1

METABOLIZAM
UGLJIKOHIDRATA
2
 Sudbina galaktoze i fruktoze

BLOOD
fructose fructose
glucose glucose
galactose galactose

LIVER

Apsorpcija glukoze iz krvi putem:

Olakšane difuzije i putem transportera glukoze
(GLUT) ; GLUT-1 preko GLUT-5

3
 TRANSPORT GLUKOZE u ćeliju

1. OLAKŠANI TRANSPORT
- uz transportere GLUT1-5, čiju aktivnost povećava
INZULIN
- npr. GLUT-4 je prisutan u adipoznom tkivu i skeletnim
mišićima, a GLUT-1 u eritrocitima
- Koncentacija glukoze ekstracelularno je povećana
2 . KOTRANSPORT
-“protiv” koncentracijskog gradijenta
- uz istovremeni transport Na+
-odvija se u intestinalnim epitelnim stanicama, te u
bubrežnim tubulima

4
5
 6

GLIKOLIZA

Oksidativna razgradnja glukozo-6-fosfata do piruvata

AEROBNA GLIKOLIZA
(glukoza-piruvat-acetil CoA-Citratni ciklus – respiratorni
lanac-ATP)
ANAEROBNA GLIKOLIZA
(glukoza-piruvat-laktat)
U procesu glikolize učestvuje deset enzima

7
 AEROBIC ANAEROBIC

glucose glucose

Minor Source ONLY Source of ATP

of ATP

2 pyruvate 2 pyruvate 2 lactate

Minor Source
of ATP
2 acetyl CoA

TCA
Major Source
of ATP 8
Acetil-CoA je veza između glikolize i Krebsovog
citratnog ciklusa

9
Konverzija piruvata u Acetil CoA

Multienzimski kompeks koji se sastoji iz tri enzima međusobno

povezanih nekovalentnim vezama:
E-1 : Piruvat dehidrogenaza, koristi TPP kao kofaktor
E-2 : Dihidrolipoil transacetilaza – Lipoična kiselina je vezana,
CoA kao supstrat
E-3 : Dihidrolipoil dehidrogenaza sa vezanim FAD, i NAD+ kao
supstratom
Prednosti mulitenzinskog kompleksa: visok nivo reaktivnosti,
produkt jedne renzimske reakcije postaje supstrat za drugu
enzimsku reakciju. Minimalne popratne reakcije. Koordinacija
11
12
 Energetski prinos u glikolizi
AEROBIC ANAEROBIC

glucose glucose

2 ATP - 2 ATP -2 ATP 2 ATP

ETS
2 NADH 6 ATP NAD+

4 ATP(SLP) 4 ATP 4 ATP 4 ATP NADH

2 pyruvate 2 pyruvate 2 lactate

ETS
2 NADH 6 ATP
2 ATP NET
2 acetyl CoA

TCA

12 ATP x 2 = 24 ATP

NET 38 ATP

13
 14

Krebsov citratni ciklus

Faza aerobnog metabolizma usmjerena je na potpunu oksidaciju
piruvata do krajnjih razgradnih jedinica CO2 i H2O uz oslobađanje
odgovarajuće količine energije.
Ciklus razgradnje piruvata u aerobnim uslovima detaljno je objasnio
biohemičar Hans Krebs po kome je ovaj ciklus dobio naziv Krebsov
ciklus.
Ovaj ciklus se naziva:
- ciklus trikarbonskih kiselina, jer se u toku njegovog odvijanja
stvaraju molekule kiselina sa tri karboksilne grupe,
-ciklus limunske kiseline (citratni ciklus) zbog veoma bitne
uloge koju ima citrata u njemu.
Mjesta odvijanja glikolize i reakcija ciklusa trikarbonskih kiselina u
ćeliji su različita.
– glikoliza se odvija u citosolu,
– ciklus trikarbonskih kiselina se odvija u mitohondrijama
Većina enzimskih sistema koji učestvuju u ciklusu trikarbonskih
kiselina sadržani su u matriksu mitohondrija, osim sukcinat
dehidrogenaze koja je smještena unutar unutrašnje mitohondrijalne
membrane 15
Krebsov ciklus praktično predstavlja
stjecište krajnjeg metabolizma i
drugih organskih jedinjenja, a to su
pored ugljičnih hidrata, aminokiseline i
masne kiseline.
U ciklusu trikarbonskih kiselina na
svaku uključenu molekulu acetil-CoA
nastaju 2 molekule CO2 uz
oslobađanje elektrona i H+ .
Akceptori elektrona i H+ u toku skoro
svih reakcionih faza Krebsovog ciklusa
su NAD+ i FAD+, koji prelaze u NADH i
FADH2.
Jedna po jedna molekula acetil CoA se
može oksidirati u ciklusu

16
 glucose-6-P
Glycolysis
O pyruvate
fatty acids

H3C C S CoA acetyl CoA ketone bodies

cholesterol
acetyl-coenzyme A oxaloacetate citrate

Krebs Cycle

Acetil CoA, produkt PD je centralna molekula metabolizma

“visoko energetska" tioesterska veza čini izvrsnim donorom
acetatne jedinice
Funkcije acetil CoA:
 Ulazak u Krebsov ciklus, gdje se acetatna jedinica dalje
degradira do CO2.
 donor acetata za sintezu masnih kiselina, ketonskih tijela i
holesterola

17
Krebsov ciklus-
8 biohemijskih reakcija
koje se mogu podjeliti u
3 faze i to:
I faza (reakcija 1),
II faza (reakcije 2-5) i
III faza (reakcije 6-8).

18
U I fazi (reakcija 1) - acetil-CoA (2 C atoma) ulazi u ciklus i
reaguje sa oksalacetatom (4 C atoma) pri čemu nastaje citrat (6
C atoma) i CoA.
Ova faza predstavlja kondenzaciju jer dolazi do stvaranja nove
C-C veze.
Reakcija kondenzacije ide postepeno uz katalitičko učešće
enzima citrat-sintaze.

20
U drugoj fazi (reakcija 2) - citrat nastao kondenzacijom
acetil-CoA i oksalacetata se izomerizira uz katalitičko djelovanje
akonitat-hidrataze (akonitaze) i prelazi, preko nestabilnog
intermedijernog cis-akonitata, koji je vezan za enzim akonitazu, u
izocitrat.

21
U reakciji 3 - izomerizacijom nastali izocitrat uz katalitičko
djelovanje izocitrat-dehidrogenaze prelazi u α-keto-glutarat.
Ova faza predstavlja prvu reakciju od dvije reakcije oksidativne
dekarboksilacije u ciklusu trikarbonskih kiselina. Istovremeno
dolazi i do redukcije NAD+ do NADH

22
U reakciji 4 - odvija se oksidativna dekarboksilacija, pri čemu
dolazi do izdvajanja CO2 i kondenzacijom sa prisutnim CoA nastaje
energijom bogato jedinjenje sukcinil-CoA.
Istovremeno dolazi i do redukcije NAD+ do NADH

23
24
U reakciji 5 - sukcinil-CoA kao tioestar se uz katalizu
enzimom sukcinat-tiokinazom hidrolizuje pri čemu nastaju
sukcinat i CoA

25
 Smisao II faze TCA - je oslobađanje CO2 iz C atoma uvedenih u
ciklus u obliku acetil-CoA
Smisao III faze TCA - je regeneracija oksalsirćetne kiseline
koja se realizuje u reakcijama 6-8.

SUKCINAT DEHIDROGENAZA-sadrži željezo (non-hem Fe ili Fe-S protein)

26
7. Fumaraza: Hidriranje fumarata u malat

27
8. Malat dehidrogenaza:
Oksidacija malata u oksalacetat: enzim ovisan o NAD+.
Reakcija je usmjerena u pravcu sinteze oksalacetata pomoću
slijedeće reakcije (citrat sintaza) jer se oksalacetat troši vrlo
brzo.

28
ENERGETSKI DOPRINOS AEROBNE GLIKOLIZE

ATP /mol glukoze

Fosforilacija glukoze -1

Fosforilacija F-6-P -1

Oksidativna fosforilacija +6
Glicerolaldehid-3-P (2 NADH2)
Fosfoglicerat kinaza X 2 +2

Piruvat kinaza X 2 +2

UKUPNO: 10-2=8 ATP

29
 Piruvat dehidrogenaza
2 NADH2 → respiratorni lanac → 6 ATP
glikoliza 8 ATP + 6 ATP=14 ATP do acetil CoA
Piruvat

2 NAD

2 NADH + H
CO2

Acetil CoA
30
 1 GTP na nivou supstrata
3 NADH2 → respiratorni lanac → 9 ATP
1 FADH2 → respiratorni lanac → 2 ATP 12 ATP
Acetil CoA 3 NAD

3 NADH + H

2 CO2
1 FAD

1 FADH2

1 GDP
1 GTP
31
Pošto je svaki NADH ekvivalent 3 ATP, FAD je ekvivalent 2 ATP,
a GTP je ekvivalent 1 ATP imamo slijedeći ukupan energetski
bilans po jednoj molekuli glukoze :

ATP /mol glukoze

1. gikoliza; glukoza 2 piruvat 8
2. Piruvat2 acetil-CoA 6 14
3. Krebsov citratni ciklus 12ATP/mol acetilCoA
1 glukoza 2 acetil-CoA 12x2=24

UKUPNO: 38 molova ATP

33
Značaj citratnog ciklusa-amfibolična priroda TCA-put se koristi za:
-kataboličke reakcije i dobijanje energije
-anaboličke reakcije za generiranje metaboličkih intermedijera za
biosinteze.
Ako se intermedijeri TCA koriste za sintetske reakcije, oni se nadoknađuju
anaplerotskim (nadomjesnim) reakcijama (označene crvenom bojom).

35
 Regulacija Krebsovog ciklusa

Mala količina ATP

stimulira sintezu acetil
CoA za ulazak u TCA
Velika količina ATP i
NADH usporava
sintezu acetil CoA i
usporava TCA

36
Regulacija TCA:
Enzimi za kontrolu brzine reakcija
(alosterička inhibicija):
- Citrat sintaza
-Izocitrat dehidrogenaza
-a-ketoglutarat dehidrogenaza

Regulacija aktivnosti sa:

-Dostupnošću supstrata (acetil-CoA i
OAA)
Odnosi NADH/NAD+ i ATP/ADP
-Inhibicija produktima reakcija
-Alosterička inhibicija ili aktivacija
sa intermedijerima
37
 OKSIDACIJA GLUKOZE

 I. GLUKOZA DO 2 PIROGROŽĐANE KISELINE = 8 ATP

 II. 2mola PIROGROŽĐANE KIS. DO 2 ACETIL CoA +2CO2
 = 6 ATP
 III. 2 ACETIL CoA U KREBSOVOM CIK. =24 ATP
UKUPNO 38 ATP

38
ENERGETSKI BILANS RAZGRADNJE
GLUKOZE
U ORGANIZMU
39
 40

METABOLIZAM GLIKOGENA

GLIKOGENEZA –sinteza glikogena

 Ukoliko u organizmu ima dovoljno ATP-a i viška glukoze, koji
nadmaši i energetske potrebe i potrebe za biosintezom drugih
jedinjenja iz glukoze, dolazi do procesa stvaranja glikogena kao
rezerve.
-Ovaj proces se naziva GLIKOGENEZA.
• -Pritom nastali glikogen se deponuje u ćelijama jetre ili drugih
tkiva u kojima se nalazi višak glukoze.
 Jedan dio glukoze može se kao konačan višak pretvoriti i u
rezervne lipide /trigliceridi potkožnog masnog tkiva/.
 Manji dio glukoze služi, pored ostalog i za biosintezu drugih
ugljikohidratnih jedinjenja neophodnih organizmu kao što su:
manoza, riboza, dezoksiriboza, aminošećeri i slično
 pri povećanim potrebama organizma za energijom, glukoza se u
većini tkiva oksidativno razgrađuje do CO2 i H2O.
• Neophodni začeci glikogena.
• Glikogeneza započinje fosforilacijom glukoze djelovanjem
glukokinaze u jetri, a heksokinaze u mišićima (ATP i Mg2+).

41
42
Funkcija glikogena u skeletenim mišićima i jetri
Glikogen se razgrađuje uglavnom do glukozo-1fosfata koji se
prevodi u glukozo-6-fosfat.
U skeletnom mišiću, glukozo 6F ulazi u proces glikolize.
Glikogen je iznimno važan izvor za rad skeletnih mišića, kada su
zahtjevi za ATP veliki i kada se G6F rapidno koristi u procesu
anaerobne glikolize.
Izvor koji snabdijeva glukozom za sintezu ATP-a u odsustvu
kiseonika i smanjenog protoka krvi
Glikogen jetre je prvi i instant izvor glukoze za postizanje
optimalne koncentracije glukoze u krvi. G6F se hidrolizira do
slobodne glukoze djelovanjem glukozo 6-fosfataze (enzim
prisutan samo u jetri i bubrezima)
Razgradnja glikogena – izvor glukoze u krvi kada glukoza
unijeta hranom bude potrošena, ili kada vježbanje povećava
potrošnju glukoze u mišićima.
Putevi - Glikogenoliza i glikoneogeneza u jetri snabdijevaju krv
glukozom

43
 Metabolizam glikogena u skeletenim mišićima i jetri

Smanjenje koncentracije glukoze u krvi Povišeni zahtjevi za ATP

→ glikogen degradacija → glikogen degradacija
→ oslobađanje glukoze u krv → anaerobna glikoliza
Glukozo 6-fosfataza (samo u jetri) 1-2%
8-10%

44
 SINTEZA I DEGRADACIJA GLIKOGENA

Glikogen sinteza počinje

fosforilacijom glukoze do G6F
djelovanjem većinom heksokinaze ili
glukokinaze u jetri
U sintezi glikogena, G6F se prevodi u
glukozo 1-fosfat u reverzibilnoj
reakciji djelovanjem
fosfoglukomutaze. Dalja sinteza
zahtijeva energiju-visokoenergetski
fosfat od UTP se koristi da aktivira
glukozil reziduu u UDP glukozu
U putu razgradnje glikogena, S1. Glucose 6-phosphate is formed from glucose by hexokinase in most cells, and glucokinase in the

glikozidna veza se cijepa uz dodatak
fosfata nastaje G1F. Nema stvaranja
liver. It is a metabolic branchpoint for the pathways of glycolysis, the pentose phosphate pathway, and
glycogen synthesis.
S2. UDP-Glucose (UDP-G) is synthesized from glucose 1-phosphate. UDP-Glucose is the
branchpoint for glycogen synthesis and other pathways requiring the addition of carbohydrate units.
S3. Glycogen synthesis is catalyzed by glycogen synthase and the branching enzyme.

UDP glukoze. D1. Glycogen degradation is catalyzed by glycogen phosphorylase and a debrancher enzyme.
D2. Glucose 6-phosphatase in the liver generates free glucose from glucose 6-phosphate.

45
 Sinteza glikogena
Sinteza glikogena zahtijeva formiranje (1,4)
glikozidne veza da bi se vezala glukozil rezidua
na dugački lanac, ali i formiranje (1,6)
glikozidnih veza na svakih 8 – 10 rezidua
Fragment glikogena sa min. 4 glukoze za
sintezu glikogena da bi se lanac produživao.
UDP glukoza se transportuje do neredukujećeg
kraja (-OH) glikogena i formira se (1,4)
glikozidna veza djelovanjem glikogen sintaze.
Kada se dostigne dužina od 11 rezidua, 6-8
rezudua se odcjepi djelovanjem amilo-4:6-
transferaze i ponovo veže za glikozol jedinice
sa (1,6) vezom. Dalje se lanci produljavaju sve
dok ne dostignu dužinu da bi se ponovo
stvorile dvije nove grane.

46
 Razgradnja glikogena
Enzim glikogen fosforilaza zapoćinje cijepanje sa kraja
lanca i sukcesivno cijepa glukozil rezidue dodajući fosfat
terminalnoj glikozidnoj vezi. Tako da se oslobađa glukozo
1-fosfat.
Enzim ne može cijepati glikozidne veze četiri glukozne
rezidue najbliže grananju. Katalitičko mjesto oblikom
glycogen
nedostupno enzimu.
„Degranajući” enzim koji katalizira uklanjanje 3 rezidue
najbliže mjestu grananja, ima dvije katalitičke aktivnosti –
djeluje kao transferaza i kao α 1,6-glukozidaza. Kao
transferaza prvo ukloni tri glukozne jedinice i doda ih na
kraj dugačkog lanca α-1,4 vezom.
glycogen
Jedna glukozidna jedinica koja je ostala na 1,6 grananju se
Degradation continues
hidrolizira amilo-1,6-glukozidaznom aktivnošću
degranajućeg enzima pri čemu nastaje slobodna glukoza.
Jedna glukoza i od 7 do 9 glukoza 1-fosfatnih rezidua se
osobodi na svakoj grani.

47
Transferazna aktivnost „degranajućeg“ enzima - uklanja terminalne tri
glukoze na jednoj grani i veže ih na slobodne C-4 kraj druge grane
Visoka aktivnost heksokinaze u mišiću.

48
49
Regulacija sinteze i razgradnje glikogena u jetri

mišić i jetra

50
Aktivacija mišićne glikogen fosforilaze za vrijeme vježbanja

Glikogenoliza u skeletnom mišiću je

inducirana mišićnom kontrakcijom,
nervnim impulsom i epinefrinom.
(1) AMP nastao degradacijom ATP za
vrijeme mišićne kontrakcije alosterički
aktivira glikogen fosforilazu b
(2) Neuralni impuls koji započinje
kontrakciju izaziva otpuštanje Ca2+ iz
sarkoplazmatskog retikuluma. Ca2+ se veže
za kalmodulin, (modificirajući protein koji
aktivira fosforilaza kinazu).
(3) fosforilaza kinaza se također, aktivira
kroz fosforilaciju protein kinazom.
Formiranje cAMP i posljedičnom
aktivacijom protein kinaze A su započeti
vezivanjem epinefrina za plazma
membranski receptor.

51
 Regulacija metabolizma glikogena u jetri u različitim fazama–apsorbcijska,
gladovanje i vježbanje

Javier T. Gonzalez et al. Am J Physiol Endocrinol Metab

2016;311:E543-E553

©2016 by American Physiological Society

Klinička korelacija:
Malnutricija majke u posljednjem trimestru trudnoće
 (fiziološki – glikogen se formira i postaje depo
za vrijeme posljednjih 10 nedelja trudnoće u
fetusu je to rezerva za prvih nekoliko sati. Na taj
način se sprječava hipoglikemija novorođenčeta
 ako je reduciran ili glikogena nema kod fetusa ,
nakon rođenja može nastupiti hipoglikemija,
apatija i koma

53
 Glycogen storage diseases:

Type Enzyme affected Glycogen in Organ Manifestations

affected organ involved

I (Von Gierke´s Glucose 6- Increased amount Liver Hypoglycemia, lactate acidosis,

disease) phosphatase Normal stucture hyperlipidemia, hyperuricemia.
Enlarged liver and kidney.

II (Pompe disease) Lysosomal α-1,4- Massive increased Organs with Glycogen deposits in lysosomes.
glucosidase in amount lysosomes Hypotonia, cardiomegaly,
Normal stucture cardiomyopathy (Infantile f.).
Muscle weakness (Adult f.)
III (Cori´s disease) The debrancher Increased amount, Liver, Hepatomegaly, hypoglycemia
enzyme short outer muscle,
branches heart
V (McArdles Muscle glycogen Moderately Muscle Exercise-induced muscular pain,
disease) phosphorylase increased in cramps, muscle weakness
amount
Normal stucture

54
55
 Sudbina glukoznih jedinica oslobođenih iz glikogena

Pi glucose Blood
(glucose-6-phosphatase)
H2O
phosphoglucomutase LIVER
Glucose-1- P Glucose-6- P
MUSCLES

Glycolysis in
muscles for
energy

56