Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents.

Visit www.DeepL.com/pro for more information.

분석

R&D 생산성을 향상하는 방법: 제약 업

계의 위대한 도전 과제
스티븐 M. 폴, 다니엘 S. 미텔카, 크리스토퍼 T. 던위디, 찰스 C. 퍼싱어, 버나드 H. 무노스,

스테이시 R. 린드보그, 아론 L. 샤흐트

요약 | 제약 산업은 특허 만료로 인한 막대한 매출 손실, 점점 더 비용 제약이 심해지는 의

료 시스템, 더욱 까다로워지는 규제 요건 등 다양한 환경 문제로 인해 점점 더 많은 압박을
받고 있습니다. 이러한 문제가 제약 산업의 미래 생존 가능성과 의료 발전에 미치는 영향을
해결하기 위한 핵심은 지속 불가능한 RCD 비용을 발생시키지 않으면서 혁신적이고 비용
효율적인 신약의 수와 품질을 크게 높이는 것입니다. 그러나 업계 RCD 생산성의 추세는 수
년 동안 정반대의 방향으로 나아가고 있다는 사실은 널리 알려져 있습니다.
여기에서는 최근의 포괄적인 업계 전반의 데이터를 기반으로 한 상세한 분석을 통해 신약
발견 및 개발 프로세스의 각 단계가 전체 RCD 생산성에 미치는 상대적인 기여도를 파악합
니다. 그런 다음 RCD 생산성 향상에 가장 큰 영향을 미칠 수 있는 구체적인 전략을 제안합
니다.

새로운 생물학적 물질을 모두 지칭하는 줄임말로 사용합니다. :10.1038/nrd3078 온라인에 게시됨

새로운 분자 실체(NME). 이전 2010년 2월 19일
에 시판 허가를 받지 않은 활성

성 분 을 함유한 의약품.

형태로 등록되었습니다. NME는

일반적으로 저분자 의약품만을

릴리 연구소, 일라이 릴리 앤 컴퍼니,
지칭하는 용어로 사용되지만,
릴리 코퍼레이트 센터, 인디애나폴리스, 인디애나주 46285, 미국.
이 글에서는 새로운 화학 물질과
대응 담당자: S.M.P. 이메일: smpaulmd@gmail.com 도이

네이처 리뷰 | 신약 개발 9권 | 2010년 3월 | 203

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

 실제로 특허 만료로 인한 제품 매출 감소로 1달러가 손
제약 업계는 비즈니스 2012년까지 특허 만료로 인해 대형 제약사들이 신제품
실될 때마다
모델에 전례 없는 도전 매출로 대체할 수 있는 금액은 평균 26센트에 불과할
에 직면해 있습니다. 경 것으로 추정됩니다8
.
험이 풍부한 관찰자들과 간단히 말해, 오늘날 제약 업계는 R&D 생산성의 획
업계 분석가들은 제약 기적인 향상 없이는 성공적인 제품의 특허 만료로 인한
산업의 종말이 임박했다 매출 손실을 대체할 수 있는 충분한 혁신을 지속할 수
고 예측하기도 합니다1-3
.지 없습니다. 이 문제의 핵심적인 측면은 지난 5년간 미국
난 10년 동안 제약 산업 식품의약국(FDA)과 전 세계 주요 규제 기관에서 승인
의 무결성과 투명성(예: 된 진정으로 혁신적인 신약의 수가 감소하고 있다는 점
의약품 안전성 및 효능) 입니다(이전 5년과 비교하여 새로운 분자 개체(NME)의
에 대한 심각한 우려가 승인 건수가 50% 감소)9. 예를 들어, 2007년에는 1983년
제기되어 업계 이미지가 이후 가장 적은 19개의 NME(생물학적제제 포함)만이
훼손되고 규제 당국의 FDA의 승인을 받았으며 2008년에는 21개로 약간 증가
조사가 강화되었습니다 했을 뿐이었습니다. 2008년에 FDA가 승인한 21개의 신
4,5. 이러한 업계와 제품 약 중 15대 제약사가 개발한 신약은 6개에 불과했으며,
에 대한 신뢰도 하락은 이 중 29%만이 '혁신 신약'으로 간주될 수 있었습니다.
환자, 의료 전문가, 지불 2009년에는 24개의 신약이 승인되었는데, 이 중 10개가
자, 주주들에게 좋지 않 대형 제약회사에서 개발되었으며, 이 중 17%만이 동급
은 영향을 미쳤습니다. 최초의 신약으로 간주될 수 있었습니다. 일부에서는 '기
실제로 업계의 현재 가치 계적으로' 승인된 신약의 수가 너무 많다고 주장합니다.
를 측정하는 지표인 주
가수익비율은 S&P 500
지수보다 낮아졌으며 지
난 7년 동안 주가는 거의
보합세를 유지했습니다.
의료 예산이 점점 더
압박을 받으면서 업계의
수익성과 성장 전망도
압박을 받고 있 습 니 다
. 제네릭 의약품은 약가
를 억제하는 데 분명 도
움이 되지만 현재 미국
에서 작성된 전체 처방
전의 70%에 육박하고 있

습니다6
. 또한 2010년부터
2014년까지 주요 특허 만
료로 인해 연간 2,090억
달러 이상의 의약품 매
출이 위험에 처할 것으
로 예상되며, 그 결과
1,130억 달러의 매출이
제네릭 대체품으로 인해
손실될 것으로 추정됩니다7
.
204 | 2010년 3월호 | 9권 www.nature.com/reviews/drugdisc

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

분석
혁신적' 및 일류 NME는 연간 약 5~6개 수준으로 안정
적으로 유지되고 있습니다. 그러나 R&D 지출 대비 잠
재적 수익 창출 의약품(혁신적이든 그렇지 않든)의 수
는 급격히 감소하고 있습니다.
대형 제약회사의 연간 총 R&D 지출은 약 500억 달러
로 추산되며, 시간이 지남에 따라 NME의 성공적인 발
견과 개발에 적절히 배분됨에 따라 이러한 회사가 NME
를 시장에 출시하는 데 드는 평균 비용은 현재 약 18억
달러로 추정되며(이 추정치의 근거에 대한 자세한 내용
은 아래 참조), 빠르게 상승하고 있습니다. 또한, 대형 제
약회사나 소규모 생명공학 회사 간에 NME를 성공적으
로 출시하는 데 드는 평균 비용이 크게 다르다는 증거는
거의 없습니다10 . ,11
R&D 생산성은 수년 동안 감소해 왔지만2
, 최근 출시된
신약의 시장 독점력 감소와 향후 10년간 제네릭 경쟁으
로 인한 막대한 매출 손실과 함께 전례 없는 형태의
R&D 생산성 감소와 진정으로 혁신적인 NME의 성공적
출시가 결합된 현상은 적어도 현재와 같은 제약 산업의
'빙하기'와 잠재적 멸종에 가까워지고 있을 수 있음을 시
사합니다12 . 업계 비평가들은 이를 환영할 수도 있지
,13
만, 차세대 혁신 의약품 도입이 지연되거나 기회를 잃게
되면 환자의 건강과 복지에 미치는 영향은 치명적일 수
있습니다. 이와 관련하여 우리는 의료 혁신의 효과(비만
과 소득의 영향에 대한 통제 포함)에 대한 리히텐베르크14의 연구
결과를 강조하며, 1986년부터 2000년까지 측정된 기대
수명 2년 증가의 약 40%가 신약의 도입과 사용으로 인
한 것일 수 있다는 점을 지적합니다. NME 출시가 다음
과 같은 효과를 거두는 데 약 3년이 걸렸습니다.
수명에 미치는 최대 영향 - 이 효과는
NME(구형) 약물에서는 관찰되지 않는P
였습니다. 수명과 삶의 질에 미치는 영향에 대해서는 추측만
할 수 있습니다.
현재 암과 알츠하이머병에 대한 임상 개발 중인 신약이
가지고 있을지도 모릅니다. 이러한 신약이 없다면 당뇨
병이나 소아 비만과 같은 질병의 증가를 고려할 때 시간
이 지남에 따라 기대 수명이 실제로 감소할 수도 있습니다15.
제약 업계가 직면한 모든 과제 중에서도 R&D 생산성
네이처 리뷰 | 신약 개발
© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유
RcD 생산성을 어떻게 정의할까요?
R&D 생산성은 신약(여기서는 NME로 간주)이 창출하
는 가치(의료 및 상업적)와 해당 의약품을 생산하는 데
필요한 투자 간의 관계로 간단히 정의할 수 있습니다.
그러나 R&D 생산성은 인풋이 아웃풋으로 이어지거나
R&D 효율성, 아웃풋이 아웃컴으로 이어지거나 R&D
효과성이라는 두 가지 중요한 차원으로 정교화할 수 있
습니다(그림 1).
R&D 효율성은 일반적으로 정해진 기간 동안 R&D
시스템이 투입물(예: 아이디어, 투자, 노력)을 정의된 산
출물(예: 특정 프로젝트 또는 제품 출시에 대한 불확실
성 해결을 나타내는 중간 마일스톤)로 전환할 수 있는
능력을 나타냅니다. NME 출시(규제 승인 획득 및 상용
화)가 원하는 결과물이라면, 어떻게 하면 더 효율적으로
(즉, 더 낮은 비용으로) 이를 달성할 수 있을까요?
R&D 효과성은 R&D 시스템이 의도하고 원하는 특정
품질(예: 환자, 의사 및 지불자에게 의학적 가치, 상당한
상업적 가치)을 갖춘 결과물을 생산하는 능력으로 정의
할 수 있습니다. 따라서 R&D 생산성은 신약 발견 및 개
발 프로세스의 효율성과 효과성을 총체적으로 나타내는
것으로 볼 수 있으며, 생산성이 높은 R&D 시스템의 목
표는 인풋을 가장 바람직하고 가치 있는 아웃풋으로 효
율적으로 전환하는 것입니다. 이러한 정의에 대한 자세
한 설명은 보충 정보 S1(상자)을 참조하세요. 이러한
R&D 생산성의 정의를 염두에 두고, 우리는 특정 파이프
라인에 대한 신약 발견 및 개발 프로세스의 효율성과 효
과를 결정하는 핵심 요소를 포함하는 생산성 관계 또는 '
제약 가치 방정식'을 추가로 조정했습니다(방정식 1 참
조).
WIP × p(TS) × V
비- (1)
CT × C
α
향상이 가장 중요하다고 생각
합니다. 제약업계의 수익성을
떨어뜨리는 환경적 요인은 혁
신적이고 비용 효율적인 신약
의 수와 품질을 실질적이고 지
9권 | 2010년 3월 | 205
 속적으로 증가시켜야만 완화할 수 있으며, 이는 합리적
인 R&D 비용으로 달성할 수 있는 경우에만 가능합니다
. 그렇다면 R&D 생산성을 어디에서, 어떻게, 얼마만큼
향상시킬 수 있을까요? 이 글에서는 먼저 신약의 현재
비용을 설명하는 현대 신약 발견 및 개발의 필수 요소를
정의하고 모델링하여 R&D 생산성에 대한 상세한 분석
을 제시하고, R&D 생산성 저하에 기여하는 R&D 프로
세스의 속도 제한 단계에 대해 논의합니다. 그런 다음
이러한 요소를 개선할 수 있는 방법을 제안하고 설명합
니다.
206 | 2010년 3월호 | 9권
© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유
R&D 생산성(P)은 분자를 구성하는 요소, 즉 동시에 수
행되는 과학 및 임상 연구의 양(여기서는 진행 중인 연
구(WIP), 기술적 성공 확률(p(TS)) 및 값의 함수로 볼 수
있습니다.
(V) - 분모에 포함된 요소인 주기 시간(CT) 및 비용(C)
으로 나눕니다. 이러한 각 매개변수는 프로젝트 단위(예
: 단일 신약 후보 또는 WIP = 1)로 개념화하여 분석하거
나 프로젝트 또는 신약 후보의 더 큰 포트폴리오 또는 파
이프라인으로 집합적으로 분석할 수 있습니다. 일반적
으로 분모에 비해 분자를 늘리면 생산성이 증가하며, 그
반대의 경우도 마찬가지입니다. 따라서 특정 신약 후보
물질 또는 이상적으로는 특정 개발 단계의 신약 후보물
질 포트폴리오에 대해 p(TS)를 증가시킬 수 있다면(즉,
감모를 줄일 수 있다면), 그에 따라 P도 증가하게 됩니
다. 마찬가지로, 주어진 수준의 R&D 투자에 대해 CT를
줄이거나 C(단가 등)를 낮추면 P가 증가합니다.
그러나 방정식 1을 구성하는 대부분의 요소는 서로
불가분의 관계에 있으며, 한 요소를 변경하면 다른 요소
에 악영향을 미치거나 유익한 영향을 미칠 수 있습니다.
www.nature.com/reviews/drugdisc
 분석

자본 비용 입력 출력 결과
이는 투자 위험 수준에 따 라 투자자가 기대하는 연간 수익률입니다.
실행당 비용 실행당 가치
R&D 효율성 R&D 효율성
적은 비용의 R&D를 통 고품질 정보로 혁신적인
한 더 저렴한 의약품 의약품을 통해 환자에게 더
많은 가치 제공

그림 1 | RcD 생산성의 차원. RCD 생산성을 개선하려면 투입

(예: RCD 투자), 산출(예: 새로운 분자 개체 출시), 결과(예:
환자를 위한 가치 있는 결과) 간의 상호 의존성을 이해하는
것이 중요합니다. 이 그림은 R C D 생산성의 주요 차원과
RCD 효율성 및 효과와 관련된 목표를 간략하게 설명합니
다. 효과적인 RCD 생산성 전략은 이 두 가지 요소를 모두
포함해야 합니다. 고품질의 정보와 함께 혁신적인 제품을
제공함으로써 가치를 창출할 수 있습니다.

또 다른 문제입니다. 예를 들어, 아래에서 설명하는 바와

같이 단계별 감모율이 상당하기 때문에 충분한 파이프라
인 WIP(개발 단계별)를 확보하는 것은 매우 중요합니다.
그러나 WIP(특히 후기 단계 WIP)를 늘리는 것만으로는
의심할 여지 없이 C가 증가하고 CT도 증가하여 P가 더욱
감소하고 생산성이 저하될 수 있습니다.
마지막으로, 승인 전 후기 단계 화합물에 대한 최종 건
강 결과 연구를 수행하는 것이 환급 목적의 가치(V)를 명
확히 입증하기 위해 매우 바람직하고 점점 더 필요해지는
경우가 많지만, 이러한 연구는 CT와 C를 크게 증가시켜 P
를 감소시킬 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 이러한 연
자본화 비용 구는 V도 증가시켜 잠재적으로 P의 감소를 상쇄하거나
이는 자본 원가를 보정한 본인
심지어 증가시킬 수 있습니다.
부담 비용으로, 장기 투자에 대

한 표준 회계 처리입니다. 이는 RcD 생산성 모델

투자자가 투자의 잠재적 사용처
R&D 생산성(P)을 높이기 위한 노력을 알리기 위한 핵심
를 반영하는 연구 투자에 대한 수
질문에는 관련 요소 중 어떤 것이 가장 큰 영향을 미치는
익을 요구한다는 사실을 인식합

니다. 따라서 의약품 출시당 자본

지, 어떻게 개선할 수 있는지, 그리고 그 규모는 어느 정도

화 비용은 지출에서 출시까지 인지 등이 포함됩니다. 이러한 질문에 답하기 위해 우리는

매년 자본 비용만큼 본인 부담 업계에 적합한 가정을 사용하여 신약 발견 및 개발의 경제
비용이 증가합니다.
모델을 구축했으며, 이 모델은 일반적인 대형 제약사가 개

본인 부담 비용 발한 평균 NME의 완전 자본화 비용이 현재 약 18억 달러라

이는 자본 비용이 아닌 감손 는 추정치의 근거를 제공합니다(자세한 내용은 보충 정보
을 고려하여 하나의 의약품
S2(상자) 참조). 이 모델은 제약 벤치마킹 포럼(PBF)16(보
출시를 기대하는 데 필요한 총
충 정보 S3(상자) 참조)에서 제공한 13개 대형 제약사 그
비용입니다.
룹의 최근 R&D 성과 생산성 데이터와 자체 내부 데이터
네이처 리뷰 | 신약 개발 9권 | 2010년 3월 | 207

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

를 사용하여 구축되었으 대부분의 대기업은 연간 2~5개의 출시를 목표로 하므로
탐색적 발견 연구(표적 식별 및 검증) 또는 기타 '비분
며, 각 발견 및 개발 단계 연간 18~45개의 임상 1상 시작(및 그에 따른 WIP)이 필
자' 비용(연구개발 활동에 관여하지 않지만 연구개발
별로 R&D 효율성의 근 요합니다. 그러나 이러한 수치는 매우 큰 회사에서도 거
조직을 지원하는 데 필요한 직원 급여와 같은 간접비
간이 되는 생산성 관계 의 달성되지 않습니다. 이러한 WIP 적자가 몇 년 동안 지
를 포함하며, 총 비용의 약 20~30%를 차지함)의 비율
의 핵심 요소인 C, WIP, 속되면 파이프라인에 상당한 공백이 발생하게 됩니다.
을 나타냅니다. 트위터의 추정치와 다른 보고된 추정
CT 및 p(TS)를 근접하게 매년 1개의 NME를 출시하는 데 연간 약 9개의 1상 신약
치를 비교한 내용은 보충 정보 S2(상자)에서 확인할
추정했습니다(그림 2). 후보물질이 필요하고 이것이 특정 회사의 내부 발굴 노
수 있습니다. 그러나 모델링 목적상, 모델의 각 매개변
트위터는 NME당 예 력에서만 나온다고 가정하면, 타겟에서 히트, 히트에서
수에 대한 가정이 일관되고 합리적인 추정치를 나타내
상 비용이 여러 가지 경 리드, 리드 최적화까지 약 25개의 발굴 프로젝트(WIP)가
는 한, NME당 정확한 비용은 중요하지 않습니다. 각
제적 또는 재무적 가정 필요합니다,
R&D 조직은 회사마다 다를 수 있는 자체 데이터를 기
에 따라 크게 달라진다
반으로 유사한 모델을 구축할 수 있으며, 구축해야 합
는 점을 잘 알고 있습니
니다.
다. 따라서 NME의 예상
이 모델의 정확한 결과, 즉 원하는 신규 출시 횟수(
비용에는 11%의 자본 비
및 출시당 예상 상업적 가치)는 특정 기업의 비즈니스
용을 사용하여 '본인 부담'
포부, R&D 집중도 및 절대적인 R&D 투자 수준에 따라
비용과 '자본화' 비용을
달라질 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 이 모델을 기
모두 표시합니다(그림 2).
반으로 몇 가지 주요 사항을 관찰할 수 있습니다.
이 추정치는 '분자만' 비
첫째, 임상 개발(1∼3상)이 각 NME 출시 비용의 약
용을 나타내며 다음과
63%(2상부터 출시까지 53%)를 차지하고, 전임상 약
같은 비용은 포함되지 않
물 개발이 32%를 차지합니다. 그러나 이는 신약 개발
습니다.
연구의 초기 단계, 즉 타겟 선정 이전 단계는 모델에서
제외했기 때문에 신약 개발 비용을 과소평가한 것입니
다. 이는 특정 표적을 식별하고 검증하는 데 필요한 연
구가 매우 가변적이어서 기본 매개변수를 정량화하기
어렵기 때문입니다. 그러나 타겟 선정은 소모성 비용
(p(TS))과 전반적인 R&D 생산성을 결정하는 가장 중
요한 요소 중 하나일 수 있습니다(아래에서 설명).
둘째, C, CT, p(TS) 및 WIP에 대한 현실적이고 현재
의 가정에 따르면, 후보물질 선정 시점(임상 전 단계)
에서 출시에 이르기까지 완전히 성공하는 NME는 8%
에 불과합니다(그림 2). 생물학적 신약은 저분자 의약품
보다 출시 확률이 더 높다고 알려져 있습니다9,11. 본
모델에서는 저분자 의약품의 경우 7%, 생물학적 제제
의 경우 11%를 사용했습니다.
셋째, NME를 발견하고 개발하는 과정에는 2007년
에 평균적으로 약 13.5년(CT)이 소요되었습니다
(2000~2007년 PBF 연구 데이터를 사용한 연평균은
11.4~13.5년 범위). 여기에는 규제 검토가 포함되지만
약물 표적을 완전히 식별하고 검증하는 데 걸리는 시
간은 포함되지 않습니다16.
넷째, 당사 모델에 따르면 매년 임상 개발에 진입하
는 분자 수는 약 9개(또는 모든 저분자 분자인 경우 11
개)여야 연간 단일 NME 출시를 달성할 수 있습니다.
208 | 2010년 3월호 | 9권 www.nature.com/reviews/drugdisc

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

분석

리드
타겟 명중률 히트-투-리드
최적화
전임상
1단계 2단계 출시 제출
3단계

시작

p(TS) 80% 75% 85% 69% 54% 34% 70% 91%

1회 실행에 필요한 WIP 단계 24.3 19.4 14.6 12.4 8.6 4.6 1.6 1.1 1
$1 $2.5 $10 $5 $15 $40 $150 $40
별 WIP당 비용 주기 시간( 1.0 1.5 2.0 1.0 1.5 2.5 2.5 1.5
$24 $49 $146 $62 $128 $185 $235 $44 $873
년)
3% 6% 17% 7% 15% 21% 27% 5%
실행당 비용(본인 부담) 11%

NME당 총 비용 % 자본 비 $94

용 $166 $414 $150 $273 $319 $314 $48 $1,778

실행당 비용(대문자)

발견 개발

그림 2 | 하나의 새로운 분자 개체를 성공적으로 발견하고 개발하는 데 드는 비용을 산출하는 RcD 모델. 이 모델은 타겟 발굴의 초
기 단계부터 최종 단계인 출시까지 신약 발견 및 개발의 뚜렷한 단계를 정의합니다. 이 모델은 각 개발 단계에서 RCD 프로세
스의 성과를 정의하는 업계에 적합한 일련의 RCD 가정(업계 벤치마크 및 일라이 릴리 앤 컴퍼니의 데이터)을 기반으로 합니
다(자세한 내용은 보충 정보 S2(상자) 참조). RCD 매개변수에는 한 단계에서 다음 단계로 성공적으로 전환할 확률(p(TS)), 각 프
로젝트의 단계별 비용, 각 개발 단계를 진행하는 데 필요한 주기 시간, 주주가 긴 RCD 프로세스 동안 자금을 사용하는 데 필
요한 수익을 반영하는 자본 비용 등이 포함됩니다. 이러한 입력(어두운 음영 상자)을 사용하여 모델은 하나의 새로운 분자
개체(NME) 출시를 달성하기 위해 각 개발 단계에서 필요한 자산(진행 중인 작업, WIP)의 수를 계산합니다. 성공률, 주기 시
간 및 비용에 대한 가정을 기반으로 이 모델은 단계별 '본인 부담' 비용과 연간 1건의 NME 출시를 달성하는 데 필요한 총 비
용(미화 8억 7,300만 달러)을 추가로 계산합니다. 밝은 음영 상자는 가정된 입력을 기반으로 계산된 값을 나타냅니다. 13년
이 넘는 기간 동안의 자본 비용을 고려하기 위해 비용을 자본화하면 NME 발사당 '자본화' 비용은 1,778백만 달러가 됩니다.
이 모델에는 탐색적 발견 연구를 위한 투자, 발사 후 비용 또는 간접비(즉, RCD 활동에 관여하지 않지만 조직을 지원하는 데
필요한 직원의 급여)는 포함되지 않았다는 점에 유의해야 합니다.

발 초기 단계에 대한 투자를
20과 15입니다(그림 2). 아래에서 필요한 수준의 신약 후
크게 늘리기 시작했으며, 이는
보물질을 확보하기 위한 충분한 발굴 투자 및 성과
1상 시험에 진입한 후보물질
(WIP)의 필요성에 대해 논의하겠습니다. 이 모델에서
의 수가 크게 증가했다는 점
는 일회성 라이선스 내 거래 또는 인수합병(M&A)을
9,17,18에 반영되어 있다는 것입
통해 신약 후보물질, 특히 후기 단계 화합물을 충분히
니다. 그러나 벤치마크 데이터
확보하지 못하면 대부분의 기업은 생산성을 크게 높이
에 따르면, 대부분의 기업에
지 않고는 신규 NME 출시 목표를 달성하는 데 필요한
서 임상 개발에 진입하여 2상
화합물의 수를 발견 및 개발 단계에 걸쳐 분산하여 달성
및 3상까지 진행된 NME의 수
할 수 없거나 감당할 수 없게 됩니다.
는 여전히 연간 2~5개의 출시
고무적인 것은 최근 업계 전반의 1상 WIP에 대한
를 달성하기에 충분하지 않으며9,
벤치마크 데이터에 따르면 대부분의 기업이 신약 개

네이처 리뷰 | 신약 개발 9권 | 2010년 3월 | 209

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

 이는 신약 개발 초기 단계에서 요구되는 수준보다 낮
은 WIP 수준에서 수년 동안 운영되어 온 것을 반영합니
다. 따라서 피할 수 없는 파이프라인 공백이 발생할
수밖에 없으며, 프로세스의 CT(그림 2)를
존 방식으로는 이러한 공백을 빠르게 메울 수 없습니
다.
210 | 2010년 3월호 | 9권
© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유
마지막으로, 이 모델에 따르면 많은 기업이 R&D 운
영 비용이 신약 발견 및 개발의 여러 단계에 걸쳐 적절
하게 분배되지 않는다는 것을 알 수 있습니다. Too
고려할 때 기 many resources are often applied to late-stage develop-
ment of drug candidates with relatively low p(TS) and/
or post-launch support of marketed products. 이것이
현재 신약 가뭄의 근본 원인이며 대부분의 기업이 겪고
있는 비즈니스 과제의 원인일 수 있습니다.
RcD 생산성 향상을 위한 주요 영역
모델(그림 2, 보충 정보 S2(상자))을 사용하여 단일 NME
의 예상 자본화 비용인 17억 8,000만 달러의 기준값에서
시작하여 이 비용에 기여하는 가장 중요한 매개변수가
무엇인지 조사할 수 있습니다. 이를 위해 전체 프로세스
의 여러 단계에 대해 현실적인 범위(각 매개변수에 대한
업계 최고치와 최저치의 합리적인 추정치)에 걸쳐 매개
변수 p(TS), CT 및 C를 다양하게 변경하여 어떤 변화가
R&D 효율성에 가장 큰 영향을 미치는 매개변수와 각
경우의 영향 정도를 파악했습니다(그림 3).
그림 3에서 알 수 있듯이, 임상 개발 단계(특히 2상 및 3
상)에서 1- p(TS)로 정의되는 감손이 가장 중요합니다.
www.nature.com/reviews/drugdisc
 분석

p(TS): 2단계 50% 25% 34%

p(TS): 3상 80% 60% 70%
비용: 리드 최적화 $5 $15 천만 달러
주기 시간: 3단계 1.25 3.75 2.5년
p(TS): 1단계 65% 45% 54%
p(TS): 출시 제출 주기 시간: 2 100% 80% 91%
1.25 3.75 2.5년
단계 $20 $60
$75 $225 4천만 달러
비용: 2단계 비
0.75 2.25
1억 5천만 달러
용: 3단계 $7.5 $22.5
주기 시간: 제출에서 출시까지 80% 60% 1.5년
$1.25 $3.75
비용: 1상 95% 75% 1,500만 달
p(TS): 전임상 비 0.75 2.25
러 69%
$2.5 $7.5
용: 히트-투-리드 1.0 3.0 250만 달러
p(TS): 리드 최적화 주기 $0.5 $1.5 85%
0.5 1.5 1.5년
시간: 1상 비용: 전 85% 65%
$20 $60 5백만 달
임상
0.75 2.25 러 2년
주기 시간: 리드 최적화 90% 70%
0.5 1.5 1백만 달
비용: 목표 달성 주
러 1년
기 시간: 전임상 p(TS):
75%
히트에서 리드까지 4천만 달러
비용: 제출에서 발사까지 주 1.5년
기 시간: 적중에서 적중 80%
까지 p(TS): 목표에서 1년

적중까지 주기 시간: 목표
에서 적중까지

$1,200 $1,400 $1,600 $1,800 $2,000 $2,200 $2,400

매개변수 출시당 자본화 비용(미화 백만 달러) 기준값

그림 3 | RcD 생산성 모델: 파라메트릭 민감도 분석. 이 매개변수 민감도 분석은 모델의 매개변수(기술적 성공 확률
(p(TS)), 비용 및 단계별 주기 시간)에 대한 가정을 기반으로 출시당 자본화 비용을 계산하는 RCD 모델에서 생성됩니다.
각 매개변수에 대한 기준값을 적용하면 이 모델은 발사당 자본화 비용을 미화 1,778만 달러로 계산합니다(자세한 내용
은 보충 정보 S2(상자) 참조). 이는 민감도 분석(토네이도 다이어그램)의 척추를 형성합니다. 이 분석에서는 각 매개변수
를 개별적으로 높은 값과 낮은 값으로 변경하고(다른 모든 매개변수는 기본값으로 일정하게 유지), 변경된 매개변수에
대한 새로운 값을 기반으로 발사당 자본화 비용을 계산합니다. 이 분석에서 매개변수 값은 비용 및 주기 시간의 경우 기
준값에 비해 50% 낮게 또는 50% 높게, p(TS)의 경우 약 10% 포인트 더하거나 빼는 범위에서 변경됩니다. 각 파라미터의
높은 값과 낮은 값에 대한 출시당 비용이 계산되면 전체 출시당 비용에 미치는 상대적인 영향의 크기에 따라 파라미터가

가장 높은 것부터 가장 낮은 것까지 정렬되고 출시당 비용의 변동이 그래프에 그려집니다. 그래프 상단에는 런치당 비
용에 가장 큰 영향을 미치는 매개변수가 파란색으로 표시되어 있으며, 긍정적인 영향(예: 비용 절감)은 파란색으로, 부
정적인 영향은 빨간색으로 표시됩니다. 그래프에서 아래쪽에 표시된 매개변수는 런치당 비용에 미치는 영향이 더 작습
니다.

당 비용은 25% 감소하여 13억

전체 R&D 효율성을 결정하는 요소입니다. 기준 모델에
3천만 달러로 감소합니다. 마찬
서 2상 p(TS)는 34%입니다(즉, 2상에 진입한 화합물 중
가지로, 3상 분자에 대한 기준
66%가 3상 이전에 실패합니다). 임상 2상 진행률이 75%
값 p(TS)는 70%, 즉 30%의 감
로 증가하면(p(TS)가 25%에 불과), NME당 비용은 23
모율입니다. 3상 소모율이 40%
억 달러로 증가하여 29% 증가합니다. 반대로 2상 감모
로 증가하면 NME당 비용은
율이 66%에서 50%로 감소하면(즉, p(TS)가 50%) NME

네이처 리뷰 | 신약 개발 9권 | 2010년 3월 | 211

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

 16% 증가하여 다음과 같이 증가합니다.
에 따르면 임상 2상 및 임상 3상의 소모가 모두 증가하고
20억 7천만 달러. 반대로, 3단계 감손을 20%(80%
있다고 합니다9,19-21. 이는 추구하는 약물 표적의 전례 없
p(TS))로 줄일 수 있다면 NME당 비용은 12% 감소한 15
는 특성, 약물 안전성에 대한 강화된 조사 및 우려, 신약
억 6,000만 달러가 될 것입니다(그림 3).
에 대해 매우 바람직한 위험 대비 혜택 비율 및 건강 결
이러한 2상 및 3상 소모율의 증가 또는 감소의 영향을
과를 입증해야 할 필요성 등을 고려할 때 더욱 그러합니
결합하면 후기 단계의 소모율이 R&D 효율성에 미치는
다. 그러나 R&D 효율성을 개선하기 위해서는 충분한
중대한 영향을 알 수 있습니다. 위에서 설명한 2상 및 3
WIP를 유지하면서 동시에 CT와 C를 줄이는 것도 필요
상 감손률의 높은 끝에서 NME 당 비용은 기준 사례에
합니다. 이러한 측면에 대해 먼저 논의한 후, 감손을 줄이
서 거의 0.9억 달러에서 27억 달러로 증가하는 반면, 위
기 위한 전략을 심도 있게 고려할 것입니다.
의 2상 및 3상 감손률의 낮은 끝에서 NME 당 비용은 11
억 7천만 달러로 감소합니다. 진행 중인 작업(WIP). 우리는 이미 신약 발견 및 개발의
분석 결과, R&D 효율성과 생산성 향상은 2단계와 3 각 단계에서 충분한 WIP를 확보하는 것이 중요하다는

단계의 소모성을 줄이는 데 크게 좌우된다는 것이 분명 점을 강조해 왔으며, 특히 발견 및 임상 개발 초기 단계

해졌습니다. 안타깝게도 업계 동향은 에서의 불충분한 WIP가 NME 승인 감소에 기여했다고

제안한 바 있습니다. 이 점을 더 자세히 설명하고 2상 및
3상 소모가 1상 WIP 요건에 미치는 영향을 다시 한 번
입증하기 위해 이 세 가지 매개변수만을 사용하여 또 다
른 민감도 분석을 수행했습니다. 그림 4는 다양한 2상 및 3
상 소모가 연간 단일 NME 출시에 필요한 연간 1상 항목
수에 미치는 영향을 보여줍니다. 2상 및 3상의 p(TS)가
각각 25% 및 50%인 경우, 약 16개의 화합물이 1상에 진
입해야 합니다.

212 | 2010년 3월호 | 9권 www.nature.com/reviews/drugdisc

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

분석

20 제약회사가 C를 크게 늘
50%
18
60%
리지 않고도 파이프라인 WIP
16 70%
80% 를 크게 늘릴 수 있는 방법은
14
90%
12 모델에 사용된 무엇일까요? 첫째, 신약 개발
1단계 출품작(FHD)

추정치 3단계
10
p(TS) (%) 의 초기 단계, 특히 위에서 설
8
25% 명한 바와 같이 초기 신약 개
6
4 발 단계에 충분한 WIP가 있
50%
2 어야 합니다. 초기 단계(1상
0
15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 및 2상) 화합물, 특히 이 모델
2단계 p(TS) (%) 에서 제시한 수치에 해당하는
그림 4 | 2상 및 3상 기술적 성공 확률이 새로운 분자 개체를 성공적으로 출시하는 데 필요한 초기 단계 화합물에 대한 자
1상 진입 횟 수 에 미 치 는 영향. 이 분석은 2상 및 3상 p(TS) 범위에 걸쳐 1상 및 제출-
금은 후기 단계 개발에 대한
출시 단계의 기술적 성공 확률(p(TS))에 대한 기준 가정을 모델링한 결과, 연간 1건의 새
투자를 줄임으로써, 이상적으
로운 분자 실체(NME) 출시를 달성하는 데 필요한 1상 진입 횟수(최초 인체 투여; FHD)를
로는 실패할 것으로 예상되는
보여줍니다(각각 54% 및 91%). 각 곡선은 50%~90% 범위에 걸쳐 3상 p(TS)에 대한 다른
분자에 대한 자원을 재배치하
가정을 나타내며, X축은 2상에 대한 다양한 p(TS)를 나타냅니다. 연간 1회의 NME 발사
에 필요한 연간 1상 진입 횟수(FHD)는 3상(개별 곡선)과 2상(x축) p(TS)의 모든 조합에 대 는 데서 조달해야 합니다.

해 y축에서 볼 수 있습니다. 예를 들어, 70%의 3상 p(TS)(검은색 곡선)와

35% 2단계 p(TS)(x축 기준)인 경우 필요한 1단계 항목 수는 약 8.5개입니다.

매년 1건의 NME 출시를 위해 임상시험을 진행합니다.

이 수치는 2상 및 3상 감모율이 감소함에 따라 비례적으
로 감소합니다(그림 4). 2상 및 3상 p(TS)를 각각 50%와
80%로 높이면 연간 필요한 1상 진입 횟수가 거의 3분의
2로 줄어듭니다. 다시 말해, 다른 모든 조건이 동일하다
면 동일한 전체 R&D 투자로 이렇게 낮은 감모율에서
2~3배의 NME를 창출할 수 있습니다.
그러나 충분한 개발 역량을 갖추지 않은 상태에서
WIP만 늘리는 것은 CT에 매우 해로운 영향을 미칠 수
있 습 니 다 . 리틀의 법칙22에 따르면 특정 프로젝트의 처
리량 또는 흐름을 WIP 및 CT와 연관시키는데, 특히 개
발 리소스가 속도 제한을 받는 경우 WIP가 너무 많으면
CT가 증가한다고 가정합니다. 필요한 개발 리소스를 정
확하게 추정하고(용량 관리), 신약 발견 및 개발 단계 전
반에 걸쳐 WIP를 신중하고 최적으로 균형 있게 조정하
는 능력과 필요성이 강조되어야 합니다(용량 관리에 대
한 논의는 Bunch & Schacht23
참조). 감손을 크게 줄일 수
없는 상황에서 제약 회사는 초기 단계의 WIP를 늘리고
개발 단계를 통해 이러한 신약 후보 물질을 신속하게 진
전시킬 수 있는 보다 경제적인 방법을 찾아야 합니다.

네이처 리뷰 | 신약 개발 9권 | 2010년 3월 | 213

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

3상(또는 4상)에서도 마찬가지입니다. 단일 WIP 3상 유닛의 C와 CT(1억 5천만 달
러)를 고려할 때, 동일한 비용으로 거의 10개의 1상 분자(1,500만 달러)를 개발할
수 있으며, 이상적으로는 개념 증명(POC, 아래 p(TS)에 대한 논의 참조)까지 진행
할 수 있습니다. 따라서 이 부분적인 솔루션을 구현하기 위해서는 초기 POC 연구(
이상적으로는 1상)를 통해 후기 단계의 소모량을 줄이는 것이 중요합니다. 그러나
3상 소모율을 낮춤으로써 절약된 리소스(C)는 충분한 발견 및 1상/2상 WIP 자금
으로 전환되어야 합니다. 가장 중요한 것은 효능이 입증되고(이상적으로는 임상 1
상에서 POC, 임상 2상에서 확인) 안전성이 잘 정의된 화합물에 대해서만 임상 3
상 진입을 추진해야 한다는 점입니다. 이상적으로는 임상 3상에서의 소모는 상대
적으로 드물고 예상치 못한 부작용의 출현으로 인한 것이어야 합니다. 따라서 임상
개발 초기 단계에서 충분한 WIP를 확보하여 후기 개발 단계에서 더 높은 p(TS)를
가질 분자를 효과적으로 분류하고 선택하는 것이 핵심입니다.
용량 제약과 집중력 부족으로 인해 C를 크게 늘리거나 CT를 늘리지 않고도
WIP, p(TS) 및 V를 경제적으로 증가시킬 수 있는 방법은 R&D 생산성을 향상시키
는 데 있어 가장 중요한 문제라고 생각합니다. 이는 특정 기업이 주로 '소유'하고
운영하며 완전히 통제하는 R&D 기업(완전 통합형 제약회사 또는 FIPCo)에서 고
도로 네트워크화되고 파트너십을 맺고 활용하는 기업(완전 통합형 제약 네트워크
또는 FIPNet)으로 전환함으로써 달성할 수 있습니다. 전통적으로 대형 제약회사
는 주로 각 성분을 소유하고 통제하는 방식으로 의약품의 발견, 개발, 제조 및 상용
화를 추구해 왔습니다. 부분적으로 FIPCo 모델에 대한 의존은 선택이 아닌 필수
였습니다. 그러나 오늘날에는 조율된 글로벌 네트워크 또는 FIPNet을 통해 R&D
의 거의 모든 요소를 파트너로 삼을 수 있는 기회를 통해 초기 발견부터 출시까지
파이프라인을 경제적으로 개선함으로써 R&D 생산성을 크게 향상시킬 수 있습니
다(효과적으로 관리할 경우). 이론적으로 FIPNet은 지적 재산, 분자, 역량, 자본, 지
식은 물론 인재에 대한 접근성을 높일 수 있습니다24-26. 따라서 특정 R&D 조직은 네트
워크 관리 비용이 엄청나지 않는 한, FIPNet으로 운영되면 '규모보다 더 큰 역할'을
할 수 있고 자원을 더 잘 활용하여 파이프라인 전반에서 WIP를 늘릴 수 있습니다.
이러한 R&D FIPNet에 대한 자세한 논의는 이 글의 범위를 벗어나지만, 여기에는
기능 기반 아웃소싱(예: 독성학 또는 임상 개발), 낮은 C 및 많은 경우 CT 감소, 분
자 기반 위험 공유 파트너십, 소규모 회 사 에 대한 부분 소유권 또는 지분 투자 또
는 대기업과의 합작 투자에 이르기까지 다양한 유형의 파트너십이 포함된다는 점
을 강조하고 싶습니다. 성공적으로 운영되는 R&D FIPNet은 레버리지에 베팅하
고 비례적으로 C를 줄여 파이프라인 WIP를 경제적으로 늘리는 동시에 재무 및 기
술적 위험을 완화하는 것을 목표로 해야 합니다.
지금까지 WIP에 대한 논의의 대부분은 다음과 같은 사항에 초점을 맞추었습니다
.
NME 승인을 늘리기에 충분한 WIP를 확보하는 동시에 상호 관련성을 해결합니
다.

214 | 2010년 3월호 | 9권 www.nature.com/reviews/drugdisc

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

 분석

소화하여 제조 및 비즈니스 프로세스의 품질을 개선하는 데 사용되는 품

주요 생산성 매개변수입니다. 그러나 모든 R&D 미지급
질 관리 도구입니다.
금은 혁신적인 의약품을 개발하는 데 필요한 비용임에도
불구하고 비용에 해당합니다. 상장 기업은 매출 대비
R&D에 투자할 수 있는 금액에 한계가 있으며, 따라서 감
당할 수 있는 WIP 규모에도 한계가 있습니다. 흔히 저지
르는 실수는 V와 p(TS)를 고려하지 않고 WIP를 늘리는
데 집중하는 것입니다. 이는 지표와 보상 시스템이 WIP
의 양에만 초점을 맞출 때 쉽게 발생할 수 있습니다. 궁극
적으로 WIP와 관련된 V 또는 p(TS)의 증가 없이 WIP를
늘리면 더 많은 생산량을 확보할 수 있지만, R&D 비용도
비례적으로 증가하므로 이 전략이 생산성 향상으로 이어
지지는 않습니다. V 및/또는 p(TS)를 증가시킬 수 있다면 실
제로는 더 적은 WIP(및 비용)로 더 많은 생산량 또는 가치
를 창출할 수 있습니다. 일라이 릴리에서는 V 및 p(TS) 차
원을 포함하도록 모델을 조정하여 WIP에 대한 관점에 초
점을 맞추고, 금액뿐만 아니라 WIP의 가치를 측정하도록
했습니다.

가치(V). 신약 발견 및 개발의 효과는 제품 승인 시점에

다양한 방법으로 객관적으로 측정할 수 있는 매우 바람직
한 건강 결과 또는 경제적 이익(예: 사망률, 이환율 감소,
입원 감소)을 설정함으로써 점점 더 정량화되어야 합니다
. 따라서 R&D 효율성을 높이려면 개발 초기에 프로젝트
이매티닙과 트라스투주맙 의 궁극적인 가치를 완전히 이해하고 이 정보를 개별 임상
이매티닙은 만성 골수성 백혈
계획과 포트폴리오 의사 결정의 트레이드오프에 어떻게
병 환자에서 염색체 전좌로 인
활용할 수 있는지 파악하는 것이 중요합니다.
해 조절이 저하된 티로신 키

나아제인 BCR-ABL의 활성
전반적인 가치의 결정 요인은 표현되는 관점에 따라

을 차단하고, 트라스투주맙은 다를 수 있습니다. 환자, 간병인, 치료 의사 및 보험사는

HER2/
신약 치료의 가치를 판단하는 데 서로 다른 기준을 적용
신경, 유방암 환자에서 종종 과발
할 수 있습니다. 예를 들어, 보험사는 다른 치료법(특히 제
현되는 수용체 티로신 키나아제입

니다. 네릭 의약품)과 비교하여 신약의 이점을 입증하기 위해

관련 바이오마커를 기반으로 활성 비교자를 대상으로 한 임상시험 데이터에 점점 더 많
치료를 시작하기 전에 각 약물 은 관심을 보이는 반면, 규제 당국은 효능과 안전성을 입
의 혜택을 받을 가능성이 가장
증하기 위해 주로 위약 대조 연구에 의존합니다. 포트폴리
높은 환자를 쉽게 식별할 수 있
오의 가치를 최적화하려면 각 프로젝트에 대한 최적의 개
으며, 이는 약물 개발과 사용

안내에 모두 매우 유용합니다.
발 계획과 전략을 중추적인 등록 임상시험이 시작되기 훨
씬 전에 조기에 수립하는 것이 중요합니다.
식스 시그마
특정 약물 치료가 더 높은 유익성 대 위험성 비율을 제
오류나 결함의 원인을 먼저 파
공한다면 해당 치료의 잠재적 가치도 더 높을 것이라고 가
악하고 제거하며 변동성을 최

네이처 리뷰 | 신약 개발 9권 | 2010년 3월 | 215

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

정합니다27
. 임상적 및 생물 부가가치가 없는 작업과 부가가치가 있는 작업 완료와
바이오마커 개발을 최적화하고 가치를 포착하려면
학적 이질성으로 인해 관련된 '대기 시간'을 줄이기 위한 작업 및 프로젝트별
바이오마커를 조기에 개발하고 출시 시점에 상업적으
많은 질병에서 환자 혜 개입을 통해 가장 잘 달성할 수 있습니다.
로 이용할 수 있도록 하는 것이 필수적입니다. 이매티
택 대 위험 비율과 잠재 프로젝트별 CT를 줄이기 위한 네 가지 주요 접근 방
닙(글리벡, 노바티스)의 개발 사례에서 볼 수 있듯이
적 가치를 극대화하는 식을 확인했습니다. 첫 번째는 포트폴리오 선택입니다.
바이오마커의 존재 여부에 따라 반응이 예측되는 특
것은 어려울 수 있습니 R&D 프로젝트 포트폴리오를 선정할 때 통합적인 포트
정 환자 집단에 맞춤화된 치료법을 사용하거나 트라스
다. 약물 치료의 이점을 폴리오 선정 전략의 요소로서 전체 프로젝트 CT를 포함
투주맙(허셉틴, 제넨텍/로슈)과 같이 임상 개발과 상업
높이고 위험을 줄이려면 하면 과도한 CT를 줄이는 데 도움이 될 것입니다. 예를
화를 위해 환자 집단을 계층화하여 개발 비용 C를 절
치료법 사용을 개인화하 들어, 중추적인 임상시험의 CT는 종종 추구하는 질병
감할 수 있습니다. 많은 업계 전문가들은 이러한 시장
거나 맞춤화하는 것이 상태 또는 적응증에 따라 달라집니다. 어떤 경우에는 특
세분화가 특정 의약품의 상업적 수익(시장 점유율 감
중요한 경우가 많습니다28
. 정 치료제의 효능을 입증하기 위해
소)을 감소시킬 것이라는 의견을 제시했지만, 지금까
맞춤형 치료법을 추구하
지는 특히 종양학 분야에서 많은 새로운 표적 의약품
는 데 중요한 도움이 되
의 시장 점유율 감소를 상쇄할 만큼 위험 대비 이익(즉,
는 것은 이상적으로는
V)이 증가했습니다.
약물 투여 전 또는 적어
도 투여 후에 장애를 진 주기 시간(CT). 민감도 분석(그림 3)에서 알 수 있듯이,
단하거나 치료 반응자를 3상 및 2상 CT를 모두 줄이는 것도 R&D 효율성을 개

식별하는 데 사용할 수 선하는 데 중요한 수단입니다. 3상 또는 2상 CT를 기

있는 바이오마커를 식별 준값인 2.5년에서 1.25년으로 50% 줄이면 NME당 C

하는 것입니다. 또한 바 가 약 2억 달러 감소합니다. DiMasi29에서도

비슷한 결과가

이오마커는 적절한 환자 보고되었습니다. 우리는 2상 및 3상 CT의 이러한 감소

, 적절한 용량, 적절한 치 가 비현실적이라고 생각하지만, 그럼에도 불구하고

료 기간을 선택하거나 CT를 조금만 더 줄이면 R&D 효율성에 상당한 영향을

심각한 부작용의 위험에 미칠 것입니다. 마지막으로, 규제 검토에 필요한 시간(

노출된 환자를 피하는 그림 3의 출시 제출)과 같은 R&D CT의 일부 측면은 개

데 사용될 수 있습니다. 입이 쉽지 않습니다.

바이오마커를 사용하여 R&D CT 감소는 여러 가지 방법으로 달성할 수 있

환자 하위 집단을 적절 으며 모든 생산 시스템 관리에서 오랫동안 목표가 되어

하게 선택하면 임상 개 왔습니다. 제품 제조와 같이 예측 가능한 생산 시스템

발 후기 단계에서 p(TS) 에서는 식스 시그마(30 )와 같은 기법을 통해 CT 감소 원

에도 긍정적인 영향을 칙을 숙지하고 일상적으로 적용하고 있습니다. 제약

미칠 수 있습니다. R&D와 같이 예측이 어려운 시스템에서는 CT 감소에

대한 이러한 접근 방식을 광범위하게 적용할 수는 없
지만, 동일한 원칙 중 많은 부분이 쉽게 적용될 수 있습니
다30
.
발견 및 개발의 각 단계에서 CT를 줄이기 위한 고
려 사항은 종종 프로젝트 및 단계별로 다릅니다. 각 개
발 단계는 '단위 프로세스' 또는 시간과 리소스를 소비
하는 개별 작업의 모음으로 구성됩니다. 이러한 작업
의 시간 및 순서 배열은 해당 R&D 프로젝트와 관련된
과학의 상태에 따른 의미 있는 가변성으로 인해 개별
연구 프로젝트에 고유한 경우가 많습니다. 이러한 고
유한 가변성 때 문 에 거시적 수준에서의 CT 감소는

216 | 2010년 3월호 | 9권 www.nature.com/reviews/drugdisc

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

분석

가 없는 업무가 프로젝트의 중
신약은 수개월 또는 수년간의 지속적인 치료가 필요할 수
요 사슬에 존재할 경우 프로젝
있습니다. 또한 당뇨병과 같이 비교적 빠르게 효능을 입
트의 마일스톤 달성을 지연시
증할 수 있는 약물의 경우에도 안전성, 특히 심혈관계 안
킵니다.
전성을 입증하려면 수개월 또는 수년간의 치료가 필요
마지막으로, 적응적이고 원
할 수 있습니다. 따라서 임상 개발을 위한 분자 또는 프
활한 2상 및 3상 임상시험 설계
로젝트를 선택할 때 질환별 CT를 고려하는 것은 특정 파
를 사용하면 일반적으로 개발
이프라인의 전반적인 움직임이나 흐름을 결정하는 데
단계 사이의 부가가치가 없는
매우 중요합니다.
대기 시간을 줄이거나 제거함
CT를 줄이기 위한 두 번째 접근 방식은 프로젝트 작
으로써 임상 개발 CT를 줄이는
업의 '중요 체인'을 식별하고 최적화하는 것입니다. 이
데 매우 유용하다는 것이 입증되었
접근 방식은 골드라트31의
'제약 이론'에 제시된 개념을 기반
습니다32
. 적응적이고 원활한 후기
으로 하며, 프로젝트 또는 임상시험을 실행하기 전에 작
단계 임상 개발이 가능한 분자
업의 중요 사슬을 식별한 다음 병렬 실행의 순서, 우선
와 질병 적응증을 선택하면 CT
순위 및 범위를 결정합니다. 이러한 프로젝트 관리 접근
를 현저히 줄이고 P를 개선할
방식은 중요 사슬을 주의 깊게 모니터링하고 지연이 발
수 있습니다.
생하면 전체 프로젝트 지연을 복구하기 위해 사슬을 재
분석(그림 3)에서 볼 수 있듯
구성할 수 있습니다(실시간으로). 경험상 이러한 접근
이, 모든 CT 절감 방법이 NME
방식을 전체 R&D 포트폴리오에 적용하면 CT를 현저하
당 전체 비용을 절감하는 능력
게 개선할 수 있습니다. 따라서 중요 체인 작업을 완료
이 동일하지는 않습니다. 위의
할 수 있는 단위 작업 프로세스에 대한 CT 단축은 필수
접근법을 적용할 때는 제안된
적입니다.
CT 절감의 영향과 실현 가능성
중요한 작업 체인이 확립되면 프로젝트 계획 내에서
에 따라 노력의 우선순위를 정
작업을 수행하는 데 사용되는 비즈니스 및 연구 프로세
해야 합니다.
스를 개선할 수 있는 기회가 생깁니다. 각 작업은 프로
세스에 의존하며, 이러한 프로세스는 종종 반복이 가능
하므로 최적화에 적합합니다. 6시그마와 같은 프로세스
개선 기법을 적용하여 프로세스 CT를 줄일 수 있는 경
우가 많습니다. 예를 들어, 샘플의 신속한 처리를 위한
자동화 도입, 실시간 데이터 캡처를 지원하는 정보 기술
사용 또는 임상시험 등록 최적화를 들 수 있습니다. 그러
나 핵심 업무 체인에서 부가가치가 없는 활동을 제 거
하 는 것도 필수적입니다. R&D 프로세스를 검토하면
원하는 결과물이나 성과에 거의 또는 최소한의 가치만
추가하는 활동과 작업을 식별할 수 있습니다. 이러한 작
업은 과거에 R&D에 대한 접근 방식에서 비롯되어 더
이상 사용되지 않거나, 각 R&D 기능의 리더십에 의한
여러 차례의 연속적인 프로젝트 검토와 같이 조직에서
제도화된 R&D 관리와 관련된 비효율적인 관료적 절차
에서 비롯되는 경우가 종종 있습니다. 이러한 부가가치

네이처 리뷰 | 신약 개발 9권 | 2010년 3월 | 217

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

 CT 감소는 NME당 전체 비용을 줄이는 것 외에도, 보호된 특허에 따라 시장에
출시되는 시간을 늘림으로써 분자와 관련된 V에 긍정적인 영향을 미칩니다.

비용(C). CT와 마찬가지로 R&D 활동의 C를 이해하면 성공적인 분자를 시장에

출시하는 데 필요한 전체 운영 비용을 줄일 수 있는 개입으로 이어질 수 있습니
다. R&D 프로그램의 C는 부가가치 작업에 대한 직접 지출, 부가가치가 없는 작
업에 대한 직접 지출, 간접비의 세 가지 범주로 나눌 수 있습니다. R&D 프로젝트
의 목표를 달성하는 개별 활동의 비용에 초점을 맞추면 R&D 비용을 절감할 수
있는 중요한 기회를 얻을 수 있습니다. R&D에는 지식과 자료의 생산이 모두 포
함되므로 개별 작업과 관련된 비용이 필요한 정보와 다운스트림 활동에 중요한
자료의 생산을 모두 달성하는 방법을 고려해야 합니다. 새로운 기술(예: 소프트
웨어 도구 또는 실험실 자동화)을 활용하면 비용을 절감할 수 있지만, 새로운 접
근 방식을 도입하는 동안 지루하고 비용이 많이 드는 방법을 제거하지 않으면 비
용이 누적될 수 있으므로 주의해야 합니다. CT 감소의 경우와 마찬가지로 6시그
마와 같은 프로세스 개선 방법도 비용 절감 효과를 가져올 수 있습니다. 마지막
으로, 아웃소싱 등을 통해 저렴한 노동력을 활용하면 CT나 품질이 저하되지 않
는다는 전제 하에 비용을 절감할 수 있습니다.
R&D 프로그램에서 부가가치가 없는 업무, 특히 비분자 C를 식별하고 제거
하면 CT를 개선하는 것과 마찬가지로 비용 절감 기회를 얻을 수 있습니다. 또한,
충분히 큰 규모의 R&D 조직은 직원 고용 및 조정과 관련된 비용을 부담하게 됩
니다. 이러한 간접비는 R&D 프로젝트의 전체 포트폴리오에 분산되어 있기 때문
에 R&D의 C에 점진적이지만 종종 결과적인 영향을 미칩니다. 간접비로 분류되
는 많은 활동은 실제로 비즈니스의 성공적인 운영에 필수적이기 때문에 완전히
제거할 수는 없습니다. 그러나 경험상 이러한 활동은 합리화하여 필요한 최소한
의 C를 부담하도록 줄일 수 있습니다. 이러한 간접비는 일반적으로 규모가 크고
성숙한 조직에서 더 많이 발생합니다. CT 절감과 같은 단가 절감은 생산성 향상
을 위해 지렛대 역할을 할 수 있습니다(그림 3). 그러나 비용을 절감할 때 포트폴리
오의 V 또는 p(TS)를 감소시킬 수 있는 비용을 절감하지 않도록 주의하는 것이
중요합니다.

기술적 성공 확률(p(TS)). 임상 개발 중인 신약 후보물질의 소멸률을 줄이는 것

이 제약 R&D의 가장 큰 도전이자 기회이며, 전체 산업의 생존 가능성을 유지하
는 데 있어 가장 중요한 과제라는 데는 의심의 여지가 없습니다. 민감도 분석에서
알 수 있듯이(그림 3), 2상 및 3상 감모율을 줄이는 것이 R&D 효율성을 개선하고
NME당 비용을 절감할 수 있는 가장 강력한 수단입니다.
특정 분자는 기술적 또는 비기술적 이유로 인해 실패합니다. 비기술적 손실은
과학적 또는 상업적 이유로 치료 영역에서 전략이 변경되거나 연구가 종료되는
등 다양한 이유로 발생하며, 다음과 같은 경우를 제외하고는 더 이상 논의하지 않
습니다.

218 | 2010년 3월호 | 9권 www.nature.com/reviews/drugdisc

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

 분석

그림 2). 특히 임상 2상 감모율은
의 상당한 (때로는 의심스러운) 원천이 될 수 있으며
1991-2000년 보고된 이후 크게
R&D 효율성을 저하시킬 수 있습니다. 반면에 기술적 소
개선되지 않았습니다(임상 2상
모는 분자가 임상 1상 또는 2상에서 필요한 안전 마진을
감모율 62%, 임상 3상 45%, 일
입증하지 못하거나 임상 2상 또는 3상에서 예상되는 효
부 치료 영역에서는 더 높은 감
능을 입증하지 못하는 등 중요한 성공 요인을 충족하지
모율을 나타냄)19. Kola와
못할 때 발생합니다.
Landis가 강조한 바와 같이,
화합물은 여러 가지 이유로 실패하지만 일부는 다른
1990년대에는 중추신경계
것보다 더 피할 수 있습니다. 경구 생체이용률, 약동학
(CNS) 장애와 종양학에서 임상
특성 또는 동물 약리학 모델이나 전임상 ADMET(흡수,
소실률이 더 높았으며, 항암제
분포, 대사, 배설 및 독성) 연구에서 예측하지 못한 독성
화합물의 70% 이상이 2상에서
문제로 인해 유효 용량과 독성 용량이 과도하게 겹쳐서(
실패하고 59%는 3상에서 실패
따라서 원하는 안전성 마진보다 낮아져서) 1상 및 2상
했습니다. 이러한 분야에서의
이 중단되는 경우가 종종 있습니다.
높은 실패율은 부분적으로 추
표적 결합 특성이 매우 특이적인 완전 인간 또는 인
구하는 약물 표적이 상대적으
간화 단일 클론 항체는 저분자에 비해 '표적 외' 독성이
로 전례가 없고 인체 효능을 예
크게 감소하여 소모량을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니
측할 수 있는 강력한 동물 모델
다. 독성학적 책임 또는 바람직하지 않은 ADME 특성을
이 부족하기 때문입니다.
전임상(특히 저분자의 경우)에서 예측하는 비용 효율적
2단계 및 3단계 소모량을 줄
인 접근 방식은 다운스트림 소모량을 줄일 수 있으며, 이
이기 위한 두 가지 주요 접근 방
를 달성하기 위한 여러 접근 방식이 추구되고 있습니다33. 실
식이 있으며, 이 두 가지 접근
제로 최근 1상에 성공적으로 도달한 신약 후보물질의
방식은 함께 수행하는 것이 이
수(및 비율)가 증가했는데18,
이는 부분적으로는 개선된
상적입니다. 첫 번째는 더 나은
ADMET 특성으로 전임상 특성화가 향상되었기 때문입
타겟 선택(선택
니다.
실제로 1991년부터 2000년까지 대형 제약회사의 데
이터를 기반으로 감퇴율을 분석한 결과, Kola와 Landis
는 2000년까지 약동학적 특성 또는 생체이용률이 낮은
것이 전체 감퇴율의 사소한 원인(10~20% 이하)에 불과
한 반면, 효능 부족과 안전성 마진이 낮은 것이 2상 및 3
상 감퇴의 주요 원인이라고 강조했습니다19. 1990년대 이후 부
적절한 약물 유사 특성을 가진 화합물을 걸러내는 접근
방식이 발전했다고 가정할 때, 최근 후기 단계(특히 2상
) 소모가 증가한 것은 주로 추구하는 약물 표적의 전례
없는 특성(즉, 생물학적 메커니즘)과 세계 대부분의 지
역에서 승인에 필요한 안전성 장애물(더 높은 유익성 대
위험성 비율)이 증가했기 때문인 것으로 보입니다.
그러나 위에서 설명한 바와 같이 2상 및 3상 탈락률
은 가장 최근의 PBF 벤치마크 추정치에 따르면 각각
66%와 30%로 여전히 허용할 수 없을 정도로 높습니다(

네이처 리뷰 | 신약 개발 9권 | 2010년 3월 | 219

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

 보다 검증되고 약물화 가능한 표적). 두 번째는 임상시험, 특히 1상 임상시험에
서 바이오마커와 서라운드 평가변수가 자주 사용되는 초기 POC 연구를 일상적
으로 추진하는 것입니다. 이 두 가지 접근 방식은 다른 연구에서도 강조되었지만
17,19, 그 중요성은 과소평가되어 있으며, 아래에서는 이를 가장 잘 달성할 수 있
는 방법에 대해 설명합니다.
첫째, 표적 선택은 일반적으로 신약 출시 10~15년 전에 이 루 어 지 며 표
적과 이를 조절하는 접근법이 실행 가능한지 여부를 결정하기 위해 상당한 시간
과 자원을 투입해야 하므로 신약 발견 및 개발 프로세스에서 중요한 초기 단계입
니다. 물론 표적 선정에 이르는 표적 식별 및 검증도 중요한 요소이며, R&D 조직
에 경쟁 우위를 부여할 수 있습니다. 인간 게놈의 염기서열 분석에서 직접적으로
비롯된 것을 포함하여 유전체학 및 단백질체학의 발전으로 인해 약물 표적이 풍
부해질 것이라는 예측이 널리 퍼져 있었습니다34,35. 그러나 이러한 접근법을 통
해 많은 새로운 잠재적 약물 표적이 확인되었지만, 지금까지 제약 R&D에 큰 영
향을 미칠 정도로 완전히 또는 충분히 검증된 약물 표적은 너무 적습니다3. 그럼에도
불구하고 신약 개발을 위한 검증된 표적은 이제 빠르게 구체화되고 있다고 믿습
니다.
표적 선택은 임상 2상 및 임상 3상 소모량을 줄이기 위한 두 번째 핵심 접근
방식인 조기 POC 확립과도 관련이 있습니다. 이를 위해서는 먼저 조기(가급적
1상)에 POC를 확립할 수 있는 약물 표적과 질병 상태를 선택해야 합니다. 바이
오마커 또는 대리 평가변수(임상 평가변수가 아닌 경우)의 사용은 이러한 POC
연구에 필수적인 경우가 많습니다. 이러한 바이오마커 또는 대리 평가지표는 표
적 관여(예: 신경정신과 약물에 대한 양전자 방출 단층촬영 스캔을 통한 CNS 수
용체 점유) 또는 원하는 임상 평가지표(예: 당뇨병의 혈당 또는 이상지질혈증의
저밀도지단백(LDL)-콜레스테롤 저하)를 확인하는 것만큼 간단할 수 있습니다.
진통, 지질 또는 혈당 강하, 체중 감소 등 여러 임상 관련 평가지표가 임상 1상(특
히 다용량 안전성 연구 또는 임상 1상)에서 확인될 수 있지만, 다양한 질병에 대
한 효능과 안전성을 모두 갖춘 추가 바이오마커를 개발하여 조기에 '사용 여부'
를 결정하는 것이 필요하며 이러한 바이오마커는 특히 종양학에서 필요로 합니
다.
초기 POC 임상시험과 연계하여 표적 선택의 중요성을 설명하기 위해, 저희
는 매우 효과적이고 상업적으로 중요한 약물이 될 것으로 생각되는 최근 검증된
두 가지 표적에 대해 논의합니다. 첫 번째 표적은 분비되는 순환성 프로테아제 단
백질 전환 효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)입니다. 순환하는 PCSK9는 간
LDL 수용체를 하향 조절하여 혈청 LDL-콜레스테롤 수치를 증가시킵니다36. PCSK9 유
전자의 기능 상실 돌연변이는 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증과 전단계 관상동
맥 심장 질환(CHD)을 . 반대로 기능 상실 돌연변이는 매우 낮은 혈청
유발합니다37

LDL 콜레스테롤과 CHD 발생률의 현저한 감소와 관련이 있습니다38. 또한, LDL 콜레
스테롤을 낮추는 HMG CoA 환원효소 억제제(스타틴)는 다음과 같은 효과를 동
시에 제공합니다.

220 | 2010년 3월호 | 9권 www.nature.com/reviews/drugdisc

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

분석

각 희소 분자를 두 번째 예는 전압 게이트 나트륨 채널 유형 IX 알파

전통 전임상 개발
철저히 테스트 서브유닛(Nav 1.7 또는 SCN9A라고도 함)입니다. PCSK9
1단계
2단계 합니다.
와 마찬가지로 Nav 1.7에서도 기능 이득 및 기능 손실 돌
신약 개발 $
$ $$
3단계 연변이가 모두 확인되었습니다42
. 이러한 돌연변이는 고통스러
의 희소성 $$
$$ 운 자극에 대한 민감성 증가(발작성 극심한 통증 장애
및

FED PD 시작 원발성 홍반) 또는 채널 병증과 관련된 통증에 대한 무감각

FHD
CS 42
. 후자는 드물게
• 중요한 정보 콘텐츠를 조기에 상염색체 열성 장애를 앓고 있는 사람들은 태어날 때부
증가시켜 소모량을 저렴한 단
터 신체적 통증에 둔감합니다. 중요한 것은 이러한 사람
b 빠른 승리, 빠른 실패 계로 전환하세요.
• 다음에서 절약한 금액을 사용하세요. 들은 통증에 대한 완전하고 지속적인 무감각의 결과가
전임상 개발 R&D '스위트 스팟'에 재투
상당히 해로울 수 있지만, 다른 감각 지각은 정상이라는
자하기 위한 소모성 비용 전
점입니다42
. 그럼에도 불구하고, 선택적이고 가역적인 Na
환
POC 확인, 높은 p(TS) v

선량 찾기 상용화 .1.7 길항제, 아마도 채널 활동을 억제하는 것일 수 있습니다

풍부한 신 는 상태에 따라 매우 효과적인 국소 또는 경구 진통제로
약 개발
PD 시작
입증될 수 있습니다43
. 국소 마 취 제 리도카인과 페니토인
FHD 및 카바메제핀과 같은 특정 항경련제와 같은 비선택적
CS
R&D '스위트 스팟'
나트륨 채널 차단제는 부분적으로 Nav 1.7을 통해 작용할
수 있지만 더 선택적인 길항제를 찾아야 합니다.
그림 5 | 빠른 성공, 빠른 실패의 신약 개발 패러다임. 이 그림은 다음을 보여줍니다.
론 항체를 만드는 것은 비교적
전통적인 신약 개발 패러다임(A)과 빠른 성공, 빠른 실패(B)라고 하는 대안적 개발 패러
간단할 것입니다. 중요한 점은
다임의 대조. 이 대안에서는 개념 증명(POC) 수립을 통해 비용이 많이 드는 후기 개발 단
계(2상 및 3상)에 앞서 의도적으로 기술적 불확실성을 줄입니다. 그 결과 2상 및 3상에 진 , 이 항체를 사용한 POC는 임

출하는 새로운 분자 개체(NME)의 수는 줄어들지만, 진출하는 분자 개체는 성공 확률 상 1상 시험에서 단일 용량 투

(p(TS))과 출시 확률이 높아집니다. 후기 단계의 RCD 실패에 대한 값비싼 투자로 절감한 여 후 바로 LDL 콜레스테롤을
비용은 RCD에 재 투 자 되 어 RCD 생산성을 더욱 향상시킵니다. CS, 후보물질 선정; 측정하여 신속하게 달성할 수
FED, 최초 효능 용량; FHD, 최초 인체 용량; PD, 제품 결정. 있다는 점입니다. 최근
임상 및 역학 연구에 따르면 다
음과 같은 사실이 강력하게 시사됩니다.
는 PCSK9 수치를 증가시켜 LDL 콜레스테롤을 더 낮추
는 잠재적 효능을 감소시킵니다39. 따라서 PCSK9 기능을 억제
하면 LDL 콜레스테롤을 극적으로(그리고 안전하게) 감
소시킬 수 있을 뿐만 아니라 스타틴의 유익한 효과도 증
가시킬 수 있습니다. PCSK9 억제에는 여러 가지 방법이
있을 수 있지만, 가장 직접적인 방법은 앞서 언급한 바와
같이 표적 외 독성을 제한하면서 비교적 빠르게 개발할
수 있는 중화 단일 클론 항체를 사용하는 것입니다. 이러
한 항체는 최근 Chan과 그의 동료들40에 의해 생쥐와 비인간
프리메이트 모두에서 LDL 콜레스테롤을 극적으로 낮추
는 것으로 보고되었습니다. 이제 인간 실험을 위해
PCSK9에 대한 인간화(또는 완전 인간화) 중화 단일 클

네이처 리뷰 | 신약 개발 9권 | 2010년 3월 | 221

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

 는 통증 치료에 혁명을 일으킬 수 있습니다43. 게다가,
물의 p(TS)를 약 50%까지 높일 수 있다고 추정했습니다
PCSK9의 경우와 마찬가지로, 다양한 인체 통증 모델을 사용하여 임상 1상에서 임
. 민감도 분석(그림 3)에서 볼 수 있듯이, 임상 2상 소모량
상 POC를 신속하게 얻을 수 있습니다.
을 이 정도로 줄이면 그 자체로 NME당 비용을 약 30%
이 두 가지 약물 표적에는 한 가지 중요한 공통점이 있습니다. 유전자의 돌연변
절감할 수 있습니다.
이는 기능 상실을 유발하여 임상 표현형(낮은 LDL 콜레스테롤 또는 통증에 대한
R&D 생산성 향상을 위해서는 개발 초기에 기술적
무감각)을 초래하며, 이는 잠재적으로 바람직한 치료 결과를 가진 약물에 의해 모
불확실성, 특히 분자가 표적과 결합하여 인간에게 원하
방될 수 있습니다. 이 두 가지 표적의 검증은 주로 인간 유전학에서 비롯되며, 생물
는 약리 활성을 보이는지 여부에 대한 불확실성을 해소
학적 메커니즘과 임상적 결과에 대한 매우 좋은(그러나 아직 불완전한) 이해와 결
하는 것이 필요합니다. 우리는 이를 '빠른 성공, 빠른 실
합되어 있습니다. 현재 인간을 대상으로 유사한 검증을 거친 약물 표적은 최소 12
패'라는 신약 개발 패러다임(그림 5)이라고 부르며, R&D
개 이상으로 추정되며, 기능 유전체학의 발전이 계속 구체화됨에 따라 이 숫자는
의 '스위트 스팟'은 2상 이전 단계에 중점을 두고 다음과
더욱 늘어날 것입니다.
같이 강조합니다.
이 두 가지 접근법(더 나은 표적 검증 및 초기 POC 연구)을 사용하여 2상 화합
코러스 스타틴을 복용하거나 복용하지 않고 LDL 콜레스테롤 검증된 표적의 선택을 보장할 수 있는 충분한 발견 능력
후기 단계에서 소모되는 비용을
을 현재 허용되는 타르 수치 이하로 낮추면 CHD41의
발생 과 역량, 그리고 1상 준비가 완료된 우수한 몰을 충분히
줄이기 위해 주로 인간을 대상
을 더욱 줄일 수 있습니다. PCSK9 항체 또는 다른 확보할 수 있는 충분한 커버리지 WIP를 갖추는 데 중점
으로 초기 개념 증명(이상적으
PCSK9 길항제가 LDL 콜레스테롤과 CHD의 위험을 극 을 둡니다. 단호한 초점 및 포트폴리오 지표는 가급적이
로는 1상) 을 확립하는 데 중점

을 두는 신약 개발에 대한 가상
적으로 (그리고 안전하게) 낮출 수 있을 가능성이 높습니 면 임상 1상 초기에 임상시험에서 POC를 확립하는 것

접근 방식입니다. 본문에 인용 다. 그러나 여기서 중요한 점은 인간 유전학에 의한 이 입니다. 이는 모든 신약 후보물질은 아니지만 대부분의
된 코러스의 비용 추정치는 표적의 검증과 동물에서 잠재적 치료제를 사용한 전임 경우 안정적으로 달성할 수 있습니다.
2005~2008년 코러스 포트폴리
상 연구, 그리고 임상 초기에 POC를 확립할 수 있는 능 우리는 코러스(44 )라는 대체 임상 개발 모델을 구현했
오의 2 1 개 분자와 2004년 1
력이 임상 2상 및 3상 시험으로 진행되기 전에 이 분자 는데, 이 모델은 비용 효율성이 매우 높은 POC 수립 수
개 분자에 대한 직접 및 간접 비
의 p(TS)를 확실히 증가시킬 수 있다는 것입니다. 단으로 사용되었으며, 부분적으로 다음과 같은 예상
용을 포함하여 계산한 것입니다
. p(TS)를 높이는 데 도움이 되었습니다.

222 | 2010년 3월호 | 9권 www.nature.com/reviews/drugdisc

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

 분석

그러나 이러한 빠른 성공, 빠른 실패 패러다임의 한

NME당 비용(기준)

CT(리드 최적화 - 1단계)

가지 위험은 위음성 POC 데이터(유형 2 오류)로 인해

C(1∼3단계) 감손을 조기에 전환함으로써 발생하는 비용 절감의 일

p(TS)(2단계에서 1단계로 전환) NME 부 또는 전부가 상쇄될 수 있다는 점입니다21

. 따라서 조기

당 비용(~28% 감소) 결정의 근거가 되는 추가 연구의 불확실성이 상대적으

CT(2상, 3상) 로 낮은지 확인하는 것이 중요하며, 이는 모든 프로젝트

C(모든 단계에 걸쳐 10%) 200 400 600 800 1,000 1,200 1,400 1,600 1,800 2,000 에서 가능한 것은 아닙니다.
p(TS) (3단계) 마지막으로, 우리는 높은 임상 3상 소모율의 주요 원
NME당 비용(~50% 절감)
인 중 하나가 NME가 임상 3상으로 조기 진출하는 것,
0 즉 임상 3상에서 효능과 허용 가능한 안전성 프로파일을
확립하기 전에 임상 3상으로 진출하는 것이라고 생각합
니다.
NME당 비용(미화 백만 달러) 단계에서 그림 5에 표시된 스위

그림 6 | 생산성 개입을 통해 새로운 분자 개체당 비용을 크게 절감할 수 있습니다. 이 분 트 스팟으로 재분배해야 합

석은 설명한 RCD 모델을 사용하여 계산한 여러 RCD 매개변수(비용, 주기 시간(CT), 기술 니다. 이는 앞서 설명한 대로
적 성공 확률(p(TS))의 개선으로 인한 신규 분자 개체(NME) 출시당 자본화 비용에 대한 후기 단계의 감모를 줄일 수
잠재적인 유익한 효과를 보여줍니다. 리드 최적화에서 1상까지의 CT 9% 감소, 임상 개
있다면 달성할 수 있습니다.
발 1상, 2상, 3상 비용 각각 10%, 15%, 20% 감소, 2상에서 1상으로의 감손 전환(1상
예를 들어, 앞서 모델링한 것
p(TS) 17% 감소, 2상 p(TS) 47% 증가)을 통해 NME당 28%의 비용을 절감할 수 있었습니
처럼 2상 또는 3상에서 1상으
다.
로 전환하면 신약 개발 비용
다른 파라미터에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 2상 및 3상 전반에서 CT를 20% 추
가로 줄이고, 모든 단계에서 비용을 10% 더 줄이며, 3상 p(TS)를 14% 증가시키면 NME 을 절감할 수 있습니다29
. 당사의

당 비용을 50% 더 크게 줄일 수 있습니다. 모델링에 따르면 2상 감손의

25%를 1상으로 전환하면
NME당 본인 부담금 C를 3
천만 달러 절감할 수 있으며,
2단계 포트폴리오를 약 50%로 늘렸습니다. 또한, 코러
이는 2건의 추가 1상 WIP에
스에서 단일 NME에 대한 POC를 수립하는 데 드는 평
자금을 지원할 수 있는 금액
균 비용은 600만 달러인데 반해, 기존의 접근 방식에서
입니다. 이는 2상 p(TS)를
는 2,200만 달러가 소요됩니다. 따라서 R&D 집중과 투
34%에서 41%로 낮추고 1상
자의 중심이 자원 집약적인 3상 및 4상 임상시험의 전통
p(TS)를 54%에서 45%로 낮
적인 패러다임에서 보다 검증된 타겟을 향한 고품질 신
추는 것과 같습니다. 이러한
약 후보물질(WIP)의 형태로 훨씬 더 많은 '목표에 대한
비용 절감 효과는 연간 1개
샷'을 생성하고, 이러한 전례 없는 타겟(및 약물 작용 메
이상의 NME 생산을 목표로
커니즘)을 둘러싼 불확실성을 POC 연구를 통해 조기에
하는 R&D 포트폴리오에 곱
해결할 수 있는 것으로 전환되고 있습니다.
해지며, 일부 소모품이 3상에
대부분의 신약 후보물질이 실패할 수밖에 없는 운
서 1상으로 전환될 경우 절감
명이라는 점을 감안할 때(감손을 줄이더라도), 더 빠
액은 더 늘어날 수 있습니다
르고 더 적은 비용으로 실패할 수 있는 방법은 무엇일
(예: 3상 소모품의 25%를 1
까요? 이 모델에서는 분명히 R&D 투자를 개발 후기
상으로 전환하면 2천만 달러

네이처 리뷰 | 신약 개발 9권 | 2010년 3월 | 223

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

 이상의 추가 본인 부담금 절감 효과가 발생함). 1단계(POC) 및 2단계. 후자는 종종 단기적인 비즈니스
과제로 인식되는 것과 함께 포트폴리오 관리의 규율이
제대로 지켜지지 않은 결과입니다.

요약 및 추가 고려 사항
R&D 생산성을 크게 향상시키지 않으면 제약 산업의 생
존(지속적인 성장 전망은 말할 것도 없고)은 적어도 현
재와 같은 형태로는 큰 위험에 처하게 됩니다. 이 주제
에 대해 많은 글이 쓰여졌고 여러 가지 원인 요인과 잠재
적 해결책이 제안되었습니다1-3,5. 현재 하나의 신약을
발견하고 성공적으로 개발하는 데 드는 비용에 대한 계
량경제학 모델을 통해 비용 증가와 출시 횟수 감소의 주
요 요인을 확인할 수 있습니다. 중요한 것은 파라메트릭
분석을 통해 생산성을 가장 크게 개선할 수 있는 부분이
어디인지도 밝혀냈다는 점입니다.
또한 효과적으로 구현할 경우 비용을 획기적으로 절
감하고 환자에게 진정으로 혁신적인 신약의 공급을 늘
릴 수 있는 여러 가지 잠재적 솔루션을 제공합니다. 예를
들어, 모델 매개변수(그림 2)와 민감도 분석(그림 3)을 사용
하면 일련의 개입을 정교화하여 NME당 비용을 각각
28%와 50%까지 절감할 수 있습니다. 그림 6은 주로 CT와
C를 줄이고 임상 개발의 초기 단계로 소모를 이동시켜
2상 및 3상에서 전체 p(TS)를 증가시킴으로써 생산성을
높이기 위해 고안된 잠재적 개입을 보여줍니다. NME당
비용을 50% 절감하는 보다 극단적인 사례는 야심찬 목
표이지만, 현실적이지 않은 것은 아니며 실행 가능한
R&D 비즈니스 모델을 유지하기 위해 필요할 수 있습니
다.
제약 산업이 '미투' 또는 '약간 더 나은' 의약품의 시대
에서 획 기 적 으 로 개선된 건강 결과를 가져오는
고도로 혁신적인 의약품의 시대로 전환함에 따라, 우리
의 모델에서 지시하는 대로, 제약 산업은 발견 연구와
초기 중개 의학에 자원(자금과 인재)을 재집중해야 합
니다. 신약 개발을 위한 과학적 기반이 그 어느 때보다
풍부해졌지만, 진정한 획기적인 의약품이 나오기 위해
서는 인간(질병) 생물학에 대한 보다 완전한 이해가 필
요합니다.
또한 생산성이 높은 R&D 기업에는 이 모델에 포함
되지 않은 다른 중요한 요소들이 있으며, 이러한 요소들
은 성공을 보장하는 데 충분하지는 않지만 대부분 필요
하다는 점을 강조합니다. 쿠아레카사스45 가 강조한 바와 같이,
과학적 창의성을 키우고 우연한 과학 및 의학적 발견을
기회로 삼는 것은 제약 업계에서 과거와 미래의 성공을

224 | 2010년 3월호 | 9권 www.nature.com/reviews/drugdisc

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

위한 중요한 요소임이 분명합니다. 과도한 관리 또는

네이처 리뷰 | 신약 개발 9권 | 2010년 3월 | 225

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

분석

과학적-의료적 전문 지식이나 R&D 경험이 거의 없는 초기 약물 표적 선정, 임상시험 설계, 임상 데이터 해석

사람들이 R&D를 소규모로 관리하는 것조차도 최근의 파 등 임상 후기 개발 단계로 나아가기 위해 분자를 개발하
이프라인 공백과 R&D 생산성 감소에 기여했을 수 있습니 는 모든 과정에서 조직이 필요합니다. 간단히 말해서, 좋
다45
. 더욱이 이러한 과학적 창의성과 의학적 기회주의를 은 '프로세스'가 좋은 사람이나 좋은 과학을 대체할 수는
육성하는 것은 종종 어렵고 때로는 비즈니스 중심 기업 없습니다. 그러나 좋은 프로세스와 좋은 과학은 양립할
의 단기적이고 종종 열망적인 목표와 양립할 수 없는 경 수 있을 뿐만 아니라 함께 R&D 투자에 대한 가장 큰 수
우가 많습니다. 가장 중요한 것은 성공적인 R&D를 위해 익을 창출하여 R&D 생산성에 가장 큰 영향을 미칠 수
과학적, 임상적 직관을 대체할 수 있는 것은 없다는 점 있다고 굳게 믿습니다.
입니다.

수명을 단축시킬 수 있습니다. 보도 자료, 미국 심장 협

1. O'Hagan, P. & Farkas, C. 제약 R&D의 건강 회 복 . 베 18. Hu, M., Schultz, K., Sheu, J. & Tschopp, D. 제약 신약
회 웹 사이트 [온라인] http://
인 브리프 [온라인], http://www.bain.com/ 개발의 혁신 격차 및 R&D 성공을위한 새로운 모델. [온
americanheart.mediaroom.com/index.
bainweb/PDFs/cms/Public/BB_Managing_RandD_HC. php?s=43&item=740 (2009). 라인], http://www.
pdf (2009).
16. KMR 그룹. 제약 벤치마킹 포럼 [온라인] kellogg.northwestern.edu/academic/biotech/faculty/
2. 린드가르트, Z., 리브스, M. & 월렌스타인, J. 거 인 을 articles/NewRDModel.pdf (2007).
http://kmrgroup.com/ForumsPharma.html (2009).
깨우다: 제약 산업의 비즈니스 모델 혁신. In Vivo 26, 17. 부스, B. & 젬밀, R. 생산성에 대한 전망. 19. Kola, I. & Landis, J. 제약 산업은 감퇴율을 줄일 수 있을
1-6 (2008). Nature Rev. 3, 451-456 (2004). 까요? Nature Rev. Drug Discov. 3, 711-715 (2004).
3. Garnier, J. 대형 제약사의 R&D 엔진 재구축. 부스와 젬밀은 제약 산업의 생산성 문제를 프레임워 이 문서에서는 임상 단계별 및 치료 영역별 감모율에 대
하버드 버스. 86, 68-76 (2008). 크화하여 몇 가지 동인과 잠재적 솔루션에 대한 질적 한 심층 분석과 함께 임상 2상 및 임상 3상 감모율을 줄
글락소 스미스클라인의 전 CEO가 업계 프로세스 문화 토론을 진행했습니다. 이기 위한 과학적 접근 방식을 제공합니다.
의 단점에 대해 솔직하게 평가합니다.
20. 혁신인가 정체인가? 새로운 의료 제품을 향한 중요한 경
4. Angell, M. 제약 회사에 대한 진실: 그들이 우리를 속이는
로에 대한 도전과 기회 [온라인],
방법과 이에 대해 어떻게해야합니까? (랜덤 하우스 무역 http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/
문고판, 뉴욕, 2005). whitepaper.html (2004).
R&D 생산성 저하를 반전시키기 위해 극복해야 할 장애물
5. Chertkow, J. 제약 포트폴리오 관리 동향 : 역경에도
에 대한 중요한 논문입니다.
불구하고 수익성을 유지하기위한 전략. 데이터모니터
21. 조기 임상 소모 촉진: 바늘을 찾으려면 건초더미를 태워
[온라인] http://www. datamonitor.com (2008).
버려야 합니다. 바이오마커 개발을 위한 고려사항. Drug
6. Murray, A., Berndt, E. R. & Cutler, D. M. 미국의 처
Discov. Today 12, 289-294 (2007).
방약 지출 동향: 전환점 너머를 바라보다. Health
22. Little, J. D. C. 큐잉 공식 L = λ W의 증명.
Affairs w151-w160, (2008).
Oper. 9, 383-387 (1961).
7. EvaluatePharma 알파 월드 프리뷰 2014. 평가 제약 보
23. 제약 R&D를 위한 리소스 요구 사항 모델링. Res.
고서(2009). Technol. Manage. 45, 48-56 (2002).
8. 굿맨, M. 마켓 워치: 제약 산업 성과 지표: 2007- 24. 딜로이트 투치 도마츠. 인재 바늘 꿰기: 글로벌 경영진이 말
2012E. Nature Rev. Drug Discov. 7, 795 (2008). 하는 인재와 업무에 관한 이 야 기 . [온라인],
9. Mathieu, M. P., ed. 파렉셀의 바이오/제약 분야 http://www.deloitte.com/assets/
Dcom-Shared%20Assets/Documents/us_talent_
R&D 통계 자료집 2008/2009.
ThreadingtheTalentNeedle_final3409.pdf (2009).
(파렉셀 인터내셔널 코퍼레이션, 월섬, 2008). 25. 프라이스워터하우스쿠퍼스. 아시아에서 제약 아웃소싱
10. 피사노, G. P. 과학 비즈니스: 생명공학의 약속, 현실, 그 의 변화하는 역학: 시야를 재조정하고 계신가요? [온라인
리고 미래. (하버드 비즈니스 스쿨 프레스, 보스턴, ], http://www.pwc.com/gx/en/
2006). 제약-생명과학/아웃소싱/index.jhtml (2008).
생명공학 산업에 대한 통찰력 있는 회 고 와 아직 그 26. Danzon, P. M., Nicholson S. & Pereira N. S. 제약-생
약속에 부응하지 못한 이유에 대해 알아보세요. 명공학 R&D의 생산성: 경험과 제휴의 역할. 24, 317-
11. DiMasi, J. A. & Grabowski, H. G. 바이오의약품 339 (2005).
R&D 비용: 바이오테크는 다른가요? Manage. 27. Gregson, N., Sparrowhawk, K., Mauskopf, J. & Paul, J. 의
Decis. 28, 469-479 (2007). 약품 가격 책정: 이론과 실제, 도전과 기회. Nature Rev.
새로운 분자 개체를 발견, 개발 및 출시하는 데 드는 비 Drug Discov. 4, 121-130 (2005).
용에 대한 최신 평가입니다. 28. Woodcock, J. 신약 개발 및 약물 치료에서 '개인 맞춤

12. 콜라, I. 신약 개발의 혁신 현황. 의학'에 대한 전망. Clin. Pharmacol. Ther. 1, 164-
Clin. Pharmacol. Ther. 83, 227-230 (2008). 169 (2007).
13. Cohen, F. J. 제약 혁신의 거시적 동향. Nature 29. DiMasi, J. A. 신약 개발 프로세스의 생산성 향상의 가치:
Rev. Drug Discov. 4, 78-84 (2005). 더 빠른 시간, 더 나은 의사 결정. 약경제학 20, 1-10
14. 리히텐베르크, F. R. 신약 출시가 장수에 미치는 영향: (2002).
52개국의 종단적, 질병 수준 데이터로부터의 증거, 30. 피즈덱, T. 식스 시그마 핸드북: 그린벨트, 블랙벨트 및 모

1982-2001 Int. J. 건강 관리 금융 경제. 5, 47-43 든 레벨의 관리자를 위한 완벽한 가이드. 2nd 개정판
(2005). (McGraw-Hill, New York, 2003).
15. Kimball, T. R., McCoy, C. E., Khoury, P. R., Daniels, S. R. 31. Goldratt, E. M. & Cox J. 목표: 지속적인 개선의 과정. Third
& Dolan, L. M. 비만, 당뇨병은 젊은 동맥을 손상시켜 edition. (Gower Publishing, Aldershot, 2004).

226 | 2010년 3월호 | 9권 www.nature.com/reviews/drugdisc

© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유

32. Maca, J., Bhattacharya, S., Dragalin, V, Gallo, P,
Krams, M. 적응형 심리스 II/III상 설계 - 배경, 운영
측면 및 예시. Drug Inf. J. 4, 463-473 (2006).
33. Kramer, J. A., Sagart, J. E. & Morris, D. L. 더 안전한
의약품 선도 후보물질 설계를 위한 발견 독성학 및
병리학의 적용. Nature Rev. Drug Discov. 6, 636-
649 (2007).
네이처 리뷰 | 신약 개발
34. 홉킨스, A. L. & 그룸, C. R. 약물 가능한 게놈.
Nature Rev. 1, 727-730 (2002).
35. 그레넷, O. 신약 발견에 대한 인간 게놈 서열의 중요성
. 약유전체학 J. 1, 11-12 (2001).
36. 호튼, J. D., 코헨, J. C. & 홉스, H. H. PCSK9:
LDL 이화 작용을 조정하는 전환 효소.
J. Lipid Res. S172-S177 (2009).
37. 아비 파델, M. 외. PCSK9의 돌연변이는 상
염색체 우성 고 콜레스테롤 혈증을 유발합
니다. Nature Genet. 34, 154-156 (2003).
38. Cohen, J. C., Boerwinkle, E., Mosley, Jr., T. H. &
Hobbs, H. H. PCSK9의 염기서열 변화, 낮은 LDL,
관상동맥 심장 질환 예방.
N. Engl. J. Med. 354, 1264-1272 (2006).
39. 관상동맥 질환에 대한 PCSK9 표적화를 통한 추
가 LDL 콜레스테롤 저하(Cao, G., Qian, Y. W.,
Kowala, M. C. & Konrad, R. J.). 내분비, 대사 및
면역 장애 - 약물 표적. 8, 238-243 (2008).
40. Chan, J.C. 외. 단백질 전환 효소 서브틸리신/켁신 9형
중화 항체는 생쥐와 비인간 영장류의 혈청 콜레스테롤
을 감소시킵니다. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106,
9820-9825 (2009).
41. 관상 동맥 심장 질환 및 당뇨병 환자에서 현재 권
장 수준보다 훨씬 낮은 LDL 콜레스테롤을 낮추는
효과. 당뇨병 관리 29, 1220-1226 (2006).
42. Drenth, J. P. H. & Waxman, S. G. 나트륨 채널 유전
자 SCN9A의 돌연변이는 다양한 인간 유전성 통증
장애를 유발합니다. J. Clin. Invest. 117, 3603-
3609 (2007).
43. Krafte, D. S. & 배넌, A. W. 나트륨 채널과 통각 감각:
최근 개념과 치료 기회. Curr. Opin. Pharmacol. 8, 50-
56 (2008).
44. Bonabeau, E. N., Bodick, N. & Armstrong, R. W.
신제품 개발에 대한 보다 합리적인 접근 방식. 하버
드 버스. Rev. 86, 96-102 (2008). 일라이 릴리의 초
기 신약 개발 코러스 모델과 FIPNet 전략에 대한
검토.
45. Cuatrecasas, P. 위험에 처한 약물 발견. J. Clin.
Invest. 116, 2837-2842 (2006).
가장 성공적인 R&D 리더 중 한 명이 현재의 혁신 위기
를 조장하는 문제에 대해 솔직하게 분석합니다.
감사
저자들은 제약 업계에 R&D 생산성 문제에 대한 중요한 통
찰력을 제공한 A. 빙햄의 공로를 인정하고자 합니다. 또한
이 원고에 표현된 생산성 개념의 틀을 짜는 데 도움을 준
J.S. Andersen과 T. Mason, 유용한 제안과 의견을 제공한 G.
Pisano와 J. DiMasi에게도 감사의 말씀을 전 합 니 다 .
경쟁 이해관계 진술서
저자는 경쟁적 재정적 이해관계를 선언합니다. 자세한 내
용은 웹 버전을 참조하세요.
데이터베이스
UniProtKB: http://www.uniprot.org
PCSK9 | SCN9A
추가 정보
온라인 문서를 참조하세요: S1(박스) | S2(박스) | S3(박스)
모든 링크가 온라인 PDF에서 활성화됩니다.
9권 | 2010년 3월 | 227
© 2010 맥밀런 출판사 제한. 모든 권리 보유