasa
- 30% mutacija u vezi sa disfunkcijom pankreasa
​ ipovi genetickih polimorfizama
T
1. SNP (polimorfizam pojedinih nukleotida)
2. Mikrosateliti, minisateliti (razliciti broj uzastopnih ponovaka)
3. Inserciono/delecioni polimorfizmi (dodavanje ili gubitak nukleotida)

SNP
(1/300-1000b.=5-10 miliona u genomu)
3x10*9/10*3= 3x10*6 SNP-ova u genomu coveka
90% svih polimorfizama (su snipovi), rizik za bolesti
Ovo su promene u genomu coveka, mogu pretstavljati markere za rizik neke bolesti.
Izmene na specificnim DNK sekvencama na svakom 300-1000 mestu.

SNP profili - povecan ili smanjen rizik za razvoj bolesti, dobar/los odgovor na terapiju
SNP Haplotipovi - grupa polimorfizama koji se zajedno nasledjuju

Mikrosateliti
- oko 100 000 u genomu; ponovci 2,3,4 nukleotida/x5-25
AT​AT​AT… (dinukleotidi)
TAG​TAG​TAG… (trinukleotidi)
TAGT​TAGT​TAGT… (tetranukleotidi)
TAGGC​TAGGC​TAGGC… (pentanukleotidi)

TTC​TTC​TTC - A1 alel (3x)

TTC​TTC​TTCTTCTTC - A2 alel (5x)
Na homologom hromozomu nalazi se isti satelitni marker, ali u broju 5. Ova osoba je
heterozigot za ovaj satelitni makrer

Nalaze se izmedju gena u nekodirajucim segmentima koji su jako varijabilni u svojoj

duzini zbog razlicitog broja ponovaka. Nalaze se izmedju gena, oznacavaju se kao
gena, ali nemaju pravu funkciju kao gena (gen je ona struktura koja ce biti prepisana i
prevedena u neki produkt). MIkosatelitni polimorfizmi se ne prepisuju - segmenti koji su
locirani na homologim hromozima, nasledjuju se kao geni, ali se ne prepisuju. Koriste
se kao geneticki markeri u DNK analizama.
Mikrosateliti - geneticki markeri u odredjivanju srodnosti unutar porodica.
Tako sto se molekularno genetickim analizama koji se razlikuju po broju svojih
ponovaka detektuju na posebnim strukturama - gelovima, membrana itd… na osnovu
svoje pokretljivosti u elektricnom polju. Svake marker moze se izdvojiti - iseci iz
molekula DNK, postaviti u elektricno polje i na osnovu pokretljivosti u elektricnom polju
moze se odrediti genotip. Sto je manja duzina mikrosatelitnog markera, taj ponovak ce
se brze kretati, sto je veca duzina sporije ce se kretati. Sto je molekulska masa DNK
molekula veca - sporije se krece i nalazi se na nekim gornjim pozicijama u elektricnom
polju.
Mikrosatelitni markeri se koriste u identifikaciji osoba - DNK analiza. Koriste se veci broj
razlicitih mikrosatelitnih markera da bi se odredio genski profil svake osobe. U
laboratorijskim uslovima postoje neki komercijalni setovi mikrosatelitnih markera koji se
koriste za identifikaciju osoba. Kod svake osobe analizira se veci broj razlicitihih
mikrosatelitnih markera lociran na razlicitim hromozima. Kod svake osobe se analiziraju
isti setovi gena. Kada se testira veci broj, takvi mikrosatelitni markeri se u
laboratorjiskim uslovima mogu da se uoce svojom pokretljivosti.

Mikrosateliti - geneticki markeri za pracenje prisustva gena za nasledne bolesti. Da bi

odredili da li neka osoba ima mutirani gen, ne moramo da ga trazimo vec se na osnovu
mikrosatelitnih markera indirektno moze zakljuciti da neka osoba ima mutirani gen. Ako
je u pitanju jedan roditelja otac koji je heterozigot za dominantnu mutacijom koja se
nalazi u trinukleotidnom ponovku CAG 15 puta sigurno ce imati neki mutirani gen koji
nasledjuje boles i majku koja je heterozigot i ponovke CAG sa nekim drugim brojevima
npr 7 i 18.

Mini sateliti
- oko 1000 u genomu; ponovci 10-100 nukleotida/x10*2-10*3
Geneticki markeri
Mini sateliti se rasporedjeni duz celog DNK molekula, ali najvise su na telomerama
(zavrseci krajeva hromozoma). Telomere su specificne zbog toga sto se mini satelitnitni
polimorfizmi sa svakog celijskog deobom skracuju zbog gubitka mini satelitnih krajeva
na svakim krajevima hromozoma.

Nasledjivanje krvnih grupa

​
Aleli A i B su kodominantni; alel O je recesivan

Krvne grupe: A B AB O
Razlike u 4 baze. O se razlikuje u prisustvu samo jedne 1bp koja dovodi do frameshift
mutacije i zbog toga je recesivan alel - nefunkcionalan.

Produkti alela ABO sistema krvnih grupa:

Alel​ ​A​ - prepisan i preveden u protein koji ce imati funkciju enzima ​N-acetil​ ​galaktozil
transferaza​ koji ce prepoznati monosaharid (​N-acetil-galaktozamin​) i vezati ga za
glikoproteinski nosac za membranu eritrocita koji se zove ​H nosac​ i formirace se
makromolekul ​antigen A​ i samim tim osoba ce biti ​krvne grupe A
Alel​ ​B​ - dovede do sinteze enzima ​galaktozil transferaze​, prepoznaje ​galaktozu ​i
terminalno je vezuje za ​H nosac​, pa ce takve osobe na eritrocitima imati brojne
antigene B ​i osoba ce biti​ krvne grupe B​.

Alel A i B​ - osobe koje su heterozigoti, sintetisace se oba enzima u ravnopravnoj

kolicini, prepozna dva razlicita monosaharida, vezace se za H nosac i osoba ce biti
krvne grupe AB
Alel O​ - frameshift mutacije dovodi do sinteze nefunkcionalnog enzima - nece moci da
prepozna koji secer da veze i samim tim ​nema antigena​ i osoba je ​O krvne grupe​.

Genotip Antigen Krvna grupa Antitela (IgM)

AA A A anti-B
AO

BB B B Anti-A
BO

AB AiB AB X

X X O Anti-A i Anti-B

Antigeni ABO sistema se vezuje za glikoproteinske nosace - H nosace.

Postoje mutacije u glikoproteinskom nosacu, pa odsustvo tog nosaca te osobe iako u
svom genotipu imaju AA, AO, BB, BO ili AB imace nultu krvnu grupu - ​Bombaj​ ​krvna
grupa
 ​Rh krvna grupa
3 vezana gena: d, c i e (pod kontrolom svakog gena, formira se odgovarajuci antigen)
Alel D je dominantan, u odnosu na alel d
Krvne grupe: Rh+ (DD,Dd) i Rh- (dd)

Genotip Antigen Krvna grupa Antitela (IgC)

DD, Dd D Rh+ X

dd X Rh- Anti-Rh

Vezani geni
- geni koji se nalaze na istom hromozomu
24 grupe vezanih gena -- 22 autozoma, X i Y

- Ukoliko su smesteni vrlo blizu prenose se zajedno

- Ukoliko se nalaze na izvesnoj udaljenosti, moze doci do njihove rekombinacije i pojave
rekombinovanih svojstava kod potomaka
- Broj rekombinovanih jedinki odredjuje razdaljinu vrzanih gena
- 1% jedinki sa rekombinovanim svojstvima odgovara udaljenosti od 1cM ili 1 mapnoj
jedinici
- Vezani geni determinizu tzv. _______?

Izmedju svih homologih hromozoma desava se rekombinacija - crossing over.

Rekombinacija se najcesce desava u perifernim delovima hromozoimoma, a najmanje u
centralnom delu. Grupacija gena na hromozomima koji se zajedno nasledjuju su
haplotip​. Vezani geni ne moraju uvek zajedno da se nasledjuju zbog mogucnosti da se
razdvoje putem crossing over-a. U najvecem brojem mejoza razdvojice se zajedno
vezani geni. Sto je rastojanje vece izmedju gena, veca je verovatnoca da ce se
rekombinovati, a sto je rastojanje manje, manja je i verovatnoca da ce se
rekombinovati.

Gensko​ ​rastojanje​ - ucestalost rekombinacije izmedju dva lokusa

Jedinica genetskog rastojanja jednaka je 1% rekombinacije tokom mejoze (1 na 100
mejoza)
1cM - 10*6 bp (1Mb) ​- Fizicko rastojanje​ izrazeno u baznim parovima
4500cM-3200Mb kod zena
2500cM-3200Mb kod muskaraca

Neklasicni tipovi monogenskog nasledjivanja

Multifaktorsko nasledjivanje
Neklasicni tipovi monogenskog nasledjivanja
Postoji odstupanje od mendelovih pravila nasledjivanja monogenskih svojstaba
- po nacinu prenosenja
- mutacija na genu izaziva visestruke poremecaje (plejotropija)
- po razlicitiom ispoljavanju medju polovima
- po fenotipskom efektu mutacije u zavninosti da li se mutacija nasledjuje od oca ili od
majke

Tipovi neklasicnog nasledjivanja:

- uniparentalna dizomija
- genomski impriting
- anticipacija
- mitohondrijsko nasledjivanje
- somatski mozaicizam
- gonadalni mozaicizam
- holandricno nasledjivanje

Uniparentalna dizomija
- Otac sa hemofilijom (X*Y) i zdrava majka (XX), imaju sina sa hemofilijom (X*Y)
- zdravi roditelji, (AA x Aa), imaju dete sa cisticnom fibrozom (aa)
- Prader Willi i Angelmanov sindrom
Moze da se desi zbog greske pri razdvajanju hromozoma, da potomak nasledi oba
genska para samo od jednog roditelja
Ako dete nasledi isti gen u dve kopije to se oznacava kao izodizomija, a razlicite gene je
heterodizomija

Mehanizmi uniparentalnih dizomija

- izbegavanje viska i manjka hromozoma u gametima
Ponekad u gametogenezama roditelja moze da se desi greska pa da se formiraju
gameti u kome je prisutan visak ili manjak nekog konkretnog hromozoma, pa ukoliko ovi
gameti sa viskom hromozoma u kombinaciji sa normalnim gametima daju zigot i on ce
imati visak 1 hromozom (2n+1), a moze da se kombinuje gamet sa manjkom
hromozoma i normalan i da ima manjak 1 hromozoma (2n-1)
U zigotu dolazi do gubitka prebrojnog hromozoma ili dupliranja jednog hromozoma, na
ovaj nacin se izbegava visak ili manjak hromozoma ali imace dve kopije hromozoma od
poreklo jednog roditelja.
Na ovaj nacin se formiraju heterodizomije i izodizomije (isti geni).

Genomski impriting
- dva gena sa homologog para hromozoma ne moraju da imaju podjednaku ekspresiju;
zbog metilacije (imprintinga) specificnih setova gena, nasledjenih od oca i majke
- oko 100 humanog gena je imprintovano (metilisan - neaktivan)
- imprinting se ponistava i ponovo uspostavlja u gametogenezi
- imprinting odredjenog skupa gena (100) sa razlicitih hromozoma, desava se pre
fertilizacije i stabilno se prenosi kroz mitozu na somatske celije
- reverzibilan je, npr. Imprintovan gen majcinskog porekla u gametogenezi muskarca se
ponistava i uspostavlja se obrazac inaktivacije specifican za muski pol i obrnuto

Ovi imprintovani geni se nasledjuju tako sto u gametima muskog i zenskog pola nalazi
se ​specifican set metilisanih gena​. U gametima oca na svih 23 hromozoma nalazi se
specifican set inaktivisanih gena putem metilacije na tacno odredjen nacin i na kojim
hromozomima se nalaze, isto vazi i za zenski pol. Kombinacijom hromozoma koji nose
na sebi gene metilisani na odredjen nacin formirace se zigoti muskog ili zenskog pola i
desava se da sve somatske celije te osobe imace specifican obrazac inaktivacije -
tacno ce se znati na svakom hromozomu koji gen od majke, a koji je gen od oca
metilisan. U gametogenezi tog buduceg odraslog muskarca/zene doci ce do
ponistavanja ovog mehanizma inaktivacije - sparivanje metil grupa sa svih gena koji su
inaktivirani i brise se mehanizam inaktivacije - dolazi do reprogramiranja genoma i u
gametogenezi kod zena/muskarca formirace se obrazac specifican za muskarca/zenu.

Prader-Willi i Angelmanov sindrom

Normalne osobe nasledjuju hromozom 15 koji na svom jednom kraku imaju bliska
hromozomska regiona koji nose odredjene gene (​AS​ i ​PWS​). Na hromozomu 15 u
odredjenom hromozomskom regionu uvek se nalazi skup gena koji je metilisan (vezane
metil grupe i taj region je neaktivan). Sve normalne osobe zene imaju metilisan PWS, a
normalan gen za AS, a kod oca metilisan AS i normalan za PWS
Ovi sindromi ce se ispoljiti ako je osoba normalnog fenotipa, nasledjuje hromozom 15
koji ima metilisan gen za PWS poreklom od majke, a hromozom 15 koji na tom regionu
ima normalne genske kopije. Osobina ce biti normalna ako je pod kontrolom samo
jedne genske kopije. PWS ce se ispoljiti kada su nefunkcionalne obe genske kopije, npr
kada se metilisanom hromozomu 15 pridruzi hromozom 15 koji na sebi ima deleciju tog
hromozomskog regiona. Ovaj isti sindrom se moze ispoljiti zbog uniparentalne dizomije
(dupliranje majcinskog hromozoma) - oba metilisana gena za PWS. Dati poremecaji ce
se ispoljavati zbog nefucnkonalnih gena, a geni su nefunkcionalni na oba lokusa ili
metilacija na jednom lokusu, ali na drugom lokusu je delecija
PWS simptomi: hipotonija, gojaznost, male sake i stopala, mentalna zaostalost

Angelmanov sindrom
Ispoljiti ce se kada se metilisanom hromozomu 15 porekom od oca nalazi metilisan gen
za AS, osobina ce biti normalna ako se na hromozomu 15 od majke nalazi normalan
gen. Ako se na hromozomu 15 koji je normalan metilisan pridruzi drugi hromozom 15 od
majke koji je deletovan ili ako se desi uniparentalna dizomija ocevih hromozoma.
AS simptomi: otezan govor, zastoj u razvoju, mentalna zaostalost, hiperaktivni, napad
smeha.

Anticipacija
- kada se bolest javlja u ranijim godinama kod dece nego kod roditelja, i u tezoj klinickoj
formi (ekspanzija trinukleotidnih ponavaka - dinamicke mutacije; uglavnom dovode do
poremecaja funkcionisanja nervnog sistema; npr miotonicka distrofija, nurofibromatoza
tip 1)

Razlicito ispoljavanje poremecaja u zavinosti od kog od roditelja je nasledjen mutirani

alel
Dinamicke mutacije
1. Kada je mutirani gen nasledjen ​od​ ​majke​, oboljenje se javlja ranije i u tezoj formi
(anticipacija)
- ​Miotonicka distrofija​ (miotonija, katarakta, srcane aritmije), (CTG) u 3’
nekodirajucem regionu ​distrofin kinaze
- ​Fragilni X​, ekspanzija CGG u promotoru
- Fridrajhova ataksija​, ekspanzija GAA u intronu, u ​genu Fratraksin

2. Oboljenje se ispoljava kada je mutirani gen nasledjen ​od oca​, ranije i u tezoj formi
- Hantingtonova horea ​(nevoljni pokreti, psihitrajski problemi); (CAG) u egoznu
hantingtin gena.
Neurofibromatozis Tip 1 ​(pigmentisane kozne lezije, neurofibromi)
- autodomzno dominantno, mutacija u genu - ​neurofibromin​ (kontrola deobe)

Nasledjivanje vezano za mitohondrijsku DNK

- 1000 kopija mitohondrijske DNK/100 mitohondrija po celiji
- mitohondrije se iskljucivo nasledjuju od majke preko oocita
- mitohondrijska DNK ima vecu stopu mutacija u odnosu na jedarnu DNK (nema
mehanizma popravke i dejstvo slobodnih radikala)
- Mutacije mithonondrijske DNK, najcesce dovode do booljenja: CNS, skeletnih misica i
srca:
Leberova bolest​ (progresivno slepilo),
Mitohondrijska encefalomiopatija​ (epizode nalik mozdanom udaru),
Mioklonicna epilepsija
Ova oboljenja se iskljucivo prenose preko majke potomcima oba pola

Bolest ce se ispoljiti ako se u gametima prenese mitohondrije sa mutacijom (ne moraju

sve mitohondrije da nose mutaciju) i u procenu u kome se prenesu mitohondrije ne
mora da znaci da ce se bolest ispoljiti

Somatski mozaicizam
- kod zdravih roditelja u toku embriogeneze (rane ili kasne) dolazi do mutacija u
embrionalnim celijama (buduce somatske)
- post-zigotna mutacija koja dovodi do blazih simptoma bolesti (neurofibromatozis 1)

Gonadalni mozaicizam
- roditelji normalnih genotipova, mogu imati obolelu decu sa genskom mutacijom
- jedan od roditelja poseduje dve populacije germinativnih celija u gonadama, (celije bez
mutacije i sa mutacijom), dok telesne celije ne poseduju mutacije
Zdravi roditelji imaju i zdravo i bolesno dete u pitanju je mutacija koja se desila u
gonadama.

Holandricno nasledjivanje
- ​dlakave​ ​usi​ - utacija na Y hromozomu prenosi se sa oca na sina
- ​jedan oblik oligospermije / azospermije​ - delecije Azf-a, Azf-b, Azf-c regiona sa Y
hromozoma dovode do smanjenog broja spermatozoida, a prenose se sa oca na sin

Plejotropni efekat gena

Marfanov sindrom ​- nasledjuje se autozomno dominantno
Mutacija na genu za protein vezivnog tkiva (fibrilin); izaziva istovremeno vise razlicitih
poremecaja: dugi i tanki udovi/prsti, rizik za aneurizam, dislocirano ocno socivo,
nepravilan razvoj nepca
Nasledjivanje poremecaja izazvano mutacijama na autozomima, a koja se ispoljavaju
iskljucivo kod jednog pola

Porodicna testotoksikoza ​(prevremeni puberttet)

- ispoljava se iskljucivo kod muskaraca
- nasledjuje sa autozomno dominantno
- mutiraj je gen za receptor LH hormona
(povecana produkcija testosteronda u Leydigovim celijama

Multifaktorsko nasledjivanje
- ne mogu se primeniti Mendelova pravila nasledjivanja
- izmedju gena se umesto dominantno-recesivnog tipa interakcije, uspostavljajju odnosi
poput ​adidtivnosti, komplementarnosti ili epistaze ​(kada jedan gen blokira drugi gen)
- poligene karakterisitke na cije ispoljavanje pored veceg broja gena sa zbirnim efektom,
mogu uticati faktori sredine nazivaju se ​multifaktorske
- ucestalije u pojedinim porodicama, ali je rizik da rodjak bolesne osobe oboli, 2-4% dok
bi u slucaju nasledjivanja monogenskih osobina rizik bio 25-50%

Postoji citav spektar osobina coveka koje mogu biti monogenske (retke) ili poligesnke
(ceste). Postoje osobine koje su pod kontrolom 2-3 gena, 10tak gena ili vise gena, pa
su to razlicite poligene osobine. Multifaktorkse osobine su osobine koje su odredjene
vecim brojem gena i faktorima sredine.

Poligene osobine pod kontrolom dva para gena

- ​boja ociju
Ispoljava se u 5 razlicitih varijanti (2 gena, aditivna poligenija), aabb, Aabb, AaBb,
AABb, AABB
- jedan oblik gluvonemosti
Ispoljava se kada je prisutan bar jedan genu homozigotnom mutiranom stanju (2 gena,
komplementarna poligenija​)
Normalan sluh: AABB, AaBb, AaBB, AABb
Gluvonemost: AAbb, Aabb, aaBB, aaBb, aabb

Veci broj gena=Veci broj fenotispkih klasa (kontinuirana-normalna distribucija)

Rizik za ispoljavanje neke multifaktorske bolesti odredjuje se na osnovu ​koefcijenta
relativne nasledjivosti ​-
Ucestalost oboljenja u porodoci obolelog / ucestalost oboljenja u opstoj populaciji - koef.

Stepen uticaja ​genetskog faktora ​na neku multifaktorsku osobinu, definisan je

koefcijentom heritabilnosti (h2) i izracunava se metodom blizanaca

h2= Vdz - Vmz/Vdz

Vdz - varijansa kod dizigotnih blizanaca

Vmz - varijansa kod monozigotnih blizanaca
h= 0 - 1
h=0 (osobina pod kontrolom faktora sredine)
h=1 (osobina pod kontrolom genetskih faktora)

Multifaktorske osobine sa kontinuiranom varijacijom

Kvantitativne osobine​ - osobine pod kontolom veceg broja gena sa jednakim aditivnim
uticajem, kod kojih se ekstremni oblici ispoljavnaja smatraju poremecajem
- visina tela h2=0.8
- telesna masa h2=0,5
- inteligencija h2=0,5-0,8
- krvni pritisak h2=0,6
- dermatoglifi (linije na sakama)
- boja koze

Rizik za razvoj multifaktorkse bolesti u porodici:

- broj gena + faktori sredine = sklonost/prag za razvoj bolesti (glavni marker geni i geni
sa manjim doprinosom)
- diskontinuiran fenotip (bolestan ili normalan)
1. Veci kod rodjaka obolelog nego u opstoj populaciji
2. Povecava se u slucajevima kada je:
- srodnik bolestan od tezeg oblika bolesti lii je u pitanju rani pocetak bolesti
- veci stepen srodstava sa bolesnom osobom
- u porodici prisutno vise osoba sa istim oboljenjem
- obolela osoba ola koji redje oboleva

Multifaktorksa oboljenja sa diskontuiniranim fenotipom

1. Kongenitalne malformacije za cije ispoljavanje je neophodno da broj mutiranih gena
predje odredjeni prag
- kongenitalni defekti srca, stenoza aorte
- poremacaji u razvoju nervne cevi, spina bifida i anancefalija
- rascepi usne i nepca (cesce ispoljavanje kod muskaraca)
- stenoza pilorusa (cesce ispoljavanje kod muskaraca)
- kongenitalna dislokacija kuka (cesce ispoljavanje kod zena)

2. Multifaktorksa oboljenja koja se ispoljavaju u adultnom periodu

- dijabetes
- astma
- hipertenzija
- ishemija (srcano oboljenje)
- ishemija (mozdani udar)
- autizam
- reumatoidni artritis
- psorijaza
- parkinsonova bolest
- multipla skleroza
- manijakalno depresivna psihoza
- sizofrenija
- epilepsija

Citogenetika
​

1953 otkrivena je struktura DNK.

1956. Tijo i levan - utvrdili su tacan broj hromozoma coveka
1959 Lejeune i Sar - prva aberacija hromozoma - Daunov sindrom (trizomija 21.
hromozoma)
1959 Jacobs i Sar - trizomija hromozoma (47, xxx) i (47, xxy; klinefelter)
1959 Ford - monozomija X - 45, x (Tarnerov sindrom)
1962 Penrose i Dunhalty - aberacije hromozoma u spontano odbacenim plodovima
1934 - aberacije hromozoma u celijama malignih tumora

Izvor bioloskog materijala koji je najpodesniji za analizu kariotipa je ​amnionska

tecnost​, a najlakse do cega se dolazi je ​periferna krv​ (oko 5ml)

Po polozaju centromere:
1. Metacentricni
2. Submetacentricni
3. Akrocentricni

Iz 5ml venske krvni dodaje se fitohemaglutinin i kultivacioni medium. Cuva se na 37

stepeni 3 dana i zatim se dodaje kolhicin (citostatik koji razara deobno vreteno i kada je
razoreno nema mogucnosti da se hromatide podele i idu u suprotne delove - celija ne
ulazi u anafazu, nego se zaustavlja u metafazi). Nakapamo suspenziju celiju na
mikroskopsu plocicu, zatim se onda one sire i dobija se lepa rasprsenost hromozoma;
da bi se ovo tako lepo rasirilo i rasprsilo, posto su metafazni hromozomi nisu vise u
jedru, ali tu je jos uvek celijska membrana tako da treba izazvati prskanje cele celije da
bi se hromozomi oslobdili i lepo rasirili za analizu. Nakon kolhicina dodaje se
hipotonican rastvor koji izaziva prskanje celije. Te plocice odmah uronimo u boju -
Gimze (ljubicasta) i nakon toga mozmeo da posmatramo preparate, ali ti hromozomi su
iste boje. Te plocice prvo uronimo u tripsin koji ce delimicno da razgradi proteina
hromatina i nakon toga da obojimo Gimzom; rezultat ce biti da na hromozomima imamo
svetle i tamne trake. Svaki hromozom ima svoj specifican niz svetlih i taminh traka na
osnovu koga moze da se prepozna i zahvaljujuci tome mozemo da uocimo aberacije.

Hromozomi su slozeni po parovima - homologi hromozomi, po velicini.

Grupe hromozoma oznacavaju se sa: A, B, C, D, E, F, G
U grupi A nalaze se 3 najveca hromozoma: 1, 3 - metacentricni, 2 - submetacentricni
U grupi B tu se nalaze 2 submetacentricna: 3, 4
U grupi C, nalazi se 7 hromozoma i svi su submetacentricni: 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12
U grupi D imamo 3 para velikih akrocentricnih hromozoma: 13, 14, 15
U grupi E imamo 3 hromozoma: 16 i 17 su metacentricni, a 18 su submetacentricni
U grupi F su mali metacentricni: 19 i 20
U grupi G cine 2 para najmanjih akrocentricnih hromozoma humanog kariotipa: 21 i 22
Hromozom X je velicine oko 6-7 (submetacentrican) i Y hromozom akrocentrican malo
veci od hromozoma iz G grupe.
Muski pol oznacavamo kao heterogametopol 22 autozoma i X hromozom i 22 autozoma
i Y hromozom

D i G grupa su vrlo cesto ukljucene u hromozomske aberacije. Na svojim kratkim

kracima - p kracima sem satelita, sadrze gene za ribozomsku RNK (pripada grupi
srednje repetitivnih sekvenci). ​Y hromozom jeste akrocentrican, ali ne nosi gene za
ribozomsku RNK.

Svetli region hromozoma - euhromatinski delovi

Tamni regioni hromozoma - heterohromatinski delovi
Kad sematski prikazujemo kariotip, nazivamo idiogram

Homologi hromozomi:
- jednake velicine i polozaja centromere
- poreklom od oca i majke
- iste genske lokuse|

Aberacije hromozoma
- ​numericke aberacije​: odstupanja od normalnog broja hromozoma
- ​strukturne aberacije​: promene u gradji hromozoma

Aberacije hromozoma su prisutne:

- 0.6% (1;160) novorodjencadi
- 60% raznih spontanih pobacaja
- 5% kasnih spontanih pobacaja
- 4-5% mrtvorodjene dece

Numericke aberacije hromozoma

- ​poliploidije
Triploidije (3n) npr 69, XXX
Tetraploidije (4n) npr 92, XXYY
- ​aneuploidije
Trizomije (2n+1) 47, XXY 47, XX+21
Monozomije (2n-1) 45, X (Tarnerov sindrom)
Tetrazomije (2n+2) 48, XXXY
Pentazomije (2n+3) 49, XXXXX

Tetrazomije autozoma ne postoje. Tetrazomije polnih hromozoma mogu da prezive

zahvaljujuci Barovom telu (inaktiviran X hromozom)

Najcesci mehanizam nastanka poliploidije npr triploidija kada jednu normalnu jajnu
celiju oplode 2 normalna spermatozoida - polispermija (66%)
U 10% je da je jajna celija diploidna, a spermatozoid.
U 24% slucaja je da je spermatozoid diploidan, a jajna celija normlana
Najcesci mehanizam nastanka tetrapolidija (4n, 92 hromozoma) je da dodje do
replikacije - stvori se jedro kako bi trebalo, dodje do replikacije i umesto da se ta celija
podele na dve svi ti hromozomi ostanu unutar zigota (endomitoza)

Celija koja ulazi u mejozu I je diploidna naziva se I oocita ili I spermatocita, a svaki
hromozomni par je dizomican. Na kraju mejoze 1 dobijemo dve II spermatocite koje
imaju 23 hromozoma (haploidne celije), monozomija. Na kraju mejoze 2 dobijemo 4
spermatocite, celija je haploidna i monozomicna.

Greske u deobi:
Nerazdvajanje hromozoma u mejozi. Greska moze da se desi u mejozi 1. Normalno bi
bilo da se homologi hromozomi razdvoje u toku anafaze 1, ali umesto da jedan
hromozom ode u jednu, a drugi u drugu, oba hromozoma zavrsavaju u istoj celiji, a
druga celija koja je trebala da ima hromozom je ostala bez. Jedna celija ima 24, a drugi
celija ima 22 hromozoma. Kad se celija sa 24 hromozoma podeli, celija ce idalje ostati
sa 24 hromozoma, a ova sa 22 isto ostaje sa 22. Kod greske u mejozi 1 dobijemo
aberantne gamete gde su 50% dizomicno, a 50% nulizomicno.

Glavni uzroci nerazdvajanja hromozoma u mejozi 1:

- asinapsis
- desinapsis
- nefunkcionalno vreteno
- anafazno kasnjenje (zaostajanje hromozoma u kretanju ka polu)

Greska moze da se dogodi i u mejozi 2.

Imali smo normalnu mejozu 1 i dobijemo 2 celije sa 23 hromozoma. Jedna celija moze
normlano da se podeli, a u drugoj celiji dodje do greske i ne razdvoje se lepo sestrinske
hromatide. Imamo jednu celiju koja je dizomicna, a druga je nulizomicno.

Za zigot dizomicnost je normalno, a za gamet monozimicnost je normalno.

Ako smo imali monozomican gamet, dobicemo dizomican zigot
Ako smo imali dizomican gamet, dobicemo trizomican zigot
Ako smo imali nulizomican gamet, dobijemo monozomican zigot

1.​ Primarno nerazdvajanje

Normalna oocita ili spermatocita ------ mejoza (greska) - aberantni gameti
2. ​Sekundarno nerazdvajanje ​- srece se kod osoba koje imaju sindrom
Aberantna oocita ili spermatocita ----- mejoza (normalna) - abernantni gameti
3. ​Postzigotno nerazdvajanje
Zigot ---- mejoza (greska) - aberantne blastomere

Strukturne aberacije hromozoma

- promene u gradji hromozoma koje se dogadjaju kao posledica prekida

Tipovi strukturnih aberacija

- delecija
- duplikacije/insercije
- inverzije
- translokacije

Intra hromozmske: ​delecije, duplikacije, inverzije

Inter hromozmske: ​translokacije, duplikacije
Balansirane​: inverzije, translokacije (ne ostavljaju vidljivi fenotipski efekat)
Nebalansirane​: delecije, duplikacije

Uzroci:
- spontani prekidi
f=0,8%
- fragilna mesta (mesta na kojima se cesce javljaju prekidi): #2, 10, 11, 12, 16q, 17, 20,
X
- indukovani prekidi: jonizujuce i UV zracenje
- hemijske supstance: alkilirirajuci agensi, bazni analozi, azotna jedinjenja…
- virusi
- geneticki uzroci
- Fankonijeva anemija: poremecaj sistema popravke (reparacije) DNK; povecana
ucestalost prekida i preraspodela hromozoma

Delecije - parcijalne monozomije

Od jednog hromozoma nedostaje jedan deo. Ako je delecija na krajevima (1 prekid)
hromozoma to je onda terminalna, a ako je negde u hromozomu (2 prekida) to je onda
intersticijalna.
- delecija 5p (5p-)
- sindrom macjeg placa (cri du chat), Lejeune, 1963
- delecija 3q
- delecija 4p

Delecije
- pseudodominacija. Jedan roditelj sa normalnim dominantnim genima, medjutim jedan
od hromozoma je pretrpeo deleciju. Drugi roditelj ima recesivne alele (koje vode ka
nastanku odredjenog oboljenja). Moze da se dogodi da roditelj da hromozom sa
recesivnim alelom, i hromozom sa delecijom, pa ce zbog toga recesivni alel da se
ekstremira - pseudodominacija

Delecija 15q-
- ukoliko je deletiran ocev hromozom: Prader-Willi sindrom
- ukoliko je deletiran majcin hromozom: Angelmanov sindrom (tezi)

Prstenasti - ring hromozom

- javlja se kao posledica dve terminalne delecije, ali ne bilo gde - delecije koje se
desavaju u telomernim segmentima (telomere obezbedjuju linearnu formu hromozoma);
nase telomere se skracuju sa svakom celijskom deobom
- nestabilan u deobi celije
- “ring sindrom” - zasotajanje u rastu

Izohromozom
- hromozomi kada su replicirani dele se na dve hromatide tako sto dodje do uzduznog
prsecenja centromere i imamo dve hromatide. Ponekad se dogodi greska tokom
celijske deobe, jedan hromozom umesto da se podeli na dve hromatide, podeli se
poprecno na 2 kraka (p i q) i na kraju imamo novi hromozom koji se sastoji iz 2 p kraka i
jedna koji se sastoji iz 2 q kraka (izo p, izo q)
Izo Xq - najcesci (izoXq/X0) - Tarnerov sindrom se javlja i zbog razlicitih strukturnih
aberacija hromozoma

Duplikacije - parcijalne trizomije

- usled nepravilnog crossing-overa. Hromozomi se ne postave pravilno nego jedan ce
da povuce vise i na kraju dobicemo hromatidu sa trizomijom i jednu sa monozomijom.

Duplikacija + inverzija 15q: fenotip zavisi od velicine dupliranog segmenta

Inverzije: pericentricne; paracentricne

- nosilac ima normalan fenotip.
Dolazi u prekidu na 2 mesta, a segment koji se isecen se zarotira i ostane gde je tu bio
(rotiranje za 180 stepeni - nasledni materijal nije izgubljen, nije ni u visku, ali je redosled
gena promenjen). Ako je do isecanja hromatida doslo do tako da je zahvacena i
centromera, onda se takva inverzija zove ​pericentricna​, ako su se oba prekida
dogodila na istom kraku (nije zahvacena centromera) - ​paracentricna inverzija​.
Fenotipski gledano nema razlike da li je inverzija pericentricna ili paracentricna.
Problem je kod potomstva

Kod inverzija stvara se inverziona petlja - hromozom koji ima inverziju napravi petlju, a
normalni (neinvertovan hromozom) ga prati i u takvom polozaju opet se uspostavlja
homologija izmedju delova hromozoma. Kod nosioca inverzije dolazi do sparivanaj
hromozoma kod kojih je jedan invertovan, a drugi nije, to sparivanje se dogadja uz
pomoc inverzione petlje. Problem je ako dodje do crossing-overa u inverzionoj petlji
(nastace 4 tipa gameta - normalan, balansiran sa inverzijom i 2 nebalansirana)

Kod paracentricne inverzije je slicno. Opet se stvara inverziona petlja - javlja se

dicentrik na kraju rekombinacije i u anafazi mejoze I javlja se anafazni most koji puca -
jedna centromera vuce na jedan pol, druga centromera na drugi pol.

Gameti: normalan, balansiran sa inverzijom i 2 nebalansirana

Reciprocne translokacije
- nosilac ima normalan fenotip
Razmena izmedju dva razlicita hromozoma. Heterozigotna translokacija - jedan
hromozom iz para homologih hromozoma je usao u translokaciju
Homozigotna translokacija - svi homologi hromozomi su promenjeni
- nenormalno potomstvo
Formiraju se kvadrivalenti (normalno su bivalenti). Svi homologi delovi su sinapsirali.
Kod bivalenata ako sve tece kako treba, oni se razdvajaju, jedan ka drugom polu, drugi
ka drugom polu. Kod kvadrivalenata u deobnom vretenu moze na razlicite nacine da se
dogodi razdvajanje homologih hromozoma.
Postoji 3 nacina razdvajanja hromozoma kvadrivalenata (ako 2 idu na jedan pol, a 2 na
drugi). Susedno 1, susedno 2 i alternativno razdvajanje (potpuno normalno potomstvo ili
fenotipski normalno). Susedno 1 i susedno 2 su manje pogodne varijante. Posto su 3
nacina razdvajanja, ocekujemo 6 razlicitih tipova gameta. Od toga ⅙ bi bili potpuno
normlani, ⅙ balansirano, 4/6 su nebalansirani sa manjim ili vecim hromozomskim
disbalansom
Reciprocne translokacije
- translokacije i inverzije - nepovoljno delovanje na spermatogenezu - smanjena
plodnost nosioca
Reciprocne translokacije
- balansiran kariotip - poremecaj fenotipa
- pozicioni efekat - sve je tu, ali je promenjen raspored; jako bitan kod aktivacije
protoonkogena
- prekid u okviru gena
- mala del/dupl
Robertsonove translokacije
- akrocentricni hromozomi (13, 14, 15, 21, 22)
- homologe (isti hromozomi) i heterloge (izmedju razlicitih hromozoma)
- nosilac: 2n-1=45, normalan fenotip

Dodje do prekida kod jednog ispod centromere, a kod drugog iznad centromera. Ti
hromozomi se spoje i gubi se mali deo p kraka (srednjorepetivni geni za ribozomsku
DNK). Ovaj hromozom se ponasa kao 1.
Kod heterlogih Robertsonovih translokacija problem je slican kao reciprocnim. Formira
se strukura trivalent da bi se sve sta je homologo bilo spojeno. 3 mogucnosti za
razdvajanje hromozoma: alternativna , susedno 1, susedno 2, samim tim je i 6 gameta.