UNIVERZITET U SARAJEVU

FARMACEUTSKI FAKULTET
KATEDRA ZA BIOHEMIJU I KLINIČKE ANALIZE
KLINIČKA BIOHEMIJA

BIOMARKERI ZA PREDVIĐANJE
PREEKLAMPSIJE U PRVOM
TROMJESEČJU TRUDNOĆE
-seminarski rad-

Mentor: Studenti:
doc. dr. Maja Malenica Janković Maja
Jukan Emina
Kamal Natasja
Karaga Katarina
Karić Hatidža
Kelečević Romina
Klino Ena
Lalić Kristiana

Sadržaj

Sadržaj.............................................................................................................................1

1. SAŽETAK............................................................................................................4
Sarajevo, decembar 2018.
2. UVOD...................................................................................................................5

2.1. Patofiziologija placente u preeklampsiji...........................................................7

2.2. Faktori rizika.....................................................................................................9

2.3. Doppler ultrazvuk............................................................................................10

2.4. Biohemijski markeri u predviđanju preeklampsije.........................................11

2.4.1. Humani horionski gonadotropin β – β-hCG.............................................12

2.4.2. Plazma protein - vezan za trudnoću A (PAPP-A)....................................13

2.4.3. Disintegrin i metaloproteaze (ADAM12).................................................13

2.4.4. Angiogeni faktori......................................................................................14

2.4.5. Topivi endoglin........................................................................................16

2.4.6. Placentarni protein 13...............................................................................17

2.4.7. P-selektin..................................................................................................17

2.5. Kombinovani skrining.....................................................................................18

2.6. Novi biomarker - visfatin ...............................................................................19

3. CILJEVI RADA..................................................................................................20

4. MATERIJALI I METODE.................................................................................21

5. REZULTATI.......................................................................................................22

Studija 1....................................................................................................................22

Studija 2....................................................................................................................24

Studija 3....................................................................................................................26

Studija 4....................................................................................................................28

Studija 5....................................................................................................................30

Studija 6....................................................................................................................32

6. DISKUSIJA........................................................................................................34

1. ZAKLJUČCI.......................................................................................................37

Literatura.......................................................................................................................38

Popis slika:....................................................................................................................41

1
2
 1. SAŽETAK

Preeklampsija je sistemski poremećaj koji je povezan sa visokim mortalitetom i

morbiditetom majki i novorođenčadi. Dijagnoza se zasniva na kliničkim karakteristikama, kao
što su visok krvni pritisak i proteinurija, koji predstavljaju krajnje ishode kaskade događaja
koja se najvjerovatnije dešava prilikom formiranja posteljice i njenog razvoja u kasnom
prvom tromjesečju trudnoće. Iako postoji napredak u razumijevanju patofiziologije ovog
stanja, sposobnost precizne identifikacije trudnica kod kojih će se razviti preeklampsija je još
ograničena. Usljed toga teško je razviti i testirati dijagnostičke i preventivne mjere. Različiti
stepeni placentarne disfunkcije se povezuju sa povećanim rizikom od neželjenih ishoda u
trudnoći. Mogućnost da se pomoću samo jednog parametra predvidi neželjeni ishod je vrlo
mala. Razvijanje prediktivnih testova je jako zahtjevno u pogledu tempiranja mjerenja, jer se
strukturalne i biohemijske karakteristike posteljice mijenjaju u toku trudnoće. Idealan skrining
test predviđa razvoj preeklampsije dovoljno rano čime se pruža prilika za preventivnu
intervenciju. Poboljšanja u ultrazvučnoj tehnici mogu osigurati nove potencijalne alate za
procjenu placentarne strukture, ali se takve tehnike trebaju standardizirati da bi se koristile u
kliničkoj praksi. Korištenje biohemijskih markera u prvom trimestru se treba detaljno istražiti,
kao i potencijalne kombinacije ovih markera kojima se može povećati stopa detekcije.

Ključne riječi: preeklampsija, biomarkeri, prvi trimester

3
 2. UVOD

Preeklampsija je jedan od glavnih uzročnika prenatalnog mortaliteta i morbiditeta,

posebno kada se porođaj dešava prije 34. sedmice trudnoće. Tada se radi o preterminskoj ili
ranoj preeklampsiji, a ukoliko se porođaj odvija nakon 34. gestacione sedmice, riječ je o
terminskoj ili kasnoj preeklampsiji (1).

Preeklampsija se javlja kod 2-5% trudnica na Zapadu, a komplicira ishod trudnoće kod
10% trudnica u zemljama u razvoju, gdje često nedostaje adekvatna hitna intervencija (2).
Ovaj poremećaj je prisutan kod više od polovine trudnica u Sjedinjenim Američkim
Državama i može uzrokovati komplikacije u toku trudnoće. Komplikacije mogu izmijeniti ne
samo ishod poroda, već i dugoročno zdravlje kardiovaskularnog sistema majke i djeteta.
Historija preeklampsije kod majki povećava rizik od infarkta miokarda, moždanog udara ili
dijabetesa melitusa dva do osam puta u toku iduće dvije decenije (nakon poroda). Prevencija
preeklampsije je značajan izazov u akušerstvu. Iako se simptomi preeklampsije manifestuju u
drugom i trećem tromjesečju, patološki procesi u pozadini poremećaja se odvijaju u prvom
tromjesečju. Jedan od mogućih razloga zašto se trenutne preventivne strategije nisu pokazale
najboljim jeste to što se takve intervencije počinju primjenjivati sredinom ili krajem drugog
trimestra trudnoće, dok se placentarna disfunkcija koja je u osnovi ovog poremećaja se razvija
dosta ranije. Ranija procjena prije razvoja placentarne disfunkcije ima potencijal da poboljša
prediktivne vrijednosti za kliničku praksu (1). Stoga je potrebno razviti primjenjiv i jeftin test
koji bi omogućio dijagnozu prije pojave simptoma da bi se identificirali i pratili pacijenti pod
rizikom, te tako pružila najbolja prenatalna briga za ove trudnice. Takav test bi bio i prednost
u potvrdi konfuznih kliničkih nalaza, te poboljšanju budućih studija koje istražuju
profilaktički tretman ili terapiju. Da bi bio efikasan, skrining test mora biti dovoljno osjetljiv i
specifičan i mora imati adekvatnu pozitivnu prediktivnu vrijednost. Do danas je opisano
nekoliko obećavajućih markera, pojedinačnih ili u kombinaciji, koji mogu ispuniti ove
kriterije. Međutim, podaci o njima obično dolaze iz studija sa malim brojem slučajeva u
odabranim populacijama. Potrebne su studije sa velikim brojem ispitanika na svjetskom nivou
da bi se potvrdila osjetljivost i specifičnost ovih obećavajućih markera i da bi se procijenila
njihova korisnost kod različitih podtipova preeklampsije prije nego što se počnu koristiti u
kliničkoj praksi. Osim toga, kada se procjenjuju nove strategije skrininga, nije potrebno uzeti
u obzir samo specifičnost, osjetljivost i prediktivnu vrijednost, već i trošak, prihvatljivost testa
za pacijenta i kontrolu kvalitete. Stoga, implementacija kliničkih testova zahtijeva blisku

4
saradnju medicinskih institucija sa farmaceutskom industrijom da bi se razvili funkcionalni i
što pristupačniji testovi koji bi mogli biti korisni trudnicama širom svijeta (2).

Preeklampsija je poremećaj koji obuhvata više organskih sistema i okarakterisan je

hipertenzijom (sistolni krvni pritisak ≥ 140 mmHg i dijastolni krvni pritisak ≥ 90mmHg, u
dva mjerenja koja su razdvojena najmanje 6 sati) i proteinurijom (izlučivanje proteina u 24-
časovnom urinu ≥ 300 mg) koje se javljaju nakon 20. gestacione sedmice kod trudnica koje su
prethodno imale normalan krvni pritisak. Zavisno od sistema koji su uključeni u poremećaj,
može se pojaviti nekoliko drugih simptoma kao što su edem, poremećaj u hemostazi,
zatajenje bubrega ili jetre i sindrom koji čine hemoliza, povećani jetreni enzimi i mali broj
trombocita (eng. hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets - HELLP sindrom).
Preeklamsija može biti rana ili preterminska (kada je porođaj prije 34. gestacione sedmice) i
kasna ili terminska (kada je porođaj nakon 34. gestacione sedmice), može imati blage ili
ozbiljne simptome (sistolni krvni pritisak ≥ 160 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥110
mmHg, proteinurija >5 g/24 sata, oligurija, neurološki simptomi i drugi klinički simptomi kao
što su poremećena funkcija jetre, trombocitopenija <100 000 mm 3 (HELLP sindrom), te u
najtežim slučajevima uključuje eklampsiju. Može se ispoljiti kao poremećaj samo kod majke,
sa odgovarajućim rastom fetusa ili se može ispoljiti sa smanjenim fetalnim rastom (smanjen
instrauterini rast ili iznenadni fetlani distres). Poremećaj ima visoku incidencu kod prvorotki,
kod žena koje su začele potpomognutom oplodnjom i kod žena sa autoimunim poremećajima,
koji kao posljedicu imaju neregulisani imuni odgovor koji može biti uzrok za pojavu
poremećaja. S druge strane, žene sa postojećim metaboličkim, vaskularnim ili bubrežnim
poremećajima imaju posebno povećan rizik od prekomjerno izražene preeklampsije zbog
njihove početne osjetljivosti na normalne fiziološke promjene koje se dešavaju u toku
trudnoće. Uprkos opsežnim kliničkim studijama, dosad nijedan terapijski pristup nije
dostupan za tretman ili prevenciju preeklampsije. Lijekovi za liječenje hipertenzije,
kortikosteroidi za sazrijevanje pluća ili magneziji sulfat u prevenciji preeklampsije (prema
preporuci br. 10 Kraljevskog koledža za akušere i ginekologe) se primjenjuju za kontrolu
simptoma i mogu se kratko primjenjivati da bi se osigurao terminski porođaj i dovoljna
zrelost fetusa. Faktori rizika kod majke se moraju pažljivo procijeniti u odnosu na moguće
prednosti za fetus, jer je rizik od fatalnog pogoršanja fetalnog i/ili majčinog zdravlja visok.
Nekoliko profilaktičkih sredstava (antioksidansi, suplementi kalcija ili folne kiseline, aspirin)
je dosad bilo neuspješno u prevenciji preeklampsije kod zdravih prvorotki, iako su se vidjele
neke koristi kod visokorizičnih grupa. Kao posljedica jedino i veoma radikalno rješenje za

5
preeklampsiju je uklanjanje posteljice, a u slučajevima nedovoljnog sazrijevanja sa
neželjenim posljedicama prijevremenog porođaja. Stoga je preeklampsija glavni uzrok
mortaliteta i morbiditeta kod majki i novorođenčadi širom svijeta (2).

2.1. Patofiziologija placente u preeklampsiji

Tačno porijeklo preeklampsije još nije otkriveno, ali se vjeruje da je uzrok uključuje
brojne faktore. Sgurno je da centralnu ulogu u poremećaju ima placenta i njena patologija.
Dugo postojeća hipoteza je da se preeklampsija razvija kao posljedica neke vrste premećaja u
imunološkoj adaptaciji između majke i fetus u toku prvih sedmica trudnoće, što dovodi do
progresije poremećaja (2).

Trofoblast je ektoderm koji se razvija u ljudskoj posteljici. Diferencijacija trofoblasta

doprinosi endovaskularnom fenotipu koji se priključuje majčinoj vaskularnoj mreži u toku
prvog trimestra i zamjenjuje glatke mišiće normalno prisutne u arterijama sa nekontraktilnim
materijalom matriksa. Fiziološki rezultat ovog normalnog, ali naočigled destruktivnog procesa
je velik protok i nizak otpot u krvnim sudovima koji obskrbljuju placentu sa nutrijentima i
oksigenovanom krvlju. Kod normalnih trudnoća, impedanca protoka u uterinim arterijama se
smanjuje kako trudnoća odmiče. Izostanak invazije trofoblasta u arteriole ostavlja visok otpor
u vaskularnoj mreži sa trajnim histopatološkim nalazom glatkih mišića kod majčinih krvnih
sudova. Ovo za posljedicu ima slabu prokrvljenost placente i pokazuje znakove oštećenja na
fetalnim vilima placente (Slika 1). Kasniji nalazi koji su prisutni kod preeklampsije pokazuju
odlaganje fibrina, povećanu apoptozu trofoblasta i ogoljavanje sloja sa sincitiotrofoblastnim
vilima. Neuspjeh trofoblastne invazije može izazvati neregulisanu sekretornu aktivnost
trofoblasta dok prmjene površinskog sloja sincitiotrofoblasta mogu izazvati „curenje“
humanog horionskog gonadotropina (hCG) i alfa fetoproteina (AFP) u cirkulaciju majke.
Smanjena veličina placente ili nepravilan razvoj sincitiotrofoblasta može dovesti do smanjene
produkcije proteina placente, kao što su plazma protein vezan za trudnoću (PAPP-A). Proces
hipoksija-reoksigenacija može biti odgovorna za povećanu sekreciju proinflamatornih
citokina, kao što su tumor nekrosis faktor α (TNF α) i interleukin-1 β (IL-1 β) i
antiangiogenih faktora, kao što je rastvorljivi receptor za vaskularni endotelni faktor rasta
(VEGF). Ovaj proces rezultira povećanom apoptozom trofoblasta i oslobađanjem slobodne
fetalne DNK. Oštećenje endotelnih ćelija, disfunkcija aktivacije trombocita i poremećaji u
cirkulaciji mogu povećati nivoe P-selektina i markera inzulinske rezistencije (1).

6
 Slika 1. Promjene na posteljici kod preeklampsije.

Pretpostavlja se da intriznički nedostatak u trofoblastnoj diferencijaciji u različitim

vremenskim periodima onogeneze mogu dovesti do blagog poremećaja sa kasnom pojavom ili
smanjenim intrauterinim uterinim rastom sa ili bez simptoma kod majke. Štaviše, porijeklo
preeklampsije se ne može ograničiti na promjene u diferencijaciji trofoblasta, ali u nekim
slučajevima može ovisiti o osnovnim faktorima majčine konstitucije kao što su genetika,
gojaznost, smanjeni klirens ili poremećaji imunog sistema (2).

Proučavanje patoloških tkiva posteljice indicira da kod preeklampsije ili smanjenog

intrauterinog rasta koji rezultiraju prijevremenim porodom prije 34. gestacione sedmice,

7
posteljica ima visoke razine patoloških trombocitnih promjena na stukturama vila. Suprotno
tome, preeklampsija i/ili smanjen intrauterini rast koji rezultiraju normalnim porodom imaju
normalan patološki nalaz. Rezultati Doppler ultrazvuka također sugeriraju da se preterminska
preeklampsija veže za defektnu invaziju spiralnih arterija, dok je ovaj defekt ima manju ulogu
kod slučajeva sa terminskim porođajem. Stoga se čini da preeklampsija vezana za terminski
porođaj ima veze sa normalnom trofoblastnom transformacijom u prvom trimestru i kasnije
ateroskerotske promjene spiralnih arteriola. Takve kasnije promjene mogu biti posljedica
povećane mase posteljice (koja se javlja kod trudnoća sa blizancima ili kod trudnica sa
dijabetesom) ili se odnose na starenje posteljice u produženoj trudnoći, ili kao posljedica
edema pluća i nekroze koji se javljaju kod fetalnog hidropsa. Ovaj nalaz je potvrđen
opservacijom da preterminska preeklampsija često za posljedicu ima malu tjelesnu težinu
bebe pri porođaju, dok novorođenčad trudnica koje su imale preklampsiju i normalan porod
imaju normalnu ili blago povećanu tjelesnu težinu (1).

2.2. Faktori rizika

Veliki broj faktora prije i za vrijeme trudnoće su povezani da povećanim rizikom od

preeklampsije (Tabela 1). Klinička procjena faktora rizika je odlična jer je besplatna,
neinvazivna i podaci se mogu prikupljati u sklopu rutinskih kontrola. Ipak, ne može se
smatrati efektivnim skrining testom za cijelu populaciju trudnica. Faktori rizika se mogu
ponašati drugačije kod različitih ljudi i magnituda rizika varira sa tipom, brojem i ozbiljnošću
faktora. Procjena rizika može se može poboljšati sa drugim predikativnim testovima (npr.
ishod ultrazvuka i analize seruma majke je pod uticajem faktora rizika kod majke). Stoga, ovi
faktori mogu pomoći identificiranju visokorizičnih populacija kod kojih predikativni testovi
nemaju dovoljno dobre performanse (1).

8
 Postojeći faktori rizika
Hronična hipertenzija/bolest Preklampsija u prethodnoj trudoći
bubrega
Pregestacioni diabetes melitus Prijevremeni porođaj same majke
Bolesti vezivnog tkiva (lupus, Niska težina majke kao bebe prilikom
reumatoidni artritis) porođaja
Trombofilija Promjena očinstva
Nekontrolisani hipertireoidizam Trudnoća nakon vještačke oplodnje
Sindrom policističnih jajnika Pušenje
Dob majke (starije od 40 ili Porodična historija
mlađe od 20 godina) preeklampsije/kardiovaskularnih
bolesti
Faktori rizika u prvom trimestru
Višeplodna trudnoća Hromosomske abnormalnosti
(triplodije, trisomija 13)
Infekcije
Tabela 1. Faktori rizika za preeklampsiju.

2.3. Doppler ultrazvuk

Doppler ultrazvuk je korisna i neinvazivna metoda metoda za procjenu hemodinamike

majke i fetusa. Povećan otpor vaskularnom toku se može izmjeriti putem Doppler studija
protoka u arterijama miometrijalnog segmenta koje opskrbljuju spiralne arteriole. Doppler
ultrazvuk uterinih arterija se vrši transvaginalnim ili transabdominalnim putem. Uterina
arterija se identificira pomoću kolor Dopplera i zatim pulsirajućeg Doppler ultrazvuka koje se
izvode da bi se se dobili valni oblici iz koji se mjere indeksi. Indeksi uključuju odnos sistolne
(S) i dijastolne (D) brzine, pulsativni indeks (PI) (PI = S-D/Vm, gdje je Vm srednja vrijednost
maksimalnnih brzina kardijalnog ciklusa), indeks otpora (RI) (RI = S-D/S)
ili rano dijastoličko urezivanje (karakteristični valni oblik koji ukazuje na smanjeni rani
dijastolni protok u uterinoj arteriji u usporedbi s kasnijim dijastolnim protokom). Povećanje u
otporu protoka mjereno pomoću PI ili RI sa vrijednostima većim od odbranih vrijednosti (>
1.45 ili 0.58) ili percentila (> 90-95.) ili prisutnost unilateralnih ili bilateralnih dijastoličkih
ureza su istraženi za predviđanje preeklampsije. Primjećeno je da je invazija trofoblasta
maksimalna u prvom tromjesečju opravdava procjenu nalaza Doppler ultrazvuka u prvom
tromjesečju trudnoće. Abnormalni nalazi Doppler ultrazvuka u prvom tromjesečju su se
pokazali povezanim sa preeklampsijom (1). Gomez i sar. su zabilježili da je se sekvenca
promjena u nalazima Doppler ultrazvuka između prvog (11-14 sedmica) i drugog tromjesečja
(20-24 sedmice) povezana sa kasnijim razvojem preeklampsije (3). Ipak, postoji određeni
oprez zbog reproducibilnosti mjerenja. U jedinoj formalnoj studiji koja je vršila procjenu

9
reproducibilnosti mjerenja, Hollis i sar. su pokazali da su mjerenja brzine protoka krvi u
uterinoj arteriji pomoću Doppler ultrazvuka moguća između 10. i 14. gestacione sedmice, ali
su sklona greškama. Indeks otpora (RI) se čini najreproducibilnijim i najviše izvodljivim
mjerenjem u ovoj gestacionoj dobi (4). Za razliku od drugog trimestra, dijastolni urezi u
prvom trimestru su slab prediktor preeklampsije zbog niske reproducibilnosti i velikog
preklapanja rezultata (i do 45%) sa normalnim trudnoćama. Stopa detekcije kod skriniga
uterinih arterija za preeklampsiju je bolja što je ozbiljniji oblik poremećaja. Povećan indeks
otpora u prvom tromjesečju je posebno efikasan i identifikaciji preterminske preeklampsije.
Pored 5% lažno pozitivnih rezultata, Doppler uterinih arterija u prvom trimestru ima stopu
detekcije od 50-77% za preterminsku preeklampsiju u poređenju sa 22-27% za sve tipove
preeeklampsije (5,6).

Slika 2. Transabdominalni Doppler ultrazvuk uterine arterije.

2.4. Biohemijski markeri u predviđanju preeklampsije

Bez obzira na nedostatak postojećih profilaktičkih i terapeutskih sredstava protiv

preeklampsije, potraga za neinvazivnim, krvnim ili urinarnim biomarkerom sa kojim se može
predvidjeti razvoj ili pomoći u detekciji ovog po život opasnog poremećaja je još uvijek od
ključnog značaja. Dostupnost takvih markera bi imala odlučujući uticaj na medicinski tretman
trudnica novorođenčadi, ali također na zdravstvene troškove vezane za ovaj medicinski
poremećaj. Već mnogo godina, različiti biofizički i biohemijski markeri se istražuju na
osnovu patofizioloških nalaza koji su povezani sa preeklampsijom, kao što su placentarna
10
disfunkcija, generalizirani inflamatorni odgovor, endotelna disfunkcija i aktivacija
koagulacionog sistema. Pogrešna dijagnoza je je još uvijek problem u porodilištima usljed
više kliničkih simptoma povezanih sa sindromom. Dostupost jednog ili više pouzdanih
biohemijskih indikatora bi stoga pomogla u postizanju sigurne dijagnoze. Biohemijski
markeri bi mogli dozvoliti stratifikaciju pacijenata sa preeklampsijom u različite kategorije na
osnovu ozbiljnosti simproma i/ili ishoda trudnoće i tako poboljšati klinički tretman. Veoma
bitno je da bi biomarkeri mogli osigurati pouzdanu ranu procjenu kod asimptomatskih
trudnica, posebno kod ciljanih grupa sa povećanim rizikom na osnovu njihove kliničke
historije (preeklampsija ili hipertenzija u prošloj trudnoći) ili zdravstveno stanje prije trudnoće
(hipertenzija, gojaznost, autoimune bolesti). Na osnovu trenutnog poznavanja etiologije ovog
po život opasnog poremećaja, većina istraživanja se odnedavno usmjerila na identifikaciju
placentarnih faktora koji imaju abnormalnu ekspresiju u preeklampsiji i procjena njihove
potencijalne upotrebe za neinvazivno rano predviđanje (2).

Skrining analita u serumu majke je neinvazivni test biohemijskih funkcija posteljice.

Postoji povećan interes za identifikaciju i korištenje markera prvog tromjesečja za
dijagnostiku preeklampsije. Svaki analit iz seruma majke koji je dosad analiziran nije
dovoljno precizan da bi se njegova upotreba mogla preporučiti u kliničkoj dijagnostici.
Kombinovanjem rezultata serumskih markera sa drugim biofizičkim testovima i kliničkim
faktorima rizika mogu biti sredstvo za poboljšanje procjene rizika (1).

2.4.1. Humani horionski gonadotropin β – β-hCG

Humani horionski gonadotropin β (eng. human chorionic gonadotropin (hCG) β-β

hCG) je glikoproteinski hormon koji luče sincitiotrofoblasti placente. Abnormalno povišeni
nivoi hCGa predstavljaju reaktivnu hiperplaziju citotrofoblastnih ćelija koja se javlja kao
posljedica smanjene opskrbe kisikom. Neuspjeh invazije trofoblasta također doprinosi
funkcionalnoj izmjeni površinskog sloja sincitiotrofoblasta koji doprinosi povećanom izlasku
hCG u majčinu cirkulaciju (1). Studije Dugoff i sar., Spencer i sar. su pokazale da je blago
smanjen ili neznačajno izmijenjen nivo slobodnog β-hCG u serumu majke u 11-14. sedmici
trudnoće povezan sa kasnijim razvojem preeklampsije (7,8). Vatten i sar., Roiz – Hernandez i
sar. su u studijama pokazali da jee nivo hCG-a povišen u drugom trimestru kod trudnica kod
kojih se kasnije javila preeklampsija (9,10). Moguće objašnjenje za očitu razliku je to da su
niski nivoi prisutni za vrijeme 10-14. sedmice posljedica nepravilne placentacije i smanjene

11
mase placente, dok su visoki nivoi u drugom trimestru posljedica „curenja“ hormona ili
prekomjerne produkcije koja je posljedica smanjene perfuzije (1).

2.4.2. Plazma protein - vezan za trudnoću A (PAPP-A)

Plazma protein-vezan za trudnoću A (eng. pregnancy-associated plasma protein A -

PAPP-A) koji se još naziva i papalizin-1 je proteaza vezujućeg proteina za inzulinu-sličan
faktor rasta (eng. insulin-like growth factor-binding protein - IGFBP) sa specifičnošću za
IGFBP 2 i 4. Smanjeni nivo PAPP-A može za posljedicu imati da se povećane količine
inzulinu-sličnog faktora rasta (eng. insulin-like growth factor - IGF) vežu za proteinske
nosače i stoga nisu dostupni ćelijskim receptorima da bi stimulirali fetalni rast i invaziju
trofoblasta (1). PAPP-A je disulfidnom vezom vezana homodimerna peptidaza koja sadrži
1628 aminokiselina i ima masu od 400 kDa. Može se detektovati u toku trudnoće u cirkulaciji
majke uglavnom kao kompleks sa pro-formom eozinofilnog glavnog bazičnog proteina,
inhibitora PAPP-A. Iako još nisu identificirani produkti reakcije, vezujući proteini za
inzulinu-sličan faktro rasta su supstrati za hidrolitičku aktivnost PAPP-A. Za PAPP-A se
pretpostavlja da je uključen u alkalne proliferativne procese, npr. remodeliranje kostiju.
Posljednjih godina su smanjeni nivoi PAPP-A zabilježeni u svim trimestrima kod žena sa
preeklampsijom (2). Dugoff i sar., Spencer i sar. su u studijama zabilježili da smanjena
koncentracija PAPP-A u serumu majke u toku 11-14. gestacione sedmice povećava rizik od
kasnijeg razvoja preeklampsije (7, 8). Poon i sar. su pronašli značajnu vezu između PAPP-A
u serumu i gestacione dobi za vrijeme porođaja kod trudnica sa preeklampsijom, sa nižim
nivoima kod otprilike 20% onih sa ranom manifestacijom bolesti (<34 sedmice) i 7% kod
onih sa kasnom manifestacijom bolesti (>34 sedmice) (11). Ipak, prediktivna vrijednost
samog PAPP-A je mala. U prvom tromjesečju, samo 8-23% slučajeva preeklampsije je imalo
serumski nivo niži od 5. percentila. Štaviše, PAPP-A specifičan rizik za preeklampsiju je pod
snažnim uticajem karakteristika majke i prethodne historije preeklampsije (1).

2.4.3. Disintegrin i metaloproteaze (ADAM12)

Disintegrin i metaloproteaza 12 (eng. A Disintegrin And Metalloproteinase domain-

containing protein 12 – ADAM12) je membranski-vezana o cinku ovisna proteaza i pripada
ADAM grupi proteina koja je uključena u ćelija-ćelija i ćelija-matriks interakcijama u
oplodnji, mišićnom razvoju i neurogenezi (2). ADAM12 je glikoprotein koji nastaje u placenti
i uključen je u kontroli fetalnog i placentarnog rasta i razvoja. Ljudski ADAM12 postoji u
dvije forme: ADAM12-L (duga) i ADAM12-S (kratka). ADAM12-S je izlučena forma
12
ADAM12 koja je također IGFBP proteaza specifična za IGFBP 3 i 5. ADAM12 se također
može vezati za za adhezivne receptore i može posredovati ljuštenje oksitocinaze koja je
vjerovatno povezana sa progresivnim rastom placente. Smanjen ADAM12 se pokazao kao
potencijalni marker preeklampsije u prvom trimestru trudnoće. Njegova koncentracija je bila
posebno niska slučajevima sa prijevremenim porođajem i u slučajevima sa kombinacijom
preeklampsije i smanjenog fetalnog rasta. Koncentracije ADAM12 u prvom trimestru
normalne trudnoće se povećavaju sa povećanjem udaljenosti tjeme-trtica (CRL) i povećanjem
gestacione dobi. Koncentracije ADAM12 u prvom trimestru normalnih trudnoća su bile
povećane više kod afroamerikanki nego kod bjelkinja, a smanjivale su se sa smanjenjem
težine majke. Stoga se vrijednosti ADAM12 moraju prilagoditi ovim varijablama prije nego
što se uporede sa patološkim vrijednostima (1). Izvedba skirininga u studijama Spencer i sar.,
te Laigaard i sar. sa samim ADAM12 u prvom trimestru nije imala dobar učinak. Pored 5%
lažno pozitivnih rezultata, ovaj marker detektuje samo 26.6% trudnica sa preeklampsijom.
(12,13). Štaviše, nakon prilagođavanja vrijednosti za rasu i težinu majke, Poon i sar. su
zabilježili da su koncentracije ADAM12 u serumu majki koje su imale preeklampsiju ili
trudničku hiperzenziju, u toku 11-13 sedmice bile nedovoljno različite od trudnica bez ovih
poremećaja (normotenzivne trudnice). Oni su zaključili da se razvoj preeklampsije povezuje
sa niskim nivoima ADAM12 zbog jednostavnog razloga da se u većini slučajeva rizik od
preeklampsije povezuje sa rastom težine majke (14).

2.4.4. Angiogeni faktori

Angiogeneza zahtijeva kompleksnu vezu između pro-angiogenih faktora, vaskularnog

endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) i placentarnih
faktora rasta (eng. placental growth factor - PGF) sa njihovim srodnim receptorima VEGF
receptor-1 (VEGFR-1, koji se još i naziva fms-slična tirozin kinaza (flt)-1) i VEGFR-2.
Placenta je bogat izvor ovih faktora. Pored regulisanja homeostaze krvnih sudova, VEGF,
PGF i flt-1 receptor su se pokazali kao glavni faktori u regulaciji preživljavanja i funkcije
trofoblastnih ćelija. Placentarne ćelije također luče topivu izoformu flt-1 (eng. soluble fms-
like tyrosine kinase-1-sFlt-1), koji se stvara kroz alternativni splajsing mRNK i ponaša se kao
anti-angiogeni faktor koja djeluje na PGF i VEGF neutralizirajući ih. Postoje snažni dokazi
jače placentarne ekspresije sFlt-1 i povećanih cirkulirajućih nivoa sFlt-1 i smanjenih nivoa
slobodnih bioaktivnih PGF i VEGF kod pacijenata sa preeklampsijom (2).

13
 Angiogeni faktori u cirkulaciji uključuju VEGF i faktor rasta placente (PGF). Smatra
se da oni doprinose normalnoj proliferaciji i implantaciji trofoblasta. Topiva fms-slična tirozin
kinaza-1 (engsFlt-1) može blokirati efekte VEGF-a i PGF-a inhibirajući njihovu interakciju sa
receptorima (Slika 3) (1).

Slika 3. Šematski prikaz patogeneze preeklampsije.

Ishemični trofoblasti su pokazali da više sintetiziraju anti-angiogene faktore, najviše

sFlt-1. Majčin vaskularni endotel ostaje bez esencijanih angiogenih faktoračim se se izaziva
sistemska endotelna disfunkcija koja može kulminirati sa preeklampsijom. Brojne studije su
zabilježile da je koncentracija PGF smanjena u prvom trimstru kod trudnica koje kasnije
obole od preeklampsije i obrnuto proporcionalna je ozblijnosti poremećaja (1). Kusanovic i
sar. su posmatrali ulogu koncentracija PGF-a, topivolg endoglina (sEng) i sFtl-1 u plazmi
majke u ranoj trudnoći (6-15 sedmica) i sredinom trojesečja (20-25 sedmica) u identifikaciji
pacijenata kojima će se u budućnosti razviti preeklampsija. Oni su pronašli da se individualni
angiogeni i antiangiogeni faktori nisu pokazali dovoljno efikasnim u identifikaciji
preeklampsije u cjelini, a posebno u identifikaciji preklampsije kod terminske trudnoće.
Suprotno tome, kombinacija ovih analita kao što je PGF/sEng odnos ima najbolje prediktivne
performanse sa osjetljivošću od 100%, specifičnošću od 98-99% i vjerovatnoćom pozitivnog

14
testa od 57.6% za predviđanje rane preeklampsije (15). PGF u urinu je također posmatran kao
mogući skrining test u dijagnozi preeklampsije. Međutim, Savvidou i sar. su pronašli da se
nivoi PGF u urinu u prvom tromjesečju (sa ili bez normalizacije za kreatinin u urinu) nisu
značajno razlikovali između trudnica sa preeklampsijom i zdravih trudnica (16). VEGF u
urinu se ne može koristiti kao koristan skrining marker, jer veže sFlt-1 sa većim afinitetom od
PGF-a, a slobodan VEGF je ekstremno nizak u serumu trudnica, ispod limita detekcije
trenutno dostupnih imunoenzimatskih testova (ELISA) (1).

2.4.5. Topivi endoglin

Endoglin je ko-receptor za β1 i β3 izoforme faktora rasta i nalazi se na površini ćelija.

Veoma je izražen u vaskularnim endotelnim ćelijama i sincitiotrofoblastima. Ima ključnu
ulogu popravci krvnih sudova posredovanoj krvnim ćelijama, te je važan negativan regulator
invazije trofoblasta i razvoja placente. Topiva forma endoglina (eng. soluble endoglin – sEng)
je identificirana kao novi antiangiogeni protein. Djeluje sinergistički sa sFlt-1 da bi inducirali
endotelnu disfunkciju, a istovremena primjena ova oba antiangiogena proteina poboljšava
sposobnost sEng da inducira mikroangiopatske anemije i trompocitopenije. Cirkulirajući nivoi
sEng su pokazali rani i jasniji porast kod trudnica kod koji se kasije razvila preeklampsija u
usporedbi sa normalnim trudnoćama. Ovaj efekat je posebno izražen kod trudnica sa ranom
preeklampsijom (1). Baumann i sar. su zabilježili da su se paralelno povećali sEng nivoi i
sFlt-1/PGF odnos i bili su slični sFlt nivoima. Postoje kontradiktorni rezultati u studijama o
sEng nivoima u prvom tromjesečju i kasnijem razvoju preeklampsije. Neke studije su
pokazale da su sEng nivoi bili povećani u prvom trimestru kod trudnica sa kasnijim razvojem
preeklampsije, dok su druge studije pokazale da nema razlika u sEng nivoima prije 16.
sedmice između zdravih i trudnica sa preeklampsijom (17).

In vitro, sEng se ponaša kao negativan regulator angiogeneze kompetitivnom

interakcijom sa TGF- β, stoga onemogućavajući formiranje kapilara pomoću endotelnih
ćelija. Štaviše, inducira visoki arterijski pritisak i vaskularna permeabilnost kod trudnih
štakora kod kojih je ovaj protein bio previše izražen. Kombinovano uvođenje sEng i sFlt-1
kod trudnih životinja inucira renalne, placentarne i hepatične promjene koje podsjećaju na
HELLP sindrom. Pilot studija Rana i sar. je sugerirala da se sEng može koristiti za
diferencijaciju preeklampsije od ostalih hipertenzivnih poremećaja u trudnoći kao što su
gestaciona ili hronična hipertenzija. Kao sFlt-1, sEng koncentracije rastu u toku zadnja 2
mjeseca normalne trudnoće. Kod trudnoća koje završavaju sa preeklampsijom, ovaj rast je

15
brži i oštriji. Razlika postaje značajna početkom 9-11. sedmice prije kliničkih simptoma, i za
ranu i za kasnu preeklampsiju, ali je više izreažen kod preterminske preeklampsije ili kod
žena kod kojih je preeklampsija zakomplikovana sa smanjenim fetalnim rastom (18).
Longitudinalne studije slučajeva Tjoa i sar., Romero i sar., te Levine i sar. su procijenile
potencijal sEng u kombinaciji sa pro- i antiangiogenim faktorima PGF i sFlt-1 za predviđanje
preeklampsije. Studije su pokazale da obrazac promjena u omjerima različitih kombinacija
tih faktora (PGF/sEng; (sFlt-1+sEng; itd) prikupljenih od 13-20. sedmice, pruža puno više
informacija od individualnih biomarkera koji se koriste u pojedinačnom skriningu. Erez i sar.
studija je sugerisala da rigorozan monitoring redoslijeda promjena u profilu ova tri
biomarkera između prvog i drugog trimestra omogućava osjetjivu i specifičnu procjenu rizika.
Promjena u omjeru PGF/sEng je bila ispod srednje skale za kontrole, i pokazala je omjer
vjerovatnoće od 7.68 za razvoj preterminske preeklampsije i 2.46 za razvoj terminske
preeklampsije (22). Potrebne su dodatne studije sa velikim brojem ispitanika da bi se potvrdili
veoma obećavajući preliminarni rezultati i procjenila korisnost analize ovih biomarkera u
kliničkoj praksi (2).

2.4.6. Placentarni protein 13

Placentarni protein 13 (PP13) je pripadnik porodice galektina koje proizvodi jedino

posteljica, tačnije sincitiotrofoblast. Veže se za proteine ekstracelularnog matriksa izmežu
placente i endometrija i smatra se da je uključen u placentarnu implantaciju i vaskularno
remodeliranje majke. Povećanje PP13 mRNK ekpresije pronađeno u trofoblastima žena u 11.
sedmici trudnoće kod kojih se u kasnijoj trudnoći razvila preeklampsija, što sugeriše da se
promjena u ekpresiji PP13 mRNK ekspresije u trofoblastima može povezati sa patogenezom
preeklampsije (1). Chafetz i sar. u testirali nivoe PP13 u serumu u toku 9-12. sedmice za
predviđanje kasnije preeklampsije da osjetljivošću od 79% i specifičnošću od 90% (23).
Akolekar i sar. su pronašli značajnu vezu između nivoa PP13 u serumu, serumskog PAPP-A i
pulsativnog indeksa. U njihovom prediktivnom modelu, PP13 nije značajno poboljšao
predviđanje rane preeklampsije pomoću kombinacije faktora majke, pulsativnog indeksa i
PAPP-A (24). Iako su studije o PP13 imaju obećavajuće rezultate, potrebno je dodatno
istraživanje da bi se riješili konfliktni rezultati.

2.4.7. P-selektin

P-selektin je pripadnik selektin familije adhezivnih ćelijskih molekula koje su izražene

u α granulama trombocita i Weibel-Palade tjelašcima endotelnih ćelija. Uključen je u
16
interakcije leukocita sa endotelom. Kako je preeklampsija povezana za porastom nivoa
citokina, oštećenjem endotelnih ćelija i aktivacijom trombocita, povećana ekspresija P-
selektina može imati važnu ulogu u patofoziologiji preeklampsije. Nivoi P-selektina u plazmi
su značajno povećani rano u 10-14. gestacionoj sedmici kod žena kod kojih se kasnije razvila
preeklampsija. Suprotno tome, trudnice sa hipertenzijom i normotenzivne trudnice su imale
slične nivoe P-selektina u toku trudnoće, što podržava koncept patofiziologije koja je
drugačija od one za preeklampsiju i izostanak endotelne disfukncije kod ovih žena (1).
Banzola i sar. su posmatrali izvedbu ukupnog aktivina A (t-aktivin A), P-selektina i receptora
za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR) u 11-15. gestacionoj sedmici u procjeni
preeklampsije. P-selekin je identificiran kao marker sa najboljom sposobnošću discriminacije
između preeklampsije i kontrolne grupe (25). Bosio i sar. su zabilježili da je područje ispod
ROC krive 0.93 u 10-14. sedmici i NPV (čista sadađnja vrijednost) blizu 100% za P-selektin
za predviđanje preeklampsije (26). Postoje obećavajući rezultati o ulozi P-selektina u
skriningu poremećaja u trudnoći, ali je potrebna dodatna potvrda u budućim studijama (1).

2.5. Kombinovani skrining

Kako ni Doppler ultrazvuk ni analiti u majčinom serumu nisu dovoljni za predviđanje

nepovoljnih ishoda trudnoće da bi se koristili u rutinskoj kliničkoj praksi, mnogi istraživači su
pokušali poboljšati prediktivnu vrijednost kombinujući Doppler ultrazvuk, različite analite
majčinog seruma i kliničke karakteristike sa različitim rezultatima (1). Poon i sar. su pokazali
da je arterijski pulsativni indeks u kombinaciji sa faktorima majke, srednjim arterijskim
pritiskom, serumskim PGF i PAPP-A koncentracijama, poboljšao detekciju rane
preeklampsije do 90% sa stopom lažnih pozitivnih rezultata od 5% (27). Plasencia i sar. su
zabilježili da pulsativni indeks u 11-13. gestacionoj sedmici u kombinaciji sa odnosom
pulsativnog indeksa u 21-24. sedmici i pulsativnog indeksa u 11-13. sedmici smanjuje stopu
lažnih pozitivnih rezultata sa 15% na 5% za stopu detekcije od 90.9% za ranu preeklampsiju
(28). Nicolaides i sar. su pokazali da je za stopu lažno pozitivnih rezultata od 10% za ranu
preeklampsiju, stopa detekcije bila 80% za PP13, 40% za arterijski pulsativni indeks i 90% za
kombinaciju markera (29). Spencer i sar. su zabilježili da kada se ADAM12 kombinuje sa
srednjim pulsativnim indeksom, područje ispod ROC krive se povećava na 0.881, ali
dodatkom PAPP-A detekcija se povećava samo za 1% sa 5% lažnih rezultata (12). Korištenje
više parametara povećava specifičnost i osjetljivost skrininga jer oslikavaju različite puteve
patološkog procesa, gdje abnormalni rezultati Doppler ultrazvuka predstavljaju neadekvatnu

17
invaziju trofoblasta na spinalne arterije majke, a abnormalni biomarkeri pokazuju
nereguliranu sekeretornu aktivnost trofoblasta. Kombinovani skirining ima veću učinkovitost
u predviđanju rane preeklampsije u odnosu na kasnu preeklampsiju. Buduća istraživanja je
potrebno usmjeriti na kombinaciju neovisnih biomarkera sa ili bez ultrazvuka. Takve studije
moraju imati pouzdane intervale osjetljivosti i specifičnosti i objasniti da li postoji značajno
poboljšanje kombinovanjem više parametara. U ovim studijama treba dodatno istražiti i
finansijsku isplativost takvog testiranja. Dodatna mjerenja markera također vjerovatno mogu
poboljšati procjenu rizika individualnih promjena od prvog do drugog tromjesečja koje se
dešavaju kod preeklampsije. U konačnici, kada se procjenjuje specifični rizik od nepovoljnih
ishoda trudnoće, važno je uzeti u obzir moguće komplikacije u toku mjerenja. Npr. markeri u
serumu majke s mogu mijenjati uslijed povećanog volumena krvi i specifične površine. Cilj
budućih studija je da identificiraju kombinaciju makera koja će rezultirati optimalnom
osjetljivošću skrininga sa prihvatljivom stopom lažno pozitivnih rezultata (1).

2.6. Novi biomarker - visfatin

Visfatin (nikotinamid fosforibozil transferaza (NAMPT) enzim) je adipokin koji luči

adipozno tkivo i koji je uključen u biosintezu nikotindamid adenin dinukleotida, tako što
katalizira kondenzaciju nikotinamida sa 5-fosforibozil-1-pirofosfatom čime nastaje
nikotinamid mononukleotid. Visfatin se također vezuje za regulaciju homeostaze glukoze.
Njegov izmijenjen nivo u plazmi je povezan sa različitim poremećajima kao što su dijabetes
melitus tip 2, gojaznost, zastoj fetalnog rasta i gestacijski diabetes melitus. Izražen je u
posteljici, fetalnim membranama i miometriju. Primijećeno je da su nivoi visfatina blago
smanjeni kod trudnica sa preeklampsijom i stoga su njegovi nivoi povezani sa ozbiljnošću
bolesti.. Može se zaključiti da su potrebne studije sa većim brojem ispitanika da bi se
procjenila uloga visfatina kao potencijalnog markera za preeklampsiju (30).

18
 3. CILJEVI RADA

Ciljevi ovog rada su:

 definisati preeklampsiju i objasniti dosad otkrivenu patofiziologiju,

 opisati faktore rizika vezane za preeklampsiju,
 prikazati skrining metode, tačnije Doppler ultrazvuk i potencijalne biomarkere,
 objasniti koji bi se biomarkeri mogli u budućnosti koristiti za previđanje preeklampsije
u prvom tromjesečju.

19
 4. MATERIJALI I METODE

U ovoj retrospektivnoj i deskriptivnoj studiji kao izvori podataka korišteni su rezultati

i zaključci ranije objavljenih naučno-istraživačkih radova i preglednih studija. Za postizanje
navedenih ciljeva korištene su:
 Originalni članci objavljeni u relevantnim časopisima
 Hemijske i medicinske baze podataka
 Pubmed
 Google Scholar
Ovaj seminarski rad predstavlja teorijsko istraživanje u vidu pregleda dostupne
literature na zadanu temu, te kao takav ne sadrži samostalni eksperimentalni rad.

20
 5. REZULTATI

Studija 1.

Studija pod nazivom „Prediction of Preeclampsia by First Trimester Combined Test

and Simple Blood Count Parameters – Predviđanje preeklampsije u prvom trimestru pomoću
kombinovanog testa i jednostavnih krvnih parametara“ koju su sproveli Kirbas i sar. je imala
za cilj da istraži hematološke promjene u ranoj trudnoći korištenjem jednostavnih krvnih
parametara (tačnije broja određenih krvnih ćelija) i koncentracija β-hCGa i PAPP-A u krvi da
bi se odredilo da li ova mjerenja mogu biti od koristi u predviđanju i ranoj dijagnozi
preeklampsije. Ova retrospektivna case-control studija je izvedena u tercijarnom kliničkom
centru u Ankari u periodu od oktobra 2012. do novembra 2014. godine. Kontrolnu grupu su
činile zdrave trudnice koje nisu imale komplikacije u trudnoći i koje su se porodile ≥ 37
sedmici trudnoće. Učesnice studije su bile pacijentice dobi od 18 do 40 godina, kojima je to
bila prva trudnoća, koje su nosile samo jedno dijete (bliznačke trudnoće su isključene) i koje
su imale spontano začeće. Sudionice su podijeljene u 3 grupe na osnovu ozbiljnosti
preeklampsije: grupa 1 (pacijentice sa ozbiljnom preeklampsijom), grupa 2 (pacijentice sa
blagom preeklampsijom) i grupa 3 je bila kontrolna grupa. Pacijenticama su uzeti uzorci krvi
za rutinski razmaz krvi i kombinovani test (koji predstavlja određivanje koncentracija β-hCGa
i PAPP-A u krvi). Obavljen je ultrazvučni pregled i zabilježena dob majke u okviru pregleda
koji se radio u periodu od 11-13. gestacione sedmice (Tabela 2). Na kraju studije od 614
pacijentica za koje su postojali podaci, 288 je imalo blagu preeklampsiju, 326 ozbiljnu
preeklampsiju, a 320 žena je sačinjavalo kontrolnu grupu. Dok su srednje vrijednosti broja
leukocita, neutrofila, trombocita, srednji volumen trombocita (MPV), zapreminski udio
trombocita (PCT) i slobodni β-hCG bili slični kod sve tri grupe, srednja vrijednost broja
leukocita je bila značajno drugačija za svaku grupu pojedinačno. PAPP-A nivoi su bili
značajno povišeni kod grupe 3 (kontrolna grupa) u usporedbi sa grupom 1 i 2 (Tabela 3) (31).

21
 p-value
Group 2 Group 3 p1vs2 p1vs3 p2vs3
Group 1 (n=288) (n=320)
(n=326)
Maternal age (years) 29.3± 14.3 27.9± 4.9 27.0± 5.0 0.124 0.211 0.99
Gravidity (range) 2 (0–3) 2 (1–3) 1 (0–2) 0.097 0.081 0.13
Parity 0 0 0 - - -
Smoking, n (%) 16 (5%) 10 (3.5%) 12 (3.7%) 0.44 0.69 0.89
CRL at screening 65.75 (54.5- 61.75 (55-78) 64.9 (60- 0.58 0.67 0.83
(mm) (range) 79) 76.5)
PE occurring week 32.4 ± 3.5 36.5 ± 2.9 - <0.001* - -
Pre-pregnancy BMI, 23.7± 3.6 22.9 ± 3.1 22.7 ± 3.6 0.175 0.068 0.09
kg/m2
Gestational age at 33.0± 3.5 37.5 ± 2.1 40.6 ± 1.6 <0.001* <0.001* <0.001*
delivery (weeks)
Neonatal Birthweight 2045 ± 597 2923 ± 519 3417 ± 314 <0.001* <0.001* <0.001*
(grams)
Tabela 2. Usporedba demografskih podataka i kliničkih karakteristika grupe 1 (ozbiljna
preeklampsija), grupe 2 (blaga preeklampsija) i grupe 3 (kontrolna grupa) (podaci izraženi kao broj
(%), srednja vrijednost ±SD, medijana (min – max), * označava stratistički značaj).

Group 1 Group 2 Group 3 p values

(n=326) (n=288) (n=320) p1vs2 p1vs3 p2vs3
PAPP-A (MoM) 0.77± 0.12 0.79± .33 1.18± 0.85 0.571 <0.001* <0.001*
Free B-HCG (MoM) 1.05± 0.49 0.99± 0.52 1.06± 0.33 0.35 0.21 0.8
3
WBC count, (x10 /mm3) 9.3± 1400 8.8± 1400 8.4± 1400 0.53 0.41 0.6
Neutrophil count, 6.8± 2.0 6.9± 2.1 6.5± 1.6 0.085 0.561 0.218
(x103/mm3)
Lymphocyte count, 1.8± 0.52 2.0± 0.56 2.3± 0.81 0.005* <0.001* <0.001*
(x103/mm3)
NLR 4.54± 2.98 3.97± 1.34 3.23± 1.33 0.86 <0.001* 0.005*
3 3
PLT count, (x10 /mm ) 238± 47 236± 54 239± 63 0.085 0.650 0.14
PLR 139± 91 118± 41 121± 52 0.009 0.007 0.876
MPV 10.0± 1.12 10.2± 0.97 10.4± 1.2 0.146 0.326 0.259
PCT 0.248± 0.05 0.252± 0.06 0.246± 0.05 0.777 0.007 0.112
PDW 13.4± 2.53 12.6± 2.21 11.7± 1.93 0.09 <0.001* <0.001*
Tabela 3. Usporedba hematoloških rezulata grupe 1 (ozbiljna preeklampsija), grupe 2 (blaga
preeklampsija) i grupe 3 (kontrolna grupa) (podaci izraženi kao broj (%), srednja vrijednost ±SD,
medijana (min – max), * označava stratistički značaj)

22
 Studija 2.

Studija pod nazivom „Added Value of Angiogenic Factors for the Predicition of Early
and Late Preeclampsia in the First Trimester of Pregnancy – Dodatna vrijednost angiogenih
faktora u predviđanju rane i kasne preeklampsije u prvom trimestru trudnoće“ koju su sproveli
Crovetto i sar. je imala za cilj da istraži prediktivnu ulogu angiogenih faktora u predviđanju
rane i kasne preeklampsije u prvom trimestru. U ovoj case-control studiji je iz velike kohorte
trudnica (5,759) izdvojeno 28 slučajeva rane preeklampsije, 84 slučaja kasne preeklampsije i
84 trudnice u kontrolnoj grupi. Slučajevi koji su se proučavali su bile žene koje su kasnije u
trudnoći dobile preeklampsiju i podijeljene su u dvije grupe (rana i kasna preeklampsija)
zavisno od gestacione dobi prilikom porođaja (prije i poslje 34 gestacione sedmice).
Kontrolnu grupu su sačinjavale žene koje su u vrijeme studije imale trudnoću bez
komplikacija. O pacijenticama su prikupljeni demografski podaci, ginekološka i medicinska
anamneza (tj. dob majke za vrijeme skrininga u prvom trimestru, rasa, težina i visina, metoda
začeća, podaci o hroničnim bolestima, te podaci o komplikacijama u prethodnim
trudnoćama). Svaka pacijentica je pregledana Doppler ultrazvukom u toku 11-13. gestacione
sedmice i izmjeren je pulsativni indeks uterinih arterija. U toku 8-11. gestacione sedmice,
pacijenticama su uzeti uzorci krvi, te određene koncentracije PAPP-A i slobodnog β-hCG u
plazmi. Nivoi VEGF, PGF, sFlt-1 i sEng su određeni u serumu korištenjem ELISA testa .
Kod 84% uzoraka VEGF vrijednosti su bile ispod nivoa detekcije (otp. 30pg/mL), te dalje
analize nisu sprovedene za ovaj faktor. Kod predviđanja rane preeklampsije, značajan
doprinos a priori riziku su imale hronična hipertenzija i/ili prethodna trudnoća praćena
preeklampsijom; ovaj model je objasnio 28.9% vjerovatnoće za predviđanje rane
preeklampsije. Nakon dodavanja biofizičkih parametara prediktivnom modelu, značajan
doprinos je postignut dodavanjem srednje vrijednosti arterijskog pritiska i srednje vrijednosti
pulsativnog indeksa, čime je predikcioni model dostigao 49.6% vjerovatnoće. Nakon
dodavanja vrijednosti biohemijskih parametara PGF i sFlt, vrijednost prediktivnog model je
dosegla 71.2% vjerovatnoće. PAPP-A i slobodni β-hCG nisu imali statistički značaj. Što se
tiče predviđanja kasne preeklampsije, značajan doprinos a priori riziku su dali majčin BMI i
prethodna trudoća sa preeklampsijom; ovaj model je imao 23.9% vjerovatnoće za predviđanje
kasne preeklampsije. Nakon dodavanja biofizičkih parametara, značajan doprinos je imala
srednja vrijednost pulsativnog indeksa, te je vrijednost prediktivnog modela porasla na 27.9%.
Nakon dodavanja biohemijskih parametara PGF i sFlt-1, vrijednost prediktivnog modela je
dostigla 55.7% vjerovatnoće. PAPP-A i slobodni β-hCG nisu imali statistički značaj (32).
23
Characteristics Early PE Late PE Controls
  (n = 28) (n = 84) (n = 84)
Age, years 32.7(30.1–38.6) 32.5(28.1–36.2) 32.5(27.5–35.1)
BMI 23.3(20.9–25.5) 24.8(22.9–28.1)+ 23.1(21.3–24.5)
Ethnicity        
White 16(57.1)# 53(63.1)+ 65(77.4)
Black 5(17.9)#, * 4(4.8) 3(3.6)
Latin-American 6(21.4) 24(28.6)+ 11(13.1)
Others 1(3.6) 3(3.6) 5(6)
Smoking 1(3.6) 5(6) 7(8.3)
Medical history          
Chronic hypertension 6(21.4)# 7(8.3) 2(2.4)
Diabetes mellitus 3(10.7) 8(9.5) 5(6)
Renal disease 2(7.1) 2(2.4) 0 
Autoimmune disease 2(7.1) 7(8.3)+ 1(1.2)
Coagulation disorders 1(3.6) 6(7.1)+ 0 
Assisted reproductive technique 3(10.7) 5(6) 3(3.6)
Obstetric history      
Nulliparity 14(50) 53(63.1)+ 38(45.2)
Previous PE 8(28.6)# 12(14.3)+ 1(1.2)
Previous IUGR 8(28.6)#, * 9(10.7)+ 0 
Previous stillbirth 2(7.1) 4(4.7) 0 
Data are expressed as median (IQR) or n (%). Statistical significance between early PE and controls (#),
late PE and controls (+), and early and late PE (*).
Tabela 4. Osnovne karakteristike populacije u studiji prema grupama.

Characteristics Early PE   Late PE   Controls

  (n = 28)   (n = 84)   (n = 84)
                 
MAP, mm Hg 80.7(78.4 –97.2)#, * 79.2(74.9 –84.8) 78.9(76.7–80.2)
MAP (MoM) 1.03(0.99 –1.24)#, * 1.00(0.94 –1.05) 1.01(0.98–1.05)
Mean UtA-PI 2.27(1.78 –2.86)#, * 2.02(1.58 –2.52) 1.75(1.16–2.50)
Mean UtA (MoM) 1.39(1.16 –1.84)#, * 1.19(0.93 –1.55)+ 1.07(0.74–1.48)
PAPP-A (MoM) 0.87(0.62 –1.11) 0.79(0.54 –1.17) 0.88(0.55–1.24)
β-HCG (MoM) 0.86(0.67 –1.39) 1.12(0.68 –1.39) 0.93(0.67–1.29)
PlGF, pg/ml 16.6(12.8 –22.2)# 17.4(14.2 –23.8) 21.4(17.6–28.9)
PlGF (MoM) 0.60(0.47 –0.79)# 0.65(0.51 –0.86)+ 0.77(0.64–1.01)
sFlt-1, pg/ml 1,463(1,184–1,779)# 1,552(1,224–2,005)+ 1,146(855–1,383)
sFlt-1 (MoM) 1.21(0.88 –1.52)# 1.26(1.02 –1.57)+ 0.91(0.71–1.06)
sFlt-1/PlGF ratio, pg/ml 88.8(71.7 –121.8)# 86.5(54.1 –132.6)+ 54.9(34.9–70.5)
sFlt-1/PlGF ratio (MoM) 1.58(1.35 –2.23)# 1.62(1.11 –2.47)+ 0.97(0.65–1.25)
sEng, pg/ml 7,510(5,870–8,780)# 6,990(5,420–9,518)+ 6,235(5,113–7,790)
sEng (MoM) 1.13(0.88 –1.32)# 1.05(0.81 –1.43)+ 0.94(0.77–1.17)
Data are expressed as median (IQR). Statistical significance between early PE and controls (#), late
PE and controls (+), and early and late PE (*)
Tabela 5. Biofizičke i biohemijske prediktivne vrijednosti populacije u studiji prema grupama.

24
 Studija 3.

Studija pod nazivom „First-Trimester Maternal Serum Levels of sFlt-1, PGF and
ADMA Predict Preeclampsia – Nivoi sFlt-1, PGF i ADMA u serumu u prvom trimestru
predviđaju preeklampsiju“ koju su sproveli Bian i sar. je imala za cilj da istraži sFlt-1, PGF i
asimetrični dimetilarginin (ADMA) u prvom trimestru trudnoće kao prediktore preeklampsije.
Ova prospektivna case-control studija je izvedena od januara 2010. do decembra 2012.
godine. Sudionice su uključene u studiju u toku rutinskog pregleda između 12-16. gestacione
sedmice. Sve učesnice su bile Kineskinje. Faktori za isključivanje iz studije su bili:
hipertenzija, bolesti jetre ili bubrega, diabetes melitus, kardiovaskularne ili vaskularne bolesti,
trombofilija i sistemski lupus erithematosus. O učesnicama studije su prikupljene sljedeće
informacije: dob, ginekološka i medicinska anamneza, terapija lijekovima, visina, težina,
krvni pritisak i proteinurija. Zabilježena je i težina novorođenčeta prilikom porođaja i
gestaciona dob prilikom porođaja. Uzorci krvi su prikupljeni između 12-16. sedmice. sFlt-1,
8-izo-prostaglandin F 2α (PGF 2α) i ADMA su izmjereni korištenjem ELISA testa na čvstoj
fazi. Izmjeren je pulsativni indeks uterinih arterija između 20-24. gestacione sedmice. Sve
pacijentice su praćene 6 sedmica nakon porođaja (Tabela 6). Od 740 žena, 44 su imale
preeklampsiju (27 blagu i 17 ozbiljnu preeklampsiju). Kontrolna grupa je imala 100
sudionika. U usporedbi sa učesnicama koje su imale normalnu trudnoću, sFlt-1 je bio
značajno povišen u prvom trimestru kod pacijentica sa preeklampsijom, a nivoi PGF su bili
značajno niži (Tabela 7) (33).

25
  Preeclampsia (n = 44) Control (n = 100) P-value
       
Maternal age (years) 28.61±2.81 29.26±2.36 0.071
Gestational age (days) 106.34±5.13 105.49±6.06 0.16
Primiparous 88.60% 79.00% 0.239
First trimester Maternal BMI (kg/m2) 21.74±2.10 20.57±2.88 0.002
First trimester Maternal systolic pressure
(mmHg) 113.05±12.31 113.14±12.00 0.966
First trimester Maternal diastolic pressure
(mmHg) 64.64±8.22 63.94±7.07 0.606
First trimester sFLT1 (ng/ml) 0.321±0.023 0.308±0.019 0.001
First trimester PGF (pg/ml) 115.72±32.55 217.30±74.48 <0.001
First trimester ADMA (μM) 0.86±0.16 0.68±0.20 <0.001
Second trimester uterine artery PI 1.19±0.20 0.88±0.33 <0.001
Maternal systolic pressure (mmHg)* 152.53±7.20 127.00±9.3 <0.01
Maternal diastolic pressure (mmHg)* 96.53±3.82 80.20±5.3 <0.01
Proteinuria (g/L) 2.0±1.5 0 <0.001
Delivery age (weeks) 36.05±2.15 38.33±1.57 <0.01
Birth weight (g) 2911.09 ±328.17 3136.85±430.90 <0.001
BMI: body mass index; PGF: placental growth factor; sFLT1: soluble fms-like tyrosine kinase 1; ADMA:
asymmetric dimethylarginine; PI: pulsatility index;
Tabela 6. Demografske karakteristike i serološki markeri (sFlt1, PGF i ADMA) u kontrolnoj grupi i grupi
sa preeklampsijom.

Clinical factors AUC (95%CI) Sensitivity Specificity P-value

         
BMI 0.661 (0.577 to 0.737) 72.73 62.00  
PGF 0.883 (0.818 to 0.930) 95.45 82.00  
ADMA 0.763 (0.685 to 0.830) 84.09 65.00  
BMI+PGF 0.884 (0.818 to 0.932) 95.45 80.65 0.0684a
BMI+ADMA 0.805 (0.731 to 0.866) 93.18 56.00 0.0011a
PGF+ADMA 0.902 (0.837 to 0.946) 95.45 85.39 0.4697a
BMI+PGF+ADMA 0.909 (0.847 to 0.952) 95.45 84.62  

BMI: body mass index; PGF: placental growth factor; ADMA: asymmetric dimethylarginine; PI:
pulsatility index; AUC: area under the curve; 95%CI: 95% confidence interval. a: in comparison to
BMI+PGF+ADMA
Tabela 7. Područja ispod krive, osjetljvost i specifičnosti PGF, ADMA, BMI u prvom trimestru
za predviđanje preeklampsije.

26
 Studija 4.

Studija pod nazivom „Efficiency of First-Trimester Uterine Artery Doppler, A-

Disintegrin and Metalloprotease 12, Pregnancy-Associated Plasma Protein A, and Maternal
Characteristics in the Prediction of Preeclampsia – Efikasnost Doppler ultrazvuka uterinih
arterija, disintegrina i metaloproteaze 12, plazma proteina A vezanog za trudnoću i
karakteristika majke u prvom trimestru u predviđanju preeklampsije“ koju su sproveli
Goetzinger i sar. je imala za cilj da procjeni efikasnost Doppler ultrazvuka uterinih arterija,
ADAM12, PAPP-A i faktora majke u prvom trimestru u predviđanju trudnoće. Ova
prospektivna studija je urađena od 2008. do 2010. godine, a u njoj su učestvovale trudnice
koje su bile u 11-14. sedmici trudnoće. Izmjerene su im koncentracije PAPP-A, slobodnog β-
hCG i ADAM12 u serumu, te je urađen Doppler ultrazvuk uterinih arterija (iz čega je izveden
pulsativni indeks). Prikupljeni su i podaci o majci, kao i njena ginekološka i medicinska
anamneza (Tabela 8). Od 578 pacijentica, 54 (9.3%) su imale preeklampsiju, 13 (2.2%) ranu
preeklampsiju i 55 (9.5%) hipertenziju u trudnoći. Pacijentice koje su imale preeklampsiju su
imale značajno niže koncentracije ADAM12 i PAPP-A u poređenju sa kontrolnom grupom.
Nije bilo značajne razlike u vrijednostima ADAM12, PAPP-A i Doppler ultrazvuka izmežu
pacijentica sa ranoom preeklampsijom i zdravih trudnica. Individualno, ADAM12, PAPP-A i
Doppler ultrazvuk nisu dovoljni za predviđanje preeklampsije. Čak su faktori majke bolji u
predviđanju od bilo kojeg samog markera u prvom trimestru. Kombinovanje ovih parametara
iz prvog tromjesečja sa faktorima majke je poboljšalo efikasnost prediktivnih modela.
Najbolju prediktivnu efikasnost je imala kombinacija faktora majke, ADAM-12, PAPP-A i
Doppler ultrazvuka sa osjetljivošću od 50% sa 10% lažno pozitivnih rezultata i od 75% sa
20% lažno pozitivnih rezultata. ADAM12, PAPP-A i Doppler ultrazvuk sami po sebi nisu
imali prediktivnu vrijednost kod rane preeklampsije. Kombinovanje ovih parametara sa
faktorima rizika kod majke je poboljšalo prediktivnu vrijednost, ali modeli koji su sadržavali
parametre iz prvog trimestra se nisu značajno razlikovali od onih koji su sadržavali samo
faktore majke. Najbolju prediktivnu efikasnost je imala kombinacija faktora majke, ADAM12
i PAPP-A sa osjetljivošću od 54% sa 10% lažno pozitivnih rezultata i 62% sa 20% lažno
pozitivnih rezultata (Tabela 9)(34).

27
 Characteristic (n = 54)(n = 524) P
         
Maternal age, ya 30.2 ± 6.1 31.3± 5.8 .23
Race, %       .03
White 42.6 57.4   
African American 48.1 28.1   
Hispanic 0 2.6   
Asian 5.6 9.0   
Other 3.7 2.9   
Body mass index, kg/m2a 34.0 ± 9.228.1 ± 7.4 <.001
Nulliparity, % 20.4 27.5  .26
Tobacco use, % 13.2 8.7  .27
Chronic hypertension, % 38.9 6.7  <.001
Pregestational diabetes, % 22.2 5.6  <.001
Data are expressed as mean ± SD.
         
Tabela 8. Osnovne karakteristike majke i ginekološka anameza.

  AUC Sensitivity Sensitivity

Marker (95% CI) (10% FPR), % (20% FPR), %
Maternal characteristics alone 0.78 50 62
  (0.71–0.85)    
ADAM12 alone 0.58 12 30
  (0.50–0.67)    
PAPP-A alone 0.64 18 32
  (0.57–0.72)    
Uterine artery Doppler alone 0.49 5 16
  (0.41–0.56)    
ADAM12 + PAPP-A + uterine artery Doppler 0.64 22 42
  (0.57–0.72)    
Maternal characteristics + ADAM12 0.78 50 62
  (0.70–0.85)    
Maternal characteristics + PAPP-A 0.79 48 64
  (0.72–0.86)    
Maternal characteristics + uterine artery Doppler 0.77 52 64
  (0.69–0.86)    
Maternal characteristics + ADAM12 + PAPP-A 0.79 50 70
  (0.71–0.86)    
Maternal characteristics + ADAM12 + uterine artery Doppler 0.78 52 62
  (0.70–0.86)    
Maternal characteristics + ADAM12 + PAPP-A + uterine artery
Doppler 0.79 50 75
  (0.71–0.87)    
FPR indicates false-positive rate. Maternal characteristics included African American race, body mass index, history of
chronic hypertension, and history of pregestational diabetes.
Tabela 9. Prediktivna efikasnost markera u prvom trimestru kod preeklampsije.

Studija 5.

Studija pod nazivom „First trimester maternal serum PGF, free β-hCG, PAPP-A, PP-
13, uterine artery Doppler and maternal history for the prediction of preeclampsia – PGF,

28
 slobodni β-hCG , PAPP-A, PP-13, Doppler ultrazvuk uterinih arterija i medicinska anamneza
majke za predviđanje preeklampsije u prvom trimestru“ koju su sproveli Di Lorenzo i sar. je
imala za cilj da procjeni detekciju hipertenzivnih poremećaja u trudnoći integrišući anamnezu
majke, biomarkere u serumu i Doppler ultrazvuk uterinih arterija u prvom trimestru. Ova
prospektivna studija je urađena u Italiji u periodu od oktobra 2007. do aprila 2009. godine. u
sklopu ultrazvučnog pregleda u prvom trimestru namjenjenom za detekciju aneuplodije.
Pacijenticama su uzeti podaci o: dobi, visini, težini (za izračunavanje BMI), rasi, metodi
začeća, pušenju u toku trudnoće, historiji hronične hipertenzije i dijabetesa te da li su
prethodne trudnoće imale komplikacije. Obavljen je i Doppler ultrazvučni pregleda.
Pacijenticama je iz uzoraka krvi određena koncentracija PP-13, PAPP-A, slobodnog β-hCG i
PGF (Tabela 10). Od 2118 pacijentica uključenih u studiju, 25 (1.2%) je imalo preeklampsiju,
od toga 12 (0.6%) ranu preeklampsiju i 13 (0.6%) kasnu preeklampsiju. Istraživači su
statističkom analizom došli do sljedećih zaključaka: preeklampsija se može povezati sa
hroničnom hipertenzijom, pulsativnim indeksom uterinih arterija, logaritmom slobodnog β-
hCG i logaritmom PGF; rana preeklampsija se može povezati sa crnom rasom, hroničnom
hipertenzijom, logaritmom slobodnog β-hCG i logaritmom PGF; kasna preeklampsija se
može povezati samo sa pulsativnim indeksom uterinih arterija (Tabela 11) (35).

Unaffected Gestational Preeclampsia Early-onset preecla Late-onset preecla

Variable (n ¼ 2047) hypertension (n ¼ 25) mpsia mpsia
      (n ¼ 46)     (n ¼ 12) (n ¼ 13)
Age, y, mean (95% 33.0
CI) 5(32.84e33.26) 33.63(32.17e35.83) 33.92(32.01e35.82) 33.63(31.21e36.06) 34.18(30.92e37.44)
BMI, kg/m2, mean 22.3 (22.21e25.48)* (21.88e27.47)*
(95% CI) 4(22.18e22.51) 25.85(24.49e27.21)* 23.85* 24.68* 23.08(20.97e25.19)
Ethnicity, n (%)                    
Caucasian 1975(96.77) 43(93.48) 23(92.00) 11(91.67) 12(92.31)
Other 50(2.53) 1(1.87) 1(4.00) 0(0) 1(7.69)
Black 19(0.70) 2(4.65) 1(4.00) 1(8.33) 0(0)
Parity, n (%)                    
Nulliparous 1178(57.55) 31(67.39) 18(72.00) 9(75.00) 9(69.23)
Multiparous 869(42.45) 15(32.61) 7(28.00) 3(25.00) 4(30.77)
Conception                    
Spontaneous 1990(97.22) 43(93.48) 25(100) 12(100) 13(100)
Other 57(2.78) 3(6.52) 0(0) 0(0) 0(0)
Smoking during pregnancy,
n (%)                  
No 1798(89.28) 39(84.78) 24(96.00) 12(100) 12(92.31)
Yes 216(10.72) 7(15.22) 1(4.00) 0(0) 1(7.69)
Diabetes mellitus, n
(%)                    
No 2025(98.93) 45(97.83) 25(100) 12(100) 13(100)
Yes 22(1.07) 1(2.17) 0(0) 0(0) 0(0)
Gestational diabetes
mellitus, n (%)                  
No 1990(97.22) 44(95.65) 23(92.00) 11(91.67) 12(92.31)

29
Yes 57(2.78) 2(4.35) 2(8.00) 1(8.33) 1(7.69)
Chronic hypertension,
n (%)                    
No 2039(97.84) 45(97.83) 23(92.00) 10(83.00) 13(100)
Yes 8(2.16) 1(2.17) 2(8.00)** 2(17.00)** 0(0)
Infant birth weight, g, 3365(3344e3386) 3295(3126e3464) 2290(1979e2600)* 1799(1451e2146)* 2743(2364e3123)*
mean (95% CI)                    
Infants born SGA, n
(%)                    
No 1948(95.16) 44(95.65) 20(80.00) 11(91.67) 9(69.23)
Yes 99(4.84) 2(4.35) 5(20.00)* 1(8.33) 4(30.77)*
Data are means (95% confidence intervals) or frequencies (percentages). BMI: body mass index. SGA: small for gestational age.
*p < 0.001; **p < 0.05.

Tabela 10. Demografske karakteristike populacije u studiji.

Early-onset preeclampsi
Variables Gestational     Preeclampsia    a Late-onset    
hypertensio
  n                 preeclampsia   
                         
  OR p OR p OR p OR p
                         
Age 1.03 0.416   1.040.365   1.03 0.673  1.05 0.394  
BMI 1.18 0.000*  1.090.046** 1.13 0.033**1.05 0.473  
Black vs. others 4.84 0.038** 4.440.159   9.69 0.034**
Parity 0.66 0.184   0.530.153   0.45 0.234  0.60 0.400  
Conception 2.44 0.146  
Smoking 1.49 0.335   0.350.301   0.69 0.726  
Diabetes 2.05 0.489  
GDM 1.59 0.530   3.030.138   3.17 0.273  2.90 0.309  
Chronic Hypertension 5.67 0.106   22.160.000*   50.97 0.000* 
UtA PI 0.93 0.819   3.490.001*   2.70 0.059  4.40 0.003**
Bilateral Notch12 1.25 0.474   1.840.132   1.17 0.794  2.74 0.071  
log free b-hCG 0.47 0.130   4.700.045** 22.63 0.005**  1.11 0.920  
log PAPP-A 0.16 0.001*  1.020.976   0.63 0.658  1.62 0.640  
log PP-13 0.22 0.009** 1.640.640   1.61 0.752  1.66 0.728  
log PlGF 0.37 0.229   0.050.001*   0.01 0.000*  0.74 0.846  
 OR: odds ratio; p: p-value; Parity: pluriparous vs nulliparous; Conception: non-spontaneous vs spontaneous; GDM: gestational diabetes mellitus. *p < 0.001, **p < 0.05. 
Tabela 11. Logistička regresija između faktora ishoda i prediktornih faktora.

Studija 6.

Studija pod nazivom „Maternal Characteristics, Mean Arterial Pressure and Serum
Markers in Early Prediction of Preeclampsia – Karakteristike majke, srednji arterijski pritisak

30
i markeri seruma u ranoj predikciji preeklampsije“ koju su sproveli Kuc i sar. je imala za cilj
da procjeni prediktivnu vrijednost PAPP-A, slobodnog β-hCG, PGF i ADAM12 u
kombinaciji sa karakteristikama majke i srednjim arterijskim pritiskom (MAP) kod velikog
broja pacijenata za ranu i za kasnu preeklampsiju. Ova danska case-control studija je iz velike
kohorte žena koje su učestvovale u rutinskom skriningu za Downov sindrom u periodu prvog
trimestra odabrala pacijentice i trajala je između 2007. i 2009. godine. Prikupljeni su podaci o
dobi majke, gestacionoj dobi pri uzorkovanju, težini, visini, načinu začeća, historiji dijabetesa
te pušenju u toku trudnoće. Uzeti su i uzorci krvi, u kojima je izmjerena koncentracija PAPP-
A i slobodnog β-hCG. Kod 68 trudnica je dijagnosticirana rana preeklampsije, a iz veće
kohorte pacijentica oboljelih od kasne preeklampsije je nasumično uzeto 99 slučajeva.
Kontrolnu grupu su činile trudnice koje su rodile zdravu novorđenčad u terminu (37-42.
gestacione sedmice) i nisu imale komplikacije u trudnoći. Kod trudnica sa ranom
preeklampsijom, PGF je bio značajno niži a MAP značajno viši, u usporedbi sa kontrolnom
grupom. Viši MAP je zabilježen kod kasne preeklampsije, ali PGF nije imao statistički
značaj. Najbolji prediktivni model je bio kombinacija karakteristika majke, MAP, PAPP-A,
ADAM12 i PGF (za ranu preeklampsiju je stopa detekcije bila 72% sa 10% lažno pozitivnih
rezultata) (36).

Characteristics Controls EO-PE LO-PE

n=500 n=68 n=99
Maternal age (y) 33(30–35) 34(30–37) 33(30–36)
Maternal weight 65.5 (60.0-73.0) 70.0(62.0-81.5)* 67.5(62.0-75.0)
Maternal BMI (kg/m2) 22.8 (20.7–24.8) 24.7 (21.9–29.3)* 23.7 (21.3–26.5)*
Nulliparity 223 (46.6) 55 (8.9)* 72(72.7)*
Smoking 21(4.2) 8 (11.8)* 6 (6.1)
Assisted reproduction 0 (0) 3 (4.4) 8 (8.1)
Gestation at sampling (days) 88(84–91) 85(76–89)* 85(79–89)*
History of hypertensive
pregnancy disorders 4 (0.8) 4 (5.9)* 10 (10.1)*
Gestation at birth (wk) 40(39–41) 31(30–32)* 37(36–39)*
Birthweight (gr) 3544 (3243-3800) 1300 (1045-1609)* 2650(2130-3110)*
Birthweight centile 57.0 (33.1–78.4) 25.0 (13.4–50.4)* 13.8 (3.8–46.0)*
Sex, n male (%) 244 (48.8) 34 (49.7) 53 (53.5)
Adjusted significance value p,0.016 (*). EO-PE: early-onset preeclampsia; LO-PE: late-onset preeclampsia; IQR:
interquartile range; BMI: body mass index.
Tabela 12. Osnovne karakteristike populacije u kotrolnoj grupi i grupi sa preeklampsijom.
.

Screening test  
Detection rate (95% confidence interval) for fixed FPR                    

                                           

                                         

   
EO-PE                    
LO-PE              

                                             

   
Alln = 68          
with SGA infantn = 13  
All n = 99      
with SGA infantn = 49

31
                             

   
5%  
10% 5% 10% 5%10% 5% 10%
                                     

Maternal characteristics 40 (29–52) 56 (44–67) 39 (18–65) 69 (42–87) 22(16–32) 31 (23–41) 27 (16–30) 41 (28–55)
                                 

PAPP-A 12 (6–22)  
19 (12–31) 31 (13–58) 46 (23–71)  
8 (4–15) 14 (9–22)  
8 (3–19) 16 (9–29)
                                             

Free b–hCG  
7 (3–16) 21 (13–32)    
8 (2–34) 15 (4–43)  
6 (3–13) 14 (9–22)  
4 (1–14) 12 (6–24)
                                 

ADAM12 13 (7–23)  
16 (9–27) 25 (9–54) 33 (14–61) 11(6–18) 18 (12–27) 10 (5–22) 17 (9–30)
                                             

PlGF 17 (10–29) 25 (16–38) 25 (9–54) 33 (14–61) 15(9–24) 25 (17–35) 23 (14–37) 36 (24–51)

                                 

MAP 31 (21–44)  
40 (28–53) 15 (5–43) 31 (13–58) 27(19–37) 31 (22–41) 19 (10–34) 19 (10–34)
                                             

PAPP-A and PlGF 17(10–29)  

32(22–45) 33(14–61) 42(19–68) 18(11–27) 24(17–34) 28(17–42) 36(24–51)
                                   

20(12–32) 42(19–68) 42 (19–68) 19(12–28) 30 (21–40) 28 (17–42) 40 (28–55)

PAPPA, ADAM12 and PlGF      
 

 
31 (20–43)                          

Maternal characteristics plus                                            

                                 

47(36–59) 69(42–87) 69 (42–87) 23(16–32) 34 (26–44) 29 (18–42) 41 (28–55)

PAPP-A      
 

 
62 (50–72)                          

ADAM12 40 (29–52) 60 (48–71) 58 (32–81) 75 (46–91) 19(12–28) 31 (22–40) 21 (12–34) 38 (25–52)

                                 

51(38–63) 67(39–86) 75 (46–91) 22(15–32) 35 (26–45) 34 (22–48) 53 (39–67)

PlGF      
 

 
58 (45–69)                          

MAP 50 (37–62) 64 (51–75) 39 (18–65) 62 (35–82) 27(19–37) 45 (35–55) 24 (13–40) 41 (26–57)

                                       

Maternal characteristics plus combination of markers                                      

MAP and PAPP-A 53 (41–66) 71 (58–81) 69 (42–87) 69 (42–87) 32(23–42) 46 (36–56) 32 (20–49) 41 (26–57)
                                 

54(40–67) 67(39–86) 75 (46–91) 35(25–46) 56 (45–66) 46 (30–62) 63 (46–77)

MAP and PlGF      
 

 
68 (54–79)                          

MAP, PAPP-A and PlGF 54 (40–67) 70 (57–81) 50 (25–75) 83 (55–95) 38(28–49) 52 (41–63) 49 (33–65) 60 (43–74)
                                 

MAP, PAPPA, ADAM12 and PlGF    

56(42–69)
 
 
 
72 (59–83)  
67(39–86)
   
92
 
(64–98)
   
40(30–51)
 
49
 
(38–60)
 
 
 
49 (33–65) 57 (41–72)
     

                                             
                                             

FPR: false positive rate; PAPP-A: Pregnancy-Associated Plasma Protein-A; fb–hCG: free b–human Chorionic Gonadotropin; ADAM12: A

Disintegrin And Metalloprotease 12; PlGF: Placental Growth Factor; MAP: Mean Arterial Pressure; EO-PE: early-onset preeclampsia; LO-
PE: late-onset preeclampsia; SGA: small-for-gestational age.
Tabela 13. Model predviđanja za ranu preeklampsiju.

32
 6. DISKUSIJA

U studiji Kirbas i sar. je potvrđeno da su nivoi PAPP-A niži kod pacijentica sa

preeklampsijom. Kombinacija mjerenja koncentracija PAPP-A i β-hCG zajedno sa nekoliko
markera na ultrazvuku, se često koriste za skrining hromosomskih poremećaja u prvom
tromjesečju trudnoće. Izmjenjeni nivoi ovih markera u majčinom serumu su također povezani
sa komplikacijama prilikom porođaja . Niska koncentracija PAPP-A u serumu majke u prvom
tromjesečju se povezuje sa povećanim rizikom od kasnijeg razvoja preeklampsije, međutim
prediktivna vrijednost ovog testa kao jedinog skrining alata je mala (31). Goetzinger i sar. su
istražili prediktivne vrijednosti modela koji se sastojao od koncentracija PAPP-A i slobodnog
β-hCGa u prvom tromjesečju i majčinih karakteristika, te su pronašli da su niski nivoi PAPP-
A povezani sa razvojem preeklampsije kasnije u trudnoći. Ipak, prediktivna vrijednost
njihovog modela je bila jako mala (37). U FASTER studiji, pokazano je da pacijenti sa niskim
PAPP-A vrijednostima imaju veće šanse da se pojave komplikacije u trudnoći, od kojih je
jedna i preeklampsija, ali osjetljivost i pozitivna prediktivna vrijednost ove studije su male
(7).

Studija Crovetto i sar. je pokazala da PGF poboljšava predviđanje preeklamije kada se

uključi u algoritme koji koriste srednje vrijednosti arterijskog pritiska i nalazi Doppler
ultrazvuka. Dodatno je pokazano da sFlt-1 individualno ima značaj u poboljšavanju stope
detekcije za ranu i kasnu preeklampsiju. Rezultati ove studije se slažu sa rezultatima studija
Erez i sar. i Akolekar i sar. koje su zabilježile da su niži nivoi PGF u krvi u prvom trimestru
kod pacijentica koje kasnije razviju preeklampsiju, posebno kod pacijentica sa ranim oblikom
bolesti (22,24). Što se tiče sFlt-1, iako je potvrđeno da je njegova koncentracija u drugom i
trećem tromjesečju povišena prije razvoja preeklampsije, postoje i dokazi da to nije tačno.
Studije Levine i sar, Odibo i sar. i Akolekar i sar. su zabilježile slične sFlt-1 vrijednosti
između slučajeva i kontrolne grupe u studijama gdje je konačni ishod bio razvoj
preeklampsije (21,38) ili kada su pacijenti grupisani u grupe (rana i kasna preeklampsija) (24).
Baumann i sar. i Youssef i sar. su zabilježili više nivoe sFlt-1 u prvom tromjesečju ali u
studijama koje su činili samo slučajevi sa kasnom preeklampsijom (17,39). Što se tiče sEng,
rezultati studije Crovetto i sar. se slažu sa rezultatima studije Erez i sar. koja isto tako nije
uspjela pronaći različite nivoe u prvom trimestru kod žena sa preeklampsijom (28) VEGF je
bio ispod granica detekcije kod većine slučajeva i kontrola, što je u saglasnosti sa prethodno
objavljenim rezultatima studija Crispi i sar. i Tsatsaris i sar. (41,42). Kada su u pitanju ostali

33
biomarkeri, poveznica između PAPP-A i preeklampsije je slaba i postaje beznačajna kada se
radi o kombinaciji PAPP-A sa drugim biomarkerima. U studiji Crovetto i sar., uključivanje
angiogenih faktora je poboljšalo stopu detekcije za ranu preeklampsiju za 19% u odnosu na
izvedbu osnovnih faktora, srednjeg arterijskog pritiska i rezultata Doppler ultrazvuka. Ovi
rezultati su slični rezultatima studije koju je sprovela FMF fondacija (Fetal Medicine
Foundation) (24). U njihovim studijama dodatna vrijednost angiogenih faktora je bila manja,
oko 6%. Razlog ovim rezultatima je bio taj što su drugi prediktori u FMF studijama imali
veliku stopu detektcije i prije dodavanja angiogenih faktora. Kod kasne preeklampsije, stopa
detekcije je poboljšana za 9% dodavanjem samog PGF i za 26% dodavanjem i PGF i sFlt-1,
čime je sveukupna stopa detekcije dostigla 52% u prvom slučaju i 71% u drugom slučaju
(24). Dodatna prediktivna vrijednost sFlt-1 je bila posebno značajna za kasnu preeklampsiju.
Međutim, treba naglasiti da je Crovetto i sar. imala ulogu identifikacije potencijalnig
prediktora, a da se stvarna prediktivna vrijednost mora validirati u studijama sa većim brojem
uzoraka (32).

U studiji Bian i sar. je pokazano da su nivoi PGF značajno smanjeni u prvom trimestru
kod kliničkih slučajeva preeklampsije. Očekivani trend za PGF koncentraciju kod normalne
trudnoće obuhvata stalan porast u toku prva dva tromjesečja, te dostizanje vrhunca u 29-32.
sedmici, nakon čega slijedi konzistentan pad (33). Tidwell i sar. i Su i sar. su proučavali PGF
u ranom drugom trimestru kao prediktor za preeklampsiju sa osjetljivošću i specifičnošću od
70-90% (43,44). Maynard i sar. studija je potvrdila da je placentarna ekspresija i sFlt-1
koncentracija u serumu povećana kod trudnica sa preeklampsijom u aktivnoj fazi bolesti u
usporedbi sa normalnom trudnoćom (45). Studija Roberts i sar je pokazala da su koncentracije
sFlt-1 povezane sa gestacionom dobi, te je pokazano da kada je sFlt-1 izmjeren između 4-25.
sedmice trudnoće i potvrđeni rezultati u 20. sedmici, nema značajne razlike u sFlt-1
koncentracijama (46). Maynard i sar studije je pokazala da se tek nakon 5. sedmice od pojave
hipertenzije i proteinurije koncentracije sFlt-1 značajno povećaju (45). U studiji Bien i sar,
sFlt-1 kocentracija u ranom prvom trimestru nije mogla predvidjeti preeklampsiju (33). Ovi
rezultati su u suprotnosti sa studijom Herting i sar. koji su zabilježili da je osjetljivost i
specifičnost sFlt-1 bila 80% i 100% kada su koncentracije izmjerene u 25-28. gestacionoj
sedmici (kasni treći trimestar) (47).

Rezultati studije Goetzinger i sar. pokazuju da su ADAM12 i PAPP-A koncentracije

značajno smanjene kod pacijenata sa preeklampsijom. Ipak, bez obzira na ovakve rezultate,
prediktivna efikasnost ADAM12 i PAPP-A je veoma skromna i nije dovoljna za upotrebu u

34
kliničkoj praksi. Rezultati ove studije čak sugerišu da faktori majke imaju bolje test
performanse za predviđanje preeklampsije, koji nisu poboljšani dodvanjem markera iz prvog
trimestra, ili samih ili u kombinaciji (34). Prethodne studije su imale suprotstavljajuće
zaključke o ulozi ADAM12 u predviđanju preeklampsije. Laigaard i sar. i Spencer i sar. su
pokazali da je prediktivna vrijednost ADAM12 za preeklampsiju skromna (12,48). Poon i sar.
su zaključili da koncentracije ADAM12 u prvom trimestru nisu značajno niže kod pacijenata
sa preeklampsijom u usporedbi sa kontrolnom grupom (49).

Istraživači su u studiji Di Lorenzo i sar. povezali slobodni β-hCG, PGF i hroničnu

hipertenziju sa ranom preeklampsijom i pulsativni indeks uterinih arterija sa kasnom
preeklampsijom. U skladu sa studijama Akolekar i sar i Audibert i sarkoje su izučavale PGF
kao potencijalno bitan biomarkera koji reflektuje placentarnu disfunkciju (24,50). U studiji Di
Lorenzo i sar. je zaključeno da je PGF važan u dijagnostici preeklampsije, a naročito rane
preeklampsije. U ovoj studiji je također zaključeno da je slobodni β-hCG u jakoj vezi sa
ranom preeklampsijom (35). Jedina studija koja je zabilježila slične rezultate je bila Towner
D. i sar., ali je imala izrazito visoke vrijednosti korelacije što nije slučaj u studiji 5. Činjenica
da PAPP-A nije povezan sa preeklampsijom u ovoj studiji je u kontrastu sa studijama Dugoff
i sar. i Spencer i sar. koje su pokazale vezu između niskih koncentracija PAPP-A i
preeklampsije (7,8). U studiji Di Lorenzo i sar. nije pronađena ni značajna veza između PP-13
i preeklampsije koja je zabilježena u studiji Nicolaides i sar. gdje je pokazano da kombinacija
PP-13 i pulsativnog indeksa u prvom trimestru za detekciju rane preeklampsije ima stopu
detekcije od 90% sa 9% lažno pozitivnih rezultata (29).

Kuc i sar. su 201. godine objavili studiju čiji su rezultati zabilježili stopu detekcije od
55% sa 10% lažno pozitivnih rezultata za ranu preeklampsiju za kombinaciju tri biomarkera:
PAPP-A, PGF i PP13. U drugoj studiji su Kuc i sar., uključivanjem karakteristika majke i
vrijednosti srednjeg arterijskog pritiska je postignuta stopa detekcije na 72%. Ovi rezultati se
čine logičnim s obzirom na različite patološke puteve kod preeklampsije. Markeri seruma su
vezani za placentaciju, srednji arterijski pritisak je vezan za majčinu vaskularnu adaptaciju i
karakteristike majke doprinose faktorima rizika. Kod trudnica kod kojih će se razviti
preeklampsija, koncentracije PGF su značajno niže u usporedbi sa zdravim trudnicama.
Rezultati studije Kuc i sar su pokazali da su vrijednosti PGF za preeklampsiju bile slične sa
vrijednostima za zdrave trudnice prije 11. gestacione sedmice. Od 11. gestacione sedmice
PGF je bio značajno niži kod slučajeva preeklampsije, izraženije kod rane preeklampsije nego
kod kasne (36).

35
36
1. ZAKLJUČCI

 Preeklampsija je jedan od glavnih uzročnika prenatalnog mortaliteta i morbiditeta.

 Komplikacije vezane za preeklampsiju mogu izmijeniti ne samo ishod poroda, već i
dugoročno zdravlje kardiovaskularnog sistema majke i djeteta.
 Preeklampsija je poremećaj koji obuhvata više organskih sistema i okarakterisan je
hipertenzijom i proteinurijom koje se javljaju nakon 20. gestacione sedmice.
 Tačno porijeklo preeklampsije još nije otkriveno, ali se vjeruje da centralnu ulogu u
poremećaju ima placenta i njena patologija.
 Klinička procjena faktora rizika za preeklampsiju je odlična jer je besplatna i
neinvazivna, ali se ne može se smatrati efektivnim skrining testom za cijelu
populaciju.
 Doppler ultrazvuk je korisna i neinvazivna metoda metoda za procjenu hemodinamike
majke i fetusa, te se može izmjeriti povećan otpor vaskularnom toku.
 Različiti biofizički i biohemijski markeri se istražuju na osnovu patofizioloških nalaza
koji su povezani sa preeklampsijom, ali nijedan dosad nije dao rezultate koji pokazuju
da bi se mogao koristiti u kliničkoj praksi.
 Korištenje više biohemijskih parametara povećava specifičnost i osjetljivost skrininga
jer oslikavaju različite puteve patološkog procesa.

37
 Literatura

1. Zhong Y, Tuuli M, Odibo AO. First-trimester assessment of placenta function and the
prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction. Prenat Diagn. 2010.
30, 293–308.
2. Grill S, Rusterholz C, Zanetti-Dällenbach R, Tercanli S, Holzgreve W, Hahn S,
Lapaire O. Potential markers of preeclampsia – a review. Reproductive Biology and
Endocrinology. 2009. 7:70.
2. Gomez O, Martinez JM, Figueras F, et al. Uterine artery Doppler at 11–14 weeks of
gestation to screen for hypertensive disorders and associated complications in an
unselected population. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005. 26, 490–494.
3. Hollis B, Mavrides E, Campbell S, Tekay A, Thilaganathan B. Reproducibility and
repeatability of transabdominal uterine artery Doppler velocimetry between 10 and 14
weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001. 18, 593–597.
4. Vainio M, Kujansuu E, Koivisto AM, Maenpaa J. Bilateral notching of uterine arteries
at 12–14 weeks of gestation for prediction of hypertensive disorders of pregnancy.
Acta Obstet Gynecol Scand. 2005. 84, 1062–1067.
5. Plasencia W, Maiz N, Poon L, Yu C, Nicolaides KH. Uterine artery Doppler at 11 +0
to 13+ 6 weeks and 21 +0 to 24+ 6 weeks in the prediction of pre-eclampsia.
Ultrasound ObstetGynecol. 2008. 32, 138–146.
6. Dugoff L, Hobbins JC, Malone FD, et al. First-trimester maternal serum PAPP-A and
free-beta subunit human chorionic gonadotropin concentrations and nuchal
translucency are associated with obstetric complications: a population-based screening
study (the FASTER Trial). Am J Obstet Gynecol. 2004. 191, 1446–1451.
7. Spencer K, Yu CK, Cowans NJ, Otigbah C, Nicolaides KH. Prediction of pregnancy
complications by first-trimester maternal serum PAPP-A and free β-hCG and with
second-trimester uterine artery Doppler. Prenat Diagn. 2005. 25, 949–953.
8. Vatten LJ, Skjaerven R. Is pre-eclampsia more than one disease? BJOG. 2004. 111,
298–302.
9. Roiz-Hernandez J, De JCMJ, Fernandez-Mejia M. Human chorionic gonadotropin
levels between 16 and 21 weeks of pregnancy and prediction of pre-eclampsia. Int J
Gynaecol Obstet. 2006. 92, 101–105.
10. Pihl K, Larsen T, Krebs L, Christiansen M. First trimester maternal serum PAPP-A, β-
hCG and ADAM12 in prediction of small-for-gestational-age fetuses. Prenat Diagn.
2008. 28, 1131–1135.
11. Poon LC, Kametas NA, Maiz N, Akolekar R, Nicolaides KH.. First-trimester
prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension. 2009. 53, 812–818.
12. Smith GC, Stenhouse EJ, Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, Connor JM. Early
pregnancy levels of pregnancy-associated plasma protein a and the risk of intrauterine
growth restriction, premature birth, preeclampsia, and stillbirth. J Clin Endocrinol
Metab. 2002. 87, 1762–1767.
13. Laigaard J, Sorensen T, Placing S, et al. Reduction of the disintegrin and
metalloprotease ADAM12 in preeclampsia. Obstet Gynecol. 2005. 106, 144–149.
14. Poon LC, Chelemen T, Granvillano O, Pandeva I, Nicolaides KH. First-trimester
maternal serum a disintegrin and metalloprotease 12 (ADAM12) and adverse
pregnancy outcome. Obstet Gynecol. 2008. 112, 1082–1090.
15. Kusanovic JP, Romero R, Chaiworapongsa T, et al. A prospective cohort study of the
value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in

38
 early pregnancy and midtrimester in the identification of patients destined to develop
preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009. 22, 1021–1038.
16. Savvidou MD, Akolekar R, Zaragoza E, Poon LC, Nicolaides KH. First trimester
urinary placental growth factor and development of pre-eclampsia. BJOG. 2009. 116,
643-647.
17. Baumann MU, Bersinger NA, Mohaupt MG, et al. First trimester serum levels of
soluble endoglin and soluble fms-like tyrosine kinase-1 as first-trimester markers for
late-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2008. 199, 261-266.
18. Rana S, Karumanchi SA, Levine RJ, et al. Sequential changes in antiangiogenic
factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia. Hypertension. 2007.
50, 137–142.
19. Tjoa ML, van Vugt JM, Mulders MA, Schutgens RB, Oudejans CB, van WI. Plasma
placenta growth factor levels in midtrimester pregnancies. Obstet Gynecol. 2001. 98,
600-607.
20. Romero R, Nien JK, Espinoza J, Todem D, Fu W, Chung H, Kusanovic JP, Gotsch F,
Erez O, Mazaki-Tovi S, Gomez R, Edwin S, Chaiworapongsa T, Levine RJ,
Karumanchi SA: A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and
anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor
receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia
and deliver a small for gestational age neonate. J Matern Fetal Neonatal Med. 2008.
21, 9-23.
21. Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, Sibai BM, Epstein FH,
Romero R, Thadhani R, Karumanchi SA: Soluble endoglin and other circulating
antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med. 2006. 355, 992-1005.
22. Erez O, Romero R, Espinoza J, Fu W, Todem D, Kusanovic JP, Gotsch F, Edwin S,
Nien JK, Chaiworapongsa T, Mittal P, Mazaki-Tovi S, Than NG, Gomez R, Hassan
SS: The change in concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in
maternal plasma between the first and second trimesters in risk assessment for the
subsequent development of preeclampsia and small for gestational age. J Matern
Fetal Neonatal Med. 2008. 21, 279-287.
23. Chafetz I, Kuhnreich I, Sammar M, et al. First-trimester placental protein 13 screening
for preeclampsia and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2007. 197
(35),1-7.
24. Akolekar R, Syngelaki A, Beta J, Kocylowski R, Nicolaides KH. Maternal serum
placental protein 13 at 11–13 weeks of gestation in preeclampsia. Prenat Diagn. 2009.
25. Banzola I, Farina A, Concu M, Sekizawa A, Purwosunu Y, Strada I, Arcelli D,
Simonazzi G, Caramelli E, Rizzo N: Performance of a panel of maternal serum
markers in predicting preeclampsia at 11–15 weeks' gestation. Prenat Diagn. 2007.
27,1005-1010.
26. Bosio PM, Cannon S, Mckenna PJ, O’Herlihy C, Conroy R, Brady H. Plasma P-
selectin is elevated in the first trimester in women who subsequently develop pre-
eclampsia. BJOG. 2001. 108, 709–715.
27. Poon LC, Zaragoza E, Akolekar R, Anagnostopoulos E, Nicolaides KH. Maternal
serum placental growth factor (PlGF) in small for gestational age pregnancy at 11(+0)
to 13(+6) weeks of gestation. Prenat Diagn. 2008. 28, 1110–1115.
28. Plasencia W, Maiz N, Poon L, Yu C, Nicolaides KH. Uterine artery Doppler at 11 +0
to 13+ 6 weeks and 21 +0 to 24+6 weeks in the prediction of pre-eclampsia.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2008. 32, 138–146.

39
29. Nicolaides KH, Bindra R, Turan OM, et al. A novel approach to first-trimester
screening for early pre-eclampsia combining serum PP-13 and Doppler ultrasound.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2006. 27, 13–17.
30. Kar M. Role of biomarkers in early detection of preeclampsia. J Clin Diagn Res. 2014.
8(4), BE01-4.
31. Kirbas A, Ersoy AO, Daglar K, et al. Prediction of Preeclampsia by First Trimester
Combined Test and Simple Complete Blood Count Parameters. J Clin Diagn Res.
2015. 9(11), QC20-3.
32. Crovetto F, Figueras F, Triunfo S, Crispi F et al. Added Value od Angiogenic Factors
for the Prediction of Early and Late Preeclampsia in the First Trimester of Pregnancy.
Fetal Diagnosis and Therapy. 2014.
33. Bian Z, Shixia C, Duan T. First-Trimester Maternal Serum Levels of sFLT1, PGF and
ADMA Predict Preeclampsia. PLoS One. 2015. 10(4).
34. Goetzinger KR, Zhong Y, Cahill AG, Odibo L, Macones GA, Odibo AO. Efficiency
of first-trimester uterine artery Doppler, a-disintegrin and metalloprotease 12,
pregnancy-associated plasma protein a, and maternal characteristics in the prediction
of preeclampsia. J Ultrasound Med. 2013. 32(9), 1593-600.
35. Di Lorenzo, Ceccarello M, Cecotti V, Ronfani L, et. al. First trimester maternal serum
PIGF, free β-hCG, PAPP-A, PP-13, uterine artery Doppler and maternal history for
the prediction of preeclampsia. Placenta. 2012. 33, 495-501.
36. Kuc S, Koster MP, Franx A, Schielen PC, Visser GH. Maternal characteristics, mean
arterial pressure and serum markers in early prediction of preeclampsia. PLoS One.
2013. 8(5).
37. Goetzinger KR, Cahill AG, Kemna J, Odibo L, Macones GA, Odibo AO. First-
trimester prediction of preterm birth using ADAM12, PAPP-A, uterine artery Doppler,
and maternal characteristics. Prenat Diagn. 2012. 32(10), 1002-1007.
38. Odibo AO, Rada CC, Cahill AG, et al: First trimester serum soluble fms-like tyrosine
kinase-1, free vascular endothelial growth factor, placental growth factor and uterine
artery Doppler in preeclampsia. J Perinatol. 2013. 33, 670–674.
39. Youssef A, Righetti F, Morano D, Rizzo N, Farina A: Uterine artery Doppler and
biochemical markers (PAPP-A, PIGF, sFlt-1, P-selectin, NGAL) at 11+0 to 13+6
weeks in the prediction of late (>34 weeks) pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2011. 31,
1141–1146.
40. Foidart JM, Munaut C, Chantraine F, Akolekar R, Nicolaides KH: Maternal plasma
soluble endoglin at 11–13 weeks’ gestation in preeclampsia. Ultrasound Obstet
Gynecol. 2010. 35, 680–687.
41. Crispi F, Dominguez C, Llurba E, Martin-Gallan P, Cabero L, Gratacos E. Placental
angiogenic growth factors and uterine artery Doppler findings for characterization of
different subsets in preeclampsia and in isolated intrauterine growth restriction. Am J
Obstet Gynecol. 2006. 195, 201–207.
42. Tsatsaris V, Goffin F, Munaut C, et al: Overexpression of the soluble vascular
endothelial growth factor receptor in preeclamptic patients: pathophysiological
consequences. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88, 5555–5563.
43. Tidwell SC, Ho HN, Chiu WH, Torry RJ, Torry DS. Low maternal serum levels of
placenta growth factor as an antecedent of clinical preeclampsia. Am J Obstet
Gynecol. 2001. 184, 1267–1272.
44. Su YN, Lee CN, Cheng WF, Shau WY, Chow SN, Hsieh FJ. Decreased maternal
serum placenta growth factor in early second trimester and preeclampsia. Obstet
Gynecol. 2001. 97, 898–904.

40
 45. Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, et al. Excess placental
soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction,
hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003. 111, 649–658.
46. Roberts JM. Preeclampsia: what we know and what we do not know. Semin Perinatol.
2000. 24: 24–28.
47. Hertig A, Berkane N, Lefevre G, Toumi K, Marti HP, Capeau J, et al. Maternal serum
sFlt1 concentration is an early and reliable predictive marker of preeclampsia. Clin
Chem. 2004. 50, 1702–1703.
48. Spencer K, Cowans NJ, Stamatopoulou A. ADAM12s in maternal serum as a potential
marker of pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2008. 28, 212–216.
49. Poon LCY, Staboulidou I, Maiz N, Plasencia W, Nicolaides KH. Hypertensive
disorders in pregnancy: screening by uterine artery Doppler at 11–13 weeks.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2009. 34, 142–148.
50. Audibert F, Boucoiran I, An N, Aleksandrov N, Devine E, Bujold E, et al. Screening
for preeclampsia using first-trimester serum markers and uterine artery Doppler in
nulliparous women. Am J Obstet Gynecol. 2010. 203(383), e1-8.
51. Towner D, Gandhi S, El Kady D. Obtetric outcomes in women with elevated aternal
serum human chorionic gonadotropin. Am J Obstet Gynecol. 2006. 194(6), 1676-1681.
52. Kuc S. Wortelboer EJ, van Rijn BB, Franx A, Visser GH, et al. Evaluation of 7 serum
biomarkers and uterine artery Doppler ultrasound for first-trimester prediction of
preeclampsia: a systematic review. Obstet Gynecol Surv. 2011. 66, 225-239.

Popis slika:

Slika 1. Promjene na posteljici kod

preeklampsije ......................................................................7

Preuzeto sa: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0085253815506996#f0025

Slika 2. Transabdominalni Doppler ultrazvuk uterine

arterije...................................................10

Preuzeto iz: Khong SL, Kane SC, Brennecke SP, da Silva Costa F. First-trimester uterine
artery Doppler analysis in the prediction of later pregnancy complications. Dis Markers.
2015;2015:679730.

Slika 3. Šematski prikaz patogeneze

preeklampsije...................................................................14

Preuzeto sa: http://clinchem.aaccjnls.org/content/58/5/837.long

Popis tabela:

41
Tabela 1. Faktori rizika za preeklampsiju
(1)...............................................................................9
Tabela 2. Usporedba demografskih podataka i kliničkih karakteristika grupe 1 (ozbiljna
preeklampsija), grupe 2 (blaga preeklampsija) i grupe 3 (kontrolna grupa)
(31)...............................................................22
Tabela 3. Usporedba hematoloških rezulata grupe 1 (ozbiljna preeklampsija), grupe 2 (blaga
preeklampsija) i grupe 3 (kontrolna grupa)
(31)......................................................................................22
Tabela 4. Osnovne karakteristike populacije u studiji prema grupama
(32)..............................24
Tabela 5. Biofizičke i biohemijske prediktivne vrijednosti populacije u studiji prema grupama
(32)....24
Tabela 6. Demografske karakteristike i serološki markeri (sFlt1, PGF i ADMA) u kontrolnoj grupi i
grupi sa preeklampsijom (33)………………………………………………………………………….26

Tabela 7. Područja ispod krive, osjetljvost i specifičnosti PGF, ADMA, BMI u prvom trimestru za
predviđanje preeklampsije (33)………………………………………………………………………..26
Tabela 8. Osnovne karakteristike majke i ginekološka anameza (34) ………………………………..26
Tabela 9. Prediktivna efikasnost markera u prvom trimestru kod preeklampsije (35)………………..28
Tabela 10. Demografske karakteristike populacije u studiji (35)……………………………………..29
Tabela 11. Logistička regresija između faktora ishoda i prediktornih faktora (35)…………………...30
Tabela 12. Osnovne karakteristike populacije u kotrolnoj grupi i grupi sa preeklampsijom (36)…….31
Tabela 13. Model predviđanja za ranu preeklampsiju (36)....................................................................32

42