의약품 보관소의 온도/습도 매핑

Temperature/Humidity Mapping for Drug Storage Facilities

권혁제

권혁제는 아주대학교 화학과를 졸업하고 한국릴리 품질관리실험실, 품질보증, 밸리데이션 업무를 거치고
2002년 Eli Lilly사의 International Technical Services 요원으로 발탁되어 Asia/Pacific Region을 담당한 바 있다.
현재 GMP 및 밸리데이션 서비스 업체인 ㈜파마프런티어의 대표이사로 있으며 GMP 관련 강의, 기술 자료
기고 등을 통하여 대한민국 GMP 발전에 기여하고 있다.

글 올리는 순서 1. 머리말
1. 머리말
2. From GMP to GDP: GDP 분야 규제
GMP 제조 환경에서 필수적으로 구비해야 할
강화의 시작
시설 중의 하나가 바로 원료/자재/제품 등을
3. Environmental Mapping Validation
보관하는 보관소이다. 특히 완제의약품
3.1. 용어 정의
보관소에는 GMP 규정을 준수하여 제조와
3.2. 배경
포장이 완료된 완제품이 보관되어 있으며
3.3. USP General Chapter <1079>
언제든지 소비자(병원, 환자)에게 전달되도록
3.4. 매핑 수행 단계적 전략
대기상태 하에 있게 된다. 따라서 이 보관
4. 매핑에 관한 자주하는 질문들
과정에서 보관 환경이 적절한 수준으로 유지
5. 맺음말
관리되지 못할 경우 의약품의 품질, 안전성,
6. 참고 문헌
안정성, 유효성 등에 영향을 끼치게 되고 경우에
7. 기타 GDP 관련 문헌 따라서는 제품 폐기로 인한 회사의 경영 부담은
물론 심각할 경우 환자들에게 위해(risk)를 가할 수도 있는 상황이 발생할 수도 있다.

이 글에서는 완제의약품 보관소(이하 “창고”)의 온도/습도 매핑(mapping)에 대한 전반적인

언급을 통하여 제약업 현장에 근무하고 계신 분들께 조금이나마 업무에 도움이 되었으면
하는 바람이다.

(당부의 말씀: 이 글에서 기술되는 내용 중 일부는 필자의 주관적인 견해가 반영되었음을

양지하시기 바랍니다.)

2. From GMP to GDP: GDP 분야 규제 강화의 시작

20세기까지 미국 FDA, 영국 MCA(Medicine Control Agency) 1 등 선진국의 의약품

규제기관들의 주 관심사는 제조 현장에 초점을 맞추고 의약품이 GMP 규정을 준수하면서
제대로 만들어 졌는가를 관리 감독하는 것이었다. 따라서 일단 제형화가 이루어 진 이후

1
MCA는 2003년에 현재의 MHRA(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency)로 개명되었음.

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특히 보관 단계와 그 이후의 배송 단계에 대해 특별한 관심을 두지 않은 것은 잘 알려진
사실이었다. 사실 미국 FDA 규제 환경에서는 보관/배송 등에 대한 제대로 된 가이드가
아직까지도 없는 상황이고 반면에 EU GMP에서는 1994년에 발행된 Good Distribution
Practice(GDP) 가이드[1]가 있었지만 이 가이드는 불과 4쪽짜리 문서로서 충분한 정보를
담고 있지 못했었으며 또한 규제기관 조차도 이에 대한 준수 여부 사찰은 소홀히 여겼던
것이 현실이었다. 1994년판 EU GDP 가이드라인은 2013년 5월에 전면 개정되어
발표되었으며 2013년 9월 8일부로 발효되었다 [2].

그러나 20세기 말 그리고 21세기 초반에 의약품 규제기관들 사이에서 의약품 배송

분야에 대한 규제가 미비하다는 것이 여러 경로를 통하여 밝혀지게 되었다. 즉, 의약품
제조업체가 아무리 높은 수준의 품질을 갖는 의약품을 제조했다손 치더라도 이것이
소비자인 환자의 손에 도달하기 까지 복잡하고 다양한 공급망(supply chain)을 거치면서
정작 환자는 품질이 악화된(adulterated) 제품을 소비할 수도 있다는 점을 인지하게 된
것이다. 특히 냉장 조건하에서 유통을 해야 할 의약품들에 대한 규제가 시급했었기에
이에 대한 규제가 본격적으로 시작되었는데 이것이 이른바 Cold Chain
Management(냉장유통관리) 였다.

영국 MCA를 예로 들면, 2001 – 2002년 사이에 MCA가 실시한 GDP 분야 실사가 총178건
진행되었는데 7개의 중대(Critical deficiency) 지적사항, 161건의 중요(Major deficiency)
지적사항이 확인되었을 정도로 의약품 보관/유통 분야에서 많은 부실이 파악되기에
이르렀다 [3]. 이에 MCA에서는 이 분야에 대한 규제강화를 시작하게 되었으며 이 당시
많은 의약품 도매상들은 제대로 된 규정이나 가이드가 없는 상황에서 규제기관으로부터
그 전에 없던 많은 요구사항들을 업무에 반영하기에는 힘에 부치는 상황이었다. 이에
MCA에서는 Recommendations on the Control and Monitoring of Storage and Transportation
Temperatures of Medicinal Products [4] 라는 일종의 MCA 권고사항을 발표하였는데 Cold
Chain 분야 규제 강화 초반부에 만들어진 중요한 정보들을 담고 있다.

또한 MHRA에서 2004 – 2005년에 실시했던 GDP 분야 실사 지적사항 중에서 중대 및

중요 지적사항으로 분류된 것들 중 43 %가 의약품 보관/배송에 대한 온도 관리 및
모니터링에 관한 것이었다 한다. 아울러 지적사항의 30 % 정도는 냉장유통 의약품이
아닌 보통의 보관 조건을 요하는 제품들의 온도 관리 및 모니터링에 관련한 것이었다
한다. 2004 – 2005년의 지적사항을 주제 별로 분류하면 표 1과 같다 [5].

[표 1] Critical/Major UK GDP Deficiencies (2004 – 2005)

Description %
General storage – temperature control & monitoring 29.8
Returns 14.9
Lack of or inadequate written procedures 12.8
Unauthorized activity 10.6

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 Cold storage – temperature control & monitoring 6.4
Housekeeping and pest control 6.4
Cold chain transportation 6.4
Customer status 4.3
Premises 4.3
Duties of responsible person 2.1

한편, 미국약전(USP)위원회에서는 매 5년 마다 USP Convention을 주최하는데 이 회의에서

향후 5년간 미국약전의 발전 및 연구 방향이 결정되는 바 이것을
Resolution(결의안)이라고 부른다. 1995년에 개최된 미팅에서는 1995에서 2000년까지
5년간의 결의안이 발표되었는데 이 중에서 Resolution No. 10의 내용은 다음과 같았다 [6].

Resolution No. 10 of 1995 – Drug Storage Standards – USP is encouraged to identify compendial
items for which storage and shipment in the distribution system are of special concern, so that proper
storage and shipment instructions can be included with the compendial item, such that the integrity of
the item is maintained until received by the patient.

이 결의안의 후속 대책으로 여러 가지가 있으나 GDP 분야와 관련해서는 다음과 같은

대책을 수립하여 실시하였다.

• Shipping Studies
• Proposals in PF 2
• Official Chapters in USP/NF

Shipping study로써 다음과 같은 연구가 실시되었다:

1. Temperature Fluctuations During Mail Order Shipment of Pharmaceutical Articles Using Mean
Kinetic Temperature Approach. Claudia C. Okeke, Leonard C. Bailey, Thomas Medwick , and
Lee T. Grady, PF23(3), May-June 1997, page 4155 –4182

이 연구에서는 dummy package에 chemical indicator와 전자식 온도/습도 데이터 로거를

부착하여 미국 내 다양한 온도 존(climatic zone)을 대표하는 여러 도시로 배송하면서
의약품 우편 배송 루트에 대한 온도/습도를 조사하였다. 이 연구 결과, USP 통칙의
보관 조건에 명시된 Warm(30 – 40 oC) 조건은 물론 Excessive heat(40 oC 초과) 조건을
상회하는 심각한 온도 변동이 있음을 데이터로 확인하였다.

2
PF(Pharmacopeial Forum)는 USP에서 매2개월마다 발행하는 공식 저널로서 USP 개정안을 수록하여 발표하며
여론 청취 및 의견 수렴을 하는 도구로 활용된다. 과거에는 유료였으나 2011년부터 무료로 전환되었고 현재
는 온라인 버전만 발행된다.

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 (필자 주 – 미국의 의료보험제도는 우리나라와 사뭇 다르며, PBM(Pharmaceutical
Benefit Manager)이라는 일종의 보험회사와 개인을 중간에서 연결해 주는
약제비관리회사가 존재하는데 개인은 처방 받은 의약품 구입을 본인이 가입한
보험회사와 계약된 PBM을 통하게 되고 이 때 PBM은 미 전역에서 가장
바람직한(최저가) 약국에 주문을 하게 된다. 따라서 이 과정에서 의약품 우편 배송이
필연적으로 발생한다.)

2. Evaluation of the Physical and Chemical Stability of Some Drugs When Exposed to Temperature
Fluctuations during Shipment. Claudia C. Okeke, Richard F. Lindauer, Leonard C. Bailey,
Thomas Medwick, and Lee T. Grady, PF24(5), Sept.-Oct. 1998, page 7064-7073

3. Temperature and Humidity Conditions During Shipment in International Commerce. Claudia C.

Okeke, Thomas Medwick, Leonard Bailey, and Lee T. Grady, PF25(2), Mar.-April 1999, page
7949-7959

4. A Study of the Temperature and Humidity Variations in the Shipping and Distribution of Anthrax
Vaccines. Claudia C. Okeke, Jasper W. Watkins III, Wayne Williams, Thomas Medwick, Leonard
Bailey, and Lee T. Grady, PF26(3), May-June 2000, Page 865-882

또한 2005년도 USP Resolution중의 하나는 다음과 같다 [6].

Resolution No. 2 of 2005 – Integrity and Safety of Therapeutic Products

이 결의안의 핵심 내용은 다음과 같다:

USP resolves to work with stakeholders to continue to develop packaging, shipping, distribution, and
storage standards and practices that ensure the integrity and safety of all therapeutic products through
the distribution and dispensing system. USP further resolves to support educational and allied
activities at all levels of distribution, dispensing, and administration (manufacturer through patient)
concerning the integrity and safety of therapeutic products.

(참고: 2010년부터 2015년까지 USP Resolution은 다음의 URL 주소를 방문하면 확인할 수
있다. http://www.usp.org/about-usp/our-vision/2010-2015-resolutions)

이와 같은 다양한 연구 조사의 후속 조치로써 USP 위원회는 USP General Chapter에

다음과 같은 주제들을 새롭게 제정 또는 개정하여 등재시키기에 이르렀다.

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 <1079> Good Storage and Shipping Practices 3
 <1118> Monitoring Devices – Time, Temperature, Humidity
 <1146> Packaging Practice – Repackaging a Single Solid Oral Drug Product into a Unit-Dose
Container
 <1177> Good Packaging Practices

(필자 주 – USP 통칙에 의하면, General Chapter 999까지는 mandatory, enforceable로서

강제성을 갖지만, 1000 이상의 챕터는 interpretive로서 특정 주제에 대한 설명이나 정보를
제공한다고 원론적 설명을 하고 있으나 현실적으로는 여전히 그 중요성과 강제성을
포함하는 것으로 해석함이 옳다고 필자는 생각한다.)

3. Environmental Mapping Validation

3.1 용어 정의

 Thermal Validation
The process of validating/qualifying equipment and storage facilities to prove that they will
create and maintain the temperature and/or humidity they are designed for.

 Temperature (Humidity) Mapping

The process of measuring and recording temperature (humidity) points throughout a three-
dimensional space in order to validate the space meets required conditions for drug storage or
processing.

 Environmentally Controlled Chamber (Facility) 동의어

= Environmental Chamber
= Temperature (and/or Humidity) Controlled Chamber
= Controlled Environment
= Temperature (and/or Humidity) Controlled Space

3.2 배경

열(Thermal), 즉 온도라는 물리적 변수는 모든 제조산업에 있어서 제품을 생산할 때

제어하고 관리해야 하는 기초적인 물리량 중의 하나이다. 의약품 제조업에 있어서는
특히 대다수 의약품은 화학적 화합물인 관계로 온도에 민감할 뿐만 아니라 무균제제
제조에 있어서는 제조환경 및 장비의 무균화가 요구되기에 멸균(Sterilization)이라는
핵심적 공정 요구 조건이 발생한다. 멸균 공정 역시 열에너지를 가하여 미생물을

3
<1079>는 2012년 12월 1일부로 발효된 USP 35 – NF 30, 2nd Supplement에서 제목이 “Good Storage and
Distribution Practices for Drug Products”로 변경되었음 [7].

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사멸하는 방식이므로 온도 측정이 중요한 공정변수가 된다.

1970년대 초반에 미국에서 수액제(Large Volume Parenteral; LVP)를 투여 받은 환자들 중

54명이 사망하는 대형 약화사고가 일어났다 [8]. 그 당시 미국 FDA는 이 사고의 원인을
규명하고자 미국 내 모든 LVP 제조시설에 대한 강도 높은 조사를 실시하였는데, 이
조사의 결론으로 사고 원인은 병입된 수액의 사후멸균(Terminal Sterilization) 공정과 그
이후 처리 과정이 제대로 이루어지지 않아서 오염된 수액제품이 출하되었고 따라서 이를
투여 받은 환자들은 패혈증(Septicemia)으로 사망하게 되었다는 것이다. 당시 조사를
담당했던 FDA 조사관들은 4 LVP 제조업체들의 사후멸균이 부적절하고 따라서 이에 대한
과학적 자료 제출을 요구하였으며 이런 과학적 검증 행위를 Validation 이라고 부르기
시작했다. 결국 LVP로 인한 약화사고는 제약산업에 Validation이란 개념을 불러들인
계기가 된 셈이다 [9].

이후 Validation 개념은 더욱 더 다양한 분야로 확장되었고, 온도(습도)가 제어되는

장비/시설 등에도 광범위하게 응용되는데 이를 통칭하여 Thermal Validation 이라고 부르기
시작했다. 대표적인 적용 대상은 냉장고/냉실, 냉동고, 배양기, 안정성챔버, 오븐 등이
이에 해당한다.

그러나 창고(보관소)라는 장소는 controlled environment 임에도 불구하고 그 규모의 크기

때문인지 GDP 개념이 20세기 말에 화두가 되기 전까지는 미국이나 유럽 쪽 대형
제약사들에서도 이른바 온도/습도 매핑 대상으로 생각하기에는 무리가 있었던 것으로
추정된다. 실제로 필자가 재직했던 미국 L제약사에서도 2001년도에 들어서야 창고
온도/습도 매핑에 대한 본격적인 스터디를 진행했었던 기억이 있다. 심지어는 L사 주체로
미국 내 제약사들 전문가들을 초빙하여 자발적 컨퍼런스를 2003년에 개최하여 적어도
미국 내에서 창고 온도/습도 매핑에 관한 공통 분모를 끄집어 내는 행위를 하기도
했었다.

이러한 분위기 속에서 controlled environment에 대한 온도/습도 매핑의 실무적 상황은

이른바 industry good practice 개념하에서 주로 움직였다고 볼 수 있다. 물론 FDA 483
Inspectional Observations(실사지적보고서)에서 유사한 지적 사항들이 발견되긴 한다.
대체로 미국에서는 FDA가 주도적으로 계획을 수립하고 이에 따른 과업을 착수하면서
이를 Inspection이라는 시스템화된 관리 감독 도구를 사용하여 기존에 없던 행위들을
지적하고 이를 대다수 제약사들이 대책을 마련하는 식의 모양새를 자주 볼 수 있게
되는데, 온도/습도 매핑도 비슷한 흐름 속에서 나날이 진화하였다고 볼 수 있다. FDA
483에서 지적되었던 내용들의 대표적인 예가 표 2에 있다 [10]. (원전을 번역하지 않고
올린다.)

4
흔히 Inspector라고 부르지만 공식 직함은 Investigator임

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 [표 2] Example of FDA 483 Citations
There are not written procedures for production and process controls designed to assure that the drug
products have the identity, strength, quality, and purity they purport or are represented to process.
Specifically, the firm has no written procedure for:
• Drug product storage
• Temperature and humidity warehouse monitoring
Drug products are not stored under appropriate conditions of temperatures so that their identity,
strength, quality, and purity are not affected. Specifically,
• Thermometers at the different (control temperature and humidity) warehouse are not calibrated
and/or periodically verified for accuracy of functionality.
Products were not held at required temperature during shipment. Specifically,
• There are no studies to support the current packaging and shipping practices. Labeled storage
temperature for all manufactured product X is 2 – 8 oC. Packaging and shipping conditions
consist of placing product X in insulated cardboard box(es) wrapped with or without a thin
plastic strip(s) and sometimes with styroform chips (to prevent breakage) and shipped un-
refrigerated to the customer.
Drug products are not stored under appropriate conditions of temperature and humidity so that their
identity, strength, quality, and purity are not affected. Specifically, drug products are stored outside the
recommended storage conditions. For instance:
• Products labeled with warnings to avoid freezing are kept inside a freezer with temperatures
below 5 oC. For example, product X labeled to be kept at room temperature was inside a freezer.
A bottle of product X, labeled “discard if frozen” was also in this freezer. The observed
temperature inside this freezer was below 3 oC.
• The air conditioning system inside the warehouse was off when the inspection started. The
thermometer in the warehouse adjacent to prescription drugs showed a temperature of 27 oC.
The warehouse had several drug such as product X, labeled to be kept between 20 oC to 25 oC.

이렇게 규제기관의 지적이 현실화되자, 창고 온도/습도 매핑은 기존 냉장고, 배양기,

안정성챔버 등에 대해서 적용했었던 industry good practice를 그대로 준용하게 되었다.
이러한 소형 챔버 류에 대한 밸리데이션 컨셉이나 관행은 다음과 같은 문헌들에서 잘
설명해 주고 있다.

• Phillip A. Cloud, Validating a Refrigerator-Freezer, Biopharm, November 1998

• Tod E. Ransdell, Qualification of Environmental Chambers, Journal of Validation

Technology, Volume 5 Number 2, February 1999

이 당시 소형 챔버에 대한 온도/습도 매핑을 함에 있어서 실무적 차원에서 했었던

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행위들의 핵심 쟁점들을 정리하면 다음과 같다.

• Temperature (humidity) distribution test – Empty chamber

• Temperature (humidity) distribution test – Loaded chamber

• 시험 지속 시간: 최소 12 ~ 24시간(24시간 이상이 대세였음)

• 센서 사용 개수: 대상 용적마다 다르지만 대게 10 – 20개

• 데이터 수집 간격: 10 – 20분

그러나 위와 같은 개념들을 창고에 적용함에 있어서 일부 곤란한 점들이 제기되었는데,

예를 들면 시험 지속 시간, 센서 개수, loaded chamber 시험이 현실적으로 가능한가 등이
대표적인 예들이다.

시험 지속 시간은 소형 챔버 보다는 더 긴 시간을 해야 한다는 것에 공감대가

형성되었으며 보통은 3 – 7일 정도가 현실적인 대안이었다.

센서 개수에 대해서는 각 회사마다 창고 규모가 각양각색인 관계로 획일화된 룰이나

눈에 보이지 않는 합의안도 없었다. 필자가 읽었던 한 회사의 사례 발표 자료에 5 따르면
250,000 ft2(약, 7000평) 창고에 3,000 ft2 ~ 5,000 ft2 정도 간격으로 센서를 배치하였더니(총
47개 사용) 신뢰할 만한 결과를 얻어냈다고 한다. 이런 사례를 국내에 적용한다면 국내
제약업소 창고는 이 보다 많이 작으므로 센서 개수가 굉장히 줄어들 것이 자명하다. 이
부분은 지금 이 시점까지도 국내 제약업에 있어서는 여전히 논쟁이 심한 주제이다.
실제로 대다수 국내 제약사 종사자들은 많으면 많을수록 좋다 라는 아주 단순한 생각
내지는 심지어 컨설팅 회사들이 뭔가 수학공식 같은 만들어내야 하는 게 아니냐 라고
목소리를 높이는 경우도 간혹 있기도 하다. 이 부분은 이 글 후반부에서 다시 한번
논의하도록 하겠다.

창고 온도/습도 매핑에서 또 하나 주목할 점은 소형 챔버는 대체로 건물 실내에

위치하고 또한 시험실과 같은 온도/습도가 일정 부분 제어되는 공간에 놓이게 되므로
외기 온도에 큰 영향을 받지 않지만, 창고는 건물 최외곽 쪽에 위치하므로 외기에 의한
영향을 받는다는 점이다. 그래서 외기 조건이 최악일 때 즉, 사계절이 존재하는
우리나라를 예로 들면 혹서기(8월초)와 혹한기(1월초) 기간 중에 창고 온도/습도 매핑을
해야 한다는 것이다.

또 다른 문제점은 소형 챔버에서는 loaded chamber 테스트가 가능하며 이는 실제 내부

5
인터넷에서 수년 전에 획득한 자료로서 출처가 불분명함.

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용적의 약 70 ~ 80 % 정도를 모의 적재한 6 가운데 시험하는 것으로서 실무적으로
어려움이 없었다. 하지만 창고는 그 규모에 있어서 인위적인 적재 조건을 만드는 것이
가능하냐는 것이었다. 아니 가능은 하겠지만 그것이 타당하고 과학적이고 가치창조적인
행위인가에 대한 고민이라고 할 수 있겠다.

이러한 혼란이 있는 가운데 바야흐로, USP 28 – NF 23, 2nd Supplement가 2005년 8월

1일부로 발효되었는데, 이 버전에서 General Chapter <1079>가 최초로 등재되었으며 드디어
창고 온도/습도 매핑에 대해서 미국약전이라는 권위 있는 기관에서 의도하는 바를 알 수
있게 되었다. 물론 이 챕터에서도 그리 많은 정보를 제공해 주지는 않지만 적어도 창고
매핑의 중요성이 이제는 명확해 졌다는 점에서 그 중요도가 있다고 본다.

3.3 USP General Chapter <1079>

<1079> 내용 중에서 매핑과 관련된 핵심 사안들을 정리하면 다음과 같다.

 Temperature controlled space 예로서 facility, vehicle, shipping containers, refrigerator, freezer
등을 명시하고 있다.

 3차원 공간(top-to-bottom, left-to-right, front-to-back)에 걸쳐서 시험한다.

 Facility temperature mapping시 고려 인자들

• 공간 크기
• HVAC 설비, 히터, 에어컨디셔너 등의 배치 위치
• 태양을 마주하고 있는 벽 위치
• 낮은 층고
• 창고의 지리적 위치
• 보관 장소 내의 공기 흐름
• 보관 장소 외부의 온도 변동성(외기 온도)
• 작업 흐름 변동성 및 장비 이동(주중 대 주말)
• 적재량 또는 적재패턴
• 장비 기능(서리제거모드, 사이클작동모드)
• 표준작업서(SOP)

시험 기간은 공기 흐름 및 그에 따른 온도 변동에 영향을 미칠 수 있는 작업 흐름

변화를 포착할 수 있는 충분한 기간이어야 한다. 그 예로서 1주일이 적당하다고

6
빈 박스(empty box)를 사용하며 이는 thermal mass는 최소화하고 공기 흐름 방해는 최대화하는 것임.

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 권고하고 있다.

 Equipment temperature mapping시 고려 인자들

이 섹션에서 다루는 대상들은 주로 의약품 배송용기 및 배송차량 등을 의미한다.

• 표준작업서(적재 절차 및 하역 절차)
• 배송 경로 별 온도 제어 장치 운전 방법
• 배송 경로 별 계절적 영향
• 적재 패턴
• 배송 시간
• 적재량에 따른 열용량(thermal mass) 차이에 의한 온도 변화를 평가하기 위하여
최대 적재 및 최소 적재에 대한 시험
• 극한 상황하에서 장비 성능 시험(Door open test, Power failure test 등)

 Facility/Equipment 온도 매핑시 공통 적용 사항

• 예상되는 극한 날씨 동안에 시험(예: 혹서기, 혹한기)

• 온도 측정 개수에 대해서는 항상 그렇듯이 해당 3차원 공간의 온도 균일성을
증명할 수 있는 충분한 개수를 사용
• 온도 데이터 로거를 사용하라고 명시. 전용 소프트웨어 사용시 이에 대한
밸리데이션 역시 언급하고 있으며, 각 데이터 로거 교정성적서를 반드시 구비할
것

여기서 <1079> 구 버전과 개정 버전(USP 35 – NF 30, 2nd Supplement 이후)간의 차이점 중

하나는 창고(facility) 온도 매핑 시험 기간이 달라졌다는 점인데, 구 버전에서는 최소
72시간이었다가 개정 버전에서는 1주일로 변경되었다. 사실 개정 버전의 변경 제안이
2011년 7월 1일 발행된 Pharmacopeial Forum 37(4) 저널에 실렸을 때는 시험 기간을 2주
이상으로 권고하는 것으로 명시되었다가 추후 의견청취 기간 중 이에 대한 반대 여론이
심했을 것으로 추정하는 바 USP 정식 개정 등재된 챕터에서는 1주일로 축소 확정되었다.

3.4 매핑 수행 단계적 전략

매핑을 성공적으로 달성하기 위한 전략은 회사마다 상이하겠지만 자세히 들여다보면 큰

맥락은 비슷하리라 생각한다. 이 단계별 접근법 역시 전혀 새로운 것이 아니라 많은
업체들이 이와 같은 비슷한 방법론을 사용할 듯싶다.

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 Step 1 – Write a validation plan

 Step 2 – Ensure proper equipment and documentation

 Step 3 – Identify areas at risk

 Step 4 – Develop protocol information

 Step 5 – Determine sensor distribution

 Step 6 – Select suitable technology

 Step 7 – Set up data loggers and place data loggers

 Step 8 – Conduct test and review data

 Step 9 – Remediation

 Step 10 – Document the results and schedule re-mapping tests

 Step 1: Write a validation plan

여타 모든 다른 밸리데이션 행위와 마찬가지로 창고 온도/습도 매핑 프로젝트에 대한

종합계획서를 작성한다. 계획서 이름을 Validation Plan(VP)이라고 부르던 Validation Master
Plan(VMP)이라고 부르던 간에 이 둘의 차이점은 없다. 그저 회사의 정책, 표준작업서
등에서 명시된 절차와 방법에 따라서 이름을 붙이면 된다.

항상 그러하듯이 종합계획서에는 해당 프로젝트에 대한 회사가 갖고 있는 목적, 방법

등을 개론적으로 잘 설명하고 있어야 하며 이는 규제기관에서 여러분 회사의 밸리데이션
철학을 엿볼 수 있는 시발점이 되는 중요한 문서가 된다.

 Step 2: Ensure proper equipment and documentation are in place

온도/습도 매핑은 단독 프로젝트 성격보다는 해당 시설 즉 창고를 기준으로 설명하면

창고 및 그 부속 시스템 예를 들면 공조시설 등이 유기적으로 잘 연동되어 소기의
원하는 목적을 달성할 수 있는지를 검증하는 과정의 한 구성요소가 될 것이다. 따라서
해당 창고 시스템에 대한 IQ/OQ 가 선행되던지 또는 동시적으로 진행해야 한다.
통상적으로 IQ 완료 후에 OQ 과정에서 이른바 empty chamber mapping 이 대게 실시된다.

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그리고 PQ 과정에서 loaded chamber mapping 이 실시되고 그리고 특별 테스트들 이를 테면
door open test, power failure test 등이 역시 PQ 과정에서 진행된다.

단독 프로젝트로 진행되는 업무라고 할지라도 해당 시스템이 제대로 설치되고 운전되고

있는지에 대한 적합한 문서 확보는 선행되어야 하고, 그리고 매핑 업무에 필요한
준비물의 상태가 적합한지 확인해야 한다. 이 때 사용할 적합한 정확/정밀도는 갖고 있는
데이터 로거(Step 6 참조) 확보, 데이터 로거 전용 소프트웨어에 대한 밸리데이션 역시
점검해야 한다. 그리고 데이터 로거 교정성적서를 확보하여 교정일자가 유효기간 이내에
있는지도 확인해야 한다.

 Step 3: Identify areas at risk  Identify critical mapping points

매핑을 하기 전에 온도/습도 측정 개수를 몇 개 할 것인가에 대한 소모적 논쟁은 전혀

가치생산적이지 못하다. 이러한 결정은 위험 평가 같은 도구를 활용한다면 효율적이다.
즉, 온도/습도의 원치 않는 과도한 변동으로 인하여 제품 품질에 영향을 끼칠 수 있는
위험도가 높은 장소(포인트)가 어디 인지를 확인하고 결정해야 한다. 이것이 결정되면
자연스럽게 측정 포인트가 도출 될 것이다. 이 위험 평가를 할 때 다음과 같은 요소들을
고려한다.

• 공간 크기가 크면 클수록 온도/습도 제어를 위해서 더 큰 공조 용량이

필요하며 온도/습도 편차 역시 작은 공간보다 더 클 수 있음

• 디퓨저나 팬 용량과 설치 위치가 적정한지 대한 검토. 디퓨저 설치 위치가

부적절하거나 팬 용량이 작은 경우 내부 공기 순환이 효율적이지 못하여
hot/cold 스폿을 만들 수 있음

• 천장, 외부 벽, 창문, 하역 도크 등과 인접한 장소는 외기 온도에 따라서 온도

상승/하강이 일어날 수 있음

• 뜨거운 공기는 상승하고 찬 공기는 하강한다는 지극히 단순한 물리적 현상에

기인하는 높이에 따른 온도 구배 현상

• 에너지원(예: 히터, 에어컨디셔너, 팬 등) 근처는 hot/cold 스폿이 될 수 있음

• 랙과 선반 구조물 배치 상황은 공기 순환을 방해하여 hot/cold 스폿을 만들 수

있음

• 출입문 근처. 도어가 원치 않게 장시간 동안 열린 채로 있을 수 있음

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 • 종업원/제품 이동이 빈번한 장소나 경로

• 매핑을 실시할 시기의 외기 온도 상황

 Step 4: Develop protocol information

프로토콜을 작성함에 있어서 사내 표준작업서 또는 기존 사례들을 바탕으로 하되 적어도

아래 점들에 대한 타당한 설명이 포함되도록 한다.

• 측정하고자 하는 물리량은 온도 데이터만 측정할 것인가? 또는 온도와

상대습도를 동시에 측정할 것인가? 실제 현장에서 겪어 본 바에 의하면
제습기가 없는 창고 시설인데 굳이 상대습도를 측정하겠다는 경우도 있는 바
이런 상황에서 마침 매핑 시기에 비라도 내린다면 상대습도는 거의 100 %에
육박할 것은 자명하다.

• 대다수 창고는 주로 온도 제어만 하지 습도 제어까지 하는 곳은 흔치 않다.

따라서 이런 상황에서 창고 설비 설계와 시공에 있어서 습도 제어 시설이
부재한 상황에서 그리고 습도 관리 기준도 명확하지 않은 상황에서 억지로
습도 기준을 결정하여 프로토콜에 반영하여 실시할 경우에는 스스로 매를 버는
셈이 될 수 도 있음을 잊지 말자.

• 측정 포인트 개수(Step 3 및 Step 5 참조)

• 데이터 수집 간격: 시험 대상마다 다른 접근이 필요할 수 있다. 소형 챔버일

경우 보통 24 시간 정도 시험하므로 매 5 분 간격으로 데이터 수집을 하는 것이
바람직하다. 매 1 분마다 할 경우 너무 많은 데이터가 수집되므로 이는 너무
불필요한 데이터를 양산한다. 창고와 같이 수일간씩 데이터를 수집해야 하는
대상일 경우에는 매 5 분 간격은 역시 너무 많은 데이터를 발생하므로 10 ~
15 분 정도로 조정이 필요하다.

• 시험 기간: 소형 챔버일 경우 최소 24 시간 이상이 가장 흔히 사용되는 시험

기간이다. 일부 회사에서는 72 시간을 시험하는 경우도 있기도 하다. 창고일
경우에는 최소 3 일 이상을 원칙으로 하되 유럽과 미국 시장을 염두하고 있는
회사에서는 최소 7 일 이상을 시험하도록 한다. 이 때 3 일 ~ 5 일 정도 시험을
할 경우라도 시험 기간에 주말(토, 일요일)이 꼭 끼도록 스케줄을 잡는다.

• 허용기준: 허용기준 설정은 신중을 기하여 함은 두말할 나위 없다. 근간이 되는

허용조건은 제품별 품목허가증의 저장방법에 명시된 온도 조건이다. 그러나 그

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 기준을 액면 그대로 적용하기 보다는 그림 1 [11]을 참고하여 적합한
사내기준을 확립하여 프로토콜에 적용하기를 권장한다.

[그림 1]

 Step 5: Determine sensor distribution

Step 3 에서 온도/습도 편차가 클 것으로 예상되는 위험 장소에 대한 확인과 평가를

함으로써 어느 정도 측정 개수에 대한 결론을 이끌어 낼 수 있다. 그렇지만 확인된 모든
위험 예상 장소마다 측정 하는 것이 현실적으로 어려울 수도 있고 또한 확인된 위험
장소가 공간의 어느 구역에 편중 분포될 수도 있다. 기본적으로 매핑 목적은 해당 공간
전체에 대한 온도/습도 균일 분포 여부를 확인하는 것이므로 이런 점까지 고려해서 측정
센서를 배치시켜야 한다.

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 [그림 2] 소형 공간에 대한 3 차원적 매핑을 위한 일반적인 센서 배치 형태 예시

2 3

7 8

1 4

10

12 13

6 9

15

Door
11 14

대형창고일 경우 사실 회사마다 창고 크기가 다 상이하므로 일률적인 룰을 만들어 낼 수

없다. 그러나 기본 원칙은 3차원 공간 전체에 걸쳐서 매핑을 해야 되고 따라서 센서는
top-to-bottom, left-to-right, front-to-back 등에 골고루 배치하고 이 외 위험장소로 확인된
곳에도 추가적인 센서를 배치하도록 계획을 수립하면 된다. 경험적으로 볼 때 국내
제약사들 창고 규모라면 30개 정도에서 최대 50개 정도면 해당 공간에 대한 신뢰할 만한
데이터를 획득할 수 있다고 생각한다.

창고에 센서 배치시 이동 경로, 제품이 보관되지 않는 구역 등에는 굳이 센서를 배치할

필요가 없다. 즉, Where will the product be stored? 라는 질문을 상기하면 된다. 물론 구비한
센서가 충분히 많다면 이런 곳에 배치한들 누가 뭐라 하겠냐만 의미 없는 데이터가 될
공산이 크다.
만일 충분한 센서가 없을 경우에는 해당 공간을 일정 크기로 분획하여 수 차례에 걸쳐
나누어서 매핑을 실시할 수도 있으나 그리 권장할 만한 방법은 아니다.

상대습도의 경우 온도보다 정확/정밀한 계측이 상대적으로 어려운 물리량이며 또한

균일성 측면에서도 온도보다 변동폭이 크다. 또한 시판되는 소형 데이터 로거 상당수가
그리 정확/정밀한 상대습도를 계측하기에는 다소 곤란한 점이 있다. 내용적이 불과 수백
리터 정도 되는 사이즈를 갖는 안정성챔버 같은 경우에서도 도어를 개방하면 상대습도는
급격히 변동하기 때문에 안정적인 데이터 확보가 어려운 실무적 경험들이 축적된
것으로부터 연유하였는지는 알 수 없으나 실제로 많은 회사들이 상대습도 측정 개수는
온도에 비해 현격히 급감시켜 사용하는 것이 실제이다. 물론 이 역시 규제준수 측면에서
본다면야 온도 측정 개수와 동일하게 하는 것이 가장 이상적이다. 그러나 이상과
현실과는 항상 괴리감이 있지 않는가? 하여 필자가 권장하는 상대습도 개수는 온도 사용
개수의 1/2 정도를 권장한다. 대게 2 – 3천 리터 정도의 중소형 챔버일 경우 상대습도는

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사실 상/중/하 이렇게 세 개 정도만 배치해도 그리 나쁜 결정은 아니라고 본다.

 Step 6: Select suitable technology

매핑에서 신뢰할 수 있는 데이터를 확보하기 위해서는 필수적으로 정확/정밀도가 높은

계측기를 사용해야 함은 두말할 나위가 없다. USP <1079>에서도 temperature data logger를
사용하라고 적시하고 있으며, 시중에는 다양한 메이커에서 수많은 종류의 온도/습도
측정용 데이터 로거가 판매되고 있으니 회사 예산 상황에 맞추어 적합한 데이터 로거를
구입 사용하면 된다.

(필자 주 – 소형 챔버일 경우 꼭 데이터 로거만 사용할 필요는 없다. 만일 멸균기

밸리데이션 목적으로 wired system 즉 써모커플로 온도 측정을 하는 시스템이 있으면
그것을 사용해도 된다. 오히려 온도 측정 정확/정밀도는 wired system이 훨씬 높다.)

그러나 주어진 한정된 예산만 너무 고려할 경우 자칫하면 전혀 신뢰할 수 없는 데이터를

산출하는 데이터 로거를 구입할 수도 있으니 사용자들은 유념해야 할 것이다. 실례로 한
제약사에서 개당 10만원대의 저렴한 온도 데이터 로거를 수십 개 구입하였으나 이
데이터 로거의 반응시간(response time)이 너무 길어서 즉, 수시로 변화하는 온도/습도
물리량을 제때에 측정하지 못함으로 인해서 데이터를 그래프를 뽑아보니 진폭이 거의
없는 일직선에 가까운 형태로 나타나는 경우도 있었다. 이렇게 반응시간이 길면
온도/습도가 일탈하는 이벤트가 발생하여도 그 상황이 데이터에 나타나지 않으므로
바람직하지 않다.

따라서 다음과 같은 점들을 유념하여 적합한 데이터 로거를 구입해야 한다.

• 측정불확도가 낮을 것

• 반응시간이 빠르거나 또는 감도(sensitivity)가 좋을 것

• 데이터 저장 메모리 용량이 충분할 것

• 샘플 저장 간격 – 사용자가 원하는 대로 데이터 저장 간격을 세팅할 수 있는지

확인

• 배터리 수명 – 보통 배터리 수명은 1년 정도 인데, 고가 모델 중에는 10년

수명을 보장하는 것도 있다. 수명이 짧은 모델일 경우 사용자가 손쉽게
배터리를 교체할 수 있는지 확인한다. 일부 모델에서는 사용자가 배터리를
교체할 수 없는 구조로 만들어 진 것이 있어서 원 제조사로 반송하여 배터리를
교체 받아야 하는 일이 벌어질 수 있다.

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 • 소프트웨어 사용 편의성 및 Part 11 준수 – 소프트웨어 자체에 대한 컴퓨터
밸리데이션이 가능하지 여부(굳이 국내에서 미국 20 CFR Part 11 준수
여부까지는 고려하지 않아도 되지만 이는 전적으로 사용자 결정의 몫이다).
일부 메이커 소프트웨어에서는 자동으로 MKT(Mean Kinetic Temperature – 필자가
기고한 GMP Update & Technology Follow-up, Vol. 7 해당 글 참조)를 계산해 주는
기능이 반영되어 있기도 하다.

• 장기간(대게 1년)에 걸쳐서 충분한 안정도를 가질 것. 그렇지 않을 경우 빈번한

주기로 교정을 받아야 한다.

• EC Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use

(2013/C 343/01) [2]의 3.3항에 다음과 같이 적시하고 있다.

“All equipment impacting on storage and distribution of medicinal products should be

designed, located and maintained to a standard which suits its intended purpose.”

이 조항에 대해서 영국 MHRA에서 Explanatory Notes [12]라는 일종의 해설서를

발행했는데 이 문서에서 다음과 같이 유권해석을 내려주었다.

“Temperature should be recorded in degrees Celsius. Any temperature monitoring

equipment should have a resolution of 0.1 oC and calibrated accuracy of the equipment
should be ± 0.5 oC for cold stores, refrigerators and controlled temperature environments.
For temperature areas, a calibration accuracy of ± 1.0 oC is acceptable.”

이 해석을 참고로 하되 초기 정확도 스펙 ± 0.5 oC만 고려하면 장기간 정확도는

대게 초기 정확도를 초과하므로 사용 중에 문제될 소지가 다분히 있다. 따라서
이 보다 정확도가 더 높은 데이터 로거를 찾아야 할 것이다. 참고로 필자
회사에서는 초기 정확도는 ± 0.1 oC, 1년 정확도는 ± 0.2 oC 정도 스펙을 갖고
있는 데이터 로거를 사용하고 있다.

상대습도의 경우 상당수 데이터 로거의 정확도 스펙이 ± 5 % 정도인데, 적당한

선택이 될 수 없다. 초기 정확도가 약 2 % 이내이고 1년 정확도가 3 %를
초과하지 않는 선에서 모델을 선정하길 권장한다.

 Step 7: Set up data loggers and place data loggers

Step 3과 Step 5에서 확인되고 결정된 장소에 온도/습도 매핑을 실시하기 위하여 데이터
로거를 적절하게 세팅하여 배치한다.

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 • 데이터 로거 전용 소프트웨어를 사용하여 데이터 로깅 시작시간, 종료시간,
데이터 저장간격 등을 세팅한다. 가능하면 모든 데이터 로거의 시작/종료시간을
동일하게 세팅하여 추후 데이터 처리를 용이하게 하도록 한다.

• 소프트웨어가 21 CFR Part 11을 충족하는 제품이라면 Audit Trail 기능이 반영되어
있으므로 반드시 이 기능을 활성화시켜서 데이터 완결성이 있음을 보증한다.

• 데이터 로거 상세 배치도를 반드시 준비하여 배치 위치에 대한 혼선이 없게

한다.

• 지정된 위치에 세팅된 데이터 로거를 배치한다. 창고의 경우 지정된 그 장소의

선반 정 중앙에 놓거나 이것이 용이하지 않을 경우 바로 인접한 랙에
부착시킨다.

• 창고 출입문 모두에 “시험 중” 이라는 표시라벨을 부착하여 이 업무와

상관없는 종업원의 불필요한 출입을 제한시켜 놓는다. 정상 근무 기간 중일 때
매핑이 실시되면 종업원 출입이 불가피하므로 출입일지를 부착하여 추후 참고
자료로 활용할 수 있도록 한다. 만일 이러한 조치를 취해 놓지 않으면 이
업무와 관련 없는 종업원이 무시로 출입을 하면서 온도/습도 변동을
야기시키기도 하고 심지어 출입문을 열어 놓은 채 방치하는 경우가 발생하기도
한다.

 Step 8: Conduct test and review data

테스트 기간 중에는 시험자의 특별한 개입이 필요치는 않다. 다만, 중간 중간에 제대로
데이터 측정/저장이 되고 있는지, 이상 데이터 발생은 없는지 등에 대한 중간점검이
필요할 수는 있다. 그러나 중간점검을 위하여 데이터 로거 수거, 데이터 다운로드 등을
해야 한다면 이로 인하여 시험 장소에 빈번히 접근할 경우 시험 결과에 나쁜 영향을 줄
수 있으므로 신중해야 한다. 일부 데이터 로거의 경우 근적외선 무선통신 기능이
탑재되어 있어서 중간점검을 아주 용이하게 해 주는 것들이 있기도 하다.

테스트 기간이 종료되면 데이터 로거를 모두 수거하여 각 로거에 저장된 데이터를

컴퓨터로 다운로드 받아 전용 소프트웨어를 사용하여 의미 있는 정보로 전환한다.
소프트웨어로 사용자가 원하는 데이터 가공이 안 될 경우 데이터 파일을 Excel 에서도
읽을 수 있는 형태로 추출도 가능하니 사용자 입맛에 맞게 데이터를 가공할 수 있다.

전용 소프트웨어에서는 수치 데이터는 물론 그림 3처럼 그래프도 자동으로 생성해

주므로 데이터 시각화에 유리하다. 그리고 가능하면 시험에 사용된 모든 데이터
로거들의 데이터를 하나의 그래프에 오버레이 시켜서 데이터 경향이 한 눈에 파악될 수

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있게 한다.

데이터 중에서 이상값(특이값, Outlier)이 확인될 경우 동 시간대에 온도/습도 제어시스템

이상 유무 확인은 물론, 출입일지를 확인하여 도어 개폐 여부와 개폐된 채 방치된 시간
등을 확인하여 이상값이 특정 이벤트와 연동하여 발생된 것인지 또는 온도/습도
제어시스템의 하드웨어적 문제인지를 확인하여 보고서에 기록한다.

[그림 3] 데이터 로거 그래프 출력 예시

 Step 9: Remediation

매핑 테스트 결과로부터 창고 어느 위치가 Hot/Cold 스폿인지, 어디가 온도/습도

변동폭이 심하여 제품 보관에 부적절한 곳인지를 확인할 수 있다.

따라서 문제가 있는 위치에 대해서는 적합한 개선 방안을 찾아야 한다.

Hot/Cold Spot: 창고 내부 랙/선반 등의 구조물이 공기 순환을 방해한다면 이런 구조물의

재배치가 필요하다. 공기 순환 팬 용량이 작다면 팬 용량을 증설해야 한다.

온도/습도 변동폭이 큰 위치: 온도/습도가 빈번하게 변화하거나 그 폭이 큰 곳은 대부분

외기에 바로 노출되는 곳일 가능성이 높다. 출입문 근처 또한 이런 현상이 두드러진다.

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물품 상/하차 데크 근처 역시 그럴 수 있다. 이러한 장소에는 에어커튼을 설치한다던가,
플라스틱 커튼을 설치하여 외기 유입을 억제할 수 있다.

창고 공간 전체가 전반적으로 온도/습도 유지가 잘 안 될 경우에는 공조시스템 자체의

문제이므로 공조 전문가를 통한 종합적인 재검토가 요구된다.

문제가 있는 위치에 대한 가장 손쉬운 해결책은 해당 위치에 제품 보관을 하지 않는

것이다. 따라서 눈에 띄는 표식을 부착하고 해당 위치는 제품 보관에 적절치 않음을
제3자에게 알림으로써 이 목적을 달성할 수 있다. 물론 추후 재시험할 때에 이런 위치에
대한 설명과 센서 배치도를 적절히 수정해야 할 것이다.

 Step 10: Document the results and schedule re-mapping tests

데이터 분석에 따른 적절한 개선을 한 이후에, 시험 결과에 대한 종합적인 요약과

결론을 작성하여 해당 프로토콜 패키지에 대한 사후 승인을 받는다.

이 때 시험 결과에 따른 온도/습도 모니터링 장소(permanent monitoring sensor location)에

대한 언급을 해야 하는데, 일반적으로 다음과 같은 장소들이 대표적인 모니터링 장소가
된다.

• Instantaneous maximum/minimum temperature(humidity)

• Average maximum/minimum temperature(humidity)

• Geometric center

그런데 실무적 차원에서 순간적 최대/최소값을 나타난 장소와 평균값으로 봤을 때

최대/최소값을 나타난 장소 중에서 어디가 더 적합한 모니터링 장소인지는 설왕설래가
있을 수 있다. 순간적 최대/최소값이 예를 들어 냉장고/냉실 같은 경우에는 대게
제상(defrost) 사이클이 작동되는 순간이 있는데 이 시점에 온도가 높게 치솟는 경향이
다분히 있다. 그렇다면 데이터 분석을 함에 있어서 이런 특별한 이벤트가 그 공간에서
대표성을 갖는 데이터를 나타낸 주는 장소인가에 대한 고민이 있어야 한다. EC Guidelines
on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human use (2013/C 343/01) [2]에 의하면
모니터링 장치는 변동폭이 극단인 장소(monitoring devices are positioned in the areas that
experienced the extremes of fluctuations)라고 적시하고 있다.

(필자 주 – 모니터링 장소 최소 개수는 2곳(maximum & minimum) 이상이 일반적으로

권장된다 [4, 15].)

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모니터링 장소는 최초 시험에서 결정되었다가 차기 혹서기/혹한기 시험에서 상이한
결론이 도출될 가능성이 상당이 높다. 이것은 다음과 같은 용어로 표현이 가능하다.

• Summer coolest

• Summer hottest

• Winter coolest

• Winter hottest

따라서 모니터링 장소는 계절적 영향으로 최초 시험과는 다른 결과가 나타날 수도

있으므로 밸리데이션 담당자와 QA팀은 종합적인 사고와 최근에 두드러지게 강조되는
위험 평가와 같은 도구를 활용하여 적합한 모니터링 장소를 신중하게 결정해야 한다.

모니터링 시스템에 대해서 한 가지 더 고려할 사항은 다름 아닌 정전에 대한 대비책이다.

ISPE에서 7 발행한 Cold Chain Management 가이드 [14]에서는 모니터링 시스템은 독립적인
백업용 전원 공급 또는 UPS(Uninterrupted Power Supply; 무정전 전원공급장치)를 갖추어야
한다고 설명하고 있다.

결론에서는 또한 재시험 주기를 언급하는 것이 바람직한데 이 때에는 다음과 같은

점들을 고려한다.

• 계절적 영향 – 최초 매핑 시험이 혹서기/혹한기가 아니라면 다가오는

혹서기/혹한기에 매핑 시험을 실시해야 한다.

• 창고 적재 물량 – 최초 시험은 대부분 empty 상태이므로 차기 시험에서는 as is

condition 즉 시험 당시 적재 상태 그대로 시험하면 된다.

• 캘린더 기준에 의한 정기적 재시험 – 필자는 특별한 이상 징후나

변경(change)이 없는 상황에서 이를 테면 매2년마다 매핑을 실시하겠다는 식의
결론은 그리 권장하지 않는다. 물론 Recommendations on the Control and Monitoring
of Storage and Transportation Temperatures of Medicinal Products [4]에 의하면 매핑을
매 2 ~ 3년 주기마다 반복하라는 언급이 있기는 하다.

7
ISPE; International Society for Pharmaceutical Engineering

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4. 매핑에 관한 자주하는 질문들

이 파트에서는 매핑에 관한 자주하는 질문들에 대해서 다시 한번 정리하고자 한다.

대부분은 이미 이 글 앞에서 언급되었던 주제들에 대한 부연 설명이다.

4.1 How many sensors do I need?

GMP 규정 및 가이드에서는 전세계 어디에서도 규제기관들이 이에 대한 개수를 언급하고

있는 문헌은 없다. 규제기관에 이런 내용을 질의 한다면 아마도 틀림없이 그들은
충분한(sufficient) 개수를 사용하라는 원론적인 답변만 할 것이다. 규제기관들이 하는 일은
무엇(what)을 하라고 관리 감독하는 것이지 어떻게(how) 하라고 하는 것은 실상 그들의
몫이 아니다. 따라서 이 부분 역시 전적으로 industry practice에 의해서 발전되어 왔다.

물론 제약업 쪽이 아닌 산업체 전반으로 시야를 확대하면 딱 맞는 경우는 아니지만

참조할 만한 문헌이 존재하긴 한다. 대표적인 것이 IEC(International Electrotechnical
Committee; 국제 전기기술 위원회)에서 발행한 규격서 60068-3-5, 60068-3-6 등이 그것이다
[13]. 이 외에도 독일산업규격 DIN 12880, 프랑스 산업규격 NF X 15-140, 호주 산업규격
AS 2853-1986 등이 참고할 만한 정보를 담고 있다고 알려져 있으나 필자 역시 IEC
규격서를 제외하고는 본 바가 없다.

위와 같은 문헌들을 근간으로 ISPE에서 발행한 Cold Chain Management [14] 그리고

Controlled Temperature Chamber Mapping [15] 가이드에서는 적어도 소형 챔버나 walk-in
챔버에 대한 센서 개수에 대해서 다음과 같이 언급을 하고 있다.

 내부 용적이 2 m3 이하일 때:

(최소) 각 코너와 정 중앙에 도합 9개 센서를 사용. 그림 4 참조.

 내부 용적이 20 m3 이하일 때:

(최소) 각 코너와 정중아, 그리고 각 면의 중앙에 도합 15개 센서를 사용. 그림 5

참조.

그러나 20 m3 초과하는 사이즈에 대해서는 아무런 언급이 없다. 그렇다면 창고의 경우가
이에 해당할 텐데 과연 우리들은 어떻게 해야 한단 말인가 되묻지 않을 수 없다. 필자
역시 이 글에서 이미 설명한 그 이상의 시도를 하지 않을 것이다. 필자 역시 뭔가
확실한 공식이나 룰을 만들어 낼 만큼의 역량을 갖고 있지 못하니까 말이다.

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 [그림 4] ≤ 2 m3 일 때 센서 배치도

상단

X
X
X
＋
측면
＋
X

정면

[그림 4] ≤ 20 m3 일 때 센서 배치도

상단

X
X
X
＋ ＋
측면

정면

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상대습도 센서 개수는 여전히 논란거리 중의 하나이다. ISPE Cold Chain Management
가이드[14]에서는 다음과 같이 설명하고 있다.

“Where relative humidity is a critical factor, then humidity sensors could be located in the same
locations – or fewer locations used with the impact of the temperature considered for the other
locations – as absolute humidity will be very similar throughout the space.”

한편 ISPE Controlled Temperature Chamber Mapping 가이드에서는 다음과 같이 설명하고

있다.

“If humidity has been defined as a critical quality attribute, and there are no significant source of
humidity in the warehouse, it may be assumed that humidity will equalize within the warehouse. Two
mapping sensors mounted at different heights are suggested, again to be in locations selected to detect
changes from the most significant influences, e.g., door opening.”

IEC 60068 Part 3-6 규격서 [13]에서는 사이즈 구분 없이 습도는 정중아 1곳만 명시하고
있다.

4.2 How long will the mapping study take?

이 주제 역시 이미 언급되었는바 소형 챔버에 대해서 지금도 표준으로 여겨지는 최소

24시간 측정이 갖는 의미와 국내 일부 회사들의 잘못된 관행을 하나 짚고 넘어가고자
한다.

냉장고, 안정성챔버, 배양기 등은 온도 제어를 위해서 컴프레서, 히터 등이 핵심

구성품으로 장착된다. 제어판에서 온도 세팅을 하면 대부분 PID(Proportional Integral
Derivative) 제어를 통하여 목표값 근처로 온도 유지를 하게 된다. 목표값을 기준으로
상한/하한 제어값 역시 설정하게 되는데 상한치에 도달하면 컴프레서를 작동시켜 온도를
떨어뜨리게 하고 이 온도가 하한치에 도달하면 히터를 동작시켜 온도를 상승시켜
목표값에 다다르도록 제어판에서는 끊임없이 컴프레서/히터를 on/off하면서 제어하게 된다.
또한 냉장고 같은 경우 성애 제거를 위하여 제상사이클(defrost)을 일정 시간마다
작동되도록 사이클을 프로그래밍하게 된다. 따라서 컴프레서/히터의 on/off, 제상사이클의
on/off가 계속 반복되는 형태로 운전이 되고 이를 그래프로 그리게 되면 물결 모양의
사인파형(sine wave) 나타난다. 따라서 12시간 ~ 24시간 정도 데이터를 측정하면 주기적
파형이 계속 반복되는 것을 알 수 있으며 이 정도 시간이면 데이터 신뢰성을 확보할 수
있다고 누구나 공감한다. 만일 제상사이클이 24시간마다 1번씩 작동되도록 운전사이클이
설정되어 있다면 24시간 매핑 만으로는 제상사이클 작동 상황을 1번 밖에 확인할 수
없으므로 24시간 측정은 부족하다고 볼 수 있다. 이럴 경우 매핑 시간을 더 연장시켜야
한다. 꼭 이런 이유 때문만은 아니지만 실제로 국내에서 냉장고 온도 매핑 시간을

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72시간 이상을 하는 것으로 사내 기준을 설정한 회사도 있다.

그런데 국내에서 21세기가 시작되면서 밸리데이션 행위가 서서히 태동하기 시작하였는데

지금까지도 일부 회사에서 시험 횟수에 대한 고정관념을 갖고 있는 경우가 존재한다.
이른바 Magic Number 3에 관한 것이다. 모든 시험을 3회 반복해야 한다는 시작은 사실
공정 밸리데이션(Process Validation)에서 최소 연속 3 로트에 대한 자료를 요구한 것인데
이 3 이라는 숫자가 적격성평가라는 행위까지 잘못 해석되고 확대 재생산되어 많은 다른
시험에도 3회 반복하는 지경에 이른 것이다. 그리하여 매핑 테스트를 함에 있어서도 3회
반복을 해야 하고 그래서 나타난 경향이 하루 근무 시간 8시간을 기준으로 1회 측정하고,
그 다음 날에 역시 8시간 측정하여 2회째 측정, 그리고 3일째 8시간 측정하여 총 3회
시험을 하는 다소 황망한 케이스가 바로 그것이다. 혹자는 어쨌거나 도합 24시간이니 뭐
상관없는 것 아니냐고 주장할 수도 있다. 이 문제에 대한 더 이상 부연 설명은
생략하겠지만, 3 이라는 숫자는 공정 밸리데이션에서 시작된 개념이고(사실 최근에는
공정 밸리데이션에서도 3 이라는 숫자는 없어지는 추세임) 이것을 적격성평가 또는 이와
유사한 행위까지 확대 재생산하는 우는 범하지 않길 바란다.

4.3 Is the full loaded condition required for warehouses?

이런 가정을 한번 해 보자. 최근 신축 공장에서 자동화창고를 많이 건립하고 있으므로

만일 5,000셀 저장 용량을 갖고 있는 자동화창고일 경우 full condition을 인위적으로
만들려면 최대 저장 상태를 70 ~ 80 % 라고 가정했을 때 약 3,500 셀 이상을 무언가로
채워 넣어야 한다. 이것을 무엇으로 채울 것인가? 라면박스 크기 정도의 빈 박스를 채워
넣는 것도 그리 쉬운 일은 아닐 것이다. 그리고 그것이 합리적인 결정이라고 할 수
있을까?

가로/세로 길이가 각 10 미터 정도의 냉실 정도라면 내부를 채우는 것이 전혀 문제될

것이 없다. 그리고 많은 가이드에서도 walk-in chamber에 대해서는 empty condition 뿐만
아니라 full loaded condition에서도 시험하라고 적시하고 있다. 그런데 창고에 대해서는
아직도 이 부분이 명확하지 않다.

그런데 아일랜드 의약품 규제기관인 HPRA가 발행한 Guide to Control and Monitoring of
Storage and Transportation Temperature Conditions for Medicinal Products and Active Substances
[16]에서 다음과 같은 내용을 발견할 수 있다.

“Warehouses should be temperature mapped in the empty and full states to determine the temperature
distribution under extreme of external temperature.”

물론 이 문장만으로도 많은 해석이 가능할 수 있다. 이를 테면, 이 설명에서는 외기

온도가 극한일 때 empty/full 상태하에서 온도 분포 시험을 하라고 되어 있지 꼭

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초기(initial test after warehouse construction) 시점에서 empty/full 상태 모두를 시험하라는
의미는 아니라고 해석할 수도 있다.

기타 다른 문헌들에서는 적어도 아일랜드처럼 창고라는 큰 저장장소에 대해서 full

조건에서 시험하라는 적확한 언급은 거의 없는 상태이다. 이제 이에 대한 선택의 몫
역시 여러분들께 안겨드리는 바이다.

(필자 주: GMP 준수 상태를 평가 받는 규제기관 실사에서 100점을 받으려고 애쓰지 말자.

100점을 받을 수도 없다. 사람은 누구나 실수하고 부족한 점이 있다. 최선을 다해서
준비하고 실사에서 지적 받으면 재빨리 이를 해결하면 그걸로 충분하다.)

4.4 Are the sensors to be inserted into boxes?

빈 상태에서 시험에서는 당연히 해당 공간 내부의 공기 온도(air temperature)를 측정하는

것은 자명하다. 그런데 적재된 상태에서 시험에서는 제품 온도(product temperature)를
측정하는 것이 옳은지 아니면 빈 상태와 마찬가지로 공기 온도를 측정하는 것인지
혼동이 올 수 밖에 없다.

ISPE에서 발행한 Cold Chain Management 가이드 [14]에서 이에 대한 명확한 언급이 있다.

“It is normal practice to use the air temperature as the reference source for the stored
temperature/hence the worst case representation of the stored product temperature.”

이는 빈 박스가 되었건 또는 실제 포장된 제품이 되었든 지 간에 박스 안에 센서를

넣거나 또는 제품이 담겨진 용기 안에 센서를 넣을 경우 이러한 박스/용기 자체가
하나의 단열재로서 역할을 함으로써 안정적인 온도 데이터를 보여주는 경향이 있기
때문에 박스/용기 내의 온도가 아닌 용기 밖의 공기 온도(air temperature, not product
temperature)를 측정하는 것이 더 worst case라는 논리에서 태동한 것이다.

그러나 door open test, power failure test와 같은 특별한 시험에서는 공기 온도를 측정할 경우
현실적으로 신뢰할 만한 데이터를 얻을 수 없다. 그 이유는 이를 테면 1000 리터 용적을
갖는 안정성챔버를 가정할 때 문이 열린 후 얼마 지나지 않아서 챔버 내부의 공기
온도는 외기의 영향으로 바로 상승(또는 하강)하게 된다. 상대습도를 측정해야 한다면
상대습도는 온도보다 더 빠르게 변화한다. 따라서 이들 시험에서 공기 온도를 측정할
경우 의미 있는 데이터 확보가 안되므로 따라서 제품 온도를 기준으로 시험해야 한다.

또 제품 온도 기준은 매핑 시험 후 모니터링 센서 배치 위치와 맞물려서 공기 온도를

측정할 것이냐 또는 제품 온도를 측정하는 방법으로 모니터링 할 것이냐로 확장되어

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논의되기도 한다. 이를 테면 혈액보관냉장고의 경우 우리나라 KS 산업규격에서 8 온도
기록용 센서는 문을 열 때 외부 공기에 영향을 직접 받지 않도록 글리세린이 담겨 있는
병 내에 집어 넣도록 되어 있다. 이 부분에 대해서도 ISPE가 발행한 Cold Chain
Management 가이드 [14]에서 제시하는 방법은 2가지이다.

문 열림으로 인한 순간적인 온도 변화로 인하여 알람 발생(이는 결국 deviation이기

때문에)이 빈번하게 일어날 수 있기에 이를 방지하기 위하여,

• 모니터링 시스템에 일정 시간 지연시간(delay time)을 설정한다. 이는 door open

test에서 확인된 시간만큼 지연시간을 설정하면 된다. 예를 들어 door open
test에서 제품 온도를 기준으로 시험하였을 때 문이 열린 후에 3분간 제품
온도가 허용기준을 유지했다고 가정하면 지연시간을 3분으로 설정함으로써 3분
이내 동안 문이 열려 있을 때에는 알람 발생이 안 되도록 하겠다는 것이다.

• 센서를 thermal fluid(예: 글리세린)가 담겨 있는 용기 내에 집어 넣음으로써

외기에 대한 센서 반응시간을 감소시킨다.

5. 맺음말

GDP 분야 규제 강화가 시작된 지 약 10여 년 남짓 정도로 길지 않은 역사를 갖고

있지만, 온도/습도 매핑 시험은 그 보다 훨씬 오랜 역사를 갖고 있는 행위이다. 온도/습도
매핑에 관한 모든 베일이 완전히 밝혀지지는 않았지만 기본적인 배경과 원리는 거의
드러나 있다. 이제 이것을 sound scientific rationale을 갖춘 업무로 만드는 것은 규제기관의
몫이 아니라 여러분들의 몫일 것이다.

이 글에서 필자가 경험한 바는 물론 가능한 많은 문헌들을 참고하여 적어도 실무적

차원에서 제기되는 사안들을 모두 담고 싶어서 글이 장황해 진 점이 없지 않아 있지만
필자의 이 글이 제약업 현장에서 매핑 업무를 담당하시는 개인이나 팀에게 의미 있는
정보 전달이 되었으면 한다.

이제 매핑 업무는 단순히 챔버나 창고 등에 국한되지 아니하고 냉장의약품 유통체계에도

적용해야 하는 바(예: 수송용기, 수송차량 등) 아직 국내에서 규제기관은 물론 약업계
조차도 극히 일부 회사를 제외하고는 Cold Chain에 대한 중요성을 충분히 인지하고 못한
상황인 것 같다. 아무쪼록 올바른 의약품 보관 및 배송은 단순히 규제준수 측면이
아니라 의약품의 궁극적 소비자인 환자들에게 우수한 품질이 확보된 제품 전달이라는
사명이 의약품 제조업체에게 있으므로 여러분들의 분발이 기대되는 바이다.

8
KS P 6108 혈액, 약품 냉장고 및 냉동고 (2010)

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추가 글:

이 글에서 언급된 environmentally controlled chamber(facility)에 대한 온도/습도 매핑 행위는

GMP 규제 환경하에서 누구나가 수행해야 할 업무로 여기는데 반하여 최근 2 – 3년여
전부터 국내 일부 회사에서 공장 신축 후 클린룸(cleanroom)에 대해서 각 실 별로
온도/습도 매핑을 했었던 회사가 있었다. 이런 행위가 의미 있는 행위인지 필자는 대단히
큰 의구심을 갖고 있었는지라 최근 들어 그 숫자가 조금씩 늘어나는 경향이 있어서 이에
대한 궁금증을 해소하고자 ISPE 회원들이 접속하여 질의/응답을 할 수 있는
커뮤니티에서 이 주제에 대한 질의를 올렸으며 이에 대한 응답 글을 이곳에 싫고자 한다.
질의의 요지는 클린룸 각 실 별로 10개 이상의 데이터 로거를 배치하여 24시간 이상씩
온도/습도 매핑이 필요한 행위인지, 제약업체의 일반적 관행인지, FDA 지적사항에 인용된
이력이 있었는지 등에 대한 것이다.

Temperature mapping within cleanroom

by Mr. Hyeok Je Kwon - 26 August 2014 at 12:20 AM ET

Dear Forum Professionals,

Recently, I've heard that a company have performed temperature mapping studies for cleanrooms. In
general refrigerators, stability chambers, incubators, etc (i.e., environmentally controlled chambers)
are undergone the temperature mapping studies under empty and full loaded states in order to
determine temperature distribution profile within the chamber. Also warehouses should be temperature
mapped.

But I've never seen any technical articles or GMP regulations/guidelines that temperature mapping
studies should be required for each cleanroom. The story I heard is that a company placed at least 10
data loggers at each cleanroom and temperature data was collected for at least 24 hours. For doing this,
the company used lots of resources, time, and money. I’m not sure the company specified that the
temperature mapping should be performed in their URS. Whatever the truth, I think this practice is
very weird and wasteful non-value added activity.

As you well know, ISO 14644-3 mentions two different temperature tests. The first is a general test
and the second is a comprehensive test. Those test procedures are derived from IEST-RP-CC006.3
(Testing Cleanrooms). Are those tests enough to demonstrate temperature control within a cleanroom?
Is cleanroom temperature mapping just like as environmentally controlled chambers considered as a
sort of industry general practice? Do you know any FDA 483 citation on this matter?

Thanks in advance for you input.

HJ.Kwon

Re: Temperature mapping within cleanroom

by Mr. Gary A. Knight - 27 August 2014 at 5:34 PM ET

The reason environmentally controlled chambers and warehouses are temperature monitored is to
determine where temperature sensitive material can be store. During manufacturing of product
normally temperature is controlled by other means than room environment. If room temperature is the
only way of controlling product temperature. I would monitor product temperature to control the
HVAC temperature and not control HVAC temperature and hope I maintain product temperature.

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I have not seen any 483s for not temperature mapping a clean room.

Re: Temperature mapping within cleanroom

by Mr. Mel J. Crichton, PE - 27 August 2014 at 9:25 PM ET

Temperature mapping is for areas where product can sit (i.e. be stored) for extended periods.... more
than just a few hours.

Most pharma cleanroom temperatures are maintained well within the limits established for the product.
A few aseptically processed products (such as insulin) may be processed (filled) cold, but product
stability data have should already have investigated the effects of short residence in a room maintained
at "worker comfort" levels and established a maximum residence time.

Short answer.... temperature mapping should not be an expectation for a non-storage area.

Re: Temperature mapping within cleanroom

by Mr. Damian Craddock - Yesterday at 3:25 PM ET

First port of call should be the HVAC URS. I've only ever requested a comprehensive test in larger
cleanrooms or where temperature was considered product quality critical. Is temperature at the facility
controlled for occupant comfort or product quality?

As previously mentioned, temperature mapping is normally reserved for product storage such as
freezers, cold rooms, stability chambers etc...

Re: Temperature mapping within cleanroom

by Mr. Norman A. Goldschmidt - 3 September 2014 at 4:01 PM ET
A limited mapping of temperatures within a cleanroom is a valuable commissioning test in rooms with
a high % recirculation, or under recirculated downflow hoods - when handling temperature sensitive
products. Local recirculation can lead to hot-spots that may well exceed the product requirements. So
this is an engineering test to prove fitness for purpose, not an acceptance test.

Baring processing under special conditions (e.g. in cold rooms) due to temperature sensitive products;
I have not seen any 483's or EU observations on this (not to say it hasn't happened) nor have I ever
issued an acceptable temp variability spec in a room that didn't have special product conditions.

Hope this helps,

Norm

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6. 참고 문헌
1. European Commission Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for
Human Use (94/C 63/03), 1994

2. European Commission Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for

Human Use (2013/C 68/01), March 7, 2013

동 문서는 일부 조항에서 실수가 발견되어 수개월 후에 아래 문서로 개정되었음.

European Commission Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for

Human Use (2013/C 343/01), November 5, 2013

3. John Taylor, MHRA, Good Shipping and Distribution Practices (파워포인트 자료, 출처 불명)

4. John Taylor, CChem, FRSC, (MCA (UK), Recommendations on the Control and Monitoring of
Storage and Transportation Temperatures of Medicinal Products, The Pharmaceutical Journal, Vol.
267, July 2001

5. John Taylor, MHRA, Cold Chain Management Requirements and Recommendations in UK, PDA
2006 Pharmaceutical Cold Chain Management Conference, March 2006

6. Claudia C. Okeke, US Pharmacopeia, Cold Chain Management Requirements and

Recommendations at USP, PDA 2006 Pharmaceutical Cold Chain Management Conference,
March 27, 2006

7. USP 37 – NF 32, Supplement 1, General Chapter <1079> Good Shipping and Distribution
Practices for Drug Products, The United Pharmacopeia Convention, 2014

8. Report of the Comptroller General of the United States, Recalls of Large Volume Parenteral,
General Accounting Office, United States, March 12, 1976

9. William Garvey, Contaminated LVPs and the Origins of Validation, Pharmaceutical Technology,
July 2007

10. Rosa Motta, US FDA, Cold Chain Management: Requirements and Recommendations, PDA 2008
Pharmaceutical Cold Chain Management Conference, March 2008

11. ISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 4, Water and Steam Systems,
International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE), Second Edition, December 2011

12. Revised Guidelines for GDP by EU – Explanatory Notes, UK MHRA

13. IEC 60068 Environmental Testing – Parts 3-5, 3-6

14. ISPE Good Practice Guide: Cold Chain Management, International Society for Pharmaceutical
Engineering (ISPE), May 2011

15. ISPE Controlled Temperature Chamber Mapping, A Concept Paper by the ISPE Packaging
Community of Practices, April 2012

16. HPRA, Guide to Control and Monitoring of Storage and Transportation Temperature Conditions
for Medicinal Products and Active Substances (IA-G0011-1), October 5, 2011

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7. 기타 GDP 관련 문헌
본문에서 언급되지는 않았지만 GDP 관련 규정이나 가이드 중에서 필자가 판단하기에
중요도가 높은 것들을 추렸다 (무순서).

 WHO Technical Report Series No. 957, Annex 5, WHO Good Distribution Practices for
Pharmaceutical Products, 2010

 WHO Technical Report Series No. 908, Annex 9, WHO Guide to Good Storage Practices for
Pharmaceuticals, 2003

 PIC/S Guide to Good Distribution Practice for Medicinal Products, June 1, 2014

 Health Canada, Guideline for Temperature Control of Drug Products during Storage and
Transportation (GUI-0069), April 28, 2011

 Australian Code of Good Wholesaling Practices for Medicines, April 1, 2011

 Singapore, Health Sciences Authority, Guidance Notes on Good Distribution Practices,

December 2008

 식품의약품안전처, 의약품 등의 안전에 관한 규칙, 별표 6, 의약품 유통품질

관리기준, 총리령 제1089호, 2014. 8. 21 일부 개정

 PDA Technical Report No. 39, Guidance for Temperature-Controlled Medicinal Products:
Maintaining the Quality of Temperature-Sensitive Medicinal Products through the
Transportation Environment, 2007

 PDA, Technical Report No. 46, The Last Mile: Guidance for Good Distribution Practices for
Pharmaceutical Products to the End User, 2009

 PDA, Technical Report No. 52, Guidance for Good Distribution Practices (GDPs) for the
Pharmaceutical Industry Supply Chain, 2011

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