CƠ CHẾ SINH BỆNH UNG THƯ

Ths BS Huỳnh Minh Thiện

 Mục Tiêu học tập
1. Hiểu được sinh học phân tử tế bào
2. Nắm được các phương pháp chẩn đoán
phân tử
3. Hiểu được các khái niệm cơ bản di truyền
ung thư
4. Nắm rõ sinh học bệnh ung thư
Sinh học phân tử tế bào
 Gen và sự biểu sinh của gen

• Gen là đơn vị cơ bản của di truyền, là yếu tố

quyết định quan trọng của tất cả các kiểu hình.
• Sự biểu sinh và sự hoạt hóa của gen, tức là tiến
trình sao chép của DNA thành RNA hay dịch mã
RNA thành protein.
Các thành phần chức năng của gen
Chu trình tế bào
Chết tế bào theo lập trình (Apoptosis:
Programmed Cell Death)
Telomerase
 Growth &
Anti growth
Cancer cell N Survival &
Metabolism Death N
N

Genome
Cancer cell:
Neo-
Limitless - Oncogen
Replication angiogenesis
N - TSG N
- Repair gene

Immuno
Metastasis Evasion
N
N
 HỆ THỐNG TĂNG TRƯỞNG &KHÁNG TĂNG TRƯỞNG
(GROWTH AND ANTIGROWTH NETWORK)
• NHÓM TĂNG TRƯỞNG
- NGUỒN NGOẠI BÀO:
1. Yếu tố tăng trưởng hòa tan:
PDGF, TGF-α, IGF, FGF

2. Cấu phần ECM,

3. Phân tử bề mặt tế bào
- NGUỒN NỘI BÀO:
1. Phân tử tạo tín hiệu nội bào;
2. Gene của các lộ trình tín hiệu nội bào:
SOS-Ras-Raf-MAPK; PỈ3K-CA; PLC-γ
Mitogene activated protein kinase,
Downtream Ras effector protein,
Gen chuyển tín hiệu nội bào khác: ALK, Các lộ trình tín hiệu của EGFR
BCL.ABL…
HỆ THỐNG TĂNG TRƯỞNG &KHÁNG TĂNG TRƯỞNG
(GROWTH AND ANTIGROWTH NETWORK)
• KHÁNG TĂNG TRƯỞNG
- TNF – α ức chế tăng triển prostate
cancer
- TGF – β ức chế tăng triển, kích
thích apoptosis của TB biểu mô.
- TGF- βR đột biến trong UT vú,
phổi, đầu &cổ.

- Smad4 protein: Protein

tương bào nhận tín hiệu kháng tăng
trưởng, hoạt hóa pRb và ức chế chu
trình TB. Thay đổi gen Smad4 hường
thấy trong UT tụy, ĐTT Các lộ trình tín hiệu Kháng tăng trưởng
 HỆ THỐNG SỐNG CÒN & CHẾT TB
[Survival and death network]
• Kiểu tự tử TB, loại bỏ
TB chết hay không cần
thiết.
• Từ “Tín hiệu ngoại
sinh” hay “nội sinh”
• Nhờ vào“proteases nội
bào gọi là Caspase”: ly
giải protein và hủy TB.
+ Khả năng của TB ung
thư: né tránh Apoptosis
 HỆ THỐNG SỐNG CÒN VÀ CHẾT TB
(Survival and death network)

Apoptosis nội sinh:

o Do hư hại DNA và hoạt
hóa oncogen;
o Hội tụ trên Bcl-2 family (20
protein):
+ Ức chế Apoptosis:
Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, APAF-1,
caspase 9, IAP
+ Khởi động Apoptosis: Bax,
Bak, Bid, TP53, AKT, PTEN,
PI3K
 HỆ THỐNG SỐNG CÒN VÀ CHẾT TB
[Survival and death network]
+ Apoptosis ngoại sinh
Tín hiệu chết TB qua
trung gian thụ thể:
+ TRAIL (TNF-related
apoptosis-inducing ligand)
+ TNF-α (diffusible
factor)
+ Fas ligand
Tín hiệu sống sót :
+ IGF ½ & Interleukin 3 →
ức chế apoptosis
+ Mất chức năng PTEN,
tăng IGF-1R
 NHÓM TIỀM NĂNG NHÂN ĐÔI KHÔNG GiỚI HẠN
(Limitless Replicative Potential Network)
• Sự tạo khối u (gia tăng dân
số TB) tùy: Mất điều hòa
tăng triển TB & tránh né
chết TB. Hai hiện tượng:
+ “Sự già cỗi” :TB mất khả
năng sau 1 số chia cắt.
+ “sự biệt hóa”: tiến trình
thành TB đặc hiệu.
Mất 2 đặc tính này, TB
nhân đôi không giới hạn
• TB gốc ung thư, “TB khởi
động-khối u”, có khả năng
hình thành khối u từ “một”
hay “nhóm nhỏ” TB
+ TÍN HIỆU GIÀ CỖI (Senescence signaling)
Là chương trình ức chế “chu
kỳ TB” bằng trình diện chất
ức chế CDK.
+ Sự già cỗi: telomere ngắn
lại sau 60-70 chia cắt
+ Thoát già cỗi, tiếp tục
tăng triển (Telomerase)
+ Oncogen c-Myc điều hòa
sao mã telomerase.
+ TSG p53, Rb, p16INK4A
hoạt hóa già cỗi.
+ Đột biến gene ATRX hay
DAXX (Nontelomerase) hoạt
hóa cơ chế làm bền vững
telomere trong UT tụy
CƠ CHẾ PHÂN TỬ SỰ GIÀ CỖi TẾ BÀO
 BIỆT HÓA TẠO TÍN HIỆU
(Signaling differentiation)
Tế bào gốc ung thư:
+TB gốc mất khả năng
điều hòa tự làm mới hay
TB biệt hóa, thụ đắc đột
biến “tái hoạt hóa tự làm
mới”.
+ Sự tự làm mới qua phân
chia “cân đối” hay “không
cân đối”
+ TB gốc thường yên nghỉ,
chỉ phân chia khi đáp ứng
kích thích từ ngoài.
+ TB gốc được điều hòa
qua cơ chế phân tử: “phát
sinh” hay “đè nén” biệt
hóa
 BIỆT HÓA TẠO TÍN HIỆU
Signaling differentiation
• Tín hiệu Wnt
+ Trong UT, Protein Wnt gắn vào thụ
thể Frizzle tăng hoạt β-catenin , EMT
và hoạt hóa 1 số gene đích.

+ Hệ quả: góp phần “tự làm mới” &

“kết hợp với đặc tính xâm lấn” của Wn/NF-kB PthW
TBUT.

+ Mất tín hiệu Wnt: đè nén “tự làm

mới” và giảm TB gốc tạo máu.

+ Wnt mất điều hòa: K vú, TL tuyến, B.

trứng và ĐTT

• Hệ tín hiệu khác có liên quan:

- Hedgehog
- Notch HEDGEHOG. PthW NOTCH PthW
 BIỆT HÓA TẠO TÍN HIỆU
(Signaling differentiation)

• Polycomb groups of
protein: một số qua
“chuyển đổi biểu sinh”
thành EZH2, BRD4:
“epigenetic modifiers”:
có tính sinh ung.

Ép buộc tế bào
ung thư biệt hóa
là một phương
thức điều trị lý Qua quá trình biểu sinh, những nhóm protein polycomb
biệt hóa tế bào gốc phôi trở thành những TB biệt hóa xa
tưởng hơn và trong quá trình này có thể dẫn đến ung thư theo
định luật “Quyết định số phận tế bào”
 NHÓM TÂN SINH MẠCH
KHỐI U
(TUMOR NEOVASCULARIZATION)

Sinh mạch cần cho tăng

trưởng & lan rộng khối u.
• O2 khuyếch tán 150 -
200µm
• Khối u >1cm→ tân tạo
mạch.
• Sinh mạch hòa nhịp theo
nhiều phân tử từ TB khối u,
TB nội mạch và TB khác.
• Nút sinh mạch phát triển khi
u có 100-300 TB.
NÚT CHUYỂN ĐỔI SINH MẠCH
(Angiogenic switch)

• Angiogenic Switch khởi

động do oncogen hay
TSG.
• Được điều hòa 2 chiều
• Khi U lớn,môi trường
thiếu O2, khởi động sinh mạch
qua HIF (Hypoxia inducible factor) ở
TB nội mạc.
• Điều kiện thường (20%
oxygen), HIF gãy vỡ
khắp nơi qua protein ức chế
u Von Hippel-Lindau
• Vài chất sinh mạch được phân lập,
nổi bậc nhất gia đình
VEGF.
 NÚT CHUYỂN ĐỔI SINH MẠCH
(Angiogeneic switch)

• VEGF : yếu tố phân bào nội

mạc mạch.
• 5 thành viên A-E và các thụ thể
TK tương ứng.
• VEGF hoạt hóa ligand, khởi
động: lộ trình Ras-Raf-MAPK
tăng triển TB & PI3K/AKT ức
chế apoptosis.
• Đột biến sinh ung của TK nội
bào (Src), yếu tố đổi tín hiệu
nội bào (Ras), và yếu tố sao mã
(Fos) có thể → điều hòa
ngược dòng VEGF.
NÚT CHUYỂN ĐỔI SINH MẠCH
(Angiogeneic switch)

• VEGF tác động cận ứng

(paracrine) hoạt hóa
VEGFR và kích thích sinh
mạch.
• Sinh mạch khối u và
angiogenic inducer tăng Angiogenesis Inducer
nguy cơ di căn và rút
ngắn sống còn trong UT
vú, TLT, ĐTT, Phổi và các
UT khác.
• Angiogenic Inhibitor, tác
động điều hòa âm tính sự
tăng triển TB nội mạc và
di trú.
 NÚT CHUYỂN ĐỔI SINH MẠCH
(Angiogeneic switch)
• LPNĐ kháng sinh mạch
thành công trong: UT vú,
phổi, thận và ĐTT.
• Vài loại kháng sinh mạch
được phát triển gồm:
+ Nhắm đích tín hiệu nội
bào
+ Ức chế Kích Thích. sinh
mạch ngoại bào
+ Ức chế sự gãy vỡ chất
sườn ngoại bào
• Bevacizumab kháng sinh
mạch đầu tiên
• Sunitinib. Pazopanib,
sorafenib, regorafenib: TKI
• Ramucirumab: Kháng thể
đơn dòng mới .:
 NHÓM TÁN TRỢ
DI CĂN
(METASTASIS)
Di căn của UT là tiến trình
nhiều bước:
• Khởi đầu :. Chuyển đổi
biểu-trung mô (EMT),
tách rời khỏi u gốc
• Hủy protein chất sườn
ngoại bào
• Thâm nhập và di trú
theo bạch mạch hay
mạch máu
• Xuất mạch, vào mô
mới, tái chuyển đổi
trung-biểu mô (MET),
định cư và phát triển tại
cơ quan đích mới
 + SỰ LAN TRUYỀN DI CĂN
(metastatic dissemination)

+ Phân tử Cadherins: góp

phần kết dính& xâm lấn biểu
mô
+ Phân tử kết dính khác:
+ Serine protease & matrix
metaloproteinase (MMP): điều
hóa cơ chế trên và dưới dòng
+ VEGF : khời động xuyên mạch
+ Rhoc: “Invadopodia”
+ Số nhỏ TB UT, sống sót khi
vượt qua rào tự nhiên, biểu lộ
protein KAI1(CD82), gắn vào
nội mạc, tương tác DARC ,
tăng triển tiếp.
 + TIỀM TÀNG VÀ XÂM CHIẾM DI CĂN
(Metastatic latency and colonization)
• TB UTxâm lấn môi
trường mới sẻ phát
triển u hay duy trì trạng
thái ngủ
• Gen MKK4 đè nén di
căn khởi động apoptosis
• TB UT: đáp ứng tín hiệu
sống còn trong vi môi
trường
• Cytokines này khởi
động tăng trưởng,
chuyển từ “vi di căn
ngủ “ thành “tăng
trưởng di căn”
 NHÓM NÉ TRÁNH MIỄN DỊCH
(Immune Evasion Network)

Hệ miễn dịch bao gồm:

• KN. đặc hiệu u
(tumor specific
antigens)
• KN. phối hợp u
(tumor associated
antigens)
Tác nhân trong liệu
pháp miễn dịch UT:
+ Kháng thể đơn
dòng
+ Vaccine ung thư
+ Yếu tố tăng trưởng
Hiệu chỉnh miễn dịch
kháng nguyên u
(Immunoediting of tumor Antigens)

• TB miễn dịch nhận biết TB

ung thư qua KN:
+ KN NY-ESO-1 biểu lộ qua
nhiều loại TB ung thư
+ KN Cyclin B1 biểu lộ trong
chu trình tế bào nhiều UT Bướu đặc,
Bướu dạng lõng có đột biến p53
• TB ung thư tránh đáp ứng
miễn dịch bằng:
+ Thay đổi biểu lộ KN ung
thư
+ Phát triển đột biến, điều
hòa xuôi dòng hay thay đổi
bộ máy trình diện kháng Nhiều loại phân tử góp phần loại bỏ TB ung thư qua:
nguyên u Độc TB; Thực bào; Ly giải TB; Đáp ứng miễn dịch thể
• Tránh được phản ứng dịch; …
miễn dịch dẫn đến tránh Đường gián đoạn đỏ: Hiệu ứng kháng u; đường GĐ
được phá hủy miễn dịch. xanh: Loại bỏ TB gián tiếp; Đường liên tục: Huy động
các TB khác
 + Hệ thống ức chế
miễn dịch
(Immunosuppressive Networks)

• Tăng trưởng di
căn đòi hỏi TB ung
thư thụ đắc khả
năng ức chế miễn
dịch.
• Các phân tử ức
chế miễn dịch:
Soluble Fas-ligand,
TGF-β.
• LT PD-1, PD-L1/2
là lộ trình ức chế
miễn dịch
 LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH CHỐNG UNG THƯ
Nivolumab,
Ipilimumab
Pembrolizumab
là kháng thể
đơn dòng, điều
trị một số ung
thư: NSCLC,
HCC. CRC
melanomas ác
được FDA nhìn
nhận 2014
HẸ THỐNG CHUYỂN HÓA TB UNG THƯ
(Cancer cell metabolism Networks)

• TB ung thư: cần thích nghi với rối loạn

chuyển hóa để có kiểu hình ác tính.
• Sai lạc chuyển hóa làm TB ung thư dung
nạp: hypoxia, mất dinh dưỡng, toan hóa
TME, uncontroled proliferation
• “Tái lập trình dinh dưỡng” giúp TB ung
thư hoạt động và tăng triển ác tính
 Chuyển hóa năng lượng của tế bào tăng triển
(Energy metabolism of proliferating cells)
• ATP: nguồn năng lượng
cơ bản tế bào
• Ly giải chuyển glucose
thành pyruvate và 2
phân tử ATP
• TB hoạt hóa chương
trình “chuyển hóa tăng
trưởng”, hấp thu dinh
dưỡng → tăng triển TB
• Ly giải glucose hiếu khí
tán trợ chuyển hóa tiến
biến và đưa đến tế bào
tăng triển
 Sinh tổng hợp NUCLEOTIDE, AMINO ACID và LIPID suốt
trong tăng triển (Biosynthesis of Nucleotide, Amino acid, &
lipid during proliferation)

• Tăng hấp thu Glucose

và Glutamine là đặc
điểm chuyển hóa điển
hình của ung thư
• Chất chuyển hóa trung
gian glucose, dẫn đến
sinh tổng hợp amino
acid, nucleotide và
lipid, duy trì tăng trưởng
và tăng triển
• Glutamine là nguồn
carbon & nitrogen dồi
dào cho sinh tổng hợp
nucleotide, amino acid
và hexosamine
 Lộ trình chuyển hóa nhắm đích và enzyme
(Targeting metabolic pathway and enzyme)
• Nhiều liên kết tiềm
tàng giữa lộ trình
ức chế u, sinh
ung, và chuyển
hóa
• Everolimus: một
inhibitor Ser/Thr
protein kinase,
được điều hòa
qua PI3K/AKT
path: điều trị K vú
Phương pháp chẩn đoán phân tử
• Cytometry (Đo đạc nhiễm sắc thể tể bào)
• Phân tích nhiễm sắc thể: Lai tạo tại chỗ phát
huỳnh quang (Fluorescent Insttu
Hybridization: FISH).
• Các thăm dò gen (Gene probes): PCR, giải
trình tự gen
FISH
 Di truyền học ung thư
CÁC LOẠI ĐỘT BIẾN VÍ DỤ
DNA

Đột biển điểm (Point Codon 12, 59 hay 61 trong gen sinh
mutation) ung liras của ung thư đại tràng,
tụy tạng và phổi
Xóa lệch khung (Frame Del 185 AG trong gen ức chế bướu
shift deletion) BRCA1 của ung thư vú

Chuyển vị nhiễm sắc thể Chuyển vị gen sinh ung c-myc từ

(Chromosomal nhiễm sắc thể 8 thành gen
translocation) ỉmmunoglobin trên nhiễm sắc thể
14, lymphôm Burkitt
 SINH HỌC BỆNH UNG THƯ
• Gen sinh ung.
• Gen đè nén bướu.
• Sự sinh mạch (angiogenesis).
• Chết tế bào theo lập trình (programmed cell death:
apoptosis).
• Sự sửa chữa vốn liếng di truyền (genome repair).
• Telomere
• Các yếu tố khác: vi môi trường…
 Gen sinh ung (ONCOGENES)
• Gen sinh ung
là một gen
kiểm soát sự
phát triển tế
bào, khi nó bị
đột biến làm
một tế bào
bình thường
chuyển dạng
thành tế bào
bướu
 Gen sinh ung
• Yếu tố tăng trưởng: INT-2, SIS.
• Thụ thể yếu tố tăng trưởng: erb B, FMS, HER-2neu,
KIT, MAS, MET, ROS, RET, SEA, TRK.
• Tín hiệu dẫn truyền: ABL, FES, FGR, GSP, GLP, LCK,
MOS, PIM, RAF, H- ras, K-ras, N-ras, src, YES.
• Gắn kết DNA: erb A, ETS, Fos, Jun, Myb, C-myc, L-
myc, N-myc, REL, SKI.
• Apoptosis/ chu kỳ tế bào: BAX, CYCLINDI, bcl2.
• Gen trộn: ALLI MEL, BCR, PBXl. PARa
• Các loại khác: AKT, CBL, CRK, EYK, FIM 1-1, FPS, HST,
INT 1-2, MAF, Mil, QIN.
 Bình thường Sự khuếch đại

Thuï theå
HER2 3
HER2
mRNA

2
1
4
Teá baøo
chaát HER2 DNA

Nhaân
Maøng
teá baøo

1 =  sự sao chép
2 =  Sao chép DNA
3 =  biểu hiện protein
4 =  sự tế bào
Her2
 Ung thư vú HER2+ Ung thư dạ dày HER2+

Sự khác biêt phân bào

ST1 ST2 ST3 ST1 ST2 ST3

HER2+ HER2+ HER2+ ST = sinh thieát HER2 - HER2+ HER2 -

• Tiền gen sinh ung : là dạng bình thường của
gen sinh ung, có chức năng điều hòa đường
dẫn truyền tín hiệu để tế bào nhận các kích
thích cho sự phân bào và chết theo lập trình.
2. Vị trí của tiền gen sinh ung:
- Các yếu tố tăng trưởng tế bào bên ngoài
- Các thụ thể yếu tố tăng trưởng màng tế bào
- Các protein G tế bào chất
- Các yếu tố sao chép nhân tế bào
- Tế bào đột biến mất thụ thể kiểm soát ngược sản xuất yếu tố tăng trưởng, tăng sản xuất yếu tố
tăng trưởng, nhưng tế bào không đột biến nhạy cảm với yếu tố tăng trưởng, tăng sinh tự giới hạn,
đây là trường hợp bướu lành, (hình a)
- Tế bào đột biến sinh ra quá nhiều thụ thể tăng trưởng, nhạy cảm với kích thích tăng trưởng.
Bướu đơn clôn này phụ thuộc vào sự hiện diện của yếu tố tăng trưởng, lấy đi yếu tố tăng trưởng
có khả năng bướu ngưng phát triển, (hình b)
- Tế bào đột biến sinh ra quá nhiều yếu tố tăng trưởng, tự nhạy cảm với kích thích tăng trưởng.
Bướu đơn clôn tăng sinh độc lập với yếu tố bên ngoài, (hình c)
 GEN ĐÈ NÉN BƯỚU (TUMOR
SUPPRESSOR GENES)
GEN ỨC CHẾ BƯỚU
• Gen đè nén bướu GEN SINH UNG

có vai trò làm 1. Có ở dạng virút 1. Không có ở dạng virút

chậm lại sự phân 2. Hoạt động theo kiểu tính 2. Hoạt động theo kiểu lặn,
chia tế bào. Khác trội, 1 allele đột biến 2 allele đột biến trong
trong bướu bướu
với gen sinh ung,
3. Chức năng protein của 3. Chức năng proteln của
gen đè nén bướu gen là trực tiếp điều gen là trực tiếp điều
tác động đối hòa sự phát triển tế hòa tăng trưởng tế bào,
bào, thúc đẩy đột biến ngăn cản dột biến để
kháng trên việc để tăng chức năng thành bất hoạt hóa
phân bào, không trong bướu trong bướu

có trong virus. 4. Không di truyền như đột 4. Có tính di truyền hoặc

biến dòng tế bào mầm, đòi hỏi một đột biến
thân thể
đòi hỏi một đột biến
thân thể
 Gen đè nén bướu
GEN HỘI CHỨNG DI TRUYỀN UNG THƯ TỰ
PHÁT
APC Bệnh đa polyp tuyến gia đình Ung thư đại tràng
BRCA1.2 Ung thư vú và buồng trứng Không biết
DCC Không biết Ung thư đại tràng
HMSH2 Ung thư đại tràng không đa Không biết
pôlíp có tính cách gia dinh
RB1 Bướu nguyên bào võng mạc Ung thư bọng đái,
di truyền vú
p53 Hộl chứng Li-Fraumenl Nhiều dạng ung
thư lên tới 50%
tất cả ung thư
Sự sinh mạch
 Sự sinh mạch cần thiết cho sự phát triển và
sống còn của bướu
VEGF VEGF VEGF VEGF VEGF
bFGF bFGF bFGF bFGF
TGFβ-1 TGFβ-1 TGFβ-1 TGFβ-1
PLGF PLGF PLGF
PD-ECGF PD-ECGF
Pleiotrophin

VEGF xuất hiện kéo dài và liên tục 3

1) Bướu có đường kính >2mm cần một hệ thống mạch máu độc lập để tồn tại và phát
triển 1–4
2) VEGF là yếu tố xuất hiện sớm và kéo dài thúc đẩy quá trình sinh mạch của bướu

1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed.
Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003;
 Hoại tử

Teá baøo bình thöôøng

Apoptosis
Telomere
 Cơ chế sinh ung
• Ung thư xảy ra do đột biến trong DNA, xuất
hiện trong khoảng 1/3 dân số và tăng dần
theo tuổi.
• Ung thư là tiến trình đa giai đoạn do sự tập
trung các đột biến DNA không sửa chữa được.
 Đậu phộng
Bắp

AT
Ẩm mốc TA
GC
TA Hột điều

Độc tố Aflatôxin
Đậu phộng

DNA
Coi chừng các loại hột ẩm mốc ! Hột dẻ cười
 Các yếu tố nguy cơ của ung thư gan
Virút HBV & HCV Các yếu tố nguy cơ chính
HCV HBV ▪ Viêm gan B
▪ Xơ gan
▪ HBV và HCV
▪ Aflatôxin β1
▪ Rượu
▪ ...
Các nguy cơ khác
Độc tố Aflatôxin Viêm gan Rượu ▪ Nam giới
▪ Tuổi
▪ Hút thuốc lá
Xơ gan ▪ Tiểu đường / lờn insulin
▪ Bức xạ
▪ ...
Ung thư gan
 Cơ chế sinh ung
15-40 năm 3-5% hàng năm
Viêm mạn Xơ gan HCC
HBV và HCV Lộ trình pRb1
Lộ trình TGF-1
Tiểu đường Rượu
Nhóm p53
NASH Lộ trình Wnt

Viêm gan Xơ gan Carcinôm

Gan lành
mạn tính (VM) t.b gan (HCC)
Aflatôxin Tổn thương
Viêm Lựa dòng
dị sản

© 2017 Macmillan Publishers Limited, part of Springer Nature

DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ
 Thời gian nhân đôi của bướu
• Rút ngắn chu trình tế bào, làm tăng số lượng
tế bào được tạo ra trong một đơn vị thời
gian.
• Giảm tỉ lệ tế bào bình thường chết dẫn đến
kết quả là có nhiều tế bào được tạo ra hơn.
• Tế bào Go trở lại chu trình nhiều hơn đưa
đến tăng số lượng tế bào được tạo ra trong
một đơn vị thời gian.
• Chu trình tế bào đặc trưng bởi thời gian cần
để nhân đôi quần thể tế bào [thời gian nhân
đôi: doubling time).
• Thời gian nhân đôi rất ngắn từ 17 ngày của
sarcôm Ewing đến lâu hơn 600 ngày của một
vài carcinôm tuyến đại - trực tràng. Nhanh
nhất có lẽ là lymphôma Burkitt với thời gian
nhân đôi từ 38 giờ đến 116 giờ và trung bình
là 66 giờ, không đến 3 ngày.
 Giai đoạn tăng trưởng
• Giai đoạn tiền lâm sàng
• Giai đoạn lâm sàng
 Mối tương quan chủ bướu
• Có sự hồi phục tự nhiên rất hiếm gặp ở các trường hợp bướu
thận, mêlanôm.
• Có sự xâm nhiễm của tế bào lymphô trong bướu hoặc có sự
tăng sản mô lymphô, mô bào của các hạch gần bướu.
• Có sự gia tăng tần suất ung thư ở các bệnh nhân suy giảm
miễn dịch bẩm sinh, mắc phải (AIDS) hay do điều trị thuốc ức
chế miễn dịch.
• Sinh ung dễ xảy ra ở con vật có dùng chất ức chế miễn dịch.
• Có sự phục hồi các ung thư do điều trị bằng các tế bào có
miễn dịch được kích thích bởi các Cytokine.
 Co sở sinh học
• Các kháng nguyên phôi
• Các sản phẩm của gen sinh ung (oncogen)
• Các kháng nguyên virút
• Các kháng nguyên của bướu tự phát
• Các tế bào có thẩm quyền miễn dịch
• Cytokine
• Bướu tăng trưởng thoát khỏi cơ chế quản lý
miễn dịch
• Thiếu sự điều hòa biểu lộ MHC loại I
• Bướu phóng thích các yếu tố đè nén miễn dịch
• Sự đáp ứng không phù hợp
• Sự đè nén đáp ứng miễn dịch với số lượng
bướu
Vai trò của HPV trong sự sinh mạch
ung thư cổ tử cung
 SỰ LAN TRÀN CỦA UNG THƯ
• Ung thư có thể lan tràn theo các xoang, hốc
của cơ thể, lan tràn theo đường mạch bạch
huyết và theo đường máu
Ung thư vú : diễn biến tự nhiên
Lòng ống
Ống
Tế bào

Màng căn bản

Bình thường Tại chỗ

Tế bào Ung thư

Màng đáy Mạch máu Cơ quan
xa

Haïch lymphoâ

Ung thư xâm lấn Ung thư di căn

Lan tràn tế
bào ung thư
theo đường
máu đến
các nơi
khác tạo
thành khối
u di căn
 Di căn hạch
• Bướu không có phân bố mạng lưới mạch bạch huyết
phong phú, sự liên thông với mạch bạch huyết chỉ có
ở phần ngoại biên của bướu.
• Khi các tế bào bướu vào mạch bạch huyết, đến các
xoang dưới vỏ bao của hạch vùng. Hạch vùng không
có chức năng ngăn cản cơ học đối với sự xâm lấn của
các tế bào bướu tại đây.
• lymphô (Lymphangiogenic molecule) là yếu tố tăng
trưởng nội bì mạch máu c và D (Vascular Endothelial
Growth Factor: VEGF -C và D) và thụ thể của nó là
VEGFR3
 Di căn xa
• Sự lan tràn của tế bào ung thư có thể theo ba đường
chính yếu là các xoang hốc của cơ thể, đường bạch
huyết và đường máu.
• Tế bào bướu rời nguồn bướu nguyên phát
• Xâm lấn màng đáy: ung thư tại chỗ thành xâm lấn.
– Bước 1: Tế bào bướu gắn kết vào màng đáy: sự gắn kết
này thông qua các glycoprotein đặc hiệu như laminin và
fibronectin và thông qua các thụ thể màng tế bào bướu.
– Bước 2: Sự ly giải xảy ra mạnh trong một vùng khu trú
gần chỗ tiếp xúc bướu với bề mặt tế bào, do nhiều enzym
hoạt hóa làm mất căn bằng với các yếu tố ngăn chặn ly
giải protein tự nhiên trong huyết tương và trong mô kẽ.
– Bước 3: Sự di động của tế bào bướu vào vùng chất ngoại
bào bị biến đổi do sự ly giải protein.
• Tế bào bướu luân lưu trong dòng máu
• Sự dừng lại và kết dính của tế bào ung thư
• Tế bào bướu thoát mạch
• Sự thành lập ổ di căn
BƯỚU NGUYÊN PHÁT CÁC VỊ TRÍ DI CĂN XA THƯỜNG GẶP

Carcinôm tế bào sáng của thận Phổi, xương, thượng thận

Carcinôm tiêu hóa Gan

Carcinôm tiền liệt tuyến xương

Carcinôm tế bào nhỏ của phổi Não, gan, tủy xương

Mêlanôm ở da Gan, não, ruột glà

Mêlanôm ở mắt Gan

Bướu nguyên bào thần kinh Gan, thượng thận

Carcinôm vú xương, não, gan, thượng thận, phổi

Carcinôm dạng nang của tuyến giáp xương, phổi

 ĐIỀU HÒA DI CĂN
• Các gen ức chế di căn
• Điều trị chống di căn:Mục tiêu chống lại di căn là can
thiệp vào các bước tế bào bướu xâm lấn vào mạch
máu, luân lưu trong tuần hoàn, vướng lại ở mao
mạch, xuyên thành mạch và thành lập di căn nhờ vào
yếu tố sinh mạch.
– Chống lại sự kết dính tế bào bướu
– Làm thay đổi các dường dẫn truyền tín hiệu di căn
– Chống sinh mạch
Bevacizumab (Avastin): thuốc ức chế sinh mạch
VEGF

PDK1

AKT
PI3K
Shc
Grb2
Sos AKT
RAS

Raf
- Bevacizumab gắn và ức chế
 Chết theo chương trình hoạt tính của VEGF
MEK  Sống còn
MAPK
- Bevacizumab chứng minh được
tác dụng hiệp đồng với hóa trị
trong điều trị nhiều loại ung thư
khác: Đại trực tràng, phổi, vú1–3

Tăng sinh mạch Xâm lấn

1 Hurwitz, et al. NEJM 2004 2. Sandler, et al. NEJM 2006; 3. Miller, et al. NEJM 2007.
 Avastin tạo ra nhiều tác động góp phần làm tăng hiệu
quả điều trị

Thoái triển Ức chế Kháng lại sự thấm qua màng

của hệ mạch khối u sự tăng sinh & phát triển của các mạch máu còn sót lại
hiện có các mạch máu mới

Tăng tỷ lệ đáp ứng một cách nhất quán4–7

Kiểm soát liên tục sự tăng trưởng của khối u 8–10
Làm giảm cổ chướng và tràn dịch các màng2,3,11,14–20

1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006;
6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Can cer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005;
11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al.
Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008;
20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009
 Kết luận
• Quá trình lan tràn và di căn của tế bào ung thư
là phức tạp
• Hiểu rõ cơ chế sẽ điều trị ung thư tốt hơn