Professional Documents
Culture Documents
Biomarkeri Za Predviđanje Preeklampsije U Prvom Tromjesečju Trudnoće
Biomarkeri Za Predviđanje Preeklampsije U Prvom Tromjesečju Trudnoće
FARMACEUTSKI FAKULTET
KATEDRA ZA BIOHEMIJU I KLINIČKE ANALIZE
KLINIČKA BIOHEMIJA
BIOMARKERI ZA PREDVIĐANJE
PREEKLAMPSIJE U PRVOM
TROMJESEČJU TRUDNOĆE
-seminarski rad-
Mentor: Studenti:
doc. dr. Maja Malenica Janković Maja
Jukan Emina
Kamal Natasja
Karaga Katarina
Karić Hatidža
Kelečević Romina
Klino Ena
Lalić Kristiana
Sadržaj
Sadržaj.............................................................................................................................1
1. SAŽETAK............................................................................................................4
Sarajevo, decembar 2018.
2. UVOD...................................................................................................................5
2.4.7. P-selektin..................................................................................................17
3. CILJEVI RADA..................................................................................................20
4. MATERIJALI I METODE.................................................................................21
5. REZULTATI.......................................................................................................22
Studija 1....................................................................................................................22
Studija 2....................................................................................................................24
Studija 3....................................................................................................................26
Studija 4....................................................................................................................28
Studija 5....................................................................................................................30
Studija 6....................................................................................................................32
6. DISKUSIJA........................................................................................................34
1. ZAKLJUČCI.......................................................................................................37
Literatura.......................................................................................................................38
Popis slika:....................................................................................................................41
1
2
1. SAŽETAK
3
2. UVOD
Preeklampsija se javlja kod 2-5% trudnica na Zapadu, a komplicira ishod trudnoće kod
10% trudnica u zemljama u razvoju, gdje često nedostaje adekvatna hitna intervencija (2).
Ovaj poremećaj je prisutan kod više od polovine trudnica u Sjedinjenim Američkim
Državama i može uzrokovati komplikacije u toku trudnoće. Komplikacije mogu izmijeniti ne
samo ishod poroda, već i dugoročno zdravlje kardiovaskularnog sistema majke i djeteta.
Historija preeklampsije kod majki povećava rizik od infarkta miokarda, moždanog udara ili
dijabetesa melitusa dva do osam puta u toku iduće dvije decenije (nakon poroda). Prevencija
preeklampsije je značajan izazov u akušerstvu. Iako se simptomi preeklampsije manifestuju u
drugom i trećem tromjesečju, patološki procesi u pozadini poremećaja se odvijaju u prvom
tromjesečju. Jedan od mogućih razloga zašto se trenutne preventivne strategije nisu pokazale
najboljim jeste to što se takve intervencije počinju primjenjivati sredinom ili krajem drugog
trimestra trudnoće, dok se placentarna disfunkcija koja je u osnovi ovog poremećaja se razvija
dosta ranije. Ranija procjena prije razvoja placentarne disfunkcije ima potencijal da poboljša
prediktivne vrijednosti za kliničku praksu (1). Stoga je potrebno razviti primjenjiv i jeftin test
koji bi omogućio dijagnozu prije pojave simptoma da bi se identificirali i pratili pacijenti pod
rizikom, te tako pružila najbolja prenatalna briga za ove trudnice. Takav test bi bio i prednost
u potvrdi konfuznih kliničkih nalaza, te poboljšanju budućih studija koje istražuju
profilaktički tretman ili terapiju. Da bi bio efikasan, skrining test mora biti dovoljno osjetljiv i
specifičan i mora imati adekvatnu pozitivnu prediktivnu vrijednost. Do danas je opisano
nekoliko obećavajućih markera, pojedinačnih ili u kombinaciji, koji mogu ispuniti ove
kriterije. Međutim, podaci o njima obično dolaze iz studija sa malim brojem slučajeva u
odabranim populacijama. Potrebne su studije sa velikim brojem ispitanika na svjetskom nivou
da bi se potvrdila osjetljivost i specifičnost ovih obećavajućih markera i da bi se procijenila
njihova korisnost kod različitih podtipova preeklampsije prije nego što se počnu koristiti u
kliničkoj praksi. Osim toga, kada se procjenjuju nove strategije skrininga, nije potrebno uzeti
u obzir samo specifičnost, osjetljivost i prediktivnu vrijednost, već i trošak, prihvatljivost testa
za pacijenta i kontrolu kvalitete. Stoga, implementacija kliničkih testova zahtijeva blisku
4
saradnju medicinskih institucija sa farmaceutskom industrijom da bi se razvili funkcionalni i
što pristupačniji testovi koji bi mogli biti korisni trudnicama širom svijeta (2).
5
preeklampsiju je uklanjanje posteljice, a u slučajevima nedovoljnog sazrijevanja sa
neželjenim posljedicama prijevremenog porođaja. Stoga je preeklampsija glavni uzrok
mortaliteta i morbiditeta kod majki i novorođenčadi širom svijeta (2).
Tačno porijeklo preeklampsije još nije otkriveno, ali se vjeruje da je uzrok uključuje
brojne faktore. Sgurno je da centralnu ulogu u poremećaju ima placenta i njena patologija.
Dugo postojeća hipoteza je da se preeklampsija razvija kao posljedica neke vrste premećaja u
imunološkoj adaptaciji između majke i fetus u toku prvih sedmica trudnoće, što dovodi do
progresije poremećaja (2).
6
Slika 1. Promjene na posteljici kod preeklampsije.
7
posteljica ima visoke razine patoloških trombocitnih promjena na stukturama vila. Suprotno
tome, preeklampsija i/ili smanjen intrauterini rast koji rezultiraju normalnim porodom imaju
normalan patološki nalaz. Rezultati Doppler ultrazvuka također sugeriraju da se preterminska
preeklampsija veže za defektnu invaziju spiralnih arterija, dok je ovaj defekt ima manju ulogu
kod slučajeva sa terminskim porođajem. Stoga se čini da preeklampsija vezana za terminski
porođaj ima veze sa normalnom trofoblastnom transformacijom u prvom trimestru i kasnije
ateroskerotske promjene spiralnih arteriola. Takve kasnije promjene mogu biti posljedica
povećane mase posteljice (koja se javlja kod trudnoća sa blizancima ili kod trudnica sa
dijabetesom) ili se odnose na starenje posteljice u produženoj trudnoći, ili kao posljedica
edema pluća i nekroze koji se javljaju kod fetalnog hidropsa. Ovaj nalaz je potvrđen
opservacijom da preterminska preeklampsija često za posljedicu ima malu tjelesnu težinu
bebe pri porođaju, dok novorođenčad trudnica koje su imale preklampsiju i normalan porod
imaju normalnu ili blago povećanu tjelesnu težinu (1).
8
Postojeći faktori rizika
Hronična hipertenzija/bolest Preklampsija u prethodnoj trudoći
bubrega
Pregestacioni diabetes melitus Prijevremeni porođaj same majke
Bolesti vezivnog tkiva (lupus, Niska težina majke kao bebe prilikom
reumatoidni artritis) porođaja
Trombofilija Promjena očinstva
Nekontrolisani hipertireoidizam Trudnoća nakon vještačke oplodnje
Sindrom policističnih jajnika Pušenje
Dob majke (starije od 40 ili Porodična historija
mlađe od 20 godina) preeklampsije/kardiovaskularnih
bolesti
Faktori rizika u prvom trimestru
Višeplodna trudnoća Hromosomske abnormalnosti
(triplodije, trisomija 13)
Infekcije
Tabela 1. Faktori rizika za preeklampsiju.
9
reproducibilnosti mjerenja, Hollis i sar. su pokazali da su mjerenja brzine protoka krvi u
uterinoj arteriji pomoću Doppler ultrazvuka moguća između 10. i 14. gestacione sedmice, ali
su sklona greškama. Indeks otpora (RI) se čini najreproducibilnijim i najviše izvodljivim
mjerenjem u ovoj gestacionoj dobi (4). Za razliku od drugog trimestra, dijastolni urezi u
prvom trimestru su slab prediktor preeklampsije zbog niske reproducibilnosti i velikog
preklapanja rezultata (i do 45%) sa normalnim trudnoćama. Stopa detekcije kod skriniga
uterinih arterija za preeklampsiju je bolja što je ozbiljniji oblik poremećaja. Povećan indeks
otpora u prvom tromjesečju je posebno efikasan i identifikaciji preterminske preeklampsije.
Pored 5% lažno pozitivnih rezultata, Doppler uterinih arterija u prvom trimestru ima stopu
detekcije od 50-77% za preterminsku preeklampsiju u poređenju sa 22-27% za sve tipove
preeeklampsije (5,6).
11
mase placente, dok su visoki nivoi u drugom trimestru posljedica „curenja“ hormona ili
prekomjerne produkcije koja je posljedica smanjene perfuzije (1).
13
Angiogeni faktori u cirkulaciji uključuju VEGF i faktor rasta placente (PGF). Smatra
se da oni doprinose normalnoj proliferaciji i implantaciji trofoblasta. Topiva fms-slična tirozin
kinaza-1 (engsFlt-1) može blokirati efekte VEGF-a i PGF-a inhibirajući njihovu interakciju sa
receptorima (Slika 3) (1).
14
testa od 57.6% za predviđanje rane preeklampsije (15). PGF u urinu je također posmatran kao
mogući skrining test u dijagnozi preeklampsije. Međutim, Savvidou i sar. su pronašli da se
nivoi PGF u urinu u prvom tromjesečju (sa ili bez normalizacije za kreatinin u urinu) nisu
značajno razlikovali između trudnica sa preeklampsijom i zdravih trudnica (16). VEGF u
urinu se ne može koristiti kao koristan skrining marker, jer veže sFlt-1 sa većim afinitetom od
PGF-a, a slobodan VEGF je ekstremno nizak u serumu trudnica, ispod limita detekcije
trenutno dostupnih imunoenzimatskih testova (ELISA) (1).
15
brži i oštriji. Razlika postaje značajna početkom 9-11. sedmice prije kliničkih simptoma, i za
ranu i za kasnu preeklampsiju, ali je više izreažen kod preterminske preeklampsije ili kod
žena kod kojih je preeklampsija zakomplikovana sa smanjenim fetalnim rastom (18).
Longitudinalne studije slučajeva Tjoa i sar., Romero i sar., te Levine i sar. su procijenile
potencijal sEng u kombinaciji sa pro- i antiangiogenim faktorima PGF i sFlt-1 za predviđanje
preeklampsije. Studije su pokazale da obrazac promjena u omjerima različitih kombinacija
tih faktora (PGF/sEng; (sFlt-1+sEng; itd) prikupljenih od 13-20. sedmice, pruža puno više
informacija od individualnih biomarkera koji se koriste u pojedinačnom skriningu. Erez i sar.
studija je sugerisala da rigorozan monitoring redoslijeda promjena u profilu ova tri
biomarkera između prvog i drugog trimestra omogućava osjetjivu i specifičnu procjenu rizika.
Promjena u omjeru PGF/sEng je bila ispod srednje skale za kontrole, i pokazala je omjer
vjerovatnoće od 7.68 za razvoj preterminske preeklampsije i 2.46 za razvoj terminske
preeklampsije (22). Potrebne su dodatne studije sa velikim brojem ispitanika da bi se potvrdili
veoma obećavajući preliminarni rezultati i procjenila korisnost analize ovih biomarkera u
kliničkoj praksi (2).
2.4.7. P-selektin
17
invaziju trofoblasta na spinalne arterije majke, a abnormalni biomarkeri pokazuju
nereguliranu sekeretornu aktivnost trofoblasta. Kombinovani skirining ima veću učinkovitost
u predviđanju rane preeklampsije u odnosu na kasnu preeklampsiju. Buduća istraživanja je
potrebno usmjeriti na kombinaciju neovisnih biomarkera sa ili bez ultrazvuka. Takve studije
moraju imati pouzdane intervale osjetljivosti i specifičnosti i objasniti da li postoji značajno
poboljšanje kombinovanjem više parametara. U ovim studijama treba dodatno istražiti i
finansijsku isplativost takvog testiranja. Dodatna mjerenja markera također vjerovatno mogu
poboljšati procjenu rizika individualnih promjena od prvog do drugog tromjesečja koje se
dešavaju kod preeklampsije. U konačnici, kada se procjenjuje specifični rizik od nepovoljnih
ishoda trudnoće, važno je uzeti u obzir moguće komplikacije u toku mjerenja. Npr. markeri u
serumu majke s mogu mijenjati uslijed povećanog volumena krvi i specifične površine. Cilj
budućih studija je da identificiraju kombinaciju makera koja će rezultirati optimalnom
osjetljivošću skrininga sa prihvatljivom stopom lažno pozitivnih rezultata (1).
18
3. CILJEVI RADA
19
4. MATERIJALI I METODE
20
5. REZULTATI
Studija 1.
21
p-value
Group 2 Group 3 p1vs2 p1vs3 p2vs3
Group 1 (n=288) (n=320)
(n=326)
Maternal age (years) 29.3± 14.3 27.9± 4.9 27.0± 5.0 0.124 0.211 0.99
Gravidity (range) 2 (0–3) 2 (1–3) 1 (0–2) 0.097 0.081 0.13
Parity 0 0 0 - - -
Smoking, n (%) 16 (5%) 10 (3.5%) 12 (3.7%) 0.44 0.69 0.89
CRL at screening 65.75 (54.5- 61.75 (55-78) 64.9 (60- 0.58 0.67 0.83
(mm) (range) 79) 76.5)
PE occurring week 32.4 ± 3.5 36.5 ± 2.9 - <0.001* - -
Pre-pregnancy BMI, 23.7± 3.6 22.9 ± 3.1 22.7 ± 3.6 0.175 0.068 0.09
kg/m2
Gestational age at 33.0± 3.5 37.5 ± 2.1 40.6 ± 1.6 <0.001* <0.001* <0.001*
delivery (weeks)
Neonatal Birthweight 2045 ± 597 2923 ± 519 3417 ± 314 <0.001* <0.001* <0.001*
(grams)
Tabela 2. Usporedba demografskih podataka i kliničkih karakteristika grupe 1 (ozbiljna
preeklampsija), grupe 2 (blaga preeklampsija) i grupe 3 (kontrolna grupa) (podaci izraženi kao broj
(%), srednja vrijednost ±SD, medijana (min – max), * označava stratistički značaj).
22
Studija 2.
Studija pod nazivom „Added Value of Angiogenic Factors for the Predicition of Early
and Late Preeclampsia in the First Trimester of Pregnancy – Dodatna vrijednost angiogenih
faktora u predviđanju rane i kasne preeklampsije u prvom trimestru trudnoće“ koju su sproveli
Crovetto i sar. je imala za cilj da istraži prediktivnu ulogu angiogenih faktora u predviđanju
rane i kasne preeklampsije u prvom trimestru. U ovoj case-control studiji je iz velike kohorte
trudnica (5,759) izdvojeno 28 slučajeva rane preeklampsije, 84 slučaja kasne preeklampsije i
84 trudnice u kontrolnoj grupi. Slučajevi koji su se proučavali su bile žene koje su kasnije u
trudnoći dobile preeklampsiju i podijeljene su u dvije grupe (rana i kasna preeklampsija)
zavisno od gestacione dobi prilikom porođaja (prije i poslje 34 gestacione sedmice).
Kontrolnu grupu su sačinjavale žene koje su u vrijeme studije imale trudnoću bez
komplikacija. O pacijenticama su prikupljeni demografski podaci, ginekološka i medicinska
anamneza (tj. dob majke za vrijeme skrininga u prvom trimestru, rasa, težina i visina, metoda
začeća, podaci o hroničnim bolestima, te podaci o komplikacijama u prethodnim
trudnoćama). Svaka pacijentica je pregledana Doppler ultrazvukom u toku 11-13. gestacione
sedmice i izmjeren je pulsativni indeks uterinih arterija. U toku 8-11. gestacione sedmice,
pacijenticama su uzeti uzorci krvi, te određene koncentracije PAPP-A i slobodnog β-hCG u
plazmi. Nivoi VEGF, PGF, sFlt-1 i sEng su određeni u serumu korištenjem ELISA testa .
Kod 84% uzoraka VEGF vrijednosti su bile ispod nivoa detekcije (otp. 30pg/mL), te dalje
analize nisu sprovedene za ovaj faktor. Kod predviđanja rane preeklampsije, značajan
doprinos a priori riziku su imale hronična hipertenzija i/ili prethodna trudnoća praćena
preeklampsijom; ovaj model je objasnio 28.9% vjerovatnoće za predviđanje rane
preeklampsije. Nakon dodavanja biofizičkih parametara prediktivnom modelu, značajan
doprinos je postignut dodavanjem srednje vrijednosti arterijskog pritiska i srednje vrijednosti
pulsativnog indeksa, čime je predikcioni model dostigao 49.6% vjerovatnoće. Nakon
dodavanja vrijednosti biohemijskih parametara PGF i sFlt, vrijednost prediktivnog model je
dosegla 71.2% vjerovatnoće. PAPP-A i slobodni β-hCG nisu imali statistički značaj. Što se
tiče predviđanja kasne preeklampsije, značajan doprinos a priori riziku su dali majčin BMI i
prethodna trudoća sa preeklampsijom; ovaj model je imao 23.9% vjerovatnoće za predviđanje
kasne preeklampsije. Nakon dodavanja biofizičkih parametara, značajan doprinos je imala
srednja vrijednost pulsativnog indeksa, te je vrijednost prediktivnog modela porasla na 27.9%.
Nakon dodavanja biohemijskih parametara PGF i sFlt-1, vrijednost prediktivnog modela je
dostigla 55.7% vjerovatnoće. PAPP-A i slobodni β-hCG nisu imali statistički značaj (32).
23
Characteristics Early PE Late PE Controls
(n = 28) (n = 84) (n = 84)
Age, years 32.7(30.1–38.6) 32.5(28.1–36.2) 32.5(27.5–35.1)
BMI 23.3(20.9–25.5) 24.8(22.9–28.1)+ 23.1(21.3–24.5)
Ethnicity
White 16(57.1)# 53(63.1)+ 65(77.4)
Black 5(17.9)#, * 4(4.8) 3(3.6)
Latin-American 6(21.4) 24(28.6)+ 11(13.1)
Others 1(3.6) 3(3.6) 5(6)
Smoking 1(3.6) 5(6) 7(8.3)
Medical history
Chronic hypertension 6(21.4)# 7(8.3) 2(2.4)
Diabetes mellitus 3(10.7) 8(9.5) 5(6)
Renal disease 2(7.1) 2(2.4) 0
Autoimmune disease 2(7.1) 7(8.3)+ 1(1.2)
Coagulation disorders 1(3.6) 6(7.1)+ 0
Assisted reproductive technique 3(10.7) 5(6) 3(3.6)
Obstetric history
Nulliparity 14(50) 53(63.1)+ 38(45.2)
Previous PE 8(28.6)# 12(14.3)+ 1(1.2)
Previous IUGR 8(28.6)#, * 9(10.7)+ 0
Previous stillbirth 2(7.1) 4(4.7) 0
Data are expressed as median (IQR) or n (%). Statistical significance between early PE and controls (#),
late PE and controls (+), and early and late PE (*).
Tabela 4. Osnovne karakteristike populacije u studiji prema grupama.
24
Studija 3.
Studija pod nazivom „First-Trimester Maternal Serum Levels of sFlt-1, PGF and
ADMA Predict Preeclampsia – Nivoi sFlt-1, PGF i ADMA u serumu u prvom trimestru
predviđaju preeklampsiju“ koju su sproveli Bian i sar. je imala za cilj da istraži sFlt-1, PGF i
asimetrični dimetilarginin (ADMA) u prvom trimestru trudnoće kao prediktore preeklampsije.
Ova prospektivna case-control studija je izvedena od januara 2010. do decembra 2012.
godine. Sudionice su uključene u studiju u toku rutinskog pregleda između 12-16. gestacione
sedmice. Sve učesnice su bile Kineskinje. Faktori za isključivanje iz studije su bili:
hipertenzija, bolesti jetre ili bubrega, diabetes melitus, kardiovaskularne ili vaskularne bolesti,
trombofilija i sistemski lupus erithematosus. O učesnicama studije su prikupljene sljedeće
informacije: dob, ginekološka i medicinska anamneza, terapija lijekovima, visina, težina,
krvni pritisak i proteinurija. Zabilježena je i težina novorođenčeta prilikom porođaja i
gestaciona dob prilikom porođaja. Uzorci krvi su prikupljeni između 12-16. sedmice. sFlt-1,
8-izo-prostaglandin F 2α (PGF 2α) i ADMA su izmjereni korištenjem ELISA testa na čvstoj
fazi. Izmjeren je pulsativni indeks uterinih arterija između 20-24. gestacione sedmice. Sve
pacijentice su praćene 6 sedmica nakon porođaja (Tabela 6). Od 740 žena, 44 su imale
preeklampsiju (27 blagu i 17 ozbiljnu preeklampsiju). Kontrolna grupa je imala 100
sudionika. U usporedbi sa učesnicama koje su imale normalnu trudnoću, sFlt-1 je bio
značajno povišen u prvom trimestru kod pacijentica sa preeklampsijom, a nivoi PGF su bili
značajno niži (Tabela 7) (33).
25
Preeclampsia (n = 44) Control (n = 100) P-value
Maternal age (years) 28.61±2.81 29.26±2.36 0.071
Gestational age (days) 106.34±5.13 105.49±6.06 0.16
Primiparous 88.60% 79.00% 0.239
First trimester Maternal BMI (kg/m2) 21.74±2.10 20.57±2.88 0.002
First trimester Maternal systolic pressure
(mmHg) 113.05±12.31 113.14±12.00 0.966
First trimester Maternal diastolic pressure
(mmHg) 64.64±8.22 63.94±7.07 0.606
First trimester sFLT1 (ng/ml) 0.321±0.023 0.308±0.019 0.001
First trimester PGF (pg/ml) 115.72±32.55 217.30±74.48 <0.001
First trimester ADMA (μM) 0.86±0.16 0.68±0.20 <0.001
Second trimester uterine artery PI 1.19±0.20 0.88±0.33 <0.001
Maternal systolic pressure (mmHg)* 152.53±7.20 127.00±9.3 <0.01
Maternal diastolic pressure (mmHg)* 96.53±3.82 80.20±5.3 <0.01
Proteinuria (g/L) 2.0±1.5 0 <0.001
Delivery age (weeks) 36.05±2.15 38.33±1.57 <0.01
Birth weight (g) 2911.09 ±328.17 3136.85±430.90 <0.001
BMI: body mass index; PGF: placental growth factor; sFLT1: soluble fms-like tyrosine kinase 1; ADMA:
asymmetric dimethylarginine; PI: pulsatility index;
Tabela 6. Demografske karakteristike i serološki markeri (sFlt1, PGF i ADMA) u kontrolnoj grupi i grupi
sa preeklampsijom.
BMI: body mass index; PGF: placental growth factor; ADMA: asymmetric dimethylarginine; PI:
pulsatility index; AUC: area under the curve; 95%CI: 95% confidence interval. a: in comparison to
BMI+PGF+ADMA
Tabela 7. Područja ispod krive, osjetljvost i specifičnosti PGF, ADMA, BMI u prvom trimestru
za predviđanje preeklampsije.
26
Studija 4.
27
Characteristic (n = 54)(n = 524) P
Maternal age, ya 30.2 ± 6.1 31.3± 5.8 .23
Race, % .03
White 42.6 57.4
African American 48.1 28.1
Hispanic 0 2.6
Asian 5.6 9.0
Other 3.7 2.9
Body mass index, kg/m2a 34.0 ± 9.228.1 ± 7.4 <.001
Nulliparity, % 20.4 27.5 .26
Tobacco use, % 13.2 8.7 .27
Chronic hypertension, % 38.9 6.7 <.001
Pregestational diabetes, % 22.2 5.6 <.001
Data are expressed as mean ± SD.
Tabela 8. Osnovne karakteristike majke i ginekološka anameza.
Studija 5.
Studija pod nazivom „First trimester maternal serum PGF, free β-hCG, PAPP-A, PP-
13, uterine artery Doppler and maternal history for the prediction of preeclampsia – PGF,
28
slobodni β-hCG , PAPP-A, PP-13, Doppler ultrazvuk uterinih arterija i medicinska anamneza
majke za predviđanje preeklampsije u prvom trimestru“ koju su sproveli Di Lorenzo i sar. je
imala za cilj da procjeni detekciju hipertenzivnih poremećaja u trudnoći integrišući anamnezu
majke, biomarkere u serumu i Doppler ultrazvuk uterinih arterija u prvom trimestru. Ova
prospektivna studija je urađena u Italiji u periodu od oktobra 2007. do aprila 2009. godine. u
sklopu ultrazvučnog pregleda u prvom trimestru namjenjenom za detekciju aneuplodije.
Pacijenticama su uzeti podaci o: dobi, visini, težini (za izračunavanje BMI), rasi, metodi
začeća, pušenju u toku trudnoće, historiji hronične hipertenzije i dijabetesa te da li su
prethodne trudnoće imale komplikacije. Obavljen je i Doppler ultrazvučni pregleda.
Pacijenticama je iz uzoraka krvi određena koncentracija PP-13, PAPP-A, slobodnog β-hCG i
PGF (Tabela 10). Od 2118 pacijentica uključenih u studiju, 25 (1.2%) je imalo preeklampsiju,
od toga 12 (0.6%) ranu preeklampsiju i 13 (0.6%) kasnu preeklampsiju. Istraživači su
statističkom analizom došli do sljedećih zaključaka: preeklampsija se može povezati sa
hroničnom hipertenzijom, pulsativnim indeksom uterinih arterija, logaritmom slobodnog β-
hCG i logaritmom PGF; rana preeklampsija se može povezati sa crnom rasom, hroničnom
hipertenzijom, logaritmom slobodnog β-hCG i logaritmom PGF; kasna preeklampsija se
može povezati samo sa pulsativnim indeksom uterinih arterija (Tabela 11) (35).
29
Yes 57(2.78) 2(4.35) 2(8.00) 1(8.33) 1(7.69)
Chronic hypertension,
n (%)
No 2039(97.84) 45(97.83) 23(92.00) 10(83.00) 13(100)
Yes 8(2.16) 1(2.17) 2(8.00)** 2(17.00)** 0(0)
Infant birth weight, g, 3365(3344e3386) 3295(3126e3464) 2290(1979e2600)* 1799(1451e2146)* 2743(2364e3123)*
mean (95% CI)
Infants born SGA, n
(%)
No 1948(95.16) 44(95.65) 20(80.00) 11(91.67) 9(69.23)
Yes 99(4.84) 2(4.35) 5(20.00)* 1(8.33) 4(30.77)*
Data are means (95% confidence intervals) or frequencies (percentages). BMI: body mass index. SGA: small for gestational age.
*p < 0.001; **p < 0.05.
Early-onset preeclampsi
Variables Gestational Preeclampsia a Late-onset
hypertensio
n preeclampsia
OR p OR p OR p OR p
Age 1.03 0.416 1.040.365 1.03 0.673 1.05 0.394
BMI 1.18 0.000* 1.090.046** 1.13 0.033**1.05 0.473
Black vs. others 4.84 0.038** 4.440.159 9.69 0.034**
Parity 0.66 0.184 0.530.153 0.45 0.234 0.60 0.400
Conception 2.44 0.146
Smoking 1.49 0.335 0.350.301 0.69 0.726
Diabetes 2.05 0.489
GDM 1.59 0.530 3.030.138 3.17 0.273 2.90 0.309
Chronic Hypertension 5.67 0.106 22.160.000* 50.97 0.000*
UtA PI 0.93 0.819 3.490.001* 2.70 0.059 4.40 0.003**
Bilateral Notch12 1.25 0.474 1.840.132 1.17 0.794 2.74 0.071
log free b-hCG 0.47 0.130 4.700.045** 22.63 0.005** 1.11 0.920
log PAPP-A 0.16 0.001* 1.020.976 0.63 0.658 1.62 0.640
log PP-13 0.22 0.009** 1.640.640 1.61 0.752 1.66 0.728
log PlGF 0.37 0.229 0.050.001* 0.01 0.000* 0.74 0.846
OR: odds ratio; p: p-value; Parity: pluriparous vs nulliparous; Conception: non-spontaneous vs spontaneous; GDM: gestational diabetes mellitus. *p < 0.001, **p < 0.05.
Tabela 11. Logistička regresija između faktora ishoda i prediktornih faktora.
Studija 6.
Studija pod nazivom „Maternal Characteristics, Mean Arterial Pressure and Serum
Markers in Early Prediction of Preeclampsia – Karakteristike majke, srednji arterijski pritisak
30
i markeri seruma u ranoj predikciji preeklampsije“ koju su sproveli Kuc i sar. je imala za cilj
da procjeni prediktivnu vrijednost PAPP-A, slobodnog β-hCG, PGF i ADAM12 u
kombinaciji sa karakteristikama majke i srednjim arterijskim pritiskom (MAP) kod velikog
broja pacijenata za ranu i za kasnu preeklampsiju. Ova danska case-control studija je iz velike
kohorte žena koje su učestvovale u rutinskom skriningu za Downov sindrom u periodu prvog
trimestra odabrala pacijentice i trajala je između 2007. i 2009. godine. Prikupljeni su podaci o
dobi majke, gestacionoj dobi pri uzorkovanju, težini, visini, načinu začeća, historiji dijabetesa
te pušenju u toku trudnoće. Uzeti su i uzorci krvi, u kojima je izmjerena koncentracija PAPP-
A i slobodnog β-hCG. Kod 68 trudnica je dijagnosticirana rana preeklampsije, a iz veće
kohorte pacijentica oboljelih od kasne preeklampsije je nasumično uzeto 99 slučajeva.
Kontrolnu grupu su činile trudnice koje su rodile zdravu novorđenčad u terminu (37-42.
gestacione sedmice) i nisu imale komplikacije u trudnoći. Kod trudnica sa ranom
preeklampsijom, PGF je bio značajno niži a MAP značajno viši, u usporedbi sa kontrolnom
grupom. Viši MAP je zabilježen kod kasne preeklampsije, ali PGF nije imao statistički
značaj. Najbolji prediktivni model je bio kombinacija karakteristika majke, MAP, PAPP-A,
ADAM12 i PGF (za ranu preeklampsiju je stopa detekcije bila 72% sa 10% lažno pozitivnih
rezultata) (36).
Screening test
Detection rate (95% confidence interval) for fixed FPR
EO-PE
LO-PE
Alln = 68
with SGA infantn = 13
All n = 99
with SGA infantn = 49
31
5%
10% 5% 10% 5%10% 5% 10%
Maternal characteristics 40 (29–52) 56 (44–67) 39 (18–65) 69 (42–87) 22(16–32) 31 (23–41) 27 (16–30) 41 (28–55)
PAPP-A 12 (6–22)
19 (12–31) 31 (13–58) 46 (23–71)
8 (4–15) 14 (9–22)
8 (3–19) 16 (9–29)
Free b–hCG
7 (3–16) 21 (13–32)
8 (2–34) 15 (4–43)
6 (3–13) 14 (9–22)
4 (1–14) 12 (6–24)
ADAM12 13 (7–23)
16 (9–27) 25 (9–54) 33 (14–61) 11(6–18) 18 (12–27) 10 (5–22) 17 (9–30)
MAP 31 (21–44)
40 (28–53) 15 (5–43) 31 (13–58) 27(19–37) 31 (22–41) 19 (10–34) 19 (10–34)
31 (20–43)
62 (50–72)
58 (45–69)
MAP and PAPP-A 53 (41–66) 71 (58–81) 69 (42–87) 69 (42–87) 32(23–42) 46 (36–56) 32 (20–49) 41 (26–57)
68 (54–79)
MAP, PAPP-A and PlGF 54 (40–67) 70 (57–81) 50 (25–75) 83 (55–95) 38(28–49) 52 (41–63) 49 (33–65) 60 (43–74)
32
6. DISKUSIJA
33
biomarkeri, poveznica između PAPP-A i preeklampsije je slaba i postaje beznačajna kada se
radi o kombinaciji PAPP-A sa drugim biomarkerima. U studiji Crovetto i sar., uključivanje
angiogenih faktora je poboljšalo stopu detekcije za ranu preeklampsiju za 19% u odnosu na
izvedbu osnovnih faktora, srednjeg arterijskog pritiska i rezultata Doppler ultrazvuka. Ovi
rezultati su slični rezultatima studije koju je sprovela FMF fondacija (Fetal Medicine
Foundation) (24). U njihovim studijama dodatna vrijednost angiogenih faktora je bila manja,
oko 6%. Razlog ovim rezultatima je bio taj što su drugi prediktori u FMF studijama imali
veliku stopu detektcije i prije dodavanja angiogenih faktora. Kod kasne preeklampsije, stopa
detekcije je poboljšana za 9% dodavanjem samog PGF i za 26% dodavanjem i PGF i sFlt-1,
čime je sveukupna stopa detekcije dostigla 52% u prvom slučaju i 71% u drugom slučaju
(24). Dodatna prediktivna vrijednost sFlt-1 je bila posebno značajna za kasnu preeklampsiju.
Međutim, treba naglasiti da je Crovetto i sar. imala ulogu identifikacije potencijalnig
prediktora, a da se stvarna prediktivna vrijednost mora validirati u studijama sa većim brojem
uzoraka (32).
U studiji Bian i sar. je pokazano da su nivoi PGF značajno smanjeni u prvom trimestru
kod kliničkih slučajeva preeklampsije. Očekivani trend za PGF koncentraciju kod normalne
trudnoće obuhvata stalan porast u toku prva dva tromjesečja, te dostizanje vrhunca u 29-32.
sedmici, nakon čega slijedi konzistentan pad (33). Tidwell i sar. i Su i sar. su proučavali PGF
u ranom drugom trimestru kao prediktor za preeklampsiju sa osjetljivošću i specifičnošću od
70-90% (43,44). Maynard i sar. studija je potvrdila da je placentarna ekspresija i sFlt-1
koncentracija u serumu povećana kod trudnica sa preeklampsijom u aktivnoj fazi bolesti u
usporedbi sa normalnom trudnoćom (45). Studija Roberts i sar je pokazala da su koncentracije
sFlt-1 povezane sa gestacionom dobi, te je pokazano da kada je sFlt-1 izmjeren između 4-25.
sedmice trudnoće i potvrđeni rezultati u 20. sedmici, nema značajne razlike u sFlt-1
koncentracijama (46). Maynard i sar studije je pokazala da se tek nakon 5. sedmice od pojave
hipertenzije i proteinurije koncentracije sFlt-1 značajno povećaju (45). U studiji Bien i sar,
sFlt-1 kocentracija u ranom prvom trimestru nije mogla predvidjeti preeklampsiju (33). Ovi
rezultati su u suprotnosti sa studijom Herting i sar. koji su zabilježili da je osjetljivost i
specifičnost sFlt-1 bila 80% i 100% kada su koncentracije izmjerene u 25-28. gestacionoj
sedmici (kasni treći trimestar) (47).
34
kliničkoj praksi. Rezultati ove studije čak sugerišu da faktori majke imaju bolje test
performanse za predviđanje preeklampsije, koji nisu poboljšani dodvanjem markera iz prvog
trimestra, ili samih ili u kombinaciji (34). Prethodne studije su imale suprotstavljajuće
zaključke o ulozi ADAM12 u predviđanju preeklampsije. Laigaard i sar. i Spencer i sar. su
pokazali da je prediktivna vrijednost ADAM12 za preeklampsiju skromna (12,48). Poon i sar.
su zaključili da koncentracije ADAM12 u prvom trimestru nisu značajno niže kod pacijenata
sa preeklampsijom u usporedbi sa kontrolnom grupom (49).
Kuc i sar. su 201. godine objavili studiju čiji su rezultati zabilježili stopu detekcije od
55% sa 10% lažno pozitivnih rezultata za ranu preeklampsiju za kombinaciju tri biomarkera:
PAPP-A, PGF i PP13. U drugoj studiji su Kuc i sar., uključivanjem karakteristika majke i
vrijednosti srednjeg arterijskog pritiska je postignuta stopa detekcije na 72%. Ovi rezultati se
čine logičnim s obzirom na različite patološke puteve kod preeklampsije. Markeri seruma su
vezani za placentaciju, srednji arterijski pritisak je vezan za majčinu vaskularnu adaptaciju i
karakteristike majke doprinose faktorima rizika. Kod trudnica kod kojih će se razviti
preeklampsija, koncentracije PGF su značajno niže u usporedbi sa zdravim trudnicama.
Rezultati studije Kuc i sar su pokazali da su vrijednosti PGF za preeklampsiju bile slične sa
vrijednostima za zdrave trudnice prije 11. gestacione sedmice. Od 11. gestacione sedmice
PGF je bio značajno niži kod slučajeva preeklampsije, izraženije kod rane preeklampsije nego
kod kasne (36).
35
36
1. ZAKLJUČCI
37
Literatura
1. Zhong Y, Tuuli M, Odibo AO. First-trimester assessment of placenta function and the
prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction. Prenat Diagn. 2010.
30, 293–308.
2. Grill S, Rusterholz C, Zanetti-Dällenbach R, Tercanli S, Holzgreve W, Hahn S,
Lapaire O. Potential markers of preeclampsia – a review. Reproductive Biology and
Endocrinology. 2009. 7:70.
2. Gomez O, Martinez JM, Figueras F, et al. Uterine artery Doppler at 11–14 weeks of
gestation to screen for hypertensive disorders and associated complications in an
unselected population. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005. 26, 490–494.
3. Hollis B, Mavrides E, Campbell S, Tekay A, Thilaganathan B. Reproducibility and
repeatability of transabdominal uterine artery Doppler velocimetry between 10 and 14
weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001. 18, 593–597.
4. Vainio M, Kujansuu E, Koivisto AM, Maenpaa J. Bilateral notching of uterine arteries
at 12–14 weeks of gestation for prediction of hypertensive disorders of pregnancy.
Acta Obstet Gynecol Scand. 2005. 84, 1062–1067.
5. Plasencia W, Maiz N, Poon L, Yu C, Nicolaides KH. Uterine artery Doppler at 11 +0
to 13+ 6 weeks and 21 +0 to 24+ 6 weeks in the prediction of pre-eclampsia.
Ultrasound ObstetGynecol. 2008. 32, 138–146.
6. Dugoff L, Hobbins JC, Malone FD, et al. First-trimester maternal serum PAPP-A and
free-beta subunit human chorionic gonadotropin concentrations and nuchal
translucency are associated with obstetric complications: a population-based screening
study (the FASTER Trial). Am J Obstet Gynecol. 2004. 191, 1446–1451.
7. Spencer K, Yu CK, Cowans NJ, Otigbah C, Nicolaides KH. Prediction of pregnancy
complications by first-trimester maternal serum PAPP-A and free β-hCG and with
second-trimester uterine artery Doppler. Prenat Diagn. 2005. 25, 949–953.
8. Vatten LJ, Skjaerven R. Is pre-eclampsia more than one disease? BJOG. 2004. 111,
298–302.
9. Roiz-Hernandez J, De JCMJ, Fernandez-Mejia M. Human chorionic gonadotropin
levels between 16 and 21 weeks of pregnancy and prediction of pre-eclampsia. Int J
Gynaecol Obstet. 2006. 92, 101–105.
10. Pihl K, Larsen T, Krebs L, Christiansen M. First trimester maternal serum PAPP-A, β-
hCG and ADAM12 in prediction of small-for-gestational-age fetuses. Prenat Diagn.
2008. 28, 1131–1135.
11. Poon LC, Kametas NA, Maiz N, Akolekar R, Nicolaides KH.. First-trimester
prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension. 2009. 53, 812–818.
12. Smith GC, Stenhouse EJ, Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, Connor JM. Early
pregnancy levels of pregnancy-associated plasma protein a and the risk of intrauterine
growth restriction, premature birth, preeclampsia, and stillbirth. J Clin Endocrinol
Metab. 2002. 87, 1762–1767.
13. Laigaard J, Sorensen T, Placing S, et al. Reduction of the disintegrin and
metalloprotease ADAM12 in preeclampsia. Obstet Gynecol. 2005. 106, 144–149.
14. Poon LC, Chelemen T, Granvillano O, Pandeva I, Nicolaides KH. First-trimester
maternal serum a disintegrin and metalloprotease 12 (ADAM12) and adverse
pregnancy outcome. Obstet Gynecol. 2008. 112, 1082–1090.
15. Kusanovic JP, Romero R, Chaiworapongsa T, et al. A prospective cohort study of the
value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in
38
early pregnancy and midtrimester in the identification of patients destined to develop
preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009. 22, 1021–1038.
16. Savvidou MD, Akolekar R, Zaragoza E, Poon LC, Nicolaides KH. First trimester
urinary placental growth factor and development of pre-eclampsia. BJOG. 2009. 116,
643-647.
17. Baumann MU, Bersinger NA, Mohaupt MG, et al. First trimester serum levels of
soluble endoglin and soluble fms-like tyrosine kinase-1 as first-trimester markers for
late-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2008. 199, 261-266.
18. Rana S, Karumanchi SA, Levine RJ, et al. Sequential changes in antiangiogenic
factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia. Hypertension. 2007.
50, 137–142.
19. Tjoa ML, van Vugt JM, Mulders MA, Schutgens RB, Oudejans CB, van WI. Plasma
placenta growth factor levels in midtrimester pregnancies. Obstet Gynecol. 2001. 98,
600-607.
20. Romero R, Nien JK, Espinoza J, Todem D, Fu W, Chung H, Kusanovic JP, Gotsch F,
Erez O, Mazaki-Tovi S, Gomez R, Edwin S, Chaiworapongsa T, Levine RJ,
Karumanchi SA: A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and
anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor
receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia
and deliver a small for gestational age neonate. J Matern Fetal Neonatal Med. 2008.
21, 9-23.
21. Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, Sibai BM, Epstein FH,
Romero R, Thadhani R, Karumanchi SA: Soluble endoglin and other circulating
antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med. 2006. 355, 992-1005.
22. Erez O, Romero R, Espinoza J, Fu W, Todem D, Kusanovic JP, Gotsch F, Edwin S,
Nien JK, Chaiworapongsa T, Mittal P, Mazaki-Tovi S, Than NG, Gomez R, Hassan
SS: The change in concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in
maternal plasma between the first and second trimesters in risk assessment for the
subsequent development of preeclampsia and small for gestational age. J Matern
Fetal Neonatal Med. 2008. 21, 279-287.
23. Chafetz I, Kuhnreich I, Sammar M, et al. First-trimester placental protein 13 screening
for preeclampsia and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2007. 197
(35),1-7.
24. Akolekar R, Syngelaki A, Beta J, Kocylowski R, Nicolaides KH. Maternal serum
placental protein 13 at 11–13 weeks of gestation in preeclampsia. Prenat Diagn. 2009.
25. Banzola I, Farina A, Concu M, Sekizawa A, Purwosunu Y, Strada I, Arcelli D,
Simonazzi G, Caramelli E, Rizzo N: Performance of a panel of maternal serum
markers in predicting preeclampsia at 11–15 weeks' gestation. Prenat Diagn. 2007.
27,1005-1010.
26. Bosio PM, Cannon S, Mckenna PJ, O’Herlihy C, Conroy R, Brady H. Plasma P-
selectin is elevated in the first trimester in women who subsequently develop pre-
eclampsia. BJOG. 2001. 108, 709–715.
27. Poon LC, Zaragoza E, Akolekar R, Anagnostopoulos E, Nicolaides KH. Maternal
serum placental growth factor (PlGF) in small for gestational age pregnancy at 11(+0)
to 13(+6) weeks of gestation. Prenat Diagn. 2008. 28, 1110–1115.
28. Plasencia W, Maiz N, Poon L, Yu C, Nicolaides KH. Uterine artery Doppler at 11 +0
to 13+ 6 weeks and 21 +0 to 24+6 weeks in the prediction of pre-eclampsia.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2008. 32, 138–146.
39
29. Nicolaides KH, Bindra R, Turan OM, et al. A novel approach to first-trimester
screening for early pre-eclampsia combining serum PP-13 and Doppler ultrasound.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2006. 27, 13–17.
30. Kar M. Role of biomarkers in early detection of preeclampsia. J Clin Diagn Res. 2014.
8(4), BE01-4.
31. Kirbas A, Ersoy AO, Daglar K, et al. Prediction of Preeclampsia by First Trimester
Combined Test and Simple Complete Blood Count Parameters. J Clin Diagn Res.
2015. 9(11), QC20-3.
32. Crovetto F, Figueras F, Triunfo S, Crispi F et al. Added Value od Angiogenic Factors
for the Prediction of Early and Late Preeclampsia in the First Trimester of Pregnancy.
Fetal Diagnosis and Therapy. 2014.
33. Bian Z, Shixia C, Duan T. First-Trimester Maternal Serum Levels of sFLT1, PGF and
ADMA Predict Preeclampsia. PLoS One. 2015. 10(4).
34. Goetzinger KR, Zhong Y, Cahill AG, Odibo L, Macones GA, Odibo AO. Efficiency
of first-trimester uterine artery Doppler, a-disintegrin and metalloprotease 12,
pregnancy-associated plasma protein a, and maternal characteristics in the prediction
of preeclampsia. J Ultrasound Med. 2013. 32(9), 1593-600.
35. Di Lorenzo, Ceccarello M, Cecotti V, Ronfani L, et. al. First trimester maternal serum
PIGF, free β-hCG, PAPP-A, PP-13, uterine artery Doppler and maternal history for
the prediction of preeclampsia. Placenta. 2012. 33, 495-501.
36. Kuc S, Koster MP, Franx A, Schielen PC, Visser GH. Maternal characteristics, mean
arterial pressure and serum markers in early prediction of preeclampsia. PLoS One.
2013. 8(5).
37. Goetzinger KR, Cahill AG, Kemna J, Odibo L, Macones GA, Odibo AO. First-
trimester prediction of preterm birth using ADAM12, PAPP-A, uterine artery Doppler,
and maternal characteristics. Prenat Diagn. 2012. 32(10), 1002-1007.
38. Odibo AO, Rada CC, Cahill AG, et al: First trimester serum soluble fms-like tyrosine
kinase-1, free vascular endothelial growth factor, placental growth factor and uterine
artery Doppler in preeclampsia. J Perinatol. 2013. 33, 670–674.
39. Youssef A, Righetti F, Morano D, Rizzo N, Farina A: Uterine artery Doppler and
biochemical markers (PAPP-A, PIGF, sFlt-1, P-selectin, NGAL) at 11+0 to 13+6
weeks in the prediction of late (>34 weeks) pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2011. 31,
1141–1146.
40. Foidart JM, Munaut C, Chantraine F, Akolekar R, Nicolaides KH: Maternal plasma
soluble endoglin at 11–13 weeks’ gestation in preeclampsia. Ultrasound Obstet
Gynecol. 2010. 35, 680–687.
41. Crispi F, Dominguez C, Llurba E, Martin-Gallan P, Cabero L, Gratacos E. Placental
angiogenic growth factors and uterine artery Doppler findings for characterization of
different subsets in preeclampsia and in isolated intrauterine growth restriction. Am J
Obstet Gynecol. 2006. 195, 201–207.
42. Tsatsaris V, Goffin F, Munaut C, et al: Overexpression of the soluble vascular
endothelial growth factor receptor in preeclamptic patients: pathophysiological
consequences. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88, 5555–5563.
43. Tidwell SC, Ho HN, Chiu WH, Torry RJ, Torry DS. Low maternal serum levels of
placenta growth factor as an antecedent of clinical preeclampsia. Am J Obstet
Gynecol. 2001. 184, 1267–1272.
44. Su YN, Lee CN, Cheng WF, Shau WY, Chow SN, Hsieh FJ. Decreased maternal
serum placenta growth factor in early second trimester and preeclampsia. Obstet
Gynecol. 2001. 97, 898–904.
40
45. Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, et al. Excess placental
soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction,
hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003. 111, 649–658.
46. Roberts JM. Preeclampsia: what we know and what we do not know. Semin Perinatol.
2000. 24: 24–28.
47. Hertig A, Berkane N, Lefevre G, Toumi K, Marti HP, Capeau J, et al. Maternal serum
sFlt1 concentration is an early and reliable predictive marker of preeclampsia. Clin
Chem. 2004. 50, 1702–1703.
48. Spencer K, Cowans NJ, Stamatopoulou A. ADAM12s in maternal serum as a potential
marker of pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2008. 28, 212–216.
49. Poon LCY, Staboulidou I, Maiz N, Plasencia W, Nicolaides KH. Hypertensive
disorders in pregnancy: screening by uterine artery Doppler at 11–13 weeks.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2009. 34, 142–148.
50. Audibert F, Boucoiran I, An N, Aleksandrov N, Devine E, Bujold E, et al. Screening
for preeclampsia using first-trimester serum markers and uterine artery Doppler in
nulliparous women. Am J Obstet Gynecol. 2010. 203(383), e1-8.
51. Towner D, Gandhi S, El Kady D. Obtetric outcomes in women with elevated aternal
serum human chorionic gonadotropin. Am J Obstet Gynecol. 2006. 194(6), 1676-1681.
52. Kuc S. Wortelboer EJ, van Rijn BB, Franx A, Visser GH, et al. Evaluation of 7 serum
biomarkers and uterine artery Doppler ultrasound for first-trimester prediction of
preeclampsia: a systematic review. Obstet Gynecol Surv. 2011. 66, 225-239.
Popis slika:
Preuzeto iz: Khong SL, Kane SC, Brennecke SP, da Silva Costa F. First-trimester uterine
artery Doppler analysis in the prediction of later pregnancy complications. Dis Markers.
2015;2015:679730.
Popis tabela:
41
Tabela 1. Faktori rizika za preeklampsiju
(1)...............................................................................9
Tabela 2. Usporedba demografskih podataka i kliničkih karakteristika grupe 1 (ozbiljna
preeklampsija), grupe 2 (blaga preeklampsija) i grupe 3 (kontrolna grupa)
(31)...............................................................22
Tabela 3. Usporedba hematoloških rezulata grupe 1 (ozbiljna preeklampsija), grupe 2 (blaga
preeklampsija) i grupe 3 (kontrolna grupa)
(31)......................................................................................22
Tabela 4. Osnovne karakteristike populacije u studiji prema grupama
(32)..............................24
Tabela 5. Biofizičke i biohemijske prediktivne vrijednosti populacije u studiji prema grupama
(32)....24
Tabela 6. Demografske karakteristike i serološki markeri (sFlt1, PGF i ADMA) u kontrolnoj grupi i
grupi sa preeklampsijom (33)………………………………………………………………………….26
Tabela 7. Područja ispod krive, osjetljvost i specifičnosti PGF, ADMA, BMI u prvom trimestru za
predviđanje preeklampsije (33)………………………………………………………………………..26
Tabela 8. Osnovne karakteristike majke i ginekološka anameza (34) ………………………………..26
Tabela 9. Prediktivna efikasnost markera u prvom trimestru kod preeklampsije (35)………………..28
Tabela 10. Demografske karakteristike populacije u studiji (35)……………………………………..29
Tabela 11. Logistička regresija između faktora ishoda i prediktornih faktora (35)…………………...30
Tabela 12. Osnovne karakteristike populacije u kotrolnoj grupi i grupi sa preeklampsijom (36)…….31
Tabela 13. Model predviđanja za ranu preeklampsiju (36)....................................................................32
42