‫מקבץ סיכומי אורי‬

‫בנושא אנדוקרינולוגיה‬

‫משודרגים ומעודכנים לפי הריסון ‪19‬‬

‫‪1‬‬
 ‫מקבץ סיכומי אורי משודרגים בנושא אנדוקרינולוגיה‬

‫סיכום אורי המקורי נכתב על ידי ד"ר אורי הברפלד במהלך לימודיו בפקולטה לרפואה בטכניון על פי הריסון ‪ .18‬בשנת‬
‫‪ ,2016‬בעקבות הוצאת הריסון ‪ 19‬ושינוי הסילבוס‪ ,‬נערך פרוייקט שדרוג סיכומי אורי והתאמתם להריסון החדש על ידי‬
‫סטודנטים מהשנים חמישית ושישית בטכניון וסטודנטים מהתוכניות התלת והארבע שנתית בבר אילן‪ ,‬עם מתנדבים‬
‫נוספים משאר הפקולטות‪.‬‬

‫כמה פרטים חשובים על הסיכומים‬

‫כמו אורי המקורי‪ ,‬גם הסיכום המשודרג מחולק למקבצים על פי נושא (גסטרו‪ ,‬אנדו‪ ,‬זיהומיות וכו')‪ .‬בכל נושא‬ ‫‪‬‬
‫נכללים כל מיני פרקים בנושא שאורי ראה לנכון לסכם בזמנו‪ .‬הפרקים לא בהכרח מאותו אגף בספר המקורי שכן‬
‫חלוקת הספר גורמת לכך שנושאים קשורים לא באים בהכרח ברצף‪ .‬למשל‪ ,‬כל פרקי "הגישה ל" נמצאים בתחילת‬
‫הספר ולא בנושא הרלוונטי ואילו בסיכום זה הם יחד באותו מקבץ‪ .‬על כן‪ ,‬סדר הפרקים בסיכום לא תואם את‬
‫הספר‪ ,‬אך בכל סיכום מצויין מספר הפרק בהריסון ‪.19‬‬
‫הפרקים שסוכמו ושודרגו הם אך ורק פרקים שאורי סיכם במקור‪ ,‬כ‪ 150 -‬פרקים‪ .‬לא בוצע מעבר חוזר על הריסון‬ ‫‪‬‬
‫ובחירת פרקים נוספים לסיכום‪ .‬במידה ופרק מסויים מהריסון ‪ 18‬פוצל לשני פרקים בהריסון ‪ ,19‬כמובן ששני‬
‫הפרקים הוכללו בסיכום זה‪.‬‬
‫הפרקים לא תורגמו במלואם אלא סוכמו ברוח הסיכום המקורי‪ ,‬במידה והפרק השתנה מאוד הוא סוכם מחדש‪ .‬כל‬ ‫‪‬‬
‫מתנדב בפרוייקט עבר על הפרק הרלוונטי בהריסון ‪ 19‬במלואו והחליט מה להוסיף לסיכום‪ ,‬מה לשנות וכו'‪.‬‬
‫לסיכומים הוכנסו חלק מהטבלאות והתרשימים מהפרק בהריסון‪ ,‬אך לא כולם‪ ,‬ולכן תמיד מומלץ להסתכל גם על‬ ‫‪‬‬
‫התרשימים בספר‪ .‬כמו כן‪ ,‬במידה ואורי יצר טבלאות מסכמות משלו הן הושארו או נמחקו בהתאם לרלוונטיות‬
‫שלהן ולרוב נכתבה הערה שמדובר בטבלה של אורי ולא טבלה מהספר‪.‬‬
‫כל הפרקים עומדו ונערכו כדי להיראות דומים זה לזה‪ .‬במידה ונושאים הוצגו בסיכום המקורי בטבלאות ארוכות‬ ‫‪‬‬
‫מאוד‪ ,‬לעתים חשנו כי אין ערך לכך שהחומר מוצג בטבלה והוצאנו את התוכן לטקסט רגיל‪ .‬הקובץ עומד כך‬
‫שבהדפסה יהיו שוליים מספקים לכריכת מקבץ הדפים כחוברת‪.‬‬
‫בראיה כוללת של כל הסיכומים‪ ,‬הרבה דברים השתנו בין הגרסאות‪ ,‬קטנים וגדולים כאחד ולכן מומלץ ללמוד‬ ‫‪‬‬
‫מסיכום זה ולא להמר וללמוד מסיכומי אורי המקוריים‪ ,‬טובים ככל שיהיו‪.‬‬
‫אם מצאתם טעויות נא לשלוח למייל ‪ sikumei.pnimit@gmail.com‬ונשתדל לתקן למען הדורות הבאים‪ .‬כמובן‬ ‫‪‬‬
‫שכדאי גם לעדכן את בני מחזורינו דרך הקבוצה בפייסבוק‪.‬‬

‫המסכמים שלקחו חלק בשדרוג מקבץ זה‪:‬‬

‫ניצן סלע‪ ,‬שירה בוכריץ‪ ,‬דרור וייס‪ ,‬יעל טל‪ ,‬גיא ברשדסקי‪ ,‬לימור גולדנברג‪ ,‬ספיר ענני‪ ,‬יריב טירם‪ ,‬אילונה פולבוי‪ ,‬בת חן‬
‫עמיר‪ ,‬שני רפאלי‬

‫עימוד ועריכה‪:‬‬
‫ניצן סלע‪ ,‬נעמה פרגו ושירז דורון‬

‫בהצלחה לכולנו‬
‫‪‬‬

‫‪2‬‬
 ‫תוכן העניינים‬

4 DM- Diagnosis, classification and pathophysiology -#417

9 DM- Management and therapies -#418

22 DM- Complications -#419

29 Hypoglycemia -#420

33 Hypopituitarism - #402

38 Anterior pituitary tumor syndromes - #403

45 Disorders of the neurohypophysis - #404

49 Disorders of the Thyroid gland -#405

64 Disorders of the Adrenal cortex - #406

77 Pheochromocytoma - #407

80 Multiple endocrine neoplasia - #408

80..........................................................................................................Multiple endocrine neoplasia (MEN) I

85.............................................................................................MEN type 2 and type 3 (MEN2A and MEN2B)
87............................................................................................................................................................MEN4
88.........................................................................................................................................................MEONs

91 Bones & Minerales metabolism -#423

98 Disorders of the Parathyroid gland & Clacium Homeostasis - #424

98...............................................................................................................................................Hypercalcemia
105..............................................................................................................................................Hypocalcemia

110 Approach to Hypercalcemia & Hypocalceima - #65

110.........................................................................................................................Approach to hypercalcemia
111...........................................................................................................................Approach to hypocalcemia

113 Osteoporosis - #425

119 Disorders of Lipoproteins metabolism - #421

130 Hemochromatosis - #428

135 Wilson's disease - #429

3
 ‫‪DM- Diagnosis, classification and pathophysiology -#417‬‬
‫בהריסון ‪ 18‬היה פרק אחד על סכרת‪ ,‬בהריסון ‪ 19‬יש ‪ 3‬פרקים ולכן פוצלו ל‪ 3-‬סיכומים‬

‫כללי‬
‫הסיבה המובילה בארה"ב ל‪ , ESRD-‬אמפוטצית גפה תחתונה (בהעדר טראומה)‪ ,‬עיוורון במבוגרים ופרה‪-‬דיספוזיציה למחלות‬ ‫‪‬‬
‫‪.CV‬‬
‫‪ Type1‬נובע מחסר מושלם‪/‬כמעט מושלם של אינסולין‪ type2 ,‬נובע מעמידות לאינסולין ברמות שונות‪ ,‬פגיעה בהפרשת‬ ‫‪‬‬
‫אינסולין וייצור מוגבר של גלוקוז (מצבים המקדימים ‪ type 2‬הינם ‪ IGT‬ו‪.)IFG-‬‬
‫הסיווג כיום שונה לעומת הסיווג הקודם כי הוא אינו מגביל את הופעת הסכרת בגיל (תיתכן סכרת סוג ‪ 2‬בצעירים‪ -‬עם העלייה‬ ‫‪‬‬
‫בהשמנת יתר ותיתכן סכרת סוג ‪ 1‬ב‪ 5-10%-‬מעל גיל ‪ .)30‬בנוסף הוא לא מסווג לפי קבלת טיפול באינסולין (חלק מחולי סכרת‬
‫סוג ‪ 2‬יטופלו בסופו של יום באינסולין)‪.‬‬

‫אתיולוגיה‪ -‬קיימים סוגים נוספים פחות שכיחים של סכרת‬

‫)‪ MODY (mature onset of diabetes of the young‬ו‪ -monogenic diabetes -‬תורשה ‪ ,AD‬היפרגליקמיה לרוב מתחת‬ ‫‪‬‬
‫לגיל ‪( 25‬ואף בתקופה הנאונטלית) ופגיעה בהפרשת אינסולין‪.‬‬
‫מוטציות נדירות ברצפטור לאינסולין ‪ ‬עמידות לאינסולין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סכרת על רקע מחלה אקסוקרינית של הלבלב ‪ ‬חולי ‪ CF‬למשל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫על רקע אנדוקרינופתיות שמתנגדות לפעילות אינסולין (כמו ‪ GH‬באקרומגלי או גלוקוקורטיקואידים בקושינג)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫זיהום ויראלי (נדיר מאוד)‪( fulminant diabetes -‬יפן)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סכרת הריון‪ ) 1-14%( 7% -‬מההריונות בארה"ב‪ ,‬על רקע שינויים מטבוליים בהיריון ודרישה מוגברת לאינסולין‪ ,‬לרוב חולף‬ ‫‪‬‬
‫לאחר הלידה אך מהווה גורם סיכון לפיתוח סכרת תוך ‪ 10-20‬שנים (ב‪ 35-60% -‬מהמקרים)‪.‬‬

‫אפידמיולוגיה‬
‫‪4‬‬
 ‫שכיחות מחלת הסכרת ברחבי העולם נמצאת במגמת עלייה‪ -‬בייחוד ‪ ,DM2‬בשל העלייה בהשמנה‪ ,‬הירידה בפעילות הגופנית‬ ‫‪‬‬
‫והזדקנות האוכלוסייה‪.‬‬
‫שכיחות סכרת בגילאי ‪ 20-79‬הינה ‪ 23-37%‬ב‪ 10 -‬המדינות עם השכיחות הגבוהה ביותר‪ .‬המדינות עם כמות חולי הסכרת‬ ‫‪‬‬
‫הגבוהה ביותר הינן סין‪ ,‬הודו‪ ,‬ארה"ב‪ ,‬ברזיל ורוסיה‪ .‬כ‪ 80%-‬מבין חולי הסכרת חיים במדינות עם הכנסה נמוכה‪/‬בינונית‪ .‬ה‪-‬‬
‫‪ CDC‬מעריך כי שכיחות הסכרת בארה"ב הינה ‪ 9.3%‬וכי ‪ 28%‬מבין חולי הסכרת אינם מאובחנים (‪ 50%‬אינם מאובחנים‬
‫ברחבי העולם)‪.‬‬
‫שכיחות המחלה עולה עם הגיל‪ 0.2% -‬מתחת לגיל ‪ 12% ,20‬מעל גיל ‪ 20‬ו‪ 26.9% -‬מעל גיל ‪ .65‬מרבית חולי הסכרת ברחבי‬ ‫‪‬‬
‫העולם הם בין הגילאים ‪.40-59‬‬
‫השכיחות דומה בין המינים ברוב קבוצות הגיל (גברים ‪ 14%‬ונשים ‪.)11%‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ DM‬מהווה סיבת תמותה חשובה (מס' ‪ 7‬בארה"ב)‪ 8% -‬מסיבות התמותה ברחבי העולם‪ ,‬ו‪ 11% -‬מההוצאות הרפואיות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ DM1‬הכי שכיחה בסקנדינביה והכי פחות באיזור הפסיפי (ככה"נ קשר לאללים מסויימים של ‪ DM2 ,)HLA‬שכיחה בייחוד‬ ‫‪‬‬
‫באיי האוקיינוס השקט וארה"ב ‪ /‬הודו (השונות נובעת מגנטיקה‪ ,‬התנהגות ותנאים סביבתיים)‪ .‬ישנו שוני בשכיחות ‪ DM2‬בין‬
‫קבוצות אתניות שונות וגם בגיל ההופעה‪.‬‬

‫אבחנה‬
‫הקריטריונים לאבחנת סכרת הינם‪-‬‬
‫סימפטומים של סכרת (פוליאוריה‪ ,‬פולידיפסיה וירידה במשקל) ‪ +‬גלוקוז בבדיקת דם אקראית מעל ‪200‬מ"ג‪/‬ד"ל או‬ ‫‪‬‬
‫גלוקוז > ‪ 200‬מ"ג‪/‬ד"ל לאחר שעתיים מהעמסת סוכר (‪ )OGTT 75gr‬או‬ ‫‪‬‬
‫גלוקוז בצום > ‪ 126‬מ"ג‪/‬ד"ל או‬ ‫‪‬‬
‫‪HbA1C > 6.5%‬‬ ‫‪‬‬
‫ערכים אבנורמליים של משק הגלוקוז הינם‪-‬‬
‫גלוקוז בצום ‪ 100-125‬מ"ג‪/‬ד"ל אשר נקרא )‪.IFG (impaired fasting glucose‬‬ ‫‪‬‬
‫גלוקוז לאחר ‪ OGTT 140-199‬אשר נקרא )‪.IGT (impaired glucose tolerance‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ HbA1C‬בין ‪.5.7-6.4%‬‬ ‫‪‬‬
‫הבדיקות הנ"ל אינן מזהות את אותם המטופלים‪ ,‬אך מי שנכלל בקבוצות אלו בעל סיכון מוגבר לפתח ‪ ,DM2‬סיכון למחלה‬ ‫‪‬‬
‫‪ CV‬ויש להפנותו לייעוץ בנוגע להפחתת גורמי הסיכון‪ ,‬יש המכנים קבוצה זו ‪.Prediabetes‬‬
‫הקריטריון הנוכחי לאבחנה סכרת מדגיש את בדיקת ה‪ A1C -‬ובדיקת הסוכר בצום באסטמפטומטים כבדיקות האמינות והנוחות‬
‫ביותר לביצוע‪ ,‬בדיקת העמסה מקובלת אך אינה מבוצעת כרוטינה‪.‬‬
‫אבנורמליות במבחני הסקרינינג דורשת בדיקה חוזרת (אם ‪ FPG‬חוזר לנורמה זו לא סכרת)‪.‬‬
‫בדיקות סקר לסכרת‬
‫בדיקת סקר ע"י גלוקוז בצום או ‪ HbA1C‬הינן מומלצות היות ורבים העומדים בקריטריוני האבחנה לסכרת הינם‬ ‫‪‬‬
‫אסימפטומטים‪ ,‬ישנו עיכוב של כעשור באבחנה‪ ,‬רבים סובלים מסיבוכי המחלה כבר באבחנה וטיפול מוקדם יכול לשנות את‬
‫מהלך המחלה או למנוע התפתחות שלה במצבי ‪.prediabetes‬‬
‫ההמלצות הן לבצע את בדיקות הסקר מעל גיל ‪ 45‬אחת לשלוש שנים או מוקדם יותר אם ‪ + BMI > 25‬גורם סיכון אחד‬ ‫‪‬‬
‫ומעלה‪.‬‬
‫גורמי סיכון לסכרת סוג ‪-2‬‬
‫השמנה (‪ / BMI > 25‬קבוצה אתנית עם מאפייני השמנה)‪ ,‬הסטוריה משפחתית מדרגה ראשונה של סכרת סוג ‪ ,2‬חוסר פעילות‬ ‫‪‬‬
‫גופנית‪ ,‬גזע (יותר בשחורים)‪ ,‬מצב של ‪ IFG/IGT/HbA1C ( prediabetes‬בין ‪ ,)5.7-6.4%‬היסטוריה של ‪ GDM‬או לידת תינוק‬
‫מעל ‪ 4‬ק"ג‪ HTN (> 140/90), HDL<35 ,‬ו‪/‬או ‪ TG > 250, PCOS‬ו‪/‬או אקנטוזיס ניגריקנס‪ ,‬הסטוריה של מחלה ‪.CV‬‬
‫לעומת סכרת סוג ‪ ,2‬סכרת סוג ‪ 1‬מאובחנת ללא עיכוב לרוב וכל עוד אין התערבות יעילה למניעה בחולה בסיכון אין טעם לבצע‬ ‫‪‬‬
‫סקרינינג (על אף שמתפתחים מרקרים אימונולוגים)‪.‬‬

‫‪Regulation of glucose hemostasis‬‬

‫כללי‬
‫הומיאוסטאזיס של גלוקוז משקף את האיזון בין ייצור הגלוקוז בכבד לבין השימוש בגלוקוז בפריפריה‪ .‬לאינסולין התפקיד‬ ‫‪‬‬
‫החשוב ביותר ביצירת איזון זה (אך גם הורמונים נוספים כמו גלוקוגון וסיגנלים מטבוליים בעלי חשיבות)‪.‬‬
‫במצב של צום ישנן רמות נמוכות של אינסולין והפרשה של גלוקוגון מתאי ‪ α‬בלבלב ‪ ‬עידוד גלוקונאוגנזה וגילקוגנוליזה‬ ‫‪‬‬
‫בכבד‪ .‬בעלייה של רמות הגלוקוז בדם ישנה הפרשה של אינסולין (הורמון אנאבולי) ‪ ‬אחסון של גלוקוז בכבד ובניית חלבונים‬
‫ושומנים‪.‬‬
‫ישנן רקמות‪ ,‬כמו המוח‪ ,‬אשר מנצלות גלוקוז ללא תלות ברמות האינסולין‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אינסולין‬
‫ייצור‬
‫אינסולין מיוצר כ‪ preproinsulin -‬בתאי ‪ β‬בלבלב ‪ ‬הופך ל‪( proinsulin -‬שדומה ל‪ IGF1-‬ונקשר באופן חלש לרצפטור‬ ‫‪‬‬
‫לאינסולין)‪ ‬הופך לאינסולין (שרשראות ‪ A‬ו‪ B -‬הקשורות בקשרים דיסולפידים) ‪ C +‬פפטיד (נעלם לאט יותר ומהווה מרקר‬

‫‪5‬‬
‫להפרשה אנדוגנית לאינסולין‪ ,‬הוא חסר למשל בהיפוגליקמיה על רקע אינסולין אקסוגני) ‪ ‬אינסולין מופרש מתאי הבטא יחד‬
‫עם ‪ C‬פפטיד והחלבון אמילין (תפקידו לא לגמרי ברור אך משמש חלק מטיפול בסכרת)‪.‬‬
‫ניתן לייצר אינסולין אקסוגני מ‪ DNA -‬רקמוביננטי‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הפרשת אינסולין מתווכת מספר גורמים‬

‫גלוקוז‪ -‬המדיאטור העיקרי להפרשת אינסולין‪ .‬כשרמתו מעל ‪70‬מ"ג‪/‬ד"ל בדם הוא מגרה סינתזת והפרשת אינסולין ע"י‬ ‫‪‬‬
‫כניסתו לתאי בטא בתיווך ‪( GLUT2‬הגלוקוז עובר פוספורלציה ע"י ‪ -GCK‬שלב מגביל מהירות‪ ,‬ולאחר מכן ממשיך‬
‫לגליקוליזה לייצור ‪ ATP ‬עיכוב תעלת אשלגן ‪ ‬דה פולריזציה של הממבראנה ופתיחת תעלות סידן תלויות מתח ‪ ‬כניסת‬
‫סידן לציטופלזמה ‪ ‬הפרשת ואזיקולות המכילות אינסולין)‪ .‬ישנה הפרשת אינסולין מעטה ופולסטילית כל ‪ 10‬דקות‪.‬‬
‫פפטידים מה‪ -GI-‬למשל אינקרטינים (שהעיקרי בהם הוא ‪ GLP1‬המופרש מתאי ‪ L‬במעי הדק)‪ -‬הם משוחררים מתאים‬ ‫‪‬‬
‫נוירואנדוקרינים ב‪ GI-‬בתגובה לעלייה ברמות הגלוקוז בדם‪/‬אכילה‪ ,‬מגבירים הפרשת אינסולין ומדכאים הפרשת גלוקגון‪.‬‬
‫ח"א‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נוירוטרנסמיטרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קטונים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מרכיבי תזונה נוספים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫פעילות‪ -‬אינסולין מופרש לוריד הפורטלי (כ‪ 50%-‬ממנו מפורק בכבד)‪ ,‬השאר מגיע למע' הסיסטמית ונקשר לרצפטורים שלו באתרי‬
‫מטרה‪ ,‬מתרחשת אוטופוספורלציה והפעלת סיגנלים שונים (‪ IRS‬למשל)‪ ,‬כתוצאה מכך‪-‬‬
‫גיוס טרנספורטרים של ‪ GLUT4‬שיתבטאו על תאי שריר ושומן ויגרמו אפטייק של גלוקוז‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תיווך יצירת חלבונים‪ ,‬שומנים ואחסון פחמימות כגליקוגן‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫פתוגנזה‬
‫סכרת סוג ‪ -1‬אינטראקציה בין גנטיקה‪ ,‬סביבה ופקטורים אימונולוגיים‪-‬‬
‫סוכרת סוג ‪ 1‬יכולה להתפתח בכל גיל‪ ,‬אך לרוב לפני גיל ‪ ,20‬השכיחות העולמית עולה ב‪ 3-4% -‬בכל שנה מסיבות לא ידועות‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫במרבית החולים היא נובעת מהרס אוטואימוני של תאי ה‪ β -‬בלבלב (לחלק קטן מהחולים אין את המרקרים האימוניים והם‬
‫נוטים יותר לקטוזיס)‪ .‬יותר נפוץ באפרו‪-‬אמריקאים ומוצא אסייתי‪.‬‬
‫בלידה יש מסה נורמלית של תאי ‪ β‬והרס אוטואימוני מפחית אותה במשך חודשים‪-‬שנים עד להרס של מעל ‪ ,70-80%‬בו מתחיל‬ ‫‪‬‬
‫להיות ביטוי קליני‪ .‬התהליך מתחיל ע"י טריגר לא ידוע (זיהום ‪/‬גיל התבגרות‪/‬גירוי סביבתי כלשהו‪ ,‬קשה לאתרו כי יתכן שנים‬
‫לפני הופעת המחלה)‪ .‬מיד לאחר האבחנה יש תקופת ‪ honeymoon‬בה ניתן לשלוט ברמות הגלוקוז במינוני אינסולין קטנים‬
‫(ואף ללא) אולם זה מצב זמני וההרס מתקדם במהרה‪.‬‬
‫קיים קשר גנטי‪ -‬שכיחות של ‪ 40-60%‬בין תאומים זהים‪ .‬בנוסף‪ 40-50% ,‬מהסיכון הגנטי לסכרת סוג ‪ 1‬קשור ל‪HLA-DR3/4 -‬‬ ‫‪‬‬
‫של ‪ class II MHC molecules‬הנמצא בכרומוזום ‪.6‬‬
‫למרות שהסיכון לפתח סכרת סוג ‪ 1‬בקרוב משפחה מדרגה ראשונה הוא פי ‪ ,10‬הסיכון היחסי הוא נמוך (‪ 3-4%‬אם אחד‬ ‫‪‬‬
‫ההורים חולה ו‪ 5-10% -‬אם אחד האחים חולה)‪ ,‬ולכן לרוב חולי סכרת סוג ‪ 1‬אין קרוב משפחה חולה‪.‬‬
‫מבחינת פתופזיולוגיה‪ ,‬על אף שתאי ה‪ α, δ -‬ו‪ PP -‬זהים פונקציונאלית ואמבריולוגית לתאי ה‪ β -‬הם אינם נפגעים‪ .‬מבחינה‬ ‫‪‬‬
‫אימונית ישנם נוגדנים עצמיים ל‪ ,islet cells -‬לימפוציטים אקטביים באיים‪ ,‬בבלוטות לימפה ובסירקולציה‪ ,‬וציטוקינים‬
‫המשתחררים בתהליך הדלקתי‪ ,TNFα ( insulitis -‬אינטרפרון ‪ ,ɣ‬ו‪ .)IL1 -‬הרס תאי ה‪ β -‬לא מתרחש ישירות ע"י נוגדנים‬
‫עצמיים אלא ע"י תאי ‪.T‬‬
‫נוגדנים עצמיים לתאי )‪ β (GAD, anti insulin, ICA‬ניתנים למדידה ומשמשים כמרקרים למחלה (‪ ICA‬מצוי ב‪85% -‬‬ ‫‪‬‬
‫מהחולים)‪ .‬לחולים בסיכון לסכרת סוג ‪ ,1‬שילוב נוגדנים ‪ +‬מבחן העמסת סוכר ‪ IV‬חיובי מנבאים סכרת סוג ‪ 1‬במעל ‪ 50%‬ל‪5-‬‬
‫שנים הקרובות‪ .‬כיום ממצאים אלו בשימוש מחקרי בלבד כי לא נמצא טיפול יעיל למניעה או התקדמות סכרת סוג ‪ 1‬בבני‬
‫אדם‪.‬‬
‫גורמים סביבתיים שונים הוצעו כגורמים למחלה‪ ,‬אולם אף אחד מהם לא הוכח באופן חד משמעי (ווירוסים‪ -‬קוקסקי‪ /‬רובלה‪/‬‬ ‫‪‬‬
‫אנטרווירוס‪ ,‬חלב פרות וכו')‪.‬‬
‫כיום אין דרכי מניעה לסכרת סוג ‪ ,1‬אך במחקרים בחיות כבר יש הצלחה מסויימת‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪6‬‬
 ‫סכרת סוג ‪-2‬מכלול של בעיות אשר הביטוי הקליני שלהן הינו היפרגליקמיה‬
‫במחלה זו ישנו מרכיב של תנגודת לאינסולין אשר מביא בסופו של דבר לפגיעה בהפרשת האינסולין והתחלת הביטוי הקליני‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ישנן קבוצות אתניות בהן מרכיב התנגודת לאינסולין הוא הבולט (לטינו)‪ ,‬וקבוצות אחרות בהן הפגיעה בהפרשת האינסולין‬ ‫‪‬‬
‫היא הבולטת (אסייתיים)‪ -‬בקבוצה זו הסכרת תבוא לידי ביטוי בגילאים צעירים יותר ו‪ BMI -‬נמוך יותר‪.‬‬
‫יש מרכיב גנטי חזק‪ 70-90% -‬בין תאומים זהים‪ ,‬במידה ושני ההורים חולים סיכון של ‪ 40%‬לפתח סכרת סוג ‪ .2‬אך המחלה‬ ‫‪‬‬
‫היא פוליגנית ומולטיפקטוריאלית (הפנוטיפ מושפע מסביבה‪ -‬השמנה‪ ,‬תזונה ופעילות גופנית)‪ .‬גם הסביבה התוך רחמית‬
‫ומשקל הלידה משפיעים על התפתחותה הסכרת‪.‬‬
‫פתופיזיולוגיה‪ -‬סכרת סוג ‪ 2‬מאופיינת בתנגודת לאינסולין‪ ,‬פגיעה בהפרשת אינסולין‪ ,‬עלייה בייצור גלוקוז בכבד‪ ,‬מטבוליזם‬ ‫‪‬‬
‫אבנורמלי של שומן והשמנה מרכזית (ויסצראלית‪ 80% ,‬מחולי הסכרת סוג ‪.)2‬‬
‫בשלב מוקדם‪ ,‬על אף התנגודת לאינסולין‪ ,‬הסבילות לגלוקוז נותרת תקינה היות ויש ייצור מוגבר של אינסולין ע"י הלבלב‪ ,‬עם‬ ‫‪‬‬
‫הזמן תאי הלבלב כושלים בשמירה על הפיצוי‪ .‬תחילה מתפתח ‪( IGT‬רמות גלוקוז גבוהות לאחר ארוחה)‪ IFG‬‬
‫(היפרגליקמיה בצום) ‪ ‬לבסוף כשל של תאי ה‪ β -‬המוביל לסכרת‪.‬‬
‫תנגודת לאינסולין היא ירידה ביכולת של אינסולין לפעול ביעילות על רקמות המטרה (שריר‪ ,‬כבד‪ ,‬שומן)‪ ,‬הנגרמת משילוב‬ ‫‪‬‬
‫גנטיקה והשמנה (הסתה של עקומת הפרשת האינסולין ביחס לרמות הגלוקוז בדם ימינה)‪ .‬תנגודת זו פוגעת ביעילות ניצול‬
‫גלוקוז ( ‪ ‬היפרגליקמיה לאחר ארוחה‪ )IGT -‬ומעלה ייצור גלוקוז בכבד (‪ ‬היפרגליקמיה בצום‪ .)IFG -‬מטבוליזם הגלוקוז‬
‫ברקמות שאינן תלויות באינסולין לא נפגע בסכרת סוג ‪.2‬‬
‫המכאניזם המולקולרי שמוביל לתנגודת לאינסולין אינו ידוע‪ ,‬אך מדובר ככה"נ על בעיה לאחר החיבור של אינסולין לרצפטור‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ההיפראינסולינמיה מחד מובילה לתנגודת לאינסולין (כנראה) ומאידך בעלת פוטנציאל להאצת מצבים כמו טרשת עורקים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫השמנה מובילה לעלייה ב‪ FFA-‬ואדיפוקינים ‪ ‬עלייה בתנגודת לאינסולין בשריר וכבד‪ ,‬ייצור גלוקוז מוגבר בכבד ופגיעה‬
‫בתפקוד תאי ה‪ .β -‬האדיפוקנין המיוצר ע"י האדיפוציטים קשורים במצב דלקתי (עליית ‪ CRP‬ו‪ IL6 -‬הנצפים בסכרת סוג ‪.)2‬‬
‫ככל הנראה‪ ,‬דפקט גנטי (הקשור להפרשת אינסולין בתגובה לגלוקוז‪ ,‬אך לא בתגובה למדיאטורים אחרים) מוביל לירידה‬ ‫‪‬‬
‫ביכולת הפרשת אינסולין (אפילו עד ‪ 50%‬בתחילת המחלה)‪ .‬בנוסף‪ ,‬ישנה הפרשה מוגברת של פרואינסולין‪ ,‬והצטברות משקעי‬
‫עמילואיד (המורכבים מאמילין) באיים בחולי סכרת סוג ‪ 2‬ממושכת‪ -‬הקשר של זה לפתוגנזה לא ברור‪.‬‬
‫היפרגליקמיה כרונית (טוקסיות של גלוקוז) ועליית )‪ FFA (lipotoxicity‬מחמירות את תפקוד תאי ה‪.β -‬‬ ‫‪‬‬
‫עקב התנגודת לאינסולין יש כשל של ההיפראינסולינמיה לדכא גלוקונאוגנזה בכבד‪  ,‬היפרגליקמיה בצום והפחתת מאגרי‬ ‫‪‬‬
‫הגליקוגן לאחר ארוחה‪.‬‬
‫תנגודת לאינסולין ברקמת השומן והשמנה מעלה ייצור של ‪ VLDL‬ו‪ TG-‬בכבד‪ ,‬מה שעלול להוביל לסטאטוזיס (אחסון שומן‬ ‫‪‬‬
‫בכבד) ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי (‪ )NAFLD‬עם אבנורמליות בתפקודי כבד ודיסליפידמיה (עליית ‪ ,TG‬ירידת ‪,HDL‬‬
‫עליית ‪.)LDL‬‬
‫תנגודת לאינסולין כוללת ספקטרום הפרעות הנכללות בסינדרום המטבולי (תנגודת לאינסולין‪ ,‬יל"ד‪ ,‬דיסליפידמיה‪ ,‬השמנה‬ ‫‪‬‬
‫מרכזית‪ ,‬סכרת סוג ‪ IGT/IFG/2‬ומחלה ‪ .)CV‬בנוסף לו קיימות מספר צורות נדירות של עמידות לאינסולין במבוגרים‪:‬‬
‫‪ - Type A‬נשים צעירות‪ ,‬היפראינסולינמיה קשה‪ ,‬השמנה‪ ,‬מאפיניי היפראנדרוגניזם (הירסוטיזם‪ ,‬אקנה‪ ,‬אוליגומנוראה‬ ‫‪o‬‬
‫ואקנטוזיס ניגריקאנס)‪ .‬בשל פגם לא ידוע ב‪ pathway -‬של אינסולין‪.‬‬
‫‪ - Type B‬נשים בגילאי ביניים‪ ,‬היפראינסולינמיה קשה‪ ,‬היפראנדרוגניזם ומחלות אוטואימוניות‪ .‬מתפתח עקב נוגדנים‬ ‫‪o‬‬
‫עצמיים שחוסמים קשירת אינסולין או מפעילים את הרצפטור לסירוגין (ואז יש לסירוגין היפוגליקמיה)‪.‬‬
‫‪ - PCOS‬נפוץ! נשים בפרה‪-‬מנופאוזה‪ ,‬היעדר ביוץ‪ ,‬היפראנדרוגניזם‪ ,‬עמידות לאינסולין‪ ,‬תסמונת המעלה באופן משמעותי‬ ‫‪o‬‬
‫סיכון לפתח סכרת סוג ‪ 2‬באופן לא תלוי בהשמנה‪.‬‬

‫מניעת סכרת ‪2‬‬

‫שינוי אורח חיים יכול לעכב התפתחות של ‪ IGT‬ו‪ IFG -‬לסכרת סוג ‪( 2‬דיאטה ופעילות גופנית של ‪ 30‬דקות ‪ 5‬פעמים בשבוע‬ ‫‪‬‬
‫מנעו‪/‬עיכבו ב‪ 58%-‬התפתחות סכרת סוג ‪ 2‬באנשים עם ‪ ,)IGT‬ויש לעודד זאת בעיקר בבעלי הסטוריה משפחתית מדרגה‬
‫ראשונה‪.‬‬

‫‪7‬‬
 ‫טיפול תרופתי ב‪ IGT -‬ו‪ IFG -‬שנוי במחלוקת עקב עלויות ובטיחות‪ ,‬אך לאחרונה הסיקו כי ניתן לשקול מתן מתפורמין‬ ‫‪‬‬
‫במטופלים המצויים בסיכון גבוה להתקדם לסכרת (גיל < ‪ ,BMI > 35 ,60‬הסטוריה מדרגה ראשונה ונשים עם היסטוריה של‬
‫‪.)GDM‬‬
‫אנשים המצויים בקבוצת ה‪ prediabetes -‬צריכם לעבור את בדיקות הסקר אחת לשנה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫סכרת מונוגנית‬
‫ישנם מספר סוגים של סכרת מונוגנית‪ ,‬ביניהם מעל ‪ 10‬סוגים של ‪ MODY‬המועברים בצורה ‪( AD‬פחות מ‪ 5%-‬ממקרי‬ ‫‪‬‬
‫הסכרת)‪.‬‬
‫‪ -MODY 1,3,5‬קשורים במוטציה לפקטור שעתוק כבדי (‪ HNF‬מסוגים שונים) הבא לידי ביטוי גם בלבלב ובכליה‪ ,‬ואחראי‬ ‫‪‬‬
‫בין השאר התפתחות האיים וביטוי של גנים הקשורים להפרשת אינסולין בתגובה לגלוקוז‪( MODY 3 .‬מוטציה ב‪)HNF-1α -‬‬
‫סובלים מירידה פרוגרסיבית בשליטה הגליקמית‪ ,‬אך מגיבים לתרופות היפוגליקמיות פומיות (סולפינילאוריאה)‪ ,‬לעומת זאת‬
‫‪( MODY 5‬מוטציה ב‪ )HNF-1β -‬זקוקים לטיפול באינסולין וסובלים גם מבעיות כלייתיות‪.‬‬
‫‪ -MODY 2‬מוטציה בגלוקוקינאז (‪ , GCK‬שלב מגביל המהירות בהפרשת האינסולין‪ ,‬הפרשת האינסולין נעשית ברמות גלוקוז‬ ‫‪‬‬
‫גבוהות מהנורמה)‪ ,‬גורם להיפרגליקמיה יציבה‪ ,‬קלה‪/‬בינונית שאינה מגיבה לתרופות היפוגליקמיות‪ .‬הומוזיגוטים ייסבלו‬
‫מסכרת נאונטלית קשה‪.‬‬
‫‪ -MODY 4‬נדיר‪ ,‬כתוצאה ממוטציה ב‪ IPF1 -‬פקטור שעתוק האחראי על טרנסקריפציה של אינסולין ועל התפתחות הלבלב‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫הומוזיגוטים ייסבלו מאגנזה של הלבלב בעוד הטרוזיגוטים מסכרת‪.‬‬
‫סכרת נאונטאלית ‪ -‬יכולה להיות זמנית או פרמננטית (במצב זה לרוב הטיפול הוא באינסולין) ומופיעה מתחת לגיל שנה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הסיבה הכי שכיחה לסכרת נאונטלית פרמננטית היא מוטציה בתעלת אשלגן (‪ )KIR‬או בגן לאינסולין‪ .‬סכרת כתוצאה‬
‫ממוטציה בתעלת האשלגן מגיבה לסולפנילאוראה‪ .‬לעיתים ישנו קשר גם להפרעות נוירולוגיות‪.‬‬
‫מוטציה ב‪ GATA6 -‬היא הסיבה השכיחה לאגנזה של הלבלב‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הגישה לחולה הסכרת‬

‫כאשר נקבעת האבחנה של סכרת יש לשים דגש על הופעת סימפטומים אקוטיים וכרוניים של המחלה ולקבוע את הסוג‪ .‬מחלת‬
‫הסכרת והסיבוכים שלה מתפרסים על פני טווח רחב של סימנים וסימפטומים‪ ,‬חלקם מופיעים בצורה אקוטית בשל‬
‫ההיפרגליקמיה וחלקם מופיעים בעשור השני להימצאות ההיפרגליקמיה‪ ,‬כאשר חולי סכרת סוג ‪ 2‬עלולים להתייצג עם הסיבוכים‬
‫המאוחרים כבר באבחנה‪.‬‬

‫אנמנזה‬
‫כללית‪ -‬משקל‪ ,‬הסטוריה משפחתית של סכרת וסיבוכיה‪ ,‬גורמי סיכון למחלה ‪ ,CV‬פעילות גופנית‪ ,‬עישון וצריכת אלכוהול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סמפטומי היפרגליקמיה ‪ -‬פוליאוריה‪ ,‬פולידיפסיה‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬חולשה ועייפות‪ ,‬טשטוש ראייה‪ ,‬זיהומים שטחיים חוזרים‬ ‫‪‬‬
‫(וגיניטיס‪ ,‬פטריות עוריות)‪ ,‬ריפוי פצעים איטי לאחר טראומה מינורית‪.‬‬
‫חולה עם סכרת קיימת ‪ -‬יש לברר כמה החולה יודע על המחלה? במה מטופל‪ ,‬רמות ‪ ,A1C‬האם מבצע ניטור סוכר בבית?‬ ‫‪‬‬
‫תדירות היפוגליקמיה‪ ,‬סיבוכים של המחלה‪ ,‬הערכת ידע החולה לגבי חשיבות‪ -‬פעילות גופנית‪ ,‬תזונה וכו'‪.‬‬
‫קומורבידיות‪ ,CV, HTN -‬דיסליפידמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫בדיקה פיסיקלית‬
‫בדיקה כללית מלאה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אספקטים בבדיקה הרלוונטיים לסכרת‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ BMI‬או משקל‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ל"ד כולל אורטוסטטיזם (מעל ‪ 140/80‬נחשב יל"ד בחולי סכרת)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫פונדו‪-‬סקופיה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בדיקת כפות רגליים‪ -‬יש לבצע בדיקה שנתית ולחפש נוירופתיה פריפרית (ויברציות בבסיס הבוהן‪ ,‬תחושה בכפות‬ ‫‪o‬‬
‫רגליים‪ -‬שטחית ועמוקה‪ ,‬רפלקסים)‪ ,‬יבלות‪ ,‬זיהומים‪ ,‬מחלה בצפורניים‪ ,‬דפורמציות‪ ,‬לחפש אזורים פוטנציאלים‬
‫לכיבים‪ .‬ה‪ ADA-‬ממליץ על בדיקה שנתית לנוירופתיה פריפרית החל מאבחון המחלה גם ב‪ DM1 -‬וגם ב‪.DM2 -‬‬
‫דפקים פריפרים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בדיקת אזורי ההזרקה של אינסולין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫חניכיים (מחלה פריודנטאלית שכיחה יותר בסכרת)‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫סיווג חולה האינדיבידואלי‬

‫האתיולוגיה של הסכרת אצל החולה האינדיבידואלי נקבעת על פי קריטריונים קליניים‪-‬‬
‫סכרת סוג ‪2‬‬ ‫סכרת סוג ‪1‬‬
‫גיל >‪( 30‬לרוב‪ ,‬כיום בשל השמנה ניתן לראות גם בילדים‬ ‫‪‬‬ ‫גיל <‪30‬‬ ‫‪‬‬
‫ובמתבגרים)‬ ‫רזה‬ ‫‪‬‬
‫שמנים‪ -‬לרוב השמנה בטנית (‪ 80%‬מהחולים‪ ,‬אנשים‬ ‫‪‬‬ ‫אינסולין כטיפול ראשוני‬ ‫‪‬‬
‫מבוגרים מאוד יכולים להיות רזים)‪.‬‬
‫נטייה ל‪DKA -‬‬ ‫‪‬‬

‫‪8‬‬
 ‫לא נדרש אינסולין בהתחלה‬ ‫‪‬‬ ‫סיכון מוגבר לאוטואימוניות אחרות (תירואיד‪ ,‬אדרנל‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫קומורבידיות‪ -‬מחלה ‪ ,CV, HTN‬דיסליפידמיה (לרוב‬ ‫‪‬‬ ‫פרנישס אנמיה‪ ,‬צליאק‪ ,‬ויטיליגו)‬
‫היפרטריגליצרידמיה)‪PCOS ,‬‬
‫‪ -Ketosis prone type2 DM‬פנוטיפ סכרת סוג ‪ 2‬המתייצגים עם ‪ DKA‬וללא מרקרים אימונים‪ -‬ניתן לטפל פומית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Latent autoimmune diabetes of the adult- 5-10%‬מבין החולים המתייצגים מבחינה פנוטיפית כסכרת סוג ‪ 2‬בעלי‬ ‫‪‬‬
‫מרקרים אוטואימוניים (‪ ,)GAD/ICA‬לרוב הם מתחת לגיל ‪ ,50‬רזים יותר ובעלי היסטוריה משפחתית של מחלות‬
‫אוטואימוניות נוספות‪ .‬חולים אלו לרוב יזדקקו לטיפול באינסולין תוך ‪ 5‬שנים מפרוץ המחלה‪.‬‬
‫סכרת מונוגנית‪ -‬חולים מתחת לגיל ‪ ,30‬דגם הורשה ‪ AD‬וחסר כמעט מלא של אינסולין‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מעבדה (מעבר לבדיקות הכלליות)‬

‫עמידה בקריטריונים לאבחנת סכרת‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הערכת ‪ -A1C‬רמת איזון סוכר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סקרינינג למצבים הקשורים בסכרת‪ -‬אלבומינוריה‪ ,‬דיסליפידמיה‪ ,‬תפקוד תירואיד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בעלי סיכון גבוה למחלה ‪ CV‬יעברו סקרינינג למחלה ‪ CV‬אסמפטומטית ע"י מבחן מאמץ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סיווג הסכרת‪ -‬רמות אינסולין‪ C ,‬פפטיד (רמה נמוכה שלו עוזרת לקבוע צורך באינסולין)‪ -‬לא תמיד יעזרו בקביעת סוג הסכרת‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מדידת רמות נוגדנים האופייניים לסכרת סוג ‪.1‬‬ ‫‪‬‬
‫‪DM- Management and therapies -#418‬‬
‫טיפול‬
‫עקרונות כלליים‬
‫המטרה הטיפולית ‪ -‬הפחתת הסימפטומים הקשורים בהיפרגליקמיה (לרוב מושג ע"י הורדת גלוקוז בפלסמה < ‪ ,)200‬הפחתת‬ ‫‪‬‬
‫ומניעת סיבוכים מיקרו ומאקרו‪-‬ווסקולריים‪ ,‬שמירה על אורח חיים נורמלי עד כמה שניתן‪.‬‬
‫הטיפול בחולה סכרת נעשה ע"י צוות מולטי‪-‬דיסציפלינארי‪ .‬מעבר לאיזון רמת הגלוקוז בדם הטיפול כולל הפחתת גורמי סיכון‬ ‫‪‬‬
‫וטיפול בסיבוכים הנלווים למחלה (‪.)418-1‬‬
‫המטרות הטיפוליות עבור סוגי הסכרת השונים הן‬ ‫‪‬‬
‫שליטה גליקמית‬ ‫‪o‬‬
‫‪HbA1C < 7%‬‬ ‫‪‬‬
‫גלוקוז פרה‪-‬פרנדיאל ‪.80-130‬‬ ‫‪‬‬
‫פיק גלוקוז פוסטפרנדיאל < ‪.180‬‬ ‫‪‬‬
‫ל"ד < ‪140/90‬‬ ‫‪o‬‬
‫שומנים‬ ‫‪o‬‬
‫‪.LDL < 100‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ HDL > 40‬בגברים ו‪ 50-‬בנשים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.TG < 150‬‬ ‫‪‬‬

‫הדרכה‬
‫הדרכת החולה לגבי תזונה‪ ,‬פעילות גופנית וטיפול בסכרת מביאה לשיפור היענות ולקיחת אחריות על הטיפול ע"י החולה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ההדרכה מתבצעת באמצעות ביקורים תכופים אצל הרופא המטפל‪ ,‬אחות סכרת‪ ,‬תזונאי וכו' שהוכשרו לעבוד עם חולי סכרת‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בהדרכה יתקבלו הסברים אודות ניטור עצמי של סוכר בדם וקטונים בשתן (ב‪ ,)DM1 -‬הזרקת אינסולין‪ ,‬הדרכה לשמירה על‬ ‫‪‬‬
‫רגליים ועור‪ ,‬טיפול במהלך מצבים מיוחדים‪ :‬מחלה אקוטית‪ ,‬פעילות גופנית‪ ,‬היפו' (מניעה וטיפול)‪ ,‬הפחתת גורמי סיכון‪.‬‬
‫סיוע פסיכוסוציאלי נחוץ להתמודדות על סיבוכי המחלה ולשיפור ההיענות בטיפול‪ .‬כמו כן‪ ,‬מצבים של לחץ רגשי עלולים‬ ‫‪‬‬
‫להביא לירידה בהיענות לטיפול ומצבי קיצון של היפו או היפר‪ ,‬בנוסף לרבים מחולי הסכרת הפרעות אכילה מסוגים שונים‪.‬‬

‫‪9‬‬
 ‫תזונה‬
‫)‪ - Medical nutrition therapy (MNT‬תיאום בין הצריכה הקלורית לאספקטים אחרים של טיפול בסכרת‪ -‬אינולין‪ ,‬פעילות‬ ‫‪‬‬
‫גופנית וירידה במשקל‪ .‬שיטה זו מכוונת ל‪-‬‬
‫מניעה ראשונית של התפתחות סכרת סוג ‪ 2‬בקבוצה הנמצאת בסיכון גבוה (השמנה‪,)prediabetes /‬‬ ‫‪o‬‬
‫מניעה שניונית ‪ -‬מניעת התפתחות סיבוכים בחולי סכרת באמצעות שיפור האיזון הגליקמי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מניעה שלישונית ‪ -‬כטיפול בסיבוכים שכבר הופיעו (למשל‪ -‬צריכה מוגבלת של חלבון בנפרופתיה)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הדיאטה המומלצת היא כמו לאוכלוסייה הכללית‪ -‬פירות‪ ,‬ירקות‪ ,‬אוכל עשיר בסיבים ומאכלים דלי שומן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ישנה העדפה למאכלים בעלי אינדקס גליקמי נמוך (מאכלים אשר מביאים לעלייה מתונה יותר של הגלוקוז בדם לאחר‬ ‫‪‬‬
‫ארוחה)‪ ,‬מאכלים אלו מסייעים בשמירה על האיזון הגליקמי בחולי סכרת‪.‬‬
‫המטרה של ‪ MNT‬בסכרת סוג ‪ 1‬היא להתאים את פרוטוקול האינסולין האופטימלי עבור הארוחה‪ .‬הפרוטוקול מסתמך על‬ ‫‪‬‬
‫מדידה עצמית של רמות הגלוקוז בדם‪ ,‬הערכת כמות הסוכרים בארוחה‪ ,‬והוא צריך להיות גמיש כדי להתאימו גם במצבי‬
‫פעילות גופנית או סטייה מהאינטייק הבסיסי ובמקביל להביא למינימום עלייה במשקל (אינסולין כידוע הוא אנבולי)‪.‬‬
‫המטרה של ‪ MNT‬בסכרת סוג ‪ 2‬הינה ירידה במשקל (היות ומרבית החולים סובלים מהשמנת יתר) והתייחסות לגורמי הסיכון‬ ‫‪‬‬
‫הקרדיווסקולרים (יל"ד‪ ,‬דיסליפידמיה והשמנה)‪:‬‬
‫דיאטה היפוקלורית להפחתה במשקל (הפחתה מתונה של ‪ 5-7%‬במשקל מביאה לפחתה ברמות הגלוקוז)‪ ,‬לרוב אינם‬ ‫‪o‬‬
‫שומרים על הירידה במשקל לטווח הארוך‪.‬‬
‫פעילות גופנית וירידה במשקל‪ -‬מפחיתים תנגודת לאינסולין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫דיאטה עם רמת סיבים גבוהה משפרת איזון גליקמי‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫פעילות גופנית‬
‫בעלת יתרונות רבים‪ -‬הורדת סיכון ‪ CV‬ול"ד‪ ,‬שמירה על מסת שריר‪ ,‬סיוע במסת השומן וירידה במשקל‪ ,‬הורדת רמות גלוקוז‬ ‫‪‬‬
‫בפלזמה והגברת הרגישות לאינסולין‪.‬‬
‫פעילות גופנית מומלצת פעילות אירובית מתונה למשך ‪ 150‬דקות בשבוע‪ ,‬מומלץ לכלול גם אימון כוח‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בסכרת סוג ‪ 1‬ישנה נטייה להיפר‪/‬היפו' במהלך פעילות גופנית (כתלות ברמת ההגלוקוז ורמת האינסולין בתחילת הפעילות‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫וברמת הכתחולאמינים המופרשים בפעילות)‪ .‬לכן יש לנטר סוכר לפני‪ ,‬במהלך ולאחר הפעילות ( אם נמוך מ‪ 100-‬לפני הפעילות‬
‫יש לצרוך פחמימה‪ ,‬אם מעל ‪ 250‬לפני הפעילות או שיש קטונים בשתן‪ -‬יש לדחות את הפעילות)‪ ,‬בנוסף יש להתאים את רמות‬
‫האינסולין ואת צריכת האוכל בהתאם‪.‬‬
‫בסכרת סוג ‪ 2‬היפוגילקמיה במהלך אימון זה מצב נדיר אך יכול להתרחש בנוטלים אינסולין או תרופות סקרטוגניות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫על אף שכיחות מוגברת של מחלה ‪ CV‬בגיל צעיר יותר בשני סוגי הסכרת אין המלצה לבדיקת סקירה‪ ,‬רטינופתיה‬ ‫‪‬‬
‫פרוליפרטיבית לא מטופלת מהווה ‪ CI‬לפעילות גופנית בעצימות גבוהה היות והפעילות יכולה לגרום לדימום או היפרדות‬
‫רשתית‪.‬‬

‫ניטור רמות סוכר בדם‬

‫ניטור גליקמי אופטימלי ‪ -‬משלב בין ניטור עצמי המשקף את האיזון לטווח קצר וניטור של ‪ HbA1C‬המשקף איזון של ‪2-3‬‬ ‫‪‬‬
‫חודשים‪.‬‬

‫‪10‬‬
 ‫ניטור עצמי (‪ )SMBG‬מבוצע ע"י החולה באמצעות דקירת האצבע‪ ,‬כמות הבדיקות מותאמת לכל חולה בהתאם לסוג הסכרת‬ ‫‪‬‬
‫וסוג הטיפול‪ .‬במקרה של טיפול באינסולין (‪ )DM1/DM2‬יש לבצע לפחות ‪ 3‬מדידות ביום כדי להעריך את כמות האינסולין‬
‫שיש להזריק‪ ,‬בטיפול ‪ PO‬מקובל לבצע ‪ 1-2‬מדידות ביום ולעיתים אף פחות‪.‬‬
‫כיום ישנם מכשירים המודדים בצורה רציפה את רמות הגלוקוז (‪ )CGM‬בנוזל האינטרסטיציאלי (המצוי בשיווי משקל עם‬ ‫‪‬‬
‫הרמות בדם)‪ ,‬אולם מכשירים אלו אינם מהווים תחליף ל‪ SMBG. CGM -‬מתריעים במצבי היפו‪.‬‬
‫מדידת ‪HbA1C‬‬ ‫‪‬‬
‫משקף איזון גלוקוז ב‪ 2-3 -‬החודשים האחרונים‪ ,‬הוא מהווה את הפרדיקטור המשמעותי לסיבוכים ארוכי טווח של‬ ‫‪o‬‬
‫סכרת‪.‬‬
‫מחלות אקוטיות יכולות להשפיע על ‪ SMBG‬אך לא על ‪ A1C‬ומאידך היפרגליקמיה לאחר ארוחה ובלילה יכולות‬ ‫‪o‬‬
‫להתגלות רק ע"י ‪ A1C‬על כן הבדיקות משלימות‪.‬‬
‫ערכים מקורבים‪ A1C = 6%  :‬גלוקוז בפלסמה ‪ 126‬מ"ג‪/‬ד"ל‪ 154, 8%  183, 9%  212, 10%  7% ,‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ 240‬וכו'‪.‬‬
‫בחולים מאוזנים ישנה המלצה למדוד ‪ A1C‬פעמיים בשנה‪ ,‬בדיקות תכופות יותר (כל ‪ 3‬חודשים) נדרשות כאשר אין‬ ‫‪o‬‬
‫איזון טוב או בשינויי טיפול‪.‬‬
‫מחלות שונות יפריעו לתוצאות‪ :‬המוגלובינופתיות‪ ,‬אנמיה‪ ,‬עירויים‪ ,‬אורמיה ורטיקולוציטוזיס‪ .‬במצבים אלו ניתן‬ ‫‪o‬‬
‫להשתמש באלבומין שעבר גליקוזילציה (=בדיקת פרוקטוזאמין שמשקפת מצב גליקמי בשבועיים אחרונים)‪.‬‬

‫טיפול פרמקולוגי בסכרת‬

‫ערכי מטרה‬
‫המטרה העיקרית היא להביא את המטופל למצב נורמוגליקמי או קרוב לו על מנת להפחית את סיבוכי המחלה‪ .‬מטרה זו קשה‬ ‫‪‬‬
‫להשגה ולשימור לאורך זמן‪ ,‬אולם כל שליטה גליקמית תביא לירידה בסיבוכים‪ ,‬ערכי המטרה אינדיבידואלים עבור החולה‪.‬‬
‫פקטורים חשובים בקביעת הטיפול ‪ -‬גיל החולה‪ ,‬יכולתו להבין פרוטוקולים מסובכים‪ ,‬נוכחות סיבוכים וחומרתם‪ ,‬יכולת‬ ‫‪‬‬
‫החולה לאבחן היפו'‪ ,‬מצבים רפואיים‪/‬טיפולים שעלולים לשנות את התגובה לטיפול‪ ,‬אורח חיים ועיסוק (למשל עיסוקים בהם‬
‫היפו' יהווה סכנת חיים)‪ ,‬תמיכה משפחתית לחולה‪.‬‬
‫יעד הטיפול קרוב ככל הניתן לערכי הנורמה מבלי לגרום למצבי היפו משמעותיים ועומד כיום על ‪ .A1C<7%‬אולם‪ ,‬עבור‬ ‫‪‬‬
‫צעירים עם ‪ DM1‬יעד הטיפול יכול להיות ‪ ,A1C < 6.5%‬בעוד באנשים מבוגרים מאוד או צעירים מאוד‪ ,‬עם קומורבידיות‬
‫מרובה או תוחלת חיים קצרה מאוד היעד יהיה ‪ .A1C = 8-8.5%‬שליטה גליקמית אגרסיבית יותר לא הוכחה כמועילה וייתכן‬
‫כי אף מזיקה‪.‬‬
‫השליטה הגליקמית הפחיתה את הסיבוכים המיקרווסקולריים של המחלה‪ ,‬אך לא את הסיבוכים המאקרווסקולריים (‪.)CVD‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול בסכרת סוג ‪1‬‬

‫כללי‪( -‬ערכי המטרה מפורטים למעלה)‬
‫המטרה‪ -‬תכנון פרוטוקול אינסולין שידמה את המצב הפסיולוגי ככל הניתן‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫אינסולין בזאלי נועד כדי לבצע רגולציה לפירוק גליקוגן‪ ,‬גלוקונאוגנזה‪ ,‬ליפוליזה וקטוגנזה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אינסולין בבולוס צריך להתאים לצריכת הפחמימות בארוחה ולאפשר בניית מאגרי גלוקוז‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול אינטנסיבי שמטרתו להשיג אאוגליקמיה‪ .‬לשם כך יש לבצע הערכה קפדנית‪ ,‬רישום מדידות גלוקוז ואינטייק פחמימות‬ ‫‪‬‬
‫ולהתאים פרוטוקולי אינסולין לאינטייק‪ .‬הפרוטוקולים ייתכנו ע"י זריקות מרובות ‪ MDI‬או עירוי מתמשך ע"י משאבה‪.‬‬
‫טיפול אינטנסיבי מביא להפחתת הסיבוכים המיקרווסקולריים של המחלה‪ ,‬תחושת שליטה של החולה וגמישות בזמני ותוכן‬ ‫‪‬‬
‫הארוחות‪ .‬בנוסף‪ ,‬הטיפול לפני ובזמן ההיריון מפחית סיכון לתחלואה ומלפורמציות בעובר‪.‬‬
‫בחולים חדשים הטיפול האינטנסיבי מומלץ כי הוא מאריך את תקופת יצירת ‪ C‬פפטיד ושימור רזרבה זו מקטין את הסיכון‬ ‫‪‬‬
‫לאירועים של היפוגליקמיה קשה‪.‬‬
‫למרות היתרונות‪ ,‬יש לזכור כי טיפול זה גובה מחיר מבחינה אישית וכלכלית על המטופל‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אינסולין‬
‫כיום מייצרים אינסולין מ‪ DNA -‬רקומביננטי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪ Short acting- (aspart, lispro, glulisine‬סוגי האינסולין האלו עבור מודיפיקציה באמצעות טכנולוגיית ‪ DNA‬רקומביננטי‬ ‫‪‬‬
‫אשר מביאה לכך שספיגתם בגוף טובה יותר והם מתחילים לפעול מהר יותר ולמשך זמן קצר (כתוצאה מכך ישנם פחות מצבי‬
‫היפו)‪ .‬בעלי משך פעולה קצר‪ -‬תוך רבע שעה ופיק לאחר שעה‪ ,‬משך כולל של ‪ 2-4‬שעות‪.‬‬
‫‪ -Regular‬משך פעולה ארוך יותר של ‪ 3-6‬שעות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪ ,Long acting- (NPH, galgrine, detemir‬ה‪ galgrine -‬מתחיל לפעול בשלב מאוחר יותר‪ ,‬לאורך זמן ארוך יותר וגורם‬ ‫‪‬‬
‫לפחות מצבי היפו במהלך הלילה בהשוואה ל‪.NPH -‬‬
‫התחלת השפעה תוך ‪ 1-4‬שעות ומשך פעולה כולל ארוך יותר (בין ‪ 10-24‬שעות בסה"כ)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ regular‬ו‪ NPH-‬מכילים את הרצף הטבעי של ח"א כמו באינסולין עצמו‪ ,‬כל היתר מכונים אנלוגים (בעלי שינויים מסויימים‬ ‫‪‬‬
‫ברצף החומצות או תוספת של חומצות שומן)‪.‬‬

‫‪11‬‬
 ‫שילובים‬ ‫‪‬‬
‫שילובים של סוגי אינסולין שונים נעשים על מנת לחקות את פעילות האינסולין בגוף‪ -‬אינסולין ארוך טווח כאינסולין‬ ‫‪o‬‬
‫בזאלי ואינסולין קצר טווח הנותן מענה לאחר ארוחה‪ .‬יש לשים לב כי שילובים מסויימים עלולים להשפיע על ספיגת‬
‫האינסולין‪.‬‬
‫גיידליינס‬ ‫‪o‬‬
‫ערבוב הפורמולה במזרק ייעשה לפני ההזרקה (יש להזריק תוך ‪ 2‬דקות)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אין לאחסן אינסולין כתערובת של שני סוגים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אין לערבב ‪ galgrine/detemir‬עם סוגים אחרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רגולר ו‪ NPH-‬טובים לערבוב ולכן יש תערובות מוכנות מראש שלהם (כמו ‪ NPH 70%‬ו‪ 30% -‬רגולר או ‪.)50/50‬‬ ‫‪o‬‬
‫הוספת פרוטאמין לאנלוגים לאינסולין יכולה להביא לתערובת עם מאפייני ארוך‪+‬קצר טווח‪ .‬על אף שקומבינציות‬ ‫‪o‬‬
‫אלו יותר נוחות למטופל היות ומדובר על פחות זריקות ביום‪ ,‬הן אינן מאפשרות התאמה עצמית של המינון‪.‬‬
‫אינסולין בשאיפה אושר לאחרונה אך עדיין אינו זמין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫פרוטוקולים (תמונה ‪ 418-1‬מציגה פרוטוקולים שונים)‬ ‫‪‬‬
‫בכל הפרוטוקולים ה‪ long acting (detemir, NPH, galgrine) -‬ניתנים כאינסולין בזאלי‪ ,‬בעוד ה‪ regular -‬או ה‪-‬‬ ‫‪o‬‬
‫)‪ short acting (aspart, lispro, glulisine‬ניתנים ככיסוי לאחר ארוחה (את האנלוגים ישת לתת כ‪ 10-‬דק' לפני‬
‫ארוחה או מיד אחריה ואת הרגולר כ‪ 30-45 -‬דק' לפני הארוחה)‪.‬‬
‫אינסולין בהזרקה חיצונית עובר ישר למערכת הסיסטמית בעוד האינסולין הפסיולוגי מופרש למערכת הפורטלית‬ ‫‪o‬‬
‫ועובר קודם דרך הכבד‪ ,‬מצב זה גורם לחשיפה תת אופטימלית של הכבד לאינסולין בקבלת אינסולין אקסוגני‪ .‬אף‬
‫פרוטוקול לא מחקה במדוייק הפרשה אנדוגנית של אינסולין‪ ,‬אך פרוטוקול של ריבוי זריקות והסתמכות על אינסולין‬
‫קצר טווח מתקרב לכך‪.‬‬
‫בגדול‪ -‬חולי סכרת סוג ‪ 1‬צריכים ‪ 0.5-1U/kg/d‬של אינסולין בסה"כ‪ 50% -‬ניתן כבזאלי והשאר קצר טווח בארוחות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫התאמת מספר יחידות האינסולין קצר הטווח נקבעת לפי‪:‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ Insulin to carbohydrate ratio- 1-1.5‬יחידות אינסולין קצר טווח לכל ‪ 10‬גרם של פחמימות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫את רמת האינסולין שהתקבלה נתקן לפי רמת הגלוקוז בדם לפני הארוחה‪ -‬יחידת אינסולין אחת על כל ‪50‬‬ ‫‪‬‬
‫מ"ג לד"ל של גלוקוז מעל ערך המטרה של הגלוקוז לפני הארוחה‪.‬‬
‫שיטה אחרת משתמשת בנוסחא‪X[blood glucose – desired glucose mg/dL]/1500 ]weight-Kg[ :‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -Multiple-component insulin regimens‬שילוב בין אינסולין ארוך טווח כאינסולין בזאלי‪ ,‬לבין אינסולין קצר‬ ‫‪o‬‬
‫טווח‪ ,‬שכמותו נקבעת לפי ‪ ,SMBG‬צריכת המזון הצפויה פעיות גופנית (‪ .)418-1A‬אופציה אחרת לפרוטוקול זה‬
‫הינה‪ NPH :‬לפני השינה ‪ NPH +‬בארוחת הבוקר (‪ 20-30%‬מהכמות לפני השינה) ‪ +‬אינסולין קצר טווח בארוחות ‪‬‬
‫סיכון להיפוגליקמיה‪.‬‬
‫בעבר היה נהוג משטר של שתי זריקות ביום של תערובת ‪ NPH‬עם קצר טווח (‪ 2/3 :)418-1B‬מהכמות הכללית‬ ‫‪o‬‬
‫בבוקר (‪ 2/3‬ארוך טווח ו‪ 1/3 -‬קצר טווח) ו‪ 1/3 -‬מהכמות בערב (‪ 1/2‬ארוך טווח ו‪ 1/2 -‬קצר טווח)‪ .‬פרוטוקול זה אינו‬
‫מאפשר גמישות רבה לחולה‪ ,‬על אף שהוא מונע מצבי היפרגליקמיה חמורים הוא אינו מביא לנורמוגליקמיה בחולי‬
‫‪.DM1‬‬
‫מתן אינסולין ארוך טווח לפני השינה (במקום לפני ארוחת ערב) יעיל במניעת ‪ nocturnal hypoglycemia‬ומספק‬ ‫‪o‬‬
‫יותר אינסולין לשעות הבוקר המוקדמות (אז יש עליה ברמות גלוקוז = ‪.)down phenomenon‬‬
‫רמות האינסולין בפרוטוקולים אלו נקבעים לפי הכללים הבאים‪-‬‬ ‫‪o‬‬
‫רמות גלוקוז בצום נקבעת לפי האינסולין שניתן ערב קודם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רמת גלוקוז לפני ארוחת צהריים נקבעת לפי האינסולין קצר הטווח שניתן בבוקר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רמת גלוקוז לפני ארוחת ערב נקבעת לפי האינסולין ארוך הטווח שניתן בבוקר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רמת גלוקוז לפני השינה נקבעת לפי האינסולין קצר הטווח שניתן לפני ארוחת ערב‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫זה לא הפרוטוקול האופטימלי לסכרת סוג ‪ 1‬אך יכול לסייע בסכרת סוג ‪.2‬‬ ‫‪‬‬

‫‪12‬‬
 ‫‪ -Continuous SC insulin infusion‬יעיל בסכרת סוג ‪ .)418-1C( 1‬מתבצע ע"י משאבה הנותנת אינסולין בזאלי‬ ‫‪o‬‬
‫ובולוסים של אינסולין לפני ארוחה (לפי הוראות החולה)‪ .‬מכשיר זה דורש הדרכה מאדם הממוקצע בתחום ומעקב‬
‫צמוד‪.‬‬
‫יתרונות ‪ -‬ניתן לתת מינונים בזאליים קטנים מאוד ולהבדיל בין מינון בזאלי ביום ובלילה‪ ,‬ניתן להתאים‬ ‫‪‬‬
‫מינון בזאלי בזמן פעילות גופנית‪ ,‬מתן אינסולין קצר טווח בהתאם לארוחה ועוד‪.‬‬
‫חסרונות ‪ -‬זיהום באזור הזרקה‪ ,‬היפרגליקמיה על רקע חסימת המשאבה‪ DKA ,‬במקרה של התנתקות‬ ‫‪‬‬
‫המשאבה‪.‬‬
‫לרוב נוטים להשתמש באינסולין קצר טווח במשאבה‪ ,‬על כן בעיה במשאבה תוביל לחסר אינסולין במהרה‬ ‫‪‬‬
‫וחשוב להדריך את החולה לבדיקות עצמיות תכופות (‪.)SMBG‬‬

‫תרופות נוספות לשיפור השליטה הגליקמית‬

‫‪ -Pramlintide‬אנלוג של אמילין (פפטיד המופרש עם אינסולין מתאי ה‪ ,β -‬תפקידו לא ברור אך גם הוא חסר בחסר‬ ‫‪‬‬
‫אינסולין)‪:‬‬
‫הזרקתו לפני ארוחה מאטה ריקון קיבה‪ ,‬מדכאת גלוקגון‪ ,‬אך לא משנה את רמות האינסולין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הוא מאושר לשימוש בחולי סכרת המטופלים באינסולין (‪ ,)DM1/2‬ניתן ‪ SC‬במינון התחלתי נמוך ולאחר מכן מעלים‬ ‫‪o‬‬
‫מינון‪.‬‬
‫הוספתו לטיפול מביאה להפחתה ברמות ‪( A1C‬בצורה מתונה)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ת"ל‪ -‬בחילות והקאות (להעלות מינון לאט)‪ .‬משפיע על ספיגת תרופות ב‪ GI-‬ואסור לשימוש בשילוב עם תרופות‬ ‫‪o‬‬
‫המאטות את תנועתיות מערכת העיכול‪.‬‬
‫תחילה יש להפחית מעט מינוני אינסולין קצר טווח כדי לא להגיע להיפוגליקמיה ואז לטטר לפי האמילין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ -α-Glucosidase inhibitors‬ניתן לשימוש גם בחולי סכרת סוג ‪ 1‬בנוסף לאינסולין (פירוט בסכרת ‪.)2‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול בסכרת סוג ‪2‬‬
‫כללי‬
‫בסכרת סוג ‪ 2‬הטיפול מתחלק ל‪ 3-‬זרועות (‪)418-2‬‬ ‫‪‬‬
‫איזון סוכר (בדומה לסכרת סוג ‪.)1‬‬ ‫‪.1‬‬
‫תשומת לב למצבים נלווים (השמנה‪ ,‬דיסליפידמיה ומחלה ‪ CV‬שמהווה את הגורם העיקרי לתמותה מסכרת)‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫סיבוכי המחלה (‪ 25-50%‬מהחולים מתייצגים עמם)‪.‬‬ ‫‪.3‬‬

‫הטיפול בסכרת סוג ‪ 2‬מתחיל מ‪ , MNT -‬פעילות גופנית (להגברת הרגישות לאינסולין) וירידה במשקל‪ .‬הטיפול התרופתי מסייע‬ ‫‪‬‬
‫להפחתת רמות הגלוקוז בדם ומביא לשליטה גליקמית טובה‪.‬‬
‫כל טיפול המשפר את איזון הסוכר מפחית את טוקסיות הגלוקוז לתאי ה‪ β -‬ומשפר הפרשת אינסולין אנדוגנית‪ ,‬אולם המחלה‬ ‫‪‬‬
‫פרוגרסיבית ובסופו של דבר תצריך טיפול בריבוי תרופות ואף אינסולין‪.‬‬
‫הטיפול בסכרת סוג ‪ 2‬עושה שימוש בתרופות המורידות את רמות הגלוקוז בדם במנגנונים שונים (הגברת הפרשת אינסולין‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫הפחתת ייצור גלוקוז‪ ,‬העלאת רגישות לאינסולין‪ ,‬הגברת פעילות ‪ GLP-1‬או הפרשת גלוקוז מוגברת בשתן)‪ .‬טבלה ‪.418-5‬‬
‫לעיתים אינסולין הינו הטיפול הראשוני לסכרת סוג ‪.2‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול תרופתי (החלוקה עפ"י מנגנוני פעולה)‬

‫מנגנון ‪ :‬הפחתת ייצור גלוקוז בכבד והגברת ניצול הגלוקוז בפריפריה‪ .‬דורש אינסולין אנדוגני‪.‬‬ ‫‪Biguanides‬‬
‫דגשים ‪ :‬מפחית רמות גלוקוז בצום ( ‪ ,) FPG‬משפר פרופיל ליפידים וגורם לירידה מתונה במשקל‪ .‬הוא יכול‬ ‫מתפורמין (‪500‬‬

‫‪13‬‬
 ‫לשמש כמונותרפיה או בשילוב עם תרופה אחרת או אינסולין‪.‬‬
‫ת"ל‪ )1 :‬תופעות ‪ - GI‬בחילה ‪ /‬הקאה ‪ /‬שלשול ‪ /‬טעם מתכתי (תלויות מינון‪ -‬לכן מתחילים נמוך ועולים כל‬
‫‪ 2-3‬שבועות בהתאם ל‪ )2 )SMBG -‬חמצת לקטית (נדיר) ‪ )3‬ירידה של ‪ 30%‬ברמות ה‪.B12 -‬‬ ‫מ"ג) גלוקופאג' (‬
‫ק"א‪ :‬אי ספיקת כליות (‪ ,GFR<60 ml/min‬יש הפחות מחמירים ומשתמשים במינון מותאם ב‪ GFR -‬בין‬ ‫‪ 2000‬מ"ג)‬
‫‪ ,)30-45‬חמצת מכל סוג שהיא‪ CHF ,‬לא יציב‪ ,‬מחלת כבד או היפוקסיה קשה‪.‬‬
‫יש להפסיק את התרופה ב‪ :‬מאושפזים‪ ,‬חולים המצויים בצום או המקבלים חומר ניגוד רדיוגרפי‪.‬‬
‫מנגנון ‪ :‬העלאת הפרשת אינסולין ע"י אינטראקציה עם תעלות ‪ K‬בתאי ה‪.β -‬‬
‫היעילות הרבה ביותר בחולי סכרת סוג ‪ 2‬שהחלה לאחרונה (עד ‪ 5‬שנים) בעלי ייצור אינסולין אנדוגני‪ .‬יש‬
‫להתחיל במינון נמוך ולהעלות כל ‪ 1-2‬שבועות לפי ‪ ,SMBG‬נוטלים זמן קצר לפני הארוחה‪.‬‬
‫סוגי תרופות‪:‬‬
‫‪ ‬דור ראשון‪ .Chlorpropamide (Diabinese), Tolazamide, Tolbutamide :‬זמן מחצית חיים ארוך‪,‬‬
‫נטייה מוגברת להיפוגליקמיה‪ ,‬אינטראקציה עם תרופות נוספות‪ -‬אינן בשימוש כיום‪.‬‬
‫‪ ‬דור שני ‪ :‬מתחילות לפעול מהר יותר‪ ,‬שליטה טובה ברמות הסוכר לאחר ארוחה‪ ,‬בעלות זמן מחצית‬
‫חיים קצר יותר (לעיתים יש לתת יותר מפעם ביום)‪.‬‬ ‫‪Insulin‬‬
‫‪ Glimepiride (amaryl) o‬ו‪( Glipizide (Glucotrol) -‬יעילה בתפקוד כלייתי לקוי)‪ -‬יעילות‪ ,‬ניתן‬ ‫‪secretagogues-‬‬
‫לתת פעם ביום‪ ,‬יותר יעילות מ‪ Glyburide (Gluben) -‬בעיקר בזקנים‪.‬‬ ‫‪agents that‬‬
‫‪.Glyburide Micronase o‬‬ ‫‪affect the‬‬
‫יעילות‪ :‬הפחתת גלוקוז בצום ולאחר ארוחה‪.‬‬ ‫‪ATP-sensitive‬‬
‫ת"ל‪:‬‬ ‫‪+K‬‬
‫‪ ‬היפוגליקמיה (בעיקר בזקנים‪ ,‬לרוב קשורה לעיכוב בארוחה‪ ,‬פעילות גופנית מוגברת צריכת אלכוהול‬ ‫‪channel‬‬
‫או אי‪-‬ספיקת כליות‪ ,‬במינון יתר תיתכן היפוגליקמיה ממושכת)‪.‬‬ ‫‪Sulfonylurea‬‬
‫‪ ‬עלייה במשקל‪ -‬כתוצאה מהפרשת האינסולין המוגברת‪.‬‬
‫‪ ‬אינטראקציות עם תרופות וחומרים‪ -‬אלכוהול‪ ,‬תרופות (אספירין‪ ,‬קומדין‪ ,‬מעכבי אלפא גלוקוזידאז‪,‬‬
‫פלוקונאזול‪ ,‬קטכונזול)‪.‬‬
‫‪( glyburide ‬גלובן)‪ -‬בעל אפיניות לאיזופורמים של תעלות אשלגן גם במיוקרד ולכן קיים חשש‬
‫מאיסכמיה (מחקר ‪ UKPDS‬לא הראה עליה בתמותה בשימוש בו)‪.‬‬
‫‪ ‬פריחה ותפקודי כבד מוגברים‪.‬‬
‫ק"א ‪ :‬מחלת כבד‪/‬כליה (עוברים מטבוליזם כבדי והמטבוליטים מופרשים בכליה)‪.‬‬
‫מנגנון ‪ :‬אינטראקציה עם תעלת ה‪ K -‬הגורמת להפרשת אינסולין‪ ,‬יש לקחת לפני ארוחה‪.‬‬ ‫‪Non SU‬‬
‫תרופות‪.Nateglinide (Starlix), Repaglinide (Prandin), Mitiglinde :‬‬ ‫‪secretagogues‬‬
‫ת"ל ‪ :‬היפוגליקמיה‪ ,‬עלייה במשקל‪ ,‬עלייה בתפקודי כבד‪.‬‬ ‫)‪(Meglitinies‬‬
‫מנגנון ‪ :‬אמפליפיקציה של הפרשת אינסולין תלויית גלוקוז‪ ,‬מהווים אגוניסטים לרצפטור ל‪ GLP-1 -‬או‬
‫מחקים את פעילות ‪ . GLP-1‬ניתן לתת פעמיים ביום‪/‬פעם ביום‪/‬פעם בשבוע ולשלב עם תרופות נוספות‬
‫(מתפורמין‪/‬סולפינילאוריאה‪ /‬טיאזולינדיאונים)‪.‬‬ ‫‪Insulin‬‬
‫דגשים ‪ :‬מעלים הפרשת אינסולין בתגובה לגלוקוז‪ ,‬אינם גורמים להיפוגליקמיה‪ ,‬מדכאים הפרשת גלוקוגון‪,‬‬‫‪secretagogues-‬‬
‫מעכבים התרוקנות קיבה‪ ,‬ירידה מתונה במשקל ודיכוי תיאבון‪.‬‬ ‫‪agents that‬‬
‫תרופות‪:‬‬
‫‪enhance GLP-‬‬
‫‪ -Exenatide ‬אנאלוג סינתטי ל‪ ,GLP-1 -‬בעל זמן מחצית חיים ארוך (עמיד לפירוק ע"י ‪.)DPP4‬‬ ‫‪1 receptor‬‬
‫‪ -Liraglutide ‬אנאלוג ל‪ ,GLP-1 -‬כמעט זהה לו אך בעל תוספת חומצת שומן המעלה את היקשרותו‬ ‫‪signaling‬‬
‫לאלבומין וחלבוני פלזמה אחרים ובכך מאריכה את זמן מחצית החיים שלו‪.‬‬ ‫(‪)Incretins‬‬
‫ת"ל ‪ :‬בחילה (אפשר להפחית אם מתחילים במינון נמוך)‪ ,‬הקאה‪ ,‬שלשול‪.‬‬
‫ק"א ‪ :‬קרצינומה מדולרית של התיירואיד‪.multiple endocrine neoplasia ,‬‬
‫מנגנון‪ :‬עיכוב האנזים ‪ DPP4‬המצוי על האנדותל והלימפוציטים ואחראי‪ ,‬בין השאר‪ ,‬על פירוק ‪GLP-1 ‬‬ ‫‪DPP-4‬‬
‫הגברת הפרשת אינסולין תלויית גלוקוז‪ .‬יעילות פחותה מזו של האגוניסטים לרצפטור ל‪.GLP-1 -‬‬ ‫‪inhibitors‬‬
‫אפשר לתת בקומבינציה עם תרופות נוספות‪ ,‬יש להתאים מינון בחולי כליות‪.‬‬ ‫‪(Gliptons -‬‬
‫ת"ל‪ :‬זיהומי ‪ ,URT‬כאבי ראש‪.‬‬ ‫)‪Januvia‬‬
‫מנגנון‪ :‬עיכוב ספיגת הגלוקוז במעי ע"י עיכוב האנזים האחראי על פירוק אוליגוסכרידים‪.‬‬ ‫‪α-glucosidase‬‬
‫דגשים‪ :‬יש לקחת לפני הארוחה‪ ,‬מיוחדות בכך שניתן לתת אותן גם לחולי סכרת סוג ‪( 1‬יעילות מאוד‬ ‫‪inhibitors‬‬
‫בהפחתת הגלוקוז שנספג לאחר הארוחה)‪.‬‬
‫ת"ל ‪ :‬שלשול‪ ,‬נפיחות‪ ,‬הצטברות גזים (בשל הגעת סוכרים מורכבים למעי הגס‪ ,‬ניתן להפחית ע"י עלייה‬
‫הדרגתית במינון)‪.‬‬
‫תרופות‪ Acarbose (Precose) :‬ו‪.Migilitol (Glyset) -‬‬
‫‪ : CI‬מתן סולפינילאוריאה במקביל (בשל הגברת פעילות ה‪ -SU -‬סיכון מוגבר להיפוגליקמיה‪ ,‬במקרה כזה‬
‫החולה צריך לצרוך גלוקוז ולא סוכרים מורכבים)‪ ,‬להימנע ממתן רזין ונוגדי חומצה במקביל‪ ,‬אין לתת‬

‫‪14‬‬
 ‫לחולי ‪/IBD‬גסטרופרזיס‪/‬אי ספיקת כליות (‪.)Cr>2‬‬
‫מנגנון ‪ :‬היקשרות לרצפטור הנוקלארי ‪ PPAR-ɣ‬המצוי בעיקר באדיפוציטים‪ ,‬כבד ורקמות נוספות ‪‬‬
‫שפעול גנים‪ -‬הפחתת הצטברות שומן בכבד והגברת אחסון חומצות שומן ‪ ‬חלוקה מחדש של השומן בגוף‬
‫(יותר לפריפריה ופחות השמנה מרכזית) וירידה ברמות האינסולין (הפחתת העמידות לאינסולין)‪.‬‬
‫תרופות‪:‬‬
‫‪ -Pioglitzone (Actos) ‬גורמת לעליית ב‪ HDL -‬יותר מאשר ‪ LDL‬ולהפחתה ב‪.TG -‬‬
‫‪ -Rosiglitazone (Avandia) ‬גורמת לעלייה ב‪ LDL, HDL -‬ו‪.TG -‬‬
‫‪ -Troglitazone  Thiazolidinedione‬הוסרה מהמדף עקב הפטוטוקסיות ודיווח על כשל כבדי‪.‬‬
‫לא ברורה משמעות השינויים הנ"ל במשק השומנים היות ומרבית החולים נוטלים במקביל גם סטטין‪.‬‬
‫ת"ל‪ :‬עלייה במשקל (‪ 2-3‬ק"ג‪ -‬עקב צבירת נוזלים)‪ ,‬ירידה קלה בהמטוקריט ועלייה קלה בנפח הפלזמה‪.‬‬
‫בצקת פריפרית ו‪ CHF -‬יותר נפוצים בחולים הנוטלים תרופות אלו‪ ,‬תיתכן החמרה בבצקת מקולרית‬
‫כתוצאה מסכרת‪ ,‬עלייה בסיכון לשברים בנשים‪ ,‬ביוץ בנשים פרה‪-‬מנפואזליות עם ‪ ,PCOS‬לא ברורה‬
‫ההשפעה בהיריון‪.‬‬
‫ק"א‪ :‬אי ספיקת לב (‪ class3/4‬עקב צבירת נוזלים) ומחלת כבד‪.‬‬
‫מנגנון ‪ :‬עיכוב הטרנספורטר ‪ SLGT2‬המצוי בחלק הפרוקסימלי של ה‪ convoluted tubule -‬בכליה ‪‬‬ ‫‪Sodium-‬‬
‫הפחתת רה‪-‬אבסרובציה של גלוקוז‪ ,‬הפחתת ה‪ threshold -‬של גלוקוז בכליה והגברת הפרשת גלוקוז‪.‬‬ ‫‪Glucose Co-‬‬
‫אלו התרופות החדשות ביותר בתחום ולכן הניסיון הקליני עמן מועט‪.‬‬ ‫‪Transporter 2‬‬
‫ת"ל‪ :‬עלייה ב‪ UTI -‬וזיהומים ואגינליים‪ ,‬האפקט המשתן יכול להוביל לירידה בנפח האינטרא‪-‬וסקולרי‪.‬‬ ‫‪Inhibitors‬‬
‫)‪(SLGT2‬‬
‫תרופות אלו מאושרות לטיפול בהיפרכולסטרולמיה ולאחרונה אושרו לטיפול ב‪ ,DM2 -‬המנגנון בו הן‬
‫גורמות להפחתת רמות הגלוקוז בפלזמה אינו ברור‪.‬‬ ‫–‪Bile acid‬‬
‫‪binding resins‬‬
‫ת"ל‪ :‬תופעות ‪( GI‬עצירות‪ ,‬כאב בטן‪ ,‬בחילה)‪ ,‬עלייה ברמות ה‪ TG -‬בדם‪.‬‬
‫אגוניסט לרצפטור לדופמין אושר לטיפול ב‪ DM2 -‬אולם חלקו בטיפול עדיין אינו ברור‪.‬‬ ‫‪Bromocriptine‬‬

‫‪15‬‬
 ‫טיפול באינסולין בסכרת סוג ‪2‬‬
‫מצבים בהם מומלץ להתחיל בטיפול עם אינסולין‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫חולים רזים עם ירידה חדה במשקל‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מחלת כליות או כבד המונעות נטילת תרופות אוראליות לסכרת סוג ‪.2‬‬ ‫‪o‬‬
‫מטופלים מאושפזים או חולים אקוטיים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול באינסולין נחוץ גם במטופלים הסובלים מהמחלה זמן רב בשל אופייה הפרוגרסיבי והחסר באינסולין שמתפתח עם‬ ‫‪‬‬
‫השנים‪.‬‬
‫היות וב‪ DM2 -‬נשארת הפרשה אנדוגנית מעטה של אינסולין נהוג להתחיל את הטיפול באינסולין במנה יומית (‪0.3-0.4‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ )U/Kg/day‬הניתנת בערב (‪ )NPH‬או לפני השינה (‪ Glargine .)NPH, glargine,detemir‬גורם לפחות ‪ nocturnal‬היפוגליקמיה‬
‫מ‪ .NPH -‬ניתן להתחיל במינון נמוך יותר ולהתאים בהמשך‪.‬‬
‫ניתן לשלב את הטיפול באינסולין עם תרופות אוראליות‪ ,‬עם התקדמות המחלה ייתכן ויהיה צורך לעבור לפרוטוקול של ריבוי‬ ‫‪‬‬
‫זריקות אינסולין כפי שנהוג בסכרת סוג ‪.1‬‬
‫בחלק מהחולים ניתן להשתמש בפורמולה משולבת של אינסולין ארוך וקצר טווח‪ ,‬אולם פרוטוקול זה אינו מאפשר גמישות‬ ‫‪‬‬
‫בהתאמת המינון ולרוב אינו משיג שליטה גליקמית טובה‪ .‬לחולים אחרים ניתן יהיה להתאים משאבת אינסולין‪.‬‬

‫בחירת הטיפול לסכרת סוג ‪2‬‬

‫הבחירה היא לפי רמת ההיפרגליקמיה וערכי המטרה האינדיבידואליים‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫רמות של ‪ -200-250‬טיפול התנהגותי (‪ MNT‬ופעילות גופנית)‪ ,‬במידה והטיפול ההתנהגותי מוצה מונותרפיה בתרופה‬ ‫‪o‬‬
‫אוראלית תועיל‪.‬‬

‫‪16‬‬
 ‫רמות של מעל ‪ - 250‬מתחילים עם מונותרפיה‪ ,‬שלרוב לא תספיק (שליש יסתדרו עם מונותרפיה) ואז מוסיפים תרופה‬ ‫‪o‬‬
‫נוספת‪.‬‬
‫בהיפרגליקמיה חריפה (‪ )250-300‬או סימפטומטית‪ -‬ניתן להתחיל טיפול באינסולין‪ .‬הרציונל מאחורי גישה זו הינו‪:‬‬ ‫‪o‬‬
‫הפחתה מהירה ברמות הגלוקוז תביא להפחתת הנזק הטוקסי של גלוקוז‪ ,‬תשפר הפרשת אינסולין אנדוגני וייתכן‬
‫ותשפר את אפקטיביות התרופות האוראליות בהמשך (כשזה קורה ניתן להפסיק את האינסולין)‪.‬‬
‫התרופות שהוזכרו למעלה אושרו לטיפול בסכרת סוג ‪ 2‬ומתאפיינות ב‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,Insulin secretagogues, Biguanides, GLP-1 receptor agonist‬ו‪ Thiazolidinedione -‬משפרים ‪ HbA1C‬ב‪1- -‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ 2%‬ויותר אפקטיביים מ‪ α-glucosidase inhibitors, DPP-4 inhibitors -‬ו‪.SLGT2 inhibitors-‬‬
‫שיפור רמות הגלוקוז בדם מתחיל באופן מיידי בשימוש ב‪Insulin secretagogues, GLP-1 receptor agonist, -‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ DPP-4 inhibitors, α-glucosidase inhibitors‬ו‪.SLGT2 inhibitors -‬‬
‫לא כל התרופות יעילות בכלל חולי הסכרת‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫היפוגליקמיה עלולה להיגרם עם ‪.Insulin secretagogues‬‬ ‫‪o‬‬
‫מרבית החולים יזדקקו בסופו של דבר ליותר מתרופה אחת או שילוב עם אינסולין‪ .‬התרופות הנחקרות והנפוצות‬ ‫‪o‬‬
‫ביותר הינן המתפורמין והסולפינילאוריאה‪ ,‬לתרופות האחרות עדיין אין מחקרים ארוכי טווח‪.‬‬

‫אלגוריתם טיפול (‪)418-3‬‬ ‫‪‬‬

‫מתפורמין הינה התרופה המומלצת כקו ראשון בשל יעילותה הרבה‪ ,‬פרופיל ת"ל מוכר ועלות נמוכה‪ .‬יתרונות התרופה‬ ‫‪o‬‬
‫הינם ירידה מתונה במשקל‪ ,‬הפחתת רמות האינסולין ושיפור פרופיל הליפידים‪.‬‬
‫בהבסס על ‪ SMBG‬ורמות ה‪ HbA1C -‬נקבע מינון תרופה התחלתי אשר מעלים את רמתו עד הגעה ליעד‬ ‫‪o‬‬
‫הגליקמי‪/‬רמה מקס'‪.‬‬
‫במידה והחולה אינו סובל את התרופה ניתן להתחיל כקו ראשון עם ‪ Insulin secretagogues‬או ‪.DPP-4 inhibitors‬‬ ‫‪o‬‬
‫בגדול מתחילים ב‪ :‬שינוי אורח חיים (‪ ,MNT‬פעילות גופנית והפחתה במשקל) ‪ +‬מתפורמין ‪ ‬הערכת ‪ A1C ‬אם‬ ‫‪o‬‬
‫לא מגיעים לערכי המטרה מוסיפים תרופה נוספת ‪ ‬הערכת ‪ A1C ‬הוספת תרופה נוספת או פרוטוקול אינסולין ‪+‬‬
‫מתפורמין‪.‬‬
‫*** הערכת ה‪ A1C -‬נעשית כל ‪ 3‬חודשים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בשילוב של מתפורמין עם תרופה הפועלת במנגנון אחר האפקט המתקבל הינו אדטיבי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הוספת אינסולין הכרחית כשלא מצליחים להשיג את ערכי המטרה עם טיפול תרופתי אוראלי‪ .‬תחילה ניתן להוסיף‬ ‫‪o‬‬
‫לטיפול במתפורמין אינסולין ארוך טווח לפני השינה‪ ,‬אך ככל שהמחלה מתקדמת ישנו צורך גם בזריקות אינסולין‬
‫קצר טווח בפרוטוקולים המוכרים מטיפול בסכרת סוג ‪.1‬‬
‫בשל ההיפרגליקמיה היציבה יותר בסכרת סוג ‪ 2‬ניתן להעלות את רמות האינסולין ב‪ 10% -‬כל ‪ 2-3‬ימים בהתאם‬ ‫‪o‬‬
‫למדידת הסוכר בדם‪ ,‬הרמות הנחוצות לטיפול הינן גבוהות יותר (‪ )U/Kg/d 1-2‬ועלייה במשקל ונטייה להיפו הינן ת"ל‬
‫של הטיפול‪.‬‬
‫ברמה של ‪ U/Kg 1‬או יותר של אינסולין ארוך טווח‪ ,‬מומלץ לשלב טיפול עם מתפורמין או ‪-Thiazolidinedione‬‬ ‫‪o‬‬
‫שליטה גליקמית טובה יותר והפחתת רמות האינסולין‪.‬‬
‫מבט לעתיד‬ ‫‪o‬‬
‫השתלת לבלב שלם עם כליה מהווה כיום אופציה בחולי סכרת סוג ‪ 1‬עם ‪.ESRD‬‬ ‫‪‬‬
‫השתלת איי לבלב בעייתית כי קשה לבודדם וישנה בעיה בהישרדות השתל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ככל הנראה ישנו תהליך רגנרציה איטי של תאי ‪ β‬בלבלב ואלו נהרסים ע"י התהליך האוטואימוני בחולי‬ ‫‪‬‬
‫סכרת סוג ‪ , 1‬על כן נעשה ניסיון לדכא את התהליך האימוני הנ"ל ולעודד את תהליך הרגנרציה‪.‬‬

‫‪17‬‬
 ‫משאבות במעגל סגור אשר ימדדו את רמות הגלוקוז ויתנו אינסולין בתגובה‪ ,‬ובנוסף‪ ,‬משאבות שיוכלו לתת‬ ‫‪‬‬
‫אינסולין וגלוקוגון בהתאם לצורך‪.‬‬
‫טיפולים נוספים בפיתוח לסכרת סוג ‪ -2‬אקטיבטורים של ‪ ,GCK‬נוגדנים מונוקלונליים וכו'‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ניתוח בריאטרי בחולי סכרת הסובלים מהשמנת יתר (‪ )BMI>35‬יכול להביא לרזולוציה של המחלה או‬ ‫‪‬‬
‫הפחתה משמעותית בטיפול התרופתי‪.‬‬

‫סיבוכי טיפול‬
‫היפוגליקמיה ‪ -‬אם התדירות מוגברת יש להערית את פרוטוקול הטיפול וערכי המטרה הרצויים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עלייה במשקל‪ -‬לרוב עקב טיפול תרופתי ב‪ SU -‬ו‪ non-SU, thiazo -‬ואינסולין‪ -‬בשל האפקט האנבולי והפחתת הגליקוזוריה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫העלייה במשקל עלולה להגביר סיבוכים ‪.CV‬‬

‫סיבוכים אקוטיים הקשורים להיפרגליקמיה חמורה‬

‫כל חולה סכרת סוג ‪ 1‬או ‪ 2‬עם היפרגליקמיה חמורה (מעל ‪ 300‬מ"ג‪/‬ד"ל) צריך לעבור הערכה קלינית‪ ,‬מנטאלי והידרציה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שני המצבים הנפוצים הינם ‪( DKA‬בעיקר בסכרת סוג ‪ ,1‬אך תואר גם בסכרת סוג ‪ )2‬ו‪( HHS -‬בעיקר בסכרת סוג ‪.)2‬‬ ‫‪‬‬
‫בשני המצבים יש חסר באינסולין (יחסי או אבסולוטי)‪ ,‬ירידת נפח והפרעות חומצה‪-‬בסיס‪ ,‬לשתיהן יתכנו השלכות מסוכנות‬ ‫‪‬‬
‫מאוד בעיקר אם לא מאבחנים ומטפלים בהתאם ובשתיהן מדובר בהיפרגליקמיה עם‪/‬בלי קטוזיס‪.‬‬
‫ההבדלים בין שני המצבים הנ"ל מפורטים בטבלה ‪418-6‬‬ ‫‪‬‬
‫‪HHS‬‬ ‫‪DKA‬‬
‫‪600-1200‬‬ ‫‪250-600‬‬ ‫גלוקוז (מ"ג‪/‬ד"ל)‬
‫‪135-145‬‬ ‫‪125-135‬‬ ‫נתרן (‪)meq/L‬‬
‫תקין‬ ‫תקין‪-‬גבוה‬ ‫אשלגן‬
‫תקין‬ ‫תקין‬ ‫מגנזיום‬
‫תקין‬ ‫תקין‬ ‫כלור‬
‫תקין‬ ‫תקין‬ ‫פוספט‬
‫מוגבר בינוני‬ ‫מוגבר קלות‬ ‫קראטינין‬
‫‪330-380‬‬ ‫‪300-320‬‬ ‫אוסמולליות (‪)mos/ml‬‬
‫‪-/+‬‬ ‫‪++++‬‬ ‫קטונים בפלסמה‬
‫תקין‪-‬מופחת מעט‬ ‫נמוך מ‪15-‬‬ ‫ביקרבונאט בסרום (‪)meq/L‬‬
‫מעל ‪7.3‬‬ ‫‪6.8-7.3‬‬ ‫‪ PH‬עורקי‬
‫תקין‬ ‫‪20-30‬‬ ‫‪ PCO2‬עורקי (מ"מ כספית)‬
‫תקין‪-‬גבוה במקצת‬ ‫גבוה‬ ‫)‪}}AG Na-(Cl + HCO3‬‬

‫‪DKA‬‬
‫‪ DKA‬יכול להיות הפרזנטציה הראשנה של המחלה‪ ,‬אך נפוץ יותרבאנשים שכבר אובחנה אצלם סכרת‪.‬‬
‫התסמינים מתפתחים תוך יממה‪.‬‬
‫בחילות והקאות‪ -‬דורשות הערכה מעבדית ל‪.DKA -‬‬ ‫‪‬‬
‫כאב בטן חריף היכול לדמות פנקריאטיטיס או קרע בקיבה (מדמה בטן כירורגית)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפרגליקמיה ‪ ‬גלוקוזוריה ‪ ‬ירידה בנפח ‪ ‬טכיקרדיה ותת ל"ד (בשל שילוב עם ואזודילטציה‬ ‫‪‬‬
‫פריפרית)‪.‬‬
‫קליניקה‬
‫‪ Kussmaul respirations‬וריח מתקתק מהפה‪ -‬סימנים קלאסיים‪ ,‬משניים לחמצת מטבולית ועליית‬ ‫‪‬‬
‫אצטון‪.‬‬ ‫(‪)418-7‬‬
‫לתרגיה ודיכוי ‪ CNS‬עד קומה‪ -‬יש לבחון גורמים נוספים שיכולים להביא למצב זה‬ ‫‪‬‬
‫(זיהום‪/‬היפוקסמיה)‪.‬‬
‫בצקת מוחית‪ -‬סיבוך חמור מאוד של ‪ ,DKA‬לרוב בילדים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סימפטומים נוספים‪ -‬צמא‪ ,‬פוליאוריה‪ ,‬קוצר נשימה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טריגרים‪ -‬זיהום (יש לחפש סימנים גם בהעדר חום)‪ ,‬איסכמיה (‪ ,MI‬שבץ)‪ ,‬הפסקת אינסולין בשל‬ ‫‪‬‬
‫הפרעת אכילה‪/‬הפרעות מנטאליות‪/‬מצב פסיכוסוציאלי בלתי יציב‪ ,‬שימוש בסמים‪ ,‬היריון‪.‬‬
‫‪ DKA‬נובע מחסר יחסי‪/‬אבסולוטי באינסולין בשילוב עם עליית הורמונים קאונטר‪-‬רגולטורים‬ ‫פתופיזיולוגיה ‪‬‬
‫(גלוקגון הכרחי‪ ,‬קורטיזול‪ ,‬קטכולאמינים‪ .)GH ,‬ירידה ב‪ insulin/glucagon ratio -‬מובילה‬
‫לגלוקונאוגנזה‪ ,‬גליקוגנוליזה‪ ,‬יצירת גופי קטו בכבד ועליית מעבר חומרים (‪ ,FFA‬ח"א) מהשומן‬

‫‪18‬‬
 ‫והשריר לכבד‪ ,‬עלייה בציטוקינים ב‪.CRP -‬‬
‫‪ FFA‬משוחררות מתאי שומן בעודף‪ ,‬עקב ירידה ברמות האינסולין ועלייה ברמות הכתחול‪-‬אמינים ו‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,GH‬באופן תקין הכבד מייצר מהן ‪ VLDL‬ו‪ .TG-‬אך ב‪ ,DKA-‬על רקע עודף גלוקגון‪ ,‬הן ינותבו‬
‫בעיקר לבניית גופי קטו‪ .‬יש לזכור כי עדיין נוצרים ‪ TG‬בעודף וכי קיים סיכון מוגבר לפנקראטיטיס‪.‬‬
‫גופי הקטו מנוטרלים ע"י ביקרבונט ועם התרוקנות המאגרים שלו נוצרת חמצת מטבולית‪ .‬מיצוי‬ ‫‪‬‬
‫מאגרי הביקרבונט מזורז ע"י היווצרות חומצה לקטית עודפת (מירידת נפח הגורמת היפופרפוזיה‬
‫לרקמות)‪.‬‬
‫‪ DKA‬מתחיל כשיש רמות נמוכות של אינסולין ולרוב מתפתח על גבי טריגר של עלייה בדרישה‬ ‫‪‬‬
‫לאינסולין (זיהום כולל ספסיס‪ ,‬אוטם קורונרי‪/‬מוחי‪/‬מזנטרי‪/‬פריפרי‪ ,‬תרופות‪ -‬קוקאין‪ ,‬היריון) או‬
‫כשהמתן החיצוני לא מספיק (מתן עצמי לא מספיק‪ ,‬העדר מתן בחולי סכרת סוג ‪ 1‬ע"י צוות רפואי‬
‫באשפוז או בעלי משאבת אינסולין עם תקלה טכנית ולו הקלה ביותר)‪.‬‬
‫לסיכום‪ -‬חוסר באינסולין ועודף גלוקגון תחת מצב של צורך מוגבר באינסולין (סטרס – זיהום ‪/‬‬
‫איסכמיה)‪.‬‬
‫בדיקות מעבדה‪:‬‬
‫היפרגליקמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קטוזיס ‪ -‬נמדד ע"י רמות אצטואצטאט (מבחן ראגנט ניטרופרוסיד) אך בפועל רמות בטא‬ ‫‪‬‬
‫הידרוקסיבוטיראט עולות הרבה יותר (אך נמדדות רק בפלסמה ולא רוטינית‪ ,‬זו מדידה מדוייקת יותר‬
‫כי יש ‪ FP‬לעליית אצטואצטאט בשתן‪ ,‬למשל בנטילת קפטופריל או פניצילאמין)‪.‬‬
‫חמצת מטבולית עם ‪ AG‬גבוה‪ -‬ביקרבונט<‪ 10‬ו‪ .pH 6.8-7.3 -‬היא לא בקורולציה עם רמות‬ ‫‪‬‬
‫היפרגליקמיה (כי הגלוקוז מושפע גם ע"י אינטייק ואיבוד בשתן)‪.‬‬
‫קטונמיה‪ -‬נוכחות קטונים בדם‪ ,‬מבדילה ‪ DKA‬מהיפרגליקמיה פשוטה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הירידה ברמות האלקטרוליטים (נתרן‪ ,‬אשלגן‪ ,‬כלור‪ ,‬פוספט ומגנזיום) לא משתקפת בהכרח בבדיקת‬ ‫‪‬‬
‫הדם עקב ההיפוולמיה וההיפרגליקמיה‪:‬‬ ‫אבחנה‬
‫אשלגן‪ -‬חסר כללי בגוף אבל בסרום תקין‪-‬גבוה בשל החמצת‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫נתרן‪ -‬על מנת לחשב נתרן יש צורך להוסיף ‪ mEq 1.6‬על כל ‪ 100‬מ"ג לד"ל של גלוקוז‪ .‬ככל‬ ‫‪o‬‬
‫שהרמות המתוקנות של נתרן גבוהות יותר זה מרמז על חסר גדול יותר של מים‪.‬‬
‫עליית קראטינין ו‪ BUN-‬המשקפת את הירידה בנפח האינטרא‪-‬ווסקולרי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לויקוציטוזיס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפרטריגליצרידמיה‪ ,‬היפרליפופרוטאינמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפרעמילזמיה‪ -‬תיתכן ב‪ DKA -‬ממקור של רוק‪ ,‬בחשד לפנקריאטיטיס יש לבדוק את רמות הליפאז‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אוסמולליות מחושבת (‪ )2Na + 2K + glu/18 + BUN/2.8‬גבוהה מעט מהנמדדת (אולם פחות מ‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.)HHS‬‬
‫קטוזיס בשל הרעבה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪DD‬‬
‫קטואצידוזיס אלכוהולי (ביקרבונט לרוב מעל ‪.)15‬‬ ‫‪‬‬
‫מצבים אחרים הגורמים לחמצת מטבולית עם ‪.high AG‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול ב‪DKA -‬‬

‫פירוט שלבי הטיפול (‪)418-8‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬אישוש אבחנה‪( D -‬היפרגליקמיה) ‪( K +‬קטונמיה) ‪( A +‬אצידוזיס מטבולי)‪.‬‬
‫‪ .2‬אשפוז ‪ -‬מומלץ בטיפול נמרץ אם החולה מחוסר הכרה‪ ,‬צריך ניטור תכוף או ‪.pH < 7‬‬
‫‪ .3‬הערכה‬
‫‪ o‬רמת אלקטרוליטים בסרום (נתרן‪ ,‬אשלגן‪ ,‬פוספט‪ ,‬מגנזיום‪ ,‬כלור‪.)BC ,‬‬
‫מאזן חומצה‪-‬בסיס (‪-pH, BC, PCO2, β‬הידרוקסיבוטיראט)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ o‬תפקוד כלייתי (‪ ,Cr‬תפוקת שתן)‪.‬‬
‫נוזלים ‪ IV- 2-3‬ליטר של סליין ‪ 0.9%‬למשך ‪ 1-3‬שעות (‪ ,)mL/Kg/h 10-20‬לאחר ייצוב ובנוכחות תפוקת שתן תקינה‬ ‫‪.4‬‬
‫מעבר לסליין ‪( 0.45%‬או מראש לתת רינגר לקטט‪ -‬להפחית היפרכלורמיה ‪ .)mL/h 250-500‬תוספת ‪ 5%‬גלוקוז כשרמות‬
‫גלוקוז יורדות ל‪.250 -‬‬
‫אינסולין קצר טווח‪ 0.1 U/Kg( IV -‬תחילה בבולוס ואח"כ בעירוי מתמשך)‪ ,‬להכפיל מינון פי ‪ 2-3‬במידה ואין שיפור תוך‬ ‫‪.5‬‬
‫‪ 2-4‬שעות‪ .‬אם רמת האשלגן < ‪ 3.3‬אין להתחיל טיפול באינסולין עד לתיקון האשלגן‪.‬‬
‫הערכת החולה ‪ -‬הגורם לאפיזודה (היענות ירודה לטיפול באינסולין‪ ,‬זיהום‪ ,‬טראומה‪ ,‬היריון‪ ,‬אוטם‪ ,‬קוקאין) תוך בירור‬ ‫‪.6‬‬
‫מקיף (תרביות‪ ,‬צל"ח‪ ,‬אק"ג)‪.‬‬
‫מדידות גלוקוז קפילרי כל שעתיים ואלקטרולטים (אשלגן‪ ,‬ביקרבונט ופוספט) ו‪ AG-‬כל ‪ 4‬שעות ביממה הראשונה‪.‬‬ ‫‪.7‬‬
‫ניטור ל"ד‪ ,‬דופק‪ ,‬נשימה‪ ,‬סטטוס מנטאלי ומאזן נוזלים (אינפוט ותפוקת שתן) כל ‪ 1-4‬שעות‪.‬‬ ‫‪.8‬‬
‫מתן אשלגן‪ 10meq -‬לשעה כשרמות אשלגן < ‪ 5-5.2‬בנוכחות אק"ג תקין ותיעוד של תפוקת שתן ורמות קראטינין‬ ‫‪.9‬‬
‫תקינות‪.‬‬

‫‪19‬‬
 ‫‪ 40-80meq‬לשעה כאשר רמת האשלגן < ‪ 3.5‬או שניתנה תוספת של ‪ .BC‬כשרמת האשלגן > ‪ 5.2‬לא לתת תוספת אשלגן‬
‫עד שיורד לטווח הנורמאלי שלו‪.‬‬
‫מתן ביקרבונט ופוספט‪ -‬ראה בהמשך‪.‬‬ ‫‪.10‬‬
‫להמשיך בטיפול עד לייצוב החולה‪ -‬גלוקוז ‪ 150-250‬וללא חמצת‪ .‬אז ניתן להפחית רמת אינסולין (‪.)U/Kg/h 0.05-0.1‬‬ ‫‪.11‬‬
‫מתן אינסולין ארוך טווח וקצר טווח ‪ SC‬ברגע שהחולה מתחיל לאכול תוך חפיפה של ‪ 2-4‬שעות עם עירוי האינסולין‪.‬‬ ‫‪.12‬‬
‫לאחר מתן נוזלים ואינסולין‪ ,‬יש לטפל באגרסיביות בגורם שהביא את החולה למצב של ‪.DKA‬‬ ‫‪‬‬
‫במידה והחולה מקיא או במצב הכרה משתנה יש להכניס זונדה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש לבצע ניטור תדיר של החולה ומצבו המטבולי‪ -‬תיעוד של סימנים חיוניים‪ ,‬הכנסת והוצאת נוזלים וערכי מעבדה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הטיפול הראשוני ב‪ normal saline -‬נמשך כ‪ 24 -‬שעות (ישנו חסר של כ‪ 3-5 -‬ליטרים)‪ ,‬כאשר המטופל יציב המודינאמית‬ ‫‪‬‬
‫ותפוקת השתן טובה ניתן לעבור לסליין ‪( 0.45%‬כדי להימנע מהיפרכלורמיה)‪ ,‬או לרינגר‪-‬לקטט‪.‬‬
‫יש לתת בולוס של אינסולין קצר טווח (‪ )U/Kg 0.1‬ולאחר מכן להמשיך בעירוי אינסולין רגולר (‪ ,)U/Kg/h 0.1‬במצבים קלים‬ ‫‪‬‬
‫של ‪ DKA‬ניתן להשתמש גם באינסולין קצר טווח ‪ .SC‬נמשיך עם אינסולין ‪ IV‬עד לרזולוציה של האצידוזיס ואז ניתן להפחית‬
‫את המינון (‪ .)U/Kg/h 0.05-0.1‬כאשר החולה מתחיל לאכול ניתן לעבור לאינסולין ארוך וקצר טווח ‪ ,SC‬אך חשוב להמשיך את‬
‫עירוי האינסולין עד להגעה לרמות אינסולין מתאימות ע"י ה‪ SC -‬כדי להימנע מ‪ relapse -‬של ‪.DKA‬‬
‫ההיפרגליקמיה משתפרת בקצב של ‪ 75-100‬מ"ג לד"ל לשעה בשל פעולת האינסולין והרה‪-‬הידרציה (הפחתת כתחול‪-‬אמינים‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫הפרשת גלוקוז מוגברת בשתן והעלאת הנפח הווסקולרי)‪ .‬כאשר רמות הגלוקוז בפלזמה מגיעות ל‪ 250 -‬יש להוסיף גלוקוז‬
‫לסליין ולשמור על רמות גלוקוז של ‪ 150-250‬בדם‪.‬‬
‫הקטואצידוזיס מתחילה להשתפר עם מתן האינסולין (הפחתת ליפוליזה‪ ,‬הגברת השימוש הפריפרי בקטונים‪ ,‬דיכוי ייצור‬ ‫‪‬‬
‫קטונים בכבד ורגנרציה של ביקרבונט)‪ ,‬אך זה קורה בקצב איטי יותר מהשיפור בהיפרגליקמיה‪ .‬במהלך השיפור הנ"ל ‪-β‬‬
‫הידרוקסיבוטירט (הקטון העיקרי) הופך לאצטואצטט (הקטון העיקרי שנמדד באמצעות ניטרופרוסיד) ונראה כאילו ישנה‬
‫עלייה ברמות ברמות הקטונים בדם‪ ,‬אולם כן נראה שיפור ברמות הביקרבונט וה‪ pH -‬העורקי המעידים על השיפור בחמצת‪.‬‬
‫לאחר טיפול מוצלח תיתכן חמצת היפרכלורמית (ביקרבונט ‪ ,)15-18‬שתשתפר בהדרגה ע"י רגנרצית ביקרבונט והפרשת ‪Cl‬‬ ‫‪‬‬
‫בכליה‪.‬‬
‫ישנו חסר במאגרי האשלגן ב‪ DKA -‬ובמהלך הטיפול השימוש באינסולין (כניסת אשלגן לתאים‪ ,‬רזולוציה של החמצת)‬ ‫‪‬‬
‫והחזרת הנוזלים (אובדן אשלגן בשתן) תורמים להתפתחות היפוקלמיה‪ .‬לכן יש להתחיל טיפול באשלגן כאשר רמת האשלגן‬
‫בסרום נורמלית (אם גבוהה‪ -‬צריך לחכות שייפול לטווח הנורמה) ותפוקת השתן תקינה‪ .‬נותנים ‪ meq 20-40‬אשלגן בכל ליטר‬
‫נוזלים‪ ,‬כאשר המטרה היא רמת אשלגן > ‪.3.5‬‬
‫למרות החסר בביקרבונט‪ ,‬לא מומלץ לתת ביקרבונט כחלק מהרוטינה‪( .‬עלול לפגוע בתפקוד הלבבי‪ ,‬להפחית חמצון רקמות‬ ‫‪‬‬
‫ולקדם היפוקלמיה)‪ .‬אולם בחמצת חמורה (‪ )pH<7‬ישנה המלצה למתן ביקרבונט (‪mmol/L NaHCO3 in 200 mL sterile 50‬‬
‫‪ )water‬במשך שעתיים עד ל‪.pH>7 -‬‬
‫היפופוספטמיה עלולה להיגרם בשל השימוש הפריפרי בגלוקוז‪ ,‬ישנה המלצה למתן תוספת פוספט אם רמתו מתחת ל‪ 1 -‬מ"ג‬ ‫‪‬‬
‫לד"ל‪ ,‬ולעקוב אחר רמות הקלציום‪ ,‬יש להוסיף מגנזיום בהיפומגנזמיה‪.‬‬

‫פרוגנוזה‬
‫בטיפול מתאים התמותה פחות מ‪ 1%-‬וקשורה בעיקר למצבי הרקע שהביאו ל‪( DKA -‬זיהום ‪ /‬איסכמיה)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סיבוכים עיקריים ‪ -‬בצקת מוחית בעיקר בילדים (בזמן הרזולוציה של ‪ ,)DKA‬נדירים‪ -‬ונוס טרומבוזיס‪ ,ARDS ,‬דימום ‪.GI‬‬ ‫‪‬‬
‫לאחר תום הטיפול יש להדריך את החולה להימנע ממצב כזה שוב‪ ,‬לדעת לזהותו ולאזן סכרת בעת מחלה אקוטית‪ .‬כלומר‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫מדידת גלוקוז בדם בצורה יותר תכופה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מדידת קטונים בשתן אם גלוקוז > ‪ 300‬בדם‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫שתייה מספקת‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫להמשיך או להגביר את נטילת האינסולין במצבים מסויימים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫פנייה לקבלת עזרה רפואית במצבי דה‪-‬הידרציה‪ ,‬הקאות מתמשכות או היפרגליקמיה שלא מתאזנת‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪Hyperglycemic hyperosmolar state‬‬

‫החולה הטיפוסי‪ :‬מבוגר עם סכרת סוג ‪ 2‬ומספר שבועות של פוליאוריה‪ ,‬ירידה במשקל ובאכילה עם‬ ‫‪‬‬
‫ביטוי של בלבול מנטאלי‪ ,‬לתרגיה ואף קומה‪.‬‬
‫יכול להתחיל על רקע טריגר של מחלה קשה (זיהום‪ ,‬ספסיס‪ ,‬איסכמיה) או על רקע מצב המגביל צריכת‬ ‫‪‬‬ ‫קליניקה‬
‫נוזלים (דמנציה‪ ,‬שבץ בעבר)‪.‬‬
‫בדיקה גופנית ‪ -‬סימני התייבשות והיפראוסמולליות‪ ,‬ירידת ל"ד‪ ,‬טכיקרדיה ושיניים במצב המנטאלי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אין סימפטומים אופיניים ל‪( DKA -‬בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬כאב בטן ונשימות קוסמאול)‪.‬‬
‫חוסר יחסי של אינסולין (גלוקונאוגנזה‪ ,‬גליקוגנוליזה‪ ,‬חוסר יכולת של שרירי השלד לנצל את הגלוקוז)‬ ‫‪‬‬
‫וחסר נוזלים (צריכת נוזלים לא מספקת‪ ,‬גלוקוזוריה בשל היפרגליקמיה)‪.‬‬ ‫פתופיזיולוגיה‬
‫אין קטוזיס‪ -‬לא ברור מדוע‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפרגליקמיה (יכולה להיות מעל ‪.)1000‬‬ ‫‪‬‬ ‫אבחנה‬
‫היפראוסמולליות (מעל ‪.)mOsm/L 350‬‬ ‫‪‬‬
‫אזוטמיה פרה רנאלית‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪20‬‬
 ‫נתרן תקין‪-‬נמוך אך לאחר תיקון (תוספת של ‪ 1.6‬על כל עליית ‪ 100‬בגלוקוז) יש היפרנתרמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אין קטונמיה (יתכנו מעט קטונים בשתן שניוניים לרעב) ואין חמצת (או שהיא קלה על רקע חמצת‬ ‫‪‬‬
‫לקטית מהיפופרפוזיה‪.)small AG -‬‬

‫טיפול‬
‫עקרונות דומים ל‪ DKA-‬כי בשניהם יש ירידת נפח והיפרגליקמיה‪ ‬ניטור נוזלים‪ ,‬מעבדה‪ ,‬חיפוש אחר הגורם וטיפול בו אם‬ ‫‪‬‬
‫ניתן‪.‬‬
‫לעומת ‪ ,DKA‬ב‪ HHS-‬ירידת הנוזלים משמעותית יותר כי המחלה ממושכת ומדובר בחולה מבוגר כך שיש מראש יותר סכנת‬ ‫‪‬‬
‫חיים‪ .‬עד ‪ 15%‬תמותה גם עם טיפול ראוי‪.‬‬
‫נוזלים ‪ - IV‬חשוב לא לתקן מהר מדי כי המצב ממושך ותיקון מהיר מסוכן מבחינה נוירולוגית‪ .‬מתחילים עם ‪ 1-3‬ליטר של‬ ‫‪‬‬
‫סליין ‪ 0.9%‬ב‪ 2-3 -‬השעות הראשונות‪ ,‬אלא אם רמות הנתרן > ‪ 150‬ואז יש להשתמש בסליין ‪ .0.45%‬לאחר התייצבות‬
‫המודינאמית יש להמשיך במתן נוזלים ‪ IV‬של סליין ‪ 0.45%‬ובהמשך דקסטרוז ‪ 5%‬במים‪ ,‬חסר הנוזלים המחושב (המסתכם‬
‫לרוב ב‪ 9-10 -‬ליטרים) מושלם במשך ‪ 1-2‬ימים (בקצב של ‪.)mL/h 200-300‬‬
‫תיקון רמות אשלגן ‪ -‬לרוב יש צורך בתיקון הרמות של אשלגן (בעיקר במי שנוטל משתנים)‪ ,‬חסר זה עלול להיות מלווה בחסר‬ ‫‪‬‬
‫‪.Mg‬‬
‫היפופוספטמיה עלולה להתפתח במהלך הטיפול ואפשר לתת ‪.KPO4‬‬ ‫‪‬‬
‫תיקון ההיפרגליקמיה ‪ -‬נעשה חלקית ע"י הידרציה‪ ,‬אך יש לתת אינסולין (תחילה בולוס של ‪ U/Kg 0.1‬ובהמשך עירוי קבוע ‪0.1‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,U/Kg/h‬במידה ואין תגובה נעלה פי ‪ .)2‬כשגלוקוז < ‪ 250‬יש להוסיף ‪ 5%‬גלוקוז ולהפחית קצב עירוי אינסולין (‪0.05-0.1‬‬
‫‪.)U/Kg/h‬‬
‫לאחר שהחולה חוזר לאכול ניתן להפסיק עירוי אינסולין ולעבור ל‪ SC-‬וכך לשחרר (למרות שחלק חוזרים לטיפול פומי‬ ‫‪‬‬
‫בסכרת)‪.‬‬

‫ניהול חולה סכרת באשפוז‬

‫היפרגליקמיה ‪ -‬בכל חולה מאושפז מהווה פקטור פרוגנוסטי רע‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הרדמה כללית‪ ,‬ניתוח‪ ,‬זיהום או חולי עלולים לגרום לעלייה ב‪ -‬קורטיזול‪/‬כתחול‪-‬אמינים‪/GH/‬גלוקגון וציטוקינים אשר‬ ‫‪‬‬
‫מביאים לתנגודת אינסולין חולפת והיפרגליקמיה‪.‬‬
‫ניתוחים ומחלה אקוטית משנים את ספיגת האינסולין האקסוגני ומשבשים את צריכת המזון הנורמלית ‪ ‬היפוגליקמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בתחילת האשפוז יש להעריך‪ :‬רמות ‪ ,A1C‬אלקטרוליטים‪ ,‬תפקודי כליה ונפח אינטרא‪-‬ווסקולרי‪ .‬בנוסף‪ ,‬בשל הדכיחות הגבוה‬ ‫‪‬‬
‫של ‪ CVD‬בחולי סכרת (בעיקר סוג ‪ )2‬יש לבצע הערכה ‪ CV‬טרם הניתוח‪.‬‬
‫מטרות איזון הסכרת באשפוז הינן ערכים כמעט נורמוגליקמיים‪ ,‬הימנעות מהיפוגליקמיה ומעבר לפרוטוקול טיפול שיישאר‬ ‫‪‬‬
‫לאחר השחרור‪ .‬יש לבצע מעקב גליקמי אשר מביא לשיפור התוצאות של החולה‪.‬‬
‫איזון קפדני מדי בחולה במצב קריטי עלול גם להזיק‪ ,‬על כן נקבעו ערכי המטרה הבאים‬ ‫‪‬‬
‫בחולה קריטי‪ 140-180 -‬מ"ג לד"ל גלוקוז‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בחולה שאינו קריטי‪ -‬לפני הארוחה ‪ 140‬מ"ג לד"ל גלוקוז ולאחריה ‪.180‬‬ ‫‪o‬‬
‫בחולה המועמד לניתוח‪ ,‬בזמן זיהום או מחלה קריטית ואף בצום לפני ביצוע פעולה‪ ,‬יש לבצע הערכות חזרות של רמות‬ ‫‪‬‬
‫הגלוקוז בדם והתאמה של מתן אינסולין‪/‬גלוקוז על מנת להימנע ממצבי היפוגליקמיה (לרוב ניתנים למניעה)‪.‬‬
‫לרוב‪ ,‬איזון הסכרת יבוצע באמצעות עירויים של אינסולין רגולר (עלות נמוכה והשפעה דומה ביחס לאנלוגים של אינסולין)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מתן אינסולין ‪ SC‬עלול להיות בעייתי בשל הספיגה המשתנה במצבים אלו‪ .‬ניתן להשתמש באלגוריתם לחישוב קצב מתן‬
‫האינסולין המומלץ עבור החולה‪ .‬כ‪ 2-4-‬שעות לפני הפסקת עירוי האינסולין יש לתת אינסולין ארוך טווח‪ ,‬כדי להימנע ממצב‬
‫של חסר‪.‬‬
‫בחולים שאינם קריטיים‪/‬ב‪ ICU-‬ניתן לתת אינסולין ‪ ,SC‬ארוך טווח וקצר טווח (לפי חישוב הקרבוהידרטים בארוחה‪ ,‬רמת‬ ‫‪‬‬
‫הגלוקוז בדם ורגישות המטופל לאינסולין)‪.‬‬
‫בחולי סכרת סוג ‪ 1‬המאושפזים יש לשלב אינסולין קצר טווח עם ארוך טווח‪ ,‬אפשר לשקול עירוי של אינסולין רגולר (‪0.5-1‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ )U/h‬במקום ‪ SC‬במקרה של ניתוח ארוך או מחלה אקוטית למניעת ‪ .DKA‬במקרה ומדובר בפרוצדורה קצרה‪/‬הרדמה‬
‫מקומית‪ ,‬ניתן לתת אינסולין ארוך טווח ‪( SC‬במינון נמוך ב‪ 30-50% -‬מהרגיל) ויש לנטר רמות גלוקוז למניעת היפוגליקמיה‪.‬‬
‫בחולי סכרת סוג ‪ 2‬נהוג לטפל באמצעות עירוי אינסולין או אינסולין ארוך טווח ‪( SC‬הפחתה של ‪ 25-50%‬במינון) ‪ +‬מנות‬ ‫‪‬‬
‫אינסולין קצר טווח לפני הארוחה‪ .‬יש להפסיק תרופות ‪ PO‬להורדת הגלוקוז היות והן אינן יעילות במצבים אלו ויכולות אף‬
‫להיות מסוכנות (להביא להיפוגליקמיה‪ ,‬בעייתיות בשילוב עם חומרי ניגוד במידה והחולה עבר הדמייה)‪.‬‬

‫‪TPN‬‬
‫‪ TPN‬מעלה משמעותית את הדרישה לאינסולין ואף עלול לגרום להיפרגליקמיה בחולים שלא היו סכרתיים לפני כן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במצבי היפרגליקמיה בזמן ‪ TPN‬יש לתת עירוי אינסולין ולאחר קביעת המינון ניתן להוסיפו לתמיסת ה‪ TPN-‬או לתת בעירוי‬ ‫‪‬‬
‫נפרד (הדרך המועדפת) או ‪ .SC‬יש להתאים את מינון ופרוטוקול האינסולין במידה וההזנה היא המשכית על פני היום‪.‬‬

‫גלוקוקורטיקואידים‬

‫‪21‬‬
 ‫סטרואידים מחמירים את העמידות לאינסולין‪ ,‬מורידים את ניצול הגלוקוז בפריפריה‪ ,‬מעלים ייצור גלוקוז בכבד ופוגעים‬ ‫‪‬‬
‫בהפרשת האינסולין‪ ,‬לכן משפיעים לרעה על המאזן הגליקמי של חולי סכרת ויכולים לגרום ל‪steroid induced diabetes -‬‬
‫באנשים לא סכרתיים‪.‬‬
‫האפקט של סטרואידים הינו תלוי מינון‪ ,‬הפיך והכי משמעותי לאחר הארוחה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בנוכחות ‪ FPG‬קרוב לנורמה טיפול פומי יכול להספיק להפחתת ההיפרגליקמיה (‪ ,SU‬מטפורמין)‪ .‬אם ‪ FPG > 200‬לרוב צריך‬ ‫‪‬‬
‫טיפול באינסולין (לעיתים יש צורך בשילוב אינסולין ארוך טווח ‪ +‬קצר לאחר ארוחה)‪.‬‬

‫פוריות‬
‫בהיריון ישנה התגברות בעמידות לאינסולין ועלייה בדרישה לאינסולין ‪ ‬התפתחות ‪( GDM‬מסבך ‪ 7%‬מההריונות בארה"ב‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫טווח של ‪ GDM .)1-14%‬נפוץ יותר באפרו‪-‬אמריקאים ולטינים (עקבי עם הסיכון המוגבר של קבוצות אלו לחלות בסכרת סוג‬
‫‪.)2‬‬
‫רמות גלוקוז גבוהות הינן טרטוגניות לעובר וחוצות את השליה בעוד אינסולין אינו חוצה את השליה ‪ ‬העובר מייצר רמות‬ ‫‪‬‬
‫אינסולין גבוהות יותר ‪ ‬מאקרוזומיה‪.‬‬
‫ההמלצה‪ -‬מבחן סבילות בשבוע ‪ 24-28‬לנשים בסיכון (מעל גיל ‪ ,25‬השמנת יתר‪ ,‬סיפור משפחתי של סכרת‪ ,‬קבוצה אתנית)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול ב‪ + GDM: MNT -‬אינסולין‪ .‬אין להשתמש בטיפול פומי בהריון (למרות שמחקרים הראו ששימוש במתפורמין‬ ‫‪‬‬
‫וגליבוריד בעלי יעילות ואינם טוקסיים)‪.‬‬
‫פרוגנוזה של ‪ : GDM‬עם טיפול טוב‪ ,‬תחלואה ותמותה של האם והעובר לא שונים מאוכלוסייה הכללית‪ ,‬חולות שפיתחו ‪GDM‬‬ ‫‪‬‬
‫נמצאות בסיכון מוגבר לפתח סכרת סוג ‪ 2‬בעתיד וצריכות לעבור סקירה תקופתית (ממבחנים ‪ 30%‬סיכון)‪ .‬לרוב נשים אלום‬
‫יחזרו לערכי גלוקוז נורמאליים לאחר הלידה‪ ,‬אולם לחלקן תישאר הפרעה במשק הגלוקוז (סכרת‪ ,)IGT/‬כמו כן‪ ,‬הילדים של‬
‫נשים אלו נוטים יותר להשמנה ופיתוח סכרת סוג ‪ 2‬בהתבגרות המאוחרת‪.‬‬
‫היריון בנשים סכרתיות ‪ :‬דורש טיפול אינטנסיבי ולכן עדיף לתכנן את ההיריון מראש ולהגיע לנורמליזציה של ‪ A1C‬לפני‬ ‫‪‬‬
‫הכניסה להיריון (פי ‪ 4-10‬סיכון למומים בעובר בנשים עם סכרת לא מאוזנת בהפריה ובזמן התפתחות איברי התינוק)‪.‬‬

‫סכרת ליפודיסטרופית (ליפודיסטרופי‪ -‬אובדן רקמת השומן התת עורית)‬

‫יתכן במספר מצבים גנטים או בתנגודת קשה לאינסולין (מלווה באקנטוזיס ניגריקאנס ודיסליפידמיה)‪ ,‬או באזורי הזרקת‬ ‫‪‬‬
‫האינסולין (תופעה המתרחשת פחות עם אינסולין הומאני)‪.‬‬
‫מעכבי פרוטאז לטיפול ב‪ HIV-‬גורמים להצטברות מרכזית של שומן (ויסצראלי בטני‪ ,‬דורסו‪-‬סרויקאלי)‪ ,‬הפחתת שומן בגפיים‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫הפחתת הרגישות לאינסולין (עלייה ברמות האינסולין בצום ורגישות מופחתת לגלוקוז) ודיסליפידמיה‪.‬‬
‫לא לגמרי ברור אם זה נגרם מהתרופה או מהוירוס‪ .‬המראה מזכיר קושינג אבל אין קשר לעליית קורטיזול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הטיפול במצב זה אינו מבוסס‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ממבחנים מצויין כי במקרה של פצע לחץ בחולה סכרתי בחולים מבוגרים עם קומורבידיות איזון סוכר קפדני אינו מוכח כיעיל והמוגלובין ‪A1C‬‬
‫מטרה במקרה זה הוא ‪.8‬‬

‫‪22‬‬
 ‫‪DM- Complications -#419‬‬
‫כללי‬
‫סיבוכי סכרת גורמים למרבית התחלואה והתמותה הקשורים למחלה‪ .‬בארה"ב סכרת הינה הסיבה המובילה לעיוורון‬ ‫‪‬‬
‫במבוגרים‪ ,‬כשל כלייתי וקטיעת גפה תחתונה שלא כתוצאה מטראומה‪.‬‬
‫הסיבוכים לרוב אינם מופיעים לפני העשור השני להימצאות ההיפרגליקמיה‪ ,‬אולם היות ולרוב סכרת סוג ‪ 2‬מאובחנת באיחור‬ ‫‪‬‬
‫בשל היותה א‪-‬סימפטומטית בהתחלה‪ ,‬לחולים רבים ישנם סיבוכים כבר באבחנה‪ .‬ניתן למנוע או לעכב את מרבית הסיבוכים‬
‫ע"י גילוי מוקדם‪ ,‬איזון גליקמי קפדני וצמצום גורמי הסיכון‪.‬‬
‫סיבוכי הסכרת דומים בין סוג ‪ 1‬ו‪ 2-‬ומחולקים לסיבוכים ווסקולריים ולא ווסקולריים (טבלה ‪ .)419-1‬הסיבוכים הווסקולריים‬ ‫‪‬‬
‫מחולקים לסיבוכים מיקרווסקולריים (רטינופתיה‪ ,‬נוירופתיה‪ ,‬נפרופתיה) ומאקרווסקולריים (‪ ,CHD, PAD‬צרברו‪-‬ווסקולר)‪.‬‬
‫לא ברור האם סכרת סוג ‪ 2‬מגבירה את הסיכון לדמנציה ו‪.impaired cognitive function -‬‬ ‫‪‬‬

‫טבלה ‪419-1‬‬
‫שונות‬ ‫מאקרווסקולרי‬ ‫מיקרווסקולרי‬
‫‪ -GI‬גסטרופרזיס‪ ,‬שלשול‪.‬‬ ‫‪CAD‬‬ ‫נפרופתיה‪:‬‬
‫גניטואורינרי‪:‬‬ ‫‪PVD‬‬ ‫אלבומינוריה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אורופתי‬ ‫‪‬‬ ‫צרברו‪-‬וסקולאר‬ ‫ירידה בתפקוד כלייתי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אי תפקוד מיני‬ ‫‪‬‬ ‫נוירופתיה‪:‬‬
‫זיהומים‬ ‫סנסורית (פולי‪/‬מונו)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קטרקט‪ ,‬גלאוקומה‬ ‫מוטורית (פולי‪/‬מונו)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פריאודנטאלי‬ ‫אוטונומית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אובדן שמיעה‬ ‫רטינופתיה‪:‬‬
‫נוספים שלא בטוחים בקישורם‪:‬‬ ‫רטינופתיה‪ -‬פרוליפרטיבית‬ ‫‪‬‬
‫דיכאון‬ ‫‪‬‬ ‫ולא פרוליפרטיבית‪.‬‬
‫‪OSA‬‬ ‫‪‬‬ ‫בצקת מקולארית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כבד שומני‬ ‫‪‬‬
‫שבר בירך‬ ‫‪‬‬
‫אוסטאופרוזיס (‪)DM1‬‬ ‫‪‬‬
‫דמנציה‬ ‫‪‬‬
‫טסטוסטרון נמוך‬ ‫‪‬‬

‫איזון גליקמי וסיבוכים‬

‫הקשר בין היפרגליקמיה לסיבוכים המאקרווסקולריים פחות מבוסס‪ ,‬אך ידוע כי אירועי ‪ CHD‬ותמותה מתרחשים פי ‪2-4‬‬ ‫‪‬‬
‫בחולי סכרת סוג ‪ 2‬ונמצאים בקורלציה לרמות גלוקוז בצום ולאחר הארוחה ולרמות ‪ .A1C‬יל"ד ודיסליפידמיה קשורים גם‬
‫הם‪.‬‬
‫מחקר ‪ DCCT‬הוכיח כי קיים קשר בין איזון הדוק של סוכר להפחתת סיבוכים מיקרווסקולרים (הפחתה של ‪47%‬‬ ‫‪‬‬
‫ברטינופתיה‪ 39% ,‬במיקרואלבומינוריה‪ 54% ,‬בנפרופתיה ו‪ 60% -‬בנוירופתיה) והאטת התפתחות סיבוכים שנמצאים בשלב‬
‫מוקדם‪ ,‬בקבוצה זו הרוויחו בממוצע ‪ 15.3‬שנים נוספות ללא סיבוכים משמעותיים (ביחס לאיזון הסטנדרטי)‪ .‬יש לציין כי‬
‫בקבוצת האיזון ההדוק נצפתה יותר עלייה במשקל ואירועי היפוגליקמיה חמורה (שדרשה סיוע של אדם אחר)‪ .‬גם לאחר ‪17‬‬
‫שנים בקבוצת האיזון הקפדני שבה היה ‪ A1C = 7.3‬הייתה ירידה של ‪ 42-57%‬באירועים ‪ CV‬לעומת קבוצת הטיפול‬
‫הסטנדרטי‪.‬‬
‫מחקר ‪ UKPDS‬חיזק זאת וכימת‬ ‫‪‬‬
‫על כל ירידת ‪ 1%‬ב‪ A1C-‬היתה הפחתה של ‪ 35%‬בסיבוכים המיקרווסקולריים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫שליטה גליקמית טובה הפחיתה את הסיבוכים ה‪ CV -‬גם לאחר ‪ 10‬שנים (לאיזון הגליקמי אפקט ממושך‪ -‬זיכרון‬ ‫‪o‬‬
‫מטבולי)‪.‬‬
‫איזון קפדני של ל"ד הפחית סיבוכים מיקרווסקולריים ומאקרווסקולריים (מוות‪ ,‬שבץ‪ ,‬רטינופתיה וכשל לבבי ב‪32- -‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ )56%‬יותר מאשר האיזון הגליקמי!‬
‫לא כל חולי הסכרת מפתחים את הסיבוכים הנ"ל‪ ,‬וחולים בעלי איזון גליקמי דומה יכולים להתייצג בצורה שונה מבחינת‬ ‫‪‬‬
‫קיומם והיעדרם של סיבוכים‪ ,‬עובדה המרמזת על נטייה גנטית לפיתוח הסיבוכים‪.‬‬

‫מכאניזם הסיבוכים‬
‫על אף שידוע כי להיפרגליקמיה ישנה חשיבות בהתפתחות הסיבוכים המכאניזם אינו ברור‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תיאוריה אפיגנטית ‪ -‬ההיפרגליקמיה משפיעה על ביטוי גנים (יכול להסביר את הזיכרון המטבולי שהוזכר למעלה)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תיאוריות‪( -‬ייתכן שכולן מופעלות ע"י ‪ superoxide‬במיטוכונדריה)‬ ‫‪‬‬
‫הצטברות גלוקוז בתאים ‪ ‬גליקוזילציה ‪  cross-linking ‬אתרוסקלרוזיס‪ ,‬חוסר תפקוד גלומרולרי‬ ‫‪.1‬‬
‫ואנדותליאלי‪.‬‬
‫‪23‬‬
 ‫היפרגליקמיה ‪ ‬שפעול אלדוז רדוקטאז (התיאוריה לא הוכחה בבני אדם)‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫היפרגליקמיה ‪ ‬שפעול פרוטאין קינאז ‪ C ‬ייצור פיברונקטין‪ ,‬קולגן ‪ 4‬וחלבונים קונטרקטיליים בתאים האנדותל‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫היפרגליקמיה ‪ ‬שפעול ‪ hexosamine ‬שפעול ‪ TGF-β‬ו‪.plasminogen activator inhibitor-1 -‬‬ ‫‪.4‬‬
‫‪ - VEGF-A‬רמתו עולה ברטינופתיה פרוליפרטיבית ויורדת לאחר פוטוקואגולציה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - TGF-β‬רמתו עולה בנפרופתיה והוא מגרה את ממבראנת הבסיס לייצור קולגן ופיברונקטין‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫סיבוכים אופתלמיים של סכרת‬

‫סכרת היא הסיבה המובילה לעיוורון בגילאי ‪ ,20-74‬לאדם סכרתי סיכון של פי ‪ 25‬להתעוור מאשר אדם שאינו סכרתי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אובדן הראייה מתרחש לרוב בשל רטינופתיה פרוגרסיבית ובצקת מאקולרית משמעותית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קיימים שני סוגי רטינופתיה‬ ‫‪‬‬
‫‪ -Non proliferative‬סוף עשור ראשון או תחילת עשור שני‪ ,‬מתאפיינת ע"י‪ :‬מיקרואניוריזמות בכלי דם רטינליים‪,‬‬ ‫‪.1‬‬
‫דימומים (‪ )blot‬ו‪ .cotton wool spots-‬מצב זה יכול להחמיר ולהתאפיין ב‪ :‬שינויים בקוטר הורידים‪ ,‬אבנורמליות בכלי‬
‫הדם הרטינליים‪ ,‬אניוריזמות ודימומים משמעותיים‪ .‬פתופיזיולוגיה‪ -‬אובדן ‪ ,retinal pericytes‬הגברת החדירות של כלי‬
‫דם רטינליים‪ ,‬שינויים בזרימת הדם ומיקרווסקולריזציה ‪ ‬איסכמיה רטינאלית‪.‬‬
‫‪ -Proliferative‬כאשר מתחיל ‪ neovascularization‬סמוך לעצב האופטי והמקולה עקב היפוקסיה‪ .‬הכלים החדשים‬ ‫‪.2‬‬
‫שנוצרים רגישים מאוד ומדממים בקלות ‪ ‬פיבורזיס ‪ ‬היפרדות רשתית‪.‬‬
‫לא כל ‪ NPR‬יתקדם ל‪ PR-‬אך ככל שה‪ NPR-‬קשה יותר כך הסיכוי גדל לפתח ‪ PR‬תוך ‪ 5‬שנים ‪ ‬זיהוי וטיפול מוקדמים ימנעו‬
‫זאת‪.‬‬
‫‪ -Macular edema‬בצקת משמעותית של המקולה יכולה להופיע גם ב‪ NPR -‬וגם ב‪ PR -‬וקשורה ב‪ 25%-‬סיכון לאובדן ראייה‬ ‫‪‬‬
‫ברמה משתנה תוך ‪ 3‬שנים‪ .‬האבחנה נעשית ע"י ‪ Fluorescein angiography‬ו‪.optical coherence tomography -‬‬
‫משך מחלת הסכרת והאיזון הגליקמי הינם הפרדיקטורים הטובים ביותר להתפתחות רטינופתיה‪ ,‬גורמי סיכון נוספים הינם‬ ‫‪‬‬
‫יל"ד‪ ,‬נפרופתיה וככה"נ גם נטייה גנטית‪.‬‬
‫טיפול ברטינופתיה‪ :‬מניעה!‬ ‫‪‬‬
‫מניעה ‪ -‬יש צורך במעקב סדיר אצל רופא עיניים לזיהוי ואיתור מוקדם של הרטינופתיה‪/‬בצקת‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫איזון גליקמי ול"ד יעכבו או ימנעו רטינופתיה בחולי סכרת סוג ‪ 1‬ו‪ .2-‬ב‪ 6-12 -‬החודשים הראשונים לאיזון הגליקמי‬ ‫‪o‬‬
‫עלולה לחול החמרה ברטינופתיה קיימת‪ ,‬אך זהו מצב זמני ובסך הכל איזון גליקמי טוב קשור לפחות רטינופתיה‪.‬‬
‫חולי סכרת עם רטינופתיה ידועה מועמדים לפוטוקואגולציה פרופילקטית בלייזר בתחילת האיזון הגליקמי‪ .‬כאשר‬ ‫‪o‬‬
‫הרטינופתיה מתקדמת‪ ,‬נראה פחות תועלת באיזון גליקמי‪.‬‬
‫ברטינופתיה פרוליפרטיבית פוטוקואגולציה פאן‪-‬רטינאלית היא הטיפול המומלץ‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אין מקום לטיפול באספירין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול ב‪ -Macular edema -‬פוטוקואגולציה פוקאלית ו‪( anti-VEGF -‬זריקות אוקולריות)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫סיבוכים רנאליים של סכרת‬

‫סוכרת היא הסיבה המובילה ל‪( CKD -‬מהווה סיבה מובילה לצורך בדיאליזה‪ -‬פרוגנוזה גרועה) ו‪ ESRD -‬בארה"ב‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אלבומינוריה המופיעה בחולי סכרת קשורה בסיבוכים ‪.CV‬‬ ‫‪‬‬
‫בנוכחות נפרופתיה לרוב החולים יש גם רטינופתיה (אך לא בהכרח)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כמו סיבוכים מיקרו‪-‬וסקולריים אחרים‪ ,‬גם הנפרופתיה קשורה בהיפרגליקמיה הכרונית (מעורבות של פקטורי גדילה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫אנגיוטנסין ‪ ,2‬אנדותלין‪ ,) AGEs ,‬היפרפילטרציה‪/‬היפרפרפוזיה גלומרולרית‪ ,‬לחץ גלומרולרי מוגבר ושינויים במבנה‬
‫הגלומרולרי (הגברת ‪ /ECM‬התעבות הממבראנה הבזאלית‪ /‬התרחבות מזנגיאלית‪ /‬פיברוזיס)‪.‬‬
‫עישון מאיץ את ההידרדרות בתפקוד הכלייתי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נפרופתיה סכרתית מתפתחת ב‪ 20-40%-‬מחולי הסכרת‪ ,‬ככה"נ ישנם גורמים גנטיים וסביבתיים נוספים המשפיעים על כך‬ ‫‪‬‬
‫(היסטוריה משפחתית ומוצא אתני‪ -‬אפרו‪-‬אמריקאים והיספאניים)‪.‬‬

‫מהלך טבעי‬
‫בשנים הראשנות יש היפרפרפוזיה גלומרולרית והיפרטרופיה רנאלית ‪ ‬עלייה ב‪.GFR -‬‬ ‫‪.1‬‬
‫במהלך ‪ 5‬השנים הראשונות למחלה ישנה התעבות של הממבראנה הבזאלית‪ ,‬היפרטרופיה גלומרולרית‪ ,‬והתרחבות הנפח‬ ‫‪.2‬‬
‫המזנגיאלי במקביל לחזרה של ה‪ GFR -‬לנורמה‪.‬‬
‫לאחר ‪ 5-10‬שנים רבים מהחולים מתחילים לאבד אלבומין בשתן‪( persistent albuminuria -‬מיקרואלבומינוריה‪30-300 -‬‬ ‫‪.3‬‬
‫מ"ג אלבומין באיסוף ביממה או ‪ 30-300‬מ"ג אלבומין ‪ /‬למ"ג קריאטינין בדגימה נקודתית)‪ ,‬מהווה גורם סיכון ל‪.CVD -‬‬
‫תוך ‪ 10‬שנים כ‪ 50% -‬מהחולים מתקדמים למאקרואלבומינוריה (מעל ‪ 300‬מ"ג אלבומין ליממה)‪ ,‬חלק מהחולים (בעיקר עם‬ ‫‪.4‬‬
‫סכרת סוג ‪ ) 1‬עוברים רגרסיה של המיקרואלבומינוריה‪ .‬הופעה של מאקרו‪-‬אלבומינוריה מלווה בירידה ב‪ GFR -‬ו‪50%-‬‬
‫מהחולים יפתחו ‪ ESRD‬תוך ‪ 7-10‬שנים‪ .‬בשלב המאקרו יש עליית ל"ד קלה והשינויים הפתולוגיים אינם הפיכים עוד‪.‬‬

‫הבדלים בין נפרופתיה בסכרת סוג ‪ 2‬לנפרופתיה בסכרת סוג ‪1‬‬

‫מיקרו ‪ /‬מאקרו אלבומינוריה תיתכן כבר באבחנה של סכרת סוג ‪ 2‬עקב התקופה הא‪-‬סימפטומטית‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪24‬‬
 ‫מיקרו‪/‬מאקרו‪-‬אלבומינוריה לרוב מלווה ביל"ד בסכרת סוג ‪.2‬‬ ‫‪‬‬
‫המיקרואלבומינוריה פחות מנבאת נפרופתיה והתקדמות למאקרואלבומינוריה בסכרת סוג ‪ ,2‬היות וייתכןוהיא שניונית‬ ‫‪‬‬
‫לגורמים שלא קשורים לסכרת כלל (‪ ,HTN, CHF‬מחלת פרוסטטה‪ ,‬זיהום)‪.‬‬

‫סקירה‬
‫חלק מהחולים יסבלו מירידה ב‪ GFR -‬ללא פרוטאינוריה ‪ ‬לכן חשוב לבצע מעקב קראטינין שנתי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מדידה שנתית לזיהוי מיקרו‪-‬אלבומינוריה מומלצת בחולי סכרת סוג ‪ 1‬ו‪.)albumin to creatinine ratio ( 2-‬‬ ‫‪‬‬
‫בסכרת סוג ‪ 1‬יש להתחיל ‪ 5‬שנים לאחר אבחון המחלה בעוד בסכרת סוג ‪ 2‬מתחילים יש עם האבחון‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מחלות כליה נוספות בסכרת‬

‫‪( RTA4‬היפו‪-‬רנין היפו‪-‬אלדוסטרון) תתכן בסכרת סוג ‪ 1‬ו‪ .2 -‬לחולים אלו נטייה להיפרקלמיה ואצידמיה אשר יכולות להחמיר‬ ‫‪‬‬
‫ע"י שימוש בתרופות (‪ ACEI, ARBs‬וספירונולקטון)‪.‬‬
‫נטיית יתר לנפרוטוקסיות מחומרי ניגוד‪ -‬בעיקר כשיש נפרופתיה וירידה בנפח‪ .‬לכן יש לנטר קראטינין בסרום (‪ 24-48‬שעות‬ ‫‪‬‬
‫לאחר ביצוע הפעולה) ולדאוג להידרציה טובה לפני ואחרי ההדמייה בחולי סכרת‪ .‬בנוסף‪ ,‬יש להפסיק מתפורמין‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬מניעה‬
‫מניעה של התפתחות נפרופתיה ע"י איזון טוב של היפרגליקמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התערבויות יעילות‪ -‬שליטה ברמות גלוקוז‪ ,‬שליטה בל"ד‪ ,‬מתן ‪ ACE/ ARBs‬וטיפול בדיסליפידמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התערבות להאטת התקדמות מיקרואלבומינוריה למאקרו‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫איזון רמות גלוקוז ‪ -‬מסייעת בהפחתת הופעת מיקרואלבומינוריה והתקדמותה‪ ,‬אולם כאשר מופיעה‬ ‫‪o‬‬
‫מאקרואלבומינוריה לא ברור אם איזון גלוקוז יסייע בהאטת ההתקדמות לנפרופתיה‪ .‬בירידה בתפקוד הכליה ייתכן‬
‫ויהיה צורך בהפחתת רמות האינסולין (היות והכליה אחראית על פירוקו)‪ ,‬כאשר ה‪ GFR -‬פוחת יש להעריך מחדש‬
‫את מינוני התרופות הנדרשים (אין לתת ‪ SU‬ומתפור מין באי ספיקת כליות)‪ .‬טבלה ‪.418-5‬‬
‫איזון ל"ד‪ -‬מסייע בהאטת הידרדרות התפקוד הכליית‪ ,‬יש לשמור ל"ד עד ‪ 140/90‬בסכרתיים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ -ACEI/ARB‬הפחתת מיקרואלבומינוריה וירידת ‪ .GFR‬אין מספיק מחקרי השוואה בין שתי התרופות אך הדעה‬ ‫‪o‬‬
‫הינה כי תפקודן שווה (מקובל לתת ‪ ARB‬ברגישות ל‪ -ACEI-‬שיעול או ‪ .)angioedema‬במהלך ‪ 2-3‬חודשי טיפול‬
‫במיקרואלבומינוריה יש להעלות את מינון התרופה עד למקסימום הנסבל‪ ,‬אין יתרון להתערבות זו לפני הופעת‬
‫המיקרואלבומינוריה‪.‬‬
‫אין לתת ‪ ACEI‬ו‪ ARBs -‬ביחד‪ ,‬במידה ולא ניתן לתת ‪ ACE/ ARBs‬יש לשקול מתן משתנים‪CCB (non- ,‬‬ ‫‪o‬‬
‫)‪ dihydropyridine‬או ‪ . BB‬סוכנים אלו יביאו להפחתת הלחץ האינטרא‪-‬גלומרולרי‪ ,‬הפחתת הסקלרוזיס התלוי‬
‫באנגיוטנסין ומנגנון ה‪.TGF-β -‬‬
‫ה‪ ADA -‬אינו ממליץ על הגבלת חלבון בדיאטה של חולים עם אלבומינוריה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ייעוץ נפרולוג‪ -‬מומלץ כאשר מופיעה אלבומינוריה או כאשר ה‪ GFR -‬יורד < ‪ 60‬מ"ל לדקה‪ .‬דיאליזה בחולי סכרת‬ ‫‪o‬‬
‫קשורה בשכיחות גבוהה יותר של סיבוכים (תת ל"ד בשל נוירופתיה אוטונומית או היעדר רפלקס טכיקרדיה‪ ,‬קושי‬
‫בגישה וסקולרית‪ ,‬האצה ברטינופתיה)‪.‬‬
‫פרוגנוזה‬
‫סיבוכי דיאליזה שכיחים יותר בחולי סכרת‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סיבוכי טרשת הם סיבת המוות המובילה בחולי סכרת עם נפרופתיה ויש לטפל באופן אגרסיבי בהיפרליפידמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫השתלת כליה מתורם חי היא הטיפול המועדף (אך מצריכה אימונוספרסיה כרונית) ושילובה עם השתלת לבלב אף תאפשר‬ ‫‪‬‬
‫נורמוגליקמיה ללא צורך בדיאליזה לאחר מכן‪.‬‬

‫נוירופתיה סכרתית‬

‫‪25‬‬
 ‫נוירופתיה מופיעה בכ‪ 50% -‬מהחולים במחלה ממושכת‪ ,‬ויכולה להתייצג כפולינוירופתיה‪/‬מונונוירופתיה‪/‬נוירופתיה‬ ‫‪‬‬
‫אוטונומית‪.‬‬
‫גורמי סיכון‪ -‬משך הסכרת ואיזון הסוכר (כמו כל הסיבוכים)‪ BMI ,‬ועישון‪ .‬נוירופתיה פריפרית מושפעת גם ע"י מחלה ‪CV,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ TG‬גבוהים ו‪.HTN-‬‬
‫מכיוון שהנוירופתיה הסכרתית דומה קלינית לנוירופתיות אחרות יש לאבחנה כסכרתית רק לאחר שלילת סיבות אחרות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הסקרינינג המומלץ הוא לנוירופתיה סימטרית דיסטאלית החל מהאבחנה ולנוירופתיה אוטונומית ‪ 5‬שנים מהאבחנה בסכרת‪1‬‬ ‫‪‬‬
‫והחל מהאבחנה בסכרת‪ 2‬ומאז כל שנה לשתי הנוירופתיות‪.‬‬

‫סיווג‬
‫שכיח‪ -‬פולינוירופתיה דיסטלית סימטרית עם חסך תחושתי וכאב‪ ,‬עד ‪ 50%‬יהיו‬ ‫‪‬‬
‫אסימפטומטים‪.‬‬
‫ייתכנו גם סימפטומים של היפראסטזיה‪ ,‬פרסטזיה ודיסאסתזיה‪ ,‬לרוב בגפיים התחתונות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הכאב הנוירופתי מופיע במנוחה ומחמיר בלילה ועם ההתקדמות הנוירופתיה הוא נעלם‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Polyneuropathy‬‬
‫ישנה נוירופתיה כואבת אקוטית (הנמשכת פחות מ‪ 12 -‬חודשים) וכרונית‪ ,‬ההופעה האקוטית‬ ‫‪‬‬
‫קשורה פעמים רבות לטיפול ומופיעה בשיפור המאזן הגליקמי‪.‬‬
‫בבדיקה ‪ -‬אובדן סנסורי וירידה בהחזר של גיד אכילס עם הפרעה פרופריוצפטיבית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כאב בלתי נסבל בדיסטריביוציה של אחד משורשי העצב בחוט השדרה עם חולשה מוטורית‬ ‫‪‬‬
‫נלווית‪.‬‬ ‫‪Diabetic‬‬
‫‪ -Diabetic amyotrophy‬בשל מעורבות של הפלקסוס הלומברי או העצב הפמורלי תיווצר‬ ‫‪ polyradiculopath‬‬
‫חולשה של האקסטנסורים והפלקסורים בירך‪.‬‬ ‫‪y‬‬
‫לרוב ‪ self limiting‬וחולף לבדו לאחר ‪ 6-12‬חודשים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פחות שכיח מפולינוירופתיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כאב וחולשה מוטורית בדיסטריביוציה של עצב בודד (פריפרי או קרניאלי)‪ -‬האתיולוגיה יכולה‬ ‫‪‬‬
‫להיות בשל לחץ על העצב (למשל ‪ )CTS‬או אתיולוגיה וסקולרית‪ ,‬אך הפתופיזיולוגיה אינה‬
‫ידועה‪.‬‬
‫הכי נפוצה מעורבות ‪ ,CN3‬יתבטא תחילה כדיפלופיה‪ .‬בבדיקה פיזיקלית‪ -‬יתבטא כפטוזיס‬ ‫‪ Mononeuropathy‬‬
‫ואופטלמופלגיה עם תגובת אישונים שמורה‪.‬‬
‫תתכן פגעה ב‪ CN-‬נוספים‪.CN7 (Bell’s palsy), 4,6 :‬‬ ‫‪‬‬
‫תיתכן גם מונונוירופתיה פריפרית או ‪( mononeuropathy multiplex‬מספר עצבים‬ ‫‪‬‬
‫סימולטנית)‪.‬‬
‫חוסר תפקוד אוטונומי המערב את המערכת הכולינרגית‪ ,‬הנור‪-‬אדרנרגית והפפטידרגית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נוירופתיה זו יכולה לערב מספר מערכות‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫המערכת ה‪ -CV -‬טכיקרדיה במנוחה‪ ,‬אורתוסטטיזם‪.SCD ,‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪( GI‬גסטרופרזיס)‪( GU ,‬הפרעה בריקון השלפוחית)‪.sudomotor ,‬‬ ‫‪o‬‬ ‫‪Autonomic‬‬
‫הפרעה מטבולית‪ ,‬הזעה (היפרהידרוזיס של הגפיים העליונות ואנהידרוזיס של‬ ‫‪o‬‬ ‫‪neuropathy‬‬
‫הגפיים התחתונות עד ליובש של עור וסכנה לכיבים)‪.‬‬
‫פגיעה בהפרשת הורמונים (כתחול אמינים) ‪ - hypoglycemic unawareness‬מעלה‬ ‫‪o‬‬
‫סיכון להיפוגליקמיה (ירגישו אותה ברמות סוכר מאוד נמוכות) וקושי באיזון סוכר‪.‬‬

‫טיפול‪ -‬באופן כללי אין טיפול מוצלח ומספק‬

‫איזון סוכר ואיזון גורמי סיכון‪ ,HTN, TG -‬הימנעות מעישון ואלכוהול (נוירוטוקסינים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מתן ויטמינים אם יש חסר‪ ,B12 -‬חומצה פולית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הגיינת כפות רגליים ובדיקתם ע"י החולים ‪ -‬כדי להימנע מכיבים‪ ,‬יש לנעול נעליים טובות למניעת יבלות וכיבים ולפנות‬ ‫‪‬‬
‫למומחה כף‪-‬רגל במקרה של ד‪-‬פורמציות‪.‬‬
‫תרופות לכאב נוירופתי‪ duloxetine, amitriptyline, gabapentin, valproate, pregabalin -‬ואף אופיואידים‪ ,‬כדאי להפנות‬ ‫‪‬‬
‫למרפאת כאב‪ .‬בכל אופן עם התקדמות הנוירופתיה הכאב חולף‪.‬‬
‫טיפול לאורתוסטטיזם‪ -‬ניתן להשתמש בתרופות שונות ( ‪)fludrocortisone, midodrine, clonidine, octreotide, yohimbine‬‬ ‫‪‬‬
‫אך לכולן ת"ל רבות‪ .‬קיים יתרון מסויים עם טיפול לא פרמקולוגי (הידרציה‪ ,‬אינטייק מלח מספק‪ ,‬הימנעות מדהידרציה‬
‫ומשתנים‪ ,‬גרביים תומכות בגפיים תחתונות)‪.‬‬

‫‪Gastrointestinal / Gastrourinary Dysfunction‬‬

‫גסטרופרזיס‪ -‬עיכוב ריקון הקיבה‬ ‫‪‬‬
‫תתייצג כבחילות והקאות‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬שובע מוקדם ונפיחות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לרוב יופעו סיבוכים מיקרווסקולרים במקביל (נפרופתיה‪ ,‬רטינופתיה)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יתועד הכי טוב ע"י רפואה גרעינית‪ ‬בליעת ארוחה מסומנת‪ ,‬כיום מפתחים גם מבחני נשיפה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הסיבוך קשור לדיספונקציה פארא‪-‬סימפטטית אך גם להיפרגליקמיה ישירות (מעכבת ריקון קיבה)‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪26‬‬
‫שינוי מוטיליות ‪ - GI‬שלשול ליילי עם עצירות לסירוגין עקב נוירופתיה אוטונומית‪ .‬בסכרת סוג ‪ 1‬יש לבצע בירור לצליאק בשל‬ ‫‪‬‬
‫השכיחות הגבוהה בה הן מופיעות יחד והסימפטומים הדומים‪ .‬תיתכן הפרעה אסימפטומטית בתפקוד הוושט במחלה‬
‫ממושכת‪.‬‬
‫הפרעות גניטואורינריות גם הן משניות לנוירופתיה אוטונומית‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Cystopathy‬חוסר תחושה של התמלאות השלפוחית והתרוקנות לא מלאה‪ .‬ככל שיכולת כיווץ השלפוחית יורדת‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫השארית גדלה ונגרמים סימפטומים‪ :‬היסוס במתן שתן‪ ,‬ירידה בתדירות השתנה‪ Incontinence ,‬וזיהומים חוזרים‪.‬‬
‫יש לבצע הערכה ע"י ציסטומטריה ומבחנים אורודינאמים‪.‬‬
‫בעיות זקפה ושפיכה רטרוגרדית ‪ -‬בעיות נפוצות בסכרת וייתכנו כסימנים מוקדמים של נוירופתיה‪ .‬יש יותר בעיות‬ ‫‪o‬‬
‫זקפה ככל שהגיל עולה ומשך הסכרת ארוך יותר‪ ,‬אך הן ייתכנו גם לבדן‪.‬‬
‫הפרעת תפקוד מיני בנשים ‪ -‬ירידת בליבידו‪ ,‬דיספראוניה‪ ,‬ירידה בלובריקציה של הואגינה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫איזון סוכר‪ -‬יעזור בעיקר לנוירופתיה וגסטרופרזיס‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אכילת ארוחות קטנות עם מעט שומן וסיבים יקלו על סימפטומי הגסטרופרזיס‪ .‬אין לתת ‪ ,metoclopramide‬ישנו‬ ‫‪o‬‬
‫פיתוח של קוצבים לגירוי תנועת הקיבה‪ -‬אך הם עדיין לא אושרו‪.‬‬
‫טיפול סמפטומטי לשלשול כאשר אין גדילה של חיידקים (אוקטראוטייד או לופראמיד)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול בציסטופתיה‪ -‬השתנה בזמנים קבועים או צנתור עצמי של השלפוחית‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מעכבי ‪ 5PDE‬לבעיות זקפה‪ ,‬פחות יעילות בסכרתיים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בעיות מיניות בנשים ‪ -‬ישתפרו תחת שימוש בלובריקנטים ואגינאליים‪ ,‬טיפול בזיהומים ומתן סיסטמי‪/‬מקומי של‬ ‫‪o‬‬
‫אסטרוגן‪.‬‬

‫תחלואה ותמותה קרדיו‪-‬ווסקולרית‬

‫‪ CVD‬נפוצה יותר בחולי סכרת‪ -‬לפי מחקר פרמינגהם סיכון גבוה עד פי ‪ 5‬ל‪ PAD, CHD, MI -‬ו‪ CHF -‬ופי ‪ 3‬ל‪ CVA -‬בחולי‬ ‫‪‬‬
‫סכרת‪ .‬בנוסף הפרוגנוזה של חולה סכרת עם ‪ CHD‬או ‪ MI‬פחות טובה מזו של חולה ללא סכרת‪.‬‬
‫סכרת סוג ‪ 2‬מעלה את כמות מקרי המוות הקרדיווסקולריים פי ‪ 2‬בגברים ופי ‪ 4‬בנשים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הסיכון לאירוע קורונרי אצל חולה סוכרת ללא ‪ MI‬בעברו = סיכון לאירוע קורונרי אצל חולה ללא סוכרת עם ‪ MI‬בעברו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מומלץ לבצע מבחן מאמץ לחולי סכרת סוג ‪ 2‬עם סימפטומים המחשידים לאיסכמיה לבבית או מחלה עורקית פריפרית‪/‬של‬ ‫‪‬‬
‫הקרוטיד‪ .‬אין המלצה ל‪ screen -‬ל‪ CHD -‬לחולי סכרת אסימפטומטים היות ואין לכך יתרון‪.‬‬
‫‪( Silent Ischemia‬ללא כאב חזה) נפוצה בקרב חולי סכרת ויש לבצע הערכה קרדיאלית לפני פרוצדורה כירורגית מג'ורית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫העליה בתחלואה ובתמותה הקרדיווסקולרית קשורה ככה"נ לסינרגיזם בין ההיפרגליקמיה וגורמי סיכון נוספים‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫דיסליפידמיה‪ ,‬יל"ד‪ , obesity ,‬פעילות גופנית מופחתת ועישון‪ .‬גורמי סיכון נוספים השכיחים יותר בקרב חולי הסכרת הינם‪:‬‬
‫מיקרו‪/‬מאקרו‪-‬אלבומינוריה‪ ,‬עלייה ב‪ ,Cr -‬תפקוד אבנורמלי של הטסיות וחוסר תפקוד של האנדותל‪.‬‬
‫תנגודת לאינסולין‪ ,‬גם בהיעדר סכרת‪ ,‬קשורה בעליית סיכון לתחלואה ותמותה ‪ .CV‬אולם‪ ,‬טיפול באינסולין או ב‪ SU -‬לא‬ ‫‪‬‬
‫נמצא כמעלה את הסיכון ל‪ CVD -‬בחולי סכרת סוג ‪.2‬‬
‫טיפול‪ -‬כמו בכל מחלה קורונרית‬ ‫‪‬‬
‫שיעורי ההצלחה של ‪ PCI‬ו‪ CABG -‬בחולים סכרתיים פחות גבוהים עקב רה‪-‬סטנוזיס‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ CABG‬עדיף במחלות בהן יש מעורבות של יותר מכלי דם אחד או ‪ Q wave MI‬לאחרונה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ PCI‬עדיף במקרים של מחלות של כלי דם אחד או שניים ללא מעורבות ה‪.LAD -‬‬ ‫‪‬‬
‫בחולים עם ‪ CHD‬וסכרת סוג ‪ -2‬מומלץ שימוש ב‪( ACEI -‬או ‪ ,)ARB‬סטטינים ואספירין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ניתן לתת ‪ BB‬לאחר אירוע לבבי במידה והחולים ירוויחו מכך‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לא מומלץ לתת ‪ thiazolidinedions‬במקרה של ‪ ,CHF‬אך במידה וה‪ CHF -‬יציב ותפקוד הכליות תקין ניתן לתת‬ ‫‪o‬‬
‫מתפורמין‪.‬‬
‫טיפול ‪ -anti-platelet‬מפחית אירועי ‪ CV‬בחולי סכרת עם ‪ .CHD‬ההמלצה הנוכחית ע"י ה‪ ADA -‬כמניעה ראשונית‬ ‫‪o‬‬
‫הינה אספירין לחולי סכרת עם סיכון ‪ CV‬ב‪ 10 -‬השנים הקרובות מעל ‪( 10%‬גורם סיכון אחד לפחות‪ :‬יל"ד‪ ,‬עישון‪,‬‬
‫היסטוריה משפחתית‪ ,‬אלבומינוריה‪ ,‬דיסליפידמיה בגברים מעל גיל ‪ 50‬ובנשים מעל גיל ‪.)60‬‬
‫חולים עם כאב לא טיפוסי בחזה או שינוי ‪ ECG‬צריכים לעבור בירור‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫דיסליפידמיה‬
‫בשל הסיכון ה‪ CV -‬האדטיבי של היפרגליקמיה והיפרליפידמיה‪ ,‬יש להעריך ולטפל באבנורמליות בשומנים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בסכרת המצב הנפוץ הינו‪ -‬עליית ‪ TG‬וירידת ‪ .HDL‬הסכרת עצמה לא מביאה לעלייה ב‪ LDL -‬אך מולקולה זו יותר נוטה‬ ‫‪‬‬
‫להיות אטרוגנית (‪ )atherogenic‬היות והיא עוברת גליקציה בקלות וחשופה לחמצון‪.‬‬
‫המלצות ה‪ -ADA -‬הפחתת רמות ה‪ LDL -‬וה‪ ,TG -‬העלאת רמות ה‪.HDL -‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול‪ -‬צריך להיות מותאם לסוג האבנורמליות בשומנים‪ ,‬אך בכלל הסוגים יש לבצע שינוי אורח חיים (הפסקת עישון‪ ,‬שליטה‬ ‫‪‬‬
‫ביל"ד‪ ,‬ירידה במשקל והגברת הפעילות הגופנית) ושינוי בתזונה (הפחתה בשומן רווי וכולסטרול)‪.‬‬
‫ערכי מטרה בחולי סכרת מעל גיל ‪ 40‬ללא ‪ CVD- LDL<100, HDL‬מעל ‪ 40‬בגברים ו‪ 50 -‬בנשים ו‪.TG<150 -‬‬ ‫‪‬‬
‫ערכי מטרה בחולי סכרת עם ‪ CHD- LDL<70‬ושאר הערכים אותו דבר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לפי ה‪ -ADA -‬לחולים מעל גיל ‪ 40‬עם ‪/CHD‬גורמי סיכון ל‪ CHD -‬ישנה המלצה על הוספת סטטינים‪ ,‬ללא תלות ברמת ה‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .LDL‬לפי ה‪ -AHA -‬לחולים בין הגילאים ‪ 40-75‬ללא ‪ CHD‬ורמות ‪ LDL‬בין ‪ 70-189‬יש לתת טיפול מתון בסטטינים‪.‬‬

‫‪27‬‬
‫ניתן לתת טיפול משולב עם ‪ fibrate‬או תרופות אחרות (‪ ,)ezetimibe/niacin‬אך לזכור כי עולה הסבירות לת"ל (מיוזיטיס) ולא‬ ‫‪‬‬
‫הוכחה כיעילה‪ .‬חומצה ניקוטינית מעלה את ה‪ HDL -‬אך מקשה על השליטה הגליקמית ומעלה את התנגודת לאינסולין‪.‬‬
‫יש מחקרים שהראו כי שימוש בסטטין מעלה את הסיכון לפתח סכרת סוג ‪ ,2‬אולם הרווח ה‪ CV -‬עולה על הסיכון‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫יל"ד‬
‫יל"ד מאיץ סיבוכי סכרת כמו נפרופתיה‪ ,CVD ,‬רטינופתיה ועוד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ערך מטרה < ‪ , 140/80‬אך הוא צריך להיות מותאם באופן אינדיבידואלי (בחולי סכרת צעירים או עם מיקרואלבומינוריה ערך‬ ‫‪‬‬
‫המטרה הינו ‪.)130/80‬‬
‫תחילה‪ -‬דגש על שינוי אורחות חיים‪ -‬ירידה במשקל‪ ,‬פעילות גופנית‪ ,‬הפחתת סטרס‪ ,‬הגבלת מלחים (נתרן)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול תרופתי‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - ACE/ARBs‬מהווים טיפול ראשוני לכלל חולי הסכרת עם יל"ד (שווים מבחינת תפקודם)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫תרופות המפחיתות סיכון ‪ CV‬כמו‪ ,BB :‬תיאזידים‪ -CCB ,‬יש לשלבן עם הטיפול ומאפייני המטופל‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫היות ושכיחות אתרוסקלרוזיס בחולי סכרת סוג ‪ 2‬גבוהה‪ ,‬יש לשקול מצב של ‪ renovascular hypertension‬במידה‬ ‫‪o‬‬
‫והיל"ד אינו נשלט היטב‪.‬‬

‫סיבוכי גפיים תחתונות‬

‫סכרת הינה הגורם המוביל לאמפוטציות לא טראומתיות של גפה תחתונה בארה"ב‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כיבים בכף הרגל וזיהומים הינם מקור משמעותי למורבידיות של סכרת‪ ,‬ומקורם במספר תהליכים‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫נוירופתיה ‪ -‬מפריעה למכאניזם ההגנה של הגפה‪ ,‬לתחושת הכאב‪ ,‬אוטונומית‪ -‬מביאה לייבוש העור והיווצרות‬ ‫‪o‬‬
‫פיסורות‪.‬‬
‫ביומכניקה אבנורמלית של כף הרגל ‪ -‬פרופריוצפיה לקויה‪ ,‬נוירופתיה מוטורית וסנסורית המביאה לשינויים מבניים‬ ‫‪o‬‬
‫‪. hammer toe, claw toe deformity, prominent metatarsal heads, Charcot joint‬‬
‫‪ PAD‬וריפוי פצע לקוי‪ -‬פצעים מינוריים אינם מחלימים היטב‪ ,‬גדלים ומזדהמים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫רבים מחולי הסכרת יפתחו כיבים בכף הרגל (הכי שכיח בבוהן וב‪ ,)MTP -‬וכ‪ 14-24% -‬מהם יעברו אמפוטציה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גורמי סיכון ‪ -‬זכר‪ ,‬סכרת ממושכת מעל עשור‪ ,‬נוירופתיה פריפרית‪ ,‬אבנורמליות מבנית בכף הרגל (גרמית‪ ,‬קאלוס=יבלת‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫בעיקר גדולה‪ ,‬צפורניים מעובות)‪ ,PAD ,‬עישון‪ ,‬הסטוריית כיב‪/‬אמפוטציה‪ ,‬איזון סוכר לקוי‪.‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫מניעה ‪ -‬זיהוי מטופלים בסיכון גבוה לפיתוח כיב‪ ,‬חינוך לבדיקה עצמית של הרגליים ובדיקה שנתית של הרגליים ע"י‬ ‫‪.1‬‬
‫רופא‪ .‬בדיקת ‪ monofilament‬לאיתור אובדן תחושה בכף הרגל‪ .‬סקירה ל‪ PAD -‬של מטופלים אסימפטומטים מעל‬
‫גיל ‪ 50‬עם סכרת וגורמי סיכון וסקולריים (עישון‪ ,‬דיסליפידמיה‪ ,‬יל"ד)‪.‬‬
‫חינוך המטופל ‪ -‬לבישת גרביים ונעליים מתאימות‪ ,‬בדיקה יומית של הרגליים לאיתור טראומה מינורית‪ ,‬היגיינה‬ ‫‪.2‬‬
‫וטיפול בעור הרגליים‪ ,‬להימנע מטיפול עצמי בפצעים בכף הרגל ומהתנהגות שעלולה לגרום לפציעה (לא ללכת יחפים)‪,‬‬
‫פנייה לרופא במידה ומתעוררת בעיה ושיפור המאזן הגליקמי‪.‬‬
‫כיב מזוהם‬ ‫‪.3‬‬
‫אבחנה‪ -‬קלינית (תהיה צמיחה גם אם הכיב לא מזוהם‪ ,‬לקיחת דגימה מהכיב לאחר הטריה או מהפרשה‬ ‫‪‬‬
‫מוגלתית ממנו יותר אמינה מאשר לקיחת משטח מפני שטח הכיב)‪.‬‬
‫יש לעשות צילום עצם לשלילת ‪ OM‬בעיקר בכיבים כרוניים‪ MRI ,‬הינו אמצעי ההדמיה המדוייק ביותר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫באבחנה של ‪ OM‬יש לתת א"ב ‪ IV‬ואז ‪ ,PO‬לעיתים יהיה צורך בהטריה ניתוחית של הכיב‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש לחשוב על האפשרות כי הכיב קשור ב‪ PAD -‬מעקף עורקי פריפרי יכול לסייע בריפוי ואפילו למנוע‬ ‫‪‬‬
‫אמפוטציה‪.‬‬
‫טיפול בפצע‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Off loading‬הימנעות מהפעלת משקל על הכיב‪ ,‬תפחית טראומה מכאנית המפריעה לריפוי‪ .‬כולל שכיבה במיטה‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫מכשור אורתופדי וגיבוס‪ .‬כיבים קשים לעיתים מצריכים מנוחה מוחלטת במיטה‪.‬‬
‫הטרייה ניתוחית ‪ -‬חשובה ויעילה‪ ,‬אולם אין מידע לגבי שיטות נוספות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫חבישה‪ -‬באמצעות תחבושת ‪ hydrocolloid‬יוצרת סביבה לחה ומגנה על הפצע‪ ,‬יש להימנע מתרופות אנטי ספטיות‬ ‫‪o‬‬
‫בחבישה‪.‬‬
‫‪ - ABX‬אנטיביוטיקה טופיקלית מוגבלת ביעילותה‪ ,‬כיבים קלים או שאינם מסכנים את הגפה יטופלו באנטיביוטיקה‬ ‫‪o‬‬
‫‪( PO‬צפלוספורין‪ ,‬אוגמנטין)‪ ,‬כיבים קשים מצריכים אנטיביוטיקה ‪ ,IV‬הטיפול מכוון נגד אראוס‪ ,‬סטרפ'‪ ,‬אנאירובים‬
‫וגראם נגטיב‪ .‬אם אין שיפור אחרי ‪ 48‬שעות יש להרחיב כיסוי גם ל‪( MRSA-‬קלינדמיצין‪ ,‬דוקסיצילין‪ ,‬רספרים‪ -‬עלול‬
‫לגרום ‪ AKI‬והיפרקלמיה בחולי סכרת)‪ .‬בהעדר שיפור לשקול הטריה חוזרת או רה וסקולריזציה‪ .‬משטרי‬
‫אנטיביוטיקה אפשריים‪ :‬ונקומיצין ‪ +‬אוגמנטין ‪ /‬קרבפנם ‪ /‬ונקומיצין ‪ +‬קווינלון ‪ +‬מטרונידזול‪.‬‬
‫רה‪-‬וסקולריזציה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אמפוטציה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אם הפצע משתפר ניתן לעבור לטיפול ‪ PO‬ולהמשיך טיפול בקהילה‪ ,‬להפנות לפיזיותרפיה‪ ,‬אורתופד ושיקום‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫זיהומים‬
‫עלייה בשכיחות ובחומרה של זיהומים עקב אבנורמיליות חיסונית ופגיעה בוסקולריזציה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפרגליקמיה תורמת לצמיחה של הפתוגנים (כמו קנדידה ופטריות אחרות)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫זיהומים נפוצים יתייצגו בתדירות גבוהה יותר ובחומרה רבה יותר בסכרתיים‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪28‬‬
 ‫דלקת ריאות ‪ -‬פתוגנים שכיחים גם באוכלוסייה הכללית (כמו פנאומוקוק) אך גם ס‪ .‬אאורוס‪ ,‬גראם שליליים ו‪.TB-‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪( - UTI‬ציסטיטיס ופיאלונפריטיס) נגרמים מפתוגנים שכיחים (אי קולי) אך ייתכנו גם פטריות (כמו קנדידה‬ ‫‪o‬‬
‫וגלאבראטה)‪ .‬ייתכנו סיבוכים כמו ‪.emphysematous cystitis/ pyelonephritis‬‬
‫זיהומים עוריים ‪ -‬רגישות מוגברת לפרונקולוזיס‪ ,‬זיהום שטחי עם קנדידה או וולווגיניטיס עולות גם כן‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לרוב זיהומים אלו מתרחשים כאשר יש חוסר איזון של הסוכר‪ ,‬לחולי סכרת קולוניזציה מוגברת של ס‪.‬אאורוס‬ ‫‪o‬‬
‫בקפלי עור ובנחיריים והם בסיכון מוגבר לפתח זיהום פוסטאופרטיבי‪.‬‬
‫זיהומים אחרים נמצאים רק בסכרתיים‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Rhinocerebral mucormycosis‬זיהום של הסינוס‪ ,‬החלל הנזאלי‪ ,‬חלל הפה ויכול להגיע למוח ולהסתיים במוות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ - Emphysematous Cholecystitis‬זיהום של דופן כיס המרה ע"י אורגניזם מייצר גז (קלוסטרידיום‪/‬אי‪-‬קולי)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ -Invasive otitis externa‬זיהום ע"י ‪ P. aeruginosa‬שיכול להחמיר עד ‪ OM‬ומנינגיטיס‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫עור‬
‫ההפרעה העורית השכיחה ביותר הינה יובש בעור וגרד (‪ -xerosis‬מוקל באמצעות קרם לחות)‪ ,‬כיבים ועיכוב בריפוי פצעים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -Diabetic dermopathy = pigmented pretibial papules = diabetic skin spots‬אלו נגעים עוריים באזור טיביאלי‬ ‫‪‬‬
‫שמתפתחים מטראומות מכאניות קטנות‪ ,‬תחילה כאזור אריתמטוטי מאקולרי‪/‬פפולרי ובהמשך אזור מעגלי עם‬
‫היפרפיגמנטציה‪ ,‬בעיקר בגברים סכרתיים‪.‬‬

‫‪ -Bullosa diabeticulum‬כיבים או ארוזיות פרה טיביאליות בצורת בולות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ - Necrobiosis lipoidica diabeticulum‬נדיר‪ ,‬יותר נפוץ בנשים צעירות‪ .‬מתחיל כפלאק או פפולה באזור פרה‪-‬טיביאלי‬ ‫‪‬‬
‫שגדלה‪ ,‬משחירה והופכת לכיב עם גבולות לא סדירים שעלול לכאוב (תמונה)‪.‬‬
‫ויטיליגו‪ -‬יותר שכיח בסכרת סוג ‪.1‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -Granuloma annulare‬פלאקים אריתמטוטים בגפיים וגו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סלקרה‪-‬דרמה ‪ -‬אזורי עור מעובה בצוואר וגב‪ ,‬לרוב קדם לכך פצע‪/‬זיהום שטחי‪ ,‬נפוצים יותר בסכרת‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Acanthosis nigricans‬פלאקים היפרפיגמנטרים בצוואר‪ ,‬אקסילה‪ ,‬משטחים אקסטנסורים של מפרקים‪ ,‬מופיעים על רקע‬ ‫‪‬‬
‫תנגודת קשה לאינסולין‪.‬‬
‫‪ -Lipoatrophy and lipohypertrophy‬ייתכנו באזורי הזרקת אינסולין (קורה פחות עם האינסולין ההומאני)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪29‬‬
 ‫‪Hypoglycemia -#420‬‬
‫כללי‬
‫מתאפיינת ע"י ‪Whipple's triad‬‬ ‫‪‬‬
‫סימפטומים של היפוגליקמיה‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫היפוגליקמיה מעבדתית‪ -‬בכימיה מתחת ל‪ 70 -‬מ"ג ‪ /‬ד"ל (לאחר ארוחות אפשר למצוא רמות מתחת ל‪.)70 -‬‬ ‫‪.2‬‬
‫שיפור קליני לאחר תיקון‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫‪ -Documented hypoglycemia‬רמות גלוקוז מתחת ל‪ 55 -‬עם סימפטומים שחלפו מיד לאחר העלאת הסוכר בדם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפוגליקמיה יכולה לגרום לתחלואה קשה ולמוות ויש לשלול אותה בכל חולה עם בלבול ‪ /‬שינוי בהכרה או פרכוסים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫איזון ובקרה על רמות הסוכר‬

‫גלוקוז הוא הדלק הפיזיולוגי של המוח‪ -‬המוח דורש אספקה רציפה של גלוקוז ועל כן יש לשמור על ריכוזים נורמאלים של‬ ‫‪‬‬
‫גלוקוז בפלזמה (‪.)70-110‬‬
‫על מנת למנוע פגיעה בתפקוד המטבולי של המוח ישנם מספר מנגנוני הגנה המונעים היפוגליקמיה‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫גליקוגנוליזה בכבד ‪ -‬פירוק גליקוגן לגלוקוז‪ ,‬מחסני הגליקוגן בכבד לרוב מספיקים לכ‪ 8 -‬שעות (הזמן יתקצר אם‬ ‫‪.1‬‬
‫הדרישה תעלה‪ -‬עקב פעילות גופנית למשל)‪.‬‬
‫גלוקונאוגנזה בכבד ובכליה ‪ -‬דורש אספקה של חומצות שומן וגליצרול מהשרירים ומתאי השומן‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫הורמונים מעורבים‬ ‫‪‬‬
‫אינסולין‪ -‬ירידה בגלוקוז ‪ ‬הפרשה מועטה יותר של אינסולין וכתוצאה מכך יש‪:‬‬ ‫א‪.‬‬
‫הגברה של גילקוגנוליזה בכבד וגלוקונאוגנזה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הפחתת ניצול גלוקוז ברקמות פריפריות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫עידוד פירוק שריר ושומן‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫גלוקגון ‪ -‬מופרש מתאי אלפא בלבלב ומעודד פירוק גליקוגן בכבד‪.‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫אפינפרין ‪ -‬מופרש ממדולת האדרנל‪ -‬מעודד ייצור אנדוגני (לרוב לא קריטי אבל הופך לקריטי בחסר בגלוקגון)‪.‬‬ ‫ג‪.‬‬
‫קורטיזול ו‪ - GH-‬כאשר יש היפוגליקמיה ממושכת‪ ,‬תומכים ביצירת גלוקוז ומגבילים ניצול‪.‬‬ ‫ד‪.‬‬
‫בשלב האחרון מופיעים סימפטומים (גלוקוז < ‪ 50‬מ"ג לד"ל) שמשקפים הגנה התנהגותית כנגד היפוגליקמיה ע"י התנהגות‬ ‫ה‪.‬‬
‫של חיפוש מזון‪.‬‬

‫הסף להפרשת מנגנוני ההגנה הוא דינאמי (למשל בסוכרת לא מאוזנת ייתכנו סימפטומים כשגלוקוז יורד לטווח הנורמה‬ ‫‪‬‬
‫ומאידך בנוכחות היפוגליקמיות חוזרות ייתכנו סימפטומים ברמות מאוד נמוכות של גלוקוז)‪.‬‬

‫‪30‬‬
 ‫קליניקה‪ -‬סימפטומים לא ספציפיים‬
‫‪ - CNS‬שינוי התנהגות‪ ,‬בלבול‪ ,‬עייפות‪ ,‬פרכוסים‪ ,‬איבוד הכרה ובמצבים חמורים מוות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Autonomic‬סימפטומים אדרנרגיים (פלפיטציות‪ ,‬רעד‪ ,‬חרדה) וכולינרגיים (הזעה‪ ,‬רעב‪ ,‬פרסטזיות)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בבדיקה‪ -‬חיוורן‪ ,‬טאכיקרדיה‪ ,‬ל"ד גבוה‪ ,‬ייתכנו חסרים פוקאליים זמניים (נדיר)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫היפוגליקמיה בחולי סוכרת‬

‫השפעה ותדירות‬ ‫‪‬‬
‫גורם תחלואה חשוב בסוכרת המקשה את השגת מלוא הפוטנציאל של איזון סוכר‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בעיקר בסוכרת סוג ‪ 2( 1‬אפיזודות בשבוע ואחת קשה בשנה)‪ .‬כאשר חולי סוכרת סוג ‪ 2‬עוברים לטיפול באינסולין‬ ‫‪o‬‬
‫הסיכון משתווה‪ 2-4% .‬תמותה‪.‬‬
‫התרופות הן בעיקר אינסולין‪ glinide ,‬ו‪.SU -‬‬ ‫‪o‬‬
‫מתפורמין‪ thiazolidinedione, alpha-glucosidase inhibitors, GLP-1 ,‬ו‪ DPP-IV -‬לא גורמות להיפוגליקמיה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫גורמי סיכון‬ ‫‪o‬‬
‫אינסולין ‪ /‬תרופות ‪ SU‬בעודף ‪ /‬לא בזמן ‪ /‬לא סוג נכון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כשצריכת גלוקוז יורדת (צום‪ ,‬לילה‪ ,‬דילוג על ארוחה)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כשניצול עולה (סטרס‪ ,‬פעילות גופנית)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כשרגישות אינסולין עולה‪ -‬פעילות גופנית‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬שיפור איזון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ירידה ביצירה האנדוגנית של גלוקוז‪ -‬לאחר צריכת אלכוהול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פינוי אינסולין ירוד‪ -‬איס"כ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הגורמי סיכון הללו מסבירים רק חלק קטן מהמקרים ויש מעורבות של גורמי סיכון אחרים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫היפוגליקמיות חוזרות מובילות לסינדרום של חוסר תפקוד אוטונומי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫)‪Hypoglycemia associated autonomic failure (HAAF‬‬ ‫‪‬‬
‫היפוגליקמיות חוזרות מובילות לסינדרום של חוסר תפקוד אוטונומי שגורם למעגל מרושע של היפוגליקמיות נוספות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ההיפוגליקמיה היאטרוגנית היא לרוב תוצאה של עודף אינסולין יחד עם מצב מקדים שגרם למנגנוני הגנה‬ ‫‪o‬‬
‫פיזיולוגיים והתנהגותיים לקויים‪.‬‬
‫‪ 2-3‬שבועות ללא אירועים של היפוגליקמיה מחזירים את המצב לקדמותו‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הפחתה במצבי ההיפוגליקמיה תיתכן ע"י איזון סוכר תוך הדרכת החולה‪ ,‬ניטור תכוף של גלוקוז בדם‪ ,‬שימוש‬ ‫‪o‬‬
‫בפרוטוקולי טיפול גמישים תוך קביעת מטרות אינדיבידואליות‪ ,‬תמיכה רציפה בחולה ומחשבה על פקטורי הסיכון‪.‬‬
‫‪Defective Glucose counterregulation‬‬ ‫‪o‬‬
‫כאשר יש תלות באינסולין חיצוני‪ -‬אין ירידה של אינסולין כתוצאה מירידה ברמות הסוכר וגם אין עלייה של‬ ‫‪‬‬
‫גלוקגון (הסיגנל להפרשתו הוא ירידה ברמות האינסולין)‪.‬‬
‫בנוסף שחרור אפינפרין בתגובה לרמות נמוכות של סוכר הוא ירוד‪ ,‬הפרשתו תופיע ברמות נמוכות יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫השינוי בסף ההפרשה נגרם כתוצאה מאירועים קודמים של היפוגליקמיה‪.‬‬
‫כתוצאה מפגיעה זו במנגנוני ההגנה יש סיכון של פי ‪ 25‬להיפוגליקמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Hypoglycemia Unawareness‬‬ ‫‪o‬‬
‫ישנה תגובה סימפטטית מוחלשת ‪ ‬היעלמות הסימפטומים האדרנרגיים והכולינרגיים שעזרו בעבר לחולה‬ ‫‪‬‬
‫לזהות מצב של היפוגליקמיה‪.‬‬
‫מעלה סיכון של עד פי ‪ 6‬לאירועים קשים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ HAAF‬בסוכרת‬ ‫‪o‬‬
‫‪31‬‬
 ‫בסוכרת יש שילוב של שני המנגנונים‪ ,‬יש גם ‪ defective glucose counteregulation‬ו‪Hypoglycemic-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.unwareness‬‬
‫יש גורמי סיכון נוספים בסוכרת‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫מחסור מוחלט באינסולין‪ ,‬ולכן לא תהיה ירידה של אינסולין בתגובה להיפוגליקמיה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫אירועים קודמים של היפוגליקמיה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫חולי סוכרת רוצים להגיע ל‪ HGA1C -‬נמוך‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫היפוגליקמיה ללא סוכרת‬

‫רוב המקרים הם אכן של חולי סוכרת וקשורים לתרופותיהם‪ ,‬אך יש מספר מצבים שקשורים לתרופות‪ ,‬למחלות קשות‪ ,‬חסר‬ ‫‪‬‬
‫הורמונלי‪ ,‬גידולים מייצרי אינסולין וכו'‪.‬‬
‫תרופות‬ ‫‪‬‬
‫הגורם השכיח ביותר‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫תרופות לסוכרת‪ -‬אינסולין ו‪ -SU -‬מעודדות שימוש בגלוקוז ומעכבים יצירה שלו‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אלכוהול ‪ -‬חוסם גלוקוניאוגנזה אבל ללא השפעה על פירוק גליקוגן‪ -‬ההיפוגליקמיה תתחיל מספר ימים לאחר צריכת‬ ‫‪o‬‬
‫אלכוהול בייחוד במצבי רעב (ריקון מאגרי גליקוגן)‪.‬‬
‫תרופות נוספות‪ ,ACE-I, ARBS, beta- adrenergic receptor antagonist -‬קווינלונים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪Critical illness‬‬ ‫‪‬‬
‫הגורם השני בשכיחותו‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫כמעט כל מצב חולי‪ -‬הכי שכיח‪ -‬ספסיס ‪ ‬צריכה עולה על יכולת הייצור‪ .‬כמו כן‪ ,‬הציטוקינים שמשתחררים מונעים‬ ‫‪o‬‬
‫גלוקונאוגזנה‪.‬‬
‫מצבים של הרס כבדי מהיר (האיבר העיקרי שמייצר גלוקוז)‪ -‬הפטיטיס טוקסית‪ ,‬גודש‪ ,‬היפוקסיה‪ -‬יגרמו‬ ‫‪o‬‬
‫להיפוגליקמיה ברעב‪.‬‬
‫המנגנון של היפוגליקמיה באס"ל לא ידוע‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫איס"כ‪ -‬היפוגליקמיה כתוצאה מחוסר פינוי של אינסולין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫חסר הורמונאלי‬ ‫‪‬‬
‫חסר קורטיזול כרוני (אדיסון ‪ /‬היפופיטואיטריזם) במצב צום יגרום להיפוגליקמיה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אנורקסיה‪ /‬איבוד משקל גורמים למחסור בקורטיזול ולכן להיפוגליקמיה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫חסר ‪ GH‬בילדים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אדרנל קטומי בילטרלי‪ -‬נדיר שתיגרם היפוגליקמיה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪Non-beta cell tumors‬‬ ‫‪‬‬
‫גידולים מזנכימאלים ‪ /‬אפיתליאלים גדולים‪ -‬למשל הפטומה‪ CA ,‬של האדרנל‪ ,‬קרצינואיד‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ברוב המקרים ההיפוגליקמיה היא תוצאה של יצירת ‪ IGF2‬בעודף‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול‪ -‬הקטנת הגידול עם שילוב של ‪ / GH‬סטרואידים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫היפראינסוליניזם אנדוגני‪ -‬לא נפוץ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המצבים‬ ‫‪o‬‬
‫אינסולינומה‪ -‬גידול ראשוני של תאי ביתא‪ ,‬יכול להיות גם היפרטרופיה ‪ /‬היפרפלזיה בייחוד בילדים‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫שכיחות ‪ 90% ,1:250000‬שפירות‪ ,‬עשור שלישי לחיים‪ -‬יכולות להיות חלק מ‪.MEN1 -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 99%‬בתוך הלבלב‪ 90% ,‬קטנות מ‪ 2 -‬ס"מ‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪32‬‬
 ‫ניתן לאתר בהדמייה‪ -‬הכי יעיל ‪( EUS‬אפשר גם ב‪.)MRI, CT, US -‬‬ ‫‪‬‬
‫שיטות אחרות‪ -‬מיפוי סומטוסטטין (מאתר ‪ ,)50%‬הכי טוב‪ -‬הזרקת סידן לעורק הלבלב ומדידת‬ ‫‪‬‬
‫רמות אינסולין בווריד ההפטי או הפורטלי‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬כריתה ואם אי אפשר לכרות תרופתי ע"י דיאזוקסיד או אוקטראוטייד שמדכאים הפרשת‬ ‫‪‬‬
‫אינסולין‪.‬‬
‫תחת תרופות כמו ‪ SU‬המעודדות תאי ביתא להפריש אינסולין‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫נוגדן אוטואימוני לאינסולין שהוא בעל פעילות אגוניסטית‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫הפרשה אקטופית של אינסולין (נדיר)‪.‬‬ ‫‪.4‬‬
‫בכל המצבים רמות האינסולין וה‪ C peptid -‬יהיו גבוהות ביחס לרמות הגלוקוז הנמוכות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫רמות אינסולין גבוהות עם רמות ‪ C peptid‬נמוכות מעידות על אינסולין אקסוגני ולא אחת האבחנות הנ"ל‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪Fasting hypoglycemia‬‬ ‫‪‬‬
‫נדיר‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הפרעות ב‪ glycogenolysis -‬יכולים לגרום להיפוגליקמיה בצום‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אלה מחלות )‪ glycogen storage disease (GSD‬ו‪.fanconi syndrome -‬‬ ‫‪o‬‬
‫גם מחלות שקשורות לבעיה בחמצון של חומצות שומן יגרמו להיפוגלקמיה בצום‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪Reactive hypoglycemia‬‬ ‫‪‬‬
‫היפוגליקמיה פוסט‪-‬פרנדיאלית‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול ע"י ארוחות תכופות וקטנות והימנעות מסוכרים פשוטים עם דיאטה עשירת חלבון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אבחנה‪ -‬תיעוד ‪ Whipple‬לאחר ארוחה (רמות סוכר נמוכות)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מופיע לאחר גסטרקטומי (‪ -)alimentary hypoglycemia‬עקב עלייה חדה ברמות הסוכר בדם בחולים והפרשה‬ ‫‪o‬‬
‫מוגברת של ‪ GLP1‬שמדכא גלוקגון‪ .‬טיפול‪.Acrabose -‬‬
‫מופיע עם הופעת נוגדנים עצמיים לאינסולין‪ -‬טיפול ע"י כריתת לבלב חלקית (סינדרום דומה קיים לאחר מעקף‬ ‫‪o‬‬
‫קיבה)‪.‬‬
‫‪ -Factitious‬שימוש בחשאי באינסולין ‪ -SU /‬מחקה אינסולינומה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫גישה לחולה‪ -‬היפוגליקמיה‬

‫יש לחשוד במקרה של סימפטומים טיפוסיים‪ -‬בלבול‪ ,‬שינוי הכרה‪ ,‬פרכוסים‪ ,‬רקע קליני (חולה סוכרת למשל)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫על הטיפול להיות דחוף ואם יש חשד להינתן מיד לאחר לקיחת דם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תיעוד דורש מילוי של הטריאדה לכן יש לקחת גלוקוז בזמן סימפטומים (אם תקין‪ -‬שולל היפוגליקמיה כסיבה‪ ,‬רמה נמוכה עם‬ ‫‪‬‬
‫שיפור לאחר מתן גלוקוז מאששת)‪.‬‬
‫מדידות נוספות‪ -‬גלוקוז בפלזמה‪ ,‬אינסולין‪ ,C peptide ,‬רמות תרופות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אבחנת סיבה‬
‫לרוב המנגנון די ברור מהאנמנזה והבדיקה הפיזיקאלית‪ .‬חייבים לאתר את הסיבה‪ ,‬כי הטיפול יהיה שונה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אופצייה ראשונה לבדיקה‪ -‬תרופות ונטילת אלכוהול‪ ,‬לאחר מכן לשקול מחלה אקוטית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לאחר מכן נחשוב בגידולים ‪ non-beta cell‬וחסר הורמונלי ולבסוף אינסולין אנדוגני‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול‬
‫‪Urgent‬‬ ‫‪‬‬
‫אם החולה מסוגל נותנים נוזלים עם סוכר‪ ,‬ממתק או כל דבר מאכל שמכיל כ‪ gram 20 -‬סוכר‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אם אי אפשר (חסר הכרה) אז ‪ IV 25‬גר'‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אפשר לתת גלוקגון ‪( IM‬לא עוזר במצבים בהם יש ריקון מאגרי גליקוגן כמו שימוש באלכוהול)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ארוחה לאחר ייצוב‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מניעה‬ ‫‪‬‬
‫יש לטפל בגורם‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אם הסיבה היא תרופות‪ -‬יש לשקול מינון מחדש‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אם הסיבה קשורה למחסור ב‪ GH -‬או קורטיזול‪ -‬יש לתת‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יש לטפל במחלות ממאירות‪ ,‬גם אם זה לא ירפא אותן כי זה יוריד את רמות ההיפוגליקמיה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫במקרים רפרקטורים יש לתת עמילן לפני השינה‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪33‬‬
 ‫‪Hypopituitarism - #402‬‬
‫כללי‬
‫ההיפופיזה הקדמית מייצרת ‪ 6‬הורמונים עיקריים‪ :‬פרולקטין‪ GH, ACTH, LH, FSH ,‬ו‪.TSH -‬‬ ‫‪‬‬
‫ההפרשה היא פולסטילית בהתאם לשחרור מההיפותלמוס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האתיולוגיה המרכזית לאי ספיקה של ההיפותלמוס וההיפופיזה היא בעיקר מצבים נרכשים שמשקפים אפקט מסה של‬ ‫‪‬‬
‫גידולים ‪ /‬נזק דלקתי ‪ /‬וסוקלי‪ .‬אותם מצבים יכולים לפגום בייצור ‪ /‬הפרשה של הורמונים וכך לגרום לכשל היפופיזרי‪.‬‬

‫‪34‬‬
 ‫אתיולוגיה‬

‫הפרעות מבניות וגנטיות‬

‫עקב העובדה שהתפתחות ההיפופיזה תלויה בנדידה של תאים בקו האמצע מה ‪nasopharyngeal -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,Rathke’s pouch‬מומים של קו האמצע מלווים בדיספלזיה של ההיפופיזה‪.‬‬
‫סיבות נוספות לכשל היפופיזרי של היילוד ‪ -‬טראומה בילדה (דימום מוחי‪ ,asphyxia ,‬לידת עכוז)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪- Septo optic dysplasia‬‬ ‫‪‬‬
‫גורם לפגיעה בתפקוד ההיפופיזה וההיפותלמוס ונובע מחוסר יצירה של ה‪septum-‬‬ ‫‪o‬‬ ‫‪Pituitary‬‬
‫‪ pellucidum‬או ה ‪( corpus callosum -‬מוטציה בגן ‪.)HESX1‬‬ ‫‪dysplasia‬‬
‫הילדים האלו סובלים מחיך שסוע‪ ,syndactyly ,‬דפורמציות של האוזניים‪hypertelorism, ,‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ optic atrophy, micropenis‬ו ‪.anosmia -‬‬
‫הפגיעה בתפקוד ההיפופיזה מתבטא ב ‪ ,diabetes insipidus -‬חסר ‪ GH‬ולעיתים גם חסר‬ ‫‪o‬‬
‫‪.TSH‬‬
‫מוטציה ב‪ Pit-1 -‬תוביל לחסר ב‪ ,GH -‬פרולקטין ו‪ TSH  -‬קלינית נראה כשל בגדילת הילד עם‬ ‫‪‬‬
‫היפותירואידיזם‪.‬‬
‫מוטציות‬
‫מוטציה ב‪ PROP-1 -‬יגרמו לאותם חסרים אבל גם לחסר בגונדוטרופינים‪ ,‬לכן נראה עיכוב בגדילה‬ ‫‪‬‬ ‫בפקטורים‬
‫עם התפתחות היפותירואידיזם והיפוגונדיזם בגיל ההתבגרות‪ .‬מיעוט מהם יסבלו בהמשך מחסר של‬ ‫ספציפיים‬
‫‪.ACTH‬‬
‫מוטציה ב‪ - TPIT -‬יגרמו לחסר ‪ ACTH‬ולהיפו‪-‬קורטיזול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פגם בסינטזת ‪ GnRH‬ומלווה בתתרנות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לעיתים מלווה גם בעיוורון צבעים‪ ,optic atrophy ,‬חרשות‪ ,‬חיך שסוע‪ ,‬מומים כלייתיים‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ cryptorchidism‬ומומים נוירולוגיים‪.‬‬
‫החסר ב ‪ GnRH -‬גורם להבשלה מינית מאוחרת בגברים ו ‪ .micropenis -‬נשים סובלות מ ‪primary -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ amenorrhea‬ופגיעה בהתפתחות המינית‪.‬‬ ‫‪Kallmann‬‬
‫גורם לרמות ‪ ↓GnRH‬גורמים לרמות ‪ ↓ LH, FSH‬ורמות נמוכות של הורמוני מין‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪syndrome‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫מתן ‪ GnRH‬בצורה פולסטילית ע"י משאבה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אפשר לטפל בגברים עם ‪ hCG‬או טסטוסטרון לבעיית ההתבגרות ובנשים באסטרוגן‬ ‫‪o‬‬
‫ופרוגסטרון (מחזיר התפתחות מינית וסימני מין משניים)‪.‬‬
‫מחלה גנטית נדירה ‪ -‬פיגור שכלי‪ ,‬בעיות כליה‪ ,‬השמנה‪ ,‬סינדקטילי ‪/‬ברכידקטילי ‪ /‬הקסדקטילי‪.DI ,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Bardet-‬‬
‫‪ 75%‬מהגברים ו‪ 50%-‬מהנשים עם חסר ‪GnRH‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Biedle‬‬
‫עיוורון עד גיל ‪ 30‬עקב ניוון רשתית‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪syndrome‬‬
‫קשר לגנים הקשורים לתפקוד הציליה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חוסר העתק אבהי לגנים ‪ SNRPN‬ו‪ NECDIN -‬בכרומוזום ‪.15‬‬ ‫‪ Prader-Willi‬‬
‫קלינית נראה ‪ Hypogonadotropic hypogonadism -‬עם היפרפאגיה והשמנה‪ ,‬היפוטוניה‪ ,‬פיגור‬ ‫‪ syndrome‬‬
‫שכלי‪ ,‬סוכרת ופגמים סומטיים בגולגולת ‪ /‬עיניים ‪ /‬אוזניים ‪ /‬ידיים ורגליים‪.‬‬

‫‪35‬‬
 ‫ע"י טיפול ב‪ GnRH -‬אפשר להחזיר שחרור של ‪.LH/ FSH‬‬ ‫‪‬‬
‫הפרעות נרכשות‬
‫יכול להיות כתוצאה מטראומה‪ ,‬הקרנות‪ ,‬מחלות הסננה ‪ /‬דלקתיות‪ .‬הנזק יכול להיות זמני בייחוד במקרי טראומה ‪ SAH /‬והקרנה‬
‫(יש צורך במעקב)‪.‬‬
‫כולל ‪ sarcoidosis, amyloidosis‬ו ‪hemochromatosis -‬‬ ‫‪‬‬
‫קליניקה‪ ,Diabetes insipidus -‬פיגור בגדילה (במידה והפגיעה היא לפני גיל ההתבגרות)‪,‬‬ ‫מחלות הסננה ‪‬‬
‫‪ hypogonadotropic hypogonadism‬ו ‪.hyperprolactinemia -‬‬
‫זיהומים כרוניים כמו ‪ ,TB‬פטריות (אם יש ‪ HIV‬ברקע)‪ ,‬סיפיליס שלישוני‪ ,‬גרנולומות וכו'‪...‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלות‬
‫הנזק יכול להיות להיפותלמוס ולהיפופיזה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫דלקתיות‬

‫יכול לגרום לפגיעה בתפקוד ההיפותלמוס וההיפופיזה במיוחד בילדים ומתבגרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Hypopituitarism‬מתפתח תוך ‪ 5-15‬שנה ולרוב משקף נזק היפותלמי‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫הקרנות‬
‫חסר ‪ GH‬הכי שכיח‪ ,‬אחריו ‪ gonadotropin‬ו‪.ACTH -‬‬ ‫‪‬‬
‫נשים בהיריון או לאחר ההיריון‪ ,‬מלווה ב‪ hyperprolactinemia -‬ועדות ב‪ MRI -‬למסה‬ ‫‪‬‬
‫בהיפופיזה‪.‬‬
‫הסימפטומים העיקריים כוללים כאבי ראש פרוגרסיביים והפרעות בראיה‪.‬‬ ‫‪ Lymphocytic‬‬
‫‪hypophysitis‬‬
‫יכול להטעות עם אדנומה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התהליך הדלקתי לרוב חולף אחרי מספר חודשים של טיפול בסטרואידים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫דימום בתוך ההיפופיזה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יכול להתרחש באופן ספונטני באדנומה קיימת‪ postpartum (Sheehan’s syndrome) ,‬או‬ ‫‪‬‬
‫בעקבות סכרת‪ ,‬יל"ד‪ ,‬אנמיה חרמשית או שוק‪.‬‬
‫‪ Apoplexy‬הוא מצב חירום אנדוקריני שיכול לגרום להיפוגליקמיה קשה‪ ,‬תת ל‪.‬ד‪ ,.‬דימומים‬ ‫‪‬‬
‫מוחיים ומוות‪.‬‬ ‫‪Pituitary‬‬
‫‪apoplexy‬‬
‫הסימפטומים כוללים כאב ראש פתאומי‪ ,‬גירוי מנינגיאלי‪ ,‬שינויים בראיה‪ ophthalmoplegia ,‬ואף‬ ‫‪‬‬
‫קריסה של המערכת הקרדיווסקולרית ואובדן הכרה‪.‬‬
‫במידה ואין איבוד ראיה או שינויים בהכרה ניתן לטפל שמרנית ע"י סטירואידים במינון גבוה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במצבים הקשים יותר יש צורך בניתוח דחוף‪ Hypopituitarism .‬שכיח אחרי ‪.apoplexy‬‬
‫לעיתים יכול להיות ממצא אקראי ב‪ MRI -‬והתפקוד ההיפופיזרי תקין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Empty sella‬‬
‫גושים בהיפופיזה יכולים לעבור אוטמים שקטים ולגרום להתפתחות הדרגתית של ‪.empty sella‬‬ ‫‪‬‬

‫אבחנה‬
‫ההופעה הקלינית תלויה בהורמון החסר‪:‬‬
‫חסר ‪ - GH‬בעיות גדילה בילדים ובעיות בהרכב הגוף במבוגרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חסר גונדוטרופינים ‪ -‬בעיות מחזור ופוריות בנשים וירידה בפוריות ‪ /‬פעילות ‪ /‬סימני מין משניים בגברים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חסר ‪ TSH‬גורם לפיגור בגדילה בילדים ובתסמינים של היפותירואידיזם במבוגרים וילדים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חסר ‪ ACTH‬גורם ל ‪ hypocortisolism -‬עם ייצור תקין של ‪.mineralocorticoids‬‬ ‫‪‬‬
‫חסר פרולקטין גורם בעיקר לבעיות בהנקה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כאשר יש עירוב של ההיפופיזה האחורית גורמים ל‪ polyuria-‬ו‪ polydipsia-‬המשקפים היעדר הפרשה של ‪.vasopressin‬‬ ‫‪‬‬

‫מבחנים הורמונאליים‪ :‬באופן כללי רמה נמוכה של הורמון טרופי עם רמה נמוכה של הורמון המטרה‪.‬‬

‫‪36‬‬
 ‫טיפול‬
‫‪ HRT‬בפרוטוקולים המחקים כמה שאפשר את הפיזיולוגיה הנורמלית של ההורמון‪.‬‬
‫אם ניתן טיפול חלופי בגלוקו‪-‬קורטיקואידים יש להתאים מינון באירועי סטרס (מחלה‪ ,‬טיפול שיניים‪ ,‬טראומה‪ ,‬אשפוז)‪.‬‬

‫הפרעות בגדילה ובהתפתחות‬

‫‪Skeletal maturation and somatic growth‬‬
‫הגדילה תלויה במספר גירויים הורמונליים כולל ‪ ,GH, IGF-I‬הורמוני מין‪ ,‬תירואיד וכו'‬ ‫‪‬‬
‫גיל העצמות מעוכב בכל החולים עם חסר אמיתי ב‪ GH -‬או פגם ברצפטור ל‪.GH -‬‬ ‫‪‬‬
‫עליה ברמות הורמוני המין בגיל ההתבגרות גורמת להפעלה של הציר ‪ GHRH-GH-IGF-I‬וכן לגדילה של האפיפיזות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ישנם מספר מצבים פתולוגיים המלווים בעליה בהורמוני המין כולל התבגרות מוקדמת‪ ,‬חשיפה לאנדרוגנים‪congenital ,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ adrenal hyperplasia‬והשמנה‪ .‬ילדים אלו גדלים מוקדם‪ ,‬אבל בסופו של דבר נשארים נמוכים‪.‬‬

‫חסר ‪ GH‬בילדים‬
‫חסר ‪ GH‬בלבד מאופיין בקומה נמוכה‪ ,micropenis ,‬עליה בשומן‪ ,‬קול גבוה ונטיה להיפוגליקמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 1/3‬מהמקרים הם תורשתיים (בצורות שונות)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חסר תזונתי ‪ -‬חסר קלוריות ותת תזונה‪ ,‬סכרת לא מאוזנת ואי ספיקת כליות כרונית מהווים סיבה להפרעה בתפקוד ‪GH‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .receptor‬ילדים אלו לרוב בעלי קומה נמוכה‪ ,‬רמות ‪ GH‬גבוהות ו ‪ IGF-I -‬נמוך‪.‬‬
‫הטיפול הוא באופן עקרוני ע"י מתן ‪ GH‬רקומביננטית‪ ,‬אבל בחולים עם פגם ברצפטור (עקב חסר תזונתי)‪ ,‬הטיפול הוא ע"י‬ ‫‪‬‬
‫‪ IGF-I‬כדי לעקוף את הרצפטור‪.‬‬

‫חסר ‪ GH‬במבוגרים (‪)AGHD‬‬

‫המאפיינים‬ ‫‪‬‬
‫הפרעה באיכות החיים ‪ -‬אנרגיה נמוכה‪ ,‬פגיעה בריכוז‪ ,‬הערכה עצמית נמוכה‪...‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪37‬‬
 ‫שינויים במבנה הגוף ‪ -‬עליה באחוזי השומן (בעיקר השמנה מרכזית)‬ ‫‪o‬‬
‫ירידה ביכולת לבצע מאמצים ‪ -‬הפרעה בתפקוד הלבבי וירידה במסת השריר‬ ‫‪o‬‬
‫גורמי סיכון קרדיווסקולריים ‪ -‬הפרעה במבנה ותפקוד הלב‪ ,‬פרופיל שומנים פתולוגי‪...atherosclerosis ,‬‬ ‫‪o‬‬
‫ירידה בצפיפות העצם‬ ‫‪o‬‬
‫זהו מצב נדיר וצריך לחשוד בו רק במקרים מסוימים כמו אחרי ניתוח בהיפופיזה‪ ,‬גידול היפותלמי או היפופיזרי‪ ,‬הקרנות‬ ‫‪‬‬
‫למוח‪...‬‬
‫הבדיקה הטובה ביותר כדי להבחין בחולים עם ‪ AGHD‬היא ‪ .insulin induced hypoglycemia‬רמות ‪ GH‬אמורות לעלות‬ ‫‪‬‬
‫כאשר הגלוקוז מתחת ל ‪.40 -‬‬
‫טיפול‪ GH -‬רקומביננטי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קונטרא‪-‬אינדיקציות לטיפול‪:‬‬
‫גידול פעיל‬ ‫‪.1‬‬
‫יל"ד תוך מוחי‬ ‫‪.2‬‬
‫סכרת לא מאוזנת‬ ‫‪.3‬‬
‫‪.retinopathy‬‬ ‫‪.4‬‬
‫חולי סכרת ‪ type II‬סובלים בתחילה מעליה בתנגודת לאינסולין‪ ,‬אבל השליטה בגלוקוז משתפרת עם הירידה בשומן הבטני‬ ‫‪‬‬
‫הנובעת מהטיפול ב ‪.GH -‬‬

‫‪ACTH deficiency‬‬
‫המאפיינים העיקריים כוללים‪ :‬חולשה‪ ,‬עייפות‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬בחילות והקאות והיפוגליקמיה (לפעמים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בניגוד ל ‪ ,primary adrenal failure -‬כאשר מקור הפגיעה בהיפופיזה לא תמיד נראה פיגמנטציה או חסר ב‬ ‫‪‬‬
‫‪.mineralocorticoid‬‬
‫הסיבה השכיחה ביותר לחסר ‪ ACTH‬היא הפסקה פתאומית של טיפול בסטירואידים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חסר חלקי ב ‪ ACTH -‬יכול לבוא לידי ביטוי בזמן מחלה אקוטית או ניתוח‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אבחנה‪ -‬רמות נמוכות של ‪ ACTH‬יחד עם רמות נמוכות של קורטיזול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הטיפול‪ -‬סטרואידים ‪ -‬עדיפות לפרדניזון על פני הידרוקורטיזון ‪ .‬נגדיל את המינונים פי כמה וכמה בתקופות של מחלה אקוטית‬ ‫‪‬‬
‫או סטרס‪.‬‬

‫חסר ‪Gonadotropins‬‬
‫היפוגונדיזם הוא ביטוי נפוץ של מחלות ההיפופיזה‪ .‬יש מגון מחלות מולדות עם חסר הורמוני המין‪ ,‬באנורקסיה יש חסר‬ ‫‪‬‬
‫‪ GNRH‬משני‬
‫בנשים פוריות הביטוי הוא של אל‪-‬וסת מוקדמת ירידה בחשק מיני ואטרופיה של השדיים‪ ,‬בגברים ירידה בחשק המיני חולשת‬ ‫‪‬‬
‫שרירים וירידה בתשעורת‪ .‬בגיל המבוגר הביטוי העיקרי הוא אוסטאופורוזיס‬
‫האבחנה לפי רמות תקינות או נמוכות של ‪ LH‬ו ‪ FSH‬בעוד הורמוני המין נמוכים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול ‪ -‬מתן אסטרוגן פרוגסטרון וטסטוסטרון חילופיים‪ .‬לצורך טיפולי פוריות צריך להזריק את ה‪ LH-‬וה‪ FSH-‬עצמם‪ .‬אם‬ ‫‪‬‬
‫הגורם הוא היפותלמי מתן ‪ GNRH‬במשאבה תת‪-‬עורית יכול להביא לפוריות‪.‬‬

‫‪38‬‬
 ‫‪Anterior pituitary tumor syndromes - #403‬‬
‫מסות היפותלמיות והיפופיזריות‬
‫הערכה של גושים סלאריים (‪)Sellar Masses‬‬
‫אפקט המסה כולל‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫כאבי ראש (תופעת הלוואי הנפוצה)‬ ‫‪o‬‬
‫הפרעות ראיה‬ ‫‪o‬‬
‫עלייה בפרולקטין וירידה בשאר ההורמונים של ההיפופיזה‬ ‫‪o‬‬
‫שיתוק של עצבים שעוברים ב )‪ cavernous sinus (III, IV, VI‬עם הפרעות בתנועות העיניים וגם לחץ על עצבי‬ ‫‪o‬‬
‫תחושה של עצב ‪.V‬‬
‫גידולים אגרסיביים יכולים לחדור לסינוסים ולגרום לדלף ‪ .CSF‬ככל שהמסה גדולה יותר יופיעו יותר נזקים‬ ‫‪o‬‬
‫לאיברים הסמוכים‪.‬‬

‫‪ -MRI‬ההיפופיזה בערך בגודל ‪ 8‬מ"מ‪ .‬גדלה בהריון עד ‪ 12‬מ"מ‪ .‬מיקרואדנומות מקריות צריכות מעקב ‪ MRI‬פעם בשנה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מקרואדנומות שווה לכרות כי הן מתקדמות‪.‬‬
‫הערכה אופתלמולוגית ‪ -‬לרוב יש בעייה בשדות ראייה‪ .‬אבדן הצבע האדום הוא סימן מוקדם ללחץ על עצב הראיה‬ ‫‪‬‬
‫מעבדה ‪ -‬צריך לבדוק את כל ההורמונים‪ ,‬רצוי קודם לבדוק לפי הקליניקה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול‬
‫ניתוחים טרנסספונואידליים‬ ‫‪‬‬
‫הגישה המקובלת למעט בגידולים עם חדירה ניכרת סופרא‪-‬סלארית‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לרוב משתדלים לכרות את האדנומה לבדה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ת"ל‪ -‬תמותה ‪ ,DI ,1%‬פגמים בראייה או פגיעה בעצבים ‪ .10%‬סה"כ מעט סיבוכים אחרי כריתת מיקרו‪-‬אדנומות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הקרנה‬ ‫‪‬‬
‫ניתן לבצע הקרנות מאד ממקודות ולתת עד ‪ .5000RAD‬יש גם ניתוחים סטראוטקטיים עם ‪.gamma knife‬‬ ‫‪o‬‬
‫הקרנות הן לרוב השלמה לטיפול ניתוחי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ת"ל ‪ -‬מעל ‪ 50%‬מפתחים חסרים הורמונליים ארוכי טווח על רקע פגיעת ההיפותלמוס‪ .‬פגיעה בראייה נדירה ‪.2%‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ CVA‬הוא סיבוך מסוכן אך נדיר‪ .‬גידולים משניים ‪ 1.9%‬ב‪ 20-‬שנה‪.‬‬
‫תרופתי‬ ‫‪‬‬
‫בפרולקטינומות נותנים אגוניסט לדופאמין‬ ‫‪o‬‬
‫גידולים מפרישי ‪ GH‬ו‪ TSH-‬לרוב מגיבים לאגוניסטים לדופאמין ולאוקטראוטייד‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫גידולים מפרישי ‪ ACTH‬לרוב לא מגיבים לטיפול תרופתי‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫ביטויים מטבוליים של גידולי ההיפותלמוס‪ -‬גידולים יכולים לפגוע במאזן החום‪ ,‬לטכיקרדיה ולזוקונסטריקציה פרדוקסאלית‪.‬‬
‫פגיעות נוספות גורמות לרעב מוגבר והשמנת יתר‪ ,‬הפרעות במנגנון הצמא‪ ,‬הפרעות בשינה ומצב הרוח‪.‬‬

‫גידולים אחרים ב‪Sella-‬‬

‫גידולים ציסטיים מעל ההיפופיזה עם ממאירות מקומית‪.‬‬ ‫‪ Craniophryngioma‬‬
‫לרוב אפקט מסה‪ .‬בד"כ מסויידים חלקית‪ ,‬מקנה מראה אופייני ב ‪.CT‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪s‬‬
‫מתקדמים וגורמים בד"כ לפגיעה היפופיזרית וגם ל‪ DI-‬בשכיחות נמוכה יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪39‬‬
 ‫הטיפול לרוב ניתוחי עם הקרנות‪ .‬עם זאת בד"כ יש חזרה וגם תמותה בגיל צעיר‪ ,‬הקרנות‬ ‫‪‬‬
‫מקטינות את שכיחות החזרה המקומית‪.‬‬
‫בעיה התפתחותית בסגירת ה‪ Rathke's pouch-‬שגורמת ליצירת ציסטות שרובן קטנות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ב‪ PM -‬אפשר לראות ב‪ 20%-‬מהמקרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 30%‬מהציסטות יגרמו בגיל מבוגר לסימפ' של לחץ על הגבעול ‪ -‬בעיקר ‪DI‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Rathke's cyst‬‬
‫והיפרפרולקטינומה‪ ,‬במקרים חריגים גם הידרוצפלוס‪.‬‬
‫אבחנה‪ ,MRI -‬להבדיל מקרניופרינגיומה שתיראה מסויידת כאן נראה נוזל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ = Chordoma‬גידול של רקמת שלד עקב הישארות רקמה אבריונלית‪ .‬יגרמו להרס העצם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הרקמה ההיפופיזרית תיראה נורמלית (להבדיל מגרורה לעצם)‪ ,‬תוכן רירי ב‪ .FNA -‬נראים‬ ‫‪‬‬ ‫‪Sella chordomas‬‬
‫מסויידים‪.‬‬
‫יכולות להתפתח ב‪( sella -‬קשה להבדיל מאדנומות)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אבחנה‪ - MRI -‬האדרה עם הסתיידות והרס עצם‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Meningiomas‬‬
‫קליניקה ‪ -‬סימפ' של לחץ‬ ‫‪‬‬
‫הופעת גרנולומות אאוזינופיליות במספר מקומות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Hand-Schuller Christian syndrome‬כולל‪ ,DI :‬אקסופתלמוס‪ ,‬נגעים ליטיים בעצמות‬ ‫‪‬‬ ‫‪Histiocytosis X‬‬
‫ופריחה אופיינית באקסילה‪.‬‬
‫‪ 3%‬מהחולים האונקולוגיים ‪ -‬לרוב בהיפופיזה האחרוית (‪.)DI‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 50%‬מגיעים מסרטן השד‪ .‬אפשרי גם מלימפומות ולוקמיות‬ ‫‪‬‬ ‫גרורות‬
‫אם יש מעורבות של הגבעול תהיה אי ספיקה היפופיזרית קדמית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גידולים ניורואנדוקריניים היכולים לבטא ביתר ניורופפטידים היפותלמיים כמו ‪GnTH,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.GHRH, CRH‬‬
‫‪Hypothalamic‬‬
‫הפרשת ‪ - GnRH‬התבגרות מוקדמת‪ ,‬עיכוב פסיכו מוטורי‪ ,‬פרכוסים עם טריגר של צחוק‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫& ‪hamartomas‬‬
‫יש לטפל באנלוג ארוך טווח ל‪.GnRH -‬‬ ‫‪gangliocytomas‬‬
‫‪ -Pallister-Hall syndrome‬אבנורמליות בגולגולת והפנים‪ ,imperforated anus ,‬מחלות‬ ‫‪‬‬
‫לב ‪ /‬בליה ‪ /‬ריאות וכשל היפופיזרי‪.‬‬
‫בעיקר בילדים‪ ,‬קלינית ‪ -‬איבוד ראייה‬ ‫‪‬‬ ‫‪Hypothalamic‬‬
‫במבוגרים ‪ -‬יותר אגרסיבי וב‪ 30%-‬קשור ל‪NF -‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪gliomas & optic‬‬
‫‪gliomas‬‬
‫למשל ‪ dysgerminomas ‬יגרמו ל ‪ DI -‬ואיבוד ראייה‬ ‫‪‬‬
‫הגידולים‪ ,germinoma :‬טרטומה‪ ,‬כוריוקרצינומה ו‪ embryonal-‬יכולים להפריש ‪HcG‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Germ cell tumors‬‬
‫ולגרום גם להתבגרות מוקדמת‪.‬‬
‫במרבית המקרים יש גם חסר ‪ - GH‬קומה נמוכה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫גידולי ההיפופיזה‬
‫הסיבה הנפוצה להפרעות היפופיזריות‪ .‬מהווים ‪ 15%‬מגידולי המוח‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מיקרואדנומות המאותרות בהדמייה נפוצות מאוד אבל הן חסרי משמעות קלינית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הגידולים הם של תאי ההיפופיזה והתאים לרוב משמרים את יכולת ההפרשה‬ ‫‪‬‬
‫ייתכנו גידולים עם שילוב של כמה סוגי תאים בד"כ שילוב של ‪ PRL‬ושל ‪.GH‬‬ ‫‪o‬‬
‫הגודל לא בהכרח קובע את מידת הפעילות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫גידולים ממאירים נדירים ביותר‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫האדנומות לרוב נובעות ממוטציה נקודתית אבל ייתכנו אדנומות משניות להפרשת הורמונים היפותלמיים מגידולים‬ ‫‪o‬‬
‫מחוץ למוח‪ ,‬למשל ‪ CA‬של הריאה עם אדנומות הפרישות ‪ ACTH‬או ‪.GH‬‬
‫סינדרומים משפחתיים עם אדנומות של ההיפופיזה‬ ‫‪‬‬
‫‪ AD‬מהווה פרה דיספוזיציה להתפתחות היפרפלזיה של הפרה‪-‬תירואיד‪ ,‬גידולים באיי הלבלב‬ ‫‪‬‬
‫ואדנומות היפופיזריות‪.‬‬
‫‪MEN1‬‬
‫מוטציה בגן ה‪ MENIN -‬על כרומוזום ‪.11‬‬ ‫‪‬‬
‫קלינית ‪ 50% -‬יפתחו פרולקטינומה‪ ,‬מעט יותר יפתחו אקרומגליה וקושינג‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפר‪-‬פאראתאירוידיזם ואדנומות היפופיזריות‬ ‫‪‬‬
‫‪MEN4‬‬
‫מוטציה בגן ‪ CDKNIB‬על כרומוזום ‪12‬‬ ‫‪‬‬
‫מאופיין בעור מנוקד‪ ,‬מיקסומות וגידולים אנדוקריניים כולל היפופיזה‪ ,‬אשכים ואדרנלים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Carney‬‬

‫‪40‬‬
 ‫הביטוי היותר שכיח הוא אקרומגאליה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪syndrome‬‬
‫מאופיין בדיספלזיה מרובה בעצמות‪ ,‬פיגמנציה מפוזרת בעור ומחלות אנדוקריניות כמו גידולי‬ ‫‪‬‬ ‫‪McCaune-‬‬
‫היפופיזה המפרישים ‪ GH‬ואדנומות באדרנל‪.‬‬ ‫‪Albright‬‬
‫נובע מפגם בחלבון ‪.G‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪syndrome‬‬
‫מחלה נדירה בה בני המשפחה מפתחים אקרומגליה או ‪.gigantism‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Familial‬‬
‫בעיה בכרומוזום ‪ ,11‬בגן ‪AIP‬אבל לא באותו אתר כמו ה‪MEN -‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Pituitary‬‬
‫‪Adenomas‬‬

‫היפרפרולקטינמיה‬
‫אתיולוגיה‬
‫זוהי הפרשת היתר הכי שכיחה של ההיפופיזה והגורם השכיח ביותר לכך הן ‪.prolactinomas‬‬ ‫‪‬‬
‫סיבות נוספות להפרשת יתר כוללות גידולים‪ ,empty sella ,‬לחץ על גבעול ההיפופיזה‪ ,acromegaly ,‬אי ספיקת כליות כרונית‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,hypothyroidism‬צירוזיס ותרופות שונות (כולל ‪.)Dopamine blockers‬‬

‫קליניקה ואבחנה‬
‫בנשים‪ ,‬התופעות שצריכות להחשיד כוללות‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫היעדר וסת‬ ‫‪o‬‬
‫‪Galactorrhea‬‬ ‫‪o‬‬
‫אי פוריות‬ ‫‪o‬‬
‫במידה וה‪ hyperprolactinemia-‬נמשכת זמן ממושך‪ ,‬תהיה ירידה בצפיפות העצם בהשוואה לנורמה באותו גיל‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫במיוחד אם במקביל יש ‪.hypoestrogenemia‬‬
‫תלונות נוספות‪ -‬עליה במשקל‪ ,‬ירידה בליבידו ושיעור יתר קל‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בגברים‪ ,‬התופעות השכיחות הן‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫ירידה בליבידו‬ ‫‪o‬‬
‫איבוד ראיה (בגלל לחץ על ה ‪.)optic nerve -‬‬ ‫‪o‬‬
‫דיכוי הגונדוטרופינים גורם לירידה בטסטוסטרון => אימפוטנציה ו ‪.oligospermia -‬‬ ‫‪o‬‬
‫במידה והתופעה נמשכת לאורך זמן ממושך‪ ,‬יכולה להיות ‪ ,osteopenia‬ירידה במסת השרירים וירידה בצמיחת הזקן‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫האבחנה של ‪ idiopathic hyperprolactinemia‬היא ע"י שלילה של גורמים אחרים ו ‪ MRI -‬תקין (חשוב לשלול‬ ‫‪‬‬
‫‪.)hypothyroidism‬‬
‫לעיתים צריך לבדוק רמות פרולקטין בזמנים שונים כיוון שמדובר בהפרשה פולסטילית אשר משתנה מאדם לאדם‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול‬
‫‪ bromocriptine =( Dopamine agonists‬או ‪ - )cabergoline‬תופעות הלוואי הן לרוב תלויות מינון וכוללות עצירות‪ ,‬יובש‬ ‫‪‬‬
‫בפה‪ ,‬סיוטי לילה‪ ,‬נדודי שינה ו ‪.vertigo -‬‬
‫הפסקת תרופות או שינוי במינון שלהן‪ ,‬במידה והן הגורם‬ ‫‪‬‬
‫טיפול במחלה הבסיסית הגורמת (אי ספיקת כליות‪ ,‬היפותירואידיזם‪)...‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Galactorrhea‬‬
‫נחשב כפתולוגי במידה והוא נמשך מעל ½ שנה אחרי לידה או הפסקת הנקה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במידה וההפרשה דמית‪ /‬חד צדדי ‪ -‬חשוב לבצע ממוגרפיה בגלל החשש לסרטן השד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Galactorrhea‬מלווה במקרים רבים ‪.hyperprolactinemia‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 1/3‬ממקרי ה ‪ acromegaly -‬מלווה בהפרשת חלב‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫פרולקטינומה‬
‫מיקרואדנומות בהגדרה קטנות מ‪ 1-‬ס"מ ואינן פולשניות למבנים סמוכים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פי ‪ 20‬יותר מיקרואדנומות בנשים‪ ,‬שכיחות שווה במאקרואדנומות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫צריך ‪ MRI‬בכל החולים לשלילת גידול שלוחץ על הגבעול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול בפרולקטינומות‬ ‫‪‬‬
‫מיקרואדנומות לרוב לא מחייבות ניתוח כי אינן גדלות מהר‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אם יש סימפטומים אפשר להסתפק בטיפול תרופתי עם‪:‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ Bromocriptine‬שהוא אגוניסט לדופאמין‪ ,‬כ‪ 20%-‬עמידים לטיפול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Cabergoline‬אגוניסט נוסף לדופאמין לפעמים עוזר בעמידות לברומוקריפטין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הטיפול התרופתי מנרמל את ה‪ PRL-‬ומכווץ גם מקרואדנומות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ת"ל של הטיפול בד"כ ‪ GI‬וגם הפרעות שינה ומצב רוח‪ .‬באופן נדיר דיכוי מח עצם‪ ,‬פיברוזיס פלוירלי והפרעות קצב‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪41‬‬
 ‫ניתוח ‪ -‬האינדיקציות היא אפקט מסה או חוסר סבילות לטיפול תרופתי‪ .‬שיעור החזרות גבוה יחסית עד ‪50%‬‬ ‫‪‬‬
‫במאקרואדנומות‪ .‬הקרנות לא מועילות הרבה‪.‬‬
‫הריון ‪ -‬לא ידוע על נזקים של ברומוקריפטין לעובר אבל עדיין מקובל להפסיק טיפול בזמן ההריון ולעקוב אחרי שדות ראיה‬ ‫‪‬‬
‫בתקווה שהגידול לא ישתולל‪.‬‬

‫אקרומגלי‬
‫אתיולוגיה‬
‫לרוב מדובר בהפרשה עודפת של ‪ - GH‬לרוב מההיפופיזה (אקטופי זה נדיר) ולרוב מדובר באדנומה מפרישה ‪( GH‬לאחר מכן‬ ‫‪‬‬
‫נפוץ אדנומה שמפרישה ‪ GH‬ופרולקטין ‪ -‬מאפייני ההיפרפרולקטינמיה בולטים יותר)‪.‬‬
‫בחלק קטן מהמקרים מדובר בהפרשה עודפת של ‪ - GHRH‬לרוב עקב גידול קרצינואידי בבית החזה ‪ /‬בטן‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫קליניקה‬
‫ההתייצגות היא לרוב לא מאוד בולטת ולפעמים לוקח כ ‪ 10 -‬שנים לפני האבחנה הקלינית‪.‬‬
‫המאפיינים‪:‬‬
‫‪Frontal bossing‬‬ ‫‪‬‬
‫הגדלה של כפות הידיים והרגליים‬ ‫‪‬‬
‫הגדלה של עצמות אקרליות (גפיים‪ ,‬לסת ‪ -‬הגדלת מרווחים בין השיניים‪ ,‬עצם פרונטלית)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בילדים ומתבגרים‪ ,‬במידה וההפרשה המוגברת היא לפני סגירת פלטות הגדילה ‪.gigantism -‬‬ ‫‪‬‬
‫ממצאים נוספים ‪ -‬הזעה מוגברת‪ ,‬קול נמוך‪ ,‬עור שומני‪ ,arthropathy, kyphosis, carpal tunnel syndrome ,‬חולשת שרירים‬ ‫‪‬‬
‫פרוקסימלית‪...acanthosis nigricans ,‬‬
‫גדילה ופגיעה במערכת הקרדיווסקולרית ‪ -‬מחלת לב קורונרית‪ ,cardiomyopathy ,‬הפרעות קצב‪ ,LVH ,‬ירידה בתפקוד‬ ‫‪‬‬
‫הדיאסטולי ויל"ד‪.‬‬
‫דום נשימה בשינה ב‪ 60%-‬מהמקרים‬ ‫‪‬‬
‫סכרת ואי סבילות לגלוקוז ב‪ 25%-‬מהמקרים‬ ‫‪‬‬
‫‪ Acromegaly‬מעלה את הסיכוי לפוליפים וממאירות במעי הגס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תמותה כללית גבוהה פי ‪ ,3‬בעיקר מסיבות ‪ CV‬ונשימתיות‪ ,‬שרידות ‪ 10 -‬שנים ללא שליטה ב‪.GH -‬‬

‫אבחנה ומעבדה‬
‫לאבחנה כסקר נמדוד רמות ‪ IGF1‬גבוהות ‪ -‬עליית ‪ IGF1‬משמשת כסקרינינג בלבד בחשד לתסמונת‪ .‬ערך בודד לא יאבחן ויש‬ ‫‪‬‬
‫צורך במבחן דיכוי עם העמסת ‪ 75‬גרם גלוקוז‪ .‬אם לאחר ‪ 1-2‬שעות של העמסת הסוכר ה‪ GH-‬לא יורד אל מתחת ל‪0.4ug/L -‬‬
‫(חוסר יכולת לדכא הפרשת ‪ GH‬עם גלוקוז) זה אבחנתי (‪ 20%‬מהחולים יציגו עליה פרדוקסלית ב‪ GH-‬לאחר העמסת סוכר)‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬יש לבדוק ‪( PRL‬מוגבר ב‪,)25%-‬גונדוטרופינים‪ ,‬הורמוני מין ותריס שעלולים להשתנות עקב אפקט מסה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול‬
‫הגישה המועדפת ‪ -‬הוצאה ניתוחית של האדנומה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אם האדנומה אינווסיבית ‪ /‬גדולה אפשר לתת אנלוגים של ‪ SST‬לצורך הקטנת המסה לפני הניתוח ‪ /‬הקלה על סימפטומים‬ ‫‪‬‬
‫קשים ‪ /‬אם יש ‪ CI‬לניתוח ‪ /‬אם הניתוח לא הצליח לשלוט על הרמות‪.‬‬

‫‪42‬‬
 ‫ניתוח‬
‫גישה טרנס ספנואידלית היא המועדפת עם אחוזי ריפוי של ‪ 70%‬במיקרואדנומות ו‪ 50%-‬במאקרו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לאחר ניתוח רמות ‪ GH‬חוזרות לנורמה תוך שעה ורמות ‪ IGF1‬תוך ‪ 3-4‬ימים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 10%‬הישנות תוך מספר שנים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 15%‬היפופיטואיטריזם לאחר ניתוח‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫תרופות‬
‫‪( Somatostatin analogues‬אוקטראוטייד) ‪ -‬דיכוי רמות ‪ GH‬ב‪ 70%-‬ונרמול רמות ‪ IGF-1‬ב‪75%-‬‬ ‫‪‬‬
‫ת"ל‪:‬‬
‫דיכוי מוטיליות והפרשות ‪ - GI‬מתבטא כבחילות‪ ,‬חוסר נוחות‪ ,‬שלשול‪ ,‬גזים‪ ,‬חוסר ספיגת שומנים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אוקטראוטייד גם מעכב התרוקנות כיס מרה והפרשת מרה‪ .‬חלק עלולים לפתח בטווח ארוך בוץ או אבני מרה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ת"ל נוספות ‪ -‬ברדיקרדיה‪ ,‬אי נוחות באזור הזרקה‪ ,‬אי סבילות לגלוקוז על רקע דיכוי זמני של אינסולין‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫היפוטירוקסינמיה‪.‬‬
‫‪ -GH receptor antagonists‬מונע בפריפריה היקשרות ‪ GH‬לרצפטור שלו וכך מוביל לירידה של ‪ .IGF-1‬ניתן בחולים עמידים‬ ‫‪‬‬
‫יחד עם סומטוסטטין‪.‬‬
‫‪ -Dopamine agonists‬ברומוקריפטין המדכא הפרשת ‪ - GH‬בייחוד בחולים שיש להם במקביל היפרפרולקטינמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הקרנה ‪ -‬ירידת ‪ GH‬איטית יותר ‪ 90% -‬ישיגו ירידה תוך ‪ 18‬שנים‪ .‬לרוב יש צורך בהתחלת טיפול תרופתי ואז שילוב הקרנות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Cushing's Syndrome‬‬
‫אתיולוגיה ואפידמיולוגיה‬
‫אדנומות היפופיזריות ‪ 70% -‬מהמקרים האנדוגנים‪ ,‬לרוב מתייצגות בשלב מוקדם בגודל קטן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הסיבה השכיחה ביותר היא יאטרוגנית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סיבות נוספות ‪ ectopic tumor -‬המפריש ‪...ACTH, cortisol producing adrenal adenomas‬‬ ‫‪‬‬
‫פי ‪ 5-10‬בנשים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש הפרשה לא מבוקרת של ‪ ACTH‬אבל יש מעט יכולת לעבור דיכוי ע"י גלוקוקורטיקואידים (מבדיל בין מקור היפופיזרי ללא‬ ‫‪‬‬
‫היפופיזארי)‪.‬‬

‫קליניקה ואבחנה‪ -‬המאפיינים העיקריים של עודף קורטיזול‪:‬‬

‫עור דק ושביר‬ ‫‪‬‬
‫השמנה מרכזית‬ ‫‪‬‬
‫יל"ד‬ ‫‪‬‬
‫‪Moon face‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Striae‬סגולים‬ ‫‪‬‬
‫סכרת‬ ‫‪‬‬
‫הפרעה בתפקוד הגונדות‬ ‫‪‬‬
‫‪Osteoporosis‬‬ ‫‪‬‬
‫חולשת שרירים פרוקסימלית‬ ‫‪‬‬
‫סימנים ל ‪( hyperandrogenism -‬שיעור יתר ואקנה)‬ ‫‪‬‬

‫‪43‬‬
 ‫דיכאון‪ ,‬מניה ופסיכוזה‬ ‫‪‬‬
‫לויקוציטוזיס‪ ,‬לימפופניה ו ‪eosinopenia -‬‬ ‫‪‬‬
‫** גורם התמותה העיקרי הוא מחלות לב‪ ,‬יש גם עלייה בשכיחות זיהומים והתאבדויות‪.‬‬
‫** רמזים לכך שההפרשה היא אקטופית‪ :‬גברים‪ ,‬הופעה מהירה‪ ,‬היפר פיגמנטציה‪ ,‬מיופטיה חמורה‪ ,‬היפוקלמיה (מתחת ל‪ 3.3-‬ב‪-‬‬
‫‪ 70%‬מהמקרים האקטופיים ורק ב‪ 10%-‬מהמרכזיים)‪ ,‬בצקות‪ ,‬יל"ד‪.‬‬

‫מעבדה‬
‫בדיקת הבחירה ‪ -‬מדידת קורטיזול בשתן ל‪ 24-‬שעות (‪.)UFC‬‬ ‫‪‬‬
‫חוסר יכולת לדכא הפרשת קורטיזול לילית לאחר מתן דקסמתזון ‪ 1‬מ"ג במינון נמוך‪ ,‬אפשר להמשיך את הבדיקה במינון גבוה‬ ‫‪‬‬
‫על מנת להבדיל בין מרכזי (יהיה דיכוי) לאקטופי (לא ידכא)‪.‬‬
‫‪ -MRI‬מרבית הגידולים קטנים מ‪ 5-‬מ"מ ‪ -‬קשה לזהיוי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -IPSS‬דגימת רמות ‪ ACTH‬ב‪ inf. Petrosal v -‬לפני ואחרי מתן ‪ CRH ‬עלייה של פי ‪ 2‬אבחנתית (‪ 95%‬רגישות)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול‬
‫הבחירה ‪ -‬הוצאה בניתוח טרנספנואידלי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רמיסיה ב‪ 80%-‬מהמיקרו ו‪ 50%-‬מהמאקרו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לאחר הניתוח יש כשנה של חסר ‪( ACTH‬אי ספיקת אדרנל) סימפ' הדורש השלמת טיפול בסטרואידים במינון נמוך‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במידה והניתוח לא הצליח‪ ,‬ניתן לנסות הקרנה של ההיפופיזה עם‪ /‬בלי טיפול ב ‪steroidogenic inhibitors (Ketoconazole, -‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪.metyrapone, mitotane...‬‬
‫‪ , Pasireotide‬אנלוג לסומטוסטטין‪ ,‬אושר כטיפול למטופלים שלא יכולים לעבור ניתוח או עם חזרה לאחריו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רק במקרים קיצוניים יש צורך בכריתה דו"צ של האדרנל (מצריך טיפול לכל החיים בסטירואידים ומינרלוקורטיקואידים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הכריתה יכולה לגרום ל ‪ - Nelson’s syndrome -‬גדילה מהירה של הגידול ההיפופיזרי ועליה בפיגמנטציה בגלל רמות ‪ACTH‬‬
‫גבוהות‪.‬‬

‫אדנומות מפרישות ולא מפרישות‬

‫אדנומות בד"כ מתגלות בגלל אפקט המסה‪ .‬לרוב מפרישות מעט ‪ FSH‬או חלקים של ההורמון השלם‪ .‬לעיתים קרובות בגלל‬ ‫‪‬‬
‫הלחץ יש עלייה ברמת ‪ PRL‬אבל לא מגיע לרמות מעל ‪ 100‬כמו בפרולקטינומה‪ .‬בד"כ יש היפוגונדיזם‪.‬‬
‫במעבדה קשה לאבחן אם האדנומה מפרישה או לא‪ .‬עליית ‪ LH‬בתגובה ל‪ TRH-‬אופיינית לאדנומה‪ .‬האבחנה בד"כ בפתולוגיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול‪ -‬אם קטנה ולא מתפקדת אפשר לעקוב ב ‪ .MRI‬אם גדולה ועם אפקט מסה ‪ -‬כריתה‪ .‬אפשר לתת הקרנה אם הכריתה לא‬ ‫‪‬‬
‫שלמה‪ .‬טיפול תרופתי לא יעיל באדנומה שאינה מפרישה‪.‬‬

‫‪44‬‬
 ‫‪Thyroid stimulating hormone‬‬
‫ייצור הפרשה ותפקוד‬
‫דומה במבנה ל‪ LH-‬ו‪.FSH-‬‬ ‫‪‬‬
‫מופרש בתגובה ל‪( TRH-‬שמעודד הפרשת ‪ PRL‬ג"כ)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הפרשת ‪ TSH‬מדוכאת ע"י הורמוני התריס‪ ,‬סטרואידים‪ ,‬סומטוסטטין ודופאמין‪ .‬בהעדר ‪ T‬יש עלייה ב‪.TSH-‬‬ ‫‪‬‬

‫‪TSH deficiency‬‬
‫המאפיינים של ‪ central hypothyroidism‬דומים לאלו של ‪ primary hypothyroidism‬אבל בעוצמה פחותה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הזרקה של ‪ TRH‬גורמת לעליה פי ‪ 2-3‬ברמות ‪( TSH‬ו‪ )PRL-‬תוך ½ שעה‪ .‬לרוב אין צורך בבדיקה זו כדי לאשר את האבחנה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫ניתן להסתפק בבדיקת רמות ‪ TSH‬ו ‪.T4 -‬‬
‫הטיפול ‪.thyroid replacement therapy -‬‬ ‫‪‬‬

‫‪TSH secreting adenomas‬‬

‫אלו אדנומות נדירות‪ ,‬אבל אם הן כבר קיימות הן מאוד גדולות ולרוב חודרות למבנים סמוכים‪ .‬החולים לרוב מופיעים עם‬ ‫‪‬‬
‫‪ goiter‬ו ‪.hyperthyroidism -‬‬
‫חשוב לשלול סיבות אחרות להפרשה מוגברת של ‪ TSH‬כמו תנגודת להורמוני התירואיד‪...‬‬ ‫‪‬‬
‫הטיפול‬ ‫‪‬‬
‫כריתת האדנומה (לרוב לא ניתן לכרות אותה בשלמותה)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אבלציה של בלוטת התריס או תרופות ‪ methimazole( antithyroid‬או ‪)propylthiouracil‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ Somatostatin analogue‬יכול להפחית הפרשת ‪ ,TSH‬לכווץ את הגידול ולשפר שדות ראיה‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪45‬‬
 ‫‪Disorders of the neurohypophysis - #404‬‬
‫כללי‬
‫הנוירוהיפופיזה (היפופיזה אחורית) מורכבת מאקסונים ומייצרת שני הורמונים‪:‬‬
‫אוקסיטוצין‪ -‬מגרה הפרשת חלב לאחר לידה בתגובה ליניקה‪ .‬בנוסף יש לו פעילות אנטידיורטית מזערית‪ .‬בתחילת הלידה‬ ‫‪.1‬‬
‫הוא עוזר בכווץ הרחם‪.‬‬
‫‪ = AVP=( ADH‬ארגינין וזופרסין) ‪ -‬מפחית הפרשת מים מהכליה ובכך מרכז את השתן‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫בהעדרו נוצר מצב של ‪ -diabetes insipidus‬שתן לא מרוכז‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בנוכחותו יש האטה בזרימת השתן וריכוזו עד מקס' אוסמולליות של ‪.1200‬‬ ‫‪o‬‬
‫בריכוז גבוה הוא מתווך כיווץ שריר חלק בכלי הדם וב‪ ,GI-‬גליקוגנוליזה בכבד והגברת הרגישות של ‪ ACTH‬ל‪.CRH-‬‬ ‫‪o‬‬

‫פעילות ‪ADH‬‬
‫ההפרשה מתווכת לחץ אוסמוטי אפקטיבי ע"י אוסמורצפטורים רגישים מאוד בהיפותלמוס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מעל סף של ‪ 280‬מיליאוסמול‪/‬ליטר בפלסמה (שמושפע ע"י אוסמוליטים אפקטיבים‪ ,‬כלומר לא אוראה או גלוקוז) ‪ADH‬‬ ‫‪‬‬
‫יופרש‪ .‬מתחת לערך זה ‪ ADH -‬מדוכא ויש ‪ water‬דיורזיס‪ ADH .‬מופרש במהירות ובאופן חד‪ ,‬ובפרופורציה לאוסמולריות‪.‬‬
‫הסף יורד בהריון‪ ,‬מחזור‪ ,‬מתן אסטרוגן או ירידה אקוטית בנפח הדם או ל"ד (שמתווכת ברורצפטורים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מלבד נפח‪ ADH ,‬מופרש גם בבחילה (גורם פוטנטי מאוד להפרשת ‪ ,ADH‬גם בהעדר הקאה)‪ ,‬עישון‪ ,‬היפוגליקמיה אקוטית‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫חוסר בגלוקו' ו‪.hyperangiotensinemia-‬‬
‫‪ ADH‬מפונה כבדית וכלייתית (בהריון הפינוי עולה על רקע פירוק שלייתי)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לאחר שהגוף ממצה את מנגנון האנטי דיורטיקה מופעל מנגנון צמא באוסמולריות גבוהה יותר ‪ -‬על מנת למנוע דילול של הדם‬ ‫‪‬‬
‫ע"י שתייה מוגברת‪ ,‬גם הוא בתיווך אוסמוסטאט בהיפותלמוס‪.‬‬
‫זה מנגנון נוסף לוודא מניעת דהידרציה כשהשפעת ‪ ADH‬מקסימלית (כלומר ‪ -‬ריכז את השתן ככל שניתן אך יש איבוד הכרחי‬ ‫‪‬‬
‫מסויים של מומסים בשתן ושל נוזלים מהעור והריאות)‪.‬‬

‫‪DI‬‬
‫כללי‬
‫סינדרום על רקע ירידה בהפרשה או פעילות ‪ .ADH‬מתאפיין בייצור יתר של שתן מדולל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נפח שתן באיסוף ל‪ 24-‬שעות ‪ -‬מעל ‪ 50‬מ"ג ‪ /‬ק"ג ואוסמולריות מתחת ל‪.mosmol/L 300 -‬‬ ‫‪‬‬
‫הפוליאוריה תתבטא קלינית כתכיפות במתן שתן‪ ,‬הרטבה במיטה‪ ,‬נוקטוריה (יגרום להפרעות שינה ועייפות במהלך היום)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב יש גם צמא עם פולידיפסיה‪.‬‬

‫‪Primary polydipsia‬‬
‫נרכש‬
‫פסיכוגני ‪ -‬סכיזו'‪.OCD ,‬‬
‫דיפסוגני (צמא מופרע) ‪-‬‬
‫גרנולומה‪ ,‬זיהום ‪ ,TB‬טראומת ראש‪,‬‬
‫דהמיאלניזציה ‪ ,MS‬תרופות‬
‫(ליתיום‪ ,‬קרבמזפין)‪ ,‬אדיופטי‪.‬‬
‫יאטרוגני‬
‫אתיולוגיה‬
‫‪table 404-1‬‬
‫שניוני (‪)nephrogenic‬‬ ‫ראשוני (‪)central‬‬
‫גנטי ‪ -‬מוטציות שונות‪.‬‬ ‫גנטי ‪ -‬מוטציות שונות‪ .‬ביטוי‬
‫בחודשים‪-‬שנים ראשונות לחיים‪.‬‬
‫נרכש‬ ‫נרכש‬
‫תרופות ‪ -‬ליתיום‪ ,‬אמינוגליקוזידים‪,‬‬ ‫טראומת ראש‬
‫ציספלטין‪ ,‬ריפמפין ועוד‪.‬‬ ‫גידול ‪-‬‬
‫מטבולי ‪ -‬היפוקלמיה‪ ,‬היפרקלצמיה‬ ‫ראשוני קרניופרינגומה‪ ,‬אדנומה‬
‫וקלצוריה‪.‬‬ ‫היפופיזרית‪ ,‬דיסג'רמינומה‪,‬‬
‫מנינגיומה‪.‬‬
‫חסימה ‪ -‬אורטר‪/‬אורטרה‪.‬‬
‫וסקולרי ‪ -‬סיקל סל‪.ATN ,‬‬ ‫גרורות (שד‪ ,‬ריאה)‬
‫המטולוגי‪.‬‬
‫גרנולומות ‪ -‬נוירוסרקואיד‪.‬‬
‫גרנולומות‪ -‬סרקואידוזיס‪,‬‬
‫הסננה ‪ -‬עמילואידוזיס‪.‬‬ ‫היסטוציטוזיס‬
‫הריון‪.‬‬ ‫זיהומים ‪ -‬מנינגיטיס‪ ,‬אנצפליטיס‬
‫אדיופטי‪.‬‬ ‫ויראלית‪ ,‬טוקסופלסמוזיס‬
‫דלקתי ‪ -‬וגנר‪ ,‬לופוס‪ ,‬סקלרודרמה‬
‫ועוד‪.‬‬
‫טוקסינים ‪ -‬הכשת נחש ועוד‪.‬‬
‫וסקולרי ‪ -‬שיהן סינדרום‪ ,‬אנוריזמה‬
‫ועוד‪.‬‬
‫הריון ‪ -‬חולף שבועות לאחר הלידה‬
‫לרוב‪.‬‬
‫אדיופטי ‪.50% -‬‬

‫‪46‬‬
 ‫מלפורמציות קונגניטליות שונות‪.‬‬

‫‪ DI‬יכול להיגרם ע"י שלל הפרעות מולדות‪ ,‬נרכשות או גנטיות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫יש חמישה סוגים גנטיים של ‪ ,pituritary DI‬כל המוטציות קשורות לשינויים בחומצות האמינו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חסרים שניוניים ב‪ AVP-‬הם בשל צריכה מוגזמת של נוזלים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חסרים פרימריים בפעילות ה‪ AVP-‬גורמים ל‪ .nephrogenic DI-‬הסיבות הן גנטיות‪ ,‬נרכשות או ע"י תרופות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Primary polydipsia‬‬ ‫‪‬‬
‫מצב בו יש עיכוב הפרשת ‪ ADH‬על רקע שתיה מרובה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫תתכן על רקע פגיעה במנגנון הצמא ‪ -‬לרוב אדיופטי‪ ,‬פסיכוגני (שתיה מרובה כחלק מפסיכוזה‪ ,‬מנגנון הצמא תקין)‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫יאטרוגני (על רקע המלצה רפואית לשתות הרבה)‪.‬‬
‫‪Nephrogenic DI‬‬ ‫‪‬‬
‫שכיח מתרופות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יתכן גנטי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אפשרי למשל מנזקי הפוליאוריה עצמה‪ ,‬אשר מדכאת את תפקוד תעלות המים‪ .‬לרוב זה נפתר ימים לאחר תיקון‬ ‫‪o‬‬
‫הפוליאוריה‪.‬‬

‫פתופיזיולוגיה‬
‫כאשר הפרשת ‪ /‬פעילות ‪ ADH‬יורדת מתחת ל‪ 80% -‬מהנורמה ‪ ‬ריכוז השתן נפסק ותפוקת השתן עולה לרמות‬ ‫‪‬‬
‫סימפטומטיות‪.‬‬
‫כתוצאה מכך בין אם הנזק הוא בהיפופיזה ‪ /‬הריוני ‪ /‬כליה ‪ -‬תהיה ירידה קלה ‪ 1-2%‬בנוזלי הגוף ועלייה באוסמולריות‬ ‫‪‬‬
‫בפלזמה ובריכוז הנתרן ‪ ‬עידוד צמא ועלייה בצריכת מים ‪ -‬היפרנתרמיה (אם מנגנון הצמא פגוע תיתכן התייבשות)‪.‬‬
‫ב‪ Primary polydipsia -‬הפתוגנזה הפוכה ‪ -‬יש צריכת מים מוגברת ‪ ‬ירידה באוסמולריות בפלזמה ‪ +‬ירידה ב‪ADH  -‬‬ ‫‪‬‬
‫ירידה בריכוז השתן והיפונתרמיה‪.‬‬

‫אבחנה מבדלת‬
‫אפשר לעיתים לחשוד בסוג של ‪ DI‬ע"י הקליניקה‪ ,‬אך לעיתים קרובות המידע חסר או לא משמעי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מבחן ראשוני ‪ -‬איסוף שתן ל‪ 24-‬שעות‪ .‬כאשר הנפח הוא מעל ‪ 50‬מ"ל ‪ /‬ק"ג (מעל ‪ 3.5‬ליטר במשקל של ‪ 70‬ק"ג) ‪ -‬מתבסס‬ ‫‪‬‬
‫החשד לפוליאוריה‪ .‬מדידת אוסמולריות‬
‫אוסמולליות שתן > ‪ 300‬מדובר בדיוריזס של מומסים ויש לחפש סיבה לכך ‪ -‬כמו גלוקוזוריה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אוסמולליות שתן < ‪ 300‬מדובר בדיורזיס של מים ויש לאפיין את הסיבה ל‪.DI-‬‬ ‫‪o‬‬
‫מבחן צמא‬ ‫‪‬‬

‫יש להתחיל את הבדיקה בבוקר ולעקוב כל שעה אחרי משקל הגוף‪ ,‬אוסמולריות הפלסמה‪ ,‬ריכוז נתרן ותפוקת שתן‬ ‫‪o‬‬
‫ואוסמולריות‪.‬‬
‫אם הגבלת הנוזלים לא גרמה לריכוז השתן (אוסמולריות השתן לא עלתה מעל ‪ )300‬לפני שמשקל הגוף ירד ב ‪ 5% -‬או‬ ‫‪o‬‬
‫שהיחס אוסמולריות\נתרן הגיע לגבול העליון של הנורמה אז לחולה יש ‪ DI‬היפופיזרי או נפרוגני‪.‬‬
‫על מנת להבחין בין ‪ 2‬מצבים אלו אפשר לתת ‪( Desmopressin‬מחקה פעילות ‪ )ADH‬ולמדוד אוסמולריות לאחר‬
‫שעה‪-‬שעתיים ‪ ‬אם האוסמולריות עלתה במעל ‪ 50%‬זה מעיד על ‪ DI‬היפופיזרי ואם העלייה קטנה יותר אז זה‬
‫נפרוגני‪.‬‬
‫אם מבחן צמא כן מצליח לרכז את השתן ‪ -‬יש ‪ DD‬מורכב יותר בין ‪ DI‬חלקי נפרוגני‪/‬סנטרל או פריימרי פולידיפסיה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫נבדיל ביניהם ע"י מדידת ‪ ADH‬בפלסמה או בשתן לפני ואחרי מבחן צמא ואת התוצאה נשים על עמודות קיימות‪.‬‬
‫פעמים רבות צריך להזריק סליין היפרטוני כדי להגיע לערכי האוסמולליות המצופים במבחן הזה‪.‬‬
‫‪ MRI‬היפופיזה ‪ /‬היפותלמוס ‪ -‬ב‪ Central DI -‬הסיגנל ההיפראינטנסי "‪ "bright spot‬בהיפופיזה נעלם (קיים‬ ‫‪o‬‬
‫בבריאים)‪ ,‬הוא קיים ב‪.primary DI -‬‬

‫‪47‬‬
 ‫טיפול‬
‫‪ -Central DI‬טיפול ב‪ DDAVP -‬שהוא אנלוג סינטטי של ‪ .ADH‬האנלוג מעלה את ריכוז השתן ומוריד את קצב זרימת השתן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש לו זמן מחצית חיים ארוך פי ‪ 3-4‬ביחס ל‪ .ADH-‬הוא מעלה את נפח הגוף מעט וגורם לירידה באוסמולריות‪ .‬מונע‬
‫היפונתרמיה‪.‬‬
‫‪ -Primary polydipsia‬התרופה לא תעזור כי לא תשנה את הצורך בשתייה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -Nephrogenic DI‬אפשר להפחית את חומרת הסימפ' בעזרת טיפול ב‪ thiazide -‬או ‪ amiloride‬יחד עם הגבלת נתרן בדיאטה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש יעילות גם ל‪.indomethacin -‬‬

‫‪Adipsic hypernatremia‬‬
‫היפרנתרמיה היפרטונית יכולה להיות בשל ירידה ב‪ TBW -‬או עליה בנתרן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אירועים חוזרים של התייבשות היפרטונית וחסר תגובה של ‪ AVP‬לגירוי אוסמוטי‪ .‬למרות ההתייבשות‪ ,‬החולים לא צמאים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫קליניקה‬
‫הסימפטומים של חסר נוזלים כולל טכיקרדיה‪ ,‬ל‪.‬ד אורטוסטטי‪ azotemia, hyperuricemia ,‬ו ‪.hypokalemia -‬‬ ‫‪‬‬
‫ההיפרנתרמיה משתנה בחומרתה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סימפטומים נוספים שיכולים להופיע ‪ -‬חולשת שרירים‪ ,‬כאב‪ rhabdomyolysis, hyperglycemia, hyperlipidemia ,‬ו ‪acute -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.renal failure‬‬
‫למרות שיש רמות נמוכות של ‪ AVP, DI‬לא מופיע בהתייצגות הראשונית אלא יופיע לאחר טיפול בנוזלים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המחלה נגרמת בגלל חוסר יצירה או הרס של ה ‪ hypothalamic osmoreceptors -‬אשר מווסתים הפרשת ‪ AVP‬וצמא‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במקביל יש גם עליה בהפרשת ‪ >= rennin‬אשלגן↓ בגלל העליה בהפרשת השתן‪.‬‬

‫טיפול‬
‫החזר נוזלים ‪ -‬ע"י ‪ saline 0.45%‬עפ"י ∆ ]‪ .FW= 0.5TBW X [(PNa-140)140‬אם הגלוקוז בסרום מוגבר‪ ,‬צריך לתקן את‬ ‫‪‬‬
‫ריכוז הנתרן בפלסמה (]‪ .PNa= PNa +[(PGlu-90)36‬החזר הנוזלים יעשה ‪ PO‬במידה והחולה מסוגל‪.‬‬
‫במידה ומתפתח ‪ DI‬במהלך החזר הנוזלים‪ ,‬צריך לתת ‪.desmopressin‬‬ ‫‪‬‬
‫הטיפול בהיפוקלמיה ‪ ±‬היפרגליקמיה ‪ -‬מתן אשלגן ו‪ /‬או אינסולין עד לסוף החזרת הנוזלים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מניעת אירועים חוזרים ע"י חינוך לשתיה מרובה למרות חוסר הרגשת הצמא‪ .‬בנוסף‪ ,‬יש לשקול ‪ MRI‬ע"מ לחפש את הסיבה‬ ‫‪‬‬

‫‪Hyponatremia due to inappropriate antidiuresis- SIADH‬‬

‫היפונרתמיה אאוולמית נגרמת בשל עליה ב‪ ,TBW-‬יש עליה בצריכת המים על אף חוסר היכולת לרכז את השתן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נגרם בגלל עודף הפרשת ‪ .ADH‬שתי סיבות עיקריות‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫יש גירוי להפרשה שהוא לא המודינמי‪ ,‬לדוגמא חוסר בקורטיזול או בחילות‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫פגם באוסמורגולציה בשל ממאירות‪ ,‬דלקת ריאות וכו' (מכונה ‪.)SIADH‬‬ ‫‪.2‬‬
‫אם ההיפונתרמיה מתפתחת באופן הדרגתי ונמשכת יותר ממספר ימים‪ ,‬היא יכולה להיות א‪ -‬סימפטומטית‪ .‬לעומת זאת‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫במידה והיא מתפתחת באופן אקוטי‪ ,‬היא מלווה בסימנים של הרעלת מים הכוללים כאבי ראש‪ ,‬בלבול‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬בחילות‬
‫והקאות‪ ,‬פרכוסים ו‪ .coma -‬היפונתרמיה חמורה יכולה להיות לתאלית‪.‬‬

‫אתיולוגיה‬
‫הגורמים יכולים להיות פגם ראשוני בהפרשת ‪ AVP‬או בפעולתו‪ ,‬או משני לגירוי ‪ nonosmotic‬כמו היפוולמיה‪ ,‬תת ל‪.‬ד‪ .‬או‬ ‫‪‬‬
‫חסר סטירואידים‪.‬‬
‫הגורמים העיקריים ל ‪ - SIADH -‬ייצור אקטופי של ‪( ADH‬סרטן ריאות בעיקר)‪ ,‬תרופות‪ ,‬זיהומים‪...‬‬ ‫‪‬‬
‫יש גם הרבה גורמים שגורמים לייצור אאוטופי‪ ,‬בעיקר מחלות זיהומיות או שבץ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫צורה של ‪ euvolemic hyponatremia‬יכולה להיות גם תוצאה של הפרשת ‪ ADH‬בעקבות בחילות או חסר של סטירואידים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אצל רוב החולים ‪ SIADH‬הוא ‪ self limited‬וחולף לבד תוך ‪ 2-3‬שבועות‪ 10% ,‬מהמקרים הם כרוניים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טבלה שהייתה אצל אורי ולא נמצאת בהריסון ‪19‬‬

‫תרופות‬ ‫מטבוליזם‬ ‫מלפורמציות‬ ‫נוירולוגי‬ ‫ווסקולרי‬ ‫זיהומים‬ ‫גידולים‬
‫מולדות‬
‫ואזופריסין או‬ ‫אסטמה‬ ‫אג'נסיס של‬ ‫גיליאן ברה‬ ‫חסימות‪/‬‬ ‫פנאומוניה‬ ‫קרצינומה‪-‬‬
‫דזמופריסין‬ ‫קורפוס‬ ‫דימומים‬ ‫ריאות‪,‬‬
‫קלוזום‬ ‫סרברווסקול‬ ‫תריסריון‪,‬‬
‫רים‬ ‫לבלב‪,‬‬
‫שחלות‪,‬‬
‫מעכבי‬ ‫פנאומוטורק‬ ‫שפה שסועה‬ ‫‪MS‬‬ ‫טרומבוזיס‬ ‫אבצס‬ ‫סרטנים‬
‫סרטונין‬ ‫ס‬ ‫בסינוס‬ ‫ריאתי או‬ ‫אחרים‪-‬‬
‫טימומה‪,‬‬

‫‪48‬‬
 ‫קוורנוזוס‬ ‫מוחי‬ ‫קרצינואיד‬
‫וכו'‬
‫אוקסיטוצין‬ ‫הידרוצפלוס‬ ‫אספרגיליוס‬
‫ניקוטין‬ ‫פסיכוזה‬ ‫מנינגיטיס‬
‫ציקלופוספמיד‬ ‫נוירופתיה‬ ‫אנצפליטיס‬

‫פתופיזיולוגיה‬
‫עודף הנוזלים נוצר רק כאשר ה ‪ intake -‬גדול מהאיבוד (כולל האיבוד בזיעה‪ .)...‬ב‪ SIADH-‬העליה ב‪ TBW-‬היא פרפורציונית‬ ‫‪‬‬
‫לירידה באוסמולריות ולירידה בנתרן‪.‬‬
‫במרבית החולים‪ ,‬המנגנון האחראי על הפרשת ‪ ADH‬תקין‪ ,‬אבל ה ‪ set point -‬מאוד נמוך‪ .‬במקרה זה‪ ,‬החולים יכולים לדלל‬ ‫‪‬‬
‫את השתן במידה והם שותים הרבה נוזלים‪.‬‬
‫אגירת הנוזלים והירידה בריכוז הנתרן גורמים לעליה בנפח התוך תאי => בצקת מוחית ו ‪.↑ICP -‬‬ ‫‪‬‬

‫אבחנה מבדלת‬
‫אבחנה של ‪ SIADH‬היא אבחנה של שלילה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אם יש היפרגליקמיה‪ ,-‬צריך לעשות תיקון ע"מ להגיע לטוניות האמיתית‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.corrected Pna=measured Pna+ (Pglu-90)/36‬‬ ‫‪‬‬
‫במידה יש היפונתרמיה אמתיתי‪ ,‬את האבחנה המבדלת עושים ע"י הממצאים הקליניים הבאים‪:‬‬ ‫‪‬‬

‫טבלה שהייתה אצל אורי ולא נמצאת בהריסון ‪19‬‬

‫‪Type IIIB‬‬ ‫‪Type IIIA‬‬ ‫‪Type II‬‬
‫‪Type I‬‬
‫(‪- )eovolemic‬‬ ‫(‪eovolemic‬‬ ‫(‪hypovolemic‬‬ ‫הממצאים הקליניים‬
‫(‪)hypervolemic‬‬
‫‪SIADH‬‬ ‫)‬ ‫)‬
‫‪-‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ ,CHF‬צירוזיס או ‪nephrosis‬‬
‫‪-‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪-‬‬ ‫איבוד מלח ומים‬
‫‪ ACTH-cortisol deficiency‬ו‪ /‬או‬
‫‪-‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪-‬‬
‫בחילות והקאות‬
‫‪-‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪‬‬ ‫בצקת כללית‪ ,‬מיימת‬
‫‪-‬‬ ‫ייתכן‬ ‫ייתכן‬ ‫ייתכן‬ ‫תת ל‪.‬ד‪ .‬תנוחתי‬
‫↓‪N‬‬ ‫↓‪N‬‬ ‫↑‪N‬‬ ‫↑‪N‬‬ ‫‪ ,BUN‬קריאטנין‬
‫↓‪N‬‬ ‫↓‪N‬‬ ‫↑‪N‬‬ ‫↑‪N‬‬ ‫ח‪ .‬אורית‬
‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫↓‪N‬‬ ‫↓‪N‬‬ ‫‪K‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫↑‪N‬‬ ‫↓‪N‬‬ ‫אלבומין‬
‫‪N‬‬ ‫↓‬ ‫↑‪N‬‬ ‫↑‪N‬‬ ‫‪Cortisol‬‬
‫↓‬ ‫↓‬ ‫↑‬ ‫↑‬ ‫‪Plasma rennin activity‬‬
‫↑‬ ‫↑‬ ‫↓‬ ‫↓‬ ‫‪UNa‬‬

‫טיפול‬
‫‪ - Acute SIADH‬החלק העיקרי בטיפול בהיפונתרמיה הוא הגבלת נוזלים לכמות פחותה מזו המופרשת ע"י השתן ‪+‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪ .insensible loss (≈500ml/day‬במידה וצריך תיקון מהיר יותר‪ ,‬ניתן להשתמש בסליין היפרטוני (עוזר גם לטיפול‬
‫בהיפונתרמיה וגם מגביר הפרשת מים בשתן לסילוק מלחים מיותרים)‪ .‬בנוסף‪ ,‬אפשר להשתמש ב‪AVP receptor2-‬‬
‫‪.antagonist‬‬
‫במידה וההיפונתרמיה נמשכת מעל ‪ 24-48‬שעות‪ ,‬תיקון מהיר מדי יכול לגרום ל ‪( central pontine myelinolysis -‬שיתוק‬ ‫‪‬‬
‫ארבע הגפיים‪ ataxia ,‬ותנועות עיניים פתולוגיות)‪.‬‬
‫‪ - Chronic SIADH‬ניתן לטפל בהיפונתרמיה ע"י ‪( demeclocycline‬גורם ל ‪ nephrogenic DI -‬הפיכה) או‬ ‫‪‬‬
‫‪.fludrocortisones‬‬
‫במידה והגורם ל ‪ SIADH -‬הוא בחילות והקאות או חסר בסטירואידים‪ ,‬ניתן לתקן את כל התופעות ע"י מתן תרופות נוגדות‬ ‫‪‬‬
‫הקאות או סטירואידים‪.‬‬

‫‪49‬‬
50
 ‫‪Disorders of the Thyroid gland -#405‬‬
‫מבוא‬
‫בלוטה המייצרת ‪ 2‬הורמונים ‪ T3‬ו‪ - T4 -‬הורמונים אלו בעלי תפקיד בהתמיינות תאית בתקופת ההתפתחות‪ ,‬תרמו‪-‬רגולציה‬ ‫‪‬‬
‫ואיזון מטבולי במבוגר‪.‬‬
‫מחלות אוטואימוניות בבלוטה יכולות לגרום לעודף פעילות‪ -‬ייצור מוגבר של הורמוני תיירואיד (‪ )thyrotoxicosis‬או להרס של‬ ‫‪‬‬
‫הבלוטה וחסר הורמונלי (‪.)hypothyroidism‬‬
‫נודולות שפירות וסוגים רבים של סרטן בבלוטת התריס הינם שכיחים וניתנים לזיהוי בבדיקה גופנית‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אנטומיה והתפתחות‬
‫הבלוטה מורכבת מ‪ 2 -‬אונות המחוברות ע"י ‪.isthmus‬‬ ‫‪‬‬
‫הבלוטה מתפתחת מרצפת הפרינגס הפרימיטיבי ונודדת בהמשך למיקומה הסופי בצוואר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הפרעות במהלך נדידתה יכולות לגרום ל‪:‬‬
‫התפתחות רקמת תירואיד בבסיס הלשון (‪.)lingual thyroid‬‬ ‫‪.1‬‬
‫‪ -Thyro-glossal cysts‬לאורך מסלול הנדידה‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ -C-cells‬תאים מייצרי קלציטונין שמקורם ב‪ .neural crest -‬נמצאים באופן מפוזר לאורך כל הבלוטה אך בצפיפות רבה ביותר‬ ‫‪‬‬
‫במפגש בין השליש העליון לשני שליש התחתונים של בלוטה‪.‬‬
‫מוטציות בפקטורי שעתוק שונים שמעורבים בפעילות התיירואיד יכולות לגרום ל‪1:4000( congenital hypothyroidism -‬‬ ‫‪‬‬
‫לידות)‪ -‬מתקיים סקרינינג בתקופה הניאונטלית‪.‬‬
‫בלוטת התריס מורכבת ממספר רב של פוליקולות המורכבים מתאי תריס פוליקולרים ובתוכם קולויד‪ ,‬נוזל חלבוני המכיל‬ ‫‪‬‬
‫רמות גבוהות של תיירוגלובולין המשמש כפרקורסור להורמוני התריס‪.‬‬

‫בקרה‬
‫‪ TRH‬היפותלמי מגרה ייצור והפרשה של ‪ TSH‬בהיפופיזה‪ ,‬המופרש בצורה מחזורית עם רמות מקסימאליות בלילה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ TSH‬מההיפופיזה מגרה ייצור של ‪ T3‬ו‪ T4 -‬שמעכבים באמצעות משוב שלילי את ייצור ה‪ TSH -‬וה‪.TRH -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬רמות נמוכות של ‪ TSH‬מעידות על היפרתיירואידיזם‪.‬‬
‫‪ o‬רמות גבוהות של ‪ TSH‬מעידות על היפותיירואידיזם‪.‬‬
‫דיכוי הציר‪ :‬דופמין‪ ,‬גלוקורטיקואידים וסומטוסטטין‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ייצור‪ ,‬מטבוליזם ופעילות של הורמוני התריס‬

‫ייצור‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬הורמוני התריס נוצרים מתירו‪-‬גלובולין העובר יודיזציה‪ .‬כלומר יש דרישה לצריכת יוד מהמזון ע"י הבלוטה (מנצלים‬
‫עובדה זו לטיפול בהיפרתיירואידיזם‪ ,‬אבלציה של גידול ע"י יוד רדיואקטיבי והדגמת הבלוטה ע"י מיפוי איזוטופי)‪.‬‬
‫‪ o‬באיזורים מסויימים בעולם יש שכיחות גבוהה של חסר ביוד‪ .‬מחסור קשה יכול לגרום ל‪ ,cretinism -‬פיגור התפתחותי‬
‫בגדילה ואינטיליגנציה בשל חסר יוד‪ .‬זה עדיין הגורם הנפוץ ביותר לפיגור שניתן למנוע ע"י תוספת יוד במזון כמו במלח או‬
‫לחם‪.‬‬
‫‪ o‬עודף יוד בתזונה עתירת דגים יכול לגרום לתיירואידיטיס אוטואימונית‪ .‬רמות היוד המומלצות הינם ‪μg/d 150-250‬‬
‫למבוגרים‪ μg/d 250 ,‬לנשים בהיריון או מניקות ו‪ μg/d 90-120 -‬עבור ילדים‪.‬‬
‫טרנספורט‬ ‫‪‬‬
‫‪ T3 o‬ו‪ T4 -‬מופרשים מהבלוטה (פי ‪ )T4 20‬ונישאים בפלזמה ע"י חלבונים נשאים (‪ ,TBG (80%), TTR‬אלבומין)‪ -‬כאשר‬
‫הפרקציה החופשית הפעילה היא קטנה מאוד‪.‬‬
‫‪ o‬ישנן מספר הפרעות תורשתיות‪/‬נרכשות המשפיעות על הנשאים‪.‬‬
‫‪ o‬בהיריון‪ TBG -‬עולה בהשפעת אסטרוגן וכתוצאה מכך יש עלייה ברמות ‪ T3‬ו‪ T4 -‬אבל הרמות החופשיות תקינות‪ .‬בנשים‬
‫עם היפותיירואידיזם צריך להגביר מינון של טיפול הורמונלי עקב עליית ‪.TBG‬‬
‫פעילות‬ ‫‪‬‬
‫‪ Deiodinases- T4 o‬עובר מטבוליזם ברקמה ל‪( T3 -‬הפוטנטי יותר) ע"י אנזימי דיודנאזות‪.‬‬
‫במצבי היפותיירואיד המעבר מוגבר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במצבי‪ :‬צום‪ ,‬מחלה סיסטמית‪ ,‬טראומה אקוטית‪ ,‬ח"נ‪ ,‬תרופות (‪ ,PTU‬פרופרנולול‪ ,‬גלוקו'‪ ,‬אמיודרון) מפחיתים את‬ ‫‪‬‬
‫המעבר ל‪.T3 -‬‬
‫‪ o‬ההשפעה ברקמות היא בעיקר ע"י הפעלה של רצפטורים גרעיניים‪ ,‬אך ישנה גם השפעה על תגובות אנזימטיות‬
‫במיטוכונדריה‪.‬‬
‫תנגודת להורמון התיירואיד‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬הפרעה ‪ AD‬בה יש רמות מוגברות של הורמוני תריס ו‪ TSH -‬ללא התבטאות של היפותיירואיד (מדובר בתנגודת חלקית‬
‫שמפוצה ע"י עודף ההורמונים)‪.‬‬
‫‪ o‬קלינית‪ -‬גויטר‪ ,‬הפרעות קשב‪ ,‬ירידת ‪ IQ‬קלה‪ ,‬עיכוב בהתבגרות השלד‪ ,‬טאכיקרדיה ותגובה מטבולית מופחתת לנוכחות‬
‫הורמונים‪.‬‬
‫‪ o‬מדובר במוטציה לגן לרצפטור‪.‬‬

‫‪51‬‬
 ‫גישה כללית להפרעות תירואיד‬
‫בדיקה פיסיקלית‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬הסתכלות‪ -‬צלקת ניתוחית צווארית‪ ,‬מסה ברורה‪ ,‬ורידים מורחבים‪.‬‬
‫‪ o‬בדיקת הבלוטה היא מאחורה (אפשר גם מקדימה) תוך מיקום הקריקואיד ואחריו איסטמוס הבלוטה‪ .‬יש להגדיר מרקם‪,‬‬
‫גודל‪ ,‬נודולאריות‪ ,‬רגישות וקיבוע‪ .‬אוושה על גבי הבלוטה מעידה על וסקולריות מוגברת ומכך על היפר'‪.‬‬
‫‪ o‬הערכת הגודל הטובה ביותר היא ע"י ‪.US‬‬
‫‪ o‬בנוכחות גויטר גדול רטרוסטרנלי גבולות הבלוטה התחתונים אינם נימושים‪ ,‬בהרמת זרועות יתכן סימן פמברטון‪-‬‬
‫התרחבות ורידי צוואר וקשיי נשימה‪.‬‬
‫‪ o‬מסה מרכזית נימושה מעל התיירואיד תיתכן תיירוגלוסאל ציסט‪ -‬יש לבקש מהחולה להוציא לשון כי הציסטה תנוע כלפי‬
‫מעלה‪.‬‬
‫‪ o‬מלבד התיירואיד יש להעריך לימפאדנופתיה צווארית וסופרה‪-‬קלויקולרית ולהעריך השפעה של אבנורמליות בבלוטה על‬
‫מערכות אחרות (כמו עור‪ ,‬עיניים ועוד בהמשך)‪.‬‬
‫מעבדה‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬ראשית מעריכים ‪ :TSH‬מדוכא‪ ,‬תקין או גבוה ( אין צורך במבחן גירוי ‪.)TRH‬‬
‫‪ Total thyroid hormones o‬מוגברים כאשר ה ‪ TBG -‬מוגבר בגלל אסטרוגן (היריון‪ ,‬גלולות למניעת היריון‪HRT, ,‬‬
‫‪ tamoxifen‬וכו')‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬רמתם נמוכה כאשר ה‪ TBG -‬נמוך בגלל אנדרוגנים או ‪.nephritic syndrome‬‬
‫‪ o‬גורמים נוספים שמשפיעים על רמת ה‪ TBG -‬כוללים תרופות שונות ( ‪,)...phenytoin, NSAID’s, carbamazepine‬‬
‫הפרעות גנטיות‪...‬‬
‫‪ o‬ישנם מספר מצבים בהם רמות ‪ TSH‬לבד יכולות לתת הערכה שגויה של תפקוד הבלוטה‪:‬‬
‫כל מחלה קשה (לא של התירואיד)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היריון בטרימסטר הראשון (בגלל ה ‪.)hCG -‬‬ ‫‪‬‬
‫אחרי טיפול בהיפרתיירואידיזם (רמות ‪ TSH‬נשארות נמוכות מספר חודשים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תרופות‪ -‬סטרואידים או דופאמין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מחלה היפופיזרית‪ -‬ה‪ TSH -‬יכול להיות נמוך‪ /‬גבוה‪ /‬תקין ורמות ‪ T4‬נמוכות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Serum thyroglobulin o‬‬
‫יהיה גבוה בכל הסוגים של ‪ thyrotoxicosis‬פרט לזה הנגרם בגלל לקיחה של הורמוני תיירואיד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עולות בייחוד בתיירואידיטיס על רקע הרס רקמה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫משמש בעיקר למעקב אחר חולי סרטן תיירואיד‪ -‬לאחר טיפול (כריתה וטיפול בקרינה) הרמות אמורות להיות‬ ‫‪‬‬
‫תקינות ואם הרמות מדידות זה מעיד על הישנות‪/‬אבלציה לא שלמה‪.‬‬
‫‪ o‬במחלות אוטואימוניות (היפותיירואיד אוטואימוני ולרוב חולי גרייבס) יש נוגדנים ל‪( TPO -‬האנזים האחראי לחיבור היוד‬
‫לתירוגלובולין)‪.‬‬
‫הדמייה‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬מיפוי בעזרת יוד (כניסת היוד מתאפשרת הודות ל‪:)TSH -‬‬
‫גרייבס‪ -‬עלייה הומוגנית בקליטה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -Toxic adenoma‬איזורים פוקאלים הקולטים יותר והיתר מדוכאים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Toxic multi-nodular goiter‬בלוטה מוגדלת ומעוותת עם ריבוי איזורים מפושטים של קליטה או חוסר קליטה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -Sub-acute, viral and postpartum thyroiditis‬קליטה נמוכה מאוד עקב נזק לתאים פוליקולריים ודיכוי ‪.TSH‬‬ ‫‪‬‬
‫בנטילת הורמוני תירואיד‪ -‬נראה דיכוי בקליטה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גידול‪ -‬כאשר ישנה עלייה בקליטה "נודולה חמה" לרוב מדובר בגידול שפיר ללא פוטנציאל ממאיר ואין צורך ב‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ . FNA‬רוב הנודולות לא מיצרות הורמון‪" -‬נודולות קרות" והינן בעלות סיכון גבוה יותר לממאירות (כ‪.)5-10% -‬‬
‫לאחר כריתה תהיה ירידה בקליטה ואם עדיין יש קליטה זה מעיד על כריתה לא שלמה‪/‬גרורות‪.‬‬
‫‪ -US o‬יודע לזהות נודול‪/‬ציסטה מעל ‪ 3‬מ"מ ויכול לשמש למעקב אחר מסה‪/‬הנחיית ‪ FNA‬וכו'‪ ..‬יכול לזהות מאפיינים‬
‫המתאימים לנודולה שפירה (נודולות מוגדרות עם איזורים ציסטים קטנים ורבים) או ממאירה (היפואקואי‪ ,‬סולידי עם‬
‫גבולות משוננים ומיקרו‪-‬קלציפיקיות)‪.‬‬

‫היפותירואידיזם‬
‫אתיולוגיה‬
‫הסיבה המובילה בעולם‪ -‬חסר ביוד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במצבים בהם יש צריכה מספקת של יוד הסיבות הנפוצות הן מחלה אוטואימונית ‪ Hashimoto's thyroiditis‬וסיבות‬ ‫‪‬‬
‫יאטרוגניות (לרוב על רקע טיפול להיפרתיירואידיזם)‪.‬‬
‫היפותיירואידיזם יכול להיות‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬ראשוני ‪ -‬אוטואימוני‪ ,‬יאטרוגני‪ ,‬תרופות‪ ,‬קונגניטלי‪ ,‬חסר יוד‪ ,‬מחלות הסננה‪.‬‬
‫‪ o‬חולף ‪ -‬סיילנט תיירואידיטיס כולל לאחר לידה‪ ,‬תיירואידיטיס סאב אקוטי‪ ,‬הפסקת טיפול בתירוקסין‪ ,‬לאחר טיפול‬
‫לגרייבס‪.‬‬
‫‪ o‬משני‪ -‬הפרעות בציר מסיבות שונות‪.‬‬

‫‪52‬‬
 ‫‪Congenital hypothyroidism‬‬
‫אפידמיולוגיה‬
‫‪ 1:4000‬לידות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בחלק קטן מהמקרים מדובר במצב חולף‪ -‬נוגדנים אימהיים לרצפטור ל‪ TSH -‬או אימהות שטופלו עם תרופות אנטי תיירואיד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ברוב המקרים‪ 80-85% -‬מדובר ב‪ thyroid dysgenesis -‬וביתר המקרים מדובר בהפרעה בסינתזה של ההורמונים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הפרעות התפתחותיות הינן פי ‪ 2‬יותר שכיח בבנות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫קליניקה‬
‫נורמאליים בלידה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ייתכן‪ -‬צהבת ממושכת‪ ,‬הפרעות אכילה‪ ,‬היפוטוניה‪ ,‬הגדלת לשון‪ ,‬איחור בהבשלת עצמות‪ ,‬בקע טבורי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ללא טיפול בזמן‪ -‬נזק ניורולוגי בלתי הפיך‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בהמשך ייתכנו מאפיינים קלאסיים של היפותיירואידיזם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נפוץ‪ -‬מלפורמציות נוספות (פי ‪ )4‬בעיקר קרדיואליות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אבחנה וטיפול‬
‫תוכנית סקרינינג ע"י מדידת ‪ TSH‬ו‪.T4 -‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול‪ -‬הורמונלי תחליפי ב‪ T4 -‬וניטור ע"י רמות ‪.TSH‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Autoimmune hypothyroidism = Hasshimoto‬‬

‫כללי‬
‫תחילה יופיע עם גויטר (‪ -)Hashimoto thyroiditis‬רמות הורמונים יהיו תקינות עקב פיצוי ע"י ‪ ,TSH‬לרוב א‪-‬סימפטומטי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נחשב היפותירואידיזם תת‪-‬קליני‪.‬‬
‫בהמשך יתפתח לתיירואידיטיס אטרופית‪ -‬תאי החיסון מסנינים את הרקמה וכבר אין פיצוי ע"י ‪ .TSH‬רמות ‪ TSH‬לרוב מעל‬ ‫‪‬‬
‫‪ mIU/L 10‬ונקרא כבר היפותיירואידיזם קליני‪.‬‬

‫אפידמיולוגיה‬
‫פי ‪ 4‬בנשים (היארעות בשנה‪ 4:1000 -‬בקרב נשים‪ 1:1000 ,‬בקרב גברים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שכיח יותר באוכלוסיות מסויימות‪ -‬למשל יפנים (קשור לצריכה מוגברת של יוד וגנטיקה)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גיל ממוצע‪.60 -‬‬ ‫‪‬‬
‫קשר למחלות אוטואימוניות אחרות‪ :‬סוכרת סוג ‪ ,1‬פרנישס אנמיה‪ ,‬אדיסון‪ ,‬ויטיליגו‪ ,‬אלפוסיה‪ .‬פחות שכיח‪:‬צליאק‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫דרמטיטיס הרפיטיפורמיס‪ ,‬הפטיטיס כרונית פעילה‪ RA, SLE ,‬ועוד‪.‬‬
‫סיבות נוספות‬ ‫‪‬‬
‫צריכת יוד מוגברת הגורמת לטוקסיות לבלוטה‪.‬‬ ‫א‪.‬‬
‫זיהום מולד ברובלה‪.‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫קשר לכרומוזום ‪ 21‬ו‪ -X -‬שכיחות עולה בדאון וטרנר‪.‬‬ ‫ג‪.‬‬
‫קיימים נוגדנים במחלה (בעיקר נגד ‪ )TPO‬שיעילים לזיהוי קליני אבל הם לא הגורמים הראשוניים (אלא תאי ‪.)T‬‬ ‫‪‬‬

‫פתוגנזה‬
‫בהשימוטו ישנה הסננה לימפוציטרית עם יצירת מרכזי נבט‪ ,‬אטרופיה של פוליקולות התריס‪ ,‬מתאפלזיה של הבלוטה‬ ‫‪‬‬
‫ופיברוזיס‪.‬‬
‫באטרופיה ישנו פיברוזיס נרחב יותר עם פחות הסננה לימפוציטרית וללא פוליקולות בכלל‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪53‬‬
 ‫קליניקה‬
‫ההתחלה איטית וניתן לא לשים לב אליה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב פונים לרופא בגלל גויטר‪ -‬גדול‪ ,‬אסימטרי‪ ,‬א‪-‬רגולרי‪ ,‬נוקשה ונדיר שיכאב‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בשלב המאוחר (האטרופי) יהיו סמפטומי היפותיירואידיזם‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫סימנים‬ ‫סימפטומים‬
‫עור יבש‪ ,‬פריפריה קרה (כי זרימת הדם מופנית מהעור)‬ ‫עייפות וחולשה‬
‫מיקסאדמה ‪ -‬נפיחות ידיים‪ ,‬רגליים‪ ,‬פנים‪.‬‬ ‫עור יבש (ירידה בהזעה)‬
‫שיער יבש‪ ,‬שביר ותליש עד אלופסיה דיפוסית‬ ‫תחושת קור‬
‫ברדיקרדיה‬ ‫נשירת שיער‬
‫בצקת פריפרית‬ ‫קשיי ריכוז וזכרון‬
‫עיכוב בהרפיית רפלקסים גידיים‬ ‫עצירות‬
‫‪Carpal tunnel syndrome‬‬ ‫עלייה במשקל אך איבוד תאבון‬
‫תפליטים סרוטיים (פריקרד‪ ,‬פלאורלי‪ ,‬אוזן)‬ ‫דיספנאה‬
‫האטת צמיחת צפורניים‬ ‫צרידות ודיבור מגושם (בצקת מיתרים ולשון)‬
‫עור צהבהב (הצטברות קרוטן)‬ ‫מנורגיה‪ ,‬מאוחר ‪ -‬אליגומנוראה‪/‬אמנוראה‪.‬‬
‫חסר גבות לטראלי (לא ספציפי להיפו')‬ ‫פרסטזיה‬
‫ירידה בשמיעה (תפליטים באוזן תיכונה)‬
‫בצקת‪ -‬בפנים‪ ,‬עפעפיים‪ ,tibial ( non pitting) ,‬סביר שיופיע יחד עם אופתלמופלגיה (ב‪.)5% -‬‬ ‫‪o‬‬
‫שיער‪ -‬יבש‪ ,‬שביר‪ ,‬אלופסיה‪ ,‬דלדול ב‪ 1/3 -‬החיצוני של הגבות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לב‪ -‬ירידה בקונטרקטיליות וב‪ HR  -‬ברדיקרדיה עם ‪( HTN‬בעיקר דיאסטולי)‪ ,‬נוזל פריקרדיאלי בעד ‪ 30%‬מהחולים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ריאה‪ -‬דיספניאה על רקע תפליט פלאורלי‪ ,‬ירידה בתפקוד שרירי הנשימה‪ ,‬ירידה בדרייב הנשימתי ו‪.sleep apnea -‬‬ ‫‪o‬‬
‫נוירולוגי‪ -‬זיכרון וריכוז לקויים‪ ,‬פחות שכיח‪ -‬אטקסיה צרבלרית‪ ,‬דמנציה‪ ,‬פסיכוזה‪.myxedema coma ,‬‬ ‫‪o‬‬

‫מעבדה‬
‫אם רמת ‪ TSH‬תקינה ‪ ‬שולל ‪ primary hypo‬אבל יכול להיות שניוני‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אם רמת ‪ TSH‬מוגברת ‪ ‬נבדוק ‪ T3( T4‬תקין ב‪ 25%-‬מהחולים) כדי לאשר היפותיירואידיזם (נצפה ל‪ T4 -‬נמוך‪ ,‬אם הוא‬ ‫‪‬‬
‫תקין ‪ -‬שולל היפותיירואידיזם‪ ,‬אם הוא תקין אבל יש סימפטומים נתחיל טיפול)‪.‬‬
‫על מנת לברר אתיולוגיה נבדוק נוגדנים ל‪.TPO -‬‬ ‫‪‬‬

‫הפרעות מעבדתיות‬ ‫‪‬‬

‫‪ o‬עליית ‪.CPK‬‬
‫‪ o‬עליית כלוסטרול וטריגליצרידים‪.‬‬
‫‪ o‬אנמיה נורמו ‪ /‬מאקרו‪.‬‬
‫‪ o‬היפונתרמיה על רקע ירידת ‪ CO‬ו‪ GFR -‬שמגבירים הפרשת ‪.ADH‬‬
‫אם יש גם גויטר ויש ספק לגורם נבצע ‪.FNA‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ DD- Thyroid carcinoma‬או ‪ -MultiNodular Goitor‬יהיו נוגדנים אבל ‪ US‬ידגים נגע ממוקם או ‪ MNG‬במקום הגדלה‬ ‫‪‬‬
‫דיפוזית שקיימת בהשימוטו‪ .‬אפשר לאשר עם ‪.FNA‬‬

‫גורמים אחרים להיפותירואיד‬

‫יאטרוגני‪ -‬עקב טיפול ביוד ‪ /‬הסרת חלק מהבלוטה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪54‬‬
 ‫חוסר ביוד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עודף יוד‪ -‬עקב טיפול באמיודארון‪/‬ליתיום‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תיירואידיטיס‪ -‬לרוב חולף‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שניוני‪ -‬לרוב עם חסר הורמונים היפופיזריים נוספים (חסר מבודד נדיר)‪ .‬אבחנה ע"י ‪ T4‬נמוך ו‪ TSH -‬לרוב נמוך‪ -‬טיפול ע"י‬ ‫‪‬‬
‫‪.T4‬‬

‫טיפול בהיפותיירואידיזם‬
‫טיפול‪ -‬מתן )‪ Levothyroxine (T4‬עם התאמת מינון על פי מדידות ‪( TSH‬שיפור קליני יופיע ‪ 3-6‬חודשים לאחר התנרמלות‬ ‫‪‬‬
‫‪.)TSH‬‬
‫מינון‪ -‬התחלה ב‪ 50-100 -‬מיקרו גרם בבריאים מתחת לגיל ‪ 60‬ועלייה עד מינון של ‪( 150‬בזקנים מתחילים עם מינון של ‪12.5-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.)25‬‬
‫מעקב‪ -‬כל חודשיים‪ ,‬לאחר התנרמלות יש לעקוב אחת לשנה ובהמשך כל ‪ 2-3‬שנים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ניטור לפי ‪ TSH‬אפשרי בכל האתיולוגיות למעט ‪.secondary‬‬ ‫‪‬‬
‫העלאת מינון ב ‪ :‬תת ספיגה (צליאק‪ ,‬ניתוח מעי דק)‪ ,‬טיפול באסטרוגן‪ ,‬תרופות שמפריעות לספיגה או פינוי של ‪T4‬‬ ‫‪‬‬
‫(כולסטיראמין‪ ,‬ברזל‪ ,‬תוספי סידן‪ ,‬לובסטטין‪ ,‬אלומיניום הידרוקסיד‪ ,‬ריפמפין‪ ,‬אמיודרון‪ ,‬קרבמזפין‪ ,‬פניטואין וכו')‪.‬‬
‫הורדת מינון ב‪ :‬זקנים‪ -‬בייחוד אם יש מחלה קורונרית ידועה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שיקולים מיוחדים‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫היפו תת קליני ‪ -‬יש מעבדה של היפו אבל ללא קליניקה‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫מותר לתקן כל עוד לא מטפלים ביתר‪ ,‬נתקן בנשים המעוניינות להיכנס להיריון‪/‬בהריון או ברמות ‪TSH >10‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪.mIU/L‬‬
‫בהיעדר טיפול יש לעקוב אחת לשנה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ילדים‪ -‬יכול לגרום ל‪( pseudotumor cerebrii -‬נדיר)‪ ,‬לא תלוי מינון‪ ,‬לאחר מספר חודשי טיפול‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫היריון ‪ -‬יש לעקב באדיקות אחר תפקודי תריס‪ ,‬אם יש היפו ידוע יש להעלות מינון ב‪ 50%-‬ולהגיע לאאותירואיד (היפו‬ ‫‪.3‬‬
‫במהלך ההיריון יכול לפגוע בהתפתחות העובר)‪.‬‬

‫‪Myxedema coma‬‬
‫שיעורי תמותה גבוהים‪.20-40% -‬‬ ‫‪‬‬
‫קלינית‪ -‬ירידה במצב הכרה‪ ,‬פרכוסים‪ ,‬היפותרמיה קיצונית‪ ,‬ייתכן היפוגליקמיה והיפונתרמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אתיולוגיה‪ -‬לרוב בזקנים עקב טריגר הפוגע בנשימה‪ -‬תרופות (סדציה‪ ,‬הרדמה‪ ,‬נוגדי דכאון)‪ ,‬פנמוניה‪ CHF ,‬או ‪ ,MI‬דימום ‪GI‬‬ ‫‪‬‬
‫או ‪ ,CVA‬ספסיס‪ ,‬חשיפה לקור‪.‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫‪ Levothyroxine‬במינון גבוה וטיפול תומך לתיקון הפרעות מטבוליות‪ ,‬מתחילים ‪( IV‬אפשר לתת ‪ T3‬או שילוב ‪.)T3+T4‬‬ ‫‪.1‬‬
‫חימום חיצוני אם הטמפרטורה מתחת ל‪( 30 -‬סכנה לתמט ‪.)CV‬‬ ‫‪.2‬‬
‫הידרוקורטיזון‪ -‬בהיפותיירואידיזם קשה‪ ,‬יש סכנה לפגיעה ברזרבות האדרנל‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫תמיכה נשימתית‪.‬‬ ‫‪.4‬‬
‫טיפול בטריגרים‪ -‬אפשר לתת אנטיביוטיקה רחבת טווח עד שלילת זיהום‪.‬‬ ‫‪.5‬‬

‫‪Thyrotoxicosis‬‬
‫הגדרה ‪ -‬מצב של עודף הורמוני תריס (לא שווה ערך להיפרתיירואידיזם‪ -‬תפקוד יתר של בלוטת התריס)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גורמים עיקריים‪.Graves, toxic MNG, toxic adenoma -‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Graves' disease‬‬
‫‪ 60-80%‬ממקרי התיירוטוקסיקוזיס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יותר בנשים (‪ ,)2%‬גילאי ‪.20-50‬‬ ‫‪‬‬
‫קשר ל‪ :‬גנטיקה (מוטציות ידועות)‪ ,‬סביבה (סטרס‪ ,‬עישון)‪ ,‬צריכה מוגברת של יוד‪ ,‬לאחר לידה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪55‬‬
 ‫פתופיזיולוגיה‬
‫המחלה נגרמת בגלל )‪ TSI (thyroid stimulating Ig‬המיוצר בבלוטה עצמה‪ ,‬בלשד העצם ובבלוטות לימפה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ TSI‬יכולים לעבור את השליה ולגרום ל ‪ thyrotoxicosis -‬בעובר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במרבית החולים ניתן למצוא גם ‪.anti TPO‬‬ ‫‪‬‬
‫בטווח הארוך‪ ,‬חלק מהחולים (‪ )15%‬יכולים לפתח ‪.spontaneous autoimmune hypothyroidism‬‬ ‫‪‬‬

‫סימנים‬
‫עור חם ולח‬
‫טכיקרדיה‪ AF ,‬במבוגרים‬
‫טרמור (נבדוק בידיים מתוחות)‬
‫גויטר‬
‫חולשת שרירים‪ ,‬מיופתיה פרוקס'‬
‫רטרקצייה או ‪ lag‬בעפעף‪.‬‬
‫גינקומסטיה ופגיעת תפקוד מיני בגברים‬
‫בגרייבס בלבד ‪ -‬אופתלמופתיה ודרמופתיה‬
‫קליניקה של תירוטוקסיקוזיס‬
‫סימפטומים‬
‫היפראקטיביות‪ ,‬איריטביליות‪ ,‬עצבנות‬
‫פלפיטציות‬
‫חולשה ועייפות‬
‫שלשול וסטאטוריה קלה (ירידה בזמן מעבר ב‪)GI-‬‬
‫פוליאוריה‬
‫אוליגומנוראה‪ ,‬ירידת ליבידו‬
‫הזעה מוגברת וחוסר סבילות לחום‬
‫תאבון מוגבר אך ירידה במשקל(בגלל עליית מטבוליק‬
‫רייט)‬

‫ההתייצגות הקלינית תלויה בחומרה‪ ,‬משך‪ ,‬סבילות לעודף הורמונים‪ ,‬גיל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תיתכן ירידה במשקל למרות תיאבון מוגבר‪ ,‬ב‪ 5% -‬תהיה עלייה במשקל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סימפטומים שכיחים ‪ -‬היפראקטיביות‪ ,‬עצבנות‪ ,‬איריטביליות‪ ,‬אינסומניה‪ ,‬הפרעה בריכוז‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ניורולוגי ‪ -‬רעד‪ ,‬היפר‪-‬רפלקסיה‪ ,‬דלדול שרירים‪ ,‬מיופתיה פרוקסימלית‪( chorea ,‬נדיר)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קרדיו‪ -‬טאכיקרדיה‪ ,‬פלפיטציות‪ ,‬הפרעות קצב‪( SVT / AF -‬לרוב בחולים מעל גיל ‪ ,)50‬החמרת אנגינה ‪( HF /‬בייחוד בזקנים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עור‪ -‬חם ולח‪ ,‬הזעת יתר‪ ,‬אי סבילות לחום‪ ,palmer erythema, onycholysis ,‬גרד‪ ,‬אורטיקריה‪ ,‬היפר‪-‬פיגמנטציה‪ ,‬אלופסיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -GI‬יציאות תכופות‪ ,‬שלשול‪ ,‬סטאטוריאה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עצם ‪ -‬אוסטאופניה‪ ,‬היפרקלציה והיפרקלציאוריה‪ ,‬סיכון מעט מוגבר לשברים בעתיד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪:Graves ophtalmopathy‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬ב‪ 75%-‬מחולי ‪( graves‬גם במחלות תריס אחרות)‪.‬‬
‫‪ o‬לרוב מופיע סביב האבחנה (יכולה לאחר במספר שנים)‪.‬‬
‫‪ o‬דירוג ‪:NO SPECS -‬‬
‫‪0 = No signs or symptoms‬‬
‫‪1 = Only signs (lid retraction or lag), no symptoms‬‬
‫)‪2 = Soft tissue involvement (periorbital edema‬‬
‫)‪3 = Proptosis (>22 mm‬‬
‫)‪4 = Extraocular muscle involvement (diplopia‬‬
‫‪5 = Corneal involvement‬‬
‫‪6 = Sight loss‬‬
‫‪Thyroid dermopathy‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬נמצא בפחות מ‪ 5% -‬מחולי גרייבס‪.‬‬
‫‪ o‬לרוב יחד עם אופתלמופתיה בינונית‪ -‬חמורה‪.‬‬
‫‪ o‬לרוב הביטוי יהיה פרה טיביאלי עם נגע שהוא פלאק מורם ורוד ‪ /‬סגול כעור תפוז‪ ,‬יחד עם לימפאדנופתיה‪.‬‬
‫‪ :Thyroid acropachy‬סוג של קלאבינג בפחות מ‪ 1% -‬מחולי גרייבס (רובם עם דרמופתי)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מעבדה‬
‫בגרייבס נצפה לרמות ‪ TSH‬נמוכות והורמוני תריס מוגברים‪ ,‬ב‪ 2-5% -‬תהיה רק עלייה של ‪.T3‬‬ ‫‪‬‬
‫אפשר למדוד ‪ TPO / TRAb‬לאישור אבחנה לא ברורה‪ ,‬אך לא מבוצע באופן שגרתי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מאפיינים נוספים‪ :‬עליית בילירובין‪ ,‬הפרעה בתפקודי כבד‪ ,‬עליית פריטין‪ ,‬אנמיה מיקרוציטית ותרומבוציטופניה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אם ‪ TSH‬נמוך ו‪ T4 -‬תקין יש למדוד ‪ T3‬ואם גם הוא תקין זה היפר סאב‪ -‬קליני ויש צורך רק במעקב‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אם ‪ TSH‬תקין ‪ /‬מוגבר אבל ‪ T4‬גבוה‪ -‬מדובר באדנומה היפופיזרית מפרישה ‪ TSH‬או תנגודת להורמוני תריס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אם ‪ TSH‬נמוך ו‪ T4 -‬גבוה אבל אין קליניקה של גרייבס יש לחשוד באדנומה או ‪ MNG ‬אפשר לבדוק ע"י מיפוי גרעיני‬ ‫‪‬‬
‫(בגרייבס הפיזור יהיה דיפוזי)‪.‬‬

‫גורמים אחרים‬
‫‪ -Destructive thyroiditis‬שלב קצר עם מאפייני תיירוטוקסיקוזיס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עודף יוד‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪56‬‬
 ‫רקמת תירואיד אקטופית‪ stroma ovarii -‬בשחלה לרוב‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אמיודארון ב‪ 10%-‬מהמקרים‪ ,‬לרוב במקומות עם חסר ביוד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אדנומה מפרישה ‪.TSH‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.Toxic MNG‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.Hyperfunctioning solitary nodules‬‬ ‫‪‬‬

‫מהלך קליני‬
‫בהיעדר טיפול החמרה עם תמותה ב‪.10-30% -‬‬ ‫‪‬‬
‫במחלה קלה אפשר לחוות רמיסיה והתקפים ספונטניים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 15%‬ממי שפיתח רמיסיה לאחר טיפול יכול לפתח היפותיירואיד כ‪ 10-15 -‬שנים לאחר מכן ע"ר אוטואימוני הרסני‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המהלך הקליני של אופתלמופתיה‪ -‬לא מתואם עם מהלך המחלה‪ ,‬הוא מחמיר ב‪ 3-6-‬חודשים ואז פלטו למשך כשנה‪-‬שנה וחצי‬ ‫‪‬‬
‫ובהמשך משתפר ספונטנית (רק ב‪ 5%-‬המהלך פולמיננטי הדורש התערבות דחופה)‪.‬‬
‫יש עדויות כי טיפול ביוד רדיואקטיבי מחמיר את המחלה העינית‪ ,‬בעיקר במעשנים‪.‬‬

‫טיפול‪ -‬ישנן ‪ 2‬גישות מרכזיות‪:‬‬

‫הפחתת סינתזת הורמונים עם תרופות אנטי‪ -‬תיירואיד (מעכבות ‪(  PTU)TPO‬גם מעכב את האנזים המעביר מ‪ T4 -‬ל‪,)T3 -‬‬ ‫‪.1‬‬
‫‪.methimazole, carbimazole‬‬
‫יש לנטר ע"י רמות ‪ T4‬כ‪ 4-6 -‬שבועות לאחר תחילת טיפול‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הפרוטוקול יכול להיות עם העלאת מינון הדרגתית‪ -‬לרוב מגיעים לאאותירואיד תוך חודשיים ורמיסיה תוך ‪ 1.5-2‬שנים‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫או מינון גבוה בהתחלה (עם מתן ‪ T4‬לפי הצורך) שמשיג רמיסיה תוך חצי שנה‪.‬‬
‫ת"ל נפוצות‪ :‬פריחה‪ ,‬אורטיקריה‪ ,‬חום וארטרליגה (‪  )1-5%‬לרוב חולפות ספונטניות או עם החלפה לתרופה אחרת‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ת"ל נדירות‪ :‬הפטיטיס וכולסטזיס‪ ,SLE like synd ,‬א‪-‬גרנולוציטוזיס‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫במידה ויש א‪-‬גרנולוציטוזיס ההופעה תהיה פתאומית (אידיוסינקראטית)‪ -‬יש להפסיק תרופה ולאשר ע"י ‪.CBC‬‬
‫אפשר להוסיף ‪ BB‬לשליטה בסימפטומים אדרנרגיים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אפשר להוסיף נוגדי קרישה או להעלות מינון דיגוקסין אם יש ‪.AF‬‬ ‫‪o‬‬
‫אם יש אופתלמופתיה אפשר לטפל בפרדניזון‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הפחתת רקמת הבלוטה‪ -‬בעזרת יוד רדיואקטיבי או ‪.thyroidectomy‬‬ ‫‪.2‬‬
‫יוד רדיואקטיבי‪:‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬אם תרופות כושלות או כטיפול ראשוני‪.‬‬
‫‪ ‬על מנת למנוע סכנה לקריסיס ניתן לתת תרופות אנטי‪-‬תיירואיד עד ‪ 3-5‬ימים לפני טיפול ביוד (אם זה ‪ PTU‬אז‬
‫מספר שבועות לפני) אחרת יהיה צורך בטיפול ביוד ארוך יותר‪ .‬בעיקר במטופלים קשישים‪.‬‬
‫‪ ‬לא נמצא מינון אופטימלי שמתאים עבור כולם משום שכל גוף מגיב שונה לרדיותרפיה‪ .‬לכן‪ ,‬רוב המוסדות מטפלים‬
‫במטרה להביא לאבלציה של הבלוטה‪ ,‬ולא לאאותירואידיזם‪ ,‬משום שהטיפול בלבותירוקסין הינו פשוט ומטופלים‬
‫מגיעים לזה בכל מקרה בעתיד‪.‬‬
‫הסכנה להיפותיירואידיזם‪ 10-20% -‬בשנה הראשונה ולאחר מכן ‪ 5%‬לשנה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ‬רמיסיה תוך ‪ 3‬חודשים‪ -‬אפשר בזמן זה לתת ‪ BB‬או טיפול אנטי‪-‬תירואיד לשליטה על סימפ'‪.‬‬
‫‪ CI ‬לטיפול ביוד ‪ :‬הריון והנקה‪ .‬מותר להרות חצי שנה אחרי הטיפול‪.‬‬
‫‪:Sub-total thyroidectomy‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪57‬‬
 ‫אינדיקציות ‪ :‬אם יש רילפס לאחר טיפול תרופתי ‪ /‬במקום יוד‪ /‬חולים צעירים עם גויטר גדול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ת"ל‪ -‬דימום‪ ,‬בצקת בלירנגס‪ ,‬היפו ‪ PTH‬ופגיעה בעצב ‪.Rec. Laryngeal‬‬ ‫‪‬‬
‫גורם להיפו מעט פחות לעומת טיפול ביוד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש לתת תרופות אנטי תירואיד ויוד ‪ PO‬לפני הניתוח‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול בהיריון‬
‫נהוג לתת ‪ PTU‬בשליש ראשון (פחות עובר שלייה‪ ,‬היתר גורמים למומים מולדים כמו ‪ .)coanal atresia‬לאחר מכן ניתן‬ ‫‪‬‬
‫טיפול בקרבימזול או מתימזול (עקב הפטוטוקסיות של ‪.)PTU‬‬
‫טיפול במינון האפשרי הנמוך ביותר‪ .‬נעקוב אחר רמות ‪ T4‬שישארו על הגבול העליון של הנורמה‪ .‬לפעמים ניתן להפסיק טיפול‬ ‫‪‬‬
‫בשליש האחרון משום שרמות ‪ TSI‬נוטות לרדת במהלך ההיריון‪.‬‬
‫בכל מקרה יש סכנה לתיירוטוקסיקוזיס אצל העובר‪ -‬פקטורים מנבאים‪ :‬צמיחה לא טובה ברחם‪ TSI ,‬אמהי גבוה בשליש‬ ‫‪‬‬
‫האחרון‪ ,‬דופק עוברי > ‪ . 160‬לעיתים מטפלים בתרופות אנטי תירואיד בעובר עד שנוגדני האם נעלמים ממנו (עד גיל ‪ 3‬חודשים‬
‫בערך)‪.‬‬

‫‪Thyrotoxic crisis / thyroid storm‬‬

‫מצב מסכן חיים של היפרתיירואיד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קלינית‪ -‬חום‪ ,‬דליריום‪ ,‬פרכוסים עד קומה‪ ,‬בחילות והקאות‪ ,‬צהבת‪ ,‬שלשולים‪ ,‬דיספניאה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תמותה עקב כשל לבבי‪ ,‬אריתמיות או היפרתרמיה‪ ,‬ב‪ 30% -‬מהמטופלים‪ ,‬גם עם טיפול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב על רקע‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫מחלה אקוטית‪ ,DKA, stroke -‬זיהום‪ ,‬טראומה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ניתוח בכלל ובפרט ניתוח בתיירואיד‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול ביוד רדיואקטיבי‪ -‬בעיקר בחולים שלא טופלו או המטופלים חלקית‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול‪ :‬תומך ‪ +‬זיהוי סיבה וטיפול בה ‪ +‬איזון הורמוני תיירואיד‬ ‫‪‬‬
‫לרוב משלבים ‪ ,PTU‬עקב עיכוב המעבר של ‪ T4‬ל‪( ,T3 -‬ולאחר שעה נותנים יוד ‪ IV / PO‬כדי לגרום לחוסר ייצור) עם‬ ‫‪o‬‬
‫פרופנולול (במינון גבוה מפחית מעבר ל‪.)T3 -‬‬
‫אפשר להוסיף הידרוקורטיזון‪ ,‬אנטיביוטיקה רחבת טווח‪ ,‬קירור‪ ,‬חמצן ונוזלים ‪.IV‬‬ ‫‪o‬‬

‫טיפול לאופתלמופתיה‬
‫קלה‪ -‬בינונית לא מצריכה טיפול כי לרוב השיפור ספונטני‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש לאזן הורמוני תריס ולהפסיק עישון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הקלת סימפטומים‪ -‬דמעות מלאכותיות‪ ,‬משתנים‪ ,‬משקפיים גדולות‪ ,‬סגירת העיניים בשינה באמצעות סלוטייפ או כיסוי‬ ‫‪‬‬
‫עיניים‪.‬‬
‫במחלה קשה‪ -‬קיים לחץ על ‪ optic n‬ויש צורך להתערבות רופא עיניים‪ ,‬הטיפול יכלול סטרואידים ובהמשך תיתכן‬ ‫‪‬‬
‫דה‪-‬קומפרסיה ניתוחית ע"י הוצאת עצם מהארובה‪.‬‬

‫‪Thyroiditis‬‬
‫אתיולוגיה‬

‫‪Acute thyroiditis‬‬
‫מצב נדיר‪ ,‬לרוב כתוצאה מזיהום חיידקי של התיירואיד‪ ,‬בייחוד כאשר נותר ‪( piriform sinus‬שריד עוברי המקשר את‬ ‫‪‬‬
‫האורופרינקס עם התיירואיד)‪.‬‬
‫בזקנים‪ -‬על רקע גויטר ממושך או דגנרציה של ממאירות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪58‬‬
 ‫קליניקה‬
‫כאב בתיירואיד‪ -‬הקרנה לאוזניים וגרון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ DD‬של כאב בתיירואיד כולל תיירואידיטיס אקוטית‪/‬סב אקוטית‪/‬כרונית (האחרונה נדירה)‪ ,‬דימום לתוך ציסטה‪ ,‬ממאירות‬
‫(כולל לימפומה)‪ ,‬תיירואידיטיס מאמיודרון (נדיר)‪ ,‬עמילואידוזיס (נדיר)‪ .‬לרוב ההופעה הקלינית האקוטית משכנעת‪.‬‬
‫חום‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גויטר קטן ורגיש‪ -‬ייתכן אסימטרי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫דיספגיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אודם באזור התריס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סימפטומים סיסטמיים‪ -‬כולל לימפאדנופתיה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מעבדה‬
‫תפקודי תריס תקינים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ESR‬מוחש עם לויקוציטוזיס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ FNA‬לבלוטה‪ -‬תסנין דלקתי של ‪ ,PMNs‬תרבית תביא לזיהוי המזהם‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול ‪ -‬אנטיביוטי על פי תוצאות צביעת הגראם והתרבית‪ ,‬ניקוז כירורגי של אבצס במידה וקיים‪.‬‬

‫תיירואידיטיס סאב‪-‬אקוטי (‪ ,de quervain's thyroiditis‬תירואידיטיס ויראלי)‬

‫נגרם ע"י וירוסים שונים (‪ ,)mumps, coxackie, influenza‬אולם אין משמעות לזיהוי המחולל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נפוץ יותר בנשים‪ ,‬בגילאי ‪.30-50‬‬ ‫‪‬‬
‫מהלך‪ -‬בהתחלה הרס עם שחרור ‪ TG‬והורמוני תיירואיד (דיכוי ‪ )TSH‬ולאחר מספר שבועות הבלוטה מתרוקנת ויש פאזה של‬ ‫‪‬‬
‫היפותיירואידיזם (‪ T4‬נמוך עם עליית ‪ -)TSH‬במיפוי נראה קליטה מוגברת של יוד‪ ,‬לאחר מכן תהיה רזולוציה וחזרה לנורמה‪.‬‬
‫כלומר‪ :‬תיירוטוקסיקוזיס ‪ ‬היפותיירואידיזם ‪ ‬נורמה‬

‫קליניקה‬
‫יתכן פרודרום של ‪ URTI‬ותחושה כללית רעה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בלוטה גדולה וכואבת‪ -‬החולה מתלונן על כאב גרון‪ ,‬בבדיקה יש גויטר קטן ורגיש‪ ,‬תיתכן הקרנה ללסת ולאוזן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חום‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סימפטומים של תיירוטוקסיקוזיס‪/‬היפותיירואידיזם‪ ,‬כתלות בשלב המחלה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב יש החלמה ספונטנית לאחר מספר שבועות‪ ,‬אך חלק מהחולים‪ ,15% -‬יישארו עם היפותיירואידיזם‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מעבדה‬
‫‪ Thyrotoxic phase- TSH‬נמוך ו‪ T3/4 -‬מוגברים‪ ,‬שקיעה מוחשת ולויקוציטוזיס‪ ,‬נאבחן עם ירידה בקליטה (‪ )>5%‬של יוד‬ ‫‪‬‬
‫מסומן‪.‬‬
‫‪ Hypothyroid phase- TSH‬גבוה ו‪ T3/4 -‬בירידה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול‬
‫אספירין ‪ / NSAIDs /‬סטרואידים לשליטה בסימפטומים (יש להפחית מינון לפי קליניקה ושקיעת דם)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לסימפטומים של היפרתיירואידיזם אפשר לתת ‪.BB‬‬ ‫‪‬‬
‫אם שלב ההיפותיירואידיזם ממושך אפשר לתת ‪( levothryoxine‬במינון נמוך כדי לאפשר התאוששות של הפרשת ‪.)TSH‬‬ ‫‪‬‬
‫אין יעילות במתן טיפול אנטי תיירואיד‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪59‬‬
 ‫)‪Silent thyroiditis (=Painless thyroiditis‬‬
‫מופיע בעיקר בבעלי מחלה אוטואימונית של התיירואיד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ייתכן גם מספר חודשים לאחר לידה‪ -‬כ‪ 5%-‬מהנשים (‪.)postpartum thyroiditis‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב יש שלב מהיר של תיירוטוקסיקוזיס (‪ 2-4‬שבועות) ולאחר מכן היפותיירואידיזם הנמשך ‪ 4-12‬שבועות עד להחלמה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מהלך כמו ‪ sub-acute‬ללא כאב (או מעט כאב)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אבחנה מ‪ :sub-acute -‬אין כאב‪ ESR ,‬תקין‪ ,‬נוגדנים ל‪.TPO -‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב חולף ספונטנית‪ -‬ניתן לתת טיפול ב‪ levothyroxine -‬אך יש להפסיק את הטיפול לאחר ‪ 6-9‬חודשים כי החלמה אמורה‬ ‫‪‬‬
‫להתרחש‪ ,‬יכול לחזור בהריונות הבאים‪.‬‬
‫‪Drug-induced thyroiditis‬‬
‫ללא כאב‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בחולים המקבלים‪ .IL2, IFN-a :‬לרוב בנשים עם אנטי ‪ TPO‬עוד לפני הטיפול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יכול לגרום להיפותיירואידיזם‪/‬גרייבס‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫השפעת ‪ Amyodarone‬על התירואיד‬

‫זו תרופה ‪ class III‬אנטי אריתמית הדומה מבנית להורמון התיירואיד ומכילה ריכוזי יוד גבוהים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אפקטים על הבלוטה‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫דיכוי חריף של פעילות הורמוני התריס‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫היפותיירואידיזם‪ -‬בעיקר בחולים עם אנטי ‪ TPO‬חיובי ויותר בנשים‪ ,‬לרוב אין צורך להפסיק אמיודארון אלא נותנים ‪.T4‬‬ ‫‪o‬‬
‫תיירוטוקסיקוזיס‪ ,Joe Basedow effect -‬צריכת יוד בסיסית מוגברת תפחית את שכיחות התופעה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬סוג ‪ :1‬מלווה במחלה בסיסית של התיירואיד ( ‪ preclinical Grave’s‬או ‪ ,)nodular goiter‬עודף יוד גורם לעודף‬
‫סינתזה‪ US .‬דופלר יראה עלייה בווסקולריות הבלוטה‪.‬‬
‫‪ ‬סוג ‪ - Destructive thyroiditis :2‬הצורה הקלה יכולה לחלוף מעצמה או שיכולה לעיתים להוביל להיפותיירואידיזם‪.‬‬
‫ניתן לטפל ע"י חומרי ניגוד‪ -‬מפחיתים רמות ‪ ,T3 & T4‬מפחיתים היפוך ‪ T4‬ל ‪ T3 -‬ומפחיתים צריכה של הורמוני‬
‫התיירואיד ע"י הרקמות‪ US .‬דופלר יראה ירידה בווסקולריות בבלוטה‪.‬‬
‫טיפולים נוספים הינם סטרואידים‪ ,‬ליתיום אשר חוסם את הכניסה של יוד לבלוטה‪ ,‬או הסרה כמעט מלאה של‬
‫הבלוטה‪.‬‬
‫לא ניתן לבצע מיפוי של הבלוטה‪ ,‬בגלל שרמות היוד הגבוהות לא מאפשרות קליטה של היוד הרדיואקטיבי ע"י‬
‫הבלוטה‪ .‬במצבים אלו צריך להפסיק את הטיפול באמיודורון‪.‬‬

‫‪Chronic thyroiditis‬‬
‫‪ -AI‬ע"ר השימוטו‪ ,‬לרוב בעלי עדות לאנטי ‪.TPO‬‬ ‫‪‬‬
‫‪:Riedel's thyroiditis‬‬ ‫‪‬‬
‫הפרעה נדירה‪ ,‬בעיקר בנשים בגיל המעבר‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫סימפטומים של גויטר ללא כאב‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יש סימפטומים מקומיים על רקע לחץ על הוושט‪ ,‬טרכיאה‪ ,‬ורידי הצוואר וה‪.rec laryngeal n -‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול‪ -‬ניתוחי‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪Sick euthyroid syndrome‬‬

‫כל מחלה חריפה יכולה לגרום להפרעות בהורמוני תריס ‪.TSH /‬‬ ‫‪‬‬
‫בהיעדר חשד למחלת תיירואיד יש להימנע מבירור תיירואיד בעת מחלה אקוטית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במחלה חמורה מאוד תיתכן ירידה ב‪ T3/4  -‬פרוגנוזה גרועה (הפרוגנוזה תלויה באופן ישיר ברמות ה‪.)T3 -‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב תהיה ירידה מבודדת של ‪ T3‬עם פגיעה במעבר ‪ T4‬ל‪( T3 -‬במחלה קשה תהיה ירידה משולבת)‪.‬‬
‫לרוב על רקע שחרור צטוקינים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫תיירואיד והיריון‬
‫תפקוד הבלוטה משתנה על רקע ‪ ,HCG‬עליית ‪( TBG‬מתווכת אסטרוגן)‪ ,‬שינויי חיסון עם מגוון השפעות‪ ,‬עליה במטבוליזם‬ ‫‪‬‬
‫הורמוני תריס ע"י השיליה ועליה בהפרשת יוד בשתן‪.‬‬
‫בנשים עם ‪ intake‬נמוך של יוד‪ ,‬היריון הינו גורם סיכון לגויטר לאם ולעובר ויש לשקול מתן יוד למניעת היפותיירואידיזם‬ ‫‪‬‬
‫בשניהם‪.‬‬
‫‪ HCG‬מתווך ירידת ‪ TSH‬בתחילת ההיריון עם היפרתיירואידיזם זמני או היפראמזיס גרבידרום (עם בחילות והקאות קשות‬ ‫‪‬‬
‫וסיכון לירידת נפח‪ ,‬לרוב מטופל ע"י עירוי נוזלים ולא מגיעים למצב של צורך באנטי תיירואיד)‪.‬‬
‫‪ 2-3%‬מהנשים בגיל פריון בעלות היפותיירואידיזם‪ ,‬שמסכן עיכוב התפתחותי בעובר‪ ,‬ולכן מבצעים סקר ל‪ TSH -‬בהיריון‬ ‫‪‬‬
‫מוקדם או בתכנון (בעיקר בנוכחות גויטר או היסטוריה משפחתית של בעיות בתיירואיד)‪.‬‬
‫הדרישה של הורמוני התיירואיד עולה בהיריון‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪60‬‬
 ‫‪Goiter & nodular thyroid disease‬‬
‫גויטר‪ -‬הגדלה של הבלוטה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בבדיקה‪ -‬כאשר האונה הלטרלית גדולה מאגודל הבודק‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אתיולוגיה‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫פגם ביוסינטטי‪/‬חסר ביוד‪ -‬נראה ירידה בייצור הורמוני התיירואיד ועליית ‪ TSH‬שמובילה להגדלת הבלוטה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אוטואימוני‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬גרייבס‪ -‬הגדלת הבלוטה כתוצאה מאפקט ה‪ TSI -‬על הרצפטור ל‪.TSH -‬‬
‫‪ ‬השימוטו‪ -‬הגדלת הבלוטה עקב ייצור לקוי של הורמונים והפרשת ‪ TSH‬מוגברת‪.‬‬
‫נודולארית‪ 3-7% -‬מהמבוגרים‪ ,‬ייתכן נודול בודד או מספר נודולים‪ ,‬פונקציונאלי או לא‪ .‬מדובר בצמיחה לא טובה ולרוב‬ ‫‪o‬‬
‫משולבת עם פיברוזיס‪.‬‬
‫‪Diffuse nontoxic (simple) goiter‬‬ ‫‪‬‬
‫הגדלה דיפוזית של התיירואיד‪ ,‬ללא קשריות‪/‬היפרתיירואידיזם‪ ,‬יותר נפוץ בנשים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אתיולוגיה‪ -‬חסר ביוד‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬בארצות ללא יוד נקרא גויטר אנדמי כאשר משפיע על >‪ 5%‬מהאוכלוסייה‪.‬‬
‫‪ ‬גויטר ספורדי במדינות ללא חסר ביוד‪ ,‬לרוב על רקע אידיופטי‪.‬‬
‫קליניקה‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬לרוב א‪-‬סימפטומטי‪.‬‬
‫‪ ‬בדיקה‪ -‬הגדלה סימטרית ללא רגישות‪ ,‬מרקם רך‪ ,‬ללא קשריות‪.‬‬
‫‪ ‬סימפטומים של לחץ על איברים סמוכים בהגדלה קיצונית (נדיר)‪.‬‬
‫‪ ‬גויטר ‪ sub-sternal‬יכול לחסום את ה‪ thoracic inlet -‬ולגרום לסימן פמברטון‪ -‬בהרמת ידיים יש חסימה של ה‪ext -‬‬
‫‪ jug‬עם נפיחות בפנים ותחושת עלפון ‪ ‬דורש הדמייה‪.‬‬
‫מעבדה‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬תפקודי תריס‪ -‬לשלילת היפו‪/‬היפר‪.‬‬
‫‪ ‬במצבים של חסר ביוד ייתכן ונראה ‪ T4‬נמוך עם רמה תקינה של ‪ TSH‬ו‪.T3 -‬‬
‫‪ ‬אם ה‪ TSH -‬נמוך מחשיד לגרייבס‪ ,‬קיים גם בזקנים‪.‬‬
‫‪ ‬נוגדנים ל‪ TPO -‬לזיהוי סובלים ממחלה אוטואימונית‪.‬‬
‫‪ ‬יוד בשתן‪ -‬נמוך במקרים של חסר ביוד‪.‬‬
‫‪ US ‬יידרש רק אם נמשש נודול בבדיקה (לרוב לא נמשש)‪.‬‬
‫טיפול‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬טיפול ביוד‪ -‬יביא לרגרסיה של הגויטר‪.‬‬
‫‪ ‬ניתוח ‪ -‬רק לעיתים רחוקות (קוסמטיקה‪/‬לחץ על הטרכיאה)‪.‬‬
‫‪ ‬יש לעקוב לאחר ניתוח שלא תהיה עלייה של ‪ TSH‬וחזרה של הגויטר‪.‬‬
‫‪Non toxic MNG‬‬ ‫‪‬‬
‫עד ‪ 12%‬מהמבוגרים‪ ,‬שכיחות עולה עם הגיל‪ ,‬יותר בנשים‪ ,‬מתפתח לאורך שנים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אתיולוגיה‪ -‬חסר ביוד‪ ,‬גנטיקה‪ ,‬סביבה‪.AI ,‬‬ ‫‪o‬‬
‫קליניקה‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬רובם א‪-‬סימפטומטים‪ ,‬ללא הפרעות בתפקוד‪.‬‬
‫‪ ‬סימפטומים יופיעו בשל לחץ בגויטר גדול‪ -‬מאוד לא שכיח‪.‬‬
‫‪ ‬כאב פתאומי‪ -‬רמז לדימום לתוך הקשרית (מעלה חשד לממאירות)‪.‬‬
‫‪ ‬צרידות (מעלה חשד לממאירות)‪.‬‬
‫אבחנה‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬קשריות מרובות בבדיקה‪.‬‬
‫‪ TSH ‬תקין‪.‬‬
‫‪ ‬הדמייה ע"י ‪ / CT / MRI‬תפקודי נשימה ‪ /‬בליעת בריום‪ -‬להערכת חסימת איברים סמוכים‪.‬‬
‫‪ -US ‬לבחירת קשרית לביופסיה (סיכון לממאירות = כמו הסיכון ב‪.)solitary nodule -‬‬
‫‪ ‬לשים לב לסימני ממאירות‪ -‬נודול גדול או מאפיינים סונוגרפים המעידים על ממאירות‪ -‬היפואקוגניות‪ ,‬הסתיידויות‬
‫קטנות‪ ,‬גבולות לא סדירים‪.‬‬
‫טיפול‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬לרוב שמרני‪ ,‬יש להיזהר בשימוש בחומרי ניגוד עקב ‪.jod-basedow effect‬‬
‫‪ ‬יוד רדיואקטיבי ‪ /‬ניתוח‪.‬‬
‫‪Toxic MNG‬‬ ‫‪‬‬
‫נודולים מרובים‪ ,‬אך במקרה זה יהיו פונקציונלים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אתיולוגיה‪ -‬לא ברורה‪ ,‬לרוב במבוגרים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫קליניקה‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬מאפייני גויטר ‪ +‬היפרתיירואידזם סאב‪-‬קליני או תיירוטוקסיקוזיס קל‪.‬‬
‫‪ ‬תיתכן קליניקה של ‪ ,AF‬עצבנות‪ ,‬פלפיטציות‪ ,‬חרדה‪ ,‬טכיקרדיה‪ ,‬רעד או ירידה במשקל‪.‬‬
‫‪ ‬חשיפה ליוד (חומר ניגוד למשל) תחמיר את הקליניקה‪.‬‬
‫מעבדה‪ TSH -‬נמוך‪ T3 ,‬מוגבר ו‪ T4-‬תקין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מיפוי‪ -‬קליטה הטרוגנית‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪61‬‬
‫לפני הטיפול יש צורך בביצוע ‪ US‬בכדי לבדוק הימצאות של אזורים עם קליטה נמוכה ‪ ," "cold nodules‬במידה וישנם‬ ‫‪o‬‬
‫אזורים כאלו ייתכן ויהיה צורך ב‪.FNA -‬‬
‫טיפול‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬תרופות אנטי תיירואיד עבור חולים עם תוחלת חיים קצרה (קשישים‪ ,‬חולים סופניים)‪.‬‬
‫‪ ‬טיפול הבחירה לרוב הינו יוד רדיואקטיבי ולאחר מכן ניתוח ‪ ‬אין רמיסיה ספונטנית‪.‬‬
‫)‪Hyperfunctioning solitary nodule: (toxic adenoma‬‬ ‫‪‬‬
‫קשרית בודדת עם תפקוד אוטונומי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לרוב על רקע מוטציה המשפעלת את הרצפטור ל‪.TSH -‬‬ ‫‪o‬‬
‫קליניקה ‪ -‬תיירוטוקסיקוזיס קל ‪ +‬נודול בבדיקה‪ ,‬רמות ‪ TSH‬מופחתות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מיפוי ‪ -‬קליטה מקומית מוגברת וקליטה מופחתת ביתר הבלוטה (מדוכאת)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול ‪ -‬אבלציה ע"י יוד רדיואקטיבי ‪ /‬ניתוח ‪ /‬הזרקת אתאנול לבלוטה בהנחיית ‪ / US‬הקרנה לבלוטה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫גידולים שפירים‬
‫‪ 5-10%‬מהמבוגרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סיכון ממאירות נמוך‪ -‬אדנומה מאקרו ‪ /‬נורמופוליקולרית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סיכון ממאירות גבוה ‪ -‬מיקרופוליקולרית‪/‬טרבקולרית‪/‬הרטל סל עם סיכון גבוה יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רבים מהנגעים מעורבים ציסטי‪/‬סולידי ב‪.US -‬‬ ‫‪‬‬
‫רוב הנודולות הסולידיות (היפו‪ ,‬איזו או היפר אקואים ב‪ )US -‬הן שפירות ‪ ‬נאבחן באמצעות ‪.FNA‬‬
‫נגעיים ציסטיים הם נדירים (<‪ ,) 2%‬מכילים קולואיד וגם הם שפירים‪ .‬ציסטה נוטה לחזור וניתן לבצע אספירציה חוזרת‬ ‫‪‬‬
‫ובמידה וחוזרת שוב לכרות ניתוחית (בעיקר אם התוכן התאי חשוד) או הזרקת אתנול‪.‬‬
‫גישת הטיפול בנודולות שפירות באיזורים חסרי יוד‪ -‬דיכוי רמות ‪ TSH‬יכול להקטין את הנודול ואף למנוע המשך גדילה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Thyroid cancer‬‬
‫הממאירות האנדוקרינית השכיחה ביותר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גידולים שהם ‪ -well diff‬כמו ‪ -papillary & follicular‬ניתנים לריפוי עם פרוגנוזה טובה אם מתגלים מוקדם‪ .‬גידולים אלו‬ ‫‪‬‬
‫מבטאים את הרצפטור ל‪ TSH -‬בעודף ולכן יגיבו ליוד רדיואקטיבי‪.‬‬
‫‪ -Anaplastic‬גידול אגרסיבי שאינו מגיב לטיפול (פרוגנוזה רעה)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שכיחות הגידולים עולה עם הגיל‪ ,‬והם נפוצים יותר בנשים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Staging‬‬

‫‪62‬‬
 ‫‪ T1≤ 1cm, T2≤ 4cm, T3< 4cm‬ו‪ -T4 -‬חדירה דרך קפסולת התיירואיד‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ -Anaplastic thyroid cancer‬כל המקרים נחשבים כ ‪.stage IV -‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪Well diff. Ca‬‬

‫‪Papillary‬‬
‫‪ 70-90%‬מהגידולים הממויינים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מאפיינים ציטולוגיים ב‪ FNA -‬או לאחר הסרה‪ "psammoma bodies, "Orphan Annie eyes :‬בגרעין‪ ,‬מבנים פפילריים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב מולטי פוקאלי ומפושט מקומית (יכול לחדור למבנים נוספים בצוואר)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שליחת גרורות ע"י התפשטות לימפתית והמטוגנית (גרורות בריאות‪/‬עצמות)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב מזוהה בשלב מוקדם (רק ‪ 1%‬מזוהה ב‪ -)stage 4 -‬פרוגנוזה טובה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Follicular‬‬
‫שכיח באיזורים עם חסר ביוד‪ ,‬כ‪ 5% -‬מכלל סרטני התריס בארה"ב‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קשה לאבחן ב‪ - FNA -‬ההבדל בין שפיר (אדנומה) לממאיר מוגדר בעיקר ע"י פלישה לכלי דם‪ ,‬עצבים ומבנים סמוכים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שליחת גרורות ע"י התפשטות המטוגנית (גרורות לעצמות‪/‬ריאות‪.)CNS/‬‬ ‫‪‬‬
‫פרוגנוזה פחות טובה (פחות מקרים מזוהים ב‪ stage -‬מוקדם)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פרוגנוזה גרועה‪ -‬גרורות‪ ,‬גיל > ‪ ,50‬גידול ראשוני > ‪ 4cm, Hurthle cell histology‬ונוכחות חדירה משמעותית לכלי דם‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול‬
‫ניתוח‪ -‬כל הסרטנים הממוינים מצריכים הוצאה ניתוחית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במרבית המקרים מומלץ‪ near total thyroidectomy -‬בד"כ עם אבלציה קרינתית לאחר הניתוח ‪ ‬מאפשר ניטור ע"י‬ ‫‪o‬‬
‫מדידת ‪ Tg‬ומיפוי באמצעות יוד רדיואקטיבי‪.‬‬
‫ניתוח זה מוריד את שיעורי החזרות בכל המטופלים מלבד אלו עם גידולים ≤)‪.1cm (T1a‬‬ ‫‪o‬‬
‫אם אובחנה ממאירות בפתולוגיה לאחר הסרה של אונה אחת‪ ,‬מומלץ להסיר את האונה השנייה‪ ,‬אלא אם מדובר ב‪.T1a -‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪TSH suppression therapy‬‬ ‫‪‬‬
‫מרבית הגידולים מגיבים ל‪ ,TSH -‬לכן מתן ‪ levothyroxine‬ידכא הפרשת ‪.TSH‬‬ ‫‪o‬‬
‫ערכי המטרה תלויים במידת הסיכון להישנות‪ -‬סיכוי גבוה להישנות המחלה או עם מחלה גרורתית‪ ,‬יש לדכא ‪ TSH‬לגמרי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪Radioiodine treatment‬‬ ‫‪‬‬
‫אחרי ‪ ,near total thyroidectomy‬נשארת רקמת תיירואיד באזור‪ .‬טיפול ב‪ I131 -‬מאפשר השמדה של רקמת תיירואיד‬ ‫‪o‬‬
‫בריאה ותאי גידול שנשארו‪ .‬לאחר הטיפול ניתן לעקוב אחר רמות ‪ TG‬ולבצע מיפוי יוד לאורך זמן‪.‬‬
‫אינדיקציות ‪ -‬מיועד בעיקר לחולים עם גידול בסיכון גבוה‪ -‬גידול גדול‪ ,‬ווריאנטים אגרסיביים של פפילרי קרצינומה‪,‬גידול‬ ‫‪o‬‬
‫מעל ‪ ,2cm‬המתפשט לכלי דם או עדות לגרורות גדולות בבלוטות לימפה‪.‬‬
‫האסטרטגיה המקובלת היא טיפול במשך מספר שבועות אחרי הניתוח ב‪ -T3( liothyronine -‬בעל זמן מחצית קצר יותר‬ ‫‪o‬‬
‫מאשר ‪ )levothyroxine‬ולאחר מכן הפסקת הטיפול בהורמוני תריס ‪ ‬רמות ‪ TSH‬עולות בצורה משמעותית תוך ‪3-4‬‬
‫שבועות ואז טיפול ב ‪.I131 -‬‬
‫לחילופין‪ ,‬ניתן לתת ‪ TSH‬רקומביננטי למשך יומיים קודם למתן היוד הרדיואקטיבי‪ ,‬כך החולה לא יחשף‬ ‫‪o‬‬
‫להיפותיירואידיזם‪.‬‬
‫מיפוי של כל הגוף מומלץ כ ‪ ½ -‬שנה אחרי הניתוח והאבלציה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ TG‬בסרום הינו מרקר רגיש לשארית או חזרת מחלה לאחר ניתוח‪ .‬עם זאת‪ ,‬מבחנים ל‪ TG -‬היום הינם כה רגישים‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫שכמות החולים עם רמות נמוכות לזיהוי ירד‪.‬‬
‫לחולים עם סרטן מסוג פפילרי יש צורך ב‪ US -‬לאחר ‪ 6‬חודשים עקב נטייה להישנות בבלוטות לימפה צוואריות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫במטופלים בסיכון נמוך‪ -‬יש לבצע מבחן עם ‪ TSH‬רקומביננטי ‪ 6-12‬חודשים לאחר אבלציה‪ ,‬ללא צורך במיפוי כלל גופי (‬ ‫‪o‬‬
‫‪ .)WBS‬אם רמות ה‪ TG -‬נמוכות‪ ,‬סיכוי ההישנות קטן מ‪ 5% -‬ב‪ 5 -‬שנים‪.‬‬

‫‪63‬‬
 ‫מבצעים ‪ WBS‬במטופלים עם מחלה גרורתית או עם רמת ‪ TG‬מוגברת‪ ,‬לאחר ‪ US‬צווארי או ‪ CT‬חזה שליליים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בקרב מטופלים עם מיפוי שלילי ו‪ TG -‬חיובי‪ ,‬ניתן לתת טיפול ביוד רדיואקטיבי נוסף ולאחר מכן נבצע ‪.WBS‬‬ ‫‪o‬‬
‫ניתן לטפל בגרורות סמפטומטיות (עצם‪ ,‬נוירו) ע"י הקרנה חיצונית‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫גידולים נוספים‬
‫‪Anaplastic thyroid ca‬‬
‫רוב החולים מתים תוך חצי שנה מהאבחנה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אפשרויות טיפול‪ -‬יוד רדיואקטיבי (קליטה מועטה כי הגידול אינו ממויין)‪ ,‬הקרנה חיצונית ‪ /‬כימותרפיה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Thyroid lymphoma‬‬
‫יכולה להתפתח על רקע השימוטו‪ ,‬הנפוצה ביותר ‪.DLBL‬‬ ‫‪‬‬
‫לא מוציאים כירורגית (כי מסכן להתפשטות המחלה!)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מקובל לטפל בקרינה חיצונית (רגישים)‪ ,‬אם יש מחלה מחוץ לתיירואיד הטיפול על פי סטייג'ינג מקובל של לימפומה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Medullary thyroid ca‬‬
‫‪ 5%‬מגידולי התריס‪ ,‬יכול להיות ספורדי או משפחתי (‪.)MEN2A, MEN2B, familial medullary‬‬ ‫‪‬‬
‫משפחתי יותר אגרסיבי מספורדי‪ MEN2B ,‬יותר אגרסיבי מ‪.MEN2A -‬‬ ‫‪‬‬
‫עליית קלציטונין מספקת עדות למחלה שארית לאחר טיפול או הישנות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מבחינה גנטית יש לחפש מוטציות ‪( RET‬כי יאפשר לייעץ למשפחה במידה ויוצאים חיוביים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הטיפול הוא ע"י ניתוח‪ ,‬פליאציה במחלה מתקדמת ע"י קרינה חיצונית וכימותרפיה‪ .‬גידול זה אינו קולט יוד!!!‬ ‫‪‬‬

‫הגישה לחולה עם קשרית בבלוטת התריס‬

‫‪ 5%‬מהמבוגרים בעלי נודול (יותר באיזורים מחוסרי יוד‪ ,‬נשים‪ ,‬גיל מבוגר)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המטרה בגישה היא לזהות את האחוז הקטן עם הנגעים הממאירים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב מישוש נודול מעיד על גודל > ‪ 1‬ס"מ אך תלוי גם במיקומו בבלוטה‪ ,‬צוואר הנבדק וניסיון הבודק‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הדמיה ופתולוגיה יאתרו יותר נודולים מאשר בדיקה פיזיקלית‪ .‬לרוב לא מקובל לאתר נודול ע"י הדמיה (כי ייתכנו הרבה‬ ‫‪‬‬
‫אינסידנטלומות) והאיתור הוא פיסיקלי עם שימוש ב‪ US -‬לבירור ומעקב‪.‬‬
‫באיתור נודול ראשית נמדוד ‪( TSH‬גם אם תפקודי הבלוטה תקינים‪ ,‬מה שלרוב קורה)‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ TSH‬תקין ‪. US‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬זאת משום שייתכן ולא מדובר בנודול כלל‪ US ,‬ימצא נודולים נוספים ויאפיין את הנודול‪ ,‬על בסיס ה‪ US -‬נבצע ‪.FNA‬‬
‫‪ ‬מאפייני ממאירות סונוגרפים כוללים הסתיידויות קטנות‪ ,‬וסוקלריות מוגברת והיפואקוגניות‪.‬‬
‫‪ ‬ה‪ FNA -‬איתרה נודול ממאיר (‪  )5%‬ניתוח לכריתה לאחר ‪ US‬לאיתור בלוטות לימפה צוואריות נגועות‪.‬‬
‫‪ ‬הבדיקה לא אבחנתית (‪  )20%‬ככה"נ מדובר בנודול ציסטי‪/‬פיברוטי‪ FNA ,‬חוזר תחת ‪ US‬מאבחן בכ‪ 50% -‬מהמקרים‪.‬‬
‫‪ ‬הנודול שפיר (‪  )70%‬ננטר על ידי ‪ US‬ואם יש דינמיקה נשקול ‪ FNA‬חוזר‪.‬‬
‫‪ ‬אין צורך בשימוש בתחליף הורמונלי להורדת ‪ TSH‬משום שנמצא שאינו יעיל באיזורים ללא חסר יוד‪.‬‬

‫‪ TSH‬נמוך ‪ ‬מיפוי‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪ ‬ההגיון הוא שנגע חם כמעט אף פעם אינו ממאיר ולכן לא מצריך ‪ FNA‬אלא מיפוי‪.‬‬
‫‪ ‬אם חם ‪ ‬נבצע טיפול תרופתי‪/‬יוד‪/‬ניתוח‪.‬‬
‫‪ ‬אם קר ‪  US‬ולהמשיך כמתואר‪.‬‬

‫‪64‬‬
 ‫קלסיפיקציה על פי בתסדה מחלקת את תשובות הציטולוגיה וכך ניתן להחליט האם לנתח‪ .‬לפי הציטולוגיה ניתן להציע‬ ‫‪o‬‬
‫ניתוח עם בירור ‪ frozen section‬במהלכו‪ near total thyroidectomy ,‬או בדיקה למוטציה המתאימה ל‪PTC (BRAF, -‬‬
‫)‪ ,V600E‬וכך ישירות לבצע כריתה מלאה‪.‬‬

‫‪65‬‬
 ‫‪Disorders of the Adrenal cortex - #406‬‬
‫מבוא‬
‫קורטקס האדרנל מייצר סטרואידים מכולסטרול בתיווך ‪ .ACTH‬גלוקוקורטיקואידים (קרוטיזון)‪ ,‬ומינרלוקורטיקואידים‬
‫(אלדוסטרון) פועלים דרך רצפטורים גרעיניים ספציפיים‪ ,‬בעוד פרה‪-‬קורסורים לאנדרוגנים מיוצרים באדרנל‪ ,‬ומשם מגיעים‬
‫לגונדות ולרקמות אחרות ומשופעלים לכדי הורמוני מין שפועלים דרך רצפטורים לאנדרוגנים ואסטרוגנים‪.‬‬

‫התפתחות האדרנל ואנטומיה‬

‫אספקת דם‪ -‬הבלוטה מסופקת מבחוץ פנימה לפי סדר השכבות ‪ -‬גלומרולוזה ‪ ‬פסיקולטה ‪ ‬רטיקולריס ‪ ‬מדולה‪ .‬מנוקזת‬ ‫‪‬‬
‫ל‪ IVC-‬ולעורק הכליה השמאלי בהתאמה‪.‬‬
‫מקור אמבריונלי‪ -‬מתפתחת מה ‪ Urogenital ridge‬בנפרד מהגונדות והכליות בשבוע ‪ ,6‬בעת ההתמיינות המינית‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫גלוקוקורטיקואידים (הורמון עיקרי קורטיזול)‬

‫אחראים על רגולציה של מטבוליזם ותגובה אימונית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תחת בקרת מסלול ‪ - HPA‬היפותלמוס ‪ -‬היפופיזה ‪ -‬אדרנל‪ .‬הפרשת ‪( CRH‬תחת סטרס) מההיפותלמוס ‪ ‬הפרשת ‪POMC‬‬ ‫‪‬‬
‫אשר עובר חיתוך והופך ל‪ ACTH‬בהיפופיזה והפרשתו לזרם הדם ‪ ‬באדרנל מופרש קורטיזול‪.‬‬
‫ההורמון האחראי הוא קורטיזול חופשי (הוא הפעיל פיזיולוגית)‪ ,‬ניתן לאתרו בבדיקת שתן (עליית סטרואידם תתבטא בעליית‬ ‫‪‬‬
‫קורטיזול בשתן ‪ -‬למשל במקרים של דלקת)‪.‬‬
‫גלוקוקורטיקואידים סינטטיים (סטרואידים אקסוגנים) נקשרים פחות ל‪( CBG -‬נשא) ‪ ‬יותר קורטיזול חופשי ‪ ‬יתר‬ ‫‪‬‬
‫פעילות (אפקט קושינואידי)‪.‬‬
‫יש מעבר בין קורטיזון (לא פעיל) לקורטיזון ע"י איזופורמים שונים של האנזים ‪( HSD11‬מוטציות בו ‪ -‬סימני קושינג)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קורטיזול מופרש ברמות שיא בשעות הבוקר ורמות נמוכות בשעות הערב‪ .‬ניתן למדוד רמות של קורטיזול חופשי בשתן (רמות‬ ‫‪‬‬
‫גבוהות יותר קיימות בשעות היום)‪.‬‬

‫תפקידים‬ ‫‪‬‬
‫שומרים על הומיאוסטזיס של מטבוליזם בגוף של שלושת אבות המזון ע"י ‪-‬‬ ‫‪.1‬‬
‫הגברת ייצור גלוקוז (קורטיזול הפוך מאינסולין) וכן מפחיתים פעילות מטבולית אחרת‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קטבוליזם של חלבונים ‪ -‬הנעת ח"א לפריפריה ליצירת גלוקוז‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עידוד יצירת אנזימים בכבד ‪ +‬ליפוליזה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פירוק שומן ‪ -‬בעיקר פריפרי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בעלי תכונות של מינרלוקורטיקואידים‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫אנטי דלקתיים ‪ -‬עיכוב ציטוקינים דלקתיים‪ ,‬הפחתת חדירות כלי דם‪ ,‬הפחתת ייצור נוגדנים‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫סטרס מגביר ייצור קורטיזול‪ ,‬התגובה מופיעה תוך מספר דקות‪ .‬הסרטס יכול להיות ‪ -‬פיסי (טראומה‪ ,‬ניתוח‪ ,‬מאמץ)‪ ,‬נפשי‬ ‫‪‬‬
‫(חרדה‪ ,‬דכאון) או פסיולוגי (היפוגליקמיה‪ ,‬חום)‪ .‬חסר בקורטיזול בסטרס עלול להוביל לירידת ל"ד‪ ,‬שוק ואפילו מוות (לכן‬
‫בעלי אס"ק אדרנל מגבירים מינון קורטיזול בסטרס)‪.‬‬

‫מינרלוקורטיקואידים‬

‫‪66‬‬
 ‫איזון ל"ד‪ ,‬נפח ואלקטרוליטים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אלדוסטרון ‪ -‬רמתו עולה כתגובה לצריכת אשלגן מוגברת בדיאטה‪ ,‬הגבלת נתרן או בעמידה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מיוצר בשכבת הגלומרולוזה‪ ,‬ומשתחרר בעקבות קישור ‪ ANGIOTENSIN II‬לרצפטורי ‪( 1AT‬עקב הפעלת מערכת ה‪RAAS‬‬ ‫‪‬‬
‫תחת ירידת לחץ דם)‬
‫תפקידים‬ ‫‪‬‬
‫רגולציה של נפח ה‪ - ECF -‬תיווך ספיגת נתרן ‪ ‬פעילות ‪ RAAS‬מגבירה אגירת נתרן‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫רגולציה על רמות אשלגן‪.‬‬ ‫‪.2‬‬

‫אנדרוגנים אדרנלים‬
‫אחראיים על סימני מין משניים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האנדרוגנים העיקריים ‪.DHEA, DHEAS -‬‬ ‫‪‬‬
‫תפקידים‬ ‫‪‬‬
‫בקרה על מאפייני מין משניים בגבר (השפעה מעטה ‪ -‬עיקר ההשפעה היא של טסטוסטרון מהגונדות)‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫ויריליזציה באישה‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ACTH‬‬
‫מיוצר מ‪ POMC-‬במוח‪ ,‬היפופיזה קדמית (שם מאוחסן) ולימפוציטים בתיווך ‪ CRH‬מההיפותלמוס (מוגבר ע"י סרוטונין‬ ‫‪‬‬
‫ואצטילכולין)‪.‬‬
‫‪ ACTH‬מופרש פולסטילית עם נאדיר לפני השינה ושיא לפני ההשכמה‪ .‬רמותיו מושפעות ממחזורי שינה עירות‪ ,‬רמות ‪CRH‬‬ ‫‪‬‬
‫וקורטיזול חופשי בדם‪.‬‬
‫רמות ‪ ACTH‬וקורטיזול עולות באכילה‪ ,‬סטרס (ניתוח‪ ,‬פעילות גופנית‪ ,‬סטרס רגשי‪ ,‬ניתוח) שמעודד הפרשת ‪ CRH‬ו‪ADH-‬‬ ‫‪‬‬
‫והפעלה סימפטטית‪.‬‬
‫קורטיזול חופשי מפחית הפרשת ‪( ACTH‬הוא משפיע על ההיפותלמוס ועל האדרנל עצמו ישירות) ומפחית פעילות סימפטטית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לאחר טיפול כרוני בגלוקו' יש אטרופיה אדרנלית עקב דיכוי היפותלמי להפרשת ‪( CRH‬ובכך דיכוי הפרשת ‪ ACTH‬והעדר‬ ‫‪‬‬
‫גירוי האדרנל ועל כן אטרופיה שלו)‪.‬‬
‫זמן מחצית חיים של ‪ ACTH‬קצרצר (<‪ 10‬דק') והוא גם פועל במהירות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪RAAS‬‬
‫רנין (נוצר באזור ארטריולה ‪A‬פרנטית) > ‪( AT1 > AT2‬ע"י ‪ ACE‬שנמצא ברקמות רבות‪ ,‬בעיקר בארטריולות בכליה) שהוא‬ ‫‪‬‬
‫וזוקונסטריקטור פוטנטי של ארטריוליות > אלדוסטרון נוצר בקורטקס האדרנל‪.‬‬
‫מע' ‪ RAAS‬קיימת ברקמות רבות‪ ,‬מה שמאפשר רגולציה מקומית של טונוס כלי הדם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כשיש ירידה במתח הדפנות של הקפילרות בכליה מופרש רנין והקסקדה מובילה להפחתה בהפרשת נתרן בכליה ויצירת אלדו'‬ ‫‪‬‬
‫(שניהם בתיווך ‪ )AT2‬שגורם לספיגת נתרן‪ ,‬עליית ‪ ECF‬ומכך הפחתת הפרשת רנין‪.‬‬
‫יש גורמים נוספים שמתווכים את הפרשת רנין‪ -‬עליית נתרן בטובולי‪ ,‬מע' סימפטטית בעת שינוי תנוחה‪ ,‬היפוקלמיה מעלה‬ ‫‪‬‬
‫שחרור והיפרקלמיה מפחיתה‪ ANP ,‬מעכב שחרור‪.‬‬

‫הערכה מעבדתית של תפקוד קורטקס האדרנל‬

‫מדידות בפלזמה‬ ‫‪‬‬
‫מדידת ‪ - ACTH‬נמוך בעבר‪ ,‬הפרשה בפלוקטואציות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מדידת ‪ - AT1‬מאפשרת הערכה לפעילות ‪ ,RAAS‬שיא בבוקר ושפל אחה"צ (אפשר גם למדוד ריכוזי רנין)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ - DHEAS‬מעיד על הפרשת אנדרוגנים מהאדרנל (רובו מיוצר באדרנל ומעט בגונדות)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הערכת גלוקוקורטיקואידים ‪ -‬ע"י קורטיזול חופשי בשתן (יש למדוד רמות קריאטינין לאשר דיוק איסוף)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪Stimulation tests‬‬ ‫‪‬‬
‫בדיקת רזרבות סטירואידים ‪ -‬מתן ‪ ACTH‬גורם לעליה ברמות קורטיזול תוך דקות עד פי ‪.10‬‬ ‫‪o‬‬
‫מבחן סקרינינג ‪ rapid ACTH stimulation test‬כולל מתן נגזרת של ‪ ACTH‬בכל שעה ביממה ומדידת‬ ‫‪‬‬
‫קורטיזול לפני‪ ,‬אחרי חצי שעה ואחרי שעה‪ .‬רמות קורטיזול > ‪ 20‬מיקרוגרם‪/‬ד"ל כ‪ 30-60‬דק'‪ ,‬לאחר‬
‫הגירוי או עליה בלפחות ‪7‬מיקרוגרם‪/‬ד"ל מעל הבייסליין יעידו על תגובה תקינה‪.‬‬
‫במחלה אקוטית קשה (קורטיזול גבוה מאוד) ייתכן ולא תהיה תגובה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יכול להבדיל בין אס"ק אדרנל שניוני (בו הפרשת קורטיזול נפגעת אך אלדו' תקין) לאס"ק ראשוני (בו‬ ‫‪‬‬
‫הקורטקס הרוס ושניהם לא מופרשים)‪ .‬כלומר המבחן באס"ק שניוני יגרום לעליית אלדו' (עם‬
‫קורטיזול נמוך) ואילו באס"ק ראשוני אלדו' וקורטיזול נמוכים‪.‬‬
‫על מנת לווודא שמדובר באי ספיקה שניונית ‪ ‬יש צורך לגרות הפרשת ‪ ACTH‬ע"י היפוגליקמיה‬ ‫‪‬‬
‫למשל ולראות היעדר תגובה‪.‬‬
‫בדיקות של רזרבות ‪ mineralocorticoids‬וגירוי של מערכת ‪ - RAAS‬הפרוטוקולים בנויים כדי לגרום לחסר‬ ‫‪o‬‬
‫נוזלים ע"י הגבלת נתרן‪ ,‬משתנים או עמידה‪ .‬אחרי ‪ 3-5‬ימים של הגבלת נתרן‪ ,‬רמות אלדוסטרון אמורים לעלות‬
‫בצורה משמעותית (פי ‪ 2-3‬מהנורמה)‪.‬‬
‫‪Suppression tests‬‬ ‫‪‬‬
‫ציר היפופיזה ‪ -‬אדרנל‬ ‫‪o‬‬
‫באדם בריא‪ ,‬כאשר רמות קורטיזול עולות‪ ,‬הפרשת ‪ ACTH‬מההיפופיזה יורדת ופחות סטירואידים‬ ‫‪‬‬
‫נוצרים באדרנל‪ .‬מתן סטירואידים אמור לדכא הפרשת ‪.ACTH‬‬
‫‪67‬‬
‫הבדיקה הטובה ביותר (סקר) היא ‪ overnight dexamethasone suppression test‬ובדיקת קורטיזול ב‬ ‫‪‬‬
‫‪ 8 -‬בבוקר‪ .‬הבדיקה הדפיניטיבית ‪ -‬מתן ‪ dexamethasone‬כל ‪ 6‬שעות במשך יומיים ואיסוף שתן =>‬
‫במצב תקין תהיה ירידה בהפרשת הקורטיזול ביום השני לטיפול‪.‬‬
‫מתן ½ ליטר סליין לשעה במשך ‪ 4‬שעות אמור לדכא הפרשת אלדוסטרון או דיאטה עתירת נתרן למשך ‪ 3‬ימים‬ ‫‪o‬‬
‫(אסור לבצע את ‪ 2‬המבחנים לבעלי אשלגן נמוך ‪ ‬סכנה להיפוקלמיה)‪.‬‬
‫בדיקות לתגובתיות הציר היפופיזה ‪ -‬אדרנל‬ ‫‪‬‬
‫) ׂׂ ‪Insulin induced hypoglycemia (ITT - Insulin Tolerance Test‬‬ ‫‪o‬‬
‫מתן אינסולין אשר גורמת לשחרור של ‪ GH‬ו ‪ ,ACTH -‬ומדידה ב‪ 0,30,60,120-‬דק'‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נותנים אינסולין ‪ IV‬ומודדים קורטיזול (אמור לעלות מעל ‪ 20‬מיקרוגרם‪/‬ד"ל מעבר לערך הבסיס שלו)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במקרה שגלוקוז<‪ 40‬מ"ג‪/‬ד"ל יש לתת גלוקוז‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אסור לבצע במחלה קורונרית‪/‬פרכוסים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Metyrapone‬‬ ‫‪o‬‬
‫גורם להצטברות של ‪ deoxycortisol 11‬וירידה ברמות קורטיזול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הציר היפותלמוס ‪ -‬היפופיזה בתגובה לכך מפריש יותר ‪.ACTH‬‬ ‫‪‬‬
‫המבחן לא ישקף נאמנה בנוטלים גלוקו' חיצונית או תרופות מגבירות מטבוליזם של ‪ metyparone‬כמו‬ ‫‪‬‬
‫פניטואין‪.‬‬
‫‪ - ADH‬מעודד שחרור ‪ ACTH‬מההיפופיזה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ - CRH‬מבחן ישיר לפעילות ההיפופיזה ע"י בולוס שלו ‪ ‬יגרום להפרשת ‪ ACTH‬תוך דקות (תגובה פחות‬ ‫‪o‬‬
‫משמעותית לעומת היפוגליקמיה)‪.‬‬

‫סינדרום קושינג ‪ -‬עודף קורטיזול‬

‫סינדרום קושינג הוא אוסף תסמינים הנגרם מעודף הפרשת קורטיזול (מכל סיבה) ע"י האדרנל‪ .‬התפועה יכולה להיות תלויית‬ ‫‪‬‬
‫הפרשת ‪ ACTH‬או לא תלוייה ואף איאטרוגנית‪.‬‬
‫הביטוי מחלת קושינג מתייחס ספציפית לאדנומה בהיפופיזה המפרישה ‪ .ACTH‬ברוב המקרים של תסמונת קושינג מדובר‬ ‫‪‬‬
‫בהיפרפלזיה בילטרלית של האדרנל שיכולה להיות משנית להפרשת ‪ ACTH‬או לא‪.‬‬

‫אתיולוגיה‬

‫ב‪ 90%-‬מהמקרים מדובר תסמונת קושינג אשר עם עודף ‪ ,ACTH‬כאשר ‪ 75%‬מתוכם מדובר במחלת קושינג (אדנומה‬ ‫‪‬‬
‫היפופיזרית המפרישה ‪ ACTH‬בעודף) ‪-‬‬
‫במרבית המקרים מדובר במיקרו‪-‬אדנומה (מאקרו ‪ -‬מעל ‪ 1‬ס"מ יש רק ב‪ 5-10%-‬מהחולים)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לרוב באופן ספורדי אבל ייתכן כחלק מ‪.MEN1 -‬‬ ‫‪o‬‬
‫פי ‪ 4‬בנשים ( בגילאים לפני התבגרות יותר בבנים)‬ ‫‪o‬‬
‫הפרשה אקטופית של ‪ 15%( ACTH‬מהמקרים התלויים ב‪ - )ACTH-‬לרוב עקב גידול קרצינואידי חבוי ולרוב בריאות (אח"כ‬ ‫‪‬‬
‫תימוס‪ ,‬לבלב‪ ,‬תירואיד‪ .)PCC ,‬מאפיין בולט במקרים אלו הוא ‪( hypokalemic alkalosis‬לא תמיד נראה את הסימנים ‪-‬‬
‫עדינים יותר)‪.‬‬
‫במקרים נדירים מקור ה‪ ACTH-‬או ה‪ CRH‬הוא מ‪ Medullary Thyroid Carcinoma‬או פיאוכרומוציטומה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רק ב‪ 10%-‬מהמקרים אין תלות ב‪ACTH -‬‬ ‫‪‬‬
‫פי ‪ 4‬בנשים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫רב החולים ‪ -‬אדנומה באדרנל המפרישה קורטיזול (ב‪ 40%‬מהמקרים יש מוטציה סומטית ב‪.)PKA‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪68‬‬
 ‫קרצינומה אדרנו‪-‬קורטיקלית‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ - AIMAH - ACTH indepentdent macronodular hyperplasia‬נדיר‪ ,‬יש ביטוי אקטופי של רצפטורים שלא‬ ‫‪o‬‬
‫נמצאים בבלוטה (‪ ,LH, ADH‬סרוטונין‪ - )IL1 ,‬כאשר הם מופעלים הם יגרמו להפרשת קורטיזול‪.‬‬
‫‪ - PPNAD - primary pigmented nodular adrenal disease‬חלק מ‪ - Carney's complex -‬שהוא ‪ AD‬וכולל‬ ‫‪o‬‬
‫ריבוי ניאופלזיות‪ -‬מיקסומה בלב‪ ,hyperlentiginosis ,‬גידול תאי סרטולי ו‪.PPNAD -‬‬
‫‪ - McCune-Albright syndrome‬נגרמת היפרפלזיה נודולרית יחד עם ‪ ,polyostotic fibrous dysplasia‬כתמי‬ ‫‪o‬‬
‫קפה‪-‬או‪-‬לה והתבגרות מוקדמות‪ .‬מדובר במוטציה ב‪.guanine -‬‬

‫קליניקה‬
‫רצפטורים לגלוקוקורטיקוסטרואידים קיימים בכל הגוף ועל כן הפרעה בהם משפיעה על מערכות רבות בגוף (גלוקונאוגנזה‬ ‫‪‬‬
‫מוגברת‪ ,‬ליפוליזה מוגברת‪ ,‬קטבוליזם מוגבר)‪.‬‬
‫רוב הסימנים לא ספציפיים וכוללים‪ -‬השמנת יתר‪ ,‬סוכרת‪ ,‬יל"ד (בייחוד דיאסטולי)‪ ,‬שיעור יתר‪ ,‬בצקות‪ ,‬ודכאון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מאפיינים ספציפיים מחשידים‪ -‬שבירת עור עם נטייה לחבלה (גדולות מ‪ 1-‬ס"מ)‪ purpulish striae ,‬וסימני מיופתיה‬ ‫‪‬‬
‫פרוקסימלית (קושי בלקום מהכיסא‪/‬עליית מדרגות)‪.‬‬
‫סימנים להפרשה אקטופית‪ -‬היפר ‪-‬פיגמנציה של פרקי אצבעות‪ ,‬צלקות‪ ,‬הופעה מהירה של הסימפ'‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קרישיות יתר (סיכון ל‪.)PE-‬‬ ‫‪‬‬
‫סימפ' פסיכיאטריים ‪ -‬חרדה ודכאון‪ ,‬במקרים נדירים ‪ -‬דכאון פסיכוטי‪/‬מאניה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עלייה בתחלואה ‪.CV‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ OP‬עם שברים בחוליות ‪ -‬תלוי בכמות חשיפה לעודף קורטיזול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תנגודת לאינסולין ‪ -‬עד ‪20%‬‬ ‫‪‬‬
‫במעבדה‬ ‫‪‬‬
‫רמות קורטיזול בפלזמה ובשתן גבוהות‬ ‫‪o‬‬
‫היפוקלמיה‪ ,‬היפוכלורמיה‪ ,‬בססת מטבולית (בייחוד שיש ייצור אקטופי)‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫אבחנה‬
‫ביסוס נכונות האבחנה ‪ -‬יש לשלול עודף גלוקוקורטיקואידים אקסוגניים‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫תסמינים המעלים חשד לקושינג ‪ -‬השמנה מרכזית‪ ,‬מיופתיה פרוקסימלית‪ ,‬אמנוריאה‪ ,‬הירסוטיזם‪ ,IGT ,‬יל"ד דיאסטולי‪,‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪.OP‬‬
‫אישור אבחנה‪-‬‬ ‫‪.3‬‬
‫הפרשה מוגברת של קורטיזול חופשי בשתן ב‪ 24-‬שעות ב‪ 3-‬איסופים נפרדים‪.‬‬ ‫א‪.‬‬
‫‪ - Dexamethasone overnight test‬כשלון ביכולת לדכא קורטיזול אחרי מתן דקסמתזון לילי‪.‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫רמות קורטיזול ליליות מעל ‪ 130‬ננומול‪/‬ליטר (או מדידת קורטיזול לילי ברוק > ‪ 5‬ננומול‪/‬ליטר) ‪-‬מעיד על אובדן הפרשה‬ ‫ג‪.‬‬
‫מחזורית‪.‬‬
‫יש לקחת בחשבון כשלון של הבדיקות עקב פירוק מוגבר של דקסמתזון ע"י תרופות שמשפעלות ‪ - CYP3A4‬אנטי‬ ‫‪o‬‬
‫אפילפטיות וריפמפין‪ ,‬גלולות שמעלות ‪ - CBG‬ועל כן ‪ TOTAL CORTISOL‬גבוה ואינו מדוכא תחת מבחן דקסמטזון‬
‫(אם יש ספק‪ ,‬יש לחזור על הבדיקה אחרי ‪ 4-6‬שבועות ללא נטילת אטסרוגן)‪.‬‬
‫אם יש ספק‪ ,‬יש לבצע בדיקת דקסמטזון במינון נמוך‪ ,‬במשך יומיים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יש להתחשב ב ‪ - pseudo cushing-‬עקב אלכוהוליזם‪ ,‬או קושינג מחזורי‬ ‫‪o‬‬
‫מדידת ‪ - ACTH‬אבחנה בין קושינג עם‪/‬בלי תלות ב‪-ACTH-‬‬ ‫‪.4‬‬
‫רמות ‪ ACTH‬נמוכות ‪ -‬גידול באדרנל ‪ -‬יש לבצע הדמיה אדרנלית ‪ CT -‬ללא חומר ניגוד‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ -Adrenal adenoma‬רמות ‪ ACTH‬נמוכות‪ ,‬רמות קורטיזול גבוהות בשתן‪ ,‬עם רמות נמוכות יחסית של‬ ‫‪‬‬
‫אנדרוגנים אדרנליים‪.‬‬
‫‪ -Adrenal carcinoma‬עליות משמעותיות ב‪ ,ketosteroides, DHEA -17-‬קורטיזול בלפסמה ובשתן‪ .‬בדר"כ‬ ‫‪‬‬
‫אין תגובה לגירוי ע"י ‪ ACTH‬או דיכוי ע"י דקסמתזון‪.‬‬
‫רמות ‪ ACTH‬גבוהות ‪ -‬גידול בהיפופיזה או הפרשה אקטופית‪-‬‬ ‫‪o‬‬
‫נתקדם ע"י ‪ MRI‬להיפופיזה ‪ +‬מבחן דיכוי נוסף שיעזור להבדיל בין מקור היפופיזרי לאקטופי‪2 :‬מ"ג‬ ‫‪‬‬
‫דקסמטזון ‪ -‬ידכא הפרשה היפופיזרית אך לא הפרשה אקטופית‪.‬‬

‫‪69‬‬
‫מכיוון שהאבחנה בעייתית יש מבחנים נוספים שמבוצעים כאן (‪ - CRH, metyrapone‬שיגרמו עליית הפרשת‬ ‫‪‬‬
‫‪ ACTH‬אם יש בעיה בציר או גידול היפופיזרי ולא יגרמו עליה בגידול אקטופי)‪.‬‬
‫הדמיה להיפופיזה תתכן בעייתית כי יכולה לאתר מיקרואדנומות באנשים ללא מחלה לכן לא בהכרח תוכיח‬ ‫‪‬‬
‫נוכחות מיקרואדנומה כגורם לסינדרום‪ .‬אפשר לבצע ‪.IPSS‬‬
‫אם ממבחנים השונים יש חשד להפרשה אקטופית ‪ -‬יש לבצע ‪ CT‬חזה‪/‬בטן ברזולוציה גבוהה (דגש על‬ ‫‪‬‬
‫ריאות‪ ,‬תימוס‪ ,‬לבלב)‪ ,‬אם עדיין חשד ולא רואים גידול אפשר לבצע מיפוי ‪( octreotide‬יעיל בגידולים‬
‫מפרישי ‪ .)ACTH‬בהמשך להתקדם ל‪.MRI‬‬
‫יש לשלול פיאוכרומוציטומה‬ ‫‪‬‬

‫טיפול‬

‫גידול באדרנל (לא תלוי ‪ -)ACTH‬הסרה כירורגית בלפרוסקופיה לגידולים קטנים ובניתוח פתוח בגדולים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Adenoma‬היפופיזרית (מחלת קושינג)‬ ‫‪‬‬
‫הסרה כירורגית בגישה טרנס‪-‬ספנואידלית‪ ,‬תוצאות של ‪ 70-80%‬הצלחה (עם מנתח מנוסה בניתוחים אלו)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫נוטה לחזור ‪ -‬אפשר לטפל ע"י‪ -‬ניתוח חוזר‪ ,‬רדיותרפיה (או שילוב עם ניתוח)‪ ,‬הסרת אדרנל דו"צ‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫במקרים של קושינג קשה מאוד (קושי שליטה בל"ד‪ ,‬היפולקמיה‪ ,‬פסיכוזה) ‪ -‬יש לטפל תרופתית כדי להשתלט על עודף‬ ‫‪‬‬
‫הקורטיזון לפני ניתוח‪ .‬גם בגרורות של קרצינומה אשר מפרישות ‪ ACTH‬יש צורך בטיפול אנטי‪-‬גלוקוקורטיקו‪-‬סטרואידי‪.‬‬
‫אופציות טיפול תרופתי‬
‫‪ - Metyrapone‬מדכא יצירת קורטיזול במעבר מקורטיזון (ברמת ה‪)beta - hydroxylaseׂׂ-11‬‬ ‫‪.1‬‬
‫‪ - Ketoconazole‬מדכא בשלבים מוקדמים יותר של יצירת סטרואידים‪.‬‬ ‫‪.2‬‬

‫‪70‬‬
 ‫‪ - Mitotane‬נגזרת של קוטל חרקים (אדרנוליטי)‪ ,‬משמש להורדת קורטיזול‪ ,‬משמש בעיקר לטיפול בקרצי נומה‬ ‫‪.3‬‬
‫אדרנוקורטיקלית‪.‬‬
‫‪ - Etomidate‬חומר הרדמה‪ ,‬ניתן בקושינג קשה מאוד‪ ,‬ניתן ‪.IV‬‬ ‫‪.4‬‬
‫לאחר ניתוח צריך טיפול תחליפי עקב העובדה שהציר נשאר מדוכא‪ .‬נותנים הידרו‪-‬קורטיזון במינונים יורדים (התאוששות‬ ‫‪‬‬
‫מלאה יכולה לקחת חודשים עד שנים)‪.‬‬
‫בגידול אקטופי מפריש ‪ - ACTH‬יש לשקול טיפול תרופתי לפני הסרת אדרנלים דו"צ עם טיפול תחליפי לכל החיים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Aldosteronism‬‬
‫מהווה ‪ 5-12%‬מהסיבות ליל"ד שניוני‪.‬‬
‫אתיולוגיה‬
‫היפראלדוסטרוניזם ראשוני‬ ‫‪‬‬
‫אדנומה אדרנלית המייצרת אלדוסטרון ‪ ,Conn's syndrome -‬יותר בנשים‪ ,‬עשור ‪ ,3-5‬מהווה ‪ 1%‬מהסיבות ל‪.HTN -‬‬ ‫‪.1‬‬
‫לרוב מדובר באדנומות קטנות מ‪ 2-‬ס"מ‪( .‬בחולים עם יל"ד המלווה בהיפוקלצמיה ‪ 5-12% -‬מהחולים מתייצגים עם‬
‫אדנומה המייצרת אלדוסטרון)‪.‬‬
‫*** לשים לב כי בטבלה רשום ‪ ,60%‬במהדורה הקודמת היה רשום ‪ ( 40%‬אני מאמין שזה ‪ 40%‬ופשוט הייתה טעות‬
‫הדפסה בספר)‬
‫היפרפלזיה נודולרית בילטרלרי‪ -‬רמות אלדו' נמוכות יותר‪ ,‬אין עדות הדמייתית לפתולוגיה‪ .‬לרב מיקרו נודולרי‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫קרצינומה אדנוקורטיקלית‪ -‬נחשוד בחולים צעירים עם גידולים גדולים‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫‪ - GRA- glucocorticoid remediable aldosteronism‬שינוי גנטי בו ייצור אלדו' הופך להיות תחת בקרת ‪ ACTH‬ולא רנין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קשור ליל"ד משפחתי ושבץ מוחי בגיל מוקדם‪( .‬נדיר)היפראלדוסטרוניזם שניוני‪-‬‬
‫‪ - AME‬מוטציה באנזים ההופך קורטיזול לקורטיזון והפעלה ביתר של הרצפור המינרלוקורטיקואידי‪ .‬מתייצג עם יל"ד‬ ‫‪.1‬‬
‫והיפוקלמיה חמורים בילדות (בצורה הקלה יכול להיות נורמוקלמי עם יל"ד בהתבגרות)‪.‬‬
‫פרוגסטרון עלול לגרום ליל"ד עם היפוקלמיה‪ ,‬באנשים עם רצפורים רגישים במיוחד‪.‬‬
‫סיבות נוספות המתוארות בטבלה ‪406-3‬‬ ‫‪.2‬‬

‫קליניקה‬
‫ברמה הפיסיולוגית‬
‫ספיגת נתרן מוגברת ‪ -‬עליה בנפח ה‪ ecm‬והפלסמה‬ ‫‪‬‬
‫פעילות ‪ ENAC‬מוגברת ‪ -‬הפרשה מוגברת של מימן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אלדוסטרון פועל ישירות על הלב ומעלה ‪ REMODELING‬ומוריד היענות של שריר הלב‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עקב ספיגת הנתרן ועלייה בהפרשת אשלגן ומימן מתקבלים הסימפטומים‪ -‬היפוקלמיה סימפ' ‪ -‬חולשת שרירים‪ ,‬עייפות‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫מיופתיה פרוקסימלית‪ ,‬עד שיתוק‪( .‬מתגברת עם תיאזיד)‪.‬‬
‫‪ - HTN‬עם כאבי ראש‪ ,‬שכיח דיאסטולי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פוליאוריה ופולידיפסיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נזקי יל"ד סיסטמי ‪ LVH -‬ו‪ -‬איס"כ כרונית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במעבדה‪ -‬היפוקלמיה ‪ +‬אלקלוזיס מטבולי‪ ,‬נתרן לרוב תקין‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪71‬‬
 ‫אבחנה‬
‫נחשוד במקרים של‪:‬‬ ‫‪.1‬‬
‫‪ HTN‬עם עמידות לטיפול תרופתי או חדש לפני גיל ‪.40‬‬ ‫‪o‬‬
‫היפוקלמיה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מסה אדרנלית‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מבחן סקירה‬ ‫‪.2‬‬
‫מדידה במקביל של רמון רנין ואלדוסטרון וחישוב יחד אלדוסטרון‪-‬רנין ‪ARR‬‬ ‫‪o‬‬
‫יש לנרמל רמות אשלגן בסרום לפני הבדיקה‬ ‫‪o‬‬
‫אפשר להישאר תחת הטיפול ליל"ד אבל יש להפסיק אנטגוניסטים למינרלוקורטיקואידים ‪ 4‬שבועות לפני הבדיקה (‬ ‫‪o‬‬
‫‪ BB‬יכול לגרום ל‪ FP -‬ו‪ ACE-I -‬ל‪.)FN -‬‬
‫‪ ARR‬מעל ‪ 750‬עם אלדוסטרון מעל ‪ 450‬מהווה תוצאה חיובית (אם מסתמכים רק על ‪ ,ARR‬רמות רנין נמוכות‬ ‫‪o‬‬
‫במיוחד מעלות סיכון ל‪.)false positive‬‬
‫אישור אבחנה ע"י מתן ‪ 2‬ליטר סליין פיזיולוגי ‪ IV‬ל‪ 4-‬שעות‪ .‬אם אלדוסטרון לא מדוכא מתחת ל‪ 140-‬פיקומול‪/‬ליטר (‪5‬‬ ‫‪.3‬‬
‫ננוגרם‪/‬ד"ל) זה מעיד על עודף אוטונומי‪.‬‬
‫אם האבחנה מאושרת יש לבצע ‪ CT‬בטן (בחתכים דקים)‪ ,‬עדיין מפספס נגעים מתחת ל‪5‬מ"מ‪.‬‬ ‫‪.4‬‬
‫אם ההדמייה שלילית יש לבצע ‪( Adrenal vein sampling‬רק במועמדים לניתוח) ולמדוד גרדיינט רמות אלדוסטרון בין ורידי‬ ‫‪.5‬‬
‫האדרנלים לבין ה‪ - .IVC‬בצד הבעייתי (אדנומה) תהיה עלייה של פי ‪ 2-3‬ובמקרה של היפרפלזיה לא יהיה הבדל‪.‬‬
‫** ההבדל המרכזי בין היפר אלדו' ראשוני לשניוני הוא רמות הרנין ‪ -‬גבוהות בשניוני ונמוכות בראשוני‪.‬‬

‫טיפול‬

‫‪72‬‬
 ‫ניתוח ‪ -‬כריתה לפרוסקופית של האדרנל ‪ -‬בייחוד בחולים מתחת לגיל ‪ ,40‬עודך מינרלו‪-‬קורטיקואידי מבוסס ונגע חד צדדי‬ ‫‪‬‬
‫(עדות ללטרליזציה בבדיקת ‪.)sampling‬‬
‫תרופות‪ -‬בחולים עם עדות להיפרפלזיה דו צדדית לפי ‪ CT‬או ‪ ,sampling‬או כאלו שלא מועמדים לניתוח‬ ‫‪‬‬
‫‪ -Spironolactone‬אנטגוניסט למינרלו'‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מינונים עולים ‪ 12.5-50‬ועד ‪ 400‬מ"ג ליום‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מאפשר שליטה בל"ד ונרמול רמות אשלגן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ת"ל ‪ -‬אי סדירות בווסת‪ ,‬ירידה בליבידו‪ ,‬גניקומסטיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -Eplerenone‬אנטגוניסט יותר סלקטיבי‪ ,‬פחות ת"ל‬ ‫‪o‬‬
‫‪ -Amiloride‬חוסר תעלות נתרן‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מצבים מיוחדים‬ ‫‪‬‬
‫‪( -GRA‬חשד כשיש סיפור משפחתי‪ CT ,‬תקין‪ ,‬יל"ד חמור) דורש ייעוץ גנטי‪ ,‬אפשר לטפל ע"י דקסמתזון ואנטגוניסטים ל‪-‬‬ ‫‪.1‬‬
‫‪.MR‬‬
‫‪( - AME‬יל"ד מלווה בהיפוקלמיה‪ ,‬עם רמות אלדוסטרון ורנין נמוכות) יחס גבוה בין רמות חופשיות של קורטיזול‬ ‫‪.2‬‬
‫לקורטיזון ומטופל בדקסמתזון‪.‬‬
‫‪ -Liddle's syndrome‬היחס בין גלוקו' למינרלו' הוא תקין‪ ,‬טיפול ב‪.amiloride -‬‬ ‫‪.3‬‬

‫הערכת מסה אסמפטומטית באדרנל‬

‫נקראת אינסידנטילומה ‪ -‬שכיחות ב‪ 2%-‬מהאוכ'‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שכיחות עולה עם הגיל ‪ 1% -‬מעל גיל ‪ 40‬ו‪ 7% -‬מעל גיל ‪.70‬‬ ‫‪‬‬

‫‪73‬‬
 ‫אתיולוגיה‬
‫אדנומה שפירה ‪ -‬ברוב המקרים אינה מפרישה‪ ,‬יכולה להיות מייצרת קורטיזול‪ ,‬אלדוסטרון‪.PCC ,‬‬ ‫‪‬‬
‫קרצינומה אדרנו‪-‬קורטיקלית ‪ -‬גורם למסה אדרנלית ב‪ 5%-‬מהחולים‪ .‬יותר נפוץ גרורות כמסה ממאירה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אבחנה‬
‫אם המסה מעל ‪ 1‬ס"מ יש להעריך אבחנתית ‪ -‬האם מפריש הורמונים ? האם שפיר‪/‬ממאיר ?‬
‫יש לשלול עודף קטאכולאמינים מ‪ - PCC -‬ע"י בדיקת מטאנפרינים בשתן‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫יש לשלול הפרשה אוטונומית של קורטיזול (קושינג) או אלדוסטרון‪ -‬לרוב החולים לא יהיו עם תסמינים ברורים לעין‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫יש לשלול ייצור יתר של פרקורסורים אנדרוגנים‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫האם ממאיר או שפיר? ‪ ‬בדיקת הבחירה היא ‪CT‬‬ ‫‪.4‬‬
‫קוטר מסה גדול מעלה סיכון לממאירות‪ ,‬שימוש בסף של ‪ 4‬ס"מ בעל רגישות של ‪ 80%‬וסגוליות ‪.60%‬‬ ‫‪o‬‬
‫צפיפות גידול ב‪ - CT -‬צפוף יותר מעלה חשד (גם ‪ PCC‬צפוף)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הומוגניות ‪ -‬ככל שפחות הומוגני כך מעלה סיכון לממאיר (‪ PCC‬ו‪ adrenomyolipoma -‬גם לא הומוגנים)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫וסקולריזציה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ - MRI‬בדיקת הבחירה בצעירים‪ ,‬ילדים והריון‪.‬‬ ‫‪.5‬‬
‫‪ - FNA‬רק בחולה עם היסטוריה של ממאירות שלא באדרנל שהופיעה לו מסה חדשה באדרנל (יש לשלול ‪ PCC‬לפני כן ‪-‬‬ ‫‪.6‬‬
‫עלול לגרום למצב מסכן חיים)‪.‬‬

‫טיפול‬
‫מסה הקשורה עם עודף הורמונלי מוכח או חשודה לממאירות ‪ ‬ניתוח‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לפני ניתוח יש לשלול עודף גלוקו' כדי לצפות לדיכוי לאחריו של האדרנל הקונטא לטרלי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במידה ולא מנתחים יש צורך במעקב חוזר לאחר שנה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪74‬‬
 ‫‪Adreno-cortical carcinoma‬‬
‫פחות מ‪ 0.01%-‬מהמקרים של ממצא באדרנל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קשורה בפרוגנוזה גרועה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מאפיינים שמחשידים לממאירות‪ -‬גודל מעל ‪ 4-6‬ס"מ‪ ,‬גבולות לא סדירים‪ ,‬הסתיידויות ברקמות רכות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אם לממצא יש מאפיינים הדמייתיים שפירים‪ -‬מעקב‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - FNA‬לא שימושית להבחנה בין גידולים ראשוניים שפירים או ממאירים של האדרנל (רק לזיהוי גרורות בחולים עם רקע של‬ ‫‪‬‬
‫ממאירות ידועה)‪ .‬בנוסף עלול לגרום להפרעה בקפסולת הגידול ולגרום לפיזור של התאים‪.‬‬
‫בחלק מהמקרים (‪ ) 60-70%‬יש הפרשה עודפת של קורטיקו סטרואידים‪ ,‬החשד לממאירות עולה אם מדובר בהפרשה מעורבת‬ ‫‪‬‬
‫ב‪ 90%-‬מה‪ ACC-‬נמצא ביטוי עודף של ‪.2IGF‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Staging‬‬
‫דורש הדמייה של בית החזה והבטן להערכת פיזור מקומי וחדירה לאיברים‪ ,‬לימפאדנופתיה וגרורות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חומר ניגוד דרוש לגילוי מיטבי של גרורות בכבד‪ .‬שילוב ‪ CT‬ו‪ - MRI‬נותן מידע יותר מקיף‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לאיתור גרורות קטנות‪/‬חזרה שלא נראית ב‪ CT -‬אפשר לבצע ‪ PET‬בשימוש ב‪..FDG-18‬‬ ‫‪‬‬
‫גרורות לרוב יהיו בכבד ובריאות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אין הגדרות עבור ‪.GRADING‬‬ ‫‪‬‬
‫פרמטר היסטופתולוגי החשוב ביותר הוא אינדקס החלוקה ‪ - 10%>( Ki67‬קצב גידול גבוה‪ ,‬ופרוגנוזה גרועה)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול‬
‫ריפוי ‪ -‬רק בגילוי מוקדם‪ ,‬והסרה מלאה של הגידול בניתוח‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פרוגנוזה רעה ‪ -‬הפרעה לקפסולה במהלך הניתוחה ראשוני‪ ,‬גרורות באבחנה‪ ,‬טיפול במרכז לא מומחה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ניתוח ‪ +‬הסרה כוללת של הכליה והטחול להורדת סיכון לחזה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בחולים עם גורורת לרוב לא מנתחים אלא פליאציה‪ ,‬אבל אפשר לשקול אם יש הפרשה ביתר של הורמונים סימפ' כטיפול‬ ‫‪‬‬
‫לתסמינים‪.‬‬
‫לאחר ניתוח יש לטפל אדג'ובנטית עם ‪ mitotane‬למשך שנתיים בייחוד בחולים עם סיכון גבוה לחזרה (גידול מעל ‪ 8‬ס"מ‪,‬סימני‬ ‫‪‬‬
‫חדירה לכלי דם‪ ,‬הפרעה לקפסולה‪ - Ki67>10% ,‬סמן לפרוליפרציה)‪ .‬טיפול למשך שנתיים לפחות‪ .‬עלול לגרום לאי ספיקת‬
‫אדרנל‪ ,‬לכן יש לשלב עם הידרו‪ -‬קורטיזון‪.‬‬
‫אם הגידול חוזר‪/‬מתקדם תחת טיפול ב‪ mitotane -‬יש לשלב כימותרפיה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪75‬‬
 ‫הישרדות ל‪ 5-‬שנים ‪ .30-40% -‬חציון ‪ 15‬חודשים בנוכחות גרורות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מחלות של תת תפקוד האדרנל‬

‫אי ספיקת אדרנל ראשונית ‪Addison -‬‬
‫לרוב עקב מחלה ‪ AI‬שיכולה להיות מבודדת או חלק מסינדרום ‪APS -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,APS1 - AR‬אלופציה‪ ,‬היפו ‪ PTH‬ראשוני‪ ,‬לימפומה (נדיר)‪ ,‬מפתחים קנדידיאזיס מוקוקוטנאי כרוני ואי ספיקה‬ ‫‪o‬‬
‫אדרנלית לאחר שנים‪.‬‬
‫‪ - APS2‬פוליגני‪ ,‬שכיח יותר‪ ,‬קשר ל‪ ,HLA-DR3 -‬מחלה הכוללת בנוסף מחלה אוטואימונית בבלוטת התריס‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫ויטיליגו‪ ,‬כשל שחלתי מוקדם‪ DM1 ,‬ופרנישס אנמיה‪.‬‬
‫‪ ,Adrenoleukodystrophy - XL‬מוטציה בגן ‪ ,ALD‬יש הצטברות של חומצות שומן ארוכות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 50%‬מתייצגים בילדות עם מחלה בחומר הלבן‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ 35%‬בגיל ההתבגרות‪/‬בגרות מוקדמת עם סימנים למחלה עצבית פריפרית‬ ‫‪o‬‬
‫‪ 15%‬אי"ס אדרנל כתייצגות יחידה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫סיבות נוספות ‪ -‬הרס הבלוטה ע"י זיהום (‪ ,TB, HIV, CMV‬פטריות)‪ ,‬דימום‪ ,‬חדירת גרורות‪ ,‬תרופות וציטוטוקסיקה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סיבות מולדות ‪ - CAH -‬נדיר ופחות מ‪ 1%-‬מהמקרים‪ ,‬מוטציות ברצפטורים‪/‬מסלול יצירת הסטרואידים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אי ספיקת אדרנל שניונית‬

‫חוסר תפקוד היפותלמי‪ -‬היפופיזרי עקב גידולים בהיפותלמוס‪/‬היפופיזה או כתוצאה מטיפול בהם עם ניתוח‪/‬קרינה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫דיכוי יאטרוגני ‪ -‬הסיבה השכיחה ביותר‪ ,‬ע"י נטילה של סטרואידים אקסוגנים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Pituitary apoplexy‬כתוצאה מאדנומה בהיפופיזה שעברה נמק‪/‬ירידה באספקת דם עקב ניתוח‪/‬איבוד דם מהיר ‪ -‬למשל‬ ‫‪‬‬
‫בלידה ‪.Sheehan's -‬‬
‫הסננה להיפופיזה ‪ ,TB -‬פטריות‪ ,‬סרקואידוזיס‪ ,‬ווגנרס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מוטציות המובילות לחסר ‪/ACTH‬פקטורים‪.POMC/‬‬ ‫‪‬‬

‫קליניקה‬
‫בראשוני ‪ -‬הפסקת הפרשה של גלוקוקורטיקואידים ומינרלו'‪ ,‬בשניוני ‪ -‬החסר הוא רק של גלוקו' (האדרנל לא נפגע ועדיין‬ ‫‪‬‬
‫מבוקר ע"י ‪.)RAAS‬‬
‫מחלה היפופיזרית לרוב תוביל לעירוב צירים נוספים (תריס‪ ,‬גונדות‪ ,GH ,‬פרולקטין) או שתפגע בראייה ‪bitemporal‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ hemianopsia‬עקב לחץ על הכיאזמה‪.‬‬
‫על מנת להבדיל בין ראשוני לשניוני ‪ -‬היפר פיגמנטציה ‪ -‬תופיע בראשוני ולא בשניוני‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫באופן כללי ‪ -‬תסמינים בולטים ‪ -‬עייפות‪ ,‬חולשה‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬בחילה והקאה‪ ,‬איבוד משקל‪ ,‬פיגמנטציה בעור ובריריות‪ ,‬תת‬ ‫‪‬‬
‫ל"ד‪ ,‬היפוגליקמיה‪.‬‬
‫ההופעה יכולה להיות כרונית או שוק פולמיננטי עם פגיעה חריפה חמורה ‪.Waterhouse-Friderchsen -‬‬ ‫‪‬‬

‫‪76‬‬
 ‫אי ספיקת אדרנל כרונית‬
‫תסמינים וסימפ' לא ספציפיים כמו ירידה באנרגיה ולכן נוטה להתפספס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפר פיגמנטציה מאפשר הבדלה בין אי ספיקה ראשונית לשניונית‪ ,‬ההיפר פיגמנטציה תהיה באיזורי עור חשופים לשפשוף‬ ‫‪‬‬
‫ותוגבר בחשיפה לשמש‪.‬‬
‫באי ספיקה שניונית לעור יהיה מראה חיוור ‪ alabaster‬עקב היעדר הפרשת ‪.ACTH‬‬ ‫‪‬‬
‫מעבדה‬ ‫‪‬‬
‫היפונתרמיה ‪ 80% -‬מהמקרים באי"ס ראשונית‪ ,‬נגרם עקב חסר ב‪ MR -‬אבל יכולה להתרחש גם בשניונית עקב ירידה‬ ‫‪o‬‬
‫בעיכוב ‪ - ADH‬יוביל ל‪ SIADH -‬קל‪.‬‬
‫היפרקלמיה ‪ 40% -‬מהמקרים באי"ס ראשונית‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫אי ספיקת אדרנל חריפה‬

‫לאחר תקופה של תלונות לא ספציפיות ושכיחה יותר במקרים של אי"ס ראשונית עקב איבוד הפרשה של גלוקו' וקורטיקו'‬ ‫‪‬‬
‫יחד‪ .‬יכול להיגרם עקב סטרס‪/‬ניתוח‪/‬מחלה בו"ז‪.‬‬
‫סימפטומים‬ ‫‪‬‬
‫תת ל"ד תנוחתי שיכול להתקדם לשוק היפוולמי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫תסמיני בטן חריפה ‪ -‬רגישות בטנית‪ ,‬בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬חום‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מחלה ניורולוגית עם ירידה בהכרה עד סטופור וקומה‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫אבחנה‬
‫חשד קליני גבוה עקב תסמינים‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫מבחן גירוי ‪ ACTH‬ומדידת קורטיזול ‪ -‬נצפה בראשוני להיעדר עלייה של רמות הקורטיזון‪ ,‬בשניוני יכולים להגיב ב‪4-‬‬ ‫‪.2‬‬
‫השבועות הראשונים להפרעה בציר למתן חיצוני (אם לא יגיבו ויש חשד קליני גבוה אפשר לבצע מבחן סבילות לאינסולין ‪-‬‬
‫הורחב בתחילת הפרק)‪.‬‬
‫מדידת ‪ - ACTH‬בראשוני גבוהות‪ ,‬בשניוני תקין‪-‬נמוך‪( .‬אפשר גם למדוד רמות רנין ‪ -‬אם נמוך מאשר מעורבות מינרלו' ‪-‬‬ ‫‪.3‬‬
‫ראשוני)‪.‬‬
‫בחשד לאי ספיקה ראשונית ‪ -‬נבצע סקירה לנוגדנים עצמיים לסטרואידים ‪ ‬אם שלילי ‪ ‬הדמיית אדרנל עם ‪CT‬‬ ‫‪o‬‬
‫(דימום‪ ,‬הסננה‪ ,‬מסה)‪ .‬בזכרים אם הכל שלילי אפשר למדוד שרשראות ח"ש ארוכות בחשד ל‪.ALD -‬‬
‫בחשד לאי ספיקה שניונית ‪ -‬נבצע ‪ MRI‬של היפופיזה‪/‬היפותלמוס‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫טיפול‬
‫אי ספיקה אקוטית‬
‫רה הידרציה ע"י אינפוזיה של סליין בקצב של ‪ 1‬ליטר לשעה עם ניטור קרדיאלי‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫טיפול תחליפי לגלוקו' ע"י הזרקת בולוס של הידרוקורטיזון ‪ 100‬מ"ג ואז מתן ‪ 100-200‬מ"ג הידרוקורטיזון למשך ‪24‬‬ ‫‪.2‬‬
‫שעות אופן מתמשך או מספר זריקות ‪ IV‬או ‪.IM‬‬
‫טיפול תחליפי במינרלו' (לא יחד עם גלוקו' ‪ -‬יכולים לגרום לגירוי יתר מינרלו')‪.‬‬ ‫‪.3‬‬

‫טיפול בתחליפי גלוקוקורטיקואידים‬

‫הידרוקורטיזול ‪ -‬עיקר הטיפול‪ .‬יש לקחת עם האוכל (ואם לא ניתן אז עם חלב או נוגדי חומצה) כי מגביר חומציות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪77‬‬
 ‫המינון ניתן שני שליש בבוקר ושליש בערב כדי לחקות פסיולוגיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הפחתת מינון נדרשת אם‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫מופיעים אינסומניה‪ ,‬עצבנות ועוררות מנטלית בהתחלת טיפול‬ ‫‪o‬‬
‫בחולי ‪ HTN‬וסכרת‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫העלאת מינון נדרשת אם‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫שמנים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בצורכי תרופות אנטי פרכוסיות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לא ניתן לנטר רמות בשתן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ת"ל ‪ -‬גסטריטיס‪ ,‬נדיר אם נשמור על הוראות מתן נכונות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול בתחליפי מינרלוקורטיקואידים‬

‫‪ - Fludrocortisones‬פעמים רבות נדרשת התאמה ע"י מדידת ל"ד (אמור להיות תקין ללא אורטוסטטיזם) ואלקטרוליטים‬ ‫‪‬‬
‫בשתן ורנין בפלסמה‪ .‬בנוסף יש להגביר אינטייק של נתרן‪.‬‬
‫ת"ל‪ -‬היפוקלמיה‪ ,HTN ,‬הגדלת לב עד ‪ HF‬עקב אגירת נתרן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מעקב ע"י מדידות ל"ד‪ ,‬אשלגן ומשקל‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול התחלפים אנדרוגנים‬

‫‪ - DHEA‬בנשים רמות אנדרוגנים יתכנו נמוכות ואפשר לטפל בו בייחוד במצבים בהם יש חוסר אנרגייה למרות טיפול וירידה‬ ‫‪‬‬
‫בליבידו‪.‬‬
‫ניטור ע"י מדידה של ‪ ,DHEAS, androstendione‬טסטוסטרון ו‪ SHBG - 24 -‬שעות לאחר מתן ‪.DHEA‬‬ ‫‪‬‬

‫‪78‬‬
 ‫)‪Congenital adrenal hyperplasia (CAH‬‬
‫חסימה בייצור הקורטיזול גורמת להגברת הפרשת ‪ ACTH ‬יצירה בעודף של אנדרוגנים ו‪ /‬או ‪.mineralocorticoids‬‬ ‫‪‬‬
‫זו תוצאה של מוטציות רצסיביות שגורמות לפגמים אנזימטיים במסלול יצירת הסטרואידים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ CAH‬זוהי ההפרעה האדרנלית הכי שכיחה בילדים ותינוקות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חסר קל באנזים יכול להתבטא רק בגיל מאוחר‪ ,‬במיוחד בנשים עם ‪ hirsutism‬ו ‪ oligomenorrhea -‬אבל מעט ‪.virilization‬‬ ‫‪‬‬
‫חסר קשה באנזים יתבטא עוד מינקות עם ויריליזציה ותסמינים של אי"ס אדרנל‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫המוטציות האנזימטיות העיקריות‬

‫הצורה השכיחה ביותר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש חסר קורטיזול וירידה בהפרשת אלדוסטרון (בשליש מהמקרים) אשר גורם לאיבוד מלח‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האבחנה של חולים אלו נעשית בעקבות אי ספיקה אדרנלית אקוטית עם ‪hyponatremia,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,hyperkalemia‬התייבשות והקאות‪.‬‬ ‫‪hydroxylase 21‬‬
‫‪ Adrenal virilization‬בבנות בלידה יכול לגרום ל ‪>= ambiguous external genitalia -‬‬ ‫‪‬‬
‫הגדלה של הקליטוריס‪ ,‬איחוי חלקי או מלא של השפתיים ולעיתים גם ‪.urogenital sinus‬‬
‫יש סגירה מוקדמת של האפיפיזות => הילדים נשארים עם קומה נמוכה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מאופיין ב ‪ hypogonadism, hypokalemia -‬ויל"ד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האנזים הזה דרוש ליצירה של אנדרוגנים באדרנל וגם ליצירה של טסטוסטרון ואסטרוגן‬ ‫‪‬‬
‫בגונדות‪.‬‬
‫הנשים סובלות מ ‪ primary amenorrhea -‬והיעדר התפתחות של סימני מין משניים‪.‬‬ ‫‪ 17α hydroxylase‬‬
‫הבנים סובלים מ ‪ ambiguous external genitalia -‬או פנוטיפ נשי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הטיפול בסטירואידים יכול לתקן את היל"ד והטיפול בסטירואידים גונדליים יכול לגרום‬ ‫‪‬‬
‫להבשלה מינית‪.‬‬
‫גורם ל ‪ hypertensive variant -‬ו ‪.hypokalemia -‬‬ ‫‪‬‬
‫הסיבה לכך‪ ,‬הצטברות של ‪ deoxycorticosterone 11‬אשר משמש כ ‪potent -‬‬ ‫‪ 11β hydroxylase‬‬
‫‪.mineralocorticoid‬‬

‫אבחנה‬
‫יש לחשוד ב‪ CAH -‬בפעולות עם אירועי‪ -‬אי"ס אדרנל‪ ,‬איבוד מלח‪ ,HTN ,‬הפרעות בגניטליה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אבחנה על בסיס הצטברות תוצרי ביניים במסלול‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול‬
‫גלוקו' יומי לדיכוי הפרשת ‪( ACTH‬במבוגרים במינון נמוך ככל האפשר‪ ,‬בתינוקות מקובל לתת הידרוקסיקורטיזון)‪ .‬יש לנטר‬
‫צמיחה כי גלוקו' עלולים לדכא אותה‪.‬‬

‫‪79‬‬
 ‫‪Pheochromocytoma - #407‬‬
‫הקדמה ואפידמיולוגיה‬
‫‪ PCC & paragangliomas‬הם גידולים מפרישי קתאכולאמינים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יכולים להיות ספורדיים או חלק מסינדרום ‪ -‬למשל ‪ MEN2‬או ‪.VHL‬‬ ‫‪‬‬
‫קליניקה ‪ -‬משתנה ממצא מקרי בהדמייה ועד ‪ hypertensive crisis‬עם סיבוכי ‪ CV‬ומוות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גיל אבחנה ממוצע ‪.40 -‬‬ ‫‪‬‬
‫מהווה ‪ 0.1%‬ממקרי ה‪.HTN -‬‬ ‫‪‬‬
‫חוק ‪ - !10%‬דו"צ‪ ,‬חוצ‪-‬אדרנלים‪ ,‬ממאירים‪..‬‬ ‫‪‬‬
‫יכולה להיות תורשתית (‪ )33%-25%‬עם מוטציות ידועות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פתוגנזה‪ -‬מדובר בגידולים עם אספקת דם עשירה‪ ,‬הנובעים ממע' העצבים הסימפטטית (מדולת האדרנל) או פרסימפטטית‬ ‫‪‬‬
‫(קרוטיד בודי‪.)glomus vagale ,‬‬
‫"פאוכרומוציטומה" מתייחס לגידול הנובע מהמע' הסימפטטית (בין אם תוך אדרנלי או חוצאדרנלי ‪ -‬רטרופריטונאום‪ ,‬אגן‬ ‫‪‬‬
‫וחזה)‪.‬‬
‫בניגוד למקובל‪ ,‬ארגון הבריאות העולמי מגביל את המושג לגידולים אדרנלים בלבד‪.‬‬
‫"פראגנגליומה" מתייחס לגידולים מייצרי קטכולאמינים בראש צוואר ולגידולים הנובעים מהמע' הפראסימפטטית (ומייצרים‬ ‫‪‬‬
‫מעט מאוד קטכולאמינים או כלל לא)‪.‬‬

‫קליניקה‬
‫מכונה ‪ -"The great masquerader" -‬החקיין הגדול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טריאדה קלאסית‪ :‬כאבי ראש‪ ,‬פלפיטציות והזעה‪ .‬אם יש גם ‪ HTN ‬חשד גבוה מאוד ל‪.PCC -‬‬ ‫‪‬‬
‫חלק מהחולים א‪-‬סימפ' לחלוטין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בבדיקה ‪ -‬יל"ד שיכול להיות אפיזודי (לרוב)‪ ,‬או קבוע‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Catecholamine crisis‬‬ ‫‪‬‬
‫יכול לגרום לאיס"ל‪ ,‬בצקת ריאות‪ ,‬הפרעות קצב ודימום תוך מוחי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫במהלך אפיזודה של הפרשת ההורמונים החולה יתכן חרד עם התקף פאניקה וחיוור‪ ,‬עם טכיקרדיה ופלפיטציות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ייתכן גם עם כאב בטן‪ /‬בחילות‪ /‬הקאות‪.‬‬
‫ההתקפים נמשכים פחות משעה ועלולים להופיע על רקע טריגר כמו ניתוח‪ ,‬שינוי תנוחה‪ ,‬פעילות‪ ,‬הריון‪ ,‬השתנה‬ ‫‪o‬‬
‫(בעיקר גידול חוצ‪-‬אדרנלי בשלפוחית)‪.‬‬
‫תרופות הגורמות להפרשת קטאכולאמינים מהגידול (כמו אופיאטים‪ ,TCA ,‬ומטוכלופראמיד)‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫טבלה ‪ :407-1‬מאפיינים קלינים המיוחסים לפאוכרומוציטומה‪ ,‬לפי סדר שכיחות‬

‫‪ .10‬ירידה במשקל‬ ‫כאבי ראש‬ ‫‪.1‬‬
‫‪ .11‬תגובה פרדוקסלית לתרופות נגד יל"ד‬ ‫הזעה מרובה‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ .12‬פוליאוריה ופולידיפסיה‬ ‫פלפיטציות וטכיקרדיה‬ ‫‪.3‬‬
‫‪ .13‬עצירות‬ ‫יל"ד‪ ,‬קבוע או התקפי‬ ‫‪.4‬‬
‫‪ .14‬תת לחץ דם אורתוסטטי‬ ‫חרדה והתקפי פאניקה‬ ‫‪.5‬‬
‫‪ .15‬קרדיומיופתיה מורחבת‬ ‫חיוורון‬ ‫‪.6‬‬
‫‪ .16‬אריתרוציטוזיס‬ ‫בחילה‬ ‫‪.7‬‬
‫‪ .17‬סוכר גבוה בדם‬ ‫כאב בטן‬ ‫‪.8‬‬
‫‪ .18‬היפרקלצמיה‬ ‫חולשה‬ ‫‪.9‬‬

‫אבחנה‪ :‬ע"י תיעוד עודף קטאכולאמינים בבדיקה ביוכימית ‪ +‬תיעוד מיקום הגידול ע"י הדמיה‪.‬‬

‫מעבדה‬
‫נרצה לאתר רמות גבוהות בפלסמה ובשתן של קטאכולאמינים ומטבוליטים שלהם ‪ -‬מטנפרינים ‪.VMA‬‬ ‫‪‬‬
‫כאשר יש קליניקה חשודה והערכים עולים פי ‪ 3‬מהנורמה‪ ,‬אופן הבדיקה לא משנה‪ .‬ברמות נמוכות יותר יש הבדל ברגישות‪/‬‬ ‫‪‬‬
‫סגוליות של כל בדיקה‪.‬‬
‫סוגי הבדיקות השונות‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫בדיקות שתן לקטאכולאמינים‪ VMA ,‬ומטנפרינים ‪ -‬מאפשרות הערכה ראשונית‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫בדיקות דם ‪ -‬רגישות ביותר‬ ‫‪.2‬‬
‫סטרס‪ /‬היפוגליקמיה ועליית ‪ ICP‬יכולים לגרום לעליית קטאכולאמינים בדם ובשתן‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪80‬‬
 ‫אם יש תוצאות גבוליות‪ ,‬כנראה מדובר ב‪ ,FP-‬ובמצב זה צריך לברר גורמים תזונתיים או תרופתיים (הפסקת שימוש ב‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,levodopa‬שימוש בסימפטומימטיים‪ ,‬משתנים‪ ,TCA ,‬אלפא וביתא בלוקרים)‪ .‬יש לבצע בדיקה חוזרת אם עולה חשד ל‪,FP -‬‬
‫או להשתמש במבחן דיכוי קלונידין‪.‬‬
‫מבחנים ע"י פנטולאמין וגלוקגון אינם מומלצים בגלל רגישות נמוכה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הדמייה‬
‫‪ CT‬עם ח"נ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ MRI T2‬עם גדוליניום טוב יותר מ‪( CT -‬בעיקר לאיתור חוץ אדרנלי)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 5%‬מהאינסידנטלומות מהאדרנל ב‪ CT -‬או ‪ MRI‬מתבררות כ‪ PCC -‬כשנבדקות אנדוקרינולוגית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אמצעים נוספים כוללים מיפוי ‪ ,MIBG,SST‬דופמין ‪ PET‬או ‪ .FDG-PET‬יעילים במיוחד בסינדרומים מורשים כי מאתרים‬ ‫‪‬‬
‫היטב פרגנגליומות‪.‬‬

‫אבחנה מבדלת‬
‫‪ ,Essential HTN‬התקפי חרדה‪ ,‬שימוש בקוקאין‪ /‬אמפטמינים‪ ,‬מסטוציטוזיס‪( carcinoid syndrome ,‬בדר"כ ללא ‪,)HTN‬‬ ‫‪‬‬
‫נגעים תוך קרניאליים‪( clonidine withdrawl, autonomic epilepsy, factitious crises ,‬ע"ר שימוש באמינים‬
‫סימפטומימטיים)‪.‬‬
‫אבחנה מבדלת של מסה באדרנל‪adrenal adenoma, aldosteronoma, cortisol- producing adenoma (Cushing's -‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪.syndrome‬‬

‫טיפול‬
‫הסרה מלאה של הגידול עם הכנה טרום ניתוחית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ההכנה לניתוח‬ ‫‪‬‬
‫שמירת לחץ הדם מתחת ‪160/90‬‬ ‫‪o‬‬
‫ההכנה הקלאסית ‪ -‬ע"י ‪ .α-blockers‬יש לתת עם הידרציה וצריכת מלח חופשית כדי למנוע אורתוסטטיזם‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫שליטה בהתקפים לפני הניתוח ע"י ‪ phentolamine IV‬או ‪ prazosin PO‬עד להשגת חסימת אלפא טובה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אפשר להוסיף חוסמי בטא‪ ,‬ואפשר גם להשתמש גם ב‪ CCB-‬ו‪.ACE-I-‬‬ ‫‪o‬‬
‫הניתוח‬ ‫‪‬‬
‫ייתכן חוסר יציבות בל"ד ‪ -‬אם יש עליית ל"ד אפשר לתת ‪ nitropruside‬ואם יש תת ל"ד אז הידרציה עם נוזלים ‪.IV‬‬ ‫‪o‬‬
‫גישת הבחירה היא לפרוסקופית‪ .‬חשוב לשמר את הקורטקס של האדרנל (בעיקר חשוב בתסמונות בהן תתכן‬ ‫‪o‬‬
‫פאוכרומוציטומה דו"צ)‪ .‬פאו' בטני גם ניתן להסרה בניתוח‪.‬‬
‫לאחר הניתוח יש למדוד רמות קטכולאמינים עד להגעת לנורמה‪ .‬בניתוח דו"צ יש לבצע מבחן ‪ ACTH‬כדי לוודא שיש‬ ‫‪o‬‬
‫הפרשת קורטיזול (כלומר שנותר קורטקס פעיל)‪.‬‬

‫‪Malignant PCC‬‬
‫‪ 5-10%‬מהמקרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האבחנה של ממאירות היא על פי שליחת גרורות (אין מראה היסטולוגי ייחודי) ‪ -‬לרוב הגרורות הן המטוגנית לכבד‪ /‬ריאות‪/‬‬ ‫‪‬‬
‫עצמות‪ .‬שיעורי חזרה גבוהים ‪ -‬בייחוד לרטרופריטוניאום‪.‬‬
‫במצבים הגנטים‪ ,‬יכול להיות ריבוי מוקדי גידול‪ ,‬שאינם דווקא גרורות‪ .‬ממאירות כן אפשרית גם במצבים אלו‪ ,‬בעיקר‬ ‫‪‬‬
‫במוטציות של ‪.SDHB‬‬
‫הטיפול בפאו' ממאירה יכול לכלול כריתה של מסת הגידול‪ ,‬כימו' (פרוטוקול ‪ ,) Averbuch‬אלפא בלוקר לסימפטומים וקרינה‬ ‫‪‬‬
‫(גרעינית או ‪.)MIGB‬‬

‫‪81‬‬
 ‫פליאציה (מחלה יציבה או הקטנה) מושגת בחצי מהחולים‪ .‬הפרוגנוזה ‪ -‬השרדות ל‪ 5-‬שנים של ‪.30-60%‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ PCC‬והריון‬
‫בדיקות סקר במשפחות עם פאוכרומוציטומה תורשתית מאפשרות לזהות ולהסיר נגעים אסימפטומטים בנשים בגיל הפוריות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש לכרות את הגידול במהלך ההיריון‪ -‬לרוב מבצעים הסרה אנדוסקופית במהלך חודשים ‪ 4-6‬להריון‪ ,‬ואחריה תתכן לידה‬ ‫‪‬‬
‫תקינה‪.‬‬

‫סינדרומים הקשורים בפאו' ופראגנגליומה‬

‫‪ 25-33%‬מהגידולים הללו מורשים‪ .‬גיל אבחנה צעיר לעומת ספורדים ב‪ 15-‬שנים‪ .‬הסינדרומים‪:‬‬
‫מוטציה בגן ‪ NF1‬שהוא ‪ tumor suppressor‬המבקר את קסקדת ‪.Ras‬‬ ‫‪‬‬
‫קליניקה ‪ -‬ניורופיברומות מרובות‪ ,‬כתמי ‪ ,café au lait‬נמשים באיזור האקסילה ו‪Lisch -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪NF1‬‬
‫‪ nodules‬של האישון‪.‬‬
‫ב‪ 1%-‬יש ‪ PCC‬לר באדרנלים (‪ PCC‬ממאיר לא נדיר)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,AD‬נגרם עקב מוטציה בגן ‪.RET‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 2A‬כולל‪ medulary Ca :‬של התירואיד‪.PCC, hyper-PTH ,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 2B‬כולל‪ medulary Ca :‬של התירואיד‪ ,PCC ,‬ניורומות מוקוזלריות מרובות‪ ,‬הפרעות‬ ‫‪‬‬
‫התפתחותיות‪.‬‬ ‫‪MEN2A/ MEN2B‬‬
‫פאו' קיימת רק בחצי מבעלי ‪ ,MEN2‬היא לרוב שפירה‪ ,‬ממוקמת באדרנל ודו"צ‪ .‬יכולה‬ ‫‪‬‬
‫להיות סימפטומטית לפני התייצגות הקרצינומה בתירואיד‪.‬‬
‫‪ CA‬של התירואיד קיימת בכמעט כל החולים ולעיתים בבעלי הסינדרום עושים כריתת‬ ‫‪‬‬
‫תירואיד פרופילקטית (יש לשלול נוכחות פאו' לפני כל ניתוח בחולים אלה)‪.‬‬
‫‪ ,AD‬מקודד אוביקוויטין‪-‬ליגאז שמבקר ביטוי ‪ ,HIF1‬ובמחלה יש ביטוי יתר של ‪VEGF‬‬ ‫‪‬‬
‫אנגיוגנזה‪.‬‬
‫גורמת להתפתחות המנגיובלסטומות ברטינה ובצרבלום אשר קיימות גם בגזע המוח ובחוט‬ ‫‪‬‬
‫השדרה‪.‬‬
‫‪Von Hipple Landau‬‬
‫עוד‪ Clear cell Ca :‬של הכליה‪ ,‬גידולי איי הלבלב‪ endolymphatic sac tumors ,‬באוזן‬ ‫‪‬‬
‫הפנימית‪ ,‬ציסטאדנומות של האפידרמיס וה‪ ,broad lig -‬ריבוי ציסטות בלבלב‪ /‬כלייה‬
‫‪ 20-30%‬עם ‪( PCC‬יכול להגיע במשפחות לעד ‪ .)90%‬זיהוי ‪ PCC‬יכול לאפשר גילוי מוקדם‬ ‫‪‬‬
‫של המחלה‪.‬‬
‫יש מספר מוטציות (‪ )PGL1,2,3,4‬שמרכיבים תת יחידות של האנזים ‪ SDH‬שפועל במעגל‬ ‫‪‬‬
‫קרבס ובמיטוכונדריה‪.‬‬
‫‪ PGL1‬הכי שכיח‪ ,‬אחריו ‪ ,PGL4‬האחרים נדירים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪PGL -‬‬
‫‪ PGL3,4‬בתורשה ‪.AD‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪paraganglioma‬‬
‫ב‪ PGL1,2-‬יתקבל ‪ PCC‬רק אם התורשה היא מהאב‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪syndrome‬‬
‫‪ 1,4‬יכולים לפתח ‪ PCC‬באדרנל וחוצ אדרנלית (בטן וחזה)‪ ,‬ב‪ 3-‬זה נדיר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שליש מ‪ PGL4-‬מפתחים מחלה גרורתית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גידולים אדרנלים בעיקר‪ ,AD .‬מוטציות ‪ germ-line‬ב‪.TMEM127, MAX, SDHA-‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Familial‬‬
‫במקרה של מוטציות ב‪ ,MAX-‬יתקבל ‪ PCC‬רק אם התורשה היא מהאב‪.‬‬ ‫‪ Pheochromocytoma‬‬
‫סקרינינג גנטי בחולי פאו' ופראגנגליומה‬
‫מה מרמז על סינדרום ‪ -‬קרוב משפחה עם פאו'‪ ,‬גיל צעיר‪ ,‬הרבה מוקדים‪ ,‬גידולים חוצ‪-‬אדרנלים‪ ,‬גידול ממאיר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מכיוון שהסבירות שחולה פאו' הוא חלק מסינדרום משפחתי היא גבוהה‪ ,‬חיפוש מוטציה מומלץ גם בהעדר סיפור משפחתי‬ ‫‪‬‬
‫ידוע‪ .‬ראשית מתחילים עם בירור משפחתי מקיף‪ .‬כל הסינדרומים שתוארו הם בעלי תורשה ‪ AD‬עם חדירות משתנה‪.‬‬
‫מחשידים‬ ‫‪‬‬
‫בהעדר סימנים קליניים נוספים (למשל עוריים) של ‪ ,NF‬אין טעם בבדיקה גנטית של ‪ ,NF1‬כי לא ידוע על מוטציות‬ ‫‪o‬‬
‫‪ germline‬בגן הזה בחולים עם פאוכרומוציטומה ספוראדית‬
‫נוכחות גידולי תירואיד‪/‬פרתירואיד‪ ,‬או עליה של רמת קלציטונין בפלסמה‪ ,‬בחולה או במשפחה מרמזים לכיוון‬ ‫‪o‬‬
‫‪ MEN2‬ורצוי לברר גנטית מוטציה ל‪.RET-‬‬
‫גידולי צרבלום‪ ,‬כליה‪ ,‬חו"ש‪ ,‬גזע מוח או טשטוש ראיה מכוונים ל‪.VHL-‬‬ ‫‪o‬‬
‫גוש בודד באדרנל עדיין יתכן חלק מסינדרום (בשכיחות יורדת‪.)VHL>MEN2>PGL :‬‬ ‫‪o‬‬
‫שני שליש מפאו' חוצ‪-‬אדרנלי קשור באחד מהסינדרומים הללו וגם מולטיפוקאלי שכיח בסינדרומים הללו‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ 30%‬מבעלי פראגנגליומות של ראש צוואר הם בעלי מוטציית ‪ germline‬כמו המוטציה ב‪( PGL-‬ונדיר בנשאי ‪VHL,‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ MEN2‬או ‪.)TMEM127‬‬
‫אימונוהיסטוכימיה עוזרת לשלב הראשון בזיהוי ‪ PCC‬תורשתי‪ :‬צביעה שלילית עם נוגדנים כנגד ‪ SDH, TMEM127‬או‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,MAX‬יכולה לנבא שהמוטציה הבעיתית נמצאת באחד מהגנים האלה בהתאם‪.‬‬

‫‪82‬‬
 ‫לאחר אבחנה אפשר להרחיב את הבדיקה לקרובי המשפחה‪ .‬לשם כך יש לבצע בדיקות גנטיות לזיהוי מוטציות ג'רם ליין‬ ‫‪‬‬
‫במטופל ולאחר ייעוץ גנטי לבצע מיפוי‪ DNA‬לאיתור הגן הפגוע ובדיקות ביוכימיות לקרובי משפחה‪.‬‬
‫כיום מוצאים לעתים קרובות גידולים פאראגנגליונים תורשתיים אסימפטומטים‪ ,‬וקשה לנהל אותם‪ .‬יש אסטרטגיות מעקב‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫ובמיקומים מסוימים מטפלים בקרינה‪ ,‬כי ניתוח יכול לגרום לשיתוק עצבים קרניאלים‪ .‬גידולים טימפאנים יתייצגו מוקדם‪,‬‬
‫ואת רובם אפשר לכרות תוך שיפור בשמיעה ובטיניטוס‪.‬‬

‫‪83‬‬
 ‫‪Multiple endocrine neoplasia - #408‬‬
‫)‪ Multiple endocrine neoplasia (MEN‬מאופיין בנטייה לגידולים המערבים אחת או יותר בלוטות אנדוקריניות‪ .‬קיימות‬ ‫‪‬‬
‫‪ 4‬צורות עיקריות של ‪( MEN - MEN 1-4‬ראה טבלה ‪ 408-1‬בהריסון)‪ .‬כל אחת מהן יכולה להיות מורשת בצורה אוטוזומלית‬
‫דומיננטית או להיווצר באופן ספורדי‪ ,‬כלומר ללא היסטוריה משפחתית‪ .‬ההבחנה בין צורות משפחתיות לספורדיות היא לרוב‬
‫קשה כי בני משפחה חולים לעיתים נפטרו טרם התפתחות הסימפטומים‪.‬‬
‫בנוסף ל‪ ,MEN 1-4-‬לפחות עוד ‪ 6‬סינדרומים אחרים מקושרים לנאופלזיות אנדוקריניות רב מוקדיות ובאיברים אחרים‬ ‫‪‬‬
‫‪( .multiple endocrine and other organ neoplasias - MEONs‬טבלה ‪ MEONs .)408-2‬כוללים את‬
‫‪hyperparathyroidism-jaw syndrome, Carney complex, von Hipple-Lindau disease, neurofibromatosis type 1,‬‬
‫‪ Cowden's syndrome‬ו‪ ;McCune-Albright syndrome -‬כל אלו מורשים כסינדרומים אוטוזומליים דומיננטיים‪ ,‬למעט‬
‫‪ McCune-Albright syndrome‬שנגרם כתוצאה ממוזאיקה של מוטציה סומטית פוסט‪-‬זיגוטית‪.‬‬
‫אבחון של ‪ MEN‬או ‪ MEON‬יכול להתבצע על סמך אחד מ‪ 3-‬קריטריונים‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫מאפיינים קליניים ‪ 2 -‬או יותר נגעים‪/‬גידולים המקושרים לסינדרום;‬ ‫‪.1‬‬
‫דפוס משפחתי (אחד מהגידולים‪/‬נגעים המקושרים לסינדרום בקרוב משפחה מדרגה ראשונה של חולה עם אבחנה‬ ‫‪.2‬‬
‫קלינית של הסינדרום);‬
‫אבחון גנטי (מוטציית ‪ germline‬בגן אופייני בחולה שיכול להיות עם ביטוי קליני או אסימפטומטי)‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫אנליזה של המוטציות ב‪ MEN-‬ו‪ MEON-‬שימושי בקליניקה כדי‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫לאשש את האבחנה הקלינית‬ ‫‪.1‬‬
‫לאתר בני משפחה שנושאים את המוטציה וצריכים לעבור ‪ screening‬לאתר גידולים רלוונטיים ע"מ לקבל טיפול‬ ‫‪.2‬‬
‫מוקדם והולם‬
‫לאתר את ה‪ ~ 50%-‬מבני המשפחה שלא נושאים את המוטציה הג'רמינלית ויכולים לנשום לרווחה ולהפיג את החשש‬ ‫‪.3‬‬
‫שמא יפתחו גידולים‪ ,‬וכיוצא בזה להפחית עלויות במערכת הבריאות על בדיקות ביוכימיות ובדיקות הדמיה‬
‫מיותרות‪.‬‬

‫‪Multiple endocrine neoplasia (MEN) I‬‬

‫התייצגות קלינית‬
‫סינדרום אוטוזומלי דומיננטי הנקרא גם ‪ .Wermer's syndrome‬מאופיין בטריאדה של גידולים של‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Parathyroid‬הביטוי הכי שכיח ולרוב מוקדם ביותר‪ .‬לרוב מדובר בהיפרפלזיה של כל הבלוטות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫היפופיזה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לבלב‬ ‫‪o‬‬
‫בנוסף ‪ -‬בחלק מהחולים יכולים להיות גידולים בקורטקס האדרנל‪ carcinoid ,‬לרוב במעי‪ ,‬מנינגיומות‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ angiofibromas‬בּפָ נים‪ ,collagenomas ,‬וליפומות‪.‬‬
‫יכולים להיות שילובים שונים של בלוטות נגועות ומאפיינים פתולוגיים (לדוגמא‪ ,‬אדנומה היפרפלסטית בבלוטות ה‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ) parathyroid‬אצל קרובי משפחה שונים ואפילו אצל תאומים זהים‪ .‬הצורה הספורדית קיימת אצל ‪ 8-14%‬מהחולים עם‬
‫‪ ,MEN 1‬ומוטציות ‪ de novo‬בגן ‪ MEN1‬קיימות ב‪ 10%-‬מהחולים‪.‬‬
‫ההארעות של ‪ MEN 1‬היא ‪ 0.25%‬בניתוחים אקראיים ‪ ,post mortem‬אבל ‪ 1-18%‬בחולים עם ‪hyperparathyroidism‬‬ ‫‪‬‬
‫ראשוני‪ 16-38% ,‬בחולים עם גידולים של הלבלב ומתחת ל‪ 3%-‬בחולים עם גידולים היפופיזריים‪.‬‬
‫התסמונת נפוצה כל הגילאים‪ ,‬עם טווח גילאים של ‪ 5-81‬שנה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ההתייצגות הקלינית והביוכימית מופיעות במרבית המקרים בעשור החמישי לחיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ההתייצגות הקלינית של ‪ MEN1‬קשורה לאיברים בהם מתפתחים הגידולים והתוצרים ההורמונאליים שלהם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בהעדר טיפול‪ ,‬גידולים אנדוקריניים גורמים לתמותה מוקדמת בחולים עם ‪ ,MEN1‬ויש לחולים סיכוי של ‪ 50%‬למות עד גיל‬ ‫‪‬‬
‫‪ . 50‬הסיבה לפטירת החולים היא במרבית המקרים בשל גידול ממאיר ‪ -‬לרוב גידול אנדוקריני בלבלב (‪NET -‬‬
‫‪ )neuroendocrine tumor‬או ‪ carcinoid‬במעי‪.‬‬
‫טיפול בחולים עם ‪ MEN1‬אינו יעיל כמו בחולים עם גידולים שאין מקורם ב‪ .MEN1 -‬זאת משום שגידולים של ‪,MEN1‬‬ ‫‪‬‬
‫למעט ‪ NETs‬בהיפופיזה‪ ,‬הם לרוב מרובים ולכן קשה להגיע לריפוי באמצעות ניתוח‪.‬‬
‫‪ Occult metastatic disease‬גם היא נפוצה יותר אצל חולים עם ‪ ,MEN1‬והגידולים עשויים להיות גדולים‪ ,‬אגרסיביים‬ ‫‪‬‬
‫ועמידים יותר לטיפול‪.‬‬

‫גידולים של הפאראתירואיד‪( :‬ראה גם פרק ‪)124‬‬

‫היפרפאראתירואידיזם ראשוני מופיע ב‪ 90%-‬מהחולים והוא המאפיין השכיח ביותר של ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬
‫החולים עשויים להתייצג עם היפרקלצמיה אסמפטומטית או סימנים מעורפלים [‪ ]vague‬שקשורים להיפרקלצמיה (כגון‬ ‫‪‬‬
‫פוליאוריאה‪ ,‬פולידיפסיה‪ ,‬עצירות‪ ,‬חולשה [‪ ]malaise‬או דיספפסיה‪ .‬אבנים בכליות (‪ )nephrolithiasis‬ו‪osteitis fibrosa-‬‬
‫‪( cystic‬פחות שכיח) יכולים להופיע‪.‬‬
‫בדיקות ביוכימיות יראו היפרקלצמיה‪ ,‬לרוב יחד עם ‪ PTH‬גבוה (טבלה ‪ .)408-3‬ההיפרקלצמיה לרוב קלה‪ ,‬ונדיר שיש‬ ‫‪‬‬
‫היפרקלצמיה קשה או גידול ממאיר בפאראתירואיד‪.‬‬
‫הבדלים נוספים בפאראתירואיד ראשוני בחולים עם ‪ MEN1‬בהשוואה לחולים ללא ‪ :MEN1‬גיל מוקדם יותר לפרוץ המחלה (‬ ‫‪‬‬
‫‪ 20-25‬שנה מול ‪ 55‬שנה בהתאמה) ויחס זהה בין גברים לנשים (‪ 1:1‬לעומת ‪.)3:1‬‬

‫‪84‬‬
 ‫דימות לפני ניתוח (כמו ‪ US‬צוואר עם ‪ )Tc-sestamibi parathyroid scintigraphy‬הוא בעל תועלת מוגבלת מכיוון שכל‬ ‫‪‬‬
‫בלוטות התירואיד עשויות להיות נגועות‪ ,‬ויש צורך באקספלורציה של הצוואר‪ ,‬ללא קשר לבדיקות לפני הניתוח‪.‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫הסרה כירורגית של בלוטות הפאראתירואיד ההיפראקטיביות בחולים עם ‪ MEN1‬הוא הטיפול הדפניטיבי‪ .‬עם זאת‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫יש מחלוקת האם לבצע ‪( subtotal‬כלומר‪ ,‬הסרה של ‪ 3.5‬בלוטות) או ‪ total parathyroidectomy‬עם או בלי השתלה‬
‫עצמית של רקמת פאראתירואיד באמה‪ ,‬והאם יש לבצע את הניתוח בשלב מוקדם או מאוחר‪Minimal invasive .‬‬
‫‪ parathyroidectomy‬אינו מומלץ משום שלרוב‪ ,‬כל ארבע הבלוטות נגועות עם אדנומות מרובות או היפרפלזיה‪ .‬יש‬
‫לקחת בחשבון את הוריאציות המרובות בפתולוגיה של ‪.MEN1‬‬
‫‪( Calcimimetics‬לדוג' ‪ )Cinacalcet‬שעובדים על הרצפטור של סידן היו בשימוש בטיפול בהיפרפאראתירואידיזם‬ ‫‪o‬‬
‫ראשוני בחלק מהחולים כאשר ניתוח היה לא יעיל או הייתה התוויית נגד לטיפול ניתוחי‪.‬‬

‫גידולי לבלב (ראה גם פרק ‪)113‬‬

‫ההארעות של ‪ islet cell tumors‬שהינם ‪ NETs‬בחולים עם ‪ MEN1‬נעה בין ‪.30-80%‬‬ ‫‪‬‬
‫רוב הגידולים הללו מייצרים כמויות נכבדות של הורמונים (כגון גסטרין‪ ,‬אינסולין‪ ,‬גלוקגון‪Vasoactive intestinal ,‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪ ) polypeptide (VIP‬וקשורים לסינדרומים קליניים מוגדרים‪ ,‬למרות שחלק מהם לא פונקציונליים או לא מפרישים‪.‬‬
‫ל‪ pancreatic islet cell tumors-‬יש ‪ onset‬מוקדם בחולים עם ‪ MEN1‬בהשוואה לחולים ללא ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Gastrinoma‬‬
‫‪ ‬גידולים מפרישי גסטרין (גסטרינומות) מאופיינים בייצור ניכר של חומצת קיבה וכיבים פפטיים חוזרים ונשנים‪ ,‬שילוב שנקרא‬
‫)‪.Zollinger-Ellison syndrome (ZES‬‬
‫גסטרינומות מופיעות לעיתים קרובות יותר בחולים עם ‪ MEN1‬שגילם מעל ל‪.30-‬‬ ‫‪‬‬
‫מהוות יותר מ‪ 50%-‬מה‪ NETs-‬של הלבלב בחולים עם ‪ ,MEN1‬ול‪ 20%-‬מהחולים עם גסטרינומות יהיה ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬
‫כיבים פפטיים קשים חוזרים ונשנים העלולים לעשות פרפורציה‪ ,‬וקכקסיה‪ ,‬הם גורמים עיקריים לתמותה הגבוהה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חולים עם ‪ ZES‬עשויים לסבול משלשולים ו‪( steatorrhea-‬צואה שומנית)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יכולות להופיע במוקוזת התריסריון‪ ,‬והינן סיבה עיקרית לתחלואה ותמותה בחולים עם ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬
‫האבחנה מתבצעת ע"ס רמות גסטרין גבוהות בסרום בצום ועלייה בהפרשה הבזאלית של חומצה בקיבה‪ .‬עם זאת‪ ,‬האבחנה‬ ‫‪‬‬
‫של ‪ ZES‬עלולה להיות קשה בחולי ‪ MEN1‬עם היפרקלצמיה‪ ,‬כי היפרקלצמיה כשלעצמה עשויה לגרום להיפרגסטרינמיה‪.‬‬
‫‪ US, US‬אנדוסקופי‪ ,CT, MRI ,‬אנגיוגרפיית בטן סלקטיבית‪ ,‬דגימת דם ורידי ו‪ scintigraphy-‬של הרצפטור לסומטוסטטין‬ ‫‪‬‬
‫יכולים לעזור באיתור הגידול לפני ניתוח‪.‬‬
‫רוב הגסטרינומות מ‪ MEN1-‬ממאירות ושולחות גרורות לפני אבחון המחלה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫טיפול תרופתי בחולים עם ‪ ZES‬ו‪ MEN1-‬מתמקד בהורדת יצור החומצה הבזאלי מתחת ל‪ .mmol/L 10-‬מעכבי‬ ‫‪o‬‬
‫)‪ Parietal cell H+-K+-adenosine triphosphatase (ATPase) (Omeprazole, Iansoprazole‬מורידים את יצור‬
‫והינם תרופות הבחירה‪ .‬חלק מהחולים יצטרכו טיפול נוסף באנטגוניסטים לרצפטור להיסטמין ‪ H2, Cimetidine‬או‬
‫‪.Ranitidine‬‬
‫תועלת הניתוח בטיפול בגסטרינומות בחולים עם ‪ MEN1‬שנוי במחלוקת‪ .‬מטרת הניתוח היא להפחית את הסיכוי‬ ‫‪o‬‬
‫למחלה גרורתית ולשפר את השרידות‪ .‬הסרה כירורגית לרוב יעילה בגסטרינומה לא גרורתית הממוקמת בלבלב; עם‬
‫זאת‪ ,‬הסיכון לגרורות לכבד עולה ככל שהגידול גדול יותר ‪ 25-40% -‬מהחולים עם ‪ pancreatic NETs > 4 cm‬יפתחו‬
‫גרורות בכבד‪ ,‬ו‪ 50-70%-‬מהחולים עם גידול של ‪ 2-3‬ס"מ ישלחו גרורות ללימפה‪.‬‬
‫ה‪ survival-‬בחולי ‪ MEN1‬עם גסטרינומות מתחת ל‪ 2.5-‬ס"מ הוא ‪ 100%‬ל‪ 15-‬שנים‪ ,‬אבל ‪ 52%‬ל‪ 15-‬שנים אם יש‬ ‫‪o‬‬
‫גרורות‪.‬‬
‫נוכחות גרורות בקשריות הלימפה ככה"נ לא משפיעה על השרידות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מומלץ על ניתוח בגסטרינומות מעל ‪ 2-2.5‬ס"מ‪ ,‬כי ה‪ disease-related survival -‬בחולים האלה משתפר לאחר ניתוח‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫גסטרינומות בתריסריון‪ ,‬שמופיעות באופן תדיר יותר בחולים עם ‪ ,MEN1‬מטופלות בצורה טובה ע"י ניתוח‪ .‬עם זאת‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫ברוב החולים עם ‪ ,MEN1‬הגסטרינומות מרובות או חוץ‪-‬כבדיות‪ ,‬ולמעט במקרים של גסטרינומה בתריסריון‪ ,‬ניתוח‬
‫לרוב אינו מוצלח‪ .‬לדוגמא‪ ,‬במחקר אחד הודגם שרק כ‪ 15%-‬מהחולים עם ‪ MEN1‬הייתה רמיסיה מלאה מיד לאחר‬
‫הניתוח‪ ,‬ו‪ 5%-‬לאחר ‪ 5‬שנים; בחולים ללא ‪ MEN1‬התוצאות היו טובות יותר ‪ 45% -‬ו‪ 40%-‬בהתאמה‪ .‬בהסתמך על‬
‫הממצאים הנ"ל‪ ,‬רוב המומחים ממליצים על טיפול לא ניתוחי בגסטרינומות של ‪ ,MEN1‬למעט כפי שנאמר להלן ‪-‬‬
‫אם הנגעים קטנים או בודדים‪.‬‬
‫הטיפול בגסטרינומות מפושטות קשה; כמותרפיה של ‪ Streptozotocin‬ו‪ ;fluorouracil-5-‬טיפול הורמונלי עם‬ ‫‪o‬‬
‫‪ Octreotide‬או ‪ ,Ianreotide‬שהינם אנלוגים הומניים לסומטוסטטין; אמבוליזציה של ה‪ ;hepatic artery-‬מתן‬
‫‪ ; human leukocyte interferon‬והסרה של כל הגידולים הנתיחים היו טיפולים מוצלחים בחלק מהחולים‪.‬‬

‫‪Insulinoma‬‬
‫גידולי תאי ‪ β‬המפרישים אינסולין‪ ,‬מהווים ‪ 10-30%‬מגידולי הלבלב בחולים עם ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬
‫החולים מתייצגים עם תסמינים של היפוגליקמיה (כגון חולשה‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬הזעה‪ ,‬עילפון‪ ,‬פרכוסים‪ ,‬שינוי התנהגות‪ ,‬עלייה‬ ‫‪‬‬
‫במשקל) שלרוב מופיעים לאחר צום או מאמץ ומשתפרים לאחר מתן גלוקוז‪.‬‬

‫‪85‬‬
‫המבחן המהימן ביותר הוא צום מבוקר של ‪ 72‬שעות‪ .‬בדיקות ביוכימיות יראו ריכוז גבוה של אינסולין בפלסמה והיפוגליקמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רמות גבוהות של ‪ C-peptide‬ו‪ proinsulin-‬בדם עוזרים לאבחנה‪ .‬יש לוודא שאין סולפנילאוריאה בדגימות פלסמה ושתן‬
‫כשמבצעים את הבדיקות‪.‬‬
‫התועלת של טיפול ניתוחי עולה בצורה ניכרת אם לפני זה ממקמים את הגידול באמצעות ‪ US‬אנדוסקופי‪ ,CT ,‬או אנגיוגרפיה‬ ‫‪‬‬
‫של ה‪ .celiac axis-‬שיטות נוספות ‪preoperative and perioperative percutaneous tranhepatic portal venous -‬‬
‫‪ ,sampling‬גירוי סלקטיבי תוך‪-‬עורקי עם דגימה מוריד הכבד‪ ,‬ו‪ US-‬ישיר של הלבלב בזמן הניתוח‪.‬‬
‫אינסולינומות מופיעות יחד עם גסטרינומות ב‪ 10%-‬מהחולים עם ‪ ,MEN1‬ושני הגידולים עשויים להופיע בזמנים שונים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אינסולינומות מופיעות בתדירות גבוהה יותר בחולים עם ‪ MEN1‬מתחת לגיל ‪ ,40‬וחלקן מופיעות בחולים מתחת לגיל ‪.20‬‬ ‫‪‬‬
‫מנגד‪ ,‬בחולים ללא ‪ ,MEN1‬לרוב אינסולינומות מופיעות אחרי גיל ‪.40‬‬
‫אינסולינומות עשויות להיות ההתייצגות הראשונה של ‪ MEN1‬ב‪ 10%-‬מהחולים‪ ,‬ו‪ 4%-‬מהחולים עם אינסולינומה יהיו עם‬ ‫‪‬‬
‫‪.MEN1‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫טיפול תרופתי הכולל ארוחות תכופות המכילות פחמימות ו‪ Diazoxide-‬או ‪ Octerotide‬אינו תמיד יעיל‪ ,‬וניתוח הוא‬ ‫‪o‬‬
‫הטיפול האופטימלי ‪ -‬החל מהוצאה של גידול בודד ועד ‪ distal pancreatectomy‬או ‪ pancreatectomy‬חלקית‪ ,‬הובילו‬
‫לריפוי בחולים רבים‪.‬‬
‫כמותרפיה‪ Streptozotocin, 5-fluorouracil -‬ו‪.Doxorubicin-‬‬ ‫‪o‬‬
‫אמבוליזציה של ה‪ hepatic artery-‬במחלה גרורתית‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪Glucagonoma‬‬
‫‪ NETs‬בלבלב המפרישים גלוקגון‪ ,‬מופיעים במתחת ל‪ 3%-‬מהחולים עם ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬
‫ההתייצגות קלינית האופיינית של פריחה עורית (‪ ,)necrolytic migratory erythema‬איבוד משקל‪ ,‬אנמיה וסטומטיטיס‬ ‫‪‬‬
‫עשויות לא להופיע‪.‬‬
‫הגידול יכול להתגלות בחולה אסימפטומטי עם ‪ MEN1‬ע"י דימות של הלבלב או הופעת תנגודת לאינסולין והיפרגלוקגונמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫הסרה כירורגית של הגלוקגונומה היא טיפול הבחירה‪ .‬עם זאת‪ ,‬הניתוח עלול להיות קשה משום של‪50-80%-‬‬ ‫‪o‬‬
‫מהחולים יש גרורות בזמן האבחנה‪.‬‬
‫טיפול תרופתי עם אנלוגים לסומטוסטטין (‪ )Octreotide, Ianreotide‬או כמותרפיה של ‪ Streptozotocin‬ו‪-5-‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ Fluorouracil‬הועיל לחלק מהחולים; אמבוליזציה של ה‪ hepatic artery-‬במקרים של מחלה גרורתית‪.‬‬

‫)‪Vasoactive intestinal Peptide (VIP) tumors (VIPomas‬‬

‫תוארו במספר מועט של חולי ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬
‫הסינדרום הקליני מאופיין בשלשול מימי‪ ,‬היפוקלמיה‪ ,‬ו‪ achlorhydria-‬ונקרא גם ‪Verner-Morrison syndrome - WDHA‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪ ,(watery diarrhea, hypokalemia and achlorhydria‬או סינדרום ‪.VIPoma‬‬
‫האבחנה מתבצעת ע"י שלילת ‪ abuse‬של משלשלים ומשתנים‪ ,‬נפח צואה בעודף של ‪ 0.5-1‬ליטר ליום בזמן צום‪ ,‬וריכוז גבוה‬ ‫‪‬‬
‫באופן ניכר של ‪ VIP‬בפלסמה‪.‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫טיפול ניתוחי ב‪ VIPomas-‬שלרוב ממוקמות בזנב הלבלב יכול להביא לריפוי‪ .‬עם זאת‪ ,‬בחולים עם גידול לא נתיח‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫שימוש באנלוגים לסומטוסטטין (‪ )Octreotide, Ianreotide‬יכול להועיל‪.‬‬
‫ניתן להשתמש ב‪ Streptozocin-‬עם ‪ ,fluorouracil-5‬ובאמבוליזציה של ה‪ hepatic artery-‬במקרה של מחלה‬ ‫‪o‬‬
‫גרורתית‪.‬‬

‫‪ PPOMAs‬ו‪ NETs-‬לא פונקציונליים בלבלב‬

‫הטיפול בחולים עם ‪ NETs‬לא פונקציונליים בלבלב בחולה אסימפטומטי שנוי במחלוקת‪ .‬המלצה אחת היא לבצע ניתוח ללא‬ ‫‪‬‬
‫קשר לגודל הגידול לאחר הערכה ביוכימית‪ .‬לחילופין‪ ,‬מומחים אחרים ממליצים על ניתוח בהתבסס על גודל הגידול ‪ -‬מעל ‪ 1‬או‬
‫מעל ‪ 3‬ס"מ במרכזים שונים‪.‬‬
‫כריתה של הלבלב והתריסריון (‪ )pancreatoduodenal surgery‬יעיל בהסרת הגידול ב‪ 80%-‬מהחולים‪ ,‬אך יותר מ‪ 40%-‬יפתחו‬ ‫‪‬‬
‫סיבוכים‪ ,‬כגון ‪ ,DM‬סטיטאוריאה בתדירות גבוהה‪ dumping syndrome ,‬מוקדם או מאוחר‪ ,‬ועוד סימפטומים ‪ .GI‬עם זאת‪,‬‬
‫כ‪ 50-60%-‬מהחולים שעברו ניתוח ישרדו מעל ל‪ 5-‬שנים‪.‬‬
‫יש לקחת בחשבון שיכולה להיות מחלה גרורתית חבויה (גידולים שלא אותרו באמצעות דימות) באחוז ניכר מהחולים הללו‬ ‫‪‬‬
‫בזמן ההתייצגות הראשונית‪.‬‬
‫מעכבי רצפטורים לתירוזין קינאז (‪ )TKRs‬ו‪ mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway -‬דווחו‬ ‫‪‬‬
‫כיעילים בטיפול ב‪ NETs-‬בלבלב ומכפילים את זמן ה‪.progression-free survival -‬‬

‫גידולי ‪ NETs‬אחרים בלבלב‬

‫‪GHRHomas‬‬ ‫‪‬‬

‫‪86‬‬
 ‫גידולי ‪ NETs‬המפרישים ‪ ,growth hormone-releasing hormone (GHRH), GHRHomas‬הם נדירים בחולי‬ ‫‪o‬‬
‫‪ .MEN1‬מוערך כי לכ‪ 33%-‬מהחולים עם ‪ GHRHomas‬יש עוד גידולים של ‪.MEN1‬‬
‫ניתן לאבחן ‪ GHRHomas‬ע"י נוכחות של רמות גבוהות של ‪ GH‬ו‪ GHRH-‬בסרום‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יותר מ‪ 50%-‬מה‪ GHRHomas -‬מופיעים בלבלב‪ ,‬ו‪ 10%-‬במעי הדק‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪Somatostatinomas‬‬ ‫‪‬‬
‫מפרישים סומטוסטטין‪ ,‬פפטיד שמעכב את ההפרשה של מגוון הורמונים‪ ,‬המוביל להיפרגליקמיה‪ ,‬אבנים בכיס מרה (‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ,)cholelithiasis‬הפחתה ביצור חומצה‪ ,steatorrhea ,‬שלשולים‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬אנמיה‪ ,‬ואיבוד משקל‪.‬‬
‫למרות ש‪ 7%-‬מה‪ NETs-‬בלבלב מפרישים סומטוסטטין‪ ,‬המאפיינים הקליניים של סינדרום סומטוסטטינומה אינם‬ ‫‪o‬‬
‫נפוצים בחולים עם ‪.MEN1‬‬

‫גידולים של ההיפופיזה‬
‫מופיעים ב‪ 15-20%-‬מהחולים עם ‪ .MEN1‬זה קורה החל מגיל ‪ 5‬ועד לעשור ה‪ 9-‬לחיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אדנומות של ההיפופיזה ב‪ MEN1-‬נפוצות יותר בנשים לעומת גברים והן לרוב מאקרואדנומות (קוטר מעל ‪ 1‬ס"מ)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כ‪ 1/3-‬מהגידולים הללו בעלי מאפיינים אינוזיביים כמו חדירה של תאי גידול לרקמה ההיפופיזרית התקינה הסמוכה‪ .‬עם זאת‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫אין פרמטרים היסטולוגיים ספציפיים שעוזרים להבדיל בין גידולים של ‪ MEN1‬לגידולים שאין מקורם ב‪.MEN1-‬‬
‫‪ 60%‬מהגידולים של ‪ MEN1‬מפרישים פרולקטין‪ ,‬מתחת ל‪ 25%-‬מפרישים ‪ GHׁ, 5%‬מפרישים ‪ ,ACTH‬והשאר ככה"נ לא‬ ‫‪‬‬
‫פונקציונליים‪ ,‬כאשר חלק מפרישים תת יחידות של גליקופרוטאינים‪ .‬עם זאת‪ ,‬גידולים שמקורם מ‪ MEN1-‬יכולים לגלות‬
‫ריאקטיביות אימונית (‪ )immunoreactivity‬למספר הורמונים‪ .‬זה נפוץ במיוחד בגידולים סומטוטרופיים‪.‬‬
‫פרולקטינומות הם ההתייצגות הראשונית של ‪ MEN1‬בכ‪ 15%-‬מהחולים‪ ,‬בעוד שגידולים סומטוטרופיים מופיעים יותר‬ ‫‪‬‬
‫בחולים מעל גיל ‪.40‬‬
‫מתחת ל‪ 3%-‬מהחולים עם גידולים בהיפופיזה הקדמית יהיו עם ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬
‫ההתייצגות הקלינית דומה לחולים עם גידולים ספורדיים בהיפופיזה ללא ‪ MEN1‬ותלויים בהורמון המופרש וגודל הגידול‬ ‫‪‬‬
‫ההיפופיזרי‪ .‬כלומר‪ ,‬לחולים יכולים להיות סימפטומים של היפרפרולקטינמיה (אמנוריאה‪ ,‬חוסר פוריות‪ ,‬וגלקטוריאה בנשים‪,‬‬
‫או אימפוטנציה וחוסר פוריות בגברים) או מאפיינים של אקרומגליה או ‪.Cushing's disease‬‬
‫גידולים היפופיזריים שגדלים ומשגשגים עלולים ללחוץ על מבנים סמוכים כמו הכיאזמה האופטית או רקמת היפופיזה תקינה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫ולגרום להפרעות בראייה ו‪/‬או ‪.hypopituitarism‬‬
‫בחולים אסימפטומטיים עם ‪ ,MEN1‬בדיקות תקופתיות של רמות הפרולקטין בסרום ו‪IGF-1 (insulin-like growth-‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪ ,factor‬וכן ‪ MRI‬של ההיפופיזה‪ ,‬יכולה לעזור באיתור מוקדם של גידולים היפופיזריים‪ .‬בחולים עם תוצאות לא תקינות‪,‬‬
‫בדיקה של ציר ההיפותלמוס‪-‬היפופיזה יאפיין את סוג הגידול ההיפופיזרי והשפעותיו על הפרשה של הורמונים היפופיזריים‬
‫אחרים‪.‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫טיפול בגידולים של ההיפופיזה בחולים עם ‪ MEN1‬כוללים טיפולים הדומים לאלו שנותנים לחולים ללא ‪MEN1‬‬ ‫‪o‬‬
‫וכוללים טיפול תרופתי (כמו ‪ Bromocriptine‬או ‪ )Cabergoline‬לפרולקטינומה; ‪ Octreotide‬או ‪Ianreotide‬‬
‫לגידולים סומטוטרופיים) או כריתת אדנומה סלקטיבית בגישה טרנס‪-‬ספנואידלית‪ ,‬אם הדבר אפשרי‪ ,‬עם טיפול‬
‫קרינתי כאשר נותרת רקמת גידול שלא ניתן להסירה בניתוח‪.‬‬
‫גידולים היפופיזריים של ‪ MEN1‬עשויים להיות יותר אגרסיביים ולהגיב פחות טוב לטיפול תרופתי וניתוחי‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪Associated tumors‬‬
‫חולים עם ‪ MEN1‬עשויים לפתח ‪ ,carcinoid tumors‬גידולים של קורטקס האדרנל‪ ,‬אנגיופיברומות בּפָ נים‪ ,collagenomas ,‬גידולי‬
‫תירואיד‪ ,‬וליפומות‪.‬‬

‫‪Carcinoid tumors‬‬
‫מופיעים ביותר מ‪ 3%-‬מהחולים עם ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬
‫הקרצינואיד עשוי להיות ממוקם בסמפונות‪ ,GI tract ,‬לבלב או טימוס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בזמן האבחון‪ ,‬רוב החולים אסימפטומטיים ואין להם תסמינים של הסינדרום‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪87‬‬
 ‫הפרעות הורמונאליות או ביוכימיות (כמו ‪ Chromogranin A‬בפלסמה) אינן מופיעות בצורה עקבית בחולים עם קרצינואיד‬ ‫‪‬‬
‫בטימוס או בסימפונות‪ .‬כתוצאה מכך‪ screening ,‬לגידולים הללו תלוי בדימות‪ .‬השיטה האופטימלית ל‪ screening-‬עדיין לא‬
‫נקבעה‪ CT .‬ו‪ MRI-‬רגישות לאיתור גידולים בטימוס ובסמפונות‪ ,‬למרות שבדיקות ‪ CT‬חוזרות מגדילות את החשש לחשיפה‬
‫חוזרת של קרינה מייננת‪ Octreotide scintography .‬גם יכול לעזור באיתור קרצינואידים בטימוס ובסמפונות‪ ,‬אך אין‬
‫תימוכין מספק בכדי להמליץ עליו לשימוש רוטיני‪.‬‬
‫)‪ type II gastric enterochromaffin-like (ECL) cell carcinoids (ECLomas‬שהינם סוג של קרצינואיד בקיבה‪ ,‬קשורים ל‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ MEN1‬ול‪ , ZES-‬ויכולים להתגלות באופן מקרי בזמן אנדוסקופיה של הקיבה עקב דיספפסיה בחולים עם ‪ .MEN1‬הגידולים‬
‫הללו נמצאים במעל ‪ 10%‬מחולי ‪ MEN1‬והם לרוב מרובים וקטנים מ‪ 1.5-‬ס"מ‪.‬‬
‫‪ Bronchial carcinoids‬בחולים עם ‪ MEN1‬נפוצים יותר בנשים (יחס גברים לנשים ‪ 1:4‬לטובת הנשים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מנגד‪ ,‬גידולים בטימוס בחולים אירופאים עם ‪ MEN1‬נפוצים יותר בגברים (יחס גברים לנשים ‪ 20:1‬לטובת הגברים)‪ ,‬כאשר‬ ‫‪‬‬
‫עישון סיגריות מגדיל את הסיכון להתפתחות הגידולים הללו; אצל חולים יפניים עם ‪ MEN1‬עם קרצינואידים בטימוס יש‬
‫הבדל פחות משמעותי בין נשים לגברים (‪ 2:1‬לטובת הגברים)‪.‬‬
‫המהלך של קרצינואידים בטימוס בחולי ‪ MEN1‬הוא אגרסיבי במיוחד‪ .‬הנוכחות של גידולים בטימוס בחולים הללו קשור‬ ‫‪‬‬
‫לממוצע שרידות חציוני (‪ )median survival‬לאחר אבחנה של ‪ 9.5‬שנים לכל היותר‪ ,‬כאשר ‪ 70%‬נפטרים כתוצאה ישירה‬
‫מהגידול‪.‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫אם הגידול נתיח ‪ ‬טיפול הבחירה הוא ניתוחי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫גידולים לא נתיחים ומחלה גרורתית ‪ ‬ניתן לתת טיפול קרינתי וכמותרפי (כמו ‪ .)Cisplatin, Etoposide‬אנאלוגים‬ ‫‪o‬‬
‫של סומטוסטטין (‪ )Octreotide, Ianreotide‬שיפרו את הסימפטומים והרגרסיה של חלק מהגידולים‪.‬‬
‫ידוע מעט על הפוטנציאל הממאיר של ‪ ,gastric type II ECLomas‬אך טיפול עם אנאלוגים של סומטוסטטין כמו‬ ‫‪o‬‬
‫‪ Octreotide‬או ‪ Ianreotide‬גרם לרגרסיה של ה‪ ECLomas-‬הללו‪.‬‬

‫‪Adrenocortical tumors‬‬
‫גידולים אסימפטומטיים בקורטקס האדרנל מופיעה ב‪ 20-70%-‬מהחולים עם ‪ ,MEN1‬כתלות בשיטות ההדמיה לצורך‬ ‫‪‬‬
‫‪ screening‬בהן נעשה שימוש‪.‬‬
‫רוב הגידולים הללו‪ ,‬שכוללים ‪ ,cortical adenomas‬היפרפלזיה‪ ,‬אדנומות מרובות‪ ,nodular hyperplasia ,‬ציסטות‬ ‫‪‬‬
‫וקרצינומות‪ ,‬הם לא פונקציונליים‪.‬‬
‫אצל פחות ל‪ 10%-‬מהחולים עם בלוטות אדרנל מוגדלות יש הפרשת יתר של הורמונים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפראלדוסטרוניזם ראשוני וסינדרום קושינג תלוי ‪ ACTH‬הם השכיחים ביותר‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לעיתים‪ ,‬היפראנדרוגנמיה יכולה להופיע במקרים של ‪.adenocortical carcinoma‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ Pheochromocytoma‬ב‪ MEN1-‬נדירה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יש לקחת בדיקות ביוכימיות (רמות רנין ואלדוסטרון בפלסמה‪ ,‬מבחן דיכוי עם דקסמתזון במינון נמוך‪ ,‬קטכולאמינים בשתן‬ ‫‪‬‬
‫ו‪/‬או מטאנפרינים) בחולים עם סימפטומים‪ /‬סימנים שיכולים להצביע על גידולים פונקציונליים (מפרישים) באדרנל‪ ,‬או‬
‫בחולים עם גידולים שגודלם מעל ‪ 1‬ס"מ‪ adenocortical carcinoma .‬מופיעה ב‪ 1%-‬מחולי ‪ MEN1‬אבל עולה למעל ‪10%‬‬
‫בגידולי אדרנל גדולים מ‪ 1-‬ס"מ‪.‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫אין קונצנזוס לגבי הטיפול בגידולי ‪ MEN1‬לא פונקציונליים באדרנל‪ ,‬משום שרובם שפירים‪ .‬עם זאת‪ ,‬הסיכון‬ ‫‪o‬‬
‫לממאירות גדל כתלות בגודל ‪ -‬במיוחד בגידולים שקוטרם עולה על ‪ 4‬ס"מ‪.‬‬
‫אינדיקציות לניתוח כוללות‪:‬‬ ‫‪o‬‬
‫קוטר > ‪ 4‬ס"מ;‬ ‫‪‬‬
‫מאפיינים רדיולוגיים לא טיפוסיים או חשודים (לדוגמא‪ Hounsfield unit ,‬גבוה ב‪ CT scan-‬בלי חומר‬ ‫‪‬‬
‫ניגוד) וקוטר של ‪ 1-4‬ס"מ;‬
‫גידול ניכר לאורך תקופה של ‪ 6‬חודשים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הטיפול בגידולים פונקציונליים (מפרישי הורמונים) באדרנל דומה לטיפול בגידולים בחולים ללא ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Meningiomas‬‬
‫גידולים של ה‪ ,CNS-‬כולל ‪ ependymomas, schwanomas‬ו‪.meningiomas-‬‬ ‫‪‬‬
‫מנינגיומות קיימות בפחות מ‪ 10%-‬מהחולים עם התייצגויות קליניות אחרות של ‪( MEN1‬כמו היפרפאראתירואידיזם ראשוני)‬ ‫‪‬‬
‫מעל ‪ 15‬שנים‪ .‬רוב המנינגיומות אינן סימפטומטיות‪ ,‬ו‪ 60%-‬אינן מוגדלות‪.‬‬
‫הטיפול במנינגיומות שמקורן ב‪ MEN1 -‬דומה לטיפול במנינגיומות שמקורן אינו ב‪.MEN1 -‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Lipomas‬‬
‫ליפומות תת עוריות מופיעות במעל ‪ 33%‬מהחולים עם ‪ MEN1‬והן לרוב מרובות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ליפומות ויסצרליות‪ ,‬פלאורליות‪ ,‬או רטרופריטונאליות גם יכולות להופיע‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הטיפול הינו שמרני‪ .‬עם זאת‪ ,‬כשמסירים אותם מסיבות קוסמטיות‪ ,‬לרוב הן לא מופיעות שוב‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Facial Angiofibromas and Collagenomas‬‬

‫ההארעות של ‪ facial angiofibromas‬מרובות בחולי ‪ MEN1‬נע בין מעל ‪ 20‬עד מעל ‪( 90‬כך במקור ‪.)‬‬ ‫‪‬‬

‫‪88‬‬
 ‫הארעות של ‪ Collagenomas‬נע בין ‪ 0‬למעל ‪.70%‬‬ ‫‪‬‬
‫הממצאים העוריים הללו יכולים להביא לאבחנה לפני הופעת סימפטומים בקרובי משפחה של חולה עם ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב אין צורך בטיפול בנגעים הללו‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪89‬‬
 ‫גידולי תירואיד‬
‫גידולי תירואיד‪ ,‬כולל אדנומות‪ colloid goiters ,‬וקרצינומות מופיעים במעל ‪ 25%‬מהחולים עם ‪ .MEN1‬עם זאת‪ ,‬השכיחות‬ ‫‪‬‬
‫של הפרעות תירואיד באוכלוסיה גבוהה‪ ,‬ויש סברה שהקשר בין הפרעות בתירואיד בחולים עם ‪ MEN1‬עשוי להיות מקרי‪.‬‬
‫הטיפול דומה לטיפול בחולים ללא ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬

‫גנטיקה ו‪Screening-‬‬
‫הגן ‪ MEN1‬ממוקם על כרומוזום ‪ 11q13‬שמכיל ‪ 10‬אקסונים‪ ,‬המקודדים לחלבון בשם ‪ ,menin‬המווסת טרנסקריפציה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫יציבות של הגנום‪ ,‬חלוקה תאית‪ ,‬ופרוליפרציה‪.‬‬
‫הפתופיזיולוגיה של ‪ MEN1‬קשורה להיפותזת "‪ 2‬המכות" (‪ )two-hit‬עם תפקיד של ‪ menin‬כ‪ .tumor suppressor-‬הורשה של‬ ‫‪‬‬
‫מוטציית ‪ MEN1‬ג'רמינלית מעמידה את החולה בסיכון לפתח גידול לאחר מוטציה סומטית (‪ point mutation‬או יותר נפוץ ‪-‬‬
‫‪ ,)deletion‬שגורמת לאבדן ההטרוזיגוטיות (‪ )LOH‬של ה‪ DNA-‬של הגידול‪.‬‬
‫בניגוד ל‪ ,MEN2-‬אין קורלציה ברורה בין המיקום של המוטציה ב‪ MEN1-‬להתייצגות הקלינית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יותר מ‪ 10%-‬מהמוטציות הג'רמינליות של ‪ MEN1‬מתרחשות ‪ de novo‬ועשויות לעבור לדורות הבאים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חלק מהמשפחות עם מוטציות ב‪ MEN1-‬מפתחות גידולי פארא תירואיד כהפרעה אנדוקרינית יחידה‪ ,‬מצב שנקרא ‪Familial‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪.isolated hyperparathyroidism (FIHP‬‬
‫עוד גנים שקשורים למאפיינים של ‪( MEN1 - CDC73‬מקודד ל‪ ,parafibromin-‬שמוטציה בו גורמת ל‪hyperparathyroid--‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,calcium sensing receptor gene (CaSR) ;)jaw tumor syndrome‬שמוטציה בו גורמת ל‪familial benign hypocalciuric -‬‬
‫‪ hypercalcemia (FBHH); aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene (AIP), tumor suppressor‬שנמצא על‬
‫כרומוזום ‪ 11q13‬שמוטציות בו גורמות ל‪.familial isolated pituitary adenomas (FIPA) -‬‬
‫‪Screening‬‬ ‫‪‬‬
‫ה‪ guidelines-‬הנוכחיים ממליצים על ביצוע אנליזה של מוטציות ב‪ MEN1-‬במקרים הבאים‪:‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ index case‬עם ‪ 2‬או יותר גידולים אנדוקריניים שקשורים ל‪( MEN1-‬פאראתירואיד‪ ,‬לבלב או היפופיזה);‬ ‫‪.1‬‬
‫קרוב משפחה אסימפטומטי מדרגה ראשונה של נשא של מוטציה ב‪;MEN1 -‬‬ ‫‪.2‬‬
‫קרוב משפחה מדרגה ראשונה של נשא מוטציה ב‪ MEN1-‬עם סימפטומים‪ ,‬סימנים או ממצאים ביוכימיים‬ ‫‪.3‬‬
‫או רדיולוגיים לאחד או יותר מהגידולים המשויכים ל‪.MEN1-‬‬
‫בנוסף‪ ,‬יש לשקול ביצוע אנליזה למוטציות ב‪ MEN1-‬בחולים עם ‪ MEN1‬חשוד או אטיפי; זה כולל חולים עם‬ ‫‪o‬‬
‫אדנומות בפאראתירואיד מתחת לגיל ‪ 30‬או עם מחלה מולטיגלנדולרית בפאראתירואיד; אנשים עם גסטרינומה או‬
‫‪ NETs‬מרובים בלבלב בכל גיל; או אנשים שיש להם ‪ 2‬או יותר גידולים שמשויכים ל‪ MEN1-‬שאינם חלק‬
‫מהטריאדה הקלאסית של פאראתירואיד‪ ,‬לבלב או היפופיזה קדמית (כמו למשל‪ ,‬גידול בפארא תירואיד וגם גידול‬
‫באדרנל)‪.‬‬
‫קרובים ללא מוטציה ב‪ MEN1-‬אינם צריכים לעבור בדיקות ‪ screening‬חוזרות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יש לבצע אנליזה של המוטציות באנשים אסימפטומטיים בהקדם האפשרי ואם ניתן אפילו בעשור הראשון לחיים כי‬ ‫‪o‬‬
‫בחלק מהילדים‪ ,‬הגידולים התפתחו בגיל ‪ 5‬שנים‪.‬‬
‫יש לבצע בדיקות ביוכימיות ורדיולוגיות מתאימות בחולים עם ‪ .MEN1‬נשאים של המוטציה צריכים לעבור‬ ‫‪o‬‬
‫‪ screening‬ביוכימי לפחות פעם בשנה ודימות במצב בייסליין של ההיפופיזה והבטן (‪ CT‬או ‪ )MRI‬עם חזרה מדי ‪1-3‬‬
‫שנים‪.‬‬
‫יש לבצע ‪ screening‬החל מגיל ‪ 5‬ולהמשיך לשארית החיים משום שהמחלה יכולה להתפתח אפילו בעשור השמיני‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אנמנזה ובדיקה גופנית מראה סימנים וסימפטומים של היפרקלצמיה‪ ,‬אבנים בכליות‪ ,PUD, neuroglycopenia ,‬תת‬ ‫‪o‬‬
‫פעילות של בלוטת ההיפופיזה‪ ,‬גלקטוריאה ואמנוריאה בנשים‪ ,‬אקרומגליה‪ ,‬מחלת קושינג ואיבוד של שדה ראייה‬
‫ונוכחות של ליפומות תת עוריות‪ ,‬אנגיופיברומות‪ ,‬וקולגנומות‪.‬‬
‫סקירה ביוכימית צריכה לכלול‪ :‬רמות סידן‪ ,PTH ,‬הורמונים של ‪( GI‬גסטרין‪ ,‬אינסולין עם גלוקוז בצום‪ ,‬גלוקגון‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ,Chromogranin A ,)VIP, PP‬פרולקטין ו‪ IGF-1-‬בסרום בכל החולים‪ .‬מבחנים ספציפיים יותר לתפקודים‬
‫אנדוקריניים יבוצעו בחולים שיש להם סימנים או סימפטומים שמכוונים לסינדרום קליני ספציפי‪screening .‬‬
‫ביוכימי לגידולים של ‪ MEN1‬בבני משפחה אסימפטומטיים של חולים עם ‪ MEN1‬הוא בעל חשיבות עצומה על מנת‬
‫להוריד את התחלואה והתמותה בשל גידולים אלו‪.‬‬

‫)‪MEN type 2 and type 3 (MEN2A and MEN2B‬‬

‫בכל הוריאנטים של ‪ MEN2‬יש מוטציות בפרוטואונקוגן ‪ ,RET‬שמקודד ל‪ .TKR-‬יש קורלציה בין המיקום של המוטציות ב‪RET-‬‬
‫ווריאנטים של ‪.MEN2‬‬

‫התייצגות קלינית‬
‫)‪ ,MEN type 2 (MEN 2‬שנקרא גם ‪ Sipple's syndrome‬מאופיין ב‪medullary thyroid carcinoma (MTC),-‬‬
‫‪ Pheochromocytoma‬וגידולים של הפאראתירואיד‪ .‬יש ‪ 3‬וריאנטים קליניים של ‪:MEN2‬‬
‫(א) ‪MEN 2A‬‬
‫(ב) ‪MEN 2B‬‬
‫(ג) ‪ MTC‬בלבד‪.‬‬

‫‪MEN2A‬‬

‫‪90‬‬
 ‫‪ ,MEN2A‬שלרוב מכונה ‪ ,MEN2‬הוא הווריאנט הנפוץ ביותר‪.‬לכ‪ 95%-‬מהחולים יש מוטציות שמערבות את הדומיין החוץ‬ ‫‪‬‬
‫תאי העשיר בציסטאין‪.‬‬
‫ב‪ MEN2A, MTC-‬מקושר לפאוכרומוציטומה ב‪ 50%-‬מהחולים (עשוי להיות דו צדדי) ולגידולים בפארא תירואיד ב‪20%-‬‬ ‫‪‬‬
‫מהחולים‪.‬‬
‫‪ MEN2A‬מופיע לעיתים נדירות יחד עם ‪ ,Hirschsprung's disease‬שמתרחש כתוצאה מחוסר בתאי גנגליון אוטונומיים ב‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ hindgut‬הטרמינלי‪ ,‬מה שמוביל להרחבה של הקולון‪ ,‬עצירות קשה וחסימה‪.‬‬
‫‪ MEN2A‬עשוי להופיע גם עם ‪ lichen amyloidosis‬עורי‪ ,‬שהינו נגע לישנואידי (‪ )Lichenoid‬מגרד שלרוב ממוקם בגב העליון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪MEN2B‬‬
‫‪ MEN2B‬שקרוי גם ‪ ,MEN3‬מהווה ‪ 5%‬מהמקרים של ‪ MEN2‬ומאופיין ב‪ MTC-‬ופאוכרומוציטומה יחד עם הביטוס‬ ‫‪‬‬
‫מרפנואידי; נוירומות במוקוזה של השפתיים‪ ,‬לשון‪ ,‬ועפעפיים; ‪( Medullated corneal fibers‬סיבים עטופי מיאלין בקרנית);‬
‫והפרעה בתפקוד הגנגליון האוטונומי שמוביל לדיוורטיקולי מרובים ול‪.megacolon-‬‬
‫גידולי פאראתירואיד לרוב לא מופיעים ב‪.MEN2B-‬‬ ‫‪‬‬

‫)‪Medullary Thyroid Carcinoma (MTC‬‬

‫)‪ MTC only (FMTC‬הוא וריאנט שבו ‪ MTC‬היא ההתייצגות היחידה של הסינדרום‪ .‬עם זאת‪ ,‬ההבחנה בין ‪ FMTC‬ו‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ MEN2A‬קשה ויש לשקול אותה [את האבחנה של ‪ ]MTC‬רק אם יש לפחות ‪ 4‬בני משפחה מעל גיל ‪ 50‬שיש להם ‪ MTC‬ללא‬
‫פאוכרומוציטומות או היפרפאראתירואידיזם ראשוני‪.‬‬
‫‪ MTC‬הוא המאפיין הנפוץ ביותר של ‪ MEN2A‬ו‪ MEN2B-‬ומופיע כמעט בכל החולים‪.‬מייצג ‪ 5-10%‬מהקרצינומות‬ ‫‪o‬‬
‫בבלוטות התירואיד‪ ,‬ול‪ 20%-‬מהחולים עם ‪ MTC‬יש היסטוריה משפחתית של התסמונת‪.‬‬
‫השימוש באנליזה של מוטציות ב‪ RET-‬לאתר בני משפחה בסיכון לצורות מורשות של ‪ MTC‬שינה את ההתייצגות של‬ ‫‪o‬‬
‫‪ MTC‬מגידולים סימפטומטיים למחלה פרה‪-‬קלינית שבה מבוצעת כריתת תירואיד פרופילקטית ע"מ לשפר פרוגנוזה‬
‫ולהביא לריפוי‪( .‬טבלה ‪.)408-4‬‬
‫התייצגות קלינית‬ ‫‪‬‬
‫בחולים שאין להם היסטוריה משפחתית של ‪ MEN2A, FMTC‬או ‪ ,MEN2B‬ולכן לא ביצעו אנליזה של מוטציות ב‪-‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ RET, MTC‬יכול להתייצג כגוש שניתן למישוש בצוואר‪ ,‬שיכול להיות אסימפטומטי או לגרום ללחץ על מבנים‬
‫סמוכים או דיספגיה במעל ‪ 15%‬מהחולים‪.‬‬
‫שלשול מופיע ב‪ 30%-‬מהחולים ונגרם בשל רמות גבוהות של קלציטונין או הפרשה של סרוטונין או פרוסטגלנדינים‬ ‫‪o‬‬
‫בשל הגידול‪.‬‬
‫בחלק מהחולים יכולה להופיע הסמקה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ייצור ‪ ACTH‬אקטופי באמצעות ‪ MTC‬יכול לגרום לסינדרום קושינג‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אבחון‬ ‫‪‬‬
‫האבחון של ‪ MTC‬מבוסס על נוכחות ‪( hypercalcitoninemia‬מעל ‪ pg/mL 90‬במצב הבזאלי)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫כבר כמעט ולא משתמשים במבחני סטימולציה באמצעות )‪ pentagastrin IV (0.5 mg/kg‬ו‪/‬או עירוי קלציום (‪2‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪.)mg/kg‬‬
‫‪ US‬צוואר עם ‪ FNA‬מהקשריות יכול לאשש את האבחנה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ Radionucleotide thyroid scans‬עשויים להדגים גידולי ‪ MTC‬כקשריות "קרות"‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫רדיוגרפיה עשויה להדגים קלציפיקציה אי רגולרית צפופה באזור הנגוע בבלוטת התירואיד ובקשריות לימפה‬ ‫‪o‬‬
‫גרורתיות‪.‬‬
‫‪ PET‬יכול לסייע בזיהוי ה‪ MTC-‬והגרורות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫גרורות של ‪ MTC‬לרוב מערבות את קשריות הלימפה הצוואריות בשלבים מוקדמים וקשריות במדיאסטינום‪ ,‬ריאות‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫כבד‪ ,‬קנה הנשימה‪ ,‬אדרנל‪ ,‬ושט‪ ,‬ועצם בשלבים מאוחרים‪.‬‬
‫פרוגנוזה‬ ‫‪‬‬
‫עלייה ברמות קלציטונין בסרום היא לרוב הסימן הראשון להישנות או למחלה פרסיסטנטית‪ ,‬וזמן הכפלת רמות‬ ‫‪o‬‬
‫הקלציטונין בסרום שימושי בקביעת הפרוגנוזה‪.‬‬
‫‪ MTC‬יכול להיות בעל מהלך קליני אגרסיבי‪ ,‬עם גרורות מוקדמות‪ ,‬ותמותה ב‪ 10%-‬מהחולים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יש לבדוק אם קיימת היסטוריה משפחתית של ‪ MTC‬אגרסיבי או ‪.MEN2B‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫יש להציע לחולים עם מוטציות ב‪ RET-‬שאין להם התייצגות קלינית של ‪ MTC‬ניתוח פרופילקטי בין הגילאים <‪ 1‬עד‬ ‫‪o‬‬
‫‪ 5‬שנים‪.‬‬
‫התזמון של ביצוע הניתוח תלוי בסוג המוטציה ב‪ RET-‬והסיכון היחסי שלו להתפתחות מוקדמת‪ ,‬גרורות וגידול‬ ‫‪o‬‬
‫אגרסיבי של ‪( MTC‬ראה טבלה ‪.)408-4‬‬
‫חלק מהחולים צריכים לעבור ‪ total thyroidectomy‬עם ‪ systemic central neck dissection‬כדי להסיר גרורות‬ ‫‪o‬‬
‫חבויות בקשריות לימפה‪ ,‬למרות שהתועלת של ביצוע ‪ central neck dissection‬שנויה במחלוקת‪.‬‬
‫כריתת תירואיד פרופילקטית עם טיפול בתחליפי תירוקסין שיפר בצורה דרמטית את ה‪ outcome-‬בחולים עם‬ ‫‪o‬‬
‫‪ MEN2‬ו‪ ,MEN3-‬כך שלכ‪ 90%-‬מהחולים הצעירים עם מוטציות ב‪ RET-‬שעברו כריתת תירואיד פרופילקטית אין‬
‫עדות ל‪ MTC-‬פרסיסטנטי או להישנות המחלה ‪ 7‬שנים לאחר הניתוח‪.‬‬
‫בחולים עם עדות קלינית ל‪ ,MTC-‬מומלץ על ‪ total thyroidectomy‬עם ‪ ,central dissection‬ודיסקציה לטרלית של‬ ‫‪o‬‬
‫הצוואר בצד האיפסילטרלי אם הגידול הראשוני גדול מ‪ 1-‬ס"מ או יש עדות לגרורות לקשריות לימפה ב‪central-‬‬
‫‪.neck‬‬

‫‪91‬‬
 ‫ניתוח הוא הטיפול המרפא היחידי ל‪.MTC-‬‬ ‫‪o‬‬
‫ההשרדות ל‪ 10-‬שנים בחולים עם ‪ MTC‬גרורתית היא כ‪.20%-‬‬ ‫‪o‬‬
‫ב‪ MTC-‬בלתי נתיח או מחלה גרורתית‪ Vandetanib ,‬ו‪ ,Cabozantinib-‬מעכבי תירוזין קינאז‪ ,‬משפרים את ה‪-‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ .progression free survival‬סוגים אחרים של כמותרפיה הם בעלי יעילות מוגבלת‪.‬‬
‫קרינה יכולה לעזור כטיפול פליאטיבי במחלה ממוקמת‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪Pheochromocytoma‬‬
‫גידולים נוירואנדוקריניים מפרישי אדרנלין שמופיעים במעל ‪ 50%‬מהחולים עם ‪ MEN2A‬ו‪ MEN2B-‬והם סיבה מרכזית‬ ‫‪‬‬
‫לתחלואה ולתמותה‪.‬‬
‫החולים יתייצגו עם סימנים וסימפטומים של הפרשת קטכולאמינים (כגון כאבי ראש‪ ,‬פלפיטציות‪ ,‬הזעה‪ ,‬יל"ד עמיד לטיפול)‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫או שהם עשויים להיות אסימפטומטיים והאיתור יהיה ע"י ‪ screening‬בהתבסס על היסטוריה משפחתית של ‪MEN2A,‬‬
‫‪ MEN2B‬או ‪.MTC‬‬
‫פאוכרומוציטומות בחולים עם ‪ MEN2A‬ו‪ MEN2B-‬שונים מבחינת הפיזור שלהם בהשוואה לחולים ללא ‪ MEN2A‬ו‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ :MEN2B‬פאוכרומוציטומות אקסטרא‪-‬אדרנליות‪ ,‬שמופיעות ב‪ 10%-‬מהחולים בלי ‪ MEN2A‬ו‪ ,MEN2B-‬מופיעות באופן‬
‫נדיר בחולים עם ‪ MEN2A‬ו‪.MEN2B-‬‬
‫פאוכרומוציטומות ממאירות הרבה פחות נפוצות בחולים עם ‪ MEN2A‬ו‪.MEN2B-‬‬ ‫‪‬‬
‫הבדיקות הביוכימיות והרדיולוגיות דומות לאלו שנעשות בחולים ללא ‪ ,MEN2‬ובכללם מדידת מטאנפרינים חופשיים בשתן‬ ‫‪‬‬
‫ובסרום (כשהחולה במנח ‪ normetanephrine( )supine‬ומטאנפרינים נמדדים לחוד)‪ CT ,‬ו‪ ,MRI, MIBG-‬ו‪ PET-‬עם ‪F-‬‬
‫‪.fluorodopamine/ F-fluoro-2-deoxy-D-glucose‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫הסרה ניתוחית של הפאוכרומוציטומה‪ ,‬באמצעות חסימה של הרצפטורים האדרנרגיים ‪ α‬ו‪ β-‬לפני ובמהלך הניתוח‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫היא טיפול מומלץ‪.‬‬
‫‪ Endoscopic adrenal-sparing surgery‬שמוריד את התחלואה לאחר ניתוח‪ ,‬אשפוז בבי"ח וההוצאות‪ ,‬בניגוד‬ ‫‪o‬‬
‫לניתוח פתוח‪ ,‬הפך לטיפול הבחירה‪.‬‬

‫גידולי ‪( Parathyroid‬ראה גם פרק ‪)424‬‬

‫מופיעים ב‪ 10-25%-‬מהחולים עם ‪ .MEN2A‬עם זאת‪ ,‬למעל ‪ 50%‬מהחולים הללו אין היפרקלצמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בלוטות פאראתירואיד מוגדלות בצורה לא תקינה‪ ,‬שלרוב אינן היפרפלסטיות‪ ,‬נראות לעיתים קרובות בחולים עם רמות סידן‬ ‫‪‬‬
‫תקינות שעוברים כריתת תירואיד בשל ‪.MTC‬‬
‫הבדיקות הביוכימיות והטיפול בחולים היפרקלצמיים עם ‪ MEN2A‬דומים לחולים ללא ‪.MEN2A‬‬ ‫‪‬‬

‫גנטיקה ו‪Screening-‬‬
‫יש לבצע אנליזה למוטציות ב‪ RET-‬במקרים הבאים‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫כל החולים עם ‪ MTC‬שיש להם היסטוריה משפחתית של גידולים שמשויכים ל‪ MEN2, FMTC-‬או ‪;MEN3‬‬ ‫‪.1‬‬
‫כל החולים עם ‪ MTC‬ופאוכרומוציטומה ללא היסטוריה משפחתית ידועה של ‪ MEN2‬או ‪;MEN3‬‬ ‫‪.2‬‬
‫כל החולים עם ‪ ,MTC‬אך ללא היסטוריה משפחתית של ‪ MEN2, FMTC‬או ‪ ,MEN3‬כי לחולים הללו יכולות להיות‬ ‫‪.3‬‬
‫מוטציות ‪ germline de novo‬ב‪;RET-‬‬
‫כל החולים עם פאוכרומוציטומה דו צדדית;‬ ‫‪.4‬‬
‫חולים עם פאוכרומוציטומה חד צדדית‪ ,‬במיוחד אם היא מלווה ברמות גבוהות של קלציטונין‪.‬‬ ‫‪.5‬‬
‫יש לבצע ‪ screening‬לגידולים שמשויכים ל‪ MEN2/MEN3-‬בחולים עם מוטציות ג'רמינליות ב‪ RET-‬מדי שנה‪ ,‬כולל מדידת‬ ‫‪‬‬
‫רמות קלציטונין בסרום‪ US ,‬צוואר לאיתור ‪ ,MTC‬רמות ‪ fractionated metanephrines‬בפלסמה ובאיסוף שתן של ‪ 24‬שעות‬
‫לאיתור פאוכרומוציטומה‪ ,‬וקלציום בסרום מתוקנן לאלבומין או קלציום מיונן עם ‪ PTH‬לחיפוש היפרפאראתירואידיזם‬
‫ראשוני‪.‬‬
‫בחולים עם מוטציות ב‪ RET-‬שמשויכות ל‪ MEN2, screening-‬ל‪ MTC-‬צריך להתחיל בגיל ‪ 3-5‬שנים; לפאוכרומוציטומות‬ ‫‪‬‬
‫בגיל ‪ 20‬שנה; ולהיפרפאראתירואידיזם ראשוני בגיל ‪ 20‬שנה‪.‬‬

‫‪MEN4‬‬
‫התייצגות קלינית‬
‫חולים עם גידולים שמשויכים ל‪ ,MEN1-‬כמו אדנומות בפאראתירואיד‪ ,‬אדנומות בהיפופיזה‪ ,‬ו‪ NETs-‬בלבלב‪ ,‬שמופיעות יחד‬ ‫‪‬‬
‫עם גידולים בגונדות‪ ,‬באדרנל‪ ,‬בכליות ובתירואיד ‪ ‬דווחו כבעלי מוטציות בגן המקודד ל‪cyclin dependent kinase-‬‬
‫)‪ .inhibitor (CK1) P27 kip1 (CDNKIB‬משפחות כאלה עם גידולים שמשויכים ל‪ MEN1-‬ומוטציות ב‪ CDNKIB-‬עתידים‬
‫לפתח ‪.MEN4‬‬
‫האבחון והטיפול ל‪ MEN4-‬דומה לטיפול עבור ‪ MEN1‬וללא ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬

‫גנטיקה ו‪Screening-‬‬
‫עד כה‪ ,‬זוהו ‪ 8‬מוטציות שונות ב‪ ,CDNKIB-‬שממוקם על כרומוזום ‪ ,12p13‬וכולן קשורות ל‪.loss of function-‬‬ ‫‪‬‬

‫‪92‬‬
 ‫חולים עם ‪ MEN4‬מייצגים כ‪ 3%-‬מ‪ 5-10%-‬החולים עם ‪ MEN1‬שאין להם מוטציות בגן ‪.MEN1‬‬ ‫‪‬‬
‫מוטציות ג'רמינליות ב‪ CDNKIB-‬מופיעות באופן נדיר בחולים עם צורות ספורדיות (לא משפחתיות) של‬ ‫‪‬‬
‫היפרפאראתירואידיזם ראשוני‪.‬‬

‫‪MEONs‬‬
‫)‪( Hyperparathyroidism-Jaw tumor syndrome (HPT-JT‬ראה גם פרק ‪)424‬‬
‫התייצגות קלינית ‪ -‬הפרעה אוטוזומלית דומיננטית שמאופיינת בהתפתחות של גידולי פאראתירואיד (מתוכם ‪ 15%‬קרצינומות)‬ ‫‪‬‬
‫ו‪ .fibro-osseous jaw tumors-‬בנוסף‪ ,‬חלק מהחולים יכולים לפתח ‪ ,Wilms' tumors‬ציסטות בכליות‪ ,‬המטומות בכליות‪,‬‬
‫אדנומות בקורטקס הכליה‪ ,papillary renal cell carcinomas ,‬אדנוקרצינומות של הלבלב‪ ,‬גידולים ברחם‪ ,‬גידולים מסוג‬
‫‪ mixed germ cell‬באשכים עם רכיב בולט של ‪ ,seminoma‬ו‪.Hürthle cell thyroid adenomas-‬‬
‫הגידולים בפאראתירואיד יכולים להיות מבודדים ללא עדות לגידולים בלסת‪ ,‬וזה יכול לבלבל עם הפרעות אחרות שגורמות‬ ‫‪‬‬
‫להיפרקלצמיה‪ ,‬כמו ‪ ;MEN1‬בדיקות גנטיות לאיתור המוטציה יעזרו לבצע את האבחנה הנכונה‪.‬‬
‫הבדיקות והטיפול בגידולים של ‪ HPT-JT‬דומים לאלו שבחולים ללא ‪ ,HPT-JT‬מלבד כריתת פאראתירואיד מוקדמת‬ ‫‪‬‬
‫שמומלצת בגלל השכיחות הגבוהה של קרצינומה בפאראתירואיד‪.‬‬
‫גנטיקה ו‪ -Screening-‬גן שמקודד ל‪ ,parafibromin-‬נקרא גם ‪ CDC73‬ובעל תפקיד בטרנסקריפציה‪ .‬בדיקות גנטיות יכולות‬ ‫‪‬‬
‫לעזור לאתר נשאים של המוטציה שצריכים לעבור ‪ screening‬תקופתי‪.‬‬
‫)‪( Von Hippel Lindau syndrome (VHL‬ראה גם פרק ‪)407‬‬
‫התייצגות קלינית‪ -‬הפרעה אוטוזומלית דומיננטית המאופיינת ב‪ hemangioblastomas-‬ברטינה וב‪ ;CNS-‬ציסטות בכליות‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫בלבלב ואפידידימיס; ‪ renal cell carcinomas; pheochromocytomas‬וגידולים בלבלב‪.‬‬
‫ההמנגיובלסטומות ברטינה וב‪ CNS-‬הם גידולים ווסקולריים שפירים שיכולים להיות מרובים; אלו שב‪ CNS-‬יכולים לגרום‬ ‫‪‬‬
‫לתסמינים כתוצאה מלחץ על מבנים סמוכים ו‪/‬או עלייה ב‪ .ICP-‬ב‪ ,CNS-‬הצרבלום וחוט השדרה הם האתרים הכי שכיחים‪.‬‬
‫האבנורמליות בכליות ‪ -‬ציסטות וקרצינומות‪ ,‬והסיכון לפתח )‪ renal cell carcinoma (RCC‬במהלך החיים אם יש ‪ VHL‬הוא‬ ‫‪‬‬
‫‪.70%‬‬
‫הגידולים האנדוקריניים ב‪ VHL-‬הם ‪ Pheochromocytomas‬ו‪ .pancreatic islet cell tumors-‬ההתייצגות הקלינית של‬ ‫‪‬‬
‫פאוכרומוציטומה במחלת ‪ VHL‬דומה להתייצגות שבמקרים הספורדיים‪ ,‬מלבד העובדה שיש שכיחות גבוהה יותר של גידולים‬
‫בילטרליים או מרובים‪ ,‬ויכולים לערב אזורים מחוץ לאדרנל‪ .‬הנגע הכי נפוץ בלבלב ב‪ VHL-‬הוא ‪,multiple cyst-adenomas‬‬
‫שרק לעיתים נדירות גורמת לקליניקה‪ .‬עם זאת‪ ,‬גידולים לא מפרישים בלבלב מופיעים בפחות מ‪ 10%-‬מהחולים‪ ,‬שהינם על פי‬
‫רוב אסימפטומטיים‪ .‬הגידולים בלבלב בחולים הללו לרוב מתגלים ע"י ‪ screening‬שגרתי באמצעות דימות של הבטן‪.‬‬
‫הגידולים באיי הלבלב לרוב הופכים לממאירים ומומלץ על ניתוח מוקדם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש לנהל את הטיפול בפאוכרומוציטומות כפי שתואר קודם לכן ב‪.MEN2-‬‬ ‫‪‬‬
‫גנטיקה‪ VHL -‬הוא ‪ .tumor-suppressor gene‬יש קורלציה בין סוג המוטציה והפנוטיפ הקליני‪ .‬אחד מהתפקידים העיקריים‬ ‫‪‬‬
‫של ‪ ,pVHL‬שנקרא גם ‪ ,Elongin‬הוא לבצע ‪ down-regulation‬על הביטוי של ‪ VEGF‬ועוד ‪ .hypoxia-inducible mRNAs‬ה‪-‬‬
‫‪ lose of function‬של ‪ VHL‬מוביל לייצוב של קומפלקסים חלבוניים של ‪ HIF (hypoxia-inducible factors) ‬ביטוי יתר של‬
‫‪ VEGF ‬אנגיוגנזה של הגידול‪.‬‬
‫‪ Screening- screening‬לאיתור של פאוכרומוציטומות וגידולים של ה‪ pancreatic islet cells-‬ל‪ MEN2-‬ו‪ MEN1-‬בהתאמה‬ ‫‪‬‬
‫תואר לעיל‪.‬‬
‫ההבדל העיקרי בין סנדרום זה לבין סנדרום ‪ MEN‬הוא היעדר ‪.hyperparathyroidism‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Neurofibromatosis‬‬
‫(‪ ,Neurofibromatosis type 1 (NF1) )A‬שנקרא גם ‪ ,von Recklinghausen's disease‬היא הפרעה אוטוזומלית דומיננטית‬ ‫‪‬‬
‫התייצגות קלינית‬ ‫‪o‬‬
‫נוירולוגית (לדוגמא ‪ neurofibromas‬פריפריות וספינליות);‬ ‫‪‬‬
‫עיניות (‪ optic gliomas, iris hamartomas‬כמו ‪;)Lisch nodules‬‬ ‫‪‬‬
‫עוריות (כמו כתמים של ‪;)Café au lait‬‬ ‫‪‬‬
‫סקלטליות (כמו סקוליוזיס‪ ,‬מאקרוצפליה‪ ,‬קומה נמוכה‪ ,‬ו‪;)pseudoarthrosis-‬‬ ‫‪‬‬
‫ווסקולריות (כמו היצרות בעורקים כלייתיים ואינטרא‪-‬קרניאליים);‬ ‫‪‬‬
‫אנדוקרינית (כמו פאוכרומוציטומות‪ ,‬קרצינואידים‪ ,‬והתבגרות מינית מוקדמת)‪ .‬קורות בכ‪ 1%-‬מהחולים‬ ‫‪‬‬
‫עם ‪ ,NF1‬וגם תוארו מקרים של חוסר ב‪.GH-‬‬
‫המאפיינים של פאוכרומוציטומות ב‪ NF1-‬דומים לאלו שבחולים שאין להם ‪ ,NF1‬כש‪ 90%-‬מהגידולים ממוקמים‬ ‫‪o‬‬
‫במדולת האדרנל וה‪ 10%-‬הנותרים מחוץ לאדרנל‪ ,‬ומערבים לעיתים קרובות את האזור הפארא‪-‬אאורטלי‪.‬‬
‫‪ Primary carcinoid tumors‬הם לרוב פרי‪-‬אמפולריים (‪ )periampullary‬ויכולים להופיע ב‪ ileum-‬אך לעיתים נדירות‬ ‫‪o‬‬
‫בלבלב‪ ,‬תירואיד או בריאות‪ .‬גרורות לכבד מתייצגות עם ה‪ ,carcinoid syndrome-‬שכולל הסמקה‪ ,‬שלשול‪,‬‬
‫ברונכוקונסטריקציה‪ ,‬ומחלה במסתם הטריקוספידלי‪.‬‬
‫התבגרות מינית מוקדמת לרוב קשורה להתארכות של ‪ optic glioma‬להיפותלמוס‪ ,‬שגורמת לשחרור מוקדם של‬ ‫‪o‬‬
‫‪.gonadotropin-releasing hormone‬‬

‫‪93‬‬
 ‫‪ GH deficiency‬גם נצפה בחולים‪ ,‬שיכול להיות להם ‪ optic chiasmal gliomal‬או שלא‪ ,‬אך חשוב לציין שקומה‬ ‫‪o‬‬
‫נמוכה מצויה באופן תדיר גם בהעדר חוסר ב‪ GH-‬בחולים עם ‪.NF1‬‬
‫(‪ Neurofibromatosis type 2 (NF2) )B‬היא גם הפרעה אוטוזומלית דומיננטית אך היא מאופיינת בהתפתחות ‪vestibular‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪ schwannomas (acoustic neuromas‬דו צדדיות שמובילות לחירשות‪ ,‬טנטון או ורטיגו‪ .‬חלק מהחולים מפתחים גם‬
‫‪ meningiomas, spinal schwannomas, peripheral nerve neurofibromas‬וכתמי ‪.Café au lait‬‬
‫הפרעות אנדוקריניות לא מופיעות ב‪ NF2-‬ומקושרות רק ל‪.NF1-‬‬ ‫‪‬‬
‫הבדיקות והטיפול בגידולים הללו דומה לאלו שמתבצעים בחולים ללא ‪.NF‬‬ ‫‪‬‬
‫גנטיקה ו‪ -Screening-‬הגן ‪ BF1‬ממוקם על כרומוזום ‪ 17q11.2‬ופועל כ‪ .tumor suppressor-‬התוצר שלו הוא‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,Neurofibromin‬שהוא הומולוג של )‪ p120GAP (GTPase activating protein‬שפועל על ‪ p21ras‬ע"י הפיכת ‪ GTP‬פעיל‬
‫הקשור ל‪ GDP-‬לא פעיל‪ .‬מוטציות ב‪ NF1-‬מפריעות ל‪ down regulation-‬הזה ‪ ‬פרוליפרציה תאית בלתי תקינה‪.‬‬
‫‪ Screening‬לפאוכרומוציטומות וקרצינואידים תואר לעיל עבור ‪ MEN2‬ו‪ MEN1-‬בהתאמה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫)‪Carney Complex (CNC‬‬

‫התייצגות קלינית‬ ‫‪‬‬
‫הפרעה אוטוזומלית דומיננטית המאופיינת ע"י פיגמנטציה של כתמים עוריים (לרוב על הפנים‪ ,‬לביות‪ ,‬ולחמית)‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫מיקסומות (לרוב על העפעפיים והלב‪ ,‬אך גם על הלשון‪ ,‬החיך‪ ,‬השדיים והעור)‪psammomatous melanotic ,‬‬
‫‪( schwannomas‬לרוב של מערכת העצבים הסימפתטית ו‪ ,)upper GI-‬וגידולים אנדוקריניים שמערבים את האדרנל‪,‬‬
‫‪ ,Sertoli cells‬תאים סומטוטרופיים‪ ,‬תירואיד ושחלות‪.‬‬
‫סינדרום קושינג‪ ,‬תוצאה של )‪ ,primary pigmented nodular adrenal disease (PPNAD‬היא ההפרעה‬ ‫‪o‬‬
‫האנדוקרינית השכיחה ביותר ב‪ CNC-‬ומופיעה ב‪ 1/3-‬מהחולים‪ .‬לחולים עם ‪ CNC‬וסינדרום קושינג עשויה להיות‬
‫הופעה לא טיפוסית‪ :‬הם יהיו רזים (בניגוד ל‪ .)truncal obesity-‬לחולים הללו יש רמות קורטיזול תקינות בשתן או‬
‫מוגברות רק במעט‪ .‬ייצור הקורטיזול עשוי לעלות ולרדת לסירוגין במשך ימים או שבועות של היפרקורטיזוליזם;‬
‫הדפוס הזה נקרא "‪ ."periodic Cushing's syndrome‬חולים עם סינדרום קושינג לרוב מאבדים את המקצב‬
‫הצירקדיאני של ייצור קורטיזול‪.‬‬
‫אקרומגליה‪ ,‬תוצאה של גידול סומטוטרופי‪ ,‬מופיעה ב‪ 10%-‬מהחולים עם ‪ .CNC‬אלו יכולים להיות ‪large-cell‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ calcifying Sertoli cell tumors, adenocortical rests‬או ‪ .Leydig cell tumors‬גידולי תאי סרטולי עשויים‬
‫להפריש לעיתים אסטרוגן ולהביא להתבגרות מינית מוקדמת או גניקומסטיה‪.‬‬
‫חלק מהחולים עם ‪ CNC‬פיתחו גידולים פוליקולריים של התירואיד‪ ,‬ציסטות בשחלות‪ ,‬או אדנומות של צינורות השד‬ ‫‪o‬‬
‫(‪.)breast ducts adenomas‬‬
‫גנטיקה ו‪Screening-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ CNC1‬נגרם ע"י מוטציה בתת היחידה הרגולטורית )‪ 1α (R1α‬של פרוטאין קינאז ‪A (PKA) - PPKAR1A; tumor‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪.suppressor‬‬
‫הגן שגורם ל‪ CNC2-‬עדיין לא זוהה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ה‪ screening-‬והטיפול בגידולים הללו דומה למה שתואר לעיל בהקשר לחולים עם ‪.MEN1, MEN2‬‬ ‫‪o‬‬

‫)‪Cowden's syndrome (CWD‬‬

‫הפרעה אוטוזומלית דומיננטית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התייצגות קלינית‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,Multiple hamartomatous lesions‬במיוחד על העור‪ ,‬ממברנות מוקוזיאליות (לדוגמא פה ומעיים)‪ ,‬שד ותירואיד‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אבנורמליות בתירואיד מופיעות ב‪ 2/3-‬מהחולים עם סינדרום ‪ ,CWD‬ולרוב הינם ‪ multinodular goiters‬או אדנומות‬ ‫‪o‬‬
‫שפירות‪ ,‬למרות שלמתחת ל‪ 10%-‬מהחולים יש קרצינומות פוליקולריות בתירואיד‪.‬‬
‫אבנורמליות בשד מופיעים במעל ‪ 75%‬מהחולים והינם מחלה פיברוציטית או אדנוקרצינומה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫האבחון והטיפול בגידולי ‪ CWD‬דומה לזה שבחולים ללא ‪.CWD‬‬ ‫‪‬‬
‫גנטיקה‪ -‬סינדרום ‪ CWD‬הוא הטרוגני מבחינה גנטית‪ ,‬ויש ‪ 6‬סוגים (‪ )CWD1-6‬מוכרים (טבלה ‪ :CWD1 .)408-2‬מדובר‬ ‫‪‬‬
‫במוטציה בגן ‪ PTEN‬שנמצא על כרומוזום ‪ - CWD2 ;10‬מוטציה בגן ‪ - SDHB; CWD3‬מוטציה בגן ‪- SDHD; CWD4‬‬
‫היפרמתילציה בגן ‪ - KLLN; CDW5‬מוטציה ב‪ - PIK3CA; CWD6-‬מוטציה ב‪.AKT1-‬‬
‫‪ -Screening‬ע"מ לאתר אבנורמליות בתירואיד מבצעים ‪ US‬של הצוואר ו‪ FNA-‬עם אנליזה של ציטולוגיית התאים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫)‪( Mccune-Albright syndrome (MAS‬ראה גם פרק ‪)426e‬‬

‫התייצגות קלינית‬ ‫‪‬‬
‫מאופיין בטריאדה של (‪ ,polyostotic fibrous dysplasia )1‬שיכול להיות קשור ל‪hypophosphatemic rickets; (2)-‬‬ ‫‪o‬‬
‫פיגמנטציה בעור של)‪ Café au lait ; (3‬התבגרות מינית מוקדמת פריפרית‪.‬‬
‫עוד הפרעות אנדוקריניות כוללות תירוטוקסיקוזיס‪ ,‬שיכול להיות קשור ל‪ ,multinodular goiter-‬גידולים‬ ‫‪o‬‬
‫סומטוטרופיים‪ ,‬וסינדרום קושינג (בשל גידולים באדרנל)‪.‬‬
‫האבחון והטיפול בכל הפרעה אנדוקרינית דומה לאלו שבהם עושים שימוש בחולים ללא ‪.MAS‬‬ ‫‪o‬‬
‫גנטיקה ו‪Screening-‬‬ ‫‪‬‬

‫‪94‬‬
 ‫‪ MSA‬נגרמת כתוצאה ממוזאיקה שמתרחשת בשל מוטציות פוסט‪-‬זיגוטיות בתאים סומטיים בתת היחידה‬ ‫‪o‬‬
‫הסטימולטורית של )‪ ,G protein (Gsα‬המקודד ע"י הגן ‪ ,GNAS1‬שממוקם על כרומוזום ‪ .20q13.32‬המוטציות ב‪-‬‬
‫‪ Gsα‬הן מוטציות מאקטבות ונמצאות רק בתאים של רקמה בלתי תקינה‪.‬‬
‫בחולים עם ‪ MSA‬יש לבצע ‪ screening‬לאיתור פעילות יתר של בלוטות אנדוקריניות רלוונטיות והתפתחות של‬ ‫‪o‬‬
‫היפופוספטמיה‪ ,‬העשויה להיות קשורה לרמות גבוהות של )‪.fibroblast growth factor 23 (FGF23‬‬

‫טבלה מסיכום אורי המקורי‪:‬‬

‫היפרפרא'‪ ,‬גידולי לבלב מעי‪ ,‬היפופיזה‪.‬‬ ‫)‪MEN1 (PPP‬‬

‫היפרפרא'‪ ,MTC ,‬פאו'‬ ‫‪MEN2A‬‬
‫נוירומות מוקוזאליות‪ ,MTC ,‬פאו'‪.‬‬ ‫‪MEN2B‬‬

‫טבלה לסיכום‬

‫‪95‬‬
 ‫‪Bones & Minerales metabolism -#423‬‬
‫מבנה ומטבוליזם של עצם‬
‫העצם מספקת רזרבואר של סידן‪ ,‬מגנזיום‪ ,‬פוספט‪ ,‬נתרן ויונים נוספים האחראיים לתפקוד ההומאוסטטי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫השלד הינו רקמה מאוד וסקולארית וצורך כ‪ 10% -‬מה‪.cardiac output -‬‬ ‫‪‬‬
‫החומר החוץ תאי של העצם מורכב ממרכיב אנאורגאני (מרכיב מינראלי) וממרכיב אורגאני (שעשוי ברובו מקולגן סוג ‪ 1‬ומכיל‬ ‫‪‬‬
‫גם חלבונים בעלי תפקודים שונים)‪.‬‬
‫המרכיב המינראלי עשוי מסידן ופוספט וממוקם ב"חורים" בין סיבי הקולגן‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪96‬‬
 ‫אוסטאובלאסטים מסנתזים ומפרישים את החומר האורגאני ואחראיים על המינרליזציה של החומר‪ .‬הם מצויים על פני‬ ‫‪‬‬
‫השטח של עצם מתחדשת ולאחר פעולתם הם הופכים לאוסטאוציטים‪ ,‬סוג התא העיקרי בעצם‪.‬‬
‫האוסטאוציטים גם מהווים מכאנו‪-‬סנסורים בעצם ומעבירים מידע בנוגע לייצור וספיגה של עצם‪ ,‬במידה ניכרת דרך הפרשה‬ ‫‪‬‬
‫של )‪.FGF23 (fibroblast growth factor 23‬‬
‫המינרליזציה של המרכיב האורגאני מתחילה עם הפרשתו (מינרליזציה ראשונית)‪ ,‬אך אינה מושלמת במשך שבועות ואף יותר‬ ‫‪‬‬
‫(מינרליזציה שניונית)‪.‬‬
‫אוסטאוקלאסטים אחראיים על ספיגת העצם ופעילותם נשלטת ע"י אוסטאובלסטים‪ .‬תפקיד חשוב בתהליך מתבצע ע"י ‪M-‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪ CSF (macrophage colony-stimulating factor‬ו‪.RANK ligand (receptor activator of RFkB) -‬‬
‫רוב ההורמונים המשפיעים על תפקוד האוסטאוקלסטים לא פועלים עליהם ישירות אלא על תאים שמייצרים ‪ M-CSF‬ו‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,RANK‬בדרך זו פועלים ‪ PTH‬ו‪ .D)OH(1,25 -‬קלציטונין‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬פועל ישירות על רצפטורים על פני האוסטאוקלסטים‪.‬‬
‫אסטרדיול פועל על רצפטורים שונים בעצם‪.‬‬
‫תגובת העצם לשברים‪ ,‬זיהום‪ ,‬פגיעה באספקת הדם ונגעים נרחבים היא יחסית מוגבלת‪ ,‬רקמה מתה חייבת להיספג ועצם‬ ‫‪‬‬
‫חדשה חייבת להיווצר‪ .‬כאשר אין השלמה תקינה של רקמת העצם ואיזור השבר אינו מקובע‪ ,‬ייבנה סחוס שיתחלף לרקמה‬
‫משולבת של עצם ורקמה פיברוטית‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬עם קיבוע יציב והשלמה תקינה של רקמת העצם‪ ,‬תיבנה רקמת עצם‪.‬‬
‫הרימודלינג של העצם מופיע לאורך קווים של כח המופעל ע"י לחץ מכאני‪ ,‬אותו חשים האוסטאוציטים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הערכת התפקוד של אוסטאובלסטים ואוסטאוקלסטים יכולה לעזור באבחון וניהול מחלות הקשורות בעצם‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬אוסטאובלסטים ‪ -‬ע"י מדידת ‪ bone-specific alkaline phosphatase‬בסרום‪ .‬באופן דומה‪ ,‬אוסטאוקלצין הוא חלבון‬
‫המיוצר רק ע"י אוסטאובלסטים‪.‬‬
‫‪ o‬אוסטאוקלסטים ‪ -‬ע"י מדידת תוצרי פירוק קולגן‪ .‬מולקולות הקולגן קשורות אחת לשניה דרך היווצרות‬
‫‪ .hydroxypyridinium cross-links‬לאחר הפירוק‪ ,‬ניתן למדוד את ה‪ cross-links -‬בדם או בשתן‪.‬‬

‫מטבוליזם של סידן‬
‫יותר מ‪ 99% -‬מהסידן בגוף נמצא בשלד (השלד למעשה משמש כמאגר לשמירה על ריכוז הסידן ב‪.)ECF -‬‬ ‫‪‬‬
‫רמות הסידן התוך תאיות נמוכות מאוד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רמות הסידן בדם‪ 8.5-10.5 -‬מ"ג‪/‬ד"ל‪ .‬על כל ירידה של ‪ 1‬גרם אלבומין מתחת ל‪ 4.1-‬יש לתקן סידן ע"י הוספה של ‪ 0.8‬מ"ג‪/‬ד"ל‬ ‫‪‬‬
‫(מכיוון שחלק מהסידן נישא ע"י אלבומין)‪ ,‬על כל ירידת ‪ Ig‬ב‪ 1-‬גרם יש להוסיף ‪ 0.5‬לסידן‪.‬‬
‫הדרך המדוייקת ביותר למדוד את רמות הסידן היא ע"י מדידה ישירה של רמות הסידן המיונן בעזרת אלקטרודות ספציפיות‬ ‫‪‬‬
‫לסידן ( ‪.)calcium selective electrodes‬‬
‫ספיגה‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬ספיגת סידן במעי מתרחשת אקטיבית (בתיווך ‪ )D1,25‬ופאסיבית‪.‬‬
‫‪ o‬הספיגה מצריכה נוכחות חומצת קיבה (בעיקר ספיגת תוספי סידן הניתנים ‪ PO‬כמו קלציום‪-‬קרבונאט)‪.‬‬
‫‪ o‬בבעלי אכלורידיה או תרופות המעכבות הפרשת חומצה יש לקחת תוספי סידן עם הארוחה כדי למקסם את ספיגתו (נעדיף‬
‫לתת קלציום ציטראט כתוסף סידן בחולים אלה)‪.‬‬
‫‪ o‬הספיגה תפחת במהלך אי ספיקת לבלב או מרה (קושי בפירוקו משומן)‪.‬‬
‫פעילות סידן‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬סידן מדכא הפרשת ‪( PTH‬נקשר ל‪ CaSR -‬בפארא‪-‬תיירואיד ישירות ודרך ויטמין ‪ D‬בעקיפין‪ ,‬שמעכב ‪.)PTH‬‬
‫‪ o‬סידן מדכא יצירת ‪ ,1,25D‬מה שמפחית ספיגה של סידן מהמעי‪ ,‬ולהיפך כשיש מעט סידן‪.‬‬
‫‪ o‬חלק הכרחי מהסידן מופרש עם הצואה באופן לא תלוי בהורמונים‪.‬‬
‫הפרשת סידן בכליות‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬עומס סידן יופרש בכליות‪ -‬מרביתו עובר פילטרציה ונספג מחדש במנגנונים מתווכי ‪/PTH‬הסידן עצמו (הספיגה מחדש‬
‫תלויה גם בסידן עצמו)‪.‬‬
‫‪ o‬נתרן נמוך כמו למשל אחרי משתנים‪/‬סליין ‪ -IV‬מעלה הפרשת סידן בשתן‪.‬‬
‫‪ o‬תיאזידם מפחיתים הפרשת סידן בשתן‪.‬‬
‫במצבי חסר סידן עקב מעט ספיגה במעי‪/‬פגיעה ב‪/PTH -‬פגיעה בויטמין ‪ D ‬מתבצע תהליך של ספיגת עצם והגברת ספיגת‬ ‫‪‬‬
‫סידן בכליה ובמעי‪.‬‬
‫ספיגה קיצונית של סידן ‪ ‬סידן ייכנס ל‪ ECF  -‬היפרקלציאוריה‪/‬נפרוקלצינוזיס‪/‬אי ספיקת כליות מתמשכת‪/‬היפרקלצמיה‬ ‫‪‬‬
‫(‪.)milk alkali syndrome‬‬

‫מטבוליזם הזרחן‬
‫‪ 85%‬מהזרחן נמצא בעצם‪ ,‬בנוסף מהווה מרכיב תוך תאי מרכזי‪ -‬גם כיון חופשי וגם כחלק מתרכובות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ריכוז זרחן בדם וב‪ ECF- 2.5-4.5 -‬מ"ג‪/‬ד"ל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫זמין מאוד באוכל ונספג בצורה יעילה במעי הדק‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ויטמין ‪ D 1,25‬מגביר ספיגה של פוספט במעי‪ ,‬עיכוב הספיגה יתרחש במצבים בהם יש סידן גבוה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כאשר יש פוספט נמוך הוא מגרה ייצור של ויטמין ‪ D‬בכליה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הרמות וריאביליות במהלך היום (ולכן נמדד בצום)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מתן פחמימות (בעיקר ‪ IV‬דקסטרוז בצום) מפחית זרחן בסרום עקב ניצולו ע"י התאים‪ ,‬נראה זאת למשל בטיפול ב‪ DKA -‬או‬ ‫‪‬‬
‫בבססת נשימתית‪/‬מטבולית‪.‬‬

‫‪97‬‬
 ‫זרחן מופרש בשתן כתלות באינטייק בדיאטה ושליטה ברמותיו מתרחשת ע"י ספיגה מחדש ב‪( PT-‬באינטייק נמוך הספיגה‬ ‫‪‬‬
‫תוגבר)‪.‬‬
‫‪ o‬ספיגתו מופחתת בתיווך ‪ PTH‬ו‪( FGF23 -‬שגם מפחית רמות ‪ 1,25D‬ובכך מחמיר את ההיפופוספטמיה ‪ ‬מפחית ספיגה‬
‫מהמעי)‪.‬‬
‫‪ o‬הספיגה נפגעת בנוכחות היפוקלצמיה‪ ,‬היפומגנזמיה והיפופוספטמיה חמורה‪.‬‬
‫‪ o‬הפינוי מוגבר בהתרחבות ‪ ECF‬ונפגע בדה‪-‬הידרציה‪ ,‬אגירת זרחן היא מאפיין בעייתי וחשוב באי ספיקת כליות‪.‬‬
‫היפופוספטמיה‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬אתיולוגיה‬
‫‪ .1‬ספיגה לא מספקת של פוספט במעי ‪ -‬נדיר לראות היפופוספטמיה עקב ספיגה נמוכה בגלל שהמזון עשיר בפסופט‪.‬‬
‫‪ .2‬הפרשה מוגברת ע"י הכליות‬
‫‪ ‬הגורם העיקרי להיפופוספטמיה כרונית‪.‬‬
‫‪ ‬סיבות‪ ,hyper PTH/PTHrP :‬חסר ויטמין ‪ ,D, hyperaldosteronism, HUS‬עמילואידוזיס‪.‬‬
‫‪ ‬היפופוספטמיה יאטרוגנית עקב טיפול באינסולין‪/‬גלוקוז ‪.IV‬‬
‫‪ .3‬פיזור מהיר של פוספט מה‪ ECF -‬לרקמות‪/‬עצמות‪ -‬ע"י גלוקוז ‪ ,refeeding syndrome ( IV‬אינסולין‪,DKA ,‬‬
‫קטאכולאמינים‪.)TSS ,‬‬
‫‪FGF23 .4‬‬
‫‪ ‬הורמון שמיוצר ע"י בלסטים ורמתו עולה בנוכחות דיאטה עשירה בזרחן‪.‬‬
‫‪ ‬יש מספר מחלות גנטיות הקשורות אליו (ולא ל‪ )PTH -‬ומתבטאות בהיפופוספטמיה עם איבוד פוספט בשתן‪ ,‬רמות‬
‫ויטמין ‪ D‬נמוכות‪ ,‬רמות סידן תקינות ועדות לרככת ואוסטאומלציה‪.‬‬
‫‪ ‬מפורטות מספר מחלות הקשורות בהפרעות גנטיות ב‪ Hypophosphatemic rickets ( FGF23 -‬אשר יכול להיות‬
‫‪ AD‬או אחוז ב‪ -X -‬היותר נפוצה ו‪ tumor induced-‬אוסטאומלציה‪ TIO -‬שחולפת מספר ימים לאחר כריתת‬
‫הגידול)‪.‬‬
‫‪ ‬מחלת ‪ DENTS‬קשורה במוטציה אחוזה ב‪ X -‬בתעלת כלור והיא משלבת היפרקלצוריה‪ ,‬היפופוספטמיה ואבני‬
‫כליה‪.‬‬
‫‪ .5‬היפופוספטמיה זמנית עקב ‪ -high bone turnover‬מצבים כמו ‪ parathyroidectomy‬עקב ‪ ,hyper PTH‬טיפול בויטמין‬
‫‪ ,D, Paget's‬גרורות אוסטאובלסטיות (במצבים אלו נראה ‪ Alk. Phos‬מוגבר)‪.‬‬

‫‪ o‬קליניקה‬
‫‪ ‬היפופוספטמיה כרונית לרוב פחות חמורה מהמצב האקוטי ותתבטא בעיקר בעצם‪ :‬כאב‪ ,‬פסאודו‪-‬שברים‪ ,‬חולשה‬
‫פרוקסימלית‪ Rickets ,‬וקומה נמוכה בילדים‪.‬‬
‫‪ ‬במצבים אקוטיים קשים (לרוב במאושפזים על רקע ריקון מאגרי זרחן עקב איבוד בשתן‪/‬תת ספיגה‪/‬תת תזונה) יהיו‬
‫תופעות ניורומוסקולריות ‪ :‬חולשת שרירים‪ ,‬לתרגיה‪ ,‬בלבול וחוסר התמצאות‪ ,‬הלוצינציות‪ ,‬דיסארתריה‪ ,‬דיספגיה‪,‬‬
‫שיתוקי אוקולומוטור‪ ,‬אנאיזוכוריה‪ ,‬ניסטגמוס‪ ,‬אטקסיה‪ ,‬רעד צרבלארי‪ ,‬בליסמוס‪ ,‬היפו‪-‬רפלקסיה‪ ,‬פגיעת בשליטה‬
‫על סוגרים‪ ,‬חסרי תחושה דיסטלים‪ ,‬פרסטזיות‪/‬היפר‪-‬אסטזיה‪ ,‬שיתוק כללי או עולה (כמו ‪ ,)GBS‬פרכוסים ועד קומה‬
‫ומוות (לרוב כשזרחן < ‪.)0.8‬‬

‫‪98‬‬
 ‫‪ ‬היפופוספטמיה אקוטית שמתקדמת במהירות עלולה לגרום רבדומיוליזיס שתתייצג עם עליית ‪( CPK‬אך לא תמיד‬
‫נראה זאת על רקע שחרור זרחן מתאי השריר המתפרקים)‪.‬‬
‫‪ ‬רמות נמוכות מדי של פוספט יכולות לגרום לפגיעה נשימתית‪ ,‬לבבית וכלייתית (לרוב הפיכים)‪.‬‬
‫פגיעות נוספות כוללות פגיעה בכדוריות האדומות ובכושר נשיאת החמצן שלהן‪ ,‬פגיעה בתפקוד הלויקוציטים‬ ‫‪‬‬
‫ודימומים ‪ GIT‬בגלל פגיעה בתפקוד הטסיות‪.‬‬
‫‪ o‬טיפול‬
‫בהיפופוספטמיה חמורה‪ -‬מתחת ל‪( 2mg/dl -‬לרוב יהיו גם הפרעות אלקטרוליטיות נוספות) נטפל ע"י מתן פוספט ‪.IV‬‬ ‫‪‬‬
‫יש לעקוב אחר רמות סידן ופוספט במהלך הטיפול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אם יש גם היפוקלצמיה‪ -‬יש לטפל תחילה בסידן לפני מתן פוספט‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפופוספטמיה בינונית בחומרתה (‪ )1.5-2.5‬תתוקן פומית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול במחלת הרקע‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפרפוספטמיה‪ :‬זרחן > ‪ 5.5‬בצום‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬אתיולוגיה‬
‫‪ .1‬בעיה בסינון הגלומרולי בכליה‪ -‬אי ספיקת כלייתית‪.‬‬
‫‪ ‬באיספיקת כליות כרונית הירידה ב‪ GFR -‬מובילה לאגירת פוספט ‪ ‬דיכוי ביצירת ויטמין ‪ D‬פעיל ‪ ‬עלייה‬
‫בהפרשת ‪ PTH‬עם היפרטרופיה של הבלוטה‪ .‬כלומר היפרפוספטמיה מובילה ל‪.secondary hyper-PTH -‬‬
‫‪.Hypo-PTH .2‬‬
‫‪ .3‬עודף אספקת פוספט ל‪( ECF -‬מהעצם‪ ,‬מעי‪ ,‬טיפול בפוספט)‪.‬‬
‫‪ .4‬העברת כמויות זרחן גדולות ל‪ -ECF -‬לרוב עקב פגיעה‪/‬נזק לרקמה‪ ,acromegaly -‬סרקואידוזיס‪ ,‬טיפול בהפרין‪,‬‬
‫פציעות מעיכה‪ ,‬היפרתרמיה‪ ,‬אנמיה המוליטית נרחבת‪ ,‬פולמיננט הפטיטיס‪ ,‬כימותרפיה ציטוטוקסית‪.‬‬
‫‪ .5‬מתן לקסטיבים‪/‬חוקנים‪ -‬בייחוד בילדים (מכילים פוספט)‪.‬‬
‫‪ .6‬טומוראל קלצינוזיס (מחלות גנטיות נדירות עם רמות ‪ FGF23‬נמוכות‪ -‬מתבטאות עם היפראוסטוזיס עם התגרמויות‬
‫בעיקר בכתף וירך)‪.‬‬
‫‪ .7‬מעבר זרחן מהתא על רקע חמצת נשימתית‪/‬מטבולית קשה‪.‬‬

‫קליניקה‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬נובעת מיצירת משקעי סידן‪-‬פוספט ‪ ‬היפוקלצמיה ‪ ‬טטניות‪ ,‬פרכוסים‪ ,‬נפרוקלצינוזיס (עם ‪ ,RF‬היפרקלמיה‪,‬‬
‫היפראוריצמיה וחמצת מטבולית) והסתיידויות בלב‪/‬ריאות (למשל עם בלוק לבבי)‪.‬‬
‫‪ ‬החומרה בקורולציה לעליית רמות זרחן בסרום (חומרה מוגברת למשל ב‪ tumor lysis syn -‬או נזק רקמה רכה‬
‫מאסיבי)‪.‬‬
‫‪ o‬טיפול‬
‫‪ ‬נוזלים על מנת להעלות את הפינוי הכלייתי‪.‬‬
‫‪ ‬קלטורים של פוספט‪ aluminium hydroxide -‬ו‪.Sevalamer -‬‬
‫‪ ‬המו‪-‬דיאליזה‪ -‬כאשר יש היפרפוספטמיה קשה יחד עם ‪/RF‬היפוקלצמיה סימפטומטית‪.‬‬
‫מטבוליזם המגנזיום‬
‫ריכוז תקין של מגנזיום (וסידן) ב‪ ECF -‬הכרחי לפעילות נוירומוסקולארית תקינה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רמות תקינות בסרום‪ 1.7-2.4 :‬מ"ג‪/‬ד"ל‪ ,‬חצי מהמגנזיום מצוי בעצם ו‪ 1% -‬ב‪ ECF -‬ולכן רמות בסרום לא משקפות מאגרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הספיגה במעי (אילום וג'ג'ונום) יעילה מאוד ומתווכת ע"י ‪.1,25D‬‬ ‫‪‬‬
‫הרגולציה לספיגה מתבצעת ע"י הפרשה בכליה וספיגה מחדש‪ ,‬שמוגברת ע"י ‪( PTH‬מעלה מגנזיום בסרום) ומעוכבת ע"י‬ ‫‪‬‬
‫היפרקלצמיה‪/‬היפרגנזמיה (שמשפעלים ‪ CaSR‬בכליה)‪.‬‬
‫היפומגנזמיה‬ ‫‪‬‬
‫‪99‬‬
 ‫‪ o‬נוכחות היפומגנזמיה מצביעה על ריקון המאגרים בגוף‪.‬‬
‫‪ o‬אתיולוגיה‬
‫פגיעה בספיגה במעיים ‪ -‬תת ספיגה‪ ,‬הקאות‪ ,‬שלשול ופגיעה בניקוז של המעי‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫‪ ‬תיתכן תת ספיגה על רקע ‪ -primary infantile hypomagnesemia‬מחלה תורשתית נדירה‪.‬‬
‫‪ ‬על רקע חסר ויטמין ‪.D‬‬
‫‪ -PPI‬גורם להיפומגנזמיה במנגנון שאינו ידוע‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫פגיעה בספיגה בכליות‪ Gitelman syndrome, Bartter syndrome, ATN -‬ותרופות (משתנים‪aminoglycosides, ,‬‬ ‫‪.3‬‬
‫‪ .)... cyclosporine‬היפרקלצמיה וריקון קשה של מאגרי זרחן עלולים להפריע לספיגת מגנזיום כלייתי‪.‬‬
‫מעבר מהיר של מגנזיום מה‪ ECF -‬לתאים‪ -3rd space ,‬החלמה מ‪ ,DKA -‬תיקון של ‪ ,respiratory acidosis‬היריון‬ ‫‪.4‬‬
‫בטרימסטר השלישי והנקה‪ ,‬אחרי ‪ ,parathyroidectomy‬פנקריאטיטיס חריפה‪ ,‬כוויות נרחבות‪.‬‬
‫הרחבה של נפח ה‪ ,ECF- hyperaldosteronism, SIADH -‬סוכרת‪hypercalcemia, metabolic acidosis, ,‬‬ ‫‪.5‬‬
‫‪...hyperthyroidism‬‬
‫עליה בריכוז האתנול בדם מפריעה ישירות לספיגה של מגנזיום בכליה‪.‬‬ ‫‪.6‬‬
‫‪ Glycosuria‬מתמדת אשר גורמת ל‪ osmotic diuresis -‬גם כן גורמת להפרשה מוגברת של מגנזיום בשתן‪ .‬זהו ככל‬ ‫‪.7‬‬
‫הנראה הגורם העיקרי להיפומגנזמיה בחולי סוכרת לא מאוזנים‪.‬‬
‫חסר בדיאטה‪ -‬אינו סביר אלא אם מדובר באלכוהוליזם‪.‬‬ ‫‪.8‬‬

‫‪ o‬קליניקה‬
‫‪ ‬סימנים ניורומוסקולרים (לרוב יתחילו בערכים < ‪ :)1.2‬טטניות‪ ,‬טרמור‪ ,‬פרכוסים‪ ,‬חולשת שרירים‪ ,‬אטקסיה‪,‬‬
‫ניסטגמוס‪ ,‬ורטיגו‪ ,‬אפתיה‪ ,‬דיכאון‪ ,‬אי שקט‪ ,‬דליריום‪ ,‬פסיכוזה‪.‬‬
‫‪ ‬חומרת הסימפטומים אינה דווקא בקורלציה לרמת המגנזיום‪.‬‬
‫‪ ‬ייתכנו שינויי ‪ ECG‬והפרעות קצב עלייתיות וחדריות (‪ PR‬מאורך‪ QT ,‬מאורך‪ ,‬היפוך‪/‬השטחת ‪ ,T‬יישור ‪.)ST‬‬
‫‪ ‬חסר מגנזיום רגיש לתופעות הלוואי של דיגיטליס‪.‬‬
‫‪ ‬מעבדה‬
‫היפוקלצמיה (והיפוקלצוריה)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפוקלמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפופוספטמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬טיפול‬
‫‪ ‬א‪-‬סימפטומטיים ‪ ‬מתן מגנזיום ‪ ,PO‬ת"ל‪ -‬שלשול‪.‬‬
‫‪ ‬סימפטומטיים (מצב קשה ) ‪ ‬מגנזיום ‪ ,IV‬יש לנטר רמות מגנזיום‪.‬‬
‫‪ ‬יש לשקול תוספת של אשלגן‪ ,‬סידן‪ ,‬פוספט ולטפל בחסר ויטמין ‪ D‬אם יש (מסייע בספיגת מגנזיום בכליה)‪.‬‬
‫‪ ‬בנוכחות היפוקלצמיה והיפופסופטמיה מקבילות אסור לתת מגנזיום לבד כי יגרום לסימפטומים נוירומוסקולארים או‬
‫רבדומיוליזיס על רקע גירוי הפרשת ‪ PTH‬מהיר‪ ,‬לכן יש לתת גם סידן‪.‬‬
‫היפרמגנזמיה‬ ‫‪‬‬

‫‪100‬‬
 ‫‪ o‬אתיולוגיה‬
‫‪ ‬נדיר בחולים ללא אי ספיקת כליות‪ -‬הכליה יודעת להפריש כמויות גדולות של מגנזיום ולאזן עודף‪.‬‬
‫‪ ‬היפרמגנזמיה קלה תיתכן על רקע ספיגה מחדש עודפת בכליה‪ ,‬אי ספיקת אדרנל‪ ,‬היפותיירואידיזם או היפותרמיה‪.‬‬
‫‪ ‬חשיפה לכמות גדולה של מגנזיום בדרכי העיכול תוביל להיפרמגנזמיה קשה (על רקע חסימת מעיים‪ ,‬אילאוס‪,‬‬
‫פרפורציה)‪.‬‬
‫‪ ‬מעבר של מגנזיום מרקמות ל‪ ECF -‬יתכן עקב נמק או נזק לרקמה רכה (טראומה‪ ,‬ספסיס‪ ,‬דום לב או כוויות קשות)‪.‬‬

‫‪ o‬קליניקה‬
‫‪ ‬כוללת ואזודילטציה וחסימה ניורומוסקולרית (עלולים להופיע כאשר רמות המגנזיום מעל ‪ 4.8‬מ"ג‪/‬ד"ל)‪.‬‬
‫‪ ‬הסימן המוקדם ‪ -‬תת ל"ד שלא מגיב לואזופרסורים‪/‬הגדלת נפח דם‪.‬‬
‫‪ ‬סימפטומים ‪ :‬בחילות‪ ,‬ישנוניות‪ ,‬חולשה‪ ,‬רפלקסים ירודים‪ ,‬אי ספיקה נשימתית‪ ,‬שיתוק‪ ,‬קומה‪ ,‬הרחבת אישונים‪.‬‬
‫‪ ‬סימפטומים לבביים‪ :‬ברדיקרדיה פרדוקסלית‪ ,‬הארכת ‪ QT/QRS‬ו‪ ,PR, heart block -‬א‪-‬סיסטוליה (ברמות מעל ‪.)10‬‬
‫‪ o‬טיפול‬
‫‪ ‬הפסקת המקור למגנזיום ומתן אמצעים להגברת פינוי (כמו משלשלים או חוקנים ללא מגנזיום)‪.‬‬
‫‪ ‬הידרציה מאסיבית לוריד תעזור‪.‬‬
‫‪ ‬המודיאליזה מאוד יעילה‪ ,‬בעיקר בבעלי ‪ RF‬משמעותי (מגנזיום נוטה להצטבר בחולי ‪.)RF‬‬
‫‪ ‬סידן יכול לשפר סימפטומים של היפרמגנזמיה‪.‬‬

‫מטבוליזם של ויטמין ‪D‬‬

‫נוצר בעור בתגובה לקרינת ‪ ,UV‬מופחת ע"י מסנן קרינה עם מקדם הגנה גבוה או ע"י מלנין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בתזונה הוא מגיע ממוצרי חלב‪ ,‬שמן דגים וחלמון של ביצה (‪ D2‬מהצומח‪ D3 ,‬מהחי)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מהעור‪/‬מעי הויטמין מגיע לדם‪ ,‬עובר ‪ 25‬הידרוקסילציה בכבד ונוצר ‪ 25D‬שהוא הצורה הנפוצה ביותר במחזור הדם ומייצג את‬ ‫‪‬‬
‫מאגרי ה‪.D -‬‬
‫זמן מחצית חיים של ‪ 25D‬הוא ‪ 2-3‬שבועות ומתקצר כשרמות החלבונים הקושרים יורדות (כמו בנפרוטיק סינדרום)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בהמשך ‪ 25D‬הופך למטבוליט פעיל ‪ 1,25D‬בכליה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שתי הראקציות (כבד‪ ,‬כליה) תלויות באנזימי ‪.P450‬‬ ‫‪‬‬
‫גורמים מפעילים ומדכאים‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬מפעילים בכליה‬
‫‪.PTH .1‬‬
‫‪ .2‬היפופוספטמיה‪.‬‬
‫‪ .3‬גרנולומות‪/‬לימפומות‪ -‬האנזים ‪ 1,25‬נמצא גם בגרנולומות‪/‬לימפומות ומשופעל ע"י מדיאטורים דלקתיים ‪ ‬יוביל‬
‫להיפרקלצמיה עם רמות ‪ D‬גבוהות‪.‬‬
‫‪ o‬מדוכאים בכליה‪ :‬ע"י סידן‪ 1,25D ,‬ו‪( FGF23 -‬הורמון שמהווה רגולטור פזיולוגי במטבוליזם הזרחן‪ ,‬בהמשך)‪.‬‬
‫‪ 1,25D‬עובר אינאקטיבציה ע"י ‪ 24‬הידרוקסילאז שקיים ברקמות רבות ועובר אקטיבציה ע"י ‪ 1,25D‬בעצמו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מטבוליטים של ‪ 1,25D‬מופרשים למרה וממוחזרים במחזור אנטרו‪-‬הפטי‪ ,‬פגיעה במחזור זה (כמו הפרעה בטרמינל אילום)‬ ‫‪‬‬
‫מובילה לאיבוד מואץ של המטבוליטים של ‪.D‬‬
‫‪ 1,25D‬פעיל בעיקר במעי אך משפיע ברקמות נוספות‪ :‬בפארא‪-‬תיירואיד קשירתו גורמת להפחתה בהפרשת ‪PTH‬‬ ‫‪‬‬
‫ואנטי‪-‬פרוליפרציה של תאי הבלוטה‪ .‬בנוסף יש לו אפקט אנטיפרוליפרטיבי על תאי סרטן שד ופרוסטטה! ויש גם רצפטור ל‪D-‬‬
‫בשיער!‬
‫‪Vitamin D deficiency‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬אתיולוגיה‬
‫‪ .1‬היעדר חשיפה מספקת לשמש‪.‬‬
‫‪ .2‬חסר בדיאטה‪.‬‬
‫‪ .3‬איבוד מואץ של ויטמין ‪ -D‬לרוב עקב עלייה במטבוליזם בגלל נטילת ברביטורטים‪ ,Rifampin ,‬פניטואין‪.‬‬

‫‪101‬‬
 ‫פגיעה באקטיבציית הויטמין‪ -‬מחלת כבד‪ ,isoniazid ,‬אי ספיקת כליות‪ ,‬קטוקונזול‪.‬‬ ‫‪.4‬‬
‫פגיעה בהידרוקסילציה כלייתית (‪ 1‬אלפא הידרוקסילאז) שכיחה בבעלי מחלת כליות ולכן יש לשקול התערבות בבעלי‬ ‫‪.5‬‬
‫‪ GFR < 30‬מ"ל לדקה‪.‬‬
‫קשישים‪/‬בתי אבות‪ -‬ירידה בסינתזה בעור‪/‬ירידה בספיגה במעי‪.‬‬ ‫‪.6‬‬
‫מחלת מעי‪ -‬תת ספגיה של שומן‪/‬פגיעה ב‪.terminal ileum -‬‬ ‫‪.7‬‬
‫מוטציות‪:‬‬ ‫‪.8‬‬
‫מוטציה ב‪.1α-hydroxylase, AR -‬‬ ‫‪‬‬
‫מופיעה בשנה הראשונה לחיים עם עיכוב בגדילה‪ ,‬רככת ופרכוסים עקב היפוקלצמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Pseudo vitamin D‬‬
‫בחולים הללו ‪ 1,25D‬נמוך על אף ‪ 25D‬תקין בסרום‪.‬‬ ‫‪ deficiency Rickets‬‬
‫הטיפול הוא לכל החיים עם מטבוליטים של ‪ D‬שלא דורשים הידרוקסילציה ע"י ‪1‬‬ ‫‪‬‬
‫אלפא הידרוקסילאז‪.‬‬
‫מוטציה ברצפטור ל‪.D (VDR), AR -‬‬ ‫‪‬‬
‫אותה התייצגות בשנה הראשונה אך יש גם אלופציה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Hereditary‬‬
‫בניגוד למקרה הקודם כאן יש רמה גבוהה של ‪ 1,25D‬בצורה קיצונית‪.‬‬ ‫‪ vitamin D resistant‬‬
‫המוטציה למעשה יוצרת עמידות לויטמין ‪.D‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪rickets‬‬
‫טיפול ע"י הזרקה יומית של סידן וזרחן כדי לעקוף את העדר ספיגתם במעי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬קליניקה‬
‫‪ ‬חסר קל‪-‬בינוני ‪ ‬א‪-‬סימפטומטי‪.‬‬
‫‪ ‬חסר ממושך יוביל ל‪:‬‬
‫‪ .1‬היפוקלצמיה מלווה ב‪ Hyper-PTH -‬משני‪.‬‬
‫‪ .2‬ירידה בצפיפות עצם (אוסטאופניה ברנטגן)‪.‬‬
‫‪ .3‬מיופתיה פרוקסימלית (מאפיין בולט‪ ,‬תתנרמל במתן ‪.)D‬‬
‫‪ .4‬נדיר‪ -‬סימפטומים אקוטיים של היפוקלצמיה‪ :‬נימולים‪ ,‬פרכוסים (ייתכן אם יש במקביל היפומגנזמיה הפוגמת‬
‫בתפקוד הפארא‪-‬תיירואיד או מטופל ב‪ bisphosphonates -‬הפוגעים בספיגת עצם)‪.‬‬
‫‪Rickets & Osteomalacia‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬פתופיזיולוגיה ואתיולוגיה‬
‫‪ ‬חסר ויטמין ‪ D‬בילדים לפני סגירת אפיפיזות ‪ ‬פיגור בגדילה המלווה ברככת (‪ ,)rickets‬הרחבה של פלטות הגדילה‪.‬‬
‫‪ ‬פתופיזיולוגיה משוערת‪ :‬חסר ויטמין ‪ D  secondary hyper-PTH ‬היפופוספטמיה שגורמת לרככת‪.‬‬
‫‪ ‬ההיפופוספטמיה וההיפוקלצמיה הנלוות לחסר ויטמין ‪ D‬גורמות להפרעה במינרליזציה של העצם ‪. Osteomalacia‬‬
‫‪ ‬תתבטא קלינית בתפקוד לקוי של עצמות‪ :‬הקשתה של עצמות נושאות משקל‪ ,‬שברים‪ ,‬ניתן להפחתה ע"י מתן תוספי‬
‫סידן וויטמין ‪.D‬‬
‫‪ o‬מחלות נוספות שעלולות להוביל לאוסטאומלציה ורככת (למעט חסר ויטמין ‪) D‬‬
‫‪ ‬חסר סידן מבודד‪.‬‬
‫‪ ‬מחלות במטבוליזם של ‪( D‬שתוארו)‪.‬‬
‫‪ ‬היפופוספטמיה‪.‬‬
‫‪ ‬חמצת כרונית (הפאזה המינרלית של סידן‪/‬זרחן לא נוצרת)‪.‬‬
‫‪ ‬ביספוספונאטים (מונעים מינרליזציה תקינה)‪.‬‬
‫‪ ‬פגיעה גנטית ב‪ ALP -‬שהכרחי למינרליזציה תקינה (במקרה זה רמות סידן ופוספט תהיינה תקינות)‪.‬‬
‫‪ o‬אבחנה‬
‫‪ ‬מעבדה‪ :‬ירידה ב‪ 25D -‬בסרום (מתחת ל‪ 15 -‬נ"ג‪/‬מ"ל‪ ,‬תקין מעל ‪ -)20‬הכי ספציפי‪ ,‬היפוקלצמיה‪ PTH ,‬מוגבר‪ALP ,‬‬
‫עולה (מוגבר ע"י ‪ ,)PTH‬היפוקלציאוריה (עקב ‪ ,PTH‬ההיפוקלציאוריה גורמת להפרשה מוגברת של זרחן)‪,‬‬
‫היפופוספטמיה (מחמירה את הפגיעה במינרליזציה)‪.‬‬
‫‪ D1,25 ‬אינו מדד אמין לרמות ‪ D‬כי הוא ייתכן תקין אפילו בחסר ‪ D‬משמעותי בנוכחות תפקוד כלייתי תקין‪.‬‬
‫‪ ‬הדמייה‪ :‬אם החסר החל אחרי סגירת אפיפיזות ‪ ‬צילום רנטגן‬
‫ירידה בעובי הקורטקס בעצמות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Pseudofractures‬או ‪( Looser's zones‬קווים רדיולוסנטים באיזורי מגע של עורקים גדולים עם אלמנטים של‬ ‫‪‬‬
‫השלד‪ -‬בעיקר סקפולה‪ ,‬אגן וצוואר הפמור)‪.‬‬
‫‪ o‬טיפול‬
‫‪ ‬מתן ויטמין ‪ + D‬סידן‪.‬‬
‫‪ ‬טיפול בגורם לחוסר‪.‬‬
‫‪ ‬רמות סידן מתנרמלות לאחר שבוע של טיפול אבל רמות ‪ PTH‬ו‪ ALP -‬נשארות גבוהות למשך ‪ 3-6‬חודשים‪.‬‬
‫‪ ‬יש לעקוב אחר רמות סידן בשתן (מדד לספיגת סידן)‪ -‬אם גבוהות > ‪ -250mg/24 hr‬ייגרמו אבנים בדרכי השתן ויש‬
‫להוריד מינון ויטמין ‪/D‬סידן הניתן‪.‬‬
‫‪102‬‬
103
 ‫‪Disorders of the Parathyroid gland & Clacium Homeostasis - #424‬‬
‫מבוא ופתופיזיולוגיה‬
‫‪ 4‬בלוטות הפאראתירואיד ממוקמות אחורית לבלוטת התריס‬ ‫‪‬‬
‫היפרקלצמיה ‪ -‬סיבות אפשריות‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Hyper-PTH‬סיבה נפוצה‪ ,‬בד"כ בשל אדנומה או היפרפלזיה‪ ,‬ניתן לתיקון בניתוח‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ממאירות על רקע ‪ PTHrP‬שמופרש ע"י גידול (משפעלים אותו רצפטור)‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪ - PTH‬הורמון ה‪Parathayroid-‬‬
‫נועד לשמור את רמת הסידן ב‪ ECF-‬בטווח צר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פעילות ‪:PTH‬‬ ‫‪‬‬
‫פעולה ישירה על העצם להגברת ‪ remodeling‬ושחרור סידן‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫האצת ספיגת סידן דרך הכליה בחשיפה ארוכה והגברת בניית עצם בחשיפה קצרה‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫הגברת ייצור ויטמין ‪ D‬בכליה ‪ ‬הגברת ספיגת סידן וזרחן דרך המעי‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫עיכוב הספיגה מחדש של זרחן בכליה ‪ ‬עידוד שחרור זרחן‪.‬‬ ‫‪.4‬‬
‫בעל מספר השפעות על העצם‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫תוך דקות ‪ -‬שחרור סידן‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫באופן כרוני ‪ -‬הגדלת מספר האוסטאוקלסטים והאוסטאובלסטים‪ ,‬הגברת ‪.remodeling‬‬ ‫‪o‬‬
‫חשיפה מתמשכת תגרום להגברת ספיגה של העצם ע"י אוסטאוקלסטים‪ ,‬אבל חשיפה לסירוגין מסתכמת בבניית עצם‬
‫נטו ויכולה לשמש טיפול להפחתת הארעות שברים‪.‬‬
‫נשמר תחת בקרה הדוקה ‪ -‬חסר סידן או ויטמין ‪ D‬יגבירו את הפרשתו‪ ,‬עודף סידן‪ ,‬ויטמין ‪ D‬ו‪ FGF23-‬מבצעים ‪negative‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ feedback‬על שחרורו‪.‬‬
‫היפוקלצמיה מגרה מיידית את הבלוטה לשחרור מאגרי ה‪ PTH-‬הקיימים‪ .‬במצב ממושך יותר יש פעילות טרנסקריפציה‬ ‫‪‬‬
‫לייצור ‪ PTH‬נוסף‪ .‬יוני הסידן משפיעים על רצפטור )‪ CaSr (Calcium-sensing‬שנמצא בתאי בלוטת הפראתירואיד‪ ,‬בתאים‬
‫מפרישי קלציטונין (‪ ) C cells‬בתירואיד‪ ,‬ובתאים נוספים במוח ובכליה‪ .‬מוטציות הגורמות לאובדן תפקוד הרצפטור גורמות‬
‫לסינדרום ‪ .FHH- Familial Hypocalciuric Hypercalcemia‬עודף פעילות של הרצפטור גורמת להיפוקלצמיה‪.‬‬
‫חסר משמעותי של מגנזיום תוך‪-‬תאי פוגע בהפרשת ה‪.PTH-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ PTH‬מפורק בעיקר בכבד ובכליה‪ .‬תוצרי הפירוק ככל הנראה יכולים לשמש כמעכבים של פעולת ‪ - PTH‬יכול להיות משמעותי‬ ‫‪‬‬
‫קלינית‪ ,‬בעיקר בחולי ‪.CKD‬‬

‫‪PTHrP - Parathayroid hormone-related protein‬‬

‫אחראי למרבית המקרים של היפרקלצמיה הומורלית של ממאירות‪ ,‬בעיקר בגידולים ממקור ‪ squamous‬ובקרצינומות‬ ‫‪‬‬
‫כליתיות‪.‬‬
‫רוב התאים מפרישים אותו באופן נורמלי‪ ,‬והוא קיים בריכוז גבוה בחלב אם‪ .‬בעל השפעה על התפתחות עצם בעובר‪ ,‬לא ברור‬ ‫‪‬‬
‫מה תפקידו במבוגרים‪.‬‬
‫כמו ‪ ,PTH‬מפעיל את קולטן ‪( PTH/PTHrP‬נקרא גם (‪ PTH-1‬אבל גורם לתגובה קצת שונה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫קלציטונין‬
‫מופרש מהתירואיד (מתאים שמקורם ב‪ )neural crest-‬ופועל כאנטגוניסט עקיף ל‪.PTH-‬‬ ‫‪‬‬
‫כנראה בעל חשיבות מוגבלת במצב פיזיולוגי‪ ,‬גם שינויים קיצוניים בייצור שלו לא משפיעים על מטבוליזם סידן וזרחן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פעילות (דרך קולטן שדומה ל‪:)PTH1R-‬‬ ‫‪‬‬
‫מעכב ספיגת עצם ע"י אוסטאוקלסטים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מעודד שחרור סידן בכליה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בעל אפקט אנלגטי ‪ -‬ישירות בהיפותלמוס‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫משמש כמרקר של ‪ medullary CA‬של התירואיד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫משמש לטיפול תרופתי בהיפרקלצמיה קשה (אפקט מהיר ביותר)‪ ,‬במחלת ‪ Paget‬ובאוסטאופורוזיס‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Hypercalcemia‬‬
‫אתיולוגיה‬
‫‪ 90%‬מהמקרים הם של ‪ Hyper-PTH‬וממאירות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תחילה‪ ,‬יש לוודא כי לא מדובר בפסאודוהיפרקלצמיה ‪ -‬על רקע המוקונסנטרציה או על רקע עליית חלבוני סרום (כמו‬ ‫‪‬‬
‫אלבומין)‪ .‬הבדיקה נעשית מספר פעמים (כי מדובר בבעיה כרונית)‪ ,‬אין צורך בצום‪.‬‬
‫רמזים קליניים לגבי האתיולוגיה‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Hyper-PTH‬לרוב יגרום להיפרקלצמיה א‪-‬סימפ'‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ממאירות ‪ -‬ההיפרקלצמיה יכולה להיות הביטוי הראשוני‪ .‬במידה ויש הופעה של היפרקלצמיה לרוב הפרוגנוזה היא‬ ‫‪o‬‬
‫מוות תוך ‪ 6‬חודשים (מעיד על גידול אגרסיבי)‪ .‬אם משך ההיפרקלצמיה הוא מעל שנה ‪ -‬מוריד סבירות לממאירות‪.‬‬

‫‪104‬‬
 ‫יש לשים לב לנטילת תרופות (ליתיום) וצריכה מוגברת של ויטמין ‪.D‬‬ ‫‪o‬‬

‫קליניקה נפוצה‬
‫סידן > ‪ 11.6-12‬מ"ג‪/‬ד"ל ‪ -‬עייפות‪ ,‬דכאון‪ ,‬בלבול מנטאלי‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬בחילות והקאות‪ ,‬עצירות‪ ,‬פגמים הפיכים בטובולי‬ ‫‪‬‬
‫בכליה‪ ,‬השתנה מוגברת‪ QT ,‬קצר באק"ג (בחלק יתכנו אריתמיות)‪ .‬יש חולים שגם ברמות סידן אלו יהיו אסימפטומטים‪.‬‬
‫סידן > ‪ 12.8‬מ"ג‪/‬ד"ל ‪ -‬הסתיידויות ברקמות (כליות‪ ,‬עור‪ ,‬כלי דם‪ ,‬ריאות‪ ,‬לב‪ ,‬קיבה)‪( RF ,‬בעיקר כשזרחן גבוה)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סידן > ‪ 14.8-18‬מ"ג‪/‬ד"ל ‪ -‬מצב חירום רפואי שמסכן לדום לבבי וקומה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב טיפול אקוטי הוא יעיל‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Primary Hyper-PTH‬‬
‫מבוא‬
‫עליית ה‪ PTH  -‬היפרקלצמיה והיפופוספטמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ביטוי קליני משתנה‬ ‫‪‬‬
‫הסימפטומים‪ :‬נפרוליטיאזיס‪ ,‬כיבים פפטיים‪ ,‬שינויים מנטליים וספיגת עצם מוגברת‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ברוב המקרים המחלה תהיה א‪-‬סימפ' עם מהלך שפיר לאורך שנים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ - Hypercalcemic PTH crisis‬נדיר‪ ,‬החמרה פתאומית והופעת סיבוכים של דה הידרציה קשה וקומה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לרוב מתגלה בשלב אסימפטומטי עקב בדיקות הסקר המרובות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫היארעות שנתית של ‪ 0.2%‬מעל גיל ‪ ,60‬שכיחות מעל ‪.1%‬‬ ‫‪‬‬
‫שיא היארעות בגילאי ‪ ,20-50‬אבל יכול להתרחש בכל גיל‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אתיולוגיה‬
‫גידולי פאראתירואיד‪-‬‬ ‫א‪.‬‬
‫אדנומה בודדת היא הגורם העיקרי (‪ ,)80%‬לרוב תהיה ממוקמת ב‪ PT-‬התחתונות אבל ב‪ 6-10%-‬מהמקרים תהיה‬ ‫‪o‬‬
‫בתימוס‪ ,‬תירואיד‪ ,‬פריקרד או מאחורי הוושט‪ .‬גודל האדנומות בד"כ עד ‪ 5‬גרם‪ ,‬יכולות להגיע עד ‪ 20‬גרם‪ .‬מורכבות‬
‫בעיקר מ‪ .chief cells-‬יכולות להיות גם ‪ 2‬אדנומות או הגדלה של מספר בלוטות‬
‫קרצינומה של ה‪ - PT-‬נדיר‪ ,‬לרוב לא אגרסיבי‪ ,‬לעתים שולח גרורות מרוחקות לריאה‪ ,‬כבד ועצם‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫)‪ - Chief cell hyperplasia (15%‬תפקוד ביתר של כל הבלוטות‪ ,‬לרוב קשורה עם אבנורמליות אנדוקרינית אחרת‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫חלק מאנדוקרינופתיות תורשתיות‪:‬‬ ‫ב‪.‬‬

‫היפר ‪ ,PTH‬גידולי היפופיזה ולבלב‪ ,‬הפרשת יתר של גסטרין ו‪PUD (ZES)-‬‬ ‫‪MEN1‬‬
‫היפר ‪ PTH, PCC, medullary Ca‬של התירואיד‬ ‫‪MEN2A‬‬
‫‪ - Hyper PTH Jaw tumor‬היפר ‪ + PTH‬גידולים שפירים של הלסת‬ ‫‪HPT-JT‬‬

‫‪105‬‬
 ‫‪ - Nonsyndromatic familial isolated hyper-PTH‬היפר ‪ PTH‬משפחתי ללא אנדוקרינופתיות‬
‫אחרות‬ ‫‪FIHP‬‬

‫קליניקה‬
‫‪ - 50%‬אסמפטומטיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ביטויי כלייה‬ ‫‪‬‬
‫כיום בפחות מ‪ 20%-‬מהחולים יש ביטוי בכליה עקב הגילוי המוקדם (בעבר עד ‪.)70%‬‬ ‫‪o‬‬
‫מתבטא כ‪( nephrolitiasis-‬אבני קלציום אוקסלט או קלציום פוספט)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫האבנים יכולות לגרום ל‪ :‬חסימות‪ ,‬זיהומים חוזרים‪ ,‬ירידה בתפקוד הכלייתי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ Nephrocalcinosis‬יכול לגרום לירידה בתפקוד הכליתי ובאצירת פוספט‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ביטויים גרמיים‬ ‫‪‬‬
‫‪:Osteitis fibros cystica‬‬ ‫‪o‬‬
‫הנגע האופייני להיפר ‪.PTH‬‬ ‫‪‬‬
‫בעבר הופיע ב‪ 10-25%-‬מהחולים‪ ,‬היום נדיר מאד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היסטולוגיה‪ -‬אוסטאוקלסטים ענקיים מרובי גרעינים באיזורי ה‪ + Howship's lacunae-‬פיברוזיס בלשד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הדמייה‪ -‬ספיגת קצוות הפלאנגים ויצירת גבול לא סדיר בעצם הקורטיקלית של האצבעות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Turnover‬מוגבר של עצם‬ ‫‪o‬‬
‫ב‪ DEXA -‬של עמ"ש (מספר הערכה לצפיפות עצם) ‪ -‬עלייה בסיכון לשברים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ב‪ -CT-‬ירידה בצפיפות עצמות עמ"ש‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ביטויים ניורולוגיים ‪ -‬יכולים להיות קשים שידמו הפרעה ניורו ראשונית (חולשת שרירים פרוקסימלים‪ ,‬התעייפות בקלות‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫אטרופיה)‪ ,‬הפיך לחלוטין לאחר ‪.parathyroidectomy‬‬
‫‪ -GI‬עלייה בסיכון לפנקראיטיטיס‪.PUD ,‬‬ ‫‪‬‬
‫בחולים שלא עוברים טיפול כירורגי יש חשש לנזקים קרדיווסקולארים‪ ,‬תסמינים נוירופסיכיאטרים ונזק לשלמות השלד‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אבחנה‬
‫הגדרה של ‪ -asymptomatic primary hyperparathayroidism‬רמות ‪ PTH‬גבוהות עם היפרקלצמיה אסימפטומטית ופוספט‬ ‫‪‬‬
‫נמוך (ייתכן שיהיה תקין במצבים של ‪.)RF‬‬
‫רמות סידן תקינות לא שוללות ‪.primary hyper-PTH‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ PTH‬נמדד ב‪ - immunoassays -‬יש דור ראשון‪ ,‬שני ושלישי‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול‬
‫השאלה המרכזית היא טיפול שמרני או ניתוח‬ ‫‪‬‬
‫היפרקלצמיה חמורה (מעל ‪ )15‬יש לנתח בהקדם האפשרי (לאחר אישור אבחנה עם רמות ‪.)PTH‬‬ ‫‪‬‬
‫ברוב המקרים מדובר בחולים א‪-‬סימפ' ‪ -‬מתי לנתח חולים אסימפטומטיים?‬ ‫‪‬‬

‫גיל ‪ 50‬ומטה ‪ -‬על מנת לחסוך את המעקב המתמשך ומכיוון שהטיפול בטוח יותר בגיל צעיר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בנוגע למי שלא עובר ניתוח‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫מעקב עם הקפדה על‪:‬‬ ‫‪o‬‬

‫טיפול תרופתי ‪ -‬אין הנחיות ברורות אבל אפשר לתת תרופות כמו ביספוספונטים (מעלות צפיפות עצם אבל לא‬ ‫‪o‬‬
‫מורידות את רמת הסידן בסרום) או תרופות קלצימימטיות שמגרות את סנסור הסידן ‪ CaSR‬ומדכאות הפרשת ‪PTH‬‬
‫(מפחיתות רמות סידן אבל לא משפיעות על צפיפות העצם)‪.‬‬
‫טיפול ניתוחי‬ ‫‪‬‬

‫‪106‬‬
 ‫הצלחה סביב ‪ 90%‬עם שיעור נמוך של סיבוכים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫גישות‪:‬‬ ‫‪o‬‬
‫הוצאת בלוטה אחת אב‪-‬נורמלית ובלוטה נוספת תקינה‪ ,‬אם הבלוטה הנראית תקינה היא תקינה היסטולוגית‬ ‫‪.1‬‬
‫אין צורך להמשיך אל יתר הבלוטות‪.‬‬
‫הוצאת כל הבלוטות ‪ -‬מחשש להישנות‪ ,‬בעיקר במקרים של סיפור משפחתי‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫הגישה כיום ‪ minimally invasine -‬ללא צורך באשפוז‬ ‫‪o‬‬
‫מיפוי ‪ 99mTc- sestamibi‬תחת ‪ SPECT‬כדי למקם את הבלוטה האב‪-‬נורמלית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מדידת ‪ PTH‬במרווחים של ‪ 5‬דק' לאחר הוצאת הבלוטה על מנת להדגים ירידה של יותר מ‪.50%-‬‬ ‫‪‬‬
‫אפשר להשתמש גם בהרדמה איזורית ע"י ‪.cervical block‬‬ ‫‪‬‬
‫אם יש היפרקלצמיה קשה צריך לחשוד בקרצינומה של הפראתירואיד‪ ,‬ולבצע ניתוח רחב תוך המנעות מקריעת‬ ‫‪o‬‬
‫הקפסולה כדי למנוע הזרעה מקומת של תאי גידול‪.‬‬
‫במקרה של היפרפלזיה של מספר בלוטות לפי הדמייה ‪ /‬קליניקה ‪ -‬אפשר להוציא ‪ 3‬וחצי בלוטות או להוציא את כולן‬ ‫‪o‬‬
‫ולהשתיל פיסות מהבלוטה בשרירים בזרוע כך שיהיה נוח לשלוף אותן משם אם יהיה צורך‪.‬‬
‫היפוקלצמיה לאחר ניתוח‬ ‫‪o‬‬
‫לאחר הניתוח יש ירידה של רמות הסידן בדם תוך ‪ 24‬שעות לרמות תת‪-‬תקינות במשך ‪ 3-5‬ימים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בדר"כ ההיפוקלצמיה לאחר הניתוח לא קשה‪ ,‬אלא אם יש מראש חסר חמור של עצם‪ ,‬או במקרה שנגעו בכל‬ ‫‪‬‬
‫הבלוטות (הוצאה‪ ,‬ביופסיה) או במקרים של אקספלורציה שניונית‪.‬‬
‫לחולים עם היפרפאראתירואידיזם יש ספיגה טובה של סידן במעי (בגלל רמות גבוהות של ויטמין ‪ - )D‬לכן‬ ‫‪‬‬
‫כדורי סידן ודיאטה עשירה בסידן יעילים לאחר הניתוח‪ .‬לרוב אין צורך במתן ‪ IV‬אלא ההיפוקלצמיה‬
‫חמורה (פחות מ‪ )8-‬וסימפטומטית (התכווצויות‪ ,‬חרדה‪ ,‬צ'בוסטק וטורסו חיוביים)‪.‬‬
‫יש לטפל במצבים של חסר מגנזיום‪ ,‬שיכול לסבך את המהלך הפוסט‪-‬ניתוחי‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫סיבות אחרות להיפרקלצמיה הקשורות לפרא‪-‬תירואיד‬

‫היפרקלצמיה מתפתחת ב‪ 10%-‬מהמטופלים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב מדובר בהיפרקלצמיה הפיכה שנעלמת עם הפסקת טיפול ומתחדשת עם חידושו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מנגנון‪ :‬הופך את הפראתירואיד לפחות רגיש לדיכוי ע"י סידן‪ ,‬מה שיגרום לעלייה‬ ‫‪‬‬ ‫טיפול בליתיום‬
‫בהפרשת ‪ PTH‬והיפרקלצמיה‪.‬‬
‫טיפול‪ :‬הפסקת התרופה‪ .‬ניתוח לא מומלץ (אלא אם נותרת הפרשת ‪ PTH‬מוגברת‬ ‫‪‬‬
‫והיפרקלצמיה אחרי הפסקת הטיפול)‪.‬‬
‫היפרקלצמיה א‪-‬סימפ'‪.AD ,‬‬ ‫‪‬‬
‫מדובר בהפרשה מוגברת של ‪ PTH‬ללא גידול ראשוני של הבלוטה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מנגנון‪ :‬פגיעה ב‪ CaSR -‬בתאי ה‪ PT -‬ובכליה ‪ ‬הפרשה לא מבוקרת של ‪PTH‬‬ ‫‪‬‬
‫מהבלוטה וספיגה מוגברת של סידן בכליה ‪ ‬היפרקלצמיה והיפוקלציאוריה‪.‬‬
‫קליניקה (הבדלים מ‪)primary PTH -‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Familial‬‬
‫ספיגת סידן בכליה ‪ -‬מעל ‪( .99%‬לעןמת ‪ primary‬שם פחות מ‪)99%-‬‬ ‫‪.1‬‬ ‫‪hypocalciuric‬‬
‫ההיפרקלצמיה מופיעה מוקדם יותר‪ ,‬כבר בעשור הראשון בילדים‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪hypercalcemia‬‬
‫רמות ‪ PTH‬קרובות יותר לנורמה‪.‬‬ ‫‪.3‬‬ ‫)‪(FHH‬‬
‫ההיפוקלציאוריה אינה מושפעת מכריתת הבלוטה‪.‬‬ ‫‪.4‬‬
‫רוב המקרים מתגלים אקראית‪ ,‬אין צורך בניתוח ‪ /‬תרופות (למעט במקרים של‬ ‫‪‬‬
‫הומוזיגוטיות למוטציה ‪ PTH -‬גבוה ללא יכולת בקרה ‪ -‬מחייב כריתה)‪.‬‬
‫נדיר ‪ -‬מצבים נרכשים ל‪ FHH -‬כתוצאה מיצירת נוגדנים נגד ה‪ ,CaSR -‬לרוב על רקע‬ ‫‪‬‬
‫מחלת ‪ AI‬אחרת ומגיב לטיפול במחלת הרקע‪.‬‬
‫מוטציה ברצפטור ל‪.PTH, AD -‬‬ ‫‪‬‬
‫מנגנון‪ :‬יש הפעלה קבועה של הרצפטור ל‪( PTH -‬מדמה מצב של רמות גבוהות קבועות של‬ ‫‪‬‬ ‫‪Jansen's‬‬
‫‪ PTH‬בדם)‪ .‬ניתן להבדיל ע"י רמות נמוכות של ‪.PTH‬‬ ‫‪disease‬‬
‫גורם בנוסף לגמדות וציסטות מרובות בעצמות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Malignancy related Hyperclacemia‬‬

‫ב‪ 20%-‬מהממאירויות יש היפרקלצמיה‪ .‬במיוחד בממאירות ריאתית ‪ /‬כליה ‪ /‬אורוגניטלית ‪ /‬ראש‪-‬צוואר (סקוואמוס) שם‬ ‫‪‬‬
‫ההיפרקלצמיה חמורה וקשה לטיפול‪.‬‬
‫מנגנונים להיפרקלצמיה של ממאירות‬ ‫‪‬‬
‫במרבית הממאירויות הסולידיות הגורם הוא ‪ PTHrP‬שמשפעל את הרצפטור ל‪( PTH -‬התהליך נקרא ‪humoral‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪:)hypercalcemia of malignancy‬‬
‫במקרה זה ה‪ PTHrP -‬גורם ל‪ hyper-PTH -‬עם היפרקלצמיה‪ ,‬היפופוספטמיה‪ ,‬היפרפוספטוריה והפרשה‬ ‫‪‬‬
‫גבוהה של ‪ CAMP‬נפרוגני בשתן‪.‬‬

‫‪107‬‬
 ‫בנוכחותו ‪ PTH‬מדוכא (על רקע היפרקלצמיה שמדכאת את הבלוטה)‪ 1,25D ,‬תקין‪-‬נמוך (במקום גבוה‬ ‫‪‬‬
‫בהיפרפרא')‪.‬‬
‫סיבה פחות נפוצה ‪ -‬חדירה מקומית לעצם של גידולים המטולוגיים והפרשת פקטורים אוסטאוקלסטים (למשל ‪IL-1,‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ lymphotoxin‬או ‪.)TNF‬‬
‫בלימפומה לפעמים ‪ -‬מנגנון של עליית ‪ 1,25D‬ע"י לימפוציטים אבנורמליים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫במצבים נדירים ‪ -‬גידולים יכולים להפריש ‪ PTH‬אמיתי אקטופית‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫אבחנה‬ ‫‪‬‬
‫היפרקלצמיה עם ‪ PTH‬מדוכא לחפש גידול! לרוב הוא גלוי והאבחנה קלה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אפשר למצוא ‪ PTHrP‬בסרום‪ ,‬שאינו מופיע בבריאים למעט בהריון‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫סימפטומים פראנאופלסטים נוספים יחזקו את האבחנה (עייפות‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬חולשת שרירים‪ ,‬פריחה) וגם‬ ‫‪o‬‬
‫סימפטומים ספציפים לגידול‪.‬‬
‫מיפוי עצמות יעזור לאתר גרורות אוסטאוקלסטיות כגורם (רגיש אך לא ספציפי לכן נאשש ע"י רנטגן)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ביופסיית ‪ BM‬יכולה לאתר ממאירות המטולוגית בבעלי אנמיה ומשטח אבנורמלי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫שליטה על הגידול ע"י הפחתת המסה שלו‪ .‬אם ההיפרקלצמיה קשה‪ ,‬יש לטפל בה עד לקביעת הטיפול הדפיניטיבי‬ ‫‪o‬‬
‫בגידול‪.‬‬
‫אם הגידול מתקדם ועמיד‪ ,‬נטפל בהיפרקלצמיה (מפורט בהמשך) אך לא אגרסיבית מדי כי יש לסידן אפקט סדטיבי‬ ‫‪o‬‬
‫קל‪.‬‬

‫‪Vitamin D-related Hypercalcemia‬‬

‫צריכה עודפת או פגם במטבוליזם‪.‬‬
‫צריכה אקססיבית של ויטמין ‪ D‬פי ‪  40-100‬מגביר ספיגת סידן במעי וברמות‬ ‫‪‬‬
‫גבוהות גם מגביר ספיגת עצם‪.‬‬
‫אבחנה ‪ -‬מדידת ‪ D)OH(25‬של מעל ‪ 100‬מ"ג‪/‬מ"ל‬ ‫‪‬‬ ‫‪Vit. D‬‬
‫טיפול ‪ -‬הגבלת סידן ו‪-‬ויטמין ‪ D‬בדיאטה והידרציה‪ .‬אם לא הסתדר סביר שויטמין ‪D‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪intoxication‬‬
‫נאגר בשומן ויש לתת הידרוקורטיזון למספר ימים‪ .‬הרעלה חמורה יכולה לדרוש‬
‫טיפול נמרץ‪.‬‬
‫סיבות‪ -‬סרקואידוזיס‪ ,TB, non-TB ,‬פטריות‬ ‫‪‬‬
‫יש ייצור יתר של ויטמין ‪ D 1,25‬ע"י מקרופאגים שהופכים ‪ 25D‬ל‪ ,1,25D-‬ויש פגיעה‬ ‫‪‬‬
‫בבקרה הנורמלית של הייצור בהתאם לרמות סידן‪ ,‬פוספט ו‪.PTH-‬‬
‫‪Granulomatous‬‬
‫אבחנה‪ -‬רמות ‪ PTH‬נמוכות ורמות ‪ 1,25D‬גבוהות‪ ,‬אף שייתכן סרקואידוזיס ‪ +‬היפר‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪diseases‬‬
‫‪ PTH‬במקביל‬
‫טיפול‪ -‬הפחתת צריכה בדיאטה והימנעות מחשיפה לשמש‪ ,‬אם צריך אז סטרואידים‬ ‫‪‬‬
‫(הם חוסמים יצירת ‪ 1,25D‬ואת השפעתו על אברי המטרה)‪.‬‬
‫‪Idiopathic‬‬
‫‪ - AD‬ריבוי מומים מולדים כמו ‪ AS‬ו‪ ,mental retardation -‬מורפולוגית ‪elfin‬‬ ‫‪ hypercalcemia of‬‬
‫‪ ,facies‬והיפרקלצמיה בגלל רגישות יתר לויטמין ‪ .D‬יכולות להיות רמות מוגברות של‬ ‫‪infancy‬‬
‫‪.2D)OH(1,25‬‬
‫(‪Williams‬‬
‫המכנים לא ברור‪ ,‬יתכן קשור לגנים בכרומוזום ‪.7‬‬ ‫‪‬‬
‫‪)syndrome‬‬

‫‪Hypercalcemia associated with high bone turnover‬‬

‫היפרתירואידיזם‬ ‫‪.1‬‬
‫ב‪ 20%-‬מהמקרים יפתחו היפרקלצמיה‪ ,‬יותר שכיח ‪ -‬היפרקלציאוריה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לרוב לא קשה (רמות סידן מאד גבוהות צריכות להחשיד בבעיה אחרת)‪ .‬נטפל במחלת הבסיס‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫תוצאה של ספיגה שעולה על בניית עצם‪ .‬יתכן של‪ TSH-‬יש אפקט מגן עצם‪ ,‬ובמצב זה הוא מדוכא‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אימוביליזציה‬ ‫‪.2‬‬
‫לרוב בילדים ‪ /‬תאונות עמ"ש עם פלגיה (נדיר שייגרם במבוגרים‪ ,‬אלא אם יש להם מחלת עצם כמו פאג'ט)‪ ,‬חולף עם‬ ‫‪o‬‬
‫חזרה לפעילות‪.‬‬
‫נובע מנסיגה שעולה על בנייה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫תיאזידים‬ ‫‪.3‬‬
‫יגרמו היפרקלצמיה בבעלי שחלוף עצם מוגבר (למשל בחולי היפופרא' שמקבלים ויטמין ‪ D‬מינון גבוה או בחולי‬ ‫‪o‬‬
‫היפרפרא')‪.‬‬
‫התיאזידים גורמים להיפוקלצוריה על רקע ספיגה מחדש של סידן ‪ /‬עיכוב הפרשה בשתן (ונתרן) בכליה‪ .‬בפרטים‬ ‫‪o‬‬
‫נורמלים ההיפרקלצמיה תתנרמל אך בבעלי שחלוף עצם מוגבר היא תשאר כי מנגנוני ההומאוסטזיס לא יעילים‬
‫במצב זה‪.‬‬
‫הטיפול ע"י הפסקת התרופה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪Vitamin A intoxication‬‬ ‫‪.4‬‬
‫‪108‬‬
 ‫נדיר שיגרום להיפרקלצמיה‪ .‬לרוב עקב סיבוך של דיאטות "אופנתיות" ‪ ‬עודף ויטמין ‪ A‬מוביל לספיגה מוגברת של‬ ‫‪o‬‬
‫עצם‪.‬‬
‫יתבטא כהיפרקלצמיה קשה סימפ' (עייפות‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬כאב שרירים ‪ /‬עצמות‪ ,‬קלסיפיקציות ברנטגן לרוב בידיים)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הפסקת הצריכה לרוב תפתור את ההיפרקלצמיה במהירות‪ .‬אפשר סטרואידים זמנית עד היפטרות מעודפי הויטמין‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪109‬‬
 ‫‪Hypercalcemia associated with Renal Failure‬‬
‫‪Severe secondary Hyper-PTH‬‬
‫על רקע עמידות חלקית לפעילות המטבולית של ‪ PTH‬שמובילה ליצירה עודפת שלו והיפרפלזיה של הפרא‪-‬תירואיד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לאחרונה התגלה כי יש גם עליה בייצור ‪ FGF23‬ע"י אוסטאוציטים‪ ,‬וזה מעכב את ה‪ alpha-hydroxylase-1-‬בכליה ‪‬‬
‫הפחתת יצור ויטמין ‪ D ‬גירוי להיפר‪.PTH-‬‬
‫אתיולוגיה‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫חולי ‪RF‬‬ ‫‪.1‬‬
‫אוסטאומלציה‪ ,‬למשל על רקע חוסר ויטמין ‪ D‬או ‪.pseudohypo-PTH‬‬ ‫‪.2‬‬
‫ההבדל מ‪ - primary -‬במקרה זה הגדילה של הבלוטה היא הפיכה ולא אוטונומית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מנגנון‪ -‬יצירה עודפת של הורמון ה‪ PTH -‬עקב עמידות חלקית ‪ ‬היפוקלצמיה ‪ ‬הגדלת הפראתירואיד ‪ ‬הפרשה מוגברת‬ ‫‪‬‬
‫של ‪ PTH ‬פירוק עצם‪ .‬במקרים של כשל כלייתי מתמשך ולא מטופל יכול להיווצר היפר‪ PTH -‬שלישוני לא הפיך‪.‬‬
‫קליניקה‬ ‫‪‬‬
‫כאב עצמות‪ ,‬הסתיידויות אקטופיות וגרד‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪Renal osteodystrophy‬‬ ‫‪o‬‬
‫אוסטאומלציה ‪ -‬כאשר חסר הויטמין ‪ D‬וסידן הוא הדומיננטי‪ ,‬וכנראה קשור ל‪FGF32-‬‬ ‫‪.1‬‬
‫‪ - Osteitis fibrosa cystica‬כאשר עודף ה‪ PTH -‬הוא הדומיננטי‬ ‫‪.2‬‬
‫ב‪ CRF -‬יש גם‪:‬‬ ‫‪.3‬‬
‫שקיעת אלומיניום (ממקור תרופות עם אלומניום לקשירת זרחן) שגורמת לתמונה דמויית אוסטאומלציה‬ ‫א‪.‬‬
‫עצם א‪-‬דינמית ‪ /‬א‪-‬פלסטית (‪ turnover‬נמוך) שנובע כתוצאה מדיכוי פעילות ה‪.PTH -‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫כאשר יש היפר‪ PTH -‬משני שלא מגיב לתרופות הוא יגרום לקלינקה קשה עד כדי היפר‪ PTH-‬שלישוני שיצריך ניתוח‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הבלוטה ההיפר פלסטית תהפוך אוטונומית ותפריש ללא בקרה ‪ PTH ‬היפרקלצמיה‪.‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫הגבלת פוספט בדיאטה ‪ /‬כלטורים ומתן זהיר של ויטמין ‪.D‬‬ ‫‪o‬‬
‫שימוש ב‪ calcium carbonate-‬ובג'לים סינתטים כמו ‪ sevelamer‬במקום סותרי חומצה וקושרי זרחן המכילים‬ ‫‪o‬‬
‫אלומניום‪.‬‬
‫חשוב לטפל כדי למנוע תגובה פרוליפרטיבית של תאי הפראתירואיד והגעה להיפר‪ PTH-‬שלישוני‪ .‬במקרה ויש מעבר‬ ‫‪o‬‬
‫להיפר ‪ PTH‬שלישוני יש לנתח‪.‬‬

‫‪Aluminum intoxication‬‬
‫היה שכיח בחולי דיאליזה‪ ,‬כיום נדיר בגלל המנעות מעודף אלומיניום בטיפולי הדיאליזה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קליניקה‪ -‬ביטויי דמנציה חריפה‪ ,‬אוסטאומלציה קשה ולא מגיבה‪ ,‬כאבי עצמות‪ ,‬שברים‪ ,‬מיופתיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אלומיניום חוסם כניסת סידן לשלד‪ ,‬יתבטא בהיפרקלצמיה בייחוד אם במקביל ניתן טיפול בויטמין ‪.D‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול ‪ -‬הימנעות מאלומיניום בדאליזה ‪ +‬קלטורים לאלומיניום ‪ -‬דפרוקסאמין‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Milk-Alkali syndrome‬‬
‫נובע מצריכה מוגברת של סידן יחד עם נוגדי חומצה (חלב ‪ /‬קלציום קרבונט ‪ -‬תוסף סידן)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פחות נפוץ מאז החל השימוש ב‪ PPI-‬למחלות פפטיות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קליניקה (חריפה ‪ /‬תת חריפה ‪ /‬כרונית) ‪ -‬היפרקלצמיה‪ ,‬אלקלוזיס ואי"ס כליות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הצורה הכרונית (‪ )Burnett's syndrome‬מאופיינת בנזק בלתי הפיך לכליות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש נטייה אינדיבידואלית לסינדרום ‪ -‬אם למשל לאדם יש נטייה מוגברת לספוג סידן מתוך הצריכה ‪ ‬היפרקלצמיה קלה‬ ‫‪‬‬
‫אחרי ארוחות ‪ ‬הפרשת נתרן ונוזלים ‪ ‬ספיגת ביקרבונט מוגברת ‪ ‬אלקלוזיס ‪ ‬אצירת סידן בכליה ‪ ‬החמרת‬
‫היפרקלצמיה וחוזר חלילה‪.‬‬

‫אבחנה מבדלת וגישה לחולה עם היפרקלצמיה‪:‬‬

‫‪ Immunoassay‬ל‪ PTH-‬חשוב לאבחנה במקרים של היפרקלצמיה‪ ,‬ובעל סגוליות ורגישות גבוהים לאבחון היפר‪ PTH-‬ראשוני‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מהלך אקוטי עם ‪ PTH‬גבוה ‪ -  primary PTH‬יש לשקול ‪.MEN‬‬ ‫‪‬‬
‫מהלך אקוטי עם ‪ PTH‬נמוך ‪ ‬לשקול ממאירות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מהלך כרוני עם ‪ PTH‬גבוה ‪ ‬היפר‪ PTH-‬ראשוני ‪ /‬שניוני ‪ /‬שלישוני‪ .‬אם נמוך ‪ -‬כל יתר הסיבות (ראה תרשים ‪ -‬היפרתירואיד‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,FHH, Milk-Alkali syndrome‬אינטוקסיקציית ‪ D‬או ‪ ,A‬מחלה גרנולומטוטית‪ ,‬תרופות (ליתיום‪ ,‬תיאזידים)‪ ,‬א"ס אדרנל‬
‫ואימוביליזציה)‪.‬‬
‫כאשר משך ההיפרקלצמיה לא ברור ‪ /‬קצר יש לבצע בירור ל‪ occult malignancy -‬ע"י ‪ CT‬בטן ‪ /‬חזה‪ ,‬מיפוי עצם‪ ,‬ספירה‬ ‫‪‬‬
‫ואלקטרו פורזה‪ .‬אפשר להעזר בבדיקת ‪ PTHrP‬במצבים כאלה‪ .‬אנמיה‪ ,‬רמות גלובולינים גבוהות או אימונואלקטרופורזיס לא‬
‫תקין יכולים לרמז על בעיה המטולוגית‪.‬‬
‫בנוכחות היפרקלצמיה כרונית אסמפטומטית עם סבירות נמוכה לממאירות ו‪ PTH-‬נמוך נחפש אנמנסטית סיבות אחרות (כמו‬ ‫‪‬‬
‫אינטוקסיקציית ‪ A‬או ‪ )D‬או סרקואידוזיס סמוי‪.‬‬

‫‪110‬‬
 ‫‪99m‬‬
‫ממבחנים בנוכחות היפרקלצמיה עם ‪ PTH‬תקין באופן שאינו תואם בהיעדר סימפטומים נבצע מיפוי ‪Tc- sestamibi‬‬ ‫‪‬‬
‫לחיפוש אדנומה בפרתירואיד שתסביר את האבחנה המשוערת (של היפרפראתירואידיזם)‬
‫כאמור ‪ 90%‬הם על רקע פריימרי היפרפרא' או ממאירות (שמאופיינת בהיפרקלצמיה עם מהלך מהיר מאוד ‪ -‬אם‬ ‫‪‬‬
‫ההיפרקלצמיה מעל שנה סביר שלא קשורה בממאירות)‪ .‬חולה אסמפטומטי עם עדות לכרוניות ‪ -‬היפרפראתירואידיזם הוא‬
‫כמעט בודאות הסיבה‪.‬‬
‫רמות ויטמין ‪ D‬פעיל לא אבחנתיות במרבית המקרים (‪ ,)2D)OH( 1,25‬אבל הוא חשוב לאבחנה של ‪ sarcoidosis‬או ‪B cell‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.lymphoma‬‬

‫טיפול בהיפרקלצמיה‬
‫הטיפול תלוי בחומרה‪ :‬עד ‪ - 12‬הידרציה‪ - 13-15 ,‬טיפול אגרסיבי‪ - +15 ,‬מצב חירום מסכן חיים (הורדה אקוטית של סידן תוך‬ ‫‪‬‬
‫‪ 24-48‬שעות)‪.‬‬
‫יש תלות בסיבה‪ ,‬למשל‪ ,‬במקרה של עודף ‪ D‬הגבלת סידן בדיאטה תעזור אך היא לא תעזור בממאירות (שאז הסידן מגיע‬ ‫‪‬‬
‫מהעצם)‪ .‬ככל שההיפרקלצמיה חמורה יותר יש לשלב יותר טיפולים‪.‬‬
‫אפשרויות הטיפול‬ ‫‪‬‬
‫הידרציה‪ ,‬צריכה מוגברת של מלחים ודיורזיס‬ ‫‪.1‬‬
‫חולים היפרקלצמים רבים מיובשים בשל הקאות‪ ,‬תשישות ו‪/‬או הפרעות ביכולת ריכוז השתן ‪ ‬ירידה ב‪GFR -‬‬ ‫‪o‬‬
‫פגיעה כליתית נוספת וירידה בהפרשת נתרן וסידן‪.‬‬
‫הפרשת סידן מושפעת בעיקר מהפרשת נתרן בשתן לכן אחרי רה‪-‬הידרציה (משפרת ‪ GFR‬ובכך פינוי של סידן) יש‬ ‫‪o‬‬
‫להוסיף לטיפול בסליין גם פוסיד או ‪ ,ethancrynic acid‬כדי לדכא את הספיגה הטובולרית של סידן‪.‬‬
‫לרוב תהיה ירידה של ‪ 1-3‬מ"ג‪/‬ד"ל סידן תוך ‪ 24‬שעות טיפול‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫סיבוכים בטיפול ‪ -‬היפוקלמיה‪ ,‬היפומגנזמיה‪ ,‬אבני כליה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫במצבים מסכני חיים יש צורך בכמויות גדולות של נוזלים (סכנה ‪ -‬בצקת ריאות)‪ .‬יש לנטר ‪ CVP‬ואלקטרוליטים‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫יתכן צורך בקטטר שתן לניטור נוזלים‪ ,‬ובדיאליזה כאשר התפקוד הכלייתי בסכנה‪.‬‬
‫‪Bisphosphonates‬‬ ‫‪.2‬‬
‫עיכוב פעילות אוסטאוקלסטים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫נותנים בעיקר דור שני ושלישי‪-‬כמו פמידרונאט ו‪-‬זולדרונאט‪ .‬יש ביניהן הבדלים של מתן‪ ,‬יעילות‪ ,‬רעילות ותופעות‬ ‫‪o‬‬
‫לוואי‪.‬‬
‫נרמול רמות סידן תוך ‪ 24-48‬שעות ממתן ‪.IV‬‬ ‫‪o‬‬
‫תרופת הבחירה להיפרקלצמיה של ממאירות‪ .‬משפרות שרידות ב‪.multiple myeloma-‬‬ ‫‪o‬‬
‫ת"ל ‪ -‬נקרוזיס של הלסת (בעיקר לאחר ניתוחי שיניים‪ ,‬בייחוד בחולים עם ממאירות‪ ,‬בעיקר בתרופות הפוטנטיות‬ ‫‪o‬‬
‫יותר)‪.‬‬
‫‪Calcitonin‬‬ ‫‪.3‬‬
‫חוסם ספיגת עצם ע"י היקשרות לאוסטאוקלסטים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יעילות יורדת עם הזמן (טאכיפילקסיס ‪ -‬כבר לא יעיל אחרי ‪ 24‬שעות)‪ ,‬מתחיל לפעול תוך שעות בודדות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ניתן במצבים חריפים עד תחילת פעילות הביספוספונטים‪ ,‬במקביל להידרציה ודיורזיס‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪Denosumab‬‬ ‫‪.4‬‬
‫נוגדן החוסם ‪ RANK-L‬ומפחית דרמטית את מספר ותפקוד האוסטאוקלסטים‪ .‬משמש כטיפול באוסטאופורוזיס‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יעיל לטיפול בהיפרקלצמיה של ממאירות‪ ,‬אך עדיין לא אושר לאינדיקציה זו‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫סטרואידים‬ ‫‪.5‬‬
‫הגברת הפרשת סידן בשתן והפחתת ספיגה מהמעי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בייחוד בהיפרקלצמיה של ממאירות‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪111‬‬
 ‫יעילים ב‪ :‬ממאירות (‪ ,MM‬שד בשלב מוקדם‪ ,‬לוקמיה‪ ,‬לימפומות)‪ ,‬הרעלת ויטמין ‪ ,D‬סרקואידוזיס‪ ,‬נוגדנים נגד‬ ‫‪o‬‬
‫הרצפטור שגורמים למצב אוטואימוני דמוי ‪.FHH‬‬
‫השפעה תוך מספר ימים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫עלולים ליצור מאזן סידן שלילי בעצם‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫דיאליזה‬ ‫‪.6‬‬
‫טיפול הבחירה בהיפרקלצמיה קשה במצב של אי"ס כליות שלא נשלטת תרופתית‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אובד גם זרחן לכן יש לנטר את ההיפרקלצמיה ואם צריך לתת תוספי זרחן‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫זרחן‬ ‫‪.7‬‬
‫תיקון היפופוספטמיה מפחית היפרקלצמיה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יעיל בהיפרקלצמיה חמורה אם ניתן ‪( IV‬סכנה להיפוקלצמיה מסכנת חיים‪ ,‬בשימוש רק במצבים קשים מאוד‬ ‫‪o‬‬
‫שהדיאליזה לא זמינה)‪.‬‬

‫לסיכום‪ ,‬היפרקלצמיה קלה ‪ -‬לרוב הידרציה בלבד‪ .‬קשה ‪ -‬הידרציה עם ‪ IV‬סליין ‪ +‬דיורזיס אגרסיבי עם פוסיד ‪ +‬טיפול מהיר ע"י‬
‫קלציטונין (שיעיל ליממה ראשונה) ‪ +‬ביספוספונטים (שיתחילו לעבוד תוך ‪ 1-2‬ימים)‪.‬יש לנטר תפקוד לבבי וכלייתי במהלך הטיפול‪.‬‬
‫היפרקלצמיה בינונית תצריך הידרציה והתאמת טיפול למצב החולה‪.‬‬

‫‪Hypocalcemia‬‬
‫מבוא‬

‫היפוקלצמיה אקוטית‬ ‫‪‬‬

‫‪ o‬לרוב לא מצריכה טיפול‪ .‬לרוב היא על רקע היפואלבומנימיה והסידן החופשי תקין (יש למדוד אותו‪ ,‬בייחוד במצבים של‬
‫אלקלוזיס שגורם להגברת קשירה של סידן לחלבונים)‪.‬‬
‫‪ o‬סיבות‪:‬‬
‫תרופות ‪ -‬פרוטאמין‪ ,‬הפרין‪ ,‬גלוקגון‪ ,‬עירוי עם ציטראט‪ .‬לרוב הפרעה חולפת ללא סימני טטניה‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫ספסיס ‪ -‬כאן דווקא הסידן החופשי נמוך ולא רק אלבומין‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫זקנים ‪ -‬היפוקלצמיה קלה ולרוב אסמפטומטית‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫פנקראטיטיס חריפה ‪ -‬מנגנון לא ברור לירידת סידן‪ PTH .‬יכול להיות נמוך‪ ,‬גבוה או תקין‪ ,‬עם חסר הפרשה או עם‬ ‫‪.4‬‬
‫עמידות אליו‪.‬‬
‫כוייות‬ ‫‪.5‬‬
‫היפוקלצמיה כרונית‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬פחות נפוצה מהיפרקלצמיה‪ ,‬יכולה לנבוע מ‪ ,CRF-‬היפו‪ ,PTH-‬פסודו‪-‬היפו‪ ,PTH-‬חסר ויטמין ‪ D‬או חסר מגנזיום‪.‬‬
‫לרוב סימפטומטית‪:‬‬ ‫‪o‬‬
‫כיווץ שרירים‬ ‫‪‬‬
‫‪112‬‬
 ‫‪Carpopedal spasm‬‬ ‫‪‬‬
‫העוויות בפנים‬ ‫‪‬‬
‫במצבים קיצוניים ‪ Laryngeal spasm -‬ופרכוסים‬ ‫‪‬‬
‫הפסקת נשימה‬ ‫‪‬‬
‫‪ ↑ICP‬כאשר ההיפוקלצמיה נמשכה זמן רב‪ ,‬לרוב מלווה ב ‪papilledema -‬‬ ‫‪‬‬
‫אי שקט‪ ,‬דיכאון ופסיכוזה‬ ‫‪‬‬
‫‪ QT‬מאורך‬ ‫‪‬‬
‫הפרעות קצב (ההשפעה של ‪ digitalis‬יורדת)‬ ‫‪‬‬
‫תת ספיגה כרוני והתכווצויות מעי‬ ‫‪‬‬
‫‪Chvostek’s or Trousseau’s signs‬‬ ‫‪‬‬
‫סיווג ההפרעות‪ -‬על פי הנחת היסוד ש‪ PTH -‬אחראי על הרגולציה של ריכוז הסידן בסרום‪ .‬לכן הפרעה יכולה להתרחש‬ ‫‪‬‬
‫במקרים‪:‬‬
‫כשל בלוטת הפראתירואיד (תורשתי ‪ /‬נרכש)‬ ‫א‪.‬‬
‫חוסר יעילות של ה‪ PTH -‬באיברי המטרה‬ ‫ב‪.‬‬
‫פעילות ההורמון לא מצליחה להתמודד עם איבוד סידן ה‪ ECF -‬בקצב מהיר יותר מהקצב של הקליטה‪.‬‬ ‫ג‪.‬‬

‫חסר ‪PTH‬‬
‫ייתכן שיהיה תורשתי או נרכש (אחרי ניתוח בצוואר ‪ -‬השכיחות פחתה בשנים האחרונות‪ ,‬היפומגנזמיה)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תורשתי ‪ -‬לרוב יופיע בצורה הדרגתית‪ ,‬יכול להיות מלווה בחסרים התפתחותיים אחרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קליניקה‬ ‫‪‬‬
‫הסתיידויות בגרעינים הבזאליים ‪ ‬יותר בתורשתי‬ ‫‪o‬‬
‫תופעות ‪ - EPS‬כוריאה‪ ,‬דיסטוניה ‪ ‬יותר בתורשתי‬ ‫‪o‬‬
‫עליית ‪ ICP‬ופפילאדמה‬ ‫‪o‬‬
‫שינויי ציפורניים ושיער‬ ‫‪o‬‬
‫קטרקט ‪ -‬לרוב הפיך‬ ‫‪o‬‬
‫ביטוי עורי ‪ -‬התקרחות‪ ,‬קנדידאזיס ‪ ‬יותר בתורשתי‬ ‫‪o‬‬
‫‪ - Hereditary Hypo-PTH‬לרוב יחד עם הפרעות בבלוטות אנדוקריניות אחרות (תימוס‪ ,‬אדרנל‪ ,‬תירואיד‪ ,‬שחלה)‪ .‬ייתכן‬ ‫‪‬‬
‫אידיופתי ומבודד בעשור הראשון לחיים‪.‬‬
‫חוסר התפתחות של התימוס והפרעה בהתפתחות ה‪.PT -‬‬ ‫‪‬‬
‫פגיעה קונגניטלית ‪ CV‬ובפנים‬ ‫‪‬‬ ‫‪Di-George‬‬
‫רובם מתים בילדות עקב היפוקלצמיה ‪ /‬סיבוכי ‪ /CV‬זיהומים קשים‪ .‬יש גרסאות חלקיות‬ ‫(‪ velocardiofacial‬‬
‫עם שרידות בגילאי בגרות‪.‬‬ ‫‪)syndrome‬‬
‫יש ‪ deleteion‬ב‪-‬כרומוזום ‪ ,22‬לרוב ספוראדי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪HDR = Hypoparathyroidisim + deafness + renal dysplasia‬‬ ‫‪‬‬
‫‪HDR‬‬
‫טרנסלוקציה על כרומוזום ‪10‬‬ ‫‪‬‬
‫היפו‪ ,PTH-‬קומה נמוכה‪ ,‬אוסטאוסקלרוזיס והתעבות הקורטקס בעצמות‪.‬‬ ‫‪Kenney-Caffey‬‬
‫במזה"ת‪ ,‬בעיקר בערב הסעודית‪ .‬תורשה ‪ ,AR‬גן על כרומוזום ‪.1‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Sanjad-Sakati‬‬
‫הפרעות גדילה ומאפיינים דיסמורפים‬ ‫‪‬‬
‫היפו‪ PTH-‬עם סינדרום אוטואימוני מורכב הכולל כשל אדרנל‪ ,‬שחלות ומע' החיסון ‪+‬‬ ‫‪‬‬
‫קנדידיאזיס חוזר בעור ובריריות‪ ,‬התקרחות‪ ,‬ויטיליגו ו‪.pernicious anemia-‬‬
‫פגיעה בגן ‪AIRE‬‬ ‫‪ APECED / APS1‬‬
‫גרסא במשפחות פיניות נקראת ‪polyglandular autoimmune type 1 deficiency‬‬ ‫‪‬‬
‫גרסא אחרת קיימת ביהודים ממוצא איראני ועירקי‬ ‫‪‬‬
‫בעיה תפקודית במיטוכונדריה‪ ,‬מלווה באופתלמופלגיה ורטינופתיה‪.‬‬ ‫‪Kearns-Sayre‬‬
‫‪ MELAS syndrome‬מיטוכונדריאלי‪ ,‬אירועי ‪ stroke-like‬עם אנצפלופתיה וחמצת לקטית‪.‬‬
‫אבנורמליות קשה ב‪ ,CaSR -‬יש הפרעות באיזון אלקטרוליטים ובמאזן חומצה‪-‬בסיס עם‬ ‫‪Bartter syndrome‬‬
‫נפרוקלצינוזיס‪.‬‬ ‫‪type V‬‬
‫מוטציה ב‪ - CaSR -‬הרצפטור מרגיש רמת סידן מוגברת (לא כך המצב) ומדכא הפרשת‬ ‫‪ AD hypocalcemic‬‬
‫‪ PTH ‬היפוקלצמיה‪ ,‬המוטציה נמצאת גם בכליה ‪ -‬הרצפטור עובד בעודף ‪ ‬איבוד‬ ‫‪hypocalciuria‬‬
‫מסיבי של סידן בשתן‪.‬‬ ‫)‪(ADHH‬‬
‫אבחנה‪ -‬חשובה מאד‪ ,‬כי נסיונות טיפול עם ויטמין ‪ / D‬הגברת צריכת סידן דרך הפה רק‬ ‫‪‬‬

‫‪113‬‬
 ‫יחמירו את ההפרשה של הסידן בשתן‪.‬‬
‫קליניקה ‪ -‬עם הזמן נזק כלייתי בלתי הפיך עקב יצירת אבנים והסתיידויות‬ ‫‪‬‬
‫יכולות להיות מוטציות לא ברצפטור עצמו אלא בחלבונים בהמשך מסלול העברת האותות‬ ‫‪‬‬
‫שלו‪.‬‬
‫נמצאו צורה ‪ AD, 2‬צורות ‪ AR‬וצורה ‪.x-linked‬‬ ‫היפו‪ PTH-‬גנטי‬
‫מבודד‬

‫‪Acquired Hypo-PTH‬‬ ‫‪‬‬

‫בד"כ מהוצאה כירורגית של כל הבלוטות או פגיעה וסקולרית בניתוח (תתכן החלמה אחרי מספר חודשים אפילו)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫נדיר יותר לאחר טיפול ביוד רדיואטיקיבי להיפרפראתירואידיזם או על רקע מתן עירויי דם רבים עם‬ ‫‪o‬‬
‫המוכרומטוזיס‪/‬המוסידרוזיס‪.‬‬
‫זיהום לא מערב את כל הבלוטות לרוב ולכן נדיר שיגרום להיפו‪.PTH-‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫לרוב מספיק מתן ויטמין ‪ D‬וקלציום ‪ PO‬במינון גבוה‪ .‬צריך להתאים מינון לכל חולה‪ ,‬יש שונות רבה בתגובה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יש לשלב תיאזידים (כדי להפחית איבוד של סידן לשתן ובכך הפחתת נפרוקלצינוזיס ואבני כליה) בתנאי ששומרים על‬ ‫‪o‬‬
‫דיאטה דלת נתרן‪.‬‬
‫מתבצעים ניסויים במתן פרנטרלי של ‪ ,PTH‬אך זה עדיין לא טיפול מאושר‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫היפומגנזמיה‬ ‫‪‬‬
‫היפומגנזמיה קשה מלווה בהיפוקלצמיה ככל הנראה בגלל ירידה בהפרשת ‪ PTH‬וירידה בתגובתיות ל ‪.PTH -‬‬ ‫‪o‬‬
‫רמות אפסיות של ‪ PTH‬בדם (חוסר זמני) ‪ -‬לא מסתדר עם העובדה שיש היפוקלצמיה‪ ,‬הרמות חוזרות לתקינות עם‬ ‫‪o‬‬
‫תיקון ‪ IV‬של ההיפומגנזמיה‪.‬‬
‫רמות פוספט לרוב לא גבוהות (בניגוד ל‪ -‬היפופראתירואידיזם)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫את הטיפול במגנזיום יש לתת ‪ . IV‬רמת המגנזיום עלולה לעלות זמנית ואז לצנוח שוב אחרי הטיפול‪ .‬אם מקור החסר‬ ‫‪o‬‬
‫הוא אבד מגנזיום דרך הכליה‪ ,‬יש לתת מגנזיום לאורך זמן כדי למנוע הישנות‪.‬‬

‫‪ PTH‬לא אפקטיבי‬
‫כולל מצבים בהם הקישור לרצפטור ל‪ PTH-‬לא גורר אחריו פעולה‪ ,‬כאשר פעולת ה‪ PTH -‬לא מעודדת ספיגת סידן במעי בגלל חסר‬
‫ויטמין ‪ D‬או באי ספיקת כליות כרונית אשר בה רמות סידן נמוכות לא גורמות לעליה בהפרשת ‪.PTH‬‬

‫‪Chronic renal failure‬‬

‫פגיעה בייצור ויטמין ‪ >= D‬סידן ↓ => היפרפראתירואידיזם משנית ומחלת עצם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפרפוספטמיה לרוב מופיעה רק בשלבים מאוחרים של המחלה‪ ,‬ומורידה רמות סידן בדם ע"י גרימת שקיעת סידן ופוספט‬ ‫‪‬‬
‫מחוץ לעצם‪ ,‬פגיעה בפעילות ‪ PTH‬לספיגת סידן בעצם‪ ,‬והפחתת יצור ויטמין ‪ D‬ברקמת הכליה הנותרת‪.‬‬
‫גם ייצור מוגבר של ‪ FGF32‬בעצם גורם לרמות נמוכות של ויטמין ‪.D‬‬ ‫‪‬‬
‫במקביל גם האורמיה גורמת לפגיעה בספיגת הסידן במעי‪ ,‬במנגנון שלא קשור לויטמין ‪.D‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫להגביל פוספט בדיאטה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫להימנע מסותרי חומצה המכילים אלומיניום הקושר את הפוספט‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫להוסיף סידן וויטמין ‪ ,D‬אף שיש חשש שתוספת ויטמין ‪ D‬מגבירה את רמות ‪ FGF23‬בחולי ‪..CRF‬‬ ‫‪o‬‬
‫מניעת ‪ hyper-PTH‬שניוני‪ ,‬אך רמות ‪ PTH‬נמוכות יכולות לגרום ל ‪ adynamic bone disease -‬ולכן חשוב לא לדכא‬ ‫‪o‬‬
‫יותר מדי את הבלוטות כחלק מהטיפול ב ‪.hyperparathyroidism -‬‬
‫שימוש בקושרי פוספאט כמו ‪ sevelamer‬מאושר רק ל‪ ,ESRD-‬אבל יתכן והשימוש יוקדם כדי למנוע עליה ב‪-‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪.FGF23‬‬

‫חסר ויטמין ‪ D‬כתוצאה מתזונה ‪ /‬היעדר חשיפה לשמש‬

‫בעיקר בחורף ובחצי כדוה"א הצפוני (היעדר חשיפה לשמש)‪ ,‬קיים בעד ‪ 25%‬מהמטופלים הקשישים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במקרה זה הפרשת ‪ PTH‬מוגברת ושומרת על סידן ברמות תקינות אבל גורמת לאיבוד פוספט ואוסטאומלציה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול ‪ -‬מתן ויטמין ‪ + D‬סידן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יכול לקרות גם ממחלת ‪ - GI‬למשל פגיעה בתפקוד הכבד (שמייצר את ‪ )D)OH(25‬בשל שחמת‪ ,‬או בעייה בספיגת ויטמין ‪.D‬‬ ‫‪‬‬

‫פגיעה במטבוליזם של ויטמין ‪D‬‬

‫תרופות נוגדות פרכוס ‪ -‬מעודדות הפיכה של ויטמין ‪ D‬לא פעיל ו‪/‬או מעודדת עמידות אליו (אם כבר יש רמה נמוכה של‬ ‫‪.1‬‬
‫הויטמין יהיה סימפ')‪.‬‬
‫‪Vit D dependent Rickets type I‬‬ ‫‪.2‬‬

‫‪114‬‬
 ‫נקרא גם ‪ pseudo-vitamin D resistant rickets‬והוא לרוב הפיך ופחות חמור מה‪.true -‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ - AR‬מוטציה ב‪ 21-‬הידרוקסילז ההופך את הויטמין לפעיל‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫קליניקה ‪ -‬היפוקלצמיה (עם טטני או פרכוסים)‪ ,‬היפופוספטמיה‪ ,‬היפר ‪ PTH‬שניוני‪ ,‬אוסטאומלציה‪ ,‬דפורמציות‬ ‫‪o‬‬
‫שלדיות‪ ALP ,‬מוגבר‪.‬‬
‫טיפול ‪ -‬מתן ‪( Vit D3‬קלציטריול)‬ ‫‪o‬‬
‫‪Vit D dependent Rickets type II‬‬ ‫‪.3‬‬
‫עמידות של איברי המטרה לפעילות ויטמין ‪.D‬‬ ‫‪o‬‬
‫קליניקה ‪ -‬כמו ‪ + type I‬התקרחות‪ .‬רמות ‪ Vit D‬בפלסמה גבוהות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אין טיפול יעיל (הפגיעה היא ברצפטור)‪ ,‬נדרשים עירויים ליליים סדירים של סידן ‪ -‬משפר גדילה אבל לא צמיחת‬ ‫‪o‬‬
‫שיער‪.‬‬

‫)‪Pseudo-Hypo PTH (PHP‬‬

‫מחלה תורשתית עם סימפ' וסימנים של ‪ Hypo-PTH‬עם פגמים שלדיים והתפתחותיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מנגנון‪ -‬היעדר תגובה של איברי המטרה ל‪ PTH  -‬היפרפלזיה של ה‪ PT -‬ורמות ‪ PTH‬גבוהות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קליניקה‬ ‫‪‬‬
‫מרבית החולים מקבוצת ‪ PHP-Ia‬מראים מאפיינים של )‪ Albright’s hereditary osteodystrophy (AHO‬הכוללים‬ ‫‪o‬‬
‫קומה נמוכה‪ ,‬פנים עגולות‪ ,‬פגיעה בחוש ריח וטעם‪ ,‬מומים שלדיים (‪ )brachydactyly‬והסתיידויות‪ .‬תתכן עמידות‬
‫להורמונים נוספים (‪ ADH, ACTH, LH-FSH‬ועוד)‪.‬‬
‫רמות הסידן נמוכות‪ ,‬רמות הפוספט גבוהות ורמות ‪ PTH‬גבוהות (בניגוד להיפו ‪.)PTH‬‬ ‫‪o‬‬
‫במחצית מהחולים יש משקעי סידן ופוספו ב‪.basal ganglia-‬‬ ‫‪o‬‬
‫קלסיפיקציה‪:‬‬ ‫‪o‬‬

‫הטיפול בחולים אלו זהה לטיפול ב ‪ ,hypoparathyroidism -‬פרט לכך שהמינונים של סידן וויטמין ‪ D‬יהיו יותר גבוהים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מפחיתית את הטיפול אחרי השלמת הגדילה וההתבגרות המינית‪.‬‬

‫‪PTH overwhelmed‬‬
‫מדובר באובדן סידן מה‪ ECF -‬שהוא חמור עד ש‪ PTH -‬לא יכול לפצות עליו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אתיולוגיה ‪ -‬פנקריאטיטיס חריפה והיפרפוספטמיה אקוטית קשה‪ ,‬במקרים רבים יחד עם כשל כלייתי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Severe acute hyperphosphatemia‬‬ ‫‪‬‬
‫אתיולוגיה‪ -‬בעיקר נזק לרקמה ואי"ס כליות‬ ‫‪o‬‬
‫נזק רקמתי נרחב (התאים מכילים פוספוט)‬ ‫‪‬‬
‫אי"ס כליות חריפה (חוסר יכולת להפריש עודפי פוספט)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפותרמיה‬ ‫‪‬‬
‫‪massive hepatic failure‬‬ ‫‪‬‬
‫ממאירויות המטולוגיות (בין היתר בגלל הטיפול הכימותרפי או ‪.)tumor lysis syndrome‬‬ ‫‪‬‬
‫מנגנון‪ -‬השילוב של עליה בשחרור פוספט מהרקמות וחוסר יכולת להפריש פוספט בכליות בגלל אי ספיקת כליות =>‬ ‫‪o‬‬
‫היפרפוספטמיה => איבוד סידן מהדם => היפוקלצמיה קלה עד בינונית‪ .‬כשרמות הפוספט מתחילות לחזור לנורמה‪,‬‬
‫יכולה להיות אפיזודה קצרה של היפרקלצמיה‪.‬‬
‫טיפול‬ ‫‪o‬‬
‫הורדת רמות פוספט ע"י כלטור ודיאליזה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מתן סידן במקרים חמורים (מסוכן בגלל עודף הפוספט שיקשור סידן ויגרום לשקיעה והסתיידויות‬ ‫‪‬‬
‫באיברים)‪.‬‬

‫‪Osteitis fibrosa after parathyroidectomy‬‬

‫מחלת העצם מופיעה על רקע היפרפראתירואידיזם (פחות שכיח לראותה כיום) ואחרי פרטירואידקטומי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אחרי פראתירודקטומי‪ ,‬תתכן היפוקלצמיה למספר ימים בהעדר מתן תוספי סידן כי יש מילוי של החסרים בעצם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לעיתים אפילו צריך סידן פראנטרלי‪ ,‬ותוספת של סידן פומי ו‪ D-‬לשבועות עד חודשיים עד התנרמלות מאגרי העצם‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪115‬‬
 ‫גישה להיפוקלצמיה‬
‫היפוקלצמיה אקוטית חולפת יכולה להיות סימן למגוון מחלות חמורות ואקוטיות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפוקלצמיה כרונית קשורה תמיד לחסר ‪ /‬חוסר אפקטיביות של ‪.PTH‬‬ ‫‪‬‬
‫באנמנזה ‪ -‬דגש על משך‪ ,‬מחלות נלוות‪ ,‬רמזים למחלה תורשתית‪ ,‬ניתוח צוואר בעבר‪ ,‬תרופות נוגדות פרכוס‪ ,‬דפוסי תזונה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫צריכת אלכוהול גבוהה ‪ -‬חסר מגנזיום‪.‬‬
‫במבוגרים לרוב חסר ויטמין ‪ ,D‬בצעירים ‪ -‬היפו ‪ PTH‬או ‪.PHP‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפים לזיהוי האבחנה‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫רמות ‪ - PTH‬אם אין בכלל זה רמר להיפו ‪ ,PT‬אם גבוה זה סימן לשניוני כמו ויטמין ‪ D‬או ‪.PHP‬‬ ‫‪o‬‬
‫סידן ↓‪ ,‬פוספט ↑ בהיעדר אי ספיקת כליות או הרס מסיבי של רקמות => היפופראתירואידיזם או ‪ PHP‬כמעט באופן‬ ‫‪o‬‬
‫ודאי‪.‬‬
‫סידן ↓‪ ,‬פוספט ↓ => היעדר ויטמין ‪ D‬או פגם בפעילותו (לכן יש פגיעה במטבוליזם הסידן ולא בפינוי הפוספט)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מרבית הצורות של היפומגנזמיה נגרמות בגלל חסר תזונתי לאורך זמן (אלכוהוליזם)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ CRF‬לרוב מלווה בהיפוקלצמיה ובהיפרפוספטמיה‪ ,‬למרות היפרפראתירואידיזם משני‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫רמות נמוכות של ‪ D )OH(25‬מעידים על חסר ויטמין ‪ D‬בעקבות חוסר חשיפה מספקת לשמש‪ ,‬חוסר ויטמין ‪D‬‬ ‫‪o‬‬
‫בדיאטה או תת ספיגה במעי‪.‬‬
‫רמות נמוכות של ‪ 2 D)OH( 1,25‬במקביל לרמות ‪ PTH‬גבוהות מחשידים על פגיעה בפעילות ‪ PTH‬כמו ב ‪ ,CRF -‬חסר‬ ‫‪o‬‬
‫קשה של ויטמין ‪ D‬ו ‪.PHP -‬‬

‫טיפול בהיפוקלצמיה‬
‫בכל המצבים נותנים ויטמין ‪ D‬או מטבוליטים שלו עם ‪ /‬בלי מתן סידן ‪( PO‬עם ‪ -‬היפו ‪ ,PT‬בלי ‪ -‬מצב של היפרפוספטמיה‬ ‫‪‬‬
‫אקוטית)‪.‬‬
‫לרוב משתמשים בויטמין ‪ D‬עצמו‪ ,‬שהוא הכי פחות יקר ובעל חלון הבטיחות הרחב ביותר מבין המטבוליטים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש ניסויים קליניים מבטיחים עם תחליפי ‪ ,PTH‬אך הם עדיין לא אושרו‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪116‬‬
 ‫‪Approach to Hypercalcemia & Hypocalceima - #65‬‬
‫מבוא‬
‫ירידה בסידן החוץ תאי גורמת לעלייה בהפרשה של ‪ PTH‬ע"י אקטיבציה של הרצפטור ‪ CaSR‬ע"ג תאי ה‪.PT-‬‬ ‫‪‬‬
‫פעילות ‪:PTH‬‬ ‫‪‬‬
‫ספיגה מחדש של סידן בכליה‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫הגברת ספיגת סידן מהעצם‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫ייצור ‪ vitD 1,25‬בכליה הפועל על המעי להגברת ספיגת סידן‪.‬‬ ‫‪.3‬‬

‫‪Approach to hypercalcemia‬‬
‫אתיולוגיה‬
‫אדנומה‪ /‬היפרפלזיה‪ /‬קרצינומה ‪ ‬עודף ‪ PTH‬שלא מדוכא על ידי רמות סידן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪ - FHH (familial hypocalciuric hypocalcemia‬מוטציה ב‪ CaSR -‬שפוגעת בחישת הסידן החוץ תאי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גידולים מפרישים ‪ PTHrP‬המחקה את פעילות ה‪ PTH -‬בכליה ובעצם (במקרה זה רמות ה‪ PTH -‬מדוכאות ע"י רמות הסידן‬ ‫‪‬‬
‫הגבוהות)‪.‬‬
‫מחלות גרנולומטוטיות ולימפומות ‪ ‬המרה מוגברת של ויטמין ‪ D‬לצורתו הפעילה מה שמעודד ספיגה מוגברת של סידן‬ ‫‪‬‬
‫מהמעי שמובילה להיפרקלצמיה ודיכוי ‪.PTH‬‬
‫ספיגה ישירה של סידן מהעצם במצבים כמו היפרתירואידיזם‪ ,‬גרורות‪ ,‬צריכה חיצונית של סידן (‪- )milk alkali syndrome‬‬ ‫‪‬‬
‫רמות סידן גבוהות עם ‪ PTH‬מדוכא‪.‬‬

‫קליניקה‬
‫רמות ‪mg/dl 11-11.5‬‬ ‫‪‬‬
‫א‪-‬סימפ' לרוב ומתגלה בבדיקות שגרה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לעתים קושי בריכוז‪ ,‬שינויי אישיות‪ /‬דכאון‪ ,‬כיב פפטי‪ ,‬אבנים בכליות‪ ,‬עלייה בסיכון לשברים‬ ‫‪o‬‬
‫רמות מעל ‪mg/dl 12-13‬‬ ‫‪‬‬
‫עייפות‪ ,‬סטופור עד קומה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫תסמיני ‪ - GI‬בחילות‪ ,‬חוסר תאבון‪ ,‬עצירות‪ ,‬פנקריאטיטיס‬ ‫‪o‬‬
‫פוליאוריה ופולידיפסיה (ירידה ביכולת הריכוז בכליה)‬ ‫‪o‬‬
‫לבבי ‪ -‬ברדיקרדיה עד ‪ AV block‬וקיצור ‪QT‬‬ ‫‪o‬‬

‫אבחנה‬
‫לוודא שמדובר בהיפרקלצמיה אמיתית ‪ -‬נוסיף ‪ mg/dL 0.8‬לרמת הסידן הכללית על כל ‪ g/dL 1‬של אלבומין מתחת לרמה של‬ ‫‪‬‬
‫‪ 4.1‬ולהיפך (נוריד) ברמות גבוהות‪.‬‬
‫אנמנזה מפורטת (תרופות‪ ,‬ניתוחי צוואר‪ ,‬סימנים סיסטמים של סרקואידוזיס‪/‬לימפומה)‬ ‫‪‬‬
‫היפרקלצמיה כרונית ‪ ‬לרוב מדובר ב‪ Hyper PTH -‬ולא ממאירות‪( .‬רמז נוסף ‪ -‬רמות ‪ PTH‬גבוהות ולא מתאימות בנוכחות‬ ‫‪‬‬
‫סידן גבוה וזרחן נמוך )‪ FHH .‬יכול להתייצג דומה ‪ -‬יש לשלול‪.‬‬
‫‪117‬‬
 ‫בדיקות מעבדה‪ PTH -‬מוגבר לרוב מלווה בהיפרפוספטמיה‪ .‬בנוסף‪ ,‬יש לבדוק רמות קריאטנין (היפרקלצמיה עלול לפגוע‬ ‫‪‬‬
‫בכליות ובעיה כלייתית עלולה לפגוע בפינוי ‪)PTH‬‬
‫אם רמות ה‪ PTH-‬גבוהות‪ ,‬הסידן גבוה והפוספט נמוך ‪ Hyper PTH Primary‬או ‪.FHH‬יחס סידן לקריאטנין נמוך מ‪0.01‬‬ ‫‪‬‬
‫מרמז על ‪ , FHH‬בעיקר בנוכחות היסטוריה משפחתית של היפרקלצמיה קלה ואסימפטומטית‪ ,‬יש לבצע בדיקה גנטית לאבחנה‬
‫דפינטיבית‪.‬‬
‫אם רמות ה‪ PTH -‬נמוכות ‪ ‬ממאירות (אפשר לקחת ‪ )PTHrP‬או מחלות גרנולומטוטיות (אפשר לקחת ‪.)Vit D 1,25‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול‬
‫בהיפרקלצמיה קלה ולא סימפ' אפשר לטפל רק בגרום‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שלבי טיפול‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫רה הידרציה ‪ 4-6‬ליטרים של סליין ‪ IV‬ב‪ 24 -‬שעות (לשים לב אם יש איס"ל ולשלב משתנים עם החזרת נפח הנוזלים‬ ‫‪.1‬‬
‫לנורמה)‪.‬‬
‫אם מדובר בספיגת סידן עודפת מהעצם יש לתת מעכבי ספיגת עצם ‪ -‬ביספופנטים (פועלים לאחר ‪ 1-3‬ימים וגורמים‬ ‫‪.2‬‬
‫לנורמליזציה ב‪ 60-90% -‬מהחולים)‪ .‬אלטרנטיבה לביפוספנטים יכולה להיות מתן של ‪ IV gallium nitrate 200‬מ"ג ל‪5-‬‬
‫ימים‪ ,‬טיפול יעיל אך עלול להיות נפרוטוקסי‪.‬‬
‫אם הסיבה היא יתר פעילות של ויטמין ‪ D‬פעיל אפשר לתת סטרואידים ‪ IV‬הידרוקורטיזון או פרדניזון ‪ PO‬ל‪ 3-7-‬ימים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Approach to hypocalcemia‬‬
‫אתיולוגיה‬
‫הסיבות לירידה בסידן מסווגות על פי רמות ה‪ .PTH‬למרות שישנן אתיולוגיות רבות למצב‪ ,‬השכיחות ביותר הן פגם בייצור‬ ‫‪‬‬
‫‪ PTH‬או פגם בייצור הויטמין ‪.D‬‬
‫היעדר‪( PTH‬פגם בייצור או בהפרשה) עלול להוביל להיפוקלצמיה מסכנת חיים‬ ‫‪‬‬
‫במבוגרים‪ ,‬ייצור פגום של ‪( PTH‬רמות ‪ PTH‬נמוכות) הכי שכיח עקב פגיעה בכל ארבעת הבלוטות ‪ -‬לרוב עקב ניתוח צווארי‪/‬‬ ‫‪‬‬
‫מחלות הסננה‪ /‬אגנזיה‪ /‬קרינה‪ /AI /‬היפומגנזמיה‪ /‬מוטציה ב‪.)CaSR -‬‬
‫ירידה ברמות הויטמין‪( D‬חסר ויטמין ‪ ,D‬פגיעה במטבוליזם של ויטמין ‪ /D‬עמידות לפעילות שלו) אינה חמורה באותה מידה‬ ‫‪‬‬
‫בגלל הרגולציה של בלוטת הפאראתירואיד (עי' הגברת ההפרשה של ‪.)PTH‬‬
‫פגיעה נרחבת ברקמה (כוויות‪ ,‬הרס תאי גידול‪ ,‬רבדומיוליזיס או פנקריאטיטיס) תוביל לקומבינציה של אלבומין נמוך‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫היפרפוספטמיה‪ ,‬משקעי סידן ברקמות ופעילות לא אפקטיבית של ‪( PTH‬רמות ‪ PTH‬גבוהות)‪.‬‬

‫‪118‬‬
 ‫קליניקה‬
‫א‪-‬סימפ' במצבים קלים וכרוניים או סיבוכים מסכני חיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במצב בינוני‪ -‬חמור‪ :‬פרסטזיות‪( Chvostek's sign ,‬נמצא גם ב‪ 10%-‬מהאוכ' הבריאה)‪.Trousseuau's sign ,‬‬ ‫‪‬‬
‫במצב חמור ומסכן חיים‪ -‬פרכוסים‪ ,carpopedal spasm ,‬ברונכוספאזם‪ ,‬לרינגוספאזם‪ ,‬הארכת ‪.QT‬‬ ‫‪‬‬

‫אבחנה‬
‫רמות ‪ PTH‬נמוכות יחד עם היפוקלצמיה ‪ ‬בעיה בייצור‪ /‬הפרשה של ‪.PTH‬‬ ‫‪‬‬
‫רמות ‪ PTH‬מוגברות יחד עם היפוקלצמיה (‪ (Secondary HyperPara ‬בעיה בייצור‪/‬הפרשה של ויטמין ‪D‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול‬
‫במצב אקוטי ‪ -‬א‪-‬סימפ' יש לתת ‪ IV calcium gluconate‬במינון של ‪ 10%‬המהולים ב‪ 50-‬מ"ל סליין או דקסטרוז ‪ %5‬במשך ‪5‬‬ ‫‪‬‬
‫דקות‪.‬‬
‫אם מדובר בהיפוקלצמיה ממושכת‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫יש לתת עירוי קבוע (‪ 10‬אמפולות של קלציום גלוקונט או ‪ 900‬מ"ג סידן בליטר אחד של סליין או דקסטרוז ב‪24-‬‬ ‫‪o‬‬
‫שעות)‪.‬‬
‫טיפול בהיפומגנזמיה אם יש‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫במצב כרוני יש לתת תחליפי סידן ‪ +‬ויטמין ‪.D‬‬ ‫‪‬‬
‫מטרת הטיפול ‪ -‬הגבול התחתון של הנורמה‪ .‬יש להימנע מהיפרקלצאוריה (עלול להוביל לאבנים בכליות)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪119‬‬
 ‫‪Osteoporosis - #425‬‬
‫מבוא‬
‫שכיחה בנשים לאחר מנופאוזה ובאנשים עם גורמי סיכון (דמינרליזציה של עצם)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קליניקה מרכזית ‪ -‬שברים בחוליות ועצמות הירך‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תת אבחון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הגדרה‬
‫‪ OP‬מוגדרת כ‪ - T-score < - 2.5 SD -‬מעל ‪ 2.5‬סטיות תרן מצפיפות העצם הנורמלית של נשים צעירות בריאות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נשים פוסט‪-‬מנופאוזליות הנמצאות בקצה התחתון של הטווח ‪ Tscore<-1 -‬הן בעלות צפיפות עצם נמוכה ובסיכון ל‪( OP -‬יותר‬ ‫‪‬‬
‫מ‪ 50%-‬מהשברים בגיל זה מתרחשים בקבוצה זו)‪.‬‬
‫אפידמיולוגיה‬
‫שכיחות עולה עם הגיל ‪ -‬האיבוד המואץ הוא מעל גיל ‪( 50‬מנופאוזה)‪ ,‬למרות זאת רוב ה‪ OP -‬הן בנות ‪.70-80‬‬ ‫‪‬‬
‫סוגי השברים‬ ‫‪‬‬
‫גפיים עליונות ‪ -‬ראש צוואר הרדיוס וההומרוס‪ ,‬שכיחות גבוהה מעל גיל ‪ 50‬עם פיק ב‪ 60-‬והתייצבות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מפרק הירך‬ ‫‪o‬‬
‫עולה פי ‪ 2‬כל ‪ 5‬שנים לאחר גיל ‪70‬‬ ‫‪‬‬
‫הסיכוי של אישה לבנה בת ‪ 50‬ומעלה לשבר הוא ‪.14%‬‬ ‫‪‬‬
‫מעלה סיכון ל‪ DVT -‬ו‪( PE -‬ב‪ 20-50%-‬עם ‪ 5-20%‬תמותה בשנה שלאחר הניתוח)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חוליות‬ ‫‪o‬‬
‫רובם א‪-‬סימפ' (רק ‪ 25-30%‬משברי הדחיסה בעמ"ש מופעים עם כאב גב פתאומי) ולא דורשים אשפוז‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫מתגלים רק בהדמייה‪.‬‬
‫קשורים לתחלואה ותמותה בטווח הרחוק‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קליניקה ‪ -‬ירידה בגובה‪ ,‬קיפוזיס‪,‬כאבי גב שניוניים‪ ,‬מחלת ריאות רסטרקטיבית כשהם טורקאלים‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫נפיחות בטנית‪ ,‬שובע מוקדם ועצירות בשברים בעמ"ש לומבארי‪.‬‬
‫בצילום ‪Wedge-type deformity -‬‬ ‫‪‬‬
‫סיווג‬ ‫‪‬‬
‫פוסט מנופאוזלי (‪ - )type 1‬הנפוץ‪ ,‬נשים לבנות ואסייתיות‪ ,‬עקב האצה בספיגת עצם טרבקולרית‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫דגנרטיבי (‪ 2 - )type 2‬המינים לאחר גיל ‪ ,75‬חוסר איזון בין ספיגה וייצור‪ ,‬משפיעה יותר על הקורטיקלית‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫אידיופתי ‪ -‬נדיר‪ ,‬פרה‪-‬מנופאוזלי וגברים מתחת ל‪ ,75-‬לא קשור לגורמי סיכון‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫‪ - Juvenile‬נדיר‪ ,‬בילדים לפני התבגרות‪ ,‬השברים מפסיקים עם הגעה לבגרות מינית‪.‬‬ ‫‪.4‬‬
‫שניוני ‪ -‬לא מדובר בגורמי סיכון אלא במחלות המתייצגות בצורת שברים‪-‬‬ ‫‪.5‬‬
‫חסר בהורמוני מין ‪ -‬היפוגונדיזם‪ ,‬היפר‪-‬פרולקטינמיה‪ ,‬עישון‬ ‫א‪.‬‬
‫פעילות יתר הורמונאלית ‪ -‬היפרתירואידיזם‪ ,hyper-PTH ,‬קושינג‪ ,‬נטילת סטרואידים‬ ‫ב‪.‬‬
‫ספיגת עצם מוגברת ‪ -‬אימוביליזציה ממושכת (‪ OP‬מקומי)‪ ,‬טיסה לחלל‪ ,‬שימוש מתמשך בהפרין‪ ,‬גידולים (‪,MM‬‬ ‫ג‪.‬‬
‫לימפומות ‪ /‬לויקמיות‪ ,‬גרורות ‪ -‬שד‪ ,)Paget's ,‬מחלות סיסטמיות ‪.RA -‬‬
‫אוסטאומלציה (עצם אבנורמלית) ‪ -‬חסר ויטמין ‪ ,D‬מחלות כבד כרוניות‪ ,‬נטילת נוגדי פרכוס‪ ,‬תת ספיגה‪ ,‬הפרעות‬ ‫ד‪.‬‬
‫אכילה‪ ,‬אלכוהוליזם‪ ,‬חסר בסידן‪ ,‬איס"כ (איבוד סידן)‪.‬‬
‫גנטיקה ‪ ,Osteogenesis imperfect, Ehles-Danlos -‬הומוציסטאינוריה‪.‬‬ ‫ה‪.‬‬
‫גורמי סיכון‬ ‫‪‬‬

‫** פקטורים מורידים סיכון ‪ BMI -‬גבוה‪ ,‬אפרו‪-‬אמריקאים‪ ,‬אסטרוגן‪ ,‬תיאזידים‪ ,‬פעילות גופנית‪ ,‬צריכת אלכוהול מועטה‪.‬‬
‫** יש לזכור בגורמי הסיכון גם מחלות המגבירות סיכון לנפילות ‪ -‬דמנציה ‪ /‬פרקינסון‪.‬‬
‫** כל שבר מעלה שכיחות של שברים נוספים‪.‬‬

‫פתופיזיולוגיה‬
‫‪Bone remodeling‬‬
‫תורשה (בעיקר)‪ ,‬תזונה ואורח חייים קובעים את צפיפות העצם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ל‪ remodeling -‬יש ‪ 2‬תפקידים ‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫תיקון נזקי עצם ושמירה על חוזק השלד ע"י ספיגה (קלסטים) ויצירה (בלסטים)‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫שחרור סידן מהשלד לדם במקרים בהם יש צורך בסידן ‪ -‬יש הגברה של פעילות אוסטאוקלסטית‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫נשלט ע"י מספר הורמונים ‪ -‬אסטרוגן‪ ,‬אנדורגנים‪ ,‬ויטמין ‪( D, PTH‬עולה בחסר סידן כרוני ומוביל לאיבוד מסת עצם)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪120‬‬
 ‫החל מגיל ‪ 35-40‬מתחיל איבוד עצם‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫צריכת סידן‬
‫צריכת סידן מספקת במהלך הגדילה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫צריכה מועטה של סידן בגיל בגרות תוביל ל‪ Hyper PTH -‬שניוני ‪ ‬בטווח הארוך ישפיע גם על העצם ‪ -‬פירוק עצם (תחילה‬ ‫‪‬‬
‫יגביר ספיגה מחדש של סידן בכליה ויגביר ויטמין ‪.)D‬‬
‫הצריכה המומלצת ‪ 1000-1200 -‬מ"ג (פחות מ‪ 400-‬יוביל להאצה בירידה בצפיפות העצם)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫חסר ויטמין ‪D‬‬

‫בילדים החסר יגרום ל‪ Rickets -‬ובמבוגרים לאוסטאומלציה ולהיפר ‪ PTH‬שניוני‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חסר הוא נפוץ מאוד ‪ -‬מעל ‪ 50%‬מהאוכ' (הרמות התקינות הן ‪.nmol (30ng) 75‬‬ ‫‪‬‬
‫נפוץ ב‪ -‬בעיקר בזקנים‪ ,‬אזורים צפוניים‪ ,‬תזונה לקויה‪/‬תת ספיגה‪ ,‬מחלה כרונית בכבד‪/‬כליה‪ ,‬עור כהה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הצריכה האופטימלית היא ‪ 800-1000‬יחידות‪/‬יום (אפשר להשלים תרופתית)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫חסר באסטרוגן‬
‫חסר אסטרוגן מגביר ‪ Remodeling‬ומוביל לחוסר איזון בין יצירה וספיגה של עצם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בא לידי ביטוי בעיקר במנופאוזה (סביב גיל ‪ 51‬עם הפסקת הייצור השחלתי של אסטרוגן)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עצם טרבקולארית נפגעת יותר מקורטיקאלית לכן שברים בחוליות (יותר עצם טרבקולרית) יתבטאו מוקדם יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫פעילות גופנית‬
‫פעילות גופנית מעלה מסת עצם ומובילה לחוסר איבוד בייחוד אם מתחילים לפני גיל ההתבגרות (מבוגרים פחות מסוגלים‬ ‫‪‬‬
‫להעלות מסת עצם אבל זה מונע התדרדרות)‪.‬‬
‫אימוביליזציה מצד שני ‪ -‬איבוד עצם משמעותי‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מחלות כרוניות‬
‫בייחוד מחלות דלקתיות בהן יש שחלוף עצם מוגבר‪.‬‬
‫‪ ,Hypogonadal states- Turner’s syndrome, Klinefelter‬אנורקסיה‪hyperprolactinemia, hypothalamic ,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.amenorrhea‬‬
‫הפרעות אנדוקריניות‪ ,Cushing’s syndrome, hyperparathyroidism, thyrotoxicosis, DM type I, Acromegaly -‬אי‬ ‫‪‬‬
‫ספיקה אדרנלית‬
‫הפרעות ‪ GIT‬ותזונה‪ -‬תת תזונה‪ ,‬בעיות בספיגה‪ ,gastrectomy ,‬מחלת כבד קשה במיוחד ‪biliary cirrhosis, pernicious‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.anemia‬‬

‫‪121‬‬
 ‫הפרעות ראומטולוגיות‪rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis -‬‬ ‫‪‬‬
‫מחלות המטולוגיות‪ ,MM -‬לימפומה‪ ,‬לאוקמיה‪ ,‬המופיליה‪ ,‬טלסמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מצבים ומחלות נוספות‪ -‬היריון והנקה‪ ,‬מחלות אגירת גליקוגן‪Marfan, amyloidosis, sarcoidosis, hemochromatosis, ,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.COPD, MS‬‬

‫תרופות‬
‫לזכור ‪ -‬הכי שכיח ‪ -‬סטרואידים (ייתכן על רקע הנטילה עצמה או המחלה הבסיסית)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הנפוצות‬ ‫‪‬‬
‫טיפול עודף בטירוקסין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫תרופות אנטי אפילפטיות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫דיכוי מערכת החיסון ‪ -‬ציקלוספורין‪ ,‬טקרולימוס‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מעכבי ארומטז (לטיפול בסרטן שד)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫עישון סיגריות ‪ -‬בשימוש ארוך טווח‪ ,‬אפקט טוקסי ישיר וגם עקיף ע"י שינוי מטבוליזם של אסטרוגן‪ .‬בנוסף מקדים גיל מנופאוזה‪.‬‬

‫מדידת צפיפות עצם‬

‫שיטות‬
‫‪ - DXA‬בדיקת הבחירה‪ ,‬לחוליות לומבריות (הכי רגיש לאובדן עצם) ולירך (מאפשר להעריך סיכון לשבר)‪ .‬אם ‪T-score‬‬ ‫‪.1‬‬
‫בבדיקה קטן מ‪ 2.5 -‬בחוליות לומבריות או בירך זה אבחנתי ל‪.OP -‬‬
‫‪ - CT‬בעיקר לחוליות‪ ,‬חסרון ‪ -‬מרובה קרינה‪ .‬פחות מושפע משינויים ניווניים‪ ,‬מראה שינויים מטבולים מוקדם‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ - US‬טוב לסקרינינג‪.‬‬ ‫‪.3‬‬

‫אינדיקציות לבדיקה‬
‫נשים עם חסר אסטרוגן שנמצאות בסיכון קליני ל‪.OP -‬‬ ‫‪.1‬‬
‫שינויים בצילום רנטגן של החוליות שיכולים להתאים ל‪( OP -‬אוסטאופניה‪ ,‬שברים בחוליות)‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫טיפול בסטרואידים השקול ליותר מ‪ 7.5-‬מ"ג פרדניזון או ארוך מ‪ 3-‬חודשים‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫‪.Primary hyper-PTH‬‬ ‫‪.4‬‬
‫מעקב ‪ -‬אחר תגובה לתרופות ל‪.OP -‬‬ ‫‪.5‬‬
‫מניעה ראשונית ‪ -‬כל ‪ 23‬חודשים או לפני אם מוצדק רפואית‪.‬‬ ‫‪.6‬‬

‫בדיקות סקר‬
‫כל הנשים מעל גיל ‪ 65‬עוברים בדיקות סקר (בפועל נעשה מעל גיל ‪.)60‬‬ ‫‪‬‬
‫הבדיקה נעשית כל ‪ 2-3‬שנים לרוב סריקת ‪ DXA‬של ראש הפמור ועמ"ש לומברי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אם יש גורם סיכון אחד (חוץ מגיל ‪ /‬מין ‪ /‬אסטרוגן) יש לבצע את הבדיקה מיד עם המנופאוזה (לא גיל ‪.)! 65‬‬ ‫‪‬‬

‫אינדיקציות לטיפול‬
‫ההמלצות כיום הן להתחיל לטפל ב‪.T-score<-2.5 -‬‬ ‫‪‬‬
‫יש לשקול להתחיל טיפול בנשים פוסט‪-‬מנופאוזליות עם גורמי סיכון גם אם לא נמצאות בטווח‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ניתן לבצע הערכה כוללת של גורמי הסיכון וצפיפות העצם‪ ,‬הסף לטיפול הוא ‪ 1%‬סיכון לשבר ב‪ 5-10-‬שנים הבאות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫גישה לחולה עם ‪OP‬‬

‫קליניקה‬
‫תוצאת ‪ Z-score‬נמוך (ערך ‪ T-score‬מתוקנן לגיל) מעלה חשד למחלה שניונית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫איבוד גובה של יותר מ‪ 2.5-‬ס"מ או קיפוזיס משמעותי או כאבי גב (בייחוד לאחר מנופאוזה) הם אינדיקציה לצילום חוליות ו‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.DXA‬‬
‫אם המטופל כבר מתייצג עם שבר יש לוודא שלא נגרם מממאירות (מיפוי עצם‪.)CT, MRI ,‬‬ ‫‪‬‬

‫מעבדה‬
‫סידן בדם‬ ‫‪‬‬
‫גבוה ב‪( hyper-PTH -‬עם ‪ PTH‬גבוה) ובמצבים של ממאירות (עם ‪ PTH‬נמוך)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫נמוך במצבים של תת תזונה ואוסטאומלציה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫איסוף שתן ל‪ 24-‬שעות ובדיקת רמת סידן‬ ‫‪‬‬
‫סידן נמוך בשתן (מתחת ל‪ 50-‬מ"ג ב‪ 24-‬שעות) ‪ ‬אוסטאומלציה‪ ,‬תת תזונה‪ ,‬תת ספיגה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫סידן גבוה בשתן (מעל ‪ 300‬מ"ג) ‪ ‬יש להעמיק בירור‪-‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪- DD‬‬
‫דליפה כלייתית (יותר בגברים עם ‪.)OP‬‬ ‫‪.1‬‬
‫‪122‬‬
 ‫ספיגה מוגברת של עצם עם היפרקלצמיה ‪ -‬אידיופתי או עקב ערכים גבוהים של ויטמין ‪D‬‬ ‫‪.2‬‬
‫(גרנולומטוטיות ?)‪.‬‬
‫ממאירות המטולוגית ‪ /‬מצבים הקשורים ל‪ turnover-‬מוגבר של עצם ‪ ,Paget's -‬היפר ‪ ,PTH‬היפרתירואיד‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫מדידת ויטמין ‪ -D‬אם יש עדות לשברים או צפיפות עצם בטווח ה‪ OP -‬יש למדוד ויטמין ‪.D‬‬ ‫‪‬‬
‫שלילת אתיולוגיות‬ ‫‪‬‬
‫יש לשלול היפרטירואידיזם שגורם לדלדול עצם‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫כאשר יש חשד לקושינג‪ ,‬יש למדוד רמת קורטיזול חופשי בשתן או במבחן דקסטמטזון (בסרום)‬ ‫‪o‬‬
‫בחשד לבעיית ספיגה (מחלת מעי למשל) יש למדוד רמות אלבומין‪ ,‬כולסטרול ולבצע ‪CBC‬‬ ‫‪o‬‬
‫תת‪-‬ספיגה אסימפטומטית יכולה להיות עקב אנמיה (למשל חסר ‪ B12‬או פולאט) או רמות נמוכות של כולסטרול או‬ ‫‪o‬‬
‫סידן בשתן‬
‫אם יש מאפיינים נוספים של תת‪-‬ספיגה‪ ,‬חוץ משל סידן‪ ,‬יש לבדוק צליאק‬ ‫‪o‬‬
‫כאשר ‪ OP‬קשורה לסימפטומים של פריחה‪ ,‬אלרגיות מרובות‪ ,‬שלשול וגלי חום יש לשלול ‪ ,mastocytosis‬ע"י בדיקת‬ ‫‪o‬‬
‫היסטמין בשתן ל‪ 24-‬שעות או לבדוק סרום טריפטאז‬
‫מיילומה יכולה להתייצג כ‪ OP-‬מפושטת (עם\בלי כאבים או נגעים בצילום רנטגן)‪ .‬כדי לשלול יש לעשות אלקטרופורה‬ ‫‪o‬‬
‫לסרום ולשתן‪ ,‬ולחפש בנס‪-‬ג'ונס בשתן‪ .‬כאשר התוצאות בספק צריך לעשות ביופסיית ‪.BM‬‬
‫ביופסיית ‪ BM‬תאפשר לשלול גם מסטוציטוזיס‪ ,‬לויקמיה וגושה‬ ‫‪o‬‬
‫ביופסיית מח עצם ‪ -‬מאפשר לבדוק הימצאות מחלת עצם מטבולית‪ .‬לרוב אין צורך‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מרקרים ביוכימיים‬ ‫‪‬‬
‫מאפשרים לקבוע את קצב ה‪( remodeling -‬מרקרים ליצירה ‪ /‬ספיגה)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מרקרים של ספיגה יכולים לחזות סיכון לשבר באופן שאינו תלוי בצפיפות העצם‪ .‬למשל במבוגרים >‪ 65‬עם צפיפות‬ ‫‪o‬‬
‫שאינה בטווח ‪ OP‬אך מרקרי ספיגה יתכן ובכל זאת נתחיל טיפול‪.‬‬
‫מרקרים משמשים בעיקר כניטור תגובה לטיפול (יותר מוקדם מ‪ )DXA-‬ווידוא היענות‪ .‬בנוסף‪ ,‬משמשים לניטור‬ ‫‪o‬‬
‫רמות בזמן של "‪ "drug holidays‬אשר הוצעו כחלק מהטיפול בביפוספונאטים‪.‬‬
‫טבלה מהריסון ‪:18‬‬

‫‪ - OP‬טיפול‬
‫מניעה ראשונית‬
‫סגנון חיים ‪ -‬הימנעות מעישון‪ ,‬אלכוהול‪ ,‬תרופות המגבירים ‪.OP‬‬ ‫‪‬‬
‫תוספי סידן ‪ -‬על פי צורך‬ ‫‪‬‬
‫צריכת הסידן הנדרשת‪ -‬ילדים בגיל ‪ 800 - 4-8‬מ"ג‪ ,‬ילדים בגיל ‪ 1300 - 9-18‬מ"ג‪ ,‬מבוגרים עד גיל ‪ 1000 - 50‬מ"ג‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫מבוגרים מעל גיל ‪ 1200 - 50‬מ"ג‪ ,‬נשים פוסט מנופאוזליות ‪ 1500 -‬מ"ג‪.‬‬
‫דיאטה בסיסית מספקת לרוב ‪ 300‬מ"ג‪ ,‬כל מוצר חלב מוסיף כ‪ 300-‬מ"ג ואת היתר יש להשלים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫על מנת לשפר ספיגה יש לתת במינונים של עד ‪ 500‬מ"ג לנטילה ביחד עם אוכל (גורמים נוספים משפרים ספיגה ‪-‬‬ ‫‪o‬‬
‫צריכת ויטמין ‪ D‬במקביל‪ ,‬תוספי מגנזיום‪ ,‬תיאזידים)‪.‬‬
‫צורות מתן‬ ‫‪o‬‬
‫קלציום קרבונט‪ -‬זול‪ ,‬גורם ליותר אי נוחות ‪ ,GI‬דורש חומציות קיבה (בעייתי בחולים הנוטלים ‪ ,)PPI‬במינון‬ ‫‪.1‬‬
‫גבוה יכול להיגרם ‪.milk-alkali syndrome‬‬
‫קלציום ציטרט‪ -‬ספיגה טובה ומעט ת"ל‪ ,‬לא דורש אוכל‪ ,‬יקר‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫ויטמין ‪ -D‬יש ליטול ‪ IU 400‬בגיל ‪ 50-70‬ו‪ IU 600 -‬מעל גיל ‪ - 70‬על מנת להפחית שברים‪ .‬בחולים שאינם יוצאים לשמש ‪ /‬כהי‬ ‫‪‬‬
‫עור ‪ /‬נוטלים סטרואידים ‪ /‬קשישים ‪ -‬יש צורך גם במינונים גבוהים יותר‪.‬‬
‫ויטמין ‪ -K‬חיוני לבניית עצם‪ .‬חסר שלו קיים בחולים המטופלים ב ‪.warfarin -‬‬ ‫‪‬‬
‫מגנזיום ‪ -‬קיים בכמויות גדולות במזון‪ ,‬טיפול תחליפי דרוש בחולים עם ‪ ,IBD‬צליאק‪ ,‬כימותרפיה‪ ,‬שלשולים קשים‪ ,‬תת תזונה‬ ‫‪‬‬
‫ואלכוהוליסטים‪.‬‬
‫מניעת סיבות נוספות לשברים ‪ -‬ראייה‪ ,‬אורטוסטטיזם‪ ,‬שימוש בחומרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פעילות גופנית ‪ -‬מובילה למניעת התדרדרות נוספת בצפיפות העצם (לא מעלה !!)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול בשבר אוסטאופורוטי‬

‫‪123‬‬
 ‫שבריים בחוליות רק ב‪ 25-30%-‬יתייצגו באופן חריף‪ .‬הטיפול ‪ -‬אנלגטיקה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שברים במקומות אחרים ‪ -‬לרוב ניתוח (שמרני ב‪ :‬חוליות‪ ,‬צלעות‪ ,‬אגן)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אופן הטיפול‬ ‫‪‬‬
‫משככי כאבים‬ ‫‪.1‬‬
‫טיפול מיידי בשבר אקוטי (לפעמים באשפוז)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫משלב לפעמים מנוחה במיטה וקיבוע (אם המנוחה ממושכת ‪ -‬יש לתת טיפול מניעתי לטרומבוזיס)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יש לשלב פיזיותרפיה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הטיפול לרוב יהיה של ‪( NSAIDs‬אפשר גם קלציטונין ואופיאטים במקרים קשים יותר)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫זריקות ‪ -‬אמצעים מורידי כאב ‪ -‬ורטברופלסטיה (הזרקת חומר לגוף החוליה הדחוס) או קיפופלסטיה (הכנסת בלון)‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫איתור גורמי סיכון אחרים לשברים וטיפול בהם‪ -‬אורתוסטטיזם‪ ,‬תרופות‪ ,‬ירידה בראייה‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫כאב משבר לרוב חולף תוך ‪ 6-10‬שבועות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כאב כרוני לרוב לא קשור למקור גרמי אלא יותר רקמות רכות‪ .‬קשה יותר לטיפול ומצריך אנלגטיקה‪ ,‬מנוחה‪ ,‬פיזיותרפיה‬ ‫‪‬‬
‫וכו'‪..‬‬
‫שברי חוליות יכולים להוביל לסימפטומים פסיכולוגים ‪ -‬ירידה בדימוי עצמי‪ ,‬דכאון‪ ,‬נטיה להשאר בחדר מחשש לנפילה‪ .‬יש‬ ‫‪‬‬
‫להקל ע"י תמיכה משפחתית ופסיכותרפיה ותרופות אם יש מרכיב דכאוני‪.‬‬

‫טיפול תרופתי ב‪OP -‬‬

‫מונעים אובדן עצם ומעלים מעט צפיפות בפוסט מנופאוזה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בתוספת פרוגסטין אין הגברת אפקט‪ .‬פרוגסטין ניתן בנשים עם רחם שמטופלות באסטרוגן על מנת‬ ‫‪‬‬
‫למנוע סרטן רחם (מוסיף לסיכון לסרטן שד)‪.‬‬
‫‪Estrogens‬‬
‫מוריד ב‪ 50%-‬שכיחות של שברי ‪ ,OP‬האפקט חולף עם הפסקת הטיפול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ת"ל‪ :‬מעלה ב‪ 29%-‬סיכון ל‪ MI, 40% -‬סיכון ל‪ CVA, 100% -‬סיכון לאירועים תרומבוטיים‪ .‬עדויות‬ ‫‪‬‬
‫להגברת סיכון לסרטן שד ודמנציה‪.‬‬
‫אגוניסט חלקי של אסטרוגן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בעל פעילות אסטרוגנית על העצם ‪‬‬ ‫‪‬‬
‫מפחית איבוד עצם (השפעה חיובית על צפיפות עצם של ‪.)1.4-2.8%‬‬ ‫‪.1‬‬
‫מוריד סיכון לשברים בחוליות ב‪ .30-50%-‬אין מידע על מפרק הירך‪.‬‬ ‫‪.2‬‬ ‫‪SERMs -‬‬
‫מוריד שכיחות של סרטן שד אינבסיבי ב‪.65%-‬‬ ‫‪.3‬‬ ‫‪Raloxifen‬‬
‫השפעה חיובית על פרופיל שומנים בדם‪.‬‬ ‫‪.4‬‬
‫לא מעלה שכיחות של סרטן רחם (בניגוד לטמוקסיפן)‪.‬‬ ‫‪.5‬‬
‫ת"ל‪ -‬גלי חום והגברת סיכון למאורעות טרומבואמבוליים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מונעים ספיגת עצם ‪ -‬הכי יעילים ‪ -‬מקטינים שחלוף עצם ומעלים צפיפות עצם ב‪.6-8%-‬‬ ‫‪‬‬
‫פעילות ‪ -‬מעכבים וגורמים לאפופטוזיס של אוסטאוקלסטים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יעילות‬ ‫‪‬‬
‫מעלים צפיפות עצם ב‪.6-8%-‬‬ ‫‪.1‬‬
‫מפחיתים שכיחות של שברים בחוליות ובירך ב‪ 50%-‬תוך שנה (ו‪ 40%-‬של שברים בכלל)‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫דגשים ‪ -‬לקחת על בטן ריקה עם כוס מים מלאה‪ ,‬ללא אכילה ‪ /‬שכיבה ב‪ 30-‬דק' שלאחר מכן‪ .‬נמצא‬ ‫‪‬‬
‫שאפשר לתת גם פעם בשבוע‪.‬‬
‫ת"ל ‪ -‬היפוקלצמיה בשימוש ממושך‪ ,‬צרבת‪ ,‬אסופגיטיס‪ ,‬כאבי בטן ושלשול‪ Osteonecrosis ,‬של הלסת‬ ‫‪‬‬
‫(בייחוד במתן ‪ IV‬בחולי ‪.)MM‬‬
‫‪ -C/I‬היצרות באסופגוס‬ ‫‪‬‬
‫התרופות השונות‬
‫‪ Aledronate (Fosamax) - 10mg 1/d‬או ‪70mg 1/w‬‬ ‫ביספוספונטים ‪.1‬‬
‫‪ - NNT‬של ‪ 45-140‬לשנה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫מטרתו ‪ -‬מניעת שברים סימפ' בנשים עם ‪ OP‬ידוע (שברים קודמים)‬ ‫‪-‬‬
‫מונע איבוד צפיפות עצם לאחר ‪ HRT‬והשפעות חיוביות שלו נמשכות גם אחרי הפסקתו אם‬ ‫‪-‬‬
‫מטפלים ‪ 5‬שנים לפחות‬
‫‪ Risedronate (Actonel) - 5mg 1/d‬או ‪35mg 1/w‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ NNT‬של ‪ 90‬לשנה למניעת שברים בנשים עם שבר קודם‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫רק הוא ו‪ aledronate -‬יעילים בקבוצה זו למניעת שברים במפרק הירך‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪Ibandronate (Boniva) - 150mg 1/m‬או ‪ - 3mg IV 1/3m‬בעל ‪ NNT‬של ‪ 120‬לשנה‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫)‪Zoledronic acid (Zomera‬‬ ‫‪.4‬‬
‫ניתן לשימוש בחולים עם ‪ / MM‬גרורות בעצמות ‪ /‬היפרקלצמיה של ממאירות‬ ‫‪-‬‬
‫ניתן ‪ IV‬למשך שנה ‪ -‬עדיין לא אושר ל‪OP -‬‬ ‫‪-‬‬
‫חייבת להישמר בקירור‪ ,‬אין מידע על מניעת שברים שאינם חולייתיים‪ ,‬יעיל בירידת כאב בעצמות בשברים‬ ‫‪Calcitonin‬‬
‫אקוטיים‪.‬‬ ‫)‪(Miacalcin‬‬
‫צורות מתן‬

‫‪124‬‬
 ‫‪ IU 200‬בספריי נזאלי ‪ -‬התזה אחת ליום עם החלפת נחיריים (מעלה קלות מסת עצם ומפחית שברי‬ ‫‪‬‬
‫חוליות)‬
‫‪ IU 100‬בהזרקה ‪ SC‬כל יומיים ‪ -‬מונע יותר אובדן עצם (המון ת"ל)‬ ‫‪‬‬
‫רקומביננט של ‪ PTH‬הומני ‪ -‬ניתן במינון של ‪ 20‬מיקרוגרם ‪ SC‬פעם ביום‪.‬‬
‫מיועד בעיקר למחלה חמורה ‪ /‬רפרקטורית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מעלה צפיפות עצם ע"י בנייה חדשה‪ ,‬מונעת שברים חדשים (כולל מפרק הירך) ‪ -‬ירידה של ‪,65%‬‬ ‫‪‬‬
‫בשימוש כרוני שלו עלול לגרום לאובדן עצם‪.‬‬ ‫‪Teriparatide‬‬
‫ק"א ‪ -‬סיכון מוגבר לאוסטאוסרקומה‪ ,‬מחלת ‪ Paget's, ALP‬גבוה לא מוסבר‪ ,‬אפיפיזה פתוחה‪,‬‬ ‫‪‬‬ ‫)‪(Forteo‬‬
‫הקרנות קודמות לעצם‪ ,‬גרורות בעצמות‪ ,‬ממאירות שלד בעבר‪,‬מחלת עצם מטבולית‪ ,‬היפרקלצמיה‬
‫ת"ל ‪ -‬כאב‪ ,‬ארתרלגיה‪ ,‬חולשה‪ ,‬בחילה‪ ,‬ריניטיס‪ ,‬סחרחורת‪ ,‬כאב ראש‪ ,‬יל"ד‪ ,‬הגברת שיעול‬ ‫‪‬‬
‫ופרינגיטיס‪ ,‬אי נוחות ‪ ,GI‬דיספפסיה‪.‬‬

‫ניטור הטיפול‬
‫ניטור הטיפול מתבצע ע"י מדידת צפיפות עצם‪ .‬שינוי משמעותי נחשב עליה של מעל ‪ 4%‬בעמ"ש ומעל ‪ 6%‬בירך‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש לבדוק במרווחים של לפחות שנתיים (שינוי לוקח זמן)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ירידה משמעותית תוביל לשינוי הטיפול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יתן להעזר גם במרקרים ביוכימיים לניטור טיפול אך אין נתונים מבוססים (מקובל למדוד מרקרים לפני התחלת טיפול ו‪4-‬‬ ‫‪‬‬
‫חודשים לאחר מכן ‪ -‬שינוי משמעותי יהיה ‪ 30-40%‬פחות מהבייסליין‪ .‬שינוי חיובי יתמוך בהצלחת טיפול)‪.‬‬

‫)‪Glucocorticoid-induced OP (GIO‬‬
‫בעיקר על רקע שימוש כרוני‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הסיכון תלוי במינון ומשך הטיפול והאיבוד הוא משמעותי יותר בתחילת הטיפול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ההשפעה היא בעיקר בעצם טרבקולרית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עיקר הסיכון הוא בנשים מבוגרות אבל תיתכן השפעה גם על צעירים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הסיכון קיים בכל צורות המתן‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫פעילות הסטרואידים‬
‫בעצם ‪ -‬עיכוב ואפופוזיס באוסטאובלסטים‬ ‫‪‬‬
‫הפחתת ספיגה במעי‬ ‫‪‬‬
‫הגברת הפרשה בכליה של סידן‬ ‫‪‬‬
‫ירידה ברמות אנדרוגנים ואסטרוגנים‬ ‫‪‬‬
‫גורמים למיופתיה שעלולה להחמיר את האפקט על השלד ולהחמיר נפילות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הערכה ומניעה‬
‫יש לבצע בירור מלא של ‪ OP‬כולל ‪ DXA‬של עמ"ש וירך לכל חולה המקבל מעל ‪ 3‬חודשים של סטרואידים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מניעה ע"י שימוש במינון הנמוך ביותר האפשרי וכמה שפחות ‪.IV‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול בגורמי סיכון אחרים‪ :‬עישון‪ ,‬אלכוהול‪ ,‬היעדר פעילות גופנית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מתן סידן וויטמין ‪ D‬אם צריך‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול ‪ -‬ביספופנטים היחידים שהוכחו כיעילים (מורידים סיכון לשבר במקרים אלו ב‪.)70%-‬‬

‫‪125‬‬
 ‫‪Disorders of Lipoproteins metabolism - #421‬‬
‫בפרק נעשו שינויים משמעותיים בין הריסון ‪ 18‬ל‪ ,19-‬הפרק סוכם מחדש‬

‫מטבוליזם של ליפופרוטאינים‬

‫קלסיפיקציה ומבנה‬
‫מולקולה גדולה של שומן‪+‬חלבון המשמשת כטרנספורטר לטריגליצרידים‪ ,‬כולסטרול וויטמינים מסיסי שומן בנוזלי גוף‬ ‫‪‬‬
‫מהכבד לפריפריה‪ .‬ושל כולסטרול מהפריפריה לכבד ולמעי‪ .‬כמו כן‪ ,‬תפקיד מרכזי בספיגתם מהמזון‪.‬‬
‫תכולה ‪ -‬קור הידרופובי המוקף במעטפת הידרופילית של ליפידים (פוספוליפיד ו‪+ )unesterified cholesterol-‬חלבון (‪.)apo‬‬ ‫‪‬‬
‫מתחלקים ל‪ 5-‬סוגים על פי צפיפותם המושפעת מאחוז השומן שלהם‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫כילומיקרון‪-‬הכי הרבה שומן‬ ‫‪.1‬‬
‫)‪Very low density lipoprotein (VLDL‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪lipoprotein (IDL) Intermediate density‬‬ ‫‪.3‬‬
‫)‪low density lipoprotein (LDL‬‬ ‫‪.4‬‬
‫)‪ -High density lipoprotein (HDL‬הכי מעט שומן‪.‬‬ ‫‪.5‬‬
‫ניתן לחלק גם לפי גודל‪ .‬נקבע ע"י ג'ל אלקטרופורזה (ללא דנטורציה) או ‪ .Nuclear magnetic resonance‬יש יחס הפוך חזק‬ ‫‪‬‬
‫בין גודל לצפיפות (‪ HDL‬הוא הכי צפוף והכי קטן)‪.‬‬
‫‪ - Apolipoprotein‬חלבון שנמצא בליפופרוטאין וחשוב להרכבה‪ ,‬מבנה‪ ,‬תפקוד ומטבוליזם של הליפופרוטאין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -apoB‬גדול‪ ,‬העיקרי בכולם למעט ‪ HDL‬נמצא גם בכבד ובמעי‪ -apoB-48 .‬מעי וכילומיקרונים‪ -apoB-100 ,‬כבד‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪.VDL, IDL, LDL‬‬
‫‪ apoA- 1‬הכי שכיח‪ 2 ,‬נמצא על שני שליש מה‪HDL-‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ -APO-C&E‬שותפים במטבוליזם של ליפופרוטאינים עשירי ‪.TG‬‬ ‫‪o‬‬
‫)‪.APO(a‬‬ ‫‪o‬‬

‫הובלת שומנים מהמעי‬

‫זהו אחד מתפקידיו החשובים של הליפופרוטאינים‪ -‬הכילומיקרון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ TG‬עוברים הידרוליזה בלומן המעי ע"י ליפאז‪ >--‬מוצמדים לחומצת מרה ויוצרים מיצלה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כולסטרול‪ ,‬חומצות שומן וויטמינים מסיסי שומן נספגים במעי הפרוקסימלי‪ .‬בתא האנטרוציט כולסטרול ו‪ retinol-‬עוברים‬ ‫‪‬‬
‫אסטריפיקציה ל‪ cholesteryl esters-‬ו‪.retinyl esters -‬‬
‫ח‪ .‬שומן ארוכות (מעל ‪ )12‬נארזות ל‪ .TG-‬ואז ‪ +TG+ apoB 48‬כולסטרול ו‪ retinol-‬שעברו אסטריפיקציה‪ +‬פוספוליפידים‬ ‫‪‬‬
‫‪+‬כולסטרול נארזים לכילומיקרון ‪ >--‬הכילומיקרון מופרש למערכת הלימפתית של המעי‪thoracic duct--> systemic >--‬‬
‫‪ )circulation--> LPL) lipoprotein lipase‬שעל הכילומיקרון נקשר ל‪" glycosylphosphatidylinositol (GPIHBP1)-‬חלבון‬
‫עוגן" שנמצא על אנדותל כלי דם של לב‪ ,‬שריר שלד ושומן ‪>--‬ליפאז מפרק ‪ TG‬לח‪ .‬שומן חופשיות ‪ >--‬מיוציטים ואדיפוציטים‬
‫משתמשים לאנרגיה או אגירה שוב כ‪ .TG-‬חלק נלכדים ע"י אלבומין ומוסעים לכבד‪.‬‬
‫הכילומיקרון שהתרוקן נותר בעיקר עם חלקו ההידרופילי (פוספוליפיד‪+‬כולסטרול) ‪>--‬בעזרת ה‪ APO-‬שלו הוא מועבר ל‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ HDL‬ונוצר ‪>-- chylomicron remnant‬בכבד יש רצפטורים ל‪ APO E-‬שמופיעים כעת על הכילומיקרון קושרים אותו‬
‫ומסלקים מהזרם‪ 12 .‬שעות לאחר צום כמעט ולא נשארים כילומיקרונים בדם‪.‬‬

‫הובלת נגזרות שומן כבדיות‬

‫זהו תפקידם של ‪ VLDL‬ו‪.LDL-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -VLDL‬מכיל ‪ apoB-100‬ויחס כולסטרול ל‪ TG (=1:5) -‬גבוה יותר ביחס לכילומיקרון‪ .‬הוא מורכב מ‪ TG-‬שנוצרו בכבד מח‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שומן גדולות ‪ +apoB-100 + VIT-E +‬פוספוליפיד ‪ .cholesteryl esters +‬האנזים‪Microsomal TG transfer protein‬‬

‫‪126‬‬
‫)‪ (MTP‬עוזר בהרכבתו‪ .‬לאחר מכן‪ ,‬נשפך לפלזמה ולוקח מ‪ HDL -‬את ה‪ >-- APO-E & C-‬מתפרק ע"י ‪ LPL‬בשריר‪ ,‬לב ושומן‬

‫‪ > --‬הופך ל‪ >-- VLDL remnant -‬משתחרר מ‪ LPL-‬והופך ל‪ =TG( -IDL‬כולסטרול) ‪ 40-60% >--‬מוסרים בכבד ע"י קישור‬
‫בין ‪ APO-E‬לרצפטור הכבדי ל‪ .LDL-‬מה שנשאר הופך ל‪ LDL -‬ע"י )‪ .Hepatic lipase (HL‬בתהליך זה ‪ TG‬ופוספוליפידים‬
‫עוברים הידרוליזה וכל סוגי ה‪ APO-‬מלבד ‪ apoB-100‬מוסרים מה‪ .IDL-‬ה‪LDL -‬שנוצר מוסר גם כן בכבד (כ‪ ,)70%-‬הפעם‬
‫בעזרת ‪.apoB‬‬
‫)‪ -LP(a‬דומה ל‪ LDL-‬רק שיש לו )‪ .APO(a‬מסונטז ומפונה בכבד‪ .‬מסלול לא ידוע‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מטבוליזם של ‪ HDL‬וה"דרך חזרה" של הכולסטרול‬

‫כולסטרול מיוצר בכל תאי הגוף‪ ,‬אך רק הפטוציטים ואנטרוציטים יודעים להפרישו מחוץ לגוף (ללומן המעי או למרה)‪ .‬תהליך‬ ‫‪‬‬
‫החזרה של הכולסטרול מהפריפריה לכבד‪ /‬מעי נעשה בעזרת ה‪.HDL-‬‬
‫יצירת ה‪ -HDL-‬מיוצר בכבד ומעי דק‪ ,‬מורכב מ‪ +apoA-I -‬פוספוליפידים ‪ +‬כולסטרול‪ .‬הכולסטרול נכנס ע"י חלבון ממברנלי‬ ‫‪‬‬
‫)‪ .ABC (ATP binding cassette protein‬בהתחלה נוצר משהו ראשוני ‪ ,discodial HDL‬אשר יוצא לפריפריה ומגייס עוד‬
‫כולסטרול מליפופרוטאינים אחרים או תאים‪ .‬ב‪ HDL-‬הכולסטרול עובר אסטריפקציה ע"י ‪lecithin cholesterol‬‬
‫)‪ acyltransferas (LACT‬ונכנס יותר פנימה כיוון שהוא יותר הידרופובי‪ .‬ככל שהוא יותר מלא ב‪Cholesteryl esters -‬הוא‬
‫נעשה יותר עגלגל ולוקח יותר ‪ APO‬ושומנים מכילומיקרונים ו‪.VLDL-‬‬
‫הכולסטרול של ה‪ HDL-‬חוזר לכבד בשתי דרכים‪ :‬ישירה ולא ישירה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לא ישירה‪ cholesteryl ester transfer protein (CETP) -‬חלבון שעושה שחלוף בין ה‪ cholesteryl ester-‬שנמצא ב‪-‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ HDL‬ל‪ TG-‬שנמצא בליפופרוטאין מסוג ‪/VLDL( apoB‬כילומיקרון)‪ .‬אחר כך אותו ‪ apoB‬מוסר את הכולסטרול‬
‫שלו להפטוציט בדרך הרגילה ע"י קישור לרצפטור ‪ LDL‬שנמצא בכבד‪.‬‬
‫ישירה‪ -‬הפטוציט קולט את הכולסטרול ע"י )‪.scavenger receptor class B1 (SR-B1‬‬ ‫‪o‬‬
‫ה‪ HDL-‬עובר הרבה שינויים בפלסמה‪ -Phospholipid transfer protein (PLTP) .‬מעביר פוספוליפידים בינו לבין‬ ‫‪‬‬
‫ליפופרוטאינים אחרים‪ -CETP .‬כאמור לעיל‪ .‬לאחר שהם גומרים לעשות לו שינויים הוא רווי ב‪ TG-‬ו‪ HL-‬יכול לעשות להם‬
‫הידרוליזה ויוצר ‪ HDL‬קטן יותר‪ .‬ככל שקטן יותר זמין יותר לתהליכים קטבולים‪.‬‬

‫מחלות של עליית כולסטרול ו‪TG-‬‬

‫דיסליפידמיה‪ -‬עלייה בכולסטרול או ‪ TG‬בפלסמה‪ .‬לעיתים מלווה בירידת ‪.HDL‬‬ ‫‪‬‬

‫לרוב נובע מפרדיספוזיציה פוליגנית‪ +‬סביבה‪ .‬דיסליפידמיה מהווה גורם סיכון ל‪ASCVD- arteriosclerotic cardiovascular -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .disease‬ועלייה ב‪ TG-‬לפנקריאטיטיס‪.‬‬
‫חמישה נושאים מרכזיים שקשורים ברגולצית שומנים‪ ,‬ובם נתמקד‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫הרכבה והפרשת ‪ VLDL‬ע"י הכבד‬ ‫‪.1‬‬
‫ליפוליזיס ע"י ‪LPL‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ uptake‬כבדי של‪ B APO-‬מתווך רצפטורים‬ ‫‪.3‬‬
‫מטבוליזם של כולסטרול בתאי הכבד והמעי הדק‬ ‫‪.4‬‬
‫הידירוליזת פוספוליפידים וטרנספר של שומנים בפלסמה‪.‬‬ ‫‪.5‬‬

‫עודף הפרשה כבדית של ‪VLDL‬‬

‫אחת הסיבות השכיחות‬ ‫‪‬‬
‫מעבדה‪ TG -‬עולה בצום‪ -HDL-C ,‬נמוך‪ -LDL-C ,‬לפעמים עולה‬ ‫‪‬‬
‫שכיח עם מטבוליק סינדרום‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫סיבות משניות לעודף הפרשה של ‪VLDL‬‬

‫דיאטה עשירת פחמימות ‪ -‬עודף פחמימות הופכות בכבד לחומצות שומן שהופך ל‪ TG-‬ומופרש כ‪TG-VLDL-‬‬ ‫‪‬‬
‫אלכוהול‪ -‬עלייה גבוהה מאוד ב‪) TG-‬כי אלכוהול מעכב חמצון ח‪.‬שומן חופשיות) ‪ +‬עלייה ב‪.HDL-‬‬ ‫‪‬‬
‫השמנה ותנגודת לאינסולין‬ ‫‪‬‬
‫‪ -TG‬עולה‪ -HDL-C ,‬נמוך‪ -LDL-C ,‬לפעמים עולה‪ - small dense LDL ,‬עולה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫עלייה בייצור כבדי של ‪( VLDL‬כי תנגודת עולה ועליה במסת תאי השומן)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ח‪.‬שומן חופשיות מגיעות מאדיפוציטים לכבד ‪ >-- TG>--‬ייצןר מוגבר של ‪.VLDL‬‬ ‫‪o‬‬
‫תנגודת לאינסולין פוגעת בפעילות ‪ >-- LPL‬קטבוליזם של ‪ VLDL‬וכילומיקרון נפגע‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אם מתפתחת סוכרת סוג ‪ 2‬יש דיסליפידמיה גם באיזון גליקמי תקין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪Nephrotic syndrome‬‬ ‫‪‬‬
‫בסינדרום נפרוטי יש היפרליפידמיה‪ ,‬המכניזם לא ברור‪ ,‬ככל הנראה על רקע ירידה באלבומין חלה עליה בייצור כבדי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול בבעיה הראשונית ינרמל את ההיפרלפידמיה‪ ,‬אך במצב כרוני יש לטפל תרופתית בליפידים‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪127‬‬
 ‫סינדרום קושינג‪ -‬היפר ‪ TG‬והיפר ‪ VLDL‬עקב היפרקורטיזול (אנדו או אקסוגני)‪ .‬תתכן גם עליה קלה ב‪ LDL-‬וירידה ב‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.HDL‬‬

‫סיבות ראשוניות לעודף הפרשה של ‪VLDL‬‬

‫)‪Familial combined hyperlipidemia (FCHL‬‬ ‫‪‬‬
‫תופעה יחסית שכיחה‪ 1:100-200 .‬נדיר שמופיע בילדים‬ ‫‪o‬‬
‫המאפיינים‪ TG -‬וכולסטרול גבוהים במידה בינונית‪.↓HDL ,‬‬ ‫‪o‬‬
‫גורם סיכון מרכזי ל‪ 20%( .CHD-‬מי שמפתח ‪ CHD‬מתחת לגיל ‪)60‬‬ ‫‪o‬‬
‫פנוטיפ‪ -‬עלייה ב‪( TG-‬בגלל עלייה ב‪ )VLDL-‬או עלייה ב‪ LDL-‬או עלייה בשניהם‪ .‬זה יכול להשתנות עם השנים‬ ‫‪o‬‬
‫כתלות בדיאטה‪ ,‬ספורט ומשקל‪ .‬בנוסף‪ B- APO ,‬גבוה‪ ,‬באופן לא פרופורציונלי ל‪ .LDL -‬מה שמעיד על ‪dense LDL‬‬
‫גבוהים‪ -‬מאפיין של הסינדרום‪.‬‬
‫אתיולוגיה ‪ -‬לא ידוע ברמה מיקרוביולוגית‪ ,‬ככל הנראה פוליגנית‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אבחנה‪ -‬דיסלפידמיה מעורבת (‪ )TG<200-600, 200-400< cholesterol, HDL<40-50‬עם היסטוריה משפחתית של‬ ‫‪o‬‬
‫דיסלפידמיה מעורבת או ‪ CHD‬מוקדם‪.‬‬
‫טיפול ‪ -‬דיאטה דלת פחמימות פשוטות‪ ,‬פעילות גופנית‪ ,‬ירידה במשקל ו‪ .Statins-‬אם יש ‪ -DM‬איזון סוכר אגרסיבי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪Lipodystrophy‬‬ ‫‪‬‬
‫פגיעה ביכולת יצירת מאגרי שומן‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫נראה עלייה בתנגודת לאינסולין‪ ,‬עלייה ב‪ VLDL-‬וכילומיקרונים (כי יש ייצור עודף של ח‪.‬שומן ואין ירידה‬ ‫‪o‬‬
‫בליפופרוטאינים עשירי ‪.)TG‬‬
‫ליפודיסטרופיה כללית מולדת (נדיר)‪ -‬אין שומן סאבקוטני‪ ,Leptin deficiancy .‬ושקיעת ‪ TG‬ברקמות שונות (כולל‬ ‫‪o‬‬
‫כבד)‪ .‬טיפול מוצלח עם לפטין‪.‬‬
‫ליפודיסטרופיה חלקית (יותר שכיחה)‪ -‬מוטציה בגנים שונים‪ ,‬הכי שכיח ‪ .LAMIN A‬קליניקה‪ -‬השמנה מרכזית‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫דלדול שומן סאבקוטני בגפיים ובישבן‪ ,DM, hepatosteatosis .‬דיסלפדימיה‪ ,‬עלייה ב‪ TG-‬וכולסטרול‪ .‬קושי לשלוט‬
‫במחלה‪ .‬בסיכון ל‪ - ASCVD-‬טיפול אגרסיבי בסטטינים ועוד מפחיתי שומן‪.‬‬

‫הפרעה בפירוק של ליפופרוטאינים עשירי ‪TG‬‬

‫השמנה ותנגודת לאינסולין (סיבה משנית)‬

‫מורידה את הטרנסקריפציה של ‪ LPL‬באדיפוציטים ותאי שריר שלד‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫מעלה ‪ LPL inhibitor apoC-III‬בכבד‪.‬‬ ‫‪.2‬‬

‫סיבות ראשוניות‬
‫‪Familial chylomicronemia syndrome‬‬
‫גנטיקה‪ -‬מוטציה רצסיבית ב‪ LPL-‬או בקופקטור שלו ‪( C II-APO‬פחות שכיח ב‪ .)APO‬כתוצאה מכך ‪ TG‬בכילומיקרון לא‬ ‫‪‬‬
‫מתפרק‪.‬‬
‫מעבדה‬ ‫‪‬‬
‫עלייה בכילומקרונים וב‪( VLDL-‬פחות שכיח)‬ ‫‪o‬‬
‫פלסמה בצום ‪ -‬עכורה‪ ,‬שכבה קרמית עליונה נוצרת לאחר השהיה של כמה שעות בטמפ ‪ 4‬מעלות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ TG‬בצום נשאר ללא שינוי (מעל ‪)1000‬‬ ‫‪o‬‬
‫כולסטרול בצום‪ -‬עלייה קלה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בהטרוזיגוטים ל‪ LPL-‬נראה עלייה קלה ב‪ ,TG-‬אך ב‪ II -C-APO-‬ללא שינוי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫קליניקה ‪ -‬מופיע בילדות ככאבי בטן חוזרים בשל פנקריאטיטיס‪ .‬באופטלמוסקופ נראה בכל"ד רטינלים ‪opalescent (lipemia‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ retinalis). Eruptive xanthomas‬יכולים לגרד‪ ,‬טחול וכבד מוגדלים (כי הרטיקורלואנדותל סופח כילומיקרונים)‪ .‬אין סיכון‬
‫מוגבר ל‪.CHD-‬‬
‫אבחנה‪ -‬מבחן אנזימתי ‪ -‬נותנים הפרין ‪( IV‬שמשחרר ‪ LPL‬מהאנדותל) ובודקים האם פלסמת המטופל מפרקת ‪ TG‬במבחנה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בשלב הבא נותנים ‪ APO‬אקסוגני‪ -‬אם חל פירוק‪ -‬סימן שהמוטציה של המטופל היא ב‪ .APO-‬לאישוש אבחנה‪ -‬ריצוף גנטי‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬דיאטה דלת שומן (עד ‪ )g/dׂ 15‬בליווי דיאטנית‪ ,‬תוספי ויטמינים מסיסי שומן‪ ,‬שרשראות ‪ TG‬בינוניות שנספגות ישירות‬ ‫‪‬‬
‫דרך הפורטל ניתן לצרוך (אך לא ברור נזק כבדי שלהן לטווח ארוך)‪ ,‬שומן דגים עוזר לחלק‪ .‬למי שהחסר הוא‬
‫ב‪ APO-C-‬ניתן חיצונית ב‪ FFP-‬בשלב אקוטי‪ .‬בהריון האיזון מאתגר כי ‪ VLDL‬עולה‪.‬‬
‫טיפול גנטי‪ -‬נקרא ‪ Alipogene tiparvovec‬מזריקים לשריר אדנווירוס עם וקטור ל‪.LPL-‬‬ ‫‪‬‬

‫‪apoA-V deficiency‬‬
‫גנטיקה‪ -‬מוטציה ב‪ .A-APO-5-‬תפקידו לעזור ל‪ LPL-‬לנגוס בכילומיקרון וב‪.VLDL-‬‬ ‫‪‬‬
‫קליניקה‬ ‫‪‬‬
‫הומוזיגוט‪ -‬היפרכילומיקרונמיה‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪128‬‬
 ‫הטרוזיגוט‪-‬היפרטריגלצירדמיה (יחד עם גנים נוספים)‬ ‫‪o‬‬

‫‪ -GPIHBP1 deficiency‬מוטציה נדירה הומוזיגוטית ב‪ GPIHBP1-‬מקשה על מעבר ‪ LPL‬לאנדותל כלי הדם‪ .‬נראה‬
‫היפרטריגלצירדמיה‪.‬‬

‫‪Familial hypertriglyceridemia - FHTG‬‬

‫גנטיקה‪ -‬פוליגני‪ ,‬לא נמצא גן ספציפי‬ ‫‪‬‬
‫מאפיינים‪ TG -‬גבוה‪ VLDL ,‬גבוה (ייצור מוגבר וגם פגיעה בפירוק)‪ c-LDL ,‬ממוצע ומטה (כי רכיבים עמוסי ‪ TG‬לא‬ ‫‪‬‬
‫מתפרקים ל‪- HDL .)LDL-‬נמוך‪ -APO- B .‬לא עולים (בניגוד למצב ב‪.)FCHI-‬‬
‫היסטוריה משפחתית של היפרטריגלצירדמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בשילוב גורמים נוספים (תרופות‪ ,‬סביבה‪ ,‬מצב רפואי) תיתכן עלייה בפנקריאטיטיס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש לשלול גורמים משניים שמחמירים את המצב‪ -‬עליה בצריכת פחמימות פשוטות‪ ,‬השמנה‪ ,‬תנגודת לאינסולין‪ ,‬אלכוהול או‬ ‫‪‬‬
‫אסטרוגן‪ ,‬תרופות‪.‬‬
‫טיפול ‪ -‬דיאטה‪ ,‬שינוי אורח חיים‪ ,‬ניתן לשקול סטטינים‪ .‬אם אורח חיים לא עוזר (‪ )TG>500‬ניתן ‪ fibrate‬או שומן דגים‬ ‫‪‬‬
‫להורדת ‪ TG‬ומניעת פנקראטיטיס‪ .‬אם יש עוד גורמי סיכון ל‪ CHD-‬ניתן סטטינים ללא ספק‪.‬‬

‫פגיעה ב‪ Hepatic uptake -‬של ליפופרוטאינים מסוג ‪B-APO‬‬

‫בעיה של הכבד בקליטת ‪ LDL‬בגלל ‪ downregulation‬של הרצפטור ל‪( LDL-‬כגון היפותירואידיזם‪ ,‬דיאטה עשירת שומן טרנס או‬
‫רווי‪ ,‬בעיה באסטרוגן) או בעיה גנטית (מנדליאנית)‬

‫סיבות משניות‬
‫היפותירואידיזם‬
‫‪ LDL-C‬עולה כי תפקוד רצפטור ל‪ LDL-‬יורד וכבד לא מפנה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ IDL‬עולה‬ ‫‪‬‬
‫‪ TG‬עליה קלה‬ ‫‪‬‬
‫טיפול‪ -‬טירוקסין‬ ‫‪‬‬

‫מחלת כליות כרונית‬

‫‪ - TG‬עלייה קלה (מעל ‪ )300‬כי ‪ VLDL‬ושאריות ליפו פרוטאינים נשארים בדם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ב‪ End stage -‬סיכון ל‪ --ASCVD‬לכן טיפול בסטטינים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫באדם שעבר השתלה (כלייה או בכלל) נראה עליה בגלל הטיפול האימונוסופרסיבי‪ .‬יש להיזהר במתן סטטינים בגלל ת"ל‬ ‫‪‬‬
‫השריריות‪.‬‬

‫סיבות ראשוניות‬
‫גנטי‪ -‬הסיבה ב ‪ . 50%‬יש פוליגנטי ויש מונוגנטי‪ .‬למי שיש נטייה גנטית‪ -‬דיאטה הינה גורם משמעותי‪.‬‬

‫)‪Familial hypercholesterolemia (FH‬‬

‫ידוע גם כ‪Autosomal dominant hypercholesterole type 1 (ADH) -‬‬ ‫‪‬‬
‫גנטיקה‪ -‬אוטוזומלי קודומיננטי‪,‬נמצאו ‪ 1600‬מוטציות! מוטצית ‪ loss of function‬של הרצפטור הכבדי ל‪ LDL( .LDL-‬לא‬ ‫‪‬‬
‫נתפס ‪ >--‬לא מפונה מהדם)‬
‫עלייה ב‪ LDL-‬ללא עלייה ב‪.TG-‬‬ ‫‪‬‬
‫נוצר מצב שקצב פינוי ה‪( LDL-‬ע"י רצפטורים שנותרו או בדרכים אחרות) שווה לקצב ייצורו‪ ,‬ולכן פינויו מעוכב ורמתו בדם‬ ‫‪‬‬
‫עולה‪ .‬גם קצב פינוי ה‪ IDL -‬מעוכב‪ ,‬והוא הופך ל‪.LDL-‬‬
‫במצב של ‪ 2‬מוטציות (הומוזיגוט או הטרוזיגוט ל‪ 2-‬מוטציות)‪ LDL -‬יעלה יותר מבמצב של מוטציה אחת‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מוטציה אחת (הטרוזיגוט ‪)FH‬‬ ‫‪‬‬
‫שכיחות ‪ -1:250‬מאוד שכיח‬ ‫‪o‬‬
‫אפידמיולוגיה ‪ -‬דרום אפריקה‪ ,‬קנדיים צרפתיים ונוצרים לבנונים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ,LDL-200-400‬אין עלייה ב ‪.TG‬‬ ‫‪o‬‬
‫קליניקה‪ -‬היפרכולסטרולמיה מילדות‪( tendon xanthomas ,‬בעיקר באכילס ובגב היד)‪ ,‬מחלות קרדיווסקולריות‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫סיפור משפחתי של ‪ CHD‬בגיל מוקדם‪ ,corneal arcus ,‬ללא טיפול‪ 50% -‬סיכוי ל‪ MI -‬לפני גיל ‪ .60‬אם)‪ Lp(a‬גבוה‪-‬‬
‫מעלה עוד סיכון‪.‬‬
‫אבחנה ‪ -‬היפרכולסטרולמיה‪+‬סיפור משפחתי‪+‬שלילת גורמים משניים כגון (היפותיראודיזם‪ ,‬נפרוטיק סינדרום‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫מחלת כבד חסימתית)‪ .‬רוב המוטציות הן אישיות ואז יש צורך בריצוף גנטי‪ ,‬לכן בד"כ אבחנה לא מבוססת על זה‪.‬‬
‫טיפול‬ ‫‪o‬‬
‫דיאטה דלת שומן טרנס ורווי‪ ,‬סטטינים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪129‬‬
 ‫אם עדיין לא מושג איזון נוסיף מעכבי ספיחת כולסטרול או מרחיקי חומצת מרה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אם עדיין לא עוזר ו‪ LDL>200-‬עם ‪ CVD‬או ‪ LDL >300‬ללא ‪ CVD --> apheresis‬כל שבועיים‪ -‬כמו‬ ‫‪‬‬
‫דיאליזה רק ל‪.LDL-‬‬
‫‪ - PCSK9‬תרופה שעדיין נסיונית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שתי מוטציות (הומוזיגוט ‪)FH‬‬ ‫‪‬‬
‫נדיר יותר‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫נחלקים ל‪ -Receptor negative -‬לא עובד בכלל ול‪ - Receptor defective-‬פעילות ירודה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪-LDL- 400‬מעל ‪( 1000‬בהתאם לרמת פעילות הרצפטור) ‪ TG‬נורמלי‬ ‫‪o‬‬
‫קליניקה‪ cutanus xanthomas -‬בידים‪ ,‬שורש כף יד‪ ,‬מרפק‪ ,‬ברך‪ ,‬עקב וישבן‪ ASCVD .‬כבר בילדות‪-‬בגרות‪ ,‬בעיקר‬ ‫‪o‬‬
‫בשורש האורטה שגורם ל‪ AS-‬ומתרחב לפתח הקורונרים‪ .‬כתוצאה מכך סימפטומים אטיפים ומוות פתאומי‪.‬‬
‫‪ -Negative‬ללא טיפול לא ישרדו עשור שני‪ - Defective .‬מחלה אטרוסקלרוטית בגיל ‪.30‬‬ ‫‪o‬‬
‫מחלה בקרוטידים ובפמור תתפתח בשלב מאוחר יותר‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אבחנה‪ ,LDL>400 -‬ללא סיבות משניות‪ .‬שני הורים עם סימני היפרלפידמיה‪ .‬ריצוף גנטי לא בשימוש‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול אגרסיבי‬ ‫‪o‬‬
‫סטטינים‪ ,‬מעכבי ספיחת כולסטרול‪ ,‬מרחיקי ח‪ .‬מרה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫שתי תרופות להורדת ייצור כבדי של ‪( VLDL‬שממנו לבסוף נוצר ‪:)LDL‬‬ ‫‪‬‬
‫מולקןלה קטנה שעושה אינהיביציה ל‪.Microsomal TG transfer protein (MTP)-‬‬ ‫‪.1‬‬
‫‪.Antisense oligonucleotide to apoB‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ -PCSK9 inhibitor‬ניסיוני‪ ,‬מעלה רצפטורי ‪ ,LDL‬מתאים ל‪defective‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -Apheresis‬יכול להאט אטרוסקלורזיס ונסיגה של ‪xanthoma‬‬ ‫‪‬‬
‫השתלת כבד‬ ‫‪‬‬

‫)‪Familial defective APOB-100 (FDB‬‬

‫ידוע גם כ )‪Autosomal dominant hypercholesterole type 2 (ADH‬‬ ‫‪‬‬
‫גנטיקה‬ ‫‪‬‬
‫דומיננטי‪ ,‬לרוב הטרוזיגוט‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מוטציה באזור הקושר ‪ B-100-APO‬ברצפטור ל‪.LDL-‬‬ ‫‪o‬‬
‫יש הרבה סוגי מוטציות‪ ,‬אחת הכי דומיננטית‪ :‬החלפה של גלוטמין בארגנין בעמדה ‪ ,3500‬מוריד אפיניות ולכן קצב‬ ‫‪o‬‬
‫פינוי יורד‪.‬‬
‫ניתן לעשות ריצוף גנטי‪ ,‬אך לא מקובל כי לא משנה טיפול‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ LDL‬גבוה‪ TG ,‬תקין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אפידמיולוגיה‪ FDB -‬פחות שכיחה מה ‪ ,FH‬אך יותר שכיח במרכז אירופה‪ ,‬ובקרב בני ההימיש ‪( 1:10‬קבוצת מייסדים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קליניקה‪ -‬ייתכן ‪xanthoma, CHD‬‬ ‫‪‬‬
‫קשה להבחין בין ‪ FDB‬לבין ‪ ,FH‬אם כי ב‪ FDB LDL-‬נמוך יותר‪ ,‬כי פינוי ‪ IDL‬לא נפגע‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫קו ראשון‪ -‬סטטינים‬ ‫‪o‬‬
‫קו שני‪ -‬להוסיף מורידי שומן נוספים (מעכבי ספיחת שומן ומרחיקי ח‪.‬מרה)‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫)‪Autosomal dominant hypercholesterolemia due to mutation in PCSK9 (ADH-PCSK9 OR ADH3‬‬

‫ידוע גם כ )‪Autosomal dominant hypercholesterole type 3 (ADH‬‬ ‫‪‬‬
‫מאוד נדיר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גנטיקה‪ -‬מוטצית ‪ gain of function‬בחלבון ‪ 9PCSK‬שתפקידו לסמן את רצפטור ‪ LDL‬לפירוק‪ .‬כך שאחרי שהוא נקשר ל‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ LDL‬ועובר אינטרנליזציה הוא לא יחזור שוב לשטח פני הממברנה אלא יושמד‪ .‬ישנה גם המוטציה ההפוכה שגורמת ל‪LDL-‬‬
‫נמוך‬
‫קליניקה‪ -‬דומה ל‪.FH-‬‬ ‫‪‬‬

‫)‪Autosomal recessive hypercholestrolemia (ARH‬‬

‫נדיר‬ ‫‪‬‬
‫אפידמיולוגיה‪ -‬נפוץ בסרדיניה‬ ‫‪‬‬
‫גנטיקה‪ -‬מוטציה ב‪ -LDLRAP) ) R adaptor protein-LDL -‬חלבון הנמצא בחלק הציטופלסמתי ועוזר לרצפטור‬ ‫‪‬‬
‫באינטרנליזציה‪.‬‬
‫קליניקה‪ -‬בדומה ל‪- FH-‬היפרכולסטרולמיה (נע סביב ‪ xanthoma, CAD ,)400‬בעשור שלישי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול‪ -‬בשונה מ‪ FH-‬הומוזיגוטי‪ ,‬כאן סטטינים עוזרים‪ .‬יינתנו עוד טיפולים מוריד ‪.LDL‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Sitosterolemia‬‬

‫‪130‬‬
 ‫גנטיקה‪ ,AR -‬נדיר‪ .‬מוטצית אובדן תפקוד של שניים מחלבוני ‪ ABC‬אשר מבוטאים באנטרוציט והפטוציט‪ .‬תפקידם לעבור‬ ‫‪‬‬
‫הטרודמריזציה ואז להעביר סטרול צמחי (‪ )sitosterol/campesterol‬או סטרול מן החי (בעיקר ( ‪ ,cholesterol‬מתא ההפטוציט‬
‫למרה ומהאנטרוציט ללומן המעי‪.‬‬
‫קליניקה‪ -‬היפרכולסטרולמיה‪ xanthoma, ASCVD ,‬בגיל צעיר‪ ,‬אניסוציטוזיס ופויקלוציטוזיס של ‪ RBC‬ו‪( PLT-‬בגלל‬ ‫‪‬‬
‫שסטרול צמחי משתתף בבנית הממברנה)‪ .‬אירועי המוליזה וספלנומגליה (ייחודי למחלה זו)‬
‫בדרך כלל פחות מ‪ 5%-‬של סטרול צמחי נספג במעי‪ ,‬בסיטוסטרולמיה‪ -‬נספג יותר וגם פחות מופרש החוצה דרך המרה ‪>--‬‬ ‫‪‬‬
‫עלייה בסטרול ‪ >--‬ירידה ברצפטורי ‪ LDL‬כבדיים ‪ >--‬עלייה של ‪ LDL‬בדם‪.‬‬
‫מתי נחשוד? כשיש היפרכולסטרולמיה ללא סיפור משפחתי או שמגיב טוב לדיאטה או ‪ ezetimibe‬אבל לא לסטטין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אבחנה‪ -‬עלייה בדם של ‪.sitosterol/campesterol‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול ‪ -‬חשוב לאבחן ע"מ לתת טיפול מתאים כגון מעכבי ספיחת כולסטרול או מרחיקי ח‪.‬מרה‪( .‬סטטינים לא עוזרים כאן)‬ ‫‪‬‬

‫‪Cholesteryl ester storage disease (CESD) - Lysosomal acid lipase (LAL) deficiency‬‬
‫גנטיקה‪ -‬אוטוזומלי רציסיבי‪ ,‬פגיעה בחלבון ‪ LAL‬שאחראי על הידרוליזה בליזוזום של שומן‪ ,‬בעיקר ‪ TG‬וכולסטרול אסטריל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חשוב בעיקר בכבד שאמור לפרק ולפנות שומן ולא מצליח‪.‬‬
‫מעבדה‪ LDL -‬עולה (סיבה לא ברורה)‪ HDL ,‬יורד‪ TG ,‬עולה בינוני‬ ‫‪‬‬
‫קליניקה ‪ -‬כבד שומני עד פיברוזיס‪ ,‬הפטוספלנומגליה‪microvesicular steatosis ,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -Wolman`s disease‬וריאנט הכי מסוכן‪ ,‬מופיע בילדים‪ ,‬פאטלי‬ ‫‪‬‬
‫מתי נחשוד? אנשים רזים עם כבד שומני‪ ,‬ללא תנגודת לאינסולין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אבחנה‪ ,dried blood spot assay of LDL activity -‬בדיקות גנטיות ואף ריצוף‪ .‬אבחנה חשובה לטיפול ומעקב אחר מצב כבד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ביופסית כבד לקביעת מצב פיברוזיס ודלקת‪.‬‬

‫‪Familial dysbetalipoproteinemia (FDBL) - Hyperlipoproteinemia type III‬‬

‫גנטיקה ‪ -‬רצסיבי (יש מצב נדיר מאוד של מוטציה דומיננטית)‪ .‬יש בעיה בחלבון ה‪ ,APO-E-‬בעיקר בהומוזיגוטים ל‪2E. 2E-‬‬ ‫‪‬‬
‫קשור בפינוי ליפופרוטאינים בקצב איטי יותר‪ ,‬ולכן ישנה הצטברות גבוהה יותר של שאריות כילומיקרון‪ VLDL ,‬או ‪ IDL‬שלא‬
‫מפונים‪ 4E( .‬לא קשור במחלה זו‪ 3E ,‬כן)‪.‬‬
‫בערך ‪ 0.05%‬מאוכלוסיה הם הומוזיגוטים ל‪ 2E-‬אבל רק מעט מהם יסבלו מהמחלה‪ .‬לרוב למי שיש גורם סיכון כגון השמנה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,DM‬דיאטה עשירת שומן‪ ,‬היפותיראודיזם וכו'‬
‫מעבדה‪ -‬עלייה מעורבת ושווה של ‪ TG‬וכולסטרול (יותר ‪ VLDL‬ופחות ‪ .) LDL‬ירידה בינונית של ‪.HDL‬‬ ‫‪‬‬
‫קליניקה‪ -‬היפרכולסטרולמיה‪ -xanthoma ,‬שני סוגים פטוגנומונים‪tuberoeruptive :‬ו‪ palmar, ASCVD -‬בגיל צעיר‪ ,‬עליה ב‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.CHD‬‬
‫אבחנה ‪ -‬רמה גבוהה מאוד של שיירי ליפופרוטאנים (נבדק ע"י אולטראצנטריפוגציה או אלקטרופורסיס או ‪nuclear magnetic‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ )resonans profiling‬או ‪ E2/E2‬גנוטיפ‪ .‬העדר גנוטיפ לא שולל כי יש מצבים נדירים של מוטציות אחרות‪.‬‬
‫טיפול‬ ‫‪‬‬
‫אגרסיבי (יותר חמור מ‪.)FH-‬‬ ‫‪o‬‬
‫הורדת משקל‪ ,‬דיאטה דלת שומן וכולסטרול‪ ,‬ללא אלכוהול‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫תרופתי‪ -‬קו ‪ -1‬סטטין‪ .‬קו ‪ - 2‬מעכבי ספיחת כולסטרול‪ ,‬פיבראט‪ ,‬ניאצין (במקום או בתוספת לסטטין)‬ ‫‪o‬‬

‫)‪Hepatic lipase deficiency (HL, LIPC‬‬

‫גנטיקה ‪ -‬אוטוזומלי רצסיבי‪ ,‬נדיר‪ .‬מדובר באנזים מאותה משפחת גנים של הליפופרוטאין ליפאז והידרולז של שיירי‬ ‫‪‬‬
‫ליפופרוטאינים או ‪ .HDL‬תפקידו עוזר לאפטייק הכבדי‪.‬‬
‫מעבדה‪ -‬עלייה מעורבת‪ TG :‬והיפרכולסטרלומיה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫אבחנה‪ -‬מדידת פעילות ‪ HL‬או איתור המוטציה בגן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול ‪ -‬סטטין‪ ,‬למניעת נזק קרדיווסקולרי ולהורדת שיירי ליפו פרוטאינים‬ ‫‪‬‬

‫עוד סיבות משניות לדיסלפידמיה‬

‫‪131‬‬
 ‫‪Liver disorder‬‬
‫הפטיטיס‪ -‬זיהום‪ ,‬תרופות‪ ,‬אלכוהול ‪ >--‬עליה ב‪ VLDL-‬ובינוני ב‪.TG-‬‬ ‫‪‬‬
‫כשל‪ -‬ירידה דרמטית בכולסטרול וב‪ TG-‬בגלל כשל בייצור‬ ‫‪‬‬
‫כוליסטיאזיס ‪ -‬היפרכולסטרולמיה כי כולסטרול לא מופרש מהגוף‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הכולסטרול יוצא לפלסמה שוקע בקפלי עור ויוצא ‪xanthomata‬‬ ‫‪‬‬

‫תרופות‬
‫יש הרבה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אסטרוגן‪ -‬מעלה סינטיזת (‪ .VLDL & HDL )TG‬ייחודי כי בדרך כלל היחס בין השניים הפוך‪ .‬אשה שנוטלת גלולות או טיפול‬ ‫‪‬‬
‫הורמונלי לאחר מנפאוזה צריכה להיות במעקב ‪.TG‬‬

‫סיבות מורשות לרמות נמוכות של ליפו פרוטאינים מכילי ‪B-APO‬‬

‫‪ -LDL<60‬מצב נדיר‪ .‬סיבות‪ :‬תת תזונה‪ ,‬מחלה כרונית רצינית‪ ,‬מצב מורש‪.‬‬

‫‪Abetalipoproteinemia‬‬
‫גנטיקה‪ -‬מחלה תורשתית רצסיבית נדירה המתבטאת בפגם ב‪ microsomal TG transfer protein (MTTP)-‬ולכן פגיעה‬ ‫‪‬‬
‫בהעברת שומנים ל‪ chylomicrons ((apoB-48 -‬ו‪ VLDL (100-B-APO) -‬במעי ובכבד‪ ,‬בהתאמה‪.‬‬
‫מעבדה‪ -‬רמות כולסטרול ו‪ TG -‬מאוד מאוד נמוכים ואין בפלסמה ‪ cylomicrons, LDL, VLDL‬ו‪( .apoB -‬הורים הם בטוח‬ ‫‪‬‬
‫הטרוזיגוטים‪ -‬לא נראה אצלם שינוי בדם)‬
‫קליניקה‬ ‫‪‬‬
‫המחלה לרוב מופיעה כבר בילדות כ‪ FTT-‬ושלשולים בגלל תת ספיגה של שומנים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מאפיינים קליניים נוספים‪ pigmented retinopathy -‬מלווה בפגיעה בראית לילה וצבעים‪ ,‬ובסופו של דבר בראיית‬ ‫‪o‬‬
‫יום עד כדי עיוורון‪.‬‬
‫ההתייצגות הנוירולוגית המוקדמת היא איבוד רפלקסים גידיים עמוקים‪ ,‬לאחר מכן ירידה בתחושת הויברציה‬ ‫‪o‬‬
‫והמנח בקצה גפיים תחתונות‪ dysmetria, ataxia ,‬והתפתחות של הליכה ספסטית בעשור השלישי רביעים לחיים‪.‬‬
‫לפעמים מפספסים ומאבחנים סימפטומים אלו כ‪.Friedreich`s ataxia-‬‬ ‫‪o‬‬
‫הבעיה העיקרית (אשר אחראית לסימפטומטולוגיה) היא ספיגה של ויטמינים מסיסים בשומן (בעיקר ‪ ,E‬אך גם ‪K,‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪.)A‬‬
‫טיפול ‪ -‬דיאטה עניה בשומן‪ ,‬עשירה בקלוריות וויטמינים‪ ,‬וכן כמות גדולה של ויטמין ‪ .E‬חשוב לטפל משלב מוקדם שלא יגרם‬ ‫‪‬‬
‫נזק בלתי הפיך‪.‬‬

‫(‪Familial hypobetalipoproteinemia (FHBL‬‬

‫גנטיקה‪ -‬מוטציה שיוצרת ‪" apoB‬קטום"‪ .‬ולכן בעיה ביצירת כילומקרונים ו‪ .VLDL-‬ומה שכן נוצר‪ -‬מפונה מהר מהדם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ההבדל בין מחלה זו לבין המחלה הקודמת היא שבמקרה הזה ניתן למצוא רמות נמוכות של ‪ LDL‬ו‪ apoB -‬ולא חסר מוחלט‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ולכן סימפטומים נוירולוגים פחות חמורים‪ .‬הבדל נוסף‪ ,‬אצל הורים לילד הומוזיגוט במחלה הקודמת‪ LDL -‬יהיה תקין‪.‬‬
‫במחלה זו הורים להומוזיגוט‪ LDL -‬נמוך (כי יש למחלה זו ביטוי הטרוזיגוטי)‬

‫‪132‬‬
 ‫מעבדה‬ ‫‪‬‬
‫הטרוזיגוטים‪ LDL<60-80 -‬ו‪ TG-‬נמוך‪ .‬לפעמים שומן כבדי עולה‪ ALT ,‬ו‪ AST -‬עולים‪ .‬אך לא נצפו יותר דלקות או‬ ‫‪o‬‬
‫פיברוזיס‪.‬‬
‫הומוזיגוטים‪ -‬כמעט ואין ‪ LDL‬או ‪ B-APO‬בפלסמה‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪PCSK9 deficiency‬‬
‫גנטיקה‪ -‬מוטציית ‪ ,loss of function‬נונסנס‪ PCSK .‬חלבון שנקשר לרצפטור ל‪ LDL-‬ומסמן אותו להרס‪ .‬כשהוא פגוע יש‬ ‫‪‬‬
‫ביטוי עודף של רצפטורים אלו על הכבד ולכן ‪ LDL‬מפונה יותר מהפלסמה‪.‬‬
‫אפידמיולוגיה‪ -‬נפוץ באפריקה‬ ‫‪‬‬
‫מעבדה‬ ‫‪‬‬
‫הטרוזיגוטים‪ 40%-30% -‬פחות ‪( LDL‬ולכן גם פחות ‪)!CHD‬‬ ‫‪o‬‬
‫הומוזיגוטים‪ LDL<20 -‬מ"ג‪/‬ד"ל‬ ‫‪o‬‬
‫יעד לפיתוח טיפול תרופתי‬ ‫‪‬‬
‫מוטציה נוספת‪,R46L -‬יותר שכיחה‪ ,‬בקרב אירופאים‪ .‬פוגעת אך לא הורסת לגמרי את החלבון‪ .‬לכן במעבדה ‪ LDL‬יורד ב‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,20%‬ירידה של ‪ 45%‬ב‪.ASCVD-‬‬

‫מחלות של ‪ HDL‬נמוך‬

‫מצב שכיח‪ ,‬מנבא ‪( ASCVD‬לא ברור אם באופן ישיר)‪ ,‬מטבוליזם שלו מושפע מ‪ ,TRL ((TG-rich lipoprotein -‬תנגודת‬
‫לאינסולין‪ ,‬השמנה‪ ,‬דלקת‪ ,‬תרופות‪ ,‬ועוד‪ .‬למרות הקשר ל‪ ASCVD-‬אינו מהווה כיום יעד טיפולי‪ .‬אינהיביטור ל‪ CETP-‬נמצא‬
‫בפיתוח ואולי ישנה פרדיגמה זו בעתיד‪ .‬לרוב הסיבה ל‪ HDL-‬נמוך הינה פרדיספוזיציה גנטית‪+‬סביבה‪ .‬בתהליך של קטבוליזם של‬
‫‪.HDL‬‬

‫‪apoA I deficiency‬‬
‫‪ deletion‬של ‪( apoA-1‬נמצא בקלסטר יחד עם ‪ apoA-5/apoA-1/APOC-3/apoA-4‬על כרומוזום ‪.)11‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ apoA I‬דרוש לתפקוד ‪ ,LCAT‬כשהוא חסר‪ ,‬רמות הכולסטרול החופשי בפלסמה וברקמות מוגברות => ‪ corneal opacity‬ו‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ plantar xanthomas. Coronary atherosclerosis‬לרוב מופיע בין העשור הרביעי לשביעי לחיים‪.‬‬
‫לפעמים המוטציה היא מיסנס או נונסנס‪ -‬נדיר ש‪ HDL-‬יהיה נמוך‪ ,‬לא מעלה ‪.CHD‬‬ ‫‪‬‬
‫יש סוג שנקרא "מילאנו" זה הטרוזיגוט לפגיעה ב ‪ apoA-1‬ב ‪ ,arg173cys‬אצלם ‪ HDL‬כן מאוד נמוך (כי ‪ LCAT‬נפגע ויש פינוי‬ ‫‪‬‬
‫מואץ של החלקיקים הפגוע)‬
‫יש מיסנס שגורמים ל‪.systemic amyloidosis-‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Tangier disease‬‬
‫מאפיינים ‪ -‬הפגם הגנטי גורם לסילוק מהיר של ‪ HDL‬מזרם הדם ‪ ‬רמות ‪ HDL‬מאוד נמוכות (< ‪ )5mg/dL‬וגם ‪ LDL‬יחסית‬ ‫‪‬‬
‫נמוך‪.‬‬
‫המחלה מלווה בהצטברות של כולסטרול במערכת הרטיקולואנדותליאלית=> ‪ Hepatosplenomegaly‬ושקדים מאוד מוגדלים‬ ‫‪‬‬
‫בצבע צהוב אפור‪.‬‬
‫לעיתים המחלה מלווה בהפרעות נוירולוגיות כמו ‪.Mononeuritis multiplex‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Familial LCAT deficiency‬‬

‫גנטיקה‪ -‬אוטוזומלי‪ ,‬נדיר‪ ,‬מוטציה ב‪ .LCAT-‬האנזים מסונטז בכבד‪ ,‬יוצא לזרם הדם שם מופעל ע"י ‪ apoA -1‬ועושה‬ ‫‪‬‬
‫אסטריפקציה לכולסטרול‪ .‬כשיש את המוטציה‪ -‬הכולסטרול בדם עולה (מ‪ 25%-‬ל‪ )75%-‬וגם חלה הפרה בתהליך ההבשלה של‬
‫‪ .HDL‬יש שני סוגי מוטציות‪ :‬מלאה (קלאסית) וחלקית (ׂ‪(fish eye‬‬
‫אבחנה‪ -‬ריצוף הגן או בדיקת פעילות האנזים ‪ LCAT‬בפלסמה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סימפטומים‪ -‬משקעי כולסטרול בקורנאה‪ HDL ,‬נמוך (מתחת ל‪ ,)10-‬עליה ב‪ .TG-‬במלאה נראה גם אי ספיקת כליות (אס"כ)‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫המוליטיק אנמיה‪ ,‬אין סיכון מוגבר ל‪ASCVD-‬‬

‫‪ -Primary hypoalphalipoproteinemia‬במצב זה‪ ,‬רמות ‪ HDL‬מאוד נמוכות‪ ,‬אבל רמות כולסטרול ו‪ TG-‬תקינות‪.‬‬

‫‪CETP deficiency‬‬
‫גנטיקה‪ -‬מחלה (מורשת) של ‪ HDL‬גבוה‪ -‬מוטציות ‪ loss of function‬שני הגנים של ‪-CETP. CEPT‬מעביר ‪ HDL‬ל ‪ ,apoB‬לכן‬ ‫‪‬‬
‫כשהוא פגוע ‪ HDL‬מצטבר ו‪ LDL-‬יורד‪.‬‬
‫בהומוזיגוט‪ HDL -‬גבוה (בד"כ מעל ‪ .)150‬בהטרוזיגוט‪ -‬רק עלייה קלה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪133‬‬
 ‫מוטציה התגלתה ביפן‪ ,‬נדירה מחוץ ליפן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עדיין לא נצפה קשר שלילי בין המוטציה ל‪ ,ASCVD-‬עם זאת עובדים על תרופות שיחקו את המנגנון‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫סקרינינג‪ ,‬אבחנה וטיפול בהפרעות מטבוליות של ליפו פרוטאינים‬

‫סקרינינג‬
‫צריך למדוד בכל המבוגרים‪ ,‬לאחר ‪ 12‬שעות צום לילי‪ .‬בד"כ ‪ TG‬וכולסטרול כללי נמדדים אנזימטית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫משקעים ‪ apoB‬וכך בעצם ממוצאים את כמות ה‪ HDL-‬מתוך הכולסטרול הכללי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ LDL‬מחושב לפי נוסחת ‪( Friedewald: LDL=TOTAL CHOLESTEROL-(TG/5)-HDL‬אפשר גם למדוד אותו ישירות)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הנוסחא מדוייקת אם מדדים נלקחו בצום ואם ‪ TG‬לא מעל ‪ .200‬מעל ‪ 400‬אי אפשר להשתמש בנוסחא‪.‬‬
‫‪ -VLDL‬מוערך ע"י ‪.TG/5‬‬ ‫‪‬‬

‫אבחנה‬
‫שלב ראשון‪ -‬אבחנת איזה ליפופרוטאינים לא תקינים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שלב שני ‪ -‬שלילת סיבות משניות להיפרלפידמיה‪ -‬אנמנזה משפחתית‪ ,‬חברתית ורפואית‪ ,‬סוכר בצום‪ ,‬נפרוטיק סינדרום או‬ ‫‪‬‬
‫אס"כ כרונית‪ ,‬הפטיטיס וכולסטאזיס‪ ,‬היפוטיראודיזם‪.‬‬
‫שלב שלישי ‪ -‬לאחר ששללנו משני‪ ,‬נאבחן את הסיבה הראשונית‪ .‬חשוב לפרוגנוזה‪ ,CHD ,‬טיפול‪ ,‬גישה לשאר בני המשפחה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫שלושה סוגי הפרעות‬

‫‪ -Severe hypertriglyceridemia- TG>1000‬כילומיקורנמיה‪ .‬אם ‪/TG‬כולסטרול>‪ -10‬סיכוי טוב לגורם משפחתי‪ .‬נעשה‬ ‫‪.1‬‬
‫בדיקת ‪ LPL‬לאתר זאת‪ .‬לרוב התורשה אינה מנדליאנית‪ ,‬אלא פרהדיספוזיציה בשילוב עם גורמים סביבתיים‪ .‬נמצאים בסיכון‬
‫לפנקראטיטיס וחובה להוריד ‪.TG‬‬
‫‪ -Severe hypercholesterolemia‬כש‪ LDL-‬מאוד גבוה‪ ,‬מעל אחוזון ‪ 95‬לגיל ומין‪ -‬נחשוד בסיבה גנטית‪ .‬מופע רצסיבי של‬ ‫‪.2‬‬
‫היפרכולסטרולומיה הינו נדיר‪ ,‬אבל אם הורים בריאים נחשוד ב‪ .ARH, CESD, Sitosterolemia -‬אם ההיפרכולסטרולומיה‬
‫מתונה נחשוד בפוליגנטי‪.‬‬
‫‪ -Combined hyperlipidemia‬הכי טועים באבחנה של המשולב‪ .‬עלייה משולבת נצפית באנשים עם רמות גבוהות של ‪LDL‬‬ ‫‪.3‬‬
‫‪ VLDL‬ו‪ remnant lipoprotein-‬לפני שמתחילים טיפול להורדת ליפידים צריך לקבוע האם המקור הוא ‪ LDL/VLDL‬או‬
‫הצטברות ‪ .remnant lipoprotein‬זה נעשה ע"י חישוב היחס בין ‪/TG‬כולסטרול או ע"י מדידה ישירה של ‪ .LDL‬לאיתור‬
‫‪ - FCHL‬נצטרך למדוד ‪.B- APO‬‬

‫גישה למטופל‪Lipoprotein disorder -‬‬

‫מניעת פנקראטיטיס‬ ‫‪.1‬‬
‫לא הוכח שהורדת ‪ TG‬אכן מפחיתה פנקראטיטיס‪ .‬אך בכל זאת כש ‪ TG>500‬מקובל לטפל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שנוי במחלוקת אם היפרטריגלצרדימיה גורמת ל‪.ASCVD-‬‬ ‫‪‬‬
‫אורח חיים‪ -‬משמעותי בהורדת ‪ . TG‬הפחתת‪/‬הפסקת אלכוהול‪ ,‬דיאטה דלת שומן‪ ,‬הפחתת קרבוהידרטים (כי אינסולין מעודד‬ ‫‪‬‬
‫כבד לייצר ‪ ,)TG‬ספורט אירובי‪ ,‬דיאטה ואף ניתוח בריאטרי לשמנים‪.‬‬
‫תרופות‪ -‬כשהמצב חמור ‪ .TG>500‬שלוש סוגי תרופות בשימוש‪ .‬וגם סטטינים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מנגנון‪ -‬אגוניסט ל‪ - PPARa‬רצפטור נוקלארי המעורב ברגולצית מטבוליזם של ‪ :TG‬מעודד פעילות‬ ‫‪‬‬
‫‪ LPL‬שמגביר הידרוליזה של ‪ ,TG‬מוריד סינטיזת‪ APO-C3‬וכך מגביר פינוי של שיירי‬
‫ליפופרוטאינים‪ .‬מקדם בטא‪-‬אוקסידציה של חומצות שומן‪ ,‬ומפחית ייצור ‪ VLDL‬ו‪.TG-‬‬
‫קו ראשון‬ ‫‪‬‬
‫‪Fibrates‬‬
‫לפעמים מפחית‪ ,‬אך בד"כ מעלה ‪.LDL‬‬ ‫‪‬‬
‫סבילות גבוהה‬ ‫‪‬‬
‫ת"ל ‪ -‬אבני מרה‪ ,‬מיופתיה (בעיקר בשילוב עם סטטינים או ניאצין)‪ ,‬מעלה ‪.cre‬‬ ‫‪‬‬
‫אינטראקציות ‪ -‬מעלה פוטנטניות של ווארפרין‪ ,‬ושל ‪.oral hypoglycemic agent‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪.polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA‬‬ ‫‪‬‬
‫נמצא בדגים וזרעי פשטה‪ .‬החומר הפעיל הוא ‪ eicosapentaenoic acid‬ו‪docosahexaenoic acid -‬‬ ‫‪‬‬
‫קפסולות של ‪ 3-4‬גרם ביום מורידות ‪ TG‬בצום‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪OMEGA‬‬
‫קו ראשון במניעת פנקריאטיטיס‬ ‫‪‬‬ ‫‪) 3‬שומן‬
‫לפעמים מעלה ‪.LDL‬‬ ‫‪‬‬ ‫דגים)‬
‫סבילות גבוהה‬ ‫‪‬‬
‫ת"ל‪ -‬דיספפיה‪ ,‬מאריך זמן דימום‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ויטמין ‪ B‬קומפלקס‪ ,‬ידוע מזה ‪ 50‬שנה כמשפיע על שומנים‪.‬‬ ‫‪ Nicotinic‬‬
‫מנגנון ‪ -‬מדכא ליפוליזיס באדיפוציטים ע"י השפעה על רצפטור ‪+ ּ A 109 GPR‬אפקט לא ברור על‬ ‫‪ acid=niaci‬‬
‫‪134‬‬
 ‫מטבוליזם של שומן בכבד‪ .‬מוריד ‪ TG‬ו‪ LDL-‬ומעלה ‪.HDL‬‬
‫קו שלישי (כי ת"ל קשות)‬ ‫‪‬‬
‫נתחיל תמיד במינון נמוך ונעלה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪n‬‬
‫ת"ל‪( cutaneus flusing-‬כי הרצפטור קיים גם בעור)‪ ,‬דיספפיה‪ ,‬אזופגיאל רפלקס‪ PU, 15% ,‬עלייה‬ ‫‪‬‬
‫בטרנסאמינזות‪ ,‬עלייה ב‪ uric acid‬וגאוט‪ ,acanthosis nigricans ,‬קשקשי עור שחורים‪,‬‬
‫מאקולופטיות‪.‬‬

‫מניעת מחלות קרדיוווסקולריות‬ ‫‪.2‬‬

‫בניגוד ל‪ ,TG-‬כאן יש הוכחות ברורות שטיפול ב‪ LDL-‬מפחית ‪.CVD‬‬ ‫‪‬‬
‫אורח חיים ‪ -‬הכרחי‪ .‬בשמנים‪ -‬הורדת משקל‪ .‬דיאטה דלת שומן רווי‪ ,‬שומן טרנס וכולסטרול‪ .‬פעילות אירובית‪ -‬מורידה ‪LDL‬‬ ‫‪‬‬
‫מעט אך מיטיבה מאוד מבחינה ‪.CVD‬‬
‫תרופות‬ ‫‪‬‬
‫התחלת טיפול כתלות ברמת ה‪ LDL-‬או רמת הסיכון הקרדיוווסקולרי ללא קשר לרמת ה‪ .LDL-‬קו ראשון‪ -‬סטטין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫באופן כללי‪ ,‬בבעיות מנדליניות (כמו ‪ )FH‬נתחיל טיפול בגיל צעיר ואף בילדות‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫עבור מטופלים מעל גיל ‪ ,40‬יחושב הסיכון ל‪ CVD-‬ב‪ 10-‬שנים הקרובות ע"י מחשבון מיוחד של ה‪ .AHA/ACC-‬אם‬ ‫‪o‬‬
‫הסיכון מעל ‪ 7.5%‬נתחיל טיפול בסטטינים‪.‬‬

‫‪135‬‬
 ‫מנגנון ‪ -‬אנזים מפתח בביוסינטיזה של הכולסטרול‪ ,‬מגביר פעילות רצפטור לוכד ‪LDL‬‬ ‫‪‬‬
‫בכבד‪.‬‬
‫השפעה‬ ‫‪‬‬
‫מגביר את פינוי ה‪ .LDL-‬פינוי ה‪ LDL-‬תלוי מינון סטטין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מפחית גם ‪ TG‬כתלות במינון‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מעלה ‪ HDL‬ב ‪ 5-10%‬ללא תלות במינון‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫השפעת הסטטינים שונה בין אדם לאדם‪ .‬אך בכל מקרה‪ -‬הכפלת מינון סטטין‬ ‫‪o‬‬
‫מפחיתה ‪ LDL‬ב‪ 6%-‬אצל כולם‪.‬‬
‫סוגי סטטינים שונים הנם בעלי פוטנטיות שונה‪.‬‬ ‫‪ HMG-CoA reductase‬‬
‫סבילות גבוהה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫)‪inhibitor (Statins‬‬
‫ת"ל ‪ -‬דיספפסיה‪ ,‬כאב ראש‪ ,‬עייפות‪ ,‬כאבי שרירים‪ .‬נדיר‪ -‬מיופתיה‪ ,‬ראבדומיאליזיס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫(יותר במבוגרים‪ ,‬אס"כ‪ ,‬שברירים‪ ,‬שילוב תרופות כגון‪ :‬אריטרומיצין‪ ,‬אנטיפוגאל‪,‬‬ ‫‪Drug of choice‬‬
‫אימונוסופרסביות‪ ,‬פיבראט)‪.‬‬
‫מעקב‬ ‫‪‬‬
‫בתלונה על כאבי שרירים יש לקחת דם ל‪( .creatine kinas-‬אין לבצע בדיקה זו‬ ‫‪.1‬‬
‫כרוטינה ללא תלונות)‬
‫טראנסאמינזות‪ -‬לפני תחילת טיפול‪ 2-3 ,‬חודש אחרי ושנתי‪ .‬עלייה ניכרת (מעל פי‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ )3‬או הפטיטיס‪ -‬נדירה‪ .‬עלייה בינונית ( עד פי ‪+)3‬ללא סימפטומים‪-‬אין צורך‬
‫להפסיק תרופה‪ .‬הפגיעה הכבדית נעלמת עם הפסקת הסטטינים‪.‬‬
‫תרופה בטוחה‪ -‬מטא אנליזה לא מצאה נזק מהתרופה מלבד העלאת סיכוי ל‪ DM-‬קלה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫אשר בכל זאת שווה את ההגנה הקרדיווסקולרית‪.‬‬
‫כ‪ 1/3-‬מהכולסטרול בלומן המעי מגיע מהתזונה ו‪ 2/3-‬מהמרה‪ .‬ונקלט אקטיבית ע"י‬ ‫‪‬‬
‫האנטרוציטים בעזרת החלבון ‪.1L1 NPC‬‬
‫מנגנון‪ ezetimibe -‬נקשר לחלבון ומונע ספיגת כולסטרול ‪ >-‬סטרול לא מגיע לכבד ‪>-‬‬ ‫‪‬‬
‫כבד מבטא יותר רצפטורים לקליטת ופינוי ‪.LDL‬‬
‫‪Cholesterol absorption‬‬
‫השפעה‬ ‫‪‬‬
‫)‪inhibitor (ezetimibe‬‬
‫‪ 10‬מ"ג ‪ ezetimibe‬מוריד ‪ 18%‬של ‪.LDL‬‬ ‫‪o‬‬
‫האפקט על ‪ TG‬ו‪ HDL-‬זניח‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫יש אפקט אדטיבי עם סטטינים‪ .‬יינתנו יחד‪ ,‬למעט לאנשים שלא יכולים ליטול‬ ‫‪‬‬
‫סטטינים או במחלת ‪.sitosterolemia‬‬
‫מנגנון ‪ -‬נקשר לח‪.‬מרה במעי ומונע ספיגתן‪ .‬הכבד מנסה להשלים את החוסר ‪>--‬זקוק‬ ‫‪‬‬
‫לכולסטרול ‪ >--‬מגביר ביטוי קולטנים ל‪ LDL-‬וכך מפנה אותם מהגוף‪.‬‬
‫התרופה מעלה ‪ TG‬לכן לא נשתמש במי שסובל מלכתחילה גם מהיפרטריגלצרידמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ chlestyramine‬ו‪ colestipol-‬לא מומסים‪ ,‬צריך להרחיף בנוזל‪ colesevelam .‬יש‬ ‫‪ Bile acid sequestrants‬‬
‫בכדורים‬ ‫)‪(resins‬‬
‫ת"ל‪ -GI -‬נפיחות ועצירות‬ ‫‪‬‬
‫תרופה בטוחה (כי לא נספגת לגוף)‪ -‬ילדים‪ ,‬נשים בהיריון‪ ,‬מניקות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בד"כ ניתנת בשילוב עם סטטינים או ‪ ,ezetimibe‬או באי סבילות לסטטין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שתי תרופות‪ .1 -‬אינהיביטור ל ‪ .MTP. 2‬אוליגונוקלואיד שהוא אנטי‪-‬סנס ל‪b - APO‬‬ ‫‪‬‬
‫השפעה‪ -‬מפחיתות ‪ LDL‬ו‪ VLDL-‬ב‪.FH-‬‬ ‫‪ Specialized drugs for‬‬
‫ת"ל‪ -‬מגדיל שומן כבד‪ .‬ה‪ MTP inh -‬מגבירה ת"ל ‪ .GI‬והאנטי‪-‬סנס תופעות עוריות‬ ‫‪‬‬ ‫‪homozygous FH‬‬
‫ודמויות שפעת‪.‬‬
‫אינדיקציות‬ ‫‪‬‬
‫מטופל שכל התרופות לא עוזרות לו ‪LDL>200 +CHD +‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪LDL-Apheresis‬‬
‫מטופל שכל התרופות לא עוזרות לו ‪ + LDL>300 +‬ללא ‪CHD‬‬ ‫‪o‬‬
‫מנגנון‪ -‬סינון הפלסמה מה‪ LDL-‬פעם בשבוע‬ ‫‪‬‬

‫‪136‬‬
137
 ‫‪Hemochromatosis - #428‬‬
‫מבוא‬
‫הגדרה‬
‫המוכרומטוזיס ‪ -‬הפרעה תורשתית במטבוליזם הברזל שקשורה בהגברה מופרזת בספיגת הברזל במעי שגורמת לשקיעת עודפי‬ ‫‪‬‬
‫הברזל ברקמות שונות עם פגיעה בתפקודן‪.‬‬
‫המוסידרין‪ -‬כך נקרא משקע הברזל שברקמה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המוסידרוזיס‪ -‬ביטוי שמתאר קיום משקע ברזל ברקמות‪.‬‬
‫קליניקה מרכזית‪ -‬שחמת הכבד‪ ,‬סוכרת‪ ,‬ארטריטיס‪ ,‬קרדיומיופתיה ו‪.Hypogonadotropic hypogonadism -‬‬ ‫‪‬‬
‫סיווג‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Hereditary hemochromatosis‬נגרמת ע"י גן מוטנטי ‪( HFE -‬קשור ל‪ ,)ׂ HLA-A‬אחראי על ‪ 80-90%‬מהצורות‬ ‫‪o‬‬
‫המורשות בצפון אירופה‪ .‬יש גם צורות נדירות יותר‪( non-HFE -‬טבלה ‪ .)428-1‬ניתן לגלות בשלב מוקדם של מחלה "‬
‫‪."precirrhotic‬‬
‫‪ -Secondary iron overload‬תוצאה של ‪( iron-loading anemia‬תלסמיה‪ ,‬סידרובלסטית) עם אריתרופואזיס מוגבר‬ ‫‪o‬‬
‫ולא אפקטיבי‪.‬‬

‫שכיחות‬
‫המחלה התורשתית (‪ )HFE‬הכי שכיחה‪ ,‬שכיחותה משתנה בקבוצות אתניות שונות‪ ,‬מקסימלית בצפון אירופאים (‪ 1‬מ‪10-‬‬ ‫‪‬‬
‫נשאים‪ 0.3-0.5% ,‬הומוזיגטוים)‪.‬‬
‫קליניקה משתנה ותלויה בצריכת הברזל בדיאטה‪ ,‬צריכת אלכוהול‪ ,‬איבוד דם במחזור ‪ /‬הריון‪ ,‬תרומות דם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מחקרים אחרונים מראים ש‪ 30%-‬מהגברים ההומוזיגוטים מפתחים מחלות הנובעות מעודף ברזל‪ 6% .‬צירוזיס‪ .‬בנשים‪.1% -‬‬ ‫‪‬‬
‫הביטוי הקליני שכיח יותר בגברים ומתבטא לרוב בגילאי ‪ 70%( 40-60‬מהחולים)‪ .‬נדיר לפני גיל ‪.20‬‬ ‫‪‬‬
‫בניגוד ל‪ ,HFE -‬הסוג השני‪( non HFE -‬טבלה ‪ )428-1‬נדיר אך שכיחותו שווה בכל המוצאים והגילאים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫בסיס גנטי‬
‫סוג ה‪ -HFE-‬רצסיבי אוטוזומלי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הכי שכיחה‪ )Y282C( -‬מוטציה מ‪ G-->A -‬הומוזיגוטית הגורמת להחלפה מציסטאין לטירוזין‪ .‬בצפון אירופה אצל‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ,85-90%‬אבל בים התיכון רק בקרב ‪ 60%‬מהחולים‪.‬‬
‫עוד מוטציה יחסית שכיחה (‪ ,)D63H‬החלפת היסטדין ב‪ .aspartic acid-‬בד"כ אין קליניקה של עודף ברזל‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫במצב הטרוזיגוטי‪ -‬יש עודף ברזל קל‪ -‬בינוני‪ .‬אבל קליניקה תתבטא רק אם יש עוד גורמים לדוג' שתיית אלכוהול‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫המצב ההטרוזיגוטי של עודף ברזל קל יכול לעורר מחלות אחרות כגון )‪ porphyria cutanea tarda (PTC‬או‬ ‫‪o‬‬
‫‪.nonalcoholic steatohepatitis‬‬
‫סוג ‪non-HFE‬‬ ‫‪‬‬
‫מוטציות בגנים אחרים הקשורים במטבוליזם של ברזל‪* :‬גוביניל‪ -‬עשורים ‪* .2-3‬גן להיפסידין *גן לטרנספרין*‬ ‫‪o‬‬
‫‪( hemojuvelin‬טבלה ‪ .)428-1‬באלה הפתופיזיולוגיה דומה לסוג ה‪.HFE-‬‬

‫‪138‬‬
 ‫עם זאת‪ ,‬מוטציה ב‪ ferroportin-‬גורמת לאגירת ברזל בתאים רטיקולואנדותליאלים‪ ,‬מאקרופאגים כמו גם‬ ‫‪o‬‬
‫בפרנכימה‪.‬‬

‫פתופיזיולוגיה‬
‫באופן נורמלי איבוד הברזל = ספיגת ברזל (‪ M-1‬מ"ג ביום‪ ,W- 1.5 ,‬סך הכל ‪ 3-4‬מ"ג ברזל בגוף)‪ ,‬בהמוכרומטוזיס הספיגה‬ ‫‪‬‬
‫עולה על האיבוד‪.‬‬
‫בשלב מוקדם יתבטא כעליה בברזל בפלסמה‪ ,‬בסטורציית טרנספרין וברמות פריטין (תמונה ‪.)428-2‬‬ ‫‪‬‬
‫הפסידין היא מולקולה מרכזית מיוצרת בכבד‪ ,‬מדכאת ספיגת ברזל במעי ושחרור ברזל ממקרופאגים ותאים נוספים‪ ,‬ע"י‬ ‫‪‬‬
‫שנקשרת ל‪ .-ferroportin‬פעולה זו מתווכת ע"י ‪ HFE, TfR2‬ו‪.hemojuvelin-‬‬
‫באופן רגיל ‪ HFE‬מבוטא על פני הממברנה‪ -‬נקשר לרצפטור של טרנספרין (‪ )TfR2‬שעושה רגולציה לספיגה של הברזל‪ .‬כש‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ HFE‬פגוע‪ ,‬הוא נשאר אינטראסלולרי‪ ,‬לא נוצרת אינטראקציה ואזי יש ‪ upregulation‬של ‪ 1DMT‬על פני הווילים של המעי‬
‫וספיגה מוגברת של ברזל‪( .‬תמונה ‪)428-1‬‬
‫הברזל שוקע ברקמות‪ :‬כבד‪/‬לבלב (פי ‪ ,)50-100‬לב (פי ‪ ,)5-25‬היפופיזה (גורם היפוגונדוטרופיק היפוגונדיזם בשני המינים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הנזק הרקמתי נוצר מליזוזומים מלאי ברזל‪ ,‬פרקוסידציה של אורגנלות תוך תאיות בגלל הברזל‪ ,‬גירוי יצירת קולגן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Secondary iron overload‬עם משקעים בפרנכימה נגרמת בעיקר מבעיות כרוניות באריטרופויזיס אזי ספיגת ברזל עולה וגם‬ ‫‪‬‬
‫מטופלים במנות דם‪ .‬לדוג'‪ :‬תלסמיה‪ ,‬סידרובלסטיק אנמיה‪.‬‬
‫‪ - PCT‬גם מחלה עם שקיעת ברזל‪ ,‬לרוב לא ברמה שעושה נזק‪ .‬לעיתים מגיע עם מוטציה ב‪ HFE-‬והפטיטיס ‪.C‬‬ ‫‪‬‬
‫עוד מחלה שבה שוקע ברזל בכבד‪ -Hereditary aceruloplasminemia :‬יש פגיעה ביכולת המוביליזציה של הברזל בגלל פגיעה‬ ‫‪‬‬
‫בפרואוקסידז ‪.ceruloplasmin‬‬
‫בד"כ אין המוכרומטוזיס בגלל צריכת יתר של ברזל במזון אבל כן באנשים שנטלו ברזל כתרופה במשך שנים‪ ,‬לרוב תהיה להם‬ ‫‪‬‬
‫נטייה גנטית‪.‬‬
‫בד"כ ברזל מצטבר בפרנכימה‪ ,‬אך כשהוא ניתן פראנטרלית הוא יצטבר ב‪ RES-‬ויגרום לפחות נזק רקמתי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בכבד הברזל מצטבר כפריטין ‪ /‬המוסידרין‪ .‬בהתחלה בתאים הפרי פורטלים ‪ >--‬פרילובולרים ‪ >--‬תאי אפיתל מרה וקופר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ובשלב מתקדם כתלות בריכוזי הברזל המצטבר יש מאקרונודולות ואז פיברוזיס עד שחמת‪.‬‬
‫ברזל גם שוקע סביב התאים הסינוביאלים במפרקים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫תסמינים קליניים‬
‫הומוזיגוט ל‪ Y282C-‬מאופיין לפי שלבי התפתחות‪ .1 :‬נטייה גנטית ללא אבנורמליות‪ .2 .‬עודף ברזל ללא סימפטומים ‪ .3‬עם‬
‫סימפטומים (עייפות‪ ,‬ארטריטיס)‪ .4 .‬נזק לאברים‪ -‬בעיקר צירוזיס‬
‫חלק גדול מהחולים עם עומס ברזל הם אסימפטומטיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סימפטומים ראשונים ‪ -‬לא ספציפיים‬ ‫‪‬‬
‫עייפות וארטרלגיה‬ ‫‪o‬‬
‫שינוי בצבע העור (עליית מלנין)‬ ‫‪o‬‬
‫אובדן ליבידו (היפוגונדוטרופיק כתוצאה משקיעה בהיפופיזה)‬ ‫‪o‬‬
‫מאפייני ‪( DM‬שקיעה בלבלב)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫סימפטומים של מחלה מתקדמת‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫כבד ‪ -‬הראשון שנפגע ‪ -‬מעורב ב‪ 95% -‬מהחולים הסימפטומטיים‬ ‫‪o‬‬
‫‪139‬‬
 ‫הפטומגלי (השכיח ביותר ‪ -‬גם בהיעדר סימפטומים‪ /‬היעדר מעבדה)‬ ‫‪.1‬‬
‫‪Spider angiomas‬‬ ‫‪.2‬‬
‫ספלנו מגלי‬ ‫‪.3‬‬
‫מיימת‬ ‫‪.4‬‬
‫צהבת‬ ‫‪.5‬‬
‫‪ HCC‬מופיעה ב‪ 30%-‬מחולי שחמת והיא סיבת התמותה הכי נפוצה‪ .‬לכן אבחנה מוקדמת חשובה‪.‬‬ ‫‪.6‬‬
‫‪ Portal hypertension‬ודליות בוושט‪ -‬פחות שכיח בצירוזיס כתוצאה מברזל‪.‬‬
‫לבלב ‪ 65% -‬מהחולים הסימפטומטים יפתחו ‪ ,DM‬יותר בבעלי סיפור משפחתי של סכרת (כלומר שילוב פרה‬ ‫‪o‬‬
‫דיספוזיציה גנטית עם שקיעת ברזל)‪ .‬הטיפול רגיל‪ ,‬למרות שיש להם תנגודת גבוהה יותר לאינסולין‪.‬‬
‫לב‪ -‬ב‪ 15%-‬מהחולים ‪ -‬הכי שכיח (‪ )10%‬זה אי ספיקת לב בצעירים‪ ,‬בעיקר ב‪ .juvenile-‬יכול להופיע פתאומית עם‬ ‫‪o‬‬
‫הדרדרות מהירה‪ .‬הלב יהיה מוגדל (יאובחן בטעות כאידיופטי!) ייתכנו גם הפרעות קצב‪.‬‬
‫היפופיזה‬ ‫‪o‬‬
‫היפוגונדיזם ‪ -‬אטרופיה של האשכים‪ ,‬ירידה בשיעור‪ ,‬אימפוטנציה‪ ,‬אמנוריה‪ ,‬ליבידו ירוד‪ ,‬גניקומסטיה‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫נדירים יחסית ‪ -‬אי"ס אדרנל‪ ,‬היפותירואידיזם‪ ,‬היפו‪.PT-‬‬ ‫‪.2‬‬
‫מפרקים ‪ Arthropathy -‬ב‪ 25-50% -‬מהחולים הסימפ'‬ ‫‪o‬‬
‫לרוב אחרי גיל ‪.50‬‬ ‫‪‬‬
‫יכולה להיות המניפסטציה הראשונה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ראשונים נפגעים ‪ MCP 1‬ו‪ 2-‬בכפות הידיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אפשר לראות ‪ progressive polyarthritis‬שמערב את שורש כף היד‪ ,‬מפרקי ירכיים‪ ,‬קרסוליים וברכיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התקפים אקוטיים של סינוביטיס עם שקיעה של קלציום פירופוספט (‪ chondrocalcinosis‬או ‪)pseudogout‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -‬בעיקר בברכיים‪.‬‬
‫בהדמייה ‪ -‬שינויים ציסטיים בעצמות ה‪ ,subchrondral-‬איבוד סחוס ארטיקולרי עם היצרות חלל המפרק‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫דה מינרליזציה דיפוזית‪ ,‬פרוליפרציה היפרטרופית של העצם והסתיידות של הסינוביום‪.‬‬
‫הביטוי המפרקי נשאר גם אחרי הוצאה של הברזל בפלבוטומיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עור ‪ -‬פיגמנטציה אקססיבית‪ .‬העור אפור‪-‬כחול (ברונזה) מהצטברות דרמאלית‪ .‬תיתכן בולטת יותר בפנים‪ ,‬צואר‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫אזור תחתון של גפיים‪ ,‬אזור אקסטנסורים של אמה‪ ,‬גב כף היד‪ ,‬איזורים גניטלים‪ ,‬אזורי צלקות‪.‬‬

‫אבחנה‬
‫הפטומגליה‪ ,‬פיגמנטציה של העור‪ ,‬סוכרת‪ ,‬מחלת לב‪ ,‬דלקת פרקים והיפוגונדים מרמזים לאבחנה‪ .‬אבל לרוב המטופל הוא‬ ‫‪‬‬
‫אסיפטומטי או רק באופן חלקי ועל מנת לאבחן צריך לחשוד בכך‪ .‬נציין כי טיפול מוקדם יכול להשיב חיים לנורמלים‪.‬‬
‫יש לבדוק באנמנזה הימצאות סיפור משפחתי‪ ,‬אלכוהול‪ ,‬אינטייק ברזל‪ ,‬ויטמין ‪ C‬בכמות רבה (מעודד ספיגת ברזל)‪ .‬יש לשלול‬ ‫‪‬‬
‫שקיעת ברזל על רקע מחלות המטולוגיות‪ .‬לבדוק כבד‪ ,‬לבלב‪ ,‬לב ומפרקים בדרכים המקובלות (פיסיקלית‪ ,‬הדמייתית וכו)‪.‬‬
‫הערכת מחסני ברזל‬ ‫‪‬‬
‫מדידה של הברזל בסרום ואחוז הסטורציה של הטרנספרין‪ .‬עולה בשלב מוקדם‪ ,‬אבל יש הרבה ‪ .F.P. -.N.F‬בפרט‬ ‫‪.1‬‬
‫בריא סטורציית טרנספרין מעל ‪ 45%‬מעידה על מחלה‪.‬‬

‫מדידה של ריכוז הפריטין בסרום ‪ -‬מהווה מדד טוב למאגרי הברזל‪ ,‬מוגבר משמעותית במחלה (אך גם במצבי דלקת ‪/‬‬ ‫‪.2‬‬
‫נמק כבדי‪ alcoholic liver /‬לכן נחזור שוב על הבדיקה)‪ .‬בנשאים הומוזיגוטים ידועים‪ ,‬פריטין מעל ‪ 1000‬מהווה‬
‫מנבא משמעותי להתבטאות המחלה‪ .‬שילוב של פריטין וסטורציית טרנספרין הם טובים לסקר (גם לאיתור השלב‬
‫הפרה‪-‬צירוטי!) ‪ ‬ביצוע הערכה גנטית למוטציה ‪.C282Y‬‬
‫ביופסית כבד עם מדידה של ריכוז הברזל וחישוב של ה‪ - hepatic iron index-‬מהווה פקטור פרוגנוסטי ומעריך סיכון‬ ‫‪.3‬‬
‫ל‪.HCC -‬‬
‫כיום פחות מבוצע כי ניתן לבצע בדיקה גנטית ל‪- .Y282C-‬וגם כי אפשר להעריך שלמטופל אין פיברוזיס בבדיקות‬
‫וכד'‪:‬‬
‫רמות הפריטין הן פחות מ‪ 1000 -‬מיקרוגרם‬ ‫א‪.‬‬
‫רמות נורמליות של ‪ALT‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫ללא הפט ומגליה‬ ‫ג‪.‬‬
‫ללא ‪ intake‬גבוה של אלכוהול‬ ‫ד‪.‬‬
‫עם זאת יש לזכור כי ביופסיה היא הדרך היחידה לבסס או לשלול פיברוזיס המהווה מדד פרוגנוסטי חשוב‪ ,‬ורמת‬
‫סיכון ל‪.HCC-‬‬

‫‪140‬‬
 ‫‪ MRI‬של הכבד‪( .‬או ‪)CT‬‬ ‫‪.4‬‬
‫בנוסף‪ ,‬הערכה רטרוספקטיבית של מחסני הברזל בגוף יכולה להיעשות על ידי ביצוע של הקזת דם כל שבוע וחישוב‬ ‫‪.5‬‬
‫של כמות הברזל שהוצאה לפני שמאגרי הברזל מתרוקנים (‪.)mL blood = 0.5 mg iron 1‬‬
‫‪Screening‬‬
‫כשבן משפחה מאובחן חשוב לסקור את המשפחה‪ .‬מתחיל עם פריטין וסטורציית טרנספרין שיעלו גם בהיעדר סימפטומים‬ ‫‪‬‬
‫ועוד לפני עליית הברזל המשמעותית)‪ .‬לכל בני המשפחה מדרגה ראשונה ‪ >--‬בדיקה גנטית ל‪C282Y -‬ול‪.H63D-‬‬
‫במי שמאובחן חשוב לשלול צירוזיס ולהתחיל טיפול בהקדם!‬ ‫‪‬‬
‫בילד של אדם חולה‪ -‬נבדוק גנטית את ההורה השני‪ .‬ואם אינו נשא‪ -‬הילד הטרוזיגוט ולכן אינו בסיכון‪ .‬ילדים לא נבדקים‬ ‫‪‬‬
‫ישירות לפני גיל ‪.18‬‬

‫טיפול‬
‫והוצאת הברזל‬ ‫מטרה‪ :‬תמיכה באיברים שניזוקו‬
‫מהגוף‪.‬‬
‫שבועית של ‪ 500‬מ"ל‬ ‫‪( Phlebotomy‬הקזת דם) ‪ -‬חד ‪ /‬דו‬ ‫‪.1‬‬
‫(כ ‪ 250‬מ"ג ברזל)‪.‬‬
‫באריתרוציטים (‪)35‬‬ ‫תחילה יש ירידקלה‬ ‫‪o‬‬
‫שבועות‪.‬‬ ‫אך זה מתייצב תוך מספר‬
‫נותרת גבוהה עד‬ ‫סטורציית הטרנספרין‬ ‫‪o‬‬
‫לריקון מאגרי הברזל‪.‬‬
‫הטיפול ולכן משמש‬ ‫פריטין יורד בהדרגה עם‬ ‫‪o‬‬
‫הטיפול‪ .‬היעד הינו‬ ‫מרקר למעקב אחר‬
‫(במחלות מתקדמות‬ ‫רמות פריטין < ‪50‬‬
‫יכול לקחת שנה‪-‬שנתיים)‪.‬‬
‫פלבוטומי לשמירה‬ ‫לאחר מכן יש לבצע‬ ‫‪o‬‬
‫(לרוב אחת לשלושה‬ ‫על פריטין בין ‪50-100‬‬
‫חודשים)‪.‬‬
‫כמו ‪deferoxamine‬‬ ‫‪ -Chelating agents‬פאראנטרלים‬ ‫‪.2‬‬
‫ביחס להקזות הדם‬ ‫פחות אפקטיביים ופחות בטוחים‬
‫בשימוש בחולים עם‬ ‫(רק ‪ 10-20‬מ"ג ליום)‪ .‬נעשה‬
‫(במצבים אלו אי‬ ‫אנמיה ‪ /‬היפופרוטאינמיה קשה‬
‫כמו ‪deferasirox‬‬ ‫אפשר לבצע הקזת דם)‪ .‬פומיים‬
‫ברזל משני‪ .‬אך‬ ‫נמצאים בשימוש לתלסמיה‪/‬עודף‬
‫ברזל ראשוני כמו‬ ‫עדיין במחקר אם טובים לעודף‬
‫המוכרומטוזיס‪.‬‬
‫לשחמת פי ‪ 10‬בחולי‬ ‫הימנעות מאלכוהול ‪ -‬מגביר סיכון‬ ‫‪.3‬‬
‫המוכרומטוזיס‪.‬‬
‫הנפגעים ‪ -‬אס"ל‪,‬‬ ‫טיפול תומך רגיל באיברים‬ ‫‪.4‬‬
‫סוכרת‪ ,‬היפוגונדיזם‬
‫(טסטוסטרון‪/‬גונדוטרופינים)‪.‬‬
‫מחלת כבד בדרגה סופית‪ -‬השתלת כבד‪ .‬משפר גם את מהלך המחלה עצמה‪.‬‬ ‫‪.5‬‬

‫פרוגנוזה‬
‫סיבות תמותה עיקריות הן ‪ ,HCC‬כשל כבדי‪ P-HTN ,‬או ‪.HF‬‬ ‫‪‬‬
‫עם טיפול יעיל בפלבוטומיה השרידות ל‪ 5-‬שנים עולה מ‪ 33%-‬ל‪ .89%-‬הכבד קטן וחל שיפור בתפקודו‪ ,‬הפיגמנטציה העורית‬ ‫‪‬‬
‫יורדת ו‪ HF-‬יכול להתהפך‪ .‬הסכרת משתפרת ב‪ 40%‬מהמטופלים‪ .‬ההשפעה על הגונדות או המפרקים מעטה ושחמת מבוססת‬
‫אינה הפיכה‪.‬‬
‫טיפול מוקדם פרה צירוזיס יכול למנוע התפתחות ‪ .HCC‬בטיפול לפני שלב צירוטי‪ -‬תוחלת חיים נורמלית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש חשיבות רבה לסקר למשפחה ולטיפול מוקדם‪ .‬במי שאותר והוא א‪-‬סמפטומטי יש לבצע פלבוטומיה אם ברזל גבוה ברמה‬ ‫‪‬‬
‫בינונית‪-‬קשה‪ ,‬מה שימנע את רוב המניפסטציות של המחלה‪.‬‬

‫תפקיד ה‪ HFE-‬במחלות כבד אחרות‬

‫בחולי ‪ - PCT‬עלייה במוטצית ‪ HFE‬לעומת בריאים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ב‪ -NASH-‬לא ברור‪ ,‬אך יש עלייה‪( .‬אם זאת לא הוכח שפבלטומיה יעיל)‬ ‫‪‬‬
‫ב‪ HCV-‬כרוני‪ -‬מוטציה לא יותר שכיחה‪ ,‬אך ברזל גבוה כן לכן מקובל לפני טיפול אנטי ויראלי לעשות הקזות דם‬ ‫‪‬‬
‫בכבד אלכוהולי‪ -‬מוטציה לא שכיחה (מאפשר להבדיל בין שתיינים עם המוכרומטוזיס לכאלו סתם שתיינים)‬ ‫‪‬‬
‫מחלות כבד בשלב סופי‪ -‬ברזל עולה‪ ,‬מוטציה לא‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מוטצית ‪ HFE‬הולכת עם שכיחות עולה של סרטן שד וקולורקטל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חשוב לציין‪ -‬המוטציה הנ"ל שכיחה בצפון אירופה‪ .‬המוכרומטוזיס במקומות אחרים‪ -‬מוטציות אחרות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪141‬‬
 ‫‪Wilson's disease - #429‬‬
‫מבוא‬
‫הפרעה ‪ AR‬כתוצאה מפגם בגן ‪ ATP7B‬שהוא ‪ ATPase‬ממברנלי שאחראי על הטרנספורט של נחושת‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הקליניקה היא כתוצאה משקיעת נחושת בייחוד בכבד ובמוח‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הנחושת קשורה בדר"כ לצרולופלסמין עם העליה בכמות מצטברת נחושת חופשית‪ ,‬רמות צרולופלסמין יורדות בפלסמה‬ ‫‪‬‬
‫והנחושת החופשית מצטברת ברקמות‪.‬‬
‫עקב העובדה שיש טיפול יעיל ‪ -‬יש לאבחן מוקדם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שכיחות המחלה‪ 1 -‬ל‪ ,30000-40000-‬נשאות המוטציה היא סביב ‪.1%‬‬ ‫‪‬‬
‫לאחים של חולה מאובחן סיכוי של ‪ 1‬מתוך ‪ 4‬לחלות‪ ,‬לעומת זאת ילד להורה מאובחן סיכוי של ‪ 1‬מתוך ‪.200‬‬ ‫‪‬‬
‫בגלל שיש מספר גדול של מוטציות שיכולות להיות בגן ‪ ATP7B‬לא עושים ‪ screening‬כרוטינה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ניתן לבצע אנליזת הפלוטיפ של ‪ DNA‬לאחים של חולה מאובחן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סינדרום )‪ - MEDNIK (mental retardation, enteropathy, deafness, neuropathy, ichthyosis, keratodermia‬שילוב של מחלת ‪menkes‬‬ ‫‪‬‬
‫עם מחלת ווילסון‪ ,‬נובע ממוטציה בגן ‪ .AP1S1‬בשתי המחלות יש פגיעה בפעילות משאבות נחושת‪ ,‬ב‪ menkes-‬הפגם הוא‬
‫בחלבון ‪ ATP7A‬ובווילסון בחלבון ‪.ATP7B‬‬

‫פתוגנזה‬
‫החוסר ב‪ ATP7B-‬גורם להפרעה בהפרשת נחושת למערכת הביליארית‪ ,‬מה שגורם למאזן נחושת חיובי‪ ,‬הצטברות נחושת‬ ‫‪‬‬
‫בכבד‪ ,‬ורעילות כתוצאה מכך‪.‬‬
‫נחושת עודפת בכבד נקשרת תחילה למטלותיונין (צורה לא טוקסית של אחסון נחושת בכבד)‪ ,‬הרס כבדי מתחיל כשאין יותר‬ ‫‪‬‬
‫מקום לאחסן‪ ,‬לפעמים כבר בגיל ‪.3‬‬
‫הפרעה באינקורפורציה של נחושת ל‪ apoceruloplasmin-‬מובילה לקטבוליזם מוגבר ורמות נמוכות של ‪ ceruloplamun‬בדם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רמות הנחושת בסרום‪ -‬בדר"כ נמוכות מהנורמה בגלל ירידה ברמות ‪( ceruloplasmin‬שבמצב תקין נושא למעלה מ‪90%-‬‬ ‫‪‬‬
‫מהנחושת בדם)‪.‬‬
‫בהמשך ‪ -‬הצטברות של נחושת באיברים שונים‪ ,‬כולל המוח (מחלה נוירולוגית ופסיכיאטרית)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫קליניקה וגישה לחולה‬

‫תסמינים קליניים‬
‫כבד‬ ‫‪‬‬
‫ביטוי כבר בגיל ההתבגרות (התייצגות מאוחרת עד עשור ‪.)5‬‬ ‫‪o‬‬
‫צורות הופעה‪-‬‬ ‫‪o‬‬
‫הפטיטיס ‪ -‬רמות מוגברות של טרנס אמינזות‪ ,‬לעיתים עם צהבת‪ ,‬יכולה להיעלם ספונטנית אבל לרוב הישנויות‬ ‫‪.1‬‬
‫רבות עד שחמת‪.‬‬
‫שחמת ‪ -‬תתפתח ברוב החולים‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ - Hepatic decompansation‬עלייה בבילירובין‪ ,‬ירידה באלבומין ופקטורי קרישה‪ ,‬מיימת‪ ,‬בצקות‬ ‫‪.3‬‬
‫ואנצפלופתיה‪.‬‬
‫‪ - Severe hepatic failure‬תוצאה סופית של דה‪-‬קומפ' ממושכת‪ .‬תיתכן אנמיה המוליטית כתוצאה משחרור‬ ‫‪.4‬‬
‫מוגבר של החושת לזרם הדם מתאי הכבד הנמקיים (אם יש אנמיה המוליטית עם מחלת כבד ‪ ‬לחשוד‬
‫בווילסון!!)‪.‬‬
‫ניורולוגי‬ ‫‪‬‬
‫בדר"כ בשנות ה‪ 20-‬המוקדמות (יכולות להופיע עד גיל ‪.)60‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ - CT/MRI‬נזק לגרעיני הבסיס‪ .‬לעיתים גם ‪.pons, medulla, thalamus, cerebellum, subcortical‬‬ ‫‪o‬‬
‫קליניקה‬ ‫‪o‬‬
‫הפרעות ‪ - EPS‬הפרעות תנועה ‪ -‬דיסטוניה‪ ,‬חוסר קואורדינציה ורעד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫דיסארתריה ודיספגיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תמונה פרקינסונית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הפרעות אוטונומיות ‪ -‬אורטוסטטיזם‪ ,‬אבנורמליות בהזעה‪ ,‬בעיות בפעילות מעי ושלפוחית ובתפקוד מיני‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נוספים ‪ -‬איבוד זכרון‪ ,‬כאבי ראש מיגרנוטים‪ ,‬פרכוסים וקשיי ריכוז‪ .‬הקוגניציה לרוב שמורה ואין הפרעות‬ ‫‪‬‬
‫סנסוריות‪/‬מוטוריות‪.‬‬
‫פסיכיאטרי‪ -‬לחצי מהחולים עם מחלה נוירולוגית תהיה הפרעה התנהגותית שתתחיל במהלך ‪ 5‬שנים לפני האבחנה‪ -‬איבוד‬ ‫‪‬‬
‫שליטה על רגשות (התקפי זעם\ בכי)‪ ,‬דכאון‪ ,‬היפר‪-‬אקטיביות‪ ,‬איבוד אינהיביציה מינית‪.‬‬
‫מניפסטציות נוספות‬ ‫‪‬‬
‫נשים ‪ -‬הפלות ספונטניות חוזרות‪ ,‬אמנוריאה (לפני האבחנה)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫כולליתיאזיס‪ ,‬נפרוליטיאזיס‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ - OA‬בעיקר ברכיים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מעבדה ‪ -‬המטוריה מיקרו'‪ ,‬עליה בהפרשת פוספטים‪ ,‬ח"א‪ ,‬גלוקוז ואוראט בשתן (פנקוני מלא הוא נדיר)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫עיניים‪ Kayser-Fleischer rings -‬או ‪Sunflower cataracts‬‬ ‫‪o‬‬
‫אבנורמליות לבבית ובאק"ג דווחו אך נדירים‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪142‬‬
 ‫אבחנה‬
‫סרום צרולופלמין‪ -‬לא יבסס אבחנה (רמה תקינה ב‪ 10%-‬מהחולים ומופחתת ב‪ 20%-‬מהנשאים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ -Kayser-Fleischer rings‬נמצאות במעל ‪ 99%‬מהחולים עם מניפסטציות ניורו ‪ /‬פסיכי וב‪ 30-50%-‬מהחולים עם התבטאות‬ ‫‪‬‬
‫כבדית ‪ /‬פרה‪-‬סימפ' (היעדרן לא שולל אבחנה!!)‪.‬‬
‫הפרשת נחושת בשתן‪ -‬לכל החולים הסימפטומטיים רמת נחושת > ‪ 1.6‬מיקרומול\‪ 100( 24h‬מק"ג)‪ ,‬לנשאים של המחלה רמת‬ ‫‪‬‬
‫נחושת < ‪ 1.3‬מיקרומול\‪ 80( 24h‬מק"ג)‪ .‬לחצי מהחולים הפרה‪-‬סימפ' יש רמות ביניים ‪ 60-100( 0.9-1.6‬מק"ג) ואצלם יש צורך‬
‫בביופסיה‪.‬‬
‫‪ -Gold standard‬ביופסיית כבד כמותית עם רמות > ‪ 3.1‬מיקרומול\גרם (כתמי נחושת הם לא מספיק אמינים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - FP‬מחלת כבד חסימתית ממושכת (לפעמים יכולה לגרום לעליית נחושת בכבד ‪ /‬בשתן ובמקרים נדירים גם לקייזר פליישר)‪.‬‬

‫טיפול‬
‫הטיפול ניתן לכל החיים‪ .‬כבד מחלים אחרי שנה (לרוב נותר נזק שאריתי)‪ .‬נוירו'‪/‬פסיכיאטרי משתפרים תוך חצי שנה עד‬ ‫‪‬‬
‫שנתיים‪.‬‬
‫אפשרויות טיפוליות‬ ‫‪‬‬
‫פניצילאמין ‪ -‬בעבר יותר בשימוש‪ ,‬היום בגלל ת"ל והנטייה להחמיר ביטויים ניורולוגים כמעט ולא בשימוש‪ .‬אם ניתן‬ ‫‪o‬‬
‫יש צורך בהוספת פירידוקסין‪.‬‬
‫‪ -Trienitine‬קלטור פחות טוקסי והעיקרי בשימוש‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אבץ‪ -‬חוסם ספיגת נחושת במעי ומגביר סינתזת מטלותיונין‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול הבחירה בחולים עם הפטיטיס ‪ /‬שחמת ללא עדות ל‪ hepatic de-comp-‬או סימפ' ניורולוגיים ‪ /‬פסיכי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש לטפל גם בחולים ה‪-‬א‪-‬סימפ' מניעתית עם אבץ‪- .‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Hepatic decompansation‬‬ ‫‪‬‬
‫יש להעריך חומרה לפי ‪-NAZER prognostic score‬‬
‫‪ Score<7 ‬טיפול תרופתי ע"י ‪ trientine‬ואבץ (במרחק של שעה אחד מהשני כי ביחד יוצרים קומפלקס לא יעיל)‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫‪ Score>9 ‬השתלת כבד‪.‬‬ ‫‪.2‬‬

‫ביטויים ניורולוגיים‬ ‫‪‬‬

‫תרופת הבחירה העתידית היא ‪ tetrathiomolybdate‬כי פועלת מהר וטוקסיות נמוכה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לא נותנים קלטורים (פניצילאמין וטריאנטין) כי עלולים להחמיר סימפ'‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫עד ש‪ tetrathiomolybdate-‬תהיה זמינה יש לתת אבץ שפועל לאט אך לא מחמיר סימפ' נוירו‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫השתלת כבד יכולה לשפר סימפ'‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הריון‪ -‬אבץ או ‪ trientine‬למשך כל ההריון ולא אגרסיבי מדי כי חסר נחושת הוא טרטוגני‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ניטור במהלך טיפול‬ ‫‪‬‬
‫פניצילאמין או ‪ trientine‬מחייבים ניטור לכל החיים לפרוטאינוריה (יורינלזיס) ודיכוי ‪( BM‬ספירה וכימיה)‪ .‬יעילות‬ ‫‪o‬‬
‫הטיפול בשניהם תנוטר ע"י מדידת נחושת בסרום‪.‬‬
‫המטרה‪ -‬נחושת חופשית בסרום < ‪ 3.9‬מיקרומול\‪ 25( L‬מק"ג\ד"ל)‪.‬‬
‫אבץ לא מצריך ניטור לטוקסיות‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪143‬‬
 ‫ת"ל אצל ‪ 10%‬של תחושת שריפה בקיבה או בחילות‪ .‬ניתנות לצמצום בלקיחה שעה אחרי האוכל או עם מעט‬
‫חלבונים‪ .‬כאן כן ניתן לעקוב אחרי הטיפול ע"י נחושת בשתן‪ ,‬עם ערכי מטרה < ‪ 2‬מיקרומול (‪ 125‬מק"ג) ליממה לאחר‬
‫‪ 1-2‬שנים של טיפול‪ .‬ערך נורמאלי של ‪ 0.3-0.8‬מיקרומול (‪ 20-50‬מק"ג) מושג לאחר מעל עשור (אם לפני יש לבדוק‬
‫שהטיפול אינו ביתר ואין חסר נחושת‪ ,‬שיתבטא ראשית ע"י אנמיה או לויקופניה)‪.‬‬

‫‪144‬‬