Yıllar

Prof. Dr. D. Okan Yıllar

Antiviral Ajanlar
(2006)

Respiratory
Syncytial Virus
(RSV)

Lamivudin
Hepatitis B

amantadin

1
Yıllar

Herpes

Hepatit A-1

2
Yıllar

Antiviral Kemoterapi ve Profilakside

Öğrenilmesi Hedeflenen Kavram ve Tanımlar

1. Viral replikasyonun esas basamakları bilinmeli.

2. Esas antiherpes ajanların etki ve direnç mekanizmaları bilinmeli.
3. Herpes tedavisinde kullanılan ilaçların farmakokinetikleri, klinik
kullanımları ve toksik etkileri bilinmeli.
4. Antiretroviral majör ilaçların etki ve direnç gelişim mekanizmaları
bilinmeli.
5. Antiretroviral’lerin farmakokinetikleri, klinik kullanımları ve toksik
etkileri bilinmeli
6. Amantadin, nöraminidaz inhibitörleri, interferonlar ve ribavirin’in
önemli antiviral özellikleri bilinmeli.

3
Yıllar
pirimidin
N
N N
purin

N N N

Timin, Adenin,
Sitozin, Guanin
Urasil

(Adenilik asid, guanilik asid vs.)

Purin veya pirimidin + pentoz + fosforik asid NUKLEOTİD

NUKLEOZİD
Purin veya pirimidin + pentoz
(adenozin, guanozin vs.)
RNA DNA
Adenin adenin
Pentoz, riboz ise, RNA
guanin guanin
Pentoz, desoksiriboz ise, DNA
sitozin sitozin
urasil timin 4
Yıllar

5
 Yıllar

Antiviral ajanlar HSV

HVZ
Enfuvirtid (HIV);
ɣ-globulin asiklovir
CMV
(nonspesifik)
nonspesifik) İnfluenza A pensiklovir
gansikklovir
Nötralize edici amantadin foskarnet
zidovudin (AZT)
rimantadin
antikor didanozin (ddl)
nevirapin
ddl)
HIV
Adsorpsiyon penetrasyon soyunma delavirdin

Genom lamivudin HBV

replikasyonu
ribavirin
interferonlar

RNA
sentezi HBV
Protein sentezi
salı
salınma montaj HCV
sakuinavir
interferonlar HEV
ritonavir
indinavir Konik hepatit
nelfinavir
amprenavir α-IFN monoterapi :
lopinavir + ritonavir

HIV
6
Yıllar

Klinik olarak en faydalı antiviral ilaçlar, viral replikasyonun hem nukleik

asid sentez döneminde hem de geç protein sentezi ve işlenmesi
döneminde etki gösterenlerdir.
Herpesviruslara ve HIV ye etki eden ajanların çoğu, doğal oluşan
maddelere benzeyen antimetabolit dediğimiz bileşiklerdir.
Bunların, nukleik asid sentezine ya da geç viral protein sentezine etkili
olabilmeleri için, aktif olan trifosfat şekillerine fosforillenmeleri gerekir.

Örneğin zidovudin = AZT = azidotimidin, önce konak hücrenin kinazları aracılığı ile
fosforillenerek nukleotid analoğu haline getirilir ve sonra da bir antimetabolit olarak,
viral DNA polimerazı inhibe eder.
Örneğin asiklovir, ilk fosforilasyonu için viral timidin kinaz etki eder; sonra konak
hücrelerinin kinazları ikinci fosforilasyonu yaparak trifosfat şeklinde aktif hale getirilir.
Viral timidin kinaza gereksinim, ilacın selektifliğini göstermektedir.
Viral kemoterapideki yeni eğilim, direnç gelişimini engellemek için yapılan kombine
tedavidir. Kanser kemoterapisinden esinlenilmiştir.
HIV de yeni yaklaşım, mümkünse belirtiler görülmeden önce üçlü tedavi verilmesidir.
Kombinasyon genellikle, 2 nukleozid revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) ve 1 HIV
proteaz inhibitörüdür (PI). Bazen de bir nonnukleozid revers transkriptaz inhibitörü
(NNRTI) , proteaz inhibitörü yerine kullanılır.
Çeşitli kombinasyonları içeren Highly active antiretroviral therapy (HAART) =hayli aktif
antiretroviral terapi, hastalığa eşlik eden viral RNA yükündeki artışı, CD4+ hücrelerindeki
7
azalmayı yavaşlatır veya tersine çevirebilir. Oportünistik infeksiyonlar azalır.
Yıllar

ANTİVİRAL İLAÇLAR

• İnsanlarda infeksiyon yapan virüs sayısı 200 den fazladır.

• Virüsler zorunlu intrasellüler parazitlerdir.
• Çoğalmaları, konakçı hücrelerine kendi protein sentezlerini yaptırmaları ile
mümkündür.
• Antiviral ilaçlar, virüslerin hücreye girişine veya çıkışına ya da konakçı
hücre içindeki davranışına etkili olmalıdır.
• Ajanların nonselektif olmaması gerekir; aksi halde konakçı hücresi de zarar
görebilir.
• Oportünist virüsler, immun yetmezlik sırasında veya immunosupresyon
yapıldığı sıralarda hastalığa neden olabilir.

8
Yıllar
• Virüsler insan, hayvan, bitki ve bakteri gibi organizmalarda çoğalabilen en
küçük infeksiyon etkenleridir.
• Çoğalmak için onların gelişmiş olan hücreleri içinde bulunmak zorundadır.
• Virüsler kendi genetik materyallerini ve yeni viral proteinleri bu hücrelere
sentez ettirerek yaşamlarını sürdürebilirler.

• Virüsün bir lipid membranı vardır; bu membranın üzerine glikoprotein molekülleri

saplanmış durumdadır (gp 120 glikoproteini gibi).
• Lipid membranın içinde protein tabakaları vardır ve öz (çekirdek, core) kısmını oluşturan
genetik materyal (genom) bulunur.
• Genetik materyal, DNA veya RNA dır. Buna göre, DNA virüsleri veya RNA virüsleri adını
alır. Glikoprotein molekülleri

Lipid membran

RNA virüsleri
Bir tanesi vardır
DNA virüsleri

Protein tabakaları • DNA ve RNA tek veya çift zincir şeklinde

bulunur.

9
Yıllar

RNA veya DNA zincirlerinde, virüsün çoğalması ve içine girdiği konakçı hücresi
ile etkileşmesi için, gerekli yapısal proteinlerin veya enzimlerin transkripsiyon
veya çevirisi için, virüsler konakçının aynı işle görevli biyokimyasal
mekanizmalarını kullanırlar.

DNA virüslerinin yaşam siklusu :

1) Konakçı hücreye elektrostatik etkileşmeyle adsorbe edilir veya influenza ve polio daki
gibi, kendilerine özgü membran reseptörlerine yapışarak afinitesi olan hücrelere
bağlanırlar ( tutunma).
2) Pinositozla membranı geçer, sitoplazmada kabuğunu kaybeder DNA sı serbest hale
geçer (sokulma ve soyunma).
3) DNA (genom), hücre çekirdeğine girerek okunur, yeni DNA sentezi (virüs replikasyonu;
replica = kopya) için gereken enzimleri sentez ettirecek mRNA lar hazırlanır
(transkripsiyon).
4) mRNA ların aracılığı ile hücrede enzimler sentez edilir (erken protein sentezi) ve
bunların aracılığı ile de yeni virüsler için DNA sentez edilir.
5) Yeni virüs DNA sından yavru virusun yapısına giren proteinleri sentez ettirecek mRNA
lar yapılır (geç mRNA ve geç protein sentezi).
6) Geç mRNA nın kontrolu ile yapılan proteinler, yavru virüsün yapı ve kabuğunu yapar ve
virion denen olgun yavru oluşur (montaj ve olgunlaşma dönemi). Bunlar da diğer
10
hücrelere girmek üzere hücreden dışarı atılır.
Yıllar

RNA virüslerinin yaşam siklusu :

İlk iki dönem DNA virüslerinde olduğu gibidir. Bunlar, konakçı çekirdeğine
girmeden sitoplazmada çoğalırlar.

Konakçı hücrede ribozomları doğrudan etkileyebilirler. Ya da retrovirüslerde olduğu

gibi, ters (reverse) transkriptaz aracılığı ile oluşan DNA kopyaları üzerinden etkilerler.
Bu şekilde konakçı hücrenin ribozomlarına kendileri için gerekli enzim ve yapısal
proteinlerini yaptırırlar.

Virüslerin neden olduğu temel infeksiyon tipleri :

Virüslerin hepsi, yaşam siklusunun ilk basamaklarını gösterirler. Bazıları ise, siklusun
replikasyon ve çoğalmaya götüren ileri basamaklarını göstermezler. Bu duruma bağlı olarak,
insanlarda virüslerle olan infeksiyonlarda 3 temel tip ayırt edilir.
1) Litik tipte infeksiyonlar
2) Süreğen (persistent) tipte infeksiyonlar
3) Latent tipte infeksiyonlar

11
Yıllar

1. Litik tipte infeksiyonlar : Virüslerin çoğu, tüm yaşam siklusu basamaklarını

geçerek, yavru virüsleri oluştururlar ve sonuçta hücreyi patlatırlar. Hızlı
yayılan tipte infeksiyonlar meydana getirirler; erkenden tedaviye
başlanılmalıdır (kızamık, polio, nezle vb.).

2. Süregen (persistent) tipte infeksiyonlar : İnfekte hücreler genellikle yaşamlarını

yitirmezler. İçlerinde virüsler yavaş çoğalır. Bir yandan hücre çoğalırken, diğer
yandan hücrede yavaş çoğalan virüsler hücre dışına verilirler. Hücre
fonksiyonlarında hafif bozukluklar olur. Arada litik alevlenmeler söz konusudur
(kronik hepatit B ve AIDS gibi).
3. Latent tipte infeksiyonlar : Virüs hücre içinde çoğalmadan kalır. Farkedilmesi ve
teşhisi güçtür. Latent virüs, biyokimyasal olarak inaktif olduğu için, antiviral
ilaçlardan etkilenmez. Bazen latent virüsün genetik materyali konakçının
kromozomuna spontan olarak entegre olabilir (HIV). Böylece hücre bölündükçe, bu
şekilde klonlanmış hücre sayısı artar.
İntegre viral genoma provirüs denir. Provirüs aktif virüse dönüşebilir. Bazı koşullarda
aktif replikasyon dönemine de geçebilirler ve böylece infeksiyon, litik veya süregen
infeksiyon haline geçer. Bu, herpes infeksiyonlarında münavebe ile sürer (dudak
herpesi, genital herpes, zona, Epstein-Barr veya sitomegalovirus’daki gibi).
Aynı olay, latent AIDS olgularında da görülebilir. İlaçlar, münavebeli infeksiyonlarda
akut replikasyon dönemlerindeki virüsleri yokedebilir; ancak latentlere etkisizdir.
Yani, odağa etki edemezler.
12
Yıllar
Antiviral ilaca rezistans gelişmesi : İlaçların kullanımı ve sayısı arttıkça,
dirençli, mutant virüsler ortaya çıkmıştır. Bunlar, ilaçla temas etmemiş
insanlardan da izole edilmiştir. Kültür ortamında yapılan çalışmalarda da katılan
antivirale karşı rezistan suşların ortaya çıktığı görülmüştür. Deneylerin çoğu,
asiklovirle herpesvirus infeksiyonlarında yapılmıştır.

Fenotipte 3 mekanizmanın rol oynadığı izlenmiştir.

1) Timidin kinazın asiklovire afinitesinin azalması : Sonuçta asiklovir fosforile
edilmeyeceği için aktif şekle dönüşemez. Sitomegalovirus ve Epstein-Barr gibi
virüslerde bu enzim bulunmadığından, doğal olarak rezistandırlar.
2) Viral DNA polimerazın asiklovir trifosfata afinitesinin azalması : Sonuçta asiklovirin
replikasyon halindeki DNA ya eklenmesi ve virüs replikasyonunun inhibe olması
engellenir. Mutantlar, ilaca duyarlı virüs kadar patolojiktir. Bu sebepten, asiklovirin
profilaksi veya hafif infeksiyonlarda kullanılması tavsiye edilmez.
3) Timidin kinaz yapımının azalması sonucu viral timidin kinaz eksikliği :
Herpesviruslarda asiklovire karşı rezistans gelişmesinde en fazla rol oynayan
mekanizmadır. Bu şekildeki herpesviruslar, aktivasyonları için fosforilasyona ihtiyaç
göstermeyen vidarabin ve foskarnet’ e duyarlıdır.

13
 Yıllar Antiviral İlaçların Bazı Özellikleri
Purin ve pirimidin analogları

Diğer ilaçlar

Dr.Sü
Dr.Süzer’
zer’den 14
Yıllar
Virüsler ve neden oldukları hastalıklar
DNA virüsleri
Adenovirüsler (ÜTYE, konjonktivit)
humma)
Hepadnavirüsler (serum hepatiti)
Herpesvirüsler (suçiçeği, herpes)
Papilloma virüsler (siğil)
Parvovirüsler (adenosatellavirüs)
Poksvirüsler (çiçek)
RNA virüsleri
Arbovirüsler artropod kaynaklı ensefalit, sarı
Arenavirüsler (menenjit, lassa ateşi)
Ortomiksovirüsler (influenza)
Paramiksovirüsler (kızamık, kabakulak)
Pikornavirüsler (menenjit, polio, soğuk algınlığı)
Rabdovirüsler (kuduz)
Retrovirüsler (AIDS, T-hücreli lösemi)
Rubellavirüs (kızamıkçık)
15
Dr.Ö
Dr.Ö.Süzer’
zer’den
Yıllar
Antiviral ilaçlarla tedaviye genel bakış : Litik tipteki viral infeksiyonlarda,
hastalık henüz ortaya çıkmadan önce virüs çoğalması maksimum durumdadır.
Erken tanı gereklidir. Viral hastalıklarda antiviral profilaksi yapmak, tedavi
yapmaktan daha etkili bir yaklaşımdır. Bunun istisnası herpes simplex
virüsüdür. Belirtiler ortaya çıktığında replikasyon hala gelişme durumundadır.
Asiklovir, vidarabin ve idoksuridin’in terapötik etkinliği belirgin olur.

İnsan interferonlarının rekombinant DNA yöntemiyle elde edilmesi, antiviral ilaç olarak
denenmesine ve kullanılmasına yönelik çalışmaları hızlandırmıştır.
Bu araştırmalara rağmen, kuduz virüsü ve arbovirus’lar gibi etkenlerin oluşturduğu
öldürücü beyin infeksiyonlarının tedavisi henüz mümkün değildir.
Aynı şekilde, bazı yörelerde bakterilerin yaptığına yakın şiddette diyareye neden olan
rotavirus’lara ya da değişik tiplerde viral hepatit yapan virüslere karşı etkili antiviralller
geliştirilmesine çalışılmaktadır.

Sınıflandırma 1 :
1) Herpesvirus’lara etkililer
2) İnfluenza virüsüne etkililer
3) İmmun yetmezlik virüsüne etkililer (HIV)
4) İmmun faktörler (immunglobulinler ve insan interferonları)
5) Diğer antiviraller 16
Yıllar

Sınıflandırma 2 : Bu sınıflandırma viral replikasyonun basamaklarına

etkisine göre yapılmıştır.

1) Duyarlı hücrelere adsorpsiyon ve penetrasyonun inhibisyonu :

amantadin (Symmetrel), rimantadin (Flumadine), enfuvirtid ; gammaglobulin
2) Erken protein sentezi :
formivirsen (CMV = sitomegalovirus)
3) Nukleik asid sentezinin inhibisyonu :
asiklovir (Zovirax), gansiklovir (Cymevene), valgansiklovir (valcyte), famsiklovir
(Famvir), valasiklovir (Valtrex), pensiklovir (Vectavir), vidarabin (Vira-A), ribavirin
(Rebetol), foskarnet (Foscavir), zidovudin (Retrovir), adefovir (Hepsera).
Fluorourasil, 5-bromourasil. İnterferonlar.
4) Geç protein sentezi : metisazon (variola’da etkili); proteaz inhibitörleri.
5) Paketlenme ve montaj : rifampin (vaccinia’da etkili)
6) Nöraminidaz inhibitörleri (viral salınma inhibitörleri) :
zanamivir (Relenza), oseltamivir (Tamiflu)

17
Yıllar
1. Amantadin (Symmetrel)
2. Oseltamivir (Tamiflu)
3. Palivizumab (Synagis) Solunum sistemi viral
4. Ribavirin (Rebetol) infeksiyonlarının tedavisi.
5. Rimantadin (Flumadine)
6. Zanamivir (Relenza)
AIDS tedavisi.
Herpes ve sitomegalovirus Nukleozid revers transkriptaz inb. Proteaz inhibitörleri
infeksiyonları tedavisi. 1. Abakavir (Ziagen) 1. amprenavir (Agenerase)
2. Didanosin (Videx) 2. atazanavir (Reyataz)
1. Asiklovir (Zovirax) 3. Lamivudin (Epivir) 3. indinavir (Crixivan)
2. Famsiklovir (Famvir) 4. Stavudin (Zerit) 4. fosemprenavir (Lexiva)
3. Gansiklovir (Cymevene) 5. Zalsitabin (Hivid) 5. nelfinavir (Virasept)
4. Pensiklovir (Vectavir) 6. Zidovudin (Retrovir) 6. ritonavir (Norvil)
5. Valasiklovir (Valtrex) Nonnukleozid revers transkriptaz inh. Füzyon inhibitörleri
6. Valgansiklovir (Valcyte) 1. Delavirdin (Rescriptor) 1. enfuvirtid (Fuseon)
7. Brivudin (Zostex) 2. Efavirenz (Stocrin) Kombine preparatlar
8. Foskarnet (Foscavir) 3. Nevirapin (Viramune) lopinavir + ritonavir (Kaletra)
9. İdoksuridin (Herplex) lamivudin + zidovudin (Combivir)
Nukleotid revers kriptaz inh. abakavir + famivudin + zidovudin
10. Trifluridin (TFT-Thilo)
1. Tenofovir (Viread) (Trivizir)
11. Vidarabin (Vira-A)
12. Sorivudin (denemede)
1. Adefovir (Hepsera) 2. interferon-α2a (Roferon-A) Hepatit, lösemi ve Kaposi sarkomu tedavisi.
3. interferon-α2b (İntron-A) 4. interferon-αcon1 (İnfergen) 5. Lamivudin (Epivir)
6. Peginterferon-α2a (Pegasys) 7. Peginterferon-α2b (Pegintron) imikimod (Aldera) – Diğerleri. 18
 Yıllar

• Viral infeksiyonların çoğunda, viral çoğalma, hastalık klinik olarak

ortaya çıkmadan önce veya hastalığın klinik belirtilerinin görülmeye
başladığı sırada en üst düzeydedir.

• Bu sebepten, ilaçların hastalık çıkmadan (kemoprofilaksi) veya hemen başında

verilmesi en etkin tedaviyi sağlar.
Ör; influenza A ya karşı bir nöraminidaz inhibitörü veya amantadin’in profilaktik
olarak verilmesi ya da varicella veya zoster infeksiyonu için erken dönemde
asiklovir verilmesi.

HIV infeksiyonu veya viral hepatit gibi kronik hastalıklarda, viral

replikasyonun potent inhibisyonu, klinik olarak yarar sağlayabilir.

19
Yıllar

Viral
Viral replikasyon
replikasyon, çeşitli basamakları içermektedir.
erir

1. Duyarlı hücreye adsorpsiyon ve penetrasyon.

2. Viral nukleik asidin çıplak kalması.
3. Nukleik asid polimeraz gibi regülatuar proteinlerin erken sentezi.
4. RNA veya DNA nın sentezi.
5. Geç dönem yapısal proteinlerin sentezi.
6. Viral partiküllerin montajı (matürasyonu)
7. Hücreden salınma.

Antiviral ilaçlar, buradaki herhangi bir basamakta etkili olurlar.

20
Yıllar

Enfuvirtid (HIV);
ɣ-globulinler Amantadin
(nonspesifik) ile ile blokaj
blokaj (influenza A)

Formivirsen ile blokaj

penetrasyon (CMV)
soyunma
Viral
adsorpsiyon Purin, pirimidin analogları;
(sokulma) ters transkriptaz inhibitörleri
ile blokaj
Erken protein sentezi

Metisazon ile blokaj (variola);

Nukleik asid sentezi proteaz inhibitörleri

Paketleme
ve montaj Geç protein sentezi ve
Viral işleme
salınma

Rifampin ile blokaj

(vaccinia)
Nöraminidaz inhibitörleri (influenza) 21
Yıllar

İnfeksiyon etkeni spesifik antiviral spesifik Immunglobulin aşı

DNA virüsleri
Herpes simplex + - -

Varisella-zoster + + +-
Sitomegalovirus - - -
Epstein-Barr - - -
RNA virüsleri
İnfluenza + - +
Rinovirüsler (nezle) +- - -
Poliovirüsler - - +
Kızamık, kızamıkçık, kabakulak - - +
Hepatit B - + +
Diğer hepatit virüsleri - - -
HIV + - -
Solunsal sinsitial virüs +- - -
Kuduz virüsü - + +
22
 Yıllar

Herpesviruslara Etkili Antiviraller

Herpetoviridae familyasına aittirler. DNA virüsleridir. Başlıca 4 çeşidi
insanlarda hastalık yapar.
Etkileri, konakçı hücre içinde viral DNA replikasyonunu inhibe etmelerine bağlıdır. Bu
ilaçlar, purin ve pirimidin nukleozidleri anoloğudur.

1. Herpes simplex (HSV) tip1 ve tip2 : Herpes labialis, herpes genitalis, herpes keratiti
etkenidir.
2. Varisella-zoster (VZV): Su çiçeği ve herpes zoster etkenidir.
3. Sitomagalovirus (CMV) : İmmun yetmezlik durumu hariç, asemptomatik infeksiyon
yapar.
4. Epstein-Barr virüsü (EBV) : İnfeksiyöz mononukleoz etkenidir ve Burkitt lenfoması gibi
tümöral hastalıklara eşlik eden onkojen bir virüstür.
Herpesviruslar, sayılanlardan başka, immun yetmezlik vakalarında ensefalit ya da
yaşamı tehtid eden birçok infeksiyona neden olabilir. Ayrıca, herpes simplex,
dissemine neonatal herpese sebep olabilir.
Etkili ilaçlar asiklovir, gansiklovir(CMV), vidarabin, trifluridin, foskarnet(CMV) ve
idoksuridin sadece herpes simplex ve varisella zoster infeksiyonlarına etkilidir.
Herpes ilaçları, konakçı hücre içinde viral DNA replikasyonunu inhibe ederek etki
gösterirler. İlaçlar, purin ve pirimidin nukleozidleri analoğu maddelerdir.
23
Yıllar

Epstein-Barr virüsü (EBV)

infeksiyöz mononukleoz
etkeni.

24
Yıllar

1. Asiklovir (Zovirax)
2. Famsiklovir (Famvir)
3. Gansiklovir (Cymevene)
4. Pensiklovir (Vectavir)
5. Valasiklovir (Valtrex)
6. Valgansiklovir (Valcyte)
7. Brivudin (Zostex)
8. Foskarnet (Foscavir)
9. İdoksuridin (Herplex)
10. Trifluridin (TFT-Thilo)
11. Vidarabin (Vira-A)
12. Sorivudin*** (denemede)

HSV-1 infeksiyonu,
herpes labialis 25
Yıllar

HSV göz tutulumu

26
Yıllar

VZV nün yaptığı herpes zoster infeksiyonu

27
Yıllar

AIDS li bir hastada herpes

infeksiyonu

28
Yıllar

Cidofovir (i.v.)

Formivirsen (intravitreal inj.)

Foscarnet (i.v.)

Ganciclovir (i.v.)
(oral )
(intraocular implant)

Valgansiklovir (oral)
(oral)

Sitomegalovirüs = CMV
29
Yıllar

sitomegalovirus (CMV) 30
Yıllar

AIDS li hastaların %40 ında CMV retiniti olduğu bildirilmiştir.

AIDS li bir hastada

CMV retiniti

Gansiklovir veya foskarnet i.v. veya intraokuler yoldan verilmelidir; ajanlar viral DNA
polimerazı inhibe ederler. İlaçlar, virosidal değildir; virostatik olduklarından hayat boyu
uygulanmalıdır. 31
Yıllar

ASİKLOVİR (Zovirax) : Herpes viruslara en selektif antiviraldir. Konakçı

hücreye minimum toksik etkisi vardır. Lokal ve sistemik (oral, i.v.)
uygulanabilir. Doğal guanozin nukleozid analoğudur. Bir ön ilaçtır. Viral DNA
polimerazı inhibe eder.

viral Hücresel
asiklovir asiklovir monofosfat asiklovir trifosfat
Timidin kinaz kinazlar

Asiklovir trifosfat, viral DNA polimerazın yalancı substratıdır ve onun tarafından uzayan
DNA zincirine sokulur. Sonuçta viral DNA uzayamaz ve tamamlanamaz.
Epstein-Barr ve sitomegalovirus’ta gerekli timidin kinaz bulunmadığı için, etkisizdir.
Tedavi süresi içinde timidin kinaz eksikliği bulunan asiklovire dirençli herpes virüsler
ortaya çıkabilir (H.simplex, H.zoster, varisella). Asiklovirden etkilenmeyen bu dirençli
suşlar, foskarnet’e klinik cevap verebilir.
Klinik belirti göstermeyen sitomegalovirus infeksiyonları çok yaygındır. İmmun
yetmezliği olan özellikle antineoplastik ilaç verilenler, organ nakli yapılanlar ve AIDS
hastalarında, bu virüsün reaktivasyonu sık görülür.
Sitomegalovirus’lar viral timidin kinazı kodlayamadıkları için, asiklovirin bir yararı
görülmez.

32
Yıllar

33
Yıllar
Asiklovir, immun yetmezliği olan veya immunosupresyon yapılmış
hastalarda oluşan herpes labialis ve herpes genitalis gibi mukokütanöz
herpes simplex infeksiyonlarının ve varisella-zoster infeksiyonlarının
yayılmasını önlemek için ve mortalitesi yüksek, herpes ensefaliti gibi yayılmış
infeksiyonların tedavisi için yaşamsal bir öneme sahiptir.

Genital herpes simplex : Lokal olarak ağrı ve pruritusu azalttığı için pomad şeklinde 7-14 gün süreyle
kullanılabilir. Ağız yolundan da 10 gün süreyle, günde beş kez 200 mg dozunda verilebilir.
Tekrarlayan vakalarda nüksü geciktirmek için 2 defa 200 mg dozunda uzunca bir süre verilebilir.
İmmun yetmezliği olan vakalarda, 7 gün i.v. İnfüzyonla uygulanır. Bir defalık doz 5-10 mg/kg dır ve
infüzyon süresi 1 saatten kısa olmamalıdır. Bu dozlar 8 saatte bir tekrarlanır.
Herpes labialis : İmmun sistemi normal kişilerde, dudak uçuğunun asiklovirle tedavisinin gereği ve
yararı yoktur. İmmun sistemi yetersizlerde, pomad uygulaması yararlıdır. Bunlarda 7 gün i.v.
Uygulamanın, yayılmaya bağlı morbidite ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir.
Oftalmik herpes simplex : Yaptığı keratokonjonktivitin tedavisinde asiklovir uygulaması yararlıdır.
Lezyonların düzelmesini hızlandırır ve komplikasyonları önler. Aynı endikasyonda kullanılan
idoksuridin, vidarabin ve trifluridin’e üstün olduğu gösterilmiştir.
Varisella-zoster infeksiyonları: Su çiçeği (varisella), immun sistemi normal kişilerde ilaç gerektirmez.
Pnömoni gibi bir komplikasyon varsa veya immun yetmezlikli vakalarda oluşmuşsa, i.v. asiklovir
tedavisi gerekir.
Ağızdan (veya i.v.) asiklovir ciltteki zona zoster lezyonlarının ve ağrının devam süresini kısaltır. Ancak
postherpetik nöraljiye etkisizdir; buna yüksek dozda prednizolon iyi gelir. İmmun yetmezliklilerde
lokal zoster infeksiyonunun sistemik yayılması, 7 gün asiklovir i.v. tedavisi ile önlenir.

34
Yıllar
Asiklovir’in yan etkileri: Ciddi değildir. Kanda üre azotu ve kreatinini yükseltir.
Bu, muhtemelen renal tubuluslarda kristalize olup çökmesine bağlıdır.
Dehidrate ve böbrek fonksiyonu bozuklarda dikkat edilmelidir. İnfüzyon yapılan
damarda tromboflebit oluşturabilir. Nadiren delirium bildirilmiştir. Lokal
uygulandığında yanma, iğnelenme ve ağrı yapabilir. Gebeler için bilgi yok.

Gansiklovir sodyum (Cymevene): Bu da guanosin türevidir; asiklovirin analoğudur.

Fosforillenir ve viral DNA içine girer, çoğalmayı engeller. Özellikle AIDS li hastalardaki
sitomegalovirüs(CMV) infeksiyonlarında kullanılır. Özellikle de, AIDS li hastaların %90
nından fazlasında saptanan ve körlüğe neden olan sitomegalovirus retiniti’nde
yararlıdır. Viremiyi 4-5 günde giderir. 5-10 mg/kg/gün 14 gün i.v. verildiğinde virüs
üremesini durdurur. Mide-barsak kanalında yerleşenlere de etkili olduğu bildirilmiştir.
Nüksü önlemek için haftada 3-5 kez 5mg/kg dozunda sürdürme yapılır.
Kemik iliği nakli yapılanlarda önemli ölüm nedenlerinden biri, CMV bağlı interstisyel
pnömonidir. Bunun profilaksisinde i.v. immunoglobulinlerle birlikte kullanılabilir.
Myelotoksik ve nefrotoksik etkisi vardır. En sık izlenen yan etki, nötropenidir.
Valgansiklovir (Valcyte): Ön ilaçtır. Barsak ve karaciğer esterazları tarafından
gansiklovire çevrilir.
Sidofovir (Vistide) : Konak kinazları aktive eder. HSV, CMV ve papilloma virüsünün
DNA polimerazını inhibe eder. i.v., topikal ve intravitreal inj. Şeklinde kullanılır.
Rezistans DNA polimeraz genindeki mutasyonlara bağlıdır. CMV retinitinde, asiklovire
dirençliler dahil, mukokütanöz HSV infeksiyonlarında ve genital siğillerde yararlı
olabilir. Nefrotoksisitesi doz-kısıtlayıcıdır.
Sorivudin : HSV-1, VZV, EBV ye etkili, araştırmada; HSV ye asiklovirden 1000 kat güçlü. 35
 Yıllar
Pensiklovir (Vectavir) : Bir guanozin türevidir. Rekürrent herpes labialis
tedavisinde lokal olarak kullanılır. Famsiklovirin aktif metabolitidir.
Famsiklovir (Famvir) : Oral uygulamadan sonra ilk-geçiş metabolizmasına
uğrayarak aktif pensiklovire dönüşür. Etki bakımından asiklovire benzer; HSV-1,
HSV-2, VZV, EBV ve HBV ye karşı in-vitro olarak aktiftir. Viral timidin kinazla
fosforile olur ve viral DNA polimerazı kompetitif olarak inhibe eder. Viral DNA
polimeraza afinitesi, asiklovirden azdır ancak hücre-içi etkileri daha uzun sürer.
Genital herpes tedavisinde (2x125 mg p.o.), tekrarlayan genital herpes
supresyonunda (2 x 250 mg p.o.) ve herpes zoster (3x 500 mg p.o.)tedavisinde
kullanılır
Vidarabin (Vira-A) : (ara-A, adenin arabinozid). Bir adenozin türevidir. Purin
analogları içinde etkinliği en yüksek buna karşılık toksisitesi en düşük
antiviraldir. Hücre içinde trifosfatlı türeve dönüştükten sonra, viral DNA
polimerazı güçlü bir şekilde inhibe eder. %3 lük pomadı, herpetik ve vaksiniyel
keratitis için etkin bir şekilde kullanılır. Genital lezyonlar hariç, deri ve
mukozalardaki herpes simplex lezyonlarına etkisi yoktur. Vidarabin, sistemik
uygulama için de kullanılır. Ancak, asiklovir daha güçlü bir ilaçtır.

Foskarnet (Foscavir) : Viral DNA polimerazı inhibe ederek, sitomegalovirus başta olmak
üzere, bütün herpesvirus türlerinde DNA sentezini inhibe eder. Asiklovire dirençli CMV,
herpes simplex ve varisella zoster infeksiyonlarına karşı kullanılır. Ters transkriptazı da
inhibe ederek HIV in çoğalmasını engeller. Sözü edilen iki enzim molekülünde foskarnetin
etki yerleri zidovudin ve asiklovirden farklıdır. Bu yüzden, bu iki ilaca rezistans kazanmış
suşlara da etkilidir. Zidovudinin aksine, foskarnet makrofajlara da girer ve oradaki HIV ye
de etkilidir. 36
Yıllar
İdoksuridin (Herplex) : Yapıca timidine benzer. Yalnızca herpes simplex’e
etkilidir. Pirimidin antimetabolitidir. Konakçı hücrede trifosfat metabolitine
çevrilerek aktif hale geçer ; viral DNA polimerazı inhibe eder ve özellikle de
sentez edilmekte olan viral DNA zincirinde timidin’in yerine geçerek,
replikasyonunu ve transkripsiyonunu durdurur. Çok selektif değildir, konak
hücreye de zararlı olabilir. Yalnızca lokal olarak kullanılır.

Trifluridin ((TFT-Thilo) : Etki mekanizması ve yapısı bakımından idoksuridine

benzer; viral DNA sentezini inhibe eder. Bu da toksiktir ve sistemik kullanılamaz.
Herpes simplex’le oluşan yüzeyel keratokonjonktivit tedavisinde lokal olarak %1 lik
solüsyon şeklinde kullanılır.
Kornea ve irise ulaşabildiğinden, stromal keratit ve uveit’te de yararlı olabilir. Gözdeki
vaksinia infeksiyonlarına da etkili olduğu bildirilmiştir.
Başlangıçta 2 saat aralarla bir damla sonra düzelme ile birlikte 4 saatlik aralarla
damlatılır. Üç haftadan fazla uygulanmamalıdır.

Asiklovir Brivudin Famsiklovir Foskarnet Gansiklovir İdoksuridin

Pensiklovir Trifluridin Valasiklovir Valgansiklovir Vidarabin Sorivudin

37
Yıllar

Asiklovir, Gansiklovir

Önce viral timidin kinaz ile monofosfat

Viral kinaz türevine döner. Sonra da konak
hücresinin kinazları ile de fosforillenerek
nukleotid analoglarına döner; bunlar da
viral replikasyonu inhibe eder.

Sitarabin
İdoksuridin Konak hücre Nukleotid
kinazları analogları
Vidarabin
zidovudin

Viral DNA
polimerazların
inhibisyonu
38
 Yıllar

Sitomegalovirüs (CMV) infeksiyonu tedavisinde kullanılan ajanlar

Cidofovir (i.v.)
…………………………………………………………………………………………………………………
Formivirsen (intravitreal inj.)
…………………………………………………………………………………………………………………
Foscarnet (i.v.)
…………………………………………………………………………………………………………………
Ganciclovir (i.v.)
(oral )
(intraocular implant)
…………………………………………………………………………………………………………………
Valgansiklovir (oral)
39
Dr.Sü
Dr.Süzer’
zer’den
 Yıllar
Herpes simplex ve Varicella zoster infeksiyonlarında kullanılan antiviral ilaçların
endikasyonlara göre erişkin dozları

asiklovir
(Zovirax)

famsiklovir
(Famvir)

gansiklovir
(Cymevene)
Cymevene)

idoksuridin

trifluridin
(TFT-
(TFT-Thilo)
Thilo)
Dr.Sü
Dr.Süzer’
zer’den 40
vidarabin
 Yıllar

Solunum Sistemi Viral Hastalıkları Tedavisi

(influenza’ ya etkililer)
Amantadin (Symmetrel), Rimantadin (Flumadine), Ribavirin (Rebetol),
Oseltamivir (Tamiflu), Palivizumab (Synagis), Zanamivir (Relenza).

Amantadin (Symmetrel) : Duyarlı hücrelere giren influenza A (B ye etkisiz), kızamıkçık

gibi bazı miksovirüsler ve bazı tümör virüslerinin kabuklarından çıkmalarını inhibe eder.
Böylece, virüs RNA sının çıplak ve aktif hale gelmesi ve replikasyonu önlenmiş olur.
Virüs shedding’ini azaltır. Amantadinin antiparkinson etkisi de vardır; esas ilaçlara
yardımcı olarak kullanılır; NMDA reseptör antagonistidir. 1960 lardaki A2 tipi epidemide
profilaktik (2 defa 200 mg/gün) ilaç olarak başarıyla kullanılmıştır. Tedavide de aynı doz
kullanılır.
GI sistemden tamama yakın emilir, böbreklerden değişmeden atılır.
Yan etkiler seyrektir; sinirlilik, konfüzyon, depresyon, uykusuzluk ve ortostatik
hipotansiyon görülebilir.
Rimantadin (Flumadine) : Rusya’da geliştirilmiş ve çok denenmiş olan amantadin türevi
bir antiviraldir. Endikasyonları aynıdır. İnfluenza A ya karşı amantadinden daha güçlü etki
yapar. Aynı dozlarda kullanılır. Karaciğerde elimine edilir (hiroksilasyon, konjugasyon,
glukuronidasyon). Yan etkileri amantadine benzer; ancak MSS etkileri daha seyrektir.
Ribavirin (Rebetol) : Guanozin analoğudur; guanosin monofosfat oluşumunu ve bunu
izleyen nukleik asid sentezini bozarak etki eder. Deneysel modellerde hem DNA hem de
RNA virüslerinin çoğalmasını engellemektedir. Aerosol şeklinde uygulandığında,
çocuklarda respiratuar sinsitial virüsün çoğalmasını engellediği görülmüştür. İnfluenza A
41
ve B infeksiyonlarında iyileşmeyi hızlandırmaktadır. Lassa ateş
ateşinde i.v. İnfü
nfüzyonla verilir.
Yıllar

Nöraminidaz enzimi : Virüsün yüzeyinde bulunan ve onun için

önemli bir enzimdir. Bu enzim sayesinde virüs, konak hücresinden
ayrılıp diğer hücreleri infekte edebilir.
Bu enzim, konak hücresi membranının ve virüsün glikokonjugat
moleküllerinden terminal sialik asid rezidülerini kopararak virüsü
serbestleştirir. Aksi taktirde virionların konak hücresinden dışarı
çıkması mümkün olmaz.

Nöraminidaz enzimi olmazsa, influenza virüsü hava yolundaki mukus

tarafından inaktive edilir ve hava yolu mukozasına kolayca yerleşemez ve virüs
tanecikleri, hava yoluna, kümeler oluşturarak yapışıp kalır.

Bu iki ajan, sialik asid analoğudur.

İnfluenza A ve B yi etkilerler.
Zanamivir Yapılan incelemelerde hastalık süresini yarıya indirdikleri
Oseltamivir gözlemlenmiştir.
Zanamivir Oral inhaler 2 defa 5-10 mg/gün (5 gün) .
Oseltamivir Prodrogdur. Kc de aktifleşir. Profilaksi-ted.
2 defa 75 mg/gün per os.

42
 Yıllar
Zanamivir (Relenza) ve Oseltamivir (Tamiflu) : Nöraminidaz, virüs
replikasyonu ve salınması için esas olan bir viral glikoproteindir. Bu iki
nöraminidaz inhibitörü, akut ve komplikasyonsuz influenza infeksiyonlarında
kullanılmak üzere onaylanmışlardır. Semptomlar başladıktan sonra, 36-48
saat içinde uygulandıklarında, hastalığın ciddiyetini ve süresini azaltabilirler
ve hem çocuklarda hem de yetişkinlerde solunumsal komplikasyonların
sıklığını azaltabilirler.
Amantadin ve rimantadinden farklı olarak, influenza A ve B ye karşı aktivite
gösterirler. Zanamivir, oral inhaler şekilde uygulanır; ağız boşluğuna günde 2
defa 5-10 mg püskürtülür; 5 gün devam edilmelidir. Renal atılımı hızlıdır.
Reaktif solunum yolu hastalığına sahip kişilerde, burun ve boğazda
rahatsızlık oluşturabilir.
Oseltamivir, oral yoldan uygulanan bir prodrogdur; barsak ve karaciğerde
aktif hale gelir. Günde 2 defa 75 mg dozunda verilir. Esas olarak idrarla atılır.
Profilaksi için günde 1 kez verildiğinde etkili olabilir.

Palivizumab (Synagis) : Respiratuar sinsitial virüsün (RSV) yüzeyindeki F glikoproteine

karşı hazırlanmış bir monoklonal antikordur. Prematüre yeni doğan ve bronkopulmoner
displazi gibi yüksek riskli yeni doğan ve çocuklarda RSV infeksiyonundan korunmak için
son zamanlarda onaylanmış bir ilaçtır. RSV mevsiminin başlamasından 5 ay önce ayda 1
defa 15 mg/kg i.m. uygulamanın hastaneye yatırmalarda %55 lik bir azalma yaptığını
göstermişlerdir. Yan etki olarak serum aminotransferaz düzeyinde yükselme bildirilmiştir.

43
Yıllar

44
Yıllar

45
Yıllar

46
Yıllar

İmmun Yetmezlik Virüsüne Etkili ilaçlar= Antiretroviraller

AIDS li ve ARC li (AIDS-Reletad Complex, AIDS ile ilişkili kompleks) hasta
tedavisi için yoğun çalışmalar, hastalığın farkedildiği yılda (1981) başlamıştır.
Hastalık etkeni HIV ( Human Immunodeficiency Virus, özellikle de HIV-1) dir.

HIV, retrovirüs tipinde bir RNA virüsüdür. Lenfoid dokuda ve kanda bulunan
CD4+ T lenfositlerini (helper/inducer; yardımedici-indükleyici T-lenfositleri)
infekte eder.
HIV nin T-lenfositlerinin yüzeyindeki CD4+ reseptörlerine yüksek afinitesi
vardır. Bunlara bağlanır ve lenfositlerin içine böylece girer.
Lenfositler virüsle infekte olduktan sonra, yüzeylerinde gp 120 Env ve gp 41
Env T glikoproteinlerini eksprese ederler. CD4+ proteinine sahip normal T
lenfositleriyle, infekte T lenfositleri temas ettiklerinde, yüzeylerinde taşıdıkları
bu iki glikoprotein aracılığı ile kaynaşırlar (füzyon); sonuçta çok nukleuslu
hücreler (sinsitium) ortaya çıkar. İn vitro deneylerde bu hücrelerin belli bir süre
sonra öldükleri gösterilmiştir. Bu mekanizma, HIV nin adı geçen T lenfositlerini
öldürme mekanizmalarından birisidir.
HIV, latent ya da litik infeksiyonlar yapar. Füzyon olayı ile başlayan mekanizma
litik infeksiyonlar için bir örnek olabilir. Belki de bilmediğimiz başka faktörler
de işe karışmaktadır. Sonuçta ağır immun yetmezlik ortaya çıkar. Bu durumda
konak, ilaca yardım edemez. MSS ye geçen virüsün infeksiyonunun , kan-beyin 47
engeli nedeniyle başedilmesi zorlaşır.
Yıllar

48
 Yıllar

AIDS Hastalarında Antiretroviral ilaç Etkinliğinin Göstergeleri

1. Hastaların yaşam sürelerinin uzaması.

2. Kanda düşmüş olan CD+ lenfositlerin sayısının artması.
3. Hastanın viral yükünün azalması (PCR yöntemiyle ölçülen viral
mRNA kopyalarının ml serumda ölçülmesiyle anlaşılır).

4. Oportünistik infeksiyonların ve başka komplikasyonların azalması.

5. Hastada genel durumun düzelmesi.
6. Ciltte kaybolmuş olan aşırı - duyarlık reaksiyonlarının geri gelmesi.
7. Serumdaki HIV p24 antijen titresinin azalması.
8. Hastanın vücut ağırlığının artması.

49
Yıllar

HIV infeksiyonu tedavisinde ilaca direnç gelişmesi

Viral genlerde meydana gelen mutasyon sonucu, viral revers
transkriptaz ve proteaz enzimlerindeki amino asidlerin yerine başka
amino asidler gelir. Böylece enzimlerin antiretroviral ilaçlar
tarafından inhibe edilmeleri azaltılır.
HIV-1 genlerinde spontan mutasyon hayli yüksektir. Virüsün her
replikasyonu sırasında 0.2-1tane nokta mutasyonu, diğer bir deyişle
normal nukleotidin yerine başka bir nukleotidin gelmesi olayı olur.

Direnç gelişmesinde başka bir kavram “genetik bariyer” kavramıdır. Ör;

zidovudin ve indinavir gibi ajanlara yüksek düzeyde direnç oluşması, 6 ay- 2
yıl gibi bir zaman alır. Nedeni, enzimlerin geninde oldukça fazla sayıda
mutasyonun olması gerektiğidir.

Buna karşılık ör; nukleozid TT inhibitörü lamivudin ve nonnukleozid TT

inhibitörü nevirapin’e rezistans çabucak gelişir. Çünkü, tek bir mutasyon
yeterli olmaktadır.

Direnç gelişimini engellemek için antiretroviral ajanlar, 3 lü veya 4 lü

kombinasyonlar şeklinde yeterli dozda ve uzun süre kullanılmalıdır.
Hastanın tedaviye uyumu da iyi olmalıdır. Tedavi öncesi ve tedavi sırasında
direncin test edilmesi için fenotipik ve genotipik testler mevcuttur. 50
Yıllar

Antiretroviral Ajanlar Arasındaki Etkileşimler

Önemli etkileşme düzeylerinden biri konak hücresindeki

fosforilasyon işlemidir. Zidovudin + stavudin ve de
zalsitabin + lamivudin kombinasyonlarından, birbirlerinin hücre
içindeki etkin türeve dönüşmek için olan fosforilasyonlarını
yarışmalı bir biçimde engellerler.

Proteaz inhibitörleri, CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir. Bu sırada diğer

ilaçların bu enzimle metabolizması inhibe edilir. En güçlü inhibitör
ritonavir, en zayıfı ise sakinavir’dir.

P450 sitokrom enzimini indükleyenler ise, nevirapin ve efavirenz dir. Bu

nonnukleozid TT-inhibitörleri, enzim indüksiyonu yaparak proteaz
inhibitörlerinin plazma düzeyini düşürürler.

Probenesid, birçok nukleozid analoğu ajanın tubuluslardan salgılanarak

atılmasını yavaşlatır ve böylece plazma konsantrasyonlarını yükseltir.

51
Yıllar
(HIV nin basitleştirilmiş yaşam siklusu)

Viral RT

52
 Yıllar

Ters (revers) transkriptaz (TT ;RT) inhibitörleri :

HIV konak hücresinin içine girer ve erken dönemde oluşan viral

genomik RNA, hücrenin genomik DNA sına eklenecek olan, viral çift
zincirli DNA kopyasına dönüşür. Bu dönüşüm, viral ters transkriptaz
( diğer adı, RNA ya bağımlı DNA polimeraz) enzimi ile katalizlenir.

Bu enzimi etkileyen ilaçlar, virüsün gelişme basamağını burada keserek,

hücrelerde oluşan akut viral infeksiyonu engellerler. Ancak kronik
infeksiyonları pek etkilemezler.

Nukleozid olan revers (Non)Nukleozid olmayan

transkriptaz inhibitörleri (NTTi revers transkriptaz
veya NRTi ) inhibitörleri (NNTTi veya
NNRTi )
Zidovudin, Didanazolin (ddI),
Zalsitabin (ddC), Lamivudin Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz
(3TC), Stavudin (d4T),
Abakavir
Nukleotid inhibitörler
Tenofovir 53
Yıllar

54
 Yıllar
Zidovudin ; HIV nin çoğalmasını inhibe eder. Timidin nukleozidinin analoğu ve
antimetabolitidir. İnfekte hücrenin içinde timidin kinaz ile önce azidotimidin
monofosfata sonra da diğer kinazlarla trifosfata dönüşerek aktif hale geçer. HIV
nin revers transkriptaz enzimi ile sentez edilen viral DNA zincirine sokulur. 3’ de
azido grubu bulunduğundan, 3’-5’ olması gereken fosfodiester bağı kurulamaz
ve viral DNA sentezi durdurulur. İnsan hücresinde aynı işi yapan DNA
polimeraz-alfa ya ilgisi düşüktür.

( AZT )
(azidotimidin)
azidotimidin)

Dr.Sü
Dr.Süzer’
zer’den 55
 Yıllar
Zidovudin, bu enzime düşük afiniteli olmasına rağmen, bunu da belli bir
miktar inhibe eder ve myelotoksik etki göstererek kemik iliğini inhibe eder.
Ağız ve intravenöz yoldan kullanılabilir. CD4+ lenfositleri 500/mm3 ün altında
olan HIV infeksiyonu tedavisi için, işin başında en tercih edilen ilaçtır.
T-lenfositlerinde HIV üremesini önleyerek; düşmüş olan CD4+ T lenfositleri
seviyesini yükseltir ve kanda yükselmiş olan HIV antijeni düzeyini düşürür.
Duyarlı kişilerde, kaybolmuş olan cilt “gecikmiş tipte aşırı duyarlık
reaksiyonlarının” geri gelmesini sağlar. Hastalar kilo alır ve mortalite düşer.

Zidovudin kemik iliği üzerine toksik etki yapar. Bu nedenle, belirti vermeyen (latent) HIV
taşıyıcılarında uygulanmaması tercih edilir; aksi taktirde myelotoksik etkisi nedeniyle
immun dengeyi bozup hastalığı açığa çıkarabilir.
Yetişkin dozu, ağızdan 4saat ara ile 200-300 mg ( ya da 3.5 mg/kg) ömür boyu verilir.
HIV li iğne batması gibi durumlarda, hemen başlayarak 4 haftalık zidovudin tedavisinin
infeksiyon riskini %80 azalttığı bildirilmiştir.
Risk yüksek ise zidovudin-lamivudin kombinasyonu verilir; istenirse bir de proteaz
inhibitörü eklenebilir.
HIV li kanın cilde temasının infeksiyon oluşturma riskinin %0.3 olduğu tahmin
edilmektedir.

56
 Yıllar

HIV infekte gebelerde, ilk 4 aydan sonra per os olarak ve doğumda

da intravenöz olarak uygulanmalıdır. Bunun yanında yenidoğana 6
hafta kadar bir süre zidovudin verilmesinin 2/3 oranında infeksiyonu
önlediği bildirilmiştir.

Zidovudin ve diğer nukleozidlere tek başlalarına uzun süre verildiklerinde

rezistans gelişmeye başlar. Bu sebeple iki nukleozid ya da bir nukleozid + bir
proteaz inhibitörü veya nukleozid + nevirapin (nonnukleozid) in kombine
edilmesi uygun olur. Şu günlerde tercih edilen kombinasyon
zidovudin + lamivudin (Combivir) dir.

ZİDOVUDİN’in İSTENMEYEN ETKİLERİ : Anemi, lökopeni (nötropeni) ;

konfüzyon, başağrısı, bulantı-kusma gibi belirtiler oldukça sık olarak görülür.

57
Yıllar

Didanosin (ddl) : Bir sentetik didesoksinukleik asid analoğudur. Aktif hale

gelmek için, hücrede didesoksitrifosfata dönüşmesi gerekir. Revers
transkriptazı inhibe eder. %5-10 hastada doza bağımlı olarak pankreatit
meydana getirir. Yan etki bakımından zidovudine benzer ancak daha hafiftir.

Zalsitabin (ddC) : Sentetik nukleosid analoğu ajandır. AIDS tedavisinde çoğunlukla

zidovudin ile kombine şekilde kullanılır. Hücre içinde fosforillenmesi için kullandığı
yol, zidovudinden farklıdır. Doza bağımlı reversibl nöropati yapması en önemli yan
etkisidir.
Lamivudin (3TC) : Kükürtlü zalsitabin’dir. Revers transkriptazı inhibe etme yönünden
ondan daha zayıftır; toksik etkileri bakımından da zayıftır. Zalsitabin gibi periferik
nöropati yapmaz. Çabuk direnç geliştiği için tek başına kullanılmamalıdır. Kombine
edilerek per oral olarak 2 defa 150 mg uygulanır.
Lamivudin, hepatit B ye etkili olduğu için, kronik hepatit B tedavisinde kullanılır.
İnterferon alfa’dan farklı olarak, dekompanse dönemdeki vakalarda da kullanılır.
İnterferonun kullanılamadığı durumlarda veya tek başına kullanıldığında
serokonversiyon beklenmeyen vakalara verilir. Etkisi azalmadığı müddetçe,
serokonversiyon olana kadar tedaviye devam edilir.
Hasta AIDS li ise, direnç gelişimini engellemek için, kombinasyonla uygulanmalıdır.
Kronik hepatit C de s.c. veya i.m. olarak haftada 3 defa verilmelidir. Ayrıca, 20 hafta
kadar uygulanan interferon alfa ile birlikte, 1 yıl süre ile per os 100 mg verilerek
interferonun etkisi arttırılır. 58
 Yıllar

Delavirdin, nevirapin, efavirenz ve lovirid yapıca nukleozidlere benzemezler. Bunlar

aktive olmak için, hücre içinde fosforillenmezler ve bağlanma yerleri de nukleozid
olanlardan farklıdır.

Dr.Sü
Dr.Süzer’
zer’den
59
 Yıllar

Tenofovir : Adenozinin nukleozid fosfonat (nukleotid) analoğudur. Ön-

ilacı olan tenofovir disoproksilfumarat halinde per os verilir. HIV ters
transkriptazını kompetitif olarak bloke eder.

Dr.Sü
Dr.Süzer’
zer’den 60
 Yıllar
İnsanlarda mRNA doğrudan fonksiyonel proteinler oluşturur. HIV de önce biyokimyasal olarak
inert olan poliproteinler oluşur. Virüse özgü bir proteaz, bu poliproteinleri uygun yerlerden
parçalar ve yapısal ve fonksiyonel proteinler oluşturur. İlaçlar, proteazı inhibe eder.

Vücutta yağ dağılımını değiştirirler (Buffalo hörgücü, trunkal obezite), fasiyal ve periferik atrofi, insüline
direnç, hiperlipidemi, libido azalması ve erektil disfonksiyon yapabilirler. Hemofili A ve B lilerde spontan
kanama riskini arttırırlar. İndinavir, kristalüri hatta böbrek taşı yapabilir. 61
Dr.Sü
Dr.Süzer’
zer’den
 Yıllar

HIV nin hücre içine girişini engeller. Diğer ilaçlarla kombinasyon şeklinde kullanılır.
S.c. verilir.

Dr.Sü
Dr.Süzer’
zer’den 62
Yıllar

HIV replikasyonunun inhibisyonu

Duke University Medical Center 63

 Yıllar
İnterferon’lar, immunomodülatör maddelerdir ve konak hücre
ribozomlarında, viral mRNA yı inhibe eden enzimleri indüklerler. Hepatit
B infeksiyonlarında kullanılmaktadırlar. Ayrıca AIDS te de faydalı
olabileceklerine dair veriler vardır.

64
Dr.Sü
Dr.Süzer’
zer’den
Yıllar

İnterferon-alfa
&
İmmunglobulin’ler

Tümör nekroz faktör – α (TNF-α),

interlökin-1 (IL-1), interlökin-2 (IL-2)
gibi çeşitli sitokinler ve çeşitli
virüslerin etkisi ile, hücreler
tarafından üretilen glikoprotein
yapısında maddelerdir.

Bu sayılanlardan başka bakteriler gibi birçok

mikroorganizma sataşması da interferon salınmasına
sebep olur.
Bir virüs için spesifik değillerdir. DNA ve RNA
virüslerinin çoğalmalarını ve gelişmelerini
durdururlar.
İnterferon-alfa, interferon-beta ve interferon-gama
olmak üzere 3 tipi vardır.

65
Yıllar

Virüslerle infekte olan bütün hücreler interferon-alfa ve beta üretirler. İnterferon-gama

ise, yalnızca T-lenfositlerinde yapılır; bunun için de belirli sitokinler, birtakım
mitojenler ve antijenler rol oynar. IFN-alfa’ nın birçok alt tipi vardır.

İlk interferonlar, lökosit

Polietilenglikol ile konjuge
edilmiş
edilmiş interferon
(peginterferon)
tabakasındaki hücrelerden
üretilmiştir. Bunlara lökosit
interferonu denmiştir. IFN-alfa2,
IFN-alfa2a, IFN-2b gibi türleri
vardır. Bugün bu iki alttip,
rekombinant DNA teknolojisi ile
E.coli’den elde edilmektedir ve
kronik hepatit B ve C de
kullanılmaktadır (s.c. ve i.m.).
3-4 aylık tedaviden sonra hasta
düzelmezse tedaviyi kesmek
gerekir.
İmmunosupresan alanlarda ve
dekompanse kc hast. Olanlarda
kullanımı kontrendikedir.
Hepatit B için alternatif tedavi
lamivudin’dir.
66
Yıllar

İnterferon-alfa2a ve 2b veya Kronik Hepatit C de kullanılır.

peginterferon-alfa2b, çoğunlukla Ribavirin tek başına etkisizdir.
per os ribavirin ile kombine edilir

İnterferon ile birlikte lamivudin de kullanılabilir. Genellikle bu kombinasyon,

hiç tedavi görmemiş veya bir tek interferonla tedavi edilip de sonradan nüks
etmiş yetişkin hastaların orta ya da ağır kronik hepatit C vakalarında
kullanılır. Hafif vakalarda interferon-alfa’lar tek başlarına yeterli olabilirler.
Karaciğer hasarı ihtimali (alkol vs.) olan vakalarda durumu ağırlaştırması
ihtimali olduğundan, bu tip tedavi yapılmamalıdır.
Bu kombinasyon tedavisi 6 ay devam etmelidir. Nüks lerde bir 6 ay daha verilebilir.

İnterferonlar, bir papilomavirus olan kondilomata akuminata vakalarında lezyon içine

enjekte edilebilirler; bu şekilde vakaların yarısı tedavi edilebilmektedir.

İnterferonların antikanser etkiler de vardır.

67
 Yıllar

İnterferon-beta multipl skleroz ‘da

interferon-gama kronik granülomatoz hastalıkta kullanılır

Ciltaltı yoldan verilirler; intramüsküler yoldan da verilebilirler. Antiviral etkileri, bu

şekilde verildiklerinde genellikle 4 gün kadar sürer. Bu etki, kandaki mononükleer
hücrelerin içindeki virüsler izlenerek açıklanmıştır. İntravenöz uygulanmaları kısa
etkiyi getirir; dolaşımdaki yarılanma ömürleri 2-4 saat kadar sürer.

İnterferon-alfa’ nın hücre içine girmesi, reseptör-aracılı endositozla olur ve hücreye

girdikten sonra, genomik etkileriyle birçok özgül proteinin sentezini indükler. Bu sayede,
virüslerdeki viral RNA ve onların çeviri ürünü olan viral proteinler, interferonun hücrede
sentezini uyardığı hücresel enzimler aracılığı ile yıkılırlar ya da inaktive olurlar. Bu şekilde,
konak hücrede gelişmekte olan virüslerin yaşam döngüsü, viral proteinlerin çevirisi ve
virion komponentlerinin montajı sırasında kesintiye uğrar.
Sonuç olarak, virüsün hücrede çoğalması engellenmiş olur. Bu etkilere ilave olarak,
konağın immunolojik yanıtlarını güçlendirerek indirekt antiviral etki de oluşturur. Majör
histokompatibilite antijenlerinin çoğalmasını sağlarlar ve onların sitotoksik T-lenfositlerin
sitotoksik etkilerini arttırmalarına neden olurlar
68
Yıllar

İnterferonların İstenmeyen Etkileri :

• Grip benzeri belirtiler
• Kemik iliği depresyonu (nötropeni, trombositopeni)
• Nörotoksik etkiler ( konfüzyon, uyuşukluk, EEG değişiklikleri vs.)
• Serum transaminazları düzeyleri yükselmesi
• Sitokrom P450 enzimleri inhibisyonu.

69
Yıllar

İnsan immunglobulin preparatları :

1. Gamaglobulin (normal immunglobulin) : İlk
önceleri sadece i.m. olarak kullanılmışlardır.
Sonra i.v. vermek üzere hazırlanan
preparatlar çıkmıştır. Kızamık, suçiçeği,
kabakulak, kızamıkçık, hepatit A ve B gibi
virüslere karşı oluşturulmuş antikorları içerir.
2. Özgül antiviral immunglobulinler : Bunlar,
gerekli özgül antikoru yüksek titrajlı olarak
içeren şekilde hazırlanırlar.
Yüksek titreli hepatit B immunglobulini, maruz kalma sonrası profilaksi için hepatit B
aşısı ile birlikte kullanılırlar. Diğer antiviral immunglobulinler de şunlardır.
1. varisella-zoster immunglobulini
2. Vaksinia (çiçek aşısı virüsü) immunglobulini
3. İnsan kuduz immunglobulini
4. At-kaynaklı kuduz serumu
5. Sitomegalovirus immunglobulini
6. Antirubella (kızamıkçık) immunglobulini
7. Antirubeola (kızamık) immunglobulini
8. Anti-parotitis (kabakulak) immunglobulini. 70
Yıllar

YARARLANILAN KAYNAKLAR :
Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji., (10. baskı,
2002).
Süzer Ö. Farmakoloji., (3. baskı, 2005).
Katzung BG. Basic&Clinical Pharmacology (ninth edition, 2004).
Katzung&Trevor’s . Pharmacology, Examination & Board Review
(2002).
Netter’s Illustrated Pharmacology, (2005)

71