Di Truyen y Hoc

ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH
BỘ MÔN MÔ - PHÔI – DI TRUYỀN
DI TRUYỀN Y HỌC
~ 2011 ~
MỤC LỤC
LỜI GIỚI THIỆU ......................................................... Error! Bookmark not defined.

MỤC LỤC ............................................................................................................................i
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ...................................... Error! Bookmark not defined.
DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................................... ii
DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH ..................................................................................... iii
BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN Y HỌC...................................................................1
BÀI 2: BỆNH DI TRUYỀN: ĐỊNH NGHĨA – PHÂN LOẠI ................................... 11
BÀI 3: CƠ SỞ DI TRUYỀN NGƯỜI........................................................................... 17
BÀI 4: BỆNH NHIỄM SẮC THỂ................................................................................. 29
BÀI 5: BỆNH DI TRUYỀN ĐƠN GIEN ..................................................................... 60
BÀI 6: DI TRUYỀN ĐA YẾU TỐ VÀ BỆNH LÝ ĐA YẾU TỐ ............................ 85
BÀI 7: DI TRUYỀN UNG THƯ ................................................................................... 96

BÀI 8: GIỚI THIỆU CÁC KỸ THUẬT CHẨN ĐOÁN DI TRUYỀN ................. 112
BÀI 9: DI TRUYỀN HỌC QUẦN THỂ .................................................................... 136
BÀI 10: NGUYÊN LÝ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ DI TRUYỀN 154
BÀI 11: DỰ PHÒNG VÀ THAM VẤN DI TRUYỀN ............................................ 161
i
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1: Nguy cơ sinh con mắc bệnh Trisomy 21 theo tuổi mẹ ................................. 38
Bảng 2: Phân biệt HC Down thuần nhất và HC Down chuyển đoạn ........................ 56
Bảng 3: Nguy cơ tương đối của một số bệnh thường gặp .......................................... 88
Bảng 4: Hệ số tương quan của tính trạng dấu vân tay ................................................ 90
Bảng 5: Lựa chọn các kỹ thuật chẩn đoán di truyền ................................................. 125
Bảng 6: Tần số kiểu gien của alen CCR5 bình thường và alen ΔCCR5 bị mất đoạn 138
Bảng 7: Tần số những kiểu giao phối và con cháu của một quần thể trong cân bằng
Hardy-Weinberg với các kiểu gien cha mẹ theo công thức p2 : 2pq : q2 ................ 140
Bảng 8: Tần số kiểu gien và các gien liên kết NST giới tính X (ở bệnh mù màu) 143
Bảng 9: Các bệnh xảy ra do những đột biến mới với giá trị phù hợp bằng không. .... 149
ii
DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH
Hình 1: Nhiễm sắc tử và nhiễm sắc thể............................................................................6
Hình 2: Một số ký hiệu sử dụng để lập cây gia hệ .........................................................7
Hình 3: Phân loại bệnh theo tỉ trọng môi trường – di truyền ..................................... 15
Hình 4: Sự co xoắn của DNA......................................................................................... 19

Hình 5: Cấu trúc chung của NST ................................................................................... 19
Hình 6: Bộ NST được sắp xếp theo kích thước và chỉ số tâm. .................................. 21
Hình 7: Nhiễm sắc thể đồ một trường hợp 46, XX. .................................................... 22
Hình 8: Hình ảnh FISH một trường hợp mất đoạn trong hội chứng William .......... 22
Hình 9: Nhuộm toàn bộ NST số 2, số 5 và số 19 trong một trường hợp bất thường
cấu trúc NST phức tạp..................................................................................................... 24
Hình 10: NST đồ quang phổ trong một trường hợp bệnh máu ác tính ..................... 25
Hình 11: Nhiễm sắc thể đồ một trường hợp tam bội thể ............................................ 32
Hình 12: Các cơ chế tạo giao tử lệch bội ...................................................................... 34
Hình 13: Nét mặt điển hình của bệnh nhân Trisomy 21 ............................................. 40
Hình 14: Nhiễm sắc thể đồ một trường hợp Trisomy 21 ............................................ 40
Hình 15: Hình ảnh FISH một trường hợp Trisomy 21................................................ 40
Hình 16: Những dị dạng điển hình trong hội chứng Patau ......................................... 42
Hình 17: Những dị dạng điển hình trong hội chứng Edwards ................................... 43
Hình 18: Karyotype một trường hợp Klinefelter 47, XXY ........................................ 45
Hình 19: Phát sinh sai lệch kiểu nhiễm sắc thể và sai lệch kiểu nhiễm sắc tử ......... 47
Hình 20: Các loại sai lệch kiểu nhiễm sắc tử ............................................................... 48
Hình 21: Sai lệch kiểu nhiễm sắc tử điển hình quan sát thấy..................................... 48
Hình 22: Cơ chế gây ra các bất thường cấu trúc NST thường gặp ............................ 50
Hình 23: Cơ chế nhân đoạn thứ phát ............................................................................. 52
iii
Hình 24: A. Nét mặt trẻ sơ sinh với Hội chứng mèo kêu; B. Vùng mất đoạn trên
cánh ngắn NST 5 và các tính trạng liên quan............................................................... 56
Hình 25A: Cây gia hệ một gia đình với bệnh điếc thụ thể thần kinh tiến triển
(progressive sensorineural deafness, DFNA1), một bệnh lý di truyền trội NST
thường. Hình 25B: Cây gia hệ một gia đình với bệnh lý bất sản sụn
(achondroplasia), một bệnh lý di truyền trội không hoàn toàn. ................................. 67
Hình 26: Triệu chứng lâm sàng điển hình bệnh lý bất sản sụn .................................. 70
Hình 27: Một cây gia hệ điển hình cho bệnh lý di truyền lặn, NST thường ............ 71
Hình 28: Hồng cầu hình liềm (mũi tên) bên cạnh hồng cầu bình thường ................ 72
Hình 29: Hồng cầu hình liềm dễ gây tắc mạch máu.................................................... 73
Hình 30: Cây gia hệ dạng chéo điển hình cho di truyền lặn liên kết NST X. .......... 75
Hình 31: Cây gia hệ điển hình cho bệnh lý di truyền trội liên kết NST X. .............. 77
Hình 32: Dị dạng cẳng tay Madelung đặc trưng .......................................................... 81
Hình 33: Hình thái NST X “dễ gãy” trên NST đồ. ...................................................... 83
Hình 34: Dị dạng mặt đặc trưng trong hội chứng NST X dễ gãy.............................. 83
Hình 35 : Mô hình "ngưỡng bệnh lý"............................................................................ 91
Hình 36 : Cơ chế gây ung thư ........................................................................................ 99

Hình 37: Chuyển đoạn t(9;22) và NST Philadelphia ................................................ 102
Hình 38: Ung thư gia đình và ung thư do đột biến mới ............................................ 103
Hình 39: Nguy cơ ung thư vú ....................................................................................... 104
Hình 40: Phổ biểu hiện gien trong ung thư ................................................................ 108
Hình 41: Giải trình tự theo phương pháp Dideoxy: hình ảnh điện di 4 ống phản ứng
.......................................................................................................................................... 120
Hình 42: Giải trình tự theo phương pháp Dideoxy với 4 loại dideoxynucleotide
nhuộm huỳnh quang: kết quả điện di mao quản. ....................................................... 120
Hình 43: Các giai đoạn chính trong nuôi cấy mô và tế bào làm nhiễm sắc thể đồ..... 128
Hình 44 : Dụng cụ nuôi cấy.......................................................................................... 130
Hình 45: Máy hút vô trùng (laminar hood). ............................................................... 130
Hình 46: Nhiễm sắc thể nhuộm băng G ...................................................................... 132
iv
Hình 47: Nhiễm sắc thể nhuộm băng R ...................................................................... 132
Hình 48: Tần số alen ΔCCR5 ở nhóm dân cư từ Châu Âu, Trung Đông và tiểu lục
địa..................................................................................................................................... 152
Hình 49: Tính nguy cơ theo phỏng đoán. Trong gia đình có con bị những rối loạn
đa yếu tố hoặc rối loạn nhiễm sắc thể. Nếu con trước bị hở đốt sống thần kinh, nguy
cơ của con tiếp theo sẽ là 4%. Nếu đã sinh con bị hội chứng Down, nguy cơ sinh
con tiếp theo bị Down là 1%. ....................................................................................... 166
Hình 50: Di truyền theo định luật Mendel .................................................................. 168
Hình 51: Cây gia hệ cho thấy di truyền lặn NST thường có các nguy cơ tái phát
khác nhau ........................................................................................................................ 168
Hình 52: Cây gia hệ tính xác suất theo Baye ............................................................. 169
v
Đại cương Di truyền Y học
BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN Y HỌC
DÀN BÀI
I. Vai trò của ngành Di truyền trong Y học hiện đại
II. Một số thuật ngữ thường sử dụng trong Di truyền học
III. Phương pháp phân tích cây gia hệ
IV. Các công cụ nghiên cứu di truyền tế bào và phân tử
V. Di truyền Y học
MỤC TIÊU
Học xong phần này sinh viên sẽ có khả năng:
- Trình bày được vai trò của ngành di truyền trong Y học hiện đại
- Giải thích được một số thuật ngữ thường sử dụng trong Di truyền học (DTH)
- Trình bày được phương pháp phân tích cây gia hệ
- Liệt kê được các công cụ nghiên cứu di truyền tế bào và phân tử
- Trình bày được trình tự các phương pháp tiếp cận các bệnh lý di truyền
I. VAI TRÒ CỦA NGÀNH DI TRUYỀN TRONG Y HỌC HIỆN ĐẠI

Di truyền học và Di truyền Y học
Theo quan niệm của Bateson (1906), di truyền học (genetics) là khoa học nghiên
cứu các đặc tính di truyền và biến dị vốn có của mọi sinh vật cùng với các nguyên
tắc và phương pháp điều khiển các đặc tính đó. Ở đây, tính di truyền (heredity)
được biểu hiện ở sự giống nhau giữa con cái với cha mẹ; và tính biến dị
(variability) biểu hiện ở sự sai khác giữa cha mẹ và con cái cũng như giữa các con
cái với nhau.
Với những khái niệm hiện đại, di truyền học là khoa học nghiên cứu các gien, nhằm
giải thích các đặc điểm của chúng và tìm hiểu cách các gien biểu hiện, quy định
mọi tính trạng của các sinh vật.
Di truyền Y học gồm các khía cạnh sau đây của Di truyền người: những bệnh lý di
truyền ở người, nền tảng di truyền người có tương tác với tình trạng sức khỏe và
1
với các bệnh lý khác, di truyền lâm sàng, các xét nghiệm di truyền, dự phòng và
tham vấn.
Di truyền là một ngành khoa học trẻ?
Đúng và không đúng.
Ngành di truyền bắt nguồn từ những quan sát thế giới tự nhiên của con người, dẫn
đến những giả thiết đầu tiên, những cố gắng bước đầu nhằm lai tạo, cải tạo giống
cây trồng và vật nuôi.
Nhưng chỉ đến vài thế kỷ gần đây, ngành di truyền mới có những bước tiến mạnh
mẽ. Với sự giải mã bộ gien nhiều loài thực vật, động vật, và bộ gien người, các nhà
di truyền học đang đối mặt với một lượng thông tin khổng lồ cần giải mã. Công
việc này mới chỉ được thực hiện một số bước đầu tiên, và vẫn là thử thách lớn trong
những thập kỷ tới.
Di truyền Y học là một chuyên khoa, do đó phù hợp với đào tạo sau đại học hơn
là với chương trình đào tạo bác sĩ đa khoa?
Không đúng.
Các bệnh nhân với bệnh lý di truyền có thể được gặp ở bất cứ phòng khám đa khoa,
chuyên khoa, hay phòng mạch tư nào. Do đó, các bác sĩ đa khoa cần được trang bị
những kiến thức cần thiết để nhận diện, đánh giá và định hướng xử trí thích hợp
hoặc chuyển chuyên khoa Di truyền.
Bệnh di truyền là những bệnh hiếm. Do đó ngành Di truyền có vị trí khiêm tốn
trong Y khoa?
Không đúng.
Ngành di truyền không chỉ đề cập đến những bệnh lý di truyền. Ngày nay, vai trò
của nền tảng di truyền của mỗi cá thể trong những bệnh lý khác đã được chứng
minh. Y học hiện đại đang hướng đến “y học cá thể”: chú ý đến mối tương quan
giữa bộ gien của cá nhân người bệnh và bệnh sử, bệnh sinh, phản ứng với môi
trường, tương tác thuốc... nhằm đánh giá chính xác và chọn phương án điều trị tối
ưu cho từng bệnh nhân. Từ đó, Di truyền học trở thành môn Y học cơ sở hữu ích
cho mọi chuyên ngành khác trong Y khoa.
2
II. MỘT SỐ THUẬT NGỮ THƯỜNG SỬ DỤNG TRONG DTH

1. bp, Kb và Mb
Tất cả DNA chứa trong nhân của một tế bào người lưỡng bội chứa khoảng 3 tỷ
nucleotide hay còn gọi là cặp base (bp: base pair).
- 1 Kilobase (Kb) = 1000 bp.

- 1Megabase (Mb) = 1000 Kb.
2. Gien
Trình tự nucleotide trên phân tử DNA xác định:
- những vùng điều khiển sự "đóng gói" của DNA trong nhân, cũng như sự
đóng xoắn của DNA trong nhiễm sắc thể;
- những tín hiệu cho sự tự sao DNA;
- giới hạn vật lý của một gien; các exon và intron của gien. Trình tự các exon
lại xác định trình tự các amino acid trên phân tử protein tương ứng;
- những tín hiệu điều hòa sự biểu hiện của gien.
Gien được định nghĩa là trình tự nucleotide xác định một protein tương ứng, và các
vùng điều hòa liên quan.
Ngoài ra, cũng có những trường hợp gien không mã h óa cho protein mà cho các
RNA với nhiều chức năng đa dạng, đặc biệt là các gien quy định cho các “RNA dài
không mã hoá” (long non-coding RNA) hay còn tên gọi khác là “RNA không mã
hóa giống mRNA” (mRNA-like non coding RNA). Các RNA này có vai trò rất quan
trọng trong điều hòa biểu hiện của các gien mã hóa cho protein. Trong khuôn khổ
sách này, thuật ngữ “gien” (nếu không có chú thích kèm) được sử dụng cho các
gien có mã hóa cho protein.
3. Đa hình và đột biến

Các enzyme tham gia quá trình tự sao DNA có chức năng đọc lại mạch DNA mới
tổng hợp và sửa chữa các lỗi phát sinh trong quá trình tự sao. Nhưng các enzyme
này không hoàn hảo, không đảm bảo sửa được 100% các lỗi. Các đột biến gây ra
do các tác nhân môi trường cũng cần được phát hiện và sửa chữa bởi nhiều loại
enzyme. Quá trình phiên mã và dịch mã cũng có thể mắc lỗi.
Những lỗi phát sinh trong các quá trình trên giúp giải thích hiện tượng đa hình và
hiện tượng đột biến.
3
Đa hình (polymorphism) là những khác biệt trong trình tự DNA so với tình trạng
gốc (được xem là tình trạng phổ biến, có trước). Bộ gien của mỗi cá thể bất kỳ có
thể chứa hàng triệu đa hình.
Nói chung, cứ khoảng 500 nucleotide trên chuỗi DNA chúng ta có một thay đổi
nucleotide (thay đổi giữa 4 loại A, T, G, C), được gọi là SNP (Single Nucleotide
Polymorphisms). Mất hoặc thêm một nucleotide (gọi là indel) cũng là biến đổi
thường gặp. DNA cũng có thể mất đoạn hoặc thêm đoạn dài (vài chục đến vài trăm
Kb), gọi là thay đổi số lượng phiên bản (CNV: Copy Number Variation).
Khi hai đoạn DNA tương ứng xác định khác nhau, chúng được gọi là hai allele. Nếu
một cá thể mang hai allele giống nhau tại một vị trí xác định trên DNA, cá thể đó được
gọi là đồng hợp (về allele đó). Trong trường hợp hai allele khác nhau, cá thể đó được
gọi là dị hợp.
Nếu có hai allele cho một đoạn DNA xác định, và allele phổ biến hơn không chiếm
đến 99% dân số, thì allele ít gặp hơn được gọi là đa hình, allele thường gặp hơn
gọi là allele gốc (wild-type).
Đa hình có thể có các hậu quả sau

- Không có hậu quả quan sát được (đa số các đa hình thuộc về trường hợp
này)
- Thay đổi quan trọng trên gien, trên cấu trúc protein
- Thay đổi lượng protein được tổng hợp hoặc thời gian bán hủy của protein
- Nhiều thay đổi sinh học nhỏ mà khi cộng dồn có thể gây hậu quả đáng kể,
như trong trường hợp các bệnh di truyền đa gien
- Thay đổi quan sát được nhưng không gây hậu quả trên lâm sàng.
Đột biến là thay đổi trình tự DNA có kéo theo hậu quả lâm sàng.
Do đó, để tiện phân tích nguyên nhân các bệnh lý, có thể sử dụng quy ước sau:
Đối với những khác biệt trong trình tự DNA so với tình trạng gốc:
- có kéo theo hậu quả lâm sàng: gọi là đột biến

- không kéo theo hậu quả lâm sàng: gọi là đa hình
4. Locus và loci
Khi chúng ta xem xét, phân tích, nghiên cứu một vị trí trên bộ gien (có thể bao gồm
một hay nhiều gien), vị trí đó được gọi là một locus. Nhiều locus gọi là loci.
Một bộ nhiều locus trên một NST
4
5. Kiểu gien, kiểu hình và haplotype

Tình trạng allele (đồng hợp hay dị hợp, allele gốc hay đa hình) của một cá thể tại
một locus xác định gọi là kiểu gien (genotype).
Biểu hiện tính trạng tương ứng của kiểu gien nói trên được gọi là kiểu hình
(phenotype). Biểu hiện này có thể thuộc hình thái, đặc điểm lâm sàng, hay cũng có
thể chỉ phát hiện thấy ở mức độ tế bào, hay sinh hóa...
Tình trạng allelle của một bộ nhiều locus gần nhau trên một NST thường được gọi
là haplotype. Thuật ngữ này thường được sử dụng trong nghiên cứu di truyền liên
kết.
6. Độ xâm nhập và độ biểu hiện

Hai khái niệm này thường dành cho sự biểu hiện ra kiểu hình của một kiểu gien
bệnh lý.
Kiểu gien bệnh lý có thể được biểu hiện ra kiểu hình, hoặc không (trong trường
hợp này, có cá thể mang gien bệnh nhưng vẫn có kiểu hình bình thường).
Độ xâm nhập là tỷ lệ
Độ xâm nhập bằng 70% có ý nghĩa: trên 10 cá thể mang gien bệnh, chỉ có 7 cá thể
có biểu hiện bệnh. Bệnh lý có độ xâm nhập < 100% được gọi là có độ xâm nhập
không hoàn toàn.
Độ biểu hiện dùng để miêu tả hiện tượng: trên những cá thể có cùng kiểu gien bệnh
và có biểu hiện bệnh, sự biểu hiện này có thể thay đổi (về mức độ, về tuổi phát
hiện, về cơ quan chịu ảnh hưởng...). Các trường hợp này được gọi là có độ biểu
hiện thay đổi.
7. Nhiễm sắc tử và nhiễm sắc thể

Trong phần lớn chu trình tế bào, DNA tồn tại dưới dạng sợi mảnh liên kết với một
số loại protein, gọi là chromatin, được phân bố rải rác trong nhân.
Khi tế bào bước vào pha S (pha tổng hợp), mỗi phân tử DNA gốc được tự nhân đôi
thành 2 phân tử DNA con còn dính nhau ở tâm động. Bước vào pha M (nguyên
phân), phân tử DNA đóng xoắn thành nhiễm sắc thể, gồm 2 sợi nhiễm sắc tử còn
dính nhau ở tâm động (Error! Reference source not found.).
8. Nhiễm sắc thể ty thể và di truyền tế bào chất
5
Mỗi ty thể của tế bào người chứa một NST là một phân tử DNA vòng, dài 16569
bp. NST ty thể mã hóa cho 22 tRNA, 2 rRNA, và 13 protein quan trọng cho quá
trình oxidative phosphorylation.
Do trứng chứa nhiều tế bào chất gấp nhiều lần tinh trùng, số lượng ty thể mẹ đóng
góp vào hợp tử nhiều gấp khoảng 1000 lần số lượng ty thể từ cha. Do đó, các đột
biến gien ty thể thường chỉ truyền từ mẹ sang con. Hiện tượng này gọi là di truyền
ty thể hay di truyền tế bào chất.
Hình 1: Nhiễm sắc tử và nhiễm sắc thể
9. Sự bất hoạt của NST X

Ở nữ, hai NST giới tính X không được “đóng gói” như nhau. Sự biểu hiện của các
gien trên 2 NST X này cũng khác nhau.
Theo khám phá của Mary Lyon năm 1961, ở nữ, một trong hai NST X bị bất hoạt
(thông qua sự methyl hóa các Cytosine), chiếc NST X còn lại hoạt động phiên mã
bình thường. Do đó, tuy ở nữ có 2 NST X còn ở nam chỉ có 1, hai phái không có sự
khác biệt lớn về sự biểu hiện của các gien trên NST X.
III. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÂY GIA HỆ

1. Định nghĩa
Cây gia hệ là hình ảnh trực quan mô tả các mối quan hệ trong một gia đình, tuân
theo một hệ thống quy ước. Do đó hình ảnh mô tả này đơn giản và chứa đựng nhiều
6
thông tin cho việc nghiên cứu sự thể hiện của một tính trạng hoặc một bệnh nào đó
qua các thế hệ của một gia tộc.
2. Mục đích nghiên cứu cây gia hệ

- Tình trạng đó hoặc bệnh đó có tính chất di truyền hay không?
- Di truyền theo quy luật nào (trội, lặn NST thường hoặc liên kết giới tính)?
- Khả năng mắc bệnh của thế hệ tiếp theo ra sao?
- Có thể xác định người dị hợp tử trong một số trường hợp?
3. Một số nguyên tắc chung

- Mỗi thế hệ sẽ được vẽ trên cùng một hàng, với thành viên lớn tuổi nhất vẽ
vào bên trái;
- Trong cặp vợ chồng, ký hiệu cho người chồng được vẽ vào bên trái;
- Các thế hệ được ký hiệu bằng chữ số La mã (I, II, III...). Các thành viên
được ký hiệu bằng chữ số A rập (1, 2, 3, ...).
- Các quy ước khi vẽ cây gia hệ được miêu tả tóm tắt trong Hình 2.
Hình 2: Một số ký hiệu sử dụng để lập cây gia hệ
7
4. Những khó khăn khi thực hiện Phân tích cây gia hệ
- Không dễ thu thập được thông tin về mọi người trong gia hệ;
- Những thông tin về y khoa có thể không đầy đủ hoặc không chính xác;
- Một số cá nhân có thể từ chối cung cấp thông tin;
- Tính trạng muốn nghiên cứu có thể có độ xâm nhập không hoàn toàn;
- Tính trạng muốn nghiên cứu có thể có độ biểu hiện thay đổi.
5. Thông tin rút ra được từ nghiên cứu cây gia hệ có giá trị:
- Quan trọng với nghiên cứu di truyền liên kết
- Thường rút ra được kết luận về cách di truyền một tính trạng (trội/lặn, NST
thường/NST giới tính)
- Có thể xác định cá nhân có nguy cơ cao
- Hầu hết tham vấn di truyền dựa trên thông tin từ cây gia hệ.
IV. CÁC CÔNG CỤ NGHIÊN CỨU DI TRUYỀN TẾ BÀO VÀ PHÂN TỬ

Ở cấp độ tế bào, các NST có thể được nhuộm màu, nhuộm băng và quan sát trực
tiếp dưới kính hiển vi (nhiễm sắc thể đồ). Các protein cũng có thể được phát hiện,
quan sát vị trí tập trung trong tế bào và định lượng tương đối bằng cách sử dụng các
kháng thể huỳnh quang.
Để nghiên cứu sự biểu hiện của gien và sự điều hòa quá trình này, từng phần tử
tham gia (DNA, RNA, protein) đều có thể được phân lập và nghiên cứu tính chất
lý hóa. Các tiến trình phiên mã, dịch mã có thể được thực hiện in vitro để phục vụ
nghiên cứu.
Các phân tử DNA, RNA và protein có thể được xác định trình tự.
Nhờ sự phát triển của ngành tin sinh học, nhiều phân tích trong lĩnh vực di truyền
học có thể được thực hiện mô phỏng trên máy tính.
- Trình tự DNA có thể giúp xác định vị trí, cấu trúc các gien. Trình tự gien có
thể được sử dụng để xác định trình tự chuỗi polypeptide tương ứng;
- Thông tin về trình tự amino acid của chuỗi polypeptide có thể được sử dụng
để xây dựng mô hình cấu trúc 3D của protein, dự đoán chức năng của
protein;
- Sự tương tác của các protein, của protein và DNA, RNA có thể được tiên
đoán, mô phỏng, giúp thiết kế mô hình thí nghiệm tối ưu, tiết kiệm chi phí.
8
Chiều dài của các phân tử DNA là một trở ngại cho việc nghiên cứu. Các enzyme
cắt giới hạn có tác dụng cắt DNA tại các vị trí xác định giúp vượt qua trở ngại này.
Kỹ thuật điện di giúp tách các đoạn DNA dựa theo kích thước.
Một đoạn DNA có thể kết hợp in vitro với một đoạn DNA hoặc RNA có trình tự
giống nó, dựa theo nguyên tắc bổ sung, còn gọi là kỹ thuật lai. Một đoạn DNA dài
trên 20 nucleotide thường là đủ để có tính đặc hiệu (chỉ tồn tại 1 đoạn như thế trong
bộ gien, không có đoạn thứ hai trùng lặp).
Các chuỗi nucleotide ngắn đặc hiệu (oligonucleotide) có thể được tổng hợp để làm
đoạn mồi cho kỹ thuật lai, phát hiện đoạn DNA hoặc RNA có trình tự tương ứng
với nó. Mồi cũng có thể là các đoạn DNA dài vài chục, vài trăm Kb (cosmide,
BAC). Đoạn mồi có thể được đánh dấu phóng xạ hoặc đánh dấu huỳnh quang.
Phản ứng lai đặc hiệu là cơ sở của các kỹ thuật như FISH, CGH. Cắt giới hạn, điện
di và lai DNA-DNA, DNA-RNA là cơ sở để thực hiện một số kỹ thuật như
Southern blot, Western-blot.
Phản ứng PCR sản xuất hàng loạt các đoạn DNA có trình tự xác định, ứng dụng
lai đoạn mồi oligonucleotide theo nguyên tắc bổ sung và hoạt động tổng hợp DNA
của enzyme polymerase. PCR có nhiều ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu và
chuẩn đoán.
V. DI TRUYỀN Y HỌC
1. Đại cương
Trong Y khoa, các bệnh lý di truyền có thể được chẩn đoán trên bệnh nhân trưởng
thành, trẻ em, sơ sinh, hay chẩn đoán trước sinh, hay thậm chí chẩn đoán tiền làm
tổ.
Một số xét nghiệm di truyền có thể khẳng định một chẩn đoán. Khẳng định chẩn
đoán giúp xác định tiên lượng chính xác và chọn hướng xử trí phù hợp cho bệnh
nhân. Có những cá thể tuy không có triệu chứng bệnh di truyền nhưng cũng có thể
được gợi ý thực hiện xét nghiệm chẩn đoán dựa trên phân tích cây gia hệ.
2. Phương pháp tiếp cận các bệnh lý di truyền:

Lựa chọn phương pháp khảo sát cần cân nhắc đến những dấu hiệu ghi nhận được
trên bệnh nhân, tuổi bệnh nhân...
Lâm sàng và các xét nghiệm cơ bản
9
Đây là điểm khởi đầu để tiếp cận một bệnh nhân nghi ngờ có bệnh lý di truyền.
- Khám lâm sàng, ghi nhận bệnh sử là cơ sở phân loại ban đầu;
- Phân tích cây gia hệ có thể giúp xác định cách di truyền của bệnh lý, những
cá thể có nguy cơ cao;
- Những xét nghiệm căn bản như chụp X quang, CT scan, MRI, các chỉ số
sinh hóa... giúp xác định rõ cơ quan bị ảnh hưởng, mức độ... Trong một số
trường hợp, các kết quả này có thể giúp khẳng định hoặc loại trừ một chẩn
đoán.
Các xét nghiệm di truyền
Các xét nghiệm di truyền có thể xác định hoặc phủ định chẩn đoán.
Nhiễm sắc thể đồ, FISH là những xét nghiệm di truyền tế bào cơ bản, có khả năng
sàng lọc ban đầu cao, giúp định hướng cho những xét nghiệm chuyên biệt hơn.
Những xét nghiệm di truyền phân tử như: phân tích bằng Southern-Blot, CGH-
array, PCR định lượng, giải trình tự, phân tích dấu ấn di truyền... cung cấp những
thông tin chính xác, chuyên biệt liên quan đến bệnh lý.
TÓM TẮT
Di truyền Y học bao gồm những nền tảng về di truyền người, những bệnh lý di
truyền, di truyền lâm sàng, các xét nghiệm di truyền, dự phòng và tham vấn. Đây là
một môn Y học cơ sở có nhiều tiềm năng phát triển và hữu ích cho mọi chuyên
ngành khác trong Y khoa.
Khám lâm sàng và phân tích cây gia hệ là các phương pháp tiếp cận cơ bản trước
một bệnh lý di truyền. Các xét nghiệm hình ảnh, sinh hóa cung cấp các thông tin về
cơ quan bị ảnh hưởng và độ nặng, giúp định hướng chẩn đoán và xử trí. Các xét
nghiệm di truyền tế bào (NST đồ, FISH) và các xét nghiệm di truyền phân tử
(Southern-Blot, CGH-array, PCR định lượng, giải trình tự, phân tích dấu ấn di
truyền...) giúp khẳng định chẩn đoán, khoanh vùng và nghiên cứu nguyên nhân, cơ
chế bệnh sinh.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Nussbaum et al: Thompson & Thompson's Genetics in Medicine. Saunders; 7th

edition (2007).
Jr., George Sack: USMLE Road Map Genetics. McGraw-Hill Medical; 1st edition
(2008)
10
BÀI 2: BỆNH DI TRUYỀN: ĐỊNH NGHĨA – PHÂN LOẠI
DÀN BÀI
I. Đại cương
II. Định nghĩa
III. Phân loại
A. Phân loại theo yếu tố di truyền
B. Phân loại theo tỉ trọng môi trường – di truyền.
MỤC TIÊU

- Đánh giá được một cá thể có khả năng mắc bệnh di truyền
- Đánh giá được các yếu tố góp phần gây ra bệnh di truyền
- Phân loại được bệnh di truyền theo yếu tố di truyền
- Phân loại được bệnh di truyền theo tỷ trọng di truyền-môi trường
- So sánh được các điểm giống và khác nhau của bệnh đơn gien
I. ĐẠI CƯƠNG
Làm thế nào để nhận biết một trường hợp bệnh lý nào đó có thể là bệnh di
truyền ?
Câu trả lời hoàn toàn không đơn giản vì bệnh nhân không thể than phiền với thầy
thuốc rằng " Tôi đau ở gien của tôi quá" hoặc "Hình như bộ gien của tôi có vấn đề"
… Mặt khác, hầu hết bệnh nhân không thể biết bản thân bị bệnh di truyền nên
thường đến một thầy thuốc đa khoa hoặc một bệnh viện nào đó mà không đến khám
chuyên khoa di truyền. Do đó, dù làm việc ở đâu, người thầy thuốc cũng phải biết
cách phát hiện bệnh di truyền sớm và kịp thời để có thể can thiệp đúng lúc cho
người bệnh.
Một cách tổng quát, nếu một bệnh lý nào đó có liên quan đến ít nhất hai người
trong cùng một gia đình thì có thể bệnh đó có nguồn gốc từ di truyền. Tuy nhiên,
cũng nên lưu ý rằng có một số bệnh liên quan đến hai, ba người trong cùng một gia
đình nhưng hoàn toàn không có nguồn gốc di truyền. Ngược lại, cũng có nhiều
11
Bệnh di truyền: Định nghĩa – Phân loại
trường hợp là bệnh di truyền nhưng chỉ gây ảnh hưởng đến duy nhất một cá thể
trong gia đình.
Nguy cơ mắc bệnh là gì?
Đây là một khái niệm thường được sử dụng trong di truyền, nhằm để đánh giá khả
năng mắc bệnh của những cá thể khác trong gia đình của một bệnh nhân di truyền.
Ví dụ: một bà mẹ đã sinh một con mắc hội chứng Down thì nguy cơ có con thứ hai
mắc hội chứng Down sẽ gấp đôi người bình thường cùng lứa tuổi.
II. ĐỊNH NGHĨA

Định nghĩa: Bệnh di truyền là bệnh mà yếu tố di truyền có đóng vai trò trong
bệnh sinh.
- Yếu tố di truyền có thể là một rối loạn ở mức độ phân tử, hoặc rối loạn ở
mức độ nhiễm sắc thể, hoặc có thể do nhiều yếu tố cùng gây ra, trong đó có
nguyên nhân môi trường.
- Trong rất nhiều trường hợp, bệnh di truyền xảy ra là do tương tác giữa môi
trường và yếu tố di truyền. Tùy theo sự ảnh hưởng của yếu tố nào nhiều
(môi trường hay di truyền) mà chúng ta sẽ có các bệnh đơn thuần di truyền
hoặc bệnh vừa do môi trường vừa do di truyền. Ví dụ:
 Bệnh Tay-Sach (bệnh của tiêu thể) là bệnh đơn thuần di truyền kiểu gien
lặn;
 Ngược lại, tiểu đường là bệnh vừa do di truyền vừa do môi trường cùng
tác động.
III. PHÂN LOẠI

Có nhiều cách phân loại bệnh di truyền, trong đó có hai cách phân loại thường được
sử dụng nhất: phân loại theo yếu tố di truyền hoặc phân loại theo tỉ trọng môi
trường-di truyền.
A. PHÂN LOẠI THEO YẾU TỐ DI TRUYỀN: gồm 4 loại chính

1. Bệnh đơn gien :
Là bệnh di truyền do đột biến một gien nào đó trong bộ gien gây ra. Gien bị tổn
thương có thể chỉ nằm trên một nhiễm sắc thể của cặp nhiễm sắc thể đồng dạng (dị
12
hợp tử) hoặc trên cả 2 nhiễm sắc thể (đồng hợp tử) và thường tuân theo quy luật
của Mendel.
a. Di truyền trội nhiễm sắc thể thường
Các đặc điểm:

- Bệnh được biểu hiện ở kiểu gien đồng hợp tử trội (AA) lẫn kiểu gien dị hợp
tử (Aa). Ở người, thường gặp kiểu gien dị hợp tử hơn.
- Sự biểu hiện của bệnh có thể khác nhau, không đồng nhất về thời gian khởi
bệnh và mức độ. Bệnh nặng hơn và xuất hiện sớm hơn ở kiểu gien AA.
- Bệnh có thể gặp ở cả nam lẫn nữ, với tỷ lệ như nhau.
- Cây gia hệ có dạng dọc, có thể gặp liên tục trong một số thế hệ. trường hợp
ngoại lệ: (1) Do đột biến mới; (2) Độ biểu hiện thấp.
- Nếu con bị bệnh thì có thể kết luận bố/mẹ cũng bị bệnh này.
- Nếu một trong hai bố mẹ bị bệnh thì xác suất bị bệnh của mỗi con là 50%.
- Nếu bố mẹ bị bệnh thì xác suất bị bệnh của mỗi con là 75%, và xác suất
khoẻ mạnh của mỗi con là 25%.
- Nếu bố mẹ khoẻ mạnh thì không thể có con bị bệnh. Ngoại lệ: độ xâm nhập
bằng không hoặc độ biểu hiện thấp.
b. Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường
Các đặc điểm
- Bệnh chỉ được biểu hiện ở kiểu gien đồng hợp tử lặn (aa).
- Bệnh thường biểu hiện đồng nhất, về thời gian khởi bệnh và mức độ.
- Bệnh có thể gặp ở cả nam lẫn nữ, với tỷ lệ như nhau.
- Cây gia hệ có dạng ngang, không liên tục qua các thế hệ.
- Bố mẹ khoẻ nhưng có con bệnh thì kiểu gien của bố mẹ đều dị hợp tử (lành
mang gien bệnh Aa), trường hợp này xác suất bệnh của mỗi con là 25%.
- Bố mẹ đều bị bệnh thì xác suất bị bệnh của mỗi con là 100%.
- Hôn nhân đồng huyết thống làm gia tăng khả năng xuất hiện bệnh trong mỗi
gia đình.
c. Di truyền trội nhiễm sắc thể X
Các đặc điểm
- Bệnh được biểu hiện ở kiểu gien XAXA, XAXa, hoặc XAY.
- Tỷ lệ mắc bệnh ở nữ thường nhiều hơn nam.
13
- Cây gia hệ có dạng chiều dọc, di truyền chéo theo kiểu bố truyền cho con gái
và mẹ truyền cho con trai.
- Bố mẹ khoẻ thì không có con bệnh trừ trường hợp không có xâm nhập .
- Bố bị bệnh, mẹ khoẻ thì tất cả con gái bị bệnh với mức độ khác nhau và tất
cả con trai bình thường.
- Bố khoẻ, mẹ bệnh thì 50% con cái (trai và gái) bị bệnh.
d. Di truyền lặn nhiễm sắc thể X
Các đặc điểm
- Bệnh chỉ biểu hiện ở trạng thái gien đồng hợp tử lặn XaXa.
- Bệnh thường gặp ở nam nhiều hơn nữ.
- Cây gia hệ có dạng chiều ngang, cách quãng thế hệ.
- Gien di truyền chéo theo kiểu bố truyền cho con gái và mẹ truyền cho con
trai.
- Bố mẹ bệnh thì tất cả con trai và gái đều bị bệnh.
- Bố mẹ khoẻ mà có con trai bệnh thì có thể kết luận mẹ có kiểu gien XAXa
(người lành mang gien bệnh).
- Bố bệnh, mẹ khoẻ thì tất cả con trai bình thường, và tất cả con gái mang gien
bệnh. Nếu mẹ mang gien bệnh thì 50% con cái (trai và gái) có thể bị bệnh.
e. Di truyền liên kết nhiễm sắc thể Y
Các đặc điểm
- Gien bệnh nằm trên nhiễm sắc thể Y được biểu hiện như một gien trội nếu
không có allèle trên X.
- Bệnh di truyền theo kiểu toàn nam (di truyền một giới), bố truyền gien cho
con trai.
2. Bệnh nhiễm sắc thể

a. Bệnh đa bội: là bệnh do số lượng nhiễm sắc thể bằng ba (3n), bốn (4n), … hay
nhiều lần bộ nhiễm sắc thể đơn bội (n).
b. Bệnh lệch bội: là bệnh do thừa hoặc thiếu một hoặc nhiều nhiễm sắc thể. Ví dụ:
Hội chứng Down là do cơ thể thừa một nhiễm sắc thể 21, nghĩa là bệnh nhân có 47
nhiễm sắc thể, trong đó có 3 nhiễm sắc thể số 21 (46, XY hoặc XX, +21)
c. Sai lệch cấu trúc: là bệnh do các sai lệch về cấu trúc của một nhiễm sắc thể gây
ra. Ví dụ: mất đoạn, đảo đoạn, chèn đoạn, chuyển đoạn …
14
3. Bệnh đa yếu tố
- Là bệnh do tương tác giữa nhiều gien bị tổn thương với yếu tố môi trường, chủ
yếu là các bệnh thường gặp và dị dạng bẩm sinh. Ví dụ: chẻ vòm hầu, tim bẩm
sinh, ...
4. Bệnh do đột biến tế bào sinh dưỡng: ung thư
B. PHÂN LOẠI THEO TỈ TRỌNG MÔI TRƯỜNG – DI TRUYỀN

Ta có 5 loại bệnh:
1. Bệnh di truyền, không có ảnh hưởng của môi trường.
2. Bệnh yếu tố di truyền là quan trọng, có ảnh hưởng của môi trường.
3. Bệnh yếu tố di truyền và môi trường có ảnh hưởng như nhau.
4. Bệnh chủ yếu do yếu tố môi trường.
5. Bệnh do yếu tố môi trường, bất kể yếu tố di truyền.
Hình 3: Phân loại bệnh theo tỉ trọng môi trường – di truyền
15
TÓM TẮT
Nếu một bệnh lý xảy ra cho nhiều cá thể trong cùng một gia đình thì có nhiều khả
năng liên quan đến bệnh di truyền. Cá thể trong cùng gia đình với người mắc bệnh
di truyền sẽ có nguy cơ mắc bệnh cao hơn người bình thường
Có nhiều nguyên nhân gây ra bệnh di truyền, có thể phân thành hai nhóm lớn là do
yếu tố di truyền hoặc do tỷ trọng giữa di truyền và môi trường.
CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ
1. Bệnh di truyền:
A. Có thể điều trị được

B. Liên quan đến ít nhất hai người trong một gia đình
C. Do truyền từ bố mẹ sang con
D. Chẩn đoán dễ dàng khi khám lâm sàng
E. Luôn biểu hiện kiểu hình, bất chấp môi trường
2. Bệnh di truyền:
A. Thường được phát hiện bởi bác sĩ di truyền

B. Môi trường không có vai trò trong bệnh sinh
C. Do rối loạn ở mức độ siêu vi thể của gien
D. Có thể chẩn đoán được dù không có xét nghiệm gien
E. B và D đúng
3. Di truyền LIÊN KẾT NHIỄM SẮC THỂ Y:
A. Cây gia hệ có dạng dọc

B. Bố bệnh, mẹ khỏe thì tất cả các con gái đều mang gien bệnh
C. Hôn nhân đồng huyết thống làm tăng khả năng xuất hiện bệnh
D. Nếu con trai bị bệnh thì có thể kết luận bố mắc bệnh
E. Tất cả đều sai
16
BÀI 3: CƠ SỞ DI TRUYỀN NGƯỜI
DÀN BÀI
I. Lịch sử
II. Các đặc điểm sinh học của nhiễm sắc thể
III. Các phương pháp nghiên cứu nhiễm sắc thể
IV. Đề án bộ gien người (Human Genome Project)
MỤC TIÊU
- Nêu được các đặc điểm sinh học của NST;

- Liệt kê được các đặc điểm giúp phân loại NST;
- Nêu được các phương pháp khảo sát NST;
- Trình bày được các phát hiện chính của Đề án Bộ gien người: định nghĩa lại
gien, tiên đoán các gien, phần lớn DNA có chức năng mã hóa, tiến hóa của
bộ gien người.
I. LỊCH SỬ
Nhiễm sắc thể (NST) người được xem là những yếu tố của sự di truyền.
Thuật ngữ “Chromosome” (chromo = color = MÀU và some = body = THỂ) đã

được Waldeyer đưa ra vào năm 1888. Các NST chỉ có thể quan sát được khi chúng
co ngắn lại ở kỳ giữa để chuẩn bị cho sự phân chia tế bào.
NST đã được nghiên cứu từ cuối thế kỷ 19, nhưng với trình độ khoa học kỹ thuật
thời bấy giờ các nhà khoa học đã đưa ra nhiều kết luận khác nhau về số lượng NST
người.
- 1891
 Flemming đề nghị bộ NST người là: 2n = 24
 Morre đề nghị bộ NST người là: 2n = 32
 Wilcox đề nghị bộ NST người là: 2n = 36
17
Cơ sở di truyền người
- Đầu thế kỷ 20, việc quan sát phân tích số lượng NST người đã gần đúng sự
thật.
- 1912 Winiwater phân tích mô tinh hoàn cắt mảnh và cho rằng:
 ♂ = 47 NST (trong đó có 1 NST giới tính X)
 ♀ = 48 NST (trong đó có 2 NST giới tính XX)
- 1921: Tìm ra NST Y
- 1923 Painter cũng dùng mô tinh hoàn cắt mảnh để phân tích và đi đến kết
luận bộ NST người là 2n = 48
 ♂ = 46 NST thường + XY
 ♀ = 46 NST thường + XX
- Như vậy, số lượng NST người với 2n = 48 của Painter được mọi người công
nhận và tồn tại trong các sách giáo khoa hàng chục năm.
- Mãi đến năm 1956, Tjio và Levan qua phân tích tế bào thai người, xác định
chính xác số lượng NST của người là 2n = 46
 Nam = 44 NST thường + XY
 Nữ = 44 NST thường + XX
- Năm 1960, Moorhead và cộng sự đã đề xuất phương pháp cấy tế bào lympho
ở máu ngoại vi trong vòng 48h – 72h để làm tiêu bản NST người và qua đó
phân tích, đánh giá các NST một cách chính xác.
II. CÁC ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC CỦA NHIỄM SẮC THỂ
1. Nhiễm sắc thể
Là một phức hợp đại phân tử, bao gồm một phân tử DNA và nhiều loại protein.
2. Histone
Là một loại protein quan trọng có mặt trong cấu trúc nhiễm sắc thể.
- Histone cùng một số loại protein khác cấu trúc DNA thành những cấu trúc
xoắn chặt chẽ (Hình 4);
- Histone cũng hỗ trợ trong quá trình tự sao và phiên mã;
- Histone có thể được biến đổi bằng cách gắn thêm các nhóm methyl, acetyl,
hay phosphate, thông qua đó điều hòa quá trình phiên mã của các gien, như
trong hiện tượng dấu ấn di truyền.
3. Tế bào sinh dưỡng của người có 46 nhiễm sắc thể

22 cặp NST thường giống nhau từng đôi một về hình dạng, kích thước (đánh số từ
1 đến 22) và một cặp NST giới tính (XX đối với nữ và XY đối với nam).
18
4. Cấu trúc
Tất cả các nhiễm sắc thể trong nhân có những cấu trúc chung (Hình 5):
Hình 4: Sự co xoắn của DNA

(Nguồn: Thompson and Thompson's Genetics in Medicine, tái bản lần thứ 7).
Hình 5: Cấu trúc chung của NST

(Nguồn: USMLE Road Map Genetics, 2008).
19
Vùng co xoắn nguyên phát là vùng hẹp nhất trên NST, dễ dàng quan sát được.
Vùng co xoắn nguyên phát này có chứa tâm động (centromere).
Tâm động là vị trí trên NST liên kết với các protein tâm động. Trong kỳ giữa của
nguyên phân, tâm động là nơi hai sợi nhiễm sắc tử (chromatide) gắn kết với nhau.
Vị trí này cũng là nơi gắn kết với các sợi tơ vô sắc, giúp hai sợi chromatide tách rời
nhau có thể trượt về hai cực tế bào. Vị trí của tâm động, còn gọi là chỉ số tâm, giúp
phân biệt các NST có kích thước tương tự nhau.
Tâm động chia nhiễm sắc thể thành hai cánh, thường một cánh ngắn hơn (cánh
ngắn, p) và một cánh dài hơn (cánh dài, q).
Đầu tận NST (telomere) là hai đầu tận của cánh ngắn, cánh dài, gồm chuỗi DNA
có trình tự lập lại.
5. Nhiễm sắc thể của ty thể

Nhiễm sắc thể của ty thể có cấu trúc khác với NST trong nhân. NST ty thể người là
một phân tử DNA dạng vòng chứa 16569 cặp base (bp).
III. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU NHIỄM SẮC THỂ
1. Nhuộm NST
Các NST khi được nhuộm Giemsa sẽ bắt màu đậm. Việc sắp xếp các NST có thể sử
dụng các tiêu chí: kích thước và chỉ số tâm (Hình 6).
Về kích thước, NST được chia làm 7 nhóm:

- A: 1, 2, 3
- B: 4, 5
- C: 6  12, X
- D: 13, 14, 15
- E: 16, 17, 18
- F: 19, 20
- G: 21, 22, Y
Về chỉ số tâm, chúng ta có thể phân biệt các NST tâm giữa (metacentric), tâm gần
giữa hay lệch giữa (sub-metacentric), tâm đầu (acrocentric). Tuy nhiên, với một số
20
cặp NST có kích thước và chỉ số tâm tương tự nhau, việc xác định đúng NST bằng
phương pháp này gặp nhiều khó khăn.
Hình 6: Bộ NST được sắp xếp theo kích thước và chỉ số tâm.
2. Nhiễm sắc thể đồ (Karyotype)

Với một số kỹ thuật nhuộm xử lý NST trước khi nhuộm màu (bằng nhiệt, bằng
enzyme), các vùng trên NST bắt màu đậm nhạt khác nhau, tạo nên hình ảnh NST
nhiều băng khi quan sát dưới kính hiển vi (Hình 7). Những băng này được đánh số,
cung cấp những mốc chuẩn giúp ích cho quá trình phân tích cấu trúc NST. Phương
pháp này gọi là thực hiện NST đồ.
NST đồ giúp phát hiện các mất đoạn, lặp đoạn, chuyển đoạn, đảo đoạn trên toàn bộ
bộ NST.
Đây là xét nghiệm di truyền cơ bản nhất nhưng việc thực hiện tốn nhiều thời gian.
Hiện nay, NST đồ được bổ sung, thậm chí thay thế bởi nhiều loại xét nghiệm di
truyền khác.
3. Lai huỳnh quang tại chỗ (FISH: Fluorescence in situ hybridization)

Sử dụng đoạn mồi DNA đánh dấu huỳnh quang để phát hiện sự hiện diện hay mất
một đoạn NST đặc hiệu (Hình 8), sự lặp đoạn.
21
Sử dụng đoạn mồi DNA tương ứng với các đầu tận NST cũng giúp xác định các
chuyển đoạn.
Hình 7: Nhiễm sắc thể đồ một trường hợp 46, XX.
Hình 8: Hình ảnh FISH một trường hợp mất đoạn trong hội chứng William
22
(đoạn mồi nhuộm huỳnh quang màu đỏ đặc hiệu cho locus của gien mã hóa cho elastin
trên NST 7; đoạn mồi nhuộm huỳnh quang màu xanh là chứng dương).
(Nguồn: http://www.humangenetics.org.uk/Cytogenetics_Molecular_Cytogenetics.htm)
23
4. Nhuộm toàn bộ NST (chromosome painting)

Dùng một bộ mồi huỳnh quang phủ kín toàn bộ một NST (hoặc vài NST, dùng các
màu huỳnh quang khác nhau) giúp xác định nhanh và chính xác các chuyển đoạn,
nguồn gốc đoạn NST lặp, bản chất NST marker (Hình 9).
5. NST đồ quang phổ (spectral karyotype)

Cùng nguyên tắc với nhuộm toàn bộ NST, nhưng sử dụng các màu huỳnh quang
khác nhau cho tất cả các cặp NST hiện diện trong nhân (Hình 10). Kỹ thuật rất tốn
kém này được sử dụng để khảo sát các trường hợp bất thường cấu trúc NST phức
tạp, liên quan đến nhiều cặp NST khác nhau (ví dụ: trong các bệnh máu ác tính).
Hình 9: Nhuộm toàn bộ NST số 2, số 5 và số 19 trong một trường hợp bất

thường cấu trúc NST phức tạp.
(Nguồn: Am J Clin Pathol 2004. www.medscape.com)
24
Hình 10: NST đồ quang phổ trong một trường hợp bệnh máu ác tính
(Nguồn: http://rex.nci.nih.gov/RESEARCH/basic/genetics/potter.html)
IV. ĐỀ ÁN BỘ GIEN NGƯỜI (HUMAN GENOME PROJECT: HGP)

1. Lịch sử
Khời đầu, đây là một dự án 15 năm, điều phối bởi U.S. Department of Energy and
the National Institutes of Health, thực hiện với sự hợp tác nghiên cứu của nhiều
quốc gia (Hoa Kỳ, Anh, Trung Quốc, Nhật, Pháp, Đức).
NST 22 được giải trình tự xong đầu tiên. Đề án Bộ gien người được hoàn thành vào
năm 2003, sớm hơn dự kiến 2 năm. Các kết quả của đề án được công bố rộng rãi kể
từ 2004.
2. Mục tiêu
Đề án Bộ gien người nhắm đến các mục tiêu chính sau đây:
- Giải trình tự toàn bộ bộ gien người;

- Phân tích trình tự DNA thu nhận được bằng các phần mềm tiên đoán gien và
tiên đoán các vùng liên kết với gien (gene-associated regions: bao gồm các
promotor và các vùng điều hòa khác như enhancer, silencer, isolator...);
- Trữ thông tin trong các ngân hàng dữ liệu online cho phép các nhà khoa học
trên khắp thế giới sử dụng;
25
- Phát triển các công cụ và phương pháp nghiên cứu di truyền học;
- Chuyển giao các kỹ thuật nghiên cứu cho các cơ sở nghiên cứu tư nhân;
- Bàn luận và định hướng giải quyết các vấn đề y đức, luật, ảnh hưởng xã hội
của việc xác định toàn bộ thông tin di truyền của người.
3. Phương pháp
- Giải trình tự toàn bộ bộ gien: cắt đoạn DNA bằng sóng siêu âm, giải trình tự
các đoạn nhỏ, sắp xếp lại thứ tự.
- Phát triển các phần mềm tiên đoán gien và tiên đoán các vùng liên kết với
gien. Sử dụng các phần mềm này phân tích toàn bộ chuỗi DNA người đã thu
được.
- Tích hợp với các thông tin có sẵn (từ thực nghiệm), phát triển các website Di
truyền học người, cho phép người quan tâm tìm kiếm thông tin và tải về các
dữ liệu để sử dụng.
4. Những kết quả chính

Sau đây là một số những kết quả chính của Đề án Bộ gien người:
- Định nghĩa lại GIEN

- Tiên đoán các gien (ab initio gene prediction)
 Bộ gien người chứa khoảng 25000 gien
 Ít DNA "rác" (junk DNA)
 Nhiều gien người không mã hóa cho protein, mà cho ncRNA
- Giả thiết về sự biểu hiện của các gien
- Thông tin về tiến hóa
Định nghĩa lại gien
- Gien là cấu trúc mã hóa cho một sản phẩm sinh học có chức năng (protein,
RNA);
- Là tập hợp các trình tự mã hóa thuộc cùng một locus cho các sản phẩm sinh
học có một phần chồng nhau;
- Các vùng điều hòa nay không được xem thuộc về gien, mà được gọi là
những vùng liên kết với gien (gene associated regions).
Độ tương đồng giữa bộ gien người và tinh tinh, chuột cũng được xác định như
những "sản phẩm phụ" của Đề án Bộ gien người.
Sự gần gũi về mặt di truyền giữa loài người và loài khỉ được khẳng định với độ
tương đồng 96% về trình tự DNA giữa người và tinh tinh (Pan troglodytes).
26
Ngay cả đối với loài chuột, hơn 90% DNA của chuột (Mus musculus) và người
tương đồng nhau. 99% các gien của loài chuột có gien tương ứng (homologue) ở
người. Kết quả này khẳng định giả thiết tiến hóa của các loài từ nguồn gốc chung,
cũng như là cơ sở cho việc chọn chuột làm mô hình thí nghiệm khi nghiên cứu các
bệnh lý của người.
5. Vấn đề tồn tại sau HGP và hướng nghiên cứu di truyền phân tử
Tuy nhiên, Đề án Bộ gien người chỉ cung cấp một phần thông tin quý giá cho
nghiên cứu di truyền. Nhiều thông tin chưa biết về cơ sở di truyền của người cần
được tiếp tục nghiên cứu trong tương lai:
- Một số vùng vẫn không giải được trình tự (28 Mb);

- Các gien được tiên đoán bằng các phần mềm tin sinh học cần được kiểm
chứng bằng thực nghiệm.
- Chức năng của đa số các gien tìm ra là chưa biết. Đây là mục tiêu nghiên
cứu của các đề án đa quốc gia như ENCODE, PHENCODE...
Với tầm cỡ các nhóm nghiên cứu di truyền nhỏ riêng lẻ, các nhà di truyền học có
thể nghiên cứu từng bệnh lý và tìm gien liên quan, nghiên cứu tìm chức năng gien
này bằng các phương pháp thực nghiệm... để đóng góp vào các ngân hàng dữ liệu
thông tin di truyền chung.
6. Các ngân hàng dữ liệu online
NCBI (National Center for Biotechnology Information) là một ngân hàng dữ liệu di
truyền - sinh học phân tử thuộc U.S. National Library of Medicine. Là công trình
công, tài trợ bởi chính phủ Hoa Kỳ, hầu hết những thông tin do ngân hàng dữ liệu
này cung cấp là miễn phí cho công chúng. Trang chủ của NCBI có địa chỉ:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
Tương tự,
- Ensembl (http://ensembl.genomics.org.cn:8059/index.html);
- UCSC (http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway)
- AceView (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/IEB/Research/Acembly/)
... là các ngân hàng dữ liệu di truyền có uy tín khác.

Tuy nhiên, thông tin từ các ngân hàng này không hoàn toàn giống nhau (do các
nghiên cứu tham khảo và các phần mềm tin sinh học sử dụng khác nhau), và được
cập nhật liên tục. Do đó, để tăng độ chính xác khi thiết lập các nghiên cứu dựa trên
những cơ sở dữ liệu này, một sự phối hợp nhiều nguồn thông tin là rất cần thiết.
27

edition (2007).
(2008)
28
BÀI 4: BỆNH NHIỄM SẮC THỂ
DÀN BÀI
I. Đại cương
II. Bất thường số lượng NST
III. Bệnh lý bất thường số lượng NST
IV. Bất thường cấu trúc NST
V. Bệnh lý bất thường cấu trúc NST
MỤC TIÊU
- Giải thích 3 cơ chế gây đa bội thể;

- Giải thích 3 cơ chế gây lệch bội;
- Trình bày nguyên nhân, cơ chế, triệu chứng lâm sàng của ba bệnh lý lệch bội
NST thường thường gặp nhất (trisomy 21, 13, 18);
- Trình bày nguyên nhân, cơ chế, triệu chứng lâm sàng của các bệnh lý lệch
bội NST giới tính: Turner, Klinefelter;
- Trình bày cơ chế phát sinh và hậu quả các bất thường cấu trúc NST: mất
đoạn, nhân đoạn, đảo đoạn, chuyển đoạn, NST đều;
- Trình bày hai ví dụ bệnh lý bất thường cấu trúc NST: Hội chứng mèo kêu và
Hội chứng Down chuyển đoạn.
I. ĐẠI CƯƠNG
1956, Tjio và Levan xác định chính xác số lượng NST người là 46 NST: 46, XX
(XY)
1959, Lejeune và cộng sự đã mô tả 1 bệnh nhân đầu tiên với rối loạn nhiễm sắc thể
(thừa 1 NST 21) thường được gọi là hội chứng DOWN.
Vài năm sau hàng loạt các bệnh có liên quan đến rối loạn NST ở người đã được
công bố như hội chứng Turner, hội chứng Klinefelter ... Từ đó trở đi một chương
mới trong bệnh học người đã ra đời đó là bệnh học NST.
29
Bệnh nhiễm sắc thể
Hầu hết các bất thường trong cấu trúc, tự nhân đôi NST, phân ly NST đều gây hậu
quả quan sát được trên lâm sàng.
Các bất thường NST có thể được chia thành hai nhóm chính: bất thường về số
lượng và bất thường về cấu trúc.
Hơn 50% các trường hợp sảy thai tự nhiên có liên quan đến các bất thường NST, đa
số là do bất thường số lượng NST dạng lệch bội (trisomy, monosomy).
II. BẤT THƯỜNG SỐ LƯỢNG NST

Đại cương
Ở người, bất kỳ sai lệch số lượng nào so với 2n = 46 đều gây ra những biểu hiện
bất thường cho cá thể có thể quan sát được.
Có thể chia bất thường số lượng NST thành hai loại:
- Tăng chẵn hoặc lẻ cả bộ n NST: 3n, 4n... gọi là đa bội (polyploidy);

- Tăng hoặc giảm một hoặc vài NST so với bộ NST bình thường, gọi là lệch
bội (aneuploidy).
1. Đa bội
a. Nguyên nhân
- Hóa chất: Một số hóa chất có tác dụng gây tế bào đa bội thể là Colchicin,
Vinblastin... Trong nuôi cấy tế bào, ngay cả đối với tế bào của người, với
nồng độ cao của các chất trên sẽ tạo nên nhiều tế bào đa bội;
- Tác nhân vật lý: Sốc nhiệt độ cao hoặc thấp có tác dụng ức chế quá trình
giảm phân tạo nên giao tử lưỡng bội (2n) hoặc ức chế các lần phân bào
nguyên nhiễm đầu tiên của hợp tử, tạo nên các tế bào đa bội.
b. Cơ chế
Cá thể đa bội có thể được hình thành từ các cơ chế sau: (1) Sự thụ tinh của các giao
tử bất thường; (2) Sự phân chia bất thường của hợp tử; (3) Sự xâm nhập của tế bào
cực vào trứng đã thụ tinh.
(1) Sự cản trở quá trình giảm nhiễm xảy ra trong quá trình tạo giao tử có thể tạo ra
các giao tử bất thường. Sự thụ tinh của các giao tử bất thường này kéo theo các hậu
quả:
- Sự thụ tinh của một giao tử (trứng hoặc tinh trùng) bất thường (2n) với một
giao tử bình thường (n) sẽ tạo nên 1 hợp tử tam bội (3n):
30
- (2n) + (n)  hợp tử (3n) = 69NST.

- Sự thụ tinh của trứng (2n) và tinh trùng (2n)  tứ bội (4n) = 92 NST.
- Sự thụ tinh kép của một trứng bình thường (n) với 2 tinh trùng bình thường
(n)  hợp tử tam bội (3n).
(2) Khi hợp tử nhân đôi ở giai đoạn quá sớm không kèm theo sự phân chia của bào
tương, ta sẽ có hợp tử tứ bội (4n). Sau đó các hợp tử này tiếp tục phân chia bình
thường tạo thành các phôi bào (4n) và phát triển thành cơ thể (4n).
Trường hợp bộ NST của hợp tử nhân đôi rồi phân bố số NST cho 2 nhân con không
đều: 1 nhân nhận được 1n; 1 nhân kia nhận được (3n) ; phôi bào (1n) bị tiêu vong
còn phôi bào (3n) phát triển thành cơ thể tam bội (3n).
Trường hợp từ 1 hợp tử (3n); các NST nhân đôi rồi phân chia theo 3 cực cho 3 phôi
bào khác nhau: n, 2n, 3n. Phôi bào (n) tiêu vong, còn 2 phôi bào 2n và 3n phát triển
thành cơ thể khảm có 2 dòng tế bào2n/3n.
Trường hợp hợp tử (4n) sau khi nhân đôi số NST, phân chia theo 3 cực tạo thành cơ
thể khảm 2n/3n.
31
(3) Sự xâm nhập của 1 tế bào cực (n) vào hợp tử (2n) ở giai đoạn 1 phôi bào tạo
nên cơ thể tam bội 3n .
Sự xâm nhập của 1 tế bào cực (n) ở giai đoạn 2 phôi bào tạo thành cơ thể khảm
2n/3n.
c. Hậu quả đa bội thể
Hầu hết các trường hợp rối loạn NST ở người đều bị chết trong thời kỳ phôi thai.
Theo Boué (1977) khi phân tích Karyotype ở các bào thai sẩy tự nhiên, nhận thấy
60% là có rối loạn NST cụ thể là thai tam bội 19,9% (Hình 11); tứ bội 6,2%;
Trisomy các loại 53,7%; 45, XO chiếm 15,3%.
Hình 11: Nhiễm sắc thể đồ một trường hợp tam bội thể
(Nguồn: Khoa Di truyền, BV Hùng Vương, TPHCM)
32
Tam bội thể:
- Trẻ sơ sinh 69, XXY có dấu hiệu rõ rệt như tinh hoàn nhỏ, lỗ tiểu đóng thấp,
bìu chẻ đôi.
- Trẻ sơ sinh 69, XXX có hiện tượng giảm sản buồng trứng.
- Một số trường hợp thai được sinh ra, thì NST đều ở trạng thái khảm 2n/3n.
Các thai này thường trọng lượng khi đẻ thấp so với thai bình thường; kèm
theo dị tật bẩm sinh vùng đầu, mặt, dị dạng xương, tay và chân có thể dính
ngón, dị dạng cơ quan sinh dục.
- Karyotype của một số trường hợp tam bội thể ở trạng thái khảm:
 46, XX / 69, XXX
 46, XX / 69, XXY
 46, XY / 69, XXY
 46, XY / 69, XYY
- 15% các trường hợp tam bội là kết quả sự thụ tinh của giao tử đơn bội (n)
với giao tử bất thường lưỡng bội (2n).
- 85% các trường hợp tam bội còn lại chủ yếu là do sự thụ tinh của 1 trứng với
2 tinh trùng, gây ra thai trứng bán phần.
Thể tứ bội gặp chủ yếu ở các tế bào thai sẩy. Rất hiếm gặp thể tứ bội khảm ở các
trẻ sơ sinh sống.
2. Lệch bội
a. Nguyên nhân
- Do rối loạn chức năng tuyến giáp: Người ta nhận thấy ở các gia đình có rối
loạn chức năng tuyến giáp thì tần số con cái bị hội chứng Down hoặc hội
chứng Klinefelter cao hơn các gia đình bình thường.
- Nhiễm phóng xạ: Nhiễm phóng xạ được coi là một nguyên nhân đưa đến sự
không phân ly NST trong quá trình giảm nhiễm, tạo nên các giao tử lệch bội.
Người ta thấy ở những bệnh nhân có rối loạn NST dạng lệch bội, đặc biệt là
mẹ của những người bị hội chứng Down cho thấy có sự tiếp xúc với tia xạ
lâu dài.
- Do bố mẹ lớn tuổi, đặc biệt là tuổi người mẹ: Một hiện tượng đã được xác
nhận hoàn toàn là khi tuổi của người mẹ gần 40 thì tỷ lệ con bị hội chứng
Down và các loại Trisomy khác tăng cao hơn so với các trường hợp mà
người mẹ còn ít tuổi.
33
b. Cơ chế
Cá thể lệch bội có thể được hình thành từ các cơ chế sau: (1) Không phân ly NST
trong giảm phân; (2) Không phân ly NST trong nguyên phân; (3) Thất lạc NST ở
kỳ sau (Hình 12).
Hình 12: Các cơ chế tạo giao tử lệch bội
(1) Không phân ly NST trong giảm phân
Trong quá trình giảm phân đối với tế bào mầm, các NST tương đồng sẽ phân ly để
tạo nên các giao tử bình thường chứa bộ NST đơn bội (n), để khi thụ tinh sẽ tạo nên
hợp tử lưỡng bội 2n = 46 NST.
Trong quá trình giảm phân, nếu có một cặp NST nào đó không phân ly mà cùng
nhau đi vào 1 giao tử , kết quả sẽ tạo nên các giao tử bất thường (ta gọi là các giao
tử lệch bội) nghĩa là có giao tử thừa 1 NST và có giao tử thiếu 1 NST. Các giao tử
lệch bội khi thụ tinh sẽ hình thành các hợp tử lệch bội.
Hiện tượng không phân ly các NST trong quá trình giảm phân có thể xảy ra:
- Đối với dòng tinh hoặc dòng trứng.

- Đối với NST giới tính và NST thường.
34
- Ở lần giảm phân I hoặc lần giảm phân II.
35
(2) Không phân ly NST trong nguyên phân
Cơ chế này gặp khi hợp tử đang phân chia, gây ra nhiều dòng tế bào có số lượng
NST khác nhau trên một cơ thể (gọi là tình trạng khảm).
Cơ chế này không bao giờ gây nên lệch bội dạng Trisomy hoặc monosomy thuần nhất.
- Nếu hiện tượng không phân ly NST xảy ra ở lần phân cắt thứ nhất của hợp
tử, sẽ tạo 2 phôi bào khác nhau: 1 phôi bào chứa 45 NST và 1 phôi bào chứa
47 NST. Hai phôi bào này tiếp tục phân chia tạo thành cơ thể có 2 dòng tế
bào lệch bội 45/47 gọi là thể khảm.
- Nếu hiện tượng không phân ly NST xảy ra ở lần phân cắt thứ II của hợp tử,
sẽ tạo thành 3 dòng tế bào 45/46/47. Dòng tế bào chứa 45 NST không có khả
năng sống thì cơ thể khảm chỉ còn lại 2 dòng tế bào 46 và 47. Trong trường
hợp hiện tượng không phân ly xảy ra nhiều lần sẽ tạo thành cơ thể khảm rất
phức tạp.
(3) Thất lạc NST ở kỳ sau
Ở kỳ sau, nếu có 1 NST không bám vào thoi vô sắc và không trượt về cực tế bào
được, nằm bất động ở tế bào chất rồi tiêu biến đi, kết quả sẽ có một tế bào con
thiếu 1 NST.
Hiện tượng thất lạc NST ở kỳ sau có thể xảy ra trong:
- Giảm phân: tạo thành giao tử thiếu 1 NST.

- Quá trình phân chia của hợp tử, tạo thành cơ thể khảm.
c. Phân loại
Với các cơ chế đã được trình bày ở phần trên, cơ thể lệch bội có thể thuộc các dạng
sau:
- Thể không (Nullisomy: 2n - 2): thiếu cả 2 chiếc của một cặp NST nào đó,
không gặp trường hợp nào ở người.
- Thể đơn (Monosomy: 2n - 1): thiếu 1 chiếc của 1 cặp NST nào đó.
 Không gặp Monosomy NST thường vì phần lớn đều bị chết ở thời kỳ phôi
thai;
 Chỉ gặp Monosomy NST giới tính (45, XO).
- Thể ba (Trisomy: 2n + 1): có thêm 1 chiếc thuộc về cặp NST nào đó. Loại
này hay gặp ở người.
36
 Đối với thai sẩy: khảo sát NST ở các thai sẩy, bất cứ trisomy của NST
nào cũng có thể thấy (ngoại trừ NST số 1 và số 5);
 Đối với trẻ sơ sinh: Trisomy chỉ thấy ở NST 13, 18, 21 và 22.
- Thể đa (Polysomy : 2n + 2 ; 2n + 3 ...): loại này ít gặp.
 48, XXXY  Polysomy X;
 48, XXX, + 21  Trisomy kép (dư NST X và NST số 21)...
- Thể khảm (mosaic): trong cùng 1 cơ thể có 2 hoặc nhiều dòng tế bào chứa
Karyotype khác nhau.
 45, XO / 47, XXX;
 46, XX / 47, XX, +21...
d. Hậu quả lệch bội
Ở phôi thai
Khi phân tích Karyotype ở các thai sẩy tự nhiên ta không gặp Monosomy NST
thường, chủ yếu gặp các loại Trisomy của bất kỳ NST nào (trừ NST số 1 và số 5).
Theo logic thì tỷ lệ Monosomy và Trisomy phải bằng nhau. Như vậy, ta có thể suy
ra rằng tất cả những hợp tử Monosomy NST thường đều chết rất sớm ở giai đoạn
phôi, không phát triển được tới giai đoạn bào thai.
Ở trẻ em sau khi sinh
Tỷ lệ sai lệch NST chiếm 0,5% - 1%.
Trong các sai lệch NST thường thì Trisomy chiếm tỷ lệ cao nhất, nhưng chỉ có 3
loại Trisomy là sống được sau khi sinh đó là các Trisomy 13, 18 và 21, trong đó
Trisomy 21 là có khả năng sống tới tuổi trưởng thành, còn 2 loại Trisomy 13 và 18
thì trên 90% đều chết trong vòng 1 năm tuổi.
Các loại Trisomy NST thường khác như Trisomy 2, 7, 8, 9, 20 và 22 thỉnh thoảng
cũng gặp và sống được một khi nó ở trong tình trạng khảm.
III. BỆNH LÝ BẤT THƯỜNG SỐ LƯỢNG NST

1. Trisomy 21 hay Hội chứng Down
Là ví dụ thường gặp nhất cho lệch bội NST ở người dạng trisomy.
Được mô tả lần đầu tiên bởi Langdon Down năm 1866. Tuy nhiên, mãi đến năm
1959 Lejeune và cộng sự mới tìm thấy ở trẻ bị hội chứng Down có 47 NST, thừa 1
NST số 21.
37
a. Bản chất di truyền
Với hội chứng trisomy 21 trên lâm sàng, bản chất di truyền có thể thuộc các trường
hợp sau:
- Trisomy 21 thuần nhất, chiếm khoảng 90% các trường hợp: bệnh nhân có 3
NST 21. Karyotype cho kết quả 47, XX, + 21 hoặc 47, XY, + 21. NST 21
thừa trong 80% trường hợp có nguồn gốc từ mẹ, 20% có nguồn gốc từ bố;
- Trisomy 21 do lặp đoạn liên quan đến phần lớn cánh dài của NST 21;
- Trisomy 21 chuyển đoạn (chi tiết trong phần Bất thường cấu trúc NST).
Trong một số ít trường hợp (4% - 6%), các bất thường di truyền kể trên có thể gặp
dạng thể khảm (xuất hiện trong quá trình nguyên phân của hợp tử, chỉ tìm thấy ở
một số cơ quan). Tùy tỷ lệ các tế bào bình thường / các tế bào trisomy 21 mà các
triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân có độ nặng thay đổi.
b. Tần suất
Chiếm tỷ lệ khoảng 1/660 trẻ sơ sinh sống. Tỷ lệ này càng tăng cao khi phân tích
Karyotype ở các thai sẩy.
c. Nguyên nhân
- Tuổi mẹ cao là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất, và là lý do chỉ định chẩn
đoán trước sinh;
- Tuổi bố: không rõ và có lẽ không có ảnh hưởng gì cả. Một số tài liệu cho
rằng nếu tuổi cha quá lớn thì cũng sinh con bị dị tật bẩm sinh nhưng không
phải hội chứng Down.
- Bố mẹ bị nhiễm phóng xạ, viêm gan siêu vi.
Tuổi mẹ Nguy cơ con mắc hội chứng Trisomy 21
20 - 24 1/1550
25 - 29 1/1000
30-34 1/700
40 1/100
42 1/65
Bảng 1: Nguy cơ sinh con mắc bệnh Trisomy 21 theo tuổi mẹ
d. Triệu chứng lâm sàng
38
Các triệu chứng lâm sàng sau đây có thể được quan sát thấy ở bệnh nhân trisomy
21 (
Hình 13):
- Đầu nhỏ, trán hẹp, gáy rộng và phẳng;

- Mặt tròn, nét mặt trầm cảm;
- Khe mắt xếch, lông mi ngắn và thưa;
- Gốc mũi tẹt, môi khô và dày;
- Lưỡi dài, dày, nứt nẻ, hay thè ra ngoài;
- Tai nhỏ;
- Giảm trương lực cơ, dễ đưa đến thoát vị rốn;
- Thiểu năng tâm thần, chỉ số thông minh IQ = 25  50;
- Cơ quan sinh dục kém phát triển;
- Thường kèm theo dị tật bẩm sinh tim và ống tiêu hóa;
- Nếp vân da bàn tay có những thay đổi rõ rệt như các đường vân tay mờ, khó
quan sát. Lòng bàn tay có một nếp ngang đơn độc (rãnh khỉ) ở 1 bên hoặc 2 bên
lòng bàn tay (quan sát được ở khoảng 50% các trường hợp);
- Ngón tay út ngắn, thường chỉ có 2 đốt và quặp vào trong.
e. Chẩn đoán trước sinh
- Xét nghiệm huyết thanh mẹ được thực hiện như công cụ tầm soát đầu tiên, được
chỉ định tùy theo tuổi thai:
 Thai 11 - 13 tuần tuổi: xét nghiệm PAPP-A và β-HCG. Có thể phối hợp với
đo mộ mờ da gáy trên siêu âm, để đạt khả năng phát hiện 85%, với khả năng
dương tính giả 5%;
 Thai thuộc ba tháng giữa thai kỳ: xét nghiệm AFP, uE3, và β-HCG.
- Xét nghiệm di truyền là cần thiết để chẩn đoán. Các xét nghiệm có thể thực hiện là:
 Nhiễm sắc thể đồ (
 Hình 14)
 FISH (Hình 15)
 Phân tích SNP (Single Nucleotide Polymorphism)
f. Tiến triển
Tiên lượng sống phụ thuộc vào tình trạng dị tật tim và ống tiêu hóa kèm theo. Bệnh
nhi dễ nhạy cảm đối với vi khuẩn và bệnh bạch cầu.
39
Tỷ lệ tử vong chiếm 50% trong vòng 5 năm đầu. Khoảng 8% bệnh nhân sống đến
40 tuổi. Chế độ giáo dục và chăm sóc đặc biệt cho những bệnh nhân trisomy 21 là
cần thiết để tăng chất lượng sống của bệnh nhân và gia đình.
Hình 13: Nét mặt điển hình của bệnh nhân Trisomy 21
Hình 14: Nhiễm sắc thể đồ một trường hợp Trisomy 21

40
Hình 15: Hình ảnh FISH một trường hợp Trisomy 21

2. Trisomy 13 hay Hội chứng Patau

Những biểu hiện dị dạng kiểu Trisomy 13 có lẽ đã được mô tả cách đây 300 năm.
Mãi đến năm 1960, Patau và cộng sự mới xác định có sự sai lệch NST trong hội
chứng này là thừa 1 NST thuộc nhóm D (Patau gọi là D1 Trisomy).
Tuổi thọ trung bình của bệnh nhân trisomy 13 khoảng 90 ngày. Bệnh nhân rất hiếm
khi vượt quá 1 năm tuổi.
a. Nguyên nhân
Cũng phụ thuộc vào tuổi mẹ và các điều kiện môi trường sống.
b. Bản chất di truyền:
80% trường hợp là Trisomy 13 thuần nhất : 47, XX, + 13.
20% trường hợp là Trisomy 13 khảm 46, XX/47, XX, +13 hoặc chuyển đoạn: 46,
XX, -14, + t(13/14), hoặc 46, XX, -21, + t(13/21), hoặc 46, XX, -21, + t(13/21)
c. Tần suất
Ít gặp hơn hội chứng Down, chiếm tỷ lệ 1/7000 trẻ sơ sinh.
Tỷ lệ mắc bệnh theo giới tính Nam : Nữ = 1 : 1
Trisomy 13 có những dị tật nặng như (Hình 16):

- Đầu nhỏ, nhỏ từ phần đỉnh ra phần trán; chiếm 80% trường hợp.
- Da có nhiều dị dạng mạch. Cổ ngắn.
41
- Mắt nhỏ hoặc không có mắt (90%), có thể đục giác mạc (30%).
- Mũi tẹt và bè; môi trên và hàm ếch bị hở. Sứt môi một bên hoặc hai bên chiếm
từ 70% - 90% trường hợp.
- Tai có nhiều dị dạng, vị trí hơi thấp, vành tai ép sát vào da đầu.
- Bàn tay, bàn chân thường thừa ngón chiếm 80% trường hợp.
- Có nhiều dị dạng ở tim và cơ quan sinh dục.
Trong một số trường hợp, những dị dạng mặt của bệnh nhân có thể lầm với hội
chứng Down không điển hình.
Hình 16: Những dị dạng điển hình trong hội chứng Patau
3. Trisomy 18 hay Hội chứng Edwards

Được Edwards và cộng sự mô tả vào năm 1960.
a. Tần suất
Tỷ lệ 1/4000 - 1/8000 trẻ sơ sinh.

b. Nguyên nhân
Mẹ có công tác liên quan đến tia xạ, mẹ bị nhiễm độc thai nghén trong những tháng
đầu mang thai.
c. Bản chất di truyền
42
- 80% trường hợp là Trisomy thuần nhất. Karyotype: 47, XX, +18 hoặc 47, XY,
+18;
- 10% trường hợp là Trisomy ở dạng khảm. Karyotype: 46, XX/ 47,XX, +18
hoặc 46, XY/ 47,XY, +18;
- 10% trường hợp là Trisomy kép, ví dụ karyotype: 48, XXY, +18, thường gây
thai lưu.
Trẻ sơ sinh trisomy 18 có những triệu chứng lâm sàng đặc trưng (Hình 17) mà từ
đó ta có thể hướng đến chẩn đoán như:
- Đầu nhỏ, trán hẹp, gáy phẳng và rộng. Tai đóng thấp và dị dạng, không có dái
tai, gờ tai không rõ, các xoắn và đối xoắn ít phát triển.
- Hàm dưới kém phát triển: miệng nhỏ hình tam giác.
- Bàn tay: cơ nâng ngón kém phát triển do đó các ngón tay thường quặp vào
nhau. Lòng bàn tay có rãnh khỉ giống như trường hợp hội chứng Down.
- Dị tật bẩm sinh chủ yếu ở tim, thận, cơ quan sinh dục.
- Tổng trạng: trẻ yếu, ít vận động, tâm thần - vận động kém phát triển.
- Tuổi thọ trung bình khoảng 2 tháng. Trẻ chết chủ yếu là do biến chứng tim và
nhiễm trùng nặng ở phổi và cơ quan niệu.
43
Hình 17: Những dị dạng điển hình trong hội chứng Edwards
44
4. Hội chứng Klinefelter

Được Klinefelter miêu tả vào năm 1942. Trước tuổi dậy thì, thường bệnh nhân
chưa có biểu hiện lâm sàng để phân biệt với các bé trai bình thường. Các triệu
chứng được quan sát rõ ở bệnh nhân trưởng thành.
a. Tần suất
Hội chứng Klinefelter là bệnh lý lệch bội tương đối thường gặp, tỷ lệ từ khoảng
1/1000 đến 1/600 trẻ sơ sinh.
b. Nguyên nhân
Không phân ly trong quá trình giảm phân tạo giao tử của cha hoặc mẹ đều có thể là
nguyên nhân dẩn đến sự hình thành hợp tử 47, XXY (trứng XX kết hợp với tinh
trùng Y, hoặc trứng X kết hợp với tinh trùng XY).
Cũng có trường hợp: Trứng XX kết hợp với tinh trùng XY, Trứng XXXX kết hợp
với tinh trùng Y...
Hội chứng Klinefelter trên lâm sàng có thể tương ứng với karyotype 47, XXY
(Hình 18), hay 48, XXXY, hay thậm chí 49, XXXXY. Trong nhân tế bào của bệnh
nhân quan sát thấy số lượng thể Barr tương ứng với số lượng NST X thừa.
45
Hình 18: Karyotype một trường hợp Klinefelter 47, XXY

(Nguồn: Karvita B. Ahluwalia. Genetics. New Age International, tái bản lần thứ 2, 2009)
- Cao, tỷ lệ bất thường: tay chân dài, thân ngắn;
- Ngực rộng;
- Ít lông tóc;
- Tinh hoàn nhỏ, dương vật nhỏ;
- Kém sinh sản tinh trùng;
- Giảm ham muốn tình dục, rối loạn tình dục;
- Chậm phát triển tâm thần.
Điều trị hỗ trợ bằng androgens ngoại sinh có thể giúp phát triển thể chất và tâm
thần tương đối bình thường.
Bệnh nhân Klinefelter ở tuổi trưởng thành có tần suất ung thư vú cao hơn so với
nam giới bình thường.
5. Hội chứng Turner

a. Tần suất
Tỷ lệ 1/5.000 trẻ sơ sinh. Hội chứng này quan sát thấy trong khoảng 5% các thai
sẩy.
b. Nguyên nhân
Không phân ly trong quá trình giảm phân tạo giao tử của mẹ tạo thành hai loại giao
tử: thiếu NST X và thừa một NST X. Sự thụ tinh giữa trứng thiếu NST X và tinh
trùng X tạo thành hợp tử 45, XO (Error! Reference source not found.).
Hội chứng Turner có karyotype 45, XO. Trong nhân các tế bào của bệnh nhân
Turner không quan sát thấy thể Barr nào.
Đa số các trường hợp bệnh nhân Turner ở thể khảm: 45, XO / 47, XXX, hoặc 45,
XO / 46, XX / 47, XXX.
Nghiên cứu các trường hợp hội chứng Turner đem lại một số kiến thức bổ sung: tuy
có sự bất hoạt một NST X ở người nữ bình thường, nhưng một số gien trên NST X
vẫn hoạt động trên cả hai NST X và cần thiết cho sự phát triển bình thường của
người nữ.
46
- Biểu hiện giới tính nữ, tuy nhiên thường gặp vô kinh nguyên phát, thiểu sản và
kém chức năng buồng trứng
- Tầm vóc thấp
- Móng tay mềm, lồi
- Nhiều nút ruồi
- Cổ rộng, chân tóc thấp
- Chân vòng kiềng
- Xương bàn tay, xương bàn chân thứ tư ngắn
Điều trị hỗ trợ bằng hormone estrogens giúp bệnh nhân Turner dậy thì và phát triển
tương đối bình thường. Đa số bệnh nhân thích ứng tốt với cuộc sống.
IV. BẤT THƯỜNG CẤU TRÚC NST

1. Đại cương
Đa số những cá thể mang bất thường cấu trúc NST:
- biểu hiện kiểu hình bệnh lý;

- tạo thành các giao tử bất thường.
Một số trường hợp bất thường cấu trúc NST được gọi là “cân bằng” không kéo theo
hậu quả về kiểu hình (chuyển đoạn cân bằng, đảo đoạn), nhưng vẫn có khả năng tạo
giao tử bất thường và gây mất cân bằng chất liệu di truyền ở đời con.
2. Nguyên nhân
- Tia phóng xạ:
 Là một yếu tố gây đột biến đã được đề cập đến rất sớm;
 Tần số đột biến tỷ lệ thuận với liều lượng phóng xạ;
 Các đột biến NST tăng nhanh ngay sau khi bị phóng xạ, NST lạ được hình
thành (NST hai tâm , NST vòng).
- Hoá chất gây đột biến :
 Có nhiều hợp chất hoá học có khả năng làm tăng tần số rối loạn NST;
 Những hoá chất có tính chất kìm hãm phân bào (một số thuốc chống ung
thư), một số hoá chất vừa có khả năng gây ung thư, vừa có khả năng gây đột
biến NST;
 Hoá chất như chì, Benzen, thủy ngân, thuốc trừ sâu, diệt cỏ... cũng gây rối
loạn cấu trúc NST.
- Vai trò của Virus:
47
 Nhiều quan sát cho thấy: sau khi mắc bệnh đậu mùa, thủy đậu, rubeola, viêm
gan siêu vi thì số trường hợp NST bất thường tăng lên ở mẫu lympho bào
nuôi cấy.
3. Cơ chế phát sinh bất thường cấu trúc nhiễm sắc tử và nhiễm sắc thể
Tất cả các NST có sai lệch về cấu trúc đều do hậu quả của sự đứt, gãy của NST.
Các đoạn bị đứt gãy hầu hết đều được nối lại và hàn gắn lại theo đúng như cũ, nếu
sự hàn gắn không đúng như cũ thì mới gây nên sự thay đổi về cấu trúc.
Trong chu kỳ tế bào, giai đoạn phân bào chỉ chiếm một khoảng thời gian ngắn, vì
vậy các nhân tố hầu hết tác động ở giai đoạn gian kỳ.
Tùy theo các nhân tố tác động đến NST ở giai đoạn trước hoặc sau khi DNA nhân
đôi mà biểu hiện ở dạng sai lệch kiểu NST hoặc kiểu nhiễm sắc tử (Hình 19).
- Trước khi DNA nhân đôi (G1, đầu pha S):  Sai lệch kiểu NST;
- Sau khi DNA nhân đôi (S, G2, M)  Sai lệch kiểu nhiễm sắc tử  Sai lệch
kiểu NST (sau 1 chu kỳ tiếp theo).
Hình 19: Phát sinh sai lệch kiểu nhiễm sắc thể và sai lệch kiểu nhiễm sắc tử
4. Các loại sai lệch kiểu nhiễm sắc tử (Hình 20, Hình 21)
- Khuyết đơn (gap): Một chỗ nào đó của một nhiễm sắc tử không liên tục do
không bắt màu. Độ lớn của chỗ nhạt thường không lớn hơn đường kính của
nhiễm sắc tử.
- Khuyết kép (isogap): Sự không bắt màu này lại xảy ra ở cả 2 nhiễm sắc tử.
- Đứt đơn: Một đoạn nhiễm sắc tử bị đứt tách ra xa phần nhiễm sắc tử còn lại, độ
xa của khoảng cách giữa 2 phần thường lớn hơn đường kính của nhiễm sắc tử.
48
- Khuyết kép: Đứt xảy ra ở cả hai nhiễm sắc tử ở vị trí giống nhau.
- Chuyển nhiễm sắc tử: Các nhiễm sắc tử của 2 hay nhiều NST bị đứt, các nhiễm
sắc tử bị đứt ghép lại với nhau tạo thành các hình 3 cánh hoặc 4 cánh.
Hình 20: Các loại sai lệch kiểu nhiễm sắc tử
Hình 21: Sai lệch kiểu nhiễm sắc tử điển hình quan sát thấy
trong bệnh lý Thiếu máu Fanconia.
(Nguồn: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6087/)
5. Các loại sai lệch kiểu nhiễm sắc thể

a. Mất đoạn (deletion)
Mất đoạn là hiện tượng NST bị đứt rời ra một hoặc nhiều đoạn, đoạn bị đứt không
có tâm sẽ tiêu biến đi hoặc gắn sang NST khác; phần còn lại mang tâm trở nên
ngắn hơn so với lúc ban đầu. Ví dụ: Hội chứng mèo kêu.
- Mất đoạn cuối (Terminal deletion):
49
 Xảy ra ở một nhánh, đoạn không tâm tiêu biến đi.

 Xảy ra ở cả hai nhánh ở gần cuối ; 2 đoạn không tâm tiêu biến đi, phần còn
lại mang tâm sẽ uốn cong lại nối với nhau tạo nên NST hình vòng (thường
gặp nhất là NST số 13, 18 và NST X).
- Mất đoạn giữa (Interstitial delection):
 Sinh ra do 2 chỗ đứt xảy ra ở cùng một nhánh. Đoạn nằm giữa ở 2 chỗ đứt bị
tiêu đi, 2 phần còn lại của NST nối lại với nhau tại chỗ đứt tạo thành một
NST mới.
 Các NST mất đoạn ngắn hơn so với NST đồng dạng của nó, các gen ở đoạn
đứt bị mất đi, do vậy chỉ còn các allele đơn độc ở đoạn còn lại trên NST
nguyên vẹn. Chính vì vậy những gen còn lại ở đoạn đó sẽ luôn biểu hiện
được tính chất của mình, dù là allele lặn.
Mất đoạn cũng có thể xảy ra trong quá trình bắt chéo và tái tổ hợp giữa hai cặp NST tương
đồng có đoạn không tương ứng với nhau, hậu quả tạo thành hai NST tái tổ hợp bất
thường: một NST mất đoạn, một NST thêm đoạn (Hình 22C: Mất đoạn – thêm đoạn).
50
Hình 22: Cơ chế gây ra các bất thường cấu trúc NST thường gặp
51
b. Đảo đoạn (inversion)
Đảo đoạn là hiện tượng một đoạn NST bị đứt ở 2 chỗ, đoạn đứt quay 180º và mỏm
đứt nối lại theo một trật tự mới (Hình 22A).
Có hai kiểu đảo đoạn:
- Đảo đoạn ngoài tâm: (Paracentric inversion)

 Hai chỗ đứt cùng ở một nhánh, do đó khi có đảo đoạn xảy ra chỉ số tâm và vị
trí của tâm NST vẫn như cũ . Trường hợp này khó nhận ra có sự đảo đoạn
khi nhuộm bằng Giemsa đơn thuần;
 Tuy nhiên, với kỹ thuật nhuộm băng NST, nhiều trường hợp đảo đoạn đã
được quan sát rõ.
- Đảo đoạn quanh tâm:
 Hai chỗ đứt ở hai nhánh hai bên tâm;
 Nếu 2 chỗ đứt cách tâm không bằng nhau thì NST mới tạo thành có chỉ số
tâm thay đổi.
Trong các trường hợp đảo đoạn, các NST vẫn mang đủ số gien, nhưng trật tự sắp
xếp của những ổ gien bị thay đổi ở phần đảo đoạn.
Những người mang bộ NST có NST đảo đoạn không có bất thường về kiểu hình,
nhưng sẽ có khả năng tạo ra một số giao tử bất thường trong khi phát sinh giao tử
(trong giai đoạn bắt chéo):
- Người mang đảo đoạn quanh tâm: tạo ra giao tử bất thường khuyết đoạn hoặc
nhân đoạn, do đó số con sinh ra sống có dị tật bẩm sinh và mang bộ NST không
cân bằng chiếm 10%.
- Người mang đảo đoạn ngoài tâm: tạo ra giao tử bình thường hoặc bất thường,
do đó có thể sinh ra con bình thường hoặc bị sẩy thai.
c. NST 2 tâm (Dicentric chromosome)
Hai NST bị đứt ở 2 chỗ, các phần không tâm bị tiêu biến đi, còn 2 phần có tâm nối
lại với nhau tạo nên NST hai tâm.
Trong các trường hợp bị nhiễm xạ hay gặp NST 2 tâm.

d. Nhân đoạn (Duplication)
Nhân đoạn là hiện tượng 1 đoạn nào đó của NST tăng lên 2 hoặc 3 lần. Có 2 loại
nhân đoạn:
52
- Nhân đoạn nguyên phát (Hình 22B):

 Xảy ra giữa hai NST bình thường;
 Khi ghép đôi và bắt chéo giữa 2 NST tương đồng trong kỳ đầu của phân chia
giảm nhiễm, các gien giữa 2 NST tương đồng xếp không tương ứng với
nhau;
 Kết quả: có sự chuyển một đoạn nào đó của NST này sang NST kia. Đoạn bị
chuyển đi có thể vẫn sắp xếp thuận chiều (nhân đoạn thuận chiều) hoặc đảo
ngược trước khi được gắn vào (nhân đoạn đảo chiều).
- Nhân đoạn thứ phát (Hình 23):
 Xảy ra giữa một NST đã đảo đoạn và một NST bình thường;
 Khi ghép đôi và bắt chéo giữa 2 NST này trong kỳ đầu của phân chia giảm
nhiễm, có đoạn các gien giữa 2 NST xếp tương ứng với nhau, có đoạn không
tương ứng với nhau;
 Kết quả: có sự chuyển đoạn của NST này sang NST kia.
Hình 23: Cơ chế nhân đoạn thứ phát
e. NST đều (Isochromosome)
Bình thường, phần tâm động sẽ phân chia theo chiều dọc để tách 2 nhiễm sắc tử và
tạo thành 2 NST.
53
Tuy nhiên trong quá trình phân chia tế bào, đôi khi phần tâm NST lại phân chia
theo chiều thẳng góc với chiều dọc của NST. Kết quả là sẽ tạo thành 2 NST bất
thường, mỗi NST này có 2 nhánh đối xứng hoàn toàn giống nhau về kích thước
cũng như nội dung, ta gọi là NST đều (NST có hai nhánh ngắn hoặc có hai nhánh
dài) (Hình 22D).
Kết quả này được coi như là có sự nhân đôi một nhánh và mất đi một nhánh còn lại
(nhánh thứ hai).
- Nhân đôi nhánh dài  mất nhánh ngắn;

- Nhân đôi nhánh ngắn  mất nhánh dài.
Loại NST đều hay gặp nhất là nhánh dài của NST X, được ký hiệu là Xqi.
Ở nữ, với 1 NST X bình thường và 1 NST đều nhánh dài của NST Xi(Xq) được
xem như là monosomy đối với những gen nằm trên nhánh ngắn và trisomy đối với
những gen nằm trên nhánh dài.
Khoảng 15% - 20% những bệnh nhân bị hội chứng Turner có bộ Karyotype như
trên: 46 Xi (Xq).
f. Chuyển đoạn (Translocation)
Là hiện tượng trao đổi các đoạn đứt của các NST với nhau. Có hai kiểu chuyển đoạn:
(1) Chuyển đoạn tương hỗ (Reciprocal translocation)
- Là hiện tượng trao đổi đoạn giữa 2 NST, mỗi NST bị đứt 1 chỗ, trao đổi đoạn
đứt cho nhau và hình thành 2 NST mới (Hình 22E).
- Cả hai NST mới này đều thay đổi hình thái nếu những đoạn trao đổi khác nhau
về kích thước.
- Đặc điểm của người mang chuyển đoạn tương hỗ:
 Số lượng NST không thay đổi (vẫn 46 NST)
 Trong bộ NST có 2 NST không bình thường.
 Tổng số chất liệu di truyền của 2 NST mới được tạo thành không bị mất đi
mà chỉ chuyển vị trí cho nhau. Như vậy, tế bào và cơ thể mang 2 NST
chuyển đoạn cho nhau ở trạng thái cân bằng và như thế thay đổi về kiểu hình
không quan sát được.
 Những người mang NST chuyển đoạn tương hỗ sẽ sinh ra một số con bị bất
thường (lý do là trong quá trình phát sinh tạo giao tử sẽ có một số giao tử bất
thường được tạo thành).
(2) Chuyển đoạn hoà nhập tâm (Robersonian translocation)

54
- Chuyển đoạn hoà nhập tâm chỉ xảy ra đối với các NST tâm đầu.
- Trong kiểu chuyển đoạn này, hai NST bị đứt qua miền gần tâm. Các đoạn đứt
chuyển đoạn cho nhau, kết quả tạo nên một NST bất thường và một NST rất
nhỏ. NST rất nhỏ bị tiêu đi (Hình 22G).
- Đặc điểm của người mang chuyển đoạn hòa nhập tâm:
 Các cụm của kỳ giữa chỉ có 45 NST.
 Trong bộ NST thiếu 2 NST tâm đầu, thay vào đó là 1 NST tâm giữa lớn hơn
tương tự NST của nhóm A (trường hợp chuyển đoạn D/D) hoặc 1 NST tâm
lệch tương tự các NST của nhóm C (trường hợp chuyển đoạn D/G) hoặc 1
NST tâm giữa nhỏ (trường hợp chuyển đoạn G/G).
 Người mang NST chuyển đoạn hoà nhập tâm thường có kiểu hình bình
thường. Điều này cho phép nghĩ rằng các nhánh ngắn của NST tâm đầu
không chứa các gen quan trọng.
 Người mang NST chuyển đoạn hoà nhập tâm có khả năng sinh con bất
thường vì có thể tạo ra một số giao tử bất thường
Trong các rối loạn về cấu trúc NST thì chuyển đoạn hoà nhập tâm là một dạng rối
loạn cấu trúc NST thường gặp nhất. Ta có các nhóm t(D/D); t(D/G); t(G/G).
- Trong t(D/D): thường gặp nhất là t(13/14). Ngoài ra, ta cũng có thể gặp
t(13/15); t(13/13); t(14/15); t(15/15); t(14/14).
- Trong t(D/G): thường nhất là t(14/21), sau đó là t(13/21) và t(15/21).
- Trong t(G/G): thường gặp là t(21/21), kế đó là t(21/22).
Ví dụ bệnh lý do chuyển đoạn hòa nhập tâm: Hội chứng Down chuyển đoạn.
6. Hậu quả của rối loạn cấu trúc NST

Trong rối loạn cấu trúc NST người ta còn phân biệt hai nhóm như sau:
- Rối loạn cấu trúc NST dạng bền vững: các rối loạn như mất đoạn, đảo đoạn,
chuyển đoạn, NST đều. Các rối loạn trên có tham gia vào quá trình phân bào
tiếp theo.
- Rối loạn cấu trúc NST dạng không bền vững: các rối loạn như NST không tâm,
NST vòng, NST 2 tâm. Các rối loạn này sẽ bị tiêu hủy, không tham gia vào quá
trình phân bào tiếp theo.
Hầu hết các rối loạn về cấu trúc NST đều ảnh hưởng đến:
- Hoạt động về thể chất và thần kinh tâm thần: cơ thể thấp bé, trí tuệ kém phát
triển.
55
- Hoạt động chức năng của nhiều cơ quan và bộ phận khác nhau của cơ thể, chủ
yếu biểu hiện rõ ở sọ và mặt, phần lớn có kèm theo dị tật bẩm sinh tim.
- Đối với cơ quan sinh dục: dị dạng cơ quan sinh dục ngoài  rối loạn chức năng
tuyến sinh dục  vô sinh
V. BỆNH LÝ BẤT THƯỜNG CẤU TRÚC NST
1. Hội chứng mèo kêu và mất đoạn cánh ngắn NST 5

Là hội chứng trẻ sơ sinh có tiếng khóc như mèo kêu do dị dạng thanh quản. Triệu
chứng tiếng mèo kêu giảm dần rồi mất hẳn khi trẻ được 6 tháng tuổi.
a. Tần suất:
Bệnh xuất hiện trong khoảng 1/ 50.000 trẻ sơ sinh.

b. Các triệu chứng khác
- Đầu nhỏ (Microcephaly)
- Mặt tròn (Rounded face)
- 2 mắt xa nhau, có nếp quạt (Epicanthus)
- Hàm dưới nhỏ (Micrognathia)
- Giảm trương lực cơ (Hypotonia)
- Chậm phát triển thể chất- tâm thần (Mental retardation)
- Có thể kèm theo dị tật bẩm sinh tim (Growth failure)
- Tai đóng thấp (low-set ears)
- Dị dạng thanh quản (Abnormal larynx)
Đa số trẻ chết ở thời kỳ sơ sinh, một số ca sẽ sống đến tuổi trưởng thành nhưng
chậm phát triển tâm thần - vận động.
Mất đoạn cánh ngắn NST số 5 (Hình 24B).
Karyotype : 46, XX, 5p- hoặc 46, XY, 5p-
56
Hình 24: A. Nét mặt trẻ sơ sinh với Hội chứng mèo kêu; B. Vùng mất đoạn
trên cánh ngắn NST 5 và các tính trạng liên quan.
(Nguồn: Zhang X, Snijders A, Segraves R, et al: High-resolution mapping of genotype-
phenotype relationships in cri du chat syndrome using array comparative genome
hybridization. Am J Hum Genet 76:312-326, 2005).
2. Hội chứng Down chuyển đoạn

Về lâm sàng, triệu chứng của hội chứng Down chuyển đoạn không khác gì hội
chứng Down do Trisomy 21 thuần nhất. Điều khác nhau cơ bản là nguyên nhân và
cơ chế di truyền.
Hội chứng Down thuần nhất Hội chứng Down chuyển đoạn
Hiện tượng cá biệt không có tính chất gia Có tính chất gia đình hoặc không có
đình, xảy ra với một số con của những tính chất gia đình.
người mẹ lớn tuổi.
Bố mẹ của những người con mắc bệnh này Karyotype của bố mẹ bình thường
có Karyotype bình thường. hoặc mang NST chuyển đoạn.
Thường gặp, đến 90%. Ít gặp hơn, khoảng 5%
Hậu quả của sự không phân ly cặp NST 21 Hậu quả của sự chuyển đoạn giữa
khi tạo giao tử. NST 21 với NST thuộc nhóm D
hoặc nhóm G
Bảng 2: Phân biệt HC Down thuần nhất và HC Down chuyển đoạn
57
a. Trường hợp NST 21 (nhóm G) chuyển đoạn với một NST nhóm D (hay
gặp nhất là NST 14).
Tạo thành 1 NST bất thường 14/21, ta gọi đó là NST chuyển đoạn, ký hiệu t(14/21)
hay t(D/G).
NST t(14/21) gồm nhánh dài NST 14 và nhánh dài NST 21 nối với nhau ở phần
trung tâm. NST t(14/21) có kích thước trung bình giống NST nhóm C nhưng nhỏ
hơn và có tâm ở gần giữa.
Người lành mang NST t(D/G) có số lượng NST = 45:
- Nhóm D thiếu 1 NST (số 14)

- Nhóm G thiếu 1 NST (số 21)
- Có thêm một NST bất thường là NST t(D/G) hay t(14/21)
Karyotype của người lành mang chuyển đoạn hoà nhập tâm là:
- 45,XX, D-,G-, + t(Dq Gq)

- 45,XX, - 14, -21, + t(14q 21q)
b. Trường hợp NST 21 (nhóm G) chuyển đoạn cùng nhóm G (NST 21 hoặc
22).
Tạo thành 1 NST bất thường, đó là NST t(21/21) hoặc t(21/22), ký hiệu t(G/G).
NST t(G/G) rất giống 1 NST nhóm F, có tâm ở giữa, nhưng có kích thước hơi lớn
hơn NST F.
Người lành mang NST t(G/G) cũng có số lượng là 45 NST
- Thiếu 2 NST nhóm G

- Thêm 1 NST bất thường là t (G/G) giống nhóm F.
Karyotype là:
- 45, XX, G-, G-, + t(Dq Gq)

- 45, XX, - 21, -22, + t(21q 22q)
Trong hai trường hợp chuyển đoạn trên t(D/G) và t(G/G), sau khi 2 NST chuyển
đoạn cho nhau, thường chỉ có 1 NST lớn tồn tại, còn 1 NST có kích thước rất nhỏ
chỉ gồm 2 nhánh ngắn của 2 NST nguyên thủy nên thường bị mất đi trong quá trình
phân bào.
58
c. Cơ chế di truyền
Cơ chế di truyền bệnh Down do chuyển đoạn D/G (hay gặp là t(14/21) và G/G
t(21/22) thì tương tự nhau.
Ví dụ: 1 người lành mang NST chuyển đoạn t(D/G) không có triệu chứng lâm sàng,
giả sử NST nhóm D là NST 14, người đó mang một NST 14, một NST 21, và một
NST chuyển đoạn t(14/21)
- Khi phát sinh giao tử, NST t(14/21) đi vào phân nửa số giao tử một cách đơn
độc hoặc đi cùng một trong những NST tương ứng.
- Khi thụ tinh với giao tử bình thường (14/21) để tạo thành hợp tử. Ba kiểu con có
thể sinh ra với tỷ lệ xấp xỉ nhau khi giao phối giữa người mang NST chuyển
đoạn với người lành như sau:
 Con lành mạnh, với kiểu hình bình thường và kiểu gen bình thường: 14, 14,
21, 21
 Con lành nhưng mang NST chuyển đoạn giống mẹ: 14, t(14/21), 21
 Con mắc bệnh Down thể chuyển đoạn: 14, t (14/21), 21, 21.
d. Trường hợp đặc biệt t(21;21)
Người lành mang NST t(21/21) chỉ có 2 loại giao tử. Giao tử mang t(21/21) hoặc
giao tử không mang NST 21 nào cả. Do đó, khi thụ tinh với giao tử bình thường thì
có 2 trường hợp xảy ra:
- Tất cả số con được sinh ra ở những người mang t (21/21) đều mắc bệnh Down
thể chuyển đoạn (21/21).
- Hoặc bị sẩy thai liên tiếp vì hợp tử trong trường hợp này là đơn nhiễm 21
(monosomy 21) thường chết ở thời kỳ phôi thai.
Những trẻ mắc bệnh Down thể chuyển đoạn (21/21) người ta nhận thấy 96% NST
t(21/21) là do xuất hiện mới, trong quá trình tạo giao tử có sự sai lệch và NST
t(21/21) được tạo thành, giao tử mang NST t(21/21) thụ tinh với giao tử bình
thường, kết quả là trẻ sơ sinh mắc bệnh Down do t(21/21).
Còn lại 4% NST t(21/21) là được di truyền từ bố hoặc mẹ là những người lành
mang NST t(21/21).
e. Đặc điểm người mắc bệnh Down do chuyển đoạn
59
Người mắc bệnh Down do chuyển đoạn có số NST = 46. Ở cả hai trường hợp
chuyển đoạn kiểu D/G hoặc G/G thì hình ảnh NST đồ của người lành mang NST
chuyển đoạn nhưng có thêm một NST 21 để cho số lượng NST = 46.
- Người bệnh Down kiểu t(D/G): có 5 NST nhóm D và các NST bình thường
nhóm G.
- Người bệnh Down kiểu t (G/G): ở nữ có 3 NST nhóm G, ở nam có 4 NST nhóm
G
- Trong tất cả các trường hợp này đều có mặt NST t(D/G) hoặc t(G/G).

Nussbaum et al.: Thompson & Thompson's Genetics in Medicine. Saunders; 7th
edition (2007).
(2008)
Ronald .W. Dudek et al.: High-Yield Genetics. Lippincott Williams & Wilkins
(2009).
60
BÀI 5: BỆNH DI TRUYỀN ĐƠN GIEN
DÀN BÀI
I. Đại cương
II. Di truyền Mendel nhiễm sắc thể thường
III. Di truyền liên kết giới tính
IV. Di truyền tế bào chất hay di truyền ty thể
V. Một số trường hợp đặc biệt của di truyền đơn gien
MỤC TIÊU

- Giải thích được cơ chế mức độ phân tử của hiện tượng di truyền trội và lặn;
- Trình bày được đặc điểm, nguy cơ sinh con mắc bệnh tương ứng với 4 nhóm
bệnh di truyền đơn gien kiểu Mendel;
- Trình bày được một ví dụ bệnh lý cho mỗi nhóm bệnh di truyền đơn gien kiểu
Mendel;
- Liệt kê được các đặc điểm di truyền ty thể và trình bày được một ví dụ bệnh lý
do đột biến gien ty thể.
I. ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN ĐƠN GIEN

1. Di truyền nhân và di truyền tế bào chất
Chất liệu di truyền của tế bào không chỉ nằm ở nhân, mà còn nằm trong các ty thể.
Tuy số lượng gien ty thể rất ít, nhưng protein của những gien này có chức năng rất
quan trọng cho tế bào.
Các cơ chế di truyền thường được đề cập đến là cơ chế di truyền của các gien thuộc
bộ gien của nhân. Do lượng tế bào chất của trứng và tinh trùng người rất khác nhau,
cơ chế di truyền các gien thuộc ty thể có những đặc điểm khác biệt và sẽ được trình
bày trong một phần riêng.
2. Đột biến
Đột biến là thay đổi trình tự DNA có kéo theo hậu quả sinh học.
61
Bệnh di truyền đơn gien
a. Đột biến điểm
Là sự thay đổi của một nucleotide có gây ra hậu quả sinh học. Vì mỗi amino acid
có thể được mã hóa bởi vài bộ ba khác nhau (hiện tượng thoái biến mã di truyền),
nên sự thay đổi một nucleotide không phải bao giờ cũng làm thay đổi amino acid
tương ứng.
Đột biến điểm có ba dạng:
- thay thế Nu
- mất Nu
- thêm Nu
Hậu quả của đột biến điểm:
- Sự thay thế Nu kéo theo thay đổi một amino acid gọi là đột biến nhầm nghĩa
(missense);
- Sự thay thế Nu không kéo theo sự thay đổi amino acid gọi là đột biến đồng
nghĩa (synonymous hay silent);
- Sự thay thế Nu cũng có thể biến một codon bình thường thành codon stop,
khiến quá trình tổng hợp protein bị ngừng sớm hơn bình thường, sản phẩm tạo
ra sẽ ngắn hơn. Đột biến dạng này gọi là đột biến vô nghĩa (non-sense);
- Sự thêm hoặc mất một Nu có thể làm thay đổi trình tự hàng loạt amino acid tiếp
theo vị trí đó, gọi là đột biến lệch khung (frameshift).
b. Đột biến mất hoặc thêm vài Nu
Tương đối thường gặp. Nếu số lượng Nu mất hoặc thêm là bội số của 3, khung dịch
mã có thể được bảo toàn, chuỗi polypeptide chỉ mất một vài amino acid.
c. Đột biến trong các vùng không mã hóa của gien có thể
- thay đổi cấu trúc protein (ví dụ: thay đổi điềm quyết định quá trình cắt nối, có
thể còn sót intron thay vì bị cắt đi, đoạn intron này được dịch mã thành những
amino acid không có trong trường hợp bình thường);
- thay đổi điều hòa phiên mã và dịch mã (dẫn đến thay đổi số lượng, tốc độ sản
xuất protein);
- thay đổi độ bền của protein, khiến thời gian bán hủy protein giảm hoặc tăng;
- không có hậu quả
d. Mất đoạn, thêm đoạn
Mất đoạn, thêm đoạn lớn có thể liên quan đến một phần hoặc toàn bộ một gien,
hoặc vài gien gần nhau.
62
e. Chuyển đoạn, đảo đoạn
Có thể không đem lại hậu quả, hoặc cắt ngang một gien, hoặc cắt đứt phần điều hòa
của một gien, thậm chí một nhóm gien.
3. Di truyền Mendel hay di truyền đơn gien với bộ gien của nhân
Các rối loạn di truyền kiểu Mendel, còn gọi là di truyền đơn gien, là rối loạn di
truyền do một gien duy nhất bị đột biến xác định.
4. Di truyền hai allelle

Là dạng di truyền đơn gien trong đó sự quy định một tính trạng nào đó trong quần
thể chỉ do hai allelle (Ví dụ: A1 và A2) của cùng một gien chi phối. Do đó, trong
quần thể luôn có ba loại kiểu gien (A1A1, A1A2, A2A2), tương ứng với hai loại
kiểu hình hoặc ba loại kiểu hình tùy cơ chế di truyền.
5. Di truyền nhiều allelle

Là dạng di truyền đơn gien trong đó sự quy định một tính trạng nào đó trong quần
thể là do nhiều allelle của cùng một gien chi phối, tạo thành nhiều trạng thái tính
trạng khác nhau ở kiểu hình. Mỗi cơ thể lưỡng bội thì chỉ có thể mang hai trong số
nhiều allelle đó. Ví dụ di truyền nhiều allelle: di truyền nhóm máu.
6. Cơ chế di truyền trội và lặn

Trong trường hợp di truyền đơn gien kiểu Mendel trong Y học, hai allelle của cùng
một gien thường là allelle bình thường (hay allelle gốc, wild-type) và allelle bệnh
(hay allelle đột biến, mutant).
Allelle bệnh lý có thể:

- quy định một protein bất thường: quá ngắn, mất các vùng chức năng, không
đảm bảo được chức năng, thời gian bán hủy quá ngắn hoặc quá dài;
- vẫn sản xuất được protein có cấu trúc và chức năng bình thường, nhưng với
lượng ít hơn hoặc nhiều hơn bình thường, hoặc sản xuất vào thời điểm không
thích hợp;
- hoàn toàn không sản xuất được protein.
Chức năng của mỗi loại protein có mức độ quan trọng khác nhau cho hoạt động của
tế bào. Lượng protein cần thiết để duy trì tính trạng bình thường cũng thay đổi tùy
theo trường hợp. Hơn nữa, trong một số trường hợp, allelle bình thường có thể tăng
sản xuất protein tương ứng để bù trừ cho allelle bệnh.
63
Do đó, chúng ta có thể phân biệt các trường hợp sau:
- Trường hợp sản phẩm của allelle bình thường có thể bù trừ cho allelle bệnh và
không để biểu hiện bệnh lý trên lâm sàng. Chúng ta gọi allelle bệnh là allelle
lặn, và bệnh lý được xem là di truyền lặn;
- Trường hợp protein có chức năng quá quan trọng, và đòi hỏi phải được sản xuất
đứng thời điểm, đúng lượng... Allelle bình thường không thể bù trừ cho gien
bệnh. Do đó, cá thể sẽ biểu hiện bệnh trong trường hợp mang một hoặc hai
allelle bệnh. Chúng ta gọi allelle bệnh là allelle trội, và bệnh lý được xem là di
truyền trội.
Tuy nhiên, trên thực tế, hiện tượng di truyền trội thường không hoàn toàn , sản
phẩm của allelle bình thường chỉ có thể bù trừ phần nào cho allelle bệnh. Do đó,
khi cá thể mang một allelle bình thường và một allelle bệnh, bệnh lý vẫn được biểu
hiện nhưng nhẹ hơn trường hợp cá thể mang cả hai allelle bệnh. Đa số các bệnh lý
đơn gien của người thuộc dạng này.
7. Di truyền NST thường và di truyền liên kết giới tính

Ở người, 22 cặp NST thường là những cặp tương đồng; trong khi đó cặp NST giới
tính có thể gồm 2 NST không tương đồng ở người nam. Đặc điểm này kéo theo sự
khác nhau trong cơ chế di truyền giữa các gien nằm trên NST thường và các gien
nằm trên NST giới tính.
Các gien nằm trên NST X và trên NST Y cũng có cơ chế di truyền khác nhau. Ở
các gien thuộc NST Y không có gien tương ứng trên NST X, allelle mà con trai
nhận từ cha luôn là allelle duy nhất và luôn được biểu hiện, do đó chúng ta không
quan tâm đến khái niệm trội hay lặn cho những gien này.
8. Phân loại các bệnh di truyền đơn gien

Do đó, khi nhắc đến di truyền Mendel trong Y học, theo quy ước thông thường
đồng nghĩa với di truyền đơn gien, hai allelle. Có thể phân loại 5 nhóm bệnh di
truyền Mendel:
- (1) Di truyền trội, NST thường (các trường hợp trội không hoàn toàn thường
được gộp chung trong nhóm này);
- (2) Di truyền lặn, NST thường;
- (3) Di truyền trội, liên kết NST X;
- (4) Di truyền lặn, liên kết NST X;
64
- (5) Di truyền liên kết NST Y.
65
9. Nghiên cứu di truyền đơn gien

a. Công cụ
Phân tích cây gia hệ là công cụ đơn giản nhất, được sử dụng đầu tiên khi tiếp cận
bệnh nhân bệnh di truyền. Khi phân tích cây gia hệ, chúng ta có thể đưa ra các giả
thiết về cơ chế di truyền của bệnh lý, dự đoán được các cá thể dị hợp (trong trường
hợp di truyền lặn), dự đoán nguy cơ xuất hiện bệnh ở các thế hệ tương lai. Cây gia
hệ càng đầy đủ, càng nhiều thành viên... thì càng cung cấp được nhiều thông tin.
Nhiều bệnh lý cần tập hợp thông tin cây gia hệ từ nhiều gia đình trước khi có thể
xác định cơ chế di truyền.
Phương pháp nghiên cứu bệnh lý đơn gien kiểu Mendel bằng cây gia hệ có thể gặp
nhiều khó khăn.
b. Khó khăn
- Độ xâm nhập không hoàn toàn
- Độ biểu hiện thay đổi
- Tuổi phát bệnh
- Ảnh hưởng của môi trường
- Yếu tố chủ quan của người được nghiên cứu: tử vong, không hợp tác, chẩn đoán
không chính xác, không lưu giữ thông tin y khoa, gia đình không con, ít con,
người độc thân...
- Di truyền đa allelle (allelic heterogeneity)
- Cùng một tính trạng được quy định bởi nhiều locus khác nhau (locus
heterogeneity)
- Trường hợp bất thường NST liên quan đến cả một nhóm gien nhưng hình ảnh
cây gia hệ dễ nhầm lẫn với bệnh lý đơn gien.
- Trường hợp cùng một gien đột biến nhưng lại cho biểu hiện bệnh lý khác nhau,
tùy vào nguồn gốc của allelle đột biến nhận từ cha hay mẹ (dấu ấn di truyền)
Nếu có thể thực hiện được các nghiên cứu bản chất di truyền của bệnh lý (NST đồ,
các xét nghiệm tìm đột biến gien...), chúng ta có thể khẳng định độ chính xác của
kết quả nghiên cứu cây gia hệ, cung cấp thông tin cần thiết để xác định độ xâm
nhập, độ biểu hiện, các trường hợp di truyền nhiều allelle, nhiều locus, phát hiện
hiện tượng dấu ấn di truyền...
66
10. Một số trường hợp đặc biệt của di truyền đơn gien
Ngoài các trường hợp di truyền liên kết với giới tính (với gien tương ứng nằm trên
các NST giới tính), còn có những trường hợp bệnh lý do gien nằm trên NST
thường, nhưng sự biểu hiện bệnh chịu ảnh hưởng bởi giới tính, hoặc bị giới hạn bởi
giới tính.
NST X và Y trên thực tế vẫn có một phần tương đồng với nhau (phần này gọi là
phần “giống NST thường” : pseudoautosomal region). Các gien nằm trên phần
“giống NST thường” này di truyền theo cách được gọi là di truyền giả NST thường.
Dấu ấn di truyền là hiện tượng cùng một gien đột biến nhưng lại cho biểu hiện
bệnh lý khác nhau, tùy vào nguồn gốc của allelle đột biến nhận từ cha hay mẹ.
Phóng đại đơn vị lặp không ổn định là hiện tượng một số gien có cấu trúc chứa một
số nucleotide lặp lại theo đơn vị. Số lần lặp nếu vượt quá một ngưõng sẽ phát triển
thành cá thể biểu hiện bệnh lý.
II. DI TRUYỀN MENDEL NHIỄM SẮC THỂ THƯỜNG

1. Di truyền trội NST thường
a. Đặc điểm
Di truyền trội NST thường là hiện tượng:
- bệnh lý gây ra bởi đột biến gien nằm trên NST thường
- cá thể có biểu hiện bệnh ngay cả ở tình trạng dị hợp
Cây gia hệ có dạng dọc (Hình 25): các cá thể mắc bệnh xuất hiện ở mỗi thế hệ
theo đường dọc. Số lượng các cá thể mắc bệnh không khác biệt theo giới tính.
Khi bệnh lý bắt đầu xuất hiện trong gia đình, trước đó không có tiền sử gia đình:
đây là trường hợp đột biến mới. Tuổi cha mẹ cao là một yếu tố nguy cơ xuất hiện
đột biến mới nơi con cái.
Bất thường quan sát được hậu quả của đột biến gien trội thường là đa hướng (liên quan
đến nhiều loại cơ quan khác nhau), trong nhiều trường hợp có liên quan đến các gien
cấu trúc. Ít có bệnh lý enzyme thuộc loại di truyền trội, vì thường trong trường hợp
enzyme thì allelle bình thường có khả năng bù trừ tốt cho allelle đột biến.
67
Hình 25A: Cây gia hệ một gia đình với bệnh điếc thụ thể thần kinh tiến triển
(progressive sensorineural deafness, DFNA1), một bệnh lý di truyền trội NST
thường. Hình 25B: Cây gia hệ một gia đình với bệnh lý bất sản sụn
(achondroplasia), một bệnh lý di truyền trội không hoàn toàn.
b. Nguy cơ sinh con mắc bệnh (recurrence risk)
Trường hợp 1:
- Khi cha hoặc mẹ mắc bệnh di truyền trội NST thường, chúng ta thường xem
người bệnh này là dị hợp. Mỗi lần sinh con họ có 50% nguy cơ truyền allelle
đột biến cho con. Và trong trường hợp này, người con đó sẽ biểu hiện bệnh.
Trường hợp 2:
Trường hợp cha hoặc mẹ mắc bệnh di truyền trội NST thường với kiểu gien đồng
hợp về allelle đột biến là rất hiếm, vì hai lý do:
- cá thể đồng hợp là con của một cặp vợ chồng mà cả hai đều mắc bệnh. Trong
thực tế, trường hợp này thường được chủ động tránh cho không xảy ra.
- cá thể đồng hợp có thể tử vong trước sinh, tử vong sớm sau sinh, hoặc có biểu
hiện rất nặng, kéo theo giảm khả năng lập gia đình và sinh con.
Tuy nhiên, nếu có trường hợp này, nguy cơ sinh con mắc bệnh là 100%.
c. Ví dụ bệnh lý
Sau đây là hai ví dụ bệnh lý di truyền trội NST thường.
68
HỘI CHỨNG MARFAN (OMIM #154700)
Hội chứng Marfan là một bệnh lý di truyền trội hoàn toàn, nhưng với độ biểu hiện
thay đổi, liên quan đến bất thường mô liên kết. Các cơ quan bị ảnh hưởng nhiều
nhất là mắt, xương, hệ tim mạch. Gien FBN1 (trên NST số 5), đột biến trong các
trường hợp hội chứng Marfan, mã hóa cho protein fibrillin 1 quan trọng trong kết
dính với chất nền ngoại bào.
Tần suất bệnh khoảng 1/5000 – 1/3000.

Các triệu chứng điển hình là:
Xương
- cao, mảnh khảnh và lỏng khớp. Do hội chứng Marfan có tác động đến xương dài
của khung xương, nên cánh tay, cẳng chân, ngón tay, ngón chân có thể dài ra một
cách bất tương xứng đối với phần còn lại của cơ thể.
- có khuôn mặt dài, hẹp và trần của miệng có thể cong làm cho răng mọc chồng lên nhau.
- xương ức có thể nhô ra hoặc lõm vào
- vẹo cột sống, và mất độ cong của bàn chân.
Mắt
- hơn 1/2 những người bị hội chứng Marfan bị lệch thủy tinh thể ở một hoặc 2 mắt.
Tách võng mạc là một biến chứng nghiêm trọng của bệnh này.
- cận thị
- tăng nhãn áp sớm
- đục thủy tinh thể.
Tim và mạch máu
- dãn động mạch chủ, nguy cơ bóc tách động mạch chủ hoặc vỡ động mạch chủ
- khiếm khuyết van tim
Hệ thần kinh
- phình màng cứng: màng cứng yếu và dãn, bắt đầu đè lên các đốt sống ở phía dưới
thấp và bào mòn xương bao quanh tủy sống.
- những thay đổi này có thể chỉ gây khó chịu nhẹ hoặc có thể gây đau lan tỏa ở bụng
hoặc đau, tê hoặc yếu chân.
Da
- dãn da, vết rạn da

- thoát vị bụng
- thoát vị bẹn
Phổi
69
- túi khí nhỏ trong phổi, có thể dãn hoặc phồng kéo theo nguy cơ xẹp phổi
rối loạn hô hấp liên quan đến giấc ngủ: ngủ ngáy, ngưng thở lúc ngủ
70
BỆNH BẤT SẢN SỤN (OMIM #100800)
Bệnh bất sản sụn là một bệnh lý di truyền trội không hoàn toàn, tần suất khoảng
1/25000. Bệnh liên quan đến gien đột biến gien FGFR3, trên NST số 4, gây bất
thường hình thành sụn.
Triệu chứng lâm sàng điển hình gồm thân hình lùn, chân tay ngắn, đầu to, mũi tẹt,
trán vồ, cột sống ưỡn ( Hình 26). Hầu hết các cá thể mắc bệnh có trí thông minh bình
thường, sống thích ứng tốt. Hôn nhân giữa hai người bệnh bất sản sụn rất thường
gặp, do đó thường quan sát thấy trong số con của họ các trường hợp đồng hợp gien
đột biến. Các trường hợp đồng hợp gien bệnh có bệnh cảnh lâm sàng rất nặng,
thường không sống qua được thời kì sơ sinh (ví dụ trường hợp cây gia hệ trong
Hình 25B, cá thể III.3).
Hình 26: Triệu chứng lâm sàng điển hình bệnh lý bất sản sụn
(Nguồn: Tachdjian MO: Pediatric Orthopedics, vol 1. Philadelphia, WB Saunders, 1972, p 284.)
2. Di truyền lặn NST thường

a. Đặc điểm
Di truyền lặn NST thường là hiện tượng:
- bệnh lý gây ra bởi đột biến gien nằm trên NST thường;
- cá thể chỉ có biểu hiện bệnh khi có hai allelle đột biến, nhận được từ cha và mẹ;
71
- đột biến gien cá thể mắc bệnh nhận được từ cha và mẹ có thể giống nhau
(trường hợp đồng hợp gien lặn thật sự), hoặc là hai đột biến khác nhau (nếu cần
phân tích sâu vào cơ chế, trường hợp này được gọi là dị hợp kép: compound
heterozygous).
Cây gia hệ có dạng ngang (Hình 27): nhiều thế hệ không thấy người mắc bệnh,
sau đó bệnh xuất hiện một loạt ở một thế hệ. Số lượng các cá thể mắc bệnh không
khác biệt theo giới tính.
Hình 27: Một cây gia hệ điển hình cho bệnh lý di truyền lặn, NST thường
Bất thường quan sát được hậu quả của đột biến gien lặn thường là các rối loạn
chuyển hóa (rối loạn các enzyme).
Cùng thế hệ với người bệnh:
Cha và mẹ của người bệnh chắc chắn là những người mang allelle đột biến ở trạng
thái dị hợp (người lành mang gien bệnh, carrier). Mỗi người có 50% khả năng
truyền allelle bệnh cho con.
Do đó, 25% các con của cặp cha mẹ này có nguy cơ nhận được cả hai allelle bệnh
và biểu hiện bệnh. 50% các con có nguy cơ nhận được một allelle bệnh và là người
lành mang gien bệnh.
Trong một quần thể, xác suất một cặp vợ chồng gặp gỡ ngẫu nhiên đều là người
lành mang gien bệnh tương đối thấp. Do đó, các bệnh lý di truyền lặn NST thường
nói chung có tần suất thấp. Khả năng này tăng lên trong các trường hợp kết hôn
đồng huyết thống, hoặc trong các quần thể nhỏ, cô lập.
Thế hệ con của người bệnh:
72
Người biểu hiện bệnh có kiểu gien là đồng hợp allelle đột biến. Các con của người
này chắc chắn nhận được một allelle đột biến. Các con có mắc bệnh hay chỉ là
người lành mang gien bệnh tùy thuộc vào kiểu gien của người cha hoặc mẹ còn lại.
Khả năng một người bệnh kết hôn ngẫu nhiên và gặp một người lành mang gien
bệnh, hoặc khả năng hai người lành mang gien bệnh kết hôn với nhau... sẽ được
giới thiệu trong bài Di truyền học quần thể.
Sau đây là một ví dụ bệnh di truyền lặn, NST thường.
BỆNH HỒNG CẦU HÌNH LIỀM ( OMIM #603903)
Một trong những bệnh di truyền lặn NST thường thường gặp nhất. Tần suất thay
đổi từ khoảng 1/500 (người Mỹ da đen) đến 1/5000 (người Mỹ da trắng).
Bệnh do đột biến điểm trên gien HBB (mã hóa cho β-globin ): tại codon thứ sáu
của gien, đột biến thay thế nucleotide A thành T kéo theo sự thay thế một
aminoacid (glutamic acid thành valine). Hậu quả của đột biến là hồng cầu sẽ bị
biến dạng (hình liềm, xem Hình 28) trong môi trường thiếu oxy. Các hồng cầu bất
thường này di chuyển khó khăn trong lòng mạch, dẫn đến dồn cục, vỡ hàng loạt
(Hình 29).
Hình 28: Hồng cầu hình liềm (mũi tên) bên cạnh hồng cầu bình thường
Các triệu chứng của bệnh hồng cầu hình liềm là:
Thiếu máu
Triệu chứng thường gặp nhất của thiếu máu là mệt mỏi. Những dấu h iệu và triệu
73
chứng khác của thiếu máu bao gồm: khó thở, chóng mặt, nhức đầu, lạnh tay và
chân, da tái, đau ngực.
Hình 29: Hồng cầu hình liềm dễ gây tắc mạch máu
Đau
Đau đột ngột và xuyên suốt cơ thể là triệu chứng thường gặp của b ệnh thiếu máu
hồng cầu hình liềm. Cơn đau này được gọi là "cơn hồng cầu hình liềm". Cơn đau
thường xuất hiện ở xương, phổi, bụng và các khớp.
Cơn hồng cầu hình liềm xảy ra khi các tế bào hồng cầu hình liềm đóng cục lại
trong máu. Những khối tế bào này chặn dòng máu chảy qua những mạch máu nhỏ
ở các chi và các cơ quan dẫn đến đau và tổn thương cơ quan.
74
Các biến chứng
- Hội chứng chân-tay (do tắc mạch): đau, phù nề và sốt. Một hoặc cả 2 tay
và/hoặc chân có thể bị cùng một lúc.
- Biến chứng lách: tắc mạch và thiếu máu nuôi thường dẫn đến teo lách. Có
những cơn biến chứng lách cấp, lách phồng to, bụng cứng, là một cấp cứu
ngoại khoa.
- Nhiễm trùng : thường xuyên, do tổn thương lách. Viêm phổi là nguyên nhân
gây tử vong thường gặp nhất ở những trẻ em bị thiếu máu hồn g cầu hình
liềm. Viêm màng não, nhiễm influenza, và viêm gan là những nhiễm trùng
khác thường gặp.
- Hội chứng ngực cấp : gây ra bởi nhiễm trùng hoặc những hồng cầu hình
liềm bị giữ lại bên trong phổi. Bệnh nhân đau ngực và sốt, tổn thương phổi
do hội chứng ngực cấp có thể dẫn đến tăng áp động mạch phổi.
- Tăng áp động mạch phổi : những mạch máu nhỏ ở phổi bị tổn thương làm
cho tim khó bơm máu đến phổi hơn làm cho áp lực máu ở phổi tăng lên.
Triệu chứng chính của tăng áp động mạch phổi là khó thở.
- Chậm lớn và chậm dậy thì ở trẻ em
- Đột quỵ : do tắc nghẽn hoặc vỡ mạch máu não.
- Những vấn đề về mắt : tắc mạch dẫn đến tổn thương võng mạc
- Sỏi mật : Khi các tế bào hồng cầu chết đi, chúng phóng thích ra
hemoglobin. Cơ thể phân hủy hemoglobin thành một hợp chất có tên l à
bilirubin. Bilirubin xuất hiện quá nhiều trong máu có thể làm hình thành sỏi
trong túi mật.
- Loét chân: Loét do hồng cầu hình liềm thường bắt đầu xuất hiện dưới dạng
một vết nhỏ, nhô lên và đóng vảy cứng ở 1/3 dưới cẳng chân. Nguyên nhân
gây loét ở bệnh hồng cầu hình liềm chưa được biết rõ.
- Suy đa cơ quan : hiếm gặp nhưng là một tình trạng nặng.
75
III. DI TRUYỀN LIÊN KẾT GIỚI TÍNH
1. Di truyền lặn liên kết NST X

a. Đặc điểm
Di truyền lặn liên kết NST X là hiện tượng:
- bệnh lý do đột biến gien nằm trên NST X;

- cá thể nam nhận allelle đột biến từ mẹ (trên NST X từ mẹ) luôn biểu hiện bệnh,
vì allelle đột biến trên NST X là allelle duy nhất
Cây gia hệ có dạng chéo (Hình 30):

- thường quan sát thấy bệnh lý biểu hiện cách thế hệ (đời P  đời F2...);
- hầu như chỉ quan sát thấy cá thể nam mắc bệnh;
- không thấy sự truyền bệnh từ cha sang con trai, vì mọi con trai đều nhận NST Y
từ cha.
Hình 30: Cây gia hệ dạng chéo điển hình cho di truyền lặn liên kết NST X.
Các thế hệ không thấy có sự biểu hiện bệnh rõ ràng là thế hệ truyền bệnh qua các cá
thể nữ lành mang gien bệnh. Tất cả các con gái của người cha bệnh đều là người
lành mang gien bệnh (vì tất cả con gái bắt buộc nhận NST X từ cha).
Bất hoạt ngẫu nhiên một trong hai NST X ở nữ và “khảm sinh lý”
76
- thông thường trong trường hợp gien lặn, cá thể nữ thường chỉ biểu hiện bệnh
khi mang hai allelle đột biến nhận từ cha và mẹ;
- tuy nhiên, quá trình bất hoạt NST là ngẫu nhiên. Nên ở nữ dị hợp về allelle đang
xem xét, có một tỷ lệ nào đó các tế bào có mang allelle đột biến không bị bất
hoạt và biểu hiện thành bệnh lý
- do đó, hiện tượng bất hoạt một NST X ở nữ kéo theo bệnh lý luôn được biểu
hiện ở một mức độ nào đó, thay đổi tùy cá nhân, thường nhẹ (so với các cá thể
nam mắc bệnh) nên dễ bị bỏ qua.
Do đó, có thể nói rằng đối với các gien nằm trên NST X, các cá thể nữ được xem
như các cơ thể “khảm sinh lý”, ở một số tế bào thì allelle trên NST X này biểu hiện,
ở các tế bào còn lại là allelle kia. Tỷ lệ biểu hiện của allelle đột biến / allelle bình
thường là ngẫu nhiên.
Cha mắc bệnh có nguy cơ 100% truyền một allelle đột biến cho con gái, và 0%
nguy cơ truyền allelle đột biến cho con trai;
Mẹ mang một allelle bệnh có 50% nguy cơ truyền allelle bệnh cho con gái và con
trai không phân biệt.
Trường hợp mẹ đồng hợp lặn rất hiếm. Trong trường hợp này, mẹ mắc bệnh sẽ có
100% khả năng truyền một allelle bệnh cho con gái, và 100% con trai sẽ biểu hiện
bệnh.
BỆNH ƯA CHẢY MÁU HEMOPHILIA A (OMIM +306700)
Bệnh do đột biến gien FVIII quy định yếu tố đông máu VIII (nằm trên NST X,
q28), gây giảm hoạt động của protein antihemophilic globulin, hoặc giảm lượng
protein này được sản xuất.
Tần suất khoảng 1/5000 nam. Rất hiếm gặp nữ mắc bệnh.
Triệu chứng
- Xuất huyết là triệu chứng chủ yếu với các đặc điểm:
 Xuất huyết thường thấy từ nhỏ, lúc chập chững tập di, lúc rụng răng sữa,
xuất huyết càng sớm bệnh càng nặng.
 Xuất huyết xẩy ra sau một va chạm, dù là nhỏ, không xuất huyết tự
77
nhiên.
 Xuất huyết không tự cầm, xu hướng hay tái phát tại vị trí đã từng chảy
máu trước đó.
 Hình thái xuất huyết thường là ổ máu tụ dưới da, ổ máu tụ trong cơ,
khớp; ổ máu tụ tại khớp hay để lại di chứng teo cơ khớp vì tái phát nhiều
lần, xơ hoá.
- Triệu chứng có thể rất nặng đối với một số loại đột biến, và trên bệnh nhân
nữ đồng hợp allelle đột biến.
Truyền yếu tố VIII tổng hợp giúp giảm đau, giảm triệu chứng.
2. Di truyền trội liên kết NST X

a. Đặc điểm
Di truyền trội liên kết NST X là hiện tượng
- bệnh lý do đột biến gien nằm trên NST X

- cá thể nam mang allelle đột biến từ mẹ chắc chắn biểu hiện bệnh
- các thể nữ dù chỉ mang một allelle đột biến cũng luôn biểu hiện bệnh
Cây gia hệ không có dạng chéo như trường hợp di truyền lặn liên kết NST X, các
thế hệ đều có người mắc bệnh (Hình 31).
Hình 31: Cây gia hệ điển hình cho bệnh lý di truyền trội liên kết NST X.
78
Cha mắc bệnh truyền bệnh cho 100% con gái (vì luôn nhận NST mang allelle bệnh
từ cha), và không truyền bệnh cho con trai (vì con trai bắt buộc nhận NST Y).
Mẹ mắc bệnh (thường là dị hợp tử) truyền allele bệnh cho 50% con trai và 50%
con gái không phân biệt.
BỆNH CÒI XƯƠNG THIẾU PHOSPHATE MÁU (OMIM #307800)
Đây là một bệnh lý còi xương rất hiếm, di truyền trội liên kết NST X.
Bệnh do đột biến gien PHEX trên NST X, dẫn đến giảm tái hấp thu phosphate ở
thận. Thiếu phosphate máu kéo theo rối loạn hoạt động của các tạo cốt bào. Bệnh
nhân có các triệu chứng còi xương nặng, chân vòng kiềng, nhuyễn xương, chậm
mọc răng, tần suất áp xe răng tăng cao...
3. Di truyền liên kết NST Y

a. Đặc điểm
Di truyền liên kết NST Y là hiện tượng
- bệnh lý do đột biến gien nằm trên NST Y;

- bệnh lý chỉ xuất hiện ở nam;
- người bệnh nam luôn luôn truyền bệnh cho các con trai.
Cây gia hệ có dạng dọc: truyền từ các cá thể nam đến các cá thể nam.
Cha bệnh sẽ có 100% sinh con trai bệnh, và 0% sinh con gái bệnh.
NST Y chứa rất ít gien. Ngoại trừ phần “giống NST thường” (có tương đồng trên
NST X), gien quan trọng của NST Y là SRY, quy định các tính trạng liên quan đến
giới tính nam. Cá thể 46,XY có mang đột biến gien SRY sẽ có bất thường phát triển
giới tính. Khi SRY không hoạt động, cá thể có bộ NST nam 46,XY nhưng kiểu
hình phát triển là nữ.
Một số ví dụ khác về di truyền liên kết NST Y: bệnh dày sừng lòng bàn tay, bệnh
da vảy cá nặng.
79
IV. DI TRUYỀN TẾ BAO CHẤT HAY DI TRUYỀN TY THỂ
1. Bộ gien ty thể
Bộ gien ty thể rất nhỏ, chỉ gồm một NST vòng, chứa 16569 bp, chứa 37 gien (mã
hóa cho 22 tRNA, 2 rRNA, và 13 protein quan trọng cho chuyển hóa năng lượng).
Nhưng các protein cấu trúc và chức năng của ty thể không chỉ do bộ gien của ty thể
quy định, mà ngược lại có nhiều protein được mã hóa bởi bộ gien trong nhân. Do
đó, một bệnh lý ty thể không đồng nghĩa với đột biến trong bộ gien ty thể.
Đột biến trên bộ gien ty thể xảy ra nhiều và nhanh, có thể do nồng độ cao của các
chất oxy hoá khử bên trong ty thể.
2. Đặc điểm của di truyền ty thể

Lượng bào tương của trứng nhiều gấp khoảng 1000 lần của tinh trùng. Do đó, hợp
tử hầu như chỉ nhận được ty thể từ mẹ.
Di truyền ty thể (còn gọi là di truyền tế bào chất) có các đặc điểm:
- Chỉ di truyền từ mẹ sang con. Cha hầu như không có khả năng truyền bệnh lý
cho con;
- Mẹ truyền bệnh lý cho cả con trai và con gái, không phân biệt.
3. Bệnh lý di truyền ty thể

Đột biến các gien ty thể quan trọng cho chuyển hóa năng lượng gây ảnh hưởng đến
cung cấp năng lượng cho các hoạt động tế bào. Các triệu chứng thần kinh và cơ
thường dễ quan sát vì hai cơ quan này tiêu thụ rất nhiều năng lượng.
Sau đây là một ví dụ bệnh di truyền ty thể.
BỆNH THẦN KINH THỊ GIÁC DI TRUYỀN LEBER (OMIM #535000)
Bệnh do nhiều đột biến trên bộ gien ty thể gây ra (hiện tại đã phát hiện 18 đột biến cùng
gây ra bệnh lý này). Các đột biến này có thể đơn độc, hoặc cộng dồn trên một bệnh nhân.
Tần suất: 1/50000 – 1/30000 ở người châu Âu. Riêng ở Bắc Âu tần suất này
khoảng 1/9000.
Bệnh biểu hiện ở người trưởng thành, với các triệu chứng lâm sàng:
- mất thị giác trung tâm cấp tính hoặc bán cấp, dẫn đến vùng mờ trung tâm
80
thị trường, và mù;

- bệnh thần kinh ngoại biên;
- thay đổi dẫn truyền tim
V. MỘT SỐ TRƯỜNG HỢP ĐẶC BIỆT CỦA DI TRUYỀN ĐƠN GIEN

1. Di truyền những tính trạng chịu ảnh hưởng bởi giới tính
Một số gien thuộc NST thường khi biểu hiện trong một cơ thể nam hay nữ có hiện
tượng tương tác với hormone nam hoặc nữ, dẫn đến biểu hiện có phần khác nhau
tùy theo giới tính.
VD: Gien quy định tật hói đầu, tật ngón trỏ ngắn... di truyền theo kiểu trội ở nam
nhưng theo kiểu lặn ở nữ.
Một số tính trạng sinh dục thứ cấp ở nam và nữ cũng là những tính trạng ảnh hưởng
bởi giới.
2. Di truyền những tính trạng bị giới hạn bởi giới tính

Khi một gien chỉ có thể biểu hiện ở một giới và hoàn toàn không biểu hiện ở giới
kia (độ xâm nhập bằng 0), cũng do tác động của hormone, chúng ta gọi là những
tính trạng giới hạn bởi giới.
VD: Tính trạng tiết sữa chỉ được biểu hiện ở người nữ.
3. Di truyền giả NST thường

Với các gien nằm trên vùng tương đồng giữa NST X và Y, cơ chế di truyền được
quan sát cũng giống như với các gien nằm trên NST thường.
Sau đây là một ví dụ bệnh di truyền “giả NST thường”.
BỆNH LOẠN SẢN SỤN LERI-WEILL (OMIM #127300)
Bệnh do đột biến gien SHOX trên vùng “giống NST thường” của NST X và NST
Y, di truyền trội giả NST thường. Trên NST X, gien này không bị ảnh hưởng của
quá trình bất hoạt một NST X. Gien SHOX mã hóa cho một yếu tố điều hòa sao mã
cho nhiều gien quan trọng quan trọng cho quá trình phát triển hệ xương.
Bệnh nhân có các triệu chứng: thân hình lùn, mất cân đối, dị dạng cẳng tay đặc
trưng (dị dạng Madelung) (Hình 32).
81
Hình 32: Dị dạng cẳng tay Madelung đặc trưng
4. Dấu ấn di truyền
Bản chất của hiện tượng này là một số gien trong bộ gien của người chỉ cần sự hoạt
động của một trong hai allelle, allelle kia (từ mẹ hoặc từ bố, khác nhau tùy gien) sẽ
bị bất hoạt.
Ví dụ: Tại một locus xác định trên NST 15 (q11.2 – q13) liên quan đến hội chứng
Prader-Willi, allelle nhận từ cha gọi là Ac, allelle nhận từ mẹ là Am. Ở trạng thái
bình thường, locus này cần Ac hoạt động, còn Am bị bất hoạt.
Với các gien chịu dấu ấn di truyền như trong trường hợp này, có thể tồn tại các
dạng bất thường sau:
- Nếu một đột biến gây bất hoạt Ac, hay mất đoạn bao gồm cả Ac (nhận được từ
cha hay đột biến mới): không có allelle nào hoạt động, hoàn toàn không có
protein tương ứng (hội chứng Prader-Willi);
- Nếu một đột biến gây bất hoạt Am, hay mất đoạn bao gồm cả Am (nhận được
từ mẹ hay đột biến mới): người con sẽ không biểu hiện bệnh lý vì Am luôn bị
bất hoạt trong khi Ac vẫn hoạt động bình thường, tuy nhiên có 50% khả năng
truyền allelle này cho thế hệ sau.
- Nếu có bất thường trong phân ly NST tạo giao tử, hợp tử chứa 2 NST 15 của mẹ
và không có NST 15 nào của cha (hai NST từ cùng nguồn gốc cha hoặc mẹ,
disomy uniparental), do đó có 2 allelle Am, không có allelle Ac nào. Kết quả là
tuy bộ NST bình thường nhưng hoàn toàn không có sự sản xuất protein tương
ứng (hội chứng Prader-Willi);
- Nếu có bất thường trong phân ly NST tạo giao tử, hợp tử chứa 2 NST 15 của
cha và không có NST 15 nào của mẹ, do đó có 2 allelle Ac, không có allelle Am
nào. Kết quả là tuy bộ NST bình thường nhưng protein tương ứng được sản xuất
82
quá mức, sẽ dẫn đến hội chứng Angelman, hoàn toàn khác với hội chứng
Prader-Willi.
Hiện nay, bộ NST người đã được phát hiện nhiều locus mang dấu ấn di truyền trên
nhiều NST khác nhau.
5. Phóng đại đơn vị lặp không ổn định

Là hiện tượng một số gien có cấu trúc chứa một số nucleotide lặp lại theo đơn vị.
Số lần lặp của đơn vị này có một giới hạn bình thường. Nếu đơn vị lặp bị phóng đại
thêm vượt quá số lượng này (xảy ra trong quá trình tạo giao tử), hợp tử sẽ phát triển
thành cá thể biểu hiện bệnh lý. Do đó, allelle của cha mẹ có thể gọi là allelle tiền
đột biến hay allelle trung gian, và khi di truyền sang con mới thực sự trở thành
allelle bệnh.
Ví dụ: hội chứng NST X dễ gãy, bệnh Huntington.
HỘI CHỨNG NST X DỄ GÃY (OMIM #300624)
Bệnh lý do đột biến gien FMR1.

Gien FMR1, trên Xq27, mang trong vùng 5’ không mã hóa các đơn vị lặp CCG.
Thông thường, bộ ba này có số lần lặp nhỏ hơn 29 – 31. Trong quá trình tạo giao
tử, bộ ba này có thể bị lặp thêm nữa (hiện tượng mở rộng, expansion). Ở các thể
trung gian (s&ô lnầ lặp còn nhỏ hơn 200), cá thể được gọi là mang allelle tiền đột
biến. Khi số lần lặp vượt quá 200, gien FMR1 không sản xuất protein nữa, biểu
hiện thành bệnh lý. Trên NST đồ, vùng Xq27 trên bệnh nhân bắt màu nhuộm kém
(do đó được gọi là bệnh NST X “dễ gãy”) (Hình 33).
Tần suất: 1/4000 – 1/3600 nam.
Tần suất nữ mang một allelle đột biến (lặp CCG trên 200 lần): khoảng 1/6000 đến
1/4000. Trong số này, khoảng 50% có một số biểu hiện của hội chứng NST X dễ
gãy (do sự bất hoạt ngẫu nhiên một NST X (nguồn: http://www.fragilex.org/
html/prevalence.htm)
83
Hình 33: Hình thái NST X “dễ gãy” trên NST đồ.
Bệnh nhân có các triệu chứng lâm sàng:
- chậm phát triển tâm thần, với IQ khoảng 40;

- lo lắng, kém tập trung, tăng động, có trường hợp tự kỷ;
- tinh hoàn to;
- dị dạng mặt đặc trưng (Hình 34): mặt dài, tai to, hàm nhô...
Hình 34: Dị dạng mặt đặc trưng trong hội chứng NST X dễ gãy.
Hội chứng NST X dễ gãy là bệnh lý gây chậm phát triển trí tuệ thường gặp, chỉ
đứng sau hội chứng Down.
84

edition (2007).
(2008)
Thông tin về các bệnh di truyền kiểu Mendel : Trang web OMIM (Online
Mendelian Inheritance in Man):
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
85
BÀI 6: DI TRUYỀN ĐA YẾU TỐ VÀ BỆNH LÝ ĐA YẾU TỐ
DÀN BÀI
I. Đại cương di truyền đa yếu tố

II. Các đặc điểm của di truyền đa yếu tố
III. Mô hình "Ngưỡng bệnh lý"
IV. Tầm soát và chăm sóc bệnh nhân toàn diện
V. Ví dụ bệnh lý đa yếu tố thường gặp
MỤC TIÊU

- Định nghĩa được bệnh di truyền đa yếu tố
- Trình bày được vai trò của nghiên cứu các cặp song sinh
- Phân tích được cách tính nguy cơ tương đối
- Phân tích được cách tính hệ số di truyền h²
I. ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN ĐA YẾU TỐ
1. Định nghĩa bệnh di truyền đa yếu tố

Là bệnh lý được hình thành từ sự tương tác phức tạp giữa nhiều yếu tố di truyền
và môi trường.
Các bệnh di truyền đa yếu tố có tỷ lệ mắc bệnh của các thành viên trong cùng gia
đình cao hơn (thừa kế về mặt di truyền và tiếp xúc với yếu tố môi trường).
Ví dụ: dị dạng bẩm sinh, nhồi máu cơ tim, một số loại ung thư, bệnh tâm thần, béo
phì, tiểu đường type 1, Alzheimer…
2. Bệnh lý đơn gien cũng chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố
Các bệnh lý đơn gien thường có biểu hiện rõ, nặng, do đó đây là nhóm bệnh quan
trọng trong Di truyền Y học. Tuy nhiên:
86
Di truyền đa yếu tố
- Một số bệnh lý thường gặp (có tần suất mắc bệnh cao trong dân số) trong di
truyền Y học không di truyền theo kiểu đơn gien, mà là các bệnh di truyền đa
yếu tố. Do đó, bệnh di truyền đa yếu tố có tầm quan trọng dịch tễ lớn hơn.
- Sự biểu hiện các bệnh lý đơn gien cũng chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố tác
động khác, ít hoặc nhiều.
Các yếu tố tác động lên sự biểu hiện của các bệnh di truyền đơn gien là:
- Nền tảng di truyền của cá thể
- Môi trường sống
Do đó chúng ta có thể kết luận:
- Hầu hết các bệnh lý đều là sự kết quả của một quá trình tương tác giữa các yếu
tố nội sinh (nền tảng di truyền) và các yếu tố ngoại sinh (môi trường)
- Ở cấp độ tế bào, mỗi bệnh nhân là một bệnh cảnh lâm sàng duy nhất
3. Đóng góp của các nghiên cứu dịch tễ

a. Nghiên cứu các cặp song sinh
Để nghiên cứu, đánh giá vai trò của gien và các yếu tố môi trường đối với sự khởi
phát và biểu hiện của các bệnh lý, các nhà di truyền học cần nghiên cứu tách biệt
được yếu tố di truyền và môi trường. Nghiên cứu trên các cặp sinh đôi (đồng hợp tử
và dị hợp tử) rất hữu ích về phương diện này.
Các cặp sinh đôi là mô hình lý tưởng để đánh giá những ảnh hưởng riêng biệt của
môi trường và di truyền trên bệnh lý di truyền đa yếu tố ở người:
- các cặp sinh đôi dị hợp tử không chia sẻ hoàn toàn bộ gien, nhưng chia sẻ môi
trường sống trong tử cung và thường được nuôi dạy trong môi trường gần như
hoàn toàn giống nhau (vì được sinh ra cùng gia đình, cùng thời điểm)
- các cặp sinh đôi cùng hợp tử cho phép so sánh 2 cá thể có cùng kiểu gen nhưng
có thể sống trong cùng môi trường, hoặc không.
Những dạng kết quả nghiên cứu sau đây sẽ cung cấp nhiều thông tin về cơ chế của
bệnh lý:
- Tương hợp bệnh trên các cặp sinh đôi cùng hợp tử (một cá thể bị bệnh thì cá thể
kia cũng bị bệnh):
 100%: bệnh hoàn toàn do di truyền (ví dụ: bệnh hồng cầu hình liềm)
87
 Dưới 100%: bệnh có phần ảnh hưởng của yếu tố môi trường (ví dụ: tiểu
đường type 1 có độ tương hợp bệnh ở sinh đôi đồng hợp tử là 40%).
- Nếu độ tương hợp bệnh trên các cặp song sinh dị hợp tử cũng bằng với độ tương
hợp bệnh trên song sinh dị hợp tử, điều này chứng tỏ vai trò của yếu tố môi trường
là rất quan trọng.
- Các cặp song sinh cùng hợp tử được nuôi dạy trong hai môi trường khác nhau là
điều kiện lý tưởng để nghiên cứu mức độ ảnh hưởng của các yếu tố môi trường.
b. Nghiên cứu quần thể
Các nghiên cứu trên nhiều quần thể khác nhau cho thấy:
- có sự gần gũi về nền tảng di truyền của các cá thể trong cùng một quần thể.
Nguyên nhân có thể là do xuất phát từ nguồn gốc chung, hoặc do các rào cản
địa lý;
- một số quần thể có tần suất một số bệnh đơn gien cao đặc biệt. Ví dụ: bệnh
hồng cầu hình liềm ở quần thể người châu Phi, bệnh phenylketon niệu ở quần
thể người Bắc Âu...
Do đó, các nghiên cứu về bệnh lý đa yếu tố có thể cho những kết quả khác nhau khi
được thực hiện trên những quần thể khác nhau.
II. CÁC ĐẶC ĐIỂM CỦA DI TRUYỀN ĐA YẾU TỐ

1. Tính trạng định tính và tính trạng định lượng
Chúng ta có thể chia các nét kiểu hình phức tạp của các bệnh lý di truyền đa yếu tố
thành hai nhóm chính: nhóm tính trạng định tính và nhóm tính trạng định lượng.
Tính trạng định tính: biểu hiện của một bệnh lý có thể phân biệt thành hai trạng
thái CÓ và KHÔNG, ví dụ có hay không có triệu chứng bàn tay thừa ngón.
Tính trạng định lượng: là những triệu chứng sinh lý, sinh hóa có thể đo lường
được, ví dụ chiều cao, huyết áp, nồng độ cholesterol huyết thanh, chỉ số khối cơ
thể...
2. Nghiên cứu các tính trạng định tính

Các nghiên cứu về các tính trạng định tính thường sử dụng cây gia hệ , nhằm lập
bản đồ định vị các locus liên quan đến tính trạng đang nghiên cứu.
88
Trường hợp nhiều ca bệnh cùng xuất hiện trong một gia đình, nghiên cứu di truyền
cần trả lời câu hỏi bệnh lý này do di truyền, hay không do di truyền (chỉ là sự tăng
tần suất ngẫu nhiên trên mẫu nhỏ, hoặc do chia sẻ môi trường sống).
Khi kết quả phân tích cây gia hệ không phù hợp với mô hình các bệnh lý đơn gien
(trội và lặn, NST thường và NST giới tính), nguyên nhân có thể là:
- đây là bệnh di truyền đa yếu tố

- các yếu tố làm hạn chế khả năng phân tích của cây gia hệ (thiếu thông tin, thông
tin sai, gia đình nhỏ, độ xâm nhập không hoàn toàn, độ biểu hiện thay đổi...).
Nguy cơ tương đối (λr) cho các trường hợp bệnh di truyền đa yếu tố kiểu định tính
được tính bằng:
λr
Nguy cơ tương đối của một số bệnh thường gặp được trình bày trong Bảng 3:
Yếu tố nguy cơ tương đối λr dành cho anh chị em ruột của người bệnh
Bệnh lý λr
Tâm thần phân liệt (Schizophrenia) 12
Tự kỷ (Autism) 150
Tiểu đường type 1 35
Bệnh Crohn 25
Bệnh đa xơ cứng (Multiple Sclerosis) 24
Bảng 3: Nguy cơ tương đối của một số bệnh thường gặp
3. Nghiên cứu các tính trạng định lượng

Sự đo lường sinh lý của huyết áp, nồng độ cholesterol máu, chỉ số khối c ơ thể...
thay đổi với biên độ rộng từ cá thể đến cá thể, và là những yếu tố quan trọng quyết
định sức khỏe và bệnh tật trong dân số. Sự khác biệt này dựa trên sự khác biệt trong
kiểu gen cũng như trong các yếu tố môi trường.
Nghiên cứu di truyền trong các trường hợp này vẫn nhằm xác định những gien có
vai trò quan trọng trong bệnh lý, xác định các allelle của những gien này có hậu quả
gây bệnh hay làm tăng nhạy cảm của cá thể với các yếu tố môi trường gây bệnh.
89
Các nghiên cứu về các tính trạng định lượng thường sử dụng các chỉ số đo đạc,
xác định phân phối chuẩn (hay phân phối Gauss), xác định giới hạn bình thường
của các chỉ số đó, nghiên cứu độ tương quan và hệ số di truyền của một tính trạng.
Phân phối chuẩn là giản đồ số lượng cá thể trong dân số (trục y) mang một giá trị
đo lường (trục x) tạo thành hình cong dạng chuông. Trong phân phối bình thường,
vị trí đỉnh của giản đồ và hình dạng giản đồ được xác định bởi 2 yếu tố: giá trị
trung bình (μ) và phương sai (σ2) (phương sai là bình phương của độ lệch chuẩn,
standard deviation, viết tắt là SD). Mọi giá trị sinh lý, sinh hóa đều có thể được xác
định giá trị trung bình và phương sai trong một dân số xác định.
Giới hạn bình thường là một khái niệm cơ bản trong y khoa. Với các tính trạng
định lượng, một cá thể chỉ được xem là có biểu hiện bất thường khi số đo của tính
trạng này vượt quá một giới hạn trên phân phối chuẩn của tính trạng này trong dân
số. Giới hạn của giá trị bình thường được xác định là nằm cách xa giá trị trung bình
quá hai lần độ lệch chuẩn (+ 2SD). Với một tính trạng phân phối chuẩn, chỉ khoảng
5% dân số vượt quá giới hạn bình thường.
Độ tương quan giữa giá trị của tính trạng đo được của hai người thuộc cùng gia
đình nói lên bệnh lý có tính gia đình, tính di truyền thật sự hay không.
Hệ số tương quan r (coefficient of correlation) là một chỉ số thống kê đo lường
mối quan hệ giữa hai số đo trên của hai cá thể trong cùng một gia đình, dao động từ
-1 đến +1. Hệ số tương quan bằng 0 cho thấy hai số đo trên hoàn toàn độc lập. Hệ
số tương quan dương cho thấy giá trị của tính trạng đo được ở bệnh nhân càng cao
thì giá trị đó của người thân họ cũng cao. Hệ số tương quan âm cho thấy giá trị của
tính trạng đo được ở bệnh nhân càng cao thì giá trị đó của người thân họ càng thấp.
Ví dụ: Chỉ số tương quan của chiều cao trung bình cha mẹ và chiều cao trung bình
con cái là 0,6.
Để kiểm chứng độ chính xác của hệ số tương quan, nghiên cứu tính hệ số tương
quan cho tính trạng dấu vân tay cho kết quả như trong Bảng 4.
Chúng ta thấy dùng hệ số tương quan để đánh giá vai trò của yếu tố di truyền cho
một tính trạng định lượng là khá chính xác.
90
Quan hệ Hệ số tương quan thực tế Hệ số tương quan mong

đợi
Sinh đôi đồng hợp tử 0.95 ± 0.07 1.00
Sinh đôi dị hợp tử 0.49 ± 0.08 0.50
Anh chị em ruột 0.50 ± 0.04 0.50
Cha / mẹ và con 0.48 ± 0.04 0.50
Cha và mẹ 0.05 ± 0.07 0
Bảng 4: Hệ số tương quan của tính trạng dấu vân tay
Hệ số di truyền h2 (heritability) là một chỉ số được sử dụng để định lượng vai trò
của yếu tố di truyền trong một bệnh lý đa yếu tố. Hệ số di truyền có thể rút ra từ
nghiên cứu các cặp sinh đôi đồng và dị hợp tử, được tính bằng công thức sau:
Hệ số di truyền dao động từ 0 (bệnh lý hoàn toàn do yếu tố môi trường) đến 1
(bệnh lý hoàn toàn do yếu tố di truyền).
Ví dụ: hệ số di truyền của chỉ số khối cơ thể là 0,7 đến 0,8, nói lên vai trò quan
trọng của yếu tố di truyền trong bệnh béo phì.
III. MÔ HÌNH "NGƯỠNG BỆNH LÝ"

Trong các trường hợp di truyền đa yếu tố, chúng ta không thể tìm ra quy luật logic
dạng Mendel giúp tiên đoán nguy cơ mắc bệnh của người cùng gia đình với người
bệnh, vì nguyên nhân gây bệnh không chỉ do gien.
Quan sát: Đối với một tính trạng di truyền đa yếu tố (Hình 35):
- Dân số chung có một phân phối chuẩn;

- Dân số các người thân liên hệ độ I với người bệnh có những phân phối khác với
phân phối chuẩn, và khác nhau (phù hợp với lý luận là những người thân ở cấp
độ gần nhau hơn sẽ chia sẻ nhiều allelle chung hơn).
91
Ngưỡng giới hạn bình thường (trên hoặc dưới tùy bệnh lý) sẽ là cơ sở để xác định
nguy cơ mắc bệnh của mỗi dạng đối tượng (liên hệ độ I, độ II hay độ III...).
Mô hình "ngưỡng bệnh lý" này rất hữu ích trong tham vấn di truyền cho các bệnh
lý di truyền đa yếu tố.
Hình 35 : Mô hình "ngưỡng bệnh lý".

Tuy nhiên trong thực tế, khi sử dụng mô hình ngưỡng bệnh lý rút ra từ những
nghiên cứu kha học đáng tin cậy, chúng ta vẫn cần lưu ý các vấn đề sau:
- Mỗi gia đình có thể có nền tảng đột biến riêng trên các gien liên quan đến bệnh
lý xác định, do đó nguy cơ mắc bệnh của các đối tượng thuộc một gia đình có
thể khác với những nghiên cứu trên diện rộng;
- Nguy cơ mắc bệnh của các thành viên khác trong gia đình tăng lên:
 với các gia đình có biểu hiện bệnh lý ở thể nặng, có nhiều hơn một cá thể
mắc bệnh... ;
 với các gia đình có hôn nhân đồng huyết thống, trong các cộng đồng nhỏ có
tỷ lệ nội phối cao...
92
IV. TẦM SOÁT VÀ CHĂM SÓC BỆNH NHÂN TOÀN DIỆN

1. Tầm soát
Phần lớn các bệnh thường gặp như cao huyết áp, tiểu đường, béo phì, ung thư, bệnh
tim mạch, sa sút trí tuệ... có bệnh sinh phức tạp. Tuy nhiên, với những phát hiện
mới của di truyền học phân tử, nhiều gien mới tham gia tương tác (di truyền đa
gien) trong những bệnh lý này đã được phát hiện.
Tầm soát đột biến điểm của hàng loạt gien có thể được thực hiện cùng lúc với kỹ
thuật DNA microarray. Các bộ xét nghiệm DNA microarray "toàn bộ gien" hiện
nay (2010) có thể khảo sát cùng lúc 10 5 - 106 SNP trên khắp bộ gien, và cũng có thể
được "đặt hàng" để trở thành bộ xét nghiệm chẩn đoán cho từng bệnh lý riêng biệt.
CGH array có thể tầm soát các CNV (copy number variation) từ vài Kb trở lên và
có giá trị tầm soát cao hơn NST đồ cho các bất thường cấu trúc dạng mất đoạn,
nhân đoạn.
Sự phát triển của các kỹ thuật chẩn đoán nói trên cho phép chúng ta khảo sát nhiều
nguyên nhân di truyền cùng lúc, rất thích hợp với các bệnh lý di truyền đa yếu tố
(thường chịu ảnh hưởng của nhiều gien, mỗi gien đóng góp một phần nhỏ trong
biểu hiện bệnh lý).
2. "Y học cá thể hóa"

Thông tin về bộ gien của mỗi cá thể ngày càng dễ thu thập được với một chi phí
hợp lý, kết hợp với bệnh sử gia đình, y học ngày nay dần hướng đến "y học cá thể
hóa" (personalized medicine), với tư tưởng chủ đạo là: mỗi bệnh nhân là duy nhất.
Những câu hỏi cần đặt ra trong suy luận chẩn đoán là:
- Vì sao người bệnh nhân này biểu hiện bệnh lý A vào thời điểm này?
- Cách điều trị nào sẽ hiệu quả nhất với bệnh lý A trên bệnh nhân này?
"Y học cá thể hóa" bao gồm cách thức tiếp cận, chẩn đoán, lựa chọn phương thức
điều trị, tham vấn, xác định nguy cơ... cho phù hợp nhất với từng bệnh nhân.
Dược di truyền (pharmacogenetics) là một phân ngành mới phát triển, nghiên cứu
hiệu quả của thuốc tùy theo nền tảng di truyền của mỗi bệnh nhân.
93
V. VI DỤ BỆNH LÝ ĐA YẾU TỐ THƯỜNG GẶP
1. Bệnh tiểu đường type 1

Bệnh tiểu đường chia làm hai nhóm chính: type 1 (chiếm 10% các trường hợp) và
type 2 (chiếm 88% các trường hợp).
Tần suất bệnh tiểu đường type 1 là 1/500 ở người da trắng, hơi thấp hơn ở người da
đen và da vàng.
Tiểu đường type 1 có các đặc điểm sau:
- xuất hiện ở người trẻ

- do bất thường hoạt động các tế bào β của tụy (do phá hủy các tế bào β do tự
miễn là thường gặp nhất; đột biến gây mất chức năng hay giảm sản xuất
insuline hiếm gặp).
- thiếu insuline khiến glucose từ máu không vào được tế bào để cung cấp năng
lượng. Lượng glucose tăng cao trong máu gây ra nhiều biến chứng mắt, tim,
não, thận...
Các triệu chứng lâm sàng của tiểu đường type 1 bao gồm:
- Khát nước
- Tiểu thường xuyên
- Cảm thấy rất đói hoặc mệt mỏi
- Giảm trọng lượng mặc dù ăn ngon miệng
- Vết thương lành chậm
- Khô da, ngứa da
- Mất cảm giác ở bàn chân hoặc cảm giác châm chích
- Giảm thị lực.
- Buồn nôn
- Ói mửa
Nguy cơ tương đối của anh chị em ruột người bị tiểu đường là gấp 35 lần dân số
chung, cho thấy vai trò rất quan trọng của yếu tố di truyền trong bệnh lý này. Lần
lượt các gien DRB1, DQB1 (thuộc nhóm các yếu tương hợp mô loại II), CTLA4,
PTPN22, cũng như một số đột biến trong vùng điều hòa của chính gien quy định
insuline... đã được chứng minh liên quan tới bệnh lý này.
94
Tuy nhiên, di truyền không phải yếu tố duy nhất quyết định bệnh tiểu đường type 1,
vì hệ số tương quan giữa đường huyết của các cặp sinh đôi đồng hợp tử là 40%;
không phải là 100% như trong trường hợp những tính trạng hoàn toàn quy định bởi
di truyền.
2. Bệnh Alzheimer
Bệnh Alzheimer là một bệnh lý thoái hóa thần kinh có tần suất từ 1% đến 2% dân
số. Đây là nguyên nhân gây ra sa sút trí tuệ hàng đầu ở người già.
Về mặt vi thể, trong mô não bệnh nhân Alzheimer có dấu hiệu tích tụ bất thường
những mảng β-amyloid và các đám rối (các sợi mảnh protein TAU bị biến đổi trở
thành dạng xoắn).
Triệu chứng lâm sàng:
- Tính hay quên liên tục và tăng dần;

- Khó khăn trong suy nghĩ trừu tượng;
- Khó khăn trong tìm kiếm ngôn từ chính xác để diễn đạt;
- Mất định hướng;
- Mất khả năng phân tích và suy xét;
- Khó khăn trong thực hiện các công việc quen thuộc;
- Thay đổi nhân cách.
Các yếu tố nguy cơ đã được chứng minh là tuổi, giới, và tiền sử gia đình.
Về mặt di truyền, đã có 4 gien được phát hiện liên quan đến bệnh Alzheimer: APP,
PSEN1, PSEN2 và APOE. Đột biến các gien này di truyền kiểu Mendel. Hàng trăm
gien ứng viên khác đang được nghiên cứu, trong đó có vài gien đã có nhiều bằng
chứng liên quan đến bệnh lý này.
Ngoài ra, còn một loại bệnh lý Alzheimer thường gặp, phát bệnh trễ (khoảng sau 60
tuổi), không di truyền kiểu Mendel và cho thấy ảnh hưởng mạnh của yếu tố môi
trường. Nguy cơ tương đối cho anh chị em ruột của người bệnh là 4 - 5 lần so với
dân số chung. Tương hợp giữa các cặp sinh đôi đồng hợp tử khoảng 50% và giữa
các cặp sinh đôi dị hợp tử khoảng 18%.

edition (2007).
95
(2008)
96
BÀI 7: DI TRUYỀN UNG THƯ
DÀN BÀI
I. Đại cương về ung thư

II. Bản chất di truyền của ung thư
III. Một số loại ung thư thường gặp
IV. Chẩn đoán di truyền và tham vấn di truyền ung thư
I. ĐẠI CƯƠNG VỀ UNG THƯ

1. Ung thư là gì
Ung thư là hiện tượng tế bào phân chia vô tổ chức, phát triển thành khối u tại chỗ
sau đó di căn đến các vị trí thứ phát khác.
Ung thư là một bệnh lý đa yếu tố, trong đó phải kể đến các yếu tố di truyền, môi
trường, y khoa, lối sống.
Trong bài này, “đột biến” dùng để nói đến sự thay đổi trên chuỗi ADN của một
gien xác định. Dù là ung thư do đột biến mới trên TB sinh dưỡng, hay ung thư xuất
hiện nhiều lần trong cùng một gia đình, ung thư là một bệnh di truyền (genetic
disease).
2. Cơ chế
Từ tổn thương ban đầu là đột biến gien hoặc bất thường nhiễm sắc thể, các gien liên
quan đến ung thư (các gien liên quan đến quá trình phát triển, tăng sinh tế bào, điều
hòa sự chết chương trình của tế bào) không còn đảm bảo hoạt động bình thường
nữa.
Hậu quả là các tế bào sinh dưỡng mất khả năng kiểm soát phân bào, tăng sinh quá
nhanh hoặc vô hạn, phá vỡ màng đáy, mất đáp ứng với các tín hiệu điều hòa, mất
khả năng gắn kết với các tế bào khác, rơi vào tuần hoàn và di căn đến các vị trí
khác trong cơ thể.
a. Tiến triển của ung thư
Trong quá trình tiến triển, khối ung thư tích tụ nhiều hư hại gien và NST khác, gây
nhiều hậu quả nghiêm trọng như tăng phân bố mạch vùng ung thư, thay đổi các tính
chất bám dính của tế bào... dẫn đến khối ung thư ngày càng phát triển và di căn.
97
Di truyền ung thư
b. Phóng đại gien
Một hiện tượng thường quan sát thấy trong nhiều loại ung thư là một đoạn NST
được phóng đại nhiều lần, trong đoạn này chúng ta tìm thấy nhiều tiền gien sinh
ung. Ví dụ, gien NMYC có thể được phóng đại tới 200 lần trong ung thư nguyên
bào thần kinh.
Đoạn NST được phóng đại có thể được quan sát thấy như một băng trên NST có độ
dài bất thường, hoặc có thêm một chromosome rất nhỏ trong bộ NST thể. Cơ chế
của hiện tượng phóng đại gien hiện nay chưa được làm rõ.
c. Tế bào mầm ung thư
Khi dòng tế bào ung thư đầu tiên mang tính không ổn định bộ gien (vì có đột biến
trong bộ máy phát hiện và sửa lỗi ADN, đột biến ảnh hưởng cơ chế phân chia bình
thường của NST...), dòng tế bào này gọi là tế bào mầm ung thư, là một nguồn sản
sinh nhiều dòng thứ phát. Các dòng thứ phát có thể tồn tại song song trong một
khối u và mang nhiều loại đột biến hay bất thường NST khác nhau.
3. Tần suất
Ung thư là một trong những nhóm bệnh thường gặp nhất và nặng nhất gặp trong y
khoa. Ở các nuớc phát triển, ung thư xuất hiện ở trên 1/3 dân số, chiếm 20% các
nguyên nhân tử vong, và chiếm 10% tổng chi phí Y tế nói chung.
Chỉ khoảng 10% các loại ung thư là di truyền (ung thư gia đình).
II. BẢN CHẤT DI TRUYỀN CỦA UNG THƯ
1. Các loại gien liên quan đến quá trình sinh ung thư
Gien liên quan đến ung thư thuộc hai loại chính: Gien sinh ung hay gien ức chế
ung. Gien ức chế ung lại có hai loại: gien giữ cổng và gien bảo vệ.
Các gien liên quan đến ung thư có tần suất không cao hơn các gien bình thường,
nhưng mỗi đột biến của các gien này đều có khả năng đưa đến sự phát triển của một
khối u. Hình 36 minh họa các cơ chế chính có thể đưa đến ung thư.
98
a. Gien sinh ung (oncogene)
Là một alen đột biến của tiền gien sinh ung (proto-oncogene). Tiền gien sinh ung
vốn là một loại gien bình thường, có chức năng quan trọng trong sinh trưởng và
sinh tồn của tế bào. Nhóm gien này gồm các gien tổng hợp tín hiệu tăng sinh tế
bào, tổng hợp các protein quyết định quá trình chết chương trình của tế bào, tổng
hợp các yếu tố sao mã cho các gien tăng sinh tế bào.
b. Gien ức chế ung
- Gien giữ cổng (gatekeeper)
 Là gien kiểm soát sự tăng sinh của tế bào tại các điểm kiểm soát
(checkpoint) của chu trình tế bào, cho phép tế bào hoặc đi vào phân chia
hoặc phải chết chương trình tùy vào nhu cầu phát triển bình thường của mô
và tình trạng "khỏe mạnh" của tế bào.
 Khi các gien này không hoàn thành nhiệm vụ, các tế bào sẽ tăng sinh nhiều,
tích tụ và phát triển thành khối ung thư.
- Gien bảo vệ (caretaker)
 Bảo vệ sự toàn vẹn của bộ gien. Nhóm gien này gồm các gien tổng hợp các
protein phát hiện và sửa chữa các đột biến, các protein điều hòa quá trình
phân chia nhiễm sắc thể trong nguyên phân, các protein thuộc quá trình chết
chương trình của tế bào.
 Khi các gien bảo vệ không hoạt động tốt, các đột biến tích tụ ngày càng
nhiều trong các gien sinh ung và gien giữ cổng, sẽ đưa đến phát triển ung
thư.
Gien ARN: trong bộ gien người có nhiều gien không mã hoá cho protein, mà hoạt
động dưới dạng các phân tử ARN nhỏ (microRNAs hay miRNAs), có chức năng
điều hòa sao mã của các gien khác. Khi các miRNA điều hòa sao mã của một tiền
gien sinh ung bị rối loạn gây tăng sao mã của gien này, cơ chế sinh ung cũng
tương tự như đột biến tăng chức năng của tiền gien sinh ung.
99
Hình 36 : Cơ chế gây ung thư
2. Ung thư có tính gia đình

Ung thư có tính gia đình có các đặc điểm sau:
a. Trên bệnh nhân
- Nhiều khối u nguyên phát trên cùng một cơ quan
- Nhiều khối u nguyên phát trên các cơ quan khác nhau
- Có khối u ở cả hai bên với các cơ quan chẵn
- Ung thư đa ổ
- Tuổi phát hiện sớm hơn bình thường
- Khối u có đặc điểm mô học hiếm
- Ung thư ở phái ít mắc bệnh (ví dụ: ung thư vú ở nam)
- Ung thư kết hợp với các đặc điểm bệnh di truyền khác
- Ung thư kết hợp với các dị tật bẩm sinh
- Ung thư trên nền các tổn thương tiền ung di truyền
- Ung thư kết hợp với bệnh hiếm
- Ung thư kết hợp với tổn thương có liên quan đến nhạy cảm hơn với ung thư (ví
dụ các bệnh da di truyền)
100
b. Trên gia đình bệnh nhân

- 1 người thân liên hệ độ I 1 có cùng loại ung thư hay một ung thư khác liên quan
- 2 người thân liên hệ độ I với ung thư ở cùng vị trí
- 2 người thân liên hệ độ I với ung thư có liên quan
- 2 người thân liện hệ độ I với ung thư được biết có tính gia đình
- 2 người thân liên hệ độ I với các ung thư hiếm
- 3 người thân thuộc 2 thế hệ khác nhau có ung thư cùng vị trí hay ung thư khác
có liên quan.
Có khoảng 50 hội chứng ung thư có tính gia đình rất cao (người trong cùng gia
đình có nguy cơ mắc bệnh cao hơn nhiều so với dân số chung).
Có khoảng 100 bệnh di truyền mendel gây tăng khả năng xuất hiện ung thư ở
những cá thể mắc bệnh.
Có những dạng ung thư tuy không biểu hiện kiểu di truyền mendel trong gia đình,
nhưng thân nhân cấp độ I vẫn có tần suất xuất hiện ung thư cao hơn dân số chung.
Giả thiết được đặt ra là ngoài cơ địa di truyền, đây còn là kết quả của yếu tố môi
trường sống.
3. Ung thư gia đình do đột biến gien sinh ung

Ví dụ gien sinh ung được kích hoạt trong ung thư gia đình: Gien RET trong bệnh
U đa tuyến nội tiết type 2 bị đột biến gây tăng chức năng (thụ thể bị kích hoạt
thường xuyên ngay cả khi không có chất gắn). Cá thể được di truyền alen đột biến
này sẽ có 60% khả năng trong cuộc đời phát triển ung thư tủy tuyến giáp
(medullary carcinoma of the thyroid) và có thể kèm một số loại u khác.
4. Ung thư gia đình do đột biến gien ức chế ung

Trong trường hợp ung thư có tính gia đình, do di truyền từ cha hoặc mẹ, mỗi TB
của cá thể đều mang sẵn một đột biến của một gien ức chế ung (tình trạng dị hợp).
Một đột biến thứ hai mắc phải trong quá trình sống của cá thể là đủ cho sự xuất
hiện của ung thư, vì khi đó cá thể là đồng hợp lặn, cả hai alen đều không hoạt động.
Cơ chế này được gọi là Sự mất dị hợp (LOH : Loss of heterozygosity).
Cách giải thích này được giả thiết từ những năm 1960, trong trường hợp u nguyên
bào võng mạc (retinoblastoma) xuất hiện rất sớm ở trẻ em. U nguyên bào võng mạc
1 Cha mẹ, con, anh chị em ruột
101
là một ung thư hiếm gặp (1:20000) của võng mạc, thường gặp ở trẻ em. Khoảng
40% các trường hợp U nguyên bào võng mạc có tính gia đình, trong đó có các cá
thể nhận một đột biến của gien RB1 từ cha hoặc mẹ. Do số lượng của nguyên bào
võng mạc rất lớn và tốc độ tăng sinh tế bào cao, nên trong số 106 nguyên bào võng
mạc, khả năng có thêm một đột biến thứ hai là rất cao. Do đó, bệnh lý này có hình
thái cây gia hệ rất giống di truyền trội NST thường. Và trong nhiều trường hợp,
bệnh nhân có thể có nhiều hơn một khối u, có thể ở cả hai mắt và có thể tái phát
sau mổ. Các trường hợp u nguyên bào võng mạc không gia đình đòi hỏi có hai đột
biến trên cùng một tế bào, nên thường u xuất hiện trễ h ơn, chỉ ở một mắt, chỉ một
khối u, và không tái phát.
Hội chứng Li-Fraumeni là một bệnh cảnh gia đình mắc phải nhiều loại ung thư đủ
dạng (ung thư xương, mô mềm, vú, não, máu...). Các thành viên có mang một đột
biến gien TP53, một gien rất quan trọng trong việc phát hiện các hư hại của ADN,
khiến TB có ADN hư hại ngưng phân chia và đi vào chết chương trình. Khi cả hai
alen này đều bất hoạt, TB có ADN hư hại tiếp tục sống và phân chia không ngừng.
Vì vậy, gien TP53 được xem là một gien "giữ cửa".
5. Ung thư cá thể hay ung thư do đột biến mới

a. Ung thư do đột biến mới của tiền gien sinh ung
Một đột biến trong chuỗi ADN của tiền gien sinh ung (hoặc một bất thường NST)
sẽ có thể kích hoạt gien này tăng biểu hiện, biến thành gien sinh ung, gây tăng sinh
tế bào không kiểm soát hoặc ức chế quá trình chết chương trình của tế bào.
Ví dụ tiền gien sinh ung được kích hoạt trong ung thư mới:
Proto-oncogene RAS mã hóa một G protein, khi gắn kết với chất GTP có chức
năng kích thích tăng sinh tế bào. Oncogen RAS chỉ mang đột bi ến 1 nucleotide,
nhung protein đột biến này được kích thích thường xuyên ngay cả khi không gắn
kết với GTP, hậu quả là tín hiệu tăng sinh tế bào được phát liên tục. Gien RAS đột
biến được tìm thấy trong nhiều loại ung thư, đặc biệt là ung thư bàng quang. Ngoài
gien RAS, hiện có khoảng 50 tiền gien sinh ung khác được biết, chủ yếu gặp trong
các trường hợp ung thư do đột biến mới
Trong nhiều loại ung thư máu, lymphôm, sự kích hoạt tiền gien sinh ung thành
gien sinh ung là kết quả của bất thường NST, thường g ặp nhất là chuyển đoạn.
Ví dụ thường được nhắc đến nhất là chuyển đoạn t(9;22) trong ung thư máu mạn
tính dòng tủy (Hình 37). Trên NST 22 chuyển đoạn (NST Philadelphia / Ph 1), phần
102
đầu của gien BCL kết hợp với phần cuối của gien ABL. Gien ABL là một tiền gien
sinh ung, bình thường nằm trên NST 9, hoạt động tirosine kinase kích thích tăng
sinh TB. Chuyển đoạn NST nói trên dẫn đến sự hòa nhập hai gien, tạo thành một
protein lai, với hoạt động tyrosine kinase tăng rõ rệt, thúc đẩy sự phân bào không
kiểm soát. Đây là sự kiện khởi phát bệnh ung thư máu mạn tính. Imatinib là một
thuốc mới có hiệu quả cao trong điều trị thể ung thư này, có cơ chế tác dụng là ức
chế hoạt động tyrosine kinase nói trên.
Hình 37: Chuyển đoạn t(9;22) và NST Philadelphia
Trong phần lớn các trường hợp lymphôm Burkitt (một loại u lympho của xương
hàm), proto-oncogen MYC bị chuyển đoạn từ vị trí bình thường trên NST 8q24
sang NST 14q32, gần vùng điều hòa của một số gien immunoglobulin. Sự kiện này
làm tăng cao biểu hiện của gien MYC, kéo theo sự tăng sinh tế bào không kiểm
soát.
Đột biến gien mã hóa telomerase, khiến enzyme này tăng chức năng và bảo tồn
được độ dài các đầu tận NST, sẽ khiến các tế bào này có thể được phân ch ia mãi
không ngừng. Đột biến này ít khi được quan sát thấy là sự kiện gây khởi phát ung
thư, nhưng hay gặp trong các khối u tiến triển như một cơ chế làm trầm trọng thêm
tiến triển bệnh.
b. Ung thư do đột biến mới của gien ức chế ung
103
Trong ung thư do đột biến mới của gien ức chế ung, hai đột biến mới sẽ làm bất
hoạt cả hai alen của gien này, do đó tần suất xuất hiện ung thư thấp hơn so với ung
thư có tính gia đình (Hình 38). Gien TP53 và RB1 là hai gien ức chế ung thường
phát hiện thấy mất chức năng trong nhiều loại ung thư mới, không có tính gia đình.
Hình 38: Ung thư gia đình và ung thư do đột biến mới
III. CÁC LOẠI UNG THƯ THƯỜNG GẶP

1. Ung thư vú
a. Ung thư vú gia đình và gien BRCA1 và BRCA2.
Ung thư vú là loại ung thư rất thường gặp. Tần suất mắc ung thư vú ở phụ nữ Bắc
Mỹ và Châu Âu lên đến 9%. Từ lâu, ung thư vú đã được xem là có tính di truyền
rất cao, vì nguy cơ mắc bệnh của người có liên hệ độ I với bệnh nhân cao gấp 3 lần
dân số chung (và cao gấp 10 lần nếu có > 2 người thân liên hệ độ I mắc bệnh).
Ung thư vú gia đình khác với ung thư vú không có yếu tố gia đình ở các đặc điểm:
tuổi phát bệnh sớm hơn, nhiều cá thể bị bệnh trong gia đình, thường gặp ung thư cả
104
hai vú, và tăng tần suất ung thư khác (ví dụ ung thư buồng trứng, ung thư tiền liệt
tuyến).
Khoảng 1/2 các trường hợp ung thư vú gia đình có bất thường gien BRCA1, và 1/3
có bất thường gien BRCA2. Nếu test các trường hợp ung thư vú nói chung sẽ tìm
được bất thường của một trong hai gien này trong khoảng 5% trường hợp. Hai gien
này mã hoá cho các protein nằm trong phức hợp phát hiện sự đứt gãy ADN.
Nếu một phụ nữ trong gia đình trên mang đột biến một trong hai gien trên ở trạng
thái dị hợp, nguy cơ xuất hiện ung thư vú cộng dồn do LOH là 80% tính đến tuổ i
70. Tuy nhiên nếu một phụ nữ trong mang đột biến một trong hai gien trên ở trạng
thái dị hợp, nhưng gia đình không có ca bệnh khác, nguy cơ này chỉ là 45 - 60%,
gợi ý có một phần tác động của yếu tố môi trường (Hình 4).
Hình 39: Nguy cơ ung thư vú

b. Ung thư vú do đột biến mới
Mất biểu hiện gien BRCA1 và BRCA2 do các bất thường NST, cùng với nhiều bất
thường các locus khác (1p, 3p, 11p, 13q, 16q, 17p) thường quan sát thấy trong các
trường hợp ung thư vú không có tính gia đình. Đột biến một alen của BRCA1 hoặc
105
BRCA2 có thể kết hợp với một số cơ chế khác gây giảm nặng chức năng hai gien
này và ung thư vú xuất hiện.
2. Ung thư đại tràng

a. Ung thư đại tràng
Chiếm khoảng 15% tất cả các loại ung thư, ung thư đại tràng là một trong các loại
ung thư thường gặp nhất.
Ung thư đại tràng gia đình có hình thái cây gia hệ tương tự di truyền trội NST
thường.
Ung thư đại tràng polyp gia đình. Gien APC chịu trách nhiệm kích hoạt sự thoái
biến của protein beta-catenin. Khi gien này bị bất hoạt, beta-catenin tích tụ nhiều
trong tế bào chất sẽ xâm nhập nhân và sẽ kích hoạt nhiều gien gây tăng sinh tế bào,
trong số đó có gien MYC. Cá thể mang một đột biến gien APC sẽ có rất nhiều
polyp trong lòng đại tràng, và trong hầu hết các trường hợp, đột biến thứ hai sẽ xảy
ra và các polyp sẽ hóa ác tính. Do đó các cá thể này cần được tầm soát bệnh thường
xuyên. Cắt toàn bộ đại tràng là một biện pháp ngăn ngừa sự xuất hiện của ung thư
trong trường hợp này.
Ung thư đại tràng không polyp gia đình (Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer
HNPCC). Chiếm khoảng 2 - 4% các loại ung thư đại tràng. Các cá thể trong gia
đình nếu đã có một đột biến, sự xuất hiện đột biến thứ hai gây mất dị hợp một trong
các gien MLH, MSH2 và MSH6 (chức năng sửa chữa ADN hư hại) sẽ kéo theo sự
xuất hiện của ung thư. Ngoài ra còn một số gien khác liên quan đến dạng ung thư
này nhưng với tần suất rất thấp.
b. Ung thư đại tràng không có tính gia đình
Các gien liên quan đến ung thư đại tràng (có polyp và không polyp) cũng có thể
xuất hiện hai đột biến mới.
3. Hội chứng mất ổn định NST

Một số các gien quan trọng trong quá trình tự sao ADN và các enzyme sửa chữa hư
hại ADN được phát hiện là nguyên nhân của các hội chứng mất ổn định NST.
106
Các hội chứng này có biểu hiện là sự tích tụ nhiều đột biến gien và bất thường
NST, tăng nguy cơ xuất hiện nhiều loại ung thư, có hình thái di truyền trên cây gia
hệ giống di truyền lặn NST thường. Ví dụ: thiếu máu Fanconi, hội chứng Bloom.
107
IV. CHẨN ĐOÁN DI TRUYỀN VÀ THAM VẤN DI TRUYỀN

4. Xét nghiệm gien BRCA1 và BRCA2 trong ung thư vú
Giải trình tự gien tìm đột biến: Do hai gien nói trên có chuỗi khá dài, việc giải
trình tự tốn kém nhiều. Do đó, việc cân nhắc có thực hiện xét nghiệm này hay
không phụ thuộc nhiều yếu tố.
Tầm soát cho dân số chung: Tần suất đột biến hai gien nói trên rất thấp trong dân
số chung, và chỉ chiếm khoảng 5% tổng số bệnh nhân ung thư vú. Do đó, xét
nghiệm đại trà tìm đột biến hai gien này là không cần thiết.
Cho bệnh nhân ung thư vú:
Khi bệnh nhân ung thư vú là nữ, chúng ta khuyên làm xét nghiệm giải trình tự hai
gien BRCA1 và BRCA2 trong các trường hợp bệnh nhân có tiền sử gia đình ung
thư vú, tuổi phát bệnh sớm (trước 50 tuổi), độ biểu hiện thụ thể Estrogen và của
oncogene HER2 tăng cao trên mẫu sinh thiết khối u (hai marker này thường tăng
biểu hiện trong ung thư vú có đột biến hai gien trên trong TB mầm). Nếu phát hiện
thấy đột biến, ngoài việc cung cấp thông tin cần thiết cho tham vấn di truyền các cá
thể khác trong gia đình, BN nữ này có thể được xử trí cắt toàn bộ vú để dự phòng.
Ung thư vú ở nam rất hiếm, và nếu xuất hiện thì trong 16% trường hợp có đột biến,
phần lớn là gien BRCA2. Do đó xét nghiệm giải trình tự hai gien trên được chỉ định
trong mọi trường hợp ung thư vú ở nam.
5. Xét nghiệm cho HNPCC

Chỉ khoảng 4% các bệnh nhân ung thư đại tràng có đột biến trên các gien MLH1,
MSH2 và MSH6. Do đó, xét nghiệm giải trình tự tìm đột biến các gien trên không
được thực hiện rộng rãi trên tất cả các bệnh nhân ung thư đại tràng, mà được chỉ
định khi có các yếu tố: tuổi khởi phát sớm (trước 50 tuổi), khối u nằm ở đoạn gần
của đại tràng, bản thân đã từng bị ung thư đại tràng hoặc một loại ung thư khác, tiền
sử gia đình ung thư đại tràng, xét nghiệm di truyền tế bào (nhiễm sắc thể đồ) thấy
nhiều bất thường, nhuộm hóa mô miễn dịch khối u thấy giảm hoặc mất biểu hiện
các protein của gien MLH1, MSH2 và MSH6.
6. Xác định phổ biểu hiện gien đặc trưng cho khối u trong chẩn đoán
và điều trị ung thư
108
Bằng một số phương pháp như mRNA array, chúng ta có thể xác định được hàng
loạt gien tăng, giảm biểu hiện trong các tế bào ung thư của một bệnh nhân xác định
(Hình 40).
Phổ biểu hiện gien này có thể được sử dụng để:
- phân loại các thể khác nhau của một loại ung thư (đặc hiệu hơn các phương
pháp khác ví dụ hình thái học, nhuộm marker...);
- dự đoán tiên lượng;
- định hướng điều trị.
Kết quả thực hiện phổ biểu hiện gien cũng giúp ích rất nhiều cho nghiên cứu cơ chế
bệnh sinh của ung thư giúp định hướng trong nghiên cứu tìm thuốc điều trị ung thư.
Hình 40: Phổ biểu hiện gien trong ung thư

1. Về tần suất của ung thư, phát biểu nào sau đây đúng nhất:
A. Ung thư là bệnh lý nặng, điều trị khó, tỉ lệ tử vong cao nên gây sợ hãi, thật ra
tần suất của nhóm bệnh này không quá cao
B. Ung thư là nhóm bệnh có tần suất chung khoảng 10%
C. Sống đến một độ tuổi quá cao, hầu hết dân số đều sẽ mắc bệnh ung thư
109
D. Ung thư là nhóm bệnh thường gặp nhất, khoảng 1/3 dân số mắc bệnh
E. Ung thư gồm quá nhiều loại nên tần suất chung không thể ước tính được
2. Về tính di truyền của ung thư:

A. Ung thư là do đột biến tế bào sinh dưỡng, là bệnh lý mắc phải chứ không di
truyền
B. Ung thư có liên quan đến hư hại NST hoặc gien, nên tất cả đều di truyền qua
các thế hệ
C. Một số gia đình có sẵn một đột biến gien, là cơ địa tăng nguy cơ phát
triển ung thư
D. Nghiên cứu di truyền của ung thư là không cần thiết vì phương pháp điều trị
của ung thư có di truyền và không di truyền là như nhau
E. Khoảng 50% các bệnh ung thư là có tính di truyền
3. Tiền gien sinh ung có các tính chất sau đây, TRỪ MỘT:
A. Là các gien có chức năng bình thường, chỉ khi bị đột biến sẽ trở thành gien
sinh ung
B. Là tên gọi chung một nhóm gien có nhiều chức năng đa dạng
C. Bao gồm các gien quan trọng trong điều hòa hệ thống miễn dịch
D. Bao gồm các gien quan trọng trong kích thích tăng sinh tế bào
E. Bao gồm các gien quan trọng trong quá trình chết chương trình của tế bào
4. Gien giữ cổng là gien:

A. Có chức năng bảo vệ sự nguyên vẹn của tế bào, chống lại tác động của các
yếu tố sinh ung
B. Có chức năng trung hòa các chất oxy hóa mạnh có thể làm hư hại ADN
C. Là các gien kiểm soát, định hướng hướng biệt hóa của các dòng tế bào
D. Là một nhóm trong số những gien sinh ung
E. Là các gien kiểm soát sự tăng sinh tế bào tại các điểm kiểm soát của chu
trình tế bào
110
111
5. Một gien có vai trò then chốt trong kiểm soát chu trình tế bào tại điểm nút G0 .
Gien này bị đột biến mất chức năng, hậu quả thường gặp là:
A. Chu trình tế bào dài ra so với bình thường
B. Chu trình tế bào thu ngắn lại so với bình thường
C. Tế bào ngưng tăng sinh
D. Tế bào chết chương trình
E. Tế bào tăng sinh dù không có tín hiệu điều hòa

Thompson & Thompson GENETICS IN MEDICINE , Seventh Edition. Robert L.
NUSSBAUM 2009.
USMLE ROAD MAP: GENETICS. McGraw-Hill Medical 2008.
Inside Cancer. http://www.insidecancer.org/
National Cancer Institut

http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/genetics/overview/HealthProfessional/page2
112
BÀI 8: GIỚI THIỆU CÁC KỸ THUẬT CHẨN ĐOÁN DI
TRUYỀN
DÀN BÀI
I. Tổng quan các kỹ thuật chẩn đoán di truyền

II. Nhiễm sắc thể đồ
III. Kỹ thuật nuôi cấy mô và tế bào làm NST đồ
IV. Câu hỏi lượng giá
V. Tài liệu tham khảo
MỤC TIÊU
- Trình bày được nguyên tắc lựa chọn các kỹ thuật chẩn đoán di truyền;
- Nêu được định nghĩa NST đồ và các giới hạn của NST đồ;
- Liệt kê được các chỉ định làm nhiễm sắc thể đồ;
- Kể tên các loại mô / tế bào chọn nuôi cấy để làm nhiễm sắc thể đồ trong chẩn
đoán trước sinh và phân tích lý do;
- Kể tên các loại mô / tế bào chọn nuôi cấy để làm nhiễm sắc thể đồ trong chẩn
đoán sau sinh và phân tích lý do;
- Mô tả lượng mẫu cần lấy và điều kiện vận chuyển từng loại mô / tế bào;
- Kể tên 3 giai đoạn chính của nuôi cấy tế bào và các công việc chính của từng
giai đoạn.
I. TỔNG QUAN CÁC KỸ THUẬT CHẨN ĐOÁN DI TRUYỀN

1. Đại cương
Bệnh nhân có thể được tiếp cận bằng nhiều phương pháp nhằm đánh giá, thu thập
thông tin cần thiết để thiết lập chẩn đoán. Thời điểm tiếp cận cũng đa dạng: tiền
làm tổ, trước sinh, sơ sinh, trẻ em các độ tuổi, người trưởng thành.
Lâm sàng và các xét nghiệm cơ bản là điểm khởi đầu để tiếp cận một bệnh nhân
nghi ngờ có bệnh lý di truyền:
113
Các kỹ thuật chẩn đoán di truyền
- Khám lâm sàng, ghi nhận bệnh sử là cơ sở phân loại ban đầu;
- Phân tích cây gia hệ có thể giúp xác định cách di truyền của bệnh lý, những
cá thể có nguy cơ cao;
- Những xét nghiệm căn bản như chụp X quang, CT scan, MRI, các chỉ số
sinh hóa... giúp xác định rõ cơ quan bị ảnh hưởng, mức độ... Trong một số
trường hợp, các kết quả này có thể giúp khẳng định hoặc loại trừ một chẩn
đoán.
Các xét nghiệm di truyền giúp xác định chẩn đoán; trong một số trường hợp giúp
thiết lập chẩn đoán (khi khám lâm sàng và phân tích cây gia hệ không mang lại đủ
thông tin cần thiết để thiết lập chẩn đoán).
Độ chính xác của chẩn đoán là tiên quyết để xác định hướng xử trí thích hợp và tiên
lượng chính xác.
Cũng có trường hợp các xét nghiệm di truyền được thực hiện trên những bệnh nhân
không biểu hiện bệnh lý trên lâm sàng. Ví dụ: cha và mẹ bệnh nhân, cá thể trong
gia đình có bệnh di truyền yêu cầu được xét nghiệm...
2. Các kỹ thuật di truyền tế bào

a. NST đồ
Nguyên lý:
Ở kỳ giữa của nguyên phân, các NST đã co xoắn cực đại, màng nhân đã biến mất.
Khi xử lý tế bào trong một dung dịch nhược trương, tế bào sẽ căng phồng lên. Nếu
cốđịnh tế bào trong tình trạng này trên tiêu bản, các NST sẽ nằm rải rác không
(hoặc rất ít) chồng chéo lên nhau, tạo điều kiện thuận lợi cho việc đếm NST và
quan sát hình thái từng NST riêng biệt.
Sau khi thực hiện một số kỹ thuật xử lý NST trước khi nhuộm màu (bằng nhiệt,
bằng enzyme), các vùng trên NST bắt màu đậm nhạt khác nhau, tạo nên hình ảnh
NST nhiều băng khi quan sát dưới kính hiển vi.
Đây là xét nghiệm di truyền cơ bản nhất nhưng việc thực hiện tốn nhiều thời gian.
Phương pháp
Theo nguyên lý trên, việc thực hiện NST đồ gồm các bước:
114
- Chọn tế bào nguyên phân, hoặc kích thích tế bào đi vào nguyên phân trong
điều kiện nuôi cấy;
- Gây sốc nhược trương;
- Cố định tế bào lên tiêu bản;
- Xử lý và nhuộm tế bào để quan sát NST với cấu trúc băng;
- Quan sát, chụp hình, đếm, sắp xếp và phân tích.
Thông tin từ kết quả
Nhiễm sắc thể đồ cho phép chúng ta khảo sát tổng quát toàn bộ bộ NST, phát hiện
các bất thường số lượng NST, các bất thường cấu trúc như chuyển đoạn, đảo đoạn,
NST đều, các mất đoạn và nhân đoạn lớn (thông thường trên 2 Mb).
Hạn chế
- Không thể đem lại thông tin về các bất thường cấu trúc nhỏ hơn 2 Mb, các
bất thường về mythyl hóa (trường hợp dấu ấn di truyền), các bệnh lý gien...
- Thời gian thực hiện xét nghiệm dài.
- Có thể thất bại trong nuôi cấy.
- Có khả năng nhiễm tế bào mẹ gây sai lệch chẩn đoán.
Đây là xét nghiệm di truyền cơ bản và quan trọng, sẽ được trình bày chi tiết trong
phần II .
b. Lai huỳnh quang tại chỗ: FISH (Fluorescence in situ hybridization)
Nguyên lý
Dựa trên sự bắt cặp giữa các base bổ sung, một đoạn DNA có thể được tổng hợp và
đánh dấu huỳnh quang (gọi là đoạn mồi), trước khi cho tiếp xúc với NST cần khảo
sát. Trong những điều kiện thích hợp, đoạn mồi sẽ bắt cặp với vùng tương ứng trên
NST cần khảo sát (gọi là phản ứng lai).
Tín hiệu huỳnh quang sẽ được quan sát nhằm xác định tình trạng:
- bình thường (có 2 tín hiệu huỳnh quang, tương ứng với vùng cần khảo sát
trên 2 NST ;
- mất đoạn: mất 1 hay 2 tín hiệu, hoặc có trường hợp chỉ giảm cường độ tín
hiệu (khi mất đoạn nhỏ hơn kích thước đoạn mồi). Trường hợp monosomy,
cũng quan sát thấy mất một tín hiệu;
- nhân đoạn: có tín hiệu thứ 3, thứ 4... Trường hợp trisomy cũng quan sát thấy
3 tín hiệu;
- chuyển đoạn: tín hiệu được phát hiện trên một NST khác.
115
Vùng cần khảo sát được xác định dựa vào:
- những triệu chứng lâm sàng hướng chẩn đoán đến một bệnh lý mà bất
thường trên NST đã được mô tả rõ;
- bất thường cấu trúc (mất đoạn, nhân đoạn, đảo đoạn, chuyển đoạn, NST đều)
được quan sát thấy trên NST đồ nhưng cần được khẳng định lại.
Phương pháp
Theo nguyên lý trên, việc thực hiện kỹ thuật FISH gồm các bước:
- Tổng hợp đoạn mồi tương ứng với vùng cần khảo sát;
- Đánh dấu huỳnh quang đoạn mồi (có thể đánh dấu bằng nhiều màu huỳnh
quang trong trường hợp lai cùng lúc nhiều loại mồi khác nhau);
- Thực hiện phản ứng lai;
- Rửa đi các đoạn mồi thừa không gắn vào vùng cần khảo sát, cố định tiêu
bản, quan sát, chụp hình, phân tích.
Khi đã có được hình chụp các cụm NST kỳ giữa lai với đoạn mồi, công việc còn lại
chỉ là đếm số lượng các tín hiệu nhằm xác định các chẩn đoán mất đoạn, nhân
đoạn, trisomy, monosomy. Vị trí tương đối của các tín hiệu có màu huỳnh quang
khác nhau (ví dụ: đoạn mồi đặc hiệu màu đỏ, đoạn mồi cho các telomere màu xanh)
có thể khẳng định các chẩn đoán chuyển đoạn, đảo đoạn.
Hạn chế
Chỉ đem lại thông tin liên quan đến vùng cần khảo sát.
Chỉ có thể phát hiện các mất đoạn, nhân đoạn lớn hơn 10 Kb.
c. Nhuộm toàn bộ NST (Chromosome painting)
Nguyên lý
Cùng nguyên lý với kỹ thuật FISH, nhưng sử dụng nhiều đoạn mồi lai trên suốt
chiều dài của một NST.
Phương pháp
Tương tự nhưkỹ thuật FISH.

Với toàn bộ NST phát huỳnh quang, các chuyển đoạn được quan sát rõ ràng, cũng
như các trường hợp một đoạn NST chènvào giữa NST khác.
116
Kỹ thuật này đặc biệt hữu ích trong các trường hợp chuyển đoạn không rõđiểm gãy
(do đó không chọn được đoạn mồi đặc hiệu như trong kỹ thuật FISH).
Hạn chế
Giá thành khá cao và thông tin thu được hạn chế (không phát hiện được đảo đoạn,
mất đoạn...)
d. NST đồ quang phổ (spectral karyotype)
Nguyên lý
Cùng nguyên lý với kỹ thuật FISH và kỹ thuật Nhuộm toàn bộ NST, nhưng sử
dụng các bộ mồi nhuộm khác màu huỳnh quang cho mỗi NST khác nhau.
Phương pháp
Tương tự như kỹ thuật FISH.

Phát hiện chuyển đoạn, chèn đoạn tương tự như kỹ thuật Nhuộm toàn bộ NST.
Đặc biệt kỹ thuật NST đồ quang phổgiúp nhận ra nhanh chóng nguồn gốc của NST
marker, giúp khảo sát các trường hợp bất thường cấu trúc NST phức tạp, liên quan
đến nhiều cặp NST khác nhau (ví dụ: trong các bệnh máu ác tính).
Hạn chế
Giá thành rất cao.
3. Các kỹ thuật di truyền phân tử

a. Phản ứng PCR (polymerase chain reaction)
Nguyên lý
Xuất phát từ cơ chế tự sao của DNA trong tự nhiên.
Khi các điều kiện cần thiết được xây dựng lại trong môi trường thí nghiệm, DNA
của bệnh nhân có thể được phóng đại nhiều lần để phục vụ cho chẩn đoán và cho
các nhu cầu nghiên cứu khác.
Các điều kiện cần thiết bao gồm:
- Sự tách rời của hai mạch DNA gốc;

- Đoạn mồi;
- Sự tổng hợp mạch DNA mới bởi enzyme.
117
Phương pháp
- Chuẩn bị các đoạn mồi (primer) tương ứng với vùng DNA cần được phóng
đại;
- Tách rời hai mạch DNA gốc bởi nhiệt (denaturation) (95 - 98°C);
- Hạ nhiệt độ vừa đủ nhằm cho phép các đoạn mồi gắn được vào đoạn có trình
tự đặc hiệu tương ứng trên mạch gốc (50 - 65°C);
- Tổng hợp mạch DNA mới bởi enzyme polymerase bền nhiệt,
- Lập lại chu trình nhiều lần.
Vì quá trình tách 2 mạch DNA gốc được thực hiện bởi nhiệt, enzyme sử dụng phải
bền với nhiệt độ cao. Taq polymerase, một enzyme phân lập từ loại vi khuẩn
Thermus aquaticus, có thể trải qua nhiệt độ 98°C trong 25 - 35 chu kỳ mà vẫn giữ
khả năng hoạt động.
Sản phẩm PCR sau đó sẽ được kiểm tra bằng kỹ thuật điện di (định tính: có sản
phẩm phóng đại hoặc không). Sản phẩm có thể được tinh sạch trước khi sử dụng
cho các kỹ thuật khác.
Cũng dựa trên nguyên lý và kỹ thuật căn bản trên, có thể bổ sung một số bước kỹ
thuật nhằm định lượng sản phẩm PCR (sử dụng các đoạn mồi đánh dấu huỳnh
quang, so sánh với một chứng nội tại). Kỹ thuật này gọi là PCR định lượng
(quantitative PCR).
Kỹ thuật PCR có nhiều ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu và chuẩn đoán.
Thông tin định tính: Có hay không có sự phóng đại đoạn DNA đích.
Thông tin định lượng: So sánh giữa lượng sản phẩm của đoạn DNA đích và của
đoạn DNA chứng (là đoạn DNA bình thường, hiện diện 2 phiên bản trong bộ NST).
Ta có các trường hợp:
- Sản phẩm của DNA đích = sản phẩm của DNA chứng nội tại. Kết luận đoạn
DNA đích hiện diện 2 phiên bản trong bộ NST: bình thường.
- Sản phẩm của DNA đích = 1/2 sản phẩm của DNA chứng nội tại. Kết luận
đoạn DNA đích hiện diện 1 phiên bản trong bộ NST: mất đoạn, hoặc
monosomy chiếc NST tương ứng.
- Sản phẩm của DNA đích = 3/2 sản phẩm của DNA chứng nội tại. Kết luận
đoạn DNA đích hiện diện 3 phiên bản trong bộ NST: nhân đoạn, hoặc
trisomy chiếc NST tương ứng.
118
Hạn chế
Đoạn mồi PCR cần được tổng hợp đặc hiệu, nên chỉ thực hiện được phản ứng PCR
cho những đoạn DNA đích đã được biết rõ trình tự.
Độ dài các đoạn DNA có thể được phóng đại bằng phản ứng PCR có giới hạn (hiệu
quả nhất là khoảng vài trăm pb đến vài Kb, dài nhất khoảng 20 Kb). Do đó, đây là
kỹ thuật khảo sát rất đặc hiệu và phổ khảo sát hẹp.
b. Cắt giới hạn, điện di DNA, kỹ thuật Southern-Blot
Các enzyme cắt giới hạn có khả năng nhận biết một trình tự đặc biệt trên phân tử
DNA mạch kép, và cắt đúng vị trí này. Việc sử dụng phối hợp nhiều loại enzyme
cắt giới hạn có thể giúp cắt rời đoạn DNA cần khảo sát (ví dụ đoạn DNA tương ứng
với một gien, một locus xác định).
Điện di DNA là kỹ thuật phân tách các đoạn DNA theo chiều dài, khi cho hỗn hợp
DNA di chuyển trong một chất nền dưới tác động của điện trường. Các đoạn DNA
có kích thước khác nhau sẽ di chuyển với tốc độ khác nhau, tạo thành những băng
riêng biệt trong chất nền.
Những kỹ thuật như Southern-Blot kết hợp sử dụng enzyme cắt giới hạn, điện di
DNA, phản ứng lai... để khảo sát số lượng phiên bản của một gien, một locus xác
định, hoặc khảo sát chiều dài một đoạn DNA xác định (ví dụ, promotor của gien
FRAX1 trong hội chứng NST X dễ gãy).
c. CGH array: Kỹ thuật lai NST so sánh
Kỹ thuật này giúp nhanh chóng phát hiện các thay đổi số lượng phiên bản (mất
đoạn, nhân đoạn) trên toàn bộ bộ NST.
Nguyên lý
Khi cho DNA cần khảo sát nhuộm một màu huỳnh quang (ví dụ: xanh lá cây), lai
với DNA chứng (người bình thường) nhuộm một màu huỳnh quang khác (ví dụ
màu đỏ), ta sẽ thu được tín hiệu màu trung gian.
Đối với một đoạn DNA xác định:
- tín hiệu xanh = tín hiệu đỏ  Đoạn DNA đích tồn tại 2 phiên bản trên người
cần khảo sát: bình thường;
- tín hiệu ngả màu đỏ, vượt quá một ngưỡng quy định  Đoạn DNA đích tồn
tại 1 phiên bản trên người cần khảo sát: mất đoạn, hoặc monosomy;
119
- tín hiệu ngả màu xanh, vượt quá một ngưỡng quy định  Đoạn DNA đích
tồn tại 3 phiên bản trên người cần khảo sát: nhân đoạn, hoặc trisomy;
Phương pháp
- Chuẩn bị tiêu bản chứa nhiều đoạn mồi được cố định sẵn trên tiêu bản. Các
đoạn mồi này tương ứng với những đoạn DNA cần khảo sát. Ví dụ: Tiêu bản
gồm tất cả những đoạn mồi tương ứng với những bất thường mất đoạn nhỏ
đã được biết ở người. Hoặc: Tiêu bản toàn bộ bộ gien người, với các đoạn
mồi trải đều khắp các NST, khoảng cách giữa hai đoạn mồi có thể chỉ
khoảng vài chục, vài trăm Kb.
- Cắt nhỏ DNA của người cần khảo sát và người chứng, đánh dấu huỳnh
quang;
- Cho DNA người chứng và DNA người cần khảo sát cùng lai trên tiêu bản có
sẵn các đoạn mồi;
- Rửa lam, scan lam, quan sát và phân tích cường độ huỳnh quang đối với mỗi
đoạn mồi.
Nếu ta nhận được kết quả bất thường tương ứng với một đoạn mồi: tín hiệu bệnh
nhân > chứng hay tín hiệu bệnh nhân < chứng, thông tin rút ra là có sự tăng hay
giảm số lượng phiên bản của bệnh nhân so với chứng.
Kỹ thuật CGH array toàn bộ gien cho phép chúng ta phát hiện nhanh chóng các mất
đoạn và nhân đoạn trên toàn bộ bộ gien, đến kích thước rất nhỏ (vài chục - vài trăm
Kb)
Hạn chế
Với các trường hợp bất thường cấu trúc không kéo theo sự tăng giảm số lượng
phiên bản gien (ví dụ: đảo đoạn, chuyển đoạn), CGH array sẽ không thể phát hiện.
d. Giải trình tự DNA
Nguyên lý
Phương pháp Dideoxy hay còn gọi là phương pháp gián đoạn chuỗi (chain-
determination method) là một phương pháp xác định trình tự DNA được Frederick
Sanger phát triển vào năm 1975.
Nguyên tắc cơ bản:
120
- dựa vào hoạt động của enzyme DNA polymerase trong quá trình tổng hợp
DNA. Sự tổng hợp bị dừng lại khi gặp một dideoxynucleotide;
- khi trong ống phản ứng trộn lẫn 4 loại nucleotide bình thường A, T, G, C và
một loại dideoxynucleotide tương ứng với A, phản ứng sẽ bị dừng lại ở các
vị trí có A;
- tương tự cho 3 loại nucleotide khác;
- Kết quả tổng hợp của cả 4 ống phản ứng sẽ được điện di trên chất nền
acrylamide song song với nhau (Hình 41), từ đó trình tự của mạch DNA sẽ
được đọc lần lượt từng nucleotide.
Hình 41: Giải trình tự theo phương pháp Dideoxy: hình ảnh điện di 4 ống
phản ứng
Phương pháp này đã được cải tiến rất nhiều. Với phương pháp nhuộm huỳnh quang
4 loại dideoxynucleotide A, T, G, C theo 4 màu khác nhau, phản ứng có thể được
thực hiện chung trong một ống và sau đó được điện di mao quản. Trình tự DNA sẽ
được đọc theo màu huỳnh quang tương ứng (Hình 42).
Hình 42: Giải trình tự theo phương pháp Dideoxy với 4 loại dideoxynucleotide
nhuộm huỳnh quang: kết quả điện di mao quản.
121
Trình tự của DNA được xác định chính xác đến từng nucleotide.
Hạn chế
Mỗi phản ứng chỉ đọc được một đoạn trình tự ngắn (500 - 650 pb).
e. Phân tích dấu ấn di truyền

Nguyên lý
Đoạn DNA mang dấu ấn di truyền có đặc điểm là allelle nhận từ cha và allelle nhận
từ mẹ khác nhau về trạng thái methyl hóa.
Khi được xử lý với bisulfite, nucleotide C sẽ phản ứng như sau:
- trên allelle không bị methyl hóa, C sẽ bị chuyển thành U

- trên allelle bị methyl hóa, C không thay đổi.
Sau xử lý với bisulfite, đoạn DNA nói trên sẽ được phóng đại bằng PCR với đoạn
mồi đặc hiệu:
Nếu trình tự đoạn DNA nói trên không thay đổi (allelle bị methyl hóa), phản ứng
PCR mới xảy ra;
Nếu trình tự đoạn PCR đã thay đổi (allelle bình thường), phản ứng PCR không
phóng đại được đoạn này.
Định lượng sản phẩm PCR sẽ cho biết trong mẫu có:
- 2 allelle methyl hoá (bất thường)

- 1 allelle methyl hóa (bình thường)
- Không có allelle nào bị methyl hóa (bất thường)
Từ đó xác định trên bệnh nhân có bất thường về tình trạng dấu ấn di truyền hay
không.
122
4. Lựa chọn kỹ thuật chẩn đoán di truyền
Bệnh lý nghi ngờ sau Kỹ thuật Ưu điểm Hạn chế

khám LS và phân tích cây chẩn đoán
gia hệ lựa chọn
đầu tiên
Bệnh NST: bất thường số NST đồ Khảo sát được Thời gian trả kết
lượng cùng lúc các bất quả lâu hơn các
thường cấu trúc phương pháp
NST khác
FISH Thời gian trả kết Chỉ khảo sát các

quả nhanh loại trisomy,
monosomy
thường gặp (phụ
thuộc đoạn mồi
sử dụng)
QF-PCR Thời gian trả kết Chỉ khảo sát các

quả nhanh loại trisomy,
monosomy
thường gặp (phụ
thuộc đoạn mồi
sử dụng)
CGH array Thời gian trả kết Giá thành cao

quả nhanh
Bệnh Mất đoạn NST đồ Khảo sát được Giới hạn quan sát
NST: Nhân đoạn toàn bộ các loại mất đoạn, nhân
Bất bất thường cấu đoạn: trên 2 Mb
Đảo đoạn
thường trúc NST
123

đầu tiên
cấu trúc Chuyển đoạn CGH array Phát hiện được Không phát hiện
các mất đoạn, được các trường
thêm đoạn rất hợp đảo đoạn,
nhỏ (vài chục - chuyển đoạn
vài trăm Kb)
FISH đặc Khảo sát được Chỉ khảo sát bất

hiệu các trường hợp thường cấu trúc
mất đoạn, nhân đã định hướng
đoạn, chuyển trước bằng NST
đoạn, đảo đoạn. đồ (chọn đoạn
Khẳng định chẩn mồi sử dụng)
đoán quan sát
thấy trên NST đồ
FISH tất cả Khảo sát được Không khảo sát

telomere các trường hợp được các bất
chuyển đoạn. thường cấu trúc
Khẳng định chẩn khác
đoán chuyển
đoạn quan sát
thấy trên NST đồ
NST đồ Khảo sát được Giá thành cao

quang phổ các trường hợp
chuyển đoạn,
nguồn gốc NST
marker
124

đầu tiên
Mất đoạn nhỏ FISH Khảo sát được Chỉ khảo sát bất
(microdeletion) các mất đoạn nhỏ thường đã định

không quan sát hướng qua lâm
được trên NST sàng (chọn đoạn
đồ mồi)
QF-PCR Khảo sát được Chỉ khảo sát bất

các mất đoạn nhỏ thường đã định
không quan sát hướng qua lâm
được trên NST sàng (chọn đoạn
đồ mồi)
CGH array Khảo sát được Giá thành cao

các mất đoạn nhỏ
không quan sát
được trên NST
đồ. Có thể khảo
sát toàn bộ bộ
NST
Bệnh Đột biến điểm Giải trình tự Khảo sát được tất Giá thành cao và
đơn gien toàn bộ gien cả các đột biến thời gian dài (khi
trên gien đã biết gien có nhiều
và chưa biết exon)
Giải vi trình Nhanh và giá Chỉ khảo sát các

tự đặc hiệu thành thấp hơn đột biến đã biết
allelle giải trình tự toàn
bộ gien
125

đầu tiên
Phóng đại đơn vị Southern- Xác định allelle Độ chính xác

lặp không ổn Blot bình thường, tương đối
định allelle tiền đột
biến, allelle đột
biến
PCR với Xác định chính Giá thành cao

đoạn mồi xác số lần lặp
huỳnh
quang, điện
di mao quản
Bảng 5: Lựa chọn các kỹ thuật chẩn đoán di truyền
II. KỸ THUẬT NUÔI CẤY MÔ VÀ TẾ BÀO LÀM NST ĐỒ

Các loại mô có nhiều tế bào phân chia tự phát là mô tủy, mô hạch lympho, các u
đặc, và gai nhau. Thực hiện NST đồ trên các loại mô này không cần trải qua quá
trình nuôi cấy.
Đối với các mẫu mô khác không đủ số tế bào phân chia để phân tích như tế bào thai
nhi trong dịch ối, tế bào lympho trong máu ngoại vi, mẫu sinh thiết các mô đặc…
thì cần nuôi cấy mẫu trong một thời gian thích hợp tương ứng với từng loại mô.
Các tế bào lympho trong máu ngoại vi thường cần được cho thêm chất kích thích
phân chia trong môi trường nuôi cấy.
1. Chỉ định làm NST đồ

a. Chẩn đoán trước sinh
Nhiễm sắc thể đồ giúp chẩn đoán các bất thường về cấu trúc và số lượng nhiễm sắc
thể có thể gặp ở thai nhi, cho các trường hợp:
- Mẹ lớn tuổi ( trên 38 tuổi);

- Tiền căn gia đình có bệnh lý nhiễm sắc thể;
126
- Tiền căn sinh con trước đó bị dị tật bẩm sinh;

- Các bất thường thai nhi quan sát thấy trên siêu âm…
b. Chẩn đoán sau sinh
- Các bệnh đa dị tật bẩm sinh, trẻ sơ sinh kém trương lực, chậm phát triển tâm
thần vận động, rối loạn phát triển cơ quan sinh dục…;
- Các bệnh lý di truyền do bất thường nhiễm sắc thể đã được miêu tả và chẩn
đoán được trên lâm sàng.
c. Người lớn, và chỉ định khác
- Bệnh lý sinh sản như vô sinh, sảy thai liên tiếp, tiền căn thai chết lưu…;
- Xét nghiệm thường quy trước khi thực hiện các thủ thuật hỗ trợ sinh sản;
- Vô kinh, mãn kinh sớm;
- Nghiên cứu các loại bệnh lý ác tính.
2. Nguyên tắc chọn mẫu

Khi chọn mẫu gửi nuôi cấy mô để làm nhiễm sắc thể đồ, chúng ta cần lưu ý các
nguyên tắc chọn ưu tiên sau:
- Loại mô có tế bào đang phân chia mạnh;

- Loại mô, tế bào dễ nuôi cấy;
- Kỹ thuật sinh thiết dễ dàng, ít xâm lấn.
Trong chẩn đoán trước sinh, mẫu dùng trong nuôi cấy là tế bào thai nhi trong dịch
ối, gai nhau, máu thai nhi…
Làm nhiễm sắc thể đồ thai nhi từ tế bào trong dịch ối và gai nhau là hai kỹ thuật
thường được sử dụng nhất.
Với mẫu nuôi cấy là tế bào ối, nhiễm sắc thể đồ thường “đẹp” hơn, dịch ối còn lại
có thể được sử dụng cho nhiều xét nghiệm sinh hóa. Tuy nhiên, thủ thuật chọc ối
làm tăng nguy cơ sẩy thai dù rất nhỏ, đặc biệt nếu chọc ối sớm (nguy cơ sảy thai tự
nhiên khoảng 1/200, sau chọc ối tăng gấp 1,5 lần), do đó không nên thực hiện nhiều
lần trừ trường hợp tuyệt đối cần thiết. Dù mẫu nhận được có thể không đạt chuẩn,
kỹ thuật viên cũng nên cố gắng tận dụng hết sức trước khi đề nghị chọc ối lại. Kể từ
tuần thứ 10 của thai kỳ có thể chỉ định chọc ối nhưng thủ thuật này thường được sử
dụng sau tuần thứ 15.
Làm nhiễm sắc thể đồ từ mẫu sinh thiết gai nhau có nguy cơ sẩy thai ít hơn. Khuyết
điểm của kỹ thuật thứ hai này là người lấy mẫu cần có nhiều kinh nghiệm sinh thiết
127
gai nhau để tránh sinh thiết nhầm mô mẹ, dễ sai lệch chẩn đoán. Sinh thiết gai nhau
được thực hiện lý tưởng nhất kể từ tuần thứ 10 của thai kỳ.
Trong chẩn đoán sau sinh và chẩn đoán cho người lớn, mẫu được sử dụng thường
là tế bào lympho trong máu ngoại vi, vì loại mẫu này dễ lấy và lấy số lượng nhiều,
khi đưa vào nuôi cấy có thể bảo quản lại một phần; trong trường hợp nuôi cấy thất
bại có thể tiếp tục nuôi cấy lại lần hai.
Trong các trường hợp ung thư, mẫu đưa vào nuôi cấy là mô sinh thiết từ khối u, tủy
xương…
3. Kỹ thuật lấy mẫu

Sau đây là một số điểm cần lưu ý trong quá trình lấy mẫu đối với các loại mô
thường được sử dụng nhất để nuôi cấy làm nhiễm sắc thể đồ.
a. Lấy mẫu máu ngoại vi (tế bào lympho)
Máu ngoại vi cần được lấy trong kim tiêm hoặc ống chân không vô trùng có chứa
sodium heparin để chống đông. Thể tích mẫu cần lấy khoảng 5 – 10 ml đối với
người lớn, lượng mẫu này đủ để đưa vào nuôi cấy và dự trữ phòng ngừa nuôi cấy
lần đầu thất bại. Đối với trẻ em, cần lấy khoảng khoảng 2 – 5 ml, do thể tích tuần
hoàn nhỏ hơn và tế bào lympho trẻ em có khả năng phân chia tốt hơn.
Lý tưởng nhất là mẫu máu được đưa vào nuôi cấy trong vòng 24 giờ sau khi lấy.
Trường hợp vận chuyển mẫu đi xa, cần tránh nhiệt độ quá thấp hoặc quá cao trên
đường vận chuyển. Mẫu được giữ ở nhiệt độ phòng hoặc giữ lạnh nhưng không
thấp dưới 4°C. Với các mẫu nhỏ có nguy cơ bị khô đi, có thể cho thêm một ít môi
trường nuôi cấy trước khi vận chuyển.
Nếu các điều kiện trên không được đảm bảo (mẫu bị khô, mẫu vận chuyển trong đá
lạnh, mẫu quá cũ) nên lấy mẫu lại nếu có thể được.
b. Lấy mẫu ối (tế bào thai nhi)
Cần lấy mẫu khoảng 15 – 30 ml dịch ối trong điều kiện vô trùng và đựng trong chai
cấy vô trùng. Đối với thai dưới 15 tuần tuổi, thể tích mẫu lấy thường được tính: n
tuần = n ml dịch ối. Vài ml dịch ối đầu tiên thường có nhiều tế bào của mẹ, không
nên cho vào chai nuôi cấy.
Mẫu được giữ ở nhiệt độ phòng trong quá trình vận chuyển, tránh các nhiệt độ quá
thấp hoặc quá cao, tránh kéo dài thời gian vận chuyển.
128
c. Lấy mẫu tế bào tủy xương
Các lưu ý trong lấy mẫu tủy xương cũng tương tự như lấy mẫu máu ngoại vi,
nhưng mẫu tủy xương cần được đưa vào nuôi cấy nhanh chóng (trong vòng 24h).
Thể tích mẫu cần lấy khoảng 1 – 3 ml.
d. Lấy mẫu tế bào mô đặc
Các mô đặc có thể sử dụng là da, gai nhau, các bộ phận của trẻ chết ngay sau sinh,
mô thai chết lưu, mẫu sinh thiết các loại u…
Cần lấy mẫu khoảng 10 – 20 mg gai nhau. Ngoài gai nhau, các loại mô đặc khác
khi lấy mẫu vốn không trong điều kiện vô trùng, nên nhiễm khuẩn là một nguy cơ
rất lớn trong quá trình nuôi cấy các loại mô này.
Các phần của trẻ chết ngay sau sinh, mô thai chết lưu… là các loại mô không thể
sinh thiết lại trong trường hợp nuôi cấy thất bại, và tỷ lệ tế bào còn sống trong mô
sinh thiết không nhiều… gây rất nhiều khó khăn cho kỹ thuật.
Đối với mẫu mô nhỏ, có thể đựng trong chai nuôi cấy vô trùng có chứa môi trường
nuôi cấy để vận chuyển đến phòng thí nghiệm. Không vận chuyển mẫu trong
formalin. Nếu không có môi trường nuôi cấy, có thể tạm vận chuyển mẫu trong
nước muối sinh lý vô trùng. Mẫu lớn có thể được vận chuyển nguyên khối không
cần môi trường, vận chuyển lạnh (trong đá, 0 – 4°C) để làm chậm quá trình phân
hủy mô và làm chậm sự phát triển của các loại vi khuẩn.
4. Tổng quan nuôi cấy mô/tế bào làm NST đồ

Kỹ thuật nuôi cấy có phần thay đổi tùy loại mô hoặc tế bào sử dụng, nhưng vẫn có
những điểm chung được trình bày trong Hình 43.
Bắt đầu nuôi cấy Duy trì nuôi cấy Thu hoạch tế bào
- Tế bào sống - Điều kiện vô trùng - Ngưng quá trình

phân chia
- Điều kiện vô trùng - Nhiệt độ tối ưu
- Gây trương nở tế
- Môi trường nuôi - pH tối ưu
bào bằng sốc nhược
cấy phù hợp
- Độ ẩm tối ưu trương
- + chất kích thích tế
- Thời gian chăm sóc - Cố định tế bào
bào phân chia
tối ưu
- Nhuộm băng
- Chất kháng khuẩn
Hình 43: Các giai đoạn chính trong nuôi cấy mô và tế bào làm nhiễm sắc thể đồ
129
5. Giai đoạn 1: Bắt đầu nuôi cấy

a. Môi trường nuôi cấy
Các mẫu mô sau khi được nhận sẽ được bắt đầu nuôi cấy trong môi trường lỏng
thích hợp.
Môi trường nuôi cấy là dung dịch muối được bổ sung nhiều chất “phụ gia” như
đường, muối, chất đệm pH… Đỏ phenol được sử dụng làm chỉ thị màu trong nhiều
loại môi trường; trong quá trình nuôi cấy, nếu môi trường trở nên quá axit, chỉ thị
màu đổi vàng; chỉ thị màu chuyển thành hồng tím báo hiệu môi trường quá kiềm;
hai trường hợp này báo hiệu cần thay môi trường mới. Một số dạng mô / tế bào có
môi trường đặc biệt cho riêng nó. Các dạng môi trường như RPMI 1640, MEM
thích hợp nuôi cấy cho nhiều loại mô khác nhau.
Các môi trường được thương mại hóa thường không đầy đủ, cần được bổ sung
thêm trước khi sử dụng:
- L-glutamin, axit amin cần thiết cho sự tăng trưởng tế bào;

- Huyết thanh, thường sử dụng huyết thanh bê, 10 – 30% thể tích môi trường;
- Kháng sinh (penicillin/streptomycin, kanamycin, gentamicin), kháng nấm
(nystatin, amphotericin B). Thuốc kháng nấm làm chậm sự phát triển tế bào
nuôi cấy, chỉ sử dụng khi nghi nhiễm nấm;
- Chất kích thích phân chia tế bào. Phytohemagglutinin (PHA) chiết xuất từ
đậu đỏ thường được sử dụng để kích thích tế bào lympho T phân chia;
- Chất kích thích tăng trưởng, giúp tế bào nuôi cấy đạt độ tăng trưởng lý
tưởng.
b. Dụng cụ nuôi cấy
Tùy theo loại mô nuôi cấy và kinh nghiệm của người thực hiện, dụng cụ nuôi cấy
có thể được lựa chọn khác nhau.
Tế bào ối và các tế bào từ mô đặc (các tế bào “bám dính”) cần được bám trên một
bề mặt để phát triển . Các tế bào này có thể được nuôi cấy trong chai nuôi cấy, hoặc
nuôi cấy in situ (sử dụng dĩa Petri, slide chambers…) (Hình 44).
130
Hình 44 : Dụng cụ nuôi cấy

(Nguồn : http://us.sanyo.com/bd/)
Máu và tủy xương (các tế bào “không bám dính”) có thể được nuôi cấy dưới dạng
huyền phù, trong các ống ly tâm hoặc chai nuôi cấy.
Để duy trì các điều kiện tối ưu cần thiết cho sự sinh trưởng, phát triển của các tế
bào, các mẫu nuôi cấy cần được đặt trong các tủ cấy ổn nhiệt (37°C), duy trì nồng
độ CO2 và độ ẩm cần thiết.
Toàn bộ quá trình nuôi cấy cần được thực hiện vô trùng. Phòng thí nghiệm được
cách ly, trang bị hệ thống lọc khí. Người thực hiện có phục trang vô trùng. Các thao
tác được thực hiện dưới máy hút vô trùng (Hình 45), và máy hút này được chiếu
UV sau mỗi lần thao tác.
Hình 45: Máy hút vô trùng (laminar hood).

Nguồn : http://en.wikipedia.org/wiki/File:UV-ontsmetting_laminaire-vloeikast.JPG
131
c. Chuẩn bị mẫu
Máu ngoại vi và tủy xương có thể được cho trực tiếp vào dung dịch và nuôi cấy. Tế
bào lympho trong máu cũng có thể được tách ra trước khi đưa vào nuôi cấy bằng
phương pháp ly tâm.
Các tế bào trong dịch ối (tế bào da, ống tiết niệu, ống tiêu hóa của thai nhi, màng
ối) được tách ra bằng phương pháp ly tâm. Dịch ối còn lại sau khi tách tế bào có thể
được sử dụng để làm các xét nghiệm tìm α-fetoprotein (AFP) và
acetylcholinesterase (AChE) để tầm soát các dị tật hở của thai nhi (ví dụ tật đốt
sống chẻ đôi).
Các mẫu sinh thiết mô đặc cần được cắt nhỏ bằng dao vô trùng, sau đó xử lý bằng
enzyme như collagenase hay trypsin để tách rời các tế bào, tạo điều kiện thuận lợi
cho tế bào phân chia, tăng trưởng trong quá trình nuôi cấy.
6. Giai đoạn 2: Duy trì nuôi cấy

Các tế bào nuôi cấy được duy trì ở điều kiện nhiệt độ, pH, độ ẩm tối ưu cho sự tăng
trưởng, phát triển.
- Nhiệt độ: tủ cấy giữ nhiệt độ ổn định ở 37C (nhiệt độ cơ thể);

- pH tối ưu 7,2 – 7,4 (pH sinh lý) được duy trì bằng nồng độ CO2 5% trong tủ
cấy. Các chai nuôi cấy hoặc vật dụng nuôi cấy khác được đậy lỏng lẻo, cho
phép sự trao đổi khí với không khí trong tủ cấy. Tuy nhiên, hệ thống nuôi
cấy mở này dễ bị nhiễm. Một phương pháp thay thế là sử dụng hệ thống
đóng và nuôi cấy không cần CO2, với điều kiện trong môi trường nuôi cấy
phải có đệm pH;
- Độ ẩm 97% được duy trì trong tủ cấy để tránh sự bay hơi, cô đặc môi trường
có thể làm chết tế bào.
Với các điều kiện như trên được đảm bảo, thời gian để các tế bào trong nuôi cất
tăng trưởng và phát triển đủ mức cho phân tích nhiễm sắc thể thay đổi tùy loại tế
bào. Nuôi cấy máu ngoại vi thường cần 72 giờ (ngắn nhất là 48 giờ đối với mẫu từ
trẻ sơ sinh), tủy xương cần 24 – 48 giờ. Nuôi cấy tế bào ối và tế bào từ các mô đặc
thường cần thời gian dài hơn, từ 6 – 10 ngày (tế bào ối nuôi cấy in situ) đến 2 tuần
(tế bào ối và mô đặc nuôi trong chai cấy), và cần theo dõi, đánh giá thường xuyên
để thay môi trường và điều chỉnh các điều kiện nuôi cấy nếu cần thiết.
132
7. Giai đoạn 3: Thu hoạch tế bào

- Ngưng quá trình phân chia: Colchicine có tác dụng cố định tơ vô sắc, ngăn
cản các nhiễm sắc thể ở kỳ giữa phân chia về hai cực. Khi cho colcemid vào
môi trường nuôi cấy và ủ, ngày càng nhiều tế bào nguyên phân bị chặn đứng
lại ở kỳ giữa;
- Gây trương nở tế bào bằng sốc nhược trương. Môi trường nuôi cấy được rút
bỏ, thay bằng một dung dịch nhược trương (ví dụ kali clorua 0,075M, natri
citrat 0.8%). Các tế bào sẽ trương nở, các nhiễm sắc thể ở kỳ giữa sẽ dễ dàng
tách rời không chồng chéo lên nhau, tạo thuận lợi cho việc quan sát;
- Cố định tế bào: sau quá trình sốc nhược trương, các tế bào trương phồng sẽ
được xử lý bằng dung dịch cố định (3 phần metanol: 1 phần axit axetic). Các
tế bào sau khi được cố định có thể được tiếp tục sử dụng ngay hoặc giữ lạnh
(-20C) nhiều năm;
- Chuẩn bị lam và nhuộm băng: các tế bào nuôi cấy dạng huyền phù sẽ được
hòa trộn trong dung dịch cố định và nhỏ giọt lên lam, để khô. Các tế bào
nuôi cấy in situ (như tế bào ối trên chamber slides) đã bám sẵn trên lam
không cần phải chuẩn bị. Quá trình nhuộm băng được thực hiện bằng xử lý
trypsin (băng G) hoặc xử lý nhiệt (băng R) trước khi nhuộm Giemsa, là hai
phương pháp nhuộm băng thường dùng nhất để thực hiện nhiễm sắc thể đồ
(Xem Hình 46, Hình 47).
Hình 46: Nhiễm sắc thể nhuộm băng G

(Nguồn: http://homepage.mac.com/wildlifeweb/cyto/karyotypes/Hominidae/HSA550.gif)
Hình 47: Nhiễm sắc thể nhuộm băng R

133
(Nguồn: CHU Bordeaux)
8. Thời gian trả kết quả, khả năng thất bại và cách khắc phục
Với các phần mềm hỗ trợ làm nhiễm sắc thể đồ hiện đại, thời gian tìm và chụp hình
các các cụm kỳ giữa, phân loại, sắp xếp và chẩn đoán bất thường cấu trúc nhiễm
sắc thể được thu ngắn đáng kể (1 - 2 ngày). Thời gian cần thiết để thực hiện và trả
kết quả nhiễm sắc thể đồ chủ yếu phụ thuộc vào thời gian nuôi cấy mô / tế bào.
Loại mô sử dụng và kinh nghiệm của người thực hiện sẽ ảnh hưởng đến tỉ lệ thành -
bại của quá trình nuôi cấy. Mỗi phòng thí nghiệm cần theo dõi tỉ lệ thành công -
thất bại của mình để phát hiện ngay những dao động bất thường nhằm tìm và xử trí
nguyên nhân.
Để giảm khả năng thất bại trong nuôi cấy và không thể trả kết quả cho bệnh nhân,
mẫu sinh thiết từ mỗi bệnh nhân nên được chia nhỏ và nuôi cấy thành nhiều mẫu
khác nhau và thu hoạch tại các thời điểm khác nhau.
TÓM TẮT
Nhiễm sắc thể đồ là xét nghiệm di truyền giúp chẩn đoán trước sinh các bất thường
về cấu trúc và số lượng nhiễm sắc thể có thể gặp ở thai nhi. Sau sinh, nhiễm sắc thể
đồ có thể hữu ích để chẩn đoán các trường hợp dị tật bẩm sinh, trẻ sơ sinh kém
trương lực, rối loạn phát triển tâm thần vận động và giới tính. Ở người lớn, nhiễm
sắc thể đồ cần làm trước các trường hợp bệnh lý sinh sản, là xét nghiệm thường quy
trước khi thực hiện hỗ trợ sinh sản. Ngoài ra, nhiễm sắc thể đồ còn giúp nghiên cứu
các loại u ác tính.
Quá trình nuôi cấy mô và tế bào cho phép thu được lượng tế bào ở kỳ giữa cần thiết
để thực hiện nhiễm sắc thể đồ. Tùy yêu cầu chẩn đoán và tuổi bệnh nhân, một loại
mô thích hợp sẽ được chọn nuôi cấy. Các điều kiện lấy mẫu và vận chuyển mẫu cần
được tôn trọng để tạo thuận lợi cho quá trình nuôi cấy.
Nuôi cấy tế bào gồm các giai đoạn bắt đầu nuôi cấy, duy trì nuôi cấy và thu hoạch
tế bào. Đây là một quá trình dài, phức tạp, cần được thực hiện nghiêm ngặt theo
mọi điều kiện đã được chuẩn hóa để giảm khả năng nuôi cấy thất bại đến mức thấp
nhất.
134

1. Câu nào sau đây là đúng với nhiễm sắc thể đồ
A. Đẹp nhất với các tế bào ở kỳ trung gian
B. Giúp phát hiện mọi bất thường nhiễm sắc thể
C. Trong quá trình thực hiện cần dùng kính hiển vi điện tử
D. Thời gian ngắn nhất có thể trả kết quả là 3 ngày
E. Thường thực hiện trên hồng cầu
2. Các câu sau đúng với nuôi cấy tế bào, TRỪ MỘT :
A. Cần giữ mọi điều kiện nuôi cấy ổn định
B. Cần thay môi trường khi chỉ thị màu thay đổi nhiều
C. Môi trường luôn chứa thuốc kháng sinh và kháng nấm
D. Cần thực hiện trong điều kiện vô trùng
E. Hạn chế thực hiện với các mẫu không đạt chuẩn
3. Một cặp vợ chồng có con thứ nhất bị tật đốt sống chẻ đôi (spina bifida). Xét nghiệm
nào là phù hợp nhất với các thai kỳ sau đó :
A. Xét nghiệm AFP trong huyết thanh mẹ
B. Xét nghiệm AFP trong dịch ối
C. Sinh thiết gai nhau
D. Siêu âm
E. Xét nghiệm AFP trong dịch ối và nuôi cấy tế bào thai nhi trong dịch ối
4. Chọc hút ối để làm nhiễm sắc thể đồ được chỉ định trong các trường hợp sau, TRỪ
MỘT :
A. Mang thai lần hai, con đầu lòng bị dị tật bẩm sinh
B. Em trai của cha có phát hiện chuyển đoạn giữa NST 21 và 13
C. Mẹ có tiền căn 3 lần sảy thai liên tiếp
D. Khoảng sáng gáy thai nhi tăng bất thường trên siêu âm
E. Mang thai lần ba, mẹ 39 tuổi
Trả lời : 1D, 2C, 3E, 4C
135

edition (2007).
(2008) Gersen Steven L. (Editor), Keagle Martha B. (Editor): The Principles o f
Clinical Cytogenetics. Section 2: Examining and Analyzing Chromosomes, pages
62 – 130. Humana Press; 2 edition (October 8, 2004).
Towner D et coll.: « Miscarriage risk from amniocentesis performed for

abnormal maternal serum screening » Am J Obstet Gynecol 2007;196:608.e1-
608.e5.
Helgason CD (Editor), Miller C (Editor) : Basic Cell Culture Protocols (Methods

in Molecular Biology). Section 1 : Culture of primary adherent cells and a
continuously growing nonadherent cell lines, pages 1 – 13. Humana Press; 3 edition
(October 15, 2004).
Dracopoli NC (Editor) : Current Protocols in Human Genetics - Volume I & II.

Section 4.1 : Metaphase chromosome preparation from cultured peripheral blood
cells . John Wiley & Sons, Inc. (1998).
136
BÀI 9: DI TRUYỀN HỌC QUẦN THỂ
DÀN BÀI
I. Mở đầu
II. Các yếu tố di truyền có liên quan đến bệnh gây suy giảm miễn dịch ở người
III. Định luật Hardy-Weinberg
1. Định luật Hardy-Weinberg trên bệnh lặn NST thường
2. Định luật Hardy-Weinberg bệnh liên kết NST giới tính X
IV. Những yếu tố ảnh hưởng lên cân bằng Hardy-Weinberg
1. Trường hợp ngoại lệ cho quần thể lớn có giao phối ngẫu nhiên
2. Những ngoại lệ cho trường hợp các tần số alen liên tục
MỤC TIÊU
- Hiểu được các khái niệm về di truyền học quần thể

- Phát biểu được định luật Hardy-Weinberg
- Liệt kê các giả định của luật Hardy-Weinberg
- Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến cân bằng Hardy-Weinberg
I. MỞ ĐẦU
Di truyền học quần thể là môn học đánh giá về sự phân bố các biến đổi di truyền
xảy ra trong dân số, tần số gien và kiểu gien được duy trì hoặc thay đổi. Di truyền
học quần thể liên quan đến hai yếu tố: yếu tố di truyền (như đột biến và sinh sản)
với các yếu tố môi trường và xã hội (như sự chọn lọc và di cư). Các yếu tố này
được sử dụng cùng nhau để xác định tần số và sự phân bố của các alen và kiểu gien
trong gia đình và cộng đồng.
Toán học mô tả về hoạt động của các gien trong quần thể là một yếu tố quan trọng
của nhiều ngành học gồm cả nhân chủng học, sinh học tiến hóa và di truyền học
người. Hiện nay, các nhà di truyền học người đang sử dụng các qui luật và phương
137
pháp di truyền học quần thể để giải quyết rất nhiều câu hỏi chưa được trả lời có liên
quan đến lịch sử và cấu trúc di truyền của quần thể người, sự di truyền của các gien
giữa các quần thể và giữa các thế hệ, sử dụng các phương pháp tối ưu để xác định
sự biến đổi di truyền với những bệnh phổ biến. Trong di truyền y học thực hành, di
truyền quần thể cung cấp những kiến thức về các bệnh di truyền phổ biến trong dân
số, những thông tin cần thiết để chẩn đoán lâm sàng và tư vấn di truyền, bao gồm
việc xác định tần số các alen cần thiết để dự đoán chính xác những con số nguy cơ
dẫn đến bệnh.
Trong bài này, chúng ta xem xét các khái niệm về di truyền học quần thể, cân
bằng Hardy-Weinberg, xem xét các giả định của cân bằng Hardy-Weinberg và
các yếu tố có thể gây ra kết quả sai lệch hoặc những sai lệch từ sự cân bằng
trong thực tế khi so sánh với quần thể lý tưởng.
Một ví dụ điển hình sẽ được nêu sau đây làm minh họa cho những qui luật cơ bản
để xác định tần số alen và kiểu gien trong quần thể.
II. CÁC YẾU TỐ DI TRUYỀN CÓ LIÊN QUAN ĐẾN BỆNH GÂY SUY
GIẢM MIỄN DỊCH Ở NGƯỜI
Ví dụ phổ biến trên một NST thường được chi phối bởi một cặp alen tương đồng
minh họa cho những qui luật cơ bản để xác định tần số alen và kiểu gien trong quần
thể. Gien CCR5, mã hóa cho thụ thể cytokine ở bề mặt tế bào, là mục tiêu cho một
số chủng vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV), gây ra hội chứng suy giảm
miễn dịch thu được (AIDS). Khi đột biến mất 32 cặp base trong gien này xảy ra ở
một alen (ΔCCR5) mã hóa cho protein không có chức năng và kết thúc sớm quá
trình dịch mã.
Những alen đồng hợp tử riêng lẻ của gien ΔCCR5 không biểu hiện thụ thể trên bề
mặt tế bào của chúng, và như vậy, có khả năng chống lây nhiễm HIV. Việc mất
chức năng của gien CCR5 được xem là một đặc điểm lành tính và chỉ được biết khi
có kết quả biểu hiện về mặt kiểu hình là có khả năng chống lây nhiễm HIV.
Các alen bình thường và alen bị đột biến mất 32 cặp base (ΔCCR5) có thể dễ dàng
phân biệt bằng cách phân tích trình tự gien bởi phương pháp PCR.
Một lượng mẫu gồm 788 cá nhân được quan sát từ châu Âu, các cá nhân này mang
đồng hợp tử cho cả hai alen hoặc dị hợp tử.
138
Số lượng Tần số kiểu
người nghiên gien liên quan Tần số alen
Kiểu gien cứu được quan sát Allen thu được
CCR5/CCR5 647 0.821
CCR5/ΔCCR5 134 0.168 CCR5 0.906
ΔCCR5/ΔCCR5 7 0.011 ΔCCR5 0.094
Tổng 788 1.000
Bảng 6: Tần số kiểu gien của alen CCR5 bình thường và alen ΔCCR5 bị mất đoạn
(Martinson JJ, Chapman NH, Rees DC et al. Global distribution of the CCR5 gene 32-
basepair deletion. Nat Gienet 16:100-103, 1997).
Khi quan sát tần số các kiểu gien, có thể xác định trực tiếp tần số alen bằng cách
đếm số lượng alen. Theo đó, sự xuất hiện tần số của một alen trong dân số, được
quan tâm đến như là một bộ gien (gene pool) lý thuyết (một bộ sưu tập của tất cả
các alen tại một locus cụ thể cho toàn dân số). Đối với các locus trên NST thường,
độ lớn của bộ gien tại một locus gấp hai lần số lượng của từng cá thể trong dân số
vì mỗi kiểu gien NST thường bao gồm hai alen, có nghĩa là, một cá thể
ΔCCR5/ΔCCR5 có hai alen ΔCCR5 và một cá thể CCR5/ΔCCR5 có chứa hai alen
khác nhau. Ví dụ, tần số quan sát của alen CCR5 là:
Tương tự như vậy, người ta có thể tính toán tần số của alen ΔCCR5 là 0,094, cũng
bằng cách này có thể tính một cách trực tiếp các alen ΔCCR5 [(2 × 7) + (1 × 134) =
148 alen trong tổng số 1576 alen] hoặc đơn giản chỉ bằng cách trừ đi tần số của alen
CCR5 bình thường, 0,906, từ 1, vì tần số của hai alen cần phải đảm bảo bằng 1.
III. ĐỊNH LUẬT HARDY-WEINBERG

1. Giới thiệu định luật Hardy-Weinberg
Như chúng ta đã xem ví dụ ở gien thụ thể cytokine CCR5, có thể sử dụng một mẫu
của những cá thể với những kiểu gien đã được biết trong một dân số để đưa ra kết
quả dự đoán tần số các alen bằng cách đếm số alen trong mỗi cá thể với mỗi kiểu
gien. Kết quả sẽ được chuyển đổi như thế nào? Chúng ta có thể tính toán tỷ lệ dân
số mang các kiểu gien khác nhau khi chúng ta biết được tần số alen không? Tần số
kiểu gien thu được từ tần số alen không đơn giản như cách chúng ta đếm bởi vì
139
chúng ta thực sự không biết trước được những alen này sẽ phân bố ở dạng đồng
hợp tử hay dị hợp tử như thế nào.
Tuy nhiên, với một dân số lý thuyết, có một mối tương quan toán học đơn giản
được biết đến là định luật Hardy-Weinberg dùng để tính toán tần số kiểu gien từ tần
số alen. Định luật này được xem như là hòn đá tảng của di truyền học quần thể,
được đặt theo tên của Geoffrey Hardy, một nhà toán học người Anh và Wilhelm
Weinberg, một bác sĩ người Đức đã xây dựng định luật độc lập với nhau vào năm
1908.
Định luật Hardy-Weinberg dựa trên những giả định sau đây:
- Quần thể lớn và giao phối ngẫu nhiên.

- Tần số alen không thay đổi theo thời gian bởi vì:
 Không có xuất hiện đột biến.
 Mỗi cá thể với tất cả các kiểu gien đều có khả năng giao phối và truyền
lại gien của chúng như nhau, nghĩa là ở đây không có sự chọn lọc đối với
bất kỳ kiểu gien đặc biệt nào.
 Không có sự di trú có ý nghĩa của những cá thể từ một quần thể mang tần
số các alen rất khác với dân số đích.
Định luật Hardy-Weinberg có hai thành phần quan trọng.
- Đầu tiên là một số điều kiện giả định, một mối quan hệ đơn giản tồn tại giữa
tần số alen và tần số kiểu gien trong một quần thể. Giả sử p là tần số alen A
và q là tần số alen a trong bộ gien (gene pool) và các alen kết hợp lại với
nhau để tạo ra những kiểu gien một cách ngẫu nhiên, đó là quá trình giao
phối diễn ra trong quần thể hoàn toàn ngẫu nhiên với các kiểu gien quan tâm
ở tại locus này. Khả năng cho hai alen A sẽ bắt cặp để tạo thành kiểu gien
AA là p2 ; tương tự khả năng cho hai alen a bắt cặp để tạo ra kiểu gien aa là
q2; và cơ hội cho một alen A và một alen a bắt cặp để tạo ra kiểu gien Aa là
2pq (yếu tố thứ 2 xuất phát từ thực tế là các alen A có thể được thừa hưởng
từ người mẹ và alen a từ người cha hoặc ngược lại).
Định luật Hardy-Weinberg: tần số của ba kiểu gien AA, Aa và aa được

biểu thị bởi công thức nhị thức mở rộng (p + q) 2 = p2 + 2pq + q2.
- Thành phần thứ hai của định luật Hardy-Weinberg là nếu tần số alen không
thay đổi từ thế hệ này sang thế hệ khác, tỷ lệ tương đối của các kiểu gien
cũng sẽ không thay đổi, đó là, ở trạng thái cân bằng, tần số kiểu gien của
140
quần thể từ thế hệ này sang thế hệ khác sẽ không thay đổi nếu tần số các
alen p và q không thay đổi. Khi có sự giao phối ngẫu nhiên trong quần thể
đang ở trạng thái cân bằng và kiểu gien AA, Aa và aa có mặt trong quần thể
theo tỷ lệ p2 : 2pq : q2 , thì tần số kiểu gien ở thế hệ tiếp theo vẫn sẽ duy trì
theo tỷ lệ giống nhau p2 : 2pq : q2. Chi tiết được mô tả trong Bảng 7.
Điều quan trọng cần lưu ý là cân bằng Hardy-Weinberg không xác định giá trị cụ
thể cho p và q; bất kỳ tần số alen nào xuất hiện trong quần thể sẽ mang lại kết quả
tần số kiểu gien theo công thức p2 : 2pq : q2 và tần số các kiểu gien liên quan vẫn
được duy trì hằng định từ thế hệ này sang thế hệ khác miễn là tần số các alen không
thay đổi và các điều kiện khác được đáp ứng.
Kiểu giao phối Thế hệ con cháu

Mẹ Cha Tần số AA Aa Aa
AA AA p 2 × p2 = p4 (p4 )
AA Aa p2 × 2pq = 2p3 q 1/2(2p3 q) 1/2(2p3 q)
Aa AA 2pq × p2 = 2p3 q 1/2(2p3 q) 1/2(2p3 q)
AA aa p2 × q2 = p2 q2 (p2 q2 )
aa AA q2 × p2 = p2 q2 (p2 q2 )
Aa Aa 2pq × 2pq = 4p2 q2 1/4(4p2 q2 ) 1/2(4p2 q2 ) 1/4(4p2 q2 )
Aa aa 2pq × q2 = 2pq3 1/2(2pq3 ) 1/2(2pq3 )
aa Aa q2 × 2pq = 2pq3 1/2(2pq3 ) 1/2(2pq3 )

aa Aa q 2 × q2 = q4 (q4 )
Bảng 7: Tần số những kiểu giao phối và con cháu của một quần thể trong cân
bằng Hardy-Weinberg với các kiểu gien cha mẹ theo công thức p2 : 2pq : q2
Tổng của AA con = P 4 + p3 q + p3q + p2q2 = p2(p2 + 2pq + q2 ) = p2(p + q)2 = p2. (nhớ
rằng: p + q = 1.)
Tổng của Aa con = p3q + p3q + p2q2 + p2q2 + 2p2q2 + pq3 + pq3 = 2pq(p2 + 2pq + q2 )
= 2pq (p + q) 2 = 2pq.
Tổng của aa con = p2q2 + pq3 + pq3 + q4 = q2 (p2 + 2pq + q2) = q2(p + q)2 = q2 .
141
Áp dụng công thức Hardy-Weinberg cho ví dụ ở alen CCR5, tần số tương quan của
hai alen trong bộ gien (gen pool) là 0,906 (cho alen CCR5 bình thường) và 0,094
(cho ΔCCR5), định luật Hardy-Weinberg cho rằng tỷ lệ liên quan đến sự tổ hợp của
3 alen (kiểu gien) tương ứng là:
p 2 = 0,906 × 0,906 = 0,821 (cho hai alen CCR5)

q 2 = 0,094 × 0,094 = 0,009 (cho hai alen ΔCCR5),
2pq = (0,906 × 0,094 ) + (0,094 × 0,906) = 0,170 (một alen CCR5 và một alen
ΔCCR5).
Trên thực tế, khi tần số các kiểu gien này được tính theo định luật Hardy-Weinberg,
áp dụng cho quần thể với 788 cá thể, số cá thể có ba kiểu gien khác nhau (647 : 134
: 7) có được từ việc thu nhận các con số thực tế trong Bảng 1. Miễn là các giả định
của luật Hardy-Weinberg được đáp ứng, ta có thể dự đoán tần số các kiểu gien
(0,821 : 0,170 : 0,009) được duy trì không thay đổi từ thế hệ này sang thế hệ tiếp
sau trong quần thể đó.
Sự phân bố luật Hardy-Weinberg của các kiểu gien trong quần thể đơn giản là một
phân phối nhị thức (p + q)n, với p và q đại diện cho tần số của hai alen biến đổi tại
một locus (mà p + q = 1), và n = 2, sự hiện diện của một cặp alen tại bất kỳ locus
trên NST thường nào hoặc bất kỳ locus liên kết giới tính X ở nữ giới (vì nam giới
chỉ có duy nhất một nhiễm sắc thể X). Nếu một locus có ba alen, với tần số p, q và r
thì sự phân bố kiểu gien có thể được xác định từ công thức (p + q + r)2. Tóm lại,
tần số các kiểu gien cho bất kỳ số alen an được biết nào với các tần số alen p1, p2,
... pn có thể được lấy từ công thức mở rộng (p1 + p2 +... pn)2.
Ý nghĩa định luật Hardy-Weinberg
Về mặt thực tiễn, dựa vào công thức Hardy-Weinberg từ tỷ lệ kiểu hình có thể suy
ra tỷ lệ kiểu gen và tần số tương đối của các alen, và ngược lại, từ tần số tương đối
của các alen đã biết có thể dự đoán tỷ lệ các kiểu gien và kiểu hình. Có được kiểu
gien của một số quần thể có thể dự đoán tác hại của các đột biến gây chết, đột biến
có hại hoặc khả năng xuất hiện những đồng hợp tử mang đột biến có lợi.
Về mặt lý luận, định luật Hardy-Weinberg giải thích vì sao trong tự nhiên có những
quần thể giữ được trạng thái ổn định trong thời gian dài. Trong tiến hoá, việc duy
trì vững chắc những đặc điểm đạt được mang ý nghĩa quan trọng chứ không phải
chỉ có sự phát sinh các đặc điểm mới mới có ý nghĩa.
142
2. Định luật Hardy-Weinberg trên bệnh lặn NST thường
Ứng dụng thực tế rất lớn của định luật Hardy-Weinberg trong di truyền y học là
dùng để tư vấn cho những trường hợp bệnh di truyền lặn NST thường. Ví dụ bệnh
phenylketon niệu (phenylketonuria-PKU), tần số gien đồng hợp tử bị biến đổi trong
dân số được xác định chính xác vì bệnh này đã được xét nghiệm thông qua chương
trình sàng lọc trước sinh. Tuy nhiên, với trường hợp thể dị hợp tử mang gien lặn
nằm ở dạng im lặng và tỷ lệ dân số mang gien này không thể đánh giá trực tiếp
được từ kiểu hình bên ngoài. Sử dụng luật Hardy-Weinberg cho phép ước tính tần
số dị hợp tử và kết quả này được sử dụng để tư vấn.
Ví dụ, tần số bệnh PKU là khoảng 1/4500 tại Ireland. Người mang mầm bệnh
thường ở dạng dị hợp tử mang các alen đột biến khác nhau hơn là những gien đồng
hợp tử mang những alen bị đột biến tương tự nhau. Trong thực tế ta thường tính tất
cả các alen gây ra bệnh và xử lý chúng như là một alen riêng lẻ, với tần số q, ngay
cả khi đó là những alen dị hợp có khả năng gây ra bệnh. Tần số người mang mầm
bệnh là = 1/4500 = q2, vậy q = 0,015 và 2pq = 0,029 hay xấp xỉ 3%. Tần số người
mang mầm bệnh tại Ireland là khoảng 3%. Như vậy, có khoảng 3% khả năng cho
một cặp cha mẹ biết mình có mang bệnh PKU thông qua những đứa trẻ sinh ra có
biểu hiện bệnh. Tuy nhiên, nếu người bệnh kết hôn với một người Phần Lan
(thường có tần số bệnh PKU thấp hơn nhiều khoảng 1/200,000), khi đó khả năng
của một người mang mầm bệnh chỉ còn 0,6%.
3. Định luật Hardy-Weinberg bệnh liên kết NST giới tính X

Với các gien liên kết NST X, ở nam giới có hai kiểu gien nhưng ở nữ giới lại có
đến ba kiểu gien. Để minh họa tần số các gien và tần số kiểu gien liên kết với NST
X, lấy ví dụ ở bệnh mù màu đỏ-xanh lá cây, bệnh xảy ra do sự đột biến ở gien sắc
tố đỏ và xanh lá cây trên nhiễm sắc thể X. Chúng ta sử dụng bệnh mù màu làm ví
dụ vì đây không phải là một loại bệnh quá nguy hại (ngoại trừ có những khó khăn
với tín hiệu đèn giao thông) và những người bệnh mù màu không phải là mục tiêu
để chọn lọc (do ảnh hưởng của việc chọn lọc làm phức tạp thêm khi đánh giá tần số
kiểu gien).
Sử dụng ký hiệu cb cho tất cả các alen đột biến gây bệnh mù màu và ký tự + cho
những alen bình thường, với tần số q và p, xem bảng 3. Tần số của alen bình
thường và đột biến xác định trực tiếp từ tỷ lệ kiểu hình tương ứng ở nam giới bằng
143
cách đếm số lượng các alen. Do ở nữ giới có hai nhiễm sắc thể X, kiểu gien của họ
phân bố như kiểu gien ở NST thường và các alen gây ra bệnh mù màu là các alen
lặn, các thể đồng hợp tử và dị hợp tử bình thường không cần phân biệt. Xem Bảng
8, tần số người bệnh mù màu ở nữ thấp hơn nhiều so với ở nam giới, mặc dù tần số
alen giống nhau ở cả hai giới. Khoảng 1% phụ nữ mắc bệnh mù màu nhưng gần
15% ở nữ có mang một alen đột biến gây bệnh mù màu và có nguy cơ 50% có con
trai bị bệnh mù màu.
Giới tính Kiểu gien Kiểu hình Tỉ lệ (xấp xỉ)

Nam X+ Nhìn màu bình thường p = 0.92
Xcb Mù màu q = 0.08
Nữ X+/X+ Bình thường (đồng hợp p2 = (0.92)2 = 0.8464
tử)
X+/Xcb Bình thường (dị hợp tử) 2pq = 2(0.92)(0.08) =
0.1472
Bình thường (tổng cộng) p2 + 2pq = 0.9936
Xcb/Xcb Mù màu q2 = (0.08)2 = 0.0064
Bảng 8: Tần số kiểu gien và các gien liên kết NST giới tính X (ở bệnh mù màu)
IV. NHỮNG YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG LÊN CÂN BẰNG HARDY-WEINBERG
Một số giả định cho luật Hardy-Weinberg. Đầu tiên là dân số phải lớn và giao phối
ngẫu nhiên. Một dân số rất nhỏ thì các sự kiện ngẫu nhiên có thể làm thay đổi hoàn
toàn tần số một alen nên không đáp ứng được trong giả định đầu tiên. Giả định đầu
tiên cũng có thể bị phá vỡ khi dân số có chứa các phân nhóm mà các thành viên
được chọn lọc để kết hôn với các phân nhóm riêng chứ không phải là với toàn bộ
dân số. Thứ hai là tần số alen không thay đổi theo thời gian. Điều này có nghĩa rằng
không có sự di chuyển vào và ra của các nhóm dân số có tần số alen ở locus quan
tâm khác hoàn toàn với tần số alen trong dân số mục tiêu. Tương tự như vậy, việc
chọn lọc hay chống lại một alen cụ thể và những đột biến mới góp thêm những alen
vào bộ gien (gene pool) làm phá vỡ những giả định của luật Hardy-Weinberg.
Trong thực tế, một số những vi phạm làm phá vở những giả định về giao phối ngẫu
nhiên gây ra sự chênh lệch lớn về tần số các cá thể đồng hợp tử mang một tính
trạng lặn trên NST thường mà chúng ta có thể mong đợi từ tần số alen dân số. Mặt
144
khác, những thay đổi tần số alen do sự chọn lọc, sự đột biến hoặc sự di cư thường
gây ra nhiều sai lệch nhỏ cho cân bằng Hardy-Weinberg.
1. Trường hợp ngoại lệ cho quần thể lớn có giao phối ngẫu nhiên
Các quy luật về giao phối ngẫu nhiên áp dụng cho bất kỳ locus nào, một cá thể
mang một kiểu gien nào cũng đều có một xác suất giao phối ngẫu nhiên với một cá
thể mang một kiểu gien khác, tỷ lệ này được xác định bởi tần số tương quan các
kiểu gien khác trong quần thể. Tuy nhiên, sự lựa chọn bạn tình có thể không xảy
ngẫu nhiên. Trong quần thể người, sự giao phối không được thực hiện một cách
ngẫu nhiên bởi vì liên quan đến ba vấn đề riêng biệt nhưng có liên quan: sự phân
tầng, sự kết hôn và quan hệ gia đình.
a. Sự phân tầng
Sự phân tầng mô tả một quần thể có một số phân nhóm liên quan với nhau về đặc
điểm di truyền đặc biệt trong cuộc sống hiện đại. Trên thế giới, có nhiều dân số có
nhiều sự phân tầng, như trong dân số Hoa Kỳ được phân tầng thành nhiều nhóm
nhỏ bao gồm cả người da trắng, người Mỹ gốc Phi và người Mỹ bản địa, châu Á và
các nhóm Tây Ban Nha. Khi chọn lựa bạn đời trong một dân số giới hạn thành viên
của phân nhóm cụ thể ở bên trong quần thể đó, kết quả đối với bất kỳ locus nào với
nhiều hơn một alen là một thể đồng hợp tử dư thừa trong quần thể nói chung và
thiếu một thể dị hợp tử tương ứng khi so sánh với những điều được dự đoán dưới
những điều kiện giao phối ngẫu nhiên từ những tần số alen trong quần thể nói
chung.
Giả sử một dân số chứa một nhóm nhỏ khoảng 10% dân số mang một alen bị đột
biến gây ra một bệnh lặn trên NST thường có tần số qmin = 0,05. Khoảng 90% dân
số còn lại, qmaj là 0. Ví dụ về trường hợp này xảy ra với dân số người Mỹ gốc Phi
tại Mỹ và alen đột biến tại locus β-globin gây ra bệnh hồng cầu hình liềm. qpop là
tần số chung của alen gây bệnh trong tổng dân số bằng khoảng 0.05/10 = 0,005,
nếu sự giao phối hoàn toàn là ngẫu nhiên trên toàn dân số thì áp dụng luật Hardy-
Weinberg, ta có tần số bệnh trong dân số sẽ là q2pop = 0,000025. Tuy nhiên, nếu một
nhóm thiểu số bạn tình hầu như chỉ giành cho những thành viên khác của nhóm
thiểu số, thì tần số của các cá thể mang gien bệnh trong nhóm thiểu số sẽ là (q 2min )
= 0,0025. Bởi vì nhóm thiểu số bằng một phần mười của toàn dân số, tần số thực tế
của bệnh trong tổng dân số là 0.0025/10 = 0,00025, cao hơn gấp 10 lần so với dự
đoán từ luật Hardy-Weinberg cho quần thể không quan tâm đến sự phân tầng. Bằng
cách so sánh, sự phân tầng không ảnh hưởng đến tần số của bệnh trội trên NST
145
thường và chỉ có một tác động nhỏ trên tần số của bệnh liên kết với NST X bằng
cách làm gia tăng một số lượng nhỏ các nữ đồng hợp tử cho các alen đột biến.
b. Giao phối chọn lọc
Việc chọn lọc giao phối là sự lựa chọn bạn tình vì sự giao phối sở hữu một số đặc
điểm riêng biệt. Việc chọn lựa giao phối thường là mang tính tích cực, có nghĩa là,
người dân có xu hướng chọn bạn đời giống mình (ví dụ bằng ngôn ngữ bản địa, sự
thông minh, vóc dáng, màu da, tài năng âm nhạc hoặc khả năng thể thao). Ảnh
hưởng về mặt di truyền chung của việc chọn lọc giao phối tích cực là sự gia tăng tỷ
lệ của các kiểu gien đồng hợp tử làm giảm các kiểu gien dị hợp tử.
Một cách ứng dụng lâm sàng quan trọng của việc chọn lọc giao phối là xu hướng
lựa chọn bạn đời với các vấn đề y học giống nhau, chẳng hạn như bị điếc bẩm sinh
hoặc bị mù màu hoặc vóc dáng ngắn khác thường (lùn). Trong trường hợp này, luật
Hardy-Weinberg không áp dụng được vì kiểu gien của người bạn đời tại các locus
bệnh không được xác định bởi tần số các alen tìm thấy trong dân số thông thường.
Ví dụ, trong trường hợp của hai cha mẹ với chứng bệnh bất sản sụn
(achondroplasia) (trường hợp 1), một chứng rối loạn do NST thường chi phối, con
cái mang gien đồng hợp tử gây bệnh bất sản sụn có hậu quả nghiêm trọng, xuất
hiện chứng bệnh lùn gây chết người gần như chưa bao giờ được quan sát nếu cả hai
bố mẹ dị hợp tử mang gien bệnh bất sản sụn.
Khi những cặp cha mẹ mang bệnh lặn trên NST thường do những đột biến giống
nhau hoặc do các alen đột biến trong cùng một gien, tất cả con cái của họ cũng sẽ
mắc bệnh. Tất nhiên không phải tất cả đều bị điếc, bị mù màu hoặc tầm vóc ngắn
đều giống nhau về cấu trúc di truyền, ví dụ nhiều gia đình có cha mẹ bị bệnh bạch
tạng nhưng có con màu sắc bình thường hoặc một cha mẹ điếc có con cái bình
thường là vì những locus này không tương đồng với nhau. Thậm chí nếu có đặc
điểm di truyền không tương đồng với việc giao phối chọn lọc thì khả năng hai cá
thể đang mang đột biến trên cùng một locus gây bệnh sẽ tăng lên ngay cả khi có sự
giao phối ngẫu nhiên và nguy cơ mắc bệnh trong con cái của họ cũng tăng lên. Tác
động của dân số lên tần số các gien gây bệnh là không đáng kể trong trường hợp có
giao phối chọn lọc tích cực, một gia đình có thể có nguy cơ mang bệnh di truyền rất
cao.
c. Quan hệ cùng huyết và giao phối cận huyết
Quan hệ cùng huyết, giống như sự phân tầng và giao phối chọn lọc tích cực, làm
gia tăng tần số bệnh lặn trên NST thường do làm gia tăng tần số người mang bệnh
146
lặn trên NST thường. Không giống như các bệnh trong sự phân tầng, mà ở đó mỗi
nhóm phụ có thể có tần số cao của một vài alen. Bệnh lặn xuất hiện trong con cái
liên quan đến cha mẹ là rất hiếm và không phổ biến bởi vì sự giao phối cùng huyết
tạo cơ hội cho những alen lặn trở thành đồng hợp tử. Cũng như trong việc chọn lọc
di truyền, khả năng giao phối với một cá thể mang bệnh lặn xảy ra rất cao với
những cuộc hôn nhân ở anh em họ được gọi là giao phối cận huyết.
Ví dụ, trong số những người Do Thái Ashkenazi ở Bắc Mỹ, những alen đột biến
gây ra bệnh Tay-Sachs (GM2 gangliosidosis) (Case 38) phổ biến hơn trong các
nhóm dân tộc khác. Tần số bệnh Tay-Sachs cao hơn gấp 100 lần ở người Do Thái
Ashkenazi (1/3600) so với hầu hết các dân tộc khác (1 trong 360.000). Như vậy, tần
số người mang bệnh Tay-Sachs giữa những người Do Thái Ashkenazi khoảng 1/30
(q2 = 1/3600, q = 1/60, 2pq = ~ 1/30) khi so sánh với tần số người mang bệnh 1/300
ở những người không có nguồn gốc Do Thái.
2. Những ngoại lệ cho trường hợp các tần số alen liên tục
a. Di truyền Drift trong quần thể nhỏ
Có những yếu tố ảnh hưởng rất lớn đến tần số alen của một dân số nhỏ so với ở một
dân số lớn. Nếu quần thể nhỏ, tác động ngẫu nhiên, như là việc gia tăng khả năng
sinh sản hoặc sự tồn tại của những cá thể mang một đột biến, việc xảy ra không liên
quan đến alen đột biến (mà sẽ được chọn lựa, không phải là một sự kiện ngẫu
nhiên), có thể làm tần số các alen thay đổi ở thế hệ kế tiếp. Ở một quần thể lớn,
cũng như việc tác động ngẫu nhiên sẽ được tính ra trung bình, nhưng ở một dân số
nhỏ, tần số alen sẽ bị biến đổi từ thế hệ này sang thế hệ khác bởi những thay đổi.
Hiện tượng này, được gọi là di truyền Drift, dùng để giải thích làm thế nào tần số
alen có thể thay đổi là kết quả của những thay đổi xảy ra tại bộ gien ở một quần thể
nhỏ.
b. Đột biến và chọn lọc
Ngược lại với việc giao phối chọn lọc có thể làm xáo trộn tần số tương quan của
các kiểu gien khác nhau theo dự đoán của cân bằng Hardy-Weinberg, sự thay đổi
trong tần số alen do chọn lọc hoặc đột biến thường xảy ra một cách từ từ, theo từng
bước nhỏ và gây ra độ lệch ít hơn khi sử dụng cân bằng Hardy-Weinberg (ít nhất là
đúng cho những trường hợp bệnh lặn). Tỉ lệ đột biến thường thấp hơn tần số của
các bệnh dị hợp tử lặn trên NST thường và thường những đột biến mới có ít ảnh
hưởng trong thời gian ngắn lên tần số alen ở các bệnh này. Ngoài ra, gần như
147
những alen lặn bị mất đi sẽ nằm ẩn đâu đó trong gien dị hợp tử và không phải là
mục tiêu để chọn lọc.
Kết quả là sự chọn lọc không có tác động lớn trong thời gian ngắn lên tần số của
các alen lặn này. Vì vậy, cân bằng Hardy-Weinberg có thể áp dụng ngay cho các
alen gây ra những bệnh lặn nghiêm trọng trên NST thường. Tuy nhiên, đối với bệnh
trội hoặc liên kết NST X, sự chọn lọc và đột biến sẽ làm xáo trộn tần số alen được
dự đoán theo cân bằng Hardy-Weinberg do làm giảm hoặc tăng đáng kể số kiểu
gien.
Cơ sở phân tử cho sự đột biến rất được quan tâm. Ở đây chúng ta xem khái niệm về
giá trị phù hợp (fitness), yếu tố chính để xác định một đột biến là việc mất đi một
cách đột ngột, dần trở nên ổn định trong quần thể hoặc thậm chí trở thành các alen
trội tại các locus có liên quan. Tần số của một alen trong quần thể đại diện cho sự
cân bằng giữa tốc độ những alen đột biến xuất hiện thông qua sự đột biến và tác
động của việc chọn lọc. Nếu một trong hai yếu tố đột biến hoặc hiệu quả chọn lọc
thay đổi, tần số alen dự kiến cũng sẽ thay đổi theo.
Mặc dù một alen được truyền cho thế hệ kế tiếp phụ thuộc vào giá trị phù hợp (f)
của nó, mà được sử dụng để đánh giá số con cháu của những người mang bệnh
sống sót đến tuổi sinh sản, so với nhóm chứng phù hợp. Nếu một alen đột biến có
khả năng là alen bình thường hiện diện trong thế hệ kế tiếp, giá trị f bằng 1. Nếu
alen đột biến gây chết hoặc vô sinh, việc chọn lọc sẽ chống lại nó hoàn toàn và giá
trị f bằng 0.
Một thông số liên quan là hệ số chọn lọc, s, là cách đánh giá sự mất đi giá trị phù
hợp và được định nghĩa là 1 - f, nghĩa là tỷ lệ các alen đột biến không truyền lại cho
thế hệ sau và bị mất đi do tác động của việc chọn lọc. Về mặt di truyền, một đột
biến xuất hiện làm mất khả năng sinh sản của một cá thể trưởng thành cũng như
việc gây chết hoặc là nguyên nhân gây sẩy thai sớm đều không có khả năng truyền
cho thế hệ sau. Giá trị phù hợp có nghĩa là như vậy, là kết quả của của sự sống còn
và khả năng sinh sản. Về mặt sinh học, giá trị phù hợp không mang ý nghĩa gì cho
trường hợp du nhập gien ngoại lai ngoại trừ một kết quả được đảm bảo: đó là khả
năng đóng góp vào vốn gien ở thế hệ tiếp theo.
c. Chọn lọc bệnh lặn
Việc chọn lọc chống lại các đột biến lặn có hại ít tác động lên tần số dân số của các
alen đột biến hơn là việc chọn lọc chống lại các đột biến trội bởi vì chỉ có một tỷ lệ
nhỏ các gien xuất hiện ở dạng đồng hợp tử và do đó có hiệu quả với áp lực chọn
148
lọc. Ngay cả khi xảy ra việc chọn lọc hoàn toàn chống lại thể đồng hợp tử (f = 0),
như trong nhiều trường hợp bệnh lặn gây chết trên NST thường, chắc chắn sẽ mất
nhiều thế hệ để làm giảm tần số gien vì hầu hết các alen đột biến ở dạng dị hợp tử
với giá trị phù hợp bình thường.
Ví dụ, tần số alen đột biến gây bệnh phenylketon niệu (PKU), q: là khoảng 1% dân
số da trắng. Hai phần trăm dân số (2 × p × q) là dị hợp tử, mang một alen đột biến,
trong khi chỉ có 1 cá nhân trong 10.000 (q2) là đồng hợp tử mang hai alen đột biến.
Tỷ lệ của những alen đột biến được cho bởi:
Như vậy, chỉ khoảng 1% tất cả các alen đột biến trong dân số nằm ở dạng đồng hợp
tử mang mầm bệnh và được tiếp xúc để chọn lọc nếu chế độ ăn uống điều trị không
phù hợp. Loại bỏ việc chọn lọc chống lại một bệnh lặn NST thường như bệnh PKU
do những điều trị thành công về mặt y học sẽ chỉ là làm chậm tác động lên việc gia
tăng tần số gien qua nhiều thế hệ. Vì vậy, nếu có sự giao phối ngẫu nhiên, có thể sử
dụng cân bằng Hardy-Weinberg cho các kiểu gien ở bệnh lặn trên NST thường,
mặc dù việc chọn lọc chống lại thể đồng hợp tử đối với alen lặn. Các mối tương
quan toán học giữa kiểu gien và tần số alen theo luật Hardy-Weinberg đảm bảo hầu
hết các yêu cầu thực tế ở các bệnh lặn.
d. Chọn lọc bệnh trội
Những alen đột biến trội được biểu hiện trực tiếp với việc chọn lọc, ngược lại với
những đột biến trên alen lặn, hầu hết nằm "ẩn" ở dạng dị hợp tử. Do đó, tác động
của việc chọn lọc và đột biến sẽ rõ ràng hơn và dễ dàng đánh giá hơn do các đặc
điểm nổi trội. Alen trội gây chết mang tính di truyền được biểu hiện để chọn lọc ở
thể dị hợp tử, có thể loại bỏ tất cả các alen gây bệnh ở một thế hệ. Một số bệnh
nhân mang những đặc điểm bệnh NST thường chiếm ưu thế với giá trị phù hợp
bằng không hoặc gần không và tạo ra kết quả mới nhiều hơn là từ các đột biến trên
NST thường chi phối (Bảng 9).
Trong một số trường hợp, các gien và các alen đột biến cụ thể được biết đến và các
kết quả nghiên cứu gia đình cho thấy đột biến mới xảy ra trên cá thể mang bệnh
không được thừa hưởng từ cha mẹ. Trong các điều kiện khác, các gien không được
biết, chịu sự tác động về tuổi tác từ người cha đã được xem xét cho thấy một đột
biến mới ở tế bào dòng tinh người cha là nguyên nhân dẫn đến bệnh. Ứng dụng để
tư vấn di truyền cho cha mẹ của một đứa trẻ với bệnh do NST thường chi phối,
149
trường hợp bệnh di truyền gây chết có nguy cơ phát sinh thấp vì cần phải có điều
kiện cho một đột biến độc lập khác phát sinh.
Acrodysostosis Nhiều bất thường bẩm sinh, đặc biệt là tay ngắn với những rối
loạn phát triển về xương, mũi nhỏ và đần độn
Apert syndrome Craniosynostosis, ngón tay cái và chân cái rất rộng, ổ mắt nông,
hypertelorism, thường xuyên, đần độn, đột biến ở gien thụ thể
yếu tố tăng trưởng 2 nguyên bào sợi. Rất hiếm khi một người bị
hội chứng dysmorphic có con cái, nếu có, 50% con cái bị bệnh.
Atelosteogienesis Gây chết sớm, có dạng chi ngắn còi cọc
Cornelia de Lange Chậm phát triển tâm thần, chi nhỏ, synophrys và bất thường
syndrome khác, nguyên nhân có thể là do sự đột biến trong gien NIPBL
Lenz-Majewski Xương dày, đặc; symphalangism; cutis laxa
hyperostosis syndrome
Osteogienesis imperfecta, Bệnh gây chết người DePerinatal, với một khiếm khuyết xảy ra
type 2 ở collagien type 1
Thanatophoric dysplasia Gây chết sớm, chi ngắn còi cọc do những đột biến ở gien thụ
thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 3
Bảng 9: Các bệnh xảy ra do những đột biến mới với giá trị phù hợp bằng không.
e. Đột biến và cân bằng việc chọn lọc ở bệnh di truyền trội
Nếu một bệnh trội nguy hiểm nhưng không gây chết người, người bệnh có khả
năng sinh sản nhưng đóng góp rất ít số con cái trung bình cho thế hệ sau, có nghĩa
là, giá trị phù hợp f có thể bị giảm. Như vậy đột biến bị mất đi thông qua việc chọn
lọc với một tốc độ tỷ lệ thuận với sự mất đi giá trị phù hợp của thể dị hợp tử. Tần số
của alen đột biến chịu trách nhiệm về các bệnh trong dân số hiện diện ở trạng thái
cân bằng giữa việc mất đi của các alen đột biến thông qua tác động của việc chọn
lọc và sự gia tăng của các alen đột biến do các đột biến xảy ra thường xuyên. Tần
số một alen ổn định đạt được ở bất cứ cấp độ cân bằng nào cũng có hai mặt đối lập:
một (chọn lọc), loại bỏ các alen đột biến từ bộ gien và một (đột biến mới) thêm một
đột biến mới trở lại bộ gien. Tỷ lệ đột biến cho một thế hệ, μ, tại một locus bệnh
phải phù hợp để tính toán cho tất cả các phần của các alen đột biến (tần số alen q)
bị mất do việc chọn lọc từ mỗi thế hệ. Vì vậy:
µ = sq
Khi một bệnh di truyền làm hạn chế khả năng sinh sản nghiêm trọng đến nỗi làm
cho giá trị phù hợp bằng không (s = 1), được xem như là một bệnh nguy hiểm gây
150
chết mang tính di truyền. Đối với một rối loạn gây chết mang tính di truyền trội,
mỗi alen trong quần thể phải có một đột biến mới vì không ai được thừa hưởng từ
cha mẹ. Trong trường hợp bệnh không phát triển sụn (achondroplasia), giá trị phù
hợp của người bệnh không phải bằng không nhưng chỉ có khoảng 1/5 số trẻ em
cũng như những người có tầm vóc bình thường trong dân số. Vì vậy, giá trị phù
hợp trung bình f là 0,20 và hệ số chọn lọc s là 0,80. Trong các thế hệ tiếp theo, chỉ
có 20% số alen achondroplasia hiện diện được truyền lại cho thế hệ tiếp theo. Bởi
vì tần số bệnh achondroplasia không giảm nên những đột biến mới thay thế cho
80% các gien bị đột biến trong dân số bị mất đi do quá trình chọn lọc.
Nếu giá trị phù hợp của những người bệnh đột ngột được cải thiện (ví dụ, do y học
phát triển), thì tỷ lệ mắc bệnh trong dân số sẽ gia tăng và đạt đến một trạng thái cân
bằng mới. Retinoblastoma (một loại bệnh ung thư ở võng mạc) và các khối u ở giai
đoạn phôi xuất hiện nhiều ở trẻ em là những ví dụ của các bệnh bây giờ đã được dự
báo rất nhiều, với kết quả dự đoán sẽ gia tăng tần số bệnh trong dân số. Tần số alen,
tỉ lệ đột biến và giá trị phù hợp có liên quan với nhau, do đó, nếu có hai trong số ba
đặc điểm này được biết, yếu tố thứ 3 có thể được ước tính.
f. Đột biến và cân bằng chọn lọc trong các đột biến lặn liên kết NST X
Đối với những kiểu hình liên kết NST X, y học quan tâm đến là những trường hợp
xảy ra ở thể lặn, hoặc gần như thế, việc chọn lọc xảy ra ở NST giới tính nam và
không xảy ra ở thể dị hợp tử nữ, trừ một phần nhỏ phụ nữ mang thể dị hợp tử với
giá trị phù hợp thấp. Chúng ta giả định rằng phụ nữ ở thể dị hợp tử có sức khỏe
bình thường. Bởi vì nam giới chỉ có một nhiễm sắc thể X và ở nữ có hai, bộ gien
của các alen liên kết X trong toàn bộ bộ gien của dân số sẽ được phân chia, với một
phần ba số alen đột biến hiện diện ở nam giới và hai phần ba ở nữ. Như chúng ta đã
xem trong trường hợp đột biến trội xảy ra trên NST thường, các alen đột biến bị
mất đi thông qua việc chọn lọc phải được thay thế bởi những đột biến mới xảy ra
thường xuyên để duy trì tỷ lệ mắc bệnh được quan sát. Nếu tỷ lệ mắc một căn bệnh
liên kết X nguy hại là không thay đổi và việc chọn lọc đang có hoạt động chống lại,
NST giới tính ở nam giới, tỷ lệ đột biến, μ, phải bằng hệ số lựa chọn, s, thời gian q,
tần số alen, chỉ 1/3 việc chọn lọc hoạt động diễn ra trên một phần ba các alen đột
biến trong dân số, có nghĩa là, chỉ hiện diện ở nam giới. Vì vậy:
µ = sq/3
Đối với một bệnh di truyền gây chết người liên kết X, s = 1 và 1/3 tất cả các bản
sao của gien đột biến mang mầm bệnh bị mất đi từ mỗi thế hệ. Vì vậy, 1/3 những
151
người mang bệnh gây chết người liên kết X được cho là có mang một đột biến mới
và các bà mẹ của họ bình thường về mặt di truyền có nguy cơ truyền bệnh thấp nếu
có con với người bị cùng loại bệnh. Trong những loại bệnh ít nghiêm trọng như
bệnh hemophilia A, tỷ lệ những người bệnh mang các đột biến mới ít hơn 1/3 (hiện
nay khoảng 15%). Do việc điều trị bệnh hemophilia được cải thiện rất tốt, tổng tần
số các alen đột biến được dự đoán sẽ tăng tương đối nhanh và đạt một trạng thái
cân bằng mới, như trong trường hợp các bệnh do NST thường chi phối. Giả sử tỷ lệ
đột biến tại locus này vẫn như nhau, tỷ lệ người bệnh hemophilia do một đột biến
mới này sẽ giảm, mặc dù tỷ lệ mắc bệnh tăng lên. Như một sự thay đổi có ý nghĩa
quan trọng để tư vấn di truyền cho những bệnh này.
g. Di cư và dòng chảy gien (gene flow)
Di cư có thể thay đổi tần số alen bởi quá trình gene flow, được định nghĩa như là sự
khuếch tán chậm của các gien qua một hàng rào cản. Dòng chảy gien thường liên
quan đến dân số lớn và làm thay đổi dần tần số gien. Các gien của quần thể di cư
với đặc tính tần số alen riêng biệt của chúng dần sáp nhập vào hệ gien của dân số
mà họ đã di chuyển đến. (Thuật ngữ di cư được sử dụng ở đây theo nghĩa rộng là
vượt qua một hàng rào sinh sản, có thể là chủng tộc, sắc tộc, văn hóa và không nhất
thiết phải về địa lý và yêu cầu chuyển đổi vật lý từ vùng này sang vùng khác).
Tần số alen bị mất 32 cặp base của gien thụ thể cytokine CCR5, ΔCCR5, đã được
nghiên cứu trong nhiều quần thể trên toàn thế giới. Tần số alen ΔCCR5 là cao nhất,
khoảng 10%, ở Tây Âu và Nga và khoảng vài phần trăm ở Trung Đông và ở Ấn
Độ. Alen ΔCCR5 gần như không thấy xuất hiện ở châu Phi và vùng Viễn Đông,
cho rằng đột biến này có nguồn gốc từ người da trắng và phát tán theo hướng đông
của dân số (Hình 48).
Một ví dụ khác của gene flow giữa các nhóm dân cư được phản ánh trong tần số
các alen đột biến đặc biệt gây bệnh PKU. Có bằng chứng rõ ràng rằng các đột biến
thường gặp nhất xuất xứ từ Celtic. Những đột biến tương tự bây giờ cũng phát triển
trong nhiều nhóm dân cư trên khắp thế giới. Sự hiện diện của các alen PKU giống
nhau trong những quần thể khác nhau phản ánh sự di chuyển địa lý của người
Celtic.
Vì vậy, tần số bệnh PKU là khoảng 1/4500 tại Ireland, nhưng bệnh này dần dần ít
phổ biến trên khắp miền bắc và miền nam châu Âu. Hiện có rất ít gene flow ở khu
vực Đông Á, tỉ lệ mắc bệnh PKU tại Nhật Bản chỉ khoảng 1/109.000.
152
Hình 48: Tần số alen ΔCCR5 ở nhóm dân cư từ Châu Âu, Trung Đông và tiểu
lục địa
TÓM TẮT
Di truyền học quần thể là môn học nghiên cứu số lượng về sự phân bố của các biến
đổi di truyền trong dân số. Định luật Hardy-Weinberg có hai thành phần quan
trọng. Đầu tiên là một số điều kiện giả định, một mối quan hệ đơn giản tồn tại giữa
tần số các alen và tần số kiểu gien trong một quần thể. Thành phần thứ hai là nếu
tần số alen không thay đổi từ thế hệ này sang thế hệ khác, tỷ lệ tương đối của các
kiểu gien cũng sẽ không thay đổi, Định luật Hardy-Weinberg phát biểu rằng tần số
của ba kiểu gien AA, Aa và aa được diễn đạt bởi công thức nhị thức mở rộng:
(p + q)2 = p2 + 2pq + q2
Trong thực tế, một số những vi phạm làm phá vở những giả định về giao phối ngẫu
nhiên gây ra sự chênh lệch lớn về tần số các cá thể đồng hợp tử mang một tính
trạng lặn trên NST thường mà chúng ta có thể mong đợi từ tần số alen dân số. Mặt
khác, những thay đổi tần số alen do sự chọn lọc, sự đột biến hoặc sự di cư thường
gây ra nhiều sai lệch nhỏ cho cân bằng Hardy-Weinberg.
153
1. Một người đàn ông bị bệnh hemophilia kết hôn với một người phụ nữ không có
mang alen của bệnh này. Khả năng họ sẽ có con gái bị bệnh là:
A. 0%
B. 25%
C. 50%
D. 75%
E. 100%
2. Bệnh mù màu phổ biến ở nam giới hơn nữ giới là do:

A. Đàn ông là những người mang mầm bệnh
B. Phụ nữ có miễn dịch tự nhiên với bệnh
C. Alen gây bệnh mù màu liên kết với NST Y
D. Alen gây bệnh mù màu liên kết với NST X
3. Một người đàn ông bị bệnh mù màu có thể chuyển alen liên kết giới tính bệnh
của chính người này cho:
A. Chỉ cho con gái
B. Chỉ cho con trai
C. Cả con trai và con gái
D. 50% con trai bị bệnh
ĐÁP ÁN : 1. A; 2. D; 3. A

Nussbaum et al (2007). Genetics in Medicine, 7 Edition. Saunders, Inc.
Mathew B. Hamilton (2009). Population Genetics. John Wiley & Son Ltd.
Phillip E. Pack (2001). CliffsAPª Biology, 2nd Edition. Hungry Minds, Inc.
154
BÀI 10: NGUYÊN LÝ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ
DI TRUYỀN
DÀN BÀI
I. Chẩn đoán bệnh di truyền

1. Bệnh sử
2. Tiền sử
3. Khám lâm sàng
4. Xét nghiệm
5. Xét nghiệm gien
6. Chẩn đáon tiền sanh
II. Điều trị bệnh di truyền
1. Các phương pháp diều trị thông thường
2. Thay gien bệnh bằng một gian lành
3. Bổ sung sản phẩm nhân tạo của gien
4. Tác động lên chuyển hóa
5. Thay đổi điều kiện môi trường
6. Phẫu thuật sửa chữa
I. CHẨN ĐOÁN BỆNH DI TRUYỀN:

Có nhiều loại bệnh di truyền khác nhau, trong đó có thể có vai trò của môi trường
hoặc không. Do đó, việc sử dụng các công cụ chẩn đoán thường thay đổi tùy theo
loại bệnh (bệnh đơn gien, bệnh nhiễm sắc thể, bệnh di truyền đa yếu tố …). Tuy
nhiên, việc chẩn đoán bệnh di truyền thường sử dụng 5 công cụ rất quen thuộc với
tất cả các bác sĩ: (1) Bệnh sử; (2) Tiền sử; (3) Khám lâm sàng; (4) Các xét nghiệm
thông thường và (5) Phân tích gien. Ngoài ra, chẩn đoán tiền sanh nhằm xác định
nguy cơ mắc bệnh của bào thai cũng là một công việc thường làm của các bác sĩ
chuyên khoa sản, nhi và di truyền.
155
1. Bệnh sử
Cần khai thác tất cả các triệu chứng một cách tỉ mỉ như thời gian khởi phát bệnh,
triệu chứng xuất hiện đầu tiên, diễn tiến tiếp theo và cả những điều trị đã có …
Thông qua bệnh sử, người ta có thể khu trú phạm vi chẩn đoán và tiết kiệm được
thời gian lẫn tiền bạc trong việc xác định bệnh. Ví dụ, một trẻ hay bị chảy máu
chân răng, các vết thương rất lâu cầm máu dù đã được điều trị tích cực … có thể
giúp nghĩ đến bệnh “máu không đông” (Hemophilie A và Hemophilie B). Hoặc
một trẻ khi sinh có trán nhô, hàm rộng, tai lớn, tinh hoàn to, về sau, trẻ phát triển
tâm thần chậm hơn với trẻ khác cùng lứa tuổi có thể giúp nghĩ đến hội chứng “X-dễ
gãy” (X-fragile syndrome), hoặc một nữ có màng da ở cổ, khi dậy thì không có
kinh nguyệt, có thể nghỉ đến hội chứng Turner …
2. Tiền sử
Đối với bản thân người bệnh: cần khai thác kỹ thời điểm chào đời (cân nặng, sanh
khó hay dễ, có bị “ngộp” không… ) và các thuốc thường dùng …
156
Đối với gia đình: quan trọng nhất là khai thác và vẽ cây gia hệ. Cây gia hệ phải chi
tiết, gồm tên tuổi từng cá nhân, tình trạng hôn nhân, tình trạng mắc bệnh, còn sống
hay đã chết, nếu chết thì do nguyên nhân gì … Cây gia hệ càng chi tiết và có càng
nhiều thế hệ thì càng có giá trị chẩn đoán và giúp ích rất nhiều cho việc đánh giá
nguy cơ.
3. Khám lâm sàng

Cần khám kỹ tất cả các cơ quan: tim mạch, tiêu hoá, hô hấp, thần kinh, xương
khớp, tiết niệu và bộ phận sinh dục, cần đo các chỉ số vòng đầu, vòng ngực, bụng
… Một số bệnh di truyền có các đặc điểm hình thái rất dễ nhận biết vì có nhiều
triệu chứng lâm sàng tập hợp thành hội chứng như hội chứng Down, hội chứng
“mèo kêu” …
4. Xét nghiệm
157
Cần làm một số xét nghiệm thông thường nhằm đánh giá chung về tình hình sức
khoẻ của bệnh nhân và phát hiện các biến chứng của bệnh nếu có. Trong một số
trường hợp cũng phải thực hiện các xét nghiệm chuyên biệt và đắt tiền như làm tinh
đồ…
5. Xét nghiệm gien

Đây là xét nghiệm chuyên biệt và rất có giá trị, chỉ sử dụng sau khi đã thực hiện
đầy đủ các bước trên và đã có hướng chẩn đoán bệnh vì rất đắt tiền. Do đó, xét
nghiệm này chỉ sử dụng trong trường hợp cần thiết và thường được chỉ định bởi các
bác sĩ di truyền.
6. Chẩn đoán tiền sanh
Đây là một lĩnh vực rất rộng và quan trọng. Một cách tóm tắt, người ta thường sử
dụng các công cụ như siêu âm, chọc hút ối, sinh thiết nhau, sinh thiết dây rốn hoặc
sinh thiết bào thai để chẩn đoán các bệnh di truyền của bào thai. Chẩn đoán tiền
sanh thường được đặt ra đối với các bà mẹ lớn tuổi sinh con so, hoặc trong gia đình
có người mắc bệnh di truyền hoặc nghi ngờ bào thai mắc bệnh không chữa được
(thông qua các xét nghiệm thông thường)…
Ví dụ, các bà mẹ trên 40 tuổi có nguy cơ sanh con mắc hội chứng Down là 1/100.
Như vậy các bà mẹ này sẽ được lấy máu xét nghiệm để xác định có thể có con mắc
hội chứng Down hay không. Sau đó, người ta sẽ kiểm tra lại bằng siêu âm, và cuối
cùng vào tuần lễ thứ 15-16, sẽ chọc dò túi ối để lấy tế bào thai nhi làm các xét
nghiệm tế bào học (tìm nhiễm sắc thể 21)…
158
II. ĐIỀU TRỊ BỆNH DI TRUYỀN
Việc điều trị bệnh di truyền nhằm 3 mục đích: (1) kéo dài đời sống bệnh nhân; (2 )
giúp người bệnh có thể có con bình thường và; (3) giúp cho họ có thể tái hoà nhập
xã hội. Tuy nhiên, bệnh di truyền hầu như không điều trị được, trong hầu hết các
trường hợp chỉ là điều trị triệu chứng. Do đó, muốn làm giảm các bệnh di truyền,
biện pháp chủ yếu và hữu hiệu nhất vẫn là phòng ngừa.
Trong một số ít trường hợp, người ta có thể can thiệp vào bệnh lý di truyền ở một
mức độ nhất định nào đó. Vì có nhiều loại bệnh di truyền khác nhau, nên các biện
pháp can thiệp cũng thay đổi theo từng loại bệnh. Một cách tổng quát, người ta
thường có hai bước tiến hành song song nhau: (1) điều trị các khó chịu chính của
người bệnh trong cuộc sống hàng ngày (điều trị triệu chứng, điều trị tổng quát) và
(2) tác động lên ngay chổ sai lệch trong bộ máy di truyền. Như ta đã biết, một gien
sẽ cho ra một hoặc nhiều sản phẩm khi dịch mã. Sản phẩm này hoặc sẽ tác động lên
quá trình chuyển hoá, hoặc tác động lên một hoạt động của cơ quan hoặc tác động
lên kiểu hình của cơ thể. Như vậy, việc điều trị có thể là thay thế gien bị bệnh, hoặc
bổ sung các sản phẩm bị thiếu hụt của gien này, hoặc tác động lên giai đoạn chuyển
hoá, hoạt động cơ quan hay dùng phẫu thuật để sửa chữa kiểu hình bị sai lệch.
Các phương pháp thường sử dụng trong điều trị bệnh di truyền:
1. Điều trị tổng quát

2. Thay gien bệnh bằng một gien lành
159
4. Tác động lên chuyển hoá
5. Thay đổi điều kiện của môi trường
GIEN
SẢN PHẨM CỦA GIEN
CHUYỂN HOẠT ĐỘNG HÌNH THÁI

HOÁ CƠ QUAN
1. Các phương pháp điều trị thông thường

Các biện pháp điều trị triệu chứng nhằm mục đích làm cho người bệnh có thể tái
hoà nhập với xã hội. Ví dụ, đối với một bệnh nhân tiểu đường, việc sử dụng các
thuốc chống tiểu đường giúp cho bệnh nhân sống thoải mái hơn và có thể làm việc
bình thường được.
Trong quá trình điều trị, người bác sĩ sử dụng các xét nghiệm và thuốc như trong
các trường hợp bệnh lý khác, nghĩa là, không sử dụng bất kỳ phương tiện đặc biệt
nào của ngành di truyền phân tử. Như vậy, việc điều trị bệnh di truyền không chỉ
liên quan đến các bác sĩ di truyền mà còn có thể liên quan đến tất cả các bác sĩ
thuộc các chuyên khoa khác nhau.
2. Thay gien bệnh bằng một gien lành

Hiện nay, người ta có thể thay một gien bị bệnh bằng một gien lành nhân tạo. Nhờ
quá trình phân tích gien, người ta có thể biết được gien bị đột biến ở điểm nào và
trật tự của điểm đó ở một gien bình thường. Vì virus có thể xâm nhập dễ dàng vào
tế bào cơ thể người, do đó người ta sẽ đưa vào cơ thể bệnh nhân một loại virus
không gây nguy hiểm nào đó và virus này đã được mang một gien lành. Như vậy,
khi virus xâm nhập vào tế bào, nó cũng sẽ mang theo gien lành vào tế bào. Trong tế
bào, khi virus sinh sản, các gien của nó cùng gien lành cũng sẽ được nhân lên và
như vậy gien lành sau đó được giải mã cho ra các sản phẩm thiếu hụt của gien
160
bệnh. Tuy nhiên, việc kiểm soát các virus, việc đưa gien vào các tế bào sinh dục
cũng đặt ra rất nhiều vấn đề về kỹ thuật cũng như y đức.

Phương pháp này đơn giản hơn thay gien, người ta có thể đưa vào định kỳ lượng
sản phẩm thiếu hụt của gien bệnh. Tuy nhiên việc bào chế cũng khá tốn kém và
phải bổ sung liên tục suốt đời gây cản trở cho quá trình tái hoà nhập của bệnh nhân
rất nhiều.
4. Tác động lên chuyển hoá

Phương pháp này tương tự phương pháp trên.
5. Thay đổi điều kiện của môi trường

Vì có rất nhiều bệnh di truyền chịu ảnh hưởng của môi trường nên việc kiểm soát
và tạo môi trường thuận lợi cũng rất quan trọng. Ví dụ, bệnh nhân mắc hội chứng
Down (Trisomy 21) cần được sống trong một môi trường ít khói bụi vì họ rất dễ
viêm nhiễm đường hô hấp trên dẫn đến giảm tuổi thọ…

Đây là phương pháp điều trị hữu hiệu đối với các bệnh di truyền chỉ có biến đổi về
hình thái. Sau mổ, bệnh nhân có thể có cuộc sống bình thường, tuy nhiên nguy cơ
sanh con mắc bệnh vẫn không giảm. Ví dụ, tật hở hàm ếch là bệnh di truyền đa yếu
tố có thể giải quyết dứt điểm bằng phẫu thuật …
161
BÀI 11: DỰ PHÒNG VÀ THAM VẤN DI TRUYỀN
DÀN BÀI
I. Đại cương
II. Tầm soát gien
III. Chẩn đoán tiền sản
IV. Tạo môi trường sống tối ưu
V. Tham vấn di truyền
1. Quá trình tham vấn di truyền
2. Xác định nguy cơ tái phát
3. Giải quyết nguy cơ tái phát trong gia đình
4. Khía cạnh tâm lí trong tham vấn di truyền
MỤC TIÊU
Học xong phần này, sinh viên sẽ có khả năng:
- Giải thích các biện pháp dự phòng di truyền

- Nêu các chỉ định chẩn đoán tiền sản
- Giải thích các chỉ định tham vấn di truyền
- Nêu các bước tham vấn di truyền
- Áp dụng cách tính nguy cơ di truyền tái phát theo định luật Mendel trong
lâm sàng
I. ĐẠI CƯƠNG
Có hơn 6000 bệnh di truyền khác nhau và hầu hết đều không thể hoặc rất khó điều
trị. Như chúng ta đã biết, việc điều trị trong đa số trường hợp chỉ là tạm thời hoặc
làm giảm thiểu các khó chịu, còn điều trị đặc hiệu như liệu pháp thay gien rất tốn
kém và khó thực hiện. Ngoài ra, bệnh di truyền gây ảnh hưởng rất nặng nề đến cá
nhân, gia đình người bệnh cũng như cho quần thể. Người bệnh ngoài việc phải gánh
chịu những khó chịu của căn bệnh, họ còn mang một tâm lý tật nguyền nặng nề,
cũng như rất khó hoà nhập với cộng đồng và xã hội. Hơn nữa, ngoại trừ các bệnh di
162
truyền theo tính trội, hầu hết các bệnh di truyền đều xuất hiện một cách bất ngờ
trong cuộc sống nên gây rất nhiều khó khăn trong dự phòng. Chính vì những lý do
trên mà việc phòng ngừa bệnh di truyền đặc biệt quan trọng và mang lại lợi ích cho
cộng đồng một cách đáng kể bằng cách:
- Giảm thiểu tần suất mắc bệnh theo thời gian

- Giảm chi phí điều trị cho ngành y tế
- Giảm gánh nặng cho gia đình và xã hội
Các biện pháp dự phòng chính bao gồm:
- Tầm soát gien (genetic screening)

- Chẩn đoán tiền sanh (prenatal diagnosis)
- Tạo một môi trường sống tối ưu (good environment)
- Tham vấn di truyền (counseling)
II. TẦM SOÁT GIEN

Gồm hai loại:
1. Tầm soát người bệnh đồng hợp tử lặn:

- Thường được áp dụng ở các trẻ sơ sinh
- Sử dụng một số xét nghiệm thông thường, ít tốn kém
- Tầm soát trên dân số có nguy cơ cao
Việc tầm soát nhằm mục đích có chẩn đoán và kế hoạch điều trị sớm, cũng như
hướng dẫn gia đình người bệnh hiểu được tình trạng và các vấn đề có thể xảy ra cho
người bệnh. Ngoài ra, việc chẩn đoán cũng giúp cho cha mẹ bệnh nhi có được quyết
định sinh con tiếp theo hay không và chọn lựa các biện pháp ngừa thai, chẩn đoán
tiền sanh.
2. Tầm soát người dị hợp tử mang gien lặn

Thường được áp dụng tùy theo từng quần thể, từng vùng hay từng quốc gia. Một số
bệnh di truyền thường có tần suất cao trong quần thể này so với quần thể khác. Tầm
soát cần thiết để chẩn đoán tiền sản và tiền làm tổ. Ví dụ Thalassemia (bệnh thiếu
máu tán huyết) là bệnh thường gặp nhất ở người Địa trung hải, đông nam á, Trung
quốc…Tần suất người mang gien ở châu Á từ 1-2%.
163
III. CHẨN ĐOÁN TIỀN SẢN
Trong quá trình khám thai, bác sĩ sản khoa có thể phối hợp với nhà di truyền cung
cấp kiến thức cho sản phụ về bệnh lí di truyền, kiểu bệnh, tần suất người lành mang
gien bệnh, nguy cơ tái phát, xét nghiệm chẩn đoán di truyền (chọc ối, sinh thiết giai
nhau, chọc hút máu cuống rốn). Vai trò chính của nhà tham vấn di truyền là nhận
được thông tin chi tiết của 3 thế hệ và bệnh sử gia đình để có thể xác định nguy cơ.
Những trường hợp cần tham vấn tiền sản:
- Mẹ lớn tuổi (>34 tuổi)

- Sàng lọc huyết thanh lệch bội NST dương tính
- Bệnh nhân hoặc thành viên trong gia đình có rối loạn di truyền theo quy luật
Mendel
- Tiền căn sinh con bị rối loạn nhiễm sắc thể
- Bệnh sử gia đình có người chậm phát triển tâm thần hay di tật bẩm sinh
- Phát hiện dị tật thai trên siêu âm
- Sảy thai liên tiếp
- Vô sinh
- Chủng tộc có nguy cơ mang một số rối loạn di truyền
- Mẹ tiếp xúc với yếu tố gây quái thai
- Cha mẹ quan tâm đến những vấn đề này.
- Đồng huyết thống
IV. TẠO MÔI TRƯỜNG SỐN TỐI ƯU

Thực hiện các biện pháp chống ô nhiễm môi trường (khói bụi, tia xạ, tia cực tím,
tiếng ồn …), có các quy định rõ ràng về an toàn lao động…
V. THAM VẤN DI TRUYỀN

Là quá trình thông tin liên quan đến vấn đề của con người liên quan đến sự xảy ra
và nguy cơ xảy ra của các rối loạn di truyền trong gia đình.
Tham vấn di truyền không chỉ hạn chế ở việc cung cấp thông tin và tính toán nguy
cơ bệnh mà hơn nữa công việc này còn là quá trình khám phá và thông tin.
164
1. Quá trình tham vấn di truyền
a. Chỉ định
- Tiền căn sinh con dị tật bẩm sinh, chậm phát triển tâm thần, hở đốt sống thần
kinh, sứt môi hở hàm ếch.
- Gia đình có 1 số bệnh di truyền như bệnh xơ nang, tiểu đường, hội chứng
gãy nhiễm sắc thể X.
- Chẩn đoán tiền sản
- Đồng huyết thống
- Tiếp xúc với hóa chất gây quái thai, thuốc, rượu
- Sảy thai liên tiếp
- Có các bất thường về di truyền
b. Quá trình tham vấn
Hỏi bệnh sử gia đình, chủng tộc; thông báo cho cha mẹ về nguy cơ di truyền của họ
và các thành viên trong gia đình, đề nghị thêm các xét nghiệm di truyền hay các xét
nghiệm tiền sản để giảm nguy cơ bệnh tật.
Thông thường, tham vấn di truyền cho bất kỳ đối tượng nào cũng gồm nhiều lần
gặp gỡ, tiếp xúc vì các thắc mắc, câu hỏi thường không đến cùng một lúc mà
thường nảy sinh trong thực tế hoặc một thời gian sau. Một cách tổng quát, những
vấn đề thường được quan tâm như sau:
- Có phải là bệnh di truyền không?

- Bệnh có thể điều trị được không?
- Bệnh này do cha hay mẹ?
- Có sinh con tiếp được không?
- Việc kết hôn nên như thế nào?
Để trả lời được các câu hỏi trên, người tham vấn phải thực hiện tuần tự các bước sau:
- Chẩn đoán lâm sàng bệnh / khuyết tật

- Xác định bệnh / khuyết tật bằng các xét nghiệm
- Lập cây gia hệ
- Xác định kiểu di truyền, người mang gien
- Tính tỷ suất nguy cơ
- Tìm hiểu các yếu tố khác có liên quan (môi trường, thói quen …)
- Xác định nguy cơ của thai
165
- Giải thích, trò chuyện với người được tham vấn
- An ủi, đồng cảm (ví dụ: nhiều người mắc, giàu nghèo như nhau)
c. Mục tiêu của tham vấn di truyền
Là cung cấp thông tin và hỗ trợ gia đình về nguy cơ đang có hay những người đã bị
khiếm khuyết di truyền. Tham vấn di truyền có thể giúp cá nhân và gia đình những
vấn đề sau:
- Hiểu được các chẩn đoán, kiểu rối loạn và những phương pháp điều trị đã có
- Hiểu được kiểu di truyền các rối loạn và nguy cơ tái phát đối với các thành
viên trong gia đình
- Hiểu được các lựa chọn liên quan với nguy cơ tái phát
- Xác định các giá trị, niềm tin, mục tiêu và các mối quan hệ bị các yếu tố
nguy cơ ảnh hưởng
- Lựa chọn hành động phù hợp để đánh giá nguy cơ, mục tiêu của gia đình,
chủng tộc, tôn giáo.
Người tham vấn di truyền không khuyên bệnh nhân nên làm xét nghiệm hay lựa
chọn điều trị mà chỉ cung cấp thông tin và hỗ trợ bệnh nhân trong quá trình đưa ra
quyết định thích hợp nhất cho bệnh nhân và gia đình họ.
2. Xác định nguy cơ tái phát
Là công việc quan trọng trong tham vấn di truyền. Tính nguy cơ lí tưởng dựa
truyền tự nhiên của bệnh, cây gia hệ của bệnh nhân cần tham vấn. Những
tham vấn di truyền là họ hàng của người có rối loạn di truyền, con cái trong
lai của những người mang rối loạn di truyền và trong gia đình có các rối loạn
sắc thể thường trội hay nhiễm sắc thể giới tính. Khi rối loạn di truyền là loại
gien, nguy cơ tái phát cho các thành viên trong gia đình có thể tính toán dựa
quy luật Mendel. Trái lại, trong các trường hợp người mang đột biến có biểu
thay đổi hay bệnh có những đột biến mới việc tính toán nguy cơ ít thích hợp.
những trường hợp này, tính toán nguy cơ theo định luật mendel sẽ được điều
theo số trung bình xác suất có điều kiện đối với cây gia hệ, có thể tăng hay
nguy cơ theo nguy cơ mendel. Trái với rối loạn đơn gien, cơ chế di truyền rối
nhiễm sắc thể và các tính trạng phức tạp thì vẫn chưa được hiểu rõ và tính
tái phát dựa trên những dữ kiện nghiên cứu về tần suất và tái phát rối loạn di
có kiểu hình giống nhau (
166
Hình 49). Tuy nhiên, một số kiểu hình đặc biệt không tính toán được nguy cơ hay
gây ra do các nguyên nhân khác nhau, tần suất khác nhau việc tính nguy cơ không
thể thực hiện được.
167
a. Tính nguy cơ khi kiểu di truyền theo định luật Mendel:
Đây là phương pháp đơn giản nhất để tính nguy cơ cho các thành viên trong gia
đình. Ví dụ 2 vợ chồng đều mang dị hợp tử của bệnh di truyền trên nhiễm sắc thể
thường lặn, nguy cơ có con bị bệnh mang cả 2 gien lặn của cha mẹ là ¼ (Hình
50A). Nếu cha mẹ đã có 6 con không bị bệnh thì nguy cơ cho thai kì tiếp theo vẫn
là ¼ (Hình 50B).
1
`
Hình 49: Tính nguy cơ theo phỏng đoán. Trong gia đình có con bị những rối
loạn đa yếu tố hoặc rối loạn nhiễm sắc thể. Nếu con trước bị hở đốt sống thần
kinh, nguy cơ của con tiếp theo sẽ là 4%. Nếu đã sinh con bị hội chứng Down,
nguy cơ sinh con tiếp theo bị Down là 1%.
b. Tính nguy cơ sử dụng xác suất có điều kiện khi kiểu gien thay đổi
Trong những trường hợp kiểu gien của những thành viên trong gia đình không xác
định được, nguy cơ tái phát sẽ khác nhau tùy vào người đi tham vấn là người có
mang allele bất thường bệnh di truyền hay không. Ví dụ: một phụ nữ muốn biết
nguy cơ sẽ có con bị bệnh u sợi (cystic fibrosis) hay không khi lấy chồng mới vì
con với người chồng trước đã bị bệnh này. Nguy cơ của người chồng tiếp theo có
phải là người lành mang gien bệnh tùy thuộc vào chủng tộc. Ví dụ người da trắng,
xác suất người lành mang gien bệnh là 1/22. Do đó xác suất để 1 người lành mang
gien bệnh đã biết kết hôn với một người không biết kiểu gien có con bị bệnh cystic
fibrosis trong trường hợp này là 1/22 x 1/4 = 1/88 (Hình 51C). Nếu chồng là người
không mang gien bệnh thì nguy cơ sinh con bị bệnh =0. Tuy nhiên trong trường
hợp khác, ví dụ cặp vợ chồng có biết là người mang gien, nhưng chồng không biết
và họ đã có 6 con khỏe mạnh để tính nguy cơ cho con tiếp theo sẽ dựa vào xác xuất
có điều kiện (phân tích Bayesian), phương pháp này sử dụng thông tin từ kiểu gien
trong cây gia hệ để xác định xác suất tương đối, ví dụ trong trường hợp đã sinh 6
con bình thường, nguy cơ sinh con tiếp theo bình thường là 1/476 (Hình 51D).
168
169
c. Xác định các trường hợp có thể xảy ra
Tính toán nguy cơ sử dụng cách tính xác suất Baye. Đầu tiên liệt kê tất cả kiểu
gien đại diện cho từng cá nhân trong cây gia hệ:
- A: II-2 là người mang gien, nhưng người tham vấn thì không
- B: II-2 và người tham vấn đều là người mang gien
- C: II-2 không phải là người mang gien và người tham vấn cũng vậy.
1/4 6
1/4
A B
Hình 50: Di truyền theo định luật Mendel
1 2 1 2

1/88 6 1/476
C D
Hình 51: Cây gia hệ cho thấy di truyền lặn NST thường có các nguy cơ tái phát
khác nhau
Đầu tiên vẽ cây gia hệ (Hình 52), viết xác suất của II-2 xem có phải là người mang
gien hay không. Vấn đề này liên quan đến xác suất trước đó, tùy thuộc vào II-2 có
bị di truyền đột biến từ mẹ hay không (I-1). Bước tiếp theo, viết xác suất của từng
người qua các thế hệ III-1 đến III-4 là những người có bệnh hay không tùy thuộc
vào II-2 là người mang gien hay không. Nếu II-2 là người mang gien trong trường
hợp A và B, cơ hội để III-1 đến III-4 không bị bệnh là ½ cho mỗi con trai và (½)4
cho 4 trường hợp. Trong trường hợp C, vì II-2 không phải là người mang gien nên
tất cả con đều không bị bệnh. Tương tự, tiếp theo viết xác suất của người III-5
170
(người đi tham vấn). Trong trường hợp A, cô không mang đột biến di truyền từ mẹ
với xác suất là ½. Trong trường hợp B, cô mang di truyền đột biến từ mẹ cũng với
xác suất ½. Trong trường hợp C, mẹ cô không mang đột biến và cô cũng sẽ là người
không mang đột biến. Chúng ta nhân xác suất trước đó và xác suất có điều kiện sẽ
được xác suất kết hợp trong các trường hợp A,B,C. Cuối cùng chúng ta xác định
một phân số xác suất kết hợp tổng cộng gọi là xác suất sau trong từng trường hợp.
Trong trường hợp B, xác suất sau của III-5 là người mang gien là:
B
C
A B
Hình 52: Cây gia hệ tính xác suất theo Baye

Trong trường hợp B, thêm 1 người con sinh ra không bị bệnh, nguy cơ của III-5 là
người mang gien giảm xuống. Tuy nhiên nếu II-2 có con bị bệnh và II-2 là người
mang gien, xác suất của III-5 sẽ là ½. Tương tự nếu III-5 có con bị bệnh, III-5 chắc
chắn là người mang gien.
Khi III-5 đi tham vấn di truyền, cô ấy đã có 4 anh em trai không bị bệnh, sau khi
phân tích được thực hiện sẽ tính toán được nguy cơ III-5 là người mang gien và tính
được nguy cơ III-5 có con đầu tiên bị hemophili A là 1/34 x 1/4.
d. Ứng dụng di truyền phân tử để xác định nguy cơ tái phát
Nhiều bệnh di truyền có thể phát hiện trực tiếp người mang gien và người bệnh qua
phân tích DNA, cải thiện rất nhiều trong lãnh vực chẩn đoán tiền sản trong một số
171
trường hợp có thể phát hiện chính xác 100%. Có 2 cách xác định nguy cơ chính
bằng phân tích DNA. Phương pháp thứ nhất là phát hiện đột biến trực tiếp trên bệnh
nhân và các thành viên trong gia đình, phương pháp này sử dụng cho các đột biến
hay các gien bệnh đã biết trước. Phương pháp thứ 2 là nghiên cứu liên kết gien dựa
vào các maker xung quanh vùng cần nghiên cứu (flanking marker) đối với các đột
biến không biết trước.
e. Xác định nguy cơ tái phát theo kinh nghiệm
Tham vấn đối với các rối loạn phức tạp
Nhà tham vấn di truyền có thể gặp nhiều rối loạn không phải do di truyền đơn gien.
Lúc này nhà tham vấn di truyền phải đưa ra các ước tính nguy cơ, các thành phần di
truyền trong một số bệnh như: sứt môi chẻ vòm hầu, bệnh tim bẩm sinh, thoát vị
màng não tủy, bệnh mạch vành…Trong những trường hợp này nguy cơ tái phát của
thế hệ thứ nhất của người bệnh cao hơn trong dân số. Trong trường hợp này nguy
cơ tái phát dựa vào sự ước tính theo kinh nghiệm bằng cách nghiên cứu nhiều gia
đình và quan sát tần suất các rối loạn xảy ra. Nhà tham vấn di truyền phải sử dụng
cách ước tính nguy cơ theo kinh nghiệm cho gia đình đặc biệt. Nguy cơ ước tính
theo kinh nghiệm là một nhóm rối loạn khác nhau có cơ chế di truyền khác nhau.
Trong bất cứ gia đình nào, nguy cơ tái phát có thể cao hơn hay thấp hơn nguy cơ
trung bình. Nguy cơ tái phát theo kinh nghiệm dựa vào bệnh sử để dự đoán nguy cơ
xảy ra trong tương lai, nếu nguy cơ sinh học tiềm ẩn thay đổi theo thời gian, những
dữ liệu trong quá khứ sẽ không chính xác trong tương lai. Các số liệu từ nhóm dân
số đặc biệt do đó dữ liệu từ một nhóm dân chủng tộc, xã hội sẽ không chính xác cho
nhóm người có nguồn gốc khác. Tuy nhiên những số liệu này quan trọng khi bệnh
nhân yêu cầu nhà tham vấn đưa ra ước tính nguy cơ cho những rối loạn di truyền
phức tạp. Ví dụ khiếm khuyết ống thần kinh chiếm khoảng 0.3% trẻ được sinh ra ở
Mĩ, nhưng nếu 1 cặp vợ chồng đã có 1 con bị khiếm khuyết ống thần kinh, nguy cơ
tái phát tăng lên 4%.
Tham vấn di truyền trong các trường hợp đồng huyết thống
Những căp vợ chồng đồng huyết thống cần tham vấn di truyền trước khi có con vì
họ có nguy cơ cao sinh con bị dị tật bẩm sinh. Nếu trong gia đình không có các
bệnh lí di truyền lặn NST thường, chúng ta sử dụng cách xác định nguy cơ theo
kinh nghiệm dựa trên các nghiên cứu về dị tật bẩm sinh của trẻ được sinh ra từ cặp
vợ chồng là anh em thế hệ thứ nhất so với những cặp vợ chồng bình thường.
172
3. Giải quyết nguy cơ tái phát trong gia đình
Một số gia đình có các bệnh di truyền có thể di truyền cho những thế hệ sau. Mặc
dù chẩn đoán tiền sản là phương pháp được đề nghị để tầm soát các bất thường
trước sanh nhưng không phải là phương pháp có thể chẩn đoán được tất cả các rối
loạn di truyền trước. Những phương pháp hiện tại đang được sử dụng:
- Các xét nghiệm di truyền (nhiễm sắc thể đồ, sinh hóa, phân tích DNA) trong
một số trường hợp kết hợp với bệnh sử gia đình có thể bảo đảm những người
này không tăng nguy cơ có con bị một số rối loạn di truyền. Tham vấn di
truyền sẽ thực hiện trước và sau khi xét nghiệm.
- Trong một số rối loạn, phân tích DNA của phôi trong giai đoạn tiền làm tổ
có thể thực hiện bằng PCR của 1 tế bào phôi lấy từ thụ tinh trong ống
nghiệm.
- Chẩn đoán tiền sản khi có thai: sinh thiết gai nhau, chọc ối, siêu âm
- Thụ tinh nhân tạo (xin trứng hay tinh trùng hay của người khác): phương
pháp được đề nghị đối với người cha mang gien trội trên nhiễm sắc thể
thường; cha có khiếm khuyết trên nhiễm sắc thể X, khiếm khuyết nhiễm sắc
thể nếu mẹ cũng mang các rối loạn tương tự. Thụ tinh nhân tạo cũng sử dụng
trong trường hợp cha mẹ cùng mang các rối loạn nhiễm rối loạn nhiễm sắc
thể lặn.
- Ngừa thai chờ đợi phương pháp chẩn đoán và điều trị hiệu quả hơn trong
tương lai.
- Triệt sản
- Xin con nuôi
4. Khía cạnh tâm lí trong tham vấn di truyền

Bệnh nhân và những người trong gia đình có nguy rối loạn di truyền sẽ có những
biểu hiện tình cảm và căng thẳng khác nhau. Mặc dù đây không phải là lãnh vực
của di truyền nhưng những kiến thức về tâm lí rất quan trọng khi tham vấn cho
bệnh nhân vì bệnh nhân phải đưa ra những quyết định rất quan trọng. Một số người
muốn đối đầu với những vấn đề này và đưa ra quyết định nhưng một số người khác
thì cần phải hỗ trợ thêm của tâm lí để có thể đi đến quyết định.
173
1. Dự phòng di truyền gồm các biện pháp chính sau, TRỪ MỘT:
A. Tầm soát gien
B. Chẩn đoán tiền sản
C. Chẩn đoán tiền làm tổ
D. Tạo môi trường sống tối ưu
E. Tham vấn di truyền
2. Chỉ định chẩn đoán tiền sản trong các trường hợp sau, TRỪ MỘT:
A. Tiền căn sinh con bị dị tật bẩm sinh
B. Mẹ bị rối loạn cấu trúc nhiễm sắc thể
C. Phát hiện thai dị tật qua siêu âm
D. Xét nghiệm phát hiện cha mẹ bị nhiễm HIV
E. Sảy thai liên tiếp

edition (2007).
Mark I. Evan. Prenatal Diagnosis (2006).
Harold Chen. Atlats of Genetic diagnosis and counseling (2006).
174

Di Truyen y Hoc

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Di Truyen y Hoc

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH

BỘ MÔN MÔ - PHÔI – DI TRUYỀN

LỜI GIỚI THIỆU ......................................................... Error! Bookmark not defined.

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ...................................... Error! Bookmark not defined.

DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................................... ii

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH ..................................................................................... iii

BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN Y HỌC...................................................................1

BÀI 2: BỆNH DI TRUYỀN: ĐỊNH NGHĨA – PHÂN LOẠI ................................... 11

BÀI 3: CƠ SỞ DI TRUYỀN NGƯỜI........................................................................... 17

BÀI 4: BỆNH NHIỄM SẮC THỂ................................................................................. 29

BÀI 5: BỆNH DI TRUYỀN ĐƠN GIEN ..................................................................... 60

BÀI 6: DI TRUYỀN ĐA YẾU TỐ VÀ BỆNH LÝ ĐA YẾU TỐ ............................ 85

BÀI 7: DI TRUYỀN UNG THƯ ................................................................................... 96

BÀI 9: DI TRUYỀN HỌC QUẦN THỂ .................................................................... 136

BÀI 11: DỰ PHÒNG VÀ THAM VẤN DI TRUYỀN ............................................ 161

Hình 1: Nhiễm sắc tử và nhiễm sắc thể............................................................................6

Hình 2: Một số ký hiệu sử dụng để lập cây gia hệ .........................................................7

Hình 4: Sự co xoắn của DNA......................................................................................... 19

Hình 12: Các cơ chế tạo giao tử lệch bội ...................................................................... 34

Hình 23: Cơ chế nhân đoạn thứ phát ............................................................................. 52

Hình 32: Dị dạng cẳng tay Madelung đặc trưng .......................................................... 81

Hình 35 : Mô hình "ngưỡng bệnh lý"............................................................................ 91

Hình 36 : Cơ chế gây ung thư ........................................................................................ 99

Hình 39: Nguy cơ ung thư vú ....................................................................................... 104

Hình 44 : Dụng cụ nuôi cấy.......................................................................................... 130

Hình 45: Máy hút vô trùng (laminar hood). ............................................................... 130

Hình 46: Nhiễm sắc thể nhuộm băng G ...................................................................... 132

Hình 50: Di truyền theo định luật Mendel .................................................................. 168

BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN Y HỌC

I. VAI TRÒ CỦA NGÀNH DI TRUYỀN TRONG Y HỌC HIỆN ĐẠI

Đúng và không đúng.

II. MỘT SỐ THUẬT NGỮ THƯỜNG SỬ DỤNG TRONG DTH

- 1 Kilobase (Kb) = 1000 bp.

3. Đa hình và đột biến

Đa hình có thể có các hậu quả sau

- có kéo theo hậu quả lâm sàng: gọi là đột biến

Một bộ nhiều locus trên một NST

5. Kiểu gien, kiểu hình và haplotype

6. Độ xâm nhập và độ biểu hiện

7. Nhiễm sắc tử và nhiễm sắc thể

8. Nhiễm sắc thể ty thể và di truyền tế bào chất

Hình 1: Nhiễm sắc tử và nhiễm sắc thể

9. Sự bất hoạt của NST X

III. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÂY GIA HỆ

2. Mục đích nghiên cứu cây gia hệ

3. Một số nguyên tắc chung

Hình 2: Một số ký hiệu sử dụng để lập cây gia hệ

IV. CÁC CÔNG CỤ NGHIÊN CỨU DI TRUYỀN TẾ BÀO VÀ PHÂN TỬ

2. Phương pháp tiếp cận các bệnh lý di truyền:

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Nussbaum et al: Thompson & Thompson's Genetics in Medicine. Saunders; 7th

Học xong phần này sinh viên sẽ có khả năng:

II. ĐỊNH NGHĨA

III. PHÂN LOẠI

A. PHÂN LOẠI THEO YẾU TỐ DI TRUYỀN: gồm 4 loại chính

Các đặc điểm:

Các đặc điểm

Các đặc điểm

2. Bệnh nhiễm sắc thể

4. Bệnh do đột biến tế bào sinh dưỡng: ung thư

B. PHÂN LOẠI THEO TỈ TRỌNG MÔI TRƯỜNG – DI TRUYỀN

1. Bệnh di truyền, không có ảnh hưởng của môi trường.

3. Bệnh yếu tố di truyền và môi trường có ảnh hưởng như nhau.