Product Quality Review (PQR)

产品质量回顾

Dr. Shawn Wang

王社义 博士
2013年9月

1
2
汇总所有与产品质量相关的数据,以达到
 确认工艺稳定可靠；
 确认原辅料、成品现行质量标准的适用性；
 及时发现不良趋势；
 确定产品和工艺改进的方向；
 确保产品与其市场注册信息的合规。

3
是检验现有质量管理体系的实施情况和有效性的一个非常有
用的工具
 提高生产过程的一致性；
 提高产品质量；
 广泛收集数据进行综合评估；
 识别放行时没有察觉的趋势；
 决定是否进行再确认或再验证，并简化流程；
 确认是否需要变更。

4
总之：
 产品质量回顾分析可以
 帮助企业更好的了解产品的质量状况和工艺水平
 为企业决策层提供最新产品质量信息
 促进企业各部门信息共享，提高质量意识
 有利于产品质量的持续改进和提高

 产品质量回顾分析便于药监管理部门

 掌握产品质量状况
 了解生产过程是否可控
 判断企业的质量管理水平

因此，做好产品质量回顾分析具有非常重要的作用。

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6
 国家/组织 法规条款 质量回顾的称谓
欧盟(EU) GMP指南 Product Quality Review
第一部分药品1.4章节 (PQR)
第二部分原料药2.6章节
美国FDA 21CFR 211.180 e Annual Product Review
(APR)
世界卫生组织 WHO 961技术报告 Product Quality Review
(WHO) 附件3 中1.6章节 (PQR)
药品监管公约和 GMP指南 Product Quality Review
药品监管合作计 第一部分药品1.4章节 (PQR)
划（PIC/S） 第二部分原料药2.5章节
人用药品注册技 Q7 原料药的GMP指南， Product Quality Review
术要求国际协调 第二部分2.5章节 (PQR)
会（ICH）

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FDA:
Annual Product Review (APR)
年度产品回顾
• 1979年3月生效
21CFR211.180(e)
• 2001年9月公布 ICH Q7A, 要求 EU
API企业进行 APR Product Quality Review (PQR)
产品质量回顾
• 2006年1月生效
EU GMP 第一章 1.5节
• 2000年11月公布 ICH Q7A,
要求API企业进行 PQR
8
中国药品生产质量管理规范（2010年修订）
 第十章 质量控制与质量保证
 第八节 产品质量回顾分析

 第二百六十六条 应当按照操作规程，每年对所有生产的
药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，
以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良
趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分
析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行
自检。
当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行
质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。
回顾分析应当有报告。

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中国药品生产质量管理规范（2010年修订）
 企业至少应当对下列情形进行回
顾分析：
（一）产品所用原辅料的所有变  （七）稳定性考察的结果及任何
更，尤其是来自新供应商的原辅 不良趋势；
料； （八）所有因质量原因造成的退
（二）关键中间控制点及成品的 货、投诉、召回及调查；
检验结果； （九）与产品工艺或设备相关的
（三）所有不符合质量标准的批 纠正措施的执行情况和效果；
次及其调查； （十）新获批准和有变更的药品，
（四）所有重大偏差及相关的调 按照注册要求上市后应当完成的
查、所采取的整改措施和预防措 工作情况；
施的有效性； （十一）相关设备和设施，如空
（五）生产工艺或检验方法等的 调净化系统、水系统、压缩空气
所有变更； 等的确认状态；
（六）已批准或备案的药品注册 （十二）委托生产或检验的技术
所有变更； 合同履行情况。
10
中国药品生产质量管理规范（2010年修订）

 第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采

取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、

有效地完成整改。

 第二百六十八条 药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面

的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回

顾分析按时进行并符合要求。

11
12
13
  中国98版GMP对产品质量回顾分析没有做出明确的规定
和要求
 某些省份试行的药品质量受权人制度中要求申报产品年度质量
回顾情况如：广东省（2007年）
后推广到湖南、云南、四川等省。

 2010版GMP 第十章第八节第二百六十六至第二百六十八
条中已经明确规定了产品质量回顾分析的要求。（要求
基本与EU GMP相同）。

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  所有已注册的药品、原料药和中间产品在回顾周期内
生产的所有批次，包括委托生产的产品批次、暂存和
拒收的批次。
 生产于上一个回顾周期，但在上次的产品质量回顾报
告中没有结论的所有批次。

15
 确定回顾周期的两种方式
 按年度：如2011年1月1日－2011年12月31日。

 按时间段：如2010年8月31日－2011年7月31日。

 较少年产批次的产品（如每年少于3批），可适当延长回顾周期。
但是，有下列情况时，应及时进行产品质量回顾：
 法规有特殊要求，例如中国GMP2010

 稳定性失败
 严重的客户投诉等

 回顾周期的采用方式需要在操作规程中明确规定
 若企业采用时间段方式，具体各产品的回顾周期需在产品质量
回顾年度计划中明确规定
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 对每个产品逐一进行质量回顾
 推荐使用此回顾方式。

 按照产品的剂型分类进行质量回顾

 当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾
 不推荐使用此回顾方式，因为存在以下两方面的问题：
按产品剂型分类回顾必须要有合理的科学依据，而科学依据是否充分
合理不容易把握
多个产品一起进行质量回顾，每个项目都分别按不同产品描述，容易
造成内容凌乱的印象

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  中国GMP（2010版）中没有明确要求
 企业应在操作规程中予以规定
 没有在规定期限内完成报告的产品应采取的相应措施

 欧盟GMP对报告的完成期限也没有明确要求。
 美国FDA要求，每年在产品NDA的批准日后的60日之内提
交年度产品回顾报告（APR)。

企业应根据产品上市国家对产品质量回顾的要求完成报告。

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 流程图 责任人
1. PQR 负责人和管理层
1. 制订 PQR年度计划 PQR年度计划
 企业应根据法 人员
2. 所有负责收集数据人
规要求和企业 2. 收集数据 员
自身特点制定
操作规程。 3. 对已确定的关键质量参 3. IPC 和 QC 责任人员
数进行统计学分析。
 应有清晰的流
4. 分析数据，对发现的异
程和明确的责 常值或异常趋势予以说 PQR报告的附件
4. IPC, QC, 生产和PQR
的相关责任人
任。如右图： 明。必要时应采取相应的
行动。

5. 起草PQR 报告. 5. PQR负责人

6. 审阅PQR报告 6. 相关部门的负责人

7. 修订PQR报告 7. PQR 负责人

8. 批准PQR报告 8. 厂长或相关负责人

9. PQR报告的最终批准。 PQR报告
9. 质量保证部负责人

10. 创建并跟踪纠正预防
19 10.PQR 负责人
措施。
 企业可根据自己的组织结构和部门职责确定
各职能部门的职责，及其应为年度产品质量
回顾提供的数据/信息。
 企业负责人和质量负责人应确保年度产品质
量回顾中所需的数据/信息都落实到相应的职
能部门。
 各职能部门负责人负责本部门及时准确地提
供完整的数据/信息，包括必要的统计学分析
以及结论。

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 批准企业年度产品质量回顾计划
 督促企业按计划完成年度产品质量回顾
 批准产品年度质量回顾报告
 根据相关要求，将质量回顾情况以书面形式报告给相
关药品监督管理部门

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 建立流程，并负责培训相关人员
 制定年度计划，并分派相关任务
 产品基础信息（产品名称、物料号、规格、包装规格等）
 产品放行/拒绝放行及调查情况，包括年度总批次/量、总产量和综合
收率
 产品偏差统计分析
 产品变更统计分析
 产品客户投诉统计分析
 产品召回、返工、再加工统计分析
 与质量有关的产品退货统计及分析
 与产品有关的企业年度自检和接受检查的情况
 产品年度回顾的信息汇总、会议召集、报告的整理、评价、审批、分
发和归档
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 原辅料、内包材、产品检验方法及标准的评价
 对原辅料、内包材、产品检验的结果进行总评估（列表、
统计分析）
 产品相关的超标结果统计和分析
 工艺用水，与药品直接接触的压缩空气系统的质量情况
 QC放行/拒绝放行情况统计
 产品稳定性报告，包括趋势分析和评价（或为QA职责）
 环境监测情况，包括趋势分析和评价
 委托检验情况（若适用）

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 生产批次清单
 与产品生产过程有关的偏离情况及对策、改进和预防措施
 产品的中间体/半成品、成品、包材的平衡或收率超范围的调查
 产品的收率、平衡统计及分析
 关键工艺过程控制数据的统计和分析
 工艺的变更情况
 产品的处方、工艺规程变更情况和效果分析
 工艺验证状况
 与注册文件对比，确认现行工艺的一致性和有效性
 设备变更情况（或为工程部职责）
 产品涉及的生产用仪器、仪表的校验状况（或为工程部职责）
 其他必要的数据

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 注册部
o 产品报批注册状况
o 产品的许可变更情况
 医学部
o 新产品监测期流程应用安全、有效性等补充信息
o 产品不良反应情况
 工程部
o 关键设备的变更、运行及验证状况
o 共用系统的变更、运行和验证状况（HVAC，工艺用水，压缩空气等）
 物流部/采购部
o 产品的原辅料、包材的供应情况统计
o 产品退货情况（非质量原因。GMP没有特别要求）
o 供应商/经销商绩效评估（或为QA职责）
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（一）产品基本信息概述 ;
（二）产品所用原辅料及包材的所有变更，尤其是来自新供应商的物料；
（三）关键中间控制点及成品的检验结果；
（四）所有不符合质量标准的批次及其调查；
（五）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；
（六）生产工艺或检验方法等的所有变更；
（七）已批准或备案的药品注册所有变更；
（八）稳定性考察的结果及任何不良趋势；
（九）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；
（十）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；
（十一）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；
（十二）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；
（十三）委托生产或检验的技术合同履行情况。
（十四）评估和结论。

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注意：可在详细报告之前加上“执行总结”

（一）产品基本信息概述 ，包括四个方面：
 产品描述
 至少包括品名、规格、剂型
 生产厂家
 如有委托生产,需描述委托生产厂家及委托生产范围
 本次产品质量回顾的回顾周期
 生产批次
 回顾期内所有生产、放行、终止、否决、返工、重新加工的批次。
 涉及在前次回顾期内生产而在本次回顾期内放行的批次，需注明。
 因某种原因批号被取消的批次需进行解释，例如在生产前订单被取
消。
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 生产批次（续）
 否决或者失败批次，需要列出否决原因，并关联到质量回顾报告
中的偏差部分进行具体原因分析。
 列出回顾期内涉及的所有返工/重新加工批次，还包括返工/重新
加工的理由，返工/重新加工步骤的描述、生产步骤参照的程序
编号以及最终处理结果。
 制剂产品不得进行重新加工，需予以关注。

案例：
产品A为75毫克薄膜衣片，用于治疗***。
自2007年起，***公司开始产品A的生产，用于供应中国市场。
本报告的回顾期为2010年12月01日 至2011年11月30日。
在本回顾期内，该公司生产产品Ａ共91批次。(见附录*)

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在本回顾期内，该公司生产产品Ａ共91批次，详见表3-1。
表3-1 生产批次

产品名称 产品编号 生产批次 放行批次 否决批次

91 90 1
产品Ａ 123456
(批号: G0291-G0380) (批号: G0292-G0380) (批号: G0291)

备注: 在制备G0291批湿颗粒的过程中，因操作人员失误没有加入主料。因此该
批颗粒被拒绝。具体原因详见本报告第*章节中的偏差***。

在本回顾期内，有1批进行了返工。详见表3-2。
表3-2 返工批次
批次数 返工参照的 产品的 涉及的偏差
产品名称 返工的描述
和批号 程序编号 状 态 或调查

因失败的篮浴实验对铝
1批 塑板进行目检和挑选。
产品Ａ LPD-W-Y-01 放行 偏差: 包装110002
(G0292) 基于偏差中的评估，产
品没有质量风险。
29
（二）产品所用原辅料及包材，尤其是来自新供应商的物料
 汇总产品所用原料、辅料以及初级包材的质量检验情况，并对检
验数据进行评估，同时确认现行质量标准的适用性。
 原辅料或直接接触产品的包装材料发生变更时，可能会影响产品
工艺和产品质量,尤其是来自新供应商（包括新的生产商和经销
商）的原辅料及包材。

案例：
在本回顾期内，增加两个铝箔生产商, 变更已完成。详见表4-1。
表 4-1 原始物料新来源
公司内部
物料名称 生产商编号 生产商 生产商级别
物料编号
****包装有限公司
铝箔, 204mm 73346 1028058 批准级
[详见变更#35022]
****医药包装有限公司
铝箔, 124mm 73026 1058236 批准级
[详见变更#65949]
30
（三）关键中间控制点及成品的检验结果
 关键中间控制点的检验结果
 回顾中间控制点的所有测试数据，并进行趋势分析。
 对异常趋势，要进行评估，并要求建立适当的CAPA.
 特别关注超标结果以及对超标结果的描述（包括相应的实验
室调查、偏差或调查）。

案例1：
本回顾期内所有放行产品的中间过程控制数据均在规定要求范围内，并
对关键质量参数进行了趋势分析，未发现不良趋势。(详见附件*)。
31
案例2：胶囊灌装阶段的干燥失重
[%] Trend of LOD on filling stage
4.50

4.00

3.50

3.00

2.50

2.00
X0899 X0909 X0919 X0929 X0939 X0949 X0959 X0969 X0982 X0992 X1002 X1011 X1021 X1031 X1041
Batch No.
LOD Upper Limit

 回顾期内所有批次的检验结果均符合标准要求。
 批次0969-1041呈轻微下降趋势，其生产日期为15.10.2010-03.04.2011。与前一版
PQR中同期生产的批次的趋势相同。
 该趋势是因为北京在干燥季节时生产房间的湿度相对低从而影响胶囊内容物的干燥
失重。
 分析结果表明，它不会对产品质量有负面影响。因此低的干燥失重结果认为是可以
接受的。

32
 成品的检验结果
 确认所执行的药品标准为现行批准版本，并确认其适用性。
 统计成品药品标准中的各项检测结果，确认放行产品均符合要求。
 特别关注超标结果以及对超标结果的描述（包括相应的实验室调
查、偏差或调查）。
 与以往回顾分析的历史数据的进行比较，考察产品质量的趋势。
 运用统计学工具对数据进行分析，如果出现异常值和异常趋势需
有相应的调查或评估。

注意：应当对所有已定义的关键参数进行回顾分析。

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案例1：表 5-1分析方法
分析方法的 方法验证或确认
执行日期 备注
文件编号 的文件编号
*** 07.03.2007 TR2254-1A 用于G0291-G0308批。
*** 28.03.2011 MTR 2254-1A 用于G0309-G0380批。现行药品标准。

 本回顾期内，所有放行批次均按照表5-1中的分析方法进行检验，检验结果符合质量标
准限度，并依据SOP-***对连续数据进行了统计学分析（参见附件*）。
 本回顾期和前回顾期的相应数据及过程能力值列于下表，并证明：本回顾期的过程绩
效是可以接受的。对于统计学上有超出期望数据的质量参数（含量、溶出度），将在
下一年度的PQR中继续跟踪。
含量
PQR编号 回顾期 平均值 最大值 最小值
Cpk Ppk P值
/[%] /[%] /[%]
PQR_###_4 01.05.2009-30.04.2010 98.1 99.5 96.5 2.35 1.92 0.245
01.05.2010-30.04.2011
PQR_###_5 98.1 99.1 97.2 2.96 2.48 0.281
（本回顾期）
质量标准限度 限度: 95.0%-105.0%
34
（四）所有不符合质量标准的批次及其调查
需要特别关注，应简要描述 OOS/偏差调查结果、结论，以
及CAPA。

（五）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和
预防措施的有效性。
 应对所有偏差进行回顾。此外，回顾相关整改和
预防措施确认其有效性以防止偏差重复发生。
 所有严重偏差及相关调查必须在PQR报告详细描
述。
 对于所有偏差，比较前次回顾周期的情况，衡量
其整改和预防措施的有效性。

35
案例1：
本回顾期内，发生2个与产品A相关的偏差（见表6-1），没有严重偏差
发生。所有的偏差已关闭并且相应的纠正预防措施认为是有效的。
表6-1 偏差总结表
物料名称 物料编号 偏差号 严重级别 根本原因

操作程序没有完全清晰地定义在标准操作
产品A 710177 QC 110005 非严重偏差 规程中，并且变更中的实施行动没有被严
格的追踪。
设备原因。当药片厚度的差异较大时，
产品A 853205 包装110005 非严重偏差 SIMTAP下料器的下料管设计直径不能完全
满足药片的厚度。

与前次回顾期的情况相比，没有同类偏差再次发生，因此前次回顾期中
的相应纠正预防措施是有效的。

36
案例2：
如有严重偏差，需填写表6-2。(本产品在这个回顾周期内没有严重偏差）
表6-2严重偏差
物料名称/物料 纠正及预
偏差编号 简要描述 根本原因 QA决定
编号/批次 防措施

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（六）生产工艺或检验方法等的所有变更；
应报告所有影响产品的变更,及其对法规影响的评估结果：

与产品放行和有效期相关的标准变更

分析方法的变更

物料的变更

生产工艺和设备的变更

涉及到设备维护保养的变更不包括在内

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案例：
表7-1 工艺变更总结
变更 是否需要注册
描述 批准日期 状态
编号 或备案
使用>Muller<混合机（型号:FTHM 1000
MG10）进行产品A的预混和终混。工艺验证 2009年10月
81134 否 完成
报告PRVR-853636.10于2010年05月06日批 11日
准。验证批次为A, B 和 C。

表7-2 分析方法变更总结
变更 是否需要注册
描述 批准日期 状态
编号 或备案

2010年05月17日，实施产品A的检验方法 2010年01月
60619 否 完成
DP_***。实施本方法的首批商业批次为 ****。 14日

39
（七）已批准或备案的药品注册所有变更。
应列出药品注册信息（已批准或备案）的所有 变更情况。
案例：
 产品A在中国的再注册申请于2010年06月01日批准，注册证
号 H********保持不变，批件号为2010R******。
 有关说明书(2010-PSB/GLC-******)安全信息变更的注册申
请，北京市药品监督管理局于2010年**月**日备案成功，注
册证号 H********保持不变。 新说明书从产品A**批开始使
用。详见变更#####。

另外，有些企业对关键法规信息进行核对，包括有效期、药品
标准编号、生产工艺的描述和过程控制的描述。

40
。
（八）稳定性考察的结果及任何不良趋势
 列出所有涉及到的稳定性考察批次及相应的稳定性报告号。
包括持续稳定性考察、有关变更和验证等特殊目的的稳定性
考察。
 产品稳定性考察的概括性总结，确认稳定性数据支持产品的
有效期和市场产品包装上标明的贮存条件。评估这些数据的
趋势或者偏移。
 应特别关注那些超出标准的数据结果。
• 实验室调查的确认结果；
• 市场上的产品是否有质量影响的评估；
• 有效期是否仍适用

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案例：
 所有的稳定性批次，详见表 5-3。
 检验结果均符合规定的质量指标，未发现任何相对于预期的产品稳定性指标的
特殊趋势和偏离。
 现有产品A的稳定性数据支持有效期24个月和市场产品包装上标明的贮存条件。
表5-3 稳定性实验
产品 产品 稳定性报告编
批号 实验条件 实验点 实验类型
名称 编号 号

G0113
G0114 30℃/65%RH 24M 承诺性
G0115
G0300A 30℃/65%RH 12M 支持性
产品A 123456 ******
G0100 30℃/65%RH 36M
G0140 30℃/65%RH 24M
持续稳定性
G0251 30℃/65%RH 12M
G0297 30℃/65%RH 0M

42
 （九）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查。
 退货：
列出所有由于质量问题被退回的产品其中应包括产品批号
及其退货原因。如果进行了相关调查，应包括调查结果和
最终处理的决定。
 投诉:
侧重于与产品质量缺陷有关的投诉和医学投诉（包括药品
不良反应），不包括假药。
 召回：
应列出回顾期内召回的所有批次，记录其召回原因并关联
到相应的调查报告。

43
（十）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果
如果以往的产品质量回顾报告中有针对产品工艺或设备相关的纠正措施，
那么在本次回顾报告需对纠正措施和效果进行总结和描述。

（十一）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应
当完成的工作情况；
案例：
产品A在中国的注册申请于2009年04月09日批准。在国家食品药
品监督管理局的批件（批件号为******）中有以下三项补充要求，
这三项要求需要在上市后完成，作为再注册的依据。目前这三项
工作已完成。
 系统完成本品的中国人体药代试验
 按照所申报的方案完成上市后的随机对照临床试验
 按照所申报的上市后风险管理计划，进行本市上市后的风险管
理，发现异常情况，按照程序及时报告国家局
44
（十二）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩
空气等的确认状态。
案例：
在本回顾期内，用于产品A生产的所有设备设施均保持确认状态，
详见文件******。
表 13-1确认设备设施列表
设备/设施 设备设施状态 变 更
空调系统AHU11用于房间A-921和A-
已确认 无
922
空调系统AHU1.1用于房间A-506 、A-
已确认 无
313、A-506和A-514
空调系统AHU15用于房间A-610 已确认 无

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 设备设施状
设备/设施 变 更
态
在A-730房间安装捕尘装置并与新包装线
空调系统
BLT03连接，这可能影响初级包装房间的压
AHU18用于房 已确认
差平衡。因此AHU18于2010年07月进行再确
间A-730
认，参见变更***。
空调系统
用于次级包装区域的AHU19在2011年01月增
AHU19用于房 已确认
加一台加湿器。参见变更***。
间A-407.3
纯化水系统PWG01于2010年09月扩容, 参见
纯化水系统 已确认
变更***.
因新增包装线BLT03, 制粒线3和包衣线3,
压缩空气系统 已确认 2010年9月改变压缩空气分配管网, 参见变更
***。

46
 设备/设施 设备设施状态 变 更
>Fielder< 高速混合机PMA 300
已确认 无
[序列号9028815.00]
>Frewitt< 制粒机MGI-314
已确认 无
[序列号0491134]
>Glatt< 流化干燥床WSG - V70
已确认 无
[序列号 4133-101029]
>Bohle< 混合机 PM 1000
已确认 无
[序列号900088615]
>Fette<压片机[序列号 35002] 已确认 无
>UHLMANN<UPS1030铝塑包
已确认 无
装机[序列号23/367]
>CAM<H.MM卡通机
已确认 无
[序列号C15050HMM/19]

47
（十三）委托生产或检验的技术合同履行情况。
第二百六十八条 药品委托生产时，委托方和受托方之间
应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方
的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。
 特别关注委托生产和委托检验部分，确保质量可控。
 通常委托方需要做为PQR的最终批准者。
 PQR的结论，包括对受托方有关的建议，应告知受托方。

48
（十四）评估和结论
第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是
需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见
及理由，并及时、有效地完成整改。

通常包括：
 上一年度产品质量回顾中的纠正预防措施的实施情况。
 本次产品质量回顾的总体评价：描述产品的当前状态，包括
生产控制情况及其合规性。
 本次产品质量回顾分析提出的纠正和预防措施或进行再确认
或再验证的评估意见及理由。为确保批准的CAPA按时有效的
实施，QA应根据相关规程协调和管理后续行动。

49
评估和结论

案例：
 上一年度产品质量回顾中的纠正预防措施的实施情况。
 上一年度PQR中涉及的纠正措施CA-PQR2010003已于2010年12月30日完
成。

 本次产品质量回顾的总体评价
 在本回顾期内，我公司生产的产品A，其生产过程可控并且符合cGMP
法规要求和注册要求。

 新的建议
 对于包衣的预防措施是否充分适当，将在下一年度的PQR中进行回顾。

50
51
  检查产品质量回顾分析的操作规程
 确认其要求是否符合法规要求;
 确认是否有清晰的流程；
 确认各部门在PQR报告中的责任是否明确。

 检查年度产品质量回顾计划
 确认所有产品均在产品质量回顾范围内。
 若企业按产品的剂型分类进行质量回顾，确认分类的科学依
据合理。

52
  检查一个产品近2-3年的产品质量回顾报告
 确认法规规定的相关内容，着重于：
• 否决批次、返工和重新加工批次、所有超标结果批次及
其偏差或调查
• 关键中间控制点及成品的检验结果
• 稳定性考察
• 所有重大偏差、变更
• 所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查
• 与注册信息的合规性
• 评估和结论

 确认报告符合企业操作规程的要求。

53
54
统计学分析中的概念及要求
项 目 描 述

计算过程能力指数的假设前提为“数据呈正态分布”。
数据分布模型 若数据不呈正态分布，分析结果可能不够准确(例如：因
(Data distribution model) 特殊原因导致的差异)或者数据需要进行转换（当自然因
素潜在分布不呈正态分布时）。
过程中各类波动的分析，判定波动是受异常因素影响还
过程稳定性
是随机因素影响。稳定的过程应没有偏移、趋势、震荡
(Process stability)
和异常值，并且依据基本的分布可进行预测。
过程能力 过程能力分析反映过程是否有能力满足客户标准。过程
(Process capability) 能力评估的前提为过程稳定并且可预测。

过程绩效
过程绩效是过程稳定性和过程能力的综合评估结果。
(Process performance)

55
 概念1
正态分布：计算过程能力指数的假设前提
• 多数情况下，数据应服从正态分布。
• 如果数据不呈正态分布，大多是因为过程中不稳定或有超出期望的数据。
• 有的数据是由于自然因素而呈现非正态分布,需进行转换而使其呈正态分布。

Summary for assay_full Probability Plot of assay_full

A nderson-Darling N ormality Test Normal - 95% CI
A -S quared 0.24
P -V alue 0.753 99
Mean 98.93
M ean 98.912 StDev 0.7817
S tDev 0.787
95 N 57
V ariance 0.619
AD 0.258
S kew ness -0.073188 90
Kurtosis 0.198944 P-Value 0.706
N 58 80
M inimum 97.100 70

Percent
1st Q uartile 98.400 60
M edian 98.950 50
97.6 98.4 99.2 100.0 100.8 3rd Q uartile 99.500
40
M aximum 100.800
30
95% C onfidence Interv al for M ean
20
98.705 99.119
95% C onfidence Interv al for M edian 10
98.700 99.195
9 5 % C onfidence Inter vals
5
95% C onfidence Interv al for S tDev
Mean 0.665 0.963
1
Median
97 98 99 100 101
98.7 98.8 98.9 99.0 99.1 99.2 assay_full
Project: APR EXAMPLE.MPJ; Worksheet: Worksheet 1; 31.05.2010 Project: APR EXAMPLE.MPJ; Worksheet: Worksheet 1; 31.05.2010

56
概念2
过程稳定性：过程能力评估的前提为过程稳定并且可预测。
• 过程稳定性就是对过程中各类波动的分析，判定波动是受异常因素影响还
是随机因素影响。
• 稳定的过程应没有偏移、趋势、震荡和异常值，并且依据基本的分布可进
行预测。
• 随机因素影响，可控
– 存在于整个过程
– 过程因素 (人、机、料、法、环等）等综合作用结果
– 可预测
– 行动是改进过程
• 异常因素影响，不可控
– 过程因素中一个或多个发生异常
– 不可预测
– 行动是调查根源和消除异常

57
概念2: 过程稳定性
异常因素的波动：在控制图中会以红色点以及数字标识。
I Chart of Test1 I Chart of Test3
16
UCL=15.45 UCL=12.295
12 3
14

12 11
趋势

Individual Value
Individual Value

_
10 _
X=9.64
10 X=10.055
8

6
异常值 9

4 LCL=3.83
8
1 LCL=7.815
2
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Observation Observation

I Chart of Test2 I Chart of Test4

12 14
UCL=13.757
UCL=11.338 13
11
12
震荡
10
偏移 11

Individual Value
Individual Value

9 10 _
_ X=9.74
X=8.51
9
8 2 4
2 8
7
7
6 6
LCL=5.682 LCL=5.723
5 5
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Observation Observation

58
 概念2: 过程稳定性
过程稳定
Run Chart of C1 波动不稳定,
Run Chart of 平均值稳定
C9
13 17.5

12
15.0
11
12.5
10

C9
C1

9 10.0

8 7.5
7
5.0
6
1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150
Observation
波动稳定,
Run Chart平均值不稳定
of C5
Observation
Number of runs about median:
波动不稳定,
Run Chart of平均值不稳定
C14
74 Number of runs up or down: 101
Number of runs about median: 77 Number of runs up or down: 98
22.5number of runs:
Expected 76.00000 Expected number of runs: 99.66667
Expected number of runs: 76.00000 Expected number of runs: 99.66667
Longest run about median: 7 Longest run up or down: 4
15.0run about median:
Longest 7 Longest run up or down: 4
20.0
A pprox P-Value for C lustering: 0.37157 Approx P-Value for Trends: 0.60248
Approx P-Value for Clustering: 0.56508 Approx P-Value for Trends: 0.37270
A pprox P-Value for Mixtures: 0.62843 Approx P-Value for Oscillation: 0.39752
Approx P-Value for Mixtures: 0.43492 Approx P-Value for Oscillation: 0.62730 17.5
12.5
15.0
C14
C5

10.0 12.5

10.0
7.5
7.5

5.0 5.0
1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150
Observation Observation
59
Number of runs about median: 17 Number of runs up or down: 92 Number of runs about median: 45 Number of runs up or down: 103
Expected number of runs: 76.00000 Expected number of runs: 99.66667 Expected number of runs: 76.00000 Expected number of runs: 99.66667
Longest run about median: 53 Longest run up or down: 4
概念2: 过程稳定性
过程稳定 = “好”吗?
• 稳定的或可控的过程只意味着过程是可以预测的,波动是稳定的
(随机因素的波动在控制限度内)。
I Chart of Process
105
UCL=102.11
100

95
• 过程稳定但不是好的过程。
Individual Value

90 Target: Above 90
_
85
X=86.33
• 过程是没有能力的，因为
80
目标值偶尔才能达到。
75

70 LCL=70.56

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Observation

60
概念3: 过程能力
过程能力分析反映过程是否有能力满足客户标准，也就是过程数据的分布与标准
范围的宽度比较。

过程能力非常好 过程能力差

出现缺陷 出现缺陷 出现缺陷 出现缺陷

的可能性 的可能性 的可能性 的可能性
非常低 非常低 非常高 非常高

LSL USL LSL USL

61
概念3: 过程能力
 短期过程能力指数
 过程居中 过程分布(6s)

USL  LSL 90

Cp  80

70 s
6s 60

Frequency
50

40

 过程不居中 30

20

USL – x x – LSL 10

Cpk  Min ( , ) 0
9 10 11 12
x-bar
13 14

3s 3s LSL USL
允许的范围
 长期过程能力指数
Ppk
62
概念3: 过程能力
• Cpk
CPL CPU
宽度和位置
非常重要

Cpk
差. . .

非常好 . . .

63
概念4: 过程绩效 - 过程稳定性和过程能力的综合评估结果
 过程绩效的判定 （以下要求相对较严，仅供参考）
分布模型 过程稳定性 过程能力 其它 过程绩效
Cpk < 1 / 差
过程稳定 1< Cpk < 1.5 / 可接受
Cpk > 1.5 / 好
已知
Cpk < 1.5 / 差
过程不稳定 Cpk > 1.5 和Ppk < 1.0 / 差
Cpk > 1.5 和Ppk > 1.0 / 可接受
有超标结果，经调查没有确认为
/ 差
特殊原因。
(1)无超标结果。
过程稳定/ / (2)过程能力直方图中，检验数 差
未知
不稳定 据与标准限度没有明显分离。
(1)无超标结果。
/ (2)过程能力直方图中，检验数 可接受
据与标准限度有明显分离。
64
概念4: 过程绩效

分 类 行 动

过程可控并且可预测。在确保相应变更控制的情况下，
好过程绩效
检验的频率可减少。

过程绩效不能完全预测和/或能力不很强。通过继续
可接受过程绩效
或增加监控以便将绩效提高到“好绩效”。

过程无法预测并且有显著的不合格风险。过程改进应
差过程绩效 列入工厂改进项目中，并由工厂管理团队确定项目的
优先级。

65
概念5: 控制限度
• 控制限度是通过过程数据计算出来的,是区分随机波动和异常波动的界限.它来
自于统计学知识。
• 标准限度来自于客户或法规要求。

最高标准限度 = 102.0

置信上限

平均值

置信下限

最低标准限度 = 98.0

66
Mintab 中能力六合图
Minitab中的能力六合图涵盖决定过程能力的所有信息。

单值控制图 过程能力直
方图

移动极差 正态概率图
控制图

过程能力图
最后25个数
据点的图

67
例1：数据呈正态分布(P值=0.589，>0.05) ，过程稳定, Cpk=2.08，过程绩效好。

Process Capability Sixpack of Rivastigmine DS 07, Assay by HPLC

I Chart Capability Histogram
LSL USL
UCL=100.498
S pecifications
Individual Value

100.2
LS L 98
_
X=99.686 U S L 102
99.6

99.0
LCL=98.873
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 98.4 99.0 99.6 100.2 100.8 101.4 102.0

Moving Range Chart Normal Prob Plot

1.0 UCL=0.998
A D : 0.292, P : 0.589
Moving Range

0.5
__
MR=0.305

0.0 LCL=0
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 99.0 99.5 100.0 100.5

Last 25 Observations Capability Plot

Within Within O v erall
100.0
S tD ev 0.270749 S tD ev 0.288273
Values

Cp 2.46 Pp 2.31
99.6 O v erall
C pk 2.08 P pk 1.95
C pm *
99.2 S pecs
15 20 25 30 35
Observation

68
 例2：数据不呈正态分布(P值<0.005)
数据不呈正态分布,但过程居中, 检验结果与标准限度有明显分离。

Process Capability Sixpack of Benazepril 830458, assay HPLC

I Chart
1
Capability Histogram  没有超标结果。
LSL USL
Individual Value

UCL=100.900
S pecifications
100.8
_
LS L
U S L 102
98
 发现一个异常值，
X=100.243
100.2
需评估。
99.6 LCL=99.586
1 3 5 7 9 11 13 15 17
 由于数据不呈正态
98.4 99.0 99.6 100.2 100.8 101.4 102.0

Moving Range Chart Normal Prob Plot

1.0
1
A D: 1.192, P : < 0.005
分布, 计算出来
Moving Range

UCL=0.807

0.5
Cpk值不准确 。根
__
MR=0.247 据过程能力直方图
0.0
1 3 5 7 9 11 13 15 17
LCL=0
99.5 100.0 100.5 101.0
分析，该过程绩效
Last 18 Observations Capability Plot 是可接受的。
Within Within O v erall
101.0
S tDev 0.219024 S tDev 0.302655
Values

Cp 3.04 Pp 2.2
100.5 O v erall
C pk 2.67 P pk 1.93
C pm *
100.0
S pecs
5 10 15
Observation

69
 例2-续, 异常值评估后被移除，再进行能力六合图分析 数据呈正
态分布，Cpk=4.05，表明过程能力在统计学意义上有能力的。

注意：
异常值的移
除必须建立
在充分调查
的基础上，
并且要得到
QA的认可
和批准。

70
 致谢

张立平
胡仲新
冯劲松
参与了课件的准备工作
特此致谢！

71
 感谢您的
参与和关注！

72