Vol.10 No.

3 July 2017
Vol.10 No.3, July 2017
제약기술·GMP 전문지 / The Journal of Pharmaceutical Technology

7
COVER STORY
우리나라 의료기기산업 현황과 발전 방안

SPECIAL ARTICLE
대한민국 제약기업 흥망성쇄기(興亡盛衰記)

TECHNOLOGY
‘미생물 신속시험법’에 대하여
PDA TR-25 Blend Uniformity Analysis: Validation and in process Testing 해설

GMP & VALIDATION

제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여
ICH Q11 “원료의약품의 개발 및 제조” 가이드라인 문답식 해설
USP <1220> The Analytical Procedure Lifecycle (Proposed)의 개요 및 이해
Global GMPs 문답식 해설
FDA Letter 483 / Warning Letter 지적에 대한 CAPA의 대응사례
미국 FDA 경고서를 통해 본 CGMP 부적합 사례

TECHNOLOGY & GMP TOPIC

PDA Journal의 기술정보
국제문헌에 의한 GMP·기술정보

한국제약기술교육원

한국제약기술교육원
 제약기술·GMP 전문지 The Journal of Pharmaceutical Technology / Vol. 10, No. 3

CONTENTS 2017 7월호

COVER STORY
5 우리나라 의료기기산업 현황과 발전 방안 한
 국의료기기산업협회 상근부회장 홍순욱

SPECIAL ARTICLE
7 대한민국 제약기업 흥망성쇄기(興亡盛衰記) (1) 약
 업신문 주간 이종운

한국 제약 선구자 TECHNOLOGY
12 ‘미생물 신속시험법’에 대하여 유  한양행 전무/생산본부장 이영래
이종근 (종근당) p.55
김신권 (한독약품) p.64
22 PDA TR-25 Blend Uniformity Analysis : Validation and in process Testing 해설
동아에스티 수석연구원 장선우
과학·약학상식
Adsorption p.30 GMP & VALIDATION
Pharmaceutical
31 제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여 (주)바이오써포트 이사 전익진
internship p.71
56 ICH Q11 “원료의약품의 개발 및 제조” 가이드라인 문답식 해설 gmpeye 대표 김세중
혈액의 조성 p.121
65 USP <1220> The Analytical Procedure Lifecycle (Proposed)의 개요 및 이해 유한양행 부장 이상호
제약기술·GMP 용어 72 Global GMPs 문답식 해설 (6) <한국 PDA 제공>
API p.80 78 FDA Letter 483 / Warnign Letter 지적에 대한 CAPA의 대응사례 (3) <편집실>
HEPA filter p.87 81 미국 FDA 경고서를 통해 본 CGMP 부적합 사례 (22) <편집실>

TECHNOLOGY & GMP TOPIC

85 PDA Journal의 기술정보
88 국제문헌에 의한 GMP·기술정보
▒ WHO·EMA·FDA 등 규정 정보 ▒ GMP·Validation 정보
▒ QC·QA 정보 ▒ GMP Inspection 정보

REGULATION & GUIDELINE

122 ▒ 국내 법규 및 고시 제·개정 정보 ▒ 해외 법규 및 가이드라인 제·개정 정보

NEWS & ISSUE

129 ▒ 국내 뉴스 ▒ 해외 뉴스
 제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여

GMP& VALIDATION

제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여

1. 머리말 분을 정리하여 제조용수시

스템의 설계, 운영, 관리 및
의약품 제조공정에 공급되는 제약용수(Phar- 밸리데이션 등과 관련한 최
maceutical Water)를 제조, 저장 및 공급하는 기능을 신 디자인, 기준 및 가이드
담당하는 제조용수시스템은 의약품 제조를 위한 가장 중 를 소개하고자 한다.
요한 제조지원설비 중의 하나이며, 국내 및 해외 규제기
관의 주요 실사대상으로 매우 엄격한 관리가 요구되는 제조용수시스템을 설계
(주)바이오써포트
시스템이다. 제조용수시스템은 정제수시스템(Purified 및 운영하는 본질적인 목적 이사 전 익진
Water System), 주사용수시스템(WFI System) 및 청정 과 최우선 고려사항은 공

증기시스템(Pure Steam System)으로 크게 구분되며, 정, 세척 및 시험에 적합한 품질의 제조용수를 제조 및

각 시스템은 의약품 제형 및 공정의 특성에 따라 동일 혹 공급하고 오염을 방지하여 지속적으로 품질을 유지하는

은 다른 용도로 적용된다. 제조용수시스템에 대한 규정 것이다. 이러한 이유로 제조용수시스템은 단순한 설비

및 가이드라인은 FDA, PIC/S, WHO, ISPE 및 USP 등 및 장비의 측면이 아닌 의약품 제조소 전체 공정을 고려

의 기관을 통해 지속적으로 발행되고 있는데 USP에서는 한 고차원적인 접근이 필요하다. 설계단계에서 위험평가

가장 최근인 2016년 8월에 USP <1231> Water for (Risk Assessment)를 실시하고 위험평가에서 도출된

Pharmaceutical Purposes를 완전히 새롭게 개정하여 주요 인자들을 사용자요구규격서(URS)에 반영하여 밸리

발표하였다. 개정된 USP <1231>는 제조용수시스템의 데이션 라이프싸이클을 통해 검증하고 허용기준은 위험

설계, 운영, 모니터링 및 다양한 측면에서 매우 다양하고 평가의 결과와 연계하여 수립하여야 한다. 설비 및 장비

세부적인 내용을 제시하고 있다. 본 논고에서는 USP 를 위험평가에 기반하여 제품과 공정 전 라이프사이클에

<1231>을 포함하여 ISPE, WHO, ASME BPE, PDA, 걸쳐 밸리데이션을 통해 검증하고 문서화하는 것은

FDA 에서 발행한 가이드라인에서 설명하는 핵심적인 부 EMA와 PIC에서 2015년 발행한 Good Manufacturing

팜텍 Vol.10 No.3 Jul 2017 31 (315)

 GMP & VALIDATION

Practice, Annex 15 Qualification and Validation에 2에서는 제약용수를 크게 음용수(Drinking Water), 정

서도 제시한 바 있으며, 밸리데이션 접근 방식 측면에서 제수, 주사용수, 청정증기로 구분하고 있다. 음용수는 먹
Global Trend 요구사항이라고 볼 수 있다. 는물을 의미하며, 공정에 직접적으로 사용되거나 정제
수, 주사용수 및 청정증기의 원료로 사용된다. 정제수는

2. 제약용수의 종류, 제법 및 품질규격 음용수 기준을 만족하는 원수를 원료로 여과, 역삼투, 이
온교환 등의 조합으로 제조된 초순수 용수로써 각국 약
제조용수시스템 설계의 최우선 목표는 공정에서 필 전 Monograph 및 WHO TRS 970 Annex 2에서 이화
요로 하는 품질의 제약용수를 제조, 저장, 공급 및 유지 학 및 미생물측면의 품질 기준을 제시하고 있다(표 1 참
하는 것이며, 시스템의 구분 및 설계는 제약용수의 품질 조).
규격에 따라 결정된다.
제약용수는 공정에서 원료와 같은 용도로 사용되는 정제수는 주로 원료의약품, 비무균제제, 내용액제 등

물질이므로 시스템을 설계하기에 앞서 용수의 품질규격 의 제조공정에서 원료 및 세척용수로 사용되거나 시험용

에 대해 면밀하게 검토하고 품질 기준을 수립 및 결정하 수 혹은 주사용수 및 청정증기의 원수로 사용된다. 특이

는 것이 중요하다. 대한민국약전(KP), 유럽약전(EP), 미 한 점은 유럽약전에서는 유일하게 Highly Purified

국약전(USP), 일본약전(JP) 및 WHO TRS 970 Annex Water의 품질 규격을 제시하고 있으며, 이는 제조 공정

표 1. Monograph of Water Specification

(316) 32 Vol.10 No.3 Jul 2017 팜텍

 제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여

은 상이할 수 있으나 이화학 및 미생물학적 품질은 주사 3. 정제수 제조시스템의 설계

용수와 동일하다. 주사용수는 주사제의 제조에 사용되는
제약용수로써 상수나 정제수를 원료로
(Distillation) 혹은 이와 동등한 방법의 초여과 방법으로
제조된다. 주사용수가 오염될 경우 환자의 안전이나 생
명에 직접적인 영향을 미치므로 미생물학적 품질이 정제
수보다 훨씬 엄격하며 엔도특신에 대한 허용기준이 관리
에 포함된다. 각국의 약전 및 WHO TRS 970 Annex 2
에서는 주사용수의 제법으로 증류방법을 공통적으로 제
시하고 있으며, 여과 및 동일한 방법의 제법의 인정에 대
해서는 차이를 보이고 있다. 개정된 USP <1231>에서는
주사용수의 제법에 대하여 용수의 품질이 보증되고 밸리
데이션을 통해 검증되었다면 증류방법을 포함한 다른 제
법(여과)에 의한 주사용수의 제조를 인정한다고 선언하
였다.
청정증기는 USP에서만 제법 및 품질규격을 다음과
증류 제조용수시스템의 설계는 기본적으로 2항에서 설명한
제약용수의 종류, 제조방법 및 품질에 따라 결정한다. 제
조용수시스템은 상수시스템, 정제수시스템, 주사용수시
스템, 청정증기시스템, CIP시스템 및 SIP 시스템 등으로
분류된다. 본 논고에서는 제약현장에서 가장 대표적으로
적용되고 있는 정제수시스템, 주사용수시스템 및 청정증
기시스템을 대상으로 기술하도록 한다(그림 1 참조).
먼저 정제수시스템의 경우, WHO TR970 Annex 2
에서는 정제수 제조시스템 설계 시 아래 사항을 고려하
여 사용자요구규격서에 적용하도록 권고하고 있다.
계절적 요인을 고려한 원수의 품질 변화
공정에 사용되는 용수의 량
제조용수의 품질 규격
각 정제 단계별 순서
최종 정제 단계의 품질을 보증하기 위해 요구되는 전

같이 제시하고 있다. 처리 수준

청정증기는 상수 혹은 정제수를 원수로 사용하여 각 단계별 전처리 공정수율, 효율성을 포함한 최적화
된 성능
100℃ 이상으로 가열한 포화된 상태의 용수이다. 청정증
잠재적 요염을 피하기 위한 샘플링 포인트의 설계 및
기는 주사용수와 제조과정이 거의 동일하므로 청정증기
위치
응축수는 주사용수와 동일한 품질로 관리되며, 불포화가
각 단계별 공정 인자(유속, 압력, 전도도, pH, 온도,
스, 건조 및 과열도가 평가되어야 한다.
전도도, TOC 등)

정제수 제조시스템
원수, 먹는물 정제수 저장 및
상수 보관시설 (전처리시스템 사용점
(상수 & 지하수) 분배시스템
+최종처리시스템)

주사용수
주사용수 저장 및
사용점 제조시스템
분배시스템
(Distiller)

청정증기
청정증기 제조시스템
사용점
분배시스템 (Pure Steam
Generator)

그림 1. 제조용수시스템 분류

팜텍 Vol.10 No.3 Jul 2017 33 (317)

 GMP & VALIDATION

정제수시스템은 정제수제조시스템과 정제수 저장 및 Filter는 역세기능을 이용한 재사용이 가능하여야 하며,

분배시스템으로 구분되며, 정제수 제조시스템은 원수를
연수로 처리하는 전처리시스템과 전처리수를 정제수로
처리하는 최종처리시스템으로 세부적으로 구분할 수 있
다. 먼저 정제수 제조 시스템의 단계별 주요구성품 및 디
자인특성을 설명하도록 한다.
활성탄 능력이 기준치 이하로 떨어졌을 경우에 새 활성
탄으로 교체가 용이하여야 한다. 교체의 주기는 일반적
으로 6개원 혹은 1년 단위인데 요오드 페놀 등을 사용하
여 활성탄의 흡착능력을 평가한 후 주기를 설정하는 것
이 적절하다(그림 3 참조).

3.1 Pre-filtration (전처리여과)

정제수의 원료가 되는 상수(먹는물)는 각 단계별 공
정에 공급되기 전에 용수에 포함된 불순물(현탁물질 등)
을 제거하기 위한 Filtration 과정을 거치게 된다. 용수
가 처리되는 각 단계별로 적절한 Size의 Filter
Cartridge를 설치하여 불순물이 Cartridge의 Pore 사이
즈에 의해 제거 및 통과하는 방식으로 처리되며, 일반적
그림 3. Activated Carbon Filter
으로 10um, 5mu, 1um, 0.22um(제균용) 규격의
Filter를 처리 유량에 적합한 수량으로 Filter Housing
3.3 Water Softener (경수연화 장치)
에 삽입하여 설치한다(그림 2 참조).
경수연화 장치라고 불리며, Softener Vessel 내부에
강산성의 양이온 교환수지를 충진하여 용수를 통과시켜
용수에 포함된 Ca2+, Mg2+와 같은 금속성질이 강한 2가
양이온을 Na+이온과 교환하여 경수를 연수화시킨다. 이
온교환 수지의 Na+이온은 2가 이온인 Ca2+, Mg2+ 이온과
1:2의 비율로 교환되며 나트륨이온이 소진되면 이온교환
이 중지되어 원수의 경도 성분이 처리수로 누출되게 된
다. 이러한 경우를 방지하기 위해 역세 및 재생기능을 이
용한 재사용이 가능하여야 한다. 역세 및 재생과정에서

그림 2. Filter Unit

3.2 Activated Carbon Filter (활성탄 필터)

갈탄, 목재 등을 고온에서 탄화하여 제작한 활성탄을
Vessel 내부에 적재하고 활성탄 입자의 넓고 흡착성이
강한 성질을 이용하여 원수에 포함된 불순물을 여과하고
냄새, 맛, 색의 원인이 되는 유기물, 잔류염소 및 염소화
합물을 제거하는 기능을 담당한다. Activated Carbon 그림 4. Water Softener의 이온교환 과정

(318) 34 Vol.10 No.3 Jul 2017 팜텍


이온교환수지에 흡착되어 있던 Ca2+, Mg2+은 Na+이온과
교환되어 재생폐수로 배출된다(그림 4 참조).
3.4 Reverse Osmosis (역삼투)
농도가 다른 두 용액 사이에 반투막이 있는 경우 자
연적인 삼투압의 현상으로 농도가 묽은 용액의 용매가
농도가 진한 용액속으로 이동하게 된다. 하지만 농가가
진한 용액의 위쪽에 높은 압력을 가하게 되면 이러한 현
상이 반대로 발생하게 되는데 이를 역삼투이라고 한다.
정제수시스템의 Reverse Osmosis Unit은 수용액 중의
물만 통과시키는 반투막의 특성과 삼투현상을 역으로 이
용하여 인위적으로 고농도의 용액에 압력을 가하여 순수
한 물분자만 반투막을 통과하게 하여 초순수 용수를 제
조하는 대표적인 장치이다. RO Unit은 크게 Housing과
반투막 기능을 하는 Film Membrane으로 구성되는데
Membrane을 통과하는 과정에서 전처리수에 포함된 염
분, 유기물, 무기물, 미립자, 박테리아, 바이러스 등이
대부분 제거되어 초순수로 여과된다(그림 5 참조).
그림 5. RO Unit의 역삼투압 원리
역삼투 처리되어 여과된 처리수를 Permeate라하고
여과되지않고 배출되는 용수는 농축수(Concentrate)라
고 한다. RO Unit은 기능의 특성상 인입수 대비 약
70~90%의 생산능력을 가지는데 실제 운영에서 공급유
량대비 생산유량을 모니터링하여 RO Unit의 성능 및 교
체주기를 결정하는 것이 중요하다. USP <1231>에서는
RO Unit을 효율적인 성능을 발휘하기 위해서는 전단계
팜텍 Vol.10 No.3 Jul 2017
제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여
에서 연수화(Softening) 처리가 된 인입수를 공급하도록
설계하는 것을 권장하고 있다. 또한 RO 처리만으로는
약전에서 요구하는 정제수의 품질을 충족하기 어려우므
로 RO Unit 이후에 EDI Unit을 적용하거나 Double
Pass RO Unit 설계를 제안하고 있다. 최근에는
Membrane 표면에 흡착된 미생물에 의한 오염을 예방하
기 위한 방법으로 열수소독(Hot Water Sanitization)이
가능한 모델이 많이 적용되고 있다.
단 Film Membrane의 가용온도가 대부분 최대 80℃
이므로 열수소독 시 과도하게 온도를 높일 경우
Membrane에 손상을 주어 효율이 급격히 떨어질 수 있
으므로 주의가 필요하다.
3.5 Electro-deionization (EDI, 전기식 이온교환)
강산성 이온수지를 이용한 이온교환 방식(예:
Softening)은 과거부터 일반적으로 사용되어 왔으나 품
질 및 운영 측면에서 여러가지 단점이 존재한다. 우선
Anion과 Cation을 모두 제거하기 위해서는 두가지 타입
의 이온수지를 사용하여 2개의 분리된 Vessel에 충진하
거나 1개 Vessel에 수지가 분리되도록 충진하여 시스템
을 운영해야 하고 이를 주기적으로 역세, 재생 및 교체해
야 하므로 많은 시간 및 인력이 필요한 단점이 있다. 무
엇보다도 이온교환수지에 흡착된 미생물에 의한 바이오
필름 형성으로 제조용수 품질 저하를 유발할 수 있는 잠
재적 위험이 높다는 것이 가장 큰 단점이라고 할 수 있
다. 이에 현재는 Electro-deionization(EDI)으로 이온
을 제거하는 방식을 설계에 적용하고 있다. EDI Unit은
이온 교환막, 이온교환수지 그리고 전기를 이용하여 고
순도의 물을 생산해 내는 장치로써 반응속도와 전력소모
에서 우수하고 고순도 초순수를 일정한 품질로 연속적으
로 생산하는데 적합하여 낮은 전해질을 가진 용수처리
분야에 적용된다. 또한 전기적으로 이온을 제거하기 때
문에 재생을 위하여 약품을 사용하지 않아 재생 폐액이
생성되지 않는 장점이 있다. RO Unit에서 여과된
35 (319)
 GMP & VALIDATION
Permeate의 경우 이화학 및 미생물학적 측면에서 약전
에서 요구하는 정제수 조건을 거의 충족하지만 전기 이
온을 완전히 제거할 수 없으므로 전도도의 허용기준을
만족하지 못하게 된다.
EDI Unit은 380~400V의 강한 전압을 공급하여 양
쪽에 Anode(양극)과 음극을 형성하여 장치를 통과한 용
수에 포함된 전자이온을 모두 제거한다(그림 6 참조). 이
때 교환수지는 공급되는 용수에 의해 연속적으로 재생된
다. EDI는 용수가 정제수로 제조되는 최종 처리 단계이
므로 EDI Unit 후단에서는 정제수의 품질에 대한 모니터
링(전도도, TOC, 미생물 등)이 반드시 이루어져야 한다.
그림 6. Electro-deionization(EDI) 장치 및 흐름
3.6 Ultraviolet Light(UV, 자외선)
UV Sterilizer는 254nm 혹은 185nm의 자외선 파장
을 가지는 장치로 염소제거, 미생물 살균에 의한 오염예
방 및 TOC 감소의 용도로 사용된다. 정제수 원료인 원
수는 처리단계에서 소독을 위해 염소가 첨가되게 되는데
이 과정에서 발암성을 지닌 소독 부산물이 생성되는 것
이 밝혀짐에 따라 전처리 과정에서 사용량과 잔류 염소
량의 엄격한 검사와 감시가 이루어지고 있다. UV를 이
용한 염소제거 방법은 전처리 단계에서 활성탄을 이용한
여과방법과 함께 사용되며, 일반적으로 Activated
Carbon Filter 후단에 UV Sterilizer를 설치하여 염소를
제거한다. UV에 의한 미생물 살균 및 TOC 감소의 원리
(320) 36
는 자외선 조사에 의해 세균 등의 세포내 핵산이 변화하
면서 신진대사에 장해가 오고, 증식능력을 잃어 사멸한
다는 것으로 밝혀지고 있다. 정제수 최종처리시스템에서
는 일반적으로 EDI Unit 후단에 UV Sterilizer를 설치
하여 정제수 저장 및 분배시스템으로 이송되는 최종 처
리수를 살균한다. UV를 통한 살균은 순간적으로 이루어
지므로 운영측면에서 자외선 램프의 수명 및 교체시기를
엄격하게 관리하고, 용수의 유량에 적합한 처리 능력을
가진 장비를 선정하는 것이 중요하다(그림 7 참조).
그림 7. UV Sterilizer
3.7 Membrane Degasser (멜브레인 탈기장치)
Membrane Degasser는 제조용수에 포함된 용존기
체(이산화탄소 및 암모니아 가스)를 제거하기 위하여
설치한다. 일반적으로 EDI Unit의 전단에 설치하며,
기체분리막을 이용한 탈기 방식으로 가스를 제거한다.
분리막은 Teflon 계열이나 실루콘 고무 계열의 물이 통
화하지 않는 고분자막이며, 투과층을 진공으로 하여 용
수에 포함된 용존 기체를 제거하도록 설계된다. 진공을
적용하지 않을 경우 반대흐름 방향으로 압축공기를 적
용하여 운영이 가능하다. 단 투입되는 압축공기는 제균
필터를 통해 Filtration이 완료된 후 공급되어야 한다
(그림 8 참조).
그림 8. Membrane Degasser 원리 및 흐름
Vol.10 No.3 Jul 2017 팜텍
 제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여

3.8 Ultrafiltration (UF, 한외여과) 4. 주사용수 및 청정증기 제조시스템 설계

Ultra Filter는 정제 및 제조의 가장 마지막 단계에서
WHO TR970 Annex 2에서는 주사용수 제조시스템
적용되며, 엔도톡신 및 미생물의 제거를 목적으로 한다.
의 설계시 다음의 사항을 고려하고 사용자요구규격서에
RO Unit 및 EDI Unit으로 조합된 정제수시스템에 최종
적용하도록 권고하고 있다.
적으로 Ultrafiltration 방식이 적용될 경우 실제로 정제
원수의 품질
수는 유럽 약전의 Highly Purified Water 혹은 주사용
공정에 사용되는 용수의 량
수의 품질과 동일한 생산이 가능하다. 앞서 언급한 바와
제조용수의 품질 규격
같이 주사용수의 제법에 있어 반드시 증류방법이 적용되
증류기의 적절한 규격
어야 하는 것이 아니므로 소량의 주사용수 사용이 필요
블로우다운 및 덤핑기능
한 작업장의 경우 Ultrafiltration에 의한 주사용수 제조
오염방지를 위한 에어벤트
가 고려될 수 있다. Ultra Filter는 주기적인 관리가 소
홀할 경우에 필터 막힘 현상에 의해 제조용수의 생산량
주사용수는 앞서 설명한 바와 같이 Distillation 및
이 떨어질 수 있으므로 엄격한 관리가 요구된다(그림 9
이온교환, 역삼투 및 UF의 조합으로 제조가 가능하다.
참조).
청정증기의 경우 Distillation 방법으로만 제조가 가능하
고 해당 공정은 주사용수의 제조 방식과 거의 동일하다.
이온교환, 역삼투 및 Ultra Filter에 대해서는 4항에서
기술하였으므로 본 항에서는 Distillation 방법을 소개하
도록 한다. 증류의 기본적인 원리는 액체상태 물을 가열
하여 끓는점에 도달하게 하고 기체상태로 만든 후 이를
다시 냉각하여 수집함으로써 액체상태에 포함되어 있던
불순물이 제거 및 분리된 순수한 용수를 제조하는 것이
다. 주사용수 제조시스템은 증류 원리를 이용하여 주사
용수를 제조하는 설비로써 디자인 측면에서 Single
Effect(SE), Multiple Effect(ME) 및 Vapor
Compression (VC)로 분류된다. Single Effect는 1개의
Column을 사용하여 예열, 기화, 냉각 공정 등을 거쳐
주사용수를 제조한다. Multiple Effect는 Single Effect
와 기본적으로 동일한 공정이지만 다단계 Column을 적
용하여 열순환을 통해 제조량 및 경제적 효율을 개선한
방식이며, Vapor Compression는 증기압축방식이 적용
된 시스템이다. 최근 제약 현장에 적용되는 주사용수 제
조시스템은 대부분 Multiple Effect 방식으로 설계된다
(그림 10 참조).
그림 9. Ultrafiltration 원리 및 흐름

팜텍 Vol.10 No.3 Jul 2017 37 (321)

 GMP & VALIDATION

제조용수 및 세척수로써 일일사용량 및 시간당 최대사용

량을 정확하게 산정한 후 Capacity를 결정하여야 한다.
그렇지 않을 경우 매 공정 시 주사용수의 공급이 부족하
여 공정 지연으로 인해 제품 품질에 악영향을 미칠 수
있다.
청정증기 제조장치는 일반적으로 Multiple Effect 방

그림 10. Multiple Effect 공정 흐름 및 사진 식이 아닌 Single Column 타입으로 설계된다. 청정증기

의 제조방식은 주사용수 제조와 거의 동일하다. 단 기체
Multiple Effect 주사용수 제조장치 주요구성품은 아 상태로 유지 및 공급되어야 하므로 기화 단계이후 응축
래와 같다. 과정이 포함되지 않는다(그림 11 참조).
Feed Water Tank(Option)
Feed Water Pump
Heat Exchanger
Condenser
Column I, Column II, Column III, Column IV
자동 및 수동밸브
계측장치 및 기타

우선 기본적으로 정제수가 원수로 Feed Water

Pump에 의해 Feed Water Tank 혹은 Column으로 공
급된다. Column은 다단계형식으로 구성되어 열원인
그림 11. Pure Steam Generator 공정 흐름
Plant Steam이 예열기(Heat Exchanger)를 거쳐 각
Column으로 순환되도록 구성되어 공급된 원수가
최근에는 Multiple Effect 방식을 적용하여 주사용수
70~80℃로 예열되고 Column을 순환하면서
및 청정증기를 1개의 시스템에서 생산하는 방식이 제약
130~140℃로 기화된 후 최종적으로 냉각수가 순환하는
현장에 많이 적용되고 있다. 관리 비용, 에너지 효율 및
Condenser를 거쳐 응축되어 실온 혹은 80℃ 이상의 주
가격의 측면에서 분리된 2개의 시스템을 사용하는 것보
사용수로 제조되어 공급된다. Column의 디자인은 원수
다 효과적이라고 판단된다. 주사용수 및 청정증기 시스
가 기화되는 과정에서 열원과 용수가 절대 접촉하지 않
템은 고압 및 고압의 Plant Steam을 열원으로 사용하여
도록 Shell & Tube 방식이 적용되어야 하며, Leak에 의
고온 및 고압의 제조용수와 스팀을 제조하는 설비이므로
한 오염이 발생하지 않도록 Integrity가 보장되어야 한
지원설비의 공급압력 대비 제조압력 및 온도의 적절성과
다. 또한 원수에 포함된 불순물과 기화과정에서 발생한
인입수량과 Blow Down에 근거한 생산량의 적절성에 대
가스가 완전히 분리 및 제거되도록 Separation이 가능
한 관리를 지속적으로 실시하여야 한다. 청정증기 및 주
한 디자인이 적용되어야 한다. 주사용수 제조시스템은
사용수 제조시스템은 인입수가 기화되는 과정이 130℃
생산량이 한정적이므로 설계단계에서 공정에 사용되는
이상의 고온에서 이루어지므로 미생물 및 엔도톡신 제거

(322) 38 Vol.10 No.3 Jul 2017 팜텍

 제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여

효과가 확실한 설비라고 볼 수 있으나 운영 측면에서 아 조). 또한 유지 보전을 위한 시스템 정지 시 구성품 및 배

래 문제점이 발생할 수 있는 잠재적 위험이 있으므로 용 관 내부의 제조용수를 완전 배수할 수 있도록 설계되어
수 품질유지를 위해 엄격한 관리가 요구된다. 야 한다(압축공기 및 질소가스를 이용한 Blowing 방식
잔여 수분의 불충분한 제거 배수의 적용도 가능하다.).
휘발성 유기화합물 혹은 가스의 함유 WHO Annex 2에서는 저장 및 분배시스템 설계 시
Evaporator, Condenser에 고이는 물 아래사항을 반드시 고려하여서 URS에 적용하도록 권고
열교환기의 누수 및 범람 하고 있다.
펌프 및 콤프레서의 부적절한 밀폐 청정실의 관리 수준
Evaporator, Condenser의 보이지 않은 Leak 시스템 운영 시 최대 온도
시작 시간부터 정상 가동 시간 동안(Stand By Mode) 용수 접촉부 재질에 의한 오염 위험성
의 품질 보증(Dumping 기능) 연결부 재질에 의한 오염
밀폐 보장 및 위생적인 디자인
내부식성
5. 저장 및 분배시스템 설계
누수방지
제조용수 저장 및 분배시스템은 제조시스템에서 제 미생물 증식에 의한 오염방지

조 및 공급된 제조용수를 저장탱크를 통해 보관하고 세척 및 멸균에 사용되는 시약에 대한 내성

Pump를 사용하여 배관 Loop를 통해 사용점(Use 시스템 능력 및 성능

Point)으로 공급 및 순환하는 기능을 담당한다. 저장 및 계측기 및 샘플링 포인트

분배시스템은 공정에 공급되는 제조용수의 품질을 지속

정제수 및 주사용수 저장시스템의 주요 구성품은 설
적으로 유지하는 것이 최우선 목표이므로 디자인 측면에
명한 내용들을 근거로 운영 및 유지보전시 용수 품질을
서 제조용수가 정체되지 않고 지속적으로 순환되어야 하
지속적으로 유지하고 미생물에 의한 오염이 최소화되도
며, 바이오필름을 형성을 억제할 수 있는 Turbulent를
록 설계되어야 한다. 시스템 설계 측면의 또 다른 주요
형성하는 유속을 유지하는 것이 중요하다(그림 12 참
요소는 시스템 생산 능력(Capacity)이다. 시스템

FE CE TE PT
Capacity는 공정에서의 총 용수사용량, 일일사용량 특
히 시간당 최대 사용량에 의해 결정된다. 시간당 최대사
TOC

용량은 품목별 공정 계획, 장비 별 사용계획 및 사용량을

열교환기
S

모두 고려하여 면밀하게 결정되어야 하며, 설계 시 시간

TE

Storage 당 최대 사용량을 근거로 이를 충족할 수 있도록 각 시스

Tank
Use Point

템 구성품 별 Capacity를 선정하여 실제 공정에서 제조

용수의 Shortage에 의한 공정 중단 현상이 발생하지 않
S

순환펌프 UV Sterilizer 도록 설계되어야 한다. 저장 및 분배시스템의 주요구성

S S
품 및 디자인 특성과 관련한 내용 및 주요 이슈사항은 다
음과 같다.
그림 12. 저장 및 분배시스템 개념도

팜텍 Vol.10 No.3 Jul 2017 39 (323)

 GMP & VALIDATION

5.1 Storage Tank (제조용수 저장탱크) 13과 같이 제시하고 있다.

저장탱크는 저장 및 분배시스템에서 가장 중요한 구

성품 중 하나이며, 시스템의 시작과 끝이라고 할 수 있
다. 제조시스템에서 생산 및 공급된 제조용수는 배관을
통해 저장탱크 내부로 공급 되어 저장되게 된다. 미생물
에 의한 오염을 예방하기 위해서 제조용수는 지속적으로
순환되어야 하는데, 저장탱크는 이 과정에서 유량의 밸
런스 차이에 의한 시스템 정지를 예방하기 위한 완충장
비의 역할을 한다. 저장탱크에 설치되는 주요 구성품은
용량 측정 및 Shortage에 의한 시스템 정지를 예방하기
위한 레벨센서, 장비 및 계측기를 설치하기 위한 Nozzle,
탱크 내부 상단의 표면을 세척하기 위한 스프레이볼, 운
영시 탱크 내부의 압력을 유지하기 위한 Vent Filter, 탱 그림 13. ASME BPE Nozzle Design

크 내부 압력 상승시 안전유지를 위한 Rupture Disc 및

ASME BPE에서는 스프레이 볼에 의한 저장탱크 상
계측기 등으로 구성된다. 저장탱크의 용량은 시스템 전
부의 효과적인 세척을 위하여 스프레이볼과 삽입되는 노
체의 Capacity에 비례하여 설계되어야 한다. 시스템
즐사이의 길이를 최소화하고 노즐의 가장 길이가 긴 부
Capacity를 결정하는 가장 중요한 인자는 공정시 시간당
분(L)과 해당 노즐 내경(D)의 비율을 2:1이하로 제시하
최대 사용량인데 예를 들어 시간당 최대사용량이 5000L
고 있다(그림 14 참조).
작업소일 경우 저장탱크의 용량은 최소한 4000L가 되어
야 한다. 제조시스템의 생산량이 시간당 2000L라고 가
정할 때 저장탱크의 Working Volume(설계의 약 80%)
은 최소 3000L(설계는 약 4000L)가 되어야 시간당 최대
사용량을 시스템을 운영 시 저장탱크의 용량 부족으로
인한 시스템 Shut Down 및 공정이 중단되는 최악의 경
우를 예방할 수 있기 때문이다. 저장탱크는 제조용수가
직접 접촉하고 장시간동안 저장되는 공간이므로 미생물
에 의해 오염될 경우 시스템 및 모든 공정에 악영향을 미
칠 수 있으므로 이를 예방할 수 있는 디자인이 적용되어
그림 14. ASME BPE Spray Ball Design
야 한다. 특히 저장탱크 내부 상단부는 내부공기에 노출
되어 있는 부분이므로 제조용수에 의해 지속적으로 젖어 노즐이 길고 좁을 경우 스프레이 볼에서 분사된 용수
있고(Wet) 용수가 흐르도록 하여야 하는데 탱크 상단 디 가 노즐 내부에 접촉하기 어렵기 때문에 바이오필름이
자인이 부적절할 경우 제조용수의 미접촉으로 인해 미생 생성될 수 있다. 즉 노즐의 길이가 최대한 짧고 내경이
물에 의한 오염이 발생할 수 있다. ASME BPE에서는 저 넓을수록 세척의 범위 및 용이성이 높아진다고 할 수 있
장탱크의 상단의 오염을 최소화하기 위한 디자인을 그림 다. 탱크 측면에 설치되는 노즐은 기울기를 주어 물이 고

(324) 40 Vol.10 No.3 Jul 2017 팜텍


이는 현상을 최소화하도록 설계되어야 한다. 스프레이볼
은 탱크 상단의 모든 노즐에 분사가 가능하도록 적절한
길이, 타공 홀의 위치, 홀의 수량, 분사 각도 및 분사 압
력을 고려하여 설계하여야 한다. 특히 스프레이볼이 삽
입되는 노즐이 세척이 가장 용이하지 않은 Worst
Position인데, ASME의 BPE에서는 해당부분의 세척을
위해 스프레이볼 배관에 Hole을 타공하여 삽입 노즐 측
면에 분사하는 방식으로 설계하는 것을 제안하고 있다
(그림 14 참조).
저장탱크 상단에 설치되는 Vent Filter는 과거에는
필터 교체 및 유지보전의 용이성을 위해 수동 다이아프
램 밸브를 노즐에 설치하는 경우가 있었는데 이는 과도
한 Dead Leg를 발생시켜 세척 측면에서 적절하지 않기
때문에 Vent Filter 노즐의 길이가 최소화되고 응측수가
고이지 않는 설계를 적용하는 것이 적절하다. 또한 Vent
Filter를 사용할 경우 필터에 흡착된 미생물이 필터내부
와 외부사이의 온도차에 의해 발생한 습기에 의해 미생
물이 성장할 수 있는 생육조건을 제공하여 오염이 발생
할 수 있다. 이를 예방하기 위해 Filter Housing 외부에
Electric Heater를 적용하여 필터 내부를 건조하게 유지
하는 설계를 적용하는 것이 적절하다(그림 15 참조).
그림 15. ASME BPE Vent Filter Design
5.2 Circulation Pump (제조용수 순환펌프)
순환펌프는 제조용수를 사용점까지 일정한 압력 및
팜텍 Vol.10 No.3 Jul 2017
제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여
유량으로 공급하는 기능을 담당한다. 실제로 시스템 내
에서 구동성을 가지는 유일한 구성품이므로 장비에 과부
하가 걸리거나 이상이 생길 경우 시스템 전체가 Shut
Down 되어 제조용수의 공급이 중단되므로 예비 공급펌
프를 구비하여 현장에 배치하는 것을 설계단계부터 고려
하는 것이 적절하다. 펌프 설계시 중요한 인자는
Capacity를 산정하는 것이며, 이는 공정에서의 일일사
용량 및 시간당 최대사용량을 근거로 사용점까지의 배관
길이, 배관내경, 사용점 수량, 배관의 꺽임, 수직배관 길
이 등의 다양한 인자를 고려하여 결정하여야 한다. 저장
및 분배시스템 에서 주요 인자 중 하나는 유속(Velocity)
이다. ISPE Baseline Water and Steam Systems
(2nd)에서는 유속을 최소 0.9m/s 이상으로 유지 할 것
을 권고하고 있다. 공급펌프는 유속을 제어 하기 위해 인
버터 타입으로 설계하고 Loop 말단에 설치되는 유속측
정 장치와 연동하여 설정 유속 및 측정 유속에 따라 자동
제어되도록 설계 한다. 유속은 정상 가동시 1.0m/s 혹
은 1.5 m/s이상, 사용시에도 1.0m/s 이상으로 유지가
능하도록 설계한다. 순환펌프의 Head 부분 및 토출부의
노즐은 제조용수가 항상 접촉하는 부분 이므로 오염 및
부식을 방지하기 위해 SUS 316L 혹은 동등이상의 재질
을 적용하는 것이 적절하며, 특히 Head는 제조용수가
고이거나 정체할 경우 미생물 증식에 의한 오염이 발생
할 수 있으므로 이를 예방할 수 있는 위생적인 타입의 디
자인이 적용되어야 한다. ASME BPE 에서는 Pump
Impeller 디자인을 그림 16과 같이 제시하고 있다.
그림 16. ASME BPE Pump Impeller Design
41 (325)
 GMP & VALIDATION
5.3 Heat Exchanger (열교환기)
열교환기는 제조용수의 온도 제어 및 열수모드 운전
시의 온도 제어를 위해 설치되며, Plate Type과 Shell &
Tube 타입으로 구분되는데 저장 및 분배시스템에서는
상대적으로 위생적 이고 교차오염 위험이 적은 Shell &
Tube 타입을 적용하는 것이 적절하다(그림 17 참조).
그림 17. ISPE Heat Exchanger Tubesheet Design
열교환기는 제조용수가 통과할 때 열원 및 냉원 에너
지를 효율적으로 전달하여 설정된 온도에 최대한 빠른
시간에 도달하게 하는 매개체로써의 기능을 담당한다.
이에 온도를 제어하기 위해서 열교환기 전단 혹은 후단
에 설치되는 온도제어 장치와 열원 및 냉원 공급을 제어
하는 자동 제어 밸브의 상호 연동이 요구된다. 열교환기
설계시 에는 장비로 인입되는 제조용수 용량을 정확히
산정하여 Capacity(열량)를 산출하여야 한다. Capacity
가 부족할 경우 계절적 요인(혹한기 및 혹서기)에 의해
제조용수가 설정된 온도를 유지 하지 못하는 경우가 발
생할 수 있다. 또한 열수 모드 운전시 설정 온도까지 도
달 및 유지하지 못하거나 열수소독에 오랜 시간이 소요
되어 유지 보전 측면에서 악영향을 줄 수 있다. Shell &
Tube Type은 제조용수와 냉열과 열원이 완전히 분리되
므로 디자인 측면에서 교차 오염의 위험이 낮다. 단 디자
인 특성상 장비 내부에 사이즈가 가는 관경의 Tube가 많
(326) 42
이 존재하므로 운반 및 설치 과정에서 부주의 할 경우
Tube에 미세한 Crack이 발생하여 Leak에 의한 교차오
염의 위험이 잠재할 수 있다. 이에 최초 설치 및 유지 보
전시 압력 테스트를 통해 Leak의 발생 여부를 검증하는
것이 중요하다. Hydrostatic Leak Test(수압시험) 및
Pneumatic Leak Test (기압 시험)은 ASME B31.3
Process Piping에 따라 설계압력의 1.5배 이상(수압시
험) 및 1.1 ~1.33배(기압시험)에서 실시한다.
5.4 Valves (밸브)
밸브는 시스템의 운영, 유지보전 및 샘플링의 용도로
설계되는데 제조용수가 접촉하는 부분은 부적절한 밀폐
및 부식 등에 의한 오염을 최소 화하기 위해 Diaphragm
Valve(다이아프램 밸브)를 적용하는 것이 적절하다. 다
이아프램 밸브는 신축성 있고 위생적이며, 고온(150℃)
에 적합한 Teflon, PTFE 재질의 다이아프램으로 수로를
개폐하도록 설계된다. 밸브는 기능 및 디자인에 따라
Weir Type과 Straight Type으로 구분 되는데 Weir
Type은 Seating 면이 Weir(뚝)과 같은 모양으로 되어있
어 구동부는 Diaphragm 뒷면에 부착된 누름판에 힘을
가하여 Weir 면에 밀착하여 수로를 폐쇄하게 된다.
Straight Type 은 Weir가 없고 Diaphragm이 Bag 모
양으로 완전 차단하여 수로를 폐쇄하는 특성을 가진다
(그림 18 참조).
그림 18. Diaphragm Valve Type 및 구조
Vol.10 No.3 Jul 2017 팜텍
 제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여

5.5 Dead Leg 앞서 기술한 바와 같이 Dead Leg에 대한 기준은 각

Dead Leg는 제조용수의 메인 배관에서 특정한 목적 규정별로 아직 명확히 정리되지 않은 부분이 있으나 최

을 위해 설치한 가지배관에 의해 발생한다. Dead Leg이 신 규정 및 가이드라인의 주요 이슈 및 요구사항은 Dead

발생하면 제조용수가 정체하게 되어 미생물이 증식하기 Leg의 최소화 혹은 제거로 해석된다. 이러한 동향으로

용이한 환경을 제공하게 되며, 이는 제조용수의 미생물 최근에는 Zerostatic Valve가 다양한 다자인으로 제조

학적 품질 및 Bacterial Endotoxin 오염의 직접적인 원 되어 제조용수 시스템에 적용되고 있다(그림 20 참조).

인이 된다. 또한 Dead Leg은 열수소독, CIP 및 SIP 등

의 세척 및 멸균시에 화학적 성분 및 열의 전달을 방해하
여 효과를 현저히 감소시키게 한다. Dead Leg의 측정방
법 및 허용 기준은 국내외 GMP 규정 및 가이드라인에서
다양하게 제시하고 있으나 어떤 기준이 적절하다는 것에
대해서는 아직도 의견이 분분하다. 본 항에서는 제약 현
장에서 가장 널리 적용되고 있는 FDA Guide to
Inspections of High Purity Water System의 6D Rule
그림 20. Zero Static Diaphragm Valve
과 WHO TR 970 Annex 2 Water for pharmaceutical
Use 의 3D Rule을 소개한다. FDA에서는 제조용수의 배
5.6 Drainage & Slope Design (배수 및 배관 기울기)
관 중에서 사용하는 배관 중심에서 사용하지 않는 부분
시스템을 구성하는 배관은 시스템의 비가동시 배관
(가지배관 밸브 중심)까지 Dead Leg이 사용하지 않는 배
내부 제조용수가 자연적으로 완전히 배수가 가능하도록
관 내경의 6배 이내로 기준을 제시하고 있다. WHO에서
기울기를 적용하여 설계하여야 한다. 배관 기울기를 설
는 최초 1.5D Rule을 제시한 바 있는데 이는 현재 유효
계하는 궁극적인 목적은 시스템 세척 및 유지보전을 위
하지 않고 제조 용수가 접촉하는 밸브의 중심부터 메인
한 Shut Down 및 제조 소의 휴지(휴가, 명절 등) 시기
배관의 표면까지 거리가 가지배관 내경 3배 이내로 적용
에 에너지 절약 측면에서 시스템의 가동을 중단할 경우
하도록 기준을 제시하고 있다(그림 19 참조).
시스템 내부 제조용수를 모두 배수하여 잔여수의 정체로

그림 19. FDA, WHO의 Dead Leg

팜텍 Vol.10 No.3 Jul 2017 43 (327)

 GMP & VALIDATION
인한 제조용수의 미생물 오염을 예방하기 위함 이다. 배
관 기울기의 설계기준은 WHO, ISPE, ASME BPE 등에
서 다양하게 제시하고 있는데 시스템의 운영 중 발생할
수 있는 배관의 처짐 현상 등을 고려하여 ASME BPE에
서 제시하는 GSD2 규격(More Than 1%, 1/100 이상)
을 적용하는 것이 적절하다. 배관 기울기는 Iso-Metric
도면을 준비하여 디지털 혹은 아날로그 타입의 수평계로
측정하고 측정 기록은 도면에 수기 기록 및 사진 촬영한
다(그림 21 참조).
그림 21. Isometric Drawing for Slope Check
시스템을 구성하는 저장탱크 및 각 구성품 또한 표면
장력에 의한 잔여수를 제외하고는 완전 배수가 가능하도
록 설계되어야 한다. 저장탱크의 경우 하단부를 굴곡지
고 둥글게 처리하고 중앙 부분에 배수 Port를 위치하게
하여 잔여수의 응집이 용이하고 배수 Port를 통해 완전
배수가 되도록 설계한다. 배수 Port를 용접하는 과정 에
서 탱크 하단부보다 배수 Port 용접부가 높은 위치로 시
공될 경우 Port 주변에 용수가 정체될 수 있으므로 주의
하여야 한다. 주요 구성품의 설계시 배수 가능 여부 및
배수부분을 검토하여 완전 배수를 보증하여야 한다. 단
열교환기의 경우 디자인 특성상 수평으로 설계되므로 배
(328) 44
수를 위해 수평 바닥을 기준으로 0.5도 이상 기울기를
형성하도록 설치하여야 한다.
5.7 Welding Quality (용접품질)
시스템의 운영시 제조용수의 오염을 최소화하기 위
한 가장 이상적인 방법은 연결부를 최소화하는 것이다.
연결부는 디자인 특성상 일반적인 배관 표면에 비해서는
상대적으로 제조용수가 정체할 수 있는 위험이 높고 밀
폐가 보증되지 않을 경우 외부 오염원의 인입으로 인한
용수 품질 저하의 위험이 항상 잠재적으로 존재하기 때
문이다. 그러나 시스템의 기능, 디자인, 운영 및 유지보
전 측면 요구사항으로 인해 수많은 연결부가 존재할 수
밖에 없으므로 오염을 최소화하는 연결방법 및 디자인을
검토 및 고려하는 것이 중요하다. 배관과 구성품을 연결
하는 방법은 다양한데 제조용수시스템은 위생 및 밀폐가
주요 이슈이므로 대부분 O-ring을 적용한 Tri-Clamp
연결 방식 및 용접에 의한 연결이 적용된다. 특히 용접에
의해 연결된 부분은 용접 후 내부를 육안으로 확인하는
것이 불가능하고 매우 많은 용접부가 발생하기 때문에
가장 중요한 시스템의 관리인자 중의 하나라고 할 수 있
다. 용접은 수동 용접 및 자동 용접으로 구별하여 실시하
는데 용접 규격, 용접사 자격 부여, 용접 검사 등의 절차
를 문서화하고 검증하는 것이 중요하다. 용접 관리를 위
한 절차서 및 보고서 중 우선 용접절차 사양서(WPS,
Welding Procedure Specification)는 용접 공인규격,
용접방법, 준수사항 및 작업조건 등에 대한 내용을 명시
한 표준 절차서이며, 공인규격은 AWS D1.1과 ASME
Section Ⅸ이 세계적으로 가장 널리 적용되고 있다. 용
접절차검증 기록서(PQR, Performance Qualification
Record)는 작성된 WPS가 요구하는 기준을 만족하는지
적용된 용접공인규격의 코드에 따라 용접시편을 제작 후
파괴시험 및 비파괴시험을 통하여 WPS를 검증한 기록
이다. WPS및 PQR이 승인되면 용접사를 대상으로 용접
사자격기록(WPQ, Welder Performance
Vol.10 No.3 Jul 2017 팜텍
 제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여

Qualification) 테스트를 실시하게 되며, 실제 용접을 수 5.8 Material (용수접촉부 재질)

행하는 용접사가 WPS 및 공인규격에 따라 용접 시험을 제약용수가 접촉하는 부분의 재질은 기본적으로 위
실시하여 용접사의 기량 수준이 조건에 적절한지 결정한 생적이고 내부식성이 적어야 하며, CIP, 열수소독 및
다. 용접 관련 문서 및 결과물은 상기의 내용을 포함하여 SIP와 같은 Sanitization에 내구성이 있어야함으로 제조
많은 분량이 생성되고 실사시 주요 대상이므로 면밀하게 용수 품질관리 측면에서 용접품질과 함께 가장 중요한
검토되어야 한다. 주요 관련 절차서 및 결과문서는 아래 관리인자라고 할 수 있다. 금속 및 비금속을 포함하여 매
와 같다. 우 다양한 재질 규격이 존재하는데 각종 규정 및 가이드
용접절차서(시방서) 라인에서 적용을 권장하고 있는 재질은 SUS316L이다.
재질성적서 SUS 316L는 SUS304에 Mo의 첨가 및 Ni의 함량을 증
용접절차사양서(WPS) 가한 재질로써 우수한 내식성, 내열성, 가공성이 있고 용
절차검증기록서(PQR)
접이 용이하며, 열처리 경화성 및 자성이 없는 특징을 가
용접사자격기록(WPQ)
지고 있다. SUS304 재질도 적용되고 있으나 최신 가이
용접사 이력서 및 자격
드라인에서는 SUS316L의 적용을 강력히 권고하고 있
ID-Tag Weld Seam(용접도면)
다. 일반적으로 용수접촉부는 SUS316L을 적용하고 비
용접부분별 용접 일시 및 용접사 기록
접촉부는 비용을 고려하여 SUS304를 적용한다. 비금속
용접결과 Record(기록출력)
성 재질은 폴리프로필렌(Polypropylene), PVDF
내시경 사진(10~20%, 계약 시)
(Polyvinylidene-difluoride), PFA(Per fluoroalkoxy
X-Ray(10~20%, 계약 시)
등이 권장되며 플라스틱이나 합성수지가 적용될 경우에
용접사용가스성적서
비독성이고 시약 등에 내구성이 있어야 한다. 특히 비금

용접부의 상태를 육안 검수할 경우 크랙, 비드, 핀홀, 속성 재질은 FDA, USP 및 국가 기관의 승인을 인증 받

오목함, 볼록함, 변색 등을 평가하는데 육안 검수는 객관 은 규격을 적용하여야 한다. 재질은 육안으로 평가하기

적인 평가가 어려울 수 있으므로 정확한 허용기준을 포 불가능하므로 이를 검증할 수 있는 재질성적서 및 표면

함하는 점검표 및 대조평가 자료를 준비하는 것을 권장 거칠기 성적서를 문서화하는 것이 중요 하다. 시스템을

한다. ASME BPE에서는 용접부의 Discoloration(변색) 구성하는 구성품이 매우 많고 다양하기 때문에 해당 구

을 평가하기 위한 사진대지를 아래와 같이 제시하고 있 성품 별 재질성적서 및 재질 규격을 검증할 수 있는 문서

다(그림 22 참조). 를 검토하고 평가하여 문서화하여야 한다. ISPE에서는

각 재질 별 특성을 비교한 자료를 아래와 같이 제시하고
있다(표 2 참조).

5.9 청정증기 분배시스템 배관 및 사용점

청정증기는 기본적으로 정제수 및 주사용수와는 다
른 물성을 가지므로 시스템 배관 및 사용점의 설계가 제
그림 22. ASME BPE Discoloration Acceptance Criteria
조용수 저장 및 분배시스템의 설계와는 다른 특성을 가
진다. 우선 청정증기의 경우 기체 상태로 존재하므로 완

팜텍 Vol.10 No.3 Jul 2017 45 (329)

 GMP & VALIDATION

표 2. ISPE Material Comparison Table

벽한 보온이 전제되지 않는다면, 시스템 내부에는 상시

응축수가 발생하게 된다. 응축수가 배수되지 않고 내부
에 정체되면 바이오 필름을 형성하여 오염이 발생하고
청정 증기 품질에 직접적인 영향을 미치게 된다.
배관 및 사용점은 미생물학적 오염예방 이외에
EN285: Sterilization_Steam sterilizers_Large
sterilizer의 Steam Quality Tests 에서 규정하는 불포
화가스(Non-Condensable Gas), 과열도 (Superheat)
및 건조도(Dryness)에 대한 허용 기준을 만족할 수 있는
설계를 고려하여야 한다. 응축수의 발생을 최소화하도록
보온을 적용하고 배관 및 사용점의 적절한 위치에 트랩
을 설치 하여 응축수를 제거하고 청정증기만 공정에 공
급 되도록 설계하는 것이 중요하다(그림 23 참조). 그림 23. ASME BPE Clean Steam POU Design

(330) 46 Vol.10 No.3 Jul 2017 팜텍


6. Maintenance & Sanitization
(보전 관리 및 위생 처리)
제조용수시스템은 기본적으로 24시간 365일 운영
되고 모든 제조공정, 세척공정 및 시험공정에 필요한 용
수를 공급하는 주요 설비이므로 유지보전 측면에서 관리
가 요구되는 인자들이 다른 설비 및 장비에 비해 훨씬 많
다. 그러므로 명확하고 승인된 절차서 및 기록양식이 없
을 경우 유지보전이 불가능하다. 시스템 유지보전을 위
해서는 SOP의 작성 및 승인이 선행되어야 하며, SOP에
는 유지보전 활동을 위한 모든 절차, 허용 기준, 기록 양
식이 포함되어야 한다. 또한 SOP에 기술되지않은 유지
보전 활동은 돌발사항이 아니면 제한하도록 한다. 시스
템의 SOP 작성시에는 위험평가에서 평가된 내용, 사용
자요구 규격서 요구사항, 매뉴얼, 설계도서, 공급자 품질
보증 활동 결과(FAT 및 SAT), 적격성평가의 실시결과,
시스템 관련 교육 내용, 실제 시스템을 운영하는 담당자
의 의견 등이 모두 반영되어야 한다. 유지보전 활동은 시
스템에 대한 교육을 이수한 자가 실시하여야 하며, 모든
활동의 결과는 문서화되고 검토 및 승인되어야 한다. 시
스템 유지보전 활동의 궁극적인 목적은 제조용수 품질을
일정하게 유지하는 것인데 Sanitization(위생처리)은 이
러한 측면에서 가장 중요한 항목이라고 할 수 있다.
USP <1231>에는 Thermal Sanitization, Chemical
Sanitization, UV Sanitization으로 구별하여
Sanitization에 대해 소개하고 있다.
① Thermal Sanitization의 대표적인 방식은 Hot
Water Sanitization(열수멸균) 및 Steam In
Place(SIP)를 들 수 있다. 열수멸균은 시스템에 설치
된 열교관기를 사용하여 용수의 온도를 고온으로 가
열한 후 시스템을 순환하게 하여 구성품 및 배관 표면
에 부착된 불순물을 제거하고 미생물을 살균하는 방
식이며, 일반적으로 정제수시스템에 적용된다.
Steam In Place(SIP)는 청정증기시스템에서 제조된
팜텍 Vol.10 No.3 Jul 2017
제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여
청정증기를 시스템 내부로 공급하여 고온 및 고압으
로 미생물을 멸균하고 엔도톡신 발생을 억제하는 멸
균 방식으로 주사 용수시스템 및 정제수시스템에 적
용된다. USP <1231>에서의 주요 이슈사항은 열수멸
균시의 온도 설정이다. 기존에는 열수 온도를 80℃ 이
상으로 제안하였는데 이러한 경우에 시스템 구성품에
물리적인 손상을 줄 수 있는 위험이 있으며, 해당 기
준이 실제로 미생물 멸균에 효과적이라는 근거가 부
족하기 때문에 현재는 권장하지 않고 있다. 특히 RO
Unit의 경우 열수멸균이 가능한 모델이라 할지라도
Membrane의 최대 권장온도가 80℃이므로 시스템을
80℃ 이상으로 열수 운전할 경우 Membrane에 손상
을 주어 생산량이 급격히 저하될 수 있으므로 주의가
필요하다. 표 3은 가이드라인 및 규정에서 제시하는
열수멸균의 권장 온도이다.
표 3. 각 규정 별 Sanitization 온도 기준
Recommende Sanitising Temp.
USP 1231 65 ~ 80 ℃
ISPE Baseline Water & Steam 80±3 ℃
FDA Guide to Inspection 65 ~ 80 ℃
VDI 2083 Sheet No.13.1 > 80 ℃
WHO Technical Report 970 > 70 ℃
② Chemical Sanitization: 화학살균(Chemical
Sanitization)은 일반적으로 오존(Ozone), 과아세트
산(Peracetic Acid), 과산화수소(Hydrogen
peroxide) 등을 살균제로 사용한다. 화학살균의 경우
바이오 필름이 한번에 완전하게 제거되기 어렵다는
점을 고려하여 체계적인 방법으로 접근하는 것이 중
요한다. 성공적인 화학살균을 위한 주요인자는 적용
된 용액의 종류 및 용액의 조성, 농도, 살균 시간, 살
균 온도 등이 있는데, 주요 인자에 따라 접촉부의 물
질이 강력한 산화반응이 나타나거나 과산화수소물을
형성할 수 있으므로 시스템 구성품 및 배관 재질 및
특성을 고려하여 상기 주요인자를 결정하고 절차를
47 (331)
 GMP & VALIDATION
수립하는 것이 중요하다. USP <1231>에서는 오존을
적용한 화학살균의 장점을 제안하고 있는데 제조용수
저장탱크에 오존을 지속적으로 공급하여 저장탱크가
영구적으로 오존으로 Overlay 되도록 처리하고 제조
용수가 공급되는 라인에 UV Sterilizer를 설치하여
사용점에 도달하기 이전에 용수에 포함되어 있는 오
존을 254nm의 자외선으로 파괴하여 시스템은 살균
하고 공정에는 살균성분이 완전히 제거된 제조용수를
공급하는 방법이다. 오존방식은 시스템의 지속적 살
균 관리가 가능한 장점이 있어 제약현장에 적용을 권
장하는 방법이다.
③ UV Sanitization: USP <1231>에서는 UV를 적용한
자외선 살균의 경우 효과는 있으나 미생물을 완전히
제거하는 것을 불가능하므로 다른 방식과의 조합이
필요함을 기술하고 있다.
시스템의 Maintenance 및 Sanitization 활동을 수
행함에 있어 제약업계의 가장 중요한 이슈 및 고민 사항
은 주기를 어떻게 수립할 것인지 결정하는 것이라고 할
수 있다. 가이드라인이나 규정에서 제시하는 내용을 따
르는 것이 가장 합리적이고 쉬운 방법일 수 있으나 불행
히도 유지보전 활동이나 Sanitization의 주기에 대한 일
반적인 정보나 권고항목을 제시하고 있는 가이드라인 및
규정은 없다고 단언할 수 있다. 이는 각 국가별 그리고
수많은 제약회사 별로 시스템을 운영하는 방식이 조금씩
다를 수 있음에 근거한다. 즉 Maintenance 및
Sanitization 주기는 시스템이 운영되는 현장에 맞게 설
정하여야하고 주기를 설정한 이유를 과학적으로 뒷받침
할 수 있는 근거가 있어야 한다. 이를 위해서는 시스템의
지속적인 모니터링(Continuous Monitoring)을 통한 시
스템 주요 운전인자 및 품질특성에 대한 데이터의 트렌
드 분석 및 통계적인 접근방법이 요구된다. 주기의 설정
과 관련된 이슈는 실제로 국내회사들이 실사시 많은 지
적을 받고 있는 사항이므로 개선이 필요한 부분임을 강
조한다.
(332) 48
7. Sampling Plan (검체채취 계획)
제조용수의 이화학 및 미생물학적 품질의 정확한 검
증을 위해서는 검체채취 위치, 샘플링 및 시험 방법, 검
체채취 위치 별 허용기준 및 주기 등을 포함한 과학적이
고 세부적인 검체채취 계획을 수립하는 것이 중요하다.
이는 제조용수의 처리 단계, 처리 단계 별 단위 공정, 단
위 공정 별 구성품 종류, 사용점 수량 및 위치, 각 샘플
위치의 밸브 종류, 각 사용점에서 공정시 연결되는 구성
품의 종류 및 연결방식 등을 모두 고려하여야 하는데 품
질위험평가(RA)를 통한 위험분석을 실시하고 이를 근거
로 검체채취 계획을 수립하는 것이 가장 적절하다. 검체
채취 계획에는 측정점의 위치정보, 도면의 ID Tag, 현장
관리번호, 검체번호 및 각 위치 별 공정 설명, Sampling
주기, 평가항목 및 허용기준에 대한 정보 등이 자세히 반
영되어야 한다(표 4 참조).
USP<1231> 및 ISPE Sampling for
Pharmaceutical Water, Steam(2016)에서는 검체채취
를 목적에 따라 Process Control Sampling과 Quality
Control Sampling로 구분하고 있는데, Process
Control Sampling은 각 공정 단위 별 제조용수의 품질
모니터링을 목적으로 실시한다. 예를 들어 RO Unit에서
제조되는 용수(RO수)의 경우 Monograph에는 용수품질
에 대해 정의하고 있지 않으므로 품질 모니터링 확인시
험에서 RO Unit의 성능을 고려한 자체적인 허용기준을
적용하여 RO수 품질 및 RO Unit의 성능을 모니터링하
는데 이런 경우를 Process Control Sampling으로 분류
한다. Quality Control Sampling은 약전 Monograph
에서 정의되거나 약전을 기반으로 설정한 자가기준이 적
용되는 제조용수의 품질을 모니터링하는 단계이다. 예를
들어 정제수시스템은 EDI Unit 후단부터 저장탱크, 분
배시스템 구성품 및 사용점 등이 품질관리 단계의 검체
채취 대상이라 할 수 있다. Quality Control Sampling
의 궁극적인 목적은 사용점을 포함한 시스템 주요단계의
용수 품질을 지속적으로 모니터링하여 최종적으로 제품
출하에 제조용수가 어떠한 영향도 미치지 않음을 검증하
Vol.10 No.3 Jul 2017 팜텍

표 4. ISPE 검체채취 계획 for PW System
는 것이다.
검체채취의 방법 및 조건이 정확하게 정의되어 있지
않거나 숙련되지 않은 인원이 검체를 채취하고 품질 시험
을 실시할 경우 결과에 오류가 발생할 수 있으므로 주의가
필요하다. 특히 청정증기의 응축수를 검체채취하기 위해
서는 Cooler(Sampler) 및 다양한 부속설비가 필요하므로
검체채취를 하는 과정에서 오염이 발생하거나 멸균되지
않은 Cooler를 통해 증기가 응축되는 과정에서 오염되는
경우가 빈번하므로 주의가 필요하다. 가이드라인에는 품
질관리을 위한 검체채취는 실제 공정과 동일한 조건에서
실시되어야 하며, 이송 공정(Transfer Process)을 반드시
포함할 것을 강조하고 있다. 예를 들어 제조용수의 사용점
으로부터 공정이나 생산장비에 제조용수를 공급하기 위해
서는 Nozzle, Hose, Tapping 등을 사용한 물리적인 이송
방식이 적용되는데 품질 확인시험을 위한 검체채취에서도
동일한 조건이 적용되어야 한다. 실제 제약현장에서의 사
례를 볼 때 연결 구성품이 없는 조건에서 사용점 밸브를
통해 직접 검체채취를 하는 경우가 많은데 이는 현행의 가
이드라인을 준수하지 않는 행위라고 간주되어 실사시 지
적을 받고 제조용수 품질시험을 재실시해야 하는 상황까
지 발생할 수 있다. 검체채취 위치는 품질위험평가(QRM)
팜텍 Vol.10 No.3 Jul 2017
제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여
를 통해 결정하는데 Process Control를 위한 검체채취 위
치는 자체적으로 설정하여 관리가 가능하나 용수 품질에
이상이 발생하는 경우에 대비하고 각 단계별 품질에 대한
지속적인 모니터링을 위해서는 독립적인 기능을 하는 모
든 구성품 후단을 검체채취 위치로 설정 및 관리할 필요가
있다. 품질관리를 위한 검체채취 위치는 USP <1231>를
포함한 가이드라인에서는 저장탱크 후단을 포함하여 루프
에 설치된 모든 구성품(예: UV 살균기, 열교환기 등)의 후
단, 루프의 말단 및 모든 사용점을 검체채취 위치로 관리
하는 것을 강력하게 권고하고 있다. 검체채취 주기는 각
규정 및 가이드라인에서 명확한 기준을 제시하고 있지 않
으므로 제약회사별로 자체 기준을 설정하여 관리하는 것
이 일반적인데 주기를 설정한 이유를 과학적으로 설명할
수 있는 근거 및 타당성이 있어야 한다. 검체채취 주기와
관련하여 글로벌하게 적용할 수 있는 가이드라인은 PDA
Technical Report No. 13 Fundamentals of an
Environmental Monitoring Program(2014) Appendix
A이다(표 5 참조). 다만, 표 6은 일반적으로 적용하는 권
고주기에 대하여 정리한 내용이므로 절대적인 해답이라고
는 볼 수 없으며, 검체채취 주기를 설정하는데 참고로 활
용하기 좋은 자료로써 소개한다.
49 (333)
 GMP & VALIDATION
표 5. PDA TR13 Monitoring Frequency(Water)
8. Commissioning & Qualification
제조용수시스템은 제조공정에서 원료로 사용되는 제
조용수를 제조 및 공급하는 주요 설비이므로 커미셔닝
및 적격성평가를 통해 GMP 측면, 공정 측면, 설치 측면
및 기능과 디자인 측면 등에서 엄격한 검증이 이루어져
야 한다. 또한 시스템이 모든 공정에 직접적인 영향을 미
치므로 시스템에 대한 분석 및 타당성 검토를 통해 시스
템, 시스템 구성품, 주요 구성품 등으로 분류하여 적격성
평가를 실시하는 것이 적절하다. 관리 및 GMP 측면에서
주요인자(Critical Parameter)와 비주요인자(Non
Critical Parameter)를 분류하여 정의하고 주요인자의
경우 반드시 커미셔닝 및 적격성평가를 통해 검증하여야
한다.
8.1 Commissioning (커미셔닝)
제조용수시스템의 커니셔닝은 시스템의 공급자와 제
조사가 엔지니어링 단계에서 실시하는 품질보증 활동이
며, Factory Acceptance Test(FAT)와 Site
Acceptance Test(SAT)가 대표적이다. 커미셔닝은 시스
템이 사용자요구규격에서 정의한 허용기준 및 요구사항
에 적합하도록 Set Up, Balancing, Adjusting 및
Testing의 모든 과정을 포함한다. 시스템의 기능, 디자
인, 성능 및 공정 측면 등의 주요 인자는 품질위험평가
및 사용자 요구규격서 작성단계에서 허용기준을 결정하
여야 하며, 커미셔닝 단계에서 평가되고 결과가 문서화
되어야 한다. 공급자는 프로젝트의 기획, 설계, 제작, 설
(334) 50
치에 대한 계획과 품질보증활동(FAT, SAT)에 대한 종
합적인 계획서를 사용자에게 제시하고 승인을 득하여야
한다. 공급자의 품질활동은 승인된 계획서를 기준으로
실시 및 검증되어야 한다. 시스템 설계, 제작, 설치 및
운영과 관련한 모든 설계도서가 공급자 문서패키지의 형
식으로 제출되어야 한다. 일반적으로 기능 및 디자인 규
격서 패키지 혹은 운전매뉴얼 패키지로 정의하며, 이는
적격성평가의 평가 자료로 사용한다. 문서패키지에 포함
되어야 하는 설계도서의 종류는 다음과 같다(아래 예는
최소한의 요구사항이며 이로 한정하지 않는다.).
기능 및 디자인 규격서
기계설비도면 패키지
전기설비도면 패키지
시스템 설치, 운전, 세척 및 유지보전 매뉴얼
제어시스템 관련 설비도면
구성품 규격문서 및 성적서, 교정성적서
재질 및 표면거칠기 성적서
용접관련 결과물
Cleaning & Passivation Report
시스템 압력 확인 시험 결과
Vendor List
Spare Part List
Component List
Measuring Equipment List
기타
공급자는 설치 완료 이후 시운전이 가능한 시점에 사
용자를 대상으로 시스템의 운영, 유지보전, 세척 및 교정
Vol.10 No.3 Jul 2017 팜텍
 제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여

등에 대한 교육을 실시하여야 한다 도의 종합계획서 혹은 품질계획서를 작성하여 관리하

는 것도 적절하다.

8.2 Qualification and Validation ② 2015년 개정된 EU GMP와 PIC GMP의 Annex 15
Qualification & Validation에서는 사용자요구규격
제조용수시스템을 포함한 의약품 품질에 영향을 미
서를 적격성평가 및 밸리데이션 모든 라이프사이클에
치는 모든 제조지원설비 및 생산 장비는 위험평가를 기
서 기준문서로 적용할 것을 강조하고 있다. 이는 시스
반으로 접근하고 적격성평가 및 밸리데이션의 모든 Life
템 설계를 시작하기 전의 시점부터 시스템의 기능, 디
Cycle을 통해 검증되어야 한다. 위험평가를 기반으로 도
자인, 성능 및 공정 측면의 주요 인자 및 허용기준을
출된 주요 인자들은 사용자요구규격서에 반영되어야 하
완벽하게 수립한 상태에서 설계를 실시하고, 타당성
며, 적격성평가 실시계획서에는 주요 인자에 대한 평가
및 추적성이 없는 변경은 설계단계부터 엄격히 관리
방법 및 허용기준에 대한 타당성을 위험평가의 결과와
하라는 의미로 해석된다.
연계시켜 정의하여야 한다.
③ 적격성평가는 설계적격성평가(DQ), 설치적격성평가
① 시스템의 적격성평가에 대한 검토 및 계획은 밸리데
(IQ), 운전적격성평가(OQ), 성능적격성평가(PQ)의 단
이션 종합계획서(VMP)에 명시되어야 하며, 실시계획
계를 포함하여야 한다. USP <1231>에서는 적격성평
서에 테스트 정의 및 테스트에 대한 목적 및 절차가
가 흐름도를 그림 24와 같이 제시하고 있다. 설계적격
기술되어 있어야 한다. 제조용수시스템에 국한된 별
성평가 단계에서는 공급자가 제출한 설계도서를 근거

그림 24. UPS <1231> Phase of Qualification

팜텍 Vol.10 No.3 Jul 2017 51 (335)

 GMP & VALIDATION
로 사용자요구규격서의 요구사항을 포함한 모든 기능
및 설계규격에 대한 검토가 이루어져야 하며, 이에 대
한 검토 내용 및 자료가 문서화되어 있어야 한다. 설계
적격성평가를 통해 확인된 설계규격에 대한 현장 검증
은 Factory Acceptance Test(FAT) 및 설치적격성평
가 단계에서 실시한다. 기능규격에 대한 검증은 Site
Acceptance Test(SAT) 및 운전적격성평가 단계에서
실시하며, 최종적으로 제조용수 품질 및 시스템 성능
에 대한 검증은 성능적격성평가 단계에서 실시한다.
④ 제조용수시스템 공정인자는 위험평가단계에서 주요인
자 및 비주요인자로 분류하여 평가되고 주요인자로
분류된 항목은 적격성평가 단계에서 평가 및 검증되
어야 한다. 공정인자의 중요성을 분류하는 목적은 적
격성평가 단계에서 불필요한 항목들을 중복적으로 확
인하는 복잡성을 줄이고 실질적으로 제약용수의 품질
에 영향을 미치는 항목들을 더 세분화하여 정확하게
평가하기 위함이다. 주요인자를 분류하는 기준은 각
제조소의 특성에 따라 차이가 있을 수 있지만 원칙적
으로 의약품의 품질, 공정 및 환자의 안전에 미치는
영향 여부를 최우선적으로 적용한다. 시스템의 운영,
유지보전 및 적격성평가 측면에서 평가되어야 하는
주요 인자는 표 6을 참조한다(다만, 제시된 예는 설
치, 운전 및 성능 측면에서의 최소한의 요구사항이며
이로 한정하지 않는다.).
⑤ 비주요 인자 및 구성품에 대한 검증은 적격성평가가
반드시 적용될 필요는 없으며, 이는 공급자의 품질보
증활동(Good Engineering Practice)단계에서 평가
하고 적격성평가에서는 문서화된 결과를 확인하는 방
법으로 진행이 가능하다.
⑥ 시스템의 변경관리에 대한 절차가 수립되어 있어야
하며, 밸리데이션 종합계획서나 시스템의 종합계획서
에 명시하는 것이 적절하다. 실제 사례를 통해 볼 때
제약 업계에서 적격성평가는 필수적으로 수행하고 있
으나 변경이 발생하는 경우에 대한 관리는 적절하지
못한 경우가 대부분이다. 변경이 발생할 경우 변경 전
및 변경 후에 대한 Gap Analysis를 실시하고 위험평
(336) 52
표 6. 제조용수시스템 주요관리인자(적격성평가 측면)
Critical Parameter
적격성평가 수행 인원 및 장비 확인
시스템 설계도서(도면, 매뉴얼, 규격서, 성적서 및 기타)
설치 상태(현장 점검, 도면과의 일치성 여부 등)
교정(현장 점검, 교정의 적적성 등)
재질 및 표면거칠기
배관기울기 및 배수디자인
Dead Leg
용접품질
Cleaning & Passivation
System Integrity(Hydrostatic Test, Pneumatic Test)
Filter Integrity Testing
Sparay Ball Performance Test
Sanitization(Hot Water, SIP, Ozone 등)
시스템 제어 및 모니터링(Control & Monitoring)
경고, 알람 및 비상기능(Alarm)
백업, 데이터 저장, 기록 및 출력(Backup, Data)
시스템 보안(Security), Audit Trail
각 단계별 제조용수 온도(Temperature)
시스템 압력(Pressure)
시스템 유속(Velocity)
시스템 생산능력(Capacity)
일일사용량 및 시간당 최대 사용량
RO 및 EDI 생산량 및 Recovery
저장탱크 순환 횟수
Vent Filter 온도
역세기능(Back Washing)
제조용수 전도도(Conductivity)
제조용수 TOC
검체채취 계획
제조용수 품질 모니터링(이화학, 미생물)
청정증기 품질(EN285 Steam Quality)
가를 통해 변경에 대한 위험을 평가한 후 위험 수준에
따라 어떤 방법으로 관리 및 평가할 것인지를 결정하
여야 한다.
⑦ 성능적격성평가는 특히 계절적 요인에 의한 결과의
Vol.10 No.3 Jul 2017 팜텍

가변성을 고려하여 적격성평가 기간 및 범위를 결정
하여야 한다. USP <1231>, ISPE 및 WHO TR970
Annex2 등의 가이드라인에서는 공통적으로 성능적
격성평가 단계에서 1년을 기준으로 Phase 1, 2, 3를
구분하여 용수 품질을 평가하는 것을 제안하고 있다.
Phase 1,2 단계에서는 2~4주 정도의 짧은 기간을 기
준으로 성능 및 품질을 평가하여 제조용수를 공정에
사용하여 의약품을 제조 및 출하할 수 있는지 우선적
으로 평가하고 이후 Phase 3단계에서 1년을 기준으
로 계절적 요인을 고려한 모니터링을 실시한다. 국내
제약회사에서도 대부분 상기와 같이 성능적격성평가
를 실시하고 있는데 최근의 해외 실사 사례에서 이슈
가 된 항목을 주목할 필요가 있다. 많은 국내제약회사
들이 Phase 1, 2의 기간을 2주로 설정하여 휴일(토/
일요일)을 제외하고 10일 동안 성능적격성평가를 실
시하였는데 실시기간이 적절하지 못하다는 진단평가
가 발생하였다. 2주가 Phase 1,2 단계를 보증하는 최
소의 기간이므로 휴일을 포함한 연속 14일(2주)을 모
니터링하는 것이 적절하며, 10일의 모니터링 기간 및
자료는 충분하지 않다는 의견으로 해석된다. 본 사항
에 대해 해외실사를 준비하는 국내제약회사는 대응전
략이 필요하다고 판단된다. 본 논고에서는 제조용수
시스템 적격성평가에서 가장 널리 적용되고 있는
WHO TR970 Annex2의 성능적격성평가 가이드를
소개한다(표 7 참조).
⑧ 설계 기준, 공정 기준, 운전 범위, Alert Limit,
Action Limit 등은 시스템 Capacity, 공정 특성, 제
품의 품질에 미치는 영향 등을 종합적으로 면밀하게
평가하여 현실적으로 설정하여야 한다. 설계 기준, 공
정 기준, 운전 범위, Alert Limit, Action Limit에 대
한 상호 관계 및 범위는 아래의 그림을 참조하도록 한
다(그림 25 참조).
팜텍 Vol.10 No.3 Jul 2017
제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여
표 7. 제조용수시스템 성능적격성평가 Phase
제조용수시스템 성능적격성평가 Phase 1 요구사항
2~4주간 실시(최근 동향 Working DayL 14day)
PQ 기간 동안 시스템은 이상 및 일탈 없이 정상 가동
Phase 1 기간동안 제조용수를 제조를 위해 사용할 수 없음
(Phase 1 완료 후 생산 가능)
승인된 계획을 근거로 용수의 이화학 및 미생물 품질 평가
Incomming Feed Water에 대해 주기적 평가
주요 운전 인자를 모니터링하고 운전 범위에 대한 개발
(평가 근거를 기반)
시스템의 제조용수 생산능력 및 공정에서의 일일사용량에 대한 검증
시스템의 운전, 세척, 소독 및 유지보전 절차(SOP)를 최종적으로 검토
및 개정
Alert Level 결정
제조용수시스템 성능적격성평가 Phase 2요구사항
2~4주간 실시(최근 동향 Working DayL 14day)
샘플링 및 모니터링 계획은 Phase 1과 동일
PQ 기간 동안 시스템은 이상 및 일탈 없이 정상 가동
Phase 2 기간에는 제조용수를 제조를 위해 사용할 수 있음
(실생산과 동시 진행)
Phase 2 기간 중 일탈 발생 시 제조용수 공급 중단 및 제품 생산 중
단, 원인분석하여 Phase 1부터 다시 시작
Phase 1의 결과를 근거로 수립된 운점 범위를 검증 및 최종 결정
시스템의 제조용수 생산능력 및 공정에서의 일일사용량에 대한 검증
제조용수시스템 성능적격성평가 Phase 3 요구사항
Phase 1,2 의 성공적인 완료 후 1년간 실시
Phase 3 기간에는 제조용수를 제조를 위해 사용할 수 있음
(실생산과 동시 진행)
장기간 동안의 주기적인 모니터링을 통해 제조용수 품질이 공정에 적
합함을 검증
계절적인 변화 요인을 고려한 제조용수 품질 검증
샘플링 위치 및 주기는 Phase 1, 2의 결과를 근거로 축소할 수 있음
그림 25. System Operating Ranges
53 (337)
 GMP & VALIDATION
⑨ 제조용수 혹은 의약품 품질에 영향을 미치는 시스템
변경이 발생할 경우에는 위험평가를 실시하고 이를
근거로 재적격성평가를 실시해야 한다. 또한 변경의
발생 여부와 상관없이 주기적으로 시스템에 대한 정
기적 재적격성평가를 실시해야 한다. 정기적 재적격
성평가의 주기는 시스템의 운영 특성, 제조용수의 품
질 특성, 사용 용도 및 제조소의 특성 등을 고려하여
사용자가 결정한다. 실제 사례를 볼 때 정기적 재적격
성평가를 실시하지 않고 있거나 적격성평가 활동이
아닌 일상 점검(점검 일지)로 대체하는 경우가 빈번하
나 이는 현행 가이드라인의 요구사항에 위배된다고
단언할 수 있다. 제조용수시스템은 24시간/365일을
기준으로 운영되는 설비이므로 운영 시간이 경과할수
록 용수의 품질 및 시스템 성능이 저하될 수 있는 잠
재적 위험이 높을 수 밖에 없다. 이러한 이유로 최초
단계에서 실시한 적격성평가 결과가 용수의 품질 및
시스템의 성능을 영구적으로 보증할 수 없으므로 정
기적 재적격성평가를 주기적으로 실시하여 시스템의
성능 및 용수의 품질을 보증하여야 한다
9. 맺음말
지금까지 USP <1231> 및 최신 가이드라인을 중심으
로 제조용수시스템의 디자인, 운영, 관리 및 밸리데이션
등과 관련한 이론 및 내용을 소개하였다. 소개된 내용에
대한 해석은 독자 각자의 몫이며, 이를 적용하고 있는 회
사도 있고 그렇지 않은 회사도 있을 것이다. 실제로 제조
용수시스템의 경우 많은 국내 제약회사들이 그 중요성을
인정하고 일정 수준 이상의 관리 및 적격성평가 활동을
실시하고 있다. 필자는 본 논고를 통해 소개한 내용들이
국내 제약업계에서 미래를 위해 준비하거나 선택적으로
적용하는 것이 아닌 바로 현시점에 적용해야 한다는 점
을 강조하고 싶다. 특히 위험평가를 근거로 하는 Life
Cycle 기반의 적격성평가 접근 방식, 시스템의 변경관리
및 정기적 재적격성평가 등은 아직도 대부분 국내 제약
회사들이 도입을 실행하고 있는 것이 현실이다. 이는 국
(338) 54
내 제약 업계가 국제적인 품질 수준 및 경쟁력을 갖추기
위해서 조속히 해결해야 할 숙제라고 판단된다. 본 논고
가 제약산업에 종사하는 많은 분들에게 도움이 되길 바
라고 나아가서는 국내 제약 산업의 품질을 조금 더 높은
수준으로 끌어올릴 수 있기를 희망한다. 끝까지 읽어 주
신 독자 여러분께 감사의 말씀을 드립니다.
■ 참고문헌
1) USP<1231> Water for Pharmaceutical Purpose, 2016
2) ISPE Sampling for Pharmaceutical Water, Steam and
Process Gases, 2016
3) ASME Bioprocessing Equipment, ASME, 2016
4) 의약품 제조 및 품질관리에 관한 규정, 별표 13 적격성평가와
밸리데이션, 식품의약품안전처 고시 제2016-125호, 2016
5) B S EN 285_Sterilization, Steam sterilizers, Large
sterilizers Section 21 Steam Quality Tests, 2015
6) E UDRALEX Volume 4 EU Guidelines to Good
Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human
and Veterinary Use, Annex 15 Qualification and
Validation, EMA, 2015
7) P IC/S Guide to Good Manufacturing Practice for
Medicinal Products Annex 15 Qualification & Validation,
2015
8) ISPE Approaches to Commissioning and Qualification of
Pharmaceutical Water and Steam Systems(2nd), 2014
9) PDA Technical Report No. 13 Fundamentals of an
Environmental Monitoring Program (Revised), 2014
10) WHO Technical Report Series No 970 Annex 2: Water
for Pharmaceutical Use, 2012
11) ISPE Pharmaceutical Engineering Guide Volume 4 Water
& Steam(2nd), 2011
12) Aide-Memoire - Inspection of Utilities, PI 009-3,
Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme
(PIC/S), 2007
13) Guide to Inspection of High Purity Water Systems, US
FDA, 1993
14) 대한민국약전, Current Version
15) European Pharmacopoeia, Current Version
16) US Pharmacopoeia, Current Version
Vol.10 No.3 Jul 2017 팜텍
 제조용수시스템의 최신 디자인에 대하여

한국 제약 선구자 열전 5

매약행상으로 출발, 한국제약산업 국제화 주도

이종근 회장 (종근당 창업주)

종근당 창업주 고촌(高村) 이종근 회장은 정직과 신용의 경영철학과 제약산업을 통

한 생명경외의 큰 뜻을 펼치면서 국가 경제발전과 국민복지 향상에 큰 족적을 남겼다.

1919년 9월 충남 당진에서 출생한 그는 1934년 보통학교를 졸업한 후 철공소 견

습공, 전기상회 고소(심부름하는 소년), 정미소 쌀 배달원, 매약행상 등을 거쳤다. 23세
인 1941년 5월 그 동안 쌓은 경험과 지식을 토대로 종근당의 모태인 ‘궁본약방’(宮本
藥房)을 설립해 약업인으로 큰 뜻을 펼치기 시작했다.

중일전쟁으로 약방 문을 닫았다가 해방이듬해인 1946년 서울 아현동에 자신의 이름을 딴 ‘종근당약국’을 열어 의약

품 도매업을 시작한 뒤 1956년 1월 종근당제약사로 회사명을 개명하고 정식 법인으로 새출발했다. 이 회장은 “송곳은
끝부터 들어간다”는 근검절약의 정신과 솔선수범의 생활철학을 기업경영에도 그대로 실천해 회사를 나날이 발전시켰
다. 또한 해외 유수의 제약사들에 눈을 돌려 1958년 덴마크 레오社와 기술제휴로 항생제를 발매하며 명문 제약기업으
로 도약하는 발판을 굳히는 등 한국 제약산업의 국제화를 추구했다.

1965년 국내 최초로 국제 규모의 대단위 항생제 원료 합성공장을 준공하고, 클로람페니콜과 테트라사이클린 등 원

료의 국산화에 개가를 올렸다. 1968년 클로람페니콜이 국내 최초로 미국 식품의약품안전청(FDA)으로부터 공인을 받
은 것은 그의 노력의 값진 성과물이었다. 종근당은 FDA 공인을 계기로 항생제 해외수출에 나서 900만 달러의 수입대
체효과를 거두면서 당시 국내 100대 기업 중 78위에 랭크되는 기염을 토했다. 1972년 국내 제약업계 최초로 중앙연
구소를 설립하며 국내 신약개발 선도기업으로 자리매김 했다.

1966년 한국제약협회의 전신인 대한약품공업협회 부회장을 맡았으며, 1976년에는 회장에 취임해 만 5년 동안 한

국 제약산업의 중흥을 일궈내는 데 열과 성을 다했다. 또 한국의약품수출입협회 이사, 부회장 등을 역임하면서 제약산
업의 국제화를 이룩하는 데 기여했다. 50여 차례에 걸친 해외시찰을 통해 선진 제약기술을 국내에 도입하고 이를 바탕
으로 의약품 해외수출의 길을 열어놓은 것은 빼놓을 수 없는 그의 업적이다.

이와 함께 1971년 안성유리공업주식회사, 1979년 종근당산업주식회사, 1980년 한국롱프랑로라, 1983년 한국로

슈, 1986년 한국그락소 등을 설립해 사세를 확장했다.

1980년에는 세계에서 4번째로 항결핵제 리팜피신을 발효하는 데 성공해 한국생산성본부로부터 경영력 우수 10대
기업으로 선정되는 영예를 누렸다.

이 회장은 기업의 이윤은 사회에 환원해야 한다는 기업이념에 따라 사재(私財)를 출연(出捐)해 1973년 종근당고촌
재단, 1987년 종근당고촌학원을 설립해 육영사업에도 힘썼다. 1986년 남다른 인재사랑으로 장학 사업에 헌신해 온
공로로 국민훈장 목련장을 수훈하는 영예를 안았다.

또한 이종근 회장은 한국 제약산업의 발전을 이끈 공로를 인정받아 대통령 표창장, 은탑산업훈장, 한국의 경영자상
등을 수상했으며 2010년에는 한국조폐공사가 정치·경제·사회 등 각 분야에서 귀감이 되는 인물을 선정하는 ‘한국
의 인물 100인’에 선정되어 기념메달이 발행됐다.

팜텍 Vol.10 No.3 Jul 2017 55 (339)