Наставна јединица 10

СПИРАЛНЕ БАКТЕРИЈЕ. ИНТРАЦЕЛУЛАРНЕ БАКТЕРИЈЕ.

ЗООНОЗЕ

TREPONEMA PALLIDUM: СИФИЛИС

Увод

Узрочник сифилиса, Treponema pallidum, најчешће се преноси сексуалним

контактом, а може и са заражене мајке на фетус када изазива конгенитални сифилис.
Сифилис је болест која пролази кроз више клиничких стадијума, а сваки стадијум
карактерише различита клиничка манифестација. Прва два стадијума (примарни и
секундарни) манифестују се као акутна и субакутна болест, док је терцијарни сифилис
хронична болест која траје више година.
Treponema pallidum је спирохета која не може да се гаји у вештачким медијумима и
не синтетише токсине. Срећом, Treponema pallidum је осетљива на пеницилин, због чега се
данас, ова болест лако лечи.
Узрочник сифилиса припада роду Treponema и спирохета, врсти бактерија са
карактеристичним изгледом. Спирохете су спирално увијене, танке и релативно дуге
бактерије. Широко су распрострањене у природи, али само неколицина бактерија ове
врсте изазива болести код људи и животиња. Главне спирохетозе код људи су сифилис,
Лајмска болест, повратна грозница (узрочник из рода Borrelia) и лептоспироза (изазвана
припадником рода лептоспира). Остале бактерије рода Treponema изазивају ретке болести
као што су фрамбезија и Пинта, углавном у тропским земљама.
T. pallidum је изузетно танка (0.1-0.2mm) тако да се не може видети стандардним
микроскопским техникама. Визуализује се специјалним бојењем (импрегнација сребром
или имунофлуоресценцијом) или посебном техником микроскопирања (микроскопија у
тамном пољу). При микроскопирању нативног препарата у тамном пољу, уочава се њено
карактеристично спирално кретање и флексија. Структура ове бактерије је слична Gram-
негативним бактеријама, и поседује унутрашњу цитоплазматску мембрану, танак слој
пептидогликана у ћелијском зиду и спољашњу мембрану. Спољашња мембрана се
разликује од већине Gram-негативних бактерија по томе што не садржи липополисахарид
и има релативно мали број површинских антигена. За разлику од флагела других бактерија
код којих ова структура проминира споља, оне су код спирохета унутар периплазме.
Оваква локализација флагеле је вероватно одговорна за карактеристично кретање T.
pallidum.

Епидемиолошке карактеристике, улазно место, ширење и умножавање

1
 T. pallidum је осетљива на сушење, на средства за дезинфекцију и на топлоту. Због
ове своје осетљивости, T. pallidum се искључиво преноси директним контактом, а два
главна пута преноса су сексуални и трансплацентални. Пру сексуалном контакту са
особом која има тврди шанкр постоји велика вероватноћа добијања сифилиса.
Бактерије се углавном уносе у осетљивог домаћина кроз минималне лезије на
површини слузнице или коже. Када доспеју у субепителна ткива, бактерије се локално
умножавају у екстрацелуларном простору. У култури, бактерије се везују за ћелије помоћу
својих танких крајева, а вероватно се на исти начин везују и за ћелије у ткиву. Нису све
бактерије везане за ћелије, тако да се многе спирохете убрзо транспортују лимфним
судовима до системске циркулације. Сифилис је системска болест и поред иницијалне
манифестације која је у виду кожних лезија.
Трепонеме, из крвотока инфициране мајке, могу да прођу плаценталну баријеру и
да изазову болест фетуса (конгенитални сифилис).

Оштећења ткива

Примарни и секундарни сифилис

T. pallidum доспева у организам, кроз минималне лезије на слузницама и кожи или

пасажом између епителних ћелија слузница. На месту уласка трепонеме се размножавају
при чему се формира лезија тј. тврди шанкр (ulcus durum) који је карактеристичан за
примарни сифилис. У основи тврдог шанкра је ендартеритис. Ендотел малих артериола
пролиферише и опструира проток крви узрокујући тако некротичне улцерације. Око
артериола се развија грануломатозна инфилтрација тј. периартеритис.
Овај шанкр је безболан. Време између иницијалног уласка бактерија и појаве
улцерација зависи од величине инокулума. Тако, ако је величина инокулума већа раније ће
се јавити шанкр. Ова лезија се спонтано провлачи у току 26 недеља, али за то време,
спирохете се шире путем крви и могу изазвати оштећења у другим деловима тела.
Тврди шанкр и друге полне болести са гениталним улцерацијама су удружене са
повећаним ризиком за трансмисију HIV-а. Код особа које имају гениталне улцерације,
процењује се да имају три до пет пута већи ризик за успостављање HIV инфекције.
Могућа улога гениталних улцерација у олакшавању преноса HIV-а указује на значај раног
препознавања и благовременог лечења примарног сифилиса, меког шанкра или херпеса.
Три до шест недеља након што шанкр зацели, секундарни облик болести се јавља у
око 50% инфицираних особа. Секундарни сифилис је резултат системског ширења
инфекције, када трепонеме уђу у лимфу, а онда се путем крви дисеминују у јетру,
зглобове, мишиће, као и у кожу и слузнице на местима удаљеним од примарног шанкра.
Знаци и симптоми секундарног сифилиса могу бити разноврсни и захватају различита
ткива и органе. Карактеристична манифестација секундарног сифилиса је мукокутани
осип (макуле или пустуле). Ове промене су изузетно инфективне. Осип се повлачи у току
неколико недеља и месеци, али код једне четвртине оболелих поново се јавља секундарни
стадијум (рецидив) у року од 1 године или дуже.

2
 Новије студије су показале да T. pallidum садржи 100 пута мање интегралних
мембранских протеина у односу на спољашњу мембрану класичних Gram-негативних
бактерија. Поред тога, када се ова бактерија изолује из ткива, уочено је да је обложена
протеинима плазме који је штите од одбрамбених механизама домаћина.

Терцијарни сифилис

У око једне трећине оболелих особа у секундарном стадијуму сифилиса, бактерије

нестају и особе спонтано оздраве. У преостале две трећине оболелих, трепонеме
перзистирају годинама без клиничких знакова или симптома што представља латентни
сифилис. У око половине оболелих се развијају манифестације терцијарног сифилиса,
понекад годинама или чак деценијама после примарне инфекције.
Терцијарни сифилис је споро прогресивно и деструктивно инфламацијско
обољење које може да захвати било који орган. Код одраслих, терцијарни сифилис је
одговоран за већину морбидитета и морталитета оболелих. Срећом, терцијарни сифилис је
редак, захваљујући примени рутинских серолошких скрининг тестова којима се
идентификује већина случајева пре развоја ове фазе. Обележје терцијарног сифилиса је
деструкција ткива изазвана имунским одговором и манифестује се развојем гума, односно
грануломатозних лезија које захватају кости, као и мукокутано ткиво. Гуме нису
инфективне и нису последица директног дејства трепонема већ су вероватно последица
реакције касне преосетљивости. Ове гуме захватају и виталне органе као што је јетра. Код
кардиоваскуларног сифилиса, јавља се васкулитис који захвата артерије које се уливају
у аорту. Уништавање еластичног ткива у медији аорте узрокује дилатацију зида и
инсуфицијенцију аортног залистка, или формирање аортне анеуризме са последичном
руптуром аорте.
Централни нервни систем, такође, може бити захваћен. Трепонеме директно
инвадирају паренхим и узрокују васкулитис што за последицу има развој можданог удара.
Клинички налази неуросифилиса могу бити дискретни. Тежина симптома и
знакова зависи од локације лезија. Захватање дорзалних делова кичмене мождине
индукује tabes dorsalis који се манифестује посртањем или атаксијом хода. Овај
поремећај контроле положаја и покрета изазива трауму у колену и повремено скочног
зглоба што за последицу има дегенерацију и нестабилност зглоба познат као "Charcot"
зглоб. Генерализација процеса мозга узрокује поремећај моторне функције (парезе),
постепени губитак виших интегративних функција и поремећај личности. Физички знак
неуросифилиса је Argyll Robertson-ова зеница; када зеница не реагује на светлост, али
реагује на акомодацију тј. када фиксира објекат у непосредној близини. Ако се не лечи,
неуросифилис може да буде фаталан.

Конгенитални сифилис

3
 Манифестације конгениталног сифилиса су различите и подразумевају оштећења
органа која угрожавају живот, конгениталне аномалије и поремећај у развоју.
Конгениталне аномалије обухватају превремени порођај, интраутерини застој раста и
бројна органска оштећења (на пример инфекције централног нервног система, упалу
плућа и увећање јетре и слезине). Најчешће манифестације сифилиса постају видљиве у
току прве 2. године живота, а то су деформитети лица и зуба (тзв. Хачинсонови
секутићи и кутњаци са изгледом "плода дуда"). Остале ређе манифестације су глувоћа,
артритис и "сабљасте" кости. Појава конгениталног сифилиса је посебно трагична,
обзиром на чињеницу да се комплетно може спречити давањем пеницилина код жена са
позитивним серолошким тестом, рано у трудноћи. Спречавање конгениталног сифилис је
један од разлога зашто је пренатална заштита неопходна.

Дијагноза

Почетком 20. века, у серуму оболелих од сифилиса откривена су антитела која

реагују са ткивом. Ткивна компонента са којом ова антитела реагују је липид, присутан у
мембрани митохондрија и зове се кардиолипин. Зашто оболели од сифилиса формирају
ова антитела није познато. Поред тога, ова антитела су присутна и код пацијената са
другим болестима. Тако, биолошки "лажно позитивни" тестови за сифилис се
региструју код особа са хемолитичком анемијом, системским еритемским лупусом,
лепром, код злоупотребе наркотика и старења.
Постоје неколико варијанти тестова и познати су по својим епонимима (нпр.
VDRL, од енгл. Venereal Diseases Reference Laboratory, или RPR, енгл. Rapid Plasma
Reagin). Иако су неспецифични, ови тестови су јефтини и лако се изводе што их чини
погодним за почетни скрининг великог броја узорака серума. Међутим, због
неспецифичности ових тестова неопходно је да се тестирају сви позитивни узорци
специфичним и скупим тестовима усмерених на детекцију антигена трепонеме. Један
такав специфични -трепонема тест је FTA (енгл. Fluorescent Treponemal Antibody).
Дијагноза сифилиса може да се постави на један од два начина: 1) добијањем
позитивног трепонема-специфичног серолошког теста (обично након позитивног
неспецифичног скрининг теста, као што је RPR или VDRL); 2) директном визуализацијом
бактерија из лезија коже и слузница микроскопирањем у тамном пољу или посматрањем
под имунофлуоресцентним микроскопом (само код примарног, секундарног или раног
конгениталног сифилиса).

Терапија

Лечење свих стадијума сифилиса се ослања на осетљивости T. pallidum на

пеницилин. Пацијенти са примарним и секундарним сифилисом се третирају инјекцијама
пеницилина, док се пацијенти у касној латенцији или са терцијалним сифилисом лече
инјекцијама са понављајућим третманом. Неуросифилис треба лечити, са високим дозама
пеницилина, интравенски, 10 дана. Тешка имунодефицијенција код особа HIV-ом је

4
одговорна за неуспех лечења. Сходно томе, препоручује се интензивирано лечење особа у
каснијим стадијумима сифилиса, као и особа које су коинфициране HIV-ом.

BORRELIA BURGDORFERI И ЛАЈМСКА БОЛЕСТ

Лајмска болест, или Лајмска борелиоза, је водећa бактеријска болест која се

преноси векторима. Лајмска болест је изазвана спирохетом, Borrelia-ом burgdorferi.
Инфективни циклус B. burgdorferi подразумева пренос са вектора, крпеља (Ixodes sp.) на
сисаре. Људи не служе као природни резервоари B. burgdorferi. Oва спирохета се може
пренети на људе уједом зараженог крпеља што резултира Лајмску болест. Дијагноза и
лечење Лајмске болести је сложено због мултисистемске природе болести, ово обољење се
јавља у фазама и имитира друге болести. Лајмска болест обично започиње локализованом
инфекцијом коже на месту уједа вектора што за последицу има развој карактеристичне
кожне лезије која се зове еrythema migrans (ово је прва фаза болести). У року од
неколико дана до неколико недеља, спирохета може да уђе у крв, одакле се шири у друга
ткива (друга фаза болести), а нарочито у друга места на кожи, у нервном систему,
зглобовима, срцу и/или очима. После неколико месеци до неколико година следи дуг
период латентне инфекције, а затим спирохете могу изазвати касне манифестације болести
(трећу фазу болести), најчешће у зглобовима, нервном систему или кожи, у зависности од
ткива у којима спирохете бораве.

Borrelia burgdorferi

Врста Borrelia, заједно са лептоспирама и трепонемама, представља спирохету.

Borrelia садржи унутрашњу (цитоплазматску) мембрану, споља, танки слој
пептидогликана и на крају спољашњу мембрану која је лабаво везана за основне
структуре. Флагела, која спирохетама обезбеђује да брзо пливају кроз вискозне средине
као што су ткива домаћина, смештена је између две мембране и одређује спирални облик
бактеријске ћелије. Borrelia је пробирљива врста, нема способност да синтетише амино
киселине, масне киселине, нуклеотиде и ензиме тј. кофакторе и користи бројне
метаболичке компоненте домаћина. У лабораторији, B. burgdorferi се узгаја у сложеном,
хемијски недефинисаном течном медијуму на 35°С, а време генерације је око 8 сати. До
недавно, било је познато да само три врсте бактерија изазивају Лајмску болест код људи:
B. burgdorferi, B. garinii и B. afzelii. Новооткривене врсте бактерија за које је утврђено да
изазивају болест код људи су B. valaisiana, B. lusitaniae, B. bissettii и B. spielmanii.
Геном B. burgdorferi је изузетно сложен, састоји се од малог линеарног хромозома
и од око 22 линеарна и кружна плазмида у зависности од соја. Више од половине ових
плазмида кодирају протеине непознате функције, а јединствени су само за Borrelia-у.
Спољашња мембрана B. burgdorferi нема липополисахарид већ поседује велики низ
5
липопротеина. Репертоар протеина, експримиран на површини спирохета, подложан је
брзим променама у зависности од различитог окружења са којим се B. burgdorferi сусреће
у току свог инфективног циклуса.

Епидемиолошке карактеристике

Људи су "акцидентални" домаћини B. burgdorferi и ове спирохете са инфицираних

људи се не преносе на друге домаћине. У већини случајева, мали кичмењаци као што су
мишеви (природни резервоар B. burgdorferi), заједно са крпељима јелена Ixodes sp.,
доприносе у одржавању резервора B. burgdorferi у природи. Додатни потенцијални
резервоари су пацови, веверице, па чак и птице. Не постоји вертикална трансмисија
спирохета са женки крпеља на потомство, већ заражени глодари омогућују индиректни
пренос спирохета са једне генерације на следећу генерацију крпеља јелена. Код глодара,
крпељи јелена у стадијуму нимфе се хране неколико дана, а при томе B. burgdorferi
успоставља хроничну инфекцију, нарочито коже. На тај начин глодари, месецима касније,
омогућују ефикасан пренос спирохета назад на неинфициране ларве нове генерације
крпеља. Јелен је најчешћи домаћин одраслих облика крпеља, а трансмисија спирохета
помоћу ларви и нимфи крпеља, између малих кичмењака је важна за одржавање B.
burgdorferi у природи. Нимфа крпеља је главни вектор преноса B. burgdorferi на људе.
Географски региони, ендемични за Лајмску болест, су ограничени на она подручја
у којима сви битни елементи природног циклуса коегзистирају, укључујући популацију
крпеља Ixodes, популацију малих кичмењака, одговарајућу вегетацију и оптималне
климатске услове. Уз то, способност спирохета да успостави хронични инфекцију код
глодара, са нарочито ефикасном колонизацијом коже, представља изазов за њихову
ерадикацију. Већина инфекција, код људи, јавља се у пролеће и летњим месецима, када
због активности на отвореном људи долазе у контакт са зараженим нимфама крпеља.

Улазно место

Пренос спирохета на домаћина се обично дешава 3. дана исхране крпеља. Стога,

ако домаћин уклони крпеља са коже пре трећег дана, вероватно да се тада особа није
заразила B. burgdorferi и да неће оболети од Лајмске болести.
У крпељу Ixodes, између периода исхране, спирохете B. burgdorferi су везане за
епителне ћелије и у стању су мировања и не репликују се. Експримирају главни
површински протеин (OspA) који је кодиран плазмидом. Овај протеин, иако није потребан
за перзистенцију B. burgdorferi у крпељу, игра кључну улогу у заштити ове бактерије од
антитела присутних у крви домаћинима, а може да промовише и колонизацију
алиментарног система крпеља. Када се крпељ храни на сисару, спирохете су изложене
вишим температурама и компонентама крви сисара. Спирохете подлежу фенотипским
променама у наредних 2 или 3 дана. Пре свега, експресија OspA се смањује, а истовремено
се повећава експресија другог површинског протеина OspС, кога кодира други плазмид.
Прецизна функција OspС није у потпуности јасна, претпоставља се да је овај протеин
неопходан за успешно успостављање инфекције код сисара.
6
 У току крвног оброка, спирохете се умножавају и инвадирају зид црева, одакле се
шире и доспевају и до пљувачних жлезда крпеља. Протеазе плазмина домаћина, присутне
у ингестираној крви, везују се за површину бактерије и бивају активиране, а неопходне су
за ефикасну дисеминацију спирохета. Из пљувачних жлезда крпеља, спирохете се
убризгавају у кожу сисара. У току храњења крпеља дешава се промена у генској
експресији спирохета, а одликује се променом ескпресије OspA у OspС која је од
суштинског значаја. Ако се крпељи уклоне у првих 2 дана, пре него што се у спирохетама
догоди ова промена у генској експресији, трансмисија спирохета са крпеља на сисара је
онемогућена. Поред тога, у току крвног оброка, пренос B. burgdorferi са крпеља на сисара
је олакшано и повећањем експресије неких гена крпеља који кодирају протеине са
имуносупресивним дејством.

Ширење и умножавање

B. burgdorferi се умножава и успоставља инфекцију коже сисара што за последицу

има развој кожне промене, еrythema migrans која је карактеристични знак локализоване
инфекције или 1. стадијума Лајмске болести, код људи. Спирохете су веома покретљиве
и још увек обложене протеазама плазмина домаћина тако да су способне да се данима
шире кроз кожу што резултира експанзијом кожне лезије (кружно црвенило које се
концентрично шири). Неки сојеви B. burgdorferi су способни да се даље размножавају и
шире данима или недељама, при чему се шире у бројна ткива, укључујући нервни систем,
мишићно ткиво и срце. Ова фаза је позната као рана дисеминовна инфекција или 2.
стадијум Лајмске болести. У касној фази, односно 3. стадијуму Лајмске болести, стопа
бактеријског умножавања је значајно смањена или је под контролом одбрамбених снага
домаћина тако да је веома мали број бактерија присутно у ткивима. Међутим, ове
бактерије, нису у попуности уклоњене имунским механизмима домаћина.
Адхезија спирохета за ћелије домаћина и екстрацелуларни матрикс (ECM, енгл.
ЕxtraСellular Мatrix) је критичан фактор у колонизацији различитих ткива. Резултати
истраживања in vitro указују на то да B. burgdorferi користи неколико путева адхеренције
да би се везале за различите типове ћелија и за ECM. Везивање спирохета за ћелије и за
ECM може бити посредовано гликозамингликанима, као што су хепаран сулфат и
дерматан сулфат. Остале компоненте ECM које B. burgdorferi које се такође везује су
гликопротеини фибронектин, ламинин и колаген, главни протеини везивног ткива ECM.
Поред тога, B. burgdorferi се везује за рецепторе који припадају фамилији интегрина.
Када се код човека успостави инфекција, спирохете могу да преживе годинама и
поред развоја снажног имунског одговора. Постоји неколико механизама који промовишу
ово дуготрајно преживљавање спирохета. Прво, у току перзистентних инфекција ткива
домаћина, B. burgdorferi се везују за регулаторне протеине система комплемента и на тај
начин постају отпорне на лизу и опсонизацију која је посредована комплементом. Друго,
бактерије су способне да укључују и искључују експресију многих гена који кодирају
површинске протеине или да мењају њихову структуру које представљају "покретне"
мете, избегавајући на тај начин имунски систем.
Главни површински протеин OspС који B. burgdorferi исказује у току исхране
крпеља је неопходан за покретање инфекције код сисара. После 8 дана од инфекције, OspС
7
протеин више није потребан па се његова експресија убрзо смањује. Резултати
експерименталних студија указују на то да спирохете које конститутивно експримирају
алел за OspС, последично континуирано продукују OspС протеин што резултира
секрецију заштитних антитела одговорних за уклањање инфекције. Дакле, смањивање
експресије гена за OspС је од суштинског значаја за перзистенцију B. burgdorferi у
сисарима.
Уз то, спирохете могу да мењају антигенску природу једног површинског
протеина. Продукција површинског протеина VlsE се повећава истовремено са смањењем
синтезе OspС. VlsE поседује неке структуралне карактеристике које су заједничке и за
OspС протеин. За разлику од OspС, VlsE подлеже сталним антигенским варијацијама у
току активне инфекције што представља механизам за избегавање имунског одговора. У
теорији, у vls локусу може да се генерише 10 30 варијанти протеина. VlsE ген и недавно
идентификовани фактори потребни за измену VlsE протеина су од суштинског значаја јер
омогућују да B. burgdorferi избегне имунске механизме што резултира перзистенцијом
инфекције.

Оштећења ткива

Први и други стадијум Лајмске болести: рана и дисеминована инфекција

Локална инфекција коже (1. стадијум болести), на месту уједа крпеља, индукује
развој erythema migrans која настаје услед инфилтрације лимфоцита и макрофага.
Дисеминована инфекција (2. стадијум) настаје услед пролазне инвазије крвотока
спирохетама. У овом стадијуму, известан степен васкуларног оштећења, укључујући благи
васкулитис или васкуларна оклузија, могу се видети на различитим локацијима што
сугерише на то да спирохете колонизују зид крвног суда. Показано је да се B. burgdorferi
везује за зид крвног суда, при чему је ова веза на почетку слаба, затим стабилна, а онда
спирохете пенетрирају кроз ендотел и насељавају околно ткиво. Други стадијум болести је
често праћен знацима и симптомима који су последица колонизације коже, нервног
система, срца, мишића и кости. Ови знаци и симптоми су секундарна erythema migrans,
интензивне главобоље, блага укоченост у врату и миграторни бол у зглобовима, тетивама,
мишићима или костима. Неуролошки поремећаји су менингитис и запаљење нерава.
Манифестације инфекције ока су конјунктивитис, иритис, хороидитис или
панофталмитис. Срчане манифестације су флуктуирајући степен АV блока или
миоперикардитис.
Није познато да B. burgdorferi синтетише токсине који директно оштећују било које
ткиво. Уместо тога, спирохете перзистирају у инфицираним ткивима и тиме изазивају
имунску реакцију која узрокује "bystander" повреду домаћина. Спирохета не производи
липополисахарид (ендотоксин), али геном B. burgdorferi кодира липопротеине који су
моћни стимулатори производње проинфламацијских цитокина тако што се везују за Toll-
like рецепторе. Недавно је показано да интрацелуларни NOD2 рецептор препознаје
мурамил дипептид (MDP, енгл. Muramyl DiPeptide), компоненту ћелијског зида Gram-
негативних и Gram-позитивних бактерија, а важан је и за препознавање B. burgdorferi и
8
индукцију производње цитокина у мононуклеарним ћелијама периферне крви код људи,
након излагања спирохетама. Резултат синтезе проинфламацијских цитокина је
инфилтрација лимфоцита и макрофага, а понекад и плазмоцита и/или неутрофила у
инфицираним ткивима.

Трећи стадијум: касна фаза инфекције

Код нелечених пацијената, различите манифестације касне фазе Лајмске болести

(3. стадијум) могу се јавити неколико месеци и година након почетка болести, а последица
су хроничне инфекције у многим ткивима. Услед хроничне инфекције зглобова, могуће су
и поновљајуће епизоде артритиса (неколико зглобова) које је најчешћа манифестација
касне Лајмске болести.
Захватање периферног или централног нервног система може да се јави у
поодмаклој фази Лајмске болести, понекад, годинама након латентне инфекције. Тако,
ДНК B. burgdorferi је откривена у цереброспиналној течности пацијената са Лајмском
енцефалопатијом много година после појаве болести. У Лајмској болести, хронична
инфекција централног нервног система утиче на меморију, расположење или сан.
Други клинички знаци перзистентне инфекције код Лајмске болести је касна кожна
манифестација под називом acrodermatitis chronica atrophicans, која се првенствено
среће у Европи после инфекције изазване B. afzelii. Ова кожна лезија обично почиње са
плавкасто-црвеним пребојеношћу и отоком коже на екстремитетима. Запаљенска фаза
лезије може да перзистира дуги низ година или деценија и постепено узрокује атрофију
коже.
Лајмска болест се успешно лечи антибиотицима. У ретким случајевима, неке особе
и поред адекватне антибиотске терапије и даље могу да пате од синдрома пост-Лајмске
болести, а жале се на симптоме као што су умор, мишићни бол и губитак когнитивних
функција. Узроци овог синдрома нису познати. Изгледа да синдром пост-Лајмске болести
корелира са тежом клиничком сликом болести и са закаснелим лечењем антибиотицима.
Симптоми синдрома пост-Лајмске болести такође могу бити последица аутоимунске
реакције која је покренута иницијалном инфекцијом изазваном B. burgdorferi. Овај
синдром може да се јави код особа са одређеним HLA-DR алелима који су уз то подложни
и реуматоидном артритису. Претпоставља се да код генетски осетљивих особа B.
burgdorferi индукује аутоимунску реакцију која се наставља и након елиминације
спирохета из зглоба, вероватно због присуства бактеријских антигена који су унакрсно
реактивни са хуманим протеинима. Међутим, нема доказа да су ови симптоми последица
перзистентне инфекције B. burgdorferi. Тако, продужена антибиотска терапија је
медицински неоправдана, и у ствари, ове пацијенте може да изложи ризику који прати
свако продужено лечење антибиотицима.

Дијагноза
9
 Обично је тешко визуализовати спирохете у хистолошким исечцима због малог
броја спирохета присутних у току активне инфекције. Иако је могуће открити ДНК B.
burgdorferi у ткиву биоптата на неким захваћеним местима (зглобовима), ови тестови из
техничких разлога имају ограничену осетљивост и специфичност. Детекција спирохета
ДНК у ткивима је недовољна да се постави дефинитивна дијагноза активне болести.
Уместо тога, дијагноза Лајмска болести се заснива пре свега на идентификацији
клиничких карактеристика, а нарочито erythema migrans.
У случајевима, када присуство клиничких манифестација указује на Лајмску
болест, серолошки тест (ELISA) којим се открива анти- B. burgdorferi антитела може да
послужи за потврду дијагнозе. После првих неколико недеља од инфекције, посебно ако
се спирохета шири, већина оболелих особа је серопозитивна. Међутим, чак и ови
серолошки тестови имају своја ограничења, па тумачење захтева одређено искуство и
вештину.

Лечење

У 1. или 2. стадијуму болести, трајање терапије је углавном 2. до 4. недеље. B.

burgdorferi је умерено осетљива на пеницилин. Сходно томе, доксициклин се најчешће
користи у лечењу одраслих, док амоксицилин је примарно лек избора у лечењу деце.
Пацијенти са артритисом, у касној фази Лајмске болести, обично добро реагују на оралну
терапију доксициклином или амоксицилином, у периоду више од 4 недеље. Две до четири
недеље интравенске терапије је генерално потребно за лечење оболелих од Лајмског
менингитиса и у ову сврху се најчешће користе лекови треће генерације цефалоспорина
(нпр. цефтриаксон или цефотаксим). Цефтриаксон се користи и за лечење оболелих од
миокардитиса. Када симптоми почну да се повлаче, лечење се завршава са оралним
антибиотицима.

Превенција
Обзиром на потенцијалне потешкоће у постављању ране дијагнозе Лајмске
болести, превенција инфекције је нарочито важна. Тренутно, најбољи савет за спречавање
болести је понашање људи: потребно је да се минимализује шанса уједа крпеља и зато се
саветује ношење дугих панталона које треба увући у чарапе, као и коришћење репелената
у ендемским подручјима, нарочито у пролеће и лето. Као што је описано, уклањањем
Ixodes крпеља, у прва 2 дана исхране, могуће је да се спречи преношење спирохета.

CHLAMYDIAE: ГЕНИТАЛНЕ, ОКУЛАРНЕ И РЕСПИРАТОРНЕ

ИНФЕКЦИЈЕ
10
 Род Chlamydia обухвата облигатно интрацелуларне Gram-негативне бактерије које
не могу да се гаје на вештачким подлогама већ искључиво у еукариотским ћелијама.
Примећено је да су хламидије стекле неколико гена еукариота које немају друге бактерије.
Хламидије су распрострањене код људи, животиња и птица и у уравнотеженом су односу
са својим домаћином. Ове бактерије се често називају "притајени" патогени. Иако
изазивају бројна тешка обољења са компликацијама која су вероватно посредована
имунским механизмима, ове бактерије имају изузетну способност да избегну имунски
одговор домаћина.

Oпште карактеристике Chlamydia

Рeд Chlamydiales обухвата широк спектар патогених бактерија са јединственим

двофазним развојним циклусом у еукариотским ћелијама. Овај ред садржи једну породицу
Chlamydiaceae, један род Chlamydia, а две врстe C. trachomatis и C. pneumoniae.
Chlamydiae су мале величине (0.25- 0.8 µm у пречнику) у поређењу са типичним
бактеријамa , као што je Escherichia coli (1 µm) и имају мале хромозомe величинe од 1.0 до
1.2 мегабаза. Chlamydiae су Gram-негативне бактерије и поседују спољашњу мембрану
која садржи липополисахарид, као и цитоплазматску мембрану. Иако присуство
пептидогликана (муреина) у ћелијском зиду није потврђено приликом изолације и
идентификације, Chlamydiae су осетљиве на β-лактамске антибиотике и поседују све гене
за синтезу муреина и протеина који везују пеницилин. На препарату који је припремљен
техником смрзавања и ломљења (енгл. freeze-fracture) електронским микроскопирањем
може се видети слој, локализован одмах испод спољашње мембране, чија је структура
аналогна пептидогликану.
Chlamydiae су облигатно интрацелуларне бактерије које паразитирају на
епителним ћелијама и користе хранљиве материје домаћина. Ове бактерије су
ауксотрофичне тј. не могу да синтетишу неколико аминокиселина, као и три од четири
нуклеозид трифосфата због чега користе АТP (енгл. Аdenosine ТriPhosphate) ћелија
домаћина па се зову и "енергетски паразити". Показано је да хламидије могу да произведу
ограничену количину АТP процесом гликолизе, али њихов геном садржи два одвојена
локуса за производњу АТP/АDP (енгл. Аdenosine DiPhosphate) која су транслоцирана тако
да хламидије преузимају АТP од домаћина како би обезбедиле довољну количину за
њихове синтетске и метаболичке потребе.

Епидемиолошке карактеристике

C. trachomatis и C. pneumoniae су један од најчешћих изазивача бактеријских

болести код људи, и то у развијеним земљама и у земљама у развоју. C. trachomatis
сероваријанта D-K је водећи бактеријски узрочник полно преносивих болести. У
последње време стопа хламидијалних инфекција код жена је повећан око пет пута.
Могући разлози за ово повећање су појачани скрининг и повећано коришћење

11
молекулских техника у идентификацији хламидија. Процењује се да је C. trachomatis
одговорна за око једну половину свих случајева пелвичне инфламациjске болести.
Lymphogranuloma venerum биотип (LGV, сероваријанте L1-L3) генетски сличан
C. trachomatis сероваријантама D-K, такође изазива полно преносиву болест али са
различитим клиничким манифестацијама. LGV изазива инвазивну болест првенствено
лимфних чворова и то у Африци, Азији, Индији и Јужној Америци. Ова болест се јављала
спорадично у Северној Америци и Европи до 2004. г. када је регистрована епидемија LGV
код мушкараца који су били у сексуалном контакту са мушкарцима у Холандији.
Дијагноза је била отежана обзиром на чињеницу да су симптоми болести који су најчешће
удружени са LGV (тј. ингвинална аденопатија) били ретки. Код већине пацијената били су
присутни симптоми проктитиса, крварење, пурулентни садржај и затвор. Већина оболелих
је била коинфицирана са HIV-ом, а код готово половине је претходно дијагностикован
сифилис.
Трахом, изазван C. trachomatis серовараријантом А-С, је очна болест која је водећи
узрок оштећења вида на глобалном нивоу. Дистрибуција је широм света, а болест се
углавном јавља у сиромашним заједницама и то у тропским крајевима. Области без
чистих извора воде, са лошом хигијеном, и са пренасељеним условима живота су у
највећем ризику. Више од 50 милиона људи је инфицирано, а услед инфекције између 3 и
10 милиона људи су слепи. Активни трахом карактерише присуство лимфоидних
фоликула у конјунктивама. Слепило се јавља углавном код одраслих особа што је резултат
формирања ожиљног ткива у конјунктивама који између осталог изазива абразију корнее.
C. pneumoniae је идентификована 1989.г. као узрочник "шетајуће" пнеумоније
ендемских размера. Поред респираторних болести и њеног доприноса у астми,
вијабилна C. pneumoniae је директно изолована у моноцитима, пенастим ћелијама и
глаткомишићним ћелијама у атеросклеротичним лезијама код људи. Претпоставља се да је
укључена у погоршању хроничног запаљењског процеса у склопу атерогенезе и обољења
коронарних артерија.
Најчешћа хламидијална зооноза код људи је изазвана случајним преносом C.
psittaci. Пситакоза је откривена још 1879.г. и примарно ова болест је у вези са
власништвом или негом егзотичних птица, као што су папагаји. Могуће су и инфекције
пореклом из других пернатих животиња, као што су ћурке и голубови. Пситакоза је
професионална болест запослених у зоолошким вртовима и зоо-бутицима, као и
узгајивача живине и фармера. Пренос са човека на човека је редак, али је могућ.
Инфекције изазване C. аbortus представљају велики економски проблем узгајивача
оваца и јагњади. Иако ове инфекције код људи су изузетно ретке, постоје извештаји о
абортусу трудница и то женских фармера који помажу у јагњењу. C. felis је чест узрок
конјунктивитиса код мачака, а нарочито мачића, а у последњих неколико година је и
узрок конјунктивитиса и атипичне упале плућа код људи који су у честом и блиском
контакту са мачкама.

Улазно место

12
 Chlamydia spp. се преноси директним контактом са слузницом или кроз абразије на
кожи, сексуалним контактом или директном инокулацијом у око, у случају трахома или
неонаталног конјунктивитиса. Главне врсте које су рекласификоване у врсту
Chlamydophila spp. (C. pneumoniae и C. psittaci) се обично преносе респираторним путем
(нпр. респираторним капљицама или аеросолом).

Ширење и умножавање

Раст хламидија у циљним епителним ћелијама се одликује јединственим развојним

циклусом. Хламидије су присутне у два облика који су обавезни за настанак инфекције и
болести: инфективна, екстрацелуларна форма која се зове елементарно тело (EB, енгл.
Elementary Body) и неинфективна али метаболички активна, интрацелуларна форма која се
зове ретикуларно тело (RB, енгл. Reticulate Body). Инфекција се покреће адхезијом EBs
за апикалну површину епителних ћелија конјунктива, респираторног,
гастроинтестиналног или урогениталног система, а затим следи њихов улазак процесом
ендоцитозе која је посредована рецептором. Ендоцитне вакуоле са EBs избегавају
фузију са лизозомом и транпортују се кроз микротубуле до пери-Голџијевог региона.
Затим се EBs трансформишу у RBs, тада хромозом постаје транскрипционо активан, а
метаболички раст и бинарна физија омогућавају стварање потомства. Како се број RBs
повећава, вакуола са хламидијама расте и при томе преузима и модификује
сфингомијелин и глицеролфосфолипид из Голџијевог апарата ћелије домаћина. На тај
начин мембрана вакуола се проширује и формира се велика инклузија која може да
прими око 200 до 1.000 потомака; ова стратегија стицања маркера ћелија домаћина током
формирања инклузије такође представља известан степен мимикрије хламидија. Вакуоле
које садрже RB C. pneumoniae и C. psittaci се развијају самостално и формирају бројне
инклузије у инфицираној ћелији.
RBs су осмотски осетљиви и не могу да преживе изван инклузија нити се могу
везати за епителне ћелије. Дакле, да би окончале инфективни процес, RBs, пре напуштања
инфициране ћелије, треба да сазре у инфективна EBs. Сигнал за ову конверзију може бити
одвајање од мембране инклузије испуњене RBs. Формирају се бројне дисулфидне везе, а
унакрсно повезивање главних протеина спољашње мембране омогућава ригидност и
стабилност EBs што је неопходно за њихов боравак у екстрацелуларној средини све док не
инфицирају друге осетљиве ћелије епитела. Мембрана инклузије се онда спаја са
мембраном цитоплазме при чему се ослобођају хламидије или ћелија домаћина услед
губитка хранљивих материја и енергије лизира па се из ње ослобођају хламидије.
Потомство C. trachomatis се ослобађа на апикалној површини епителних ћелија и онда се
шире каналикуларно до горњих делова гениталног система, док се инвазивне LGV
сероваријанте ослобађају на базалном делу епителних ћелија, у субмукозу, одакле се шире
ка регионалним лимфним чворовима. Овај развојни циклус траје 2 до 3 дана, у зависности
од врсте.

Процес репликације хламидија захтева аминокиселине, као што су цистеин и

триптофан. Лишавање хламидија ових киселина (што је резултат деловања инерферона-γ
13
који активира ензим сисара којим се катаболизује L-триптофан) зауставља њихов раст и
резултира перзистентном инфекцијом и хламидије лишене ових киселина остају у
латентном стању. Ово латентно стање хламидија се прекида и оне почињу да се деле онда
када им неопходне киселине поново постану доступне. Тако, излагање ћелија
инфицираних хламидијама IFN-γ in vitro, узрокује стање познато као перзистенција RB.
Ово перзистентно стање се одликује морфолошки увећаним, измењеним RBs који су
транскрипционо активни, али показују мањи степен метаболичке активности. Хромозом
може да се репликује и раздвоји, али транскрипција неких гена је заустављена што
резултира смањеном синтезом инфективних EBs. Активирани CD4+ и CD8+ Т лимфоцити
могу да секретују IFN-γ у одговору на инфекцију што инхибира репликацију хламидија и
уводи их у перзистентно стање. Овакви "перзистентни" облици не могу да се визуализују
у инфицираном ткиву животињама или људи, а могућ је и негативан налаз у култури што
указује на низак ниво репликације хламидија које се тешко детектују релативно
неосетљивим методама. Било да су присутне у "перзистентном" нерепликујућем стању
(које повремено може да се реактивира) или показују константно низак ниво репликације,
један од ових стања може да промовише низак степен хроничне инфламације што за
последицу има дуготрајне секвеле.

Оштећења ткива

C. trachomatis сероваријанте А-К иницијално инфицирају и расту у епителним

ћелијама слузнице ока и гениталног система; резидентни макрофаги и дендритске ћелије
су такође изложени ослобођеним EBs, али у довољној мери ове ћелије не подржавају
бактеријски развој. Инфламацијски медијатори и хемокини синтетисани у инфицираним
епителним ћелијама служе као почетни окидач за инфлукс леукоцита, укључујући
неутрофиле, NK ћелије, дендритске ћелије, моноците и лимфоците. Активиран Т-ћелијски
имунски одговор игра заштитну улогу у одбрани од инфекције хламидијама. У активним
местима инфекције индукује се инфилтрација лимфоцита, плазмоцита и макрофага. Затим
се развијају лимфни фоликули који садрже макрофаге, Т- и В- лимфоците. Хронична
инфламација узрокује некрозу епителних ћелија, пролиферацију фибробласта и
евентуално формирање ожиљног ткива. Тешке секвеле инфекција изазваних C. trachomatis
су последица имунског одговора домаћина.
Клинички, рана фаза гениталних инфекција изазваних C. trachomatis,
сероваријантама D-K је или дискретна или је потпуно асимптоматска. Стога, већина
оболелих се не лечи што утиче на високу преваленцу инфекције. Код жена, ендоцервикс је
некада црвен са мукоидним ексудатом који је мање пурулентан у односу на ексудат код
гонококне инфекције. Код мушкараца, може да се јави оскудан мукоидни ексудат из
уретре. У зависности од сексуалног понашања и хигијене, слузница ректума и ока може
бити инфицирана и код мушкараца и код жена. C. trachomatis, сероваријанте D-K, нису
инвазивне, и не пенетрирају нити инвадирају субмукозу већ остају на луминалној
површини епитела, а одатле се шире асцедентно у урогениталном систему. Код жена,
инфекција се шири из цервикса (цервицитис) на ендометријум (ендометритис), а затим
14
на јајовод (салпингитис), и евентуално у перитонеум. Код мушкараца, бактерије са
уретре (у току уретритиса) могу да евентуално колонизују епидидимис (и да изазову
епидидимитис) и простату (и да изазову простатитис), а ретко тестисе. Претпоставља се
да хронични епидидимитис изазван хламидијама утиче на оклузију тубе и резултира
стерилитетом услед азоспермије. Код око 1% мушкараца са хламидијалним уретритисом
се развија акутни асептични артритис вероватно имунске етиологије. Једна трећина
оболелих има Рејтеров синдром (артритис, уретритис и конјунктивитис) и већина поседује
алел HLA- B27.
У развијеним земљама, урогениталне сероваријанте (D-K) су један од најчешћих
узрочника негонороичног уретритиса. У земљама у развоју, C. trachomatis често изазива
постгонококни уретритис који се дешава када постоји коинфекција N. gonnrohoeae и C.
trachomatis при чему је гонококна инфекција излечена применом одговарајућих
антибиотика али не и хламидијална инфекција уретре.
Хроничне инфекције, као и поновљене реинфекције могу да узрокују тешке секвеле
болести, као што су стерилитет и пелвична инфламацијска болест. Ова оштећења ткива
су генерално иреверзибилна, а код жена постоји ризик за развој ектопичне трудноће.
У току рођења, новорођенче при проласку кроз инфицирани вагинални канал мајке
може да се инфицира тако што EBs доспевају у очи, уши, нос и у уста што има за
последицу конјунктивитис, као и пнеумонију са хроничним и упорним кашљем без
визинга. Симптоми упале плућа се развијају између 4. и 11. недеље старости. Већина
новорођенчади су умерено болесна и афебрилна. Физички налаз указује на тахипнеју без
визинга. Код око 50% оболелих новорођенчади се јавља конјунктивитис. Студијска
анализа малог броја деце која су у детињству имала пнеумонију изазвану C. trachomatis,
указује на повећану преваленцу хроничног кашља и абнормалне функције плућа у
поређењу са одговарајућом контролом.
Инвазивне LGV сероваријанте C. trachomatis могу да уђу кроз микролезије на кожи
и индикују дискретну гениталну папулу или улцерацију која подсећа на херпетични улкус.
Ове гениталне улцерације су праћене регионалном лимфоденопатијом. LGV могу да
узрокују и улцерације ректума, крварење и бол. Гениталне лезије изазване LGV тешко се
разликују од других улцерозних полно преносивих болести, као што су сифилис,
генитални херпес и меки шанкр. Компликације нелеченог LGV су улцерације спољашњих
гениталија и лимфна опструкција која узрокује елефантијазу гениталија.
C. pneumoniae је чест узрочник атипичне пнеумоније која је праћена хроничном
инфламацијом. EBs C. pneumoniae су присутна у респираторном секрету. Код здравих и
одраслих особа, ове респираторне инфекције су обично благе или асимптоматске, а
симптоми се често клинички не разликују од оних који су изазвани Mycoplasma-ом
pneumoniae. Клиничке манифестације су фарингитис, ларингитис, бронхитис, синузитис,
запаљење средњег уха или пнеумонија, у трајању од неколико недеља. Велики број
епидемиолошких и клиничких студија указују на удруженост инфекције изазване C.
pneumoniae са развојем и егзацербацијама астме. Претпоставља се да неадекватна или
одложена елиминација патогена може подстаћи благ хронични имунски одговор који
погоршава астму.

15
 C. pneumoniae инфицира и умножава се у ћелијама домаћина ширег спектра,
укључујући епителне и ендотелне ћелије, моноците, макрофаге, лимфоците и ћелије које
учествују у атерогенези. Обзиром на способност да расте у различитим ћелијама, C.
pneumoniae се дистрибуира из плућа у циркулацију. Претпоставља се да C. pneumoniae
диприноси развоју болести коронарних артерија на шта указују неколико доказа: 1) код
одраслих са коронарним болестима присутан је висок титар антитела специфичних за C.
pneumoniae; 2) ове хламидије су директно изоловане из атеросклеротичних лезија; 3) ове
бактерије стимулишу запаљенске процесе у атеросклерози; 4) у анималним моделима C.
pneumoniae може да промовише развој коронарних лезија.
C. trachomatis сероваријанте К-С. и C. pneumoniae су сличне и изазивају почетну
инфекцију која је често блага или асимптоматска. Ове хламидије могу да индукују и
дуготрајне хроничне инфекције. Супротно, инвазивни, лимфотропни полно преносиви
LGV биотип C. trachomatis и узрочници хламидијалне зоонозе животиња генерално
изазивају акутне болести, понекад и са смртним исходом.
Код људи, удисањем C. psittaci присутне у фекалним екскретима болесних птица
развија се болест слична грипу, која брзо напредује до тешке упале плућа. Ретко, ова
инфекција може узроковати хепатитис, ендокардитис и/или енцефалитис. Труднице које
на фарми помажу при рађању јагњади су у ризику од инфекције C. abortus која може
изазвати побачај, бубрежну инсуфицијенцију, дисеминовану интраваскуларну коагулацију
или смрт.

Дијагноза

Методе антигенске детекције, било директном флуоресценцијом или

ензимоимунохемијском техником се још увек користе у неким клиничким студијама.
Технике амплификације нуклеинских киселина, као што је PCR користе за детекцију и
скрининг C. trachomatis. Предност ових тестова је то што се узорци (нпр. урин у коме су
инфициране епителне ћелије) могу добити неинвазивном процедуром.
Пошто су ове бактерије унутар епителних ћелија, одговарајући узорак се добија
ротирањем бриса на оболелој слузници епитела. Код сумње на гениталну инфекцију C.
trachomatis, код жена, цервикални ексудат се добија брисом ендоцервикса на
сквамоцелуларном споју. Овако добијени узорак се тестира на присуство и хламидија и N.
gonorrhoeae. Такође, код мушкараца, вишак ексудата се накупља на брису или се узорци
могу добити убацивањем бриса 3 до 4 cm у уретру са ротацијом, мада се ова инвазивна
процедура ретко изводи.
Култивација и имунофлуоресцентна микроскопија се раде у неким лабораторијама.

Лечење и превенција

16
 Антимикробна терапија инфекције хламидијама подразумева примену оних лекова
који одлично пенетрирају у ткива. Уз то, неопходно је и да се бактерицидна концентрација
лекова одржи дужи временски период због спорог раста и перзистентне природе
хламидија. Особама са инфекцијом C. trachomatis, серовараријантом А-К, се прописују
азитромицин и доксициклин (у више доза) дуже од 7 дана; код трудница и деце код којих
је контраиндикован доксициклин, еритромицин је алтернативни лек. Обзиром на
полуживот, азитромицин се даје у једној великој дози тако да се бактериостатски ниво у
инфицираном ткиву одржава неколико дана. Лечење LGV подразумева примену
доксициклина или еритромицина 21 дан. Тестирају се и сексуални партнери оболелих, а
лече се само они који су имали сексуални контакт са оболелим током 60 дана пре
постављања дијагнозе хламидијалне инфекције или појаве симптома. Данас се сматра да
треба лечити сексуалне партнере чак и ако је време последњег сексуалног контакта био
дужи од 60 дана пре постављања дијагнозе.
Код оболелих код којих се сумња на пнеумонију изазвану C. pneumoniae,
доксициклин је лек избора, осим код деце млађе од 9 година и код трудница. Лечење треба
наставити најмање 10 до 14 дана и после успостављања афебрилног стања. Ако симптоми
потрају, друга линија лекова је обично ефикасна. Алтернативни лекови који се укључују
су азитромицин или кларитромицин 7 до 10 дана.
Развој вакцина је нарочито важан у превенцији хламидијалних инфекција. Бројне
студије указују на то да имунски одговор посредован Тh1 лимфоцитима фаворизује
резолуцију инфекције и успостављање заштитног имунитета. Код жена са хламидијалном
гениталном инфекцијом и код пацијената са трахомом, слаб Тh1 одговор је у вези са
повећаним ризиком од инфекције и болести. Пошто имунски одговор на инфекцију
изазива ткивна оштећења, да би се спречило ово оштећење ткива потребан је оптималан
Тh1 одговор, то јест, онај одговор који је довољан да елиминише инфекцију али да не
промовише непрекидни инфлукс ћелија и производњу медијатора запаљења који су
потенцијално штетни за ткиво. Код особа са хламидијалном инфекцијом, синтетише се и
широк спектар специфичних антитела, а одређена антитела могу да ограниче ширење
инфективних EBs. Међутим, резултати неких студија указују на то да је заштитни
хуморални имуног одговор који је специфичан за одређени сој краткотрајан. Висок титар
антитела у серуму одражава повећану изложеност хламидијама и удружен је са
компликацијама хламидијалних болести. Сматра се да би вакцина која фаворизује Т-
ћелијски имунски одговор имала велики успех у превенцији хламидијалних инфекција.

MYCOPLASMAЕ

17
 Mycoplasmaе и Ureaplasmae припадају класи Mollicutes и представљају веома
различиту групу бактерија којa нема ћелијски зид, а има цитоплазматску мембрану и за
раст захтева стероле. Већина ових бактерија улази у састав нормалне флоре људи. Једна
врста често изазива трахеобронхитис и пнеумонију, док друга врста изазива инфекције
урогениталног тракта код одраслих, као и инфекције дисајних путева и централног
нервног система код новорођенчади. Ове бактерије су обично осетљиве на антибиотике
широког спектра који спречавају њихове функције осим синтезу ћелијског зида. Међутим,
примећено је да после антибиотске терапије Mycoplasma перзистира и да у последње
време све чешће стиче резистенцију на антибиотике.
Mycoplasma pneumoniae је чест узрочник упале плућа код деце и младих одраслих
особа. Ова болест обично не почиње нагло и има блажи ток у односу на пнеумококону
пнеумонију. Раније непрецизан термин "ходајућа пнеумонија" (енгл. "walking pneumonia")
је коришћен за микоплазматску инфекцију плућа. Повремено, код здравих и
имунодефицијентних особа могу се јавити прилично тешке форме обољења. Главобоља и
кашаљ су упадљиве клиничке манифестације. Пнеумонија изазвана овом микоплазмом се
означава и као примарна атипична пнеумонија која се разликује од "типичних" случајева
лобарне пнеумоније (узроковане пнеумококом). Примећено је и да оболели од типичне
пнеумоније добро реагују на пеницилин, док оболели од атипичне пнеумоније не.

Патогени: Микоплазме и Уреаплазме (класа Mollicutes)

Микоплазме имају неколико карактеристика:

 најмање су прокариоте, способне да расту у медијуму, мада високо пробирљива
природа и веома спор раст неких патогених врста, посебно Mycoplasma-е genitalium
и M. pneumoniae, смањују успешност култивације. Због тога предност имају друге
методе лабораторијске детекције, као што су серолошки тестови и PCR.
 за разлику од других бактерија, микоплазме немају ригидан ћелијски зид (немају
муреин) и због тога могу да имају разне облике. Ова карактеристика има важне
импликације у антибиотској терапији, јер најчешће коришћени антибиотици
(посебно β-лактами) који инхибирају синтезу муреина су неефикасни против
микоплазми.
 њихова ћелијска мембрана садржи стероле. Током култивације како би се
стимулисао њихов раст потребан је стерол у медијуму који се обезбеђује
додавањем серума.

Врсте Mycoplasma и Ureaplasma су способне да узрокују болести код многих

животиња, биљака и инсеката. Међу врстама за које су људи примарни домаћин, неке
бактерије изазивају значајне болести код људи, док су друге коменсали и насељавају
респираторни или урогенитални систем. M. pneumoniae је чест узрочник респираторних
инфекција, M. genitalium генитоуринарних инфекција, а M. hominis изазива различите
инфекције урогениталног система и зглобова, као и менингитис код новорођенчади.
18
Ureaplasma urealiticum и U. parvum такође могу инфицирати генитоуринарни систем и
могу бити укључени у превремени порођај, као и у инфекције респираторног и централног
нервног система код новорођенчади. M. fermentans је удружен са широким спектром
патолошких процеса, укључујући секундарне компликације код имунодефицијентних
особа, мада ова удруженост није у потпуности јасна. Претпоставља се да M. fermentans и
M. penetrans допринесе различитим процесима као што су прогресија AIDS-а, синдром
хроничног умора и малигнa трансформацијa, али убедљив доказ за ову удруженост
недостаје. Док је већина инфекција изазване микоплазмама и уреаплазмама ограничена на
слузницу респираторног или урогениталног система, особе са конгениталном
дефицијенцијом антитела и са другим имунским поремећајима су у ризику за настанак
инвазивних системских инфекција изазваних различитим хуманим микоплазмама и
повремено микоплазмама нехуманог порекла. Друге врсте микоплазми се најчешће могу
наћи као део нормалне флоре људи и нису удружене са болешћу.
Многе врсте Mycoplasma и Ureaplasma могу се узгајати у лабораторији, у
специјалним медијумима који садрже стероле и друге факторе раста. M. pneumoniae расте
споро, потребно је неколико недеља да колоније ове бактерије постану евидентне.
Колоније су много мање од већине бактерија и захтевају стероскопски (енгл.dissecting)
микроскоп за њихову 3D визуализацију. Неке врсте, као што је M. hominis расте у року од
2 до 3 дана и има густ центар који колонијама даје изглед "јаје на око". M. hominis понекад
може да се гаји и на крвном агару. Међутим, ова бактерија се често не детектује,
вероватно због својих релативно малих колонија. Ureaplasma расте у року од 1 до 2 дана у
специјалном медијуму или агару који садрже уреу (метаболички супстрат).

MYCOPLASMA PNEUMONIAE

Епидемиолошке карактеристике и улазно место

Инфицирани људи представљају једини познати резервоар M. pneumoniae. Људи се

инфицирају при контакту са респираторним секретима инфициране особе. Као и код
пнеумокока, пролонгирана асимптоматска колонизација M. pneumoniae може се јавити чак
и после одговарајуће антибиотске терапије. У неким случајевима, извор инфекције није
препознат јер је типична инфекција M. pneumoniae блага, али је ова инфекција у извесној
мери контагиозна. Случајеви ширења инфекције унутар породица и стамбених
институција су документовани, неки са интервалима од 2 до 3 недеље између случајева.
Особе свих узраста, укључујући и бебе и старије особе могу да развију респираторне
инфекције изазване M. pneumoniae.
Инфекција изазвана M. pneumoniae започиње везивањем бактерије за респираторни
епител. M. pneumoniae поседује јединствену терминалну структуру која служи за
везивање. Специјализовани адхезин и акцесорни протеини адхеренције су део органела
које посредују у везивању, а локализоване су на врху бактерије и помажу бактерији да се
веже за угљенохидратне рецепторе на респираторном епителу. Моноклонска антитела
специфична за адхезивне протеине инхибирају везивање M. pneumoniae. Такође, постоје
19
алтернативни путеви адхеренције за фибронектин и сурфактант протеин А који додатно
омогућују колонизацију микоплазми. Интрацелуларна локализација M. pneumoniae може
олакшати успостављање хроничних инфекција, као и избегавање имунског одговора
домаћина.

Ширење, умножавање и оштећења ткива

Патогенеза инфекције M. pneumoniae се значајно разликује од других облика

пнеумоније изазваних пнеумококом или L.pneumophila-ом, и њено деловање углавном је
ограничено на слузницу дисајних путева.
У експериментално инфицираним културама ћелија трахеалног порекла, бактерије
насељавају површину слузница, при чему је терминална структура бактерија у контакту са
епителом. У овом моделу, цилијарна функција је оштећена и примећена су ткивна
оштећена, вероватно као последица локалног деловања токсичних супстанци. Код ових
бактерија је недавно идентификован токсин (CARDS, енгл. Community-Acquired
Respiratory Distress Syndrome) који показује сличности са пертусис токсином.
Претпоставља се да овај токсин игра улогу у оштећењу респираторног епитела и ремети
цилијарну активност. У анималним моделима, показано је да CARDS токсин самостално
изазива вакуолизацију и да убија бронхијални епител. CARDS токсин и друге
микоплазматске компоненте могу индуковати синтезу цитокина и других
проинфламацијских медијатора. Инфламацију карактеришу периваскуларна и
перибронхијална инфилтрација мононуклеарних леукоцита са неколико неутрофила. Ова
инфекција може изазвати хронично оштећење плућа и смањује плућну функцију што за
последицу има визинг, астму и друге реактивне болести дисајних путева. Неке
имунодефицијентне особе са микоплазматском инфекцијом немају видљиве плућне
инфилтрате што сугерише на то да имунски одговор игра значајну улогу у патогенези
болести.
Клиничке манифестације инфекција изазваних M. pneumoniae генерално су
ограничене на респираторни систем, али и други системи могу повремено да буду
захваћени. Хемолитичка анемија може бити изазвана антителима чија је синтеза
стимулисана микоплазматском инфекцијом. Молекули IgМ се везују за еритроците, а на
смањеној температури аглутинишу еритроците. Ова антитела се зову хладни
хемаглутинини, а детектују се код око 50% тешких микоплазматских инфекција. Само
мали број оболелих са хладним хемаглутининима узрокују клинички значајну хемолизу.
Разлог што инфекција M. pneumoniae стимулише производњу хладних хемаглутинина је
вероватно резултат молекулске мимикрије због присуства антигена микоплазме који су
слични протеинима сисара што покреће аутоимунску реакцију. Карактеристичне клиничке
манифестације микоплазматске инфекције су упаљено ждрело и упоран кашаљ који су
резултат оштећења епитела респираторног система овим бактеријама. Дуже време, болест
се манифестује као трахеобронхитис, запаљење великих дисајних путева, а код неких
особа прогредира у пнеумонију. Инфилтрирати мононуклеарних ћелија окружују
инфициране бронхије и бронхиоле, али нема доказа да су присутни и у алвеолама плућа.

20
Бронхопнеумонија је чешћа него у лобарном процесу пнеумоније који се обично среће
код пнеумококне инфекције.
Екстрапулмонална компликација инфекције M. pneumoniae је енцефалитис. Код
неких особа се развија осип познат као eritema multiforme, бубрежна и срчана обољења
или артритис. Ове манифестације се понекад јављају и то услед директног ширења
бактерија и деловања CARDS токсина у удаљена места, или услед системске запаљенске
реакције домаћина у одговору на ове бактерије. Претпоставља се да је CARDS токсин
потенцијални медијатор метаболичких поремећаја, цитотоксичности и оштећења ткива у
дисталним дисајним путевима.

Дијагноза

Култивација M. pneumoniae из узорака траје неколико недеља и захтева посебне

медијуме, али често не успева. Сходно томе, на микоплазматску пнеумонију обично се
сумња на основу клиничких карактеристика, а дијагноза се потврђује серолошким
тестовима и/или PCR тестом. Повећање концентрације IgМ специфичних за M.
pneumoniae може да се јави након 1. недеље болести што сугерише на присуство
инфекције. Међутим код неких особа, IgМ могу перзистирати дужи временски период
после иницијалне инфекције. PCR тест који детектује присуство ДНК M. pneumoniae у
једном узорку су раније позитивни него серолошки тестови. Међутим, PCR је скупа
метода и тренутно је доступна само у референтним лабораторијама.
За разлику од пнеумококне пнеумоније, продукција спутума код M. pneumoniae
инфекције је ретка и испљувак је непурулентан. У периферној крви обично не постоји
леукоцитоза и значајно повећање незрелих леукоцита што је својствено пнеумококној
инфекцији.

Лечење и превенција

Лечење макролидима, тетрациклинима или хинолонима је обично ефикасно, иако

је регистрована перзистенција микоплазми након завршетка антибиотске терапије. Док су
се макролиди сматрали првом линијом терапије, у току протекле деценије, све док нису
добијени извештаји из азијских земаља, као и из Европе и САД који указују на то да су
инфекције M. pneumoniae високо резистентне на еритромицин и друге лекове из класе
макролида. Ова резистенција је клинички значајна, мада микоплазме нису резистентне на
флуорохинолоне и тетрациклине. Не постоји вакцина против микоплазматских инфекција.

21
 ГЕНИТАЛНЕ МИКОПЛАЗМЕ

M. genitalium је важан узрочник нехламидијалног, негонококног уретритиса код

мушкараца и директно је удружен са цервицитисом, ендометритисом и пелвичном
инфламацијском болешћу код жена. Такође, ова микоплазма је изолована, заједно са M.
pneumoniae из синовијалне и респираторне течности код оболелих. И M. pneumoniae и M.
genitalium имају заједничке биолошке карактеристике, као што су органеле на врху које
посредују у везивању, адхезини и адхерентни акцесорски протеини. Такође, M. genitalium
се може визуализовати ектрацелуларно и интрацелуларно у ћелијама вагине. Микоплазме
су способне да инвадирају ћелије, перзистирају и репликују се дужи временски период уз
високу вероватноћу трансмисије сексуалним контактом.
U. urealiticum, U. parvum и M. hominis су део флоре урогениталног система, а
нарочито код сексуално активних људи. Најчешће изазивају асимптоматску инфекцију.
Преносе се сексуалним контактом и вертикално са мајке на новорођенче, током трудноће
и порођаја. Постоје јасни докази да U. urealiticum изазива негонокони уретритис код
мушкараца.
M. hominis и врсте Ureaplasma могу изазвати хориоамнионитис (упалу мембране
фетуса) и постпартални ендометритис. Интраутерина инфекција изазвана уреаплазмама је
удружена са превременим порођајем. Неколико студија је показало да уреаплазме могу
изазвати конгениталну пнеумонију и удружене су са хроничним болестима плућа код
превремено рођене деце са малом телесном тежином на рођењу. M. hominis и врста
Ureaplasma су изоловани из ликвора новорођенчади са менингитисом.
Култивација коришћењем специјалних медијума је корисна за брзо растуће M.
hominis и врсте Ureaplasma. PCR је неопходан за детекцију изузетно споро растуће и
пробирљиве M. genitalium. У лечењу гениталних микоплазми користе се макролиди,
линкозамиди, тетрациклини и хинолони. Резистенција на тетрациклин може се развити у
више од 50% клиничких изолата M. hominis и врсте Ureaplasma. M. hominis је резистентна
на многе лекове из класе макролидна, укључујући еритромицин и азитромицин, али је
осетљива на клиндамицин. Супротно важи за врсту Ureaplasma. M. genitalium је обично
осетљива на макролиде и тетрациклине, али је документовано и неуспешно лечење.
Хинолони су генерално активни против свих гениталних микоплазми, али се повремено
документује и резистенција.

22
 RICKETTSIAE: ПЕГАВИ ТИФУС

Род Rickettsia обухвата велики број бактерија које могу да расту само унутар
еукариотских ћелија. Поред хламидија, рикеције су главне медицински важне облигатно
интрацелуларне бактерије. Већина рикециоза су зоонозе, а ове инфекције се преносе са
животиња на људе и шире се углавном путем вектора (крпељи, гриње, буве, ваши и
гњиде). Пегави тифус Стеновитих планина је тешко и по живот опасно обољење. Као и
многе друге врсте рикеција, узрочник инвадира васкуларне ендотелне ћелије што за
последицу има генерализовано оштећење крвних судова. Друге рикециозе су Q грозница
(често се манифестује као пнеумонија), хумана моноцитотропна ехрлихиоза и хумана
гранулоцитотропна анаплазмоза (код обе рикециозе инфицирани су леукоцити и
праћене су тромбоцитопенијом).
Класична рикециоза, епидемијски тифус, је у историји био један од најзначајнијих
заразних обољења услед својих разарајућих ефеката на здравље људи, а нарочито због
његовог утицаја на исход већине европских ратова. Током и непосредно после Другог
светског рата и руске револуције, 30 милиона људи је оболело од тифуса, а од којих је 3
милиона умрло. Вашка тела преноси Rickettsia-у provazekii на људе, при чему се узрочних
депонује у измету вашке на кожи човека. Са открићем ефикасних инсектицида,
трансмисија епидемијског тифуса је прекинута и увелико је смањена учесталост овог
обољења.
Најчешћа рикециоза у САД-у је пегави тифус Стеновитих планина. Ова болест
може да буде изузетно тешка и ако се не лечи стопа смртности је око 20%. Пошто ова
болест добро реагује на одређене антибиотике, а нарочито у раним фазама, брза дијагноза
је од суштинског значаја. Група шарених грозница и група пегавог тифуса се одликују
дисеминованом васкуларном инфекцијом. Оштећење у плућима, централном нервном
систему, као и друге системске микроциркулације за последицу има неуролошке знаке,
нападе, кому, акутну респираторну инсуфицијенцију, шок и акутну бубрежну
инсуфицијенцију.
Q грозница се значајно разликује од инфекција пегавог тифуса и шарених
грозница јер се ово обољење јавља или у акутној форми која се клинички манифестује
углавном као упала плућа, или у хроничном облику, у коме су срчани залисци обично
оштећени. Узрочник, Coxiella burnetii, расте у макрофагима и то у плућима, јетри, костној
сржи и слезини где подстиче формирање гранулома. Код друге врсте рикециозе, назване
ехрлихиозе, рикеције расту у леукоцитима. Ерлихиозе су инфекције моноцита и
макрофага или неутрофила са системским манифестацијама које су изазване имунским
одговором домаћина. Ово обољење се преноси крпељима.

Патогени: Rickettsiaе

Rickettsiae су мале Gram-негативне бактерије које имају спољашњу мембрану и

танак слој муреина. Међутим, оне се не боје по Gram-у. Испитивањем ДНК хомологије
показано је да су рикеције шарених грозница и тифуса релативно блиско удружене са
23
другим облигатно интрацелуларним паразитима (Ehrlichia-ом и Anaplasma-ом), као и са
факултативно интрацелуларном Bartonella-ом. Насупрот томе, Coxiella burnetii је блиско
удружена са легионелом, а у даљој вези је и са другим рикецијама. Рикеције пегавог
тифуса и шарених грозница имају липополисахарид који је антигенски различит за сваку
групу. Ehrlichia и Orientiа немају ни липополисахарид нити пептидогликан.
Rickettsiae су високо адаптиране на интрацелуларну нишу где се умножавају
бинарном деобом, а време једне генерације је 8-10 часова. Смањили су величину свог
генома и то елиминацијом оних гена чије функције обезбеђују ћелије домаћина.
Rickettsiae се умножавају у цитоплазми еукариота и имају специфичне мембранске
транспортне системе за преузимање ATP (енгл. Аdenosine ТriРhosphate), амино киселина,
као и других метаболита из ћелије домаћина. Ове мале бактерије могу да расту
ефикасније, јер су њихови геноми мањи због чега захтевају мање градивних материја и
енергије. За разлику од хламидија, Rickettsiae нису строго енергетски паразити, оне су
такође у стању да синтетишу барем извесну количину потребног ATP. Поред тога,
Rickettsiae обављају независни метаболизам (нпр. циклус трикарбоксилне киселине и
електронски транспортни систем) и користите сопствену биосинтетску машинерију за
синтезу протеина и других сложених компоненти. Рикеције не могу да се култивишу на
вештачкој подлози, већ мора да се гаје у животињама, ембрионираним јајима или
ћелијским културама.

Rickettsia rickettsii: Пегави тифус Стеновитих планина

R. rickettsii се преноси са крпеља на крпеља трансоваријално и обично у њима

узрокује мала оштећења. Крпељи (врста Dermacentor), укључени у преношењу узрочника
пегавог тифуса Стеновитих планина, разликују се од крпеља врсте Ixodes укључених у
преношењу Лајмске болести. Када неке дивље животиње уједу крпељи Dermacentor, ове
животиње су пролазно инфициране и постају пролазни резервоар рикеција.

Улазно место

Знаци и симптоми пегавог тифуса Стеновитих планина почињу просечно 1. недеље

након што инфицирани крпељ (одрасла јединка) убаци R. rickettsii у кожу, приликом
узимања крвног оброка. Ризик од трансмисије може бити редукован употребом репелената
и заштитне одеће. Особе могу спречити ову болест уклањањем крпеља са коже пре него
што су бактерије инокулисане, обично између 6 и 24 сати након везивања крпеља за кожу.

Ширење и умножавање

Након инокулације, рикеције се шире путем крви по читавом организму. Када

сусретну васкуларне ендотелне ћелије, рикеције се везују за ћелијску мембрану и индукују
сопствену ендоцитозу у ове ћелије. Унутар ћелија, рикеције брзо беже из фагозома у
цитоплазму тако што фаголипазом лизирају мембрану фагозома. У цитоплазми, R.
rickettsii се умножавају и крећу се као пропелер кроз цитоплазму и то тако што индукују
24
полимеризацију актина ћелије домаћина на једном полу бактерија. Бактерије се затим
преко дугих продужетака на ћелијској мембрани шире на друге ендотелне ћелије.

Оштећења ткива

Оштећење ћелија домаћина корелира са бројем бактерија које се акумулирају

интрацелуларно. Мета оштећења је ћелијска мембрана и механизам оштећења ове
структуре је резултат деловања слободних радикала индукованих липидном
пероксидацијом мембране.
Ефекти оштећења фокуса суседних ендотелних ћелија су видљиви на кожи, где
услед дилатације крвних судова прво настаје ружичасти осип. Касније, излазак
еритроцита резултира тачкастим крварењем (петехијама), због чега је болест и добила
име. У крвним судовима мозга, плућа, срца, јетре и других унутрашњих органа ово
тачкасто крварење узрокује енцефалитис, пнеумонитис, срчану аритмију, мучнину,
повраћање и бол у трбуху.
Чак и пре увођења ефикасне антимикробне терапије, 75% оболелих од пегавог
тифуса Стеновитих планина је преживело. Уклањање интрацелуларних рикеција из
ендотела је резултат снажног Т-ћелијског одговора, а посебно цитокина као што су IFN-γ
и TNF. Старије особе чешће умиру од ове болести.
Сличне болести су изазване антигенски сродним рикецијама. Географска
дистрибуција ових болести поклапа са популацијом заражених крпеља (на пример, у
јужној Европи, Азији и Африци, Медитеранска грозница) или гриње (у Северној
Америци, Европи и Азији, рикецијске богиње).

Rickettsia prowazekii и R. typhi: Група пегавог тифуса

Класична епидемијска болест, тифусна грозница (пегави тифус) се преноси

вашима тела (Pediculus humanus corporis, зове се још Pediculus humanus vestimenti) међу
људима и удружена је са високом стопом смртности и драматичним епидемијама.
Епидемије започињу са једним случајем касног рецидива тифуса (Brill-Zinsser-ова
болест), који је узрокован реактивацијом R. prowazekii. Овај узрочник може остати
латентан у телу годинама или чак деценијама после епидемије пегавог тифуса или
зоонозног тифуса који се преноси бувама са летећих веверица. Претпоставља се да
епидемија тифуса настаје услед присуства особа са касним рецидивом тифуса, као и ваши
тела које шире ову инфекцију на друге особе. Одсуство епидемије тифуса у развијеним
земљама данас је резултат добрих социоекономских услова и ниске преваленце хуманих
вашки тела. Епидемија тифуса често прати ратове, природне катастрофе и глад. Дакле, ова
болест је удружена са пренасељеношћу, сиромаштвом и лошим хигијенским условима. Не
треба веровати да се епидемија тифуса никада не би могла поново јавити.
Инфекција, изазвана рикецијама групе пегавог тифуса, се развија када човек
чешањем утрља фецес инфициране ваши који садржи рикеције. Рикеције се онда путем
крви дисеминују и везују се за ендотелне ћелије малих крвних судова помоћу протеина
спољашње мембране (OmpA и OmpB, енгл. Outer Mebrane Protein A-and -B), а затим се у
25
њима умножавају. Патолошке манифестације пегавог тифуса су чешће резултат директног
оштећења рикецијама него имунских механизама који су посредовани цитотоксичким Т
лимфоцитима, инфламацијом, интраваскуларном коагулацијом или ендотоксином.
Ометање нормалне циркулације и повећана васкуларна пропустљивост који прате
оштећење крвних судова изазивају енцефалитис и плућни едем са фаталним исходом.
Резервоар рикеција епидемијског тифуса нису само људи, већ и летеће веверице,
као и њихове буве и вашке. Инфекција се преноси са овог извора на људе у источним
Сједињеним Државама.
Чешћа и широко распрострањена рикециоза је мурини тифус. Ова ендемска болест
је изазвана R. tiphi која се преноси у природном циклусу између пацова и пацовске буве.
Људи се инфицирају депоновањем измета инфицираних бува на њиховој кожи. Мурини
тифус се јавља у тропским и субтропским крајевима. Развој инсектицида и интензивна
контрола пацова редуковали су учесталост ове болести.

Orientia tsutsugamushi: Пегавац шипражја

Пегавац шипражја је болест од велике важности са милион случајева годишње у

деловима света који су далеко од Европе и Америке. Међутим, током Другог светског рата
и Вијетнамског рата, Европљани и Американци су дошли у контакт са еколошким
условима у Јужном Пацифику, Бурми и Кини. Као резултат тога, Orientia tsutsugamushi је
инфицирала 18.000 војника у Првом светском рату и била је један од главних узрока
недијагностиковане фебрилне болести војника у Вијетнаму. Староседеоци ендемских
подручја у многим земљама Азије су непрекидно изложени узрочнику ове инфекције.
Неколико фактора погоршавају проблем пегавца шипражја. Постоје различити
антигенски типови рикеција и имуност на један сој слаби у периоду од неколико година и
на друге сојеве после неколико месеци. Након тога, особа постаје потпуно подложна
реинфекцијама. Постављање клиничке дијагнозе је тешко јер осип и сува краста за које се
у уџбеницима наводи да су обележја болести одсутни су у већини случајева. Пегавац
шипражја је занемарена болест, а опасна је по живот. С времена на време, окупира пажњу
мисионара, војске, као и медицинске организације.

Coxiella burnetii: Q грозница

Q грозница је скраћеница за "упит грозница" а овај назив се односи на непознату

етиологију када је ова болест први пут описана. Етиолошки агенс, C. burnetii, се издваја од
осталих рикеција, а болест се такође разликује од других рикециоза по клиничким
манифестацијама, патолошким лезијама и епидемиологији. Ектрацелуларно, ове бактерије
су изузетно отпорније на бројне штетне ефекте спољашње средине у односу на друге
рикеције. Ова резистенција може бити резултат формирања структура које подсећају на
споре, а које се уочавају електронским микроскопирањем. Сходно томе, овом агенсу није
потребна заштита коју пружа живи вектор, већ се пренеси путем аеросола. Q грозница је
типична зооноза, а главни резервоар су заражене овце, говеда, мачке, зечеви и друге
животиње. Бактерије су присутне у великој количини у постељици и феталној мембрани и
26
шире се у великом броју када се овце јагње. Болест се најчешће јавља код фармера оваца,
ветеринара и радника у лабораторијама који у експериментима користе овце.
Болест изазвана C. burnetii варира од акутне упале плућа до хроничног
ендокардитиса. Акутна инфекција може бити асимптоматска или је удружена са
неспецифичним фебрилним обољењима, атипичном пнеумонијом или грануломатозним
хепатитисом. Хронична инфекција се обично дијагностикује код пацијената са дугим
током болести, инфекцијом срчаних залистака и негативним налазом рутинске културе
крви.

Ehrlichiae: Ерлихиозе и Анаплазмозе

У Европи Ehrlichiae преноси крпељ рода Ixodes. Оне углавном инфицирају

моноците и макрофаге или неутрофиле. Други интрацелуларни патоген неутрофила,
Anaplasma phagocitophilum, такође инфицира глодаре, преживаре и јелене, а преносе је
исти крпељи рода Ixodes који преносе и Лајмску болест. Ове облигатно интрацелуларне
бактерије се репликују интрацелуларно у везикулама које су везане за мембрану.
Повремено, ове везикуле се могу видети светлосним микроскопом на крвном размазу као
округле оклузије или у моноцитима или у неутрофилима, у зависности од врста бактерија.
Већина случајева ерлихиоза и анаплазмоза су клинички слични пегавом тифусу
Стеновитих планина, а карактерише их грозница, главобоља и често тешка
мултисистемска оштећења али са нижом инциденцом оспе. Спектар тежине болести је
веома широк и креће се од благе до фаталне форме. Многи пацијенти са овом инфекцијом
имају смањен број леукоцита, као и тромбоцита. Хумана гранулоцитна анаплазмоза се
дијагностикује много лакше него хумана моноцитна ерлихиоза јер бактерије су чешће
видљиве у циркулишућим леукоцитима.

Дијагноза

Постављање клиничке дијагнозе рикециоза је тешко. У време манифестација у току

прва 3 дана болести, само 3% пацијената са пегавим тифусом Стеновитих планина имају
класичну тријаду: грозницу, осип и историју уједа крпеља. Веома мали број лабораторија
покушава да изолује рикеције због техничких захтева за инокулацију ћелијској култури
без антибиотика. Поред тога, руковање са овим агенсима је изузетно опасно.
Лабораторијска потврда рикециоза се обично постиже у стадијуму
рековалесценције када постоји четвороструко или веће повећање титра антитела
специфичних за антигене рикеција. Серолошке методе које се најчешће користе су
индиректна флуоресценција или ензимоимунохистохемија. Weil-Feliks тест је још увек у
употреби у неколико лабораторија, а заснива се на аглутинацији цревне бактерије Proteus
vulgaris, која има унакрсно реактивне антигене са одређеним рикецијама. Резултати овог
теста су неспецифични и неосетљиви.

27
Лечење

Рикецијалне болести обично добро реагују на антимикробне лекове. Већина ових

болести реагује на оралну или интравенску примену доксициклина (лек избора),
тетрациклина или хлорамфеникола; од којих сваки има своје предности и мане под
одређеним околностима. Антимикробни лекови, кетолид и флуорохинолон постају све
више "популарни" у лечењу неких блажих рикециоза. Пеницилин, аминогликозиди и
други антибиотици не утичу на ток рикециоза. Лекови на бази сулфонамида изгледа да
погоршавају пегави тифус.

ЗООНОЗЕ: БРУЦЕЛОЗА И ЛЕПТОСПИРОЗА

БРУЦЕЛОЗА: Brucella spp.

Увод

Бактерије из рода Brucella су мали Gram-негативни кокобацили који не стварају

споре и непокретни су. Представљају важан економски проблем јер изазивају лако
преносиве болести говеда, оваца, свиња и коза. Код гравидних животиња Brucella узрокује
побачаје, а услед инфекције млечних жлезда ова бактерија може да се излучује у млеку
месецима, па чак и годинама. Људи се инфицирају при директном контакту са зараженим
животињама, као и индиректно у контакту са контаминираном средином или
конзумирањем инфицираног млека и млечних производа, као и меса.

Бруцелоза је типична зооноза, распрострањена широм света и не преноси са човека

на човека. Манифестује се као акутно и субакутно фебрилно обољење које може да
перзистира месецима или се развија фокална инфекција која захвата многе системе органа.
Ова фебрилна болест је позната и као таласаста, ундулантна грозница.

Карактеристике Brucella spp.

Род Brucella обухвата између осталог B. abortus, B. melitensis, B. canis и B. suis. B.

abortus изазива обољење говеда, B. melitensis изазива бруцелозу коза и оваца, B. canis
псећу бруцелозу и B. suis бруцелозу свиња, а за човека су патогене све четири врсте.
Brucellaе су Gram-негативни кокобацили или кратки бацили који су распоређени
појединачно и у групи или су виду ланаца. Аеробне су бактерије, немају капсулу и не
стварају споре. Расту споро, 2-3 дана у аеробним условима.
Имају структуру која је карактеристична за све Gram-негативне бактерије, садрже
спољашњу мембрану и површинске протеине. Садржи липополисахарид (LPS, енгл.
LipoPolySaccharides) чији О-специфични полисахардни ланас садржи два главна епитопа
(А и М). LPS има ендотоксичну активност и релативно слабу пирогеност. За ефикасну
заштиту од ове бактерије задужена је целуларна имуност.

28
Епидемиологија

Бруцелоза је генитоуринарна инфекција оваца, говеда, свиња и других животиња.

Код животиња, бруцелоза је хронична инфекција која перзистира током живота и важан је
узрок абортуса, стерилитета и смањене продукције млека код крава, коза и оваца. Међу
животињама преноси се при директном контакту са инфицираним ткивом или при
ингестији контаминиране хране. Brucellaе узрокују хроничну инфекцију млечних жлезда,
утеруса, плаценте и епидимиса.
Бруцелоза је типична зооноза од које најчешће професионално обољевају
ветеринари, лабораторијски радници, фармери и месари. Инфекција настаје након
конзумирања меса, непастеризованог млека и млечних производа, при контакту са
екскретима и ткивима заражене животиње. Код људи, бруцелоза је хронична болест коју
карактерише грозница, ноћно знојење и губитак телесне тежине у периоду од неколико
недеља и месеци.

Патогенеза и клиничке манифестације бруцелозе

Brucellaе су факултативно интрацелуларне бактерије које инфицирају епителне

ћелије и ћелије мононуклеарног-фагоцитног система. Доспевају у организам тако што
пенетрирају кроз кожу и слузницу, а затим улазе и умножавају се у макрофагима, у
синусоидима јетре, слезини и костној сржи. Преживљавају унутар макрофага тако што
супримирају мијелопероксидазу, инхибирају фузију фагозома и лизозома и ремете
продукцију цитокина. Код крава, оваца, свиња и коза, еритриол је присутан у плаценти и
овојници плода и значајно стимулише раст Brucella, због чега је код гравидних животиња
инфекција локализована управо на овом месту и праћена је побачајем. Хумана плацента
не садржи еритриол.
Ако је локална инфекција неконтролисана, она се даље шири и праћена је
формирањем малих гранулома на месту размножавања Brucella, а одатле се ове бактерије
ослобађају у системску циркулацију. Ове епизоде бактеријемије су углавном одговорне за
рекурентну дрхтавицу и скок телесне температуре. Ови наведени догађаји су слични
онима који се дешавају и у патогенези тифусне грознице.
За контролу инфекције и елиминацију Brucella из макрофага одговоран је Т-
ћелијски имунски одговор, а нарочито помагачки Т лимфоцити који продукују TNF-α,
TNF-β, IL-1 и IL-2.
Након инфекције (7.-21. дана), бруцелоза започиње дрхтавицом, малаксалошћу и
грозницом (39.5-40°С). Често се јавља и знојење и то у касним поподневним сатима и
увече. Периодична ноћна грозница (ундулантна грозница) траје недељама, месецима, па
чак од 1. до 2. године. Присутни су лимфаденопатија и хепатоспленомегалија. У случају
пролонгиране бруцелозе јавља се и губитак телесне тежине (преко 20 kg). Повремено,
развија се локализована инфекција у плућима, костима, мозгу, срцу или у
генитоуринарном систему.

29
Дијагноза и лечење

За дефинитивно постављање дијагнозе неопходна је изолација узрочника. За

изолацију користе се крв и бипсија ткива (јетре, костне сржи или лимфних чворова).
Дијагноза се поставља и помоћу серолошких тестова.
Превенција подразумева контролу и имунизацију животиња. Тетрациклини се
првенствено користе у лечењу бруцелозе. У тешкој форми болести користе се и
стрептомицин, гентамицин и рифампин.

ЛЕПТОСПИРОЗА: Leptospira spp.

Увод

Лептоспироза је зооноза и распрострањена је широм света. Највећа инциденца овог

обољења је у тропским и субтропским крајевима. Од овог обољења могу оболети
вероватно сви сисари, а нарочито глодари, говеда и пси. У инфицираним животињама,
лептоспире су локализоване у бубрежним тубулима, а излучују се урином у спољашњу
средину. Људи се инфицирају при директном и индиректном контакту са инфицираним
урином.

Карактеристике Leptospira spp.

Leptospiraе су Gram-негативни спирални бацили. Род Leptospira обухвата две врсте:

L. interrogans (патогена врста) и L. biflexa (сапрофитна врста). Ове бактерије поседују две
ендофлагеле на својим слободним крајевима, а крећу се ротационим покретима. Осетљиве
су на исушивање, екстремне вредности pH (нпр. желудачну киселину) и на дејство
природних антибиотика. Уз то, лептоспире су осетљиве и на ниску концентрацију хлора и
на температуру 40-60°С. Слана вода је релативно токсична за лептоспире. Расту у
аеробним условима.

Епидемиологија

Људи се инфицирају при директном контакту са урином или ткивима инфицираних

животиња. Од лептоспирозе професионално обољевају месари, ветеринарски хирурзи и
узгајивачи животиња, као и ловци и власници кућних љубимаца који су у директном
контакту са инфицираним животињама. Људи могу да се инфицирају и приликом рада у
стајаћим и каналским водама које су контаминиране лептоспирама. Интерхумани пренос
је изузетено редак. Серотип L. icterohaemoragica често изазива Well-ову болест, једну од
најтежих лептоспироза.

30
Патогенеза и клиничке манифестације

У организам лептоспире улазе кроз микролезије на кожи или кроз конјунктиве, а

захваљујући покретљивошћу ове бактерије лако доспевају у крв одакле могу да се шире и
стигну до централног нервног система и других органа. Интензивно се размножавају и
узрокују васкулитис и оштећење ендотела малих крвних судова. Развијају се знаци
оштећења централног нервног система, јетре и/или бубрега. Лептоспире могу да изазову
инфекцију тубула и интерстицијални нефритис које је праћено таложење имунских
комплекса на мембрани гломерула.
Лептоспироза може да протекне као блага субклиничка инфекција или као тешко
обољење (Well-ова болест). Благи облици лептоспирозе се описују као аниктерична
лептоспироза. Започиње грозницом, мучнином, повраћањем, главобољом, абдоминалним
болом и тешком мијалгијом. У тешкој форми болести разликују се фаза бактеријемије и
имунска фаза коју карактерише продукција антитела и привремено исчезавање лептоспира
из крви. Тешки облици се описују као иктерична лептоспироза, а карактерише се
инсуфицијенцијом јетре и бубрега, као и крварењем. Захваћен је и централни нервни
систем, а јављају се и укочен врат и запаљенске промене у цереброспиналној течности.
У неким случајевима лептоспирозе, доминирају плућне манифестације, као што су
кашаљ, губитак даха или хемоптизије. У тешким случајевима јављају се плућне
хеморагије.

Дијагноза и лечење

Дијагноза лептоспироза се поставља серолошким тестовима. Лептоспире могу да се

изолују из крви, ликвора и урина.
За лечење тешке форме болести користе се пеницилин, еритромицин и ампицилин.
Тетрациклини се користе код блажих облика лептоспирозе.

31