2020 - số 3

有机化学 DOI: 10.
6023/cjoc201911007 综述与进展
Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW
多环型 Xanthone 类天然产物的合成研究进展
谢涛a 何海兵*,b 高栓虎*,a,b
(a 华东师范大学化学与分子工程学院上海绿色化学与化工工程绿色化重点实验室上海 200062)
(b 华东师范大学上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心上海 200062)
摘要多环型 xanthone 类天然产物是一类具有高度氧化态和六环骨架结构的天然产物. 目前分离得到的此类化合物主

要来源于放线菌. 由于这类化合物具有结构特独、广泛的抗细菌活性、一定程度的抗真菌活性以及良好的抗肿瘤活性,
吸引了大量有机合成和药物化学等领域学者的关注. 近十年来, 相关的生物和化学合成以及药物化学研究报道明显增
多, 主要总结了多环型 xanthone 类天然产物的合成研究进展.
关键词多环型 xanthone; 天然产物; 全合成
Synthetic Progress of Polycyclic Xanthone

Xie, Taoa He, Haibing*,b Gao, Shuanhu*,a,b
(a Shanghai Key Laboratory of Green Chemistry and Chemical Processes, School of Chemistry and
Molecular Engineering, East China Normal University, Shanghai 200062)
(b Shanghai Engineering Research Center of Molecular Therapeutics and New Drug Development,
East China Normal University, Shanghai 200062)
Abstract Polycyclic xanthone natural products are a family of polyketides which are characterized by highly oxygenated
angular hexacyclic frameworks. In the last decade, there has been a noticeable increase in reports on both synthetic and
pharmacological investigations of this class of natural molecules due to their unique chemical structures and biological
activities. Most members of this class of molecules show strong activities towards Gram-positive bacteria, including
methicillin-resistant Staphylococcus aureus, potent antifungal activity and antitumour activity. The synthetic studies of some
members of this class of natural products is summarized.
Keywords polycyclic xanthone; natural product; total synthesis
Xanthone 的文名为呫吨酮或氧杂蒽酮, 是一类由细

菌、真菌、地衣等微生物和高等植物产生的次级代谢产
物. 根据这类天然产物的 xanthone 三环结构不饱和度不
同[1], 又可以分为 aromaticxanthone、dihydroxanthone、
tetrahydroxanthone 以及 hexahydroxanthone(图 1). 该类
化合物具有广泛、良好的生物活性, 包括能作用于心血
管、肾脏、肝脏、神经元和免疫系统以及抗肿瘤[2], 抗
病毒、抗细菌、抗真菌和抗疟疾[3]活性, 还有抗炎和抗
球虫[4]等活性, 所以此类骨架结构属于一类“优势结构”,
图 1 Xanthone 的结构
吸引了大量药物化学家的关注[5]. Figure 1 Structures of xanthone
* Corresponding authors. E-mail: hbhe@ chem.ecnu.edu.cn; shgao@chem.ecnu.edu.cn

Received November 6, 2019; revised November 26, 2019; published online December 11, 2019.
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21971068, 21772044), the Program of Shanghai Academic/Technology Research
Leader (No. 18XD1401500), the Program of Shanghai Science and Technology Committee (No. 18JC1411303), the National Young Top-Notch Talent Sup-
port Program and the Fundamental Research Funds for the Central Universities.
国家自然科学基金(Nos. 21971068, 21772044)、上海市优秀学术/技术带头人计划(No. 18XD1401500)、上海市科委基础研究项目(No. 18JC1411303)、
教育部创新团队和中央高校基本科研业务费专项资金资助项目.
Chin. J. Org. Chem. 2020, 40, 551～562 © 2020 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 551
有机化学综述与进展
1 多环型 xanthone 的来源、活性和结构个取代的四氢噁唑环, 如 kigamicins (7)、cervinomycins

(1, 2)[17,18]和 citreamicins (3, 4) [19,20]等. 除了上述差异,
多环型 xanthone 是一类具有高度氧化态的六环骨
它们主要的不同还在于 BCD 和 F 环氧化态, 取代官能
架结构的天然产物, 目前分离得到的此类化合物主要来
团的数量不同, 特别是 C 环和 F 环, 例如 C 环可以有饱
源于放线菌属 , 包括 Actinomadura 、 Actinoplanes 、
和、不饱和、单羟基取代、双羟基取代等多种存在形式.
Amycolatopsis、Kibdelosporangium 和 Streptomyces[6]等.
在此基础上, kigamicins (7)、simaomicins (13, 14)和
这类化合物有着非常广谱但程度各异的抗细菌、抗真
xantholipin (15) 等多个天然产物还含 Chin. J. Org.
菌、抗寄生虫活性, 包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
Chem. 2020, 40, 563～574 有较为少见的缩醛六元环
(MRSA)和耐万古霉素粪肠球菌 [7], 对多个肿瘤细胞系
C'. F 环除了不饱和度不同之外, 还有羟基数目和构型上
也有明显的抑制活性. 正是因为它们独特的化学结构和
的差异. 在 kigamicins (7)和 FD-594 (5)中, F 环的羟基还
良好的生物活性, 近一二十年来, 这类天然产物的分
连接有糖基片段.
离、生物及化学合成和药理及药化研究显著增加.
图 2 中罗列了部分多环型 xanthone 天然产物, 这些 2 多环型 xanthone 的全合成研究
化合物除了具有代表性的 xanthone 环和高氧化态的六
早在 1989 年, Kelly 小组[21]就以汇聚式路线完成了
环核心骨架外, 大多含有在聚酮类天然产物中较为少见
(±)-cervinomycin A1 (2)和 A2 (1)全合成. 由于缺乏对多
的环状内酰胺, 如 kibdelones (8～10)[8]、simaomicins (13,
取代、高氧化态 F 环的有效构建方法, 此后的 20 年多环
14)[9]、kigamicins (7)[10,11]和 xantholipin (15)[12]等, 也有 A
型 xanthone 天然产物的合成研究几乎都是针对 F 环为苯
环以内酯形式存在的, 如 FD-594 (5)[13,14]和 IB-00208
环的一类天然产物, 包括 1991 年 Rao 小组[22]报道了
(6)[15,16]等. 除了 A 环的差异, 有些在 A 环左侧还含有一
OH
Me Me OR
O O Pr OH
A' A O Me
B C
N O N O O OMe
D Me O O
O OH R O OH O OH
O O O O HO O O OH
E O O
O O O OMe
F O
OMe OMe HO
cervinomycin A2 (1) OMe OMe MeO
citreamicin a (3) OR
FD-594 (5)
cervinomycin A1 (2) R = CH2OCOCH2CH(CH3)2 IB-00208 (6)
R = Gly
D = hydroquinone citreamicin h (4)
R = CH2OH
Cl O Cl O Cl OH
Me Pr Pr Pr
O O
A' A B C C' N N N
N O OMe OMe OMe
Me Me Me
O OH D O O O O O OH
HO O HO O HO O HO O
E OH OH OH
OH O O O
O
F
HO OR HO HO HO
kigamicins (7) OH OH OH
R = Gly kibdelone A (8) kibdelone B (9) kibdelone C (10)
Me O
Cl OH OMe O O Me
C' Me O
O MeO O Me
Me
A B C HN O
N O N O N OMe
H2N Me R OH
D O O
O OH O OH O OH O
O HO O HO O HO
HO E
H OH OMe
OMe OMe O
O O O
H F
Cl HO Cl
HO
sch 54445 (11) lysolipin I (12) simaomicin (13), R = Me xantholipin (15)
simaomicin (14), R = H
图 2 多环型 xanthone 的结构

Figure 2 Structures of isolated polycyclic xanthone
552 http://sioc-journal.cn/ © 2020 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2020, 40, 551～562
(±)-cervinomycin A1 (2)和 A2 (1)的全合成工作和 2009 2.1.1 Kelly 小组的工作

年 Suzuki 小组[23]完成了 FD-594 (5)糖苷配基的不对称合 Kelly 小组[21]以 Heck 反应和 6π 电环化为关键反应,
成. 2011 年 Porco 小组[24]和 Ready 小组[25]分别报道了实现了(±)-cervinomycins A1 (2)和 A2 (1)全合成(Scheme
kibdelone C (10)的不对称全合成工作. 2013 年 Ready 小 1). 首先从二碘化物 16 开始, 与 17 经过加成/消除得到
组[26]完成了(－)-simaomicin α (13)的合成工作. 2018 年中间体 18, 对苯二醌经过还原得到对苯二酚, 在酸性条
高栓虎课题组[27]也完成了 kibdelone C (10)的不对称形件下环化, 对两个酚羟基进行 MOM 保护得到 xanthone
式全合成. 三环 DEF 片段 19. 片段 23 从原料 20 开始, 经过三步在
2.1 (±)-cervinomycins A1 和 A2 的全合成苯环上引入两个取代基得到中间体 21, 经过两步转化
Cervinomycins A1 (2)和 A2 (1)是 Omure 小组[17]1982 得到烯基内酯中间 22, 随后发生胺解和 Mitsunobu 反应,
年从链霉菌属 Streptomyces cervinus sp.的培养液中分离构建了四氢噁唑环, 得到 A'AB 片段 23.
得到的, 并于 1986 年确定了其化学结构. 经过大量的活片段 19 和 23 通过 Heck 反应进行偶联, 得到光反
性测试[18], 发现 cervinomycins A1 (2)和 A2 (1)对细菌具应前体 26, 随后以高压汞灯作为光源, 发生 6π 电环化,
有较为广谱的抗菌活性, 其中它们对 Clostridium per- 同时伴随着 MOM 的脱除和对苯二酚氧化直接得到了
fringens 和 Eubacterium limosum 的最低抑菌浓度(MIC) (±)-cervinomycin A2 (1), 经过还原得到(±)-cervino-
值相同, 分别可达为 12, 0.2 nmol/L; 对 Clostridium mycin A1 (2).
perfringens、Eubacterium limosum 的 MIC 值均低至 24 2.1.2 Rao 小组的工作
nmol/L; 对许多厌氧细菌和支原体也有明显的抑制活 1991 年, Rao 课题组[22]以 ABCD 四环中间体 31 为
性. 从结构上来说, cervinomycins A1 (2)和 A2 (1)的差别关键化合物完成了(±)-cervinomycin A1 (2)和 A2 (1)的全
在于 D 环的氧化态不同, 两者也能通过氧化/还原相互合成工作(Scheme 2). 首先从多取代萘 27 开始, 经过 10
转化. Cervinomycins 属于芳香型多环 xanthone, 且含有步转化得到 BCD 三环中间体 28, 4 步对官能团的转化得
xanthone 天然产物中并不常见的四氢噁唑环, 这点与到了四环内酯 31, 通过 D 环的氧化, 再与 32 发生加成/
kigamicins 相同. 消除, 最后经过还原、保护、傅克酰基化得到六环中间
O O OMOM
OMe (1) Na2S2O4
I I I O OMe I O OMe
OMe KF, DMF (2) conc. H2SO4
+ O D E F
48% OMe (3) NaHDMS OMe
HO OMe COOMe MOMCl
O O 68%, 3 steps MOMO O
16 17 18 19
TBDMSO NH2
(1) N2O4 (1) HO Me
OTBDMS Me O
O (2) H+/MeOH (2) Ph3P, DEAD
3 steps
A' A B
Me OMOM 56%, 2 steps O 80%, 2 steps N
87%
OMOM O OH O OH
NHt Bu O
20 21 22 23
Me
MOMO O
Me
I O OMe O N OMOM
Pd(OAc)2, NaHCO3
+ A B
N O OH
OMe 65% MOMO O
MOMO O O OH
24 25 26 O
Me Me
O OMe
O
A' A B OMe
N C O N OH
h , air D NaBH4
O OH O OH
36% O O HO O
E
O O
F
cervinomycin A2 (1) OMe cervinomycin A1 (2) OMe
OMe OMe
图式 1 Kelly 小组对(±)-cervinomycins A1 和 A2 的全合成

Scheme 1 Total synthesis of (±)-cervinomycins A1 and A2 by Kelly’s group
图式 2 Rao 小组对(±)-cervinomycins A1 和 A2 的全合成

Scheme 2 Total synthesis of (±)-cervinomycins A1 and A2 by Rao’s group
体 34. 水解内酯, 并将羧基保护、羟基氧化为酮得到 35, 制备了 xanthone 三环 DEF 片段 37, 同时利用 38 制备了
随后碱性条件下发生缩合构建出四氢噁唑环, 接着选择醛基化合物 39 (Scheme 3). 通过 Wittig 反应连接两个片
性地将 D 环氧化, 得到(±)-cervinomycin A2 (1), 再将 D 段, 得到顺反混合物中间体 40, 再经过 4 步的官能团调
环对苯二醌结构还原可得到(±)-cervinomycin A1 (2). 整, 构建出酮基侧链. 随后 41 再与乙醇胺发生缩合, 得
相比较 Kelly 小组而言, Rao 小组的合成效率并不太高, 到四氢噁唑环, 这一步收率并不稳定. 虽然 Mehta 小组
特别是构建 ABCD 四环中间体 31, 作者使用了大量的同样使用了 6π 电环化来构建 C 环, 但是与 Kelly 小组不
步骤来构建 A 环, 后续步骤与 Kelly 小组较为类似. 同的是, 他们使用了紫外光作为光源, 碘作为催化剂,
2.1.3 Mehta 小组的工作收率相对不高, 除了底物的原因外, 还由于四氢噁唑环
1994 年, Mehta 小组以傅克酰基化为关键反应, 5 步在酸性条件下不够稳定, 容易开环. 最终通过 D 环的氧
图式 3 Mehta 小组对(±)-cervinomycins A1 和 A2 的全合成

Scheme 3 Total synthesis of (±)-cervinomycins A1 and A2 by Mehta’s group
化和脱保护得到(±)-cervinomycin A2 (1), 再经过还原 2.3 IB-00208 aglycon 的全合成

得到了(±)-cervinomycin A1 (2). 2003 年, Canedo 和 Romero 等[15,16]在对采自西班牙
三个小组对(±)-cervinomycins A1 (2)和 A2 (1)的全海岸的一系列微生物进行培养和次级代谢产物分离过
合成工作虽然在效率上有高低之分, 不过也各有特色. 程中, 从放线菌属 Actinomadura sp.的培养液中分离得
2.2 FD-594 aglycon 的全合成到了 IB-00208. 随后他们对 IB-00208 (6)进行了活性测
FD-594 (5)是 1998 年由 Kakinuma 小组[13,14]从链霉试和结构鉴定. IB-00208 (6)显示了非常好的对革兰氏阳
菌属 Streptomyces sp. TA-0256.的培养液中分离得到的, 性菌的抗菌活性, 其中对 Staphylococcus aureus、Bacillus
并通过测定发现其具有优秀的抗细菌活性, 例如对 Sta- subtilis 和 Micrococcus luteus 的 MIC 值能分别低至 1.4,
phylococcus aureus 209-Pj、Staphylococcus epidermidis、 1.4 和 0.09 nmol/L, 同时对多个肿瘤细胞株也有很好的
Bacillussubtilis ATCC 633 的 MIC 值分别仅为 0.10, 0.39 抑制活性, 其中对 P388D1, A-549, HT-29 和 SKMEL-28
和 0.39 μg/mL, 同时对 HL-60, P388 和 L1210 等多个肿的 MIC 值都能低至 1 nmol/L. 结构上来说, IB-00208 (6)
瘤细胞株均表现出了较好的抑制活性, IC50 值在 0.10～由一个单糖片段和六环核心骨架通过 C—O 糖苷键连接
0.25 μg/mL 之间. 从结构上来说, 不同于大多数多环而成, 其中六环核心骨架含有 D 环被氧化的全芳环型
xanthone 天然产物, FD-594 (5)的 A 环为一个手性内酯 xanthone 单元.
环, C 环含有 2 个手性的反式羟基, 整个六环骨架与三糖 2015 年, Martin 小组[37]利用 Moore 重排反应[30]作为
片段以 C—O 糖苷键相连. 反式邻二醇和糖基片段的存关键步骤, 完成了 IB-00208 aglycon (69)的合成(Scheme
在都使得 FD-594 (5)的合成难度相对较高. 值得一提的 5). 从 61 出发, 经过 8 步取代基引入和官能团调整得到
是, FD-594 (5)六环骨架存在溶剂依赖的阻旋异构现象, 了溴代片段 62, 卤锂交换之后对 63 进行加成, 再发生
使其和糖苷配基以及含有六环骨架的一系列简单衍生烯烃复分解得到含有四元环的 ABC 三环中间体 64, 通
物在氯仿和甲醇中的比旋光度正负相反. 过引入炔基, 并对 65 加成构建了关键前体 66. 在
2009 年, Suzuki 小组[23]利用手性传递作为关键策略 DMSO 中, 高温加热下发生 Moore 重排, 能够单一性地
完成了 FD-594 aglycon (60)的不对称全合成, 这是第一得到 67. 经过 4 步反应得到螺环中间体 68, 在微波作用
例含有六环骨架的多环型 xanthone 天然产物不对称全下再次发生重排得到 xanthone 结构, 脱去保护基从而完
合成(Scheme 4). 首先, 作者从 44 开始, 通过溴代、酚成了 IB-00208 aglycon (69)的全合成. 不过由于 69 和 70
保护、醛保护得到了加成前体 45, 卤锂交换后对手性环容易异构化, 在脱保护过程中得到的 69 会不断向 70 转
氧化合物 46 进行开环, 从而引入了手性羟基, 得到 47. 化, 最终只能制得混合物, 并不能分离.
经过钯催化的插羰酯化反应为关键步骤, 构建了手性内 2.4 Kibdelones 的全合成
酯, 对官能团和保护基进行调整, 得到了片段 49. 对于 Kibdelones A～C (图 2)是由 Capon 小组[8]于 2006 年
多取代 xanthone 片段 55 的制备, 从 50 开始, 通过芳构从土壤放线菌 Kibdelosporangium sp. (MST-108465)的培
化、酯基转化为醛、溴代等 8 步反应, 得到 53, 随后正养液中分离得到的. 同时被分离到的还有一系列相应连
丁基锂作用过的 54 对 53 加成, 再经过 4 步的官能团转有 Rhamnose 单糖的糖苷产物和六环骨架上进一步发生
化和氧化态调整得到 55. 片段 49 和 55 发生酯化反应连氧化的产物. 2006 年, 该小组[31]又分离得到了六环骨架
接 2 个片段, 并发生分子内的 Heck 反应形成 C 环的异构的产物 isokibdelones A～C 及其糖苷化产物. Kibde-
C—C 键连接. 使用(S)-缬氨醇[28]对新形成的内酯进行不 lones A～C 被分离得到后, 该小组测试了它们的生物活
对称开环反应, 引入了轴手性, 得到手性传递的关键中性, 发现它们对革兰氏阳性菌 Bacillus subtilis 的 LD99
间体 57. 经 9 步转化得到二醛化合物 58, 随后在二碘化低至 0.1 nmol/L, 线虫 Haemonchus contortus 的 LD99 均
钐的作用下发生 pinacol 偶联[29], 从而顺利地构建出了不大于 10 nmol/L, 其中以 kibdelone A (8)的活性最高.
手性的反式邻二醇, 得到 C 环关环的关键中间体 59. 最 Kibdelone A (8)还对革兰氏阴性菌 Escherichia coli 也有
后, 脱除所有保护基, 完成了 FD-594 aglycon (60)的合很好的抑制活性, LD99 为 2.7 nmol/L. 同时, 它们的抗肿
成. 虽然作者并未完成 FD-594 (5)的全合成, 但是通过瘤活性测试显示, kibdelones A 和 B 对小细胞肺癌、结肠
对苷元的合成, 提供了一种构建 C 环反式邻二醇结构的癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌和乳腺癌等多个肿瘤细胞
解决方案, 即使过程看起来并不是很高效. 这对于合成株的 GI50 值都处于 1～4 nmol/之间, kibdelone C (10)的
C 环具有一个或者两个手性羟基的一类多环 xanthone 天活性最高, 均低于 1 nmol/L.
然产物来说, 具有重要意义.
图式 4 Suzuki 小组对 FD-594 aglycon 的全合成

Scheme 4 Total synthesis of FD-594 aglycon by Suzuki’s group
从结构上看, kibdelones A～C 的差别在于 BC 环的 kibdelone C (10)对映体的全合成, 高栓虎课题组 [27] 于

氧化态不同, kibdelones A (8)和 B (9)的 B 环为对苯二醌 2018 年完成了 kibdelone C (10)的形式合成.
结构, kibdelone C (10)为对苯二酚, 对于 C 环而言, 2.4.1 Porco 小组对 kibdelones A 和 C 的合成工作
kibdelone A (8)的 C-19 和 C-20 之间为双键, B、C 则为单 2011 年, Porco 小组[34]利用 Pt(IV)催化的芳构化[33]、
键. 这样的结构导致了 kibdelones B (9)和 C (10)在甲醇光促进的 6π 电环化以及二碘化镁促进的 halo-Michael/
溶液中、40 ℃下会缓慢地发生氧化和异构化, 经过 18 h aldol 等关键反应制备了合成片段, 通过片段的连接和 B
之后溶液组分均稳定在 A∶B∶C＝3∶1∶2. 除此之外, 环的选择性氧化率先完成了 kibdelone C (10)的全合成,
kibdelones A～C 的 DEF 环属于 hexahydroxanthone, F 环并确证了其绝对构型(Scheme 6). 首先, 预制备片段 71
含有三个手性羟基, 这是合成这类天然产物的主要难和 72, 通过 Pt(IV)催化的芳构化得到 ABD 三环中间体
点. 针对 kibdelone 系列天然产物, 迄今为止, Porco 小组 73, 通过高压汞灯的照射, 发生 6π 电环化反应成功得到
分别于 2011 年[24]和 2013 年[32]完成了 kibdelones C (10) 了 ABCD 四环化合物 74. F 环的合成是由 75 开始, 在锌
和 A (8)的全合成, Ready 小组 [25] 于 2011 年完成了的螯合作用下对醛加成得到手性羟基化合物 76, 再经
OMe Me O (1) tBuLi, then 63 OMOM

Br then TFAA Me O OMe
8 steps OMOM OMe
(2) Grubbs II A B C
O
28% MOMO Br 52%, 2 steps OMe
O
OMe OMOM
MeO OMe 63
61 62 64
OMOM
Me OMOM
(1) BrMg Me
O
(2) TMPMgBr, A B C 4 steps
O O O
then 65 MOMO DMSO, 100 oC
D
(3) p-TsOH HO 38%, 4 steps MOMO 42% yield
O OTBS
TBSO CHO TBSO OH OMe
HO
F
MeO OMe MeO OMe MeO
65
66 67
O
OH
OMOM Me
Me
Me (1) CH3CN, 180 oC
O OH
microwave O O
O O (2) TMSBr + O O
O OH HO O
O O O
MOMO O O E OMe
OMe O
O O
OMe
MeO
MeO
68 MeO IB-00208 aglycon (69) 70
图式 5 Martin 小组对 IB-00208 aglycon 的全合成

Scheme 5 Total synthesis of IB-00208 aglycon by Martin’s group
OMe Cl OMe Cl OMe

Cl
OMe (1) h , argon Pr
Pr Pr
OMe PtBr4 (2) TBAF
+ A B A B C
A B N OMe N OMe
N 55% Me 61%, 2 steps Me
Me D
HO OTBDPS D O OH
O O O OH
HO OTBDPS HO OH
71 72 73 74
I
Me Me O OH MeOOC OH
Me O O OBn MeOOC OBn (1) BCl3
Me OH 8 steps MeOOC F
O BrZnC CCH2OTBS MgI2 F (2) CSA
O
O I 87%, 2 steps
74% 40% 78% O
Me
OBn OBn Me
CHO
75 76 TBSO 77 78 79
Cl OMe Cl OH
Cl OMe
Pr (1) LiOH Pr
Cl Pr
N OMe N OMe
Me (2) N N N A B C OMe (1) HCl Me
Me (2) CAN, AcOH OH
O OH D O
HO O Cl N Cl O OH (3) Na2S2O4 HO O
74, K3PO4 HO O
MeO2C OH E OH
44%
39%, 2 steps OH 59%, 3 steps O
F O
F HO
O
O O OH
Me O
Me Me
Me kibdelone C (10)
80 81
图式 6 Porco 小组对 kibdelone C 的全合成

Scheme 6 Total synthesis of kibdelone C by Porco’s group
过 8 步的转化得到关键中间体 77, 再通过二碘化镁促进性条件下发生加成/消除, 连接了片段 82 和 85. 随后通

的 halo-Michael/aldol 反应构建出 F 环, 得到碘代物 78. 过傅克酰基化反应关环, 硝酸铈铵选择性氧化 B 环, 完
保护基调整得到 79 之后, 在碱性条件下 74 对其加成, 成了 kibdelone A (8)的全合成.
再消除 HI, 从而连接了两个片段, 得到 oxa-Michael 产 2.4.2 Ready 小组对(－)-kibdelone C 的合成工作
物 80, 通过傅克反应顺利地得到了六环骨架 81. 在通过 2011 年 Ready 小组[25]与 Porco 小组同时报道了对
氧化/还原得到 B 环对苯二酚结构时, 作者发现中性条 kibdelone C (10)的全合成工作, 由于分离小组并未测定
件下硝酸铈铵氧化时, B 环和 D 环不存在选择性, 只能 kibdelones 的绝对构型, 最终 Ready 小组合成得到是天
得到混合物; 当在乙酸下时可以选择性地对 B 环进行氧然 kibdelone C (10)的对映体(Scheme 8). Ready 小组首先
化得到对苯二醌, 最终经过还原完成了 kibdelone C (10) 从多取代苯甲酸 88 开始, 选择了首先构建 A 环的反式
的全合成. 来得到 AB 双环片段 91, 引入的炔基用以连接 DEF 环.
2011 年, Porco 小组[32]在 kibdelone C (10)的合成基溴代 xanthone 三环制备则是从 92 开始, 首先 92 经过不
础上, 通过对合成中的底物和诸多反应进行了优化改对称环氧化及其开环[38], 引入 F 环的所有手性羟基, 得
良, 高效简洁地实现了 kibdelone A (8)的全合成(Scheme 到 93, 经过 4 步转化构建出 F 环. 94 发生卤锂交换, 并
7). 首先使用三氯化铟、六氟异丙醇和乙腈混合溶液的对多取代苯甲醛 95 加成得到 96, 沿用 Nicolaou 小组[39]
反应体系替换了四溴化铂, 使得 71 和 72 的芳构化反应合成 diversonol 过程中的构建 xanthone 三环的方法, 顺
收率得到大幅提升. 由于 kibdelones A (8)和 C (10)在环利地得到了 DEF 三环化合物 98. 片段 91 和 98 经过
的不饱和度上不同, 在光反应时需要加入碘作为氧化 Sonogashira 反应偶联、碳碳叁键完全氢化得到的产物在
剂[36]来引入 C 环的碳碳双键, 得到四环化合物 82. 对于铜(II)络合物催化下发生自由基碘代[40], 并使用 Boc 保
加成 / 消除底物 84 的制备则是通过采用并改进了护碘邻位的酚羟基得到 99. 作者发现游离的酚羟基并
Hudlicky 小组[35]发展的酶催化的不对称去芳构化作为不能很好地进行 Heck 反应, 引入 Boc 除了能够保护酚
关键反应来制备. 同时由于 C 环双键的引入, 导致了底羟基, 还能参与金属钯的配位. 得到的化合物 99 经过
物 82 相对 74 反应活性变低, 最终作者通过使用六氟异 Heck 偶联、氯代、脱保护等步骤最终得到了 ( － )-
丙醇酯提高了底物 85 的反应活性, 顺利的在原有的碱 kibdelone C (10).
图式 7 Porco 小组对 kibdelone A 的全合成

Scheme 7 Total synthesis of kibdelone A by Porco’s group
OMe O OMe
(1) (COCl)2, 89 OMe
Br (2) PhI(OAc) Pr Br
2 Pr Me
TEMPO 4 steps OH
HO2C 82%, 2 steps
N N A B
NHMe
Me 56% Me
OMe O OMe 89
O OH
88 90 91
OTBS OTBS OTBS MeLi, tBuLi OMe OTBS

(1) Shi catalyst OMOM
Oxone HO 4 steps then 95 Br
(2) BH3•THF F F 80%
OTBS 66%, 2 steps OTBS 53% I OTBS OTBS
92 99% ee OH OH OMe OH OH
93 94 96
OMe OH OMe OH
(1) DMP 11 OMe OH
Br OH Br O
(2) HClO4 Br O 13 66%, 2 steps
13 D E F
14
OH 11 O
O OMe O O
OMe O O
OMe O O Me
97 Me 98 Me
H Me
OMe Cl OH
Pr Pr OMe
(1) [Pd(C3H5)Cl]2, 91
(2) Pd/C, H2 N I OMe Br OMOM
N OMe
(3) I2, O2 Me Me D
CuCl(OH)•TMEDA O OBoc
O OH CHO
(4) Boc2O MeO O HO O
OMOM OMe
OH
O O
95
O HO
99 O (-)-kibdelone C (10) OH
Me
Me
图式 8 Ready 小组对 kibdelone C 的全合成

Scheme 8 Total synthesis of kibdelone C by Ready’s group
2.4.3 高栓虎课题组对 kibdelone C 的合成工作通过与 Porco 和 Ready 小组中间体的比对确认, 完成了

[41]
2018 年, 本课题组以光促进的 6π 电环化反应和 kibdelone C (10)的形式合成.
DMAP 催化的 oxa-Michael/aldol 串联环化反应为关键步 2.5 (－)-simaomicin α 的全合成
骤, 完成了 kibdelone C (10)的形式合成(Scheme 9). 从 simaomicin α (13)是由美国氰胺公司科学家于 1990
简单片段 100 和 101 出发, 经过 Sonogashira 偶联、保护年从一种马杜拉放线菌的培养液中分离得到的[9]. 其具
基调整和选择性氢化制得顺式双键中间体 102. 经过光有非常优良的抗球虫活性, 被分离组誉为“已报道的天
促进的 6π 电环化, 构建了 BCD 三环体系, 对三环取代然产物中最有潜力的抗球虫药”, 对病鸡饲喂 1 mg/kg
基进行调整, 得到 103, 再经过 Sonogashira 偶联引入炔即可达到治疗效果. 同时其对多种革兰氏阳性菌 Sta-
基, 三溴化铟催化的内酯化等步骤最终得到加成前体 phylococcus aureus、S. epidermidis、Streptococcus faeca-
106[42]. 107 在过量正丁基锂作用下形成双负离子, 并对 lis、Streptococcus (Enterococcus sp.)、S. mutans 和 S.
106 加成, IBX 对产物进行氧化, 得到醛基中间体 108. sanguis 都有良好的抗菌活性, MIC 值在 0.06 μg/mL 以
Dake 小组[41]于 2014 年发展了 DMAP 促进的串联环化下, 但对革兰氏阴性菌的抗菌活性并不明显. 从结构上
反应构建 xanthone 三环体系的方法. 利用此方法, 108 在来说, simaomicin α (13)与 kibdelone C (10)差异较大, 前
DMAP 作用下发生串联环化并得到了预期产物 109, 不者 C 环具有一个手性羟基, 并与 B 环酚羟基共同形成了
过由于底物结构的原因, 收率较低. 在后续的研究中发缩醛六元环 C', A 环侧链为甲基, F 环少一个羟基.
现, 此串联环化反应效率主要依赖于底物性质和位阻效 2013 年 Ready 小组在 kibdelone C (10)的合成工作
应, 特别是 6 位酚羟基保护带来的位阻效应对反应影响基础上完成了(－)-simaomicin α (13)的全合成(Scheme
尤为严重, 因此 109 的较低收率可能正是由 C 环关环后 10). 首先利用已有方法制备了 DEF 三环片段 110, 并通
3 位羟基和 6 位甲氧基保护带来的位阻效应所致. 最终过 6 步反应将其转化为醛 111. 片段 112 经过卤锂交换
109 经过 3 步转化得到了 kibdelone C (10)的甲氧基醚, 后, 对醛基片段 111 进行加成, 顺利的实现了片段的连
COOMe OMe (1) Pd(PPh3)2Cl2 HO TfO

MeO OMe CuI, Et3N
OH B 9 steps B C
(2) TIPSOTf, Et3N OMe OMe
MeOOC MeOOC
+ (3) BCl3 D D
OMe 26% OMe
(4) Pd/BaSO4, H2 MeO OTIPS MeO OH
OTf OMe
CHO
100 101 102 103
Pr Cl OMe
pentyne, CuI Pr Pr
Pd(PPh3)2Cl2 InBr3, TFA
OMe O OMe 5 steps N A B C OMe
93% MeOOC 91% Me
D
OMe O OMe 13% O OH
MeO OH MeO OH MeO OH
CHO CHO CHO
104 105 106
Cl OMe Cl OMe
Pr Pr
(1) nBuLi, 107
N A B C OMe N OMe
then 106 Me 3 Me
(2) IBX O OH 6 D DMAP O OH 3 steps kibdelone C
MeO OH MeO O methyl ether
12% brsm OBn 18%
OBn O 3 steps, dr 1:1 O
OBn
HO HO
OBn O OBn
107 108 OBn 109
图式 9 高栓虎小组对 kibdelone C 的全合成

Scheme 9 Total synthesis of kibdelone C by Gao’s group
OMe OH
Me
OMe OBn OMe OBn Noyori's catalyst
Br O
n
BuLi, 112 A B
6 steps O N OMe 5 steps
then 111 Me
D E F
O O OR 60%
63% 76% BnO O
OMe O OH OMe O OBOM OBn
O
110 111 BOM = benzyloxymethyl 113 (R = TIPS)
BOMO
O O
O O C'
C' 20 Me
Me OMe Me
1) Pd(OAc)2 A C
22
N B OMe Me Br
N OMe 2) BCl3 Ts
Me Ph
Me D B N
54%, 2 steps O OH N A Ru
O OH HO O Me i
BnO O E N Cl Pr
OH O OTIPS Ph
OBn O Ts
O F 112 Noyori's catalyst
114 (-)-simaomicin (13) HO
BOMO
图式 10 Ready 小组对(－)-simaomicin α 的全合成

Scheme 10 Total synthesis of (－)-simaomicin α by Ready’s group
接, 使用 Noyori 催化剂[43]对羰基的还原构建了 C 环的 2.6 Kigamicins 的合成研究

手性羟基, 并在碱性条件下发生烷基化, 构建了六元缩 kigamicins (7)是 2003 年由 Kunimoto 小组[10,11]于链
醛环, 得到 114. 最后通过钯(II)促进的脱氢偶联实现了霉菌属 Amycolatopsis sp. ML630-mF1 的培养液中分离
C 环的关环, 最后脱去保护基从而完成了(－)-simao- 得到的, 包含 A～E 一共 5 个成员, 它们的不同仅仅在
micin α (13)的全合成. Ready 小组沿用了诸多(－)- 于糖片段的种类和数目差异. 2005 年, 通过 kigamicin A
kibdelone C (10)合成工作中的方法, 快速高效地实现了的 X 单晶衍射确定了 kigamicins A、C 和 D 相对构型, 再
片段的合成, 同时 C 环手性羟基和六元缩醛环的构建方通过降解得到的糖与 D-amicetose 比对, 确定了其绝对
法也为多环 xanthone 其它成员的合成, 提供了很高的参构型. 由于 kigamicins B 和 E 的含量较低, 未分离得到
考价值.
足够的样品, 不能确定它们的绝对构型, 不过依据相同催化剂[43]立体选择性地还原构建出 C-20 的手性羟基,

的生化途径, kigamicins A～E 在绝对构型上可能是保持使用铜(II)复合物促进的氧化偶联[45,48], 顺利地实现了 C
一致的. Kigamicins (7)具有良好而独特的抗肿瘤活性, 环的关环得到 122. 在尝试碱性条件下通过烷基化构建
对 PANC-1 细胞具有选择性的细胞毒性, 营养饥饿相较 C'环失败后, 作者希望利用溴化镁和保护基 MOM 作用,
正常营养条件下要强 100 倍. 除此之外, kigamicins A～通过路易斯酸促进的氧鎓途径实现 C'的关环, 不过最后
E 对许多革兰氏阳性菌具有广泛而强烈的抗菌活性, 包只得到了痕量产物, 并不能进行充分的结构鉴定, 使得
括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌, 对某些细菌的 MIC 对 kigamicins (7)的合成折戟于此. 虽然作者最终并未完
能达到 0.025 μg/mL. 从结构上来说, kigamicins (7)具有成 kigamicins (7)或其糖苷配基的全合成, 但是制备了大
一个高氧化态 hexahydroxanthone 在内的 8 环骨架, 具有量片段和高级中间体, 对以后完成 kigamicins (7)的合成
5 个手性中心, 8 环骨架中还包含有独特的四氢噁唑环工作有着重要的参考价值.
A'和六元缩甲醛环 C', 合成难度相对较大.
2019 年, Ready 小组[44]报道了对 kigamicins (7)的合
3 总结与展望
成研究工作(Scheme 11). 首先依据 Hosokawa 小组合成介绍了多环型 xanthone 类天然产物的分离、活性以
TMC-66 的方法[45], 从 115 开始, 经过与 D-丝氨酸缩合、及截止目前已发表的相关全合成工作. 由于它们良好的
脱羧等关键步骤, 10 步制备了炔基片段 116. 从奎宁酸生物活性和独特的化学结构, 不断地吸引着大量的学者
出发[46]制备得到的 117, 经过 4 步制得碘代多羟基化合对这一类天然产物进行分离鉴定、活性研究以及合成研
物 118, 完成了对三个手性羟基的构建, 卤锂交换后对究. 虽然目前对这类天然产物已经取得了丰富的研究成
119 加成, 5 步转化后得到了 DEF 三环片段 120. So- 果, 但是仍然有很多的未知需要我们去探索, 而且在如
nogashira 偶联连接 116 和 120 片段, 金催化的区域选择今这个抗生素研发乏力和“超级细菌”不断涌现的时代,
性的炔基水合反应[47], C-20 位转化为羰基, 使用 Noyori 具有良好抗菌活性的多环型 xanthone 类天然产物被赋
予了更多的潜在价值.
Me
O O O
Me D-serine O N A' O OBn
TfO O 10 steps A Me 4 steps I
HO
F
25% B OTBS 54%
OTBS
OBn OH OBn
115 116 117 118

Me
O O
20
OMe OMe OBn (1) [Pd(allyl)Cl]2 A' N A B
OBn t
OMe
Br OMOM Br O OTBS Bu3P•HBF4, 116
I 5 steps D
(2) [(IPr)AuCl]/AgSbF6 O OH
+ D E F BnO O
CHO 32% 53%, 2 steps E
OTBS OBn
OBn O
OBn OBn O OBn F
121
119 118 120 BnO OTBS
Me Me
O OMOM O O
B C A' A B C C' O
N OH N
CuCl(OH)•NMI2 D MgBr2, Et2O O OH D
O OH
HO O HO O
trace E
32%, 5 steps OBn OBn
O O
F
122 BnO OTBS 123 BnO OTBS
图式 11 Ready 小组对 kigamicins 的合成研究

Scheme 11 Synthetic studies of kigamicins by Ready’s group
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(Lu, Y.)
有机化学 DOI: 10.6023/cjoc201910031 综述与进展
可见光直接促进的过渡金属催化交叉偶联反应研究进展
李祯龙 a 金健*,b 黄莎华*,a,b

(a 上海应用技术大学化学与环境工程学院上海 201418)
b
( 中国科学院上海有机化学研究所中国科学院天然产物有机合成化学重点实验室
分子合成卓越创新中心上海 200032)
摘要经过几十年的发展, 过渡金属催化的交叉偶联反应已经成为一类功能强大的有机合成方法, 广泛应用于各种碳

碳键和碳杂原子键的高效构建. 最近几年化学家们发现在越来越多的情况下, 不用外加光敏剂, 可见光能直接促进过
渡金属催化的交叉偶联反应, 使原来无法发生或缓慢进行的偶联反应得以顺利实现. 该类反应因条件简单、反应温和
以及无需外加光敏剂等优点受到了广泛的关注. 根据过渡金属的分类, 综述了近些年来该类反应的研究进展.
关键词可见光促进; 过渡金属催化; 交叉偶联
Recent Advances in Transition Metal-Catalyzed Cross-Coupling

Reactions Directly Promoted by Visible Light
Li, Zhenlonga Jin, Jian*,b Huang, Shahua*,a,b
a
( School of Chemical and Environmental Engineering, Shanghai Institute of Technology, Shanghai 201418)
(b CAS Key Laboratory of Synthetic Chemistry of Natural Substances, Center for Excellence in Molecular Synthesis,
Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200032)
Abstract Over the last decades, the transition metal-catalyzed cross-coupling reactions have become powerful organic syn-
thetic methods for forming carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds. Very recently, the introduction of visible light into
transition metal catalysis opened a new avenue for achieving novel, highly enabling cross-coupling reactions that otherwise
were elusive. This type of reaction has received extensive attention due to its simple, mild conditions and no need of photo-
catalyst. Based on the classification of transition metals, the research progress of transition metal-catalyzed cross-coupling
reactions directly promoted by visible light is reviewed.
Keywords visible light-promoted; transition metal-catalyzed; cross-coupling
过渡金属催化的交叉偶联反应是形成碳碳键和碳为化学能从而促进化学反应的进行. 可见光促进的有机

杂原子键非常重要的方法, 在医药、农药和有机高分子化学反应在过去十年获得了广泛的关注和研究, 有力地
材料等领域得到了广泛的应用 [1]. 为了表彰 Heck, 推动了光化学反应在工业上的应用. 传统光化学一般采
Negishi 和 Suzuki 三人在钯催化交叉偶联反应方面做出用能量较高的紫外光来引发反应, 可能会使得反应剧烈
的贡献, 在 2010 年他们同时被授予诺贝尔化学奖[2]. 过导致反应选择性差、副反应多等问题. 对于大多数有机
渡金属催化交叉偶联反应主要包括 Suzuki-Miyaura, 化合物而言, 温和的可见光并不能直接引发其反应, 而
Heck, Sonogashira, Stille, Kumada, Negishi, Ullmann 和光敏剂的引入使得众多独特、高效的有机转化得以实现.
Hiyama 等反应, 通常使用 Pd, Au, Ir, Ru, Rh, Cu, Ni, Mn, 这类反应通常被称作光氧化还原催化反应, 广泛地被认
Co 和 Fe 过渡金属作为金属催化剂. 可的机理是, 光敏剂吸收可见光以后到达激发态, 然后
光催化技术是一种绿色化学技术, 可以将光能转化与有机底物分子发生单电子转移或能量转移过程, 从而
* Corresponding authors. E-mail: jjin@sioc.ac.cn; shahua@sit.edu.cn

Received October 23, 2019; revised November 21, 2019; published online December 11, 2019.
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21402121) and the Collaborative Innovation Program of Shanghai Institute of
Technology (No. XTCX2015-16).
国家自然科学基金(No. 21402121)和上海应用技术大学协同创新计划(No. XTCX2015-16)资助项目.
促使有机反应的发生[3]. 复合物.
近些年来, 光氧化还原催化与过渡金属催化逐渐发
生结合, 在可见光照射条件下光敏剂和过渡金属共同催
化偶联反应已经成为有机合成中的一种非常有效的新
策略. 在该类催化体系中, 处于激发态的光敏剂与过渡
Ph
金属催化剂或有机底物分子发生单电子转移或能量转 R +
CuCl
移, 从而促进交叉偶联反应的进行. 但是在常用的光敏 BH+X- +B
剂中, 金属光敏剂钌(Ru)、铱(Ir)络合物稀缺昂贵, 而有
BH+Cl-
机光敏剂在稳定性和催化效率方面又稍差些[4]. BH+Cl-
R
最近几年化学家们发现, 在很多情况下不用外加光
X
敏剂, 可见光能直接促进过渡金属催化的交叉偶联反 Ph Cu
Ph Cu n
n
应. 在有些情况下, 过渡金属催化剂除了参与偶联步骤 CuCl
1
还发挥光敏剂的作用, 可与有机底物分子发生单电子转 2
移; 还有些情况下, 则是可见光为偶联反应的氧化加成
CuCl
或还原消除步骤提供能量, 使得原来无法发生或缓慢进 R
Ph Cu
X
行的偶联反应顺利实现. 这不仅大大提高了交叉偶联反 n
CuCl
应的转化效率, 而且极大地扩展了反应类型. 可见光直
接促进过渡金属催化的交叉偶联反应也因反应条件简图式 1 可见光直接促进的铜催化苯乙炔和碘苯的交叉偶联
反应
单、反应温和以及无需外加光敏剂等优点受到了化学家
Scheme 1 Copper-catalyzed cross-coupling reaction of phe-
的广泛关注. 本文将根据过渡金属的分类, 总结了近些 nylacetylene and iodobenzene directly promoted by visible light
年来可见直接促进过渡金属交叉偶联反应的研究进展.
CuCl (5 mol%)
R1 + H R2
1 可见光直接促进的铜催化交叉偶联反应 CH3CN, O2
blue LED, r.t.
2012 年, Hwang 课题组[5]首次报道了可见光直接促
R1 R2 (1)
进的铜催化交叉偶联反应. 该课题组采用 CuCl 作为催
化剂, 在可见光照射条件下实现了无钯参与的 Sono-
R1 CuI
gashira 交叉偶联反应(Scheme 1). 该反应的底物范围广, R1 : electron neutral or rich group
H R2
适用于多种碘代和溴代芳烃底物, 取代基的电子效应对 R2 : electron deficient group
3
反应几乎没有影响, 均能取得良好至优秀的收率. 该反
应的优势在于不需要添加额外的配体, 在常温下就可以 2018 年, Hwang 课题组[7]报道了可见光促进的铜催
实现. 机理实验研究表明, 苯乙炔在碱的作用下与 CuCl 化肼基吡啶与末端炔烃的脱氮氧化偶联反应(Eq. 2). 该
原位生成苯乙炔铜复合物 1, 然后该复合物吸收可见光, 反应以 CuCl 作为催化剂, O2 作氧化剂, 在可见光照射下
使电子从苯乙炔向金属方向迁移(LMCT), 导致苯乙炔生成偶联产物, 副产物仅为 N2 和 H2O. 反应简单绿色高
部分缺电子而吸引富电子的芳基靠近, 生成中间体复合效, 这也是在室温下有关 N2 消除(非活化 C—N 键裂解)
物 2, 该复合物随即发生单键复分解得到偶联产物和的首次报道.
CuCl.
2016 年, Hwang 课题组[6]发展了以 CuCl 作为催化
剂, 可见光促进的富电子/中性芳香炔烃与缺电子芳香
炔烃的交叉偶联反应(Eq. 1). 反应收率中等以上, 作者
认为两种炔底物先配位到铜上, 选择性地形成稳定的基 2012 年, Fu 和 Peters 等[8]报道了紫外光促进的铜催
态杂二聚乙炔铜复合物 3, 然后在光照作用下通过分子化咔唑与芳基/烷基卤化物的 Ullmann C—N 交叉偶联反
内配体-配体偶联生成目标产物. 该反应选择性进行交应. 研究表明该反应的关键是原位生成的咔唑复合物在
叉偶联很可能与杂二聚乙炔铜复合物 3 的偶极性质(同紫外光照射条件下可与芳基/烷基卤化物之间发生单电
时具有富电子和缺电子部分)有关, 因为极性有机溶剂子转移, 生成芳基/烷基自由基. 随后, 他们相继报道了
有助于稳定复合物 3, 而不能很好地稳定均二聚乙炔铜光促进铜催化的多种交叉偶联反应, 包括 C—S、C—O
和 C—C 键形成反应[9]. 2016 年, Fu 和 Peters 等[10]首次报位阻对反应的影响.

道了可见光直接促进的铜催化不对称 C—N 交叉偶联反
应(Scheme 2). 在(S)-L1*手性配体作用下, 以咔唑与外
O CuCN (10 mol%)
消旋的三级烷基氯化物反应, 生成单一对映体的产物, XantPhos (15 mo%) O
O N (3)
N
该反应收率在 73%以上, ee 值最高达 99%. 铜参与了光 O O DMP (5 mol%), ClCH2CH2Cl O
blue LED, 5 ~ 10 °C, 24 h
化学和对映选择性成键两个步骤. 铜、手性配体和咔唑 Cy
Cy
DMP = 2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline
亲核试剂原位生成具有光氧化还原活性的铜复合物是
该反应的关键.
Ph Ph Ph Ph
XantPhos
X-
[LnCuINu]
ligand
substitution excitation
Nu-
随后, 该课题组[13]还设计、合成了咔唑-双膦新型
I
[LnCuIX] [LnCu Nu]* 三齿配体 L2, 并应用于可见光促进的 Ullmann C—N 偶
联反应, 在室温下实现一系列伯氨基甲酸酯与非活化烷
coupling electron 基溴的交叉偶联(Eq. 5). 在该反应中铜盐不仅能做金属
transfer
R X 偶联试剂, 而且还能和咔唑-双膦新型三齿配体 L2 生成
R Nu
铜复合物 4, 该复合物在光照下具有光氧化还原催化剂
[LnCuINu]X 的作用.
R
图式 2 可见光直接促进的铜催化咔唑和三级烷烃卤代物的
不对称交叉偶联反应
Scheme 2 Copper-catalyzed asymmetrically cross-coupling
reaction of carbazole and tertiary alkane halides directly promot-
ed by visible light
2017 年, Fu 和 Peters 等[11]发展了可见光促进的铜催

化脱羧 C—N 偶联反应(Eq. 3). 反应收率中等以上, 底
物适用范围广, 对一些复杂底物同样适用, 而且该反应
可作为 Curtius 重排的替代方法, 避免了 Curtius 重排需
要处理叠氮化合物所面临的安全问题. 机理研究表明铜 2018 年, 该课题组[14]又报道了可见光促进的铜催
在光化学和偶联反应上都起了关键作用. 化卤代烷烃、烯烃和三氟甲基硫醇盐的三组分偶联反应,
同年, Fu 和 Peters 等[12]应用类似策略在可见光和铜得到三氟甲基硫醚化合物(Eq. 6). 作者认为 Cu(I)、配体
的共同催化下实现了脂肪胺和二级烷基碘化物的 C—N 和 SCF3 络合生成的 Cu(I)复合物充当还原剂, 在光照作
偶联反应(Eq. 4). 反应以中等以上的收率生成目标产物, 用下将一个电子传递给亲电试剂从而生成烷基自由基,
该反应优势在于能够克服传统 SN2 反应的不足(在 SN2 该自由基又与烯烃和 Cu(II)复合物串联反应得到偶联产
反应中容易出现 E2 反应和双取代反应), 也能克服空间物. 作者还用该方法尝试合成了溴代产物 5、氰基化产
物 6 和叠氮产物 7. 金属化形成的 ArCuII 复合物结合, 经还原消除得到含

1,1-二芳基甲烷的烷基腈. 该反应首次使用氰基烷基自
由基和烯烃加成生成的自由基来作为烷基卤代物的一
种替代物, 与苯硼酸进行交叉偶联反应.
2019 年, 郭丽娜课题组[17]也报道了在可见光条件
下铜催化的肟酸酯和胺的偶联反应(Eq. 9), 该反应底物
同年, Lalic 课题组[15]报道了室温下可见光促进的铜
适用范围非常广, 可适用于(杂)芳胺、芳香氮杂环、磺
催化烷基碘代物 Sonogashira 偶联反应(Eq. 7). 该反应适
酰胺和烷基胺等各种含氮亲核试剂.
用于各级碘代物, 收率最高可达 99%, 并且兼容酯、氰、
醇、酰胺、环氧化物、卤代芳烃和醚等官能团. 作者发
现在不加配体情况下, 该反应会生成大量的炔烃聚合
物, 而三叔丁基三联吡啶配体 L3 可以调节激发态炔铜
复合物 8 的反应性, 抑制聚合物的生成. 作者认为该反
应机理可能与激发态炔铜复合物对烷基碘代物的单电
子转移以及烷基自由基的产生有关.
最近, 张国柱课题组 [18] 报道了可见光促进的铜催
化氟烷基卤化物、烯烃和胺的三组分偶联反应(Eq. 10),
从而获得了有价值的含氟烷基胺化合物. 在该反应中
CuCl 具有双重作用, 可与胺类底物形成具有可见光吸
收特性的铜复合物以及作为金属催化剂参与偶联反应.
2 可见光直接促进的镍催化交叉偶联反应
随后, 肖文精课题组 [16] 报道了可见光促进的铜催
化肟酸酯、苯乙烯和硼酸的三组分交叉偶联反应(Eq. 8). 近些年来, 在可见光照射条件下光敏剂和镍共同催
首先肟酸酯被铜催化剂还原生成亚胺基自由基, 随后四化的交叉偶联反应有了飞速的发展, MacMillan、Molan-
元环的碳碳键发生裂解生成氰基烷基自由基. 该自由基 der 和 Doyle 等课题组在该领域报道了大量可见光促进
加成到苯乙烯末端形成苄基自由基, 然后与芳基硼酸转的交叉偶联反应新方法 [4,19]. 除此之外, 可见光直接促
进镍催化的交叉偶联反应也相继被报道. 得到目标产物.
2018 年, Alcázar 课题组[20]报道了在不加外源光敏
剂的情况下, 可见光促进的镍催化 Negishi 交叉偶联反
3 可见光直接促进的钴催化交叉偶联反应
应(Scheme 3). 作者在有光和没光的条件下分别对反应由于钴廉价、稳定且具有较高的催化活性, 用钴催
进行了考察, 有光条件下的产率要远远高于无光条件下化剂实现交叉偶联反应也是化学家关注的焦点[23]. 2011
的产率, 甚至有些底物在无光条件下不反应. 值得一提年, Carreira 课题组[24]基于 CoIII—H 在碱性条件下可以去
的是, 该反应底物范围广, 不仅适用于溴代芳烃, 对氯质子化生成 CoI 的特点, 在可见光照射下实现了第一例
代芳烃也同样适用. 通过紫外-可见光吸收实验, 作者钴催化烷基碘和烯烃的分子内 Heck 型偶联反应
提出可见光在 NiII 还原成 Ni0 和还原消除偶联两方面都 (Scheme 4). 该反应首先生成烷基 CoIII 中间体, 对烯烃
有促进作用. 随后, 该课题组[21]研制了针对该类反应的进行插入反应, 随后发生 β-H 消除, 得到烯基化的产物.
放大设备, 该设备集流体、光化学、固体试剂的使用和
9 or 10 (0.15 equiv.)
NMR 在线检测为一体, 能以克级规模实现该偶联反应, I i
Pr2NEt (1.5 equiv.)
R
生产效率范围在 3.4～5.6 (g/h). R CH3CN, blue LED, r.t., 24 h X
X
Me
Me
O N
N O
H
N Co R
O H
N
N O
Me
Me
9: R = SnPh3
10: R = iPr
图式 3 可见光直接促进的镍催化锌格氏试剂与溴苯交叉偶 R1
联反应
Scheme 3 Nickel-catalyzed cross-coupling reaction of zinc
Grignard reagent with bromobenzene directly promoted by visi- Ph3SnI R1
R
ble light [CoIII]
III
9 [Co ]-R
最近, Melchiorre 课题组[22]报道了可见光介导的镍 R I
催化的不对称酰基交叉偶联反应(Eq. 11). 该反应在手
性配体 L4 作用下, 以对称酸酐和 4-烷基二氢吡啶(DHP)
化合物为底物, 成功地得到了对映体富集的 α-取代的酮
R
化合物, ee 值最高达 95%. 4-烷基二氢吡啶化合物在反应 I R1
中可同时作为自由基源和还原剂是该反应的关键. 在可 [CoI] III

[Co ]-H
见光照射下, 4-烷基二氢吡啶化合物先被活化成激发态,
随后经单电子转移, 将 NiI 还原成 Ni0 并生成 4-烷基二氢
NR3
吡啶的正离子自由基中间体. 该中间体不稳定, 分解得 R3HN H
到相应自由基, 随后该自由基参与镍介导的偶联反应图式 4 可见光直接促进的钴催化的烷基碘和烯烃的分子内

交叉偶联反应
Scheme 4 Cobalt-catalyzed intramolecular cross-coupling of
alkyl iodide and olefin directly promoted by visible light
2013 年, Martin 和 Carreira 等[25]接着报道了可见光

促进的钴催化烷基碘和烯烃的分子间 Heck 型反应(Eq.
12). 该反应以苯乙烯和三氟乙基碘为底物合成了许多
烯丙基三氟甲烷产物. 然而, 脂肪族烯烃与该体系不相
容, 该体系仅适用于具有不同官能团的苯乙烯.
顺利进行. 机理实验表明苯乙炔首先和 CoII 经亚乙烯中

间体生成苯乙炔钴化合物, 随后二炔化合物作为双齿配
体与苯乙炔钴化合物加成得到复合物 16, 该复合物在
可见光照射下经配体到金属单电子转移(LMCT)过程生
2017 年, 初文毅课题组[26]在室温下用乙醇作溶剂,
成芳基碳正离子自由基复合物 17. 该复合物经氧化关
将 Co(OAc)2•4H2O 与过量的 2-(羟基亚氨基)-1-苯基丙
环得到复合物 18, 复合物 18 进一步被还原, 随后经苯
烷-1-酮反应得到复合物 11, 随后, 该课题组将其作为催
炔插入和还原消除得到偶联产物.
化剂在可见光条件下实现了 Sonogashira 交叉偶联反应.
作者用溴苯化合物和末端炔烃反应生成相应的苯乙炔
化合物, 产率中等以上. 作者提出了可能的机理: 首先
CoII 复合物 11 经还原生成 CoI 复合物 12, 随后与溴苯氧
化加成生成 CoIII 复合物 13; 在光照条件下 CoIII－R 键均
裂生成 CoII 复合物 14 和苯自由基, 苯自由基与苯乙炔加
成得到的烯基自由基与 CoII 复合物 14 结合, 生成 CoIII
复合物 15, 最后在碱的作用下消除生成偶联产物
(Scheme 5).
O OH
EtOH N
Co(OAc)2 . 4H2O +
r.t., 2 h Co
N Ph O
OH 3
11
Co(C9H9NO2)3 (11)
Br + R2 R2
R1 DMF, K2CO3, EG R1
blue LED
OH
N Br 图式 6 可见光直接促进的钴催化的二炔和苯乙炔交叉偶联
Co (II)
Ph O 反应
3
Scheme 6 Cobalt-catalyzed cross-coupling reaction of diyne
11 red. OH
and phenylacetylene directly promoted by visible light
OH N Br
(III)
N Co
(I) Ph O
4 可见光直接促进的铁催化交叉偶联反应
3
Co
Ph O 3 13 铁作为金属偶联试剂在偶联反应中扮演者非常重
12
+
Ph 要的角色 [28]. 探索用含量丰富且价格低廉的金属铁作
EG
H-Base+Br- 为金属催化剂, 在可见光条件下直接催化交叉偶联反应
OH 具有非常重大的意义.
Base N
Br
(II) 最近, Alcázar 和 Noël 等[29]报道了可见光促进的铁
14 Co
OH
Ph O 3 催化 C(sp2)－C(sp3)的 Kumada 偶联反应(Scheme 7). 该
N Br
(III) 反应在流动装置中进行, 收率中等以上. 值得一提的是,
Co
H
Ph O
3 该反应也适用于富电子的非活化芳基氯代物, 在底物范
Ph
15 围上有很大的突破. 作者通过紫外-可见光吸收光谱分
Ph
图式 5 可见光直接促进的钴催化的溴苯和末端炔烃交叉偶
析和密度泛函理论计算, 发现该反应会产生 FeI 物种,
联反应并且在光照条件下 FeIII 会增加. 因此作者提出格氏试剂
Scheme 5 Cobalt-catalyzed cross-coupling reaction of bromo- 先将 FeIII 19 还原成 FeI 20, 而可见光的照射促进了 FeI
benzene and terminal alkynes directly promoted by visible light 20 与芳基氯代物的氧化加成.
最近, Rovis 课题组[27]报道了可见光促进钴催化的
5 可见光直接促进的钯催化交叉偶联反应
[2＋2＋2]环加成反应(Scheme 6). 作者以苯乙炔和烷基
二炔类化合物为底物, 分别在有光敏剂和无光敏剂条件由于钯具有非常好的催化活性, 钯催化交叉偶联反
下做了对照实验. 在不添加光敏剂情况下, 该反应也能应一直是研究的热门与重点[2,30]. 近三年来, 可见光直
Cl
+ Fe cat.
R
R-MgX
+ blue LED
SIPr-HCl
Ar Cl
SIPr.HCl + RMgCl Oxidative Ar
addition Cl [FeIIILn]
RMgCl
RH + MgCl2
RMgCl transmetalation
19 Fe(acac)3 [FeILn] metathesis
+ 20
SIPr
MgCl
reductive Ar
elimination R [FeIIILn]
Ar R
图式 7 可见光直接促进的铁催化的芳基氯代物和格氏试剂交叉偶联反应
Scheme 7 Iron-catalyzed cross-coupling reaction of Grignard reagent and aryl chloride directly promoted by visible light
接促进钯催化的交叉偶联反应的有了快速发展, 化学家
们已经开发出了一系列新型的 Suzuki-Miyaura、Heck 和
Negishi 等偶联反应.
2017 年, Odell 课题组[31]报道了可见光直接促进的
钯催化非活化卤代烷烃与芳基硼酸的羰基化 Suzuki-
Miyaura 偶联反应(Eq. 13), 该反应在双室反应装置中进
随后, 傅尧课题组 [33] 也报道了可见光促进的钯催
行, 产率中等以上. 值得一提的是, 具有挑战性的烷基
化非活化卤代烷烃的 Heck 反应(Eq. 15). 该反应不仅适
溴代物也适用于该反应, 而且该方法用固体 CO 源
用于各级溴代烷烃, 还能抑制不必要的 β 消除副反应.
(Mo(CO)5)来替代气态 CO, 不需要使用高压条件, 反应
作者认为这与激发态的 Pd 复合物具有自由基和有机金
安全便捷.
属双重反应性有关. 值得注意的是, 该反应在无光照基
态 Pd 复合物情况下是不能实现的.
与此同时, 余达刚课题组 [34] 也报道了可见光促进

的钯催化非活化溴代烷烃和烷基胺 α-C—H 键的偶联反
同年, Gevorgyan 课题组[32]报道了可见光直接促进
应(Eq. 16). 该反应使用各级非活化溴化烷烃, 以中等以
的钯催化卤代烷烃与(杂)芳基乙烯的 Heck 型交叉偶联
上收率选择性生成 C(sp2)—C(sp3)键.
反应, 合成一系列含烯丙基片段的化合物(Eq. 14). 通过
2018 年, Gevorgyan 课题组 [35] 报道了碘代烷烃的
对照实验作者发现, 纯加热条件无法促使反应发生, 而
Heck 反应. 该反应对不同电性的烯烃底物都适用. 研究
且对于非活化的卤代烷烃, 该反应所得到产物具有更高
表明不同类型的底物反应机理存在差异. 电中性和缺电
的 E/Z 立体选择性.
子的烯烃可能是通过 Pd 杂化自由基机理(21-22-23), 富
N-酰氧基邻苯二甲酰亚胺发生单电子转移是反应的关
键一步.
电子的烯烃可能通过杂化自由基/阳离子途径(21-22-
24-25)进行(Scheme 8).
R1 O R2
R3
O Pd(PPh3)4 (5 mol%)
+ N R4
O THF, blue LED, r.t., 24 h
O
R1 R2
R3
R4 (19)
紧接着, Zhou 课题组[39]报道了可见光促进钯催化

碘代烷烃和缺电子芳香烃的交叉偶联反应(Eq. 20). 反
应收率中等以上, 具有较高的对位选择性, 适用于缺电
子基团取代的萘以及苯类化合物. 可以与 Friedel-Crafts
烷基化反应互补.
图式 8 可见光直接促进的钯催化碘代烷烃和烯烃交叉偶联
反应
Scheme 8 Palladium-catalyzed cross-coupling reaction of io-
doalkanes and olefins directly promoted by visible light
同时, 傅尧课题组 [36] 报道了室温下可见光促进的

钯催化活性羧酸酯(N-酰氧基邻苯二甲酰亚胺)的 Heck
型交叉偶联反应(Eq. 17). 机理实验表明, 该反应的关键
在于反应过程中会产生烷基钯复合物. 随后, 该课题随后, Alcázar 课题组[40]利用钯-锌复合物可以吸收
组 [37] 利用烷基钯复合物特点, 开发了烷基溴代物与杂可见光特点, 实现了可见光直接促进的钯催化 Negishi
环交叉偶联反应(Eq. 18), 该反应适用于二级三级溴代偶联反应(Scheme 9). 机理实验表明该反应的关键在于
烷烃, 收率中等至优秀, 机理研究表明膦配体在氧化加原位生成的 Pd0-Zn 复合物吸收可以 430 nm 波长的光,
成步骤中起着重要的作用. 从而加速该反应的氧化加成步骤.
同年, Glorius 课题组[38]也报道了类似的 Heck 型偶 2019 年, Rueping 和 Cavallo 等[41]发展了在可见光照
联反应(Eq. 19). 该反应不需要额外加入配体和碱, 反应射下钯催化 α,β-不饱和羧酸与溴代烷烃的脱羧偶联反应
条件更加简单, 机理实验表明光激发态的钯催化剂与 (Eq. 21). 该反应具有非常高的 E/Z 立体选择性, 收率中
Me Me
R ZnBr blue LED
N 26 (5 mol%) N
+ B2pin2 (22)
Ar R H THF, Ar, blue LED Bpin
X Ar 25 °C, 16 h
Pd(dba)2 (5 mol%) tR = 20 min
i
JohnPhos (10 mol%) T = 40 oC N N
Bu i
Bu
N N
S: THF
O O
Ar R Rh O (III)
Pd0Ln O
Rh
N O
H
Reductive X
Elimination LnPd0 Zn 26 27
R
LnPd II
Ar 催化芳香化合物 C—H 键与卤代烷烃的交叉偶联反应
R (Eq. 23). 该反应收率中等至优秀, 适用于各级卤代烃且
X 具有高度的区域选择性, 当底物为二级和三级卤代烃
LnPd0* Zn
ZnX2 Transmetalation
时, 选择性地得到间位取代的偶联产物, 为一级卤代烃
R
Ar X
时反应则优先在邻位发生. 这与一级卤代烃具有较小的
Accelerated 空间位阻有关.
LnPdII Ar Oxidative Addition
R Zn X
X
R Zn X
图式 9 可见光直接促进的钯催化锌格氏试剂和芳基卤代物
交叉偶联反应
Scheme 9 Palladium-catalyzed cross-coupling reaction of zinc
Grignard reagent with aryl halides directly promoted by visible
light
等至优秀, 适用于各级溴代烷烃. 机理研究表明该反应

能实现有效转化的关键在于激发态的钯复合物可以通 8 可见光直接促进的金催化交叉偶联反应
过单电子转移与卤代烷烃进行氧化加成. 自 2000 年以来, 由于金具有良好的亲碳 π 酸性, 可
以活化不饱和碳碳键, 金催化的亲核加成反应因此得到
了广泛的研究 [44], 当然在这些反应过程中金催化剂的
价态往往保持不变. 为了拓宽金催化的应用范围, 则需
要实现对金价态的调控. 然而与 Pd0/PdII 催化循环相比,
AuI/AuIII 具有较高的氧化还原电势, 需要外加强氧化剂
6 可见光直接促进的铑催化交叉偶联反应来推动反应的进行 [45]. 为了避免强氧化剂带来的不利
影响, Toste 和 glorius 课题组[46],分别都报道了光氧化还
用可见光直接促进铑催化的交叉偶联反应也是开
原催化和金催化结合的策略利用光敏剂对金进行价态
发反应类型、扩展反应新机制的有效方法. 最近, Basle
调控, 发展了一批以芳基重氮盐或二芳基碘鎓盐作为芳
课题组[42] 报道了可见光直接促进的铑催化芳香化合物
基自由基前体的交叉偶联反应.
C—H 键与硼试剂偶联反应(Eq. 22). 该反应以高度的区
在此基础上, 2017 年, Hashmi 课题组[47]首次报道了
域选择性生成一系列芳香烃邻位硼取代的偶联产物, 收
不外加光敏剂和氧化剂的金催化偶联反应(Scheme 10).
率中等至优秀. 研究表明可见光可以促进芳烃底物邻位
他们推测, AuI 催化剂可能与芳基重氮盐发生单电子转
碳氢键与 Rh 催化剂的氧化加成得到 27, 随后与硼试剂
移生成 AuII 复合物和芳基重氮自由基 28, 两者随即结合
反应, 经还原消除得到偶联产物.
形成芳基重氮 AuIII 复合物 29. 该复合物在可见光照射
7 可见光直接促进的钌催化交叉偶联反应下, 释放 N2 转化为芳基 AuIII 复合物 30, 然后与芳基硼
酸或芳基硼酸频哪醇酯发生转金属化得到双芳基 AuIII
钌化合物作为光催敏剂极大促进了光化学的发
复合物 31, 最后快速发生还原消除生成联芳产物. 该反
展 . 最近, Greaney 课题组[43]首次报道了可见光促进钌
[4]
应主要适用于缺电子的芳基硼酸以及具有吸电子基团
的芳基重氮盐底物. 2014 年, Zhu 课题组[50]发现在可见光照射下 Au-Pd

纳米材料可以高效催化 Suzuki 偶联反应. 机理实验表
B(OH)2 N2BF4
(4-F3CC6H4)3PAuCl (10 mol%)
明, 该纳米材料具有多重性质, 包括光吸收特性、与底
+ 物强的相互作用以及过渡金属固有的催化活性, 该材料
MeOH, blue LED, r.t., 15 ~ 18 h
R1 R2 可以吸收可见光产生有效的高能电子, 从而在纳米材料
表面促进底物分子发生偶联反应. 当纳米材料中的 Au
R1 R2
和 Pd 电子数几乎相等时, 该反应达到优异的活性, 对多
L AuIII Cl 种底物都有良好的反应性. 作者用密度函数理论(DFT)
N2Ar2 模拟计算发现, 当电子进入纳米表面的碘苯分子的空轨
29
L AuII Cl N N Ar2 道后, C—I 键键长从 0.214 nm 延长至 0.300 nm, 因此有
28
Ar1B(OH)2 利于 C—I 键的裂解, 从而产生瞬时苯基负离子自由基,
N2
SET
Ar2N2BF4 随后进行氧化加成和还原消除得到产物. 同年, 该课题
BF4- 组 [51] 用 Au-Pd 纳米材料在可见光照射下进行了
L AuIII Cl
Ar 1
B(OH)2 Ar2 Sonogashira、Stille、Hiyama、Ullmanm 和 Buchwald-Hart-
30
L AuI Cl F BF3 wig 等一系列偶联反应的研究. 作者也使用 Au 和 Pd 单
独作催化剂以及在黑暗条件下进行了对照实验. 作者发
现, 可见光照射下 Au-Pd 纳米材料能有效地催化该类反
Cl 应并且反应的转换频率(TOF)值有显著提高.
L AuIII R1 [BF3 F B(OH)2] - 2015 年, Bhalla 课题组[52]用并五苯醌衍生物作反应
Ar2 Ar1
Ar2 器和稳定剂, 在水中快速高效地合成 Ag@CuO2 纳米材
31
料. 该材料可以在可见光照射下有效地催化 Suzuki-
图式 10 可见光直接促进的金催化芳基重氮盐和芳基硼酸交 Miyaura 和 Suzuki 类型的偶联反应. 次年, 王晓军课题
叉偶联反应组 [53] 设计合成了金属-有机框架(MOF)材料 Uio-68Se,
Scheme 10 Gold-catalyzed cross-coupling reaction of aryl dia- 该材料在可见光下能高效催化需氧的交叉脱氢偶联反
zonium salts and aryl boric acid directly promoted by visible light
应. 李朝晖课题组[54]结合双溶剂法和光还原法, 将小于
次年, Hashmi 课题组[48]在之前工作的基础上进一 1.2 nm 的活性 Pd 纳米团簇包裹在 NH2-Uio66(Zr)的笼内,
步探索, 将反应底物从芳基硼酸、芳基硼酸频哪醇酯扩制备了纳米材料[Pd@NH2-Uio-66(Zr)], 由于该材料存
展到了 MIDA 硼酸酯 32、三氟硼酸盐 33. 另外发现三在大量配位不饱和活性的 Pd 催化位点, 以及光激发态
甲氧基硅烷 34、双儿茶酚硅酸盐 35 也能与芳基重氮盐下 NH2-Uio 的有效电子转移, 在可见光照射下对 Suzuki
发生偶联反应, 可获得中等以上收率(Eq. 24). 反应表现出比较好的活性.
2017 年, Kim 课题组[55]用 Pd 纳米和 2H-WS2 结合生
成 2H-WS2/Pd 纳米材料. 该材料在可见光照射下高效催
化 Suzuki 偶联反应. 该反应的 TOF 值高达 1244/h. 而且
该材料的催化活性在极性质子溶剂中可得到极大增强.
同年, Lim 课题组[56]发现钯纳米粒子修饰的 MoS2 纳米
片可作为高效的催化剂, 催化可见光引发的 Suzuki-
Miyaura 偶联反应. 在可见光照射下联苯产物的周转频
率大于 1600/h. 机理研究表明, 该材料的高催化活性源
自光照条件下 MoS2 材料的有效电子-空穴对的生成, 而
不是纯粹的热效应.
9 可见光直接促进的非均相催化交叉偶联反应 2018 年, 该课题组[57]又报道了可见光促进的钯-金
纳米胶体界面控制的 Suzuki-Miyaura 偶联反应. 作者发
非均相催化剂与均相催化剂相比具有优势, 因为它
现存在于纳米粒子与活性催化剂之间的石墨烯界面层
们很容易从反应溶液中分离出来并可在相同的反应条
可以加速电子转移过程从而增强 Pd 纳米点的光催化效
件下循环使用. 近来, 使用非均相金属催化碳碳、碳杂
率. Rezaeifard 课题组[58]报道纳米材料 TiO2-AA-Co 在可
原子键偶联也是一种常用的策略[49].
(c) Romero, N. A.; Nicewicz, D. A. Chem. Rev. 2016, 116, 10075.

见光照射下可以催化醛与 N-羟基酰亚胺的脱氢交叉偶
(d) Wei, Y.; Zhou, Q.-Q.; Tan, F.; Lu, L.-Q.; Xiao, W.-J. Synthesis
联反应. 该反应以中等收率得到活性酯化合物. 郭成课 2019, 51, 3021.
(e) Ye, H.; Xiao, C.; Lu, L. Q. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 1897
题组[59]使用 Pd/CeO2 纳米材料作催化剂, 在可见光条件
(in Chinese).
下实现了不对称杂双芳烃化合物的合成. Studer 课题 (叶辉, 肖聪, 陆良秋, 有机化学, 2018, 38, 1897.)
(f) Ruan, L. H.; Chen, C. X.; Zhang, X. X.; Sun, J. Chin. J. Org.
组[60]用甲硅烷基酮与二甲基甲酰胺中的 Pd(OAc)2 制备
Chem. 2018, 38, 3155 (in Chinese).
钯纳米粒子. 原位形成的 PdNPs 用聚乙烯吡咯烷酮进一 (阮利衡, 陈春欣, 张晓欣, 孙京, 有机化学, 2018, 38, 3155.)
(g) Zhang, H.; Yu. S. Y. Chin. J. Org. Chem. 2019, 39, 95 (in Chi-
步稳定, 然后作为催化剂在可见光条件下高效催化芳基
nese).
硼酸与芳基碘化物的 Suzuki-Miyaura 偶联, 以优异的收 (张昊, 俞寿云, 有机化学, 2019, 39, 95.)
(h)Xu, W. X.; Dai, X. Q.; Xu, H. J.; Weng, J. Q. Chin. J. Org.
率获得联苯产物. Yoshida 课题组[61]在可见光条件下用
Chem. 2018, 38, 2807 (in Chinese).
Pd 和 TiO2 催化苯和环己烷的交叉偶联反应. 可见光激 (徐雯秀, 戴小强, 徐涵靖, 翁建全, 有机化学, 2018, 38, 2807.)
[4] (a) Skubi, K. L.; Blum, T. R.; Yoon, T. P. Chem. Rev. 2016, 116,
发了 TiO2 和苯的复合物, 生成的苯自由基阳离子与环
10035.
己烷发生质子转移生成环己基自由基, 随后该自由基与 (b) Twilton, J.; Le, C.; Zhang, P.; Shaw, M. H.; Evans, R. W.;
MacMillan, D. W. C. Nat. Rev. Chem. 2017, 1, 0052.
苯环加成, 得到交叉偶联产物.
[5] Sagadevan, A.; Hwang, K. C. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 3421.
最近, 郎建平课题组 [62] 通过钯纳米粒子与纳米多 [6] Sagadevan, A.; Lyu, P.-C.; Hwang, K. C. Green Chem. 2016, 18,
4526.
孔聚咔唑(CNP)结合得到杂化材料 Pd/CNP, 该材料可以
[7] Charpe, V. P.; Hande, A. A.; Sagadevan, A.; Hwang, K. C. Green
在蓝色 LED 照射下高效催化芳基氯与芳基硼酸的 Chem. 2018, 20, 4859.
[8] Creutz, S. E.; Lotito, K. J.; Fu, G. C.; Peters, J. C. Science 2012,
Suzuki-Miyaura 反应. 该反应表现出良好的官能团耐受
338, 647.
性, 并且该催化剂可以循环再生且不会显著降低其催化 [9] Hossain, A.; Bhattacharyya, A.; Reiser, O. Science 2019, 364, 450.
[10] Kainz, Q. M.; Matier, C. D.; Bartoszewicz, A.; Zultanski, S. L.; Pe-
活性. 作者认为 CNP 不仅向 Pd 纳米颗粒提供光生电子,
ters, J. C.; Fu, G. C. Science 2016, 351, 681.
还拥有用于活化芳基硼酸的空穴. [11] Zhao, W.; Wurz, R. P.; Peters, J. C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc.
2017, 139, 12153.
10 总结与展望 [12] Matier, C. D.; Schwaben, J.; Peters, J. C.; Fu, G. C. J. Am. Chem.
Soc. 2017, 139, 17707.
[13] Ahn, J. M.; Peters, J. C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139,
本文总结了自 2011 年以来在不外加光敏剂的情况 18101.
下可见光直接促进的过渡金属催化交叉偶联反应的研 [14] He, J.; Chen, C.; Fu, G. C.; Peters, J. C. ACS Catal. 2018, 8, 11741.
[15] Hazra, A.; Lee, M. T.; Chiu, J. F.; Lalic, G. Angew. Chem., Int. Ed.
究进展, 也提出了部分采用紫外光激发的反应以及非均 2018, 57, 5492.
相金属催化交叉偶联 , 文中反应主要涉及 Suzuki- [16] Yu, X.-Y.; Zhao, Q.-Q.; Chen, J.; Chen, J.-R.; Xiao, W.-J. Angew.
Chem., Int. Ed. 2018, 57, 15505.
Miyaura, Heck, Sonogashira, Stille, Kumada, Negishi, [17] Yang, L.; Zhang, J.-Y.; Duan, X.-H.; Gao, P.; Jiao, J.; Guo, L.-N. J.
Ullmann 和 Hiyama 等人名反应. 这些可见光直接促进的 Org. Chem. 2019, 84, 8615.
[18] Xiong, Y.; Ma, X. D.; Zhang, G. Z. Org. Lett. 2019, 21, 1699.
过渡金属催化偶联反应具有多种优势, 金属在反应中充 [19] Toth, B. L.; Tischler, O.; Novak, Z. Tetrahedron Lett. 2016, 57,
当了光敏剂和偶联催化剂双重作用. 此外, 廉价金属的 4505.
[20] Abdiaj, I.; Fontana, A.; Gomez, M. V.; de la Hoz, A.; Alcázar, J.
使用, 不仅开发了一系列新的反应策略, 而且大大降低 Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 8473.
了反应成本, 有利于工业上的推广. 然而, 这种催化领 [21] Abdiaj, I.; Horn, C. R.; Alcázar, J. J. Org. Chem. 2019, 84, 4748.
[22] Gandolfo, E.; Tang, X. J.; Raha Roy, S.; Melchiorre, P. Angew.
域目前也受到一些限制, 例如由于配体可调性差, 开发 Chem., Int. Ed. 2019, 58, 16854.
不对称反应的难度很大. 该领域的未来发展方向是手性 [23] Cahiez, G.; Moyeux, A. Chem. Rev. 2010, 110, 1435.
[24] Weiss, M. E.; Kreis, L. M.; Lauber, A.; Carreira, E. M. Angew.
配体的开发, 以及廉价金属(如 Cu, Fe, Co 和 Ni)催化体 Chem., Int. Ed. 2011, 50, 11125.
系的进一步拓展. [25] Kreis, L. M.; Krautwald, S.; Pfeiffer, N.; Martin, R. E.; Carreira, E.
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(Cheng, F.)
胺及其衍生物的非酰基化动力学拆分
唐亮李雪薇谢芳* 张万斌
(上海交通大学化学化工学院上海市手性药物分子工程重点实验室上海 200240)
摘要光学纯胺在合成与药物化学领域都有着广泛的应用, 发展其高效的合成方法一直以来是有机化学界的研究热
点. 其中通过 N 酰基化及去酰基化动力学拆分方法获得光学纯胺化合物, 已经成为合成手性胺类化合物的重要方法.
近年来, 基于非酰基化(或去酰基化)的不对称反应实现外消旋胺的动力学拆分的报道不断涌现, 包括一些氨基不参与
反应的非酰基化(或去酰基化)不对称反应的外消旋胺的动力学拆分. 根据氮原子是否参与反应以及反应类型的不同,
总结了外消旋胺的化学催化动力学拆分的研究进展.
关键词光学纯胺; 动力学拆分; 非酶催化; 非酰基化(去酰基化); 不对称催化反应
Catalytic Kinetic Resolution of Amines and Their

Derivatives by Non-acylation Reaction
Tang, Liang Li, Xuewei Xie, Fang* Zhang, Wanbin
(Shanghai Key Laboratory for Molecular Engineering of Chiral Drugs, School of Chemistry and Chemical Engineering,
Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240)
Abstract Enantiopure amines are important building blocks with a plethora of applications in the fields of medicine, agri-
culture and materials. Kinetic resolution (KR) of racemic amines is one of the most important methods for obtaining enanti-
opure amines. However, KR of amines is little investigated because of their high reactivity and coordinating ability in the cor-
responding KR of alcohols. Till now, major developments using non-enzymatic catalysts for KR of amines have been exten-
sively achieved by catalytic acylation (or deacylation). Only recently the non-acylation KR of amines is improving. The rela-
tively wide range of different catalytic asymmetric reactions have been employed as strategies for the efficient KR of amines.
For some cases, the asymmetric reactions do not involve with nitrogen atoms of racemic substrates. This review aims to intro-
duce the development of the non-acylation KR of amines for the synthesis of enantiopure amines.
Keywords enantiopure amines; kinetic resolution; nonenzymatic; non-acylation; catalytic asymmetric reactions
手性胺类化合物广泛存在于自然界, 是蛋白质、核学拆分(Kinetic Resolution, 简称 KR)[6]则是其中一类重

酸、激素、抗生素和生物碱等生理活性物质的重要组成要方法.
部分. 同时, 因为高密度的结构信息和生成氢键的能力, 在手性化合物的众多不对称合成方法中, KR 是最
手性胺也是重要的药物, 如用于镇痛、镇咳、催眠的古老的一种. KR 在现有方法中是独一无二的, 因为很多
Codeine[1], 治疗抑郁症的 Sertraline[2], 减肥药物情况下它可以制备 ee 值非常高的对映异构体, 远远超
Sibutramine[3]以及 HIV 蛋白酶抑制剂 Lopinavir[4]等. 另出现代分析技术的检测极限. 这一特点引起了学术界和
外, 手性胺作为重要的中间体和砌块, 被广泛应用于有产业界的广泛兴趣, 并被认为是自然界中手性起源之谜
机合成中. 在有机不对称催化中, 手性胺作为金属配体的可能解释之一. 另一个重要特点是 KR 几乎可以与所
或小分子催化剂也起着重要的作用[5]. 因为手性胺的广有的对映选择性合成方法结合使用, 并且几乎可以用于
泛应用价值, 它的合成一直吸引着化学家们的巨大兴合成所有的手性底物. 因此, KR 已被广泛应用于外消旋
趣. 目前, 合成手性胺的方法已经有许多报道, 而动力化合物的手性分离, 其中最负盛名的一种应用是通过生
* Corresponding author. E-mail: xiefang@sjtu.edu.cn

Received October 10, 2019; revised November 11, 2019; published online November 21, 2019.
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21572129).
国家自然科学基金(No. 21572129)资助项目.
物酶或小分子催化的酰基化反应来分离拆分手性产物 OKR 法已经被开发出来[10]. 相比之下, 胺类化合物的

与手性原料. OKR 法存在许多挑战, 主要是因为氮原子容易被氧化,
值得注意的是, 无论生物酶法还是化学法都能实现胺类化合物作为路易斯碱通常会和金属配位, 从而使催
一级或二级醇通过酰基化的高效拆分[7], 并且已在工业化剂失活. 因此, 胺类化合物的 OKR 研究最先从叔胺
界实现了大规模应用. 相对于醇类化合物, 胺类化合物类底物开始. 早在 20 世纪八、九十年代, Sharpless 课题
(一级或二级胺)通常具有较强的亲核性, 因此用任何常组[11]就通过 Ti 催化的选择性 N 氧化实现了叔胺类化合
规酰基化试剂进行酰基化反应时, 都会导致快速的酰基物的 OKR. 得到了手性 β-氨基醇类化合物. 而在 2016
化反应, 从而降低反应的的选择性; 同时, 胺类化合物年, Yamamoto 课题组[12]发展了 Ti 催化的 γ-羟基叔胺化
也容易与金属催化剂配位, 从而降低反应活性和选择合物的高效 OKR 体系, 获得了光学活性的 γ-氨基醇类
性. 因此, 胺类化合物的动力学拆分更具有挑战性, 发产物(Scheme 2). 该课题组利用 Ti(OiPr)4 与手性 N,O 配
展也较为缓慢. 2001 年, 自 Fu 课题组[8a]报道了首例有机体配位形成双中心催化剂, 同时与底物中的羟基和氨基
小分子催化不对称酰基化动力学拆分的研究工作以来配位, 通过催化剂的调控让羟基官能团远离氨基, 从而
(Scheme 1), Seidel 等[8b~8d]课题组也相继报道了基于不对使得不对称氧化选择性发生在氨基位置. 该反应以
称酰基化的拆分成果. 这些不对称酰基化的拆分都局限 TBHP 作为氧化剂, 拆分系数 s 最高可达 133, 回收的 γ-
于一级胺、二级环状胺以及氮上具有较低亲核性的酰胺氨基醇对映选择性最高可达 99.4 %.
[9]
等底物. 70% aq. TBHP (1.4 equiv.)
Ti(O-iPr)4 (10 mol%), L (5 mol%)
N OH
R2 CH2Cl2, r.t., 15 h
R1
*
* N OH
N OH + O *
* 2 R 2
R R1
R1
6 examples 6 examples
39% ~ 57% yield 39% ~ 57% yield
64% ~ 99.8% ee 28% ~ 95.4% ee
s 3 ~ 133
图式 1 有机小分子催化不对称酰基化动力学拆分
Scheme 1 Organocatalyzed acylation KR of amines R1 = Ph, 1-Naphthyl, 2-MeC6H5
R2 = Ph, 1-Naphthyl
近年来随着不对称催化反应的不断发展, 采用非酰
N t-Bu
基化的不对称催化反应来实现胺类化合物的动力学拆
OH
分越来越受到化学家们的关注, 并且获得了越来越多的 OH
L=
OH
研究成果. 根据氮原子是否参与反应, 对该类非酰基化 OH
N t-Bu
化学动力学拆分进行了梳理分类, 并根据反应类型的不
同对动力学拆分研究现状进行了综述.
O
1 氮参与反应的非酰基化化学动力学拆分 Ti
*
Ti
t-Bu
O O *
近年来, 采用非酰基化的化学动力学拆分制备光学 R1 N OH
R1 N OH
3 H
R2 O 2
3
纯手性胺的方法得到化学家们越来越多的关注与研究. R1 N R
其中, 氮原子参与催化反应的例子已经得到了许多报 R2
道. 根据氮原子参与反应的类型可将其分为非酶催化的
图式 2 钛催化的 γ-氨基醇氧化动力学拆分
氧化还原动力学拆分、氮杂环丙烷不对称开环动力学拆
Scheme 2 Ti-catalyzed OKR of γ-amino alcohols
分及 2H-氮杂丙烯啶的不对称加成动力学拆分、C—X
活化动力学拆分、取代动力学拆分及其他类型反应的动最近几年, 通过仲胺不对称脱氢形成亚胺从而实现
力学拆分等. 二级胺的 OKR 也有报道. 2013 年, Akiyama 课题组[13]报
道了首例伯胺的高效 OKR, 他们利用不对称转移氢化
1.1 非酶催化的氧化还原动力学拆分
反应实现了二氢吲哚类化合物的氧化动力学拆分
通过二级醇类化合物不对称脱氢生成潜手性酮, 从 (Scheme 3). 该课题组以手性磷酸为催化剂, 避免了过
而合成手性二级醇的方法被称为氧化动力学拆分渡金属催化剂因底物配位而失活的缺陷; 同时以酮亚胺
(OKR), 目前许多使用过渡金属催化的醇类化合物的
H
H H N
N H L N N isomerization R
R R+ R
A B i-Pr
R3 R3 i-Pr
N HN
H
1 2
i-Pr
R R R1 R2 O O
Hydrogen transfer L= P OH
OMe O i-Pr
OMe
N OMe(0.6 equiv.) i-Pr i-Pr
H Ph Me H H
N L (5 mol%) N N
R1 R 2
o R1 R 2
+ R1 R2
5 A MS (50 mg), benzene
17 examples
50 oC, 2 ~ 4 d 43% ~ 50% yield
96% ~ 99% ee
图式 3 手性磷酸催化的二氢吲哚氧化动力学拆分
Scheme 3 Chiral phosphoric acid-catalyzed OKR of indolines
为氢受体, 回收得到大于 99% ee 的手性二氢吲哚原料, 存. 于是, 该课题组考虑利用二氢吲哚与醛原位缩合生

而这些氮上无保护的 2 位芳基取代二氢吲哚类化合物使成的亚胺作为氢受体, 通过分子内氢转移, 发生自氧化
用之前报道的不对称氢转移反应是无法合成的. 通过控还原反应来实现二氢吲哚的 OKR. 该反应依然以手性
制实验, 该课题组发现在标准反应条件下, R 构型的底磷酸作为催化剂, 可回收 33%～99% ee 的手性二氢吲哚
物能被选择性氧化, 而 S 构型的底物基本没有反应. 原料. 该反应体系对底物具有较好的官能团容忍性, 并
2015 年, Akiyama 课题组[13]利用相同的体系, 实现且回收得到 R 构型的二氢吲哚原料. 而之前该课题组使
了四氢喹啉及其衍生物的高效 OKR (Scheme 4). 该反用的 OKR 体系则得到 S 构型的原料.
应体系对 2 位苯基类和直链烷基类底物都有很好的效 2019 年, 刘磊课题组[16]首次报道了利用 O2 为氧化
果, 特别是当取代基为正戊基时, 可回收 98% ee 的原剂, Fe 催化的环状仲胺的 OKR (Scheme 6), 将二级胺的
料, 拆分系数 s 达到 458. 当底物拓展到含有杂原子的四 OKR 体系由小分子催化拓展到金属催化. 该反应以 4-
氢喹啉类化合物时, 回收原料的对映选择性有了明显的甲氧基-1-萘酚为添加剂, 在空气条件下即可实现环状
下降, 例如原料含有 S 原子时, 对映选择性只有 73%; 仲胺的高效 OKR, 对映选择性最高可达 99%. 对于 5,6-
而底物环状结构的扩大也导致拆分效果明显下降, 对于二氢菲咯烷类底物, 苯环上取代基为供电子基时取得了
苯并氮杂䓬底物, 因为结构中含有七元环, 只能回收很好的效果; 对于 1,2-二氢喹啉类底物, 苯环上取代基
62% ee 的原料. 为供电子基或吸电子基都能得到很高的对映选择性. 通
2016 年, Akiyama 课题组[15]利用自氧化还原反应同过机理研究, 该课题组发现添加剂 4-甲氧基-1-萘酚在
样实现了二氢吲哚类化合物的动力学拆分(Scheme 5). 反应中起了重要的作用, 若没有添加剂, 则反应回收的
在该课题组[13]之前报道的二氢吲哚的 OKR 反应中, 需原料只有 35% ee; 单晶结构显示, 添加剂会与催化剂配
要加入酮亚胺作为氢受体, 但酮亚胺需要首先制备并保位, 形成新的催化剂结构, 从而提高反应的对映选择性.
图式 4 手性磷酸催化的四氢喹啉及环状二级胺衍生物氧化动力学拆分
Scheme 4 Chiral phosphoric acid-catalyzed OKR of cyclic secondary amine derivatives including tetrahydroquinolines
Self-redox reaction hydride transfer

B
A A H BA H H BA H
Nucleophilic Electrophilic (Reduced)
KR based on self-redox reaction
NHR2 R2 R''
R''CHO N NHR2 R2
1 + + N R'' NHR2
R condensation +
1
rac R R 1
H H R1 R1
resolving reagent H
(in-situ generated)
reactive enantiomer pair
cat.* Intermolecular
hydride transfer
NHR2
R2 R''
N 2
NR 9-anthyl
+ R1
i-Pr
R1 R1
H
OHC OMe i-Pr
FG FG O O
HO (0.3 equiv.) H P
L= OH
L (2 mol%) N O
o FG Ar + i-Pr
5 A MS (50 mg), benzene
NH r.t., 22 h NH
21 examples
Ar 38% ~ 77% yield i-Pr
33% ~ 99% ee 9-anthyl
图式 5 手性磷酸催化的二氢吲哚自氧化还原动力学拆分
Scheme 5 Chiral phosphoric acid-catalyzed self-redox KR of indolines
OH
( 15 mol%) Ph Ph
R3 R3 R3
OMe N N
C9 (2.5 mol%) Fe
1 + 1 O O
R 1 R R
air, toluene, 24 ~ 36 h 2 2
N R 2 N R N R Br Br
H H H 2
1
R = Me, OMe, Cl 20 examples C9
R2 = aryl, alkyl, benzyl 44% ~ 48% yield
90% ~ 99% ee
R3 = Me, OMe
OH
( 15 mol%)
R3 R3 R3
OMe
C5 (2.5 mol%) N N
R1 R1 + R1 Fe
N R2 air, toluene, 1 ~ 7 h
N R2 N R2 O O
H H H
13 examples Br Br
R1 = F, Cl, Br, Me
40% ~ 49% yield Br Br 2
R2 = aryl, Me 88% ~ 98% ee
R3 = H, Me C5
图式 6 铁催化的环状仲胺的氧化动力学拆分
Scheme 6 Iron-catalyzed OKR of cyclic secondary amines
1.2 氮杂环丙烷开环动力学拆分及 2H-氮杂丙烯啶的连有磺酰基、酰基或膦酰基等吸电子取代基时, 会降低

加成动力学拆分三元环上的电子云密度, 更容易受到亲核试剂的进攻,
在开环反应中表现出较高的活性, 从而合成含有不同官
氮杂环丙烷是一类具有生物活性的三元杂环化合
能团的胺、氨基酸和氨基硫醇等化合物. 因此, 利用氮
物, 许多天然产物中含有氮杂环丙烷结构, 它们具有抗
杂环丙烷的不对称开环反应实现胺的动力学拆分越来
病毒、抗肿瘤的生物活性[17]. 当氮杂环丙烷中氮原子上
越受到化学家的关注. 类化合物的动力学拆分. 该课题组研究发现, 使用 2-取

2012 年, Morgan 课题组[18]报道了利用手性 BINOL 代氮杂环丙烷为反应底物, 回收得到大于 89% ee 手性
和氮杂环丙烷的不对称开环反应实现氮杂环丙烷动力氮杂环丙烷原料的同时得到产物 β-氯 α 仲胺, 此时的产
学拆分的例子(Scheme 7). 该反应以 B(OPh)3 作为 Lewis 物没有区域选择性; 然而当底物为 2,2-取代氮杂环丙烷
酸催化剂, 避免了 N-DNB 氮杂环丙烷重排生成噁唑啉时, 回收大于 96% ee 手性氮杂环丙烷原料的同时开环
的副反应, 并可回收最高 99.4% ee 的 R 构型原料, 拆分产物会出现区域选择性, 得到两种化合物, 其中主要产
系数 s 最高可达 255. 空间位阻增大导致该反应拆分效物为 β-氯-α-叔胺, 对映选择性最高达 97%.
果明显下降, 例如, R1 基团为叔丁基时, 只得到对映选 2013 年, Ooi 课题组[20]继续对 2,2-二取代氮杂环丙
择性为 5.6%的产物, 拆分系数 s 则只有 2. 烷类化合物的动力学拆分进行研究, 发现当使用 3-取代
DNB 氧化吲哚作为亲核试剂, 可以同时获得高对映选择性和
B(OPh)3 (10 mol%) DNB OBIN
1
N (R)-BINOL (0.55 equiv.) H N R1 高区域选择性的产物(Scheme 9). 该反应使用手性溴化
R
+
R2
toluene, 3 h R1 R2 NHDNB 1,2,3-Triazolium 盐为催化剂, 当取代基为 2-Naphthyl 时,
-40 oC ~ 25 oC R2 R3
R3 R3 可获得 99% ee, dr 大于 20∶1 的开环产物, 并回收 76%
R1 = alkyl 11 examples 1 examples
R2 = H, n-Pr 43% ~ 87% yield 38% yield ee 的 2,2-二取代氮杂环丙烷原料, 拆分系数 s 为 17.
R3 = H, Me, Et 5.6% ~ 99.4% ee 98.3% ee
s 2 ~ 255 Me 1d.Br (5 mol%)
SO2Mes
OH K2CO3
N
OH Ar + O
N Et2O
Me Boc r.t., 24 h
racemic
(R)-BINOL 2b Ar = Ph Ar Me SO2Mes
2k Ar = 2-Naphthyl Me NH SO2Mes
图式 7 B(OPh)3 催化的氮杂环丙烷的动力学拆分 N
O + Ar
Scheme 7 B(OPh)3-catalyzed KR of aziridines N
Boc Me
2
2012年, Ooi课题组[19]报道了有机小分子催化的氮杂环 4b Ar = Ph
4k Ar = 2-Naphthyl
丙烷的不对称开环动力学拆分(Scheme 8). 该课题组使
Br
用手性氯化1,2,3-三唑鎓盐为催化剂, Me3SiOH为添加剂, N N n-Pr
N Ar2
F3C
利用Me3SiCl为亲核试剂对2-取代氮杂环丙烷底物进行 Ar2
HN
不对称开环反应, 实现了2-取代氮杂环丙烷 F3C Ph O
Ar1
Ar1 = Tol, Ar2 = 4-ClC6H4
1d.Br
4b: 99%, dr > 20:1, 99% ee, 2b: 99% recovery, 76% ee, s = 17
4k: 97%, dr > 20:1, 99% ee, 2k: 99% recovery, 76% ee, s = 17
图式 9 小分子催化的 2,2-二取代氮杂环丙烷的动力学拆分
Scheme 9 Organocatalyzed KR of 2,2-disubstituted aziridines
2014 年, List 课题组[21]报道了手性磷酸催化的端位

氮杂环丙烷的不对称开环动力学拆分(Scheme 10), 该
课题组使用苯甲酸作为亲核试剂, 可实现 2-取代氮杂环
丙烷的高效拆分, 拆分系数 s 最高可达 51. 该反应体系
中底物的取代基为长链烷基和环烷基.
2015 年, 柴卓课题组[22]报道了利用不对称[3＋2]环
加成反应实现氮杂环丙烷动力学拆分的例子(Scheme
11). 该课题组以 Cu(CH3CN)4BF4 为金属, R-xylBINAP
为手性配体, 通过氮杂环丙烷与吲哚类化合物的不对称
[3＋2]环加成反应实现了 N-Ts 氮杂环丙烷类底物的动
力学拆分. 对于 2 位取代基为 2-萘基的底物. 得到对映
选择性为 93%的环加成产物, 并回收对映选择性为 93%
图式 8 小分子催化的 2-取代氮杂环丙烷的动力学拆分的原料, 拆分系数 s 为 60.
Scheme 8 Organocatalyzed KR of 2-substituted aziridines
(S)-TRIP (4 mol%) OBz Ts

Ts AgSbF6 (2.5 mol%) Ar
NCOAr PhCO2H (7 equiv.) NCHOAr
+ R NHCOAr L (3.75 mol%) N
PMP NH2 + N
R CH2Cl2, - 30oC R Ts NH NH +
m-xylene, 15 oC
R = alkyl PMP Ar
4 examples 4 examples Ar
Ar = 2-nitrophenyl
42% ~ 58% yield 28% ~ 51% yield
84% ~ 95% ee Ar Ts NHPMP Ts
43% ~ 97% ee
s 37 ~ 51 N NHTs N
Ts NH NH +
i-Pr i-Pr
O OH PMP Ar
i-Pr P i-Pr Ar
47% yield 49% yield 48% yield
O O 91% ee 48% yield
92% ee 84% ee 77% ee
i-Pr Ar = 4-tBuC6H4 s = 14
i-Pr
s = 53
Ts AgSbF6 (2.5 mol%)

N L (3.75 mol%)
PMP NH2 +
(S)-TRIP m-xylene, 15 oC, 11 h
3 mmol Ph Ts
6 mmol
图式 10 手性磷酸催化的氮杂环丙烷动力学拆分 Ph N
Scheme 10 Chiral phosphoric acid-catalyzed KR of aziridines +
Ts NH HN PMPH2 Ph
1.19 g, 92% yield (S)-2a
CH3 Ts [Cu(CH3CN)4]BF4 (5 mol%) 92% ee 48% recovery
(R)-XylBINAP (3 mol%) s = 40 92% ee
+ N R1
N m-xylene, 15 oC R2
2-Naphthyl
CH3 O
2-Naphthyl Ts P R1
H3C 2
N P R1
+
O
N N 2-Naph R2
H Ts 49% yield 1
H3C R 2
93% ee
48% yield R1 = t-Bu, R2 = MeO
93% ee
L: (S)-DTBM-SEGPHOS
dr > 20:1 Me
图式 12 银催化的 N-Ts 氮杂环丙烷动力学拆分

P Me Scheme 12 Ag-catalyzed KR of NTs aziridines
2
P Me Ts La(OTf)3/L-RaMe2
N
N (1:1.2, 5 mol%)
SH + O
S Ar1 DCE, 35 oC
Me 2 2
Ar
(R)-XylBINAP O
Ts
Ar1 Ar2
N
N
图式 11 铜催化的 N-Ts 氮杂环丙烷动力学拆分 S NHTs + O
Ar1
Scheme 11 Cu-catalyzed KR of N-Ts aziridines S
Ar 2
[23]
2017 年, 柴卓课题组继续报道了以胺作为亲核 43% ~ 49% yield 34% ~ 50% yield
65% ~ 90% ee 60% ~ 96% ee
试剂实现氮杂环丙烷不对称开环动力学拆分的例子 s 9 ~ 61
(Scheme 12). 该课题组发现 , 当使用 Ag 为金属 ,
PMPNH2 作为亲核试剂时, 可实现两 2 位取代的 N-Ts 氮
N N
杂环丙烷的动力学拆分, 拆分系数 s 最高可达 53. 同时, O
N O O
对于 2 位取代基为 Ph 的底物, 可实现克级规模的动力学 R H H N
R
拆分. L-RaMe2 : R = 2,6-Me2C6H3
2019 年, 冯小明课题组[24]报道了以巯基苯并噻唑图式 13 镧催化的 N-Ts 氮杂环丙烷动力学拆分

作为亲核试剂, La(OTf)3/L-RaMe2 配合物为手性催化剂, Scheme 13 La-catalyzed KR of N-Ts aziridines
实现 1,2-二取代氮杂环丙烷动力学拆分的例子. 该反应
平行动力学拆分(Parallel Kinetic Resolution)是指两
拆分系数 s 最高达 61 (Scheme 13). 该课题组通过改变
个具有互补立体选择性的手性试剂 B*和 E*, 与消旋底
溶剂的用量, 成功实现了克级规模原料的动力学拆分,
物的 S 构型(AS)和 R 构型(AR)分别反应得到两个非对映
并且得到了良好的效果.
产物 D 和 F, 从而实现底物构型分离的方法. 在同样的
反应条件下, S 构型(AS)和 R 构型(AR)具有相近的反应活子(Scheme 16). 该课题组以双核手性席夫碱为手性配

性(kS≈kR), 但立体选择性相反; 而在整个反应过程中, 体, 以 La 和 Y 作为双核金属, 通过丙二酸酯对氮杂环丙
AS 和 AR 的浓度基本相同, 从而能同时得到两种高产率烷的区域选择性不对称开环实现了 N-酰基氮杂环丙烷
与高对映选择性的产物(Scheme 14)[25]. 的平行动力学拆分, 得到大于 98% ee 的两个产物, 并且
当底物由 2 取代拓展为 2,3-二取代时, 拆分效果依然很
好.
图式 14 平行动力学拆分
Scheme 14 Parallel Kinetic Resolution
2009 年 RajanBabu 课题组[26]报道了 Y 催化的氮杂

环丙烷的开环平行动力学拆分的例子(Scheme 15). 该
课题组以 TMSN3 为亲核试剂, 10b 为手性催化剂, 在
1,2-二氯乙烷条件下室温反应 2～6 h, 即可实现 2-烷基
取代氮杂环丙烷的高效平行动力学拆分, 得到两种 R 构
型的酰胺产物, 对映选择性最高可达 99%. 2014 年, 该
课题组的机理研究表明, R 构型的底物在催化条件下,
TMSN3 进攻 3 位; S 构型的底物在催化条件下, TMSN3
进攻 2 位[27].
O O N3
TMSN3 (1.0 equiv.) H
Ar N [10b] (15 mol%) Ar NH R
H + 图式 16 镧/钇共催化的氮杂环丙烷平行动力学拆分
1,2-ClCH2CH2Cl, r.t. HN Ar
R
R Scheme 16 La/Y-cocatalyzed PKR of aziridines
N3 O
Ar = p-O2NC6H4 6 examples 6 examples
R = alkyl 15% ~ 42% yield 39% ~ 51% yield 2H-氮杂丙烯啶是合成氮杂环丙烷的重要前体, 通
95%≥ 99% ee 90% ~ 99% ee
过亲核试剂对 2H-氮杂丙烯啶的不对称加成可以合成各
O N3
O TMSN3 (1.0 equiv.) H 种类型的手性氮杂环丙烷化合物. 2016 年, Feng 课题
[10b] (15 mol%)
Ar N
Ar
H
NH Me 组[29]报道了利用 Sc 催化的 2H-氮杂丙烯啶不对称加成
1,2-ClCH2CH2Cl, r.t., 2 d + HN Ar
Me 动力学拆分获得手性氮杂环丙烷和手性 2H-氮杂丙烯啶
Me N3 O
R 97% ee 74% yield > 99% ee 0% 的例子(Scheme 17). 该课题组以吲哚酮作为亲核试剂.
以 Sc(OTf)3/L-RaPr2 配合物为手性催化剂, 可以取得优
O O N3
TMSN3 (1.0 equiv.) H 异的拆分结果, 拆分系数 s 最高达 790. 与之前文献报道
[10b] (15 mol%) Ar NH Me
Ar N H 不同的是, 亲核反应发生在吲哚酮亲核性较弱的 1 位氮
+
1,2-ClCH2CH2Cl, r.t., 2 d HN Ar
Me
Me 原子而不是 3 位碳原子, 该反应体系对底物官能团容忍
N3 O
S 97% ee 0% 88% yield 性较高, 不管 R1 是芳基还是烷基, 都能给出优秀的结
OMe 96% ee
O 果; 同时, R2 基团芳环上的吸电子基和供电基都不影响
N
O 效率.
Y
N[Si(Me2H)]2
N O 2016 年. 张锁秦课题组[30]报道了利用吡唑类化合
OMe
物对 2H-氮杂丙烯啶的不对称加成, 从而实现 2H-氮杂
10b
丙烯啶动力学拆分的例子(Scheme 18). 该课题组利用
图式 15 钇催化的氮杂环丙烷的平行动力学拆分手性磷酸作为催化剂. 以 3 位取代基为 4-溴苯基的吡唑
Scheme 15 Y-catalyzed PKR of aziridines 酸乙酯为亲核试剂, 可选择性对(S)-2H-氮杂丙烯啶羧酸
2014 年 Shibasaki 课题组[28]报道了以丙二酸酯类化酯加成, 从而实现 2H-氮杂丙烯啶的动力学拆分, 得到
合物为亲核试剂实现氮杂环丙烷平行动力学拆分的例高对映选择性的产物和原料. 拆分系数 s 最高可达到
Me Me Sc(OTf)3/L-RaPr2
物有较好的拆分效果, 特别是取代基为对甲氧基苯基
N
O
(1:1.2, 5 mol%) 时, 可得到 92% ee 的产物并回收 80% ee 的原料, 拆分
+
R1 R2 toluene/Et2O, 35 oC
1
N
H
系数 s 可达 59. 然而, 当 2 位取代基为烷基时, 拆分效
R = Ar, Me, Bn
R2 = Ar
H 果很差, 拆分系数 s 小于 10; 同时, 对于四氢喹啉类化
N
N
R2 合物, 拆分结果同样不好.
+ R1
R1 R2 N
O
20 examples
19%-55% yield Me Me
78%≥99% ee
20 examples
s 3 ~ 790 30% ~ 67% yield
25% ~ 99% ee
ON N O
N O O N
R
H H R
L-RaPr2 : R = 2,6-iPr2C6H3
图式 17 钪催化的 2H-氮杂丙烯啶加成动力学拆分图式 19 钯催化的二氢吲哚烯丙基取代动力学拆分

Scheme 17 Sc-catalyzed KR of 2H-azirines Scheme 19 Pd-catalyzed asymmetric allylic amination KR of
N NH
indolines
4a (10 mol%)
COOEt N
+ cyclohexane:toluene 2015 年, 田仕凯题组[32]报道了利用钯催化不对称
R1 COOR2 (V:V = 9:1)
Br 烯丙基烷基化反应实现了一级烯丙基胺的动力学拆分
H
N COOR2 的例子(Scheme 20). 该课题组 [33] 之前研究了磺酰肼与
R1
N 一级烯丙基胺的氧化偶联反应, 并提出了磺酰肼加速一
N N H +
R 1 COOR2 级烯丙基胺烯丙基烷基化的可能机理. 于是, 该课题组
COOEt
10 examples 将磺酰肼应用于一级烯丙基胺的动力学拆分中, 以提高
45% ~ 49% yield
Br 10 examples
42% ~ 49% yield
94% ~ > 99% ee 拆分反应的活性, 并取得了良好的效果. 该课题组利用
88% ~ 99% ee 手性 BINAP 作为配体, 在空气下反应, 即实现了一级烯
R1 = alkyl, Ar
R2 = Me, Et, i-Pr, Bn s 55 ~ 1057
丙基胺的高效动力学拆分, 拆分系数 s 最高可到 491, 但
R1 R2 是该反应体系的底物受限于芳基取代的烯丙基胺.
O OHO O
P P
O N O
R1 R2
1 2
4a, R = R = 1-naphthyl
图式 18 手性磷酸催化的 2H-azirine 动力学拆分

Scheme 18 Chiral phosphoric acid-catalyzed KR of 2H-azirines
1051.
1.3 取代反应动力学拆分
不对称烯丙基取代反应是通过碳-碳和碳-杂原子
成键从而构建手性中心的强有力方法. 目前, 将不对称
图式 20 钯催化烯丙基胺的烯丙基烷基化动力学拆分
烯丙基取代应用于胺类化合物的拆分也有了报道. 2009
Scheme 20 Pd-catalyzed asymmetric allylic alkylation KR of
年, 侯雪龙课题组 [31] 报道了利用钯催化的不对称烯丙 primary allylic amines
基取代反应实现二氢吲哚类化合物动力学拆分的例子
2009 年, 田仕凯课题组[34]报道了硫醇作为亲核试
(Scheme 19). 该反应利用手性 P,N 类配体, 以烯丙基
剂与 N-苄基磺胺类化合物的偶联反应(Scheme 21). 2012
Boc 酯为亲电试剂, 在室温条件下即可实现二氢吲哚类
年, 该课题组[35]利用手性磷酸实现了硫醇对 N-(3-吲哚
化合物的动力学拆分. 该反应体系对 2-芳基二氢吲哚底
基)(苯基)甲基磺胺类化合物的不对称亲核取代动力学
拆分[35]. 该反应体系在温和条件下进行, 并且拆分效果 R2 R2 CO2R3

3 R2 R3O2C
很好, 回收的 N-(3-吲哚基)(苯基)甲基磺胺类原料对映 R O2C CuI (5 mol%) NH2
NH2 NH
L5 (6 mol%) I
I
选择性大于 90%. 当底物拓展到叔胺类化合物时, 依然 +
Cs2CO3 ( 1.0 equiv.)
能得到很高的对映选择性, 但是当 3-吲哚基的 NH 基团 1,4-dioxane, rt
被 NCH3 基团取代时, 反应效果很差, 回收原料的对映 R1 R1
选择性只有 15%, 表明 NH 基团是实现该类化合物高效 R1= alkyl, X,CO2Me, NO2 46% ~ 53% yield 46% ~ 52% yield
R2= Ar, Bn 80% ~ 96% ee 83% ~ 93% ee
动力学拆分的基本骨架. R3= Me, Et, i-Pr, t-Bu s 38.6 ~ 91.3
R2 CO2Me R2 CO2Me R2
CO2Me
NH2 CuI (5 mol %)
L4 (6 mol %) NH2 NH
+
I Cs2CO3 ( 1.0 equiv.) I
1,4-dioxane, r.t
R1 R1 R1
R1 = H, Me, Cl 7 examples 7 examples
R2 = alkyl, Ar 46% ~ 51% yield 45% ~ 50% yield
85% ~ 90% ee 80% ~ 97% ee
s 28 ~ 245
CF3
CF3
OH OH
OH OH
CF3
CF3
L5 L4
图式 21 手性磷酸催化的 N-苄基磺胺取代动力学拆分图式 22 铜催化的不对称 C-I 活化动力学拆分

Scheme 21 Chiral phosphoric acid-catalyzed KR of N-benzylic Scheme 22 Cu-catalyzed C-I activation KR
sulfonamides
NH 2f (10 mol%) NH NH
1.4 C—X 活化动力学拆分法 indole (0.55 equiv.)
PhCl, r.t., 2 d
+ R
碳卤活化是重要的有机合成方法, 并且在有机合成 NHTs NHTs HN
中得到了广泛的应用. 近年来, 将不对称碳氢活化及碳 R R
卤活化应用于胺的动力学拆分也有了一些研究. 2013 55% conv.
年, Cai 课题组[36]报道利用 C—I 活化, 通过分子内的不 R= 67% ee
CO2Me
对称 N 芳基化, 实现了 α 叔胺类化合物的动力学拆分 NO2
(Scheme 22). 该课题组利用 CuI 作为催化剂, 手性

BINOL 衍生物作为配体, 在温和条件下快速地实现了
O O
2-氨基-3-(2-碘代芳基）丙酸酯类叔胺化合物的动力学拆 P
NHTf
分, 以高对映选择性回收原料的同时也得到了高对映选 O
择性的具有季碳手性中心的二氢吲哚类产物, 拆分选择
系数 s 最高可达 91.3. 该课题组将底物扩展到 2-氨基
2f NO2
-4-(2-碘代芳基）丁酸酯类化合物时, 同样得到了很好的
图式 23 手性磷酰胺催化的立体消融动力学拆分
拆分结果. 四氢喹啉类产物对映选择性最高可达 97%,
Scheme 23 Chiral phosphoric amide-catalyzed stereoablative
拆分系数 s 最高可达 245. KR
1.5 其它反应的动力学拆分现, 并可获得 67% ee 的手性苄胺原料.
2008 年, Enders 课题组[37]报道了手性磷酰胺催化的 2009 年, Hultzsch 课题组[38]报道了稀土金属催化的
苄胺的立体化学消融动力学拆分(Scheme 23). 该反应 γ-氨基-γ-取代烯烃化合物的氢胺化动力学拆分(Scheme
只有当 R 基团为 3-丙烯酸甲酯基时动力学拆分才能实 24). 该反应使用手性双酚和联萘酚作为配体, 通过 γ-氨
基-γ-取代烯烃的分子类不对称氢胺化反应实现了动力 (1) cat. (5 mol%) 3

R3 H CHO R2 R R3 H CH OH
R2 DBU (5 mol%) R2
学拆分, 得到了非对映选择性(反式/顺式高达 50∶1)的 2
CH2Cl2, 25 oC
环状胺类化合物, 并回收了中等到良好对映选择性的原 N O N O +N
O R1 (2) NaBH4 O R1
料, 拆分系数 s 最高达 19. 该研究发现, 随着烷基取代 MeOH, r.t. R1
cis (+/-)
(+) (-)
基的空间位阻增加, 含有脂肪族取代基的底物拆分效果 R1 = Mes or PMP 26% ~ 50% yield 32% ~ 47% yield
R2 = Ar, Alkyl, PMP, 2-thienyl 0 ~ 44% ee 19%≥99% ee
不断下降, 产物的反/顺-非对映选择性增加; 当底物由
R3 = H, Ph, Alkyl
γ-氨基-γ-取代烯烃拓展到 γ-氨基-β-取代烯烃时, 其拆分 O
效果同样下降, 产物的反/顺-非对映选择性小于 2∶1, N Me
cat. = N
N
回收的原料对映择性也很差.
BF4
Me
H Me
N NH2
NH2 1-Y (1 ~ 2 mol%) R
+ 图式 25 手性 NHC 催化的顺式 4-甲酰-β 内酰胺动力学拆分
[D6]benzene R
R Scheme 25 Chiral NHC-catalyzed KR of cis-4-formyl-β-lac-
R = alkyl, Ar 22 oC 7 examples
34% ~ 70% conv. 7 examples tams
trans/cis 34% ~ 70% conv.
5:1 ~ 50:1 33% ~ 83% ee
SiAr3
Me2N s 2.6 ~ 18.1
O
M
O
NMe2Bn
SiAr3
(R)-1-Ln: Ar = Ph
(R)-2-Ln: Ar = 3,5-Me2C6H3
Ln = Sc, Y, Lu
H
N Ph
Ph
1-Y (1 ~ 2 mol%) NH2
NH2 +
[D6]benzene Ph
trans 53% conv.
22 oC (+ cis) 34% ee
53% conv.
trans/cis 1:1.3
s = 2.5
图式 24 稀土金属催化的烯胺化合物不对称氢胺化动力学拆
分
Scheme 24 Ln-catalyzed asymmetric hydroamination KR of 图式 26 有机小分子催化的氧杂吖丙啶动力学拆分
aminoalkenes Scheme 26 Organocatalyzed KR of oxaziridines
2008 年游书力课题组[39]报道了手性 NHC 催化的 β (Scheme 27). 该课题组利用甲亚胺亚胺和共轭烯醛的
内酰胺的扩环动力学拆分的例子(Scheme 25). 该小组不对称环化, 以最高 93%的对映选择性回收了原料, 并
利用 β 内酰胺的扩环反应实现了 cis-4-甲酰基-β 内酰胺获得了 ee 大于 93%的产物, 拆分系数 s 最高达 339.
的高效动力学拆分, 回收的 cis-4-甲酰基-β-内酰胺对映
选择性最高可达到 99%, 但是该反应的产物对映选择性 2 N 不参与反应的化学动力学拆分
很低. 胺类化合物(一级或二级胺)氮原子的强亲核性和强
2013 年冯小明课题组[40]报道了通过有机小分子催配位性通常导致动力学拆分反应效果不佳. 于是. 通过
化的不对称氧化胺化实现氧杂吖丙啶类化合物的动力氮原子不参与不对称催化反应的方法来实现高效动力
学拆分的例子(Scheme 26). 该课题组利用吖内酯底物学拆分成为化学家们研究的另一种策略. 氮原子不参与
的多位点反应性, 通过吖内酯的不对称氧化胺化成功实不对称催化反应, 不仅能避免胺类化合物自身固有缺
现了氧杂吖丙啶类化合物物的动力学拆分, 回收高对映点, 而且还可以在底物结构中引入另一个手性中心, 使
选择性的光学氧杂吖丙啶原料的同时, 得到中等到良好得拆分产物有更多潜在应用前景. 目前, 氮原子不参与
对映选择性的 4-恶唑烷酮产物. 的化学动力学拆分也得到了一些研究和发展.
2014 年池永贵课题组[41]报道了通过 NHC 催化的不
2.1 非酶催化的氧化还原反应
对称[3＋4]环化反应, 实现了甲亚胺亚胺动力学拆分
手性氨基酸是生物体的组成部分, 同时也是重要的
t-Bu t-Bu 缩醛的形式回收原料. 该催化体系对环状和非环状底物

O O 都有良好的催化活性, 能以较高的产率获得对映选择性
O t-Bu t-Bu 最高 99%的氨基酸甲酯化合物, 选择系数 s 最高可达
CHO (120 mol%)
D ( 20 mol%), K2CO3 368; 但是, 该体系回收的氨基醛二甲基缩醛类原料只
NH
+ Me
N THF, r.t., 70 ~ 96 h 有中等的对映选择性.
Ph
R1 O O
R1= Ar O
R2= i-Pr, Ar N
N Ph
2 N + N
R
R1 R2
R1
38% ~ 51% yield 26% ~ 44% yield
53% ~ 96% ee 93% ~ 99% ee
O s 60 ~ 399
D= N BF4
N
N
Mes
图式 27 手性 NHC 催化的甲亚胺亚胺动力学拆分
Scheme 27 Chiral NHC-catalyzed KR of azomethine imines
有机合成原料及中间体, 具有广泛的药理和生理活性.
因此, 合成光学活性的天然和非天然氨基酸一直吸引着
化学家的兴趣. 2008 年, Onomura 课题组[42]报道了氨基图式 29 铜催化的氨基醛的氧化动力学拆分
醛类化合物及氨基醇类化合物的氧化动力学拆分 Scheme 29 Cu-catalyzed OKR of aminoaldehydes
(Scheme 28). 该课题组以(R,R)-Ph-BOX 作为手性配体,
2.2 N 不参与反应的的不对称加成动力学拆分
实现了 Cu 催化的 N-保护的 1.2-氨基醛和 1.2-氨基醇的
2009 年, Sibi 课题组[44]报道了利用铜催化的选择性
不对称电化学氧化反应, 以较低的产率得到高对映选择
Diels-Alder 环加成反应, 实现吡唑烷酮类化合物的动力
性的氨基酸甲酯, 表明了氨基醛类化合物及氨基醇类化
学拆分(Scheme 30). 该课题组使用手性 BOX 配体, 利
合物的动力学拆分的可行性.
用环戊二烯和不饱和吡唑烷酮酰亚胺的不对称环加成
Bz Bz 反应, 得到了高对映选择性的手性吡唑烷酮类化合物,
N N
对映选择性最高可达到 99%. 该课题组研究表明, 当底
Bz COOMe + R1
N n n 物 R2 基团为芳基类时, 能得到很好的拆分效果.
4 examples
R1 Cu(OTf)2 (10 mol%) 4 examples O
n L (10 mol%) 6% ~ 43% yield 34% ~ 85% yield
70% ~ 87% ee 2% ~ 27% ee Cu(OTf)2 (5.0 mol%)
or N L (5.5 mol%)
-[e] +
H H H N O
N R1 Pt electrodes, r.t. N COOMe + N R1 R1 CH2Cl2, r.t.
Bz Et4NBr (1.0 equiv.) Bz Bz R2 10 equiv.
R2 MeOH R2 R2 R1 = iPr, tBu, Ph
1 4 examples 4 examples R2 = Me, Ph, 1-naphthyl
R = CHO, CH2OH
13% ~ 50% yield 18% ~ 88% yield O O
R2 = Me, iPr 22% ~ 64% ee 0 ~ 18% ee
n = 1, 2
O O N + N
R1 N O 1 N O
N N R
R2 R2
Ph L Ph
5 examples
35% ~ 40% yield
图式 28 铜催化的氨基醇和氨基醛的电化学氧化动力学拆分 86% ~ 98% ee s 8 ~ 35
Scheme 28 Cu-catalyzed electrochemical OKR of aminoal-
O O
cohols and aminoaldehydes
N N
之后, Onomura 课题组[43]继续研究, 发现当使用 N-
碘代琥珀酰亚胺(NIS)作为氧化剂时, 可代替电化学氧 L
化, 实现铜催化 1.2-氨基醛的选择性 OKR (Scheme 29), 图式 30 铜催化吡唑烷酮的 D-A 动力学拆分

得到光学活性氨基酸甲酯化合物, 同时以氨基醛二甲基 Scheme 30 Cu-catalyzed D-A KR of pyrazolidinones
2017 年, 侯国华课题组[45]报道了利用铜催化的不反应, 得到较高对映选择性的反式烯丙基化产物的同

对称硼化反应, 实现 1,2-二氢喹啉化合物的动力学拆分时, 能够以中等到良好的对映选择性回收 2-取代 2,3-二
(Scheme 31). 该课题组使用 CuCl 作为金属盐, Josi- 氢-4-吡啶酮类原料, 拆分系数 s 在 11 到 43 之间, 2 位取
Phos-1 作为手性配体, 高效、高选择性地实现了 2-取代基对产物的对映选择性影响较小, 但是对对回收原料
代-1,2-二氢喹啉的动力学拆分. 该反应催化体系能够在的对映选择性影响很大.
30 min 内完成底物的动力学拆分, 以优异的选择性
(dr＞99∶1, 99.7% ee)获得了手性硼氢化产物, 同时以
99.4% ee 的对映选择性回收了未反应的原料. 该方法具
有很好的底物普适性, 2 位芳基或烷基取代的底物均能
得到优秀的拆分效果, 拆分选择系数 s 最高可达 569.
CuCl (5 mol%)
L (5 mol%)
R1
N R3 B2pin2 (0.6 equiv.)
MeOK (0.22 equiv.)
R2O O THF, MeOH
0 oC, 30 min ~ 2 h
Bpin 图式 33 钯催化的吡啶酮烯丙基烷基化动力学拆分
R1 R1 Scheme 33 Pd-catalyzed allylic alkylation KR of pyridones
+
N R3 N R3
R2O O R2O O
2.4 N 不参与反应的 C—H 活化动力学拆分
18 examples 18 examples 目前, 钯催化的不对称 C—H 活化已经得到了许多
40% ~ 47% yield 44% ~ 48% yield
98% ~ 99.9% ee 90% ~ 99% ee 研究和发展, 将不对称 C—H 交叉偶联应用于外消旋苄
R1 = CH3, OCH3 PPh2 胺动力学拆分反应, 显得十分有吸引力, 因为这种方法
R2 = alkyl, Ph, Bn L = Cy2P
Fe
R2 = alkyl, Ar CH3 将得到手性苄胺和手性邻芳基苄胺两种具有广泛应用
价值的骨架. 2016 年, Yu 课题组[48]报道了利用不对称
图式 31 铜催化 1,2-二氢喹啉化合物不对称硼化动力学拆分 C—H 官能化实现苄胺类化合物的动力学拆分(Scheme
Scheme 31 Cu-catalyzed borylation KR of 1,2-dihydroquino-
lines
34). 该反应利用氨基酸衍生物 Boc-L-Bn-NHOMe 为手
性配体, 与芳基硼酸酯在 N2 条件下发生偶联反应, 得到
2.3 N 不参与反应的取代反应动力学拆分
了高对映选择性邻芳基苄胺产物的同时回收了高对映
2014 年 Coldham 课题组[46]报道了利用 n-BuLi/(－)- 选择性的苄胺原料. 该反应具有良好的拆分效果, 拆分
sparteine 或 n-BuLi/(＋)-sparteine 作为手性碱, 通过不对系数 s 最高可达 135, 并且对各种取代苄胺和取代芳基
称去质子化实现了 N-Boc-2-芳基哌啶的动力学拆分, 并硼酸酯都有良好的官能团耐受性.
取得了不错的效果(Scheme 32). 该反应对取代芳香环
上有强吸电子基的底物效果很差, 这可能是由于强酸性
底物锂化困难.
图式 32 手性碱催化的芳基哌啶动力学拆分
Scheme 32 Chiral base-catalyzed KR of arylpiperidines
2014 年侯雪龙课题组[47]利用钯催化不对称烯丙基
烷基化反应, 实现了 2-取代 2,3-二氢-4-吡啶酮类化合物
的动力学拆分(Scheme 33). 该反应以(S)-P-PHOS 作为图式 34 钯催化的苄胺 C—H 活化动力学拆分
手性配体, 以烯丙基碳酸甲酯作为亲电试剂, 在低温下 Scheme 34 Pd-catalyzed C—H activation KR of benzylamines
erson, J. B.; Plata, D. J.; Riley, D. A.; Sham, H. L.; Stengel, P J.;
2019 年, 徐森苗课题组 [49] 利用 Ir 催化的不对称
Tien, J. H. Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 264.
C—H 硼化, 实现了外消旋二芳甲基胺的 C—H 活化动 [5] France, S.; Guerin, D. J.; Miller, S. J.; Lectka, T. Chem. Rev. 2003,
103, 2985.
力学拆分(Scheme 35). 当外消旋二芳甲基胺的两个芳
[6] (a) Vedejs, E.; Jure, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 3974.
基取代基不同, 在进行 C—H 活化时, 就会出现区域选 (b) Kagan, H. B.; Fiaud, J.-C. Top. Stereochem. 1988, 18, 249.
[7] Keith, J. M.; Larrow, J. F.; Jacobsen, E. N. Adv. Synth. Catal. 2001,
择性. 如果催化剂能够区分两个光学异构体, 即可实现
343, 5.
二芳甲基胺类化合物的动力学拆分. 于是该课题组利用 [8] (a) Arai, S.; Bellemin-Laponnaz, S.; Fu, G. C. Angew. Chem., Int.
Ed. 2001, 40, 234.
手性双齿硼酸配体, 成功实现了芳基取代基不同的二芳
(b) De, C. K.; Klauber, E. G.; Seidel, D. J. Am. Chem. Soc. 2009,
甲基胺类的动力学拆分, 得到对映选择性最高 93%的硼 131, 17060.
(c) Klauber, E. G.; De, C. K.; Shah, T. K.; Seidel, D. J. Am. Chem.
化产物. 然而只能回收对映选择性中等到良好的二芳甲
Soc. 2010, 132, 13624.
基胺原料, 根据苯环取代基的电子性质和位置, 这些反 (d) Mittal, N.; Lippert, K. M.; De, C. K.; Klauber, E. G.; Emge, T.
J.; Schreiner, P. R.; Seidel, D. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5748.
应给出的选择系数 s 值在 9～68 之间.
(e) Birman, V. B.; Jiang, H.; Li, X.; Guo, L.; Uffman, E. W. J. Am.
NMe2 [IrCl(COD)]2 (2.5 mol%) Chem. Soc. 2006, 128, 6536.
R1 L (5 mol%) (f) Yang, X.; Bumbu, V. D.; Liu, P.; Li, X.; Jiang, H.; Uffman, E.
W.; Guo, L.; Zhang, W.; Jiang, X.; Houk, K. N.; Birman, V. B. J.
B2pin2 (0.6 equiv.)
Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17605.
R3 THF, 70 oC, 24 ~ 48 h
(g) Arseniyadis, S.; Valleix, A.; Wagner, A.; Mioskowski, C. Angew.
R2
Chem., Int. Ed. 2004, 43, 3314.
Bpin NMe2 NMe2 (h) Arseniyadis, S.; Subhash, P. V.; Valleix, A.; Mathew, S. P.;
1
R R1 Blackmond, D. G.; Wagner, A.; Mioskowski, C. J. Am. Chem. Soc.
+ 2005, 127, 6138.
3 R3 [9] (a) Birman, V. B.; Jiang, H.; Li, X.; Guo, L.; Uffman, E. W. J. Am.
R
R2 R2 Chem. Soc. 2006, 128, 6536.
11 examples 11 examples (b) Yang, X.; Bumbu, V. D.; Liu, P.; Li, X.; Jiang, H.; Uffman, E.
27% ~ 54% conv. 27% ~ 54% conv. W.; Guo, L.; Zhang, W.; Jiang, X.; Houk, K. N.; Birman, V. B. J.
72% ~ 94% ee 28% ~ 88% ee Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17605.
s 9 ~ 68
Ph Ph (c) Fowler, B. S.; Mikochik, P. J.; Miller, S. J. J. Am. Chem. Soc.
Ar
R1 = Me, OMe, CF3, X 2010, 132, 2870.
N N (d) Bumbu, V. D.; Yang, X.; Birman, V. B. J. Am. Chem. Soc. 2011,
R2 = Me, OMe, CF3, X L= B
R3 = H, Me, Ph, X N 133, 13902.
SiMe2
Ph (e) Bumbu, V. D.; Yang, X.; Birman, V. B. Org. Lett., 2013, 15, 279.
Ar = 3,5-Me2C6H3 [10] For representative reports on OKR, see: (a) Ferreira, E. M.; Stoltz,
B. M. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7725.
图式 35 Ir 催化的二芳甲基胺 C—H 硼化动力学拆分 (b) Muller, J. A.; Sigman, M. S. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7005.
Scheme 35 Ir-catalyzed C—H borylation KR of diarylmethyl- (c) Nishibayashi, Y.; Yamauchi, A.; Onodera, G.; Uemura, S. J. Org.
amines Chem. 2003, 68, 5875.
(d) Radosevich, A. T.; Musich, C.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc.
2005, 127, 1090.
3 结论与展望 (e) Pawar, V. D.; Bettigeri, S.; Weng, S.-S.; Kao, J.-Q.; Chen, C.-T.
J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6308.
虽然近年来胺的动力学拆分的研究有了新的发展, (f) Chen, T.; Jiang, J.-J.; Xu, Q.; Shi, M. Org. Lett. 2007, 9, 865.
但相较于醇的动力学拆分, 就以下几方面仍然有待进一 (g) Arita, S.; Koike, T.; Kayaki, Y.; Ikariya, T. Angew. Chem., Int.
Ed. 2008, 49, 2447.
步发展. (1)拓展更多的氮参与反应的胺的不对称催化动 (h) Tomizawa, M.; Shibuya, M.; Iwabuchi, Y. Org. Lett. 2009, 11,
力学拆分方法, 从而实现各类胺的手性拆分. (2)开发氮 1829.
(i) Kunisu, T.; Oguma, T.; Katsuki, T. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133,
不参与反应的不对称反应的动力学拆分方法, 不但能实 12937.
现更多类型胺的动力学拆分, 同时也能为高效构建多手 [11] (a) Miyano, S.; Lu, L. D.-L.; Viti, S. M.; Sharpless, K. B. J. Org.
Chem. 1983, 48, 3608.
性中心的含氮化合物提供新方法. (3)研究开发胺的动态 (b) Miyano, S.; Lu, L. D.-L.; Viti, S. M.; Sharpless, K. B. J. Org.
动力学拆分, 突破动力学拆分的最高只有 50%收率的限 Chem. 1985, 50, 4350.
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(Lu, Y.)
无过渡金属体系下 C(sp2)—H 键的自由基反应构建 C—N 键研究进展
吴燕 a,c 陈锦杨*,a,c 李强b 魏文廷*,c

(a 长江师范学院化学化工学院重庆 408000)
(b 聊城大学化学化工学院山东聊城 252059)
(c 宁波大学材料科学与化学工程学院浙江宁波 315211)
摘要 C—N 键广泛存在于药物分子、天然产物及功能材料中, 开发简洁高效的 C—N 键构建方法具有重要意义. 近年

来, 无过渡金属体系下 C(sp2)—H 键的自由基反应构建 C—N 键取得了诸多进展. 该方法反应条件相对温和, 反应活性
较高, 为 C—N 键构建提供了一条新途径. 根据氮源类型的不同, 对近年来 C(sp2)—H 键的自由基反应构建 C—N 键的
研究进展进行简要论述.
关键词 C—N 键; C(sp2)—H 键; 无过渡金属; 自由基
Progress in C—N Bond Formation Involving C(sp2)—H Bond

through Transition-Metal-Free Radical Reactions
Wu, Yana,c Chen, Jinyang*,a,c Li, Qiangb Wei, Wenting*,c
a
( College of Chemistry and Chemical Engineering, Yangtze Normal University, Chongqing 408000)
(b School of Chemistry and Chemical Engineering, Liaocheng University, Liaocheng, Shandong 252059)
(c School of Materials Science and Chemical Engineering, Ningbo University, Ningbo, Zhejiang 315211)
Abstract The C—N bond is widely found in medicinal molecules, natural products and functional materials. Therefore, it
has great significance to develop simple and efficient methods for the construction of C—N bond. Recently, remarkable pro-
gress has been made in construction of C—N bond involving C(sp2)—H bond through transition-metal-free radical reactions.
Due to the relatively mild reaction condition and high reactivity, it provides a novel approach to construct C—N bond. In this
review, the recent developments in this area are summarized on the basis of different nitrogen sources.
Keywords C—N bond; C(sp2)—H bond; transition-metal-free; radical
C—N 键是诸多生物活性分子的重要结构单元, 广在需要使用预先官能团化底物的缺陷, 不仅增长了反应

泛存在于化学药物、天然产物及功能材料中[1～6]. 因而步骤, 而且限制了底物类型多样性. 此外, 过渡金属催
发展简洁高效的方法构建 C—N 键一直是工业和学术界化 C—H 键直接官能团化不可避免地需要使用过渡金属
的关注焦点, 并已取得了很大进展, 涌现了许多经典构催化剂, 使得此类策略依然存在配体和/或催化剂价格
建策略. 近几十年来, 过渡金属催化体系下 Ullmann 反昂贵、金属残留等亟待解决的问题. 因此, 急需发展出
应及 Buchwald-Hartwig 等传统偶联反应构建 C—N 键发绿色高效的 C—N 键构建新方法.
展迅速, 在天然产物及药物合成中发挥着越来越重要的基于上述原因, 近年来无过渡金属体系下自由基反
关键作用[7～11]. 近十年来, 过渡金属催化 C—H 键直接应构建 C—N 键引起了人们的广泛关注[18,19]. 该策略通
官能团化成为构建 C—N 键的强有力工具, 已逐渐成为常在氧化剂作用下引发自由基, 具有反应条件温和、反
有机合成化学的研究热点[12～17]. 然而, 传统偶联反应存应活性较高及官能团耐受性优良等特点, 为构建 C—N
* Corresponding authors. E-mail: chenjinyang@hnu.edu.cn; weiwenting@nbu.edu.cn

Received September 22, 2019; revised October 26, 2019; published online November 13, 2019.
Project supported by the Basic and Frontier Research Project of Chongqing (Nos. Cstc2018jcyjAX0721, Cstc2018jcyjAX0051), the Youth Talent Growth Plan
Project of Yangtze Normal University (No. 2018QNRC11) and the Education Commission of Chongqing City (No. KJQN201801404).
重庆市基础前沿研究(Nos. Cstc2018jcyjAX0721, Cstc2018jcyjAX0051)、长江师范学院青年人才成长计划(No. 2018QNRC11)、重庆市教育委员会(No.
KJQN201801404)资助项目.
键开辟了一条新途径. 其中, C(sp2)—H 键参与的自由基广泛关注, 不仅因为其是有机合成中重要的通用中间体

反应研究备受瞩目, 其通常在构建 C—N 键的同时能构和结构单元, 而且具有显著的生物活性 [23 ～ 26]. 近年来,
建多种化学键, 大幅度地提高了化学反应的步骤经济借助自由基策略实现 C—H 键的直接叠氮化反应研究得
性. 本文拟结合课题组近年来在该方面的研究工到了迅猛发展, 为烯烃的叠氮化提供了一条新颖而简洁
作[36,37,43,45], 依据氮源类型的不同(唑、叠氮、亚硝酸叔的途径[27]. 2013 年, Antonchick 课题组[27]发展了三氟醋
丁酯、腙、酰胺及其它氮源), 对近年来(2013 年以来) 酸碘苯促进的烯酰胺与三甲基硅叠氮的叠氮化/芳基化
无过渡金属体系下 C(sp2)—H 键的自由基反应构建 C— 反应(Eq. 3). 溶剂对反应影响较大, 最佳反应溶剂为二
N 键研究进行综述. 氯甲烷, 而在乙醚及甲醇中未检测到目标产物. 该反应
在室温下反应 1 h 就能以中等到良好的收率得到系列具
1 唑参与反应有广泛生物活性的 2-吲哚酮衍生物. 可能的反应过程如
唑衍生物具有独特的结构特点和生理活性, 在有机下: 首先, 三氟醋酸碘苯与三甲基硅叠氮经两次配体交
化学、药物化学及材料科学中扮演着极其重要的角换及热裂解产生叠氮自由基. 随后, 叠氮自由基与烯酰
色[20]. 借助氧化体系的调控, 唑可以产生含氮自由基以胺的碳碳双键经自由基加成反应得到烷基自由基中间
构建 C—N 键从而实现复杂唑衍生物的高效制备. 2013 体 A, 其进一步与芳烃发生环化反应得到中间体 B. 最
年, 朱成建课题组[21]实现了“四丁基碘化铵-过氧化叔后, 经过再次芳构化得到最终产物 2-吲哚酮衍生物.
丁醇”体系下烯烃、唑及水三组分的双官能团化反应(Eq.
1). 该反应具有良好的区域选择性, 各种 1-取代、1,1-
二取代及 1,2-二取代烯烃都能顺利地以 75%～91%的收
率实现双官能团化反应.
2018 年, 何延红、官智等[22]首次报道了光催化下贫
电子烯烃与唑的氧化偶联反应(Eq. 2). 该方法以玫瑰红
作为有机光催化剂, 反应条件温和, 原料廉价易得. 当
在标准反应条件下添加 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)
或四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作为自由基捕获剂时,
通过高分辨质谱检测到了唑自由基与上述两种捕获剂
图式 1 烯酰胺与三甲基硅叠氮的叠氮化/芳基化反应机理
偶联的中间体, 从而证实了唑自由基的存在.
Scheme 1 Proposed mechanism for the azidoarylation of ary-
lacrylamides with TMSN3
随后, 张荣华课题组 [28] 通过叠氮源的优化进一步

实现了烯酰胺与叠氮化钠的自由基串联环化反应(Eq.
4). 该反应机理与 Antonchick 等[27]的报道类似, 但使用
过硫酸钾作为氧化剂, 丙酮/水作为混合溶剂.
2 叠氮参与反应
叠氮化合物参与的有机化学反应引起了化学家的 2014 年, Nevado 课题组[29]发现 N-磺酰基烯酰胺在
菲咯啉的促进下能发生芳基化/叠氮化反应(Eq. 5), 该反
R PhI(OAc)2 (2 equiv.) Het
应经过自由基加成、1,4-芳基迁移及去磺酰化的过程, TFA (1.2 equiv.) N3
+ Het + TMSN3 (7)
以中等收率高区域选择性得到系列 α-芳基-β-叠氮基酰 HOAc/DCM, 0 oC R
胺. 该特殊反应路径实现的关键在于烯酰胺的特定结
构: 氮原子上同时被磺酰基和芳基取代. Cl
SiMe3 SiMe3 N3
N N Cl N
N3 N3
82% 71% 50%
作为亲核试剂以叠氮负离子形式实现烯烃的叠氮化. 可
能反应机理如 Scheme 2: 在氧化剂醋酸碘苯作用下, 由
N-羟基邻苯二甲酰亚胺产生氧中心自由基, 该自由基与
烯烃通过自由基加成反应得到烷基自由基中间体 C, 随
后进一步被醋酸碘苯氧化成碳正离子中间体 D, 最后叠
2016 年, 施敏课题组[30]报道了 1,7-二烯的卤代/环
氮负离子与碳正离子中间体 D 反应得到目标产物.
化和卤代/叠氮化串联反应合成 3,1-苯并噁嗪衍生物(Eq.
6), 该方法以三甲基硅叠氮作为叠氮源、N-溴代琥珀酰 O
R3
亚胺作为溴源, 同时在一个分子中构建一个 C—N 键、 O PhI(OAc)2
R2 N
(2 equiv.) O
一个 C—O 键和两个 C—Br 键. + TMSN3 + N OH N3 O (8)
DCE, r.t.
R2 R3
O O
2 2 R1
R R
HN PhI(OAc)2 (1 equiv.)
R4 + TMSN3 + NBS O
R1
R1 3
DCE, 60 oC
R O
O
2
R N3 O N
R2 N
N O
R1 Br O O
(6) N3 O
O N3 N3 O
3
R
Ph
N Ph O2N
4 70% 91% 70%, d.r. = 2:1
Br R
Ph Br Br Ph Br
O O O
N N3 N N3 N N3
Br Br Br
78%, d.r. = 1:1.4 82%, d.r. = 1:1.2 57%, d.r. = 1:1.4
2017 年, 柳忠全课题组[31]通过调控自由基极性, 实图式 2 烯烃、三甲基硅叠氮及 N-羟基邻苯二甲酰亚胺三组

现了简单烯烃的分子间叠氮化/芳杂化串联反应(Eq. 7). 分的双官能团化反应可能机理
Scheme 2 Proposed mechanism for the three-component bi-
该串联反应是由叠氮自由基对烯烃的加成反应引发的,
functionalization of alkenes with TMSN3 and N-hydroxyphtha-
而氧化剂对于叠氮自由基的顺利产生至关重要: 当使用 limide
五氧化二碘、2-碘酰基苯甲酸或乙酸基高碘酸盐作为氧
随着社会对能源优化的不断追求, 可见光催化逐渐
化剂时, 该反应几乎未能引发; 而当使用醋酸碘苯或三
成为有机合成化学家的研究工具. 2017 年, 陆展课题
氟乙酸碘苯作为氧化剂时, 反应则能顺利发生.
组 [33] 报道了可见光促进下烯烃的叠氮化/羟基化反应
三甲基硅叠氮不仅能作为自由基源参与到烯烃的
(Eq. 9). 该反应经两步实现, 首先得到的是 β-叠氮过氧
双官能团化反应, 而且能以亲核试剂的形式参与. 2015
化物, 随后经还原得到 β-叠氮醇衍生物. 整个反应过程
年, 夏晓峰等[32]实现了烯烃、三甲基硅叠氮及 N-羟基邻
反应条件温和, 操作简便, 初始原料商业化可购买, 底
苯二甲酰亚胺三组分的双官能团化反应(Eq. 8). 反应中
物普适性优良.
N-羟基邻苯二甲酰亚胺作为氧自由基源, 三甲基硅叠氮
题组[36]报道了一种 1,6-烯炔类化合物温和条件下卤化/
(1) Acr+MesClO4- (3 mol%)
Toluene (0.05 mol/L) N3 3
叠氮化策略(Eq. 12). 该方法具有较高的区域选择性, 叠
R3 Blue LEDs, r.t. R
R1
R1 氮自由基在该体系下高选择性与 1,6-烯炔的碳碳双键发
4 + TMSN3 + air 2 R4 (9)
R (2) PPh3 (1.2 equiv.) R
OH 生自由基加成反应, 随后经分子内自由基环化得到关键
R2 HCl (2 equiv.)
MeCN, r.t. 的烯基自由基中间体, 该烯基自由基中间体随即与卤素
N3 N3
OH OH N3 自由基经偶联反应得到最终产物.
OH N3
OH
Ph
X
OH R1 N Me PhI(OAc)2 (2 equiv.) Me (12)
+ TMSN3 + NXS
F 86% Ph DCE, r.t.
92% 93% 54% O N
R1 N3
F O
Ph Cl Cl X = Cl, Br, I
随后, 在陆展等[33]的研究基础上, 魏伟、岳会兰、 N N
杨道山等 [34] 进一步开发了绿色高效的可见光促进下烯 O Me O Me
烃的叠氮化/氧化策略制备 α-叠氮酮衍生物(Eq. 10). 在 N3 N3
70%, Z/ E = 9:1 62%, Z/ E = 9:1
廉价易得的玫瑰红和二苯基二硒醚的共同催化下, 该反
Ph Ph
应在常温下空气中就能进行. 条件优化表明溶剂对反应 N Br N I
影响较大, 在乙腈中能以 92%的收率得到目标产物, 而 O O

Me Me
在四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲苯、N,N- N3 N3
59%, Z/ E > 20:1 57%, Z/ E > 20:1
二甲基甲酰胺、乙醇中目标产物收率仅为 0～30%, 作
者尚未给出可能的原因.
2019 年, 魏文廷课题组[37]进一步发展了 1,6-烯炔类
R2 Rose bengal (1 mol%) 化合物与叠氮化合物的叠氮化反应(Eq. 13). 与之前的
PhSeSePh (5 mol%) N3 R2
+ TMSN3 + air (O2) (10) 工作相比 [36], 该反应在发生叠氮化/环化反应之后, 烯
MeCN, r.t. 基自由基中间体通过氢原子攫取从溶剂中获得一个氢
R1 O R1
3 W blue LEDs
O O O 原子从而终止了进一步的自由基偶联反应．
O N3 N3 Ph
N3 Ph
Ph N3
92% 82% 78% 69%
2018 年, 朱晨课题组[35]发展了远端杂芳基迁移导
向的烯烃叠氮化/杂芳基化方法(Eq. 11). 反应以醋酸碘
苯作为氧化剂, 在室温下能以中等至良好的收率得到系
列杂芳基取代的烷基叠氮衍生物. 此外, 制备的杂芳基
取代的烷基叠氮衍生物能高效转化为哌啶、β-哌啶酸和
三唑衍生物, 证明了该策略的实用性.
3 亚硝酸叔丁酯参与反应
OH HetAr
R PhI(OAc)2 (1.8 equiv.) 近年来亚硝酸叔丁酯作为新型自由基硝化试剂得
+ TMSN3 R (11)
MeCN, r.t. 到了广泛的应用与发展, 其能避免传统亲核及亲电取代
HetAr
O N3 中 NO－＋
2 和 NO 2 的使用, 使得制备过程更加简洁和通
[38,39]
用 . 2013 年, Maiti 等[40]实现了烯烃与亚硝酸叔丁酯
的直接硝化反应(Eq. 14). 该反应无需金属催化剂, 在
N S N S S N
TEMPO 的促进下高选择性(E 构型)得到硝化烯烃衍生
物. 控制实验表明, 空气在该反应中具有重要作用, 当
O N3 O N3 O N3
61% 88% 83% 反应在氮气氛围下进行时, 只能以 5%的收率得到目标
产物. 作者进一步指出, 空气的作用在于将亚硝酸叔丁
2018 年, 同样借助醋酸碘苯作为氧化剂, 魏文廷课酯产生的亚硝基自由基氧化为硝基自由基.
Path I:
t-BuO NO2
O2 (trace)
t-BuONO NO NO2 Ph
H2O N O
E
Ph
N O
NO2 NO2
HNO2 NO2 H
O O
[41] N N
随后, Maiti 等进一步报道了 α,β-不饱和羧酸与亚
硝酸叔丁酯的脱羧 / 硝化反应 (Eq. 15). 同样使用 F
TEMPO 作为促进剂, 高选择性得到系列硝化烯烃衍生 Path II: NO

t-BuO NO H
物, 该方法作为传统 Henry 反应制备该类化合物的改良 Ph
t-BuONO NO N O O
方案, 反应条件温和, 底物适应性优良. N
G
COOH TEMPO (80 mol%) NO2 Ph H
N O
+ t-BuONO o
(15) NO2
MeCN, air, 50 C
R R
E only HNO2
NO2 NO2 NO
NO2
H
NO2
O2
O O
S N N
MeO NC I
95% 36% 54%
2014 年, 焦宁课题组[42]首次报道了烯酰胺与亚硝图式 3 烯酰胺与亚硝酸叔丁酯的硝化/环化反应可能机理

Scheme 3 Proposed mechanism for the nitro-cyclization of
酸叔丁酯的硝化/环化反应(Eq. 16). 无需添加任何助剂, arylacrylamides with t-BuONO
多种官能团取代的烯酰胺均能通过 C—N 键和 C—C 键
的构建制备系列 2-吲哚酮衍生物. 值得指出的是, 当用 2019 年, 魏文廷课题组[43]巧妙地通过底物设计, 发
硝酸铁、硝酸银及亚硝酸银作为硝化试剂时, 该硝化/ 展了烯酰胺与亚硝酸叔丁酯的硝化/羟基化反应(Eq. 17).
环化反应亦能发生, 只是目标产物收率较低(12%～当烯酰胺氮原子上保留一个氢原子时, 反应并未按 Jiao
38%). 在最优反应条件下, 在反应完成后的体系中充入等[42]报道的硝化/环化过程进行, 取而代之的是硝化/羟
18
O2 继续在室温下搅拌反应 12 h, 通过质谱检测到 16O- 基化过程. 作者提出可能的原因是 Jiao 等报道的底物均
产物与 18O-产物比例为 5∶1, 表明一条可能的反应路径为 N,N-二取代的烯酰胺, 由于受空间位阻的影响, 使得
是亚硝基自由基先与烯烃发生加成反应, 随后被氧化为硝基自由基与碳碳双键加成之后得到的烷基自由基中
硝基取代的产物. 此外, 当在最优反应条件下加入 2 间体更靠近芳环, 从而优先与芳环发生环化反应.
equiv. 18H2O, 16O-产物与 18O-产物比例为 1∶1, 这表明 O O
OH
R1 R3 1,4-Dioxane R1
水能促进硝基自由基的产生, 并且硝基自由基与烯烃的 N + t-BuONO + O2 (air)
o
N R3 (17)
70 C
加成反应速率要快于亚硝基自由基. 基于此, 作者提出 R2 R2 NO2
O O O O
了两种可能的反应机理. 一种是硝基自由基先与碳碳双 Ph OH Bn OH Ph OH
Ph OH
N N N Ph N
键发生自由基加成反应, 随后经分子内环化和氧化得到 H H H H
NO2 NO2 NO2 NO2
目标产物. 另一种是亚硝基自由基先与碳碳双键发生加 82% 56% 76% 71%
成反应, 接着经环化、氧化反应得到亚硝基取代的 2-吲
哚酮中间体, 最后被空气氧化为目标产物. 2014 年, 李金恒课题组[44]率先报道了 1,7-烯炔与亚
硝酸叔丁酯的硝化/环化反应(Eq. 18). 该反应无需借助
R3
1 O NO2 任何助剂, 在温和条件下经烯烃硝化、6-exo-trig 环化、
R DMF
+ t-BuONO R1 O (16)
N
100 oC C—H 硝化及再次环化, 以良好的底物适应性及较高的
N
R2 R 3
R2 收率得到系列吡咯并[4,3,2-de]喹啉酮衍生物.
NO2 NO2 随后, 魏文廷课题组[45]进一步发展了 1,6-烯炔与亚
NO2
O 硝酸叔丁酯的硝化/环化反应(Eq. 19). 该反应以 1,4-二
O N
N N O 氧六环作为反应溶剂, 在 70 ℃空气氛围下反应 12 h,
74% 77% 51% 以高区域选择性得到系列 2-吡咯烷酮衍生物.
R4 2017 年, Cai 等[49]实现了碘(III)介导的 β,γ-不饱和甲

H2O (4 equiv.), air
R1
O
+ t-BuONO 苯磺酰腙的分子内亚磺酰和硒化反应(Eq. 21). 该方法
DMSO, 50 oC
N 反应条件温和, 以醋酸碘苯作为唯一的氧化剂, 以 1,8-
R2 R3
R4 二氮杂二环十一碳-7-烯作为碱, 构建了多种不同官能
HN
R3 化的杂原子取代吡唑啉衍生物.
O2N (18)
NO2
R1
N O
R2 MeO
Ph
HN
O2N HN
NO2
O2N
NO2
N O
N O
78% Ph
HN
80%
O2N
NO2
2015 年, 韩丙课题组[50]进一步发展了腙基自由基
引发的串联反应合成吡唑啉取代的 2-吲哚酮的新策略
N O
(Eq. 22). 在无金属和无溶剂条件下, 仅需使用二叔丁基
86%
过氧化物作为氧化剂引发 β,γ-不饱和腙产生腙自由基,
随后经过串联环化/加成/环化过程, 一步反应中同时构
建一个 C—N 键和两个 C—C 键. 稍显遗憾的是, 该反应
需要使用过量(6.5 equiv.)的氧化剂二叔丁基过氧化物,
具有潜在的危险性. 该方法的可能反应机理如 Scheme
4: 首先, 在氧化剂作用下产生腙自由基, 其经 5-exo-
trig 的分子内环化得到烷基自由基中间体 J. 随后, J 与
烯酰胺的自由基加成得到自由基中间体 K, 其进一步与
相邻的芳环经环化反应得到中间体 L. 最后, 中间体 L
在二叔丁基过氧化物作用下经进一步氧化芳构化得到
4 腙参与反应最终产物.
腙自由基作为一种迷人而重要的氮中心自由基, 可
以很容易的从最常见的腙中引发, 但尚未得到有机合成
化学家们应有重视, 具有极大地开发潜力[46,47]. 2013 年,
韩丙课题组 [48] 发展了腙自由基促进的烯烃双官能团化
反应合成吡唑啉的新方法(Eq. 20). 反应中 TEMPO 一方
面作为自由基引发剂诱导腙自由基对碳碳双键的加成
反应, 另一方面作为碳自由基捕获剂而发生自由基偶联
反应.
Ar2 N
NH PhI(OAc)2 (2 equiv.) O
N + (20)
N
Toluene, 100 oC Ar2
1
Ar O N
N
Ar1
N Ph O N N 5 酰胺参与反应
O
N N F3C O
酰胺被广泛应用于药物化学、材料科学等领域, 对
Ph
N N 其结构的构建修饰一直是有机化学的研究热点 [51] . 酰
N N
Ph Ph
胺参与自由基反应一般有两种方式, 一种是作为亲核试
99% NC 89%
92%
R4 R4 剂, 高区域选择性的实现喹啉、吡啶及吡咯衍生物的
(t BuO)2 R4
NH O N
N N N C(2)位胺化反应, 具有广泛的官能团兼容性和较高的收
N
R5 率. 当在反应体系中加入常用的自由基捕获剂 TEMPO
R5 R5
OH
J 或 BHT 时, 目标产物收率急剧下降, 表明该反应涉及氮
R1 3 自由基过程.
R
N O R1 R4 6 其它氮源参与反应
R 2 R3 N N
无过渡金属体系反应符合绿色化学发展的方向, 故
R5
N O 而有机合成化学家期望开发出更多的氮源, 高效地实现
R2 K C(sp2)—H 键的自由基反应构建 C—N 键. 2013 年,
R1 R4 R1 R4 Minakata 等[54]实现了碘/碘化铵催化下苯乙烯衍生物与
R3 N N t R3 N N
R5 ( BuO)2 R5 亚氨基碘的氮杂环丙烷化反应(Eq. 25). 该反应在室温
N O N O 下进行, 只需反应 3 h.
R2 L R2
图式 4 腙基自由基引发的串联反应的可能机理
Scheme 4 Proposed mechanism for the hydrazonyl radi-
cal-participated tandem reaction
剂, 另一种是作为氮自由基. 2014 年, 杜云飞等[52]开发

了“四丁基碘化铵-过氧化叔丁醇”促进的烯胺与酰胺
衍生物的直接氧化偶联反应(Eq. 23). 该方法反应时间
2017 年, 王毅课题组[55]发展了 N-氨基氰衍生物的
短(0.2～3 h), 为多取代烯烃的快速制备提供了更好的
脱羰基化/环化反应制备喹啉酮和二氢异喹啉酮类化合
选择.
物的方法(Eq. 26). 氧化剂对反应的顺利进行至关重要,
R2 当使用无机氧化剂(醋酸碘苯或过硫酸钾)时反应收率极
TBHP (5 equiv.) NH O
R2 X TBAI (30 mol%)
NH O
+ (23) 低(小于 5%), 而当使用有机氧化剂过氧化二叔丁基时
NH R1 R3
DMF, 100 oC
R1 R3 Y N 则收率大幅度提升.
X Y
O O
MeO2C MeO2C
H2N N N
H2N
Ph O Me
O
80% 65%
O H2N
MeO2C CO2Me
MeHN N Ph O
N
Me O O
65% 56%
2017 年, 孙凯等[53]发展了高价碘介导的杂芳烃氧
化自由基胺化策略(Eq. 24). 该反应无需任何金属催化
2019 年, 王瑶课题组[56]报道了琥珀酰亚胺促进的
烯烃、胺及碘叶立德三组分的丙二酰化/胺化反应(Eq.
27). 采用琥珀酰亚胺作为质子传递物, 不仅可以加快
烯烃捕获瞬态产生的高度不稳定自由基阳离子对的过
程, 而且还可以显著提高目标产物收率.
2014 年, 姜波、屠树江等[57]高选择性地实现了吲哚
与芳基磺酰肼的磺化/重氮化反应(Eq. 28). 反应在“四丁
基碘化铵-过氧化叔丁醇”的体系下进行, 无需使用金属
R6O2C CO2R6 自由基物种本身的高活性, 发展高对映选择性的 C—N

R3 4 5 Succinimide (20 mol%)
R R 键构建方法仍然面临着挑战. 此外, 部分自由基偶联反
+ N + I
H Toluene, 70 oC
R1 R2 应涉及的机理还没被充分揭示. 可以预期, 在不久的将
Ph
CO2R6
6
R O2C
来, 绿色反应条件下 C(sp2)—H 键参与高效构建 C—N
R5 R3 键的方法一定能够实现.
N (27)
R2
1
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1
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催化剂, 在吲哚 C(2)位实现重氮化的同时在 C(3)位实现
H.; Mertzman, M. E.; Pitts, W. J.; La Cruz, T. E.; Schmidt, M. A.;
磺化反应. 当在反应体系中添加 TEMPO 时, 未能检测 Darvatkar, N.; Natarajan, S. R.; Baran, P. S. Science 2015, 348,
886.
到目标产物, 证明该反应涉及自由基反应机理. 此外,
[18] Liu, D.; Lei, A. Chem. Asian J. 2015, 10, 806.
在缺少过氧化叔丁醇时反应未能发生, 进一步证明了该 [19] Luo, J.; Wei, W.-T. Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 2076.
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综上所述, 本文阐述了 2013 年以来无过渡金属体 [23] Huryn, D. M.; Okabe, M. Chem. Rev. 1992, 92, 1745.
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系下 C(sp2)—H 键的自由基反应构建 C—N 键反应, 根 [25] Megiatto, J. D.; Schuster, D. I. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12872.
据氮源的不同, 从唑参与、叠氮参与、亚硝酸叔丁酯参 [26] Park, C.; Kim, H.; Kim, S.; Kim, C. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131,
16614.
与、腙参与、酰胺参与及其它氮源参与六个方面进行了 [27] Matcha, K.; Narayan, R.; Antonchick, A. P. Angew. Chem., Int. Ed.
归纳概述. 同时, 注重不同反应方法之间优劣的比较和 2013, 52, 7985.
[28] Qiu, J.; Zhang. R. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 4329.
反应机理的分析, 可望为该类反应的进一步研究提供理 [29] Kong, W.; Merino, E.; Nevado, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53,
论基础. 此类反应的特点是利用氧化剂引发产生自由 5078.
[30] Sun, Y.-M.; Yu, L.-Z.; Zhu, Z.-Z.; Hu, X.-B.; Gao, Y.-N.; Shi, M.
基, 从而为 C—N 键构建提供了一条简洁高效的途径. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 634.
因此, 这类反应具有潜在的发展应用空间. 但是, 由于 [31] Liu, Z.; Liu, Z.-Q. Org. Lett. 2017, 19, 5649.
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(Cheng, F.)
可见光诱导烷基羧酸及其衍生物的脱羧偶联反应研究进展
周明东* 覃丕涛经理珂孙京* 杜海武

(辽宁石油化工大学化学化工与环境学部辽宁抚顺 113001)
摘要烷基羧酸广泛存在于自然界之中, 科研工作者一直致力于开发以来源丰富的烷基羧酸及其衍生物作为起始原料
的反应. 烷基羧酸及其衍生物在可见光氧化还原作用下可以高效地生成烷基自由基, 从而在温和条件下用于构筑各类
化学键. 以可见光催化烷基羧酸及其衍生物的脱羧自由基反应类型为线索, 系统地综述了近年来在可见光条件下烷基
羧酸及其衍生物的脱羧官能团化反应研究进展.
关键词可见光催化; 脱羧反应; 烷基自由基
Progress in Photoinduced Decarboxylative Radical Cross-Coupling of

Alkyl Carboxylic Acids and Their Derivatives
Zhou, Mingdong* Qin, Pitao Jing, Like Sun, Jing* Du, Haiwu
(College of Chemistry, Chemical Engineering and Environmental Engineering, Liaoning Shihua University,
Fushun, Liaoning 113001)
Abstract Alkyl carboxylic acids are among the most ubiquitous organic molecules found in nature. The reactions using
abundant carboxylic acid and its derivatives as starting materials deserve widespread attention over the world. They are often
easy to generate alkyl radical by photoredox catalysis under mild conditions for building various chemical bonds in organic
chemistry. Based on the reaction modes, decarboxylation of alkylcarboxylic acids and their derivatives, the recent progress in
decarboxylation of alkylcarboxylic acids and their derivatives under visible light is reviewed.
Keywords photocatalysis; decarboxylative; alkyl radical
羧酸及其衍生物广泛地存在于自然界之中, 具有来加成、自由基偶联、有机金属(M-R)交叉偶联及其它反

源丰富和、稳定性好等特点, 利用羧酸作为起始原料构应进行了归纳和总结.
筑各类有机分子已经成为有机合成化学中的热门研究在可见光氧化还原催化体系下, 烷基羧酸在碱的作
领域之一[1～3]. 自由基反应是有机化学中非常重要的反用下经历单电子氧化过程失去一个电子, 脱除一分子二
应, 其中可见光诱导的自由基反应已经成为构筑各类化氧化碳形成烷基自由基. 与此同时, 烷基羧酸通过简单
学键的有效合成策略[4～6]. 烷基羧酸及其衍生物在可见的酯化反应, 能够制备具有良好氧化活性的烷基 N-羟
光作用下脱去一分子二氧化碳形成烷基自由基, 而生成基邻苯二甲酰亚胺酯, 其在可见光催化体系经历单电子
的烷基自由基可以进行一系列后续转化, 提供了一条经还原过程得到一个电子, 随后脱除二氧化碳形成烷基自
由脱羧自由基官能团化制备有机分子的合成路线 [7 ～ 9]. 由基(Scheme 1). 在可见光氧化还原体系烷基羧酸及其
可见光反应体系一般具有反应活性高、条件温和、官能衍生物可以分别经历氧化和还原过程得到烷基自由基,
团容忍性好及底物适用范围广等优点. 本文按照可见光这吸引了广大科研工作者的兴趣, 极大地促进了可见光
作用下烷基羧酸及其衍生物形成烷基自由基的后续反诱导脱羧自由基反应的发展, 丰富了烷基羧酸及其衍生
应类型进行分类, 对烯烃/炔烃加成、加成环化、芳杂环物在可见光催化领域的应用.
* Corresponding authors. E-mail: mingdong.zhou@lnpu.edu.cn; sungjing@lnpu.edu.cn

Received September 18, 2019; revised November 1, 2019; published online December 2, 2019.
Project supported by the Doctoral Start-up Foundation of Liaoning Province (No. 20180540085).
辽宁省自然科学基金博士启动(No. 20180540085)资项目.
物 4. 值得注意的是, 利用这种新型的脱羧加成策略可以
简单地通过三步法合成药物分子 pregabalin. Nishibayashi
课题组 [11] 在可见光条件下以对位氨基取代的苯乙酸作
为苄基化试剂, 实现了苄基自由基对缺电子烯烃的加成
反应. Ruepling 课题组[12]研究了氨基酸在可见光作用下
形成的一级及二级氨甲基自由基与不饱和羰基化合物
的加成反应. Gonzalez-Gomez 及 Koike 等[13,14]研究了可
图式 1 烷基羧酸及其衍生物脱羧过程见光非金属吖啶盐类催化剂的脱羧反应体系. 近来,
Scheme 1 Decarboxylative of alkyl carboxylic acids and their MacMillan 课题组[15]将此可见光促进的脱羧自由基反应
derivatives 策略运用于蛋白质的选择性位点修饰, 成功地实现了胰
1 烯烃及炔烃加成反应岛素蛋白质的选择性修饰, 提供了一种全新的生物共轭
加成方法, 将促进蛋白质修饰领域的快速发展. Flanagan
烷基羧酸及其衍生物在可见光条件下能够高效地等[16]开发了 DNA 标记的自由基受体与 α-氨基酸的自由
形成烷基自由基, 通过自由基对不饱和键的加成反应构基加成反应体系. 而 α-酮酸经历脱羧基及脱羰基过程,
筑各类化学键是自由基化学经典的反应过程. 烷基自由亦能高效形成烷基自由基, 并与烯烃发生加成反应[17].
基对烯烃/炔烃的加成反应可能形成烷基化、烯基化、炔烷基羧酸作为自由基前驱体与含有杂原子烯烃化
基化与双官能团化产物四种类型产物. 合物加成, 能够制备各类具有高附加值的有机化合物.
1.1 自由基烷基化 α-三氟甲基炔烃常用来合成各类有机氟化物, 周磊等[18]
可见光促进的烷基羧酸及 α-氨基酸的脱羧自由基报道了可见光诱导的 α-氨基酸与 α-三氟甲基炔烃 6 的脱
加成反应近年来受到了广泛关注, MacMillan 课题组[10] 羧/脱氟反应(Scheme 3), 在温和反应条件下高效地合成
报道了可见光促进的烷基羧酸与缺电子烯烃的 Michael 了一系列偕二氟类化合物 7 和 8, 并且这些化合物能够
加成反应(Scheme 2). 在可见光的照射下铱催化剂进入进一步转化为具有高附加值的二氟甲基化合物或单氟
到激发态, 而激发态的铱催化剂具有强氧化能力, 其单杂环化合物, 该反应具有良好的底物普适性, 多种 α-酮
电子氧化环己羧酸并脱除二氧化碳得到环己基自由基, 酸和 α-氨基酸均能以中等到良好的收率获得偕二氟类
环己基自由基与缺电子烯烃 3 加成构建新的碳-碳键形化合物. 硼酸及其衍生物在有机合成、高分子材料及医
成自由基物种 5, 随后经过单电子还原得到 1,4-加成产药行业都有十分重要的作用, Aggarwal 课题组[19]报道了
CO2H O 可见光条件下 α-氨基羧酸与烯基硼酸酯 9 的脱羧自由基
1 mol%
O Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)+ OEt 加成反应, 高效地制备一系列 γ-氨基硼酸酯化合物 10
+ (Eq. 1). 他们通过氘代标记实验和密度泛函(DFT)理论
OEt K2HPO4, DMF, r.t.
3 26 W CFL 4
1a 计算认为, 该反应涉及 α-硼自由基的单电子还原过程,
O 由于烷基硼酸酯可以发生一系列后续官能团化, 这种高
OEt 效合成烷基硼酸酯方法对药物的开发具有重要的价值.
CO2H 3
Michael acceptor α-芳基烯基膦酸酯表现出良好的生物学活性, 李燕等[20]
1a
研究了可见光条件下烷基羧酸与 α-芳基烯基膦酸酯 11 的
SET Giese 反应, 简单高效地制备了 α-芳基烷基膦酸酯化合物
IrII
O
12 (Eq. 2), 反应具有良好的官能团容忍性和底物普适性,
reductant
*IrIII 还可以用于制备 α-芳基取代的膦胺霉素类似物.
oxidant Photoredox OEt
Catalytic visible
5 light O R1
Cycle BocHN NHBoc Ir(III)
SET O
R4 R1 COOH R3
O 3 R4 COOH CF3
R R2
R2 - CO2, HF - CO2, HF
h OEt R3 R2 F
IrIII F F
6
photoredox catalyst 4 F
8 Ir(II) 7
IrIII[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)+ 1,4-addition product
图式 3 可见光催化脱羧/脱氟反应
图式 2 脱羧共轭加成反应 Scheme 3 Photocatalytic decarboxylative/defluorinative reac-
Scheme 2 Decarboxylative conjugate addition tion
R2 由基体系才得以快速发展, Overman 与合作者[23]报道了

1
R O Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 (1 mol%)
OH B 在可见光作用条件下烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯高
N +
O Cs2CO3 (1.1 equiv.)
Boc O
DMF, 35 oC
效形成三级烷基自由基, 随后与不饱和烯烃发生自由基
1b 9
40 W blue LED lamp 加成反应, 从而高效构建四级碳中心分子, 此反应体系
R2
O (1)
被成功地应用于天然产物二萜化合物 aplyviolene (21)的
N B
Boc R
1
O 全合成(Scheme 5). 随后, 他们[24]将烯烃偶联试剂拓展
10 到烯丙基和乙烯基卤代化合物, 这些化合物都能很好地
兼容该反应体系, 但是反应速率稍微变慢. 陈以昀[25]以
Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 烯基砜化合物为烯基化试剂, 完成了类似的反应, 反应
(1 mol%)
O PO(OEt)2 Cs2CO3 (1.5 equiv.) PO(OEt)2
(2)
具有非常好的底物普适性, 适用于一级、二级、三级、
+ R
R OH Ph
1
DMSO, 9 W blue LED Ph 苄基与 α-杂原子取代的活性酯, 而且反应不仅可以在有
11 r.t., 24 h 12
机溶剂中发生, 在中性水溶液中也能很好地进行.
可见光促进的自由基手性合成一直是有机光化学
中最具有挑战性的课题之一, 江智勇等 [21] 开发了可见
光催化剂二腈基哌嗪化合物(DPZ), 结合手性磷酸的协
同催化体系, 实现了 N-芳基甘氨酸与 α-支链-2-烯基吡
啶 / 喹啉类化合物 13 的非对映选择性自由基加成
(Scheme 4). 在温和反应条件下以良好的收率及优异的
对映选择性制备了一系列具有高附加值的手性 α-叔碳
芳杂烃化合物 15. 他们认为手性来源于氢键作用下的
立体选择性氢质子化, 此外该反应被成功地应用于(R)- EtO2C CO2Et
O
非尼拉敏药物分子制备. O TBSO Me N Me
Me N CO2Me H
H O H
O (1 equiv.)
+
1 mol% [Ru(bpy)3](BF4)2
i
H Cl O Pr2EtN, CH2Cl2, blue LED
Me Me 19
18
O
CO2Me
TBSO
O
H Me
H Me O
O
H AcO
Cl
Me H
Me Me H
Me aplyviolene (21)
20
图式 5 Aplyviolene 的全合成
图式 4 手性共轭加成 Scheme 5 Total synthesis of aplyviolene
Scheme 4 Conjugate addition-enantioselective
2016 年, König 课题组[26]报道了由来源丰富的氨基
烷基羧酸的酯化产物烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺
酸及脂肪酸通过简单的酯化反应制备一系列烷基 N-羟
酯的脱羧烷基化反应近来受到了人们的关注, 早在
基邻苯二甲酰亚胺酯, 其在有机染料光催化剂曙红的作
1991 年, Okada 等[22]报道了在可见光作用下烷基 N-羟基
用下高效地形成烷基自由基, 随后与缺电子烯烃 22 发
邻苯二甲酰亚胺酯 2 与缺电子烯烃 16 的 Michael 加成反
生加成反应(Eq. 4). 该反应体系展现出良好的底物普适
应(Eq. 3). 烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯在可见光催化
性, 适用于 α-氨基酸和 α-酮酸及(一级、二级及三级)脂
剂[Ru(bpy)3]Cl2 及氢给体 1-苄基-1,4-二氢烟酰胺(BNAH)
肪酸, 但是对于自然界中广泛存在的长链脂肪酸衍生
的作用下, 通过单电子转移过程脱去二氧化碳形成烷基
物, 产率都相对偏低. 付华课题组[27]使用廉价易得的苯
自由基, 随后与缺电子烯烃加成得到主产物 17. 由此可
硫酚类化合物作为光催化剂, 实现了烷基 N-羟基邻苯
见, 烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯可以作为良好的烷
二甲酰亚胺酯与缺电子烯烃 24 的脱羧自由基加成反应
基自由基前驱体. 然而直到近年来可见光促进的脱羧自
(Eq. 5), 其中 4-三氟甲基苯硫酚表现出最佳的光催化性
能. 利用丰富的苯硫酚类化合物作可见光催化剂能够有于各种天然产物和医药分子的合成.
效地降低反应成本, 值得注意的是, 该反应体系同样适 1,2-二取代的烯烃化合物是一类重要的有机合成
用于烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯自身脱羧胺化, 及子, 吴杰课题组 [29] 报道了可见光催化剂高氯吖啶盐与
其与异氰联苯的环化反应. 钴催化剂的协同催化体系下烷基羧酸的 Heck 型交叉偶
联反应(Scheme 7), 通过控制实验和 DFT 理论计算, 他
们认为反应涉及自由基历程, 而通过钴与可见光结合的
协同作用避免了额外氧化剂的使用, 只产生氢气和二氧
化碳副产物, 提升了反应的清洁性. 该反应高效地制备
了一系列烯基硅烷、烯基硼酸酯及三组分偶联烯基化合
物, 有利于开发更多具有高附加值的二取代烯基化产物
及药物分子后期的功能化修饰. 那日松等 [30] 研究了可
见光和过渡金属钯协同催化的烷基羧酸与苯乙烯类化
合物的 Heck 偶联反应, 作者认为反应经历铱催化剂的
能量转移和电子转移及钯催化 β-H 消除和插入等过程,
高效地制备了一系列具有专一 Z-选择性的 β-烷基化苯
乙烯衍生物, 然而一级脂肪酸和 α-氧烷基羧酸则不能适
用于该催化体系. MacMillan 课题组[31]研究了可见光和
镍协同催化烷基羧酸与非活化炔烃的脱羧氢烷基化反
应, 制备了各类功能化烯烃化合物.
1.2 自由基烯基化
与简单烯烃的烯基化反应是有机化学重要的反应
之一, 其中 Heck 反应已经成为有机合成中的基本反应.
近来自由基与烯烃的直接加成制备烯基化产物受到了
关注, 相比传统 Heck 烯基化反应, 该反应是通过自由
基对烯烃加成后继续氧化得到烯基化产物. MacMillan
课题组[28]报道了可见光条件下 α-氨基酸与烯基砜化合
物 26 的脱羧烯基化反应, 合成了一系列烯丙胺化合物
27 (Scheme 6). 在可见光氧化还原体系下 α-氨基酸经历
脱羧过程形成了 α-氨甲基自由基, 其与烯基砜加成释放图式 7 烷基羧酸的 Heck 型脱羧偶联
出芳基砜自由基并且得到烯基化产物, 而释放的芳基砜 Scheme 7 Decarboxylative Heck-type coupling of aliphatic
carboxylic acids
自由基氧化 Ir(II)至 Ir(III), 从而实现整个可见光催化循
环. 这种具有优异几何构型的反应体系被成功地应用烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯作为烷基自由基前
驱体的脱羧烯基化反应也受到了关注(Scheme 8), 段新
R2
CO2H SO2Ph
0.5 mol% [Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6 华等[32]报道了在可见光条件下 N-羟基邻苯二甲酰亚胺
R1 +
X
CsHCO3, 1,4-dioxane 酯与不饱和烯基羧酸 32 经历双脱羧过程的偶联反应,
R2 50 °C, 26 W CFL light R1 X
27
反应以 fac-Ir(ppy)3 作可见光催化剂, 添加剂 Mg(ClO4)2
1d 26
X = NHBoc, NHCbz 能够显著提高反应的收率. 通过自由基捕获和自由基钟
26 实验, 他们认为反应体系可能涉及烷基自由基过程, 该
CO2, H+
1 R1 R1 反应具有良好的底物普适性, 适用于一级、二级和三级
R CO2H
X X X R2 烷基羧酸酯. 几乎同时, 徐坤等[33]报道了以 Ru(bpy)3Cl2•

IrIII* IrII SO2Ph
1d 6H2O 作可见光催化剂 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯与烯基
PhSO2
h
IrIII PhSO2 羧酸的双脱羧偶联反应, 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
PhSO2- 27 (DABCO)在反应中不仅作为碱, 还是单电子转移的共
图式 6 脱羧烯基化反应催化剂. 傅尧等[34]发现 Pd(PPh3)2Cl2 与配体 Xantphos 在
Scheme 6 Decarboxylative vinylation 蓝色 LED 灯照射下能够高效地催化烷基 N-羟基邻苯二
甲酰亚胺酯与烯基芳烃 34 的脱羧自由基加成反应, 在烃分子. 其中, 自由基型 C(sp3)—C(sp)键偶联反应能够

光照条件下钯络合物通过单电子转移活化烷基 N-羟基高效地制备内炔化合物, 肖文精课题组 [39] 报道了可见
邻苯二甲酰亚胺酯, 同时抑制烷基钯中间体的 β-H 消除. 光促进的烷基羧酸与炔基高碘化合物 42 的脱羧炔基化
Glorius 等[35]以廉价 Pd(PPh3)4 作为可见光催化剂实现了及羰基炔基化反应(Scheme 9). Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)-
烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯与烯烃 36 的脱羧 Heck PF6 吸收可见光能量后进入到激发态, 烷基羧酸经历单
型偶联反应. 金灿等 [36] 报道了在温和条件下可见光诱电子氧化脱除二氧化碳得到烷基自由基, 随后发生自由
导烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯与香豆素 38 的区域选基加成消除得到目标内炔化合物 43, 若是在 CO 存在条
择性脱羧烷基化反应, 在无需额外氧化剂条件下以中等件下能够得到羰基炔基化合物 44. 反应体系无需额外
到优秀的收率合成了一系列 3-烷基取代的香豆素衍生的氧化剂, 在温和反应条件能够以良好到优秀的产率得
物. 唐真宇等[37]报道了可见光促进的 N-羟基邻苯二甲到一系列内炔及羰基炔化合物, 与此同时该催化体系被
酰亚胺酯与末端炔烃 40 的脱羧偶联反应, 高选择性地成功用于天然产物的后期功能化修饰.
得到了一系列 Z-选择性的烯烃化合物 41. 鲍红丽等[38]
研究了可见光与镍协同催化烷基二酰基过氧化物与末
端炔烃的氢烷基化反应.
O O Ar fac-Ir(ppy)3 (1 mol%)
R Mg(ClO4) (2 equiv.)
R
+
O N Ar
NMP, r.t.
COOH visible light
2 O 32 33
O O 图式 9 脱羧炔基化/羰基炔基化反应
Ar Ru(bpy)3Cl2 6H2O (1 mol%)
R
DABACO (50 mol%) R Scheme 9 Decarboxylative alkynylation/carbonylative alkynyl-
O N + Ar
DMA, r.t., 12 h ation
COOH 36 W blue, LED
O 33
2 32 陈以昀等[40]研究了可见光促进的烷基 N-羟基邻苯
O O Pd(PPh3)2Cl2 (5 mol%)
R 二甲酰亚胺酯与炔基苯基砜 45 的还原交叉偶联反应
R (Ar)H Xantphos (6 mol%) (Ar)H (Eq. 6). 在有机溶剂或中性水溶液条件下可以高效地制
O N + K2CO3, H2O (1 equiv.)
Ar Ar
DMA, r.t.
备烷基、芳基及硅基取代的炔烃化合物 46, 值得注意的
2 O 34 36 W Blue LEDs 35 是该反应体系兼容各种官能团及生物分子, 并且对蛋白
R 酶的活性没有任何影响.
O O
R' Pd(PPh3)4 (5 mol%) R'
R
+
O N Ar THF (0.1 mol/L) Ar
r.t., 24 h
2 O 36 blue LEDs 37
H O
O O
O Ir(ppy)3 R
R
O N +
3 W white LEDs 1.4 双官能团化
DMSO, r.t.
O O
O
CF3COOH 通过烯烃“一步”反应同时引入两个双官能团, 是
2 38 39
有机反应中一种非常理想的合成策略. Glorius 课题组[41]
O O Ir(ppy)3 (1 mol%) 报道了可见光促进的 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、苯乙烯
R Ar
DIPEA/DMA (V: V = 1.5:1)
O N + 类化合物 47 与水或醇的多组分偶联反应, 通过烯烃的
r.t., 18 h, 36 W blue LEDs Ar R
直接双官能团化高效地制备了一系列复杂的醇或醚化
2 O 40 41
合物 48. 水或醇与 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯通过氢键
图式 8 烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯脱羧烯基化反应作用形成络合物 49, 在可见光氧化下还原体系 49 得到
Scheme 8 Decarboxylative coupling of N-(acyloxy)phthalimide 一个电子形成物种 50, 而中间体 50 经历 N—O 键断裂
1.3 自由基炔基化及脱羧形成烷基自由基, 随后烷基自由基与烯烃加成形
炔烃是有机合成中一类非常重要的化合物, 通过化成新的烷基自由基中间体 51, 再失去一个电子得到碳
学选择性 C(sp3)—C(sp)键偶联反应能够高效地构建炔正离子 52, 最后在亲核试剂作用下生成目标化合物 48.
直接官能团化是目前构建功能化有机胺化合物强有力
的合成手段, 2018 年, 李金恒课题组[43]报道了可见光催
化与路易斯酸协同作用下烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺
酯、烯烃 56 与胺 57 的三组分 1,2-烷基胺化反应(Eq. 8).
在反应体系中 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯为烷基自由基
源, 胺为末端亲核试剂, 通过碳-碳键和碳-氮键的高效
构建制备了一系列官能团化的二级与三级胺化合物 58.
该反应体系具有良好的底物普适性, 适用于各类苯乙
烯、烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯及胺化合物, 提供了
一条高效制备具有高附加值胺类衍生物的合成路线.
O
Ru(bpy)3Cl2 (1 mol%)
R2 R3 R4
O N B(C6F5)3 (10 mol%)
+ + H N
R blue light, DMSO
O O R1 R5
56 57 Ar, r.t., 24 h
2 R5 R
N (8)
R4 R3
R1 R2
58
2018 年, Glorius 小组[44]在可见光条件下通过苯乙

烯 59 氧化烷基化反应制备了一系列 α-烷基苯乙酮衍生
物 60 (Eq. 9). N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯在可见光氧化还
原催化剂作用下脱羧形成烷基自由基, 而烷基自由基与
苯乙烯发生加成得到稳定的苄基自由基, 随后其被氧化
图式 10 可见光诱导苯乙烯类化合物的烷氧基化反应得到烷基正离子, 在二甲基亚砜(DMSO)存在下经历
Scheme 10 Photoinduced oxyalkylation of styrenes Kornblum 氧化得到 α-烷基苯乙酮, DMSO 不仅作为反应
2017 年, 鲍红丽课题组[42]研究了可见光诱导的苯的溶剂, 还是反应体系的氧源. 与此同时, 叶松课题组[45]
乙烯 53 与烷基二酰基过氧化物 54 的脱羧烷基酯化反应报道了通过类似的反应过程制备酮类化合物, 若在反应
(Eq. 7). 烷基二酰基过氧化物可以通过来源丰富的烷基体系中加入三氟甲磺酸, 则形成 Heck 型产物. 宋秋玲课
羧酸简单制备, 在可见光氧化还原催化体系下能形成烷题组[46]报道了可见光促进的 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯
基自由基与烷基羧酸负离子, 在反应体系中既作为烷基与芳基烯基硅醚 61 制备烷基苯乙酮 62 的反应(Eq. 10).
自由基源, 还提供了烷基羧酸官能团, 从而实现了苯乙
烯的双官能团化. 在底物适用性方面, 多种苯乙烯类化
合物及烷基二酰基过氧化物均能高效地转化得到目标
产物, 而反应体系的唯一副产物是二氧化碳气体, 提高
了反应的经济性.
胺类化合物在有机合成中是一类非常重要的化合
物, 不仅能够作为有机合成子, 其本身还具有独特的生
物学活性, 从而被广泛地应用于医药领域. 胺与烯烃的
手性腈化合物在医药领域具有重要的作用, 2018 用下 N-芳基甘氨酸形成的 α-氨甲基自由基与 N-苯基马

年, 韩建林课题组 [47] 利用可见光与铜的协同催化作用来酰亚胺的双键加成, 随后经历环化/芳构化过程, 以良
实现了苯乙烯 59 的手性自由基氰烷基化反应, 高效地好的收率得到一系列类似天然化合物 67. 该氨甲基化
制备了一系列手性腈类化合物 63 (Scheme 11). 反应的反应条件温和, 分离产率良好, 适应于各类亲电性和亲
推测机理如下: N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯在可见光氧化核性的受体.
还原催化体系中, 高效地形成环戊基自由基, 环戊基自
由基与苯乙烯发生自由基加成得到关键的苄基自由基
中间体 64, 与此同时 Cu(I)经过氧化得到手性 Box/
Cu(II), 苄基自由基 64 氧化手性 Box/Cu(II)并与三甲基
氰硅烷(TMSCN)反应得到手性中间体 Box/Cu(III)物种
65, 最后经过还原消除得到目标化合物.
Aggarwal 课题组[49]报道了可见光促进的脱羧自由
O
基加成-极性环化反应构建功能化环丙烷化合物
O
R (Scheme 12), 作者认为烷基羧酸与缺电子烯烃 68 通过
N N
O O 1
还原过程的自由基极性反转得到碳负离子中间体, 其与
R
O N O + Ir Cu 烷基氯代物发生分子内的烷基化反应, 得到环丙烷化合
+ TMSCN
NMP/PhCl, blue LEDs, r.t., 24 h 物 69. 该反应体系表现出良好的官能团容忍性, 适用于
59
各类烷基羧酸和卤代烷基烯烃化合物, 提供了一条高原
CN
2 R1 子经济性的制备各类环丙烷化合物的合成路线.
R
63
O O
N O
O
2a O O O
N + N
IrIII* O O
CO2 O
h
IrIV
Ir(ppy)3 59a 图式 12 功能化环丙烷化合物的合成
LCu[II] Scheme 12 Synthesis of functionalized cyclopropanes
TMSCN
脱羧自由基环化反应可以简单高效地构建各类杂
LCu[I] 环化合物, Jamison 等[50]开发了一种简单高效制备吡咯
NC X
Cu(III)L 并[1,2-α]喹喔啉衍生物 72 及含有喹喔啉骨架或类似物
64
NC 的方法. 反应过程中烷基羧酸与 PhI(OAc)2 发生配体复
65 分解形成 PhI(OCOR)2, 其在可见光氧化还原体系形成
63a 烷基自由基, 随后发生自由基加成形成亚胺中间体自由
基 71. 孙培培等[51]报道了烷基羧酸与芳基丙烯酰胺衍
图式 11 苯乙烯的手性自由基氰烷基化反应
Scheme 11 Enantioselective radical cyanoalkylation of styrenes 生物 73 的脱羧烷基化串联腈基插入/环化反应. 烷基羧
酸在有机染料催化体系中难以发生脱羧自由基过程, 而
2 加成环化反应作者巧妙地将有机染料和过硫酸铵相结合, 实现了烷基
自由基串联环化反应在“一锅反应”中可以连续地羧酸的脱羧自由基, 从而发生随后的腈基插入及环化等
形成多个化学键, 已经成为有机合成中提高反应效率的过程, 得到烷基菲啶化合物 75, 作者认为反应涉及亚胺
理想策略之一. Wang 等[48]报道了可见光条件下有机染氮自由基中间体 74. 由于使用有机染料与过硫酸铵的
料荧光素催化的 N-芳基甘氨酸与 N-苯基马来酰亚胺 66 结合体系, 避免了昂贵可见光金属催化剂的使用, 提高
的氨烷基化反应(Eq. 11), 在可见光氧化还原催化剂作了反应的经济性.
潘毅课题组 [54] 研究了可见光促进的不饱和羧酸的

N
(1) PhI(OAc)2, RCOOH 烷基化/内酯化反应, 高效地合成了具有生物学活性的
N
(2) fac-Ir(ppy)3 (1 mol%) N R 烷基内酯化合物 80 (Eq. 14). N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯
NC 26 W fluorescent bulb 经历脱羧过程形成烷基自由基, 随后与不饱和炔酸发生
70 DMF, 25 oC 71
imidoyl radical
自由基加成内酯化反应, 反应体系中的质子酸和水均起
HAS N 到重要的作用, 提供了一条由不饱和羧酸出发简单高效
制备烷基取代内酯化合物的合成路线. 肖文精课题
N R
72 组[55]报道了可见光促进的环烷醇取代的苯乙烯与 N-羟
O RCOOH 基邻苯二甲酰亚胺酯经历烷基自由基加成与半频哪醇
eosin Y (2 mol%)
N 重排反应, 合成了一系列环酮化合物 82 (Eq. 15). Reiser
(NH4)2S2O8, DMSO, Ar, r.t.
CN 5 W blue LEDS, 12 h 等 [56] 利用同样方法合成一系列螺丁烯酸内酯化合物及
73
2,3-端环化呋喃化合物.
HAS
N N
N O N O
74 R 75 R
iminyl radical HAS: homolytic aromatic substitution
图式 13 脱羧烷基化串联环化反应
Scheme 13 Decarboxylative alkylation cascade cyclization
3,3-二烷基吲哚酮化合物吲哚酮广泛存在于天然产
物和具有生物学活性的药物分子之中, 朱成建课题
组[52]采用可见光诱导的丙烯酰胺 76 与烷基羧酸的串联
自由基环化反应, 构筑了一系列具有四级碳中心的吲哚
酮化合物 77 (Eq. 12), 该反应体系底物普适性良好, 适
应于各种一级、二级及三级烷基羧酸. 程辟课题组[53]报
道了可见光条件下以 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯作为烷郭丽娜等[57]以乙烯基叠氮化合物 83 与烷基 N-羟基
基自由基前驱体的串联自由基环化反应, 高效制备了邻苯二甲酰亚胺酯为原料, 制备了一系列烷基取代的菲
3,3-二烷基吲哚酮化合物 77 (Eq. 13), 该反应条件温和, 啶化合物 84 (Eq. 16). 在可见光条件下 N-羟基邻苯二甲
避免了具有易爆性的有机过氧化物类氧化剂的使用, 但酰亚胺酯脱羧形成烷基自由基, 烷基自由基与乙烯基叠
是仅适用于三级烷基自由基, 对于一级、二级烷基自由氮的烯基加成脱氮形成氮自由基, 随后发生环化得到目
基则不适用. 标产物. 该串联自由基环化反应体系适用于一级、二级
和三级 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯, 以中等到良好的收
O O
R 率得到菲啶化合物, 反应体系无需过渡金属催化剂和氧
N Me (1) PhI(OAc)2 (1 equiv.) N Me 化剂, 反应的经济性高.
Me
+ RCOOH (12)
1 (2) f ac-Ir(ppy)3 (1 mol%)
DMF, visible light, r.t.
R1 R1
76 77
除了氮杂和氧杂环化合物, 有机磷杂环化合物在有
机化学中也具有重要作用. 周永波等 [58] 报道了一种简
单高效地制备苯并[b]磷杂环化物 86 的合成路线(Eq.
17). 在可见光作用下 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯与炔基
膦氧化物发生自由基加成及环化过程, 高效地构建了带
有各种官能团的苯并[b]磷杂环化物. 与传统方法相比, Ir-PC (0.5 mol%)

(NH4)2S2O8 (2 equiv.)
het + RCOOH het
该反应体系不需要使用任何金属催化剂, 因此无需考虑
DMSO, r.t., blue LEDs
R
因为膦配位能力而导致的过渡金属残留, 同时反应无需 87 1 88
使用强氧化剂, 大大提高了底物的官能团容忍性. O
OH
R3 HAT
- CO2 +
R
Eosin B (2 mol%) R2 N
O 1a 87a
i-Pr2NEt (1 equiv.) P R3
O P R2 + R NPhth (17) HSO4- SO4
O O
H2O (2 equiv.)
DMSO (0.1 mol/L), N2, r.t. S2O82-
R1 12 W blue LED strips, 10 h R1
85 86 S2O82-
2 SET 88a
3 芳杂环加成反应 *IrIII IrIV
含氮杂环化合物广泛存在于天然产物、医药化学和 H
SET N
农药分子之中, 因此氮杂环化合物的直接碳氢键官能团 h
89
-H+
化反应一直受到广大科研工作者的关注. 其中 Minisci IrIII
-e-
型反应是非常经典的氮杂环官能团化反应, 近来可见光
氧化还原体系的 Minisci 型反应得到了快速发展. 2017 N
年, Glorius 课题组[59]研究了可见光促进的芳杂环与烷基 88a
羧酸的脱羧烷基化反应(Scheme 14). 反应可能历程如图式 14 芳杂环的脱羧碳氢烷基化反应

下: 在蓝光照射下 Ir(III)形成具有长寿命和强还原性的 Scheme 14 Decarboxylative C—H alkylation of heteroarenes
激发态*Ir(III), 其还原过硫酸根负离子得到 Ir(IV)和硫组[64,65]报道了烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯与芳杂环
酸负离子自由基, 环己羧酸与硫酸负离子自由基之间发的脱羧烷基化反应(Eq. 18), 其中可见光催化促进烷基
生氢原子转移得到环己基自由基, 环己基自由基与 4-甲自由基的形成, Brønsted 酸增加杂环化合物的电子云密
基喹啉加成得到中间体 89, 89 随后经历去质子单电子氧度, 实现了烷基自由基与芳杂环的交叉偶联. 反应具有
化得到目标化合物 88. 该反应体系具有良好地官能团良好的底物普适性, 适用于各类烷基羧酸酯、天然/非天
容忍性, 适用于(异)喹啉、吡啶、2,3-二氮杂萘及苯并噻然氨基酸酯及二肽/三肽酯化合物, 提供了一种简单高
唑等杂环衍生物及氨基酸和各种脂肪酸化合物, 由于反效合成 α-氨甲基及烷基取代的吡啶和喹啉等杂环化合
应的原料来源丰富, 该方法极大地便利了相关的各种具物的方法. 可见光催化自由基的不对称合成反应是光催
有药学活性分子的快速合成. 由于可见光铱催化剂价格化领域具有挑战性课题之一, Phipps 课题组[66]通过可见
相对昂贵, 陆续有科研工作者开发了替代的方案. 光与手性 Brønsted 协同催化芳杂环的脱羧烷基化反应,
Ackermann 课题组 [60] 将吖啶高氯酸盐与钴协同催化体实现了手性 α-氨甲基杂环化合物 92 的高效合成(Eq. 19).
系结合, 实现了金刚烷羧酸与杂环的直接脱羧烷基化反反应机理与傅尧等报道的催化体系相一致 [64], 作者认
应, 使用钴催化剂能够再生吖啶高氯酸盐, 从而避免了为手性来源于手性磷酸与 α-氨甲基自由基以及芳杂环
额外氧化剂的使用, 但作者仅仅研究了金刚烷羧酸作为之间的强烈氢键作用. 该反应体系具有非常优秀的对映
烷基自由基源. 不久, 李洋等 [61] 报道了钴/铱协同催化选择性和官能团兼容性, 从简单原料出发合成了一系列
的 Minisci 烷基化反应, 反应中不需要大量碱, 同时适用具有高附加值的化合物, 同时可用于各种药物分子的后
于各种烷基羧酸. 王磊课题组 [62] 利用可见光催化剂吖期功能化修饰. 江智勇等 [67] 研究了非金属可见光催化
啶高氯酸盐与空气中的氧分子相结合, 也高效地实现了体系下 α-氨甲基自由基与异喹啉加成合成手性 α-氨甲
杂环的直接烷基化反应. 张博等 [63] 开发了无需额外可基异喹啉化合物 94 (Eq. 20). Sherwood 等[68]报道了以
见光催化剂和酸添加剂的反应体系, 在可见光作用下三 4-CzIPN 作可见光催化剂, 烷基羧酸为烷化试剂的“一
氟乙酸碘苯与烷基羧酸原位形成的高碘物种发生均裂锅两步”的 Minisci 反应. Opatz 等[69]研究了 Ru(bpy)3Cl2
得到烷基自由基, 从而实现杂环的直接烷基化. 这些催作可见光催化剂的类似反应体系.
化体系的开发都极大地丰富了杂环化合物烷基化的合 2019 年, 傅尧课题组[70]首次实现了以三苯基膦和
成方法学. 碘化钠复合体系作催化剂的芳杂环化合物的烷基化反
基于可见光与 Brønsted 酸协同催化体系, 傅尧课题
系是通过与 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯发生分子内电荷
转移得到烷基自由基物种. 这种复合催化体系首次成功
地将分子间电荷转移用于光氧化还原催化体系, 而且引
入手性磷酸催化剂后能够高效地实现对映立体选择性.
廉价三苯基膦和碘化钠的催化体系具有良好的官能团
兼容性及优秀的对映选择性, 将在有机合成及药物分子
开发等领域发挥重要的作用.
4 自由基偶联反应
自由基之间交叉偶联反应已经成为构建新型碳-碳
R
键强有力的手段之一, 但是两种不同活性自由基之间的
HNAc H 选择性偶联依然面临挑战. 2014 年, MacMillan 课题组[71]
O [Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)]PF6
O
N O N (2 mol%) 研究了可见光促进的 α-氨基酸与苯腈的脱羧自由基偶
+ R1
O chiral Brønsted acid 联反应, 以良好的收率得到了一系列苄胺类化合物 98
91 Blue LEDs
2c (Scheme 16). 在可见光氧化还原催化剂的作用下 α-氨
基酸脱羧得到烷基自由基, 苯腈得到芳烃自由基负离
R1 (19)
R 子, 随后两种自由基之间发生交叉偶联及腈基消除得到
N
NHAc 目标化合物. 该方法适用于各类 α-氨基酸化合物, 能够
92
一步将生物质转化为药物分子.
CN X
O
R R
h
OH
photoredox NHBoc
NHBoc X catalyst benzylic amine
1e 97 - CO2 98
CN
-
R radical X
NC
- radical
NHBoc
X coupling R
NHBoc
图式 16 可见光催化脱羧芳基化反应
Scheme 16 Decarboxylative arylation via photoredox catalysis
应(Scheme 15). 通常可见光催化剂与 N-羟基邻苯二甲 Tunge 等[72]报道了可见光与钯协同催化体系中氨基
酰亚胺酯发生单电子转移形成烷基自由基, 而该复合体烷基羧酸(酯)的脱羧烯基化反应(Scheme 17), 在 Pd(0)
的作用下烯基酯化合物形成 Pd-π 烯丙基物种与羧酸盐
负离子 103, 在可见光氧化还原体系下羧酸盐负离子
103 氧化后脱羧形成稳定的苄基自由基 104, 而烯丙基
钯物种被还原形成烯丙基自由基, 随后发生自由基偶联
得到脱羧烯基化产物, 若氨基烷基羧酸作底物, 则反应
体系需要加入烯丙基甲基碳酸酯, 从而原位形成羧酸
酯. 过渡金属与可见光协同催化体系拓宽了脱羧自由基
烷基化反应的应用范围.
单氟烯基化分子在医药、农药及材料等领域有非常
重要的应用. 2017 年, 付华课题组[73]报道了可见光条件
下 α-氨基酸与偕二氟烯烃化合物 105 的自由基偶联反
图式 15 三苯基膦/碘化钠介导的光催化脱羧烷基化反应
应, 制备了单氟烯基化合物 106 (Eq. 21). α-氨基酸是自
Scheme 15 Photocatalytic decarboxylative alkylations mediated
by triphenylphosphine and sodium iodide 然界中最常见的具有生物学活性的有机分子, 在可见光
O 2.5 mol% Pd(PPh3)4 互结合得到目标偶联化合物. 该反应体系与之前报道的

R 0.5 mol% Ir(ppy) 2(bpy)[BF4]
R 1
O 亚胺苄基化反应相比, 避免了底物预官能团化及 α-位含
N alkyl methyl carbonate (1 equiv.)
if R = H, MeCN, r.t., 2 h 杂原子化合物的使用, 提供了一条简单高效、操作方便且
R2 99
R = akyl, H 条件温和的制备 β-芳基乙胺化合物 108 的合成路线.
R1 PG PG
N N HN
R
photocatalyst
R2 100 + Ar2
O Ar1 H Ar2 CO2H base Ar1
2.5 mol% Pd(PPh3)4 107 1f blue LEDs, r.t.
R R R
O 0.5 mol% Ir(ppy)2(bpy)[BF4] 108
N N
R2 alkyl methyl carbonate (1 equiv.) R1 R2 reduction Photoredox oxidation
R1 if R = H, MeCN, r.t., 2 h cycle
101 102
PG
R2N R2N N (1) radical-radical coupling
O
1 + Ar 2
R (2) +H+
Ar H
O
100a Pd (0)
R2N 99a
图式 18 可见光促进的脱羧苄基化反应
Ir3+ Scheme 18 Photocatalytic decarboxylative benzylation
e- h
Ir2+ + 2018 年, 丛欢等[76]报道了可见光条件下 N-芳基四
Pd
R2N 3+*
+
Ir R2N 氢异喹啉 109 与 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的脱羧烷基
PdLn - -
e CO2 化反应(Eq. 22). 以有机染料敏化半导体材料作为可见
104
103 光催化剂, 它能够氧化 N-芳基四氢异喹啉去质子化得
CO2
到苄基自由基, 还原 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯得到烷
R2N +
Pd 基自由基, 两种自由基之间快速结合得到烷基取代的四
CO2 -
氢异喹啉化合物 110. 这种廉价的有机敏化半导体材料
图式 17 可见光与钯协同催化脱羧烯基化反应催化体系避免了贵重金属的使用, 降低了反应的成本,
Scheme 17 Decarboxylative allylation via photoredox and pal- 提高了反应的经济性.
ladium catalysis
氧化还原催化剂和碱的作用下, α-氨基酸脱除二氧化碳
得到 α-氨甲基自由基, 与此同时偕二氟烯烃分子得到一
个电子脱去氟负离子形成单氟烯基自由基, 两种自由基
高选择性地发生偶联生成 α-氨基单氟烯基化合物, 可见
光催化体系完成循环再生. 但当作者选用烷基羧酸作为
自由基前驱体时, 偶联反应收率很低. 最近, 安光辉等 2018 年, 许兆青课题组[77]报道了可见光促进的甘
[74]
使用 4-CzIPN 作催化剂, 6 ewquiv.的碳酸铯作碱, 成氨酸和多肽酯化物的脱羧烷基化反应(Eq. 23). 作者开
功地实现了烷基羧酸与偕二氟烯烃化合物的脱羧自由发了一种新型的廉价铜与配体相结合的可见光催化体
基偶联. 该反应在太阳光作用下也能顺利进行, 而且可系, 该催化体系中铜配体络合物[Cu(I)L]能够吸收可见
以高效地进行复杂分子的后期功能化. 光到达激发态[Cu(I)L]*, 还原 N-羟基邻苯二甲酰亚胺
酯形成烷基自由基和[Cu(II)L], 而[Cu(II)L]氧化甘氨酸
衍生物得到自由基阳离子, 随后在碱的作用下得到稳定
的 α-氨甲基自由基, 两种自由基交叉偶联得到目标产
物, 铜催化剂还原再生. 该反应体系具有良好的底物普
适性, 成功地实现了多种非天然氨基酸的制备和多肽化
2018 年, 翁江等[75]报道了可见光促进的亚胺 107 与合物的烷基化修饰.
苯乙酸类化合物的脱羧苄基化反应(Scheme 18). 简单
的一级、二级和三级芳基乙酸作为理想的苄基自由基源,
在可见光氧化还原体系中苯乙酸被氧化得到苄基自由
基, 而相应的亚胺被还原成亚胺自由基负离子, 二者相
5 M-R 交叉偶联反应 doravirine 类似物.此类过渡金属镍与可见光氧化还原协

同催化体系很好地解决了传统合成方法中 C(sp3)—
在可见光氧化还原体系中, 烷基羧酸及衍生物是一
C(sp2)或(sp3)—C(sp3)键不易构建的问题.
类理想的烷基自由基前驱体, 而过渡金属催化体系中过
基于铜与可见光协同催化体系, MacMillan 课题
渡金属与卤代烃能够发生氧化加成得到 M-R 物种, 其 [85]
组研究了烷基羧酸与 Togni’s 试剂 116 的脱羧三氟甲
与自由基结合发生还原消除能够构建新的碳-碳键. 基
基化反应(Eq. 24), 反应体系具有良好的官能团容忍性,
于此思路, 过渡金属与可见光协同催化卤代烃与烷基羧
包括杂环、烯烃、醇及张力环, 含有烷基羧酸的天然产
酸的直接交叉偶联反应受到了广泛关注.
物及药物分子都可以利用该策略制备相应的三氟甲基
2014 年, MacMillan 课题组[78]首次报道了过渡金属
化产物, 该方法能够实现复杂分子的后期三氟甲基官能
镍和可见光协同催化的 α-氨基羧酸与芳基卤化物 113 直
团化, 在生物医药领域具有重要的应用前景. 付华课题
接交叉偶联构建新的 C(sp3)—C(sp2)键(Scheme 19). 反
组[86]报道了铜与可见光协同催化体系中 α-氨基酸衍生
应的可能历程如下: 在可见光照射下铱催化剂吸收能量
物与末端炔烃的脱羧烷基化反应(Eq. 25), 在简单温和
到达激发态, 在 Ir(III)*与碱作用下烷基羧酸被氧化脱羧
条件下以优秀至良好的收率制备了一系列丙炔胺化合
得到烷基自由基 115, 同时芳基卤代物在 Ni(0)的作用下
物 119. 研究表明, α-氨基酸衍生物在可见光催化体系中
氧化加成得到 Ni(II)中间体, Ni(II)物种迅速捕捉体系中
转化为 α-氨甲基自由基, α-甲基自由基继续被氧化成亚
的自由基得到加合物 Ni(III), 最后经历还原消除得到目
胺阴离子, 与此同时末端炔与碘化铜形成炔铜物种, 随
标产物. 随后, 他们 [79] 将芳基卤代物拓展到烷基溴代
后发生亲核进攻得到目标化合物.
物, 在温和条件下通过简单丰富的烷基羧酸及烷基卤化
物的偶联反应构建 C(sp3)—C(sp3)键. MacMillan 与 Fu 课
题组[80]合作开发了镍与可见光协同催化体系的非对称
合成, 从自然普遍存在的氨基酸和芳基卤化物出发, 制
备了一系列具有高对映选择性的苄胺化合物. Oderinde
等[81] 研究了分子氧、溶剂及光源对协同催化体系的影
响. Zhang 等[82]用 4-CzIPN 作可见光催化剂来替代昂贵
的钌和铱光催化剂. Scaiano 等[83]报道了 TiO2 和二甲氧
基乙烷氯化镍非均相催化体系中烷基羧酸与芳基碘化
物的偶联反应. ElMarrouni 等[84]利用该协同催化体系简
单快速地合成了非核苷类逆转录酶抑制剂候选药
[Ir] (1 mol%)
X [Ni] (10 mol%) 胡喜乐课题组 [87] 利用铜与可见光协同催化体系,
O dtbbpy (15 mol%)
N
+ R N R
实现了芳胺与 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的脱羧偶联反
OH Cs2CO3, DMF
Boc Boc 应, 制备了一系列烷基胺化合物, 但是他们仅仅研究了
113 26 W CFL, 23 oC
1b 114
芳香胺类亲核试剂. 而 MacMillan 课题组[88]报道了在铜
h
R
与可见光协同催化体系中烷基羧酸与各类胺化合物交
IrIII
叉偶联构建碳 - 氮键 (Scheme 20). 反应的可能历程 :
IrIII
*
LnNi0
Cu(I)与亲核试剂胺 120 发生取代反应得到 Nu—Cu(I)物
X
113 SET 种 122, Ir 光敏剂将 Nu—Cu(I)的电子转移给活化的羧酸
X N COOH 形成环己基自由基, 与此同时 Nu—Cu(II)物种捕获环己
SET
LnNiII Ar LnNiI IrII Boc 基自由基得到中间体 123, 其经过还原消除构建了碳-
1b
Alk 氮键得到目标产物. 胡喜乐课题组 [87] 的工作认为是
N
LnNiIIIX 114 N Nu—Cu(I)物种捕获烷基自由基形成 Nu—Cu(II)—R 中
Boc
Boc 间体. 该反应具有非常好的普适性, 各种氮杂环胺、芳
115 Ar
115
香胺、酰胺等胺试剂与各种一级、二级与三级烷基羧酸
图式 19 可见光/镍协同催化脱羧偶联反应都能够顺利发生偶联反应, 重要的是该反应体系能够用
Scheme 19 Photoredox-nickel catalyzed decarboxylative cross- 于天然产物和药物分子的后期官能化.
coupling reaction
烷基胺化合物是一类重要的有机含氮化合物, 通过
可见光促进的烷基羧酸与碳氮双键或氮氮双键的自由
基加成反应能够高效构建烷基胺化合物, Tunge 等[92]报
道了可见光条件下烷基羧酸与偶氮二甲酸二异丙酯 127
的脱羧自由基加成反应, 制备了一系列烷基胺化合物
128 (Eq. 28), 而烷基胺化合物在碱性条件下发生氮-氮
键断裂能够得到氨基甲酸酯化合物. Leonori 等[93]则报
道了温和条件下烷基羧酸与亚硝基芳烃 129 的直接脱羧
自由基加成反应, 合成了一系列烷基芳基羟胺化合物
图式 20 脱羧碳-氮偶联反应 130 (Eq. 29), 该反应体系被成功地应用于各种复杂烷基
Scheme 20 Decarboxylative C—N coupling reaction
酸的功能化修饰.
6 其它反应
含氟有机化合物在医药、农药及材料等领域具有广
泛的应用, 在有机分子中引入氟原子能够显著改变其本
身的物理性质、化学性质和生物活性. 在可见光条件下
烷基羧酸的氟化反应也受到了越来越多的关注, Sammis
等[89]首次实现了以 Ru(bpy)3Cl2 作可见光催化剂, 选择
性氟试剂作氟源的苯氧乙酸的脱羧氟化反应(Eq. 26).
瞬态吸收光谱表明, Ru(II)催化剂与选择性氟试剂之间
的单电子转移过程是反应体系的关键步骤. 此反应体系
相较之前的紫外光作用下的脱羧氟化反应具有重要的烷基硼化合物是有机合成中一类非常重要的有机
突破, 但仅仅苯氧乙酸适用该体系限制了其应用范围. 合成子, 李鹏飞课题组 [94] 报道了一种在可见光条件下
随后, MacMillan 及合作者[90]研究了[Ru(bpz)3](PF6)2 或简单高效合成烷基硼酸酯的方法, 以 N-羟基邻苯二甲
[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbbpy)]PF6 作为光催化剂, 能够适用酰亚胺酯与硼酸酯 / 硼酸为起始原料 , [Ir(ppy)2-
于各种烷基羧酸的脱羧氟化反应(Eq. 27, condition A). (dtbpy)]PF6 作光催化剂, 在可见光作用下能够高效地生
而叶金星等[91]报道了有机染料催化的一级、二级和三级成三氟硼酸盐 131 及一级、二级烷基硼酸酯 132 (Scheme
烷基羧酸与选择性氟的脱羧氟化反应(Eq. 27, condition 21). 随后, Aggarwal 课题组[95]报道了温和条件下无需使
B), 制备了一系列具有高附加值的有机氟化合物 126. 用额外可见光催化剂, 烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯
由此可见, 可见光促进的脱羧自由基氟化反应能够高效与双联邻苯二酚硼酸酯的脱羧硼化反应, 经过频哪醇和
地将来源广泛的烷基羧酸转化为一系列烷基氟化物, 这三乙胺的简单后处理得到稳定的频哪醇硼酸酯 132
进一步丰富了有机氟化合物的合成方法学. (Scheme 21). 通常烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯需要
在可见光氧化还原催化剂作用下形成烷基自由基, 作者
通过自由基钟和相关控制实验, 认为在该反应体系中和总结. 可见光促进的脱羧偶联反应已经被应用于各类

N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、双联邻苯二酚硼酸酯及 N,N- 碳-碳及碳-杂键的高效构建, 实现了许多传统方法难以
二甲基乙酰胺(DMAc)溶剂形成了三元杂化络合物, 这完成的反应过程. 由于此类反应通过可见光提供能源且
种络合物在可见光条件下通过分子内的电子转移直接一般是在室温条件下进行, 使得反应更绿色环保, 在有
形成烷基自由基, 从而完成脱羧硼化反应. 机合成化学中具有重要应用.
尽管可见光促进的烷基羧酸及其衍生物的脱羧烷
基化偶联反应取得了快速的发展, 该领域仍然存在诸多
挑战. 例如: 提高脱羧偶联反应中烷基自由基物种的化
学选择性和反应活性, 实现烷基自由基中间体的精准高
效转化, 有效调控自由基烷基化反应的立体选择性, 开
发新型可见光催化体系及深入系统地研究反应机理. 此
外, 可见光促进的脱羧烷基化反应在连续流动化学的发
展能够加快药物开发. 相信随着自由基化学的蓬勃发展
及广大科研工作者的不断努力, 可见光促进的自由基烷
基化反应将会得到长远的发展和应用.
图式 21 可见光诱导的脱羧硼化反应
Scheme 21 Photoinduced decarboxylative borylation References
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含有氢键供体大环化合物的构筑及其功能研究进展
黄国保†,a 陈志林†,a 韦贤生 a 陈钰a

a ,b
李秀英仲辉* 谭明雄*,a
(a 玉林师范学院化学与食品科学学院广西农产资源化学与生物技术重点实验室广西玉林 537000)
(b 中国药科大学中药学院中药药理系南京 211100)
摘要含有氢键供体基团构筑的大环化合物因其结构中具有可以提供氢键供体的 N—H 基团, 可以为大环化合物的主

客体化学提供额外的分子间作用力, 在分子识别、自组装以及超分子催化等领域被广泛应用. 综述了近十年基于(硫)
脲键、酰胺键构筑的大环化合物的合成方法及其在分子识别中的最新研究进展. 为今后此类大环化合物的合成及应用
提供参考.
关键词氢键供体基团; 大环化合物; 合成; 分子识别
Recent Progress on the Construction and Function of Macrocyclic

Compounds Containing Hydrogen Bond Donors
Huang, Guobao†,a Chen, Zhilin†,a Wei, Xianshenga Chen, Yua
Li, Xiuyinga Zhong, Hui*,b Tan, Mingxiong*,a
(a Guangxi Key Laboratory of Agricultural Resources Chemistry and Biotechnology, College of Chemistry and
Food Science, Yulin Normal University, Yulin, Guangxi 537000)
(b School of Traditional Chinese Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211100)
Abstract Because of the N—H group structure in the macrocyclic compound containing hydrogen bond Donors, it can
provide additional intermolecular forces in the host-guest chemistry, and this character is widely used in the molecular
recognition, self-assembly, supramolecular catalysis and other fields. The recent progress on the synthetic methods of
macrocyclic compounds based on (thio) urea, amide and its molecular recognition in 2010～2019 are summarized. It is hoped
that this review can be referred to synthesis and applications of this kind of macrocyclic compounds.
Keywords hydrogen bond donor group; macrocyclic compounds; synthesis; molecular recognition
大环化合物由于其特殊的环状分子结构及优良的环化合物. 作为第一代超分子主体, 冠醚的研究仍然还

主客体性质, 成为超分子化学研究的主要内容之一 [1]. 在进行[4]. 继冠醚之后, 分别作为第二代和第三代超分
自 1967 年 Pedersen[2]发现冠醚以来, 历时半个世纪的发子主体, 环糊精[5]和杯芳烃[6]更进一步扩展了大环主体
展, 大环化学的研究进入了突飞猛进的阶段. 早期基于的应用范围. 从第一代大环主体冠醚开始, 每一代大环
对冠醚、穴醚以及球醚的研究, 科学家们逐渐提出了超主体化合物的出现都为超分子化学引入了新的主-客体
分子化学的基本概念, 打破了传统化学的成键模式, 以体系, 构筑了具有不同功能的复杂有序的超分子聚集
分子识别为基础, 分子组装为手段, 组装体功能为目标, 体.
奠定了超分子化学与主客体化学的基础[3]. 在超分子化鉴于大环受体的广阔应用前景, 对新型超分子大环
学发展的过程中, 先后出现了几代不同的主体代表的大的探索也从未停止. 在近二十年的时间里, 很多新颖的
* Corresponding authors. E-mail: lxya8401@163.com; tanmx00@163.com

Received September 18, 2019; revised October 31, 2019; published online December 2, 2019.
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21961042), the Natural Science Foundation of Guangxi Province (No. 2018GXN-
SFAA294064) and the Yulin Normal University Research Grant (Nos. 2018YJKY36, 201810606010).
国家自然科学基金(No. 21961042)、广西自然科学基金(No. 2018GXNSFAA294064)和玉林师范学院科研(Nos. 2018YJKY36, 201810606010)资助项目.
†
共同第一作者(These authors contributed equally to this work).
超分子大环化合物被报道出来, 并有很多具有非常独特苯与过量的 4-碘苯甲醇作为反应原料, 经过四步有机反

的性质[7]. 这些大环化合物的合成与报道, 足以证明人应来构建含脲键大环分子 1. 通过单晶衍射方法发现,
们对新型大环化合物的研究兴趣. 在被报道的新型大环该大环化合物具有较大的空腔, 分子内部的两个脲基团
化合物中, 基于氢键供体基团构筑的大环化合物的研究处于反平行状态, 且距离达到了 1.8 nm, 分子间通过脲
越来越火热. 因为这类大环化合物的环上含有氢键供体基之间氢键的相互作用自组装形成圆柱状的纳米分子
基团, 可以提供额外的分子间的氢键作用力, 增加其分管. Shimizu 小组利用得到的大环分子 1 作为催化剂, 在
子识别作用以及超分子催化性能. 对 2010 年至 2019 年紫外光照条件下可以使双分子香豆素发生光二聚反应,
报道的基于氢键供体基团构筑的大环化合物进行了归得到具有高选择性的反式产物, 并且使得该反应具有较
纳. 介绍了此类大环化合物的合成及分子识别与超分子高的产率. 通过固态核磁、固态紫外分别对此催化反应
催化性能, 希望为今后基于氢键供体基团构筑的大环化的机理做了比较详细的研究, 推测该催化反应中香豆素
合物的合成与应用提供参考. 分子进入了分子管内部, 在大环空腔以及脲基的双重作
用下实现了较高的选择性合成(Scheme 1).
1 基于(硫)脲键构筑的大环化合物 Shimizu 小组[12]还利用吡啶代替苯环作为建筑单元
对于(硫)脲基团而言, 其结构中含有两个 N—H 基构建出含双脲基大环分子 2. 通过单晶衍射(X-ray)分析,
团而具有一定的酸性, 与其它的超分子主体相比, 基于这种大环分子可以自组装成无空腔的圆柱状结构. 与三
(硫)脲键构筑的大环化合物可以为主体提供额外的分子氟乙醇共结晶可以得到主客体复合物, 加热除去三氟乙
间氢键, 以增强其分子识别, 自组装以及超分子催化特醇后, 该大环分子 2 可以变形成为具有空腔的结构, 并
性. 自 Shimizu 小组[8]合成了基于双(硫)脲键构筑的大环且可以吸附氢气和二氧化碳等气体分子. 更为惊奇的
化合物以来, 详细地研究了此类大环主体的超分子性是, 在客体诱导下得到的该主体大环可以与碘单质可逆
能[9], 并在此基础上衍生出(硫)脲键构筑的大环化合物地形成一种稳定的主客体复合物. 实验结果通过单晶衍
具有更加独特新颖的特性[10]. 射(X-ray)、光电子能谱(XPS)以及紫外可见光谱(UV)等
2011 年, Shimizu 课题组[11]报道了利用 1,3-二乙炔方法得到证实(Scheme 2).
I 4 steps NH HN
O O
+
NH HN
OH
OHN OHN NH
OHN NH NH
N N N N
N N O
O O O O H H
H H H O HO
O O
O HN NH O HN NH
O HN NH
N NH O
N NH OO N NH
OO
H H
H HO H O H
O HN O HN
O HN NH
NH NH
N N N N
N N
H O H O
H H O H H
Selective dimerization Porous nanotubes
图式 1 含双脲基团的大环化合物 1 的合成及其催化反应
Scheme 1 Synthesis of the macrocycle 1 with bis-urea groups and its catalytic reaction
以通过自组装形成紧密的一维圆柱状结构. 因为其内部
含有脲基, 氧原子上有孤对电子, 可以作为分子间氢键
作用的受体. 2012 年, Shimizu 课题组[14]利用大环主体 2
的这一特性将其用于三氟乙醇、苯酚、五氟苯酚以及乙
二醇等含有羟基类客体化合物的吸附. 主客体之间可以
通过分子间氢键作用形成非常有序的并且可逆的聚集
体. 不仅如此, 大环分子 2 还可以与碘苯分子结合形成
有序的主客体复合物. 这一发现大大地增强了此类含脲
图式 2 含双脲基团的大环化合物 2 的合成
Scheme 2 Synthesis of the macrocycle 2 with bis-urea groups
大环的应用范围(Scheme 4).
2013 年, Shimizu 课题组[15]将含脲大环分子进行了
为了进一步探究结构单元与此类双脲大环分子的修饰, 以二苯甲酮作为建筑基元在一定的条件下合成含
结构之间的关系, Shimizu 课题组[13]报道了基于萘环构脲大环分子 4, 羰基的引入不仅使环的空腔直径增大到
建的双脲大环分子 3. 与基于苯环(吡啶环)构建的双脲约 0.7 nm, 而且衍生出新的催化性能. 通过单晶衍射验
分子不同的是, 萘环之间呈现出一种独特的平行碗状结证了大环分子 4 通过分子间的氢键以及芳环之间的 π-π
构, 并且在不同的溶剂体系中得到两种不同的晶型堆积作用形成稳定的分子管构型, 2-甲基-2-丁烯和异丙
(Scheme 3). 苯等客体分子可以进入空腔内部. 在紫外光照射以及有
吡啶作为建筑单元构建出含双脲基大环分子 2, 可氧环境下选择性氧化得到对应的醇(Scheme 5).
图式 3 含双脲基团的大环化合物 3 的合成
Scheme 3 Synthesis of the macrocycle 3 with bis-urea groups
Guests with two hydrogen

Guests with one hydrogen bond donors
O
bond donor OH
OH F F N N HO
H H OH
F F N N
F H H
N N Hydrogen bond donor
OH
O Hydrogen bond acceptor
图式 4 大环化合物 2 与不同醇分子的组装
Scheme 4 Assembly of the macrocycle 2 with different alcohol molecules
UV
O
1
O2
NH HN
O O
NH HN
O
4 80% conversion
OH
90% selectivity
OH
63% conversion
60% selectivity
图式 5 大环化合物 4 参与的选择性氧化反应
Scheme 5 The macrocycle 4 participate in selective oxidation reactions
2013 年, 王乐勇课题组[16]基于二芳基乙烯为建筑高效合成脲基团的反应以及三聚氯氰分步取代反应的

单元, 分别经过多步合成反应得到了两种含脲大环分子特点, 通过片段偶联法方便地合成骨架中含有双脲基
5a/5b, 该小组还通过紫外-可见光谱详细研究了二者的团-氧杂大环化合物 6a, 分步产率达到 54%. 通过对大
光致变色行为, 并在分子的结构上对实验结果进行了具环侧链的修饰改造得到 6b/6c, 并运用吸收光谱和核磁
体分析. 大环化合物 5a 相对 5b 而言, 因为空腔较小约共振方法研究了它们与卤素阴离子的相互作用, 得到的
束了分子内的构象变化, 从而 5b 体现出较好的光致变大环化合物可与卤素阴离子以 1∶1 模型结合, 结合常
色现象. 遗憾的是没有得到两种大环分子的单晶结构, 数达到 105～108 L•mol－1, 结合强度顺序为: F－＞Cl－＞
只能从其前体的单晶构型以及核磁共振谱来推测分子 Br－＞I－.
结构. O
N N
H H
O O
N N
S S N R
H N N H R N
N N
O O
O O
H N N H H H
S S
N N OC12H25-n
O OC12H25-n
6a: R = Cl
6b: R = N(C8H17)2 6c: R = HN
5a OC12H25-n
2014 年, Beck 课题组[18]构建了基于二苯乙炔二胺

类衍生物与羰基二咪唑两个含脲大环分子 7a/7b, 具有
S S 较高的收率(均达到了 60%), 而且反应的后处理简单,
H N N H 产物易于分离. 在高温(T＞130 ℃)真空升华下 7a 可以
O O 转化成吲哚-喹啉酮. 相比较 7a 而言, 因为环上多了炔
H N N H
基, 导致 7b 具有更大的空腔. 在极性溶剂 N,N-二甲基
S S
甲酰胺(DMF)或者二甲基亚砜(DMSO)的环境中, 可以
得到 7b 与溶剂分子复合物的单晶结构. 从单晶结构中
发现, 大环呈现近平面结构, 分子中双脲基(与平面夹
5b 角 28°)上的 N—H 均指向空腔内部, 可以作为较好的氢
2013 年, 陈金平课题组[17]利用羰基二咪唑和氨基键供体与富电子的原子或离子结合. 该小组通过核磁共
振氢谱, 详细研究了两种大环分子与常见的阴离子的键 8a/8b. 产物的结构通过二维核磁以及单晶衍射得到证

合作用, 发现大环分子均可以与阴离子有键合作用. 其实. 与之前其他课题组合成的含脲大环不同的是, 这两
中大环分子 7b 与氯离子(Cl－)具有较强的分子间作用种大环分子具有较大且较深的空腔, 并且脲基中的 N—
(Scheme 6). H 均指向空腔内部(图 1). 无论是反式构型的 8a 还是顺
式构型的 8b, 都可以与乙腈溶剂分子通过分子间的氢
键作用形成较好的主客体复合物. 受此实验现象的启
发, 该小组用核磁共振方法详细研究了这两种含脲大环
与 1,4-二氧六环、吡嗪、三乙烯二胺等有机小分子的识
别性能. 在氯仿的非极性环境下, 这些有机小分子均可
以进入大环空腔内部, 通过环上 N—H 与客体中的氢键
受体原子结合形成稳定的主客体复合物, 其中反式构型
大环 8a 与三乙烯二胺的键合能力最强.
蒋伟课题组继续研究了此类大环分子. 2016 年, 该
小组 [20] 对大环上的氢键供体基团进行了修饰, 得到了
图式 6 含脲大环化合物 7a/7b 的合成含双硫脲的大环分子 9a/9b, 并详细研究了四种大环分
Scheme 6 Synthesis of the macrocycles 7a and 7b with bis-urea
子的分子识别性能. 相比较含脲大环 8a/8b, 含硫脲的
groups
大环分子 9a/9b 具有更强的氢键供体能力, 在主客体作
2015 年, 蒋伟课题组[19]以 2,6-二羟基萘作为反应原用中体现出与客体具有更强的键合作用.
料, 经过多步反应合成两种构型异构的含脲大环分子
图 1 含脲大环化合物 8a/8b 的结构

Figure 1 Structure of macrocycles 8a and 8b with bis-urea groups
图 2 含脲大环化合物 8 和 9 与不同客体的识别
Figure 2 Recognition of urea macrocyclic compounds 8 and 9 with different guests
不仅如此, 该小组 [21] 还发现这四种大环分子还可以与糖尿病人的治疗具有积极的意义.

芳香族化合物通过分子间的 C/N 才 H…π 相互作用得到
较好的识别性能.
Kondo 课题组[22] 基于联萘为建筑基元合成的双脲 O O NH
O
大环分子 10 与氯离子(Cl－)具有较好的分子识别作用, HN O
R NH
NH HN
并从其主客体复合物的单晶结构中发现存在两种对映 NH R
O
体构型. 2019 年, Kondo 小组[23]详细研究了大环化合物 O HN
NH O
10 与四种不同的手性羧基阴离子的识别行为(图 3). 先 NH
R O
通过紫外-可见滴定法(UV-vis titrations)确定了主客体 HN
NH
复合物的键合计量比为 1∶1. 该大环分子结构中脲基 NH
的四个 N—H 基团以及主客体间的 CH-π 协同作用下表 O
OH
现出较好的分子识别行为, 利用核磁滴定(1H NMR ti- O 11
O
O - O- HO
trations)法测得大环主体与手性羧基阴离子 Ac-LeuO－具 O- HO
OH
O OH
有较好的识别能力. 在此基础上也运用了圆二色谱滴定 O
O O- O
O
法(CD spectral titrations)详细研究了大环分子 10 与手性 NH
O O-
羧基阴离子 Ac-LeuO－客体的分子识别. 并且通过密度 O-
N
泛函理论(Cartesian coordinates of DFT calculations)计算 H
R= HN H O
N O
得出大环分子逆时针的扭曲构象是影响不对称识别的 O-
O
主要因素. 此研究中的大环分子可以作为一种很好的手 O
O O-
性分子探针, 通过与客体分子间的氢键作用实现手性诱
O-
导和检测.
图 4 含脲大环分子 11 与葡萄糖分子的识别
Figure 4 Recognition of urea macrocyclic compound 11 with
t t
Bu Bu glucose
NH HN
O O
2 基于酰胺键构筑的大环化合物
NH HN
近年来, 由酰胺键构建的许多新型大环分子因其独
t t
Bu Bu
特的分子识别能力和优良的超分子催化性能被国内外
学者广泛报道[25]. 与(硫)脲基团相似, 酰胺基团中也含
10
O R 有 N—H 键, 同样可以作为氢键的供体. 研究酰胺键构
Bu4N +
N CO2-
建的大环分子与不同类型的客体分子之间的分子作用,
H
越来越受到关注, 早期以 Leigh 小组[26]、Davis 小组[27]
等的研究较为深入. 他们不仅合成了多种基于酰胺键构
R = CH3
建的新型大环分子, 还在此基础上详细研究了其分子识
Ala val Leu Phe 别及自组装行为.
图3 含脲大环化合物 10 与不同客体分子的识别
Zeng 小组[28]在基于酰胺键构建的大环化合物方面
Figure 3 Recognition of urea macrocyclic compound 10 with 也有独到的研究, 构建出由酰胺键连接的芳环五聚体大
different guests 环分子, 并通过单晶衍射研究了大环的分子结构, 空腔
2019 年, Davis 课题组[24]报道了基于脲基构建的水内部的酰胺 N—H 与甲氧基上的 O 原子形成了网状的氢
溶性分子笼 11, 在水相环境中实现对 β-呋喃糖苷类有机键, 稳定了其“平面圆盘式”的构型. 2011 年, 该小组[29]
物较好的识别作用. 分子笼 11 的分子结构中含有 6 个脲继续研究了这类五聚体大环分子性能的研究. 在之前的
基, 并且其中的 N—H 均指向分子内部. 其侧链(R)修饰工作基础上改变大环分子空腔内部的甲氧基的数目和
了具有多个“树枝状”的水溶性基团, 以增强分子的水位置, 精准地调控大环分子的结构和分子识别行为. 为
溶性. 在分子间氢键以及 C—H…π 等多重分子间作用了研究这种大环分子在溶剂相中的分子识别性能, 在其
力下, 分子笼 11 与葡萄糖的特异性识别作用达到了分空腔外部引入了较长的烷基链以增强其溶解度. 在去质
子生物水平(键合常数 K=18000 L•mol－1). 这一发现对子化作用下, 通过等温量热滴定法(ITC)详细研究了大
环主体阴离子与不同碱金属离子的键合能力(13, 13b～ R R
O O
15b). 单晶结构也证实金属离子进入空腔内部形成稳定 O H H O
的主客体复合物. N N
R O O
O O
O N O O N
O H H
O O N O O
O N R R R
N R H H
O N O
Me O O
H H Me O
OMe H Me Me O N N O
Me Me O N R' H
H Me R H H R
N O H O N O
Me H O
O H O N O O O
O N
N 16
O
R 16a: R = (CH2)7CH3
O 13a R' = H, R = H 16b: R = (CH2)9CH=CH2
12 16c: R = (CH2)11CH3
13b R' = H, R = n-C8H17O
R 16d: R = CH3
R O R O
N N 大环分子 17a/17b. 通过改变联苯的取代基团, 详细研

O H O O
O H 究了分子间的 C—H…π 作用对主客体的分子识别影响.
N H N O N HO O
O Me Me H H Me
H N 他们发现此类大环分子与糖类识别作用是分子间氢键,
O Me HO O Me
Me
H H H
O
R
主客体间 C—H…π 作用以及大环分子的疏水性能共同
H
N HO N N HO
R O
R
N 作用的结果. 在随后的十年间, Davis 小组[34]不断通过改
O O O 变不同的含有大 π 键的建筑基元以增强主客体间 C—
14a R = H
15a R = H
H…π 作用, 合成了多个基于酰胺键构建的大环化合物
14b R = n-C8H17O
15b R = n-C8H17O 分子, 并详细研究了在水相环境中的主客体化学, 特异
Gong 小组[30]合成了由酰胺键连接的芳基的六聚体性地识别不同的单糖、二糖以及多糖类客体分子, 取得
大环分子, 并研究了其自组装行为. 2011 年, 该小组[31] 了较好的研究成果.
通过改变建筑单元的侧链取代基团, 分别合成出大环分 Y Y
子 16. 在核磁共振氢谱中, 16a 在 CDCl3 的溶剂环境中 N H
H N
很难观察到 H 的化学位移, 即使升高温度至 50 ℃也不 H
H N O N
能明显观察到分子中 H 的峰形. 这在一定程度上说明了 X O X
O O
因为分子自组装导致了 16a 环上的 H 不能够自由交换. O
O O O
O
通过侧链的修饰, 16b/16c 在相同溶剂环境下的核磁共 HN NH O
X
O
振氢谱才逐渐清晰, 该大环分子的核磁结果受到环境极 O
X
N NH
性以及自身浓度的影响较为明显. 动态光散射(DLS)详 H
Y Y
细研究了大环分子的自组装行为, 在氯仿环境中, 随着
17a: Y = F; 17b: Y = O-
16b 的浓度从 0.25 mmol/L 增大到 5 mmol/L, 其聚合长 O(CH2)2CO2-
度也从 550 nm 增长到 1909 nm. 在浓度为 9 mmol/L 时 X = HN O(CH2)2CO2-
O(CH2)2CO2-
增长到 2045 nm 并趋近于平稳. 不仅如此, 核磁共振氢
谱证实, 大环分子的自组装行为主要是通过分子间的偶蒋腊生课题组[35]报道了吡啶 N-氧化物作为客体与
极作用以及 π-π 堆积共同作用的结果. 同时也运用扫描二酰胺大环化合物 18/18b 的相互作用, 实验结果表明,
电镜(SEM)、透射电镜(TEM)、原子力显微镜(AFM)以主客体分子之间以 1∶1 络合形成准轮烷结构, 并通过
及 X 射线粉末衍射(XRD)等技术研究了大环分子的自组酸碱调控实现分子开关功能. 2012 年, 该小组通过吡啶
装行为. 二酰胺大环与碘甲烷反应, 合成了一种阳离子型大环主
Davis 小组[32]在基于酰胺键构建大环分子方面的研体化合物 19, 并用 NMR, ESI-MS 进行了结构表征. 采
究持续火热. 他们多次报道了合成的含酰胺键大环分子用 ESI-MS 和 1H NMR 方法研究了合成的大环化合物与
可以较好地识别一系列糖类. 2011 年, 该小组[33]在之前吡啶 N-氧化物客体的相互作用, 通过核磁滴定测定了
的研究基础上改变了建筑基元, 构建了基于联苯的酰胺主客体络合物的络合常数[36]. 实验结果表明, 阳离子型
大环化合物 19 不仅能与吡啶 N-氧化物形成 1∶1 准轮烷分子与酰胺类, 单糖类以及卤化物等不同客体分子在二

型络合物, 而且其络合常数 Ka 比相应的中性大环化合氯甲烷, 氯仿中的分子识别行为, 证实无论是哪一种客
物 18b 有显著提高. 体分子, 与大环主体上三唑上的 N 原子之间的作用力比
较微弱, 只有在多重分子间的氢键作用下主客体复合物
才能够稳定. 说明分子间的氢键作用是影响主客体识别
的主要因素. 该小组后续还研究并合成了含有酰胺与腙
共同构建的大环分子[38].
受到 Glass 合成的双酰胺键大环分子[25a]的启发, 蒋
伟课题组[39]在此基础上做了更加细致的研究. 2016 年,
该小组报道了利用合成的两种具有不同构型的水溶性
双酰胺键大环分子 21a/21b, 在水相环境中实现了对
1,4-二氧六环分子的特异选择性识别, 通过核磁滴定
法、荧光滴定法以及恒温滴定量热法(ITC)详细研究了分
子间的识别行为(图 5). 研究发现不同构型的大环分子
对 1,4-二氧六环的键合能力不同, 顺式构型的大环 21a
具有与客体更强的键合能力, 对 1,4-二氧六环的键合常
数达到了 13500 L•mol－1.
2013 年, 黎占亭课题组[37]以吡啶二胺与 1,3-二异丁 2016 年, Luis 课题组[40]报道了基于阴离子模板效应
基苯作为反应原料, 经过多步有机反应通过 1,3-偶极环高效合成酰胺键大环. 该小组以缩氨酸衍生物 22-1 与
加成反应合成出了含有 1,2,3- 三唑的酰胺键大环间苯二甲酰亚胺 22-2 为反应底物, 在二氯甲烷的溶剂
20a/20b. 经过单晶衍射研究发现: 无论是大环分子 20a, 环境中加入不同的阴离子作为模板(Cl－, Br－, I－)合成大
还是具有更大空腔结构的 20b, 分子内三唑上的 C—H 环 22a/22b) (Scheme 7). 实验结果发现: 无论是哪一种
与苯环侧链的 O 原子通过氢键作用使得大环的构型稳缩氨酸衍生物作为反应底物, 加入氯离子作为模板的反
定. 通过核磁滴定法, 荧光滴定法详细研究了此类大环应可以较高产率的得到相应的酰胺键大环 22a. 这种合
图 5 大环化合物 20a/20b 与不同的客体分子

Figure 5 Macrocycles 20a/20b and different guests
2017 年, 袁立华课题组[41]构建含有 6 个酰胺键的大

环分子 23, 并详细研究了与不同的咪唑盐类客体的分
子识别性能. 大环分子 23 的空腔直径达到 0.817 nm, 可
以较好的包结咪唑环(0.45 nm)(图 6). 改变咪唑环上的
取代基的大小或者抗衡的阴离子, 二者的主客体复合物
能够较好地形成稳定的离子液体. 通过改变体系的浓
度, 竞争离子以及体系的酸碱度, 可以实现对这种复合
物离子液体的临界溶液温度的精准控制. 更为有趣的
是, 大环分子 23 与碘离子咪唑环形成的主客体复合物
可以分离两种不同的有机染料, 加深了超分子复合物的
应用范围.
成方法为酰胺键大环的合成提供了一条可借鉴的实验
方法.
O O
N N
O NH HN O + O O
O O
O O
NH2 H2N
22-1 22-2
O NH HN O
NH HN
图 6 大环化合物 23 与不同的客体分子
O O Figure 6 Macrocycle 23 and guests
Templating anion
(TBACl)
22a 朱必学课题组 [42] 一直致力于酰胺大环化合物的合
CH2Cl2
O O 成及其阴离子识别性能研究. 2018 年, 该小组 [43] 通过
O O
NH N N HN Schiff 碱缩合成环作用, 从 N,N'-(6-胺基-2-吡啶基)-1,3-
H H
二甲酰亚胺苯和 5,5'-亚甲基双水杨醛反应制备得到同
时含间苯二甲酰胺单元以及酚环的[1＋1] Schiff 碱大环
H H
NH N N HN 24. 采用 1H NMR、FABMS 和元素分析等手段对大环进
O O
O O
行了表征. 通过 X 射线单晶衍射分析了大环的晶体结
22b 构, 结果表明大环分子具有折叠钳式结构, 在晶态结构
中大环分子间通过氢键, π…π 堆积作用自组装为具有
1D 槽的柱阵列结构. 同时还通过紫外-可见吸收光谱
N
=
滴定技术对大环与系列阴离子的键合作用考察, 结果表
明大环 24 对 H 2 PO－－
4 , HP2 O 4 具有识别作用. 进一步运
N
用紫外-可见吸收光谱、核磁和等温量热滴定等技术对
主客体识别行为进行了考察. 结果表明, 大环 24 与
H2PO4－形成键合比为 1∶1 的配合物, 与 HP2O4－形成键
图式 7 氯离子模板效应合成大环化合物 22a/22b
合比为 2∶1 的夹心式配合物结构.
Scheme 7 Macrocycles 22a and 22b synthesized by chloride-
templated amide bond formation 受到 Leigh 小组[44]合成的含有酰胺键大环分子的影
响, 2019 年, María 课题组[45]以二酰氯 25a 与双苄基胺
HO
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3 展望 (b) Yang, J.; Dewal, M. B.; Shimizu, L. S. J. Am. Chem. Soc. 2006,
128, 8122.
鉴于氢键供体基团构筑大环化合物在分子识别、超 (c) Yang, J.; Dewal, M. B.; Profeta, S.; Smith, M. D.; Li, Y.;
分子催化、自组装方面有许多新颖的特性, 许多新型的 Shimizu, L. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 612.
(d) Dewal, M. B.; Xu, Y.; Yang, J.; Mohammed, F.; Smith, M. D.;
含有氢键供体基团(脲基、酰胺基以及胺基)被逐渐报道 Shimizu, L. S. Chem. Commun. 2008, 3909.
出来. 因这类大环分子的空腔内部具有氢键供体基团, (e) Yang, J.; Dewal, M. B.; Sobransingh, D.; Smith, M. D.; Xu, Y.;
Shimizu, L. S. J. Org. Chem. 2009, 74, 102.
通过研究可以模拟生命体内的分子识别行为, 因此对此 (f) Xu, Y.; Smith, M. D.; Krause, J.; Shimizu, L. S. J. Org. Chem.
类大环化合物的研究一直方兴未艾. 然而目前合成的含 2009, 74, 4874.
(f) Roy, K.; Wang, C.; Smith, M.-D.; Pellechia, P.; Shimizu, L. S. J.
有氢键供体基团构筑大环化合物大多合成路线较长, 产 Org. Chem. 2010, 75, 5453.
率较低, 且水溶性较差. 如何通过改变有机合成路线方 [10] (a) Meshcheryakov, D.; Arnaud-Neu, F.; Böhmer, V.; Bolte, M.;
Cavaleri, J.; Hubscher-Bruder, V.; Thondorf, I.; Weener, S. Org.
法来提高产率以及增加大环分子的水溶性, 将是此类大 Biomol. Chem. 2008, 6, 3244.
环化合物在合成研究中的主要方向. 同时, 在水相环境 (b) Meshcheryakov, D.; Böhmer, V.; Bolte, M.; Hubscher-Bruder,
V.; Arnaud-Neu, F. Chem. Eur. J. 2009, 15, 4811.
中对具有独特性能的客体分子(药物分子、糖类、有机 [11] Dawn, S.; Dewal, M. B.; Sobransingh, D.; Paderes, M. C.; Wibowo,
环境污染物)的识别, 自组装以及超分子催化反应将成 A.; Smith, M.; Krause, J.; Pellechia, P.; Shimizu, L. S. J. Am.
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为超分子化学研究的热点内容之一. [12] Roy, K.; Wang, C.; Smith, M. D.; Dewal, M. B.; Wibowo, A. C.;
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配体促进的过渡金属催化芳烃远程 meta-C—H 键官能化反应研究进展
田万发 b 李娜a 彭子赫 c 冯丽华 a 麦曦a 贺永勤*,a

(a 南昌大学药学院南昌 330000)
b
( 江西科技师范大学有机功能分子重点实验室南昌 330000)
c
( 南昌大学抚州医学院江西抚州 344000)
摘要过渡金属催化 C—H 活化反应中, 配体能够对催化中心的空间及电子效应进行调控, 从而实现芳烃 C—H 键的选

择性官能化. 近年来, 配体促进芳烃远程 C—H 键官能化反应研究有了新的进展. 对近几年来配体促进的过渡金属催化
芳烃远程 meta-C—H 键选择性官能化反应进行了系统总结, 并对该研究领域的局限性和未来的发展前景进行总结和展
望.
关键词过渡金属催化; 远程 meta-C—H 键; 官能化反应; 配体促进
Recent Advances in Ligand-Promoted Transition-Metal-Catalyzed

Remote meta-C—H Functionalization of Arenes
Tian, Wanfab Li, Naa Peng, Zihec Feng, Lihuaa Mai, Xia He, Yongqin*,a
a
( School of Pharmaceutical Science, Nanchang University, Nanchang 330000)
(b Jiangxi Key Laboratory of Organic Chemistry, Jiangxi Science and Technology Normal University, Nanchang 330000)
(c Fuzhou Medical College, Nanchang University, Fuzhou, Jiangxi 344000)
Abstract Ligands can regulate both the steric and electronic effects of the catalytic center in transition-metal-catalyzed C—H
activation reactions, leading to the site-selective C—H functionalization of arenes. In recent years, ligand-promoted remote
C—H functionalization of arenes has developed rapidly. The recent progress on ligand-promoted transition-metal-catalyzed
remote meta-selective C—H bond functionalization of arenes is summarized, and the limitations of the research field and pro-
spects for future development are presented.
Keywords transition metal catalysis; remote meta-C—H bond; functionalization; ligand promotion
基于过渡金属催化的 C—H 键活化策略的化学合成配体是有机合成反应中常用的一类小分子化合物,

因无需对底物进行预官能化, 具有步骤经济性和原子经能够对催化中心的空间及电子效应进行调控, 不仅有助
济性等独特的优势, 已发展成为有机合成化学中非常重于 C—H 键断裂, 提高反应效率, 而且能够促进芳烃远
要的工具[1]. 化学家通过引入导向基团, 利用导向基团程 C—H 键的选择性官能化反应[9]. 近年来, 发展配体
与过渡金属催化剂配位, 以特定的空间构型拉近过渡金参与的过渡金属催化芳烃远程 C—H 键选择性官能化反
属中心与底物中目标 C—H 键的距离, 并形成五元或六应成为相关领域的研究焦点, 已取得了突破性进展. 根
元环金属过渡态, 以此诱导 C—H 键选择性活化, 实现据反应机制, 系统总结了近几年来配体参与的过渡金属
芳烃邻位的各种官能化反应[2～8]. 而由于大环过渡态的催化芳烃远程 meta-C—H 键选择性官能化反应的研究
环张力影响, 过渡金属催化的定向远程 meta-C—H 键活进展, 并就该领域亟待解决的关键问题和未来的发展前
化变得十分困难. 景进行了总结和展望.
* Corresponding author. E-mail: heyq12@lzu.edu.cn

Received September 9, 2019; revised November 27, 2019; published online December 19, 2019.
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81860610) and the Young Teachers Training Foundation of Nanchang University
(No. 4209-16100009-PY201810).
国家自然科学基金(No. 81860610)和南昌大学医学部青年教师培育基金(No. 4209-16100009-PY201810)资助项目.
1 U 型模板法物 meta-C—H 键烯基化产物. 反应以 Pd(OAc)2 为催化

剂, 二氯乙烷为溶剂, 在氧化剂存在条件下进行. 反应
余金权课题组首先发展了一种在底物结构中引入
具有非常高的区域选择性, 间位烯基化产率最高可达
U 型模板, 再通过远端导向基团与金属配位, 从而实现
93% (Scheme 2). 苯丙酸类化合物也能使用类似的模板
芳烃远程 C—H 键的选择性活化. 该策略可能的反应途
进行 meta-C—H 键烯基化反应, 反应溶剂为六氟异丙醇
径如下: (1)过渡金属催化剂与底物 U 型模板远端杂原子
(HFIP), 并添加乙酰甘氨酸为外加配体, 反应同样具有
进行络合配位; (2)在外加配体协助作用下完成 meta-C—
很好的区域选择性及底物适应性, 间位烯基化产率最高
H 活化, 生成相应的多元金属大环过渡态; (3)亲电试剂
可达 95% (Scheme 2). 在完成 meta-C—H 键烯基化反应
在过渡金属催化中心进行配位并通过氧化加成/迁移插
的基础上, 他们对 U 型模板导向基的脱除进行了研究,
入和还原消除等过程实现了芳烃 meta-C—H 键选择性
最终在 LiOH 作碱, MeOH/THF/H2O 混合溶剂中, 室温
官能化; (4)过渡金属催化剂在氧化剂(如银离子)存在下
条件下以 95%的产率得到间位烯基化苯丙酸(Scheme 2).
被氧化到相应的高价态, 从而完成了催化循环(Scheme
R1 R1
1). 这一策略突破了传统 C—H 键活化的局限性, 在底 R1 R1
CO2Et
物中预修饰能够与过渡金属进行可逆性配位的氰基等 Pd(OPiv)2 (10 mol%) O
AgOPiv (3.0 equiv.) R2
O
基团作为远端导向基, 实现了一系列芳烃 meta-C—H 键 R 2
C R2
C R2 DCE, 90 oC N
选择性官能团化反应. N
H
CO2Et
DG R1 R1
M
O
R2
M DG
C R2
N
Proximal C—H Remote C—H H PdL
n
5- or 6-membered metallacycle multiple-membered metallacycle
R R
Oxidant Substrate CO2Et
MLn R R
Pd(OPiv)2 (10 mol%)
AgOAc (3.0 equiv.)
NC N NC N
M
N-acetyl glycine (20 mol%)
ONC HFIP, 90 oC ONC
E DG H M DG H
Ln CO2Et
C—H activation
Removal of the DG
LH
NC LiOH
MeOH/THF/H 2O CO2H
electrophile O N R r.t., 18 h +
M DG
coordination M DG NC
E
Ln - 1 Ln - 1
CO2Et CO2Et
multiple-membered R 95%
E metallacycle
NC R
图式 1 U 型模板策略下芳烃远程 meta-C—H 键选择性官能化
HN
反应机理
Scheme 1 Remote meta-C—H functionalization of arenes di- NC R
rected by a U-shaped template
65% recovered
1.1 羰基/醚基桥接构建 U 型模板
图式 2 苄醇及苯丙酸类化合物远程 meta-C—H 键选择性烯
2012 年, 余金权课题组[10]首次以醚基连接氰基芳基化反应
基建立 U 型模板导向基, 成功完成了苄醇类衍生物 Scheme 2 meta-Selective C—H bond olefination of benzyl
alcohol derivatives and hydrocinnamic acid derivatives
meta-C—H 键选择性烯基化反应. 氰基作为远端导向基
团及配体基团, 能够与过渡金属进行可逆配位, 从而在 2014 年, 余金权课题组[11]对 U 型模板导向的芳烃
空间上拉近过渡金属与远端 meta-C—H 键的距离, 顺利 meta-C—H 键烯基化反应机理进行了研究. 研究表明,
完成 meta-C—H 活化, 最终成功得到一系列苄醇类化合反应经历了四个基本过程, 即 C—H 活化、烯烃插入、
β-H 消除和还原消除. 根据理论计算, C—H 活化过程是 Ar?Bpin (3.0 equiv.)

反应中活化能最高的一步, 即反应的决速步. 此外, 通 Pd(OPiv)2 (20 mol%)
T
T Ag2(CO)3 (2.0 equiv.) T
过计算, 他们提出了四种可能的催化过渡态, 其中异二 Ac-Gly-OH (20 mol%)
O O O
聚体 Pd-Ag 过渡态具有最低的反应活化能, 理论上是更 +
CsF, HFIP, TBAPF6
有利的中间过渡态. 在这种过渡态中, 与氰基直接进行 Ar Ar Ar
H 70 oC, 24 h
配位的是金属银而不是金属钯, Pd 物种被选择性地带到
NC R
远端 meta-C—H 键的近端, 形成唯一的间位区域选择性
(Scheme 3). 至此, 利用计算辅助机理研究方法, 余金 T= N
权等给出了 U 型模板底物 meta-C—H 键选择性烯基化 NC R

反应可能的反应机理.
Rrmoval of the DG
NC
LiOH . H2O
CO2H
O N R MeOH, THF, H2O
+
NC r.t., 18 h
R
COOH COOH
NC R 96%
HN
NC R
79% recovered
图式 4 苯丙酸类化合物 meta-C—H 键选择性芳基化反应

Scheme 4 meta-Selective C—H bond arylation of 3-phenyl-
图式 3 苄醇类化合物 meta-C—H 键选择性烯基化反应 propanoic acid derivatives
Scheme 3 meta-Selective C—H bond olefination of benzyl
ArBpin (3.0 equiv.)
alcohol derivatives Pd(OPiv)2 (20 mol%)
Ag2(CO)3 (2.0 equiv.) T
T T
2013 年 , 余金权课题组 [12] 将苯丙酸类化合物 Ac-Gly-OH (20 mol%)
O
O O +
meta-C—H 键选择性官能化反应拓展到了芳基化过程.
CsF, HFIP, TBAPF6
Ar Ar
反应中同样选择羰基共价连接氰基芳基构建 U 型模板, H 70 oC, 24 h Ar
以芳基硼试剂为芳基化试剂 , Pd(OPiv)2 为催化剂 ,
NC R
Ag2(CO)3 为氧化剂, 能够促进 C—H 键与有机硼试剂偶
T= N
联的甘氨酸类为外加配体, 四丁基六氟硼酸铵
(TBAPF6) 为添加剂 , CsF 为碱 , HFIP 为溶剂 , 得到 NC R
meta-C—H 键芳基化和少量 meta-C—H 键双芳基化产物

Rrmoval of the DG
(Scheme 4). 反应具有良好的底物适应性, 在以温和的
NC
LiOH•H2O 为碱, MeOH/THF/H2O 为混合溶剂条件下, 能 LiOH . H2O CO2H
够顺利脱除 U 型模板, 以 96%的产率得到相应的 meta- O N R MeOH, THF, H2O +
NC r.t., 18 h
C—H 键芳基化苯丙酸类化合物(Scheme 4). 该反应进
一步拓展了 U 型模板策略, 实现了苯丙酸类化合物 R COOH
meta-C—H 键选择性芳基化. COOH NC R 96%
2017 年, 余金权课题组[13]利用铑作为催化剂, 同样 HN
选择羰基共价连接氰基芳基构建 U 型模板, 在模板远端
NC R
导向基团与金属配体共同作用下, 完成了苯丙酸类化合
79% recovered
物的 meta-C—H 键烯基化反应(Scheme 5). 他们给出了
可能的反应机理, 反应经历了在模板远端导向基团与配图式 5 苯丙酸类化合物 meta-C—H 键选择性芳基化反应
Scheme 5 meta-Selective C—H bond arylation of 3-phenyl-
体共同作用下苯丙酸衍生物 meta-C—H 键的选择性活 propanoic acid derivatives
化, 紧接着发生烯基插入和 β-H 消除过程, 得到最终产 Pd(OAc)2 (10 mol%)

T
T AgOAc (3.0 equiv.)
物. 反应具有良好的底物适应性, 多种取代芳烃都能够 CO2Et Formyl-Gly-OH (20 mol%) O
O
很好地适应反应条件, 烯基化试剂同样具有很好的底物 +
KH2PO4 (50 mol%)
适应性, 多种吸电取代烯烃, 如丙烯酸酯、烯丙基酰胺、 H HFIP, 90 oC, 24 h
CO2Et
烯丙基醛、丙烯酸硫酸酯和丙烯酸磷酸酯都能够以很好
NC R
的产率得到相应的产物(Scheme 5).
近期, 余金权课题组[14]同样以铑作催化剂, 以羰基 T= N
共价连接氰基芳基构建 U 型模板, 以二苯乙炔为官能化 NC R

试剂, 得到一系列苯丙酸衍生物 meta-C—H 键烯基化产
Cl
物. 反应中 U 型模板远端导向基团作为配体导向基团, T T
对反应间位选择性起到至关重要的作用. 他们对两种反 O O
F
应底物适应性分别进行了考察, 发现两种反应底物都具
有较好的适应性, 多种苯乙炔均以较高的产率与苯丙酸 CO2Et CO2Et
类化合物发生偶联, 生成相应的产物(Scheme 6). 80%, m:others = 6:4 70%, m:others = 94:6
Me
Rh[III] T Me T
Me
T T
R1 CF3CO2H/CH3CH2COOH O
R R O
O additive O
+
DCE, N2, 120 oC, 48 h
H Ar Ar
CO2Et PO(OEt)2
R1 65%, m:others = 95:5
80%, m:others = 96:4
F O
N
T= N
2
NC Ag H
NC
AgOAc
R = Me, MeO, F, Cl, Br, CF3 LPdII
R1 = Me, Et, nPr, EtCHOH, MeCHOH, MeC6H4, Reoxidation C—H
FC6H4, ClC6H4, BrC6H4, CNC6H4 L+ Pd0 activation
O
HX N
图式 6 苯丙酸类化合物 meta-C—H 键选择性芳基化反应 Reduction 2
Scheme 6 meta-Selective C—H bond arylation of 3-phenyl- elimination
LPdII C
propanoic acid derivatives N
2015 年, 余金权课题组[15]将底物拓展到苯乙酸类
LPdII H
化合物, 同样利用氰基芳基作为 U 型模板导向基, 以 X R
96∶4 的间/邻比率选择性地得到了间位烯基化苯乙酸
C -Hydride
化合物. N-甲酰甘氨酸作为配体与 KH2PO4 共同协助稳 C
elimination C
N
定 11 元钯环中间过渡态(Scheme 7), 在反应中起到重要 C C
1,2-Migratory
N
作用. 脱 U 型导向基实验中, 发现在碱与溶剂组成的基 C insertion R
N LPdII
本水解条件下得到水解混合物, 而在加入双氧水时, 能 R LPdII
够保留烯基酯, 得到单一的间位烯基化苯乙酸化合物.
R
这项工作中, 作者给出了可能的反应机理: 在 C—H 活
化过程中, 碱与配体共同作用形成了较稳定的 11 元钯图式 7 苯乙酸类化合物 meta-C—H 键选择性烯基化反应
Scheme 7 meta-Selective C—H bond olefination of phenyla-
环中间体, 烯烃配位插入钯催化中心后经 β-H 消除过程 cetic acid derivatives
得到最终产物, AgOAc 将 Pd(0)氧化到 Pd(II)从而完成了
实现了脱 U 型模板导向基过程, 得到间位烯基化的苯乙
催化循环(Scheme 7)
酸三氟异丙酯. 该反应具有很高的立体选择性及良好的
2014 年, Maiti 课题组[16]以苯乙酸连接 2-羟基氰基
底物适应性, 一系列苯乙酸通过 U 型模板途径实现了
芳基构建 U 型模板骨架, 完成了苯乙酸类化合物 meta-
meta-C—H 键烯基化反应. 酯类化合物在碱性条件下更
C—H 键选择性烯基化反应. 他们巧妙地使用六氟异丙
易水解得到间位烯基化苯乙酸类化合物(Scheme 8).
醇作为溶剂, 可使羧基连接桥发生酯交换反应, 一锅法
R 一特性对该酰胺类化合物进行了邻位-间位顺序烯基化
Pd(OAc)2 (10 mol%)
NC COR1 反应实验, 成功合成了多取代芳烃化合物(Scheme 9).
Ag2(CO)3 (2 equiv.)
COR1 Ac-Gly-OH (20 mol%) CF3 最后在酸水解条件下去除 U 型模板导向基, 得到间烯基
H O
m +
O
o
90 C, 24 h O CF3 化苯乙胺.
CF3 紧接着, 李纲课题组 [18] 选用酰胺基连接氰基苯乙
HFIP, O
m
H HO CF3 基结构构建 U 型模板, 实现了苯甲酸类化合物间位官能
Hydrolysis of hexafluoroisopropyl ester 化. 在该 U 型模板条件下, 多种取代苯甲酸能够顺利完
O CF3 O 成间位烯基化及乙酰基化反应, 反应具有良好的底物适
O CF3
LiOH
OH 应性. 与之前报道的利用银作氧化剂不同, 李纲课题组
MeOH/THF/H2O, r.t., 12 h 利用催化量的醋酸铜与氧气为共氧化剂, 完成了苯甲酸
R = Et, R1 = H, 95% 类化合物间位烯基化反应, 利用廉价易得的醋酸碘苯作
R = Me, R1 = F, 96% R1
R1 为氧化剂, 实现了苯甲酸间位乙酰基化(Scheme 10). 在
COR COR
此基础上, 通过筛选反应条件, 以更温和更高效的脱 U
图式 8 苯乙酸类化合物 meta-C—H 键选择性烯基化反应
型模板导向基方法得到间位烯基化苯甲酸. 该合成方法
Scheme 8 meta-Selective C—H bond olefination of phenyla-
cetic acid derivatives 的建立为几类常见苯乙基酰胺类药物的合成提供了新
方法.
2015 年, 李纲课题组[17]利用酰胺结构共价连接氰
基芳基构建 U 型模板, 完成了芳烃 meta-C—H 键烯基化 O Cl O
反应. 通过优化反应条件, 发现在钯催化剂和氨基酸配 O DG DG
体作用下, 在 HFIP/１,2-二氯乙烷(DCE)混合溶剂中, N
反应收率最高, 且具有良好的选择性及底物适应性 Ns CN
(Scheme 9). 该方法中需对酰胺结构氮原子进行甲基化 H CO2Et CO2Et

69% 72%
后才能够得到间位烯基化产物, 而非甲基化酰胺在 U 型 O OAc O
Olefination
模板条件下只得到单一的邻位烯基化产物, 他们利用这 Cl
Pd(OAc)2 DG DG
Me Ac-Gly-OH
Me N O Cu(OAc)2/O2
Pd(OAc)2, AgOAc HFIP, 80 oC
N O CO2Et Ac-Gly-OH NC CO2Et CO2Et
+ 88%
NC DCE/HFIP 77%
H 80 oC, N2 F O O
CO2Et Cl Me
DG DG
Pd(OAc)2
F Ag2CO3, O2 F
H C6H5 O
N O Ac-Gly-OH
+ N
NC HFIP, t-amyl-OH F NH CO2Et CO2Et
90 oC, 24 h 81% 66%
C6H5 O O
F Me 86%
(1) LiHMDS, MeI, THF, -15 oC DG Me
DG
(2) Pd/C, H2, MeOH N O
NC Acetoxylation
OAc OAc
Pd(OAc)2
CO2Me 81% 78%
98% C6H5 Ac-Gly-OH
Ac2O, PhI(OAc)2 O O
Pd(OAc)2, AgOAc F Me
HFIP, 90 oC Me
Ac-Gly-OH N O DG DG
DCE/HFIP MeO2C NC F F
90 oC, N2, 48 oC OAc OAc
73% C6H5 61% 63%
图式 9 苯乙胺类化合物间位烯基化反应图式 10 苯甲酸类化合物间位烯基化及乙酰基化反应
Scheme 9 Directed meta-olefination of phenethylamine deriva- Scheme 10 Directed meta-olefination and meta-acetoxylation
tives of benzoic acid derivatives
2017 年, 余金权课题组[19]对上述苯甲酸类化合物 ethyl acrylate (2 equiv.) Ns DG

Ns DG
N Pd(OAc)2 (10 mol%) N
的间位烯基化反应进行了改进, 以 2-(2-(甲氨基)乙氧 Ac-Gly-OH (60 mol%)
基)氰基苯为导向基团与苯甲酸连接建立 U 型模板, 顺 R R
Ag2CO3 (3 equiv.)
利完成了苯甲酸类化合物间位烯基化反应. 与他们组之 H HFIP/DCE (V:V = 1:1) R
前的工作相比, 该工作以具有长侧链的氰基苯为模板导 80 oC, 24 h
向基及配体基团, 这样目标底物中连接模板导向基的侧 Ns DG Pd(OAc)2 (10 mol%) Ns DG

N Ac-Gly-OH (20 mol%) N
链原子数可相应减少, 反应中在形成金属过渡态时, 同
PhI(OAc)2 (3 equiv.)
样能够生成相对稳定的大环金属中间体, 从而促进反应 R R
Ac2O (5 equiv.)
进行. 与之前工作相比, 该反应有更高的反应效率及良 H HFIP, 90 oC, 24 h OAc
好的底物适应性. 通过理论计算, 作者提出反应中可能

形成具有最低反应活化能的 Pd-Ag 双金属中间过渡态 O Me
机制(Scheme 11). 此外, 动力学实验表明, 单保护氨基 DG =

O
酸的加入大大提高了反应速率, 与 U 型模板中氰基共同 NC
作为配体在反应中起到至关重要的作用. 该工作增加了
图式 12 苯胺类化合物间位烯基化及乙酰基化反应
模板导向基侧链长度, 减少了底物侧链长度, 对新模板
Scheme 12 Directed meta-olefination and acetoxylation of
的提出具有重要的指导性意义, 为更多简单芳烃的间位 aniline derivatives
官能化反应指出新思路. 最后反应在酸性介质中完成了
2016 年, Maiti 课题组[21]利用苯氧基及苯羰基连接
水解酯化过程, 顺利脱除了 U 型模板导向基, 得到间位
氰基芳基构建 U 型模板, 完成了联二苯类化合物远端苯
烯基化苯甲酸酯类化合物.
基 meta-C—H 键烯基化反应. 反应在 Pd(OAc)2 催化下,
R'
以苯基氨基酸为配体, 醋酸银为氧化剂, 在二氯乙烷及
六氟异丙醇混合溶剂中, 高效完成了多种取代联二苯类
R'
化合物的间位烯基化, 烯基化试剂在反应体系中具有很
O CN Pd(OAc)2, AgOAc, MPAA 好的适应性(Scheme 13). 最后在对苯甲磺酸及甲醇中
O
HFIP, 70 oC, 24 h N 加热至 105 ℃条件下完成了模板导向基的脱除.
Me Me
N
O
Hm' EWG Hm'
NC O
Pd(OAc)2 (10 mol%)
DG Ac-Phe-OH (20 mol%) DG
H X AgOAc (2.0 equiv.) X
H O R' DCE/HFIP (V:V =7:1)
O
Pd O 65 oC, 42 h
O O Hm EWG
N Me Me Hm'
Me X = CO, O
O
O
Ag
O DG
N
O
Hm
Pd
图式 11 苯甲酸类化合物间位烯基化反应 O
Scheme 11 Directed meta-olefination of benzoic acid deriva-
DG =
tives
N
2017 年, 李纲课题组[20]继续以酰胺键桥接氰基苯
基构建 U 型模板, 实现了苯胺类化合物 meta-C—H 键官图式 13 联二苯甲酸类化合物远端 meta-C—H 键烯基化反应
Scheme 13 Distal C—H olefination at the meta-position of
能化. 他们将廉价易得的无毒气体 CO2 引入体系中, 依 biphenyl carboxylic acid
次与苯胺成酯并连接氰基苯基构建 U 型模板, 在
2017 年, 金钟课题组[22]利用长链芳基烷醇类连接
Pd(OAc)2 催化的温和条件下, 顺利发生苯环 meta-C—H
氰基苯基构建 U 型模板, 完成了一系列芳醇类化合物间
键烯基化及乙酰基化反应(Scheme 12). 在碱性条件下,
位烯基化. 在醋酸钯催化下, 芳基烷醇如 3-苯丙醇、2-
能够顺利脱去 U 型模板, 得到相应的间位官能化苯胺类
苯氧基乙醇和 2-(苯拉米诺)乙醇等以高达 91%的产率获
化合物.
得相应的 meta-C—H 键烯基化产物, 区域选择性良好,

R'
最优选择比率达到 20∶1 (m∶others＝20∶1). 在反应 R + T
Pd(OAc)2 (10 mol%) R'
N - Ac-Gly-OH (20 mol%) R + T
OTf
中, AgOAc 作为氧化剂起到重要作用, 在不添加 AgOAc AgOAc (2 equiv.)
N -
OTf
+ Olefin
条件下, 无法得到相应产物. 机理实验和密度泛函理论 R'' HFIP R''
H 80 oC, 36 h
(DFT)计算结果证实了反应中可能的催化剂为杂双金属 alkenyl
聚合物 PdAg(OAc)3, 反应过程中与氰基直接配位的为 O
金属 Ag, 形成了 C-N-Ag-Pd 催化过渡态(Scheme 14). T=
NC OMe
该反应可用于一些药物的合成.
OMe Me -
OTf Me
OMe Me
Me + O N
N KOt Bu
Pd(OAc)2, Ac-Gly-OH NC OMe DMF, r.t.

O AgOAc O
N CO2Et
N CO2Et
n HFIP, 55 oC n 95 %
图式 15 芳叔胺类化合物间位烯基化反应
H
n = 0, 1, 2, 3, 4... CO2Et Scheme 15 Directed meta-olefination of aromatic tertiary
amines
X
O 催化 C—O 键芳基化的有序串联反应. 利用这种合成策
略可以方便地修饰联芳基和氨基酸残基, 以便进行这类
H C OMe
O Pd Ag N 天然产物结构与活性关系的研究(Scheme 16).
O O OO O
T Pd(OAc)2 (10 mol%) T
O O
CO2Et Ac-Gly-OH (20 mol%)
+ AgOAc (1.5 equiv.)
R R
OH CH2NH Pr i HFIP, 80 oC, 36 h
H CO2Et
OH O
OH
NHCOCHCl2 T meta-C—H ipso-C—O Ar
O2N O
Pd Ni R
chloramphenicol propranolol R
antibiotic -receptor blocker CO2Et
H
O OMe
OH
N N N
H
T=
OH N
OMe
NC
alibendol
choleretic agent
图式 16 苯酚类化合物间位烯基化反应
图式 14 苯基烷醇类化合物 meta-C—H 键烯基化反应 Scheme 16 Directed meta-olefination of phenols
Scheme 14 Directed meta-olefination of arenes with tethered
在羰基或醚基桥接氰基芳基构建的 U 型模板策略
alcohols derivatives
中, 充分利用了末端氰基的弱配位能力, 化学家们在模
近期, 金钟课题组 [23] 继续以芳叔胺基桥接苯基氰板设计中做了各种各样的改变. 然而这些工作都是以氰
基构建 U 型模板, 巧妙完成了一系列芳叔胺类化合物的基作为中心弱配位基团与过渡金属催化剂进行可逆配
间位烯基化. 反应具有良好的底物适应性和高效的区域位. 若体系中存在其他强配位能力的基团或者溶剂, 氰
选择性, 该方法利用了叔胺经历季铵盐过程完成间位烯基与催化剂的配位作用将被强配位基团取代并使催化
基化反应.最后, 在叔丁醇钾的 N,N-二甲基甲酰胺溶液体系失活, 这严重限制了芳烃 C—H 键选择性官能化反
中能够顺利脱除 U 型模板(Scheme 15). 应的适用性. 2015 年, 余金权课题组[25]在氰基 U 型模板
以往的工作多以羰基或醚基桥接饱和烷烃连接氰作用机制的基础上, 利用具有强配位作用的吡啶作为远
基苯基构建 U 型模板. 近期, 余金权课题组[24]设计合成端导向基团, 吡啶 N 原子作为远端配位中心, 利用醚基
了氰基苯基取代的 1,3,5-三嗪结构连接氰基苯基构建 U 桥接苯基吡啶基团构建 U 型模板, 在 Pd(OAc)2 催化下,
型模板, 完成了 Pd 催化苯酚类化合物间位烯基化和 Ni 以 AgOAc 为氧化剂, N-乙酰甘氨酸(Ac-Gly-OH)为外加
配体 , 在 HFIP 溶剂中 , 顺利完成了苄醇类化合物 meta-olefination
DG
meta-C—H 键选择性烯基化(Scheme 17). 在标准反应条 DG Pd(OAc)2 (10 mol%)
O
AgOAc (3.0 equiv.)
件基础上 , 通过添加 1,3- 二碘 -5,5- 二甲基乙内酰脲 O +
o
CO2Et HFIP, 80 C, 24 h
(DIH)为碘化剂, 完成了系列苄醇类化合物的间位碘化 H
CO2Et
(Scheme 17). 最后, 在温和的碱性条件下, 水解去除 U meta-arylation
Pd(OAc)2 (10 mol%)
型模板导向基, 得到间位碘化苄醇化合物, 产率高达 DG
Ag2CO3, Bu4NBF4
DG
NaB(3,5-(CF3)2C6H3)4
94%. O + ArBF3K
HFIP, 80 oC, 24 h O
O Pd(OAc)2 (10 mol%) O H (3.0 equiv.) Ar
DG DG
CO2Et Ac-Gly-OH (20 mol%)
AgOAc (3.0 equiv.) meta-iodination
+ Pd(OAc)2 (10 mol%)
o
HFIP, 80 C, 18 h DG
H AgOAc (0.5 equiv.)
CO2Et + DIH TFA-Gly-OH (20 mol%) DG
O
O (1.0 equiv.) AcOH/HFIP (V:V = 1:4) O
H
80 oC, 24 h
DG = Me N I
i
Pr
F
DG =
N
i NH F
Pd(OAc)2 (10 mol%) Pr
DIH (1.0 equiv.) O
O DG
DG TFA-Gly-OH (20 mol%) 图式 18 苯乙酸类化合物 meta-C—H 键烯基化、芳基化及碘
CO2Et AgOAc (0.5 equiv.)
+ o
HOAc/HFIP, 80 C, 18 h
化反应
I Scheme 18 Directed meta-olefination, meta-arylation and me-
H
O ta-iodination of phenylacetic acid derivatives
DG = Me N
F O
O Pd(OAc)2 (10 mol%)
O
Ac-Gly-OH (20 mol%)
图式 17 苄醇类化合物间位烯基化及碘化反应 O
Scheme 17 Directed meta-olefination of benzyl alcohol deriva- AgF (3.0 equiv.) N N
tives N Na2CO3 (2.0 equiv.) Pd O
N HFIP N
H HO
2018 年, 余金权课题组[26]将远端导向基团由氰基 100 oC, 24 h O
Me
拓展到吡啶基, 他们以羰基连接苯基吡啶基构建 U 型模 O
板, 反应中吡啶氮原子作为远端配位中心, 完成了苯乙 R
O
酸类化合物的间位烯基化、芳基化及碘化(Scheme 18). +
HFIP N HO
至此, 余金权课题组通过设计和调整吡啶基位置, 完成 OH
N R
了芳烃远端 meta-C—H 键多种选择性官能化反应.
R
除此之外, 孔令仪课题组[27]近期利用 U 型模板法完
成了多种苯基烷基二醇类天然产物的合成. 他们利用图式 19 芳烷基二醇类化合物 meta-C—H 键烯基化反应
1,3-二氧戊环桥接苯基嘧啶, 以嘧啶氮原子为远端导向 Scheme 19 Directed meta-olefination of arene-tethered diols
基团, 完成了苯环 meta-C—H 键烯基化反应. 该方法可由于在反应过程中, 生成单官能化产物后, 要继续进行
用于香豆素、苯丙氨酸、二苯乙烯和查尔酮类天然产物间位官能化时, 底物立体效应和电子效应受先进入的间
的合成. 该方法能够顺利脱去 U 型模板, 并能以较高效位官能团影响而发生改变, 使进一步的间位官能化反应
率发生克级反应, 具有重要的应用价值. 此外, 他们通变得困难. 2015 年, Maiti 课题组[28]利用磺酰基桥接 U 型
过 1H NMR, ESI-MS 和 IR 数据, 结合理论计算对反应机模板, 在 Pd(OAc)2 催化下, 以氨基酸为外加共配体,
理进行了研究, 给出了可能的反应中间过渡态及反应机 Ag2CO3 为氧化剂, 六氟异丙醇(conditions B, C)或二氯
理(Scheme 19). 乙烷/六氟异丙醇(conditions A)为溶剂, 通过优化反应中
1.2 磺酰基桥接构建 U 型模板配体及氧化剂用量, 完成了一系列苯甲磺酸类化合物的
在 U 型模板策略中, 大部分反应主要生成单间位官单间位烯基化或双间位烯基化反应. 反应中, 不同底物
能化产物, 而生成双间位官能化产物的报道很少, 这是在各个反应条件下主要生成单烯基化产物或双烯基化
产物. 最后在碱性条件下, 脱除模板导向基, 以高达有良好的底物适应性和高效的选择性, 该反应进一步拓

95%的回收率得到 U 型模板氰基芳烃底物(Scheme 20). 展了芳烃间位官能化反应.
2017 年, Maiti 课题组[30]报道了以磺酰基桥接 2-氰
基苯酚为导向基团构建 U 型模板, 实现了芳基烷磺酸类
化合物 meta-C—H 键选择性硅烷化及锗烷化. 反应以六
甲基二硅烷为硅化剂, 六甲基二锗烷为锗化剂. 反应在
钯催化剂体系中进行, 以银盐作为氧化剂, 六氟异丙醇
为溶剂, 添加氨基酸为配体, 反应条件温和, 具有很高
的间位单一选择性和良好的底物适应性. 锗烷化反应最
高间位单取代产物产率可达到 85% (Scheme 22). 最后,
在碱性条件下, 以高达 92%的收率实现了脱 U 型模板导
向基过程. 这项工作将 U 型模板策略中芳烃间位选择性
官能化反应由简单的烯基化和乙酰基化扩展到硅烷化
及锗烷化反应, 顺利构建了芳烃 meta-C—Si 键及 C—Ge
图式 20 苯甲磺酸类化合物间位烯基化反应键. 含硅化合物常存在于一些药物、农药及高分子化合
Scheme 20 Directed meta-olefination of benzylsulfonate deriv-
atives 物中, 因此该反应的发现对药物、农药及高分子产业具
有重要意义.
2016 年, Maiti 课题组[29]利用相同的磺酰基桥接的
U 型模板, 以不同的氨基酸为外加共配体, 在 PhI(OAc)2
为氧化剂条件下完成了芳烃间位乙酰基化, 在三氟醋酸
碘苯为氧化剂时得到羟基化产物(Scheme 21). 反应具
图式 22 芳基烷磺酸类化合物间位硅烷化及锗烷化反应
Scheme 22 Directed meta-silylation and germanylation of
phenylalkanesulfonic acids
同年, Maiti 课题组[31]以磺酰酯基桥接氰基苯基构

建 U 型模板, 在 Rh 催化体系中完成了苯磺酸及苯乙酸
类化合物 meta-C—H 键烯基化. 在这项工作中, 他们对
反应中外加的共配体进行了大量筛选工作, 发现磷配体
对间位选择性具有重要作用, 最终确定了最高效的
Xphos 为标准条件配体, 反应中还需加入铜盐作为氧化
剂, V2O5 为共氧化剂才能够保证反应顺利发生. 此外,
具有给电子效应的甲氧基氰基苯基导向基具有更好的
导向活性. 反应具有很好的底物适应性, 多种取代芳烃
及烯基化试剂能够很好地适应反应条件. 在温和的碱性
条件下, 能够脱去 U 型模板, 得到相应的间位烯基化产
物. 最后, 通过机理研究, 给出了可能的反应机理
(Scheme 23).
2017 年, Maiti 课题组[32]以嘧啶基作为远端导向基
团及配体基团, 以磺酰基桥接苯基嘧啶基构建 U 型模
图式 21 苯甲磺酸类化合物间位乙酰基化及羟基化反应
Scheme 21 Directed meta-acetoxylation and meta-hydroxy- 板, 完成了苯甲磺酸类化合物 meta-C—H 键氰基化反
lation of benzylsulfonate derivatives 应. 反应中以 Pd(OAc)2 为催化剂, N-乙酰氨基酸为外加
OMe [{Rh(COD)Cl}2] (5 mol%) OMe 的作用. 转化过程均具有良好的底物适应性和反应选择

Xphos (10 mol%)
Cu(CO2CF3)2 . H2O (1 equiv.) 性. 此外, 作者利用该方法成功合成了多种具有生物活
X or CuCl2 (1 equiv.) X
O O 性的吲哚骨架化合物(Scheme 25).
V2O5 (1 equiv.)
N DCE, 120 oC, 36 h N meta-olefination
H R
R1 Pd(OAc)2 (10 mol%) R
X = SO2, CO T
N CO2Et Ac-Gly-OH (20 mol%) R1
X +
AgOAc (3.0 equiv.), HFIP N
O OMe
R 55 oC, 24 h T
H H EtO2C
N meta-arylation
Ph
Pd(OAc)2 (10 mol%)
Ac-Gly-OH (20 mol%) R
图式 23 芳基磺酸类及苯乙酸类化合物间位烯基化反应 R ArBin (4.0 equiv.) R1
Scheme 23 Directed meta-olefination of phenylalkanesulfonic N Ag2CO3 (2.5 equiv.) N
H Ar
acids and phenyl acetic acids CsF (2.5 equiv.)
T T
NBu4PF6 (3.0 equiv.)
共配体, 碳酸银及氯化亚铜共同作为氧化剂, 氰化亚铜 HFIP, 100 oC, 24 36 h
为氰基化试剂, 一系列取代苯甲磺酸化合物顺利发生间 O
S O
位氰基化反应, 以非常高的产率得到相应的氰基化产物
T= N
(Scheme 24). 同样利用嘧啶基作为远端导向基, Maiti 课
题组[33]完成了苯甲磺酸 meta-C—H 键烷基化及烯基化 i
Bu i Bu
MeO
反应(Scheme 24).
meta-acetoxylation
meta-cyanation
Pd(OAc)2 (15 mol%) Pd(OAc)2 (10 mol%)
O Ac-Gly-OH (30 mol%) O O Ac-Gly-OH (20 mol%)
O R R
S Ag2CO3 (2.0 equiv.) S PhI(OAc)2 (2.0 equiv.) R1
DG CuCl (1 equiv.) DG
+ CuCN H N HFIP/Ac2O (V:V = 10 : 1)
AcO N
DCE/HFIP (V:V = 10:1) T' 70 oC, 24 h T'
90 oC, 30 h CN
H
O
meta-alkylation S O
O O O T' = N
O Pd(OAc)2 Cl
Ac-Gly-OH S
S
DG Ag2CO3, O2 DG i i
OH Bu Bu
+ Cl
o
R HFIP, 80 C, 30 h
R
H
meta-alkenylation O 图式 25 吲哚类化合物 meta-C—H 键烯基化、芳基化及乙酰
O O Pd(OAc)2 O O 基化反应
Ac-Gly-OH S Scheme 25 Directed meta-olefination, meta-arylation and meta-
S
DG Ag2CO3, O2 DG
OBn Cu2O, HFIP acetoxylation of Indolines
+
80 oC, 30 h H 2018 年, 余金权组[35]在上述工作的基础上, 继续以
H
N O 磺酰基桥接苯甲氰基构建 U 型模板, 完成了多种苯并
DG =
N N-杂环类化合物远程 meta-C—H 键烯基化反应. 在这项
O
工作种, 多种喹啉、异喹啉、吲哚、2-苯基吡咯和苯并
图式 24 苯甲磺酸类化合物 meta-C—H 键氰基化反应吡咯结构都能够很好地适应反应条件, 经不同原子数目
Schme 24 Directed meta-cyanation, meta-alkyation and alken- 的大环中间过渡态完成远程苯环上 meta-C—H 键烯基
ylation of arylsulfonate derivatives 化反应. 烯基化试剂同样具有很好的底物适应性. 最后,
除上述简单芳烃外, 2014 年, 余金权课题组[34]利用在甲醇溶液中, 零价镁存在条件下能够顺利发生脱 U 型
磺酰基桥接苯基氰基构建了 U 型模板, 完成了吲哚类化模板过程, 得到相应的烯基化产物(Scheme 26).
合物 C(6)—H 键的选择性烯基化、芳基化及乙酰基化. 1.3 硅醚基桥接构建 U 型模板
反应中以过渡金属钯为催化剂, 远端氰基配位基团与 2013 年, Tan 课题组[36]在余金权工作的基础上, 利
N-乙酰基氨基酸共同作为配体对反应选择性起到重要用硅醚基桥接丁氰基芳基构建 U 型模板. 这种硅醚基桥
种取代苯酚及萘酚能够以较高产率得到相应产物, 多种
取代烯烃能够适应反应条件(Scheme 28). 在温和反应
条件下能够顺利脱除 U 型模板, 得到间位烯基化酚类化
合物. 由于酚羟基具有较好的反应活性, 可直接进行官
能团转化, 他们对间位烯基化的苯酚衍生物进行了一系
列官能团转化反应实验, 利用这种策略完成了间位烯烃
化苯酚的醚化、芳基化及芳炔化(Scheme 28). 该策略为
一系列间烯烃化芳香族化合物的制备提供了简便易行
的方法.
T Pd(OAc)2 (10 mol%) T

O Ac-Gly-OH (20 mol%) O
R R1 R
AgOAc (2 equiv.)
+
DCE/HFIP (V:V = 1:0.3)
R1
60 oC, 24 h
R = Me, MeO, F, Cl, Br, CF3
R1 = Me, Et, C6H4CF3, CN, CH2CF3, CHO, PO(OEt)2, SO2Ph
图式 26 N-杂环类化合物远程 meta-C—H 键烯基化反应
Scheme 26 Directed remote meta-olefination of N-heterocycles R
T= R Si(i-Pr)2
接建立的 U 型模板具有更易构建和更易脱除的优点. 硅 CN
原子的加入延长了丁氰基与芳香环的距离, 在反应中氰
基更易与芳香环分离, 从而提高了反应效率, 该方法具 Cu(OAc)2 (1.0 equiv.)
PhB(OH)2 (2.0 equiv.)
有更高的应用价值. 在钯(II)催化剂、N-乙酰基甘氨酸 OH NEt3 (5.0 equiv.)
O
(N-Ac-Gly-OH)配体和六氟异丙醇作为溶剂的条件下, o
CH2Cl2, 4A MS
克服了苄基底物固有的电子性质, 获得了 98∶2 的超高 0 oC, 8 h, air
EtO2C EtO2C
间/邻位选择性. 反应具有良好的底物适应性(Scheme
27).
OH OTf
Conditions Conditions
EtO2C EtO2C EtO2C
Conditions
EtO2C
图式 28 苯酚类化合物间位烯基化反应
Scheme 28 Directed meta-olefination of phenol derivatives
2018 年, 周明东课题组[38]在铑催化下, 利用硅醚基

桥接丁氰基芳基构建 U 型模板, 完成了苯酚类化合物
meta-C—H 键选择性烯基化反应. 反应以铜盐作为氧化
剂, 五氧化二钒为共氧化剂, 二氯乙烷为溶剂, 反应条
件温和, 具有高效的选择性, 底物适应性良好, 烯基化
图式 27 苄醇类化合物间位烯基化反应
Scheme 27 Directed meta-olefination of benzylether deriva- 试剂同样具有很好的底物适应性, 多种吸电子基团取代
tives 的烯烃都能够得到较好的产率(Scheme 29). 在完成苯
2017 年, 许兆青课题组[37]以苯酚类化合物为底物, 酚间位烯基化反应的基础上, 他们利用所得产物进一步
以硅醚基桥接苯基氰基构建 U 型模板, 完成了苯酚类化合成了几种常见的药物分子结构(Scheme 29), 该反应
合物间位烯基化反应. 反应具有良好的底物适应性, 多具有很好的应用价值.
O Rh[Cp*Cl2]2 (5 mol%)
Si(iPr)2
Cu(CO2CF3)2 . xH2O (1.0 equiv.)
CO2Et
+ V2O5 (1.0 equiiv.)
H DCE, 120 oC, 36 h
NC
Et Et O
Si(iPr)2
NC
CO2Et Et Et
DG DG
O O
Me
CO2Et CO2Et
yield: 54% yield: 62%
m/others = 92:8 m/others = 90:10
DG DG
O
O
SO2Ph
PO(OEt)2
yield: 49%
yield: 50%
m/others = 96:4
m/others = 97:3
图式 30 芳基烷磷酸酯类化合物间位烯基化、羟基化及乙酰
OH [Pd(MeCN)4](BF4)2 O 基化反应
O Cu(OAc)2
O Scheme 30 Directed meta-olefination, meta-hydroxylation and
+
NaOPiv, mesitylene
OMe meta-acetoxylation of benzylphosphonate derivatives
120 oC, 20 h, N2
CO2Et
EtO2C 2 瞬态媒介法
yield: 70%
OH
O 除以上 U 型模板策略能够实现芳烃 meta-C—H 键
OH
Pd/C AlCl3 选择性官能化反应外, 余金权等课题组采用降冰片烯
MeOH, H2 NaCl (NBE)作为瞬态介质, 使用常见的邻位定位基实现了间
COOH COOH
HO 位选择性 C—H 键活化. 反应首先经历了芳基邻位 C—
yield: 75%
H 键活化, 成功地将降冰片烯引入邻位作为新的瞬态导
图式 29 苯酚类化合物间位烯基化反应向基团, 进而发生降冰片烯导向的邻位 C—H 键活化,
Scheme 29 Directed meta-olefination of phenol derivatives 随后降冰片烯通过 β-消除过程从底物中脱离, 这样一个
1.4 磷酸酯基桥接构建 U 型模板接力转移的过程最终完成了芳烃间位选择性官能化反
2012 年以来, 芳烃 meta-C—H 活化得到了快速发应(Scheme 31). 在这种机制中, 降冰片烯化合物作为过
展, 化学家们利用 U 型模板策略完成了一系列芳烃间位渡导向介质对促进芳烃 meta-C—H 键选择性官能化起
选择性官能化反应, 然而为了得到较高的转化产率, 大
部分反应需要在加热或者较高的温度条件下进行. 直至
2016 年, Maiti 课题组[39]利用磷酸酯基桥接简单氰基芳
基构建 U 型模板, 在室温条件下实现了芳烃 meta-C—H
键选择性烯基化. 反应在醋酸钯催化下, 以 N-乙酰基苯
丙氨酸为外加共配体(Ac-Phe-OH), 银盐作为氧化剂,
六氟异丙醇为溶剂, 以高达 84%的产率得到间位单一烯
基化产物. 反应具有良好的底物适应性. 通过调整反应
条件, 以二(三氟乙酸)碘苯为氧化剂时得到间位羟基化
图式 31 降冰片烯参与下芳烃远程 meta-C—H 键选择性官能
产物, 以醋酸碘苯为氧化剂时得到间位乙酰基化产物
化反应机理
(Scheme 30). 首次在室温条件下完成了芳烃 meta-C—H Scheme 31 Norbornene mediated remote meta-C—H selective
键选择性官能化, 对该类反应的发展具有重要意义. functionalization of arenes
到关键性作用, 反应中选用合适配体使降冰片烯参与导
向的中间过渡态更稳定同样具有至关重要的作用, 化学
家们 [40] 对该策略进行了一系列研究工作, 以下将对不
同条件下瞬态媒介法进行介绍.
2015 年, 余金权课题组[40a]首次报道了以降冰片烯
作为瞬态导向基, 实现芳烃 meta-C—H 键选择性烷基化
及芳基化反应的新方法. 反应中以酰胺为导向基, 在
Pd(OAc)2 催化下, 以 AgOAc 为氧化剂, 通过筛选一系
列吡啶类配体, 发现添加一种吡啶并呋喃环类配体, 能
够以高达 91%的产率得到间位烷基化产物. 同样的反应
图式 33 苯基酰胺类化合物 meta-C—H 键烷基化及芳基化反
条件也可用于芳基化反应中. 以碘代苯为芳基化试剂,
应
以高达 82%的产率得到间位芳基化产物. 反应经历了导 Scheme 33 Norbornene mediated meta-alkylation and me-
向基邻位 C—H 活化过程, 将瞬态过渡介质降冰片烯引 ta-arylation of phenylacetic amides derivatives
入邻位, 接着以降冰片烯作为临时导向基团, 发生降冰位金属化的二甲胺基作为导向基 [43], 对完成这项工作
片烯导向的邻位 C—H 活化, 进而发生官能化反应, 最起到重要作用. 通过对反应条件进行优化, 在 Pd(OAc)2
后降冰片烯发生 β-消除过程从体系中脱离, 得到间位官催化下, 以三苯基胂(AsPh3)为配体, AgOAc 为氧化剂,
能化产物(Scheme 32). 碘代苯为芳基化试剂, 添加降冰片烯为瞬态导向介质,
Pd(OAc)2 (10 mol%)
能够顺利完成苄胺类化合物 meta-C—H 键选择性芳基
NHArF L (20 mol%) NHArF 化反应(Scheme 34). 反应具有良好的底物适应性, 一系
Norbornene (1.5 equiv.)
H
O O 列吸电基或供电基取代的苄胺都能够以较好的产率得
AgOAc (3.0 equiv.) H
H DCE, 95 oC, 16 h R 到间位芳基化产物, 取代碘代苯同样具有良好的底物适
ArF = 4-(CF3)C6F4 R = Me, CH2CO2Et, Ar
应性, 吸电子基取代碘代苯具有非常好的反应活性. 该
OMe
工作进一步发展了芳烃间位选择性官能化反应, 将 Pd/
L= O NBE 体系拓展到了更多芳烃间位官能化反应.
O
N O N
N Pd ArF
Pd ArF R L
H
RX
NHArF
Norbornene -Norbornene
O
Pd
L
图式 32 苯基酰胺类化合物 meta-C—H 键烷基化及芳基化反

应
Scheme 32 Norbornene mediated meta-alkylation and meta-
图式 34 苄胺类化合物 meta-C—H 键芳基化反应
arylation of phenylacetic amides derivatives
Scheme 34 Directed meta-arylation of benzylamine derivatives
同年, 余金权课题组[41]进一步探究了该反应, 在 2-
2016 年, 余金权课题组[44]继续拓展底物适应性及
甲酯降冰片烯调控下, 完成了酰胺基导向的芳烃间位烷
官能化试剂, 在 Pd/NBE 体系中, 完成了芳烃化合物的
基化及芳基化反应. 反应中吡啶并呋喃结构配体对选择
间位选择性氯化反应. 该体系表现出非常好的官能团耐
性 C—H 活化起到重要作用, 反应以碘代烃或碘代芳烃
受性, 利用该体系能够顺利合成一系列含间氯的苯酚及
为烷基化试剂或芳基化试剂, 碘代物具有很好的底物适
苯胺类药物分子(Scheme 35). 反应中以吡啶酮类化合
应性, 一系列碘代烃或碘代芳烃能够以较好的收率得到
物为配体, 在反应过程中, 取代吡啶酮氮原子与氧原子
相应的产物(Scheme 33).
能够首先与过渡金属钯进行配位, 接着钯转移到取代基
2015 年, 董广彬课题组[42]利用降冰片烯作为瞬态
酰基氮原子, 形成较稳定的六元环结构(Scheme 35), 因
导向基, 完成了简单芳烃胺基苯 meta-C—H 键选择性芳
此在该配体作用下能够在反应过程中生成较稳定的中
基化反应. 其中, 选用能够在弱酸性条件下发生可逆邻
间过渡态, 从而使反应顺利发生, 取代吡啶酮类配体在
反应中起到至关重要的作用. R Pd(OAc)2 (10 mol%) R

2-Norbornene (20 mol%)
Pd(PhCN)2Cl2 NHNs 4-Ac-pyridine (20 mol%) NHNs
Me Me AgOAc (3.0 equiv.)
X Ligand, PhCN X + Ar X
N ArOSO2Cl
OMe N TBME, 80 oC, 12 h
OMe
NBE-CO2Me H Ar Ar
Me Me
H Ag2CO3 Cl
toluene/cyclohexane Ar =
X = NBoc, O CO2Me
90 oC, 14 h, N2
O R CO2Me
Cl ArF
N NHNs NHNs
Ligand = H
NHNs
N OH H
H H
Proposed coordination mode of pyridone-ligand with palladium
图式 36 苯乙胺、苄胺及 2-芳基苯胺类化合物间位芳基化反
O O O
R ArF R ArF R ArF 应
N N N Scheme 36 Directed meta-arylation of Nosyl-protected phene-
H
PdII PdII thylamines, benzylamines and 2-aryl anilines
N N O N O
H
PdII
图式 35 苯胺及苯酚类化合物间位氯化反应
Scheme 35 Directed meta-chlorination of anilines and phenols
derivatives
2017 年, 余金权课题组[45]接着通过筛选不同配体,
在 Pd/NBE 体系中完成了 N-取代苯乙胺类、苄胺类及
2-芳基苯胺类化合物间位芳基化反应. 他们以对硝基苯
磺酰基(Ns)对底物氨基进行保护, Ns 基团同时作为导向
基团及配体基团, 与吡啶类配体共同作用, 并在降冰片
烯作为瞬态介质机制中顺利发生 meta-C—H 键选择性
活化. 通过筛选大量吡啶类配体, 发现在 4-乙酰基吡啶图式 37 苄胺类化合物间位芳基化
Scheme 37 Directed meta-arylation of benzylamines
作为配体条件下, 能够以最高产率得到间位双芳基化产
物. 通过对照实验发现, 在不添加吡啶配体时, 反应不接着, 余金权课题组[47]利用 2-酯基降冰片烯为瞬态
能发生. 多种取代碘化芳烃及杂环碘代芳烃能够较好地介质, 诱导完成了苯乙酸类化合物 meta-C—H 键芳基化
适应反应条件, 得到相应的芳基胺类间位芳基化产物, 反应. 反应中以金刚烷酸保护 3-氨基-2-羟基吡啶型化
其中 2-芳基苯胺类能够得到远端芳基的间位芳基化产合物为外加配体, 不仅能够促进羧酸导向的邻位 C—H
物(Scheme 36), 该反应体系同样适用于克级反应的发键活化过程, 利于将降冰片烯进入邻位作为瞬态导向介
生, 产率可达 86%, 在碱性条件下, 保护基团(Ns)可顺质, 而且能够在降冰片烯导向的 C—H 活化过程中与过
利脱除, 表现出潜在的应用价值. 渡金属催化剂配位, 稳定反应中间过渡态, 对间位选择
2017 年, 在上述工作的基础上, 余金权课题组[46]继性芳基化起到至关重要的作用. 一系列芳基烷酸包括苯
续对该类反应进行了拓展研究, 在 Pd/NBE 体系中完成乙酸和苯甘氨酸都能够很好地适应反应条件, 以较高的
了苄叔胺类化合物间位官能化反应. 反应中以取代 2-吡产率得到相应的 meta-C—H 键芳基化产物(Scheme 38).
啶酮类为配体, 在不同取代 2-吡啶酮配体作用下分别实同样在 Pd/NBE-CO2Me 体系中, 通过筛选配体, 在异喹
现了吡啶基导向苄叔胺类化合物 meta-C—H 键芳基化、啉作为外加配体条件下, 余金权课题组 [48] 完成了苄基
胺化及氯化反应. 反应中以 2-酯基降冰片烯为瞬态介质磺酰胺类化合物间位芳基化及烷基化反应. 反应中利用
诱导反应进行, 反应底物具有良好的普适性, 杂环类卤了一个新型吸电子基团作为导向基, 异喹啉配体的加入
代芳烃同样能够作为芳基化试剂, 得到相应的偶联产物使导向基与催化体系发生配位作用而有利于间位官能
(Scheme 37). 在最优的取代吡啶酮类配体条件下, 催化化反应的顺利发生(Scheme 38). 间位取代的苯基磺酰
剂 Pd 用量可以降低到 2.5 mol%. 此外, 吡啶导向基团胺可以很容易地转化为磺酸钠、磺酸酯和磺酰胺以及通
易于离去, 且该体系适用于克级反应, 为芳基苄叔胺类过烯化反应转化为苯乙烯, 为更多化合物的合成提供了
化合物的应用研究提供了基础. 条件.
Me Pd(OAc)2 10 mol%
L (15 mol%)
Boc NBE-CO2Me (20 or 50 mol%)
N N
+ Ar(Het) I
AgOAc (3 equiv.)
R R additive (15 mol%)
Me CHCl3, heat, N2
H Boc
N N
F3C CF3
L=
Ar(Het) N OH
Pd(OAc)2 (10 mol%)

R L (20 mol%)
NBE-CO2Me (20 or 50 mol%)
NH + Aryl/alkyl X
Ns AgOAc (3 equiv.)
H TBME, heat, N2
R
NH
Ns
Aryl/alkyl
Ph Me
L=
N OH
图式 39 取代二芳基甲胺及苄胺类化合物间位芳基化/烷基化
图式 38 苯乙酸类化合物间位芳基化反应及苄基磺酰胺类化反应
合物间位芳基化/烷基化反应 Scheme 39 Directed meta-arylation arylation and alkylation of
Scheme 38 Directed meta-arylation of phenylacetic acids and diarylmethylamines and homobenzylamines
meta-arylation/meta-alkylation of benzylsulfonamides
Synthesis of masked aromatic aldehydes
2018 年, 余金权课题组[49]进一步对降冰片烯介导
H O N
的远程 meta-C—H 键官能化反应进行了研究. 他们以吡 THF, -78 oC to r.t. Me
Me
+ TBSCl OTBS
啶导向基保护的对称二芳基苄胺类化合物为模板底物, Li
N
研究了不同取代基的降冰片烯对 meta-C—H 活化反应
的影响, 发现 2-酯基降冰片烯具有最高的反应活性. 筛
选了磷配体及吡啶酮配体, 发现 2-吡啶酮类作为配体具 F3C CF3
有更高的反应活性(Scheme 39). 最后, 以对硝基苯磺酰 H O

N N O
Me (1) Pd(II),
H
基(Ns)保护的氨基为导向基完成了对芳基苄胺类化合物 OTBS + ArI
A2CO3, NBE-CO2Me
单 meta-C—H 键芳基化及烷基化反应, 该方法在合成中 CHCl3, 100 oC Ar
具有显著的应用价值. 此外, 该反应体系具有良好的底 (2) TBAF,
物适应性, 多种芳基苄胺类化合物能够得到单间位官能 NBE-CO2Me
化产物, 官能化试剂同样具有良好的适应性(Scheme
39).
2018 年, 余金权课题组[50]进一步拓展上述反应, 在 MeO2C
吡啶酮为配体的 Pd/NBE 体系中完成了芳香醛类化合物

的间位芳基化反应. 他们首先对芳基醛类化合物进行了图式 40 芳香醛类化合物间位芳基化反应
Scheme 40 Directed meta-arylation of masked aromatic alde-
修饰(Scheme 40), 经修饰后吡啶基起到导向基作用. 在
hydes derivatives
取代 2-吡啶酮为配体, Ag2CO3 为氧化剂条件下, 顺利完
成了吡啶基导向降冰片烯调控的芳香醛类化合物 3 特定配体调控法
meta-C—H 键芳基化反应(Scheme 40). 最后, 在四丁基
过渡金属与底物中导向基配位可以改变底物中碳
氟化铵(TBAF)存在条件下加热可以脱去吡啶导向基,
原子的电性, 同时在配体的作用下, 通过空间立体效应
得到间位芳香醛类化合物.
可以实现芳烃间位选择性 C—H 键活化. 反应中 C—H CHO

(i) Amine H
键活化一般认为经历了协同金属化-去质子化过程, 再 R
(ii) [Ir(cod)(OMe)]2 (1.5 mol%)
经氧化加成/迁移插入和还原消除等过程完成远程 C—H CHO Bpin
TMP (3.0 mol%)
H
键选择性官能化. 段伟良课题组[51]利用 2-羟基邻菲罗啉 R
B2pin2 (0.7 equiv.)
HBpin (5.0 mol%)
为配体, 完成了取代芳烃远程 meta-C—H 键选择性烯基 H
THF, 90 oC, 12 h CHO
化反应. 反应中, 多种取代芳烃能够以高产率及较高的 (i) Amine
Bpin
R
区域选择性得到间位烯基化产物, 烯基化试剂具有良好 (ii) [Ir(cod)(OMe)]2 (1.5 mol%)
H
的底物适应性(Scheme 41). 余金权课题组 [52] 利用邻菲 8-AQ (3.0 mol%),
B2pin2 (0.7 equiv.)
罗啉(Phen)为配体, 在醋酸钯催化下, 完成了吡啶 C(3) HBpin (5.0 mol%)
—H 选择性烯基化及芳基化反应(Scheme 41). THF, 90 oC, 12 h
Me
Me
Bpin
N Bpin
Ir
N O
B
H O
Me
N R
Me
图式 42 配体促进苯甲醛类化合物远程 meta-C—H 硼化反应

Scheme 42 Ligand-promoted remote meta-C—H borylation of
aromatic aldehydes
除此之外, 曾小明课题组[54]利用氨基酸类配体, 完
成了吸电取代芳烃远程 meta-C—H 键及吡啶化合物远
程 C(3)—H 键的选择性烯基化反应. 他们对多种氨基酸
类配体进行了筛选, 发现在 Ac-Val-OH 作为配体时, 能
够以高达 14∶1 [C(3)∶C(2)∶C(4)＝14∶1∶0]的比率
高选择性地得到间位或 C-3 位烯基化产物. 反应中以
Pd(OAc)2 为催化剂, 氧气作为氧化剂, 反应条件温和.
各种吸电及供电取代吡啶能够很好地适应反应条件, 烯
基化产物产率最高达 96% (Scheme 43). 他们通过理论
计算及动力学同位素效应(KIE)实验对反应机理进行了
研究, 给出了可能的反应机理.
2016 年, 我们课题组[55]在以上工作基础上, 对配体
图式 41 配体促进芳烃远程 meta-C—H 烯基化反应及吡啶类
进行了筛选与优化, 在金刚烷甲酸作为配体及添加剂条
化合物 C(3)—H 键选择性烯基化/芳基化反应
Scheme 41 Ligand-promoted remote meta-C—H olefination of 件下, 经过双分子 C—H 活化过程, 完成了喹啉类化合
arenes and C(3)-selective C—H olefination/arylation of pyridines 物 C(3)—H 键选择性芳基化反应. 反应中以 Pd(OAc)2
2016 年, Chattopadhyay 课题组[53]对苯甲醛类化合为催化剂, Ag2CO3 为氧化剂, 卤代苯为芳基化试剂. 多
物邻位和间位选择性硼化反应进行了研究, 他们将苯甲种取代喹啉能够很好的适应反应条件, 以较高的产率得
醛转化成能够与催化剂发生配位作用的亚胺基团. 通过到 C(3)—H 键芳基化产物, 多种取代卤代苯也能够顺利
配体的筛选, 他们发现在 8-氨基喹啉作为配体时, 反应发生 C—H 活化过程, 通过双分子 C—H 键活化过程, 与
以邻位 C—H 键活化为主, 主要生成邻位硼化产物, 选喹啉化合物进行偶联(Scheme 44).
择性 o/m 比值最高可达 97∶3; 以四甲基邻非罗琳为配 2017 年, 余金权课题组[56]报道了无导向基参与的
体时, 主要生成亚胺指向的 meta-C—H 键硼化反应, 得芳烃 C—H 键选择性烯基化及羧化反应, 利用 3,5-二(三
到 meta-C—H 键硼化产物. 他们对反应中电子效应及立氟甲基)-2-羟基吡啶配体与过渡金属中心配位, 并辅助
体效应进行了验证性实验, 发现甲基亚铵反应活性最参与 C—H 键断裂过程, 实现了一系列富电子及缺电子
高, 并给出了可能的反应中间过渡态(Scheme 42). 芳烃 meta-C—H 键的选择性烯基化反应. 此外, 该反应
Pd(OAc)2 R 2018 年, Albeniz 课题组[57]利用联二吡啶酮(bipy-6-

OH)为配体, 在 Pd(OAc)2 催化下, 以卤代烃为芳基化试
Ac-Val-OH
H N
101 kPa O2, KHCO3 剂, 顺利完成了吡啶类化合物 C(3)—H 键及简单取代芳
X 烃 meta-C—H 键选择性芳基化反应. 他们通过分离反应
X = N, C(EWG) Pd(OAc)2 R 中间体对反应机理进行研究, 发现联二吡啶酮不仅能够
Ac-Val-OH 作为配体, 同时在反应体系中起到碱的作用, 能够促进
101 kPa O2, KHCO3
EWG C—H 键的断裂[58]. 反应具有很好的区域选择性, 其中
i
选择性比率最高达到 100∶5∶1 [C(3)∶C(2)∶C(4)＝
Pr Ac H
Me
Ac i
Pr N
100∶5∶1]. 反应中多种卤代烃能够很好地适应反应条
N CO2H O
H H Pd OH 件 , 以最高达 98% 的产率得到相应的芳基化产物
O O
Ac-Val-OH
X (Scheme 46).
图式 43 氨基酸配体促进的芳烃远程 meta-C—H 键烯基化反

应及吡啶类化合物 C(3)—H 键选择性烯基化反应
Scheme 43 Amino acid ligand-promoted remote meta-C—H
olefination of arenes and C(3)-selective C—H olefination of pyr-
idines
H
Cl R1
R2
N Pd(OAc)2 (10 mol%) N
+
H Adm-1-COOH (4.0 eqiuv.)
Ag2CO3 (3.0 equiv.)/O2 Cl 图 46 吡啶酮配体促进的芳烃远程 meta-C—H 键烯基化反应
R1 Cl
DMF, 140 oC, 48 h 及吡啶类化合物 C(3)—H 键选择性烯基化反应
R1 = methyl, alkoxy, ester, nitro, halogen, etc. Cl Scheme 46 Bipy-6-OH ligand-promoted remote meta-C—H
R2
R2 = methyl, halogen olefination of arenes and C(3)-selective C—H olefination of pyr-
idines
图式 44 配体促进喹啉 C(3)—H 键选择性芳基化反应
Scheme 44 Ligand-promoted C(3)-selective C—H arylation of
4 双功能模板法
quinolines
还可用于杂芳香烃、氨基酸衍生物及其他复杂天然产物 2017 年, 余金权课题组[59]报道了一种催化双功能

分子的选择性 C—H 键官能化. 他们通过 X 单晶衍射发配体模板, 一方面通过模板骨架(配体)-金属-底物的可
现, 2-吡啶酮配体与催化中心的配位方式与羧酸类似逆配位作用结合底物, 一方面通过模板(配体)另一端的
(Scheme 45), 该结果与 DFT 理论计算所得结果一致. 导向基团引导钯催化剂至底物远端特定位点的 C—H
键, 实现杂环类底物远程位点 C—H 键选择性活化. 作
H CO2Et L, Pa(OAc)2 (10 mol%) CO2Et
Ar + 者选择了双磺酰胺类结构作为模板实现了该过程, 并对
Ar
AgOAc (3.0 equiv.)
HFIP, CHCl3, 100 oC
3-苯基吡啶类衍生物和烯烃类衍生物的普适性进行了
H 考察, 底物间位选择性及单烯基化选择性都非常好. 该
O OR O OH
L, Pd(OAc)2 (10 mol%) NaOH (2 mol/L) 反应具有反应产率高和区域选择性好的特点. 这是目前
Ar
AgOAc (3.0 equiv.) MeOH, r.t. Ar
C—H 键活化概念的又一新突破(Scheme 47).
HFIP, CHCl3, 100 oC Ar
2018 年, Maiti 课题组[60]设计了螯合钯配合物作为
CF3 H O CF3 双功能模板, 完成了一系列喹啉类化合物远端 C(5)—H
L= N Pd N
键的烯基化反应. 他们给出了可能的反应机理, 反应中
O N
喹啉氮原子能够与模板中金属钯进行配位, 模板远端配
HO CF3 CF3
体基团与催化体系中金属钯配位后, 选择性地活化喹啉
F3C CF3 C(5)—H 键, 接着发生 C(5)—H 键烯基化反应, 最后脱
图式 45 配体促进芳烃 meta-C—H 键选择性芳基化反应
除模板, 得到最终产物. 该反应具有良好的底物适应性
Scheme 45 Ligand-promoted selective meta-C—H arylation of 及反应活性, 多种取代喹啉及苯并噻唑能够以较高产率
arenes 得到相应的产物(Scheme 48). 除此之外, 他们还设计了
N N R1
Template (20 mol%) Template (1 equiv.)
CO2Et Pd(OAc)2 (10 mol%)
Pd(OAc)2, Ac-Gly-OH
+ Ac-Gly-OH (20 mol%)
o R Het + R1
AgBF4, Cu(OAc)2, HFIP AgOAc (2.5 equiv)
m N R Het
HFIP, 80 oC, 36 h N
H
p
CO2Et
Catalytic bifunctional template
F O
Reversible N
coordination PdII N
Template L
Reversible M L Het N Pd
coordination
N
N
H Pd DG R O
O O
O O
N S N Pd N
S N
N O N N
O
M Me Me
H H CN Me NC
N N
F F
N1,N2-bis(3-cyanophenyl)oxalamide
图式 47 双功能配体模板下 2 苯基吡啶远程 C—H 键选择性 Template
烯基化反应 R
Bidentate template (20 mol%)
Scheme 47 Remote C—H olefination of 2-phenyl pyridine Pd (30 mol%)
1
directed by a catalytic bifunctional template R Ac-Gly-OH (20 mol%) R
+
Cu(OAc)2 (2 equiv.) Het
N1,N2-双(3-氰基苯基)乙二酰胺与铜盐组合的双功能模 Het AgBF4 (1 equiv.)
R1 N
N HFIP, 110 oC, 30 h
板, 完成了一系列 2-苯基吡啶及 2-苯基杂芳烃化合物远
端苯基 meta-C—H 键的活化. 反应中, 在远端导向基苯 O O
O O
基氰基与配体共同作用下, 完成了多种苯基取代杂环芳 N N
NH HN M
烃的远端苯基 meta-C—H 键烯基化反应(Scheme 48). L
NC CN
NC CN Het
Bidentate template H
5 底物弱配位基团定位法
2015 年, Kuninobu 课题组[61]设计了铱催化芳烃化
图式 48 双功能配体模板下杂环芳烃及苯基杂环芳烃远程
合物 meta-C—H 键选择性硼化反应的催化体系. 在该体 C—H 键选择性烯基化反应
系中, 具有一个侧链脲部分的联吡啶衍生物作为配体能 Scheme 48 Remote C—H olefination of benzoheterocycle and
够与铱络合配位, 配体中脲结构与底物中的氢键受体之 phenyl heterocyclic directed by a catalytic bifunctional template
间形成相互作用, 使铱接近 meta-C—H 键, 从而控制区
域选择性. 反应具有广泛的底物适应性, 多种酰胺类、
羧酸酯及磷酸酯均能适应反应条件, 得到相应的 meta-
C—H 键硼化产物(Scheme 49). 此外, 他们通过核磁数
据和控制实验证明了这种分子间氢键参与诱导区域选
择性的可行性.
2016 年, Phipps 课题组[62]利用弱配位基团离子对定
向法控制铱催化的芳香季铵盐的硼化反应区域选择性,
得到多用途的 meta-C—H 键硼化产物(Scheme 50). 反应
中联吡啶配体与弱配位基团离子对共同作用, 对形成铱
金属过渡态具有重要作用. 该体系具有良好的底物适应
性, 适用于多种简单芳基季铵盐及杂芳基季铵盐, 以较图式 49 配体导向的芳烃化合物 meta-C—H 键硼化反应
高的产率及良好的区域选择性得到相应的间位硼化产 Scheme 49 Ligand directed meta-selective C—H borylation of
arenes
物, 为进一步官能化做好准备. 该方法证明了利用非共
(d) Colby, D. A.; Bergman, R. G.; Ellman, J. A. Chem. Rev. 2010,

价相互作用控制过渡金属催化区域选择性的可行性, 为
110, 624.
离子对控制过渡金属催化区域选择性官能化反应提供 (e) Arockiam, P. B.; Bruneau, C.; Dixneuf, P. H. Chem. Rev. 2012,
112, 5879.
了新方法.
(f) Kuhl, N.; Hopkinson, M. N.; Wencel-Delord, J.; Glorius, F. An-
gew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 10236.
+ [Ir(COD)OMe]2 (1.5 mol%) + -
-
Me3N OTs Me3N OTs (g) Li, B. J.; Shi, Z. J. Chem. Sci. 2011, 2, 488.
L (3 mol%)
(h) Fischer, D. F.; Sarpong, R. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5926.
B2Pin2 (1.5 equiv.)
(i) Wang, Y.-C.; Ye, Q.-X.; Qiu, G.-S.; Liu, J.-B. Chin. J. Org.
R THF, 50 oC, 20 h R Chem. 2018, 38, 1650 (in Chinese).
H BPin (王玉超, 叶秋香, 邱观音生, 刘晋彪, 有机化学, 2018, 38,
SO3- +NBu4 1650.)
L= [2] (a) Engle, M. K.; Mei, T.-S.; Wasa, M.Y.; Yu, J.-Q. Acc. Chem. Res.
n
N N 2012, 45, 788.
n = 1, 2 (b) David, L. D.; Stuart, A. M.; Claire, L. M. Chem. Rev. 2017, 117,
8649.
+ [3] Ozdemir, I.; Demir, S.; Çetinkaya, B.; Gourlaouen, C.; Maseras, F.;
N
Bruneau, C.; Dixneuf, P. H. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 1156.
[4] (a) Berman, A. M.; Lewis, J. C.; Bergmann, R. G.; Ellman, J. A. J.
H Am. Chem, Soc. 2008, 130, 14926.
(b) Giri, R.; Yu, J.-Q. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14082.
PinB BPin
[5] (a) Ren, X. Y.; Wen, P.; Shi, X. K.; Wang, Y. L.; Li, J.; Yang, S. Z.;
O- Ir
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H.; Ma, J.-L. Chin. J. Org. Chem. 2019, 39, 318 (in Chinese).
(程辉成, 林锦龙, 张耀丰, 陈冰, 王敏, 程丽华, 马姣丽, 有机
图式 50 离子对定向控制芳香季铵盐 meta-C—H 键硼化反应化学, 2019, 39, 318.)
Scheme 50 Ion pair-directed meta-selective C—H borylation of [7] Huang, H.-T.; Li, T.; Wang, J.-Z.; Qin, G.-P.; Xiao, T.-B. Chin. J.
aromatic quaternary ammonium salts Org. Chem. 2019, 39, 1511 (in Chinese).
(黄鸿泰, 李涛, 王家状, 秦贵平, 肖铁波, 有机化学, 2019, 39,
6 总结与展望 1511.)
[8] Jiang, Z.-T.; Wang, B.-Q.; Shi, Z.-J. Chin. J. Chem. 2018, 36, 950.
配体参与的过渡金属催化芳烃远程 C—H 键官能化 [9] (a) Yang, Y.-F.; Hong, X.; Yu, J.-Q.; Houk, K. N. Acc. Chem. Res.
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反应能够专一地将官能团引入芳烃的特定位置, 有效控 (b) Dey, A.; Sinha, S. K.; Achar, T. K.; Maiti, D. Angew. Chem., Int.
制反应的区域选择性, 实现多种芳烃 meta-C—H 键及含 Ed. 2019, 131, 10934.
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氮杂芳烃 C(3)—H 键的选择性官能化反应, 包括烯基化 [11] Yang, Y.-F.; Cheng, G.-J.; Liu, P.; Leow, D.; Sun, T.-Y.; Chen, P.;
反应、芳基化反应、烷基化反应、卤化反应、羟基化反 Zhang, X.; Yu, J.-Q.; Wu, Y.-D.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc.
2014, 136, 344.
应及乙酰氧基化反应等. 这些反应为配体促进过渡金属 [12] Wan, L.; Dastbaravardeh, N.; Li, G.; Yu, J.-Q. J. Am. Chem. Soc.
催化芳烃间位选择性 C—H 键活化提供了新方法, 表现 2013, 135, 18056.
[13] Xu, H.-J.; Lu, Y.; Farmer, M. E.; Wang, H.-W.; Zhao, D.; Kang,
出无可替代的优越性. 但是, U 型模板法底物需预修饰 Y.-S.; Sun, W.-Y.; Yu, J.-Q. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 2200.
几种特定的导向基, 瞬态导向法和双功能模板法对导向 [14] Xu, H.-J.; Kang, Y.-S.; Shi, H.; Zhang, P.; Chen, Y.-K.; Zhang, B.;
Liu, Z.-Q.; Zhao, J. Sun, W.-Y.; Yu, J.-Q.; Lu, Y. J. Am. Chem. Soc.
基要求较高, 底物普适性不足. 特定配体调控制法是芳 2019, 141, 76.
烃 meta-C—H 选择性官能化普适性最好的方法, 但是这 [15] Deng, Y.; Yu, J. Q. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 888.
[16] Bera, M.; Modak, A.; Patra, T.; Maji, A.; Maiti, D. Org. Lett. 2014,
种策略仍存在以下几个问题: (1)相关反应机理尚不明 16, 5760.
确; (2)能够利用该策略完成芳烃远程 C—H 键选择性官 [17] Li, S.; Ji, H.; Cai, L.; Li, G. Chem. Sci. 2015, 6, 5595.
[18] Li, S.; Cai, L.; Ji, H.; Yang, L.; Li, G. Nat. Commun. 2016, 7,
能化反应的配体种类非常有限; (3)底物适用范围有待拓 10443.
展. 深入研究配体在芳烃 meta-C—H 键选择性官能化反 [19] Fang, L.; Saint-Denis, T. G.; Taylor, B. L. H.; Ahlquist, S.; Hong,
K.; Liu, S.; Han, L.; Houk, K. N.; Yu, J.-Q. J. Am. Chem. Soc. 2017,
应中的作用机理, 探索新型多功能配体将成为芳烃远程 139, 10702.
C—H 键选择性官能化反应未来的主要研究方向. [20] Long, Y.; Lei, F.; Li, G. Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 2235.
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(Zhao, C.)
有机化学 DOI: 10.6023/cjoc201912018 研究论文
Chinese Journal of Organic Chemistry ARTICLE
无金属和氧化剂温和条件下碱促进的烯胺酮碳-碳双键断裂
合成 NH2-结构脒类化合物
王国栋郭艳辉万结平*

(江西师范大学化学化工学院南昌 330022)
摘要报道了室温条件下烯胺酮和磺酰叠氮通过碳-碳双键断裂合成 N-磺酰基醚类化合物的方法. 反应在 1,8-二氮杂

15
双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下进行, 无需使用任何金属和氧化剂, 具有良好的底物适用性. 烯胺酮上的 N 同位
素标记实验证实, 磺酰叠氮仅作为产物中的磺酰胺片段供体, 同时, 该实验也有力地支持反应机理涉及关键的 1,2,3-三
唑啉中间体的原位形成以及环分解.
关键词烯胺酮; 碳-碳双键断裂; 无金属; 无氧化剂; 脒
Base-Promoted, Metal- and Oxidant-Free C＝C Bond Cleavage in

Enaminones for Ambient Synthesis of NH2-Amidines
Wang, Guodong Guo, Yanhui Wan, Jieping*
(College of Chemistry and Chemical Engineering, Jiangxi Normal University, Nanchang 330022)
Abstract The C＝C double bond cleavage of NH2-functionalized enaminones has been realized at room temperature to pro-
vide various N-sulfonyl amidines by reacting with sulfonyl azides. The reactions take place with good substrate tolerance in the
presence of 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) without any metal or oxidant reagent. The 15N-labelling experiment on
enaminone indicates that the sulfonyl azide component donates solely the sulfonamide fragment, and the reaction mechanism
involving a key decomposition of the in situ generated 1,2,3-triazoline intermediate is convictively supported.
Keywords Enaminone; C＝C bond cleavage; Metal-free; Oxidant-free; Amidines
1 Introduction bond cleavage via DMF release,[6] ring opening and recon-
struction of cyclopropane intermediate resulting from car-
Effectively scissoring carbon-carbon bond represents bene cycloaddition,[7] and Pd-catalyzed tandem enamine
one of the most important tools in current organic synthesis hydrolysis and decarbonylation.[8]
because of the ubiquitous presence of carbon-carbon bond On the other hand, as a typical transformation, the cy-
in both saturated and unsaturated forms in nature.[1] The cloaddition of the in situ formed unstable enamine inter-
past decades have witnessed spectacular advances in syn- mediate and azide has been found as highly important
thetic organic reactions based on the key functionalization route to cleave the carbon-carbon bond via the decomposi-
or activation of carbon-carbon bonds. Among the numer- tion of the resulted triazoline ring, which provides effective
ous known donors of reactive carbon-carbon bond,[2] the accesses to amidines.[9] Accordingly, the employment of
enaminones have been identified as a class of promising stable enamines such as enaminones has also received
substrates in the designation of practical organic reactions concerns in the development of synthetic method toward
by cleaving the C＝C double bond in recent years.[3] As amidine scaffolds. Early in 1963, Fusco and co-workers[10]
typical stable enamine species, the C＝C double bonds in have observed the formation of N-sulfonyl amidines in the
enaminones have been found to be capable of decompos- reactions of aryl stabilized N,N-disubstituted α-aminosty-
ing via the formation and reorganization of 1,2-dioxe- rene with tosyl azide. Later efforts in similar reactions,
tane[4]/1,2-oxathietane intermediate,[5] free radical-based unexceptionally, can be used only for the synthesis of
* Corresponding author. E-mail: wanjieping@jxnu.edu.cn

Received December 12, 2019; revised December 16, 2019; published online December 19, 2019.
有机化学研究论文
N-sulfonyl amidines featured with N,N-disubstituted sub- the yield of the target product (Entries 15～16, Table 1).
structure because only N,N-disubstituted α-aminostyrenes On the other hand, increasing the amount of tosyl azide 2a
are the tolerable enamine substrates.[11] Clearly, such syn- could also help in enhancing the product yield (Entries 17,
thetic methods suffer from rigid restriction in the synthesis 18, Table 1). Finally, when the loading of DBU was in-
of amidine products with diversified amino functionaliza- creased to 5 equiv., the target product was obtained with
tion, thus reflects the urgent requirement in developing 91% yield (Entries 19, 20, Table 1).
new synthetic approaches allowing the synthesis of other
Table 1 Optimization on reaction conditionsa
amino group, such as free NH2-functionalized amidines.
Over past decade, an array of different tactics have been
devised for the synthesis amidines. For instance, the con-
densation of amines with amide acetals or in situ activated
amides,[12] the decomposition of in situ generated 1,2,3-
triazoline ring given by copper-catalyzed alkyne-azide Entry Additive Solvent Yieldb/%
dipolar cycloaddition,[13] the activation of terminal al- 1 t-BuONa DMF 21
kynes,[14] catalytic C＝N bond formation from the thioam- 2 — DMF 0
ide C＝S bond[15] etc have been disclosed as useful meth- 3 NaHCO3 DMF 20
ods. Amazingly, regardless the availability of these im- 4 NaOH DMF 19
portant synthetic routes,[16] most of them are limited in the 5 DBU DMF 46
synthesis of N,N-disubstituted or N-substituted amidines. 6 DMAP DMF 17
Only rather a few transition-metal-catalyzed protocols, on 7 2,6-Lutidine DMF 12
the contrary, can be used for the synthesis of amidines 8c DBU DMF 26
bearing free NH2-group.[9c,17] The synthesis of NH2-free 9 DBU H2O 38
amidines under transition-metal-free conditions, however, 10 DBU MeCN 35
has not yet been realized. In combination of the urgent 11 DBU Toluene 38
requirement to find transition-metal-free NH2-amidine 12 DBU EtOH 37
synthesis and the highly versatile application of enaminone 13 DBU DMSO 34
platform synthons in the synthesis of diversified organic 14 DBU THF 28
products,[18] we thought that NH2-functionalized enami- 15d DBU DMF 61
nones might be used as proper precursors to achieve such 16e DBU DMF 48
expected synthesis. Herein, we report the first metal-free 17d,f DBU DMF 52
method for the synthesis of NH2-featured N-sulfonyl ami- 18d,g DBU DMF 67
dines via the reactions of NH2-functionalized enaminones 19d,g,h DBU DMF 81
and sulfonyl azides, which significantly expands the fron- 20d,g,i DBU DMF 91
a
tiers of enaminones in the synthesis of structurally diverse General conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.5 mmol), additive (0.4 mmol) in 2
mL of solvent, stirred at r.t. for 6 h. b Yield of isolated product based on 1a.
amidines and sulfonylated scaffolds.[19] c
Reaction at 60 ℃. d Stirred for 12 h. e Stirred for 24 h. f With 0.3 mmol of 2a.
g
With 1.0 mmol of 2a. h With 0.8 mmol of DBU. I With 1.0 mmol of DBU.
2 Results and discussion
With the optimized reaction conditions, the application
Originally, the readily available enaminone 1a and tosyl
scope of this C＝C bond cleavage reaction in the synthesis
azide 2a were selected as substrates to probe practical re-
of NH2-functionalized N-sulfonyl amidines was systemati-
action conditions. As presented in Table 1, by stirring in
cally investigated (Table 2). Firstly, the enaminone 1a was
DMF at room temperature, the reaction of the two sub-
employed to react with a plethora of aryl sulfonyl azides,
strates in the presence of t-BuONa gave the target amidine
respectively. As expected, the reaction displayed broad
product 3a with 21% yield, and 3a was not observed
tolerance to the aryl substructure. Azides functionalized
without using any additive (Entries 1, 2, Table 1). Follow-
with phenyl containing electron donating (3a～3b) and
ing these results, a series of different base additives, in-
withdrawing (3c ～ 3d) group in the para-position, the
cluding organic and inorganic ones, were then screened.
phenyls with ortho- and meta-substituent (3e～3g) and
Based on the in hand data, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-
polysubstituted phenyl (3h), as well as naphthyl/heteroaryl
7-ene (DBU) was identified as amongst the best additive
(3i～3j) were all transformed into the target products with
by assisting the formation of 3a with 46% yield (Entries
good to excellent yields. On the other hand, enaminones 1
3～7, Table 1). Heightening the reaction temperature led to
with alkyl (3k～3n), alkoxyl (3o～3p), halogen (3q) sub-
inferior result (Entry 8, Table 1). Later on, this reaction
stituted β-phenyl also participated the reaction to provide
was conducted independently in different media such as
the products with satisfactory results. Furthermore, equiv-
water, MeCN, toluene, EtOH, dimethyl sulfoxide (DMSO)
alent enaminones featured with heteroaryl (3r) and fuse
and tetrahydrofuran (THF) (Entries 9 ～ 14, Table 1).
aryl (3s) were also practical substrates. Finally, employing
However, DMF was yet the best medium. In further study,
methyl sulfonyl azide to react with enaminone 1a did not
prolonging the reaction time to 12 h was found to improve
provide the expected amidine product under the standard
conditions.
Table 2 Scope on the enaminone-based synthesis of N-sulfonyl
amidinesa,b
NH2 NH O
O O
PhOC DBU S
+ Ar S N3 N Ar
DMF, r.t. H
O
1 R1
2 R1 3
NH O O
S
N Ar
H On the basis of the results obtained in hand, a plausible
mechanism for the reaction is proposed. As outlined in
Ar = 4-MeC6H4, 3a, 91% Ar = 4-MeOC6H4, 3b, 84% Scheme 1, initially, the enaminone and sulfonyl azide cou-
Ar = 4-ClC6H4, 3c, 78% Ar = 4-BrC6H4, 3d, 74%
Ar = 2-MeC6H4, 3e, 73% Ar = 2-ClC6H4, 3f, 65% ples provide 1,2,3-triazoline intermediate 4 via the well
Ar = 3-ClC6H4, 3g, 70% Ar = 2,4,6-Me3C6H2, 3h, 82% documented dipolar cycloaddition. The possible transfor-
Ar = 2-naphthyl, 3i, 80% Ar = quinolin-8-yl, 3j, 73% mation of this intermediate to 1,2,3-triazole 7 by eliminat-
NH O
R = Me, Ar = 4-MeC6H4, 3k, 88% ing ammonium can be inhibited by the presence of DBU.
O R = Me, Ar = 4-ClC6H4, 3l, 75%
S R = Me, Ar = 2-naphthyl, 3m, 78%
Instead, the other transformation route of ring decomposi-
N Ar
H R = Me, Ar = quinolin-8-yl, 3n, 69% tion providing amidine 5 and the diazoketone 6 is favored
R R = OMe, Ar = 4-MeC6H4, 3o, 80% under the present reaction conditions. The tautomerization
R = OMe, Ar = 4-ClC6H4, 3p, 72%
of 5 then yields the final amidine products 3.
NH
NH NH
NHTs
NHTs NHTs
Cl O
3q, 77% 3r, 72% 3s, 85%

a
General conditions: 1 (0.2 mmol), 2 (1.0 mmol), DBU (1.0 mmol) in DMF (2
mL), stirred at r.t. for 12 h. b Yield of isolated products based on 1.
Encouraged by the successful synthesis of the diverse

amidine products, the gram scale reaction for the synthesis
of 3a was then performed. We were delighted to find that
authentically practical result was provided by the scale-up
synthesis with up to 78% yield of 3a (Eq. 1).
Scheme 1 Proposed reaction mechanism
3 Conclusions
In conclusion, by employing NH2-functionalized enam-
inone esters as the C＝C bond donors, we have success-
Later on, for the sake of probing the reaction mecha- fully established the first metal-free protocol toward the
nism, several control experiments were then designed and synthesis of free NH2-featured N-sulfonyl amidines by
conducted. First, the model reaction for 3a synthesis was cleaving C＝C double bond. Besides the metal-free opera-
conducted in the presence of free radical scavenger tion, the ambient reaction conditions as well as the practi-
2,2,6,6-Tetramethylpiperidinooxy (TEMPO) and 2,6-di-t- cal scale-up synthesis constitute also notable advantages of
butyl-p-cresol (BHT), respectively. Both scavengers, how- this work.
ever, exhibited no inhibition effect to the reaction even at
the loading of 4 equiv. (Eqs. 2, 3), suggesting against the 4 Experimental section
formation of any free radical intermediate in the reaction.
4.1 General experimental information
In addition, the reaction of 15N-labelled enaminone and
tosyl azide 2a gave 15N-labelled product 15N-3a, confirm- All experiments were carried out under air atmosphere.
ing that the amino group in the enaminone substrate was Enaminones 1[20] and tosyl azides 2 (except the commer-
retained during the reaction process (Eq. 4). cially available 2a)[21] were synthesized following litera-
O NH2 ture processes. All other chemicals and solvents used in the
Standard conditions experiments were obtained from commercial sources and
Ph + TsN3 3a (2)
TEMPO, 4 equiv. used directly without further treatment. 1H NMR and 13C
1a 2a 70%
NMR spectra were recorded in 400 MHz apparatus and the
frequencies for 1H NMR and 13C NMR test are 400 MHz J＝7.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.45～7.35 (m,
and 100 MHz, respectively. The chemical shifts were re- 3H), 7.29 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 2.75 (s, 3H);
13
ported with TMS as internal standard. Melting points were C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.8, 140.2, 137.6, 133.3,
tested in an X-4A instrument without correcting tempera- 132.7, 132.4, 132.3, 128.8, 127.7, 127.4, 125.8, 20.4;
ture and the HRMS were obtained under ESI model in a ESI-HRMS calcd for C14H15N2O2S [M＋H]＋ 275.0849,
mass spectrometer equipped with TOF analyzer. found 275.0852.
4.2 General procedure for the synthesis of amidines N-(2-Chlorophenylsulfonyl)benzimidamide (3f): 38.4
3 mg, 65% yield. White solid, m.p. 91～92 ℃; 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 8.43 (s, 1H), 8.20 (dd, J＝7.8, 1.4
To a 25 mL round-bottom flask were added enaminone
Hz, 1H), 7.79 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 7.56～7.43 (m, 3H),
1 (0.2 mmol), sulfonyl azide 2 (1.0 mmol), DBU (1.0
7.39 (d, J＝7.6 Hz, 3H), 6.73 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz,
mmol) and DMF (2.0 mL). Then the mixture was stirred at
CDCl3) δ: 164.1, 139.4, 133.3, 133.2, 132.8, 132.6, 131.6,
the room temperature for 12 h (TLC). Upon completion, 5
129.7, 128.8, 127.5, 126.9; ESI-HRMS calcd for C13H12Cl-
mL of water was added, and the resulting mixture was ex-
N2O2S [M＋H]＋ 295.0303, found 295.0305.
tracted with ethyl acetate (8 mL×3). The organic phases
N-(3-Chlorophenylsulfonyl)benzimidamide (3g): 41.3
were combined and washed with small amount of water for
mg, 70% yield. White solid, m.p. 79～80 ℃; 1H NMR
three times. After drying with anhydrous Na2SO4, the solid
(400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d,
was filtered and the solvent in the acquired solution was
J＝7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 7.60～7.47 (m,
removed under reduced pressure. The resulting residue was
2H), 7.43 (t, J＝7.4 Hz, 3H), 6.64 (s, 1H); 13C NMR (100
subjected to flash silica gel column chromatography to
MHz, CDCl3) δ: 163.3, 143.8, 134.9, 133.1, 132.9, 132.5,
provide pure products with the elution of mixed petroleum
130.2, 128.9, 127.5, 126.6, 124.6; ESI-HRMS calcd for
ether/ethyl acetate (V∶V＝5∶1 or 3∶1).
C13H12ClN2O2S [M＋H]＋ 295.0303, found 295.0302.
N-Tosylbenzimidamide (3a):[22] 49.8 mg, 91% yield.
N-(Mesitylsulfonyl)benzimidamide (3h): 49.3 mg, 82%
White solid, m.p. 153～155 ℃; 1H NMR (400 MHz,
yield. White solid, m.p. 90～92 ℃; 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ: 8.30 (s, 1H), 7.86 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.78 (d,
CDCl3) δ: 8.17 (s, 1H), 7.76 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.49 (t,
J＝7.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J＝7.8
J＝7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.40
Hz, 2H), 7.26 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 2.39 (s,
(s, 1H), 2.71 (s, 6 H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz,
3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.8, 143.0, 139.3,
CDCl3) δ: 161.8, 141.6, 138.7, 136.4, 133.6, 132.5, 131.6,
133.3, 132.7, 129.4, 128.7, 127.4, 126.4, 21.5.
128.8, 127.3, 22.7, 20.9; ESI-HRMS calcd for C16H19N2-
N-(4-Methoxyphenylsulfonyl)benzimidamide (3b): 49.0
O2S [M＋H]＋ 303.1162, found 303.1166.
N-(Naphthalen-2-ylsulfonyl)benzimidamide (3i). 49.7
(400 MHz, CDCl3) δ: 8.26 (s, 1H), 7.90 (d, J＝8.8 Hz,
2H), 7.78 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.36
(400 MHz, CDCl3) δ: 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (d,
(t, J＝7.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H),
J＝8.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J＝8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J＝8.0
3.82 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.7, 134.1,
Hz, 1H), 7.68 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.61～7.51 (m, 2H),
133.3, 132.7, 128.7, 128.5, 128.5, 127.5, 114.0, 55.6;
7.13 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 2.30 (s, 3H); 13C
ESI-HRMS calcd for C14H15N2O3S [M＋H]＋ 291.0798,
NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.1, 143.7, 139.1, 134.7,
found 291.0799.
132.1, 130.2, 129.4, 129.3, 129.1, 128.5, 127.8, 127.5,
N-(4-Chlorophenylsulfonyl)benzimidamide (3c): 46.1
127.3, 127.1, 122.4, 21.5; ESI-HRMS calcd for C17H15-
N2O2S [M＋H]＋ 311.0849, found 311.0850.
(400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (s, 1H), 7.90 (d, J＝8.8 Hz,
N-(Quinolin-8-ylsulfonyl)benzimidamide (3j): 45.2 mg,
2H), 7.78 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.51 (t, J＝7.4 Hz, 1H),
73% yield. White solid, m.p. 107～109 ℃; 1H NMR (400
7.46～7.35 (m, 4 H), 6.80 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz,
MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H),
CDCl3) δ: 163.2, 140.6, 138.7, 133.0, 132.9, 129.1, 128.8,
8.55～8.42 (m, 2H), 8.26 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.91～7.71
127.9, 127.5; ESI-HRMS calcd for C13H12ClN2O2S [M＋
(m, 3H), 7.70～7.60 (m, 1H), 7.58～7.49 (m, 1H), 7.48～
H]＋ 295.0303, found 295.0304.
7.38 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.0,
N-(4-Bromophenylsulfonyl)benzimidamide (3d): 49.9
151.4, 144.0, 139.6, 137.3, 134.3, 133.7, 132.6, 130.4,
(400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (s, 1H), 7.83 (d, J＝8.4 Hz,
C16H14N3O2S [M＋H]＋ 312.0801, found 312.0803.
2H), 7.77 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.52
4-Methyl-N-tosylbenzimidamide (3k): 50.7 mg, 88%
(t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H);
13 yield. White solid, m.p. 167～168 ℃; 1H NMR (400
C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.3, 141.2, 133.0, 132.9,
MHz, CDCl3) δ: 8.27 (s, 1H), 7.86 (d, J＝8.0 Hz, 2H),
7.68 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.18 (d,
C13H12BrN2O2S [M＋H]＋ 338.9797, found 338.9798.
J＝8.0 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); 13C
N-(o-Tolylsulfonyl)benzimidamide (3e): 40.0 mg, 73%
NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.7, 143.5, 142.9, 139.5,
yield. White solid, m.p. 68～70 ℃; 1H NMR (400 MHz,
130.4, 129.4, 129.3, 127.4, 126.4, 21.5; ESI-HRMS calcd
CDCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.79 (d,
for C15H17N2O2S [M＋H]＋ 289.1005, found 289.1008.
N-(4-Chlorophenylsulfonyl)-4-methylbenzimidamide 1H), 6.73 (s, 1H), 6.53～6.45 (m, 1H), 2.39 (s, 3H); 13C
(3l): 46.0 mg, 75% yield. White solid, m.p. 151～152 ℃; NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.2, 146.5, 146.0, 143.0,
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, J＝ 139.3, 129.4, 126.4, 116.9, 113.0, 21.5; ESI-HRMS calcd
8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J＝8.8 Hz, for C12H13N2O3S [M＋H]＋ 265.0641, found 265.0642.
2H), 7.19 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 2.37 (s, 3H); N-Tosyl-2-naphthimidamide (3s): 55.0 mg, 85% yield.
13
C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.2, 143.9, 140.8, 138.6, White solid, m.p. 181～183 ℃; 1H NMR (400 MHz,
130.0, 129.5, 129.0, 127.9, 127.5, 21.5; ESI-HRMS calcd DMSO-d6) δ: 9.21 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04
for C14H14ClN2O2S [M＋H]＋ 309.0459, found 309.0460. (d, J＝7.6 Hz, 1H), 8.02～7.96 (m, 2H), 7.93～7.87 (m,
4-Methyl-N-(naphthalen-2-ylsulfonyl)benzimidamide 3H), 7.69～7.57 (m, 2H), 7.38 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 2.37 (s,
(3m): 50.6 mg, 78% yield. White solid, m.p. 160 ～ 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 163.1, 142.9,
162 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.52 (s, 1H), 8.38 140.2, 135.1, 132.4, 131.1, 129.9, 129.5, 129.2, 128.7,
(s, 1H), 7.97 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J＝8.4 Hz, 2H), 128.5, 128.1, 127.4, 126.6, 124.6, 21.4; ESI-HRMS calcd
7.85 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.61～ for C18H17N2O2S [M＋H]＋ 325.1005, found 325.1007.
7.49 (m, 2H), 7.13 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 2.30
(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.1, 143.7, Supporting Information The 1H NMR and 13C NMR
139.1, 134.7, 132.1, 130.2, 129.4, 129.3, 129.1, 128.5, spectra of all products, the HRMS spectrum of 15N-3a. The
127.8, 127.5, 127.3, 127.1, 122.4, 21.5; ESI-HRMS calcd Supporting Information is available free of charge via the
for C18H17N2O2S [M＋H]＋ 325.1005, found 325.1006. Internet at http://sioc-journal.cn/.
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镍催化环丁酮肟酯与芳基锌试剂的 Negishi 偶联反应
帅斌李兆明裘晖方萍* 梅天胜*
(中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室分子合成科学卓越中心
中国科学院大学上海 200032)
摘要发展了一种镍催化环丁酮肟酯和芳基锌试剂之间 Negishi 偶联的方法. 镍既作为亚胺自由基的引发剂, 也作为芳

基锌试剂与烷基自由基偶联反应的催化剂在反应中起作用. 本方法可避免使用剧毒的氰化物, 且具有很广的底物适应
性和官能团兼容性, 因此可能是一种具有潜在吸引力的高效合成烷基腈类化合物的新策略. 初步的机理研究显示, 该
反应极可能经历自由基历程.
关键词 Negishi 偶联; 镍; 环丁酮肟酯; 芳基锌试剂
Nickel-Catalyzed Negishi Coupling of Cyclobutanone Oxime

Esters with Aryl Zinc Reagents
Shuai, Bin Li, Zhao-Ming Qiu, Hui Fang, Ping* Mei, Tian-Sheng*
(State Key Laboratory of Organometallic Chemistry, Center for Excellence in Molecular Synthesis, Shanghai Institute of
Organic Chemistry, University of Chinese Academy of Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200032)
Abstract A nickel-catalyzed Negishi coupling of cyclobutanone oxime esters with aryl zinc reagents has been developed, in
which nickel serves both as an initiator for imine radicals and a catalyst for the coupling of aryl zinc reagents with oxime es-
ters. The protocol can avoid the use of poisonous cyanide and has broad substrate scope as well as good functional group
compatibility. Therefore, this method provides an attractive strategy for the synthesis of valuable nitriles. Preliminary mecha-
nistic studies indicate that a radical pathway is involved in the product formation.
Keywords Negishi coupling; nickel; cyclobutanone oxime esters; aryl zinc reagents
1 Introduction widely used as alkyl radical precursors for Ni-catalyzed

cross-coupling.[5～7] Alternatively, cycloketone oximes are
In contrast to the classical polar reaction pathway (two attractive alkyl radical precursors, wherein the N—O bond
electron pathway), radicals can serve as both nucleophile of oximes can be activated upon single-electron-transfer
and electrophile, and radical mediated transformations have (SET) to generate alkyl radicals via C—C bond cleavage
higher functional group compatibility.[1] Thereby, the from resulting iminyl radicals.[8] For instance, Zard and
merger of radical and transition metal catalysis is an attrac- co-workers[9] reported a ring opening of iminyl radicals
tive strategy in organic synthesis.[2] Owing to the diverse when sulphenylimines was irradiated by UV or initiated by
readily available oxidation states (Ni0, NiI, NiII, NiIII, and organotin reagent in 1991. Subsequently, they disclosed that
NiIV) and less prone to β-H elimination,[3] Ni-catalyzed oxime esters could also be activated to generate iminyl
cross-couplings via alkyl radical has been developed as a radicals by iron and nickel powder.[10] Since then, much
powerful tool to forge carbon-carbon (C — C) and car- efforts have been devoted to develop new transformations
bon-heteroatom (C—Y) bonds, including asymmetric var- based on cycloketone oxime esters, wherein various valua-
iants.[4] ble alkyl nitriles can be obtained, avoiding the use of ex-
Alkyl halides, sulfones, and redox-active esters are tremely toxic NaCN or KCN.[11～15] Alkyl nitriles not only
* Corresponding authors. E-mail: mei7900@sioc.ac.cn; pfang@sioc.ac.cn

Received November 8, 2019; revised December 11, 2019; published online December 19, 2019.
Project supported by the Strategic Priority Research Program (No. XDB20000000), the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21572245,
21772222, 21772220), and the Shanghai Committee of Science and Technology (Nos. 17JC1401200, 18JC1415600).
中国科学院战略性先导科技专项(No. XDB20000000)、国家自然科学基金(Nos. 21572245, 21772222, 21772220)、上海市科委(Nos. 17JC1401200,
18JC1415600)资助项目.
widely exist in natural products, pharmaceuticals and ag- changing acetate 1a to benzoate 1a' afforded 3a in 46%
rochemicals, but are also versatile intermediate in organic yield (Entry 2). Replacement of 1a' with p-trifluoromethyl-
synthesis and can be easily converted to amides, ketones, benzoate 1a'' further improved the yield to 96% (Entry 3),
imidazoles, and oxazoles.[16] indicating a significant electronic effect of the acyl group on
Recently, Selander and co-workers[17] reported a nickel the reaction. Other metal catalyst such as Co(acac)2 was not
catalyzed Suzuki coupling, wherein only three examples effective for the reaction (Entry 4). While with FeCl3 as
were shown (left, Scheme 1a). However, the reaction re- catalyst, it afforded only 19% yield of 3a (Entry 5). The
quires super stoichiometric amount (10 equiv.) of Et3N as inferior yield of FeCl3 was attributed to the formation of the
the base under elevated temperature (90 ℃). Later, Wang halogenation side product. A brief ligand screening re-
and Ding[18] reported a Ni-catalyzed cross-coupling of cy- vealed obvious ligand effects, and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-
cloketone oxime esters with aromatic acid chlorides using bipyridine (L5) was found to be optimal (Entries 6～12).
metal Mn as the reductant (right, Scheme 1a). As part of our Notably, solvents were also critical, reaction carried out in
continuing interest in Ni-catalyzed reactions and radical tetrahydrofuran (THF) furnished product 3a in 53% yield,
chemistry,[19] we wondered whether alkyl radicals generated which was much lower than that of in N,N'-dimethyl-
from oxime esters by Ni catalysis could be captured by aryl formamide (DMF) (Entry 13). Switching catalyst from
nickel species and thus providing an efficient and mild NiBr2(glyme) to NiCl2(glyme) and reducing the catalyst
protocol to prepare alkyl nitriles (Scheme 1b).[20] Herein, we loading to 5 mol% slightly decreased the yield (Entries 14,
report a Ni-catalyzed Negishi coupling of cyclobutanone
Table 1 Optimization of reaction conditionsa
oxime esters with aryl zinc reagents, in which Ni catalysis
servers as dual roles for iminyl radical generation and
cross-coupling of an alkyl radical with an aryl zinc reagent
(Scheme 1c). The protocol provides an efficient method for
the syntheses of various aliphatic nitriles in good yield,
avoiding the use of poisonous cyanide. The broad substrate
scope and good functional group compatibility make this
method attractive for the synthesis of valuable nitriles. Pre- Entry Oxime ester Catalyst Ligand Yieldb/%
liminary mechanistic studies indicate that a radical pathway
1 1a NiBr2(glyme) L5 Trace
is involved in the product formation.
2 1a' NiBr2(glyme) L5 46
3 1a'' NiBr2(glyme) L5 96
(a) Known strategy: nickel-catalyzed arylation and acetylation
Ar Cl 4 1a'' Co(acac)2 L5 Trace
OAc 5 1a'' FeCl3 L5 19
Ar B(OH)2 O
Ar CN N + [Ni] 6 1a'' NiBr2(glyme) L1 66
Mn as reductant
three examples
high temperature 8 1a'' NiBr2(glyme) L3 71
Ar 9 1a'' NiBr2(glyme) L4 82
CN
O 10 1a'' NiBr2(glyme) L6 44
(b) Our hypothesis
OR
[NiI] N CN [ArNiII] 13c 1a'' NiBr2(glyme) L5 53
N 14d 1a'' NiBr2(glyme) L5 86
15e 1a'' NiCl2(glyme) L5 91
[ArNiIII] CN Ar CN 16f 1a'' NiCl2(glyme) L5 73
a
Reaction conditions: 10 mol% NiBr2(glyme), 10 mol% L5, 1a (0.2 mmol, 1.0
(c) This work: nickel-catalyzed Negishi coupling equiv.), 2a (0.2 mmol, 1.0 equiv.) in DMF (0.2 mL), r.t., 12 h. b Yield deter-
OR NiCl (glyme) (5 mol%) mined by HNMR using 1,4-dimethoxybenzene as internal standard. c THF as
R1
2 solvent. d 5 mol% NiBr2(glyme) was used. e 5 mol% NiCl2(glyme) was used.
R1 N dtbbpy (5 mol%) f
Ar ZnAr + Ar CN 1 mol% NiCl2(glyme) was used.
DMF, r.t., 12h R2 R3
R2 R1 R1
44 examples N
R3 yield up to 94% O
R = p-CF3C6H4CO N
N N N N
Scheme 1 Nickel-catalyzed transformations of oxime esters N N t-Bu L3, R1 = H
L1 L2 L4, R1 = OMe
2 Results and discussion L5, R1 = t-Bu
R2 R2
L6, R2 = H, R3 = H
To test our hypothesis, cyclobutanone oxime ester 1a was L7, R2 = Ph, R3 = H
initially selected as the substrate. However, no desired N N L8, R2 = H, R3 = Me
product was observed (Table 1, Entry 1). To our delight, R3 R3
15). Further reducing the catalyst loading to 1 mol% de- tions, organozinc reagents bearing chloro, bromo and iodo
creased the yield to 73% (Entry 16). The amount of 2a was substituent gave the desired products in moderate to good
also investigated, increasing the amount of 2a did not im- yields (4b～4d). Organozinc reagents with electron with-
prove the yield, decreasing it led to the low yield. drawing group such as CF3 and OCF3 groups were
With the optimized conditions in hand, we further inves- well-tolerated (4e, 4f, 4q). Ortho-substituted zinc reagents
tigated the substrate scope of oxime esters (Table 2). A successfully afforded 4g and 4r in 94% and 85% yields,
variety of 3-substituted cyclobutanone oxime esters react respectively. It was noteworthy that sulfur and nitrogen
smoothly to afford the corresponding alkyl nitriles in good containing organozinc reagents reacted smoothly with 1a''
yields (3a～3n). Substrates bearing functional groups in- to afford the corresponding products in 66%～85% yields
cluding fluoro, chloro, bromo, and CF3 groups were (4j, 4k, 4r～4t). However, alkenyl zinc or alkynyl zinc
well-tolerated under the standard reaction conditions. For reagents delivered no cross-coupling products. But 23%
2-substituted oxime esters, C—C bond cleavage selectively yield of 4u was obtained when 3-phenyl propyl zinc rea-
occurs on the more substituted side, affording a thermody- gent was used.
namically favorable secondary radical intermediate. The To gain insights into the reaction mechanism, control
corresponding product was obtained in 64%～94% yield experiments was performed. When oxime ester 1x reacted
(3o～3q). The oxime ester derived from benzocyclobu- with 2a under standard condition, 29% of 3x was isolated.
tenone was also efficient substrate and product 3r was ob- Theoretically, the direct capture of ring opening radical
tained in 91% yield. Notably, alkenyl groups were also intermediate Int I by aryl nickel species could form 3y. Int
compatible, 3s and 3t were obtained in 90% and 81% I could produce Int II through an intramolecular cycliza-
yields, respectively. This result indicated that the capture tion, and trapping Int II by aryl nickel could deliver 3z.
of alkyl radicals by aryl nickel species was much faster However, 3y and 3z were not detected and 3x was isolated
than the intermolecular addition of radicals to alkenes. instead. We speculated that Int III was formed from Int II
Substrates bearing 5- and 6-membered rings gave products via a fast 1.5-hydrogen atom transfer process. The more
3u and 3v in trans-configuration. stable radical in the α-position of cyano group then reacted
Next, we turned our attention to examine the scope of with aryl nickel to produce 3x (Scheme 2a). Moreover,
organozinc reagents (Table 3). Under the standard condi- stoichiometric amount of TEMPO was added to the reac-
Table 2 Substrate scope of oxime esters
CN
CN CN CN MeO
Me Ph R
Bn
MeO MeO MeO
3a, 85% 3b, 62% 3c, 81%
R = H, 3d, 50%; p-F, 3e, 85%; o-F, 3f, 58%;
m-Br, 3g, 71%; p-Cl, 3h, 73%; p-CF3, 3i,
Me p-t-Bu, 3j, 79%
CN
CN
MeO CN
MeO CN
Me MeO
MeO 7
3k, 72% CF3 3l, 87% 3m, 83% 3n, 70%
Ph Me
4 CN
CN CN CN CN
Ph
MeO MeO MeO MeO MeO
3o, 94% 3p, 64% 3q, 74% 3r, 91% 3s, 90%
CN CN Me
CN
CN OMe OMe
MeO
MeO 3v, trans, 90%
3t, 81% 3u, trans, 92% 3w, 89%

Table 3 Substrate scope of organozinc reagents
(a) Intramolecular radical trap experiment CN

NiCl2(glyme) (5 mol%)
N OR Zn dtbbpy (5 mol%)
+ 2
DMF, r.t., 12 h Me
MeO MeO
1x 2a 3x, 29% yield
SET
N Intramolecular
cyclization CN CN
1,5-HAT
H fast
Me
Int I Int II Int III
Ni(II)Ar Ni(II)Ar
Ni(II)Ar
Ar CN
3x
NC Ar
3y, not detected 3z, not detected
(b) Intermolecular radical trap experiment

NiCl2(glyme) (5 mol%)
N OR Zn dtbbpy (5 mol%)
+ 2 + 3a
TEMPO (1.0 equiv.) N
MeO O CN 0% yield
1a DMF, r.t., 12 h
2a
5, 16% isolated yield
(c) Stoichiometric experiment t

Bu t
Bu
Ni(cod)2 (1.0 eq.)
dtbbpy (1.0 eq.) 1a (1.0 eq.)
N N
THF, r.t., 2 h Ni DMF, r.t., 12 h CN
Br
Br
2v 4v, 60% isolated yield
formed in-situ
Scheme 2 Mechanistic experiments
tion system of 1a and 2a, formation of the desired product Based on these aforementioned results and related liter-
3a was inhibited and radical trapping product 5 was iso- ature,[21] a possible mechanism is proposed in Scheme 3.
lated in 16% yield (Scheme 2b). Stoichiometric experiment First, oxime ester is activated by nickel catalyst I via SET
was also carried out with an in-situ formed nickel complex. and furnishing iminyl radical V which is further converted
And the corresponding product 4v was isolated in 60% to radical VI by fragmentation. Aryl nickel species III is
yield (Scheme 2c). formed by transmetalation of aryl zinc reagents to a Ni(II)
intermediate II. Then the radical VI is trapped by aryl yl) oxime (1d): According to the literature,[22b] 1d was
nickel species III, affording a trivalent nickel intermediate prepared from the commercially available styrene as a
IV. Subsequent reductive elimination gives the desired white solid (86% yield). The data is consistent with the
product 3 and regenerates the catalyst. literature report.
3-(4-Fluorophenyl)cyclobutan-1-one O-(4-(trifluorome-
Ni(II) + Ar2Zn N LG thyl)benzoyl) oxime (1e): According to the literature,[22a]
Ar CN
3 Ni(I) Cl
1e was prepared from the commercially available 1-fluoro-
1
4-vinylbenzene as a white solid (77% yield). m.p. 111.3～
I
114.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (d, J＝8.1
N
Hz, 2H), 7.74 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.06 (m,
2H), 3.77～3.53 (m, 3H), 3.23 (m, 2H); 13C NMR (101
CN
V Cl MHz, CDCl3) δ: 166.44, 162.80, 160.55 (d, J＝246 Hz),
Ni(III) Ar Ni(II) 138.53 (d, J＝3 Hz), 134.65 (q, J＝33 Hz), 132.20, 130.06,
X 127.86 (d, J＝8 Hz), 125.59 (q, J＝4 Hz), 124.89 (q, J＝
Cl II
CN
IV 271 Hz), 115.55 (q, J＝21 Hz), 39.73, 39.71, 31.92; 19F
VI
NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －63.18, －115.53; IR (neat)
Ar
Cl v: 1739, 1687, 1323, 1262, 1221, 1125, 1076, 825, 528
Zn
Ni(II) Ar cm－1. HRMS (ESI) cacld for C18H13F4NO2Na [M＋Na]＋
III Ar 2 374.0775, found 374.0783
3-(2-Fluorophenyl)cyclobutan-1-one O-(4-(trifluorome-
Scheme 3 Proposed reaction mechanism
thyl) benzoyl) oxime (1f): According to the literature,[22b]
3 Conclusions 1f was prepared from the commercially available 1-fluoro-
2-vinylbenzene as a white solid (69% yield). m.p. 70.6～
Overall, we have developed a nickel catalyzed cross- 71.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (d, J＝8.2
coupling of cyclobutanone oxime esters with organozinc Hz, 2H), 7.72 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (td,
reagents. The mild reaction conditions, wide substrate J＝7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.09～7.02 (m, 1H), 3.86 (p, J＝8.4
scope and excellent functional group compatibility made Hz, 1H), 3.69～3.53 (m, 2H), 3.40～3.25 (m, 2H); 13C
this protocol an efficient method to prepare a wide variety NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 166.71, 162.78, 161.21 (d, J＝
of alkyl nitriles. Preliminary mechanistic experiments 244 Hz), 134.73 (q, J＝33 Hz), 132.25, 130.06, 129.19 (d,
suggest that the reaction proceeds through a radical inter- J＝14 Hz), 128.74 (d, J＝8 Hz), 127.62 (d, J＝4 Hz),
mediate. 125.57 (q, J＝4 Hz), 124.30 (d, J＝4 Hz), 123.61 (q, J＝
273 Hz), 115.60 (d, J＝22 Hz), 38.51 (d, J＝2 Hz), 38.32
4 Experimental section (d, J＝2 Hz), 27.44 (d, J＝2 Hz); 19F NMR (376 MHz,
4.1 Instruments and reagents CDCl3) δ: －63.19, －116.78; IR (neat) v: 1739, 1492,
1323, 1262, 1164, 1075, 872, 753 cm－1. HRMS (ESI)
Unless otherwise stated, all reagents and solvents were cacld for C18H13F4NO2Na [M ＋ Na] ＋ 374.0775, found
purchased from commercial suppliers and used without 374.0769
further purification. 1H NMR and 13C NMR spectra were 3-(3-Bromophenyl)cyclobutan-1-one O-(4-(trifluorome-
recorded at 400 MHz NMR spectrometer using CDCl3 as thyl)benzoyl) oxime (1g): According to the literature,[22b]
solvent and TMS as an internal standard. 1g was prepared from the commercially available 1-bro-
4.2 Preparation of compound 1 mo-3-vinylbenzene as a white solid (83% yield). m.p.
Cyclobutanone O-(4-(trifluoromethyl)benzoyl) oxime 67.3～72.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.18～8.13
(1a): According to the literature,[22a] 1a was prepared from (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.43～7.37
the commercially available cyclobutanone as a white solid (m, 2H), 7.26～7.18 (m, 2H), 3.75～3.53 (m, 3H), 3.30～
(73% yield). The data is consistent with the literature re- 3.17 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 166.03,
port. 162.73, 145.10, 134.65 (q, J＝33 Hz), 132.16, 130.39,
3-Benzylcyclobutan-1-one O-(4-(trifluoromethyl)benzo- 130.16, 130.06, 129.62, 125.59 (q, J＝3 Hz), 124.98,
yl) oxime (1b): According to the literature,[22a] 1b was 122.91, 122.18, 39.37, 32.17; 19F NMR (376 MHz, CDCl3)
prepared from the commercially available allylbenzene as δ: －63.18; IR (neat) v: 1740, 1408, 1321, 1256, 1126,
a white solid (64% yield). The data is consistent with the 1067, 844, 767, 687 cm－1. HRMS (ESI) cacld for C18H13-
literature report. BrF3NO2Na [M＋Na]＋ 433.9974, found 433.9984
3-Methyl-3-phenylcyclobutan-1-one O-(4-(trifluorome- 3-(4-Chlorophenyl)cyclobutan-1-one O-(4-(trifluorome-
thyl)benzoyl) oxime (1c): According to the literature,[22b] thyl)benzoyl) oxime (1h): According to the literature,[22b]
1c was prepared from the commercially available prop-1- 1h was prepared from the commercially available
en-2-ylbenzene as a yellow solid (81% yield). The data is 1-chloro-4-vinylbenzene as a white solid (88% yield). m.p.
consistent with the literature report. 137.2～140.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (d,
3-Phenylcyclobutan-1-one O-(4-(trifluoromethyl)benzo- J＝8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J＝1.7
Hz, 2H), 7.30～7.23 (d, J＝1.7 Hz, 2H), 3.79～3.58 (m, 7.4 Hz, 1H), 1.56 (qd, J＝7.2, 3.3 Hz, 3H), 1.34 (h, J＝7.3
4H), 3.25 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 166.23, Hz, 2H), 0.94 (t, J＝7.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz,
162.77, 141.28, 134.67 (q, J＝33 Hz), 132.83, 132.17, CDCl3) δ: 168.40, 162.89, 134.82 (q, J＝32 Hz), 132.41,
130.07, 128.94, 127.75, 125.60 (q, J＝3 Hz), 123.60 (q, 130.02, 125.48 (q, J＝3 Hz), 122.21 (q, J＝271 Hz), 38.24,
J＝274 Hz), 39.57, 39.55, 32.03; 19F NMR (377 MHz, 37.46, 28.14, 20.51, 13.90; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ:
CDCl3) δ: －63.15; IR (neat) v: 1738, 1687, 1323, 1261, －63.17; IR (neat) v: 1740, 1323, 1261, 1160, 1113, 1065,
1181, 1124, 1074, 1011, 867, 818, 698 cm－1. HRMS (ESI) 1013, 891, 837, 740, 698 cm－1. HRMS (ESI) cacld for
cacld for C18H13ClF3NO2Na [M＋Na]＋ 390.0479, found C15H16F3NONa [M＋Na]＋ 322.1025, found 322.1024
390.0483 Spiro[3.11]pentadecan-2-one O-(4-(trifluoromethyl)ben-
3-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)cyclobutan-1-one O-(4- zoyl) oxime (1n): According to the literature,[22b] 1n was
(trifluoromethyl)benzoyl) oxime (1i): According to the prepared from the commercially available cyclobutanone
literature,[22b] 1i was prepared from the commercially as a white solid (75% yield). m.p. 125.4～132.2 ℃; 1H
available 1-(trifluoromethyl)-4-vinylbenzene as a white NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.75
solid (80% yield). m.p. 156.3～158.5 ℃; 1H NMR (400 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 2.81 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.38 (s,
MHz, CDCl3) δ: 8.15 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J＝8.2 18H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.78, 162.90,
Hz, 2H), 7.61 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 134.50 (q, J＝33 Hz), 132.45, 130.02, 125.50 (q, J＝3 Hz),
3.78 (p, J＝7.9 Hz, 1H), 3.72～3.57 (m, 2H), 3.34～3.18 123.50 (q, J＝274 Hz), 42.49, 36.71, 33.41, 26.26, 25.93,
(m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 165.84, 162.73, 22.44, 22.18, 19.44; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ:
146.77, 135.02 (q, J＝33 Hz), 132.12, 130.06, 129.26 (q, －63.13; IR (neat) v: 2932, 1744, 1322, 1252, 1127, 1078,
J＝33 Hz), 126.78, 125.82 (q, J＝3 Hz), 125.60 (q, J＝3 1013, 882, 696 cm－1. HRMS (ESI) cacld for C23H30F3NO2
Hz), 124.87 (q, J＝53 Hz), 122.16 (q, J＝54 Hz), 39.40, [M＋Na]＋ 432.2121, found 432.2130
32.35; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －62.52, －63.21; (Z)-2-Benzylcyclobutan-1-one O-(4-(trifluoromethyl)-
IR (neat) v: 2935, 1738, 1511, 1323, 1244, 1159, 1109, benzoyl) oxime (1o): According to the literature,[22e] 1o
1064, 827, 584 cm－1. HRMS (ESI) cacld for C19H13F6N- was prepared from the commercially available cyclobuta-
O2Na [M＋Na]＋ 424.0743, found 424.0748 none as a yellow oil (54% yield), The spectrum was a
3-(4-(Tert-butyl)phenyl)cyclobutan-1-one O-(4-(trifluo- mixture of cis and trans isomers. The data is consistent
romethyl)benzoyl) oxime (1j): According to the litera- with the literature report.
ture,[22c] 1j was prepared from the commercially available 3-Phenethylcyclobutan-1-one O-(4-(trifluoromethyl)be-
1-(tert-butyl)-4-vinylbenzene as a white solid (89% yield). nzoyl) oxime (1p): According to the literature,[22b] 1p was
The data is consistent with the literature report. prepared from the commercially available cyclobutanone
3-Methyl-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)cyclobutan-1-one as a yellow oil (83% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
O-(4-(trifluoromethyl)benzoyl) oxime (1k): According to 8.08 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.22 (dd,
the literature,[22b] 1k was prepared from the commercially J＝8.1, 6.7 Hz, 2H), 7.17～7.08 (m, 3H), 3.25～3.10 (m,
available 1-(prop-1-en-2-yl)-4-(trifluoromethyl)benzene as 2H), 2.72～2.59 (m, 2H), 2.60～2.53 (m, 2H), 2.38 (tt, J＝
a white solid (78% yield). m.p. 87.5～89.6 ℃; 1H NMR 9.5, 7.0 Hz, 1H), 1.88～1.77 (m, 2H); 13C NMR (101
(400 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J＝ MHz, CDCl3) δ: 167.95, 162.85, 141.24, 134.51 (q, J＝33
8.0 Hz, 2H), 7.59～7.46 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.41～3.25 Hz), 132.39, 130.03, 128.52, 128.36, 126.11, 125.53 (q,
(m, 2H), 1.65 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: J＝4 Hz), 123.59 (q, J＝274 Hz), 37.70, 37.39, 37.34,
165.03, 162.72, 148.73, 134.68 (q, J＝33 Hz), 132.15, 33.67, 27.85; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ: －63.12; IR
130.94 (q, J＝32 Hz), 130.08, 129.31, 128.62, 125.62 (q, (neat) v: 1743, 1323, 1258, 1166, 1125, 1067, 1014, 859,
J＝4 Hz), 125.15 (q, J＝50 Hz), 123.47 (q, J＝3 Hz), 767, 697 cm－1. HRMS (ESI) cacld for C20H18F3- NO2Na
122.44 (q, J＝50 Hz), 121.89 (q, J＝3 Hz), 44.71, 44.67, [M＋Na]＋ 384.1182, found 384.1183
44.67, 38.11, 30.74; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ: － (Z)-2-Pentylcyclobutan-1-one O-(4-(trifluoromethyl)-
62.55, －63.14; IR (neat) v: 1743, 1325, 1264, 1127, benzoyl) oxime (1q): According to the literature,[22b] 1q
1064, 862, 696 cm－1. HRMS (ESI) cacld for C20H15F6- was prepared from the commercially available cyclobuta-
NO2Na [M＋Na]＋ 438.0899, found 438.0888 none as a yellow oil (43% yield). The spectrum was a
3-(Naphthalen-2-yl)cyclobutan-1-one O-(4-(trifluorome- mixture of cis and trans isomers. 1H NMR (400 MHz,
thyl)benzoyl) oxime (1l): According to the literature,[22d] 1l CDCl3) δ: 8.17 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J＝8.4 Hz,
was prepared from the commercially available 2-vinyl- 2H), 3.47～2.96 (m, 2H), 2.57～2.20 (m, 2H), 1.94～1.58
naphthalene as a white solid (75% yield). The data is con- (m, 3H), 1.49～1.25 (m, 6H), 0.91 (t, J＝6.7 Hz, 3H); 13C
sistent with the literature report. NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 173.55, 162.90, 134.57 (q, J＝
3-Propylcyclobutan-1-one O-(4-(trifluoromethyl)benzo- 33 Hz), 132.56, 129.97, 125.49 (q, J＝3 Hz), 123.57 (q,
yl) oxime (1m): According to the literature,[22b] 1m was J＝273 Hz), 45.77, 32.28, 31.59, 29.09, 26.51, 22.49,
prepared from the commercially available cyclobutanone 20.95, 14.02; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ: －63.15; IR
as an oil (68% yield), m.p. 42.8～44.8 ℃; 1H NMR (400 (neat) v: 2931, 1746, 1323, 1258, 1166, 1127, 1066, 1014,
MHz, CDCl3) δ: 8.16 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J＝8.2 860, 769, 699 cm－ 1. HRMS (ESI) cacld for C17H20F3-
Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.76～2.64 (m, 2H), 2.45 (p, J＝ NO2Na [M＋Na]＋ 350.1338, found 350.1334.
(E)-Bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-one O-(4-(tri- MHz, CDCl3) δ: －63.22; IR (neat) v: 1742, 1322, 1256,

fluoromethyl)benzoyl) oxime (1r): According to the liter- 1164, 1126, 1063, 976, 843, 768, 699 cm－1. HRMS (ESI)
ature, 22b 1r was prepared from the commercially available cacld for C15H12F3NONa [M ＋ Na] ＋ 318.0712, found
cyclobutanone as a white solid (85% yield). The spectrum 318.0706
was a mixture of cis and trans isomers. the data is con- (Z)-2-Methylcyclobutan-1-one O-(4-(trifluoromethyl)-
sistent with the literature report. benzoyl) oxime (1w): According to the literature,[22b] 1w
(Z)-2-(But-3-en-1-yl)cyclobutan-1-one O-(4-(trifluoro- was prepared from the commercially available cyclobuta-
methyl)benzoyl) oxime (1s): According to the litera- none as a yellow oil (53% yield). The data is consistent
ture,[22b] 1s was prepared from the commercially available with the literature report.
cyclobutanone as a mixture of trans and cis isomers, yel- (Z)-2-(Pent-4-en-1-yl)cyclobutan-1-one O-(4-(trifluoro-
low oil (39% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 methyl)benzoyl) oxime (1x): According to the litera-
(d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 5.83 (ddt, J＝ ture,[22b] 1x was prepared from the commercially available
16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.15～4.97 (m, 2H), 3.54～3.39 cyclobutanone as an yellow oil (44% yield), 1H NMR (400
(m, 1H), 3.21～2.95 (m, 2H), 2.37～2.11 (m, 3H), 2.00 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J＝8.2
(ddt, J＝13.4, 8.5, 6.6 Hz, 1H), 1.83～1.73 (m, 2H); 13C Hz, 1H), 5.82 (ddt, J＝16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.08～4.95
NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 173.29, 162.88, 137.59, (m, 1H), 3.43 (ddtd, J＝9.4, 6.2, 4.3, 3.6, 2.2 Hz, 1H),
134.47, 132.51, 130.41, 129.98, 125.51, 115.32, 45.14, 3.19～2.93 (m, 1H), 2.28 (dtd, J＝11.2, 9.6, 5.9 Hz, 1H),
31.41, 30.99, 29.12, 20.94; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ: 2.11 (qd, J＝6.8, 1.5 Hz, 1H), 1.96～1.64 (m, 2H), 1.60～
－63.15; IR (neat) v: 1745, 1323, 1258, 1166, 1126, 1066, 1.48 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 173.32,
1014, 859, 768, 698 cm－1. HRMS (ESI) cacld for C16H16- 162.87, 138.33, 134.43 (q, J＝33 Hz), 132.52, 129.97,
F3NO2Na [M＋Na]＋ 334.1025, found 334.1029 125.49 (q, J＝3 Hz), 123.41 (q, J＝274 Hz), 114.87, 45.59,
(Z)-2-Allylcyclobutan-1-one O-(4-(trifluoromethyl)ben- 33.48, 31.74, 29.11, 26.10, 20.91; 19F NMR (376 MHz,
zoyl) oxime (1t): According to the literature,[22b] 1t was CDCl3) δ: －63.18; IR (neat) v: 1743, 1324, 1258, 1153,
prepared from the commercially available cyclobutanone 1065, 983, 768, 687 cm－1. HRMS (EI) cacld for C17H18F3-
as a white solid (43% yield). The data is consistent with NO2Na [M＋Na]＋ 348.1182, found 348.1177.
the literature report. 4.3 General procedure for compounds 3 and 4
(E)-2,2a,7,7a-Tetrahydro-1H-cyclobuta[a]inden-1-one
To a 4 mL screwed-capped vial was added oxime ester 1
O-(4-(trifluoromethyl)benzoyl) oxime (1u): According to
(0.2 mmol), NiCl2 glyme (2 mg, 0.01 mmol), ligand (3 mg,
the literature,[22b] 1u was prepared from the commercially
0.01 mmol), DMF (0.2 mL) in Glove box. The resulting
available cyclobutanone as a white solid (71% yield), The
mixture was stirred for 15 min at room temperature. To the
spectrum was a mixture of cis and trans isomers. m.p.
solution was added organo-zinc reagent (0.8 mL, 0.25
114.2～123.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (major) δ:
mol•L－1, 0.2 mmol). The vial was removed from Glove
8.10 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.33～
box and stirred at room temperature for 12 h. After this
7.17 (m, 4H), 4.25～4.13 (m, 1H), 4.05 (ddd, J＝13.1, 8.4,
time, the reaction mixture was quenched with saturated
4.0 Hz, 1H), 3.66～3.27 (m, 3H), 3.12～2.88 (m, 1H); 1H
ammonia chloride (1 mol•L－1), and diluted with ethyl ace-
NMR (400 MHz, CDCl3) (minor) δ: 8.21 (d, J＝8.1 Hz,
tate. The organic layer was separated and dried over anhy-
2H), 7.78 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.33～7.17 (m, 4H), 4.25～
drous Na2SO4, filtered and removed under vacuum. The
4.13 (m, 1H), 4.05 (ddd, J＝13.1, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.66～
corresponding product 3 or 4 was obtained by flash chro-
3.27 (m, 3H), 3.12～2.88 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz,
matography.
CDCl3) δ: 172.59, 162.68, 144.02, 143.13, 142.37, 134.53
4-(4-Methoxyphenyl)butanenitrile (3a): Colorless oil,
(q, J＝33 Hz), 132.26, 130.00, 127.71, 127.49, 125.53 (q,
29.8 mg, 85% yield. The data is consistent with the litera-
J＝4 Hz), 125.38, 124.97, 47.91, 40.45, 40.15, 36.96. 19F
ture report.[22f]
NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －63.19; IR (neat) v: 1744,
3-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)butanenitrile (3b): Col-
1323, 1246, 1131, 1063, 1011, 838, 768, 681 cm－1. HRMS
orless oil, 33.1 mg, 62% yield. 1H NMR (400 MHz,
(ESI) cacld for C19H14F3NO2Na [M ＋ Na] ＋ 368.0869,
CDCl3) δ: 7.36 ～ 7.29 (m, 2H), 7.28 ～ 7.23 (m, 1H),
found 368.0863
7.23～7.18 (m, 2H), 7.12 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.89～6.84
(E)-Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one O-(4-(trifluorometh-
(m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.84 (ddd, J＝19.0, 13.9, 5.7 Hz,
yl)benzoyl) oxime (1v): According to the literature,[22b] 1v
2H), 2.66 (td, J＝13.3, 8.8 Hz, 2H), 2.26～2.18 (m, 1H),
was prepared from the commercially available cyclobuta-
2.15 (d, J＝4.9 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ:
none as a yellow oil (67% yield), The spectrum was a
158.37, 138.89, 130.74, 130.00, 129.04, 128.74, 126.67,
mixture of cis and trans isomers. 1H NMR (400 MHz,
118.43, 114.11, 55.30, 39.70, 38.87, 20.26; IR (neat) v:
CDCl3) δ: 8.13 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J＝8.2 Hz,
2925, 1780, 1511, 1452, 1245, 1178, 1033, 741, 701 cm－1.
2H), 5.88～5.77 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.52～3.39 (m,
HRMS (ESI) cacld for C18H19NONa [M＋Na]＋ 288.1359,
1H), 3.28 (m, 1H), 2.94～2.63 (m, 3H); 13C NMR (101
found 288.1353.
MHz, CDCl3) δ: 173.80, 162.78, 134.47 (q, J＝33 Hz),
4-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-phenylbutanenitrile
132.57, 132.04, 129.99, 125.48 (q, J＝3 Hz), 123.58 (q,
(3c): Colorless oil, 42.9 mg, 81% yield. 1H NMR (400
J＝274 Hz), 46.90, 40.83, 38.98, 37.66; 19F NMR (376
MHz, CDCl3) δ: 7.37 (m, 2H), 7.34～7.22 (m, 3H), 6.73 58.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25～7.19 (m,
(m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.54 (s, 2H), 7.09～7.03 (m, 2H), 6.94～6.87 (m, 2H), 6.75～6.70
3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 158.40, 143.98, (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.89 (d, J＝7.5 Hz,
131.24, 128.56, 128.52, 126.96, 126.08, 118.51, 113.34, 1H), 2.55～2.39 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ:
55.18, 47.31, 41.31, 29.38, 25.52; IR (neat) v: 3031, 2242, 158.46, 139.79, 133.28, 130.03, 129.91, 129.00, 128.70,
1721, 1609, 1510, 1245, 1178, 1030, 836, 812, 755, 698 118.30, 114.05, 55.27, 43.50, 40.32, 23.52; IR (neat) v:
cm － 1. HRMS (ESI) cacld for C18H19NONa [M＋Na] ＋ 2930, 1610, 1511, 1244, 1177, 1032, 784, 694 cm － 1.
288.1365, found 288.1359. HRMS (EI) cacld for C17H16ClNO [M]＋ 285.0920, found
4-(4-Methoxyphenyl)-3-phenylbutanenitrile (3d): Col- 285.0915.
orless oil, 25.1 mg, 50% yield. 1H NMR (400 MHz, 4-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)bu-
CDCl3) δ: 7.32 (dd, J＝8.1, 6.5 Hz, 2H), 7.29～7.23 (m, tanenitrile (3i): Colorless oil, 41.1 mg, 64% yield. 1H NMR
1H), 7.21 (dd, J＝7.1, 1.8 Hz, 2H), 7.03～6.97 (m, 2H), (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J＝
6.82～6.76 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.17 (p, J＝6.9 Hz, 1H), 8.1 Hz, 2H), 7.04～6.94 (m, 2H), 6.80 (d, J＝8.6 Hz, 2H),
2.99 (dd, J＝7.6, 2.4 Hz, 2H), 2.63～2.46 (m, 2H); 13C 3.76 (s, 3H), 3.24 (td, J＝7.5, 5.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J＝7.5
NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 158.34, 141.37, 130.33, Hz, 2H), 2.65 ～ 2.51 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz,
130.01, 128.79, 127.46, 127.25, 118.51, 113.94, 55.21, CDCl3) δ: 158.51, 145.26, 129.96, 129.58, 127.72, 125.81
43.99, 40.33, 23.47; IR (neat) v: 3004, 2242, 1720, 1610, (q, J＝3 Hz), 123.98 (q, J＝273 Hz), 118.01, 115.38 (q,
1511, 1244, 1176, 1032, 816, 699 cm－1. HRMS (EI) cacld J＝123 Hz), 114.08, 55.22, 43.86, 40.15, 23.26; 19F NMR
for C17H17NO [M]＋ 251.1310, found 251.1305. (376 MHz, CDCl3) δ: －62.52; IR (neat) v: 2935, 1613,
3-(4-Fluorophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)butanenitrile 1511, 1323, 1245, 1162, 1109, 1067, 833 cm－1. HRMS
(3e): Colorless oil, 45.7 mg, 85% yield. 1H NMR (400 (EI) cacld for C18H16F3NO [M] ＋ 319.1184, found
MHz, CDCl3) δ: 7.20～7.13 (m, 1H), 7.05～6.94 (m, 2H), 319.1179.
6.83～6.76 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.17 (qd, J＝7.4, 5.7 Hz, 3-(4-(tert-Butyl)phenyl)-4-(4-methoxyphenyl)butanenit-
1H), 2.96 (d, J＝7.5 Hz, 2H), 2.61～2.46 (m, 2H); 13C rile (3j): Yellow solid, 48.8 mg, 79% yield. m.p. 102.7～
NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.23, 160.78, 158.40, 104.9 ℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28 (d, J＝8.4
137.03, 130.04, 129.98, 128.80 (d, J＝129 Hz), 118.32, Hz, 2H), 7.10 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J＝8.6 Hz, 2H),
115.67 (d, J＝21 Hz), 113.98, 55.21, 43.33, 40.46, 23.66; 6.74 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.13～3.02 (m, 1H),
19
F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －114.99; IR (neat) v: 2.92 (qd, J＝13.8, 7.5 Hz, 2H), 2.52–2.37 (m, 2H), 1.24 (s,
2915, 1606, 1508, 1242, 1177, 1031, 830, 535 cm － 1. 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 158.38, 150.34,
HRMS (EI) cacld for C17H16FNO [M]＋ 269.1216, found 138.49, 130.64, 130.06, 126.89, 125.72, 118.73, 114.00,
269.1210. 55.28, 43.45, 40.23, 34.52, 31.37, 23.44; IR (neat) v:
3-(2-Fluorophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)butanenitrile 2917, 1661, 1508, 1235, 1175, 1089, 1028, 827, 572 cm－1.
(3f): Colorless oil, 31.2 mg, 58% yield. 1H NMR (400 HRMS (EI) cacld for C21H25NO [M]＋: 307.1936, found
MHz, CDCl3) δ: 7.22～7.13 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.02～ 307.1931.
6.94 (m, 3H), 6.76～6.70 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (dt, 4-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-(3-(trifluoromethyl)-
J＝8.3, 6.7 Hz, 1H), 3.01～2.89 (m, 2H), 2.56 (d, J＝6.5 phenyl)butanenitrile (3k): Yellow oil, 48.1 mg, 72% yield.
Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 160.66 (d, J＝ 1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (d, J＝7.6 Hz, 1H),
246 Hz), 158.45, 130.10, 130.00, 129.03 (d, J＝8 Hz), 7.51～7.38 (m, 3H), 6.75～6.67 (m, 4H), 3.76 (d, J＝0.9
128.65 (d, J＝4 Hz), 127.99 (d, J＝14 Hz), 124.49 (d, J＝ Hz, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.75～2.61 (m, 2H), 1.56 (s, 3H);
13
3 Hz), 118.32, 115.78 (d, J＝22 Hz), 114.03, 55.26, 38.83, C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 158.61, 145.04, 131.20,
37.66, 22.09; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －118.03; 130.65, 129.54 (q, J＝1 Hz), 129.03, 127.78, 125.41,
IR (neat) v: 2933, 1722, 1611, 1511, 1490, 1245, 1033, 821 123.90 (q, J＝4 Hz), 122.94 (q, J＝4 Hz), 117.94, 113.52,
cm－1. HRMS (EI) cacld for C17H16FNO [M]＋ 269.1216, 55.19, 47.29, 41.54, 29.26, 25.34; 19F NMR (376 MHz,
found 269.1212. CDCl3) δ: －62.53; IR (neat) v: 2933, 1683, 1511, 1321,
3-(3-Bromophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)butanenitrile 1248, 1162, 1119, 1069, 1033, 802, 701 cm－1. HRMS (EI)
(3g): Colorless oil, 49.7 mg, 75% yield. 1H NMR (400 cacld for C19H18F3NO [M]＋ 333.1340, found 333.1335.
MHz, CDCl3) δ: 7.39 (dt, J＝7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 4-(4-Methoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-yl)butanenitrile
1H), 7.27～7.09 (m, 2H), 7.03～6.95 (m, 2H), 6.83～6.74 (3l): Yellow solid, 52.4 mg, 87% yield. m.p. 143.1～
(m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.14 (p, J＝7.0 Hz, 1H), 3.02～2.87 144.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (td, J＝9.7,
(m, 2H), 2.61 ～ 2.43 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, 9.1, 4.4 Hz, 3H), 7.58 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.45～7.34 (m,
CDCl3) δ: 158.48, 143.64, 130.67, 130.38, 130.35, 129.98, 2H), 7.28 (dd, J＝8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.99～6.93 (m, 2H),
129.75, 126.02, 122.83, 118.10, 114.06, 55.24, 43.73, 6.76～6.66 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.29 (p, J＝7.0 Hz, 1H),
40.21, 23.30; IR (neat) v: 2933, 1611, 1511, 1490, 1245, 3.10～2.96 (m, 2H), 2.66～2.51 (m, 2H); 13C NMR (101
1033, 821, 756 cm－1. HRMS (EI) cacld for C17H16BrNO MHz, CDCl3) δ: 158.39, 138.78, 133.43, 132.75, 130.30,
[M]＋ 329.0415, found 329.0410. 130.08, 128.66, 127.88, 127.69, 126.33, 126.20, 126.00,
3-(4-Chlorophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)butanenitrile 125.23, 118.57, 114.01, 55.25, 44.18, 40.36, 23.57; IR
(3h): Yellow solid, 41.4 mg, 73% yield. m.p. 56.2～ (neat) v: 2925, 1610, 1510, 1243, 1176, 1032, 817, 747,
477 cm － 1. HRMS (EI) cacld for C21H19NO [M] ＋ 4-(4-Methoxyphenyl)oct-7-enenitrile (3s). Colorless oil,
301.1467, found 301.1461. 41.2 mg, 90% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.11～
3-(4-Methoxybenzyl)hexanenitrile (3m): Yellow oil, 7.04 (m, 2H), 6.90～6.84 (m, 2H), 5.74 (ddt, J＝18.1, 9.4,
36.1 mg, 83% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.6 Hz, 1H), 5.00～4.87 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.70～2.51
7.07–6.97 (m, 2H), 6.82～6.75 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.25～2.10 (m, 1H), 2.09～1.97 (m, 2H), 1.91
(dd, J＝13.9, 5.6 Hz, 1H), 2.44 (dd, J＝13.9, 9.0 Hz, 1H), (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.74～1.62 (m, 2H); 13C NMR (101
2.24～2.05 (m, 2H), 1.96–1.73 (m, 1H), 1.43～1.23 (m, MHz, CDCl3) δ: 158.44, 138.11, 134.37, 128.51, 119.71,
4H), 0.87 (t, J＝7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) 114.92, 114.17, 55.24, 43.38, 35.72, 32.36, 31.48, 15.37;
δ: 158.25, 131.02, 130.00, 118.71, 114.01, 55.28, 38.90, IR (neat) v: 2928, 1639, 1511, 1245, 1177, 1034, 911, 829
37.18, 35.53, 20.91, 19.98, 14.04; IR (neat) v: 2923, 1610, cm－1. HRMS (EI) cacld for C15H19NO [M]＋ 229.1467,
1512, 1453, 1322, 1245, 1033, 745, 699 cm－1. HRMS (EI) found 229.1461.
cacld for C14H19NO [M]＋ 217.1467, found 217.1460. (E)-4-(4-Methoxyphenyl)oct-6-enenitrile (3t): Colorless
2-(1-(4-Methoxybenzyl)cyclododecyl)acetonitrile (3n): oil, 35.8 mg, 64% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
White solid, 45.6 mg, 70% yield. m.p. 85.7～87.5 ℃; 1H 7.14～6.98 (m, 2H), 6.88～6.79 (m, 2H), 5.64 (ddt, J＝
NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.20～7.14 (m, 2H), 6.88～ 17.2, 10.2, 7.0 Hz, 1H), 5.07～4.89 (m, 2H), 3.78 (s, 3H),
6.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.37 2.69 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.25～2.14 (m, 1H), 2.11～
(m, 22H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 158.30, 131.29, 1.96 (m, 2H), 1.87～1.68 (m, 1H): 13C NMR (101 MHz,
128.95, 118.94, 113.69, 55.22, 41.86, 39.97, 32.08, 26.66, CDCl3) δ: 158.44, 135.97, 134.28, 128.43, 119.62, 116.72,
26.02, 25.57, 22.80, 22.25, 19.14; IR (neat) v: 2933, 1608, 114.13, 113.70, 55.22, 43.76, 41.04, 31.40, 15.27; IR
1467, 1246, 1181, 1031, 841, 585 cm－1. HRMS (ESI) (neat) v: 2930, 1610, 1511, 1443, 1245, 1177, 1033, 915,
cacld for C22H33NONa [M ＋ Na] ＋ 350.2460, found 830 cm－1. HRMS (ESI) cacld for C14H17NONa [M＋Na]＋
350.2454. 238.1202, found 238.1206.
4-(4-Methoxyphenyl)-5-phenylpentanenitrile (3o): Yel- 2-(2-(4-Methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)ace
low oil, 50.3 mg, 95% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) tonitrile (3u): Colorless oil, 48.2 mg, 92% yield. 1H NMR
δ: 7.29～7.13 (m, 3H), 7.09～7.01 (m, 4H), 6.90～6.80 (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44～7.36 (m, 1H), 7.31 (m, 5H),
(m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.01～2.78 (m, 3H), 2.27～2.10 (m, 7.01～6.83 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.44～
1H), 2.09～1.94 (m, 2H), 1.91～1.77 (m, 1H); 13C NMR 3.28 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.82 (ddd, J＝17.0, 5.0, 1.4
(101 MHz, CDCl3) δ: 158.49, 139.55, 134.14, 129.08, Hz, 1H), 2.63 (ddd, J＝17.0, 6.5, 1.3 Hz, 1H); 13C NMR
128.53, 128.31, 126.20, 119.59, 114.15, 55.24, 45.99, (101 MHz, CDCl3) δ: 158.75, 142.39, 142.11, 134.12,
43.56, 31.05, 15.38; IR (neat) v: 2930, 1610, 1511, 1422, 128.53, 128.00, 127.19, 124.72, 123.25, 118.48, 114.25,
1246, 1177, 1031, 830, 699 cm－1. HRMS (EI) cacld for 55.36, 51.77, 48.99, 40.19, 20.49; IR (neat) v: 2934, 1609,
C18H19NO [M]＋ 265.1467, found 265.1461. 1510, 1466, 1248, 1180, 1029. 829, 776 cm－1. HRMS
3-(4-Methoxybenzyl)-5-phenylpentanenitrile (3p): Yel- (ESI) cacld for C18H17NONa [M＋Na]＋ 286.1202, found
low oil, 35.8 mg, 64% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 286.1203.
δ: 7.38～7.30 (m, 2H), 7.27～7.17 (m, 3H), 7.14～7.07 2-(2-(4-Methoxyphenyl)cyclopent-3-en-1-yl)acetonitrile
(m, 2H), 6.87 (dd, J＝8.3, 1.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.87 (3v): Colorless oil, 39.8 mg, 94% yield. 1H NMR (400
(m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.40～2.20 (m, 2H), MHz, CDCl3) δ: 7.23～7.03 (m, 2H), 6.89～6.77 (m, 2H),
1.99 (m, 1H), 1.92～1.77 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, 5.99～5.84 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.01 (m,
CDCl3) δ: 158.33, 141.17, 130.69, 130.01, 128.58, 128.34, 2H), 2.95～2.79 (m, 1H), 2.58～2.40 (m, 2H), 2.39 (m,
126.17, 118.49, 114.07, 55.30, 38.72, 36.72, 34.92, 33.02, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 158.38, 136.17,
21.00; IR (neat) v: 2923, 1610, 1510, 1453, 1244, 1177, 132.71, 130.58, 128.14, 118.58, 114.09, 55.28, 50.87,
1032, 835, 699 cm－1. HRMS (ESI) cacld for C19H21NONa 49.41, 41.84, 22.22; IR (neat) v: 2963, 1611, 1512, 1441,
[M＋Na]＋ 302.1515, found 302.1513. 1245, 1024, 824, 725 cm － 1. HRMS (ESI) cacld for
4-(4-Methoxyphenyl)nonanenitrile (3q): Colorless oil, C14H15NONa [M＋Na]＋ 236.1046, found 236.1045.
36.2 mg, 74% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.06 4-(4-Methoxyphenyl)pentanenitrile (3w): Colorless oil,
(d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 33.7 mg, 89% yield. The data is consistent with the litera-
2.59 (m, 1H), 2.23～2.09 (m, 2H), 2.09～1.93 (m, 1H), ture.[22h]
1.84～1.71 (m, 2H), 1.65～1.49 (m, 6H), 1.31～1.08 (m, 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-methylcyclopentyl)propane-
3H), 0.87–0.78 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: nitrile (3x): Colorless oil, 14.1 mg, 29% yield. 1H NMR
158.31, 134.99, 128.41, 119.82, 114.08, 55.22, 44.05, (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28～7.23 (m, 2H), 6.92 (m, 2H),
36.62, 32.41, 31.75, 27.09, 22.50, 15.38, 14.03; IR (neat) 3.84 (s, 3H), 3.75～3.67 (m, 1H), 2.17～1.99 (m, 2H),
v: 2926, 1610, 1511, 1459, 1245, 1177, 1034, 829 cm－1. 1.97～1.51 (m, 6H), 1.42～1.23 (m, 2H), 0.83 (dd, J＝7.0,
HRMS (ESI) cacld for C16H23NONa [M＋Na]＋ 268.1672, 1.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 159.26,
found 268.1271. 128.39, 128.34, 121.72, 114.44, 55.37, 40.76, 37.81, 36.15,
2-(4-Methoxybenzyl)benzonitrile (3r): Colorless oil, 35.66, 33.45, 29.29, 22.54, 15.00; IR (neat) v: 2934, 1609,
40.5 mg, 91% yield. The data is consistent with the litera- 1511, 1229, 1032, 842, 729 cm－1. HRMS (EI) cacld for
ture.[22g] C16H21NO [M]＋: 243.1618, found 243.1616
4-Phenylbutanenitrile (4a): Colorless oil, 24.3 mg, 84% (400 MHz, CDCl3) δ: 7.11～7.05 (m, 2H), 6.78～6.68 (m,
yield. The data is consistent with the literature.[22f] 2H), 2.95 (s, 6H), 2.71 (t, J＝7.3 Hz, 2H), 2.33 (t, J＝7.1
4-(4-Chlorophenyl)butanenitrile (4b): Colorless oil, 31.5 Hz, 2H), 1.96 (p, J＝7.2 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz,
mg, 88% yield. The data is consistent with the litera- CDCl3) δ: 149.43, 129.14, 127.57, 119.82, 112.99, 40.80,
ture.[22h] 33.37, 27.24, 16.31; IR (neat) v: 2925, 1614, 1523, 1445,
4-(4-Bromophenyl)butanenitrile (4c): Colorless oil, 36.4 1349 cm － 1. HRMS (EI) cacld for C12H16N2 [M] ＋
mg, 82% yield. The data is consistent with the litera- 188.1314, found 188.1308.
ture.[22h] 4-(4-Cyclopropylphenyl)butanenitrile (4l): Colorless oil,
4-(4-Iodophenyl)butanenitrile (4d): White solid, 33.6 31.4 mg, 84% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.10
mg, 62% yield. m.p. 80.5～82.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, (m , 2H), 7.07～7.02 (m, 2H), 2.76 (t, J＝7.4 Hz, 2H),
CDCl3) δ: 7.71～7.61 (m, 2H), 7.03～6.90 (m, 2H), 2.75 2.33 (t, J＝7.1 Hz, 2H), 1.98 (p, J＝7.2 Hz, 2H), 1.90 (tt,
(t, J＝7.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J＝7.0 Hz, 2H), 1.98 (p, J＝7.2 J＝8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.01～0.93 (m, 2H), 0.70 (dt, J＝6.6,
Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 139.35, 137.76, 4.6 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 142.25,
130.55, 119.31, 91.71, 33.88, 26.70, 16.41; IR (neat) v: 136.67, 128.42, 125.94, 119.65, 33.92, 27.01, 16.38, 15.05,
2930, 2244, 1483, 1399, 1059, 1005, 824, 786, 501 cm－1. 9.22; IR (neat) v: 3006, 2928, 2244, 1516, 1457, 1424,
HRMS (EI) cacld for C10H10IN [M] ＋ 270.9858, found 1047, 1018, 898, 810 cm－1. HRMS (EI) cacld for C13H15N
270.9852. [M]＋ 185.1204, found 185.1199.
4-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)butanenitrile (4e): Color- 4-(Naphthalen-2-yl)butanenitrile (4m): Colorless oil,
less oil, 30.7 mg, 72% yield. The data is consistent with the 35.3 mg, 90% yield. The data is consistent with the litera-
literature.[22h] ture.[22h]
4-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)butanenitrile (4f): Col- 4-(2-Fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)butanenitrile (4n):
orless oil, 38.6 mg, 84% yield. 1H NMR (400 MHz, White solid, 41.2 mg, 86% yield. m.p. 175.4～177.7 ℃;
1
CDCl3) δ: 7.20 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J＝8.4 Hz, H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (dt, J＝8.1, 1.5 Hz,
2H), 2.78 (t, J＝7.5 Hz, 2H), 2.32 (t, J＝7.0 Hz, 2H), 2H), 7.51～7.38 (m, 2H), 7.08 (dd, J＝7.8, 1.7 Hz, 2H),
1.96 (p, J＝7.2 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 7.03 (dd, J＝11.4, 1.7 Hz, 1H), 2.85 (t, J＝7.5 Hz, 2H),
147.86, 138.45, 129.74, 121.27, 120.45 (q, J＝258 Hz), 2.40 (t, J＝7.1 Hz, 2H), 2.05 (p, J＝7.2 Hz, 2H); 13C NMR
119.28, 33.65, 26.80, 16.41; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) (101 MHz, CDCl3) δ: 159.85 (d, J＝247 Hz), 141.30 (d,
δ: －57.98; IR (neat) v: 2933, 1509, 1253, 1218, 1155 J＝4 Hz), 135.55, 130.95 (d, J＝4 Hz), 128.97 (d, J＝4
cm－1. HRMS (EI) cacld for C11H10F3NO [M]＋ 229.0714, Hz), 128.52, 127.69, 127.24 (d, J＝13 Hz), 124.54 (d, J＝3
found 229.0709. Hz), 119.38, 115.55 (q, J＝23 Hz), 33.85, 26.64, 16.47; 19F
4-([1,1'-Biphenyl]-2-yl)butanenitrile (4g): Yellow solid, NMR (400 MHz, CDCl3) δ: －117.88; IR (neat) v: 2933,
41.5 mg, 94% yield. m.p. 182.6～185.4 ℃; 1H NMR (400 2246, 1624, 1483, 1416, 1126, 765, 697 cm－1. HRMS (EI)
MHz, CDCl3) δ: 7.48～7.22 (m, 9H), 2.82–2.75 (t, J＝7.2 cacld for C16H14FN [M]＋ 239.1110, found 239.1105
Hz, 2H), 2.17 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 1.81～1.71 (m, 2H); 13C 4-(3a,7a-Dihydrobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)butanenitrile
NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 142.05, 141.35, 137.29, (4o): Colorless oil, 28.5 mg, 75% yield. The data is con-
130.41, 129.39, 129.05, 128.34, 127.70, 127.15, 126.53, sistent with the literature.[22j]
119.49, 31.97, 26.51, 16.63; IR (neat) v: 2933, 2244, 1478, 4-(2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)butanenitrile
1435, 1008, 749, 702 cm－1. HRMS (EI) cacld for C16H15N (4p): Colorless oil, 35.4 mg, 87% yield. 1H NMR (400
[M]＋ 221.1204, found 221.1199. MHz, CDCl3) δ: 6.78 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.68～6.60 (m,
4-([1,1'-Biphenyl]-3-yl)butanenitrile (4h): Yellow solid, 2H), 4.23 (s, 4H), 2.65 (t, J＝7.3 Hz, 2H), 2.29 (t, J＝7.1
39.2 mg, 89% yield. m.p. 187.8～190.1 ℃; 1H NMR (400 Hz, 2H), 1.91 (p, J＝7.2 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz,
MHz, CDCl3) δ: 7.60–7.55 (m, 2H), 7.49–7.31 (m, 6H), CDCl3) δ: 143.49, 142.14, 132.93, 121.38, 119.61, 117.34,
7.16 (m, 1H), 2.83 (t, J＝7.4 Hz, 2H), 2.33 (t, J＝7.1 Hz, 117.05, 64.39, 64.31, 33.61, 26.98, 16.29; IR (neat) v:
2H), 2.01 (p, J＝7.2 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) 2932, 2245, 1588, 1505, 1284, 1204, 884, 812 cm － 1.
δ: 141.72, 141.00, 140.29, 129.17, 128.86, 127.46, 127.42, HRMS (EI) cacld for C12H13NO2 [M]＋ 203.0946, found
127.37, 127.21, 125.46, 119.57, 34.51, 27.00, 16.50; IR 203.0941.
(neat) v: 2926, 2244, 1599, 1501, 1478, 1453, 754, 698 4-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)butanenitrile (4q):
cm － 1. HRMS (EI) cacld for C16H15N [M] ＋ 221.1204, Colorless oil, 40.4 mg, 72% yield. 1H NMR (400 MHz,
found 221.1199 CDCl3) δ: 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 3.00～2.92 (t, J＝6.9,
4-(4-(tert-Butyl)phenyl)butanenitrile (4i): Colorless oil, 2H), 2.44 (t, J＝6.9, 2H), 2.07 (p, J＝7.0 Hz, 2H); 13C
34.4 mg, 86% yield. The data is consistent with the litera- NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 142.25, 131.85 (q, J＝33 Hz),
ture.[22h] 128.60, 123.38 (q, J＝274 Hz), 120.77 (p, J＝4 Hz),
4-(4-(Methylthio)phenyl)butanenitrile (4j): Colorless 118.81, 34.15, 26.57, 16.69; 19F NMR (377 MHz, CDCl3)
oil, 28.6 mg, 75% yield. The data is consistent with the δ: －62.89; IR (neat) v: 2935, 1381, 1275, 1167, 1121,
literature.[22i] 895, 681 cm － 1. HRMS (EI) cacld for C12H9F6N [M] ＋
4-(4-(Dimethylamino)phenyl)butanenitrile (4k): Yellow 281.0639, found 281.0634.
solid, 24.9 mg, 66% yield. m.p. 68.4～70.8 ℃; 1H NMR 4-(Dibenzo[b,d]thiophen-4-yl)butanenitrile (4r): Yellow
solid, 42.8 mg, 85% yield. m.p. 232.5～235.8 ℃; 1H References

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开环葫芦脲在水中对芳烃和芳醛的增溶和对腙大环形成的促进作用
刘旭波林佳乐王辉张丹维* 黎占亭*

(复旦大学化学系上海 200438)
摘要利用核磁实验, 研究了并入四个磺酸根或羧酸根的高水溶性开环葫芦脲对疏水性芳烃和芳醛的水相增溶作用.
并入四个磺酸根的开环葫芦脲 acCB-1 能显著提高包括三联苯、4,4'-二甲基联苯和联苯-4,4'-二甲醛在内的芳烃和芳醛
的水溶性, 其中 4,4'-二甲基联苯的溶解度可以提高到 8.9 mmol/L, 联苯-4,4'-二甲醛的溶解度可以提高到 11.2 mmol/L.
并入四个羧酸根的 acCB-2 可以把五氟甲苯和六氟苯在水中的溶解度提高到 5.6 和 3.0 mmol/L. acCB-1 还可以通过增溶
芳香醛, 促进其与酰肼反应形成腙. 这一促进作用可以进一步应用于促进两个芳香二醛和一个芳香二酰肼在水中的反
应, 制备常规条件下不能形成的两个芳香腙大环.
关键词开环葫芦脲; 水相增溶; 包结; 芳烃; 芳醛; 腙; 大环化合物
Water-Solubilization of Acyclic Cucurbiturils for Arenes and Aromatic

Aldehydes and the Promotion for the Generation of Two
Hydrazine-Based Macrocycles
Liu, Xu-Bo Lin, Jia-Le Wang, Hui Zhang, Dan-Wei* Li, Zhan-Ting*
(Department of Chemistry, Fudan University, Shanghai 200438)
Abstract The promotion of two sulfate or carboxylate-bearing acyclic cucurbiturils for the water-solubility of arenes and
aromatic aldehydes is described. 1H NMR experiments reveals that sulfate-bearing acyclic cucurbituril (acCB-1) signficantly
improves the water-solubility of a number of arenes and aldehydes. For 4,4'-dimethylbiphenyl and biphenyl-4,4'-
dicarbaldehyde, the solubility can be improved to 8.9 and 11.2 mmol/L, respectively. 19F NMR experiments demonstrate that
carboxylate-bearing acyclic cucurbituril can increase the water-solubilities of pentafluorotoluene and hexafluorobenzene to 5.6
and 3.0 mmol/L, respectively. It is also found that the water-solubilization of acCB-1 for aromatic aldehydes can promote their
reaction with acylhydrazines to form hydrozone derivatives. By making use of this promotion, two hydrazone-based
macrocycles can be formed from the coupling reactions of two aromatic dialdehdes and one diacylhydrazine in water.
Keywords acyclic cucurbituril; water-solubilization; encapsulation; arene; aromatic aldehyde; hydrazine; macrocycle
水是最经济和最环境友好的溶剂, 但绝大多数有机高疏水性有机分子的溶解性 [4]. 葫芦脲(cucurbit[n]uril,

分子在水中不溶解或溶解度很小, 因此探索发展在水中 CB[n]: n 为重复单元数量)作为一类具有刚性疏水内穴
增加有机分子溶解度的方法在理论和应用两方面都具的大环[5], 一定程度上类似环糊精, 在水中也能包结疏
有价值. 利用两亲性分子形成胶束或囊泡可以实现这一水性有机分子, 起到增溶效果和促进超分子组装[6]. 但
目的, 但有机分子被包埋在胶束或囊泡内部, 不与水直葫芦脲结构修饰总体上较为困难, 并且两个应用广泛的
接接触, 没有实现真正意义上的水相溶解[1]. 通过大环葫芦脲 CB[6]和 CB[8]水溶性很低[5b,7], 在很大程度上限
分子的络合或包结也可以提高有机分子在水中的溶解制了获得更广泛的应用. 近年来, Isaccs 和 Ma 等[8～10]合
性, 最典型的例子是环糊精对有机分子的包结作用 [2]. 成了一类开环葫芦脲(acyclic cucurbiturils, acCB), 通过
这一增溶作用被广泛应用于药物和日用化学品研发 [3]. 在其端位引入多个负离子或正离子, 获得了极高的水溶
离子基团修饰的柱芳烃也可以在水中通过包结作用提性, 并利用其包结和增溶药物, 实现了药物控制释放.
* Corresponding authors. E-mail: zhangdw@fudan.edu.cn; ztli@fudan.edu.cn

Received October 17, 2019; revised November 7, 2019; published online November 21, 2019.
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21890732, 21921003).
国家自然科学基金(Nos. 21890732, 21921003)资助项目.
进一步利用这一增溶作用, 实现一些常规条件下不能实化合物 acCB-1 和上述六个化合物在其溶液中达到

现的化学转换, 将有助于拓展这类分子的功能与应用. 饱和的重水溶液的 1H NMR 列于图 2. acCB-1 与芳烃分
我们利用 1H 和 19F 核磁技术研究了分别引入四个磺酸根子形成的包结络合物可能产生不同于其游离分子的信
和羧酸根的开环葫芦脲 acCB-1 和 acCB-2 在水中对芳号, 而被包结的芳烃与游离的芳烃也可能产生两套信
香类分子(包括含氟分子)的络合促溶作用. 在此基础上号. 这些信号的化学位移与相对强度都随二者的相对浓
进一步研究了 acCB-1 在水中对腙键及腙类大环形成的度和温度改变. 因此, 我们通过比较低场区(芳环上 H 信
促进效应, 为制备低溶解性的腙类大环化合物提供一个号)所有信号的积分强度与 acCB-1 的 OCH2 的积分强度,
新的途径. 计算出低场区 acCB-1 芳环上 OCH2 信号强度, 从而计算
出芳烃分子在低场区的积分强度, 进而计算出其总溶解
1 结果与讨论度. 通过比较在 STP 溶液中的溶解度, 确定 acCB-1 通
本项研究涉及的所有化合物的结构列于图 1. acCB- 过络合芳烃进一步提高的溶解度. 辅助材料中的图
1 和 acCB-2[8a]根据文献方法合成. 我们主要通过核磁
[9]
S1～S7 提供了在两个溶液中记录的部分图谱. 具体结
测定在水中不同客体化合物的浓度, 评估两个开环葫芦果列于表 1, 苯在 STP 中饱和后的核磁图谱列于辅助材
脲的增溶效果. 首先研究了芳烃化合物 1～6 在浓度为料图 S1 中. 苯(1)和对-二甲苯(2)在 STP 中有一定溶解
10 mmol/L 的 acCB-1 中的增溶. 由于一些芳烃(1、2、7、度(6.8 和 2.2 mmol/L), 但在 10 mmol/L 的 acCB-1 溶液
8)在盐溶液中也有一定的溶解度, 我们同时测定了这些中, 溶解度增加到 29.9 和 9.3 mmol/L, 通过包结作用达
分子在 20 mmol/L 的对-苯二甲酸钠(sodium tereph- 到 23.1 和 7.1 mmol/L 的增溶效果. 联苯(3)、三联苯(4)、
thalate, STP)的重水溶液中的溶解度, 这一溶液具有和 4,4'-二甲基联苯(5)和 2,5-二溴-对-二甲苯(6)在 STP 中不
acCB-1 相同的离子浓度. 我们简化处理, 把在 acCB 中溶解, 但在 acCB-1 中的溶解度分别为 2.6、0.6、1.6 和
有机分子的总浓度与在 STP 中的浓度差值, 作为 acCB- 8.9 mmol/L.
1 通过包结有机分子促进其溶解的判据.
图 1 化合物 1～19 的结构

Figure 1 Structures of compounds 1～19
表 1 开环葫芦脲 acCB-1 和对苯二甲酸钠 STP 在重水中对若干芳烃和芳醛的增溶 a

Table 1 Solubilization of acCB-1 and STP for arenes and aromatic aldehydes in D2O
[acCB-1]/ acCB-1 溶液中 [STP]/ STP 溶液中 acCB-1 络合增溶浓度
有机分子(G)
(mmol•L－1) [G]/(mmol•L－1) (mmol•L－1) [G]/(mmol•L－1) [G]/(mmol•L－1)
1 10 29.9 20 6.8 23.1
2 10 9.3 20 2.2 7.1
3 10 2.6 20 0 2.6
4 10 0.6 20 0 0.6
5 10 1.6 20 0 1.6
6 10 8.9 20 0 8.9
7 10 19.0 20 10.0 9.0
7 20 37.0 40 17.0 20.0
7 40 72.0 80 32.8 39.2
8 10 13.4 20 1.3 12.1
8 20 16.5 40 2.0 14.5
8 40 27.0 80 5.6 21.4
9 10 4.0 20 0 4.0
9 20 7.3 40 0 7.3
9 40 11.2 80 0 11.2
10 10 0 20 0 0
a
Determined using 1H NMR (400 MHz) in D2O at 25 ℃.
度, 这一化合物参照文献[12]合成. 增加 acCB-1 的浓度

可以进一步提高对化合物 7～9 的增溶效果. 例如在 40
mmol/L 的 acCB-1 溶液中, 相对于同样离子浓度的 STP,
7 的溶解度可以进一步提高 39.2 mmol/L.
图2 开环葫芦脲 acCB-1 (10 mmol/L)及相应的芳烃 1～6 溶

图3 不同浓度的开环葫芦脲 acCB-1 及相应的芳烃 7～9 溶解
解饱和后的重水溶液的 1H NMR (400 MHz)
饱和后的重水溶液的 1H NMR (400 MHz)
Figure 2 1H NMR (400 MHz) of the solution of acCB-1 (10
Figure 3 1H NMR (400 MHz) of the solutions of acCB-1 of
mmol/L) in D2O and the related solutions that contain saturated
varying concentrations in D2O that contain no or saturated aro-
arenes 1～6
matic aldehydes 7～9
在上述同样测试条件下, 相对于相同离子浓度的
我们又通过 1H NMR 和 19F NMR 分别研究了 acCB-
STP, acCB-1 通过包结作用(图 3 和图 S2～S7), 对-甲基
2 对五氟甲苯(11)和六氟苯(12)的增溶效果. 为尽量消除
苯甲醛(7)、对-苯二甲醛(8)和联苯-4,4'-二甲醛(9)的增溶
离子型化合物电离产生的影响, 我们用离子浓度相同
分别达到 9.0, 12.1 和 4.0 mmol/L. 化合物 9 在浓度为
(80 mmol/L)的醋酸钠溶液作为对照. 结果发现, 五氟甲
(10～80) mmol/L 的 STP 溶液中都不溶解. 在两个溶液
苯 11 在对照溶液中不能溶解, 但在 20 mmol/L 的
中, 三联苯-4,4"-二甲醛(10)也都没有可观察到的溶解
(图 S10).
由于 acCB-1 能显著促进酰肼和醛在水中缩合形成
腙, 我们又根据文献[13]合成了化合物 17. 尽管引入一
个亲水的乙氧基链, 这一化合物在水中的溶解度仍然很
低, 和溶解度同样较低的等摩尔量的 15 或 16 在水中反
应, 1H NMR 表明有反应发生, 但形成不能分离的沉淀,
其最有可能是不同长度的寡聚腙链. 两个反应的底物都
不能完全转化. 在 5 mmol/L 的 acCB-1 水溶液中, 二醛
15 和 16 可以增溶到 2.0 和 1.1 mmol/L. 在这两个溶液中
分批加入等摩尔量的 17, 其与两个二醛反应, 形成黄色
沉淀. 在乙腈和二甲基亚砜中重结晶, 可以得到相应 2
＋2 大环 18 和 19, 产率在 16%和 12%. 尽管两个大环化
图4 溶解有化合物 15 (2 mmol/L)的开环葫芦脲 acCB-1 (5
合物的产率仍然较低, 但由于在纯水中不能形成这些大
mmol/L)重水溶液及加入化合物 14 (2 mmol/L)后的重水溶液
环, acCB-1 对底物的增溶作用对于两个大环的形成起到
随时间变化的 1H NMR (400 MHz)
Figure 4 1H NMR (400 MHz) of the solution of acCB-1 (5 重要促进作用.
mmol/L) and dialdehyde 15 (2 mmol/L) in D2O and the same
solution after addition of diacylhydrazone 14 (2 mmol/L) record- 2 结论
ed at different times
通过核磁实验揭示, 高水溶性的开环葫芦脲能够通
acCB-2 中, 增溶的五氟甲苯受 acCB-2 屏蔽, 其 CH3 信过包结作用显著提高疏水性芳烃、芳香醛和氟代芳烃的
号向高场移动至 δ 1.27. 通过比较这一信号与 acCB-2 的水溶性. 这一水相增溶作用可以促进芳香醛与酰肼在水
Ar－H 信号强度, 可以计算出五氟甲苯的溶解度为 5.6 中缩合形成腙类分子, 并进一步应用于合成具有低溶解
mmol/L (图 S8). 六氟苯 12 在水中即有一定的溶解度性能的腙类大环. 由芳香单体形成的腙类大环分子, 由
(1.0 mmol/ L). 在 20、40 和 80 mmol/L 的乙酸钠溶液中, 于共轭大环的强堆积作用, 其溶解性一般很低, 需要引
其溶解度分别为 1.8、 1.6 和 1.1 mmol/L, 即有所增加, 但入多个长的亲水侧链或正离子才能制备, 分离和纯化相
随着乙酸钠的浓度增加而降低. 但在 5、10 和 20 mmol/L 应大环[14]. 本文研究结果显示, 通过开环葫芦脲的水相
的 acCB-2 溶液中, 其溶解度分别测定为 2.2、2.9 和 3.0 增溶作用, 可以实现普通条件下不能进行的一些反应,
mmol/L(图 S9), 不但总体上随 acCB-2 浓度增加而增加, 为一些低溶解性的特殊结构分子特别是大环分子的合
而且与乙酸钠溶液对照, 分别提高了 0.4、1.3 和 1.9 成提供了一个新的思路[15].
mmol/L. 在不同浓度的 acCB-2 的溶液中, 19F NMR 都没
有观察到全氟联苯 12 的信号, 表明开环葫芦脲对这一 3 实验部分
更大的有机氟化合物增溶作用有限.
3.1 仪器和试剂
基于上述实验结果, 我们进一步研究了 acCB-1 通
溶剂和试剂使用前没有进一步纯化. 核磁在 400 M
过增溶作用对己二酰肼(14)和间苯二甲醛(15)及联苯-
Bruker Avance III HD 型核磁共振仪记录, 质谱在 Bruker
3,3'-二甲醛(16)在水中反应形成酰肼/腙聚合物的可能的
McriOTOF 11 型质谱仪测试 . acCB-1[9a], acCB-2[8a],
促进效应. 由于三个底物在水中溶解度都很小, 并且反
10[12]和 17[13]根据文献方法合成, 其它化合物为商品试
应产物腙聚合物不溶于水[11], 这两个反应都不能在水中
剂. 核磁实验中, 内标对苯二甲酸钠(STP)的浓度直接
顺利进行. 1H NMR 揭示, 在 acCB-1 (5 mmol/L)的重水
通过称重样品确定, 被增溶分子的浓度通过比较其相应
溶液中, 加入等摩尔量的(2.0 mmol/L) 14 到增溶的二醛
的探针信号和 STP 的 CH 信号相对积分计算。
15 (2.0 mmol/L)的相应溶液中, 反应能快速进行, 大约
30 min 后, 化学位移在 δ 9.4 周围的醛基 CHO 特征信号 3.2 化合物 18 的合成
完全消失(图 4). 当 acCB-1 浓度提高 20 mmol/L 时, 反在化合物 acCB-1 (0.15 g, 0.10 mmol)的水溶液中
应在约 10 min 后即能完成. 尽管由于产物成分复杂, 不 (20 mL)加入化合物 15 (5.4 mg, 0.04 mmol). 室温搅拌
能进一步研究这一反应的产物选择性, 这些结果证明, 10 min 后, 向溶液中加入化合物 17 (16 mg, 0.04 mmol).
acCB-1 可以通过促溶作用促进酰肼和醛形成腙键. 同继续搅拌 1 h 后, 形成的黄色沉淀离心分离, 用甲醇和
样地, 在 20 mmol/L 浓度的 acCB-1 重水溶液中, 14 和乙醚分别洗涤后, 离心分离, 之后在乙腈和二甲基亚砜
16 反应形成腙衍生物的反应, 在约 20 min 内即可完成 (V∶V＝3∶1)中重结晶, 得到化合物 18 (6.4 mg, 16%)为
黄色固体. m.p.＞250 ℃ (dec.); 1H NMR (DMSO-d6) δ: (10 mmol/L)重水溶液的19F NMR, 六氟苯饱和的三氟乙

12.01 (s, 4H, NH), 8.54 (s, 4H), 8.18～8.13 (br, 2H), 酸钠(10 mmol/L)重水溶液的19F NMR, 六氟苯饱和的重
8.09～8.05 (br, 2H), 7.80～7.75 (br, 4H), 7.68～7.65 (br, 水溶液的19F NMR图谱. 这些材料可以免费从本刊网站
4H), 7.58～7.54 (br, 2H), 4.29～4.25 (m, 4H), 3.83～3.80 (http://sioc-journal.cn/)上下载.
(m, 4H), 3.68～3.10 (m, 30H). 由于分辨率较低, 该 1H
NMR 芳环上 H 没有出现预期的信号裂分. 13C NMR
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没有出现预期的信号裂分 . 13C NMR (DMSO-d6) δ:
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胡椒基咪唑盐类化合物的合成及生物活性研究
刘正芬 a 字玉金 a 张琳琳 a 方永晟 a 沈艳珍 a

李艳b 羊晓东*,a 张洪彬*,a
(a 云南大学教育部自然资源药物化学重点实验室昆明 650091)
b
( 中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室昆明 650204)
摘要从胡椒酸出发, 通过还原、甲磺酸酯化、偶联和成盐四步反应合成了一系列新型的胡椒基咪唑盐类化合物, 其
结构经 1H NMR, 13
C NMR, HRMS 以及 X 射线单晶衍射确定. 对合成的新化合物进行了体外抗肿瘤细胞毒活性筛选,
结果表明, 1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(2-萘甲基))-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(30)具有显著的细
胞毒活性, 对 HL-60、SMMC-7721、A-549、MCF-7 和 SW-480 肿瘤细胞株的活性均优于顺铂(DDP), 尤其对 HL-60 肿
瘤细胞株表现出较好的选择性细胞毒活性, 其 IC50 值约为顺铂的 7.2 倍. 进一步研究表明, 化合物 30 具有诱导
SMMC-7721 细胞株在细胞周期 G0/G1 期阻滞和细胞凋亡的作用.
关键词胡椒基; 咪唑盐; 分子杂合; 构效关系; 细胞毒活性
Synthesis and Cytotoxic Activity of Novel Hybrid Compounds

between Piperonyl and Imidazolium Salts
Liu, Zhengfena Zi, Yujina Zhang, Linlina Fang, Yongshenga Shen, Yanzhena
Li, Yanb Yang, Xiaodong*,a Zhang, Hongbin*,a
(a Key Laboratory of Medicinal Chemistry for Natural Resource, Ministry of Education,
Yunnan University, Kunming 650091)
(b State Key Laboratory for Phytochemistry and Plant Resources in West China, Kunming Institute of Botany,
Chinese Academy of Science, Kunming 650204)
Abstract A series of novel hybrid compounds between piperonyl and imidazolium salts were prepared from tryptophol by
four steps of reduction, mesylation, coupling and salt formation. Their structures were confirmed by 1H NMR, 13C NMR,
HRMS and X-ray crystallographic analysis. These compounds were evaluated in vitro against a panel of human tumor cell
lines. The results showed that 1-((benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)-3-(2-naphthylmethyl))-5,6-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol-
3-ium bromide (30) exhibited remarkable inhibitory activity selectively against HL-60, SMMC-7721, A-549, MCF-7 and
SW480 cell lines compared with DDP. In particular, the compound was more selective to HL-60 cell lines with IC50 values
7.2-fold lower than DDP. Further studies showed that compound 30 has the effect of inducing SMMC-7721 cell line arrest and
cell apoptosis in cell cycle G0/G1.
Keywords piperonyl; imidazolium salts; molecular hybridization; structure-activity relationship; cytotoxic activity
众所周知, 癌症是一种高发病率及高致死率的疾课题. 天然产物涉及广泛的生物活性分子, 是现代药物

病, 也是全人类面临的重大公共卫生问题. 无论国家的的重要组成部分和新药发现的源泉. 据统计, 1981 年至
资源水平如何, 都已经严重危害着人类的健康[1], 研发 2014 年间批准的抗肿瘤小分子药物中, 约 83%源于天
出新颖的抗癌药物一直是所有药物化学工作者的重要然产物或含有天然产物的结构单元[2]. 基于活性天然产
* Corresponding authors. E-mail: xdyang@ynu.edu.cn; zhanghb@ynu.edu.cn

Project supported by the Program for Changjiang Scholars and Innovative Research Team in University (No. IRT17R94), the National Natural Science Foun-
dation of China (Nos. 21662043, 21572197, U1402227), and the Innovative Research Team (in Science and Technology) in University of Yunnan Province.
长江学者和创新团队发展计划(No. IRT17R94)、国家自然科学基金(Nos. 21662043, 21572197, U1402227)、云南省高校科技创新团队支持计划资助项
目.
物分子结构, 设计并合理合成类天然产物库, 从中筛选性的咪唑盐组合物, 部分化合物展现出良好的生理活

并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进性 [15]. 基于胡椒基团和咪唑杂环这两个药效团以及本
行药物临床前研究, 是新药研发的最重要途径之一[3]. 课题组多年来对咪唑盐类化合物的研究, 本文采用分子
杂环类化合物因其广泛存在于活性天然产物和药杂合的方式设计合成了一系列胡椒基-咪唑盐类化合物,
物分子中而引起化学家的极大兴趣[4]. 其中胡椒基结构以研究其生物活性, 从而发现具有良好抗肿瘤活性的新
单元广泛存在于天然产物及合成药物分子中, 具有广泛分子, 为进一步的药物化学研究提供物质基础和新的指
的生物活性(图 1). 例如 Lycorine 于 1877 年首次被分离导意义. 具体合成路线见 Scheme 1.
出来[5], 并已证明该化合物具有抗癌、抗血管生成、抗
O COOH LiAlH4 O
病毒、抗菌、抗寄生虫和抗炎的作用[6]. 另外, 天然产物 OH
o
O THF, 0 C ~ r.t. O
鬼臼毒素 podophyllotoxin 是鬼臼科的主要成分, 目前用 89%
1 2
于治疗尖锐湿疣, 并且还作为制备临床抗肿瘤药物依托 2 H
R N
泊苷 etoposide 和替尼泊苷 Teniposide 的重要前体[7]. MsCl, Et3N R1
CH2Cl2 O N
OMs R2
0 oC, 0.5 h O DMF, 80 oC, 12 ~ 24 h
3 two steps, 78% ~ 90%
R1
O N N R3 Br
O
acetone, reflux, 5 ~ 12 h
81% ~ 96%
R2
R2
4, R1, R2 = H R1
5, R1 = CH3, R2 = H O N N R
3
6, R1 = H, R2 = CH3
O Br
R2
R2
7 ~ 33
R3 = phenacyl, benzyl
图 1 Lycorine、Podophyllotoxin 和 NIMIB 的结构图示 1 胡椒基-咪唑盐化合物的合成

Figure 1 Structures of lycorine、podophyllotoxin and NIMIB Scheme 1 Synthesis of piperonyl-imidazolium slats
咪唑在自然界中分布广泛, 它是许多生物活性分子
1 结果与讨论
所包含的骨架或结构单元[8], 具有良好的抗肿瘤、抗病
毒、抗菌、抗炎等活性[9]. 咪唑及其衍生物作为各类疾从商品化原料胡椒酸 1 出发, 在氢化锂铝的条件下
病治疗药物已经在临床上应用, 同时广大的药物化学工发生还原反应得到化合物 2. 化合物 2 在三乙胺作碱,
作者也正对这类衍生物进行更深入的研究. 例如, 天然与甲磺酰氯反应得到磺酰化产物 3. 化合物 3 在取代咪
产物 Lepidilines A 和 B 对肿瘤细胞株具有显著的细胞毒唑自身作碱的条件下与各类取代的苯并咪唑偶联, 两步
活性[10]; 本课题组设计合成了咪唑盐化合物 NIMIB 具以 78%～90%的收率得到 3 个新型的胡椒基-咪唑化合
有显著的抗肿瘤细胞毒活性(图 1) [11]. 物 4～6. 胡椒基-咪唑化合物 4～6 与溴代烷烃在丙酮中
分子杂合(Molecular Hybridization)是将两种相同或进一步回流反应, 以 81%～96%的收率得到 27 个新型的
不同的天然产物活性结构单元通过化学手段进行杂合, 胡椒基-咪唑盐化合物 7～33(图 2). 该类化合物的结构
新合成的分子能够有效改善单一组分的药效及生物利经 1H NMR, 13C NMR, HRMS 进行确定. 为了验证胡椒
用度, 并且可以很好地提高药物作用靶点的选择, 同时基-咪唑盐化合物的结构是否正确, 本文选了化合物 8
也降低了药物的毒副作用[12]. 近年来, 分子杂合是一种作为代表, 将其放在 DMSO 中培养, 通过 X 射线单晶衍
新颖的药物分子设计和合成的研究方法 [13], 许多化学射进行结构表征(CCDC 1955188)[16], 单晶结构见图 3.
家通过分子杂合来构建新型的具有如抗疟疾、抗肿瘤、对合成的新化合物 4～33 做了体外细胞毒活性测
抗炎等药理活性的化合物 [14]. 本课题组在前期的工作试. 通过 MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5(3-carboxy-
中采用分子杂合设计合成了多个系列的具有抗肿瘤活 methoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium)法, 选
图 2 胡椒基-咪唑盐化合物 7～33 的结构

Figure 2 Structures of piperonyl-imidazolium slats 7～33
株的 2.6～4.6 倍.
从化合物 4～33 对五种癌细胞株的 IC50 值数据进行
初步构效关系分析时, 可以从三个方面进行考虑, 第一:
咪唑盐类化合物(7～33)优于咪唑类化合物(4～6); 第
二: 对于咪唑环的差异可知, 5,6-二甲基苯并咪唑取代
的咪唑盐类化合物(25～33)优于 2-甲基苯并咪唑的咪唑
盐类化合物(16～24)及苯并咪唑取代的咪唑盐类化合物
(7～15); 第三: 对于 N-取代基的咪唑盐杂合物的差异
图 3 化合物 8 的晶体结构可知, 除了 N-取代的 4-硝基苄基咪唑盐化合物 33 外,
Figure 3 Crystal structure of compound 8 芳基甲基取代的咪唑盐化合物(29～32)优于芳基甲酰甲
基取代的咪唑盐化合物(25～28), 而在芳基甲基取代的
择了五种人体癌细胞株[白血病细胞(HL-60)、肝癌细胞
咪唑盐化合物中, 萘甲基取代的咪唑盐化合物 30 的细
(SMMC-7721)、肺癌细胞(A-549)、乳腺癌细胞(MCF-7)
胞毒活性最佳. 本文总结了初步构效关系分析(图 4).
和结肠癌细胞(SW480)]进行体外细胞毒活性测试, 其检
测以顺铂(DDP)作为阳性对照物, 通过浓度效应生长曲
R1 R1
线计算了化合物的 IC50 值. 测试结果(表 1)表明, 化合物 O O
N N 3
N N R
9, 20, 21, 22, 23, 25, 26 和 27 具有一定的体外肿瘤生长
O O Br
抑制活性; 化合物 10, 19, 28, 29, 30, 31 和 32 具有显著的
体外肿瘤生长抑制活性, 这 7 种化合物对上述五种人体 R2 R2
R2 R2
癌细胞株的活性均优于顺铂. 值得一提的是, 化合物 30 A B
的活性最好, IC50 值达到 0.25～5.19 μmol/L, 对 HL-60 Piperonyl-derivatives
肿瘤细胞株表现出较好的选择性细胞毒活性, 其 IC50 值 Better
imidazolium salt (B) imidazole hybrids (A)
低于顺铂的 7.2 倍, 也低于其它 4 种人体化合物癌细胞
Best imidazole ring:
表 1 化合物 4～33 的体外细胞毒活性数据(IC50, µmol•L－1)a 5,6-dimethyl-benzimidazole > 2-methyl-benzimidazole >
Table 1 In vitro cytotoxic activities of compounds 4～33 (IC50, benzimidazole
Best
µmol•L－1) 3
R = 2-naphthylmethyl > 4-methylbenzyl > 4-bromobenzyl
白血病肝癌肺癌乳腺癌结肠癌 2-bromobenzyl > 2-naphthylacyl > phenacyl 4-methoxy-
化合物
HL-60 SMMC-7721 A-549 MCF-7 SW480 phenacyl > 4-bromophenacyl > 4-nitrobenzyl
4～8 ＞20 ＞20 ＞20 ＞20 ＞20 Best potent compound
9 7.94 ＞20 ＞20 8.30 ＞20
10 1.46 6.34 8.44 4.70 7.71
O Br
11 ＞20 ＞20 ＞20 ＞20 ＞20 N N
12 1.80 11.60 17.76 5.81 12.99 O
13～18 ＞20 ＞20 ＞20 ＞20 ＞20
19 1.71 4.11 6.81 2.79 6.19
20 5.05 13.00 13.90 10.89 ＞20 30
21 2.11 4.40 8.50 5.53 11.02
22 3.25 7.42 2.34 7.20 17.66 图 4 胡椒基-咪唑盐化合物的初步构效关系分析
23 2.37 10.57 6.29 8.44 18.69 Figure 4 Preliminary structure-activity relationship of piper-
24 ＞20 ＞20 ＞20 ＞20 ＞20 onyl-imidazolium slats
25 3.57 16.88 ＞20 9.07 19.08
Annexin V/FITC 凋亡检测试剂盒通过 PI(碘化丙啶)
26 4.10 9.99 ＞20 7.04 12.65
27 6.22 ＞20 ＞20 7.76 7.25 对丧失细胞膜完整性的细胞进行染色. 本研究将
28 1.31 4.98 6.74 4.26 7.36 SMMC-7721 细胞暴露在梯度浓度的化合物 30 中, 并以
29 0.63 5.63 7.07 5.29 7.36 DMSO 作为空白对照, 癌细胞株分别置于 1.25、2.5、5
30 0.25 2.72 4.53 3.04 5.19
µmol•L－1 的样品溶液中 48 h 后, 检测到细胞凋亡比率随
31 0.40 4.69 6.13 5.40 7.77
32 0.66 4.84 7.71 5.99 7.60 着化合物 30 的浓度的增加而增加, 通过柱状图对比可
33 ＞20 ＞20 ＞20 ＞20 ＞20 以明显得知, 随着化合物 30 样品溶液浓度的增加, 在 5
DDP 1.81 9.62 8.58 13.93 13.73 µmol•L－1 的浓度下, 化合物 30 能显著促使 SMMC-7721
a
实验数据为三次平行实验平均值
细胞凋亡(图 5).
2 结论
从商品化的胡椒酸出发, 通过还原、甲磺酸酯化、
偶联和成盐四步反应合成了 27 个新型的胡椒基-咪唑盐
类化合物, 其结构经 1H NMR, 13C NMR, HRMS 以及 X
射线单晶衍射确定. 对合成的新化合物进行了体外抗肿
瘤活性的筛选. 结果表明, 化合物 10, 19, 28, 29, 30, 31
和 32 具有显著的体外肿瘤生长抑制活性. 其中化合物
30 的 IC50 值为 0.25～5.19 μmol/L, 对 HL-60 肿瘤细胞株
表现出较好的选择性细胞毒活性, 其 IC50 值低于顺铂的
7.2 倍, 同时低于其它 4 种人体癌细胞株的 2.6～4.6 倍;
在细胞凋亡与周期试验中, 化合物 30 具有诱导 SMMC-
7721 细胞株在细胞周期 G0/G1 期阻滞和细胞凋亡的作
用; 本文也对新合成的 27 个新型的胡椒基-咪唑盐类化
合物根据体外细胞毒活性数据进行了初步的构效关系
研究, 希望今后在本研究的基础上, 可开展进一步的结
构修饰, 为此类化合物的活性及抗肿瘤机制进行更深入
图 5 化合物 30 的细胞凋亡分析的研究.
Figure 5 Cell apoptosis analysis of compound 30
3 实验部分
本研究对细胞周期的试验结果如图 6 所示, 通过与
空白样对照, SMMC-7721 细胞株随着样品浓度的增加, 3.1 仪器与试剂
其停留在 G0/G1 期细胞数量所占比例明显提高, 而停留核磁共振用 Bruker DRX 400 核磁共振仪测定, TMS
在 S 期和 G2/M 细胞数量所占的比例轻微减少. 综合上为内标; 熔点用 X-6 双目熔点测定仪进行测定, 温度计
述分析, 化合物 30 具有诱导 SMMC-7721 细胞株在细胞未校正; 高分辨质谱在 AB QSTAR Pulsar 质谱仪上测
周期 G0/G1 期阻滞和细胞凋亡的作用. 定; 柱层析用硅胶(200～300 目)和薄层色谱硅胶板
(GF254)均由青岛海洋化工厂生产; 显色剂为 5%的磷钼
酸乙醇溶液, 喷洒后加热显色; 商品化原料或试剂为
Aldrich、探索平台、百灵威、TCI 产品, 实验过程中未
纯化; 对空气和水敏感的反应在氮气保护下进行; 无水
四氢呋喃经金属钠回流(二苯甲酮作显色剂)至深蓝色后
重蒸获得, 无水二氯甲烷经氢化钙重蒸获得.
3.2 化合物 2 的合成
在 250 mL 的双口圆底烧瓶中加入胡椒酸(1.60 g,
9.63 mmol), 用注射器加入 150 mL 的无水四氢呋喃, 置
于 0 ℃下缓慢加入氢化锂铝(913.8 mg, 24.08 mmol), 将
反应体系在常温搅拌 3 h 后, 在冰浴条件下缓慢滴加冰
水(10 mL)淬灭, 直至反应体系中无气泡产生. 在此过程
中, 反应混合物将出现凝固现象, 需加入四氢呋喃溶剂,
直至固体溶解, 混合物的颜色由灰色转为乳白色为止.
用装有体积为 1/3 硅胶的砂芯漏斗进行减压抽滤, 滤液
用二氯甲烷(50 mL×3)和饱和食盐水(50 mL)洗, 有机
相用无水 Na2SO4 干燥, 过滤, 减压蒸馏除去溶剂. 柱色
图 6 化合物 30 的细胞周期分析
谱分离(石油醚 60～90 ℃/乙酸乙酯, V∶V＝10∶1)得到
Figure 6 Cell cycle analysis of compound 30 白色固体化合物 2, 产率为 89%. 该化合物的 1H NMR
及 13C NMR 数据与已知文献报道一致[17].
3.3 化合物 3 的合成 3.5 化合物 7～33 的合成

称取底物 2 (1.30 g, 8.54 mmol)溶于二氯甲烷 50 mL 称取胡椒基-咪唑类化合物(1 mmol)和卤代物(1.2
中, 0 ℃条件下加入三乙胺(3.56 mL, 25.63 mmol)及甲 mmol)于 25 mL 圆底烧瓶中, 加入丙酮 10 mL, 搅拌回
磺酰氯(795 μL, 10.25 mmol), 将反应体系搅拌 0.5 h 后, 流 5～12 h, 有白色固体析出, TLC 检测反应完全后, 过
缓慢加入水(10 mL)淬灭, 再加入饱和食盐水(50 mL), 滤, 固体用乙酸乙酯洗涤(15 mL×3), 真空干燥得到咪
用二氯甲烷(50 mL×3)进行萃取, 有机相用无水 Na2SO4 唑盐类化合物, 收率 81%～96%.
干燥, 过滤, 减压蒸馏除去溶剂, 制备得到甲磺酸酯产 1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-苯甲酰
物 3, 无需进一步纯化, 下一步待用. 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(7): 产率 88%, 白色粉末.
3.4 化合物 4～6 的合成 m.p. 202～203 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:
9.90 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 4H), 7.80 (t, J＝6.8 Hz,
将化合物 3 (230.3 mg, 1 mmol)和取代苯并咪唑(3
1H), 7.70～7.66 (m, 4H), 7.26～7.09 (m, 2H), 7.00 (d, J＝
mmol)溶于 15 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中, 80 ℃下
7.6 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.82 (s, 2H); 13C
反应 12～24 h, 薄层色谱(TLC)检测反应完全后, 冷却
NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 191.3, 147.8, 143.4, 134.6,
至室温, 减压蒸去溶剂, 乙酸乙酯(30 mL×3)和水萃取,
133.8, 132.2, 130.5, 129.1, 128.5, 127.3, 126.9, 126.7,
合并有机相, 用饱和食盐水洗, 无水 Na2SO4 干燥, 过滤,
122.8, 114.2, 114.1, 109.0, 108.7, 101.5, 53.5, 49.9; HRMS
减压除去溶剂. 柱色谱分离(石油醚 60～90 ℃/乙酸乙
(ESI-TOF) calcd for C23H19N2O3 [M － Br] ＋ 371.139,
酯, V∶V＝1∶3)两步以 78%～90%的收率得到白色粉
found 371.1388.
末状的胡椒基-咪唑类化合物 4～6.
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-甲氧
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1H-苯并[d]
基苯甲酰甲基))-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(8): 产率 87%,
咪唑(4): 产率 90%, 白色粉末. m.p. 102～103 ℃; 1H
白色粉末 . m.p. 216 ～ 217 ℃ ; 1H NMR (400 MHz,
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 7.65 (d, J＝
DMSO-d6) δ: 9.84 (d, J＝13.2 Hz, 1H), 8.12～8.06 (m,
6.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.23～7.17 (m, 2H),
4H), 7.68 (s, 2H), 7.21～7.13 (m, 4H), 6.99 (d, J＝8.0 Hz,
6.96 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.38 (s, 2H); 13C
1H), 6.40 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.91 (s, 3H);
NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 147.6, 146.9, 144.1, 143.7, 13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 189.5, 164.3, 147.8,
133.6, 130.7, 122.4, 121.6, 121.2, 119.5, 110.8, 108.4,
147.7, 143.5, 132.2, 131.0, 130.5, 127.3, 126.9, 126.7,
108.2, 101.2, 47.5; HRMS (ESI-TOF) calcd for C15H13N2-
126.6, 122.8, 114.4, 114.2, 114.0, 109.0, 108.7, 101.5,
O2 [M＋H]＋ 253.0972, found 253.0972.
55.9, 52.9, 49.9; HRMS (ESI-TOF) calcd for C24H21N2O4
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-甲基-1H-
[M－Br]＋ 401.1496, found 401.1494.
苯并 [d] 咪唑 (5): 产率 78%, 白色粉末 . m.p. 120 ～
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-溴苯
121 ℃; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.73～7.70
甲酰甲基))-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(9): 产率 86%, 白色
(m, 1H), 7.26～7.19 (m, 3H), 6.73 (d, J＝8.0 Hz, 1H),
粉末. m.p. 252～253 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)
6.57～6.53 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.58 (s,
δ: 9.83～9.80 (m, 1H), 8.13～8.06 (m, 4H), 7.90 (d, J＝
3H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 151.9, 148.5,
8.4 Hz, 2H), 7.72～7.66 (m, 2H), 7.18～7.13 (m, 2H), 6.99
147.5, 142.7, 135.5, 129.8, 122.5, 122.2, 119.8, 119.3,
(d, J＝4.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 6.05 (s, 2H),
109.5, 108.7, 107.0, 101.4, 47.1, 14.2; HRMS (ESI-TOF)
5.80 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 190.7,
calcd for C16H15N2O2 [M ＋ H] ＋ 267.1128, found
147.83, 147.8, 143.3, 132.9, 132.2, 130.5, 130.4, 128.8,
267.1127.
127.2, 126.9, 126.8, 122.8, 114.2, 114.0, 109.0, 108.7,
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5,6-二甲
101.5, 53.4, 49.9; HRMS (ESI-TOF) calcd for
基-1H-苯并[d]咪唑(6): 产率 89%, 白色粉末. m.p. 105～
C23H18BrN2O3 [M－Br]＋ 449.0495, found 449.0496.
106 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.23 (s, 1H),
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-萘甲酰
7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.91～6.80 (m, 3H), 5.97 (s,
甲基)-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(10): 产率 92%, 白色粉
2H), 5.31 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR
末. m.p. 266～267 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:
(100 MHz, DMSO-d6) δ: 147.5, 146.8, 143.2, 142.3, 132.2,
9.88 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.17～
131.0, 131.02, 129.99, 121.0, 119.6, 110.7, 108.3, 108.0,
8.13 (m, 3H), 8.09 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 7.79～7.67 (m, 4H),
101.1, 47.4, 20.2, 20.0; HRMS (ESI-TOF) calcd for
7.21 (s, 1H), 7.16 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J＝8.0 Hz,
C17H17N2O2 [M＋H]＋ 281.1285, found 281.1285.
1H), 6.58 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.82 (s, 2H); 13C NMR m.p. 175～176 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:
(100 MHz, DMSO-d6) δ: 191.3, 147.9, 147.8, 143.5, 135.6, 10.09～10.2 (m, 1H), 8.07 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.95～7.93
132.3, 132.1, 131.1, 131.0, 130.6, 129.8, 129.5, 128.8, (m, 1H), 7.77 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.70～7.64 (m, 2H),
128.0, 127.5, 127.3, 127.0, 126.8, 123.4, 122.8, 114.2, 7.49～7.45 (m, 2H), 7.42～7.38 (m, 1H), 7.20～7.19 (m,
114.1, 109.1, 108.7, 101.5, 53.4, 50.0; HRMS (ESI-TOF) 1H), 7.15 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.04
calcd for C27H21N2O3 [M － Br] ＋ 421.1547, found (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.74 (d, J＝6.4 Hz, 2H); 13C NMR
421.1546. (100 MHz, DMSO-d6) δ: 147.8, 147.7, 143.2, 133.4, 132.6,
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-溴苄 131.3, 131.1, 131.01, 130.98, 130.88, 128.5, 127.4, 127.4,
基))-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(11): 产率 92%, 白色粉末. 127.0, 126.9, 123.2, 122.7, 114.3, 114.0, 109.0, 108.6,
m.p. 241～242 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 101.4, 50.7, 49.9; HRMS (ESI-TOF) calcd for C22H18Br-
10.13～10.08 (m, 1H), 8.04 (d, J＝7.2, Hz, 1H), 7.96 (d, N2O2 [M－Br]＋ 421.0546, found 421.0549.
J＝7.6 Hz, 1H), 7.67～7.64 (m, 4H), 7.53 (d, J＝8.0 Hz, 1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-硝基
2H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J＝8.0 苄基))-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(15): 产率 88%, 白色粉
Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.80 (d, J＝3.6 Hz, 2H), 5.70 (d, J＝末. m.p. 200～201 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:
3.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 147.8, 10.14 (d, J＝14.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 8.05
147.7, 142.7, 133.4, 132.0, 131.1, 131.0, 130.8, 127.3, (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J＝
126.8, 126.8, 122.8, 122.2, 114.2, 114.0, 109.1, 108.6, 7.2 Hz, 2H), 7.69～7.62 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J＝
101.5, 50.0, 49.4; HRMS (ESI-TOF) calcd for 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.01 (s,
C22H18BrN2O2 [M－Br]＋ 421.0546, found 421.0546. 2H), 5.73 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ:
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(萘-2-甲 147.8, 147.7, 147.6, 143.1, 141.4, 131.13, 131.09, 129.6,
基))-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(12): 产率 95%, 白色粉末. 127.2, 127.0, 126.9, 124.0, 122.9, 114.3, 113.9, 109.2,
m.p. 218～219 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 108.6, 101.5, 50.1, 49.3; HRMS (ESI-TOF) calcd for
10.10 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05～7.92 (m, C22H18N3O4 [M－Br]＋ 388.1292, found 388.1291.
5H), 7.67～7.61 (m, 3H), 7.60～7.56 (m, 2H), 7.21 (s, 1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-苯甲酰
1H), 7.14 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.04 甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(16): 产率 96%,
(s, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.70 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, 白色粉末 . m.p. 279 ～ 280 ℃ ; 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ: 147.8, 147.7, 142.7, 132.8, 132.7, 131.4, DMSO-d6) δ: 8.17 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 8.08～8.03 (m, 2H),
131.3, 131.1, 128.9, 127.9, 127.8, 127.7, 127.4, 126.9, 7.81 (t, J＝9.3 Hz, 1H), 7.71～7.58 (m, 4H), 6.98～6.91
126.8, 126.83, 125.80, 122.7, 114.2, 114.1, 109.0, 108.6, (m, 3H), 6.51 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 2.95 (s,
101.5, 50.3, 50.0; HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H21N2O2 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 191.2, 153.4,
[M-Br]＋ 393.1958, found 393.1958. 147.9, 147.4, 134.7, 133.8, 131.6, 130.7, 129.0, 128.8,
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-甲基 127.8, 126.4, 121.2, 113.4, 108.7, 107.9, 101.5, 52.2, 48.2,
苄基))-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(13): 产率 89%, 白色粉 10.9; HRMS (ESI-TOF) calcd for C24H21N2O3 [M－Br]＋
末. m.p. 206～207 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 385.1457, found 385.1456.
10.07～10.04 (m, 1H), 8.03～8.01 (m, 1H), 7.97～7.95 1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-甲氧
(m, 1H), 7.66～7.61 (m, 2H), 7.44 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 基苯甲酰甲基))-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(17): 产
7.24～7.19 (m, 3H), 7.12 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J＝率 91%, 白色粉末. m.p. 286～287 ℃; 1H NMR (400
8.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 2.29 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J＝
(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 147.8, 147.7, 7.6 Hz, 2H), 7.66～7.59 (m, 2H), 7.20 (d, J＝8.8 Hz, 2H),
142.5, 138.3, 131.1, 131.0, 130.9, 129.6, 128.4, 127.4, 6.97～6.92 (m, 3H), 6.47 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.84 (s,
126.8, 122.7, 114.14, 114.10, 109.0, 108.6, 101.5, 50.0, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.94 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz,
49.9, 20.8; HRMS (ESI-TOF) calcd for C23H21N2O2 [M－ DMSO-d6) δ: 189.4, 164.4, 153.4, 147.9, 147.4, 131.7,
Br]＋ 357.1598, found 357.1599. 131.3, 130.7, 127.8, 126.6, 126.42, 126.40, 121.2, 114.3,
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(2-溴苄 113.4, 113.3, 108.7, 107.9, 101.5, 55.9, 51.8, 48.1, 11.0;
基))-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(14): 产率 86%, 白色粉末. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H23N2O4 [M － Br] ＋
415.1652, found 415.1653. 48.7, 48.4, 11.3; HRMS (ESI-TOF) calcd for C27H23N2O2
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-溴苯 [M－Br]＋ 407.1754, found 407.1753.
甲酰甲基))-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(18): 产率 1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-甲基
86%, 白色粉末. m.p. 262～263 ℃; 1H NMR (400 MHz, 苄基))-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(22): 产率 89%,
DMSO-d6) δ: 8.24～7.98 (m, 4H), 7.91 (d, J＝6.0 Hz, 2H), 白色粉末 . m.p. 299 ～ 300 ℃ ; 1H NMR (400 MHz,
7.64～7.59 (m, 4H), 6.96 (d, J＝8.0 Hz, 3H), 6.56 (s, 2H), DMSO-d6) δ: 7.96～7.93 (m, 2H), 7.61～7.58 (m, 2H),
6.04 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 2.99 (s, 3H); 13C NMR (100 7.28 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.00 (s,
MHz, DMSO-d6) δ: 190.7, 153.4, 147.9, 147.4, 132.8, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.72 (s, 2H),
132.1, 131.6, 130.8, 130.7, 128.9, 127.8, 126.5, 126.4, 3.04 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
121.3, 113.4, 108.7, 107.9, 101.5, 52.4, 48.2, 11.1; HRMS δ: 152.4, 147.8, 147.4, 137.9, 131.2, 131.1, 131.0, 129.6,
(ESI-TOF) calcd for C24H20BrN2O3 [M－Br]＋ 463.0652, 127.8, 127.5, 126.4, 121.4, 113.5, 113.4, 108.6, 108.2,
found 463.065. 101.4, 48.3, 48.2, 20.8, 11.3; HRMS (ESI-TOF) calcd for
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-萘甲酰 C24H23N2O2 [M－Br]＋ 317.1754, found 317.1752.
甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(19): 产率 89%, 1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(2-溴苄
白色粉末 . m.p. 268 ～ 269 ℃ ; 1H NMR (400 MHz, 基))-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(23): 产率 93%, 白
DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 8.24 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.12～色粉末 . m.p. 234 ～ 235 ℃ ; 1H NMR (400 MHz,
8.06 (m, 5H), 7.80～7.71 (m, 2H), 7.68～7.61 (m, 2H), DMSO-d6) δ: 7.98 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.80～7.77 (m, 1H),
7.00～6.94 (m, 3H), 6.66 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.85 (s, 7.72 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.64～7.55 (m, 2H), 7.38～7.33
2H), 3.00 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: (m, 2H), 7.04～7.00 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.03 (s, 2H),
191.1, 153.4, 147.9, 147.4, 135.7, 132.0, 131.7, 131.5, 5.83 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 2.98 (s, 3H); 13C NMR (100
131.1, 130.8, 129.8, 129.5, 128.6, 128.0, 127.8, 127.5, MHz, DMSO-d6) δ: 53.1, 147.8, 147.4, 133.3, 132.8,
126.5, 126.4, 123.6, 121.3, 113.4, 113.3, 108.7, 108.0, 131.2, 131.1, 130.5, 128.51, 128.48, 127.7, 126.6, 126.5,
101.5, 52.2, 48.2, 11.0; HRMS (ESI-TOF) calcd for 122.0, 121.4, 113.6, 113.2, 108.6, 108.1, 101.4, 49.1, 48.4,
C28H23N2O3 [M－Br]＋ 435.1703, found 435.1702. 11.3; HRMS (ESI-TOF) calcd for C23H22BrN2O2 [M－Br]＋
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-溴苄 435.0703, found 435.0704.
基))-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(20): 产率 96%, 白 1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-硝基
色粉末 . m.p. 311 ～ 312 ℃ ; 1H NMR (400 MHz, 苄基))-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(24): 产率 88%,
DMSO-d6) δ: 7.94 (s, 2H), 7.60 (d, J＝7.6 Hz, 4H), 7.37 白色粉末 . m.p. 306 ～ 307 ℃ ; 1H NMR (400 MHz,
(d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.98～6.93 (m, 2H), 6.03 DMSO-d6) δ: 8.25 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.96～7.94 (m, 1H),
(s, 2H), 5.83 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.04 (s, 3H); 13C NMR 7.90～7.87 (m, 1H), 7.66～7.58 (m, 4H), 7.03 (s, 1H),
(100 MHz, DMSO-d6) δ: 152.7, 147.8, 147.3, 133.7, 131.9, 7.00～6.94 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.73 (s,
131.1, 131.0, 129.8, 127.7, 126.4, 121.6, 121.4, 113.5, 2H), 3.02 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ:
113.3, 108.6, 108.2, 101.4, 48.4, 47.8, 11.3; HRMS 153.0, 147.8, 147.4, 141.7, 131.1, 131.0, 128.7, 127.7,
(ESI-TOF) calcd for C23H20BrN2O2 [M－Br]＋ 435.0703, 126.53, 126.51, 124.0, 121.5, 113.6, 113.2, 108.6, 108.3,
found 435.0708. 101.4, 48.4, 47.8, 11.3; HRMS (ESI-TOF) calcd for
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(萘-2-甲 C23H22N3O4 [M－Br]＋ 402.1448, found 402.1447.
基))-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(21): 产率 87%, 白 1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-苯甲酰
色粉末 . m.p. 264 ～ 265 ℃ ; 1H NMR (400 MHz, 甲基 )-5,6- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -3- 溴盐 (25): 产率
DMSO-d6) δ: 7.99～7.92 (m, 5H), 7.91～7.88 (m, 1H), 95%, 白色粉末. m.p. 221～222 ℃; 1H NMR (400 MHz,
7.63～7.58 (m, 2H), 7.57～7.50 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), DMSO-d6) δ: 9.71 (s, 1H), 8.13 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.91
6.97～6.94 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.75 (s, (d, J＝14.4 Hz, 2H), 7.80 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J＝
2H), 3.09 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 7.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.99 (d,
152.7, 147.9, 147. 8, 132.8, 132.6, 131.8, 131.3, 131.1, J＝8.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.74 (s, 2H),
128.8, 127.9, 127.8, 127.7, 126.8, 126.7, 126.43, 126.39, 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
126.3, 125.2, 121.4, 113.5, 113.4, 108.6, 108.2, 101.4, δ: 191.3, 147.8, 147.7, 142.1, 136.7, 136.5, 134.6, 133.8,
130.7, 129.1, 129.0, 128.5, 127.5, 122.6, 113.6, 113.4, DMSO-d6) δ: 9.98～9.95 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s,
108.9, 108.7, 101.5, 53.3, 49.7, 20.1, 20.0; HRMS 1H), 7.63 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.19
(ESI-TOF) calcd for C25H23N2O3 [M－Br] ＋ 399.1703, (s, 1H), 7.11 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J＝8.0 Hz, 1H),
found 399.1704. 6.04 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-甲氧 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 147.8, 147.7,
基苯甲酰甲基))-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(26): 141.4, 136.7, 136.6, 133.6, 132.0, 130.6, 129.6, 129.5,
产率 94%, 白色粉末. m.p. 194～195 ℃; 1H NMR (400 127.5, 122.6, 122.1, 113.6, 113.4, 109.0, 108.7, 101.5,
MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 8.10 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 49.8, 49.2, 20.1; HRMS (ESI-TOF) calcd for
7.88 (d, J＝22.8 Hz, 2H), 7.20～7.16 (m, 3H), 7.10 (d, J＝ C24H22BrN2O2 [M－Br]＋ 449.0859, found 449.0857.
8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.04 (s, 1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(萘-2-甲
2H), 5.71 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); 基))-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(30): 产率 92%,
13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 189.5, 164.3, 147.8, 白色粉末 . m.p. 198 ～ 199 ℃ ; 1H NMR (400 MHz,
147.7, 142.2, 136.7, 136.5, 130.9, 130.7, 129.0, 127.5, DMSO-d6) δ: 9.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99～7.93 (m,
126.7, 122.6, 114.4, 113.5, 113.4, 108.9, 108.7, 101.5, 3H), 7.83 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.61～7.56 (m, 3H), 7.18 (s,
55.9, 52.9, 49.7, 20.1, 20.0; HRMS (ESI-TOF) calcd for 1H), 7.11 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.04
C26H25N2O4 [M－Br]＋ 429.1809, found 429.1808. (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s,
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-溴苯 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 147.8, 141.4,
甲酰甲基))-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(27): 产 136.7, 136.6, 132.8, 131.7, 129.8, 129.6, 128.9, 127.9,
率 94%, 白色粉末. m.p. 194～195 ℃; 1H NMR (400 127.8, 127.7, 127.4, 126.8, 125.6, 122.5, 113.6, 113.4,
MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 8.10 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 108.9, 108.6, 101.5, 50.1, 49.8, 20.1; HRMS (ESI-TOF)
7.88 (d, J＝22.8 Hz, 2H), 7.20～7.16 (m, 3H), 7.10 (d, J＝ calcd for C28H25N2O2 [M － Br] ＋ 421.1911, found
8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.04 (s, 421.1914.
2H), 5.71 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); 1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-甲基
13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 189.5, 164.3, 147.8, 苄基))-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(31): 产率
147.7, 142.2, 136.7, 136.5, 130.9, 130.7, 129.0, 127.5, 88%, 白色粉末. m.p. 252～253 ℃; 1H NMR (400 MHz,
126.7, 122.6, 114.4, 113.5, 113.4, 108.9, 108.7, 101.5, DMSO-d6) δ: 10.01～9.91 (m, 1H), 7.85 (d, J＝2.4 Hz,
55.9, 52.9, 49.7, 20.1, 20.0; HRMS (ESI-TOF) calcd for 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.22 (d, J＝7.6 Hz, 2H),
C26H25N2O4 [M－Br]＋ 429.1809, found 429.1808. 7.19～7.17 (m, 1H), 7.11～7.09 (m, 1H), 6.96 (d, J＝8.0
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-萘甲酰 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 2.37 (s,
甲基 )-5,6- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -3- 溴盐 (28): 产率 3H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz,
90%, 白色粉末. m.p. 230～231 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 147.8, 147.7, 141.2, 138.2, 136.6, 131.2,
DMSO-d6) δ: 9.74 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.24 (d, J＝8.0 129.6, 129.5, 128.3, 127.7, 122.5, 113.5, 113.4, 108.9,
Hz, 1H), 8.15 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 8.10～8.06 (m, 2H), 108.6, 101.5, 49.7, 49.6, 20.8, 20.1; HRMS (ESI-TOF)
7.93 (s, 2H), 7.78～7.70 (m, 2H), 7.18 (d, J＝1.2 Hz, 1H), calcd for C25H25N2O2 [M － Br] ＋ 385.1911, found
7.13 (d, J＝8.0, 1H), 7.00 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 385.1916.
6.05 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); 13C 1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(2-溴苄
NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 191.3, 147.8, 147.7, 142.2, 基))-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(32): 产率 88%,
136.7, 136.5, 135.6, 132.1, 131.1, 130.9, 130.8, 129.8, 白色粉末 . m.p. 168 ～ 169 ℃ ; 1H NMR (400 MHz,
129.4, 129.1, 128.8, 128.0, 127.5, 127.4, 123.4, 122.6, DMSO-d6) δ: 9.89～9.84 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78～
113.6, 113.4, 108.9, 108.7, 101.5, 53.3, 49.7, 20.1, 20.0; 7.74 (m, 2H), 7.48～7.44 (m, 1H), 7.41～7.37 (m, 2H),
HRMS (ESI-TOF) calcd for C29H25N2O3 [M － Br] ＋ 7.17 (s, 1H), 7.11 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J＝8.0 Hz,
449.186, found 449.1859. 1H), 6.03 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 2.38 (s, 3H),
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-溴苄 2.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 147.7,
基))-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(29): 产率 89%, 147.6, 141.8, 136.8, 136.7, 133.4, 132.8, 131.1, 130.7,
白色粉末 . m.p. 257 ～ 258 ℃ ; 1H NMR (400 MHz, 129.9, 129.4, 128.6, 127.6, 123.1, 122.5, 113.7, 113.4,
(c) Liu, Z. F.; Li, M. Y.; Wang, B. J.; Deng, G. G.; Chen, W.; Kim,
108.8, 108.6, 101.4, 50.5, 49.7, 20.1; HRMS (ESI-TOF)
B. S.; Zhang, H. B.; Yang, X. D.; Walsh, P. J. Org. Chem. Front.
calcd for C24H22BrN2O2 [M － Br] ＋ 449.0859, found 2018, 5, 1870.
(d) Duan, S. Z.; Li, M. Y.; Ma, X. Q.; Chen, W.; Li, L.; Zhang, H.
449.0863.
B.; Yang, X. D.; Walsh, P. J. Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 4837.
1-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-硝基 (e) Deng, G. G.; Li, M. Y.; Yu, K. L.; Liu, C. X.; Liu, Z. F.; Duan, S.
Z.; Chen, W.; Yang, X. D.; Zhang H. B.; Walsh, P. J. Angew. Chem.,
苄基))-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(33): 产率
Int. Ed. 2019, 58, 2826.
92%, 白色粉末. m.p. 251～252 ℃; 1H NMR (400 MHz, (f) Yu, K. L.; Li, M. Y.; Deng, G. G.; Liu, C. X.; Wang, J.; Liu, Z. F.;
Zhang, H. B.; Yang, X. D.; Walsh, P. J. Adv. Synth. Catal. 2019,
DMSO-d6) δ: 10.00～9.97 (m, 1H), 8.26 (d, J＝8.8 Hz,
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云南蕊木茎中的抗炎吲哚生物碱
解天珍†,a,b 赵云丽†,b 马伟光 c 王易芬 b 于浩飞 a 王蓓b

b c b ,b ,a,b
魏鑫黄之镨朱培凤刘亚平* 罗晓东*
(a 云南大学化学科学与工程学院药学院教育部自然资源药物化学重点实验室昆明 650091)
b
( 中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室昆明 650201)
c
( 云南中医药大学昆明 650500)
摘要应用多种色谱和波谱学方法, 从云南蕊木(Kopsia officinalis)茎中分离鉴定了 27 个单萜吲哚生物碱, 包括 7 个新

化合物 kopsiofficines A～G 和 20 个已知化合物. 此外, 建立脂多糖(LPS)诱导的小鼠巨噬细胞 RAW 264.7 炎症模型, 通
过测定 IL-1β, PGE2 和 TNF-α 炎症因子释放评价生物碱的抗炎活性. 结果表明, kopsiofficines A (1), kopsiofficines B (2),
kopsiofficines D (4), kopsiofficines F (6), kopsiofficines G (7), 12-methoxykopsine (11), kopsinoline (15), (－)-N-methoxy-
carbonyl-11,12-methylenedioxykopsinaline (16), kopsinine (18)和 kopsinic acid (20)表现出显著的抗炎活性, 与阳性对照
(地塞米松)基本相当. 研究发现 C-5 位丙酮基取代的单萜吲哚生物碱的抗炎活性明显强于原型生物碱, 推测丙酮基可能
是抗炎活性的药效促进基团, 研究结果为进一步的结构修饰和药理学研究提供了线索.
关键词云南蕊木; kopsiofficines A～G; 抗炎; 单萜吲哚生物碱
Anti-Inflammatory Indole Alkaloids from the

Stems of Kopsia officinalis
Xie, Tian-Zhen†,a,b Zhao, Yun-Li†,b Ma, Wei-Guangc Wang, Yi-Fenb Yu, Hao-Feia
Wang, Beib Wei, Xinb Huang, Zhi-Puc Zhu, Pei-Fengb
Liu, Ya-Ping*,b Luo, Xiao-Dong*,a,b
(a Key Laboratory of Medicinal Chemistry for Natural Resource, Ministry of Education and Yunnan Province,
School of Chemical Science and Technology, Yunnan University, Kunming 650091)
(b State Key Laboratory of Phytochemistry and Plant Resources in West China, Kunming Institute of Botany,
Chinese Academy of Sciences, Kunming 650201)
(c Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650500)
Abstract Seven new monoterpenoid indole alkaloids, kopsiofficines A～G, together with twenty known alkaloids, were iso-
lated from the stems of Kopsia officinalis. Their structures were elucidated on the basis of extensive spectroscopic methods.
The anti-inflammatory activities of all alkaloids were evaluated on lipopolysaccharide (LPS)-stimulated RAW 264.7 cells by
the inhibiting the production of IL-1β, PGE2 and TNF-α. Among them, kopsiofficines A (1), kopsiofficines B (2), kopsiof-
ficines D (4), kopsiofficines F (6), kopsiofficines G (7), 12-methoxykopsine (11), kopsinoline (15), (－)-N-methoxycarbonyl-
11,12-methylenedioxykopsinaline (16), kopsinine (18) and kopsinic acid (20) exhibited significant anti-inflammatory activity,
which were comparable to that of dexamethasone. The results supposed that the acetonyl group at C-5 of monoterpenoid indole
alkaloids play an important role in their anti-inflammatory activity.
Keywords Kopsia officinalis; kopsiofficines A～G; anti-inflammatory; monoterpenoid indole alkaloids
* Corresponding authors. E-mail: xdluo@mail.kib.ac.cn; liuyaping@mail.kib.ac.cn

Received September 26, 2019; revised November 2, 2019; November 21, 2019.
Project supported by the Yunnan Major Science and Technology Project (No. 2019ZF003), the National Key Research and Development Program of China
(No. 2017YFC1704007) and the National Natural Science Foundation of China (Nos. 31872676, 31500292).
云南省重大科技计划(No. 2019ZF003)、国家重点研究发展计划(No. 2017YFC1704007)和国家自然科学基金(Nos. 31872676, 31500292)资助项目.
†
炎症是机体对有害刺激(如病原体、感染和毒素等) methoxykopsifine (13)[18], 5,22-dioxokopsane (14)[20],

做出的防御反应[1,2]. 同时, 大量证据表明炎症在全身性 kopsinoline (15)[21], (－)-N-methoxycarbonyl-11,12-meth-
疾病的发展中起着非常重要的作用, 如癌症、心血管疾 ylenedioxykopsinaline (16)[20], 11,12-methylenedioxyko-
病、糖尿病和阿尔茨海默症等[3～5]. 目前, 临床上治疗炎 psinaline N(4)-oxide (17)[22], kopsinine (18)[23], 16-epi-
症的药物主要是甾体激素和非甾体. 然而, 随着药物摄 kopsinine (19)[24], kopsinic acid (20)[25], pauciduridine
入量的增加, 产生了很多的不良反应, 如骨质流失、免 (21)[26], 11-methoxykopsilongine (22)[20], (－)-N-methoxy-
疫抑制和胃肠道损伤等[6,7]. 因此, 迫切需要研究开发安 carbonyl-12-methoxykopsinaline (23)[20], kopsinilam
[27] [25]
全有效的抗炎药物. (24) , aspidofractinine (25) , (－)-11,12-methylenedi-
单萜吲哚生物碱是由色氨酸和裂环马钱子苷缩合 oxykopsinaline (26)[28]和 aspidofractinine-1,3-dicarboxylic
产生的异胡香豆苷经过一系列的骨架重排衍生而来的. acid (27)[29]. 同时, 测定获得的 27 个单萜吲哚生物碱的
因此, 该类生物碱骨架丰富, 种类繁多, 且具有广泛而抗炎活性.
显著的生物活性[8～10], 多年来一直是化学家们研究的热
点. 吲哚生物碱类化合物比较重要的生物活性是抗炎,
1 结果与讨论
其中一些已经被开发为抗炎药物并被广泛应用于临床, 1.1 化合物 1 的结构鉴定
如吲哚美辛[11]、舒林酸[12]和阿西美辛[13]等. 云南蕊木富白色无定形粉末, Dragendorff’s 试剂阳性反应, 推
含单萜吲哚生物碱 [14], 具有消炎止痛舒筋活络的功效, 测其可能是生物碱. 高分辨质谱 HRESIMS 给出的分子
民间用于治疗咽喉炎、扁桃腺炎、风湿骨痛和四肢麻式为 C26H28N2O7 (m/z 481.1965 [M＋H]＋), UV 图谱中显
木[15]. 为探究云南蕊木中的抗炎活性成分, 我们对其茎示结构中存在一个二氢吲哚发色团(196, 224, 244 和 290
进行了系统的生物碱化学成分研究, 获得 7 个新的单萜 nm), 同时 IR 图谱中显示结构中含有 NH (3438 cm－1)和
吲哚生物碱 kopsiofficines A～G (1～7)和 20 个已知的单羰基(1756 cm－1)基团. 13C NMR 和 DEPT 谱中显示化合
萜吲哚生物碱(8～27)(图 1). 已知生物碱通过谱图和文物 1 含有 26 个碳共振信号(表 1), 结合 1H NMR 图谱低
献对比被鉴定为 vincadifformine (8)[16], vincadifformine 场区两个氢信号[δH 6.81 (d, J＝7.8 Hz, 1H, H-9), 6.58 (d,
N(4)-oxide (9)[17], 11,12-methylenedioxykopsine (10)[18], J＝7.8 Hz, 1H, H-10)], 可以归属为一个二取代的吲哚环
12-methoxykopsine (11)[19], kopsifine (12)[18], decarbo- [(δC 75.1 (s, C-2), 58.3 (s, C-7), 131.8 (s, C-8), 115.1 (d,
图 1 化合物 1～27 的结构

Figure 1 Chemical structures of compounds 1～27
表 1 化合物 1～4 的 1H NMR 和 13C NMR 波谱数据(J 用 Hz 表示)a

Table 1 1H NMR and 13C NMR spectroscopic data for compounds 1～4 (J in Hz)
1 2 3 4
No.
δH δC δH δC δH δC δH δC
2 75.1 71.2 69.2 76.3
3a 2.93～2.82 (m) 45.0 3.65～3.55 (m) 44.5 2.94～2.84 (m) 45.2 2.92～2.81 (m) 45.0
2.96 (dd, 14.4,
3b 3.02～2.95 (m) 3.78 (d, 13.6) 3.02～2.95 (m)
3.8)
3.69 (dt, 7.1,
5 61.2 4.30 (dt, 8.0, 4.0) 60.1 3.70 (dt, 7.5, 4.6) 61.6 3.69 (dt, 7.5, 4.3) 61.3
4.5)
6 2.27 (d, 4.5) 59.5 2.64 (d, 4.0) 59.8 2.22 (dd, 4.6, 1.5) 63.8 2.35 (d, 4.3) 58.5
7 58.3 58.0 61.5 59.5
8 131.8 131.3 133.9 139.8
9 6.81 (d, 7.8) 115.1 7.40 (d, 7.7) 114.6 7.23 (d, 7.7) 122.6 6.93 (d, 8.3) 114.6
10 6.58 (d, 7.8) 105.2 7.06 (d, 7.7) 98.9 6.76 (t, 7.7) 119.7 7.10 (t, 8.3) 127.1
11 149.0 147.5 7.03 (t, 7.7) 127.7 6.80 (d, 8.3) 112.2
12 135.8 131.2 6.63 (d, 7.7) 110.9 150.4
13 123.8 133.3 150.8 130.7
14a 1.26～1.20 (m) 15.9 1.93 (d, 13.7) 15.5 1.26～1.18 (m) 16.1 1.24～1.20 (m) 16.1
14b 1.78～1.67 (m) 2.59～2.48 (m) 1.73b 1.77～1.68 (m)
15a 1.31b 33.4 2.10b 33.5 1.29b 34.1 1.27b 33.3
15b 1.54b 2.27～2.19 (m) 1.49 (d, 13.6) 1.52～1.48 (m)
16 82.0 81.1 2.65b 52.1 81.9
1.59 (ddd, 15.1, 2.31 (dd, 15.1,
17a 1.53b 43.3 2.06b 41.8 33.0 42.8
10.8, 1.6) 3.8)
2.33 (dd, 15.1, 1.95 (dd, 15.1,
17b 2.92～2.88 (m) 1.55～1.50 (m)
3.8) 1.6)
1.61 (ddd, 13.8, 2.18 (dd, 13.4,
18a 19.3 20.1 1.71b 23.9 1.62～1.54 (m) 20.1
12.3, 5.0) 5.0)
18b 2.45b 2.72～2.66 (m) 1.78b 2.43～2.33 (m)
19a 1.29b 34.5 2.03b 35.2 1.30b 36.0 1.19b 34.5
19b 1.50b 2.11b 1.48～1.42 (m)
20 32.2 32.9 31.1 31.8
21 3.25 (d, 2.0) 70.5 4.02 (s) 69.9 3.42 (d, 1.3) 71.3 3.19 (d, 2.0) 70.1
22 211.9 213.7 216.0 211.8
2.49 (dd, 15.0,
1'a 2.47b 52.2 3.04～2.96 (m) 55.2 2.67b 52.7 52.2
4.7)
2.66 (dd, 14.9, 3.50 (dd, 14.0, 2.47 (dd, 15.0, 2.68 (dd, 15.0,
1'b
4.5) 4.1) 7.2) 4.7)
2' 207.2 207.5 207.5 207.1
3' 2.14 (s) 31.0 2.88 (s) 30.6 2.14 (s) 31.0 2.14 (s) 31.0
5.90 (d, 1.4) 6.69 (d, 0.7),
OCH2O 100.6 100.3
5.87 (d, 1.4) 6.61 (d, 0.7)
NCOOCH3 3.76 (s) 53.6 3.66 (s) 53.5
NCOOCH3 155.5 156.2
OCH3 3.79 (s) 55.9
OH 7.01 (s) 6.30 (s) 6.91 (s)
NH 6.10 (s) 3.55 (s)
a
Compounds 1, 3 and 4 were measured in CDCl3, and 2 was measured in DMSO-d6. b Overlapped.
C-9), 105.2 (d, C-10), 149.0 (s, C-11), 135.8 (s, C-12), [δC 31.0/δH 2.14 (s)]. 从已经报道的该属植物中生物碱
123.8 (s, C-13)]. 同时, 结构中还含有两个酮羰基(δC 数据来看, 化合物 1 是一个蕊木素类型的单萜吲哚生物
211.9, 207.2)、一个酰胺羰基(δC 155.5)、一个亚甲二氧碱, 且碳谱数据与已知生物碱 11,12-methylenedioxy-
基(δC 100.6)、一个甲氧基[δC 53.6/δH 3.76 (s)]和一个甲基 kopsine (10)[18]非常相似. 只是化合物 1 多了三个碳信号
[δC 52.2 (t), 207.2 (s)和 31.0 (q)], 这也与化合物 1 的质谱和 2 具有相似的比旋光值( [α ]22.4 22.4
D ＋23 for 1, [α ]D ＋21
相吻合. 在 HMBC 图谱中, 质子信号 δH 2.14 (s, 3H, for 2), 说明化合物 2 的绝对构型也与化合物 1 相同.
H-3')与碳信号 δC 207.2 (s, C-2')和 52.2 (t, C-1')相关, 质 1.3 化合物 3 的结构鉴定
子信号 δH 2.66 (dd, J＝14.9, 4.5 Hz, 1H, H-1′b)与碳信号
高分辨质谱 HR-ESI-MS 给出化合物 3 的分子式为
δC 207.2 (s, C-2'), 61.2 (d, C-5)和 59.5 (d, C-6)相关, 揭示
C23H26N2O2 (m/z 363.2064 [M＋H]＋). 其 UV 数据 242,
了 C-1', C-2'及 C-3'之间形成了一个 CH2COCH3 结构片
295 nm 和 IR 数据 3439, 1632, 1611, 1089 cm－1 表明化合
段, 且与 C-5 位相连(图 2). 化合物 1 的相对构型通过
物 3 的结构中存在吲哚环[22]. 13C NMR 和 DEPT 显示化
ROESY 图谱来解析(图 2), 首先 ROESY 相关信号 δH
合物 3 有 23 个碳信号, 包括一个甲基(δC 31.0)、七个亚
6.81 (d, J＝7.8 Hz, 1H, H-9)/δH 3.25 (d, J＝2.0 Hz, 1H,
甲基(δC 16.1, 23.9, 33.0, 34.1, 36.0, 45.2, 52.7)、八个次甲
H-21)和 δH 3.25 (d, J＝2.0 Hz, 1H, H-21)/δH 2.93～2.82
基(δC 52.1, 61.6, 63.8, 71.3, 110.9, 119.7, 122.6, 127.7)和
(m, 1H, H-3a)可以把 C-3 位的两个氢原子区别开, 此后
七个季碳(δC 31.1, 61.5, 69.2, 133.9, 150.8, 207.5, 216.0).
相关信号 δH 3.02～2.95 (m, 1H, H-3b)/δH 3.69 (dt, J＝7.1,
化合物 3 的碳谱数据与蕊木素类型已知生物碱
4.5 Hz, 1H, H-5)表明 H-5 为 β 构型, 由此推测与 C-5 相
(－)-kopsanone[18]非常相似, 不同之处在于化合物 3 多
连的 CH2COCH3 基团为 α 构型. 另外相关信号 δH 3.25
三个碳信号[δC 31.0 (q), 207.5 (s)和 52.7 (t)]. 通过
(d, J＝2.0 Hz, 1H, H-21)/δH 1.61 (ddd, J＝13.8, 12.3, 5.0
HMBC 相关信号 δH 2.14 (s, 3H, H-3′)/δC 207.5 (s, C-2′)和
Hz, 1H, H-18a), δH 2.45 (overlapped, 1H, H-18b)/δH 7.01
52.7 (t, C-1')表明化合物 3 的结构中含有 CH3COCH2 结
(s, 1H, OH-16)表明 OH-16 为 α 构型(图 2). 通过二维核
构片段, 且 HMBC 图谱中 δH 2.47 (dd, J＝15.0, 7.2 Hz,
磁共振数据(HSQC, HMBC 和 ROESY)最终推测其结构,
1H, H-1'b)与 δC 61.6 (d, C-5)和 δC 63.8 (d, C-6)相关说明
并将其命名为 kopsiofficine A.
该基团连接在 C-5 位. 化合物 3 的相对构型通过 ROESY
O 图谱解析, 由于蕊木素类生物碱 H-21 的相对构型通过
3'
5 生源途径可以确定为 α 构型, 而相关信号 δH 3.42 (d, J＝
5 9 3
N 1.3 Hz, 1H, H-21)/δH 2.94～2.84 (m, 1H, H-3a)表明 H-3a
21
8 O 为 α 构型, 而 C-3 上另外一个氢原子 H-3b 为 β 构型.

O N
OH
-1
6
18 ROESY 相关信号 δH 3.02～2.95 (m, 1H, H-3b)/δH 3.70
O 16
HO
(dt, J＝7.5, 4.6 Hz, 1H, H-5), δH 3.02～2.95 (m, 1H,
H3COOC
H-3b)/δH 2.65 (overlapped, 1H, H-16), 表明 H-5 和 H-16
图 2 化合物 1 的主要 HMBC( )相关和主要 ROESY 都是 β 构型, 从而推测 C-5 上连接的 CH3COCH2 基团为
( )相关
α 构型. 仔细分析化合物 3 的二维核磁共振数据(HSQC,
Figure 2 Selective HMBC ( ) and ROESY ( ) correla-
tions of 1 HMBC, 1H-1H COSY, ROESY)推导了 3 的结构如图 1 所
示, 并将其命名为 kopsiofficine C.
1.2 化合物 2 的结构鉴定
根据高分辨质谱(HRESIMS)给出其准分子离子峰
高分辨质谱 HRESIMS 给出其分子离子峰[M－H]－
m/z: 423.1914 [M＋H]＋ (calcd 423.1914). 结合 13C NMR
m/z 465.2042, 确定其分子式为 C26H30N2O6, 根据化合物
和 DEPT 谱数据(表 1)确定分子式为 C24H26N2O5. 化合物
4 的 1H NMR, 13C NMR 和 DEPT 波谱数据发现其具有一
2 的 1D NMR 数据与化合物 1 的很接近, 不同之处在于
个取代的吲哚环结构. 比较化合物 4 与 1 的 1D-NMR 数
化合物 2 比化合物 1 少了一个甲酯基信号. 同时质谱上
据(表 1)发现, 它们的结构非常相似. 不同的是化合物 4
少了 58 个道尔顿也验证了上述推测. 在 HMBC 图谱中,
少了一个亚甲二氧基(δC 100.6, t)信号, 多了一个甲氧基
吲哚氮氢质子信号 δH 6.10 (s, 1H)与碳信号 δC 71.2 (s,
[δC 55.9 (q)/δH 3.79 (s)]. 通过 HMBC 图谱中 δH 3.79 (s,
C-2), 58.0 (s, C-7), 131.3 (s, C-8)和 133.3 (s, C-13)的相关
3H)与 δC 150.4 (s, C-12)相关, δH 6.93 (d, J＝8.3 Hz, 1H,
也验证了化合物 2 中吲哚环氮原子上连接的是一个氢原
H-9)与 δC 112.2 (d, C-11)和 130.7 (s, C-13), δH 6.80 (1H,
子而不是甲酯基. ROESY 相关点 δH 7.40 (d, J＝7.7 Hz,
d, J＝8.3 Hz, H-11)与 δC 130.7 (s, C-13)相关, 证明该甲
1H, H-9)/δH 3.50 (dd J＝14.0, 4.1 Hz, 1H, H-1'b)/δH 4.02
氧基连接在 C-12 位. 详细比较分析化合物 4 的二维核磁
(s, 1H, H-21), δH 4.02 (s, 1H, H-21)/δH 2.18 (dd, J＝13.4,
共振数据, 确定其他部分与化合物 1 相同.
5.0 Hz, 1H, H-18a), δH 2.72～2.66 (m, 1H, H-18b)/δH 6.3
(s, 1H, OH-16), 表明它们处于同一平面, 并且化合物 1
1.5 化合物 5 的结构鉴定 (s, C-2')和 51.7 (t, C-1'), δH 2.71 (dd, J＝6.0, 6.5 Hz, 1H,
高分辨质谱 HRESIMS 给出的准分子离子峰 m/z H-1b'))/δC 56.8 (d, C-5), 证实了此丙酮基的存在, 并且
401.1836 [M＋Na]＋, 结合 1H NMR, 13C NMR 确定化合连接在 C-5 位. 从生源途径可以确定白坚木碱型生物碱
物 5 的分子式为 C23H26N2O3, 计算得不饱和度为 12. 其 H-21 位的相对构型为 α 构型. 在 ROESY 相关信号 δH
13
C NMR 和 DEPT 数据显示结构中有 23 个碳信号, 包 3.24 (s, 1H, H-21)/δH 2.89～2.84 (m, 1H, H-3a), δH 3.24
括一个甲基(δC 30.9)、七个亚甲基(δC 23.0, 29.5, 32.5, (s, 1H, H-21)/δH 1.97～1.90 (m, 1H, H-18b), δH 1.36
33.0, 33.7, 41.7, 47.6)、八个次甲基(δC 39.5, 57.9, 69.8, (overlapped, 1H, H-18a)/δH 2.81 (overlapped, 1H, H-16)表
90.2, 112.2, 120.2, 122.6, 128.4)和七个季碳(δC 32.9, 50.1, 明, 它们在同一平面. 因此, H-3a 和 H-16 均为 α 构型,
66.0, 132.9, 150.2, 173.5, 207.1)(表 2), 这与蕊木素类已由此推测 C-3 位链接的另一个氢原子 H-3b 和 C-16 链接
知生物碱 paucidactine E[26]的碳谱数据非常相似, 仔细的 COOH 基团均为 β 构型, ROESY 相关信号 δH 3.0 (d,
比较这两个化合物的 1D-NMR 数据发现, 5 多了 3 个碳 J＝14.4 Hz, 1H, H-3b)/δH 3.87～3.74 (m, 1H, H-5)表明
信号[δC 41.7 (t, C-1'), 207.1 (s, C-2')和 30.9 (q, C-3')], 推 H-5 为 β 构型, 由此推测 C-5 位连接的丙酮基为 α 构型.
测化合物 5 可能是其丙酮基衍生物. 通过 HMBC 相关信因此, 推导了 kopsiofficine F (6)的结构, 如图 1 所示.
号 δH 2.76 (1H, dd, J＝18.2, 5.9 Hz, H-1'-b)/δC 207.1 (s, 1.7 化合物 7 的结构鉴定
C-2'), 90.2 (d, C-6)和 57.9 (d, C-5), δH 2.51 (s, 3H, 高分辨质谱 HRESIMS 给出化合物 7 的分子式为
H-3′)/δC 41.7 (t, C-1'), 以及 1H-1H COSY 图谱中 3.34～ C24H30N2O3 (m/z 395.2326 [M＋H]＋). UV 数据给出化合
3.23 (m, 1H, H-5)与 δH 4.18～4.14 (m, 1H, H-6)和 2.76 物的最大吸收值为 205, 299 和 326 nm, 结合 13C NMR
(dd, J＝18.2, 5.9 Hz, 1H, H-1'b)相关, 证实了上述推测, 数据 δC 167.7 (s, C-2)和 92.4 (s, C-16), 表明化合物有 β-
且该丙酮基连接在 C-5 位(图 3). 通过 ROESY 图谱, δH 苯胺丙烯酸酯发色团[31]. 其 IR 图谱显示 NH (3426 cm－
2.64～2.59 (m, 1H, H-1'a)/δH 2.54 (s, 1H, H-21)以及 δH 1
)和共轭酯基(1667 cm－1). 同时 13C NMR 数据给出了丙
2.54 (s, 1H, H-21)/δH 1.64 (overlapped, 1H, H-18b)/δH 烯酯双键上碳的特征信号 δC 167.7 (s, C-2)和 92.4 (s,
2.90～2.84 (m, 1H, H-16)相关, 表明它们在同一平面, C-16). 1H NMR 图谱数据(表 2)显示化合物 7 中含有邻二
且为 α 构型. 因此, C-5 位连接的丙酮基为 α 构型, 进而取代的苯环[δH 7.18 (d, J＝7.4 Hz, 1H, H-9), 6.84 (t, J＝
推测 C-5 位连接的氢原子 H-5 为 β 构型. 由此, 推导了 7.4 Hz, 1H, H-10), 7.09 (t, J＝7.4 Hz, 1H, H-11), 6.75 (d,
kopsiofficine E (5)的结构如图 1 所示. J＝7.4 Hz, 1H, H-12)]、一个甲氧基[δH 3.73 (s, 3H)]和两
个甲基 [δH 2.10 (s, 3H, H-3′), 0.55 (overlapped, 3H,
H-18)]. 13C NMR 和 DEPT 图谱显示, 化合物 7 含有 24
个碳信号, 其中三个甲基、七个亚甲基、六个次甲基和
八个季碳(表 2). 1D-NMR 数据显示化合物 7 属于白坚木
碱型的吲哚生物碱, 且与已知化合物 vincadifformine
(8)[16]非常相似, 只是化合物 7 在 C-5 位多一个丙酮基[δC
31.0 (q, C-3'), 207.3 (s, C-2')和 46.7 (t, C-1')]. 通过
图3 化合物 5 的主要 HMBC ( )相关, 主要 1H-1H COSY
HMBC 图谱, 相关信号 δH 2.10 (s, 3H, H-3')与 δC 207.3
( )和 ROESY ( )相关
Figure 3 Selective HMBC ( ), 1H-1H COSY ( ) and (s, C-2')和 46.7 (t, C-1'), 相关信号 δH 2.32 (dd, J＝16.4,
ROESY ( ) correlations of 5 5.7 Hz, 1H, H-1'a)/δC 56.0 (d, C-5)和 51.4 (t, C-6)(图 4)也
证实结构中含有一个丙酮基, 且连接在 C-5 位. ROESY
谱相关信号 δH 2.58 (s, 1H, H-21)/δH 3.05 (td, J＝10.9, 5.7
白色无定形粉末, 高分辨质谱 HRESIMS ([M＋ H]
＋
Hz, 1H, H-5)推测 H-5 为 α 构型, 进一步推测 C-5 上相连
, m/z 381.2174)推导出其分子式为 C23H28N2O3, 其 UV
的丙酮基团为 β 构型. ROESY 图谱上的相关点 δH 2.58
数据 203, 225, 285 nm 处的吸收表明, 化合物 6 是一个二
(s, 1H, H-21)/δH 0.57 (overlapped, 1H, H-19a)说明化合物
氢吲哚类生物碱[30]. 通过比较化合物 6 与白坚木碱型已
7 的相对构型与 8 一致(图 4). 由此推导了化合物 7 的结
知生物碱 kopsinic acid (20)[25]的 1H NMR 和 13C NMR 数
构, 如图 1 所示, 并命名为 kopsiofficine G.
据(表 2)发现, 化合物 6 比 20 多了 3 个碳信号[δC 51.7 (t,
1.8 生物碱 1～27 的抗炎活性
C-1'), 207.7 (s, C-2')和 30.7 (q, C-3')], 推测结构中多了一
个丙酮基. HMBC 相关信号 δH 2.09 (s, 3H, H-3')/δC 207.7 通过脂多糖诱导的 RAW 264.7 细胞, 测定其中 IL-
1703170231)一半浓度(5 μg/mL)的条件下, 生物碱 1, 2,

4, 6, 7, 11, 15, 16, 18 和 20 的抗炎活性略高于阳性对照
(DXM, 10 μg/mL)(表 3). 同时, 与脂多糖诱导组相比,
生物碱 1, 4 和 7 对 IL-1β 炎症因子的释放表现出更强的
抑制作用(p＜0.05/0.01); 生物碱 1, 2, 6 和 7 显著抑制
PGE2 炎症因子的释放(p＜0.05/0.01); 生物碱 11 和 20
图 4 化合物 7 的主要 HMBC ( )相关和主要 ROESY 显著抑制 TNF-α 炎症因子的释放(p＜0.05/0.01). 通过结
( )相关构分析, 发现化合物 1, 4, 6, 7 分别比化合物 10, 11, 20, 8
Figure 4 Selective HMBC ( ), and ROESY ( ) corre- 在 C-5 位多了一个丙酮基, 但是化合物 1, 4, 6, 7 的抗炎
lations of 7
活性明显高于化合物 10, 11, 20, 8. 因此, 推测丙酮基可
1β, PGE2 和 TNF-α 炎症因子的释放, 进而评价所有生物能是抗炎活性的药效促进基团 . 此外 , 通过噻唑蓝
碱 1～27 的抗炎活性, 结果如表 3 所示. 在仅有阳性对 (MTT)法评估了这些化合物对 RAW 264.7 的细胞毒性,
照(地塞米松)(上海现代哈森(商丘)药业有限公司, 批号: 结果显示它们在相同浓度(5 μg/mL)下没有抑制 RAW
表 2 化合物 5～7 的 1H NMR 和 13C NMR 波谱数据 a(J 用 Hz 表示)
Table 2 1H NMR and 13C NMR spectroscopic data of compounds 5～7 (J in Hz)
5 6 7
No
δH δC δH δC δH δC
2 66.0 66.0 167.7
3a 2.44b 47.6 2.89～2.84 (m) 45.5 2.25～2.18 (m) 48.2
3b 2.81 (dd, 10.9, 5.2) 3.0 (d, 14.4) 2.94～2.86 (m)
5 3.34～3.23 (m) 57.9 3.87～3.74 (m) 56.8 3.05 (td, 10.9, 5.7) 56.0
6a 4.18～4.14 (m) 90.2 1.41b 42.9 1.62～1.57 (m) 51.4
6b 2.78b 1.85 (dd, 11.4, 5.7)
7 50.1 56.3 53.6
8 132.9 140.3 137.5
9 7.14 (d, 7.3) 122.6 7.28 (d, 7.4) 122.8 7.18 (d, 7.4) 121.2
10 6.80 (t, 7.3) 120.2 7.01 (t, 7.4) 123.8 6.84 (t, 7.4) 120.6
11 7.08 (t, 7.3) 128.4 7.11 (t, 7.4) 127.4 7.09 (t, 7.4) 127.5
12 6.71 (d, 7.3) 112.2 6.88 (d, 7.4) 114.2 6.75 (d, 7.4) 109.3
13 150.2 145.8 143.2
14a 1.55～1.51 (m) 23.0 1.25～1.19 (m) 16.0 1.59～1.51 (m) 22.6
14b 1.71～1.65 (m) 1.86～1.78 (m) 1.73～1.65 (m)
15a 1.15b 33.7 1.36b 36.4 1.26～1.22 (m) 32.9
15b 1.46～1.40 (m) 1.71～1.66 (m) 1.78～1.69 (m)
16 2.90～2.84 (m) 39.5 2.81b 41.8 92.4
17a 1.63b 32.5 1.79～1.73 (m) 33.6 2.22 (d, 1.7) 25.4
17b 2.43b 2.57～2.43 (m) 2.70～2.65 (m)
18a 1.48b 29.5 1.36b 32.4 0.55b 7.1
18b 1.64b 1.97～1.90 (m)
19a 1.13b 33.0 1.31～1.26 (m) 34.0 0.57b 28.8
19b 1.49b 1.53～1.47 (m) 0.96～0.88 (m)
20 32.9 32.6 38.5
21 2.54 (s) 69.8 3.24 (s) 70.5 2.58 (s) 73.3
22 173.5
1'a 2.64～2.59 (m) 41.7 2.38～2.31 (m) 51.7 2.32 (dd, 16.4, 5.7) 46.7
1'b 2.76 (dd, 18.2, 5.9) 2.71 (dd, 6.0, 6.5) 2.72～2.65 (m)
2' 207.1 207.7 207.3
3' 2.51 (s) 30.9 2.09 (s) 30.7 2.10 (s) 31.0
COOCH3 3.73 (s) 51.0
COOCH3 169.1
COOH 176.6
NH 3.58 (s)
a
Compound 5 was measured in DMSO-d6, 6, 7 in CDCl3. b Overlapped.
表 3 生物碱对 LPS 诱导的 RAW 264.7 细胞中炎症因子产生的影响 a

Table 3 Effect of compounds on the production of cytokines in LPS-induced RAW 264.7 cells
Compd. Concentration/(μg•mL－1) IL-1β/(ng•L－1) PGE2/(ng•L－1) TNF-α/(ng•L－1)
Control — 3.05±0.10 9.18±0.05 17.66±1.39
LPS — 6.35±0.35▲▲ 17.55±0.12▲▲ 28.42±3.55▲
Deametasona 10 3.65±0.16** 15.32±0.73* 17.29±0.31*
5 3.51±0.02** 12.31±1.44* 18.25±2.95
1 1 6.15±0.31 13.05±1.50* 19.40±1.24
0.4 6.90±0.31 15.32±3.15 22.29±0.71
5 5.44±1.23 12.15±0.98** 19.89±2.66
2 1 5.71±0.90 14.82±1.18 20.71±1.59
0.4 6.59±1.09 16.88±0.72 19.93±2.02
5 3.30±0.03** 13.66±1.46 18.11±2.59
4 1 4.62±0.50* 13.95±1.46 18.53±1.70
0.4 5.33±0.44 15.63±0.99 19.39±2.70
5 4.72±0.42* 10.75±0.93** 18.79±0.47
6 1 5.53±0.21 12.82±1.37* 19.60±1.91
0.4 5.88±0.17 14.09±1.55 21.83±2.86
5 3.47±0.00** 11.02±1.14** 29.73±1.16
7 1 4.40±0.46* 13.04±1.69 21.55±1.69
0.4 5.08±0.46 13.36±1.67 18.44±1.97
8 5 5.94±0.23 17.41±0.08 22.89±3.77
10 5 6.88±1.77 15.50±0.77 18.38±3.39
5 4.60±0.71 14.57±1.31 16.70±0.67*
11 1 5.32±0.50 15.84±1.34 19.19±1.20
0.4 5.41±0.18 15.84±1.27 21.74±0.33
5 5.12±0.71 15.13±2.52 12.91±0.73*
15 1 5.89±0.47 16.20±2.52 15.39±0.17*
0.4 6.58±0.47 17.13±2.14 18.95±0.44
5 4.76±0.84 10.21±0.05** 27.07±2.36
16 1 5.84±0.43 13.14±1.18* 20.89±0.63
0.4 6.53±0.43 17.15±0.29 22.45±2.95
5 4.37±0.63 12.29±0.52** 18.49±2.13
18 1 5.65±0.42 13.03±1.72 19.97±1.27
0.4 6.03±0.32 13.63±1.43 22.19±1.49
5 5.46±0.06 14.24±1.00* 19.15±2.60*
20 1 5.51±0.36 14.56±0.82* 19.64±1.58*
0.4 5.90±0.36 12.97±1.72 21.86±2.06
a ▲▲
p＜0.01 vs. control, * p＜0.05, ** p＜0.01 vs. LPS.
264.7 细胞的增殖. 标均比原型生物碱 10 和 8 显示出更优越的活性. 初步构

效提示丙酮基可能是其抗炎活性吲哚生物碱的增效基团.
2 结论本研究为进一步的结构修饰和药理学研究提供了线索.
文献报道 aspidosperma 类型生物碱增加一个丙酮基
3 实验部分
后, 比原型的生物碱具有更显著的抗肿瘤活性[32,33]. 值
得注意的是, 本研究获得的 7 个在 C-5 位连接丙酮基的 3.1 仪器与试剂
生物碱与其原型成分相比, 显示出更强的抗炎活性, 如熔点由 WRX-4 显微熔点仪(上海易测仪器设备有限
生物碱 1, 4, 6 和 7 分别是生物碱 10, 11, 20 和 8 的 C-5 公司)测定; 比旋光由 JASCO P-1020 全自动数字旋光仪
丙酮基衍生物, 而前者比后者具有更强的抗炎活性. 尤测定; 紫外光谱由 Shimadzu UV2401PC 紫外-可见光分
其是生物碱 1 和 7, 在 IL-1β, PGE2 和 TNF-α 这三个指光光度仪测定; 红外光谱由 Bruker Tensor-27 傅里叶变
换中红外光谱仪测定, KBr 压片; 电喷雾电离质谱由到化合物 22 (35 mg)和 20 (7 mg). Fr.C3 经硅胶柱色谱
Waters Xevo TQ-S 三重四级杆质谱仪测定; 高分辨电喷 (氯仿/丙酮, V∶V＝10∶1～3∶1)洗脱, Sephadex LH-20
雾电离质谱在 API QSTAR Pulsar i 串联四级杆飞行时间甲醇洗脱后得化合物 5 (6 mg), 11 (98 mg), 13 (35 mg)和
质谱仪上测定; 一维和二维核磁共振在 Bruker AM-400, 14 (498 mg). Fr.D (32.8 g)经反相 RP-18 柱色谱(甲醇/水,
DRX-500 超导核磁共振波谱仪和 AVANCE III-600 超低 V∶V＝30∶70～80∶20)得到 Fr.D1 和 Fr.D2. Fr.D1 经
温探头超导核磁共振波谱仪上测定, TMS 作为内标; 柱 Sephadex LH-20 柱色谱(氯仿/甲醇, V∶V＝1∶1)得到化
色谱硅胶(200～300 目, 青岛谱科分离材料有限公司生合物 18 (78 mg)和 21 (8 mg). Fr.D2 经硅胶柱色谱(氯仿/
成, 中国); Sephadex LH-20 葡聚糖凝胶(瑞典乌普萨拉甲醇, V∶V＝12∶1, 3∶1)得到化合物 19 (367 mg), 2 (26
Amersham Pharmacia Biotech 公司, 瑞典)和 MCI 材料 mg)和 26 (9 mg). Fr.E (17 g)经硅胶柱色谱(氯仿/甲醇,
(日本京东 Mitsubishi 化工生产, 日本); 反相中压填充材 V∶V＝8∶1, 2∶1), Sephadex LH-20(甲醇)柱色谱和重
料 RP-18, 粒径 20～45 µm(德国达姆施塔特 Merck 公司结晶得到化合物 4 (22 mg), 6 (15 mg)和 27 (12 mg). Fr.F
生产, 德国); Agilent 1200 HPLC 液相色谱仪, 半制备色 (15 g)经 RP-18(甲醇/水, V∶ V＝20∶80～100∶0), Se-
谱柱 Agilent Zorbax SB-C18 (4.6 mm×250 mm, 3 mL/ phadex LH-20(甲醇)得到化合物 25 (109 mg), 进一步经
min); 二极管阵列检测器 ; 薄层色谱 (TLC) 硅胶板半制备 HPLC(乙腈/水, V∶V＝45∶55～80∶20, 2.5
(GF254, 青岛谱科分离材料有限公司生成, 中国); 显色 mL/min)分离纯化得到化合物 23 (56 mg, tR＝13 min), 24
剂为改良碘化铋钾 Dragendorff’s 试剂, 体积分数为 10% (34 mg, tR＝14.5 min)和 7 (8 mg, tR＝16 min).
的硫酸乙醇. 3.4 抗炎活性测定
3.2 植物材料巨噬细胞 RAW 264.7 在含体积分数为 10%新生牛
云南蕊木茎 2012 年采自云南省西双版纳. 经中国血清的 DMEM 培养基中培养, 于 37 ℃体积分数为 5%
科学院昆明植物研究所崔景云先生鉴定为蕊木属植物的 CO2, 100%相对湿度下生长. 取对数生长期的 RAW
云南蕊木(Kopsia officinalis), 标本(Cui20121113)保存于 264.7 细胞, 经消化计数后, 以 2×104/孔接种于 96 孔板
中国科学院昆明植物研究所中国西部植物化学与植物中, 24 h 后每个孔加不同浓度(5, 1, 0.4 µg/mL)的生物碱,
资源国家重点实验室. 2 h 后加 LPS (20 µmol•L－1), 用地塞米松(10 µg/mL)作为
3.3 提取与分离阳性对照, 继续培养 24 h 后. 收集培养基上清, 然后按
照试剂盒说明操作, 通过 ELISA 试剂盒(武汉华美生物
云南蕊木(K. officinalis)茎干燥样品 13 kg, 粉碎后
技术, 武汉, 中国)测试白细胞介素-1β (IL-1β)、前列腺
在室温下用体积分数为 90%的甲醇冷浸提取 4 次, 每次
素 2 (PGE2)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α). 所有实验均在
48 h, 合并提取液, 55 ℃减压蒸馏除去溶剂得到浸膏.
没有细胞毒性的浓度内进行. 结果表示为平均值±
浸膏经体积分数为 0.5%盐酸水溶液溶解浸泡, 搅拌, 调
SEM, t 检验确定统计学显著性, p＜0.01 或 p＜0.05 被认
节 pH 至 2～3, 过滤. 滤液中加入乙酸乙酯, 用体积分
为是有显著差异的.
数为 10%氨水溶液将水层的 pH 调至 9～10, 萃取 3 次,
合并乙酸乙酯萃取液, 浓缩得总生物碱 98 g. 总生物碱 3.5 波谱数据
用 150 g 硅胶拌样, 3 kg 硅胶进行柱层析(氯仿/甲醇, V∶ Kopsiofficine A (1): 白色无定型粉末, m.p. 215～
V＝1∶0～0∶1)梯度洗脱, TLC 检测, 合并相同馏分得 217 ℃; [α ]22.4
D ＋23 (c 0.15, CH3OH); UV (CH3OH) λmax
到 6 个段 Fr.A～Fr.F. Fr.A (1.5 g)经过硅胶柱色谱(石油 (log [ε/(L•mol － 1•cm － 1)]): 196 (4.20), 224 (4.48), 244
醚/丙酮, V∶V＝4∶1)洗脱得到生物碱 8 (56 mg)和 12 (4.09), 290 (3.28) nm; IR (KBr) ν: 3438, 2928, 2865, 1756,
(96 mg). Fr.B (2.7 g)经 RP-18 中压柱色谱(甲醇/水, V∶ 1683, 1633, 1469, 1359, 1249, 1096, 758, 741 cm－1; HR-
V＝40∶60～70∶30)梯度洗脱, 后通过硅胶柱色谱(石 EIMS calcd for C26H29N2O7 [M＋H]＋ 481.1969, found
油醚/丙酮, V∶V＝2∶1)得到化合物 1 (9 mg), 15 (35 481.1965.
mg)和 10 (10 mg). Fr.C (18 g)通过中压柱色谱 RP-18(甲 Kopsiofficine B (2): 无色油状物 ; [α ]22.4 D ＋ 21 (c
醇/水, V∶V＝20∶80～100∶0)梯度洗脱, TLC 检测合 0.12, CH3OH); UV (CH3OH) λmax (log [ε/(L•mol － 1•
并相同馏分得到 3 小段 Fr.C1～Fr.C3. Fr.C1 通过半制备 cm－1)]): 220 (4.42); 240 (3.99); 274 (3.24) nm; IR (KBr) ν:
HPLC(甲醇/水, V∶V＝70∶30, 2.5 mL/min)等度洗脱得 3425, 2929, 2863, 1751, 1708, 1654, 1473, 1375, 1244,
到化合物 17 (14 mg, tR＝8 min), 3 (24 mg, tR＝12.5 min) 1061, 1052, 790 cm－1; HREIMS calcd for C24H27N2O5
和 16 (38 mg, tR＝15 min). 化合物 9 (17 mg)从 Fr.C2 中 [M＋H]＋ 423.1914, found 423.1914.
结晶, 将其母液 589 mg 经 Sephadex LH-20, 甲醇洗脱得 Kopsiofficine C (3): 无色油状物 ; [α ]22.4 D － 25 (c
(高粟繁, 许勤龙, 李家明, 储昭兴, 何广卫, 林高峰, 朱正伟,

0.10, CHCl3); UV (CHCl3) λmax (log [ε/(L•mol－1•cm－1)]):
崔勇, 莫佳佳, 郭敬, 赵炎, 有机化学, 2018, 38, 478.)
242 (3.83), 295 (3.51) nm; IR (KBr) ν: 3439, 2929, 2861, [5] Coussens, L.-M.; Werb, Z. Nature 2002, 420, 860.
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1738, 1611, 1479, 1459, 1089, 750 cm－1; HREIMS calcd
2013, 16, 821.
for C23H27N2O2 [M＋H]＋ 363.2067, found 363.2064. [7] Gulati, A.; Bagga, A.; Gulati, S.; Mehta, K.-P.; Vijayakumar, M. In-
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Kopsiofficine D (4): 无色油状物 ; [α ]22.4 D ＋ 17 (c
[8] Zeng, J.; Zhang, D.-B.; Zhou, P.-P.; Zhang, Q.-L.; Zhao, L.; Chen,
0.18, CH3OH); UV (CH3OH) λmax (log [ε/(L•mol － 1• J.-J.; Gao, K. Org. Lett. 2017, 19, 3998.
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(Zhao, C.)
钌(II)-催化偶氮苯与乙醛酸乙酯的环化反应构建 3-羧酸酯吲唑
陈训*,a,b 王颖b 王烁今 a,b 孔杜林 b 文丽君 b

翟锐锐 b 赵珂b 白丽丽*,b 李友宾 a
(a 海南医学院热带转化医学教育部重点实验室海南省热带药用植物研究开发重点实验室海口 571199)
(b 海南医学院药学院海口 571199)
摘要报道了一种简便有效的 Ru(II)催化偶氮苯与乙醛酸乙酯的高选择性[4＋1]环化反应, 该反应历程涉及 C—H 键的

活化. 这种策略能够以中等至良好的产率去高效构建多样性的吲唑骨架结构. 同时研究了该反应的动力学同位素效应,
实验结果表明 C—H 键活化可能不属于整个反应历程的决速步骤.
关键词钌(II); C—H 键活化; 环化反应; 吲唑
Synthesis of 3-Carboxylate Indazoles via Ru(II)-Catalyzed

Annulation of Azobenzenes with Ethyl Glyoxalate
Chen, Xun*,a,b Wang, Yingb Wang, Shuojina,b Kong, Dulinb Wen, Lijunb
Zhai, Ruiruib Zhao, Keb Bai, Lili*,b Li, Youbina
(a Key Laboratory of Tropical Translational Medicine of Ministry of Education, Hainan Key Laboratory for Research and
Development of Tropical Herbs, Hainan Medical University, Haikou 571199)
(b School of Pharmacy, Hainan Medical University, Haikou 571199)
Abstract The Ru(II)-catalyzed regioselective [4＋1] cycloaddition of azobenzenes with ethyl glyoxalate through C—H bond
activation has been developed. This method provides a facile approach to various 3-carboxylate indazoles in moderate to good
yields. Meantime, the kinetic isotope effect was further investigated and the results indicated that the C—H bond-breaking was
possibly not involved in the rate-limiting step of this transformation.
Keywords Ru(II), C—H bond activation, cycloaddition, Indazoles
1 Introduction strategies are limited by their low yields and harsh reaction
conditions.[3] Therefore, there is a continued strong de-
Indazole heterocycles have attracted significant interest mand for constructing 3-carboxylate indazoles in simple
among the medicinal chemistry community because of operation from cheap starting materials.
their promising pharmaceutical applications and biological Transition-metal-catalyzed C—H bond functionaliza-
activities.[1] In particular, the 3-carboxylate indazole scaf- tion has emerged a powerful strategy to the rapid assembly
folds are constituents of key privileged molecules, acting of various heterocycles.[4] In this regard, the recent pro-
as anti-cancer drug, viral polymerase inhibition and an- gress has been focused on the synthesis of indazoles via
ti-inflammatory agent, etc. (Figure 1).[2] Thus, the devel- C—H bond activation process under Rh(III), Co(III) and
opment of robust synthetic approaches for affording sub- Re(I) catalysts. For example, the pioneering work by
stituted 3-carboxylate indazoles has been the focus of in- Ellman took advantage of the directing character of azo
tensive research. The classical routes to 3-carboxylate in- group to enable a Rh(III)-catalyzed C—H activation/cyc-
dazoles involve direct lithiation at the C3-position of in- lization of azobenzenes with aryl aldehydes for the synthe-
dazoles followed by the addition of electrophiles, but these sis of 2,3-diaryl-2H-indazoles (Scheme 1).[5] Moreover,
* Corresponding authors. E-mail: chenxunchenpei@163.com

Received September 15, 2019; revised November 4, 2019; published online November 21, 2019.
Project supported by the Program of Hainan Association for Science and Technology Plans to Youth R&D Innovation (No. QCXM201808) and the Natural
Science Foundation of Hainan Province (No. 819QN227).
海南省科协青年科技英才学术创新计划(No. QCXM201808)和海南省自然科学基金(No. 819QN227)资助项目.
O known that the OAc source is important for the current

Me
Cl S
O C—H functionalization reactions. We next investigated the
N HN effects of additives for this reaction optimization. Further
N
N Cl
N investigation revealed that additives such as NaOAc,
O
O KOAc, LiOAc, CsOAc and AgOAc led to a significantly
HO
MeHN increase in the product yield (38%～51%, Entries 2～6),
Lonidamine (anti-cancer) Viral polymerase inhibitor whereas the reaction of 1a with 2a in the presence of acid
OMe additives such as AcOH and PivOH furnished the product
N 3a in slightly decreased yields (41% and 26%, Entries 6,
N
7). Subsequently, a variety of solvents were screened, and
O these results showed that 1,2-dichloroethane (DCE) was
HO the optimal solvent (Entries 8～12 vs 13). In addition, 3a
was formed in 76% yield when the reaction temperature
Anti-inflammatory agent increased to 100 ℃ (Table 1, Entry 14). To our delight, we
Figure 1 Selected bioactive indazole compounds soon found that extending the reaction time could afford
the improved reaction yield of 82% (Entries 15). Finally,
Ellman and Wang[6] also reported representative works on various Ru complexes were tested, but only [Ru(p-cyme-
the synthesis of 2,3-diaryl-2H-indazoles via the Co(III)- or ne)Cl2]2 was active. The other complexes, including Ru-
Re(I)-catalyzed redox-neutral coupling of azobenzenes Cl2(PPh3)4, Ru3(CO)12 and RuHCl(CO)(PPh3)3 were totally
with aryl aldehydes, respectively. However, these methods ineffective (Entries 16～18).
are only limited to furnishing 3-aryl indazole under expen-
sive catalysts. On the other hand, Ru(II) complexes have Table 1 Optimization of the reaction parametersa
been shown to efficiently catalyze arene C—H functional- catalyst (5 mol%)
O
ization with outstanding catalytic efficiency.[7] In continua- N AgSbF6 (20 mol%)
N + H
tion of our effort in developing efficient Ru(II)-catalyzed COOEt additive (50 mol%)
C—H functionlization for the assembly of various hetero- H 2a solvent, 80 oC, 12 h
cycles,[8] we herein report an efficient Ru(II)-catalyzed 1a N
C—H bond [4＋1] cycloaddition of azobenzenes with N
ethyl glyoxalate for the production of the desired 3-car-
COOEt
boxylate indazoles (Scheme 1).
3a
Previous works: Entry Catalyst Additive Solvent Yieldb/%

O
[Rh], [Co] or [Re] cat. 1 [Ru(p-cymene)Cl2] None Dioxane 24
N + H
N Ar 2 [Ru(p-cymene)Cl2] NaOAc Dioxane 51
H 3 [Ru(p-cymene)Cl2] KOAc Dioxane 46
N
N
4 [Ru(p-cymene)Cl2] LiOAc Dioxane 47
5 [Ru(p-cymene)Cl2] CsOAc Dioxane 40
Ar 6 [Ru(p-cymene)Cl2] AgOAc Dioxane 38
7 [Ru(p-cymene)Cl2] PivOH Dioxane 41
This work:
8 [Ru(p-cymene)Cl2] AcOH CH3CN 26
O
N
Ru(II) cat. 9 [Ru(p-cymene)Cl2] NaOAc Toluene Trace
N + H COOEt 10 [Ru(p-cymene)Cl2] NaOAc THF 48
H 11 [Ru(p-cymene)Cl2] NaOAc TFE 21
N
N
12 [Ru(p-cymene)Cl2] NaOAc MeOH Trace
13 [Ru(p-cymene)Cl2] NaOAc DCE 64
COOEt 14 [Ru(p-cymene)Cl2] NaOAc DCE 76c
15 [Ru(p-cymene)Cl2] NaOAc DCE 82d
Scheme 1 Indazole synthesis via C—H functionalization 16 RuCl2(PPh3)4 NaOAc DCE 0
17 Ru3(CO)12 NaOAc DCE 0
2 Results and discussion 18 RuHCl(CO)(PPh3)3 NaOAc DCE 0
a
Unless otherwise noted, all the reactions were carried out using azobenzenes
Initially, we commenced our studies by screening reac- (1a, 0.20 mmol) and ethyl glyoxalate (2a, 0.40 mmol) with catalysts (5 mol%)
tion conditions for the envisioned C—H bond [4＋1] cy- in the presence of AgSbF6 (20 mol%) and additive (50 mol%) in solvent (2.0
cloaddition of azobenzenes 1a with ethyl glyoxalate 2a mL) at 80 ℃ for 12 h under Ar in a sealed reaction tube, followed by flash
(Table 1). To our delight, the desired 3-carboxylate inda- chromatography on SiO2. b Isolated yield. c The reaction temperature is 100 ℃.
d
The reaction time is 24 h. TFE＝2,2,2-trifluoroethanol.
zole 3a was obtained in 24% yield by using [Ru(p-cy-
mene)Cl2]2/AgSbF6 as the co-catalyst (Entry 1). It is well- With an optimized catalytic system in hand, we then
turned our attention toward exploring scope and limitation Table 2 Substrate scopea,b
of Ru(II)-catalyzed C—H bond [4＋1] cycloaddition of
azobenzenes (1) with ethyl glyoxalate (2a). As shown in R [RuCl2(p-cymene)]2
Table 2, the reactivity of substituted azobenzenes 1 was O
(5 mol%)
N AgSbF6 (20 mol%)
obviously dependent on the electronic properties of substi- N +
R H COOEt NaOAc (50 mol%)
tutents. Azobenzenes bearing electron-donating groups DCE, 100 oC, 24 h
H 2
(Me, MeO) on the para-position afforded excellent yields 1
of 3b (84% yield) and 3c (88% yield), respectively. In N
R N
contrast, electron-withdrawing halogen group (Cl), ester
R
group (COOEt) and cyano group (CN) slightly decreased COOEt
the reaction conversion and produced 3d～3f in moderate 3
to good yields (59%～77% yields), which indicated that
C—H activation was involved in an electrophilic aromatic N N
substitution process. Notably, this reaction protocol could N N Me
also smoothly convert ortho- or meta-substituted azoben- Me
COOEt COOEt
zenes to the desired 3g or 3h with excellent yields (80%
3a, 82% 3b, 84%
and 83%) in spite of steric congestion. Moreover,
3,5-demethyl-substituted azobenzene 1i could afford the N N
desired product 3i with 78% yield, in which no significant N OMe N Cl
MeO Cl
effect of steric hindrance from methyl moiety was ob- COOEt
COOEt
served in this transformation. In addition, the unsymmet- 3c, 88% 3d, 77%
rical azobenzene 1j having both methy group and methoxy
N N
group on one aryl ring is also allowed for this transfor- N CO2Et N CN
mation to assemble the corresponding indazole 3j in 76% EtO2C NC
yield. Beside, methyl 2-oxoacetate and 2-oxo-2-phenylace- COOEt COOEt
taldehyde could also react with 1a to afford the corre- 3e, 68% 3f, 59%
sponding products 3k and 3l, respectively. Unfortunately, Me Me Me

other aldehydes such as acetaldehyde were not allowed for N Me N
N N
this transformation, and the starting materials were recov-
ered completely. When we moved to employ 2-arylpyri- COOEt COOEt
dine as an arene substrate (Eq. 1), indolizine products 5a～ 3g, 80% 3h, 83%
5c were also isolated in accepted yield under slightly mod- Me Me
ified reaction condition. Finally, we converted 3k to the Me N N
corresponding product 6a in 78% yield via a hydrolysis N N
and subsequent decarboxylation process (Eq. 2). Me

Me COOEt EtOOC MeO
[RuCl2(p-cymene)]2 3i, 78% 3j, 76%
O (5 mol%)
N N
AgSbF6 (20 mol%)
N + N N
H COOEt NaOAc (50 mol%)
R 4 2a Cu(OAc)2 (30 mol%) COOMe O
Ph
DCE, 110 oC, 24 h 3k, 74% 3l, 32%
a
5a, R = H, 36% All the reactions were carried out using azobenzenes (1) (0.20 mmol) and
N (1) aldehyde (2) (0.40 mmol) with [Ru(p-cymene)Cl2] (5 mol%) in the presence of
5b, R = OMe, 27%
5c, R = Ac, 21% AgSbF6 (20 mol%) and NaOAc (50 mol %) in DCE (2.0 mL) at 100 ℃ for 24
COOEt
h under Ar in a sealed reaction tube. Followed by flash chromatography on
SiO2. b Isolated yield.
N N
N (1) KOH, EtOH that the C—H activation step might be an electrophilic
N (2)
(2) Ag2CO3, DMSO aromatic substitution process.[9] Subsequently, the inter-
COOMe
6a, 78% molecular isotope effect (KH/KD＝1.1) further indicated
3k
that C—H bond-breaking was not involved in the rate-
To gain more insights into the mechanism, some ex- limitting step of this transformation (Scheme 2b).[10] On
periments were conducted (Scheme 2). A competition re- the basis of the above-mentioned results, a plausible
action was performed to determine the electronic prefe- mechanism is proposed in Scheme 3. First, coordination of
rence of this transformation. When 1c and 1f were treated an azo group in azobenzene 1a to a cationic Ru species to
at the same time, the reaction favored the electron-rich form a five-membered cobaltacycle intermediate I. Subse-
azo-benzenes in 3.2∶1 ratio (Scheme 2a), thus implying quently, an insertion of C＝O to Ru—C bond of interme-
of 3-carboxylate indazole. This catalytic system tolerates a

wide range of azobenzene substrates with high reaction
efficiency. Further synthetic applications to bioactive
molecules are underway in sour laboratory.
4 Experimental section
4.1 General information
The azobenzene substrates were prepared according to
the previously reported procedure.[5] Solvents were treated
with 4 Å molecular sieves or sodium and distilled prior to
use. Purifications of reaction products were carried out by
flash chromatography using silica gel (200～300 mesh).
1
H NMR and 13C NMR spectra were recorded with tetra-
methylsilane (TMS) as internal standard at ambient tem-
perature unless otherwise indicated on a Bruker Avance
DPX 600 fourier Transform spectrometer operating at 400
MHz for 1H NMR and 100 MHz for 13C NMR. High reso-
lution mass spectra (HRMS) were recorded on an IF-TOF
spectrometer (Micromass).
4.2 General procedure for the synthesis of 3-car-
boxylate indazole derivatives 3
A 10 mL of reaction tube was charged with azobenzenes
Scheme 2 Preliminary mechanistic studies 1 (0.2 mmol), [Ru(p-cymene)Cl2] (5 mol%), AgSbF6 (20
mol%), NaOAc (50 mol%) and DCE (1.5 mL) under Ar
diate A forms the seven-membered intermedaite II, which
atmosphere. Then ethyl glyoxalate 2a (0.4 mmol) in DCE
undergoes protonation to give the alcohol III with release
(0.5 mL) was added in one-pot under Ar and the mixture
of Ru catalyst. Finally, indazole 3a is obtained through an
was stirred at 100 ℃ for 24 h. The corresponding reaction
intramolecular nucleophilic substitution/cyclization pro-
mixture was filtered through a pad of Celite, washed with
cess.
DCE and concetrated under reduced pressure. The residue
N was purified by flash chromatography on silical gel using
N
ethyl acetate/petroleum ether (V∶V＝1∶8) as eluent to
3a COOEt afford the products 3.
Nucleophilic Ethyl 2-phenyl-2H-indazole-3-carboxylate (3a): Brown
substitution [RuCl2(L)]2 solid, 82% yield. m.p. 80～82 ℃; 1H NMR (400 MHz,
N L = p-cymene
N CDCl3) δ: 8.12 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J＝8.5 Hz,
AgSbF6 N
OH
N 1H), 7.52 (s, 5H), 7.41 (t, J＝7.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J＝7.4
NaOAc
AgCl
H Hz, 1H), 4.36 (q, J＝13.1, 2H), 1.33 (t, J＝6.2 Hz, 3H);
CO2Et 1a
[RuOAc(L)] +[SbF6- ]
13
C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 159.5, 148.4, 141.0, 129.3,
III
128.6, 127.1, 126.4, 125.5, 125.1, 124.01, 121.6, 118.6,
Protonation
C H activation 61.1, 14.1; HRMS (ESI) calcd for C16H15N2O2 [M＋H]＋
267.1132, found 267.1135.
N N
N Ethyl 5-methyl-2-(p-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate
N
[Ru] (3b): Brown solid, 84% yield. m.p. 68～70 ℃; 1H NMR
O Ru L
EtO2C
(400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, J＝8.6 Hz,
II I OAc 1H), 7.39 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J＝7.5 Hz, 2H), 7.24
migratory (d, J＝9.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J＝6.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H),
insertion O 2.44 (s, 3H), 1.34 (t, J＝6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz,
H CO2Et CDCl3) δ: 159.7, 147.4, 139.2, 138.7, 135.3, 129.8, 129.2,
2a 126.1, 124.4, 119.7, 118.2, 60.9, 22.2, 21.3, 14.2; HRMS
Scheme 3 Proposed mechanism (ESI) calcd for C18H19N2O2 [M＋H] ＋ 295.1631, found
295.1636.
3 Conclusions Ethyl 5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-2H-indazole-3-
carbo-xylate (3c): Brown solid, 88% yield. m.p. 88～
In conclusion, we have developed a novel Ru(II)-
90 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J＝9.1 Hz,
catalyzed regioselective C—H bond cycloaddition of
1H), 7.35 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (d, J＝9.2
azobenzenes with ethyl glyoxalate for the rapid assembly
Hz, 1H), 6.93 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 4.30～4.21 (q, 2H), 3.83 2.61 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.13 (t, J＝7.1 Hz,
(d, J＝8.6 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.25 (t, J＝6.5 Hz, 3H); 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 165.8, 142.0, 132.4,
13
C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 160.0, 159.8, 157.9, 145.0, 131.2, 130.0, 123.3, 121.9, 119.1, 115.8, 104.3, 98.2, 60.8,
134.2, 127.4, 125.1, 124.1, 121.8, 119.9, 113.7, 97.9, 60.8, 17.9, 17.5, 13.7, 11.0; HRMS (ESI) calcd for C20H23N2O2
55.6, 55.4, 14.2; HRMS (ESI) calcd for C18H19N2O4 [M＋ [M＋H]＋ 323.1791, found 323.1795.
H]＋ 327.1328, found 327.1332. Ethyl 2-(3-methoxy-5-methylphenyl)-2H-indazole-3-
Ethyl 5-chloro-2-(4-chlorophenyl)-2H-indazole-3-car- carboxylate (3j): Brown solid, 76% yield. m.p. 95～97 ℃;
1
boxylate (3d): Brown solid, 77% yield. m.p. 186～188 ℃; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, J＝9.2 Hz, 1H),
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J＝ 7.33 (dt, J＝30.7, 9.0 Hz, 5H), 7.09 (d, J＝9.0 Hz, 1H),
9.1 Hz, 1H), 7.56～7.44 (m, 5H), 7.36 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 4.38 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (t, J＝6.7
4.39 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J＝7.0 Hz, 3H); 13C NMR Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 159.8, 157.9,
(101 MHz, CDCl3) δ: 159.0, 146.9, 139.1, 135.6, 131.7, 145.1, 139.1, 138.7, 129.1, 126.0, 125.1, 121.9, 120.0,
129.4, 128.9, 127.6, 124.4, 124.2, 120.5, 120.1, 61.5, 14.2; 97.9, 60.8, 55.4, 21.3, 14.2; HRMS (ESI) calcd for C18H19-
HRMS (ESI) calcd for C16H13Cl2N2O2 [M ＋ H] ＋ N2O3 [M＋H]＋ 311.1338, found 311.1342.
335.0355, found 335.0359. Methyl 2-phenyl-2H-indazole-3-carboxylate (3k):
Diethyl 2-(4-(ethoxycarbonyl)phenyl)-2H-indazole-3,5 - Brown solid, 74% yield. m.p. 79～81 ℃; 1H NMR (500
dicarb-oxylate (3e): Brown solid, 68% yield. m.p. 139～ MHz, CDCl3) δ: 8.11 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J＝8.3
141 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.91 (s, 1H), 8.23 Hz, 1H), 7.53 (s, 5H), 7.42 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J＝
(d, J＝7.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J＝ 7.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ:
8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 4.51～4.36 (m, 6H), 160.0, 148.4, 140.9, 129.4, 128.7, 127.1, 126.33, 125.6,
1.42 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 166.5, 124.83 123.9, 121.5, 118.6, 52.0; HRMS (ESI) calcd for
165.6, 158.9, 149.8, 143.9, 131.6, 130.6, 130.1, 127.8, C15H13N2O2 [M＋H]＋ 253.1901, found 253.1908.
127.3, 127.2, 126.3, 125.7, 123.4, 122.9, 118.5, 61.7, 61.4, Phenyl(2-phenyl-2H-indazol-3-yl)methanone (3l): Bro-
61.3, 14.3, 14.1; HRMS (ESI) calcd for C22H23N2O6 [M＋ wn solid, 32% yield. m.p. 153～155 ℃; 1H NMR (400
H]＋ 411.1501, found 411.1508. MHz, ) δ: 7.89～7.85 (m, 3H), 7.60 (t, J＝7.5 Hz, 1H),
Ethyl 5-cyano-2-(4-cyanophenyl)-2H-indazole-3-car- 7.55～7.52 (m, 2H), 7.47～7.35 (m, 7H), 7.19～7.16 (m,
boxylate (3f): Brown solid, 59% yield. m.p. 192～194 ℃; 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 168.9, 138.9, 132.5,
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.81 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 130.3, 126.9, 125.9, 124.0, 123.3, 123.2, 122.9, 121.7,
7.93 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.24 – 120.5, 120.1, 119.3, 116.5, 114.9; HRMS (ESI) calcd for
7.03 (m, 3H), 4.40 (q, 2H), 1.42 (t, 3H); 13C NMR (101 C20H15N2O [M＋H]＋ 299.3208, found 299.3213.
MHz, CDCl3) δ: 162.5, 142.2, 141.1, 132.7, 131.4, 128.8, Ethyl pyrido[2,1-a]isoindole-6-carboxylate (5a): Yellow
127.7, 127.3, 121.9, 120.9, 119.9, 118.0, 117.9, 117.5, solid, 36% yield. m.p. 65～67 ℃; 1H NMR (400 MHz,
117.3, 104.4, 59.6, 14.9; HRMS (ESI) calcd for CDCl3) δ: 9.98 (d, J＝6.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J＝8.5 Hz,
C18H13N4O2 [M＋H]＋317.1064, found 317.1070. 1H), 8.10 (ddt, J＝12.0, 8.2, 1.1 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H),
Ethyl 7-methyl-2-(o-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate 7.29～7.27 (m, 1H), 7.27～7.25 (m, 1H), 7.21 (td, J＝6.9,
(3g): Brown solid, 80% yield. m.p. 74～76 ℃; 1H NMR 1.5 Hz, 1H), 4.51 (q, 2H), 1.52 (t, J＝7.2 Hz, 3H); 13C
(400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 150.1, 126.3, 124.8, 122.5,
J＝10.5, 4.2 Hz, 1H), 7.38～7.26 (m, 4H), 7.18 (d, J＝6.8 122.1, 117.3, 116.6, 115.9, 115.6, 114.9, 114.0, 113.9,
Hz, 1H), 4.30 (q, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.27 (t, 103.3, 67.6, 31.9; HRMS (ESI) calcd for C15H14NO2 [M＋
3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 159.4, 148.8, 140.8, H]＋ 240.3609, found 240.3612.
135.0, 130.5, 129.6, 128.9, 127.0, 126.3, 126.1, 125.7, Ethyl 8-methoxypyrido[2,1-a]isoindole-6-carboxylate
123.3, 119.0, 60.9, 17.1, 17.0, 14.0; HRMS (ESI) calcd for (5b): Yellow solid, 27% yield. m.p. 94～96 ℃; 1H NMR
C18H19N2O2 [M＋H]＋ 295.1446, found 295.1453. (400 MHz, CDCl3) δ: 9.88 (s, 1H), 8.00～7.91 (m, 2H),
Ethyl 6-methyl-2-(m-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate 7.60 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (td, J＝7.0, 1.4 Hz, 1H),
(3h): Brown solid, 83% yield. m.p. 85～87 ℃; 1H NMR 6.90 (dd, J＝8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (q, J＝7.1 Hz, 3H),
(400 MHz, CDCl3) δ: 7.99 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 3.95 (s, 3H), 1.51 (t, J＝7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz,
1H), 7.41～7.26 (m, 4H), 7.17 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 4.35 (q, CDCl3) δ: 150.1, 148.3, 126.5, 122.3, 117.8, 116.7, 113.4,
J＝7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.33 (t, J＝7.0 112.9, 111.1, 110.9, 103.1, 99.0, 67.5, 64.2, 31.9; HRMS
Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 159.5, 149.0, (ESI) calcd for C16H16NO3 [M＋H] ＋ 270.1681, found
141.0, 138.7, 137.0, 130.0, 128.4, 128.3, 126.8, 124.9, 270.1685.
123.5, 122.4, 121.0, 116.8, 61.0, 22.1, 21.3, 14.2; HRMS Ethyl 8-acetylpyrido[2,1-a]isoindole-6-carboxylate (5c):
(ESI) calcd for C18H19N2O2 [M ＋ H] ＋ 295.1508, found Yellow solid, 21% yield. m.p. 113～115 ℃; 1H NMR
295.1514. (400 MHz, CDCl3) δ: 9.90 (d, J＝6.7 Hz, 1H), 8.85 (s,
Ethyl 2-(3,5-dimethylphenyl)-4,6-dimethyl-2H-indazo- 1H), 8.11～8.07 (m, 2H), 7.79 (dd, J＝8.6, 1.5 Hz, 1H),
le-3-carboxylate (3i): Brown solid, 78% yield. m.p. 67～ 7.33～7.27 (m, 1H), 7.24 (td, J＝6.9, 1.5 Hz, 1H), 4.51 (q,
69 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (s, 1H), 7.26 J＝7.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.54 (t, J＝7.2 Hz, 3H); 13C
(s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.25 (q, J＝7.1 Hz, 2H), NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 179.0, 149.7, 129.2, 125.7,
123.9, 122.1, 118.1, 117.6, 116.2, 115.7, 115.2, 114.6, (f) Song, G.; Li, X. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1007.
114.5, 104.1, 67.9, 41.4, 31.8; HRMS (ESI) calcd for (g) Zhang, F.; Spring, D. R. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 6906.
(h) Wencel-Delord, J.; Glorius, F. Nat. Chem. 2013, 5, 369.
C17H15NO3 [M＋H]＋ 282.1131, found 282.1134. (i) Chen, X., Bai, L.; Zeng, W. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 1859
2-Phenyl-2H-indazole (6a): Yellow solid, 36% yield. (in Chinese).
m.p. 83～85 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.43 (s, (陈训, 白丽丽, 曾伟, 有机化学, 2018, 38, 1859.)
1H), 7.93 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.73 (j) Zhang, Z.; Butt, N. A.; Zhou, M.; Liu, D.; Zhang, W. Chin. J.
(d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J＝7.9 Hz, 2H), 7.42 (t, J＝7.4 Chem. 2018, 36, 443.
(k) Jeong, T.; Han, S. H.; Han, S.; Sharma, S.; Park, J.; Lee, J.;
Hz, 1H), 7.38～7.33 (m, 1H), 7.15 (dd, J＝8.0, 7.0 Hz, Kwak, J. H.; Jung, Y. H.; Kim, I. S. Org. Lett. 2016, 18, 232.
1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 149.8, 140.5, 129.6, (l) Chen, W.; Yang, W.; Wu, R.; Yang, D. Green Chem. 2018, 20,
127.9, 126.8, 122.8, 122.4, 121.0, 120.4, 120.4, 118.0; MS 2512.
(ESI) m/z: 195.09. (m) Yang, W.; Chen, Y.; Yao, Y.; Yang, X.; Lin, Q.; Yang, D. J. Org.
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(Li, L.; Fan, Y.)
无催化剂条件下 4-羟基烷基-2-炔酸乙酯与 N-杂环芳基甲基-N-2,2-二氟

乙基-1-胺的串联反应
赵宇王卫伟刘鑫磊耿瑞王明安*

(中国农业大学应用化学系北京 100193)
摘要开发了无催化剂条件下 4-羟基烷基-2-炔酸乙酯与 N-杂环芳基甲基-N-2,2-二氟乙基-1-胺的串联反应. 应用该反

应在甲醇中回流, 以 39%～83%的收率合成了一系列 4-(N-(2,2-二氟乙基)(N-杂环芳基甲基)氨基)-5,5-二取代呋喃-
2(5H)-酮, 其结构经 1H NMR, 13
C NMR 和 HR-ESI-MS 表征, 并进一步通过 3-氯-4-((N-2,2-二氟乙基)(N-嘧啶-5-基甲基
胺基)-5,5-螺(4-甲氧基环己基)呋喃-2(5H)-酮(8)的晶体衍射间接证实. 测试了所合成化合物的生物活性, 结果表明, 在
600 μg•mL－1 浓度时 4-((N-2,2-二氟乙基)(N-6-氯吡啶-3-基甲基胺基)-5,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(3a)和 4-((N-2,2-二氟乙
基)(N-6-氟吡啶-3-基甲基胺基)-5,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(3c)对桃蚜的死亡率均为 100%.
关键词 5,5-二取代呋喃-2(5H)-酮; 串联反应; 加成-内酯化反应; 杀虫活性
Catalyst-Free Domino Reaction of Ethyl 4-Hydroxyalkyl-2-ynoate with

N-Heteroarylmethyl-N-2,2-difluoroethan-1-amine
Zhao, Yu Wang, Weiwei Liu, Xinlei Geng, Rui Wang, Ming'an*
(Department of Applied Chemistry, China Agricultural University, Beijing 100193)
Abstract The catalyst-free domino reaction of ethyl 4-hydroxyalkyl-2-ynoate and N-heteroaryl-methyl-N-2,2-difluoroethan-

1-amine was developed, and used to synthesize 4-(N-(2,2-difluoroethyl)(N-heteroarylmethyl)amino)-5,5-disubstitutedfuran-
2(5H)-one in methanol under the reflux condition with yields of 39%～83%. Their structures were characterized by 1H NMR,
13
C NMR, and HR-ESI-MS data, further confirmed by the X-ray crystal diffraction of 3-chloro-4-((N-2,2-difluoroethyl)(N-
pyrimidin-5-ylmethyl)amino)-5,5-spiro(4-methoxycyclohexyl)furan-2(5H)-one (8). The bioassay results showed that 4-((N-
2,2-difluoroethyl)(N-6-chloropyridin-3-ylmethyl)amino)-5,5-dimethylfuran-2(5H)-one (3a) and 4-((N-2,2-difluoroethyl)(N-6-
fluoropyridin-3-ylmethyl)-amino)-5,5-dimethylfuran-2(5H)-one (3c) exhibit 100% mortality against Myzus persicae at the
concentration of 600 μg•mL－1, respectively.
Keywords 5,5-disubstitutedfuran-2(5H)-one; domino reaction; addition-lactonization; insecticidal activity
1 Introduction agrichemicals, such as spirofrigilide, stypolactone, lam-

bertellols A and B, yaoshanenolides A and B, as well as the
4-Aminofuran-2(5H)-ones are of interest as the biologi- commercial insecticides spirodiclofen and spiromesifen
cally active compounds and intermediates in the synthesis (Figure 1).[3,4] The 5-spirotetronic acid moiety in these
of natural products.[1] For example, a novel insecticide molecules greatly improved the activities. However, the
flupyradifurone (Figure 1) with 4-aminofuran-2(5H)-one structure modification of flupyradifurone with 5-spirocyclic
and pyridin-3-ylmethyl moieties was available in the market scaffold was not found in literature.[5] In recent years, much
since 2014, and it showed excellent activity against several more attention has been paid to the synthesis and biological
harmful pests without the severe honeybee toxicity associ- activity evaluation of 5-spirotetramic and 5-spirotetronic
ating with the other neonicotinoid insecticides.[2] To the best acid derivatives.[6] In the previous reports, we modified the
of our knowledge, 5,5-spirocyclicfuran-2(5H)-one moiety structure of commercially available fungicide fenamidone
was found in lots of natural products and commercial with 5,5-disubsitutedfuran-2(5H)-one scaffolds and found
* Corresponding author. E-mail: wangma@cau.edu.cn

some novel lead compounds, which had excellent fungi-

CHF2
cidal activity against several phytopathogens.[7] In order to Cl
F2HC
find new lead compounds of insecticidal agents, the spiro- R1 NH N
2 Cs2CO3 NH
R
cycle or gem-dimethyl scaffolds were planned to be intro- + R3
O X N CH3CN R1 X
duced into the molecule to replace two protons in the Reflux O
R2 O
5-position of flupyradifurone, and thus construct 4-((N-2,2- O R3
difluoroethyl-N-pyridin-3-ylmethyl)amino)-5,5-disubsitu- CO2C2H5 I R3
tedfuran-2(5H)-one for the insecticidal activity evaluation R3 Pd(II) catalyst
in our laboratory (Figure 1). When we carried out the sub- +
HCO2H, NBu3
stitution reaction with pyridin-3-ylmethyl chloride and R1
R1 R2 O O
4-((2,2-difluoroethyl)amino)-5,5-disubsitutedfuran-2(5H)- OH R2
one as preparation of the insecticide flupyradifurone,[2b] CO2CH3 R3
unexpected C(3)-alkylation products on 4-((2,2-difluoro- R 3
Ru catalyst
+ R1
ethyl)amino)-5,5-disubsitutedfuran-2(5H)-one were obtai- CH3OH, reflux
O
ned in good to excellent yields (Scheme 1).[8] R1 R2
R2 O
OH
O O
HO CO2CH3
O O O O 5 ~ 10 mol% Cu(OAc)2 O
+ BPin
OH CH3OH, r.t. R2
Spirofragilide R1
Lambertellol A R1 R2
OH
Cl
Cl O CO2CH3
O O O R3 O
O 3
3 mol% Pd(OAc)2
+ R B(OH)2 +
HOAc, 1,4-dioxane R3 O O
O O O O
R1 R2
Spiromesifen
OH R1 R2 R 1 R2
Spirodiclofen
CO2CH3
H3CO O
F2HC Cl F2HC Cl Au(I) catalyst
N N N N CH3OH, reflux O
4 3
2 R1 R2 R 1
R2
5 OH
O O O O
1 CO2CH3 O
Flupyradifurone Spirocyclicflupyradifurone CO2CH3 (S)-BINOL, Et Zn PhCH2NH2
2 O
Ti(OiPr)4, R1CHO Benzene, r.t.
Figure 1 Structures of typical 5,5-spirocyclicfuran-2(5H)-one PhCH2N
H
R1 H N2 R1
natural products and insecticides OH
The synthetic strategy of our target molecule, 4-((N-2,2- CO2CH3

R2HN
MeOH
difluoroethyl-N-pyridin-3-ylmethyl)amino)-5,5-disubsi- + R2NH2
R1 CO2CH3
tutedfuran-2(5H)-one, should be changed. Recently, the Cu, 1
R
Pd, Ru, Au-catalyzed syntheses of 3- or 4-substitutedfuran-
RO
2(5H)-one by 4-hydroxyalkyl-2-ynoate with phenyl iodide, R1R2N
NEt3
ketene, allylboronate, and phenylboronic acid were re- O + NHR R 1 2
n O
O C4H9OH O
ported, and a chiral approach was also carried out (Scheme
1). But these strategies were not suitable for our desired
targets.[9] 4-(Pyridin-3-ylmethyl)-aminofuran-2(5H)-ones Scheme 1 Synthetic routes of 4-allyl, or 4-aminofuran-2(5H)-
were also prepared by pyridin-3-ylmethyl amine with ones and Michael-addition of 4-alkyl-2-ynoate with amines
tetronic acid or 4-methoxyfuran-2(5H)-one in the presence not disclosed in the references. In order to optimize the
of 4-toluene sulfonic acid or hydrochloric acid (Scheme 1), structure of insecticide flupyradifurone with 5,5-germial
but this reaction does not work for our amines with strong dimethyl or 5,5-spirocyclic and more heteroaryl methyl
electron-withdrawing groups.[10] The nucleophilic Mi- containing one more nitrogen atoms, herein, we explored
chael-additions of 4-alkyl-2-ynoate with primary or sec- the domino reaction of 4-hydroxyalkyl-2-ynoate and N-2,2-
ondary alkyl, benzyl amines and anilines were preliminarily difluoroethyl-N-heteroarylmethyl)amines (Scheme 2),
explored to synthesize enamine ester derivatives (Scheme andwould present the results.
1).[11] However the domino reaction of 4-hydroxyalkyl-2-
ynoate and secondary heteroarylmethyl alkyl amines with 2 Results and discussion
strong electron-withdrawing groups (such as 2,2-difluoro-
ethyl, pyridin-3-ylmethyl, and pyrimidin-5-ylmethyl) was After our endeavour to prepare target molecules in
temperatures to afford 3a in 6%, 27%, 0, 10%, 60% and

78% yields (Entries 3～8), respectively. These results in-
dicated that the solvent of water or alcohol should be suit-
able for this reaction in a short time, and alcohol was better
than water. Then, EtOH, i-PrOH and n-BuOH were also
Scheme 2 Domino reaction of N-2,2-difluoroethyl-N-hetero-
tried at their reflux temperatures and gave 3a in 50%, 54%
arylmethylamines with 4-hydroxyalkyl-2-ynoates and 63% yields, respectively (Entries 9～11), while the
reactions took place at reflux temperature of MeOH, the
Scheme 2 using the methods in the reference [10] in the yields significantly decreased to 44%, 45% and 51% (En-
previous report was unsuccessful,[8] the domino reaction of tresi 12～14), respectively. Although the yield was im-
N-(6-chloro-3-pyridylmethyl)-2,2-difluoroethan-1-amine proved to 73% when H2O was utilized as the solvent and
(1a) with 4-hydroxy-4-methyl-2-pentynoate (2a) was per- reacted 48 h at reflux temperature (Entry 15), it was still
formed as a model, and the results are showed in Table 1. lower than that of MeOH as solvent (Entry 8). So, MeOH
First, H2O was used as solvent and the reaction was carried should be the most suitable for this reaction at its reflux
out at room temperature without or with ultrasound irradia- temperature. The increase of molar ratio of amine 1a to 2a
tion, the yields of 3a were 23% and 42%, respectively (En- from 1.0 to 1.5 and 2 resulted in little yield decrease under
tries 1, 2). These results showed that ultrasound irradiation the same condition (Entries 16, 17) because of the
would assist the domino reaction, but the yield was not side-reaction. When Na2CO3, NaHCO3 and Et3N were
satisfactory. When Et2O, tetrahydrofuran (THF), dichloro- added to the reaction system, the yields also significantly
methane (DCM), MeCN, H2O and MeOH were utilized as decreased to 41%, 12% and 46%, respectively (Entries 18～
solvents, the reactions were carried out at their reflux 20), which implied that the base did not assist this domino
reaction. Therefore, the optimized condition for this domino
Table 1 Synthetic condition optimization of 3a
reaction was n(2a)∶n(1a)＝1∶1, MeOH as the solvent, 48
Cl
OH h at reflux temperature without catalyst and additives.
F2HC Cl Under the optimization condition, N-(3-pyridylmethyl)-
N N N 2,2-difluoroethan-1-amines 1a～1f reacted with different
+
F2HC NH 4-hydroxy-2-ynoates 2a～2d affording the products 3a～
O OCH2CH3 O O 3x in 39%～83% isolated yields in a scale of 2 mmol
1a
2a 3a
starting materials (Table 2). The data in Table 2 showed that
n(2a)∶ the yields of 5,5-germial dimethyl products 3a～3f were
Entry Solvent Additive T/℃ t/h Yielda/% higher than those of 5,5-spirocyclic products 3g～3x be-
n(1a)
1 H2O 1∶1 — 25 96 23 cause of the bulky hindrance of cyclohexane ring. In the
2 H2O 1∶1 — 25 96 42b other aspect, the yields of pyridylmethyl amines with F, Cl,
3 Et2O 1∶1 — 30 96 6 Br and OCH3 (1a～1d) were not significantly difference,
4 THF 1∶1 — 66 96 27 while the yields of pyrimidylmethyl amines 1e and 1f were
5 DCM 1∶1 — 25 96 0 lower. This indicated that the strong electron-withdrawing
6 MeCN 1∶1 — 82 96 10 effect decreases the yields. To further observe the reaction,
7 H2O 1∶1 — 100 96 60 N-benzyl-2,2-difluoroethan-1-amine (1g), N-benzylmethyl-
8 MeOH 1∶1 — 65 48 78 amine (1h), and N-(3-pyridyl-methyl)- methylamine (1i)
9 EtOH 1∶1 — 78 48 50 were also utilized to the reaction with 4-hydroxy-4-methyl-
10 i-PrOH 1∶1 — 97 48 54 2-pentynoate (2a) (Table 3). The data in Table 3 clearly
11 n-BuOH 1∶1 — 117 48 63 indicated that the products could be successfully obtained in
12 EtOH 1∶1 — 65 48 44 69%～85% yields. These results indicated that the reaction
13 i-PrOH 1∶1 — 65 48 45 had a good compatible for amines and ynoates, and the
14 n-BuOH 1∶1 — 65 48 51 fluorine atom did not significantly influence the reaction. In
15 H2O 1∶1 — 65 48 73 fact, the yield reached 88% when 10 mmol of 1a and 2a
16 MeOH 1∶1.5 — 65 48 72 were used to repeat this domino reaction.
17 MeOH 1∶2 — 65 48 75 The structures of 3a～3x and 4a～4h were characterized
with 1H NMR, 13C NMR, and HR-ESI-MS data. Based on
Na2CO3
18 MeOH 1∶1 65 48 41 the above results and those in the literatures,[10～12] two
(1 equiv.)
possible mechanism (Scheme 3) for this domino reaction
Na2CO3 were proposed. Addition of methanol to 2a gave 5, then
19 MeOH 1∶1 65 48 12
(1 equiv.) cyclization of 5 afforded 6, but the third step for amine
Na2CO3 addition to double bond of intermediate 6 and elimination of
20 MeOH 1∶1 65 48 46
(1 equiv.) methanol did not work for these secondary amines (Scheme
a
Reaction conditions: 1a (0.5 mmol), 2a (0.5 mmol) in 0.5 mL of solvents. 3, Path A).[10c] So the rational mechanism of this reaction
b
With ultrasound irradiation.
Table 2 Domino reaction of N-heteroarylmethyl-2,2-difluoroethan-1-amines and 4-hydroxyalkyl-2-ynoates
N
F2HC Cl F2HC Br F2HC F F2HC OCH3 F2HC
N N N N N N N N N N
O O O O O O O O O O
3a, 83% 3b, 79% 3c, 76% 3d, 74% 3e, 55%
N
F2HC Cl F2HC Cl F2HC Br F2HC F F2HC OCH3
N N N N N N N N N N
O O O O O O O O O O
3f, 61% 3g, 62% 3h, 63% 3i, 64% 3j, 61%
N N
F2HC F2HC Cl F2HC Cl F2HC Br F2HC F
N N N N N N N N N N
O O O O O O O O O O
H3CO H3CO H3CO
3k, 48% 3l, 54% 3m, 60% 3n, 62% 3o, 61%
F2HC OCH3 N N
N N F2HC F2HC Cl F2HC Cl F2HC Br
N N N N N N N N
O O
H3CO O O O O O O O O
H3CO H3CO H3CON H3CON
3p, 56% 3q, 49% 3r, 57% 3s, 53% 3t, 55%
N N
F2HC F F2HC OCH3 F2HC F2HC Cl
N N N N N N N N
O O O O O O O O
H3CON H3CON H3CON H3CON
3u, 47% 3v, 59% 3w, 39% 3x, 57%
3 3
2 5
3 3
2 2 5
2
3 3
3
3 X
3
2 2 5 2
2
3
3 3
2 2 5
2 5
2 3 3
Scheme 3 Proposed mechanism for the catalyst-free 4-aminofuran-2(5H)-one formation
Table 3 Domino reaction of N-alkylarylmethylamine 1g～1i

and 4-hydroxy-4-methyl-2-pentynoate (2a)
OMe
F2HC F2HC
N N
O O
O O
4a, 75% 4b, 75%
CF3
F2HC N Me N
O O Figure 2 Preparation and its crystal structure of compound 8

O O
4c, 69% 4d, 79% Table 4 Insecticidal activities (mortality/%) of compounds

3a～3x against several insects at 600 µg•mL－1
OMe CF3
P. xylo- M. sepa- M. per- T. cinna-
Me N Me N Compd.
stella rata sicae barinus
O O
O O 3a 0 85 100 0
4e, 80% 4f, 85% 3b 0 70 90 0
3c 0 80 100 0
Cl OMe
Me N N Me N N 3d 0 50 60 0
3e 0 50 60 0
O O
O O 3f 0 70 80 0
4g, 85% 4h, 80% 3g 0 0 0 0

3h 0 0 0 0
3i 0 0 0 0
should be the addition of amine to triple bond of 2a directly
3j 0 0 0 0
to afford intermediate 7, then cyclization of 7 lose an eth-
3k 0 0 0 0
anol molecule and form 4-aminofuran-2(5H)-one (Scheme
3l 0 0 0 0
3, Path B). After completed this work, the chloration of
3m 0 0 0 0
compound 3q with N-chlorosuccinimide in the presence of
3n 0 0 0 0
triethylamine at room temperature was carried out to afford
3o 0 0 0 0
the derivative 8. Its structure was unambiguously elucidated
3p 0 0 0 0
by 1H NMR, 13C NMR, HR-ESI-MS data and the X-ray
3q 0 0 0 0
crystal diffraction (Figure 2). This result clearly showed that
3r 0 50 0 0
chlorine atom was located at C(3) position of 4-amino-
3s 0 0 0 0
furan-2(5H)-one, which further confirmed the structures of
3t 0 0 0 0
3a～3x and 4a～4h.
3u 0 0 0 0
After completed these syntheses, the 5,5-germial dime-
3v 0 0 0 0
thyl and 5,5-spirocyclic analogues of flupyradifurone were
3w 0 0 0 0
evaluated for their insecticidal activities against several
3x 0 0 0 0
harmful insects using protocol in previous report,[10d] and
8 0 0 0 0
some of them exhibited excellent insecticidal activities
FPF 0 0 100 0
(Table 4). Compounds 3a～3f had 50%～100% mortality
against Mythimna seprata and Myzus persicae, but they did flupyradifurone. These bulky hindrance of 5,5-spirocyclic
not show any mortality against Plutella xylostella and group resulted in loss of insecticidal activity. For com-
Tetranychus cinnabarinus, while compounds 3g～3x pounds 3a～3f, Cl, Br and F substitutitions in the pyridine
showed completely no activities against four target insects were beneficial, OCH3 substitutition and pyrimidine re-
at the concentration of 600 µg•mL－1. These results indi- placement resulted in decreasing of their insecticidal activ-
cated that the 5,5-germial dimethyl and 5,5-spirocyclic ities. Because of the importance of CH2CHF2 and pyridine
modification of flupyradifurone did not significantly im ring for its activity in the flupyradifurone molecule,[2] the
prove its insecticidal activity compared with that of
insecticidal activities of compounds 4a～4h with phenyl- 52.14 (t, 2JFH＝25.0 Hz), 52.03, 25.61; HR-ESI-MS cacld
methyl and methyl against four target insects were not for C14H16ClF2N2O2 [M＋H]＋ 317.0863, found 317.0865.
evaluated. 4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-6-bromopyridin-3-ylmethyl)-
amino)-5,5-dimethylfuran-2(5H)-one (3b): White solid,
3 Conclusions 571 mg, yield 79%. m.p. 134～136 ℃; 1H NMR (300
A catalyst-free domino reaction of ethyl 4-hydroxyalkyl- MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J＝8.4
2-ynoate and N-heteroarylmethyl-N-2,2-difluoroethan-1- Hz, 1H), 7.59 (dd, J＝8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (tt, 2JFH＝54.6,
amine was developed in MeOH under reflux temperature, J＝3.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.82 (dt, 3JFH＝
which afforded 4-(N-(2,2-difluoroethyl)(N-heteroaryl-me- 14.4, J＝3.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz,
thyl)amino)-5,5-disubstitutedfuran-2(5H)-one in 39% ～ DMSO-d6) δ: 174.68, 170.62, 149.13, 140.35, 138.08,
83% yields. Their structures were characterized by 1H 132.31, 128.07, 114.53 (t, 1JCF＝240.6 Hz), 86.05, 81.98,
NMR, 13C NMR, HR-ESI-MS data and confirmed by the 52.14 (t, 2JCF＝25.2 Hz), 52.06, 25.62; HR-ESI-MS cacld
X-ray diffraction of compound 8. Compounds 3a and 3c for C14H16BrF2N2O2 [M＋H]＋ 361.0358, found 361.0355.
exhibited 100% mortality against Myzus persicae at the 4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-6-fluoropyridin-3-ylmethyl)-
concentration of 600 µg•mL－1, respectively. amino)-5,5-dimethylfuran-2(5H)-one (3c): White solid, 456
mg, yield 76%. m.p. 117～119 ℃; 1H NMR (300 MHz,
4 Experimental section DMSO-d6) δ: 8.13 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.88～7.81 (m, 1H),
7.20 (dd, J＝8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.29 (tt, 2JFH＝55.0, J＝3.6
4.1 General information Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.82 (dt, 3JFH＝14.7,
Melting points (m.p.) were examined using a Yanag- J ＝ 3.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz,
imoto apparatus without further corrected. 1H NMR and 13C DMSO-d6) δ: 174.69, 170.67, 162.60 (1JFC ＝234.1 Hz),
NMR spectra were recorded on a Bruker DPX 300 spec- 146.14 (3JFC ＝15.2 Hz), 140.80 (3JFC ＝8.1 Hz), 130.48,
trometer with CDCl3 as solvent and tetramethylsilane 114.58 (t, 1JCF＝240.8 Hz), 109.67 (2JFC＝37.6 Hz), 85.95,
(TMS) as the internal standard. HR-ESI-MS data were 81.98, 52.00 (t, 2JCF＝24.9 Hz), 51.88, 25.62; HR-ESI-MS
acquired on a Linear Trap Quadropole (LTQ) Orbitrap calcd for C14H16F3N2O2 [M ＋ H] ＋ 301.1158, found:
instrument equipped with electrospray ionization source 301.1155.
(ESI). Crystal structure was analyzed at an Thermo Fisher 4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-6-methoxypyridin-3-yl-
ESCALAB 250 X-ray diffractometry. methyl)amino)-5,5-dimethylfuran-2(5H)-one (3d): White
All chemicals such as starting materials and reagents solid, 462 mg, yield 74%. m.p. 102～104 ℃; 1H NMR (300
were purchased from commercial supplier (Energy Chem- MHz, CDCl3) δ: 8.01 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J＝8.4,
ical) and used without further purification except as indi- 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 5.95 (tt, 2JFH＝55.0,
cated. Organic solvents were concentrated under reduced J＝3.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.50
pressure using a rotary evaporator or oil pump. All reactions (dt, 3JFH＝13.7, J＝3.6 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H); 13C NMR (75
were carried out using magnetic stirring. The silica gel MHz, CDCl3) δ: 174.08, 171.04, 164.03, 145.52, 137.11,
chromatography was performed using 200～300 mesh flash 122.56, 112.89 (t, 1JCF＝243.2 Hz), 111.38, 85.86, 81.90,
silca gel (Qingdao Haiyang). 53.26, 51.93, 51.16 (t, 2JCF＝26.5 Hz), 25.73; HR-ESI-MS
4.2 Synthesis of compounds 3a～3x and 4a～4h calcd for C15H19F2N2O3 [M ＋ H] ＋ 313.1358, found
N-Heteroaryl/arylmethyl-N-2,2-difluoroethan-1-amine 313.1356.
(1a～1i, 2 mmol) and ethyl 4-hydroxyalkyl-2-ynoate (2a～ 4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-pyrimidin-5-ylmethyl)amino)-
2d, 2 mmol) were dissolved in 2 mL of MeOH in a 10 mL 5,5-dimethylfuran-2(5H)-one (3e): White solid, 248 mg,
tube with plug. The reaction mixture was heated to reflux yield 55%. m.p. 111～113 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
temperature (65 ℃), stirred for 48 h, and cooled to room δ: 9.17 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 5.98 (tt, 2JFH＝54.8, J＝3.6 Hz,
temperature. The solution was concentrated in vacuo, the 1H), 4.70 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.61 (dt, 3JFH＝13.8, J＝3.6
crude products were purified by flash column chromatog- Hz, 2H), 1.63 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ:
raphy on silica gel (200～300 mesh) and eluted with pe- 173.66, 170.56, 158.28, 155.26, 128.45, 112.96 (t, 1JCF＝
troleum and ethyl acetate (V∶V＝4∶1 to 3∶2) to afford 243.3 Hz), 87.35, 81.94, 51.92 (t, 2JCF＝25.5 Hz), 50.92,
compounds 3a～3x and 4a～4h. 25.69; HR-ESI-MS calcd for C13H16F2N3O2 [M ＋ H] ＋
4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-6-chloropyridin-3-ylmethyl)- 284.1205, found 284.1208.
amino)-5,5-dimethylfuran-2(5H)-one (3a): White solid, 510 4-((2,2-Difluoroethyl)(N-2-chloropyrimidin-5-ylmethyl)-
mg, yield 83%. m.p. 136～138 ℃; 1H NMR (300 MHz, amino)-5,5-dimethylfuran-2(5H)-one (3f): White solid, 388
DMSO-d6) δ: 8.30 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J＝8.4, 2.4 mg, yield 61%. m.p. 155～157 ℃; 1H NMR (300 MHz,
Hz, 1H), 7.53 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.29 (tt, 2JFH＝54.7, J＝ DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 2H), 6.30 (tt, 2JFH＝54.8, J＝3.6 Hz,
3.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.83 (dt, 3JFH＝14.5, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.89 (dt, 3JFH＝14.8, J＝3.6
J ＝ 3.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, Hz, 2H), 1.54 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ:
DMSO-d6) δ: 174.69, 170.63, 149.42, 148.56, 138.30, 174.49, 170.54, 159.27, 159.05, 129.61, 114.62 (t, 1JCF＝
131.92, 124.32, 114.57 (t, 1JCF＝240.7 Hz), 86.04, 81.98, 240.6 Hz), 86.43, 82.01, 52.21 (t, 2JCF＝24.9 Hz), 50.29,
25.57; HR-ESI-MS calcd for C13H15ClF2N3O2 [M＋H] ＋
318.0815, found 318.0819. 128.54, 112.95 (t, 1JCF＝243.0 Hz), 88.19, 84.06, 52.11 (t,
2
4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-6-chloropyridin-3-ylmethyl)- JCF ＝26.0 Hz), 50.98, 34.04, 24.03, 21.66; HR-ESI-MS
amino)-5,5-spirocyclohexylfuran-2(5H)-one (3g): White calcd for C16H20F2N3O2 [M ＋ H] ＋ 324.1518, found
solid, 442 mg, yield 62%. m.p. 137～139 ℃; 1H NMR (300 324.1516.
MHz, CDCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 7.49 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.38 4-((2,2-Difluoroethyl)(N-2-chloropyrimidin-5-ylmethyl)-
(d, J＝8.4 Hz, 1H), 5.97 (tt, 2JFH＝55.0, J＝3.6 Hz, 1H), amino)-5,5-spirocyclohexylfuran-2(5H)-one (3l): White
4.76 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.57 (dt, 3JFH＝13.7, J＝3.9 Hz, solid, 385 mg, yield 54%. m.p. 155～157 ℃; 1H NMR (300
2H), 1.84～1.19 (m, 10H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: MHz, CDCl3) δ: 8.50 (s, 2H), 6.00 (tt, 2JFH＝54.7, J＝3.6
173.76, 170.97, 151.26, 147.95, 136.89, 129.56, 124.42, Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.66 (dt, 3JFH＝13.8,
112.92 (t, 1JCF＝243.3 Hz), 87.56, 84.04, 52.15, 52.03 (t, J＝3.6 Hz, 2H), 1.84～1.20 (m, 10H); 13C NMR (75 MHz,
2
JCF＝26.1 Hz), 33.98, 24.01, 21.66; HR-ESI-MS calcd for CDCl3) δ: 173.37, 170.63, 161.18, 157.87, 127.24, 112.99
C17H20ClF2N2O2 [M ＋ H] ＋ cacld 357.1176, found (t, 1JCF＝243.4 Hz), 88.68, 84.11, 52.13 (t, 2JCF＝25.7 Hz),
357.1172. 50.56, 34.08, 24.02, 21.65; HR-ESI-MS calcd C16H19Cl-
4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-6-bromopyridin-3-ylmethyl)- F2N3O2 [M＋H]＋ 358.1128, found 358.1124.
amino)-5,5-spirocyclohexylfuran-2(5H)-one (3h): White 4-((2,2-Difluoroethyl)(N-2-chloropyridin-5-ylmethyl)-
solid, 501 mg, yield 63%. m.p. 113～115 ℃; 1H NMR (300 amino)-5,5-spiro(4-methoxycyclohexyl)furan-2(5H)-one
MHz, CDCl3) δ: 8.22 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝8.1 (3m): White solid, 463 mg, yield 60%. m.p. 162～164 ℃;
Hz, 1H), 7.38 (dd, J＝8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.97 (tt, 2JFH＝55.0, 1
J＝3.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.57 (dt, 3JFH＝ 7.47 (dd, J＝8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J＝8.4, 0.9 Hz, 1H),
13.7, J＝3.9 Hz, 2H), 1.80～1.15 (m, 10H); 13C NMR (75 5.97 (tt, 1JFH＝55.0, J＝3.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.63 (s,
MHz, CDCl3) δ: 173.78, 171.06, 148.38, 141.76, 136.63, 2H), 3.56 (dt, 3JFH＝13.8, J＝3.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H),
130.00, 128.22, 112.91 (t, 1JCF＝243.2 Hz), 87.56, 84.08, 3.17～3.06 (m, 1H), 2.08～1.79 (m, 8H); 13C NMR (75
52.20, 52.05 (t, 2JCF ＝ 26.1 Hz), 33.97, 24.01, 21.66; MHz, CDCl3) δ: 172.95, 170.63, 151.41, 147.91, 136.83,
HR-ESI-MS calcd for C17H20BrF2N2O2 [M＋H] ＋ cacld. 129.36, 124.51, 112.79 (t, 1JCF＝241.8 Hz), 87.97, 82.95,
401.0671, found 401.0675. 77.01, 55.38, 52.25, 52.08 (t, 2JCF＝25.1 Hz), 32.72, 27.23.
4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-6-fluoropyridin-3-ylmethyl)- HR-ESI-MS calcd for C18H22ClF2N2O3 [M ＋ H] ＋
amino)-5,5-spirocyclohexylfuran-2(5H)-one (3i): White 387.1282, found 387.1284.
solid, 434 mg, yield 64%. m.p. 102～104 ℃; 1H NMR (300 4-((2,2-Difluoroethyl)(N-2-bromopyridin-5-ylmethyl)-
MHz, CDCl3) δ: 8.09 (s, 1H), 7.66～7.59 (m, 1H), 7. 00 (dd, amino)-5,5-spiro(4-methoxycyclohexyl)furan-2(5H)-one
J＝8.4, 3.0 Hz, 1H), 5.97 (tt, 1JFH＝55.1, J＝3.9 Hz, 1H), (3n): White solid, 524 mg, yield 61%. m.p. 155～157 ℃;
4.78 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.56 (dt, 3JFH＝13.6, J＝3.6 Hz, 1
2H), 1.85～1.15 (m, 10H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J＝8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.97
173.84, 171.12, 163.21 (d, 1JCF ＝239.5 Hz), 146.10 (d, (tt, 1JFH＝55.0, J＝3.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.61 (s, 2H),
3
JCF＝15.1 Hz), 139.44 (d, 3JCF＝8.1 Hz), 128.24 (d, 4JCF＝ 3.56 (dt, 3JFH＝13.8, J＝3.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.17～
4.6 Hz), 112.91 (t, 1JCF＝243.3 Hz), 109.94 (d, 2JCF＝37.5 3.05 (m, 1H), 2.08～1.79 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz,
Hz), 87.39, 84.10, 51.95, 51.83 (t, 2JCF＝26.2 Hz), 33.98, CDCl3) δ: 172.94, 170.59, 148.35, 141.93, 136.53, 129.78,
24.02, 21.67; HR-ESI-MS calcd for C17H20F3N2O2 [M＋ 128.29, 112.79 (t, 1JCF ＝241.8 Hz), 88.00, 82.95, 77.00,
H]＋ 341.1471, found 341.1476. 55.39, 52.31, 52.10 (t, 2JCF ＝ 25.0 Hz), 32.72, 27.24.
4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-6-methoxypyridin-3-yl- HR-ESI-MS calcd for C18H22BrF2N2O3 [M ＋ H] ＋
methyl)amino)-5,5-spirocyclohexylfuran-2(5H)-one (3j): 431.0776, found 431.0778.
White solid, 429 mg, yield 61%. m.p. 108～110 ℃; 1H 4-((2,2-Difluoroethyl)(N-2-fluroropyridin-5-ylmethyl)-
NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.01 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.39 amino)-5,5-spiro(4-methoxycyclohexyl)furan-2(5H)-one
(dd, J＝8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 5.94 (tt, (3o): White solid, 454 mg, yield 62%. m.p. 119～121 ℃; 1H
2
JFH＝54.9, J＝3.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.96 NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.07 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.64～
(s, 3H), 3.50 (dt, 3JFH＝13.6, J＝3.9 Hz, 2H), 1.88～1.16 7.60 (m, 1H), 7.00 (dd, J＝8.4, 3.0 Hz, 1H), 5.97 (tt, 1JFH＝
(m, 10H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 173.99, 171.33, 55.2, J＝3.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.56 (dt,
164.03, 145.49, 137.05, 122.74, 112.86 (t, 1JCF＝243.2 Hz), 3
JFH＝13.8, J＝3.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.18～3.06 (m,
111.36, 86.59, 84.03, 53.26, 51.95, 51.47 (t, 2JCF＝26.6 Hz), 1H), 2.08～1.80 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ:
33.97, 24.08, 21.69; HR-ESI-MS calcd for C18H23F2N2O3 172.98, 170.65, 163.26 (d, 1JCF ＝239.9 Hz), 146.05 (d,
3
[M＋H]＋ 353.1671, found: 353.1676. JCF＝14.8 Hz), 139.39 (d, 3JCF＝7.9 Hz), 128.07 (d, 4JCF＝
4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-pyrimidin-5-ylmethyl)- 4.8 Hz), 112.81 (t, 1JCF＝243.2 Hz), 110.02 (d, 2JCF＝37.7
amino)-5,5-spirocyclohexylfuran-2(5H)-one (3k): White Hz), 87.83, 82.95, 77.02, 55.37, 52.06, 51.89 (t, 2JCF＝26.1
solid, 314 mg, yield 48%. m.p. 157～158 ℃; 1H NMR (300 Hz), 32.72, 27.24; HR-ESI-MS calcd for C18H22F3N2O3
MHz, CDCl3) δ: 9.19 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 5.98 (tt, 2JFH＝ [M＋H]＋ 371.1577, found 371.1574.
54.9, J＝3.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.61 (dt, 4-((2,2-Difluoroethyl)(N-2-methoxypyridin-5-ylmethyl)-
3
JFH ＝13.7, J＝3.6 Hz, 2H), 1.82～1.13 (m, 10H); 13C amino)-5,5-spiro(4-methoxycyclohexyl)furan-2(5H)-one
NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 173.51, 170.77, 158.37, 155.26, (3p): White solid, 429 mg, yield 56%. m.p. 125～127 ℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, J＝2.4 Hz, 1H), [M＋H]＋ 444.0729, found 444.0726.
7.36 (dd, J＝8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 5.93 4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-6-fluoropyridin-3-ylmethyl)-
(tt, 2JFH＝54.9, J＝3.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), amino)-5,5-spiro(4-methoxyimino cyclohexyl)furan-2(5H)-
3.92 (s, 3H), 3.48 (dt, 3JFH＝13.8, J＝3.9 Hz, 2H), 3.33 (s, one (3u): White solid, 421 mg, yield 47%. m.p. 79～80 ℃;
3H), 3.18～3.05 (m, 1H), 2.06～1.78 (m, 8H); 13C NMR 1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.06 (d, J＝2.7 Hz, 1H),
(75 MHz, CDCl3) δ: 173.22, 170.94, 164.05, 145.42, 7.63～7.57 (m, 1H), 7.01 (dd, J＝8.4, 3.0 Hz, 1H), 5.97 (tt,
136.98, 122.57, 112.79 (t, 1JCF＝242.9 Hz), 111.39, 86.91, 1
JFH＝55.0, J＝3.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.83
82.91, 77.09, 55.34, 53.27, 52.07, 51.56 (t, 2JCF＝26.7 Hz), (s, 3H), 3.54 (dt, 3JFH＝13.8, J＝3.6 Hz, 2H), 3.34～3.26
32.69, 27.26; HR-ESI-MS calcd for C19H25F2N2O4 [M＋ (m, 1H), 2.68～1.98 (m, 7H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
H]＋ 383.1777, found 383.1779. δ: 172.51, 170.40, 163.28 (1JCF＝239.9 Hz), 155.36, 146.04
4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-pyrimidin-5-ylmethyl)- (3JFC＝14.9 Hz), 139.37 (3JFC＝8.2 Hz), 127.84 (4JFC＝4.8
amino)-5,5-spiro(4-methoxycyclohexyl)furan-2(5H)-one Hz), 112.70 (t, 1JCF＝243.5 Hz), 110.05 (2JFC＝37.8 Hz),
(3q): White solid, 346 mg, yield 49%. m.p. 117～119 ℃; 87.77, 83.16, 60.91, 52.18, 51.84 (t, 2JCF＝26.0 Hz), 34.15,
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.19 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 32.98, 27.39, 20.49; HR-ESI-MS calcd for C18H21F3N3O3
5.98 (tt, 2JFH＝54.9, J＝3.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.64 (s, [M＋H]＋ 384.1530, found 384.1536.
2H), 3.60 (dt, 3JFH＝13.8, J＝3.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-6-methoxypyridin-3-yl-
3.18～3.06 (m, 1H), 2.06～1.74 (m, 8H); 13C NMR (75 methyl)amino)-5,5-spiro(4-methoxyimino cyclohexyl)furan-
MHz, CDCl3) δ: 172.72, 170.40, 158.42, 155.23, 128.39, 2(5H)-one (3v): White solid, 464 mg, yield 59%. m.p.
112.85 (t, 1JCF＝243.0 Hz), 88.63, 82.97, 55.41, 52.17 (t, 122～124 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, J＝
2
JCF＝26.0 Hz), 51.11, 32.76, 27.23. HR-ESI-MS calcd for 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J＝8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J＝8.4
C17H22F2N3O3 [M＋H]＋ 354.1624, found 354.1619. Hz, 1H), 5.92 (tt, 2JFH＝54.9, J＝3.9 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H),
4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-2-chloropyrimidin-5-yl- 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.48 (dt, 3JFH＝13.8,
methyl)amino)-5,5-spiro(4-methoxycyclohexyl)furan- J＝3.9 Hz, 2H), 3.34～3.28 (m, 1H), 2. 68～2.05 (m, 7H);
13
2(5H)-one (3r): White solid, 442 mg, yield 57%. m.p. C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 172.69, 170.67, 164.10,
136～138 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (s, 2H), 155.59, 145.42, 136.96, 122.32, 112.68 (t, 1JCF＝243.4 Hz),
5.99 (tt, 2JFH＝54.8, J＝3.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.63 (s, 111.46, 86.88, 83.11, 60.88, 53.30, 52.19, 51.52 (t, 2JCF＝
2H), 3.64 (dt, 3JFH＝13.9, J＝3.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 26.5 Hz), 34.14, 32.97, 27.42, 20.51; HR-ESI-MS calcd for
3.18～3.05 (m, 1H), 2.08～1.76 (m, 8H); 13C NMR (75 C19H24F2N3O4 [M＋H]＋ 396.1729, found 396.1725.
MHz, CDCl3) δ: 172.57, 170.25, 161.25, 157.84, 127.07, 4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-pyrimidin-5-ylmethyl)-
112.89 (t, 1JCF＝243.6 Hz), 89.11, 83.02, 55.43, 52.18 (t, amino)-5,5-spiro(4-methoxyiminocyclohexyl)furan-2(5H)-
2
JCF＝25.8 Hz), 50.71, 32.78, 27.22; HR-ESI-MS calcd for one (3w): White solid, 288 mg, yield 39%. m.p. 65～67 ℃;
1
C17H21ClF2N3O3 [M＋H]＋ 388.1234, found 388.1238. H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.19 (s, 1H), 8.58 (s, 2H),
4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-6-chloropyridin-3-ylmethyl)- 5.97 (tt, 2JFH＝55.0, J＝3.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.79 (s,
amino)-5,5-spiro(4-methoxyimino cyclohexyl)furan-2(5H)- 3H), 3.59 (dt, 3JFH＝13.8, J＝3.6 Hz, 2H), 3.34～3.05 (m,
one (3s): White solid, 422 mg, yield 53%. m.p. 173～ 1H), 2.70～2.06 (m, 7H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ:
175 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (d, J＝2.4 Hz, 172.28, 170.21, 158.38, 155.21, 128.26, 112.75 (t, 1JCF＝
1H), 7.46 (dd, J＝8.4, 2.4 Hz, 1H), 7. 37 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 243.2 Hz), 88.54, 83.19, 60.91, 52.13 (t, 2JCF＝25.6 Hz),
5.96 (tt, 1JFH＝54.8, J＝3.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.61 (s, 51.20, 34.16, 32.98, 27.37, 20.49; HR-ESI-MS calcd for
2H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (dt, 3JFH＝13.7, J＝3.9 Hz, 2H), C17H21F2N4O3 [M＋H]＋ 367.1546, found 367.1548.
3.34～3.28 (m, 1H), 2.70～1.97 (m, 7H); 13C NMR (75 4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-2-chloropyrimidin-5-yl-
MHz, CDCl3) δ: 172.47, 170.34, 155.33, 151.46, 147.87, methyl)amino)-5,5-spiro(4-methoxyiminocyclohexyl)furan-
136.82, 129.95, 124.49, 112.71 (t, 1JCF＝241.5 Hz), 87.90, 2(5H)-one (3x): White solid, 456 mg, yield 57%. m.p.
83.14, 60.90, 52.37, 52.03 (t, 2JCF＝24.6 Hz), 34.12, 32.95, 133～134 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (s, 2H),
27.37, 20.48; HR-ESI-MS calcd for C18H21ClF2N3O3 [M＋ 5.98 (tt, 2JFH＝54.9, J＝3.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.61 (s,
H]＋ 400.1234, found 400.1238. 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (dt, 3JFH＝13.8, J＝3.6 Hz, 2H),
4-((N-2,2-Difluoroethyl)(N-6-bromopyridin-3-ylmethyl)- 3.34～3.06 (m, 1H), 2.69～1.95 (m, 7H); 13C NMR (75
amino)-5,5-spiro(4-methoxyimino cyclohexyl)furan- MHz, CDCl3) δ: 172.16, 170.09, 161.26, 157.83, 155.18,
2(5H)-one (3t): White solid, 415 mg, yield 55%. m.p. 139～ 126.94, 112.81 (t, 1JCF ＝243.6 Hz), 89.01, 83.26, 60.93,
140 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (d, J＝2.4 52.15 (t, 2JCF＝25.8 Hz), 50.82, 34.19, 33.01, 27.37, 20.49;
Hz, 1H), 7.53 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J＝8.1, 2.4 Hz, HR-ESI-MS calcd for C17H20ClF2N4O3 [M ＋ H] ＋
1H), 5.96 (tt, 1JFH＝55.0, J＝3.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.59 401.1187, found 401.1185.
(s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (dt, 3JFH＝13.7, J＝3.6 Hz, 2H), 4-N-Benzyl-N-2,2-difluoroethylamino-5,5-dimethyl-
3.34～3.27 (m, 1H), 2.68～1.96 (m, 7H); 13C NMR (75 furan-2(5H)-one (4a): White solid, 421 mg, yield 75%. m.p.
MHz, DMSO-d6) δ: 172.43, 170.32, 155.33, 148.31, 89～90 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.43～7.31 (m,
142.02, 136.52, 129.55, 128.29, 112.69 (t, 1JCF＝239.2 Hz), 3H), 7.18～7.14 (m, 2H), 5.93 (tt, 2JFH＝55.2, J＝4.2 Hz,
87.96, 83.14, 60.91, 52.42, 52.05 (t, 2JCF＝24.3 Hz), 34.15, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.50 (dt, 3JFH＝13.7, J＝4.2
32.97, 27.38, 20.49; HR-ESI-MS calcd for C18H21BrF2N3O3 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ:
13
174.36, 171.27, 134.61, 128.92, 128.08, 126.49, 112.79 (t, C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 174.38, 171.57, 150.93,
1
JCF＝243.2 Hz), 85.28, 81.95, 54.62, 51.80 (t, 2JCF＝26.9 147.89, 136.92, 130.02, 124.38, 83.76, 81.60, 53.36, 38.40,
Hz), 25.71; HR-ESI-MS calcd for C15H18F2NO2 [M＋H]＋ 25.30; HR-ESI-MS calcd for C13H16ClN2O2 [M ＋ H] ＋
282.1300, found 282.1304. 267.0895, found 267.0898.
4-N-(4-Methoxybenzyl)-N-2,2-difluoroethylamino-5,5- 4-N-(6-Methoxypyridin-3-ylmethyl)-N-methylamino-
dimethylfuran-2(5H)-one (4b): Yellow solid, 464 mg, yield 5,5-dimethylfuran-2(5H)-one (4h): Yellow liquid, 421 mg,
75%. m.p. 132～134 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: yield 80%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.95～7.93 (m,
7.08 (d, J＝6.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J＝6.6 Hz, 2H), 5.90 (tt, 1H), 7.39～7.34 (m, 1H), 7.73～7.69 (m, 1H), 4.54 (s, 1H),
2
JFH＝55.3, J＝4.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.81 4.35 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.59 (s, 6H); 13C
(s, 3H), 3.47 (dt, 3JFH＝13.7, J＝4.2 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H); NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 174.55, 171.91, 163.68, 145.11,
13
C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 174.32, 171.28, 159.36, 137.08, 123.41, 111.07, 82.87, 81.57, 53.30, 53.14, 37.95,
128.02, 126.28, 114.32, 112.85 (t, 1JCF＝242.9 Hz), 85.06, 25.31. HR-ESI-MS calcd for C14H19N2O3 [M ＋ H] ＋
81.92, 55.01, 54.06, 51.36 (t, 2JCF ＝ 26.8 Hz), 25.74; 263.1390, found 263.1394.
HR-ESI-MS calcd C16H20F2NO3 [M＋H]＋ 312.1406, found 4.3 Synthesis of 3-chloro-4-((N-2,2-difluoroethyl)(N-
312.1409. pyrimidin-5-ylmethyl)amino)-5,5-spiro(4-methoxy-
4-N-(4-Trifluoromethylbenzyl)-N-2,2-difluoroethyl-
cyclohexyl)furan-2(5H)-one (8)
amino-5,5-dimethylfuran-2(5H)-one (4c): Yellow solid,
483 mg, yield 69%. m.p. 125～127 ℃; 1H NMR (300 MHz, To a solution of compound 3q (177 mg, 0.5 mmol) in
CDCl3) δ: 7.66 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J＝7.8 Hz, 2H), acetonitrile (1 mL) were added N-chlorosuccinimide (67
5.97 (tt, 2JFH＝55.1, J＝3.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.69 (s, mg, 0.5 mmol) and triethylamine (0.138 mL, 1 mmol) at
2H), 3.55 (dt, 3JFH＝13.7, J＝3.9 Hz, 2H), 1.65 (s, 6H); 13C room temperature. The resulting mixture was stirred over-
NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 174.00, 170.82, 138.86, 130.42 night. After the reaction completion, the solvent was re-
(q, 2JCF ＝ 32.4 Hz), 126.66, 125.90 (q, 3JCF ＝ 3.6 Hz), moved by rotary evaporator, and the residue was purified by
123.41 (q, 1JCF ＝270.3 Hz), 112.79 (t, 1JCF ＝243.0 Hz), silica gel flash column chromatography (200～300 mesh)
86.24, 81.86, 54.43, 52.06 (t, 2JCF ＝ 26.5 Hz), 25.70; and eluted with petroleum/ethyl acetate (V∶V＝1∶1) to
HR-ESI-MS calcd for C16H17F5NO2 [M＋H] ＋ 350.1174, afford 173 mg of compound 8 as a white solid, yield 89%.
found 350.1170. m.p. 165～167 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.23 (s,
4-N-Benzyl-N-methylamino-5,5-dimethylfuran-2(5H)- 1H), 8.65 (s, 2H), 5.98 (tt, 2JFH＝54.8, 3.6 Hz, 1H), 4.83 (s,
one (4d): White solid, 363 mg, yield 79%. m.p. 119～ 2H), 3.87 (td, 3JFH＝14.1, 3.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.19～
121 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.41～7.29 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.09～1.71(m, 8H); 13C NMR (75 MHz,
7.18～7.14 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), CDCl3) δ: 166.40, 163.23, 158.56, 155.50, 129.23, 113.76
1.65 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 174.76, 172.08, (t, 1JCF＝243.5 Hz), 95.22, 83.59, 55.46, 51.49, 51.44 (t,
2
135.37, 128.69, 127.64, 126.31, 82.80, 81.58, 56.02, 38.45, JCF ＝ 25.2 Hz), 33.25, 27.09; HR-ESI-MS calcd for
25.43; HR-ESI-MS calcd for C14H18NO2 [M ＋ H] ＋ C17H21ClF2N3O3 [M＋H]＋ 388.1234, found 388.1236.
232.1332, found 232.1335. 4.4 X-ray diffraction analysis of compound 8
4-N-(4-Methoxybenzyl-N-methylamino-5,5-dimethyl- The crystal of 8 was obtained from n-hexane/methanol
furan-2(5H)-one (4e): Yellow liquid, 417 mg, yield 80%. 1H (V ∶ V＝1 ∶20) solution. Its structure parameters were
NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.10 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 6.90 shown as following: crystal size 0.40 mm×0.35 mm×
(d, J＝7.2 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 0.33 mm, formula C17H20ClF2N3O3, M＝387.81, mono-
2.89 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: clinic, a ＝ 1.30969(3) nm, b ＝ 0.792737(18) nm, c ＝
174.72, 172.17, 159.04, 127.73, 127.20, 114.10, 82.59, 1.68448(4) nm, β＝100.038(2)°, V＝1.722137(7) nm3, ρ＝
81.59, 55.45, 54.99, 38.08, 25.44; HR-ESI-MS calcd for 1.496 mg/mm3, space group P21/n, Z＝4, μ(Mo Kα)＝
C15H20NO3 [M＋H]＋ 262.1438, found: 262.1434. 0.266 mm － 1, F(000)＝808, S＝1.037. Totally 14382 re-
4-N-(4-Trifluoromethylbenzyl-N-methylamino-5,5- flections were measured at T＝108.40 K, 3370 unique re-
dimethylfuran-2(5H)-one (4f): Yellow liquid, 510 mg, yield flections (Rint＝0.0332) were used for all calculations and
85%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, J＝8.1 Hz, structure refinement. The final R1＝0.0371, wR2＝0.0759
2H), 7.30 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.99 (all data). The crystallographic data of 8 have been depos-
(s, 3H), 1.66 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 174.57, ited with the Cambridge Crystallographic Data Centre
171.79, 139.54, 130.04 (q, 2JCF＝32.6 Hz), 126.56, 125.72 (CCDC) with the accession number of 1860431. These data
(q, 3JCF＝3.6 Hz), 123.51 (q, 1JCF＝270.5 Hz), 83.52, 81.58, can be obtained free of charge from The Cambridge Crys-
55.80, 38.65, 25.37; HR-ESI-MS calcd for C15H17F3NO2 tallographic Data Centre via www.ccdc.cam.ac.uk/data_
[M＋H]＋ 300.1206, found 300.1207. request/cif.
4-N-(6-Chloropyridin-3-ylmethyl)-N-methylamino-5,5-
dimethylfuran-2(5H)-one (4g): White solid, 519 mg, yield
Supporting Information 1H NMR, 13C NMR of 3a～3x
85%. m.p. 106～108 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
and 4a～4h, and X-ray diffraction data of 8. The Supporting
8.24～8.21 (m, 1H), 7.51～7.47 (m, 1H), 7.36～7.33 (m,
Information is available free of charge via the Internet at
1H), 4.58 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.62 (s, 6H);
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(Zhao, C.)
Zn/Y 双金属接力催化: 一锅法分子内环异构化/分子间

阿尔德-烯反应构建 α-羟基酰胺噁唑衍生物
张硕a 楼建芳*,b 王佳睿 c 宋子贺 b 彭丹a 王峰a

b b b
闫志旺崔仕麒刘一帆牟秋红 a 李金辉 a
(a 齐鲁工业大学(山东省科学院)山东省科学院新材料研究所山东省特种含硅新材料重点实验室济南 250014)
(b 齐鲁工业大学(山东省科学院)化学与制药工程学院济南 250353)
(c 山东农业大学食品科学与工程学院山东泰安 271018)
摘要报道了一种新型的 Zn/Y 双金属接力催化的串联反应, 该方法通过 Zn(OTf)2 和 Y(OTf)3 接力催化, 一锅法进行分

子内环异构化/分子间阿尔德-烯反应构建 α-羟基酰胺噁唑衍生物. 产物的形成主要是由 Zn(OTf)2 活化炔丙基酰胺的叁
键发生分子内的环化反应构建噁唑啉中间体, 由 Y(OTf)3 催化 1-苄基吲哚啉-2,3-二酮类化合物, 继而由噁唑啉中间体与
1-苄基吲哚啉-2,3-二酮类化合物发生分子间阿尔德-烯反应, 实现了 α-羟基酰胺噁唑衍生物的合成. 优化部分的对比实
验证实, Zn(OTf)2 和 Y(OTf)3 的存在对于该串联反应都是必须条件. 所有反应都是将各反应物和试剂一次性加入, 在空
气氛围下 100 ℃加热进行反应. 该方法反应条件简单、原子经济性高、官能团兼容性好, 对噁唑衍生物合成具有重要
的意义.
关键词接力催化; 环异构化; 阿尔德-烯反应; 噁唑衍生物
Zn/Y Bimetallic Relay Catalysis: One Pot Intramolecular Cyclo-

isomerization/Intermolecular Alder-Ene Reaction toward
Oxazole α-Hydroxy Amide Derivatives
Zhang, Shuoa Lou, Jianfang*,b Wang, Jiaruic Song, Ziheb Peng, Dana Wang, Fenga
Yan, Zhiwangb Cui, Shiqib Liu, Yifanb Mu, Qiuhonga Li, Jinhuia
(a Shandong Provincial Key Laboratory for Special Silicone-Containing Materials, Advanced Materials Institute,
Qilu University of Technology (Shandong Academy of Sciences), Jinan 250014)
(b School of Chemistry and Pharmaceutical Engineering, Qilu University of Technology
(Shandong Academy of Sciences), Jinan 250353)
(c College of Food Science and Engineering, Shandong Agricultural University, Taian 271018)
Abstract A novel tandem metal relay catalytic system of Zn/Y has been successfully developed. By using this unprecedented
Zn(OTf)2/Y(OTf)3 bimetallic relay catalytic system, a variety of oxazole α-hydroxy amides derivatives were obtained from
easily available N-(propargyl)-arylamides and various 1-benzylindoline-2,3-dione derivatives through intramolecular cycloi-
somerization/intermolecular Alder-ene reaction under mild conditions. The first step of the one-pot procedure is that Zn(OTf)2
acts as a π acid to activate the triple bond of N-(propargyl)-arylamides, and a subsequent intramolecular 5-exo-dig cyclization
forms the oxazoline intermediate. Separately, Y(OTf)3 acts as Lewis acid, then oxazoline intermediate and 1-benzylindoline-
2,3-dione derivatives are transformed to the oxazole α-hydroxy amide derivatives in good to excellent yields in an intermolec-
ular Alder-ene reaction. Control experiments in the optimization section disclose the fact that Zn(OTf)2 and Y(OTf)3 are both
indispensable for this intramolecular cycloisomerization/intermolecular Alder-ene reaction. Generally, the synthetic reactions
run under air atmosphere by heating all the substrates and reagents in one-pot at 100 ℃. The present method benefits from the
* Corresponding authors. E-mail: jianfanglou@126.com

Project supported by the Shandong Provincial Natural Science Foundation (No. ZR2017BB033), the Youth Science Funds of Shandong Academy of Sciences
(No. 2018QN0030) and the National Natural Science Foundation of China (No. 51503118).
山东省自然科学基金(No. ZR2017BB033)、山东省科学院青年基金(No. 2018QN0030)、国家自然科学基金(No. 51503118)资助项目.
distinctive features of simple reaction conditions, high atom economy and broad substrate tolerance. It is of great significance
for the synthesis of oxazole derivatives.
Keywords relay catalysis; cycloisomerization; Alder-Ene reaction; oxazole derivatives
噁唑化合物是很多天然产物和药物分子的基本骨 1 结果与讨论
架, 具有丰富的生物活性和功能 [1]. 此外, 噁唑分子作
1.1 反应条件的筛选和优化
为保护基团[2]、导向基团[3]以及配体[4]广泛应用于有机合
成中. 因此, 对噁唑化合物的合成引起了化学家的广泛用 N-(2-炔-1-基)苯甲酰胺(1a)与 1-苄基吲哚啉-2,3-
关注. 二酮(2a)为模板反应, Zn(OTf)2 作为 π 酸催化剂催化炔丙
现有的合成方法中 , 过渡金属比如 Au[5], Pd[6], 基酰胺分子内环化反应, 其他路易斯酸作为另外一种催
Cu[7], Ag[8], Fe[9], Zn[10]等催化炔丙基酰胺的分子内环化化剂, 令人高兴的是, 所试验的路易斯酸催化剂, 比如
反应是构建噁唑衍生物的最有吸引力的策略之一. 该方 In(OTf)3、Y(OTf)3、Yb(OTf)3、La(OTf)3、Sc(OTf)3 和
法具有良好的官能团兼容性和较好的原子经济性. 如 Ni(ClO 4 ) 2 •6H 2 O 都可以得到目标产物 3a, 其中以
2012 年, Hashmi 课题组[5d]发展了 Au(I)催化的炔丙基酰 Y(OTf)3 催化反应所得到的收率最高(表 1, Entries 1～6).
胺发生分子内环化生成噁唑啉中间体, 而后氧气氧化到而后考察了温度对反应的影响: 反应温度降低至 80 ℃,
氢过氧化物, 硼氢化钠还原得到相应的噁唑醇类化合物反应收率降低至 75%, 反应温度升高至 120 ℃, 反应收
的方法; 2014 年, Moran 课题组[7b]发展了一个 CuI 催化环表 1 反应条件优化 a
化端位炔丙酰胺合成噁唑啉的方法; 2015 年, 徐政虎课 Table 1 Optimization of reaction conditionsa
题组[10a]发展了 Zn(OTf)2 作为 π 酸和 ơ 酸催化剂进行串

联的环异构化/烯丙基烷基化反应合成噁唑类衍生物的
方法. 2016 年, 该课题组[10b]发展了由 Zn(OTf)2 作为 π 酸
催化剂催化炔丙酰胺发生 5-exo-dig 亲核环化产生一个
噁唑啉中间体, 然后与 Sc(OTf)3 活化的醛基亲电试剂发
生羰基-烯反应, 实现了碳-碳键的构建, 合成了噁唑醇
类化合物.
阿尔德-烯反应是构建 C—C 键的有效策略[11], 在
有机合成中具有重要的意义. Mikami 小组[12]、Feng 小
组[13]、Nakai 小组[14]和 Evans 小组[15]分别报道了乙醛酸 Entry Catalyst A Catalyst B Solvent Temp./℃ Yieldb/%
酯的阿尔德-烯反应, 这类反应通常需要有高活性的反 1 Zn(OTf)2 In(OTf)3 DCE 100 25
应物, 高温的反应条件或者合适的路易斯酸催化. 但是 2 Zn(OTf)2 Y(OTf)3 DCE 100 87
寻找高效地催化阿尔德-烯反应的过渡金属催化剂仍然 3 Zn(OTf)2 Yb(OTf)3 DCE 100 34
是一个巨大的挑战[16].
4 Zn(OTf)2 La(OTf)3 DCE 100 28
双金属接力催化反应体系可以实现单一催化剂不
5 Zn(OTf)2 Sc(OTf)3 DCE 100 62
能完成的反应, 拓展反应的类型和底物范围; 提高反应
6 Zn(OTf)2 Ni(ClO4)2•6H2O DCE 100 56
的活性和效率, 有利于控制反应的选择性; 而且能将多
7 Zn(OTf)2 Y(OTf)3 DCE 80 75
步反应缩减为一步完成, 避免很多中间体的分离纯化,
8 Zn(OTf)2 Y(OTf)3 DCE 120 88
减少反应过程中的后处理物质消耗和废物排放, 提高反
9 Zn(OTf)2 DCE 100 27
应的经济性和效率, 减少环境伤害, 因此双金属接力催
10 Y(OTf)3 DCE 100 0
化体系成为了近年来的研究热点[17].
11 AgOTf Y(OTf)3 DCE 100 32
在此背景下, 发展了新型的 Zn/Y 双金属接力催化
12 Cu(OT)2 Y(OTf)3 DCE 100 28
体系, 由 Zn(II)催化炔丙基酰胺分子内环化反应构建噁
唑啉, 由 Y(III)活化 1-苄基吲哚啉-2,3-二酮类化合物, 13 Zn(OTf)2 Y(OTf)3 Toluene 100 38
继而由噁唑啉中间体与活化的 1-苄基吲哚啉-2,3-二酮 14 Zn(OTf)2 Y(OTf)3 CH3CN 100 23

General conditions: 1a (0.24 mmol), 2a (0.2 mmol), catalyst A (10 mol%),
类化合物发生分子间阿尔德-烯反应实现了 α-羟基酰胺 Catalyst B (10 mol%), solvent (2 mL), in sealed tube, overnight. b Isolated
噁唑衍生物的合成. yield based on 2a.
率基本不变(表 1, Entries 6～8). 控制实验表明, 反应需化条件下与 2a 反应, 以 73%的收率得到了预期的最终

要 Zn(OTf)2 与 Y(OTf)3 同时催化时进行(表 1, Entries 9～产物 3a. 根据控制实验的结果以及已有的文献报道[10],
10), 反应只单独使用 Zn(OTf)2 催化时收率只有 27%, 反提出了可能的反应机理: 以模型反应为例, 该反应是由
应只单独使用 Y(OTf)3 催化时, 薄层色谱分析显示没有 Zn(OTf)2 和 Y(OTf)3 接力催化的一锅法分子内环异构化/
检测到产物 3a. 随后对 π 酸催化剂进行了考察(表 1, 分子间阿尔德-烯反应构建 α-羟基酰胺噁唑衍生物.
Entries 11～12), 实验结果表明 AgOTf 和 Cu(OTf)2 都不 Zn(OTf)2 活化化合物 1a 的叁键, 发生分子内的环化反
能很好地催化反应的进行. 紧接着对有不同极性的有机应构建噁唑啉中间体 M1, Y(OTf)3 活化化合物 2a, 继而
溶剂如甲苯(toluene)和乙腈(MeCN)分别作为介质进行由噁唑啉中间体 M1 与活化的化合物 2a 发生分子间阿尔
了对比, 对比结果显示 1,2-二氯乙烷(DCE)仍然是最合德-烯反应实现了噁唑分子的合成.
适的反应介质 ( 表 1, Entries 1, 13, 14). 最终确定
Zn(OTf)2 和 Y(OTf)3 为共用的催化剂, DCE 为溶剂, 反应
2 结论
温度为 100 ℃是最优的反应条件. 探索并建立了一种 Zn(OTf)2 和 Y(OTf)3 接力催化
1.2 分子内环异构化/分子间阿尔德-烯反应底物扩展的分子内环异构化/分子间阿尔德-烯反应构建噁唑衍生
在确定了最优的反应条件后, 首先对不同的炔丙基物的合成方法. 该方法由 Zn(OTf)2 活化化合物 1a 发生
酰胺(1)与 1-苄基吲哚啉-2,3-二酮(2a)之间的反应进行了分子内的环化反应构建噁唑啉中间体, Y(OTf)3 活化化
考察(表 2). 在最优条件下, 芳环上含有不同类型给电子合物 2a, 继而由噁唑啉中间体与活化的化合物 2a 发生
取代基如烷基(3b, 3c)和甲氧基(3d), 含有不同富电子的分子间阿尔德-烯反应, 实现了噁唑分子的合成. 该方
芳环如呋喃环(3e)、噻吩环(3f)和萘环(3m), 含有不同吸法反应条件简单、原子经济性高、对官能团兼容性好, 对
电子取代基如硝基(3j)、氰基(3k)、卤素(3j～3i)和三氟噁唑衍生的合成具有重要的意义.
甲基(3l), 烷基取代的炔丙基酰胺(3z)等均可以顺利地和 3 实验部分
2a 反应得到相应的噁唑衍生物 3. 产率大多为良好到优
秀. 相比而言, 含有吸电子基团的炔丙基酰胺比含有给 3.1 仪器与试剂
电子基团或富电子的炔丙基酰胺所得到的产物的收率 Bruker AV400 型核磁共振仪, 以 CDCl3 或 DMSO-d6
要低一些, 这可能是因为含有吸电子基团的炔丙基酰胺为溶剂, TMS 为内标; Agilent Q-TOF 6510 型高分辨质谱
所得到的烯基醚中间体 M1 活性较低, 因此相应的 M1 仪, 电喷雾离子化技术(ESI), 直接进样法进样. 柱层析
与 2a 反应时的收率较低. 随后, 继续对不同的 3-羟基- 使用 200～300 目硅胶.
2-苯甲基-异吲哚啉-1-酮类化合物参与的合成反应进行 3.2 实验方法
了研究. 采用 1-苄基-5-甲氧基吲哚啉-2,3-二酮、1-苄基- 在 38 mL 厚壁耐压瓶中加入炔丙基酰胺类化合物 1
5-甲基吲哚啉-2,3-二酮、1-苄基-5-硝基吲哚啉-2,3-二酮、 (0.24 mmol)、1-苄基吲哚啉-2,3-二酮类化合物 2 (0.2
1-苄基-5-氯吲哚啉-2,3-二酮、1-苄基-5-氟吲哚啉-2,3-二 mmol)、Zn(OTf)2 (7.2 mg, 10 mol%)、Y(OTf)3 (11.7 mg,
酮、1-苄基-6-氯吲哚啉-2,3-二酮、1-苄基-6-氟吲哚啉- 10 mol%)和 1,2-二氯乙烷(2.0 mL), 然后在 100 ℃温度
2,3-二酮、1-苄基-7-氯吲哚啉-2,3-二酮与 1a 进行反应, 下封管搅拌反应过夜. 反应停止后, 自然降温至室温,
均以良好到优秀的产率得到目标化合物 3n～3u. 其中, 而后向反应液中加入 6 mL 水, 再用二氯甲烷(6 mL×3)
2 中含有吸电子取代基比含有给电子取代基所得到的相萃取, 有机相用无水 Na2SO4 干燥, 过滤后, 所得滤液旋
应的产物收率要高一些, 这可能是因为含有吸电子取代蒸除去溶剂得到粗产品. 粗产品经柱层析提纯得到目标
基的 1-苄基吲哚啉-2,3-二酮类化合物活性较高, 因此相化合物 3. 洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯. 薄层色谱(TLC)
应的反应收率较高. 1-(4-甲基)吲哚啉-2,3-二酮、4-((2,3- 检测洗脱进程, 合并收集液并旋蒸除去洗脱剂得到相应
二氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯甲腈、1-甲基吲哚啉-2,3-二的纯品, 计算收率. 所有目标化合物的结构经核磁共振
酮、1-异丙基吲哚啉-2,3-二酮对反应同样表现出了良好氢谱、碳谱以及高分辨质谱表征.
的兼容性. 1-苄基-3-羟基-3-[(2-苯基噁唑-5-基)甲基]吲哚啉-2-
1.2 控制实验及反应机理研究酮(3a): 产率 87%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d,
进行了控制实验对反应机理进行了研究: 化合物 J＝6.3 Hz, 2H), 7.51～7.27 (m, 4H), 7.19 (t, J＝7.7 Hz,
1a 在 Zn(OTf)2 催化条件下进行分子内环化反应, 以 74% 1H), 7.16～7.05 (m, 4H), 7.04～6.91 (m, 2H), 6.73 (s,
的收率顺利得到了噁唑啉中间体 M1, M1 在 Y(OTf)3 催 1H), 6.60 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J＝15.7 Hz, 1H),
表 2 分子内环异构化/阿尔德-烯反应底物扩展
Table 2 Application scope of the intramolecular cycloisomerization/intermolecular Alder-ene reaction a
O O
O O
N N
HO N HO
N
3b, 89% 3c, 90%

O
O
O
N
HO
N
3d, 89%
O O
O
O
N Cl HO N
HO N
F N
3g, 80% 3h, 82%

NO2 O O
O
O
N N
HO F3C N HO
N
3j, 78% 3l, 76%

续表
O
O
N
HO
N
3t, 92% F

NC
O
O N
HO
N
3w,90%
O
O
N
N HO
3y, 87%
a
Reaction conditions: 1 (0.24 mmol), 2 (0.2 mmol), Zn(OTf)2 (10 mol%), Y(OTf)3 (10 mol%), DCE (2 mL), in sealed tube, overnight, isolated yield based on 2a.
图式 2 控制实验及反应机理研究
Scheme 2 Control experiments and proposed reaction mechanism
4.62 (d, J＝15.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.51 (dd, J＝31.7, 哚啉-2-酮(3b): 产率 89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
14.6 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 177.28, 7.62～7.52 (m, 2H), 7.40 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.32～6.95
142.54, 134.93, 130.16, 130.04, 129.24, 128.78, 128.67, (m, 9H), 6.74 (s, 1H), 6.61 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J＝
127.63, 127.20, 126.84, 126.10, 124.34, 123.32, 109.75, 15.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.50
75.67, 43.91, 34.87; HRMS (ESI) calcd for C25H21N2O3 (dd, J ＝ 34.4, 14.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR
[M＋H]＋ 397.1547, found 397.1548. (CDCl3, 100 MHz) δ: 177.19, 161.52, 145.88, 142.58,
1-苄基-3-羟基-3-[(2-(间甲苯基)噁唑-5-基)甲基]吲 138.39, 134.94, 130.97, 130.06, 129.21, 128.79, 128.58,
127.63, 127.10, 126.85, 126.83, 126.71, 124.37, 123.29, 7.05～6.97 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.61 (d, J＝7.8 Hz, 1H),
123.26, 109.75, 75.64, 43.92, 34.91, 21.29; HRMS (ESI) 4.95 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 4.43
calcd for C26H23N2O3 [M ＋ H] ＋ 411.1703, found (s, 1H), 3.47 (dd, J ＝ 34.2, 14.7 Hz, 2H); 13C NMR
411.1703. (CDCl3, 100 MHz) δ: 177.29, 157.52, 145.66, 142.50,
1-苄基-3-羟基-3-((2-(邻甲苯基)噁唑-5-基)甲基)吲 134.96, 130.06, 129.75, 129.20, 128.79, 128.06, 127.85,
哚啉-2-酮(3c): 产率 90%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 127.66, 127.54, 126.88, 126.76, 124.37, 123.33, 109.74,
7.63 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.25 (t, 75.61, 43.93, 34.75; HRMS (ESI) calcd for C23H19N2O3S
J＝7.0 Hz, 1H), 7.20～7.04 (m, 7H), 7.00 (dd, J＝6.0, 2.3 [M＋H]＋ 403.1111, found 403.1112.
Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.59 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J＝ 1-苄基-3-((2-(3-氟苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-羟基吲
15.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J＝15.8 Hz, 2H), 3.52 (q, J＝14.6 哚啉-2-酮(3g): 产率 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 7.54 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J＝21.6, 14.5, 7.5 Hz,
177.45, 161.83, 145.64, 142.52, 137.18, 134.94, 131.47, 3H), 7.21 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.17～6.92 (m, 7H), 6.76 (s,
130.00, 129.78, 129.33, 128.77, 128.75, 128.72, 127.63, 1H), 6.63 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J＝15.7 Hz, 1H),
126.86, 126.67, 126.24, 126.24, 125.84, 124.37, 123.42, 4.62 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.51 (q, J＝14.6
109.79, 75.79, 43.90, 34.77, 21.79; HRMS (ESI) calcd for Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 177.18, 162.80
C26H23N2O3 [M＋H]＋ 411.1703, found 411.1704. (d, J＝244.8 Hz), 160.16 (d, J＝3.2Hz), 146.51, 142.53,
1-苄基-3-羟基-3-((2-(4-甲氧基苯基)噁唑-5-基)甲 134.91, 130.36 (d, J＝8 Hz), 130.15, 129.19, 129.10,
基)吲哚啉-2-酮(3d): 产率 89%. 1H NMR (400 MHz, 128.78, 127.66, 127.12, 126.84, 124.33, 123.39, 121.77 (d,
CDCl3) δ: 7.68 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J＝7.2 Hz, J＝2.9 Hz), 117.10 (d, J＝21.2 Hz), 113.04 (d, J＝23.8
1H), 7.17 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.09 (dt, J＝9.8, 4.4 Hz, 4H), Hz), 109.78, 75.63, 43.92, 34.88; 19F NMR (376 MHz,
7.02～6.95 (m, 2H), 6.85 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), CDCl3) δ: －112.27; HRMS (ESI) calcd for C25H20FN2O3
6.58 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J＝15.8 Hz, 1H), 4.60 (d, [M＋H]＋ 415.1452, found 415.1453.
J＝15.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (dd, J＝31.8, 14.6 Hz, 1-苄基-3-((2-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-羟基吲
2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 177.38, 161.40, 哚啉-2-酮(3h): 产率 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
161.19, 145.43, 142.54, 134.96, 129.95, 129.39, 128.77, 7.64 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.35～
127.77, 127.60, 126.81, 126.56, 124.35, 123.26, 120.05, 7.21 (m, 3H), 7.17～7.05 (m, 4H), 7.05～6.97 (m, 2H),
114.08, 109.71, 75.70, 55.35, 43.87, 34.84; HRMS (ESI) 6.78 (s, 1H), 6.64 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J＝15.7 Hz,
calcd for C26H23N2O4 [M ＋ H] ＋ 427.1652, found 1H), 4.62 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 4.19～3.77 (m, 1H), 3.50
427.1650. (q, J＝14.6 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:
1-苄基-3-((2-(呋喃-2-基)噁唑-5-基)甲基)-3-羟基吲 177.09, 159.97, 146.53, 142.55, 134.91, 134.74, 130.22,
哚啉-2-酮(3e): 产率 92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 130.11, 129.97, 129.16, 128.79, 127.67, 127.12, 126.86,
7.47 (d, J＝0.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.21～ 126.11, 124.34, 124.09, 123.40, 109.78, 75.61, 43.93,
7.11 (m, 4H), 7.06 (dd, J＝8.4, 4.8 Hz, 3H), 6.74 (d, J＝ 34.92; HRMS (ESI) calcd for C25H19ClN2O3 [M＋H] ＋
3.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.44 430.1084, found 430.1085.
(dd, J＝3.4, 1.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 4.66 1-苄基-3-((2-(4-溴苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-羟基吲
(d, J＝15.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J＝23.8, 17.0 Hz, 1H), 3.46 哚啉-2-酮(3i): 产率 83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
(dd, J＝42.4, 14.8 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 7.57 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.39 (d,
δ: 177.20, 154.12, 145.75, 144.20, 142.71, 142.47, 135.00, J＝7.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J＝7.4,
130.06, 129.05, 128.80, 127.69, 126.95, 126.66, 124.32, 4.2 Hz, 4H), 7.02～6.91 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.60 (d, J＝
123.32, 111.72, 111.21, 109.72, 75.48, 43.93, 34.68; 7.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J＝15.7
HRMS (ESI) calcd for C23H19N2O4 [M＋H]＋ 387.1339, Hz, 2H), 3.49 (q, J＝14.6 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100
found 387.1340. MHz) δ: 177.30, 160.45, 146.42, 142.51, 134.89, 131.92,
1-苄基-3-羟基-3-((2-(噻吩-2-基)噁唑-5-基)甲基)吲 130.06, 129.31, 128.78, 127.68, 127.52, 127.04, 126.81,
哚啉-2-酮(3f): 产率 93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 126.06, 124.61, 124.33, 123.35, 109.75, 75.65, 43.90,
7.36 (ddd, J＝13.0, 12.4, 6.1 Hz, 3H), 7.22～7.05 (m, 5H), 34.85; HRMS (ESI) calcd for C25H20BrN2O3 [M＋H] ＋
475.0652, found 475.0652. 1H), 7.19 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.10 (t, J＝7.5 Hz, 1H),
1-苄基-3-羟基-3-((2-(2-硝基苯基)噁唑-5-基)甲基) 7.07～6.93 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.59 (d, J＝7.8 Hz, 1H),
吲哚啉-2-酮(3j): 产率 78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.92 (d, J＝15.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.61 (d, J＝15.8
δ: 7.75～7.67 (m, 1H), 7.66～7.59 (m, 1H), 7.53 (p, J＝ Hz, 1H), 3.58 (q, J＝14.6 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100
6.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.25～7.05 (m, 7H), MHz) δ: 177.57, 161.37, 145.88, 142.54, 134.90, 133.84,
6.84 (s, 1H), 6.67 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J＝15.7 Hz, 130.99, 130.02, 129.96, 129.39, 128.78, 128.73, 128.46,
1H), 4.74 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.44 (dd, J＝ 127.75, 127.60, 127.49, 126.96, 126.86, 126.82, 126.19,
50.8, 14.9 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 126.15, 124.90, 124.44, 123.70, 123.45, 109.84, 75.89,
177.00, 156.67, 148.40, 147.73, 142.41, 135.08, 131.89, 43.93, 34.86; HRMS (ESI) calcd for C29H23N2O3 [M＋H]＋
130.76, 130.11, 130.09, 128.88, 128.83, 127.72, 127.46, 447.1703, found 447.1705.
127.06, 124.35, 123.74, 123.46, 120.83, 109.79, 75.34, 1-苄基-3-羟基-5-甲氧基-3-[(2-苯基噁唑-5-基)甲基]
43.93, 34.61; HRMS (ESI) calcd for C25H20N3O5 [M＋H]＋吲哚啉-2-酮(3n): 产率 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
442.1397, found 442.1397. δ: 7.76 (dd, J＝7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.45～7.29 (m, 3H), 7.08
4-(5-[(1-苄基-3-羟基-2-氧代吲哚啉-3-基)甲基]噁 (dd, J＝5.0, 1.7 Hz, 3H), 7.05～6.95 (m, 3H), 6.74 (s, 1H),
唑-2-基)苯甲腈(3k): 产率 80%. 1H NMR (400 MHz, 6.68 (dd, J＝8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J＝8.5 Hz, 1H),
CDCl3) δ: 7.79 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J＝8.5 Hz, 5.17～4.79 (m, 2H), 4.57 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 3.70 (s,
2H), 7.41 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J＝11.2, 4.3 Hz, 3H), 3.58～3.39 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:
1H), 7.17～7.02 (m, 4H), 7.02～6.94 (m, 2H), 6.83 (s, 177.28, 161.30, 156.51, 146.15, 135.70, 135.02, 130.66,
1H), 6.64 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 130.17, 128.75, 128.66, 127.58, 127.18, 126.85, 126.12,
4.60 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.52 (q, J＝14.7 114.63, 111.33, 110.31, 76.07, 55.82, 43.98, 34.92; HRMS
Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 177.16, 159.43, (ESI) calcd for C26H23N2O4 [M＋H] ＋ 427.1652, found
147.50, 142.50, 134.87, 132.49, 130.85, 130.17, 129.20, 427.1652.
128.79, 127.69, 127.68, 126.82, 126.37, 124.30, 123.44, 1-苄基-3-羟基-5-甲基-3-((2-苯基噁唑-5-基)甲基)吲
118.30, 113.35, 109.80, 75.59, 43.92, 34.88; HRMS (ESI) 哚啉-2-酮(3o): 产率 85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
calcd for C26H20N3O3 [M ＋ H] ＋ 422.1499, found 7.83～7.69 (m, 2H), 7.42～7.30 (m, 3H), 7.07 (dd, J＝
422.1499. 10.1, 5.1 Hz, 3H), 7.04～6.90 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.68
1-苄基-3-羟基-3-((2-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑-5-基) (dd, J＝8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 4.90 (d,
甲基)吲哚啉-2-酮(3l): 产率 76%. 1H NMR (400 MHz, J＝15.8 Hz, 2H), 4.58 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H),
CDCl3) δ: 7.90 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (d, 3.51 (q, J＝14.7 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:
J＝7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J＝7.3 Hz, 2H), 7.22 (t, J＝7.7 177.26, 161.31, 156.52, 146.13, 135.71, 135.01, 130.63,
Hz, 1H), 7.13 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J＝4.9, 1.3 Hz, 130.17, 128.75, 128.66, 127.59, 127.19, 126.89, 126.85,
3H), 6.99～6.92 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (d, J＝7.8 Hz, 126.12, 114.64, 111.33, 110.31, 76.07, 55.82, 43.99, 34.93;
1H), 4.95 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.57 (d, J＝ HRMS (ESI) calcd for C26H23N2O3 [M＋H]＋ 411.1703,
15.7 Hz, 1H), 3.68～3.41 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 found 411.1704.
MHz) δ: 177.30, 159.86, 146.83, 142.49, 134.89, 131.18 1-苄基-3-羟基-5-硝基-3-[(2-苯基噁唑-5-基)甲基]吲
(q, J＝32.5 Hz), 130.16, 129.41, 129.22, 129.09, 128.75, 哚啉-2-酮(3p): 产率 92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
127.88, 127.60, 127.15, 126.84, 126.53 (q, J＝3.6 Hz), 8.35 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J＝8.7, 2.1 Hz, 1H),
125.07, 124.37, 123.42, 122.91 (q, J＝3.8 Hz), 109.73, 7.68 (d, J＝6.9 Hz, 2H), 7.36 (tt, J＝14.2, 7.1 Hz, 3H),
75.73, 43.9, 34.9; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: 7.17～7.03 (m, 3H), 6.96 (d, J＝6.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H),
－62.82; HRMS (ESI) calcd for C26H20F3N2O3 [M＋H]＋ 6.64 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J＝13.9 Hz, 1H), 4.95 (d,
465.1421, found 465.1422. J＝15.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J＝15.8 Hz, 1H), 3.64～3.45 (m,
1-苄基-3-羟基-3-((2-(萘-1-基)噁唑-5-基)甲基)吲哚 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 177.47, 161.73,
啉-2-酮(3m): 产率 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 148.06, 145.13, 143.87, 133.79, 130.58, 130.49, 129.06,
8.99 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J＝8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, 128.81, 128.14, 127.24, 126.86, 126.77, 126.63, 126.03,
J＝7.3 Hz, 1H), 7.58～7.41 (m, 3H), 7.37 (t, J＝7.8 Hz, 120.35, 109.48, 75.22, 44.26, 34.68; HRMS (ESI) calcd for
C25H20N3O5 [M＋H]＋ 442.1397, found 442.1398. 161.45, 145.88, 144.28 (d, J＝11.7 Hz), 134.39, 130.31,
1-苄基-5-氯-3-羟基-3-[(2-苯基噁唑-5-基)甲基]吲哚 128.92, 128.74, 127.87, 127.07, 126.94, 126.82, 126.07,
啉-2-酮(3q): 产率 89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 125.72, 125.62, 124.73 (d, J＝3.0 Hz), 109.48 (d, J＝22.3
7.84～7.61 (m, 2H), 7.44 (d, J＝1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝ Hz), 98.66 (d, J＝27.6 Hz), 75.27, 44.06, 34.84; 19F NMR
6.2 Hz, 3H), 7.19～7.03 (m, 4H), 6.97 (d, J＝5.1 Hz, 2H), (376 MHz, CDCl3) δ: －108.85; HRMS (ESI) calcd for
6.80 (s, 1H), 6.49 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J＝15.8 Hz, C25H20FN2O3 [M＋H]＋ 415.1452, found 415.1453.
1H), 4.61 (d, J＝15.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.64～3.38 1-苄基-7-氯-3-羟基-3-[(2-苯基噁唑-5-基)甲基]吲哚
(m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 176.90, 161.55, 啉-2-酮(3u): 产率 88%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
145.52, 141.00, 134.43, 130.96, 130.32, 129.91, 128.89, 7.79 (d, J＝7.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J＝6.7 Hz, 3H), 7.29 (d,
128.73, 127.82, 127.10, 127.02, 126.78, 126.12, 125.02, J＝7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 3H), 7.04
110.80, 75.70, 44.03, 34.87; HRMS (ESI) calcd for (t, J＝7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J＝4.2 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H),
C25H20ClN2O3 [M＋H]＋ 431.1157, found 431.1158. 5.22 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.46 (q, J＝14.7 Hz, 2H); 13C
1-苄基-5-氟-3-羟基-3-[(2-苯基噁唑-5-基)甲基]吲哚 NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 177.95, 161.53, 145.60,
啉-2-酮(3r): 产率 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 138.65, 136.70, 132.60, 132.17, 130.30, 128.73, 128.58,
7.74 (dd, J＝7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.40～7.30 (m, 3H), 7.18 127.19, 127.12, 126.13, 126.07, 124.29, 123.03, 116.02,
(dd, J＝7.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12～7.01 (m, 3H), 6.95 (d, J＝ 74.87, 45.02, 35.02; HRMS (ESI) calcd for C25H20ClN2O3
6.2 Hz, 2H), 6.86 (td, J＝8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), [M＋H]＋ 431.1157, found 431.1158.
6.47 (dd, J＝8.6, 4.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.91 (d, J＝ 3-羟基-1-(4-甲基苄基)-3-[(2-苯基噁唑-5-基)甲基]
15.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J＝15.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H); 13C 吲哚啉-2-酮(3v): 产率 85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 177.37, 161.48, 159.58 (d, J＝ δ: 7.82～7.63 (m, 2H), 7.43～7.28 (m, 4H), 7.18 (t, J＝7.7
241.3 Hz), 145.76, 138.30, 134.57, 131.25 (d, J＝7.7 Hz), Hz, 1H), 7.08 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.95～6.81 (m, 4H), 6.71
130.32, 128.84, 128.73, 127.75, 126.99, 126.92, 126.77, (s, 1H), 6.61 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J＝15.6 Hz, 1H),
126.09, 116.19 (d, J＝23.3 Hz), 112.54 (d, J＝24.7 Hz), 4.55 (d, J＝15.6 Hz, 2H), 3.50 (q, J＝14.6 Hz, 2H), 2.16
110.48 (d, J＝7.8 Hz), 75.96, 44.05, 34.83; 19F NMR (376 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 177.29, 161.29,
MHz, CDCl3) δ: － 119.09; HRMS (ESI) calcd for 146.11, 142.60, 137.28, 131.90, 130.12, 129.98, 129.45,
C25H20FN2O3 [M＋H]＋ 415.1452, found 415.1453. 129.34, 128.62, 127.23, 126.84, 126.10, 124.29, 123.26,
1-苄基-6-氯-3-羟基-3-[(2-苯基噁唑-5-基)甲基]吲哚 109.77, 75.69, 43.68, 34.85, 20.99; HRMS (ESI) calcd for
啉-2-酮(3s): 产率 88%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: C26H23N2O3 [M＋H]＋ 411.1703, found 411.1704.
7.84～7.68 (m, 2H), 7.44～7.33 (m, 3H), 7.30 (d, J＝7.9 4-((3-羟基-2-氧代-3-((2-苯基噁唑-5-基)甲基)吲哚
Hz, 1H), 7.10 (ddd, J＝9.6, 6.5, 1.6 Hz, 4H), 7.04～6.92 啉-1-基)甲基)苯甲腈(3w): 产率 90%. 1H NMR (400
(m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, J＝1.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J＝ MHz, CDCl3) δ: 7.66 (d, J＝6.9 Hz, 2H), 7.49 (t, J＝8.7
15.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J＝15.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J＝54.4 Hz, 1H), 7.42～7.15 (m, 7H), 7.01 (d, J＝8.1 Hz, 2H),
Hz, 1H), 3.47 (dd, J＝32.9, 14.7 Hz, 2H); 13C NMR 6.70 (s, 1H), 6.52 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J＝16.3 Hz,
(CDCl3, 100 MHz) δ: 177.23, 161.49, 145.66, 143.79, 1H), 4.57 (d, J＝16.3 Hz, 1H), 4.55～4.17 (m, 1H), 3.62～
135.91, 134.35, 130.33, 128.93, 128.75, 127.88, 127.65, 3.44 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 177.24,
127.03, 126.77, 126.08, 125.34, 123.25, 110.37, 75.29, 161.34, 145.81, 142.06, 140.33, 132.62, 130.46, 130.21,
44.03, 34.86; HRMS (ESI) calcd for C25H20ClN2O3 [M＋ 129.30, 128.79, 127.38, 126.90, 126.87, 125.94, 124.59,
H]＋ 431.1157, found 431.1157. 123.84, 118.28, 111.65, 109.24, 75.78, 43.48, 34.90;
1-苄基-6-氟-3-羟基-3-[(2-苯基噁唑-5-基)甲基]吲哚 HRMS (ESI) calcd for C26H20N3O3 [M＋H]＋ 422.1499,
啉-2-酮(3t): 产率 92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: found 422.1498.
7.76 (dd, J＝7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.42～7.28 (m, 4H), 7.16～ 3-羟基-1-甲基-3-[(2-苯基噁唑-5-基)甲基]吲哚啉-2-
7.03 (m, 3H), 7.03～6.89 (m, 2H), 6.84～6.64 (m, 2H), 酮(3x): 产率 88%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81
6.32 (dd, J＝8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J＝15.8 Hz, 1H), (dd, J＝6.5, 3.0 Hz, 2H), 7.41～7.36 (m, 3H), 7.34～7.26
4.69～4.32 (m, 2H), 3.48 (q, J＝14.7 Hz, 2H); 13C NMR (m, 2H), 7.09 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.73 (d, J＝
(CDCl3, 100 MHz) δ: 177.59, 163.93 (d, J＝246.4 Hz), 8.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.42 (dd, J＝50.2, 14.7 Hz, 2H),
(j) Zhou, J. H.; Dai, H.; Qian, H. W.; Du, X. C.; Mao, X. Y.; Shi, Y.
3.10 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 177.32,
J.; Feng, H.; Shi, J.; Yao, Y. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 2122 (in
161.27, 146.29, 143.18, 130.18, 130.09, 129.13, 128.70, Chinese).
(周家华, 戴红, 钱宏炜, 杜显超, 茅心宇, 石玉军, 冯浩, 石健,
127.22, 126.63, 126.07, 124.30, 123.26, 108.58, 75.57,
姚勇, 有机化学, 2018, 38, 2122.)
34.85, 26.23; HRMS (ESI) calcd for C26H23N2O4 [M＋H]＋ (k) Dai, H.; Ding, Y.; Du, X. C.; Yao, W.; Chen, Q. W.; Wang, X.
L.; Zhong, S. L.; Cao, X. F.; Shi, Y. J. Chin. J. Org. Chem. 2018,
427.1652, found 427.1650.
38, 1755 (in Chinese).
1-苄基-3-羟基-3-((2-(4-甲氧基苯基)噁唑-5-基)甲 (戴红, 丁颖, 杜显超, 姚炜, 陈庆文, 王祥龙, 仲苏林, 曹雄飞,
石玉军, 有机化学, 2018, 38, 1755.)
基)吲哚啉-2-酮(3y): 产率 87%. 1H NMR (400 MHz,
(l) Shi, Y. J.; Du, X. C.; Wang, X. L.; Chen, Q. W.; Li, L.; Dai, H.;
CDCl3) δ: 7.77 (dd, J＝6.6, 2.9 Hz, 2H), 7.46～7.33 (m, Xu, C. Q.; Zhang, J. Y.; Ling, Y. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38,
1772 (in Chinese).
4H), 7.27 (dd, J＝5.3, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J＝7.4 Hz, 1H),
(石玉军, 杜显超, 王祥龙, 陈庆文, 李玲, 戴红, 徐蔡芹, 张敬
6.87 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.42 (dd, J＝14.0, 远, 凌勇, 有机化学, 2018, 38, 1772.)
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7.0 Hz, 1H), 4.30～3.78 (m, 1H), 3.43 (q, J＝14.5 Hz,
3031.
2H), 1.35 (d, J＝7.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J＝6.9 Hz, 3H); 13C (b) Meyers, A. I.; Temple, D. L. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6644.
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Dai, H. X.; Yu, J. Q. Org. Lett. 2015, 17, 1228.
126.09, 124.48, 122.76, 110.19, 75.47, 44.14, 35.33, 19.20,
(c) Ling, P. X.; Fang, S. L.; Yin, X. S.; Chen, K.; Sun, B. Z.; Shi, B.
19.06; HRMS (ESI) calcd for C19H16N2O3 [M ＋ H] ＋ F. Chem.-Eur. J. 2015, 21, 17503;
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320.1161, found 320.1162.
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啉-2-酮(3z): 产率 83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
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7.35 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.29～7.11 (m, 4H), 7.06 (dd, J＝ 251, 718.
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10.8, 7.6 Hz, 3H), 6.58 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 4.94 (d, J＝
Chem. Soc. 2015, 137, 8912.
15.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J＝15.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.40 (b) Hashmi, A. S. K.; Weyrauch, J. P.; Frey, W.; Bats, J. W. Org.
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(q, J＝14.5 Hz, 2H), 1.07 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 100
(c) Doherty, S.; Knight, J. G.; Hashmi, A. S. K.; Smyth, C. H.;
MHz) δ: 177.33, 170.85, 145.18, 142.37, 135.05, 129.84, Ward, N. A. B.; Robson, K. J.; Tweedley, S.; Harrington R. W.;
Clegg, W. Organometallics 2010, 29, 4139.
129.29, 128.88, 127.66, 127.00, 124.83, 124.51, 123.21,
(d) Hashmi, A. S. K.; Schuster, A. M.; Rominger, F. J. Org. Chem.
109.56, 75.80, 43.89, 34.68, 33.42, 28.16; HRMS (ESI) 2012, 77, 6394.
(e) Hashmi, A. S. K.; Schuster, A. M.; Schmuck, M.; Rominger, F.
calcd for C23H24N2O3 [M＋H]＋376.1787, found 376.1788.
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(Li, L.; Fan, Y.)
钴催化双齿导向基辅助的 1-萘胺衍生物与醇的区域
选择性碳氢键烷氧基化反应
张梦帆李瑞鹏杨震* 冯若昆*

(绍兴文理学院化学化工学院浙江省精细化学品传统工艺替代技术研究重点实验室浙江绍兴 312000)
摘要研究了吡啶酰胺双齿导向的钴催化 1-萘胺衍生物的区域选择性碳氢键烷氧基化反应. 研究发现不仅一元醇可以

作为烷氧化剂在标准条件下较好地实现 1-萘胺 C(8)位的烷氧化反应, 而且具有多重用途的脂肪二元醇以及低聚乙二醇,
也可以以中等的收率得到相应的目标化合物, 这可能是钴催化碳氢键活化构筑碳氧键的首次发现. 此外, 利用这个实
验方法, 以氘代甲醇为烷氧化试剂实现了同位素标记的 8-烷氧基取代的 1-萘胺衍生物的合成. 通过控制实验, 发现该
反应中吡啶酰基是最佳的双导向基团, 而且反应过程可能经历了单电子转移机理.
关键词钴催化; 双导向; 1-萘胺; C(8)-烷氧化; 区域选择性
Cobalt-Catalyzed Bidentate-Assisted Regioselective C—H

Alkoxylation of 1-Naphthylamide with Alcohols
Zhang, Mengfan Li, Ruipeng Yang, Zhen* Feng, Ruokun*
(Zhejiang Key Laboratory of Alternative Technologies for Fine Chemicals Process, College of Chemistry and Chemical
Engineering, Shaoxing University, Shaoxing, Zhejiang 312000)
Abstract The cobalt-catalyzed regioselective C—H alkoxylation of 1-naphthylamide with alcohols through a biden-
tate-chelation assistance has been developed. In this transformation, not only primary and secondary alcohols, but also aliphat-
ic diols and oligoethylene glycols, which always be employed as O,O-donor ligands and reducing agents in transition metal
catalyzed coupling reaction, were all tolerated under current reaction conditions. It is noteworthy that deuterium labeled
8-alkoxyl-1-N-(naphthalen-1-yl)picolinamide derivative was easily achieved under this catalytic system. In addition, control
experiments suggested that picolinoyl was the key directing group, and furthermore, the C(8)—H alkoxylation reaction might
proceed through a single-electron-transfer (SET) process.
Keywords cobalt-catalyzed; bidentate-assisted; 1-naphthylamide; C(8)-alkoxylation; regioselectivity
1 Introduction lysts. In terms of etherification, Daugulis and co-workers[11]

first reported the C(8)-phenoxylation of 1-naphthylamide
Functionalized 1-naphthylamine compounds have been mediated by copper through a bidentate-picolinamide moi-
recognized as important molecules which could potentially ety as a directing group. Recently, Punniyamurthy and
be applied as ligand, fluorescent probes and bioactive co-workers[12] reported the Cu-catalyzed C(8)-phenoxyla-
molecule.[1] The selective C—H bond activation of 1-naph- tion of naphthylamides with arylboronic acids using water
thylamine has emerged as an attractive method to construct as an oxygen source. However, taking advantage of transi-
corresponding 1-naphthylamine derivatives.[2 ～ 12] Various tion-metal catalyzed C — H bond activation, directed
types of C(8)-functionalizations of 1-naphthylmide deriva- C(8)-alkoxylation of 1-naphthylamide using alcohol as
tives such as arylation,[4] alkylation,[5] alkenylation,[6] ami- alkoxylation reagent has rarely been explored, due to the
nation,[7] heteroarylation,[7a,8] chalcogenation,[9] and cya- alkoxyl-metal intermediates formed tend to undergo β-H
nation[10] have been developed using Pd, Cu and Rh cata- elimination.[13]
* Corresponding author. E-mail: fengshenghm@usx.edu.cn; 33168466@qq.com

Received August 30, 2019; revised October 21, 2019; published online November 7, 2019.
Project supported by the Zhejiang Provincial Natural Science Foundation (No. LQ15B020002) and the Shaoxing Science and Technology Plan Project (No.
2018C10017).
浙江省自然科学基金(No. LQ15B020002)和绍兴市科技计划(No. 2018C10017)资助项目.
Recently, Co-catalyzed C—H activation has received Table 1 Optimization of the reaction conditionsa
increasing attention in organic synthesis because of its in-
expensive and sustainable. And much progress has been
made in constructing C—C and C—X bonds mediated by
cobalt, and which has been reviewed by Ackermann[14],
Niu[15] and others[16,17]. Inspired by cobalt-catalyzed C—O
bond construction of arenes and alkenes, reported by
Song,[18] Zeng,[19] Zhang,[20] Wu,[21] Chatani,[22] and Acker-
mann,[23] respectively, we speculated that a cobalt catalyst
might also promote the C(8)-alkoxylation of N-(naphthalen-
1-yl)picolinamide applying alcohols, especially diols, as
alkoxylation reagents.
2 Results and discussion Entry Cat. Oxidant Base Additive Yieldb/%
To probe the feasibility of this approach, initially, the 1 Co(OAc)2 Ag2CO3 KOAc — 32
reaction of N-(naphthalen-1-yl)picolinamide (1) with 2 CoCl2 Ag2CO3 KOAc — 12
methanol (2a) was explored in the presence of Co(OAc)2 3 Co2(CO)8 Ag2CO3 KOAc — 21
(30 mol%), Ag2CO3 (2.0 equiv.) and KOAc (2.0 equiv.). As
4 Co(acac)2 Ag2CO3 KOAc — NR
expected, the desired N-(8-methoxynaphthalen-1-yl)pico-
linamide (3a) was obtained in 32% yield (Table 1, Entry 1) 5 Pd(OAc)2 Ag2CO3 KOAc — NR
and the structure of 3a was further confirmed by X-ray 6 Co(OAc)2 Ag2O KOAc — 40
crystallography.[24] Other catalysts were investigated in- 7 Co(OAc)2 AgOAc KOAc — 20
cluding CoCl2, Co2(CO)8, Co(acac)2 and Pd(OAc)2. It was
8 Co(OAc)2 AgOTFA KOAc — 23
found that CoCl2 and Co2(CO)8 failed to give a better yield
than Co(OAc)2, and no desired product was achieved when 9 Co(OAc)2 Mn(OAc)2•2H2O KOAc — 17
Co(acac)2 and Pd(OAc)2 were introduced (Table 1, Entries 10 Co(OAc)2 Mn(OAc)2 KOAc — 61
2 ～ 5). Different oxidants were also examined in this 11 Co(OAc)2 Mn(OAc)2 Na2CO3 — 25
transformation and Mn(OAc)2 was proved to be the best
12 Co(OAc)2 Mn(OAc)2 K2CO3 — 28
oxidant giving 3a in 61% yield (Table 1, Entries 6～10).
Na2CO3, K2CO3 and Cs2CO3 were found to be inferior 13 Co(OAc)2 Mn(OAc)2 Cs2CO3 — 30
compared to KOAc for providing 3a in 25%, 28%, and 30% 14 Co(OAc)2 Mn(OAc)2 KOAc — 43c
yields (Table 1, Entries 10～13), respectively, and it was 15 — Mn(OAc)2 KOAc — 0
noteworthy that 8-(picolinamido)naphthalen-1-yl acetate
16 Co(OAc)2 — KOAc — 0
reported by Zeng[19] was not detected, even though the
amount of KOAc was increased to 10 equiv. (Table 1, Entry 17 Co(OAc)2 Mn(OAc)2 KOAc n-Bu4NI 13
14). The control experiments indicated that the cobalt cat- 18 Co(OAc)2 Mn(OAc)2 KOAc n-Bu4NOAc 21
alyst and oxidant were essential, as no reaction took place in 19 Co(OAc)2 Mn(OAc)2 KOAc n-Bu4NPF6 26
the absence of Co(OAc)2 and Mn(OAc)2 (Table 1, Entries 20 Co(OAc)2 Mn(OAc)2 KOAc 18-Crown-6 38
15, 16). The reaction was less active when phase transfer 21 Co(OAc)2 Mn(OAc)2 KOAc — 19d
catalysts were added (Table 1, Entries 17～20). The addi- 22 Co(OAc)2 Mn(OAc)2 KOAc — 21e
tion of other solvent, such as toluene and O-chlorotoluene, 23 Co(OAc)2 Mn(OAc)2 KOAc — 44 f
the yield was reduced significantly (Table 1, Entries 21, 24 Co(OAc)2 Mn(OAc)2 KOAc — 13 g
22). It was found that the yield was decreased when the a
Reaction conditions unless otherwise specified: 1 (0.1 mmol), catalyst (30
amount of Co(OAc)2 was reduced (Table 1, Entries 23, 24). mol%), oxidant (2.0 equiv.), base (2.0 equiv.), additive (2.0 equiv.), MeOH (1
Finally, the optimized reaction conditions were obtained: mL), 80 ℃ under air for 12 h. b Isolated yield. c The amount of KOAc was
Co(OAc)2 (30 mol%), Mn(OAc)2 (2.0 equiv.), KOAc (2.0 increased to 10 equiv. d Used toluene as the solvent and the volume ratio of
e
equiv.) in MeOH (1.0 mL) at 80 ℃ for 12 h. MeOH and toluene was 1∶1 (1.0 mL). Used O-chlorotoluene as the solvent
and the volume ratio of MeOH and O-chlorotoluene was 1∶1 (1.0 mL). f The
With the optimized conditions established, we began to amount of Co(OAc)2 was reduced to 20 mol%. g The amount of Co(OAc)2 was
examine the scope of the reaction with respect to various reduced to 10 mol%.
alcohols. A variety of linear, branched, monohydric alco-
hol and glycol were well applicable to give corresponding in low yield under the standard condition. When the oxi-
alkoxylated products 3a～3s. Among simple primary alkyl dant was replaced by Ag2CO3, the reaction yield was in-
alcohols, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, creased to 53% (Table 2, Entry 8). Moreover, phenyleth-
hexanol, heptanol, hexanol gave the desired products in anol was proved to be effective coupling partners to pro-
higher yields (Table 2, Entries 1～7). Trifluoroethanol vide 3i in 72% yields (Table 2, Entry 9). Gratifyingly,
underwent reaction with 1 to form the desired product 3h secondary alcohol, such as cyclopentanol 2j could react
with 1 to afford the desired product 3j in 66% yield (Table
2, Entry 10). It was worth noting that not only alcohol, but corresponding products in mediated yield (Table 2, Entries
also phenol could act as an alkoxylating reagent, affording 12～17). It is worth noting that the yield of 3n was im-
the corresponding product 3k in 43% yield (Table 2, Entry proved to 75% when n-Bu4NPF6 was added (Table 2, En-
11). try 14). Unfortunately, this phase transfer catalyst has no
Glycol compounds were always applied as reducing re- effect on other glycols. Moreover, when the butane-
gent in heterogeneous coupling reaction, ligands in transi- 1,3-diol (2o) was employed, the desired product was ob-
tion metal catalyzed coupling reaction, detection groups in tained at the position of primary alcohol and no isomer was
fluorescent probes, phase transfer catalysts in organic syn- observed (Table 2, Entry 15). After further research, we
thesis and chemical raw materials in polymer prepara- found that ethylene glycol monomethyl ether, ethylene
tion,[25] therefore, we turned our interest to explore the re- glycol monoethyl ether, and diethylene glycol monomethyl
activity of glycol under our reaction condition. To our de- ether were all tolerated in this transformation, affording the
light, various glycol, such as ethylene glycol, 1,3-pro- desired compound in 65%～76% yields (Table 2, Entries
panediol, 1,4-butanediol, 1,3-butanediol, diethylene glycol 18～20).
and triethylene glycol could reacted with 1 to afford the
Table 2 Cobalt-catalyzed alkoxylation of 1-naphthylamine derivative with various alcoholsa

Entry Substrate 2 Product 3 Yieldb/% Entry Substrate 2 Product 3 Yieldb/%
O
O OH
N
H
N N
1 MeOH (2a) H 61 11 O 43
N
MeO
3a 2k
3k
O
O
N
N H
OH H N
2 2b
N 48 12 O 48
O
3b HO
3l
O O
N N
H H
N
3 N
O
36 13 O 33
3c HO 3m
O O
N N
H H
N N
4 O 73 14 O 75d
3d 3n
HO
N
H
N
5 O 78 15 57
3e
Continued
Entry Substrate 2 Product 3 Yieldb/% Entry Substrate 2 Product 3 Yieldb/%
O O
OH
N N
H H
N O N
6 O 86 16 O 63
HO 2p
O
3f HO 3p
OH
OH
O
7 88 17 O 53
2g
HO 2q
N
H 53c
8 N 18 65
O
F3C
3h
N
H
9 N 80 19 76
O
Ph 3i
O
OH N
H
N
10 O 66 20 67
2j
3j
a
Reaction conditions unless otherwise specified: 1 (0.1 mmol), Co(OAc)2 (30 mol%), Mn(OAc)2 (2.0 equiv.), KOAc (2.0 equiv.), alcohol (1 mL), 80 oC under air for
12 h. b Isolated yield. c Ag2CO3 was instead of Mn(OAc)2. d n-Bu4NPF6 (2.0 equiv.) was added.
The deuterium labeled organic compounds are widely

used in analytical chemistry, biochemistry and medicinal
chemistry.[26] Therefore, we directly synthesized the deu-
terated methoxy substituted N-(naphthalen-1-yl)picolin-
amide (3a') when d4-deuterated methanol instead of meth-
anol in the standard condition (Scheme 1).
The substrate scope of 1-naphthylamine derivatives was
explored as shown in Scheme 2. The results showed that
the picolinoyl group was the best directing group for this
reaction compared to benzoyl and quinoline-2-carbonyl. Scheme 1 Preparation of deuterium labeled methoxylated
Halogenated 1-naphthylamine could afford the desired 1-naphthylamide
product in low yield and no target product was detected The directing group was easily removed, and the
when nitro-substituted 1-naphthylamine was used as sub- 8-butoxynaphthalen-1-amine 4 and picolinic acid were
strate.
Scheme 2 Reaction scope of 1-naphthylamine derivatives

obtained (Scheme 3). Furthermore, the ultraviolet absorp- performed in presence of 1.0 equiv. Co(OAc)2 and no de-
tion spectrum demonstrated that the C(8)-alkoxylated sired aryl C—H methoxylated product 3a was formed (Eq.
1-naphthylamine showed a red shifted absorption com- 2). This experiment demonstrated that the active Co(III)
pared to N-(naphthalen-1-yl)picolinamide. species was possibly involved in this transformation. A
kinetic isotope effect (KIE) of 1.20 (kH/kD) was determined
through parallel experiments, indicated that C(sp2)—H
bond-breaking was not the rate-determining step (Eq. 3).
Furthermore, no D/H exchange was observed when 1a was
treated with deuterated methanol under standard conditions
(Eq. 4). These results may suggest that the C-H cleavage is
irreversible.
Scheme 3 Removal the directing group 3 Conclusions

Control experiments were carried out to gain some in- In summary, we have developed a cobalt-catalyzed direct
sight into the possible mechanism (Eqs. 1～4). Initially, alkoxylation of 1-naphthylamide with various alcohols via
the addition of radical scavengers, such as (2,2,6,6-tetra- picolinamide directed C(8)—H activation and C—O bond
methylpiperidin-1-yl)oxy (TEMPO) and 1,4-benzoquinone formation, providing a convenient method to C(8)-alko-
(BQ), significantly inhibited the reaction, suggesting that a xylated 1-naphthylamide. A series of alcohols, including
radical pathway may be involved in the reaction and the monohydric alcohols, glycol, diethylene glycol, and deu-
mechanism likely proceeds via an intermolecular sin- terated alcohol were found to be applicable to the reaction.
gle-electron transfer (SET) process[18,21,23,27,28] (Eq. 1). In addition, the directing group was removed under mild
Then, the Co(II)-catalyzed alkoxylation reaction of reaction and the introduction of alkoxy group at C(8) of
N-naphthalen-1-yl-benzamide (1) and MeOH (2a) was
1-naphthylaminde promoted the red shift of UV absorption. tracted with ethyl acetate and water. The organic layer was
Moreover, the mechanistic investigation suggests that this collected and dried over Na2SO4. After concentrated in
C—H alkoxylation reaction might proceed via a sin- vacuum and the residue was purified by flash column
gle-electron-transfer process. chromatography with ethyl acetate and petroleum ether as
eluent to afford the corresponding products.
4 Experimental 4.5 Isotopically labeled experiment
4.1 General 4.5.1 Kinetic isotope effect of this transformation
The reagents and solvents were purchased from common A 25 mL sealed tube with a magnetic stir bar was
commercial sources and used without additional purifica- charged with Co(OAc)2 (30 mol%), Mn(OAc)2 (2.0
tion, if there is no special version. The starting materials of equiv.), KOAc (2.0 equiv.), 1 (0.1 mmol) or d-1a (0.1
N-(naphthalen-1-yl)picolinamide were prepared according mmol) and MeOH (1 mL). Then the sealed tube was sealed
to the known methods.[2～12,17] NMR spectra were recorded and heated to 80 ℃ with stirring for 6 h. After cooling
for 1H NMR at 400 MHz, and 13C NMR at 100 MHz using down, the mixture was filtered through a plug of Celite,
TMS as internal standard. Mass spectroscopy data of the and then the residue was concentrated and purified by flash
products were collected on an Xevo G2-XS QTof (Waters). column chromatography with ethyl acetate and petroleum
4.2 General procedure for preparation of products 3 ether as eluent to afford the corresponding products.
4.5.2 H/D exchange experiment
A 25 mL sealed tube with a magnetic stir bar was
charged with Co(OAc)2 (30 mol%), Mn(OAc)2 (2.0 A 25 mL sealed tube with a magnetic stir bar was
equiv.), KOAc (2.0 equiv.), 1 (0.1 mmol), alcohol (1 mL). charged with Co(OAc)2 (30 mol%), Mn(OAc)2 (2.0
Then the sealed tube was sealed and heated to 80 ℃ with equiv.), KOAc (2.0 equiv.), 1 (0.1 mmol) and CD3OD (1.0
stirring for 12 h. After cooling down, the mixture was fil- mL). Then the sealed tube was sealed and heated to 80 ℃
tered through a plug of Celite, and then the residue was with stirring for 6 h. After cooling down, the mixture was
concentrated and purified by flash column chromatography filtered through a plug of Celite, and then the residue was
with ethyl acetate and petroleum ether as eluent to afford concentrated and purified by flash column chromatography
the corresponding products. with ethyl acetate and petroleum ether as eluent to afford
the corresponding products.
4.3 General procedure for preparation of products
3h 4.6 Characterization data of the products
A 25 mL sealed tube with a magnetic stir bar was N-(8-Methoxynaphthalen-1-yl)picolinamide (3a): light
charged with Co(OAc)2 (30 mol%), Ag2CO3 (2.0 equiv.), yellow solid (17 mg, 61% yield), m.p. 174～175; 1H NMR
KOAc (2.0 equiv.) and 1 (0.1 mmol), 2,2,2-trifluoroethanol (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 4.20 (s, 3H), 6.91 (d, J＝8.0 Hz,
(1 mL). Then the sealed tube was sealed and heated to 1H), 7.35～7.39 (m, 1H), 7.44～7.50 (m, 2H), 7.53 (d, J＝
80 ℃ with stirring for 12 h. After cooling down, the 8.0 Hz, 1H), 7.56～7.58 (m, 1H), 7.91 (td, J＝8.0, 1.6 Hz,
mixture was filtered through a plug of Celite, and then the 1H), 8.35 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.69～8.70 (m, 1H), 9.01
residue was concentrated and purified by flash column (dd, J＝8.0, 1.2 Hz, 1H), 13.24 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz,
chromatography with ethyl acetate and petroleum ether as CDCl3, TMS) δ: 56.2, 105.7, 116.6 (2C), 122.0, 122.6,
eluent to afford the corresponding products. 123.7, 125.6, 126.0, 126.8, 135.2, 136.4, 137.5, 148.0,
151.2, 156.2, 162.4; IR (film) ν: 2958, 2925, 2855, 1667,
4.3 General procedure for preparation of products
1544, 1499, 1291 cm － 1 ; HRMS (ESI) calcd for
3n
C 1 7 H 1 5 N 2 O 2 [M＋H] ＋ 279.1128, found 279.1121.
A 25 mL sealed tube with a magnetic stir bar was N-(8-Ethoxynaphthalen-1-yl)picolinamide (3b): White
charged with Co(OAc)2 (30 mol%), Ag2CO3 (2.0 equiv.), solid (14 mg, 48% yield), m.p. 117～118 ℃; 1H NMR
KOAc (2.0 equiv.), n-Bu4NPF6 (2.0 equiv.), 1 (0.1 mmol) (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 1.72 (t, J＝6.0 Hz, 3H), 4.40 (q,
and butane-1,4-diol (1 mL). Then the sealed tube was J＝8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J＝8.0,
sealed and heated to 80 ℃ with stirring for 12 h. After 8.0 Hz, 1H), 7.44～7.50 (m, 2H), 7.53 (d, J＝8.0 Hz, 1H),
cooling down, the mixture was filtered through a plug of 7.58 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.92 (td, J＝8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.37
Celite, and then the residue was concentrated and purified (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.65～8.66 (m, 1H), 9.01 (d, J＝8.0
by flash column chromatography with ethyl acetate and Hz, 1H), 12.77 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3, TMS)
petroleum ether as eluent to afford the corresponding δ: 15.1, 65.4, 106.8, 117.0, 117.2, 121.9, 122.7, 124.0,
products. 125.6, 126.1, 126.6, 135.0, 136.5, 137.4, 147.7, 151.1,
4.4 General procedure for preparation of products 4 155.6, 162.8; IR (film) ν: 3052, 2924, 2848, 1671, 1527,
A 25 mL sealed tube with a magnetic stir bar was 1490, 1271 cm－1; HRMS (ESI) calcd for C18H17N2O2
charged with 3d (0.1 mmol), NaOH (2 mmol) and MeOH [M＋H]＋ 293.1285, found 293.1280.
(1 mL). Then the sealed tube was sealed and heated to N-(8-Propoxynaphthalen-1-yl)picolinamide (3c): White
80 ℃ with stirring for 12 h. After cooling down, the solid (11 mg, 36% yield), m.p. 85～86 ℃; 1H NMR (400
mixture was concentrated, and then the residue was ex- Hz, CDCl3, TMS) δ: 1.06 (t, J＝6.0 Hz, 3H), 2.12～2.21
(m, 2H), 4.31 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 1.27 (m, 4H), 1.28～1.33 (m, 2H), 1.40～1.47 (m, 2H),
7.36 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44～7.54 (m, 3H), 7.57～ 2.09～2.16 (m, 2H), 4.33 (t, J＝8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J＝
7.60 (m, 1H), 7.93 (td, J＝8.0, 4.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J＝8.0 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44～7.46 (m,
Hz, 1H), 8.66～8.67 (m, 1H), 9.00 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 1H), 7.48～7.53 (m, 2H), 7.57～7. 60 (m, 1H), 7.93 (td,
12.75 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3, TMS) δ: 10.8, J＝8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.67～8.68
22.3, 71.5, 106.8, 117.1, 117.2, 121.8, 122.8, 124.0, 125.6, (m, 1H), 8.98～9.00 (m, 1H), 12.73 (s, 1H); 13C NMR
126.1, 126.6, 135.0, 136.5, 137.4, 147.6, 151.2, 155.7, (100 Hz, CDCl3, TMS) δ: 14.1, 22.6, 26.1, 29.0, 29.1, 31.8,
162.8; IR (film) ν: 2955, 2924, 2849, 1682, 1535, 1494, 70.0, 106.8, 117.1, 117.2, 121.8, 122.8, 124.0, 125.6,
1275 cm－1; HRMS (ESI) calcd for C19H19N2O2 [M＋H]＋ 126.1, 126.6, 135.0, 136.5, 137.5, 147.7, 151.2, 155.7,
307.1441, found 307.1445. 162.8; IR (film) ν: 2950, 2921 2856, 1532, 1471, 1377,
N-(8-Butoxynaphthalen-1-yl)picolinamide (3d): White 1058 cm－1; HRMS (ESI) calcd for C23H27N2O2 [M＋H]＋
solid (23 mg, 73% yield), m.p. 109～110 ℃; 1H NMR 363.2067, found 363.2070.
(400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 0.93 (t, J＝8.0 Hz, 3H), 1.44～ N-(8-(2,2,2-Trifluoroethoxy)naphthalen-1-yl)picolina-
1.53 (m, 2H), 2.08～2.15 (m, 2H), 4.33 (t, J＝8.0 Hz, 2H), mide (3h): White solid (18 mg, 53% yield), m.p. 201～
6.94 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 202 ℃; 1H NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 4.78 (q, J＝
7.45 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.47～7.50 (m, 1H), 7.52～7.53 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J＝8.0, 8.0
(m, 1H), 7.58 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.92 (td, J＝8.0, 0.8 Hz, Hz, 1H),7.48～7.51 (m, 1H), 7.53～7.63 (m, 3H), 7.93
1H), 8.37 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 9.00 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.66～
(d, J＝8.0 Hz, 1H), 12.73 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, 8.67 (m, 1H), 8.95 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 12.53 (s, 1H); 13C
CDCl3, TMS) δ: 13.9, 19.3, 31.0, 69.7, 106.8, 117.1, 117.2, NMR (100 Hz, CDCl3, TMS) δ: 68.0, 68.4, 68.7, 69.1,
121.8, 122.8, 124.0, 125.6, 126.1, 126.6, 135.0, 136.5, 109.8, 117.3, 118.1, 122.5, 124.2, 124.5, 125.4, 126.3,
137.4, 147.7, 151.2, 155.7, 162.8; IR (film) ν: 2951, 2920, 127.1, 134.1, 136.5, 137.5, 148.1, 150.7, 154.8, 162.7; IR
2852, 1660, 1532, 1456, 1373 cm－1; HRMS (ESI) calcd (film) ν: 2958, 2920, 2860, 1667, 1547, 1468, 1317 cm－1;
for C20H21N2O2 [M＋H]＋ 321.1598, found 321.1594. HRMS (ESI) calcd for C18H14F3N2O2 [M＋H]＋ 347.1002,
N-(8-(Pentyloxy)naphthalen-1-yl)picolinamide (3e): found 347.1003.
White solid (26 mg, 78% yield), m.p. 109～110 ℃; 1H N-(8-Phenethoxynaphthalen-1-yl)picolinamide (3i):
NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 0.86 (t, J＝8.0 Hz, 3H), White solid (28 mg, 80% yield), m.p. 134～136 ℃; 1H
1.29～1.38 (m, 2H), 1.39～1.47 (m, 2H), 2.10～2.17 (m, NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 3.49 (t, J＝8.0 Hz, 2H),
2H), 4.33 (t, J＝8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.36 4.54 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.20～
(dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.48～ 7.26 (m, 1H), 7.30 (d, J＝4.0 Hz, 4H), 7.36 (dd, J＝8.0,
7.54 (m, 2H), 7.58 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.93 (td, J＝8.0, 2.0 8.0 Hz, 1H), 7.44～7. 49 (m, 2H), 7.53 (dd, J＝8.0, 8.0
Hz, 1H), 8.37 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J＝8.0 Hz, 1H), Hz, 1H), 7.59～7.61 (m, 1H), 7.92 (td, J＝8.0, 1.6 Hz,
8.99 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 12.73 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, 1H), 8.35～8.38 (m, 1H), 8.60～8.61 (m, 1H), 9.00～9.03
CDCl3, TMS) δ: 14.1, 22.5, 28.3, 28.7, 70.0, 106.8, 117.1, (m, 1H), 12.76 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3, TMS)
117.2, 121.8, 122.8, 124.0, 125.6, 126.1, 126.6, 135.0, δ: 35.7, 70.7, 107.0, 117.3, 122.2, 122.8, 124.1, 125.6,
136.5, 137.5, 147.7, 151.2, 155.7, 162.8; IR (film) ν: 2954, 126.2, 126.7 (2C), 128.7, 129.0, 134.9, 136.5, 137.5,
2913, 2852, 1675, 1532, 1462, 1377 cm－1; HRMS (ESI) 137.8, 147.7, 155.3, 162.7; IR (film) ν: 3027, 2933, 2872,
calcd for C21H23N2O2 [M ＋ H] ＋ 335.1754, found 1597, 1499, 1450, 1046 cm － 1; HRMS (ESI) calcd for
335.1763. C24H21N2O2 [M＋H]＋ 369.1598, found 369.1560.
N-(8-(Hexyloxy)naphthalen-1-yl)picolinamide (3f): N-(8-(Cyclopentyloxy)naphthalen-1-yl)picolinamide
White solid (30 mg, 86% yield), m.p. 80～82 ℃; 1H NMR (3j): light yellow solid (22 mg, 66% yield), m.p. 138～
(400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 0.86 (t, J＝6.0 Hz, 3H), 1.24～ 139 ℃; 1H NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 1.62～1.69
1.34 (m, 4H), 1.43～1.48 (m, 2H), 2.11～2.18 (m, 2H), (m, 2H), 1.78～1.86 (m, 2H), 2.05～2.14 (m, 2H), 2.31～
4.36 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, 2.39 (m, 2H), 5.08～5.13 (m, 1H), 6.94～6.96 (m, 1H),
J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.51～7.55 7.36 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42～7.44 (m, 1H), 7.48～
(m, 2H), 7.59～7.61 (m, 1H), 7.96 (dd, J＝6.0, 6.0 Hz, 7.52 (m, 2H), 7.57～7.59 (m, 1H), 7.93 (td, J＝8.0, 1.6 Hz,
1H), 8.39 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 1H), 8.36～8.39 (m, 1H), 8.65～8.67 (m, 1H), 8.93～8.96
8.99～9.01 (m, 1H), 12.75 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, (m, 1H), 12.36 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3, TMS)
CDCl3, TMS) δ: 13.9, 22.6, 25.8, 29.0, 31.6, 70.0, 106.9, δ: 24.7 (2C), 32.8, 81.3, 108.2, 117.6, 121.5, 123.0, 124.2,
117.1, 117.2, 121.8, 122.8, 124.0, 125.6, 126.1, 126.6, 125.5, 126.1 (2C), 126.3, 134.8, 136.6, 137.4, 147.5,
135.0, 136.5, 137.4, 147.7, 151.3, 155.7, 162.7; IR (film) 151.3, 154.8, 163.0; IR (film) ν: 2954, 2925, 2848, 1679,
ν: 2950, 2925, 2852, 1675, 1532, 1427, 1279 cm－1; HRMS 1532, 1458, 1270 cm － 1; HRMS (ESI) calcd for
(ESI) calcd for C22H25N2O2 [M＋H] ＋ 349.1911, found C21H21N2O2 [M＋H]＋ 333.1598, found 333.1560.
349.1910. N-(8-Phenoxynaphthalen-1-yl)picolinamide (3k): White
N-8-(Heptyloxy)naphthalen-1-yl)picolinamide (3g): solid (15 mg, 43% yield), m.p. 116～118 ℃; 1H NMR
White solid (32 mg, 88% yield), m.p. 87～89 ℃; 1H NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 6.99 (dd, J＝8.0, 1.2 Hz, 1H),
(400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 0.85 (t, J＝6.0 Hz, 3H), 1.18～ 7.18～7.23 (m, 1H), 7.24～7.29 (m, 2H), 7.34～7.38 (m,
2H), 7.40～7.45 (m, 2H), 7.58～7.64 (m, 2H), 7.67 (dd, 8.37 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 9.00 (d,
J＝8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.82～7.86 (m, 1H), 8.27～8.30 (m, J＝4.0 Hz, 1H), 12.71 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3,
2H), 9.07 (dd, J＝8.0, 1.2 Hz, 1H), 13.05 (s, 1H); 13C TMS) δ: 23.7, 37.5, 64.8, 66.5, 107.0, 117.0, 117.2, 122.0,
NMR (100 Hz, CDCl3, TMS) δ: 114.0, 117.0, 117.9, 123.1, 124.1, 125.6, 126.3, 126.6, 134.9, 136.5, 137.8,
120.1, 122.2, 124.0, 124.2, 125.6, 126.0, 126.9, 129.7, 147.9, 151.1, 155.0, 162.5; IR (film) ν: 2962, 2920, 2849,
134.6, 136.6, 137.3, 147.7, 150.5, 154.2, 156.6, 162.7; IR 1728, 1671, 1535, 1494, 1279 cm－1; HRMS (ESI) calcd
(film) ν: 2983, 2941, 2888, 1689, 1531, 1493, 1232 cm－1; for C20H21N2O3 [M＋H]＋ 337.1547, found 337.1549.
HRMS (ESI) calcd for C22H17N2O2 [M＋H]＋ 341.1285, N-(8-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)naphthalen-1-yl)-
found 341.1282. picolinamide (3p): White solid (22 mg, 63% yield), m.p.
N-(8-(2-Hydroxyethoxy)naphthalen-1-yl)picolinamide 162～163 ℃; 1H NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 3.55 (t,
(3l): White solid (15 mg, 48% yield), m.p. 141～142 ℃; J＝4.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J＝4.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J＝4.0
1
H NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 4.23 (t, J＝4.0 Hz, Hz, 2H), 4.52 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J＝8.0 Hz, 1H),
2H), 4.34 (t, J＝4.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.38 7.37 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.47～7.51 (m, 2H), 7.53 (d,
(dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56～7.58 (m, 3H), 7.60～7.62 J＝8.0 Hz, 1H), 7.58～7.60 (m, 1H), 7.91～7.96 (m, 1H),
(m, 1H), 8.00 (td, J＝8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J＝8.0 Hz, 8.38 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.94～
1H), 8.75 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 9.03～9.06 (m, 1H), 12.23 8.96 (m, 1H), 12.64 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3,
(s, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3, TMS) δ: 60.2, 71.7, TMS) δ: 61.8, 69.1, 69.3, 72.3, 107.9, 117.3, 117.5, 122.5,
106.7, 116.7, 117.7, 122.4, 124.0, 124.5, 125.6, 126.5, 122.9, 124.1, 125.6, 126.2, 126.7, 134.7, 136.5, 137.6,
126.6, 134.6, 136.4, 138.4, 147.9, 151.2, 155.6, 162.2; IR 147.7, 151.2, 155.4, 162.6; IR (film) ν: 2957, 2920, 1736,
(film) ν: 2954, 2920, 2856, 1724, 1528, 1490, 1252 cm－1; 1369, 1245, 1045 cm － 1; HRMS (ESI) calcd for
HRMS (ESI) calcd for C18H17N2O3 [M＋H]＋ 309.1234, C20H21N2O4 [M＋H]＋ 353.1496, found 353.1491.
found 309.1236. N-(8-(2-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)naphtha-
N-8-(3-Hydroxypropoxy)naphthalen-1-yl)picolinamide en-1-yl)picolinamid (3q): White solid (21 mg, 53% yield),
(3m): White solid (11 mg, 33% yield), m.p. 111～112 ℃; m.p. 91～92 ℃; 1H NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ:
1
H NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 2.30～2.36 (m, 2H), 3.51～3.66 (m, 8H), 4.17 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 4.53 (t, J＝
3.84 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 4.53 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 6.95 (d, 6.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J＝8.0, 8.0
J＝8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J＝ Hz, 1H), 7.47～7.53 (m, 3H), 7.59 (d, J＝8.0 Hz, 1H),
12.0 Hz, 1H), 7.46～7.48 (m, 1H), 7.50 (d, J＝8.0 Hz, 7.94 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J＝8.0 Hz, 1H),
1H), 7.56 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.89～7.94 (m, 1H), 8.35 (d, 8.72 (s, 1H), 8.96 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 12.67 (s, 1H); 13C
J＝8.0 Hz, 1H), 8.66～8.67 (m, 1H), 8.97 (d, J＝8.0 Hz, NMR (100 Hz, CDCl3, TMS) δ: 61.7, 69.2, 69.3, 70.4,
1H), 12.65 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3, TMS) δ: 70.7, 72.5, 107.9, 117.2, 117.4, 122.5, 122.9, 124.1, 125.6,
31.2, 59.6, 66.3, 106.9, 117.0, 117.3, 122.1, 123.1, 124.2, 126.2, 126.7, 134.7, 136.5, 137.6, 147.7, 151.2, 155.5,
125.6, 126.3, 126.6, 134.8, 136.5, 137.8, 147.8, 151.1, 162.6; IR (film) ν: 2928, 2864, 1724, 1535, 1426, 1233
155.1, 162.6; IR (film) ν: 2948, 2917, 2845, 1660, 1524, cm － 1; HRMS (ESI) calcd for C22H25N2O5 [M ＋ H] ＋
1491, 1271 cm － 1; HRMS (ESI) calcd for C19H19N2O3 397.1758, found 397.1761.
[M＋H]＋ 323.1390, found 323.1393. N-(8-(2-Methoxyethoxy)naphthalen-1-yl)picolinamide
N-(8-(4-Hydroxybutoxy)naphthalen-1-yl)picolinamide (3r): White solid (21 mg, 65% yield), m.p. 101～102 ℃;
(3n): White solid (25 mg, 75% yield), m.p. 87～88 ℃; 1H 1
H NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 3.36 (s, 3H), 4.08 (t,
NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 1.68～1.75 (m, 2H), J＝4.0 Hz, 2H), 4.49 (t, J＝4.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J＝8.0
2.19～2.24 (m, 2H), 3.65 (t, J＝8.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J＝ Hz, 1H), 7.37 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J＝8.0 Hz,
8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J＝8.0, 8.0 1H), 7.49～7.51 (m, 1H), 7.53 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.59 (d,
Hz, 1H), 7.43～7.49 (m, 2H), 7.52 (d, J＝8.0 Hz, 1H), J＝8.0 Hz, 1H), 7.91～7.95 (m, 1H), 8.38 (d, J＝4.0 Hz,
7.56～7.59 (m, 1H), 7.88～7.92 (m, 1H), 8.35 (d, J＝8.0 1H), 8.72 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J＝8.0 Hz, 1H),
Hz, 1H), 8.68 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 12.67 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3, TMS) δ: 59.0,
12.69 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3, TMS) δ: 25.4, 69.3, 70.5, 107.8, 117.2, 117.3, 122.4, 122.9, 124.0, 125.6,
29.3, 62.4, 69.6, 106.9, 117.0, 117.3, 121.9, 122.8, 124.1, 126.1, 126.6, 134.8, 136.5, 137.5, 147.7, 151.2, 155.6,
125.6, 126.2, 126.6, 134.9, 136.5, 137.5, 147.8, 151.1, 162.7; IR (film) ν: 2950, 2917, 2852, 1675, 1532, 1491,
155.5, 162.7; IR (film) ν: 2962, 2929, 2868, 1671, 1527, 1279 cm－1; HRMS (ESI) calcd for C19H19N2O3 [M＋H]＋
1495, 1238 cm－1; HRMS (ESI) calcd for C20H21N2O3 323.1390, found 323.1393.
[M＋H]＋ 337.1547, found 337.1550. N-(8-(2-Ethoxyethoxy)naphthalen-1-yl)picolinamide (3s):
N-(8-(3-Hydroxybutoxy)naphthalen-1-yl)picolina- White solid (25 mg, 76% yield), m.p. 109～110 ℃; 1H
mide (3o): White solid (19 mg, 57% yield), m.p. 127～ NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 1.13(t, J＝6.0 Hz, 3H),
128 ℃; 1H NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 1.20 (d, J＝ 3.51 (q, J＝8.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 4.50 (t,
4.0 Hz, 3H), 2.03～2.11 (m, 1H), 2.29～2.38 (m, 1H), 2.48 J＝6.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J＝8.0,
(s, 1H), 4.04～4.12 (m, 1H), 4.50～4.61 (m, 2H), 6.97 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.46～7.50 (m, 2H), 7.52 (d, J＝8.0 Hz, 1H),
J＝8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44～7.53 7.58 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.91～7.95 (m, 1H), 8.37 (d, J＝
(m, 3H), 7.58 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.90～7.94 (m, 1H), 8.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.97～8.99 (m, 1H),
12.69 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3, TMS) δ: 66.7, tra of compounds 3～4. The Supporting Information is
68.5, 69.4, 107.8, 117.2, 117.3, 122.4, 122.8, 124.0, 125.6, available free of charge via the Internet at http://sioc-
126.1, 126.6, 134.8, 136.5, 137.5, 147.7, 151.2, 155.6, journal.cn/.
162.7; IR (film) ν: 2954, 2925, 2844, 1667, 1532, 1495,
1283 cm－1; HRMS (ESI) calcd for C20H21N2O3 [M＋H]＋ References
337.1547, found 337.1539.
[1] For the application of functionalized 1-naphthylamine compounds,
N-(8-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)naphthalen-1-yl)- see: (a) Jurok, R.; Cibulka, R.; Dvořáková, H.; Hampl, F.; Hodačo-
picolinamide (3t): White solid (24 mg, 67% yield), m.p. vá, J. Eur. J. Org. Chem. 2010, 5217.
77～78 ℃; 1H NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 3.33 (s, (b) Jurok, R.; Hodačová, J.; Eigner, V.; Dvořáková, H.; Setnička, V.;
3H), 3.46 (t, J＝4.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J＝4.0 Hz, 2H), 4.19 Cibulka, R. Eur. J. Org. Chem. 2013, 7724.
(c) Zhang, D.; Nadres, E. T.; Brookhart, M.; Daugulis, O. Organo-
(t, J＝6.0 Hz, 2H), 4.54 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J＝8.0
metallics 2013, 32, 5136.
Hz, 1H), 7.37 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46～7.53 (m, (d) Dai, S.; Sui, X.; Chen, C. Chem. Commun. 2016, 52, 9113.
3H), 7.58 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.91～7.95 (m, 1H), 8.37 (d, (e) Lu, M.; Zhou, H.-S.; You, Q.-D.; Jiang, Z. J. Med. Chem. 2016,
J＝8.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J＝8.0 59, 7305.
Hz, 1H), 12.69 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3, TMS) (f) Jiang, Z.-Y.; Xu, L.-L.; Lu, M.-C.; Chen, Z.-Y.; Yuan, Z.-W.; Xu,
X.-L.; Guo, X.-K.; Zhang, X.-J.; Sun, H.-P.; You, Q.-D. J. Med.
δ: 59.1, 69.3, 70.6, 71.9, 107.8, 117.2, 117.3, 122.4, 122.8,
Chem. 2015, 58, 6410.
124.0, 125.6, 126.1, 126.6, 134.8, 136.5, 137.5, 147.8, (g) Rosen, H.; Hajdu, R.; Silver, L.; Kropp, H.; Dorso, K.; Kohler,
151.2, 155.5, 162.6; IR (film) ν: 2917, 2868, 1679, 1456, J.; Sundelof, J. G.; Huber, J.; Hammond, G. G. Jackson, J. J.; Gill,
1350, 1200 cm－1; HRMS (ESI) calcd for C21H23N2O4 C. J.; Thompson, R.; Pelak, B. A.; Epstein-Toney, J. H.; Lankas, G.;
[M＋H]＋, 367.1652, found 367.1658. Wilkening, R. R.; Wildonger, K. J.; Blizzard, T. A.; DiNinno, F. P.;
Ratcliffe, R. W.; Heck, J. V.; Kozarich, J. W.; Hammond, M. L.
N-(8-Methoxynaphthalen-1-yl)picolinamide (3a'): Light
Science 1999, 283, 703.
yellow solid (14 mg, 50% yield), m.p. 176～177 ℃; 1H (h) Oh, S.-J.; Hwang, S. J.; Jung, J.; Yu, K.; Kim, J.; Choi, J. Y.;
NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 6.92～6.94 (m, 1H), 7.39 Hartzell, H. C.; Roh, E. J.; Lee, C. J. Mol. Pharmacol. 2013, 84,
(dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46～7.52 (m, 2H), 7.53 (d, J＝ 726.
8.0 Hz, 1H), 7.57～7.59 (m, 1H), 7.91～7.96 (m, 1H), [2] For selected papers on C2-functionalizations of 1-naphthylamide
derivatives, see: (a) Daugulis, O.; Zaitsev, V. G. Angew. Chem., Int.
8.35～8.38 (m, 1H), 8.72～8.73 (m, 1H), 8.99～9.02 (m,
Ed. 2005, 44, 4046.
1H), 13.25 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3, TMS) δ: (b) Kim, B. S.; Jang, C.; Lee, D. J.; Youn, S. W. Chem. Asian J.
105.7, 116.6 (2C), 121.9, 122.6, 123.7, 125.6, 126.1, 2010, 5, 2336.
126.8, 135.2, 136.4, 137.5, 148.0, 151.2, 156.2, 162.4; IR (c) Yip, K.-T.; Yang, D. Org. Lett. 2011, 13, 2134.
(film) ν: 2949, 2921, 2851, 1679, 1544, 1491, 1290 cm－1; (d) Wu, Y.; Choy, P. Y.; Mao, F.; Kwong, F. Y. Chem. Commun.
2013, 49, 689.
HRMS (ESI) calcd for C17H12D3N2O2 [M＋H]＋ 282.1316,
(e) Szabó, F.; Daru, J.; Simkó, D.; Nagy, T. Z.; Stirling, A.; Novák,
found 282.1320. Z. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 685.
N-(5-Bromo-8-butoxynaphthalen-1-yl)picolinamide (3w): (f) Gao, Y.; Huang, Y.; Wu, W.; Huang, K.; Jiang, H. Chem. Com-
White solid (13 mg, 32% yield), m.p. 153～155 ℃; 1H mun. 2014, 50, 8370.
NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 0.94 (t, J＝8.0 Hz, 3H), (g) Iwasaki, M.; Iyanaga, M.; Tsuchiya, Y.; Nishimura, Y.; Li, W.;
Li, Z.; Nishihara, Y. Chem.-Eur. J. 2014, 20, 2459.
1.44～1.53 (m, 2H), 2.07～2.15 (m, 2H), 4.34 (t, J＝6.0
(h) Zhang, X.; Si, W.; Bao M.; Asao, N.; Yamamoto, Y.; Jin, T. Org.
Hz, 2H), 6.82 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.50～7.54 (m, 1H), Lett. 2014, 16, 4830.
7.63～7.70 (m, 2H), 7.93～7.97 (m, 1H), 8.05～8.07 (m, (i) Das, R.; Kapur, M. J. Org. Chem. 2017, 82, 1114.
1H), 8.38 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J＝4.0 Hz, 1H), (j) Li, Z.-L.; Sun, K.-K.; Cai, C. Org. Biomol. Chem. 2018, 16,
9.06～9.08 (m, 1H), 12.73 (s, 1H); 13C NMR (100 Hz, 5433.
[3] For selected papers on C4-functionalizations of 1-naphthylamide
CDCl3, TMS) δ: 13.8, 19.3, 30.8, 70.0, 107.2, 114.8, 118.2,
derivatives, see: (a) Li, J.-M.; Wang, Y.-H.; Yu, Y.; Wu, R.-B.;
118.3, 122.9, 123.3, 126.2, 128.0, 129.7, 134.0, 135.3, Weng, J.; Lu, G. ACS Catal. 2017, 7, 2661.
137.5, 147.7, 151.0, 155.6, 162.8; IR (film) ν: 2958, 2921, (b) Liang, S.; Bolte, M.; Manolikakes, G. Chem.-Eur. J. 2017, 23,
2846, 1667, 1524, 1491, 1389 cm－1; HRMS (ESI) calcd 96.
for C20H20BrN2O2 [M＋H]＋ 399.0703, found 399.0705. (c) Bai, P.; Sun, S.; Li, Z.; Qiao, H.; Su, X.; Yang, F.; Wu, Y. Wu, Y.
J. Org. Chem. 2017, 82, 12119.
8-Butoxynaphthalen-1-amine (4): Green liquid (20 mg,
(d) Han, S.; Liang, A.; Ren, X.; Gao, X.; Li, J.; Zou, D.; Wu, Y.;
93% yield); 1H NMR (400 Hz, CDCl3, TMS) δ: 1.01 (t, Wu, Y. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 4859.
J＝8.0 Hz, 3H), 1.51～1.61 (m, 2H), 1.87～1.94 (m, 2H), (e) You, G. Wang, K.; Wang, X.; Wang, G.; Sun, J.; Duan, G.; Xia,
4.11 (t, J＝8.0 Hz, 2H), 6.57 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 6.68 (d, C. Org. Lett. 2018, 20, 4005.
J＝4.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.18～7.25 (m, (f) Zhu, H.; Sun, S.; Qiao, H.; Yang, F.; Kang, J.; Wu, Y.; Wu, Y.
Org. Lett. 2018, 20, 620.
2H), 7.30 (d, J＝8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 Hz, CDCl3,
[4] (a) Huang, L.; Li, Q.; Wang, C.; Qi, C. J. Org. Chem. 2013, 78,
TMS) δ: 13.9, 19.5, 31.3, 68.5, 104.3, 109.6, 115.1, 116.9, 3030.
121.2, 125.6, 127.0, 137.3, 145.0, 157.2; IR (film) ν: 3052, (b) Nadres, E. T.; Santos, G. I. F.; Shabashov, D.; Daugulis, O. J.
2962, 2864, 1593, 1401, 1299, 1242 cm－1; HRMS (ESI) Org. Chem. 2013, 78, 9689.
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(Lu, Y.)
铜促进 8-氨基喹啉导向的芳基酰胺的二甲硫基化反应
郭圆圆 a 刘振伟 a 朱明祥 a 李琳琳 a 李敬亚 b

邹大鹏*,a 吴豫生*,b 吴养洁*,a
(a 郑州大学化学与分子工程学院郑州 450052)
b
( 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司郑州 450052)
摘要报道了利用廉价易得的二甲基亚砜作为甲硫基源, 实现 8-氨基喹啉导向的芳基酰胺的二甲硫基化反应. 利用
CuSO4•5H2O 作为促进剂, 以中等到较好的收率高效地合成了一系列含有二甲硫基的芳酰胺衍生物. 此外, 该反应体系
具有反应条件温和、不需要外加其它氧化剂的特点.
关键词二甲硫基化; 二甲基亚砜; 8-氨基喹啉; Cu 促进
Copper-Promoted Dimethylthiolation of Benzamides under

Assistance of 8-Aminoquinoline Group
Guo, Yuanyuana Liu, Zhenweia Zhu, Mingxianga Li, Linlina Li, Jingyab
Zou, Dapeng*,a Wu, Yusheng*,b Wu, Yangjie*,a
(a College of Chemistry and Molecular Engineering, Zhengzhou University, Zhengzhou 450052)
(b Tetranov Biopharm, LLC, Zhengzhou 450052)
Abstract Cu(II)-promoted dimethylthiolation of C(sp2)—H bonds using DMSO as the methylthiolation source with the as-
sistance of an 8-aminoquinoline directing group have been developed. A number of dimethylthiolated benzamides were effi-
ciently synthesized using CuSO4•5H2O as a promoter in moderate to good yields. In addition, this reaction system features
facile conditions and no other oxidant additive was required.
Keywords Dimethylthiolation; DMSO; 8-Aminoquinoline; Copper-promoted
芳基甲硫醚作为常见的结构单元广泛存在于生物等[7l]. 因此进一步开发简便和原子经济的芳香化合物的

和药物分子中[1], 是合成相应的亚砜、砜、硫醇和芳烃甲硫基化反应方法显得十分迫切.
的重要中间体 [2,3]. 此外 , 芳基甲硫醚还可以应用于近年来, 在过渡金属催化下, 对芳烃或烷烃引入导
C—C 和 C—N 的偶联反应[4,5]. 双甲硫基的芳酰胺衍生向基进行 C—H 键官能团化使得 C—S 键的形成更加高
物在农药中应用广泛[6]. 因此, 合成与药物化学家们一效和原子经济[11]. 例如, 2006 年, Yu 课题组报道了他们
直致力于开发高效、温和的方法来合成芳基甲硫醚类化开创性的工作: 利用铜盐作为催化剂, 吡啶作为导向基,
合物[7]. 传统的合成芳基甲硫醚类化合物的方法主要分实现 2-苯基吡啶与苯硫酚或二甲基二硫醚 C—H 键的硫
为: (1)芳基硫醇和碘甲烷或二甲基碳酸盐的反应[8], (2) 醚化[7a]. 该方法可以替代传统的芳基卤代物和硫醇的偶
活泼金属试剂(芳基锂、镁)和二甲基二硫醚的反应[9], (3) 联反应(Ullmann coupling). 因而也引起了化学家们寻找
过渡金属催化的芳基卤代物或芳基硼酸和磺酰化试剂新的构建 C—S 键方法的兴趣. 2010 年, Qing 课题组[7c]
(硫醇、磺酰氯或二硫化物)的偶联反应[10]. 虽然传统的报道了铜促进的芳基 C—H 键的甲硫基化. 该反应在氧
方法为芳基甲硫醚提供了有效的合成方法, 但仍然存在化条件下, 利用易得的 DMSO 作为甲硫基源, 实现了 2-
一些不足, 例如使用危险或高毒试剂, 苛刻的反应条件苯基吡啶类化合物的甲硫基化. 2012 年, Daugulis 课题
* Corresponding authors. E-mail: yusheng.wu@tetranovglobal.com; wyj@zzu.edu.cn; zdp@zzu.edu.cn

Received August 27, 2019; revised November 5, 2019; published online November 21, 2019.
组 [7e] 报道了铜促进的苯甲酸类和苄胺类衍生物与二硫的影响(表 1, Entries 2～5), 发现氟化铜(CuF2)、氧化铜

化试剂的反应, 该反应也为合成芳基三氟甲硫醚提供了对该反应没有促进作用, 三氟甲烷磺酸铜(Cu(OTf)2)参
新的简便、高效的方法. 与反应时, 未检测到双甲硫基化产物, 但检测到少量单
8-氨基喹啉作为导向基在过渡金属催化的 C—H 键甲硫基化产物(16%). 当五水硫酸铜(CuSO4•5H2O)参与
官能团化中引起了人们的极大关注 [12]. 最近报道表明: 反应时, 以 83%的收率高选择性地得到了双甲硫基化产
以 8-氨基喹啉作为导向基, 通过过渡金属催化的 C—H 物. 因此, 选用五水硫酸铜(CuSO4•5H2O)为促进剂以获
键活化可以成功地实现芳基甲硫醚的合成 (Scheme 得双甲硫基化产物 3a. 接下来对不同种类的碱进行了
1)[7e]. 2017 年, Huang 课题组[7k]报道了 Cu(II)催化下, 8- 筛选, 发现当使用 K3PO4, Et3N, Pyridine, LiCl, LiOAc 作
氨基喹啉导向的芳酰胺与 DMSO 在空气条件下的 C—H 为碱时, 反应效果都不理想(表 1, Entries 6～10), CsF 的
甲硫基化(Scheme 1a). 然而, 当苯基上不含取代基或者效果最好. 通过对溶剂的考察发现, 使用 DMSO 为溶剂
对位有取代基时, 该反应得到单甲硫醚和双甲硫醚的混时, 反应收率较好(表 1, Entries 11～13). 升高或降低反
合物. 2018 年, Gui 课题组[7l]报道了钴催化的类似的反应温度时, 反应收率均有所下降(表 1, Entries 14～15).
应, 不同的是, 该反应可以成功地实现单甲硫醚的合成缩短反应时间至 8 h 和降低 DMSO 的用量至 1.5 mL 时
(Scheme 1b). 基于上述研究背景和我们课题组对过渡表 1 反应条件的筛选和优化 a
金属催化下 8-氨基喹啉作为导向基的 C—H 键官能团化 Table 1 Optimization of the reaction conditionsa
研究[13,14], 本文报道了 Cu(II)促进的 8-氨基喹啉导向的
芳酰胺与廉价易得的二甲基亚砜(DMSO)的 C(sp2)—H
键的二甲硫基化反应.
Entry Cu salt Base Solvent Yieldb/%

1 CuSO4. CsF DMSO 72
2 CuF2 CsF DMSO Trace
3 Cu(OTf)2 CsF DMSO Trace
4 CuO CsF DMSO Trace
5 CuSO4•5H2O CsF DMSO 83
6 CuSO4•5H2O K3PO4 DMSO 78
7 CuSO4•5H2O LiOAc DMSO 65
8 CuSO4•5H2O LiCl DMSO 54
9 CuSO4•5H2O Et3N DMSO 79
10 CuSO4•5H2O Pyridine DMSO 75
DMSO∶H2O
图式 1 8-氨基喹啉导向的芳酰胺与 DMSO C(sp2)—H 键的甲 11 CuSO4•5H2O CsF 5
(V∶V＝3∶1)
硫基化反应
DMSO∶DMF
Scheme 1 C(sp2)—H methylthiolation of aromatic amides with 12 CuSO4•5H2O CsF 15
(V∶V＝3∶1)
DMSO under assistance of 8-aminoquinoline group
DMSO∶NMP
13 CuSO4•5H2O CsF 69
1 结果与讨论 (V∶V＝3∶1)
14c CuSO4•5H2O CsF DMSO 80
1.1 反应条件优化 15d CuSO4•5H2O CsF DMSO 30
选取 8-氨基喹啉酰胺(1a)和二甲基亚砜 DMSO (2) 16e CuSO4•5H2O CsF DMSO 83
17f CuSO4•5H2O CsF DMSO 87
作为模板反应的底物进行反应条件的筛选, 实验结果见
18g CuSO4•5H2O CsF DMSO 78
表 1. 首先, 在氩气氛围中, 以 2.0 equiv.的 CuSO4 为促 19 f,h CuSO4•5H2O CsF DMSO 87 (83)
进剂, 二甲基亚砜(DMSO)为甲硫基源和溶剂, 氟化铯 a
Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), solvent (2.0 mL), Cu salt (0.4 mmol),
base (0.2 mmol), under Ar for 12 h. b Yields were determined by HPLC, iso-
(CsF)作为碱, 在 150 ℃下对反应进行了初步尝试, 发 lated yield shown in parentheses. c The reaction was performed at 140 ℃.
现反应在 12 h 后以 72%的高效液相收率得到目标产物 d
The reaction was performed at 160 ℃. e The reaction was performed for 6 h.
f
The reaction was performed for 8 h. g Solvent (1.0 mL). h Solvent (1.5 mL).
3a(表 1, Entry 1). 随后考察了不同种类的 Cu 盐对反应
收率最高, 能够达到 87%的高效液相收率和 83%的分离表 2 底物拓展 a,b

Table 2 Scope of substratea,b
收率(表 1, Entries 16～19). 根据上述实验结果, 确定了
该反应的最佳反应条件: 0.2 mmol 1a, 1.5 mL 2, 2.0
equiv. CuSO4•5H2O, 1.0 equiv. CsF 在 150 ℃下于氩气氛
围中反应 8 h(表 1, Entry 19).
1.2 底物普适性的考察
在上述优化的反应条件下, 研究了一系列取代的 8-
氨基喹啉酰胺与 DMSO 的双甲硫基化反应, 具体见表
2. 从实验结果可以看出, 无论芳环上含有供电子基还
是吸电子基, 均可以适用于该体系. 当苯环上引入给电
SMe O
子基(甲基、甲氧基)时, 能以良好到优秀的产率得到目 SMe O SMe O
Q
Q Q N
标产物(3b～3e). 可能受位阻的影响, 当苯环的邻位和 N N H
H H
Me
间位有甲氧基时, 相应产物的收率稍低(3f). 苯环上含 SMe Me SMe
Me
有卤素取代基的底物, 在优化的条件下, 反应也能顺利 3a, 80% 3b, 64% 3c, 56%
进行, 以中等到较好的收率得到相应的产物(43%～ SMe O SMe O SMe O
MeO Q Q
87%, 3g～3k). 由于电子效应的影响, 当苯环的取代基 N
Q
N N
H H H
团为吸电子基, 如三氟甲基、硝基、甲酰基和腈基时, 得 MeO SMe SMe OMe
OMe
到目标产物的产率较低(3l～3o). 对于含有萘环的底物 3d, 77% 3e, 80%
3f, 29%
反应效果一般, 以 57%的收率得到目标产物, 其原因可 SMe O
SMe O SMe O
Q
能是因为位阻太大(3p). Q N Q
N H N
H H
1.3 可能的反应机理 F SMe
SMe
F
F
根据文献报道和实验结果 [7k], 我们推测反应的可 3g, 87% 3h, 73% 3i, 55%
能机理如 Scheme 2 所示. 首先底物 1a 和 Cu(II)结合形 SMe O

SMe O SMe O
Q
成中间体 A, 随后经过脱质子和环金属化过程形成复合 Q N Q
N H N
H H
物 B. 同时, DMSO 在高温下分解成 MeSH 或 MeSSMe. Cl SMe
SMe
CF3 SMe
Cl
复合物 B 可能被 Cu(II)氧化, 随后与 MeSH 或 MeSSMe 3j, 63% 3k, 43% 3l, 44%
络合形成中间体 C. 之后进行还原消除得到单甲硫基化 SMe O SMe SMe O
Q O HN Q
产物 D. 单甲硫基化产物 D 再次进行同样过程得到双甲 N N
Q
H H
硫基化产物 3a. O
O 2N SMe SMe NC SMe
c
3m, 26%c 3n, 26% 3o, 20%c
2 结论
O
本文报道了一种 Cu(II)促进的、8-氨基喹啉导向的 N
Q
H
芳基酰胺与廉价易得的 DMSO C(sp2)—H 键的二甲硫基 SMe
化, 高效地构建了一系列含有二甲硫基的芳酰胺衍生 3p, 57%
a
物. 该反应具有反应条件温和、不需要外加其它氧化剂 Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2 (1.5 mL), CuSO4•5H2O (0.4 mmol),
CsF (0.2 mmol), under Ar for 8 h. b Isolated yield. c A complicated reaction
等优点, 为芳酰胺化合物的结构修饰提供了一种简单有 mixture was observed where the substrate was completely transformed and no
效的方法. major by-product was detected by LCMS.
Tof LC/MS, ESI 源. 熔点用北京科仪电光 XT4A 显微熔

3 实验部分
点测定仪测定. 所用试剂均为分析纯或化学纯, 使用前
3.1 仪器与试剂未经纯化.
核磁共振氢谱和核磁共振碳谱在 Bruker Avance III- 3.2 实验方法
400 MHz 核磁共振仪上测定, CDCl3 为溶剂, TMS 为内
3.2.1 化合物 3 的合成
标; 液相色谱用 LC-MSD-Trap-XCT; 高分辨质谱(HR-
在干燥的反应管中加入苯酰胺(1, 0.2 mmol)、二甲
MS)用 Agilent Technologies 6540 UHD Accurate-mass Q-
DMSO
150 oC O
O O O MeSH or
CuSO4. 5H2O MeSSMe N
N N N
H Cu N
N Cu N Cu N
H3O+ H HSO4- SMe
1a SO4 B DMSO
A C
150 oC
O SMe O SMe O MeSH or
CuSO4. 5H2O MeSSMe
N N N
H
N H3O+ Cu N Cu N
SMe H HSO -
4
SO4 F
D
E
SMe O SMe O
N N
H
Cu N N
SMe
SMe
3a
G
图式 2 可能的反应机理
Scheme 2 Proposed mechanism
基亚砜(2) (1.5 mL)、五水硫酸铜(0.4 mmol)、氟化铯(0.2 Hz, 1H), 8.73 (dd, J＝4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J＝8.3,
mmol)反应混合物在 150 ℃下搅拌反应 8 h, 用薄层色 1.6 Hz, 1H), 7.61 (like t, 1H), 7.56 (dd, J＝8.3, 1.4 Hz,
谱(TLC)检测反应进程. 反应结束后, 将反应冷却至室 1H), 7.42 (q, J＝4.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 2.45 (s, 3H),
温, 加水, 用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取, 有机层用饱和 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:
氯化钠溶液萃取(15 mL), 无水硫酸钠干燥后, 滤去干燥 167.9, 148.3, 139.3, 138.5, 136.3, 135.6, 134.5, 134.0,
剂, 减压蒸馏除去溶剂后, 用石油醚/乙酸乙酯(V∶V＝ 132.1, 131.0, 128.0, 127.5, 126.8, 122.0, 121.7, 116.9,
8/1～6/1)作为洗脱剂通过柱层析色谱分离得纯化合物 3. 19.9, 18.4, 16.7; HRMS (ESI) calcd for C19H19N2OS [M＋
2,6-二甲硫基-N-8-氨基喹啉苯酰胺(3a): 54.4 mg, H]＋ 323.1213, found 323.1212.
白色固体, 产率 80%. m.p. 134～136 ℃ (Lit.[7k] m.p. 4-甲氧基-2,6-二甲硫基-N-8-氨基喹啉苯酰胺(3d):
128～131 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.05 (s, 57.0 mg, 白色固体 , 产率 77%. m.p. 151 ～ 153 ℃
1H), 9.04 (dd, J＝7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.76 (dd, J＝4.2, 1.6 (Lit.[7k] m.p. 153～156 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
Hz, 1H), 8.17 (dd, J＝8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.63～7.55 (m, δ: 10.06 (s, 1H), 9.02 (dd, J＝7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.75 (dd,
2H), 7.45～7.42 (m, 1H), 7.39～7.35 (m, 1H) , 7.22 (d, J＝4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J＝8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.61～
J＝7.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 7.53 (m, 2H), 7.42 (q, J＝4.2 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2H), 3.87
δ: 165.7, 148.3, 138.6, 137.7, 136.9, 136.3, 134.4, 130.0, (s, 3H), 2.46 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:
128.0, 127.5, 125.0, 122.1, 121.6, 117.1, 17.3; LC-MS 165.7, 160.4, 148.2, 138.6, 138.5, 136.3, 134.5, 130.4,
(ESI) m/z: 341.1 [M＋H]＋. 128.0, 127.5, 121.9, 121.6, 116.9, 110.3, 55.5, 17.2;
4- 甲基 -2,6- 二甲硫基 -N-8- 氨基喹啉苯酰胺 (3b): LC-MS (ESI) m/z: 371.2 [M＋H]＋.
45.3 mg, 白色固体 , 产率 64%. m.p. 175 ～ 177 ℃ 3-甲氧基-2,6-二甲硫基-N-8-氨基喹啉苯酰胺(3e):
(Lit.[7k] m.p. 176～179 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 59.2 mg, 白色固体, 产率 80%. m.p. 151～153 ℃; 1H
δ: 10.04 (s, 1H), 9.03 (dd, J＝7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.75 (dd, NMR (400 MHz, CDCl3 CDCl3) δ: 9.90 (s, 1H), 9.00 (dd,
J＝4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J＝8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.62～ J＝7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.71 (dd, J＝4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.16
7.54 (m, 2H), 7.43 (q, J＝4.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 2 H), 2.47 (dd, J＝8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (like t, 1H), 7.54 (dd, J＝
(s, 6H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 7.42 (q, J＝4.2
165.9, 148.2, 140.0, 138.6, 136.6, 136.3, 135.4, 134.5, Hz, 1H), 6.96 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.44 (s,
128.0, 127.5, 125.9, 121.9, 121.6, 117.0, 21.5, 17.4; 3H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 165.8,
LC-MS (ESI) m/z: 355.1 [M＋H]＋. 159.4, 148.2, 146.1, 138.5, 136.3, 134.5, 133.2, 128.0,
2,3-二甲基-6-甲硫基-N-8-氨基喹啉苯酰胺(3c): 36.1 127.5, 126.2, 122.2, 121.9, 121.6, 117.0, 112.3, 56.3, 19.7,
mg, 白色固体, 产率 56%. m.p. 135～136 ℃; 1H NMR 18.8. HRMS (ESI) calcd for C19H19N2O2S2 [M ＋ H] ＋
(400 MHz, CDCl3) δ: 9.96 (s, 1H), 9.03 (dd, J＝7.5, 1.4 371.0882, found 371.0881.
2,3-二甲氧基 6-二甲硫基-N-8-氨基喹啉苯酰胺(3f): MHz, CDCl3) δ: －114.0; LC-MS (ESI) m/z: [M＋H]＋

20.5 mg, 白色固体, 产率 29%. m.p. 127～128 ℃; 1H 313.2.
NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.26 (s, 1H), 9.00 (d, J＝7.2 4-氯-2,6-二甲硫基-N-8-氨基喹啉苯酰胺(3j)[7k]: 47.1
Hz, 1H), 8.75 (d, J＝2.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J＝7.8 Hz, 1H), mg, 白色固体, 产率 63%. m.p. 135～137 ℃ (Lit.[7k]
7.62～7.54 (m, 2H), 7.43 (q, J＝4.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J＝ m.p. 130～133 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.06
8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 2.45 (s, (s, 1H), 9.00 (dd, J＝7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.77 (dd, J＝4.2, 1.
3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 164.6, 151.5, 148.2, 6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J＝8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.63～7.55 (m,
146.6, 138.6, 136.2, 134.7, 133.7, 128.0, 127.8, 127.5, 2H), 7.44 (q, J＝4.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 2.47 (s, 6H);
13
126.0, 121.8, 121.6, 117.0, 114.0, 62.0, 56.1, 18.9. HRMS C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 164.7, 148.4, 139.2, 138.5,
(ESI) calcd for C19H19N2O3S [M＋H]＋ 355.1111, found 136.4, 136.0, 134.7, 134.2, 128.0, 127.5, 123.4, 122.3;
355.1113. 121.7, 117.1, 16.8. LC-MS (ESI) m/z: 375.1 [M＋H]＋.
4-氟-2,6-二甲硫基-N-8-氨基喹啉苯酰胺(3g): 62.3 3-氯-2,6-二甲硫基-N-8-氨基喹啉苯酰胺(3k): 32.2
mg, 白色固体, 产率 87%. m.p. 171～173 ℃ (Lit.[7k] mg, 白色固体, 产率 43%. m.p. 126～127 ℃; 1H NMR
m.p. 170～173 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.07 (400 MHz, CDCl3) δ: 9.93 (s, 1H), 8.99 (dd, J＝7.4, 1.5
(s, 1H), 9.01 (dd, J＝7.3, 1.6 Hz, 1H), 8.78 (dd, J＝4.2, Hz, 1H), 8.74 (dd, J＝4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J＝8.3,
1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J＝8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.63～7.56 (m, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (like t, 1H), 7.57 (dd, J＝8.2, 1.7 Hz,
2H), 7.45 (q, J＝4.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J＝9.2 Hz, 2H), 2.46 1H), 7.51 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.44 (q, J＝4.2 Hz, 1H), 7.30
(s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 164.8, 163.2 (d, (d, J＝8.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H); 13C NMR
J＝250.0 Hz), 148.3, 140.0 (d, J＝8.7 Hz), 138.6, 136.3, (100 MHz, CDCl3) δ: 165.1, 148.3, 144.6, 138.5, 137.6,
134.2, 132.2 (d, J＝2.8 Hz), 128.0, 127.5, 122.2, 121.7, 136.4, 135.6, 134.3, 132.5, 130.9, 129.2, 128.0, 127.5,
117.1, 110.4 (d, J＝24.2 Hz), 16.6; 19F NMR (376.5 MHz, 122.2, 121.7, 117.1, 19.6, 17.4. HRMS (ESI) calcd for
CDCl3) δ: －109.9; LC-MS (ESI) m/z: 359.2 [M＋H]＋. C18H16ClN2OS2 [M＋H]＋ 375.0387, found 375.0385.
3-氟-2,6-二甲硫基-N-8-氨基喹啉苯酰胺(3h): 52.3 4-三氟甲基-2,6-二甲硫基-N-8-氨基喹啉苯酰胺(3l):
mg, 白色固体, 产率 73%. m.p. 159～161 ℃ (Lit.[7k] 35.9 mg, 白色固体 , 产率 44%. m.p. 146 ～ 148 ℃
m.p. 155～158 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.95 (Lit.[7k] m.p. 147～150 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
(s, 1H), 8.99 (dd, J＝7.3, 1.5 Hz, 1H), 8.75 (dd, J＝4.2, 1.6 δ: 10.09 (s, 1H), 9.00 (dd, J＝7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.76 (dd,
Hz, 1H), 8.18 (dd, J＝8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.64～7.56 (m, J＝4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J＝8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.63～
2H), 7.46～7.37 (m, 2H), 7.17 (t, J＝8.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 7.57 (m, 2H), 7.45 (q, J＝4.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 2.51
6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.7 (d, J＝2.8 Hz), (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 164.4, 148.4,
160.7 (d, J＝246.3 Hz), 147.2, 143.2, 137.4, 135.3, 133.2, 139.2, 138.8, 138.5, 136.4, 134.0, 132.2 (q, J＝32.2 Hz),
130.4 (d, J＝3.8 Hz), 130.1 (d, J＝8.1 Hz), 127.0, 126.4, 128.0, 127.5, 123.5 (d, J＝271.5 Hz), 122.4, 121.8, 120.4
121.3, 121.2, 120.7, 116.2 (d, J＝24.2 Hz), 116.0, 18.1, (d, J＝3.7 Hz), 117.2, 16.7; 19F NMR (376.5 MHz, CDCl3)
17.4; 19F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δ: －108.9; LC-MS δ: －63.0; LC-MS (ESI) m/z: 409.2 [M＋H]＋.
(ESI) m/z: 359.1 [M＋H]＋. 4-硝基-2,6-二甲硫基 -N-8-氨基喹啉苯酰胺(3m):
2-氟-6-甲硫基-N-8-氨基喹啉苯酰胺(3i): 34.3 mg, 20.0 mg, 白色固体, 产率 26%. m.p. 184～186 ℃; 1H
白色固体, 产率 55%. m.p. 164～166 ℃ (Lit.[7k] m.p. NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.12 (s, 1H), 8.99 (dd, J＝
163～166 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.29 (s, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 8.77 (dd, J＝4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd,
1H), 9.00 (dd, J＝7.2, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (dd, J＝4.2, 1.6 J＝8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.63～7.60 (m, 2H),
Hz, 1H), 8.18 (dd, J＝8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.62～7.55 (m, 7.47 (q, J＝4.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz,
2H), 7.47～7.44 (m, 1H), 7.43～7.37 (m,1 H), 7.15 (d, J＝ CDCl3) δ: 163.6, 148.8, 148.5, 140.3, 140.0, 138.5, 136.4,
8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J＝8.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H); 13C 133.8, 128.0, 127.5, 122.7, 121.8, 117.4, 117.3, 16.4.
NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.1, 159.7 (d, J＝247.9 Hz), HRMS (ESI) calcd for C18H16N3O3S2 [M＋H]＋ 386.0628,
148.3, 140.9 (d, J＝3.0 Hz), 138.5, 136.3, 134.3, 131.2 (d, found 386.0629.
J＝9.3 Hz), 128.0, 127.5, 124.1 (d, J＝18.5 Hz), 122.2, 4-乙酰基-2,6-二甲硫基-N-8-氨基喹啉苯酰胺(3n):
121.7, 117.1, 112.2 (d, J＝22.6 Hz), 16.7; 19F NMR (376.5 19.9 mg, 白色固体, 产率 26%. m.p. 235～237 ℃; 1H
hedron 2005, 61, 8315.

NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.07 (s, 1H), 9.01 (dd, J＝
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(c) Hooper, J. F.; Young, R. D.; Weller, A. S.; Willis, M. C. Chem.-
J＝8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.64～7.57 (m, 2H),
Eur. J. 2013, 19, 3125.
7.45 (q, J＝4.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.53 (s, 6H); 13C (d) Graham, T. H.; Liu, W.; Shen, D. M. Org. Lett. 2011, 13, 6232.
(e) Barbero, N.; Martin, R. Org. Lett. 2012, 14, 796.
NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.9, 164.8, 148.4, 140.8,
[4] (a) Eberhart, A. J.; Imbriglio, J. E.; Procter, D. J. Org. Lett. 2011,
138.5, 138.1, 138.0, 136.4, 134.1, 128.0, 127.5, 124.4, 13, 5882.
(b) Ookubo, Y.; Wakamiya, A.; Yorimitsu, H.; Osuka, A. Chem.-
122.4, 121.7, 117.2, 29.7, 26.8, 17.1. HRMS (ESI) calcd
Eur. J. 2012, 18, 12690.
for C20H19N2O2S2 [M＋H]＋ 383.0882, found 383.0881. (c) Wang, L.; He, W.; Yu, Z. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 599.
(d) Modha, S. G.; Mehta, V. P.; Eycken, E. V. V. Chem. Soc. Rev.
4- 腈基 -2,6- 二甲硫基 -N-8- 氨基喹啉苯酰胺 (3o):
2013, 42, 5042.
14.6 mg, 白色固体, 产率 20%. m.p. 231～241 ℃; 1H (e) Hooper, J. F.; Young, R. D.; Pernik, I.; Weller, A. S.; Willis, M.
C. Chem. Sci. 2013, 4, 1568.
NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.09 (s, 1H), 8.98 (dd, J＝
(f) Pan, F.; Wang, H.; Shen, P. X.; Zhao, J.; Shi, Z. J. Chem. Sci.
6.4, 2.4 Hz, 1H), 8.77 (dd, J＝4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, 2013, 4, 1573.
(g) Quan, Z.-J.; Lv, Y.; Jing, F. Q.; Jia, X. D.; Huo, C. D.; Wang,
J＝8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.64～7.58 (m, 2H), 7.46 (q, J＝4.2
X. C. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 325.
Hz, 1H), 7.37 (s, 2H) , 2.50 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, (h) Otsuka, S.; Fujino, D.; Murakami, K.; Yorimitsu, H.; Osuka, A.
Chem.-Eur. J. 2014, 20, 13146.
CDCl3) δ: 163.7, 148.5, 139.5, 139.2, 138.5, 136.4, 133.8,
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128.0, 127.5, 126.1, 122.6, 121.8, 117.9, 117.3, 114.3, (b) Sugahara, T.; Murakami, K.; Yorimitsu, H.; Osuka, A. Angew.
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(c) Wang, X.; Tang, Y.; Long, C.; Dong, W.; Li, C.; Xu, X.; Zhao,
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2-甲硫基-N-8-氨基喹啉萘酰胺(3p): 39.2 mg, 黄色
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固体, 产率 57%. m.p. 139～141 ℃ (Lit.[7k] m.p. 140～ WO 028579, 2012.
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143 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.19 (s, 1H),
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1,3,4-噁二唑和 1,3,4-噻二唑衍生物的设计、合成和生物活性研究
鄢龙家 a 黎永良 a 邓明高 a 陈安超 a

杜志云 a 董长治 a,c 陈惠雄*,a,b
(a广东工业大学轻工化工学院广州 510006)
(b巴黎笛卡尔大学生物医学系巴黎 75006)
(c巴黎狄德罗大学巴黎 75013)
摘要为了寻求新型抗肿瘤药物, 设计并合成了一系列新型 1,3,4-噁二唑和 1,3,4-噻二唑衍生物, 对这些化合物在人类

四种癌细胞: B-16(皮肤黑色素瘤细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、U87(人原发性胶质母细胞瘤细胞)和 A549(人非小细胞
肺癌细胞)进行抗肿瘤活性评价. 结果显示部分化合物具有较好的抗肿瘤活性, 尤其是 5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-
基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(2-甲氧基苯基)酰胺(8b)和 5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-
4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺(8c), 对四种癌细胞都显示出较高的抗肿瘤活性, 其抑制活性均优
于阳性对照达沙替尼. 随后对这类化合物抑制肿瘤的可能靶点开展了进一步研究.
关键词 1,3,4-噁二唑; 1,3,4-噻二唑; 抗肿瘤; Src 抑制剂
Design, Synthesis and Biological Activities of Compounds

Containing 1,3,4-Oxadiazole or 1,3,4-Thiadiazole
Yan, Longjiaa Li, Yonglianga Deng, Minggaoa Chen, Anchaoa Du, Zhiyuna
Dong, Changzhia,c Chen, Huixiong*,a,b
(a Faculty of Light Industry and Chemical Engineering, Guangdong University of Technology, Guangzhou, 510006, China)
(b Biomédicale, Université Paris Descartes, 75006 Paris, France)
(c Université Paris Diderot, 75013 Paris, France)
Abstract In order to find new anti-tumor drugs, a series of novel 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives were
designed and synthesized. The target compounds were evaluated for antitumor activity in vitro on four human cancer cell lines
including B-16 (skin melanoma cells), PC-3 (human prostate cancer cells), U87 (human primary glioblastoma cells) and A549
(human non-small cell lung cancer cells). The results displayed that some of the compounds had good activities, especially,
5-((6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)-N-(2-methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazole-2-carboxamide
(8b) and 5-((6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)-N-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazole-2-
carboxamide (8c) showed high antitumor activities against four cancer cell lines, which was better than dasatinib. These
compounds were further studied for their possible target of tumor suppression.
Keywords 1,3,4-oxadiazole; 1,3,4-thiadiazole; anti-cancer; Src inhibitor
1,3,4-噁二唑和 1,3,4-噻二唑是一类五元芳杂环化合也是一种有效的碳酸酐酶抑制剂, 用于治疗慢性开角型

物[1], 它们具有非常广泛的生物活性, 在药物化学、材料青光眼和继发性青光眼. 由于 1,3,4-噁二唑和 1,3,4-噻二
化学和有机合成中被广泛应用[2～5]. 例如雷特格韦(Ral- 唑骨架的广泛生物活性, 其合成及活性研究受到药物化
tegravir)[6]是一种抗逆转录病毒药物, 用于治疗艾滋病; 学工作者的高度重视[9]. 大量新型 1,3,4-噁二唑和 1,3,4-
乙酰唑胺(Acetazolamide)[7]是一种碳酸酐酶抑制剂, 用噻二唑衍生物被报道, 并且表现出抗真菌、抗炎、抗结
于治疗青光眼和癫痫发作; 醋甲唑胺(Methazolamide)[8] 核、抗病毒、抗利什曼原虫寄生虫、抗惊厥、抗氧化和
* Corresponding author. E-mail: huixiong.chen@parisdescartes.fr

Received July 30, 2019; revised September 21, 2019; published online November 21, 2019.
抗肿瘤活性[10,11]. 嘧啶含有两个氮原子的六元杂环, 是了优化[18], 成功地将不同取代的 1,3,4-噁二唑类化合物

生命体内核酸的重要组成部分 [12]. 嘧啶衍生物具有杀引入嘧啶环, 以 18%～55%的收率得到化合物 2a、2b
虫、杀菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗癌等广谱的生物和 3a～3c. 最后, 不同取代的乙酯类化合物 3 和芳胺在
活性 [13]. 近期多个抗肿瘤上市药物都含有嘧啶骨架结甲苯为溶剂、三甲基铝为脱水剂的条件下[19], 以 34%～
构, 例如伊马替尼(Imatinib)[14]、达沙替尼(Dasatinib)[15] 48%的收率得到目标化合物 4a～4h.
等. 作为药物设计的“优势结构”, 基于嘧啶骨架的药 R1
R1
物分子设计已经成为寻找抗肿瘤先导化合物的有效方 N
N
法[16]. Cl
N
i N ii R2
N
O N O
OH F N Cl N N
N H N N N
N O O N Cl H
N
N
N S NH2 N S NH2 1a ~ 1c 2a, 2b
HN O O N
O S O O 2a: R1 = 2-Hydroxyethyl; R2 = C6H5
O S ii
O N NH 2b: R1 = 2-Hydroxyethyl; R2 = CH2C6H5
N
1
N R R1
Raltegravir Acetazolamide Methazolamide N N
HO
O iii O
N N OEt N NH
N
H N O N O R3
N N H N N
N N
N N N N N N N
N O S
N H H
N N
3a ~ 3c 4a ~ 4h
HN NH
3a: R1 = Methyl 4a: R1 = Methyl; R3 = C6H5
N O 3b: R1 = N-acetyl 4b: R1 = Methyl; R3= 3,4,5-(CH3O)3C6H2
OH
Imatinib Dasatinib 3c: R1 = 2-Hydroxyethyl 4c: R1 = Methyl; R3 = 4-CH3OC6H4
4d: R1 = Methyl; R3 = 2-Cl-6-CH3C6H3
图1 含有 1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑和嘧啶杂环基团药物的 4e: R1 = N-acetyl; R3 = 3,4,5-(CH3O)3C6H2
结构 4f: R1 = N-acetyl; R3 = 2-Cl-6-CH3C6H3
4g: R1 = 2-Hydroxyethyl; R3 = 3,4,5-(CH3O)3C6H2
Figure 1 Structures of drugs containing 1,3,4-oxadiazole,
4h: R1 = 2-Hydroxyethyl; R3 = 2-Cl-6-CH3C6H3
1,3,4-thiadiazole and pyrimidine heterocyclic group
Reagents and conditions: (i) corresponding pipezines, DCM, over-
本文采用活性拼接原理 [17], 基于 1,3,4-噁二唑、 night, 85%～92%; (ii) 1,3,4-oxadiazole derivatives, Pd(OAc)2, xant-
t
phos, NaO Bu, DMF, 110 ℃, 36 h, 18%～55%; (iii) corresponding
1,3,4-噻二唑及嘧啶类杂环化合物的抗肿瘤生物活性, amine, AlMe3, toluene, 100 ℃, 24 h, 34%～48%
设计并合成了 14 个未见报道的 1,3,4-噁二唑和 1,3,4-噻
图式 1 化合物 2a、2b、3a～3c 和 4a～4h 的合成路线
二唑联嘧啶胺类化合物. 采用噻唑蓝(MTT)法, 测试了 Scheme 1 Synthetic route of compounds 2a, 2b, 3a～3c and
目标化合物对人前列腺癌细胞 PC-3、黑色素瘤细胞 4a～4h
B-16、肺癌细胞 A549 和人原发性胶质母细胞瘤细胞
1,3,4-噻二唑类目标化合物 8a～8c 的合成路线如
U87 的体外抑制活性, 研究发现部分化合物对这四种肿
Scheme 2 所示, 以 4,6-二氯-2-甲基嘧啶和 2-氨基-1,3,4-
瘤细胞的抑制作用优于达沙替尼. 随后的作用靶点研究
噻二唑乙酸乙酯为起始原料, N,N-二甲基甲酰胺(DMF)
表明, 部分化合物对肿瘤生长起很重要作用的 Src 激酶
为溶剂, 在 Pd 催化反应条件下以 50%的收率得到化合
显示一定的抑制活性.
物 5. 乙酯基在 NaOH 作碱的条件下水解, 以 70%的收
1 结果与讨论率得到化合物 6[18]. 随后 , 与不同的芳胺缩合 , 以
54%～65%的收率得到中间体 7a～7c. 最后, 在乙醇为
1.1 目标化合物的合成溶剂、盐酸为催化剂的条件下, 与 2-羟乙基哌嗪反应,
以 4,6-二氯-2-甲基嘧啶为起始原料, 经二、三步反以 60%～68%的收率得到目标化合物 8a～8c.
应合成目标化合物 2a、2b、4a～4h, 合成路线如 Scheme 1.2 目标化合物的肿瘤抑制活性分析
1 所示. 首先以不同取代的哌嗪与 4,6-二氯-2-甲基嘧啶
采用 MTT 法评估目标化合物 2a、2b、3c、4a～4h
发生亲核取代反应, 以 85%～92%的收率得到中间体
和 8a～8c 对 PC-3、B-16、A549 和 U87 四种癌细胞的
1a～1c. 由于 1,3,4-噁二唑胺亲核反应活性较弱, 它和
抗肿瘤活性, 并以达沙替尼作为阳性对照.
中间体嘧啶环的亲核取代反应很难进行. 因此采用
目标化合物的体外抑制肿瘤细胞生长活性测试结
Buchwald-Hartwig 偶联反应, 并对其 Pd 催化条件进行
果(表 1)表明: (1)对于 PC-3 细胞系, 大部分化合物无
定影响. 5-位由苯基取代的化合物 2a 的抗肿瘤活性优于

由苄基取代的化合物 2b. 另外, 5-位由苯酰胺取代时苯
环的取代基团也影响化合物的抗肿瘤活性, 如苯环的 4
位或 3,4,5-位由甲氧基取代的化合物 4b 和 4c 好于苯基
化合物 4a, 如苯环的 2,6-位由氯和甲基取代的化合物 4d
不利于化合物抗肿瘤活性的表达. (3)对于 A549 细胞系,
部分化合物显示较好的抑制作用, 同样 1,3,4-噻二唑类
目标化合物比 1,3,4-噁二唑类化合物更有利于抗肿瘤活
性的表达, 尤其是化合物 8a 和 8b 的抗肿瘤活性优于阳
性对照达沙替尼. (4)对于 U87 细胞系, 除 8a 之外的
1,3,4-噻二唑类目标化合物抗肿瘤活性均优于 1,3,4-噁二
唑类目标化合物以及达沙替尼. 总之, 从体外抗肿瘤活
性评价结果发现, 目标化合物 8b 和 8c 对四种肿瘤细胞
系都显示很好的抑制作用, 基本上优于阳性对照达沙替
尼.
Reagents and conditions: (i) 5-amino-[1,3,4]thiadiazole-2-carboxy-

1.3 目标化合物对 Src 酶抑制活性的评价
lic acid ethyl ester, Pd(OAc)2, xantphos, Cs2CO3, DMF, 110 ℃, 36 为了了解这类化合物抑制肿瘤活性可能的作用机
h, 50%; (ii) NaOH, CH3OH, 1 h, 70%; (iii) HATU, DIEA, DMF, cor-
responding amine, r.t., 24 h, 54%～65%; (iv) 2-piperazin-1-yl-etha- 制和靶点, 我们采用 ADP-Glo 激酶试剂盒[20]对目标化
nol, HCl, EtOH, reflux, 2 h, 60%～68% 合物进行 Src 激酶活性抑制测试. 测试结果如表 2 所示,
图式 2 化合物 8a～8c 的合成路线 1,3,4-噁二唑化合物和 1,3,4-噻二唑类化合物对 Src 激酶
Scheme 2 Synthetic route of compounds 8a～8c
均显示一定的抑制活性, 一般来说, 1,3,4-噻二唑类化合
明显抑制作用, 除了 1,3,4-噁二唑类化合物(4a)和 1,3,4- 物比 1,3,4-噁二唑化合物具有更好的抑制效果(表 2, 化
噻二唑类目标化合物(8b 和 8c)有较好的抑制活性(它们合物 8a 与 4g), 可能由于硫原子的电负性(2.58)小于氧
的 IC50 值＜70 μmol/L)外. 特别是化合物 8b, IC50 值为原子的电负性(3.44), 进而影响五元环内氮原子的电子
(0.69 ± 0.08) μmol/L, 明显优于阳性对照达沙替尼云密度, 使噻二唑环与激酶活性位点的结合力更强.
[(12.8±1.3) μmol/L]. (2)对于 B-16 细胞系, 当 1,3,4-噁二 Dasatinib 与 Src 激酶的晶体结构(PDB code: 3QLG)显示,
唑环上 5-位引入不同取代基时, 其抗肿瘤活性有明显改噻唑环在同激酶相互作用中起着关键性的作用, 环内外
变, 说明 5-位的改造对化合物抗肿瘤活性的表达产生一两个氮原子能与 Src 激酶三磷酸腺苷(ATP)活性位置铰
表 1 化合物 2a、2b、3c、4a～4h 和 8a～8c 的抗肿瘤活性 a

Table 1 Antitumor activity of compounds 2a, 2b, 3c, 4a～4h and 8a～8c
In vitro cytotoxicity IC50/(μmol•L－1)
Entry Compound
PC-3 B-16 A549 U87
1 2a ＞150 17.1±1.5 ＞150 ＞150
2 2b ＞150 ＞150 ＞150 74.9±6.4
3 3c 110±14 ＞150 ＞150 ＞150
4 4a 40.1±4.4 63.5±5.7 41.8±3.9 63.7±5.9
5 4b ＞150 22.8±2.4 23.2±2.5 83.9±7.6
6 4c 136±12 29.7±2.6 41.8±4.6 82.5±8.2
7 4d ＞150 117±10 ＞150 ＞150
8 4e ＞150 ＞150 ＞150 ＞150
9 4f ＞150 17.6±2.1 ＞150 110±12
10 4g ＞150 ＞150 ＞150 ＞150
11 4h ＞150 104±11 ＞150 17.2±2.6
12 8a ＞150 ＞150 11.9±1.5 ＞150
13 8b 0.69±0.08 1.4±0.1 1.1±0.08 5.3±0.4
14 8c 62.2±7.8 8.5±0.7 39.9±1.03 11.9±1.2
15 Dasatinibb 12.8±1.3 13.5±1.1 16.4±1.2 20.0±1.9
a
Average of three replicaties; b Dasatinib was used as positive control.
链区域的 Met341 形成二个氢键[21]. Dasatinib 的噻唑环

变化对活性影响非常显著, 不管是 1,3,4-噁二唑环或者
1,3,4-噻二唑环, 可能由于电负性的原因, 降低了形成
氢键的能力, 因而它们的衍生物对激酶抑制活性均显著
降低. 对于 1,3,4-噁二唑类目标化合物, 在 R3 基团苯环
引入不同取代基时, 其对 Src 酶抑制活性发生改变, 如
苯基的 4 位由甲氧基取代(4c)或 2,6-位由氯和甲基取代
的化合物 4d, 引起酶活性降低, 其抑制活性显著高于苯
基化合物 4a. 另外, 比较化合物 4b、4d 和 4e、4f, 发现
哌嗪基团取代的甲基修饰成乙酰基将很大程度上提高
激酶抑制活性. 对于 1,3,4-噻二唑类目标化合物, 在 R3
基团的苯环引入不同取代基时, 同样对 Src 酶表现出很
好的抑制活性.
表 2 化合物对 Src 酶的抑制活性
Table 2 Src activity of compounds
Entry Compound IC50/(μmol•L－1)
1 4a 41.6±3.8
2 4b 33.2±3.1
3 4c 3.5±0.3
4 4d 2.9±0.3
5 4e 4.2±0.4
6 4f 0.61±0.07
7 4g 4.6±0.3
8 4h 1.7±0.2
9 8a 0.71±0.06
10 8b 0.33±0.03
11 8c 0.21±0.01
12 Dasatinib 0.001±0.0001
1.4 目标化合物 4f 和 8c 分子对接研究

最后, 为了进一步探究活性较好的目标化合物 4f
和 8c 与靶标的结合情况及作用机制, 我们对活性显著
图2 达沙替尼(a)、化合物 4f (b)及 8c (c)和 Src 激酶域的分子
的目标化合物 4f 和 8c 与 Src 激酶(PDB ID: 3G5D)域[21]
对接图
进行了分子对接. Figure 2 Docking structures of dasatinib, compounds 4f and 8c
如图 2(a)所示, Dasatinib 在 Src 激酶中的对接构象与 with Src
晶体结构中的原有构象在核心骨架方面叠合较好,展示
Dasatinib 抑制活性弱的原因, 可能主要是由于氢键作用
了该模型具有一定的预测性. 图 2(b)所示的化合物 4f 对
力和疏水作用减弱, 而化合物 8c 抑制活性下降可能是
接构象与和 Dasatinib 原有构象重叠较好, 而图 2(c)所示
由于位阻和极性导致.
的化合物 8c 与 Dasatinib 的重叠性并不明显. 另外, 4f
和 8c 分子对接评价总分(Total Score)均比 Dasatinib 要低 2 结论
(表 3), 这与测试的化合物对 Src 酶的抑制活性结果 IC50
以 1,3,4-噁二唑或者 1,3,4-噻二唑以及嘧啶环为先
相匹配(表 2). 根据分子对接评分子项, 化合物 4f 比
导化合物, 设计并合成了 14 个新颖的 1,3,4-噁二唑衍生
表3 达沙替尼、化合物 4f (b)及 8c (c)和 Src 激酶域的对接评分
Table 3 Docking score of dasatinib, 4f and 8c with Src
Compound Total score Crash score Polar score D score PMF score G score Chem score
Dasatinib 13.24 －0.83 2.59 －169.690 －21.295 －291.105 －30.261
4f 9.88 －0.81 2.25 －155.211 －11.450 －278.684 －27.183
8c 10.20 －1.69 4.09 －165.070 －19.689 －295.622 －29.218
物和 1,3,4-噻二唑衍生物 2a、2b、3c、4a～4h 和 8a～ 2-[4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇(1c): 白

8c, 这些目标化合物未见相关文献报道, 利用 1H NMR、色固体, 收率 85%. m.p. 72～73 ℃(文献值 [18]: 72～
13
C NMR 和 MS 对化合物的分子结构进行了确证, 并用 73 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.74 (s, 1H),
噻唑蓝(MTT)法对目标化合物进行了体外抑制四种肿瘤 4.42 (t, J＝5.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 4H), 2.46～2.40 (m, 6H),
细胞生长活性评价. 结果表明: 部分化合物具有较好的 2.34 (s, 3H).
抗肿瘤活性, 尤其 5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲 3.2.2 化合物 2a 和 2b 的制备
基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(2-甲氧基苯基) 在 10 mL Schlenk 管中加入化合物 1c (51.2 mg, 0.2
酰胺(8b)和 5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶- mmol)、[1,3,4]噁二唑类化合物(0.3 mmol)、Pd(OAc)2 (4.5
4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺 mg, 0.02 mmol)、xantphos (23 mg, 0.04 mmol)、NaOtBu
(8c), 显示出较高的抗肿瘤活性, 抑制效果优于阳性对 (29 mg, 0.3 mmol)和无水 DMF (2 mL). 在氩气保护下,
照达沙替尼. 抑制肿瘤活性可能的作用机制和靶点的研反应管置于 110 ℃的油浴中 36 h, 然后冷却到室温. 反
究表明, 这类化合物对在肿瘤生长起重要作用的 Src 激应混合物用 EtOAc (20 mL×3)萃取. 有机相用 MgSO4
酶均显示一定的抑制活性. 对化合物结构优化和抗肿瘤干燥, 减压浓缩, 用硅胶柱分离得到化合物 2a 和 2b.
作用机制的进一步研究工作正在实验室进行. 2-{4-[2-甲基-6-(5-苯基-[1,3,4] 噁二唑-2-氨基)嘧
啶-4-基]-哌嗪-1-基}乙醇(2a): 白色固体, 收率 23%.
3 实验部分
m.p. 180～181 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:
3.1 仪器与试剂 7.89～7.87 (m, 2H), 7.58～7.56 (m, 3H), 7.03 (s, 1H),
1
H NMR 和 13C NMR 谱分别以 Bruker-DPX 400 4.46 (br, 1H), 3.60～3.53 (m, 6H), 2.50～2.45 (m, 4H),
MHz 核磁共振仪测定 ; 低分辨质谱以 SHIMADZU 2.44 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz,
DUIS-2020 质谱仪测定; 元素分析使用 VarioELcube 测 DMSO-d6) δ: 163.6, 163.5, 162.9, 158.6, 157.5, 131.4,
定; 熔点用 SGW X-4 型显微熔点仪测定; 薄层色谱 129.8, 126.0, 124.6, 84.4, 60.6, 59.0, 53.2, 44.3, 24.4;
(TLC)用板为青岛海洋的 0.2 mm GF254 高效薄层层析 ESI-MS m/z: 382.35 [M＋H]＋. Anal. calcd for C19H23-
硅胶板; 柱层析所用的硅胶规格为 300～400 目, 生产商 N7O2: C 59.83, H 6.08, N 25.70; found C 59.80, H 6.09, N
为青岛海洋化工公司; 多功能酶标仪型号为 Spectra 25.61.
Max Paradigm, Molecular Devices, San Francisco, CA, 2-{4-[6-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-氨基)-2-甲基嘧啶-
USA. 所用试剂均购自试剂公司, 纯度在 97%以上; 所 4-基]-哌嗪-1-基}-乙醇(2b): 白色固体, 收率 18%. m.p.
用溶剂为分析纯; 所用氘代试剂购自美国 Sigma Aldrich 135～136 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.37～
公司, 以 TMS 为内标, 纯度在 99.8%以上. 生物活性测 7.26 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.53 (t, J＝6.0 Hz,
试所用 Src 激酶试剂盒购自 Promega 公司, ADP-Glo 6H), 2.50～2.45 (m, 4H), 2.42 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 2.30 (s,
Kinase Assay＋SRC kinase Enzyme System. 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.7, 163.2,
3.2 实验方法 161.4, 160.0, 157.7, 135.3, 129.2, 129.1, 127.6, 84.2, 60.6,
58.9, 53.2, 44.2, 31.2, 25.1; ESI-MS m/z: 396.35 [M＋H]＋.
3.2.1 化合物 1a～1c 的制备
Anal. calcd for C20H25N7O2: C 60.74, H 6.37, N 24.79;
4,6-二氯-2-甲基嘧啶(162 mg, 1 mmol)和不同取代
found C 60.70, H 6.39, N 24.85.
的哌嗪(2 mmol)混合物在二氯甲烷(40 mL)中室温搅拌
3.2.3 化合物 3a～3c 的制备
过夜. 薄层色谱(TLC)监测反应结束后, 经硅胶柱分离
得到化合物 1a～1c. 在 10 mL Schlenk 管中加入化合物 1 (0.2 mmol)、5-
4-氯-2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)嘧啶(1a): 白色固氨基[1,3,4]噁二唑-2-羧酸乙酯(47.1 mg, 0.3 mmol)、
体, 收率 92%. m.p. 74～75 ℃(文献值[18]: 74～75 ℃); Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.02 mmol)、xantphos (23 mg, 0.04
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.35 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), mmol)、NaOtBu (29 mg, 0.3 mmol)和无水 DMF (2 mL).
2.49 (s, 4H), 2.48～2.47 (m, 3H), 2.35 (s, 3H). 在氩气保护下, 反应管置于 110 ℃的油浴中 36 h, 然后
1-(4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮(1b): 冷却到室温. 反应混合物用 EtOAc (20 mL×3)萃取. 有
白色固体, 收率 90%. m.p. 158～160 ℃(文献值 [18]: 机相用 MgSO4 干燥, 减压浓缩, 用硅胶柱分离得到化合
158～159 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.78 (s, 物 3a～3c.
1H), 3.69～3.62 (m, 4H), 3.53～3.50 (m, 4H), 2.36 (s, 5-[2- 甲基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基氨基 ]-
3H), 2.04 (s, 3H). [1,3,4]-噁二唑-2-羧酸乙酯(3a): 白色固体, 收率 55%.
m.p. 132～133 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5-[2- 甲基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基氨
6.99 (s, 1H), 4.36 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H), 2.41～基]-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸(3,4,5-三甲氧基)苯酰胺(4b):
2.37 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.32 (t, J＝7.2 Hz, 白色固体, 收率 49%. m.p. 252～254 ℃; 1H NMR (400
3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.0, 161.6, 157.8, MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.25 (s,
156.6, 154.9, 150.7, 86.6, 62.5, 54.5, 44.4, 30.4, 22.8, 14.1; 2H), 7.02 (s, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.63 (s, 4H),
ESI-MS m/z: 348.25 [M＋H]＋. Anal. calcd for C15H21- 2.40 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR (100
N7O3: C 51.86, H 6.09, N 28.23; found C 51.88, H 6.05, N MHz, DMSO-d6) δ: 165.6, 162.5, 161.7, 157.3, 153.9,
28.27. 153.5, 153.4, 153.1, 152.5, 134.8, 134.4, 98.9, 98.5, 84.5,
5-(2-甲基-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基]- 60.6, 56.3, 54.5, 46.0, 44.2, 23.2; ESI-MS m/z: 485.40
[1,3,4]噁二唑-2-羧酸乙酯(3b): 白色固体, 收率 36%. [M＋H]＋. Anal. calcd for C22H28N8O5: C 54.54, H 5.82, N
m.p. 130～131 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.15 (s, 23.13; found C 54.55, H 5.77, N 23.15.
1H), 4.46 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.73 (br, 6H), 3.64～3.55 5-[2- 甲基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基氨
(m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.42 (t, J＝7.2 Hz, 3H); 基]-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸(4-甲氧基)苯酰胺(4c): 白色固
13
C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.4, 166.4, 161.8, 159.0, 体, 收率 47%. m.p. 202～204 ℃; 1H NMR (400 MHz,
156.7, 154.8, 151.0, 86.7, 62.7, 53.5, 45.6, 44.1, 40.9, 23.1, DMSO-d6) δ: 12.14 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.68 (d, J＝9.0
21.4, 14.1; ESI-MS m/z: 376.25 [M＋H]＋. Anal. calcd for Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 3.75 (s,
C16H21N7O4: C 51.19, H 5.64, N 26.12; found C 51.20, H 3H), 3.62 (s, 4H), 2.41～2.37 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.22
5.58, N 26.21. (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.0, 161.7
5-{2-甲基-6-[(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]嘧啶-4-基氨 156.9, 156.4, 153.0, 151.3, 130.0, 121.5, 114.3, 100.0,
基 }-[1,3,4] 噁二唑 -2- 羧酸乙酯 (3c): 白色固体 , 收率 86.4, 55.5, 54.5, 46.0, 44.4, 22.9; ESI-MS m/z: 425.30
20%. m.p. 134～135 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: [M＋H]＋. Anal. calcd for C20H24N8O3: C 56.59, H 5.70, N
6.13 (s, 1H), 4.46 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.72～3.67 (m, 6H), 26.40; found C 56.57, H 5.84, N 26.43.
2.62～2.58 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.42 (t, J＝7.2 Hz, 2H); 5-[2- 甲基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基氨
13
C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 166.7, 161.7, 158.4, 156.6, 基]-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸(2-氯-6-甲基)苯酰胺(4d): 白色
154.8, 150.8, 86.4, 63.6, 62.6, 59.5, 57.9, 44.4, 22.8, 14.1; 固体, 收率 46%. m.p. 260～262 ℃; 1H NMR (400 MHz,
ESI-MS m/z: 378.25 [M＋H]＋. Anal. calcd for C16H23- DMSO-d6) δ: 12.19 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.42～7.38 (m,
N7O4: C 50.92, H 6.14, N 25.98; found C 50.89, H 6.18, N 1H), 7.31～7.26 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.62 (s, 4H), 2.42～
26.08. 2.37 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C
3.2.4 化合物 4a～4h 的制备 NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 165.6, 162.6, 161.8, 157.4,
在 50 mL 反应瓶中加入 3 (0.5 mmol)、芳胺(0.5 153.0, 152.9, 139.1, 133.0, 132.7, 129.5, 129.1, 127.5,
mmol)、甲苯(5 mL)和三甲基铝溶液(1 mL, 1 mmol). 在 84.6, 54.6, 46.1, 44.3, 23.3, 18.6; ESI-MS m/z: 443.25
氩气保护下, 反应瓶置于 100 ℃的油浴中 24 h, 然后冷 [M＋H]＋. Anal. calcd for C20H23ClN8O2: C 54.24, H 5.23,
却到室温. 反应瓶中加入甲醇(20 mL), 随后过滤、减压 N 25.30; found C 54.21, H 5.29, N 25.32.
浓缩滤液, 用硅胶柱分离得到化合物 4a～4h. 5-[2- 甲基 -6-(4- 乙酰哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基氨基 ]-
5-[2- 甲基 -6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基氨基 ]- [1,3,4]噁二唑-2-羧酸(3,4,5-三甲氧基)苯酰胺(4e): 白色
[1,3,4]噁二唑-2-羧酸苯酰胺(4a): 白色固体, 收率 48%. 固体, 收率 38%. m.p. 164～166 ℃; 1H NMR (400 MHz,
m.p. 196～197 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: DMSO-d6) δ: 12.25 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.25 (s, 2H),
12.15 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.78 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.37 7.01 (s, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.63 (br, 5H), 3.58
(t, J＝8.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz,
3.62 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C DMSO-d6) δ: 169.0, 162.5, 157.4, 153.5, 153.1, 152.5,
NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 165.4, 162.6, 161.8, 157.3, 134.8, 134.4, 130.0, 129.9, 98.9, 84.7, 60.6, 56.3, 45.3,
153.5, 152.7, 138.3, 129.2, 124.9, 121.1, 84.6, 54.6, 46.1, 44.2, 43.9, 23.3, 21.7; ESI-MS m/z: 513.25 [M＋H] ＋ .
44.2, 23.3; ESI-MS m/z: 395.30 [M＋H]＋. Anal. calcd for Anal. calcd for C23H28N8O6 C 53.90, H 5.51, N, 21.86;
C19H22N8O2 C 57.86, H 5.62, N 28.41; found C 57.81, H found C 53.94, H 5.47, N 21.88.
5.70, N 28.28. 5-[2- 甲基 -6-(4- 乙酰哌嗪 -1- 基 )- 嘧啶 -4- 基氨基 ]-
[1,3,4]噁二唑-2-羧酸(2-氯-6-甲基)苯酰胺(4f): 白色固 2H), 2.60 (s, 3H), 1.35 (t, J＝7.2 Hz, 3H).
体, 收率 34%. m.p. 187～189 ℃; 1H NMR (400 MHz, 3.2.6 5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-
DMSO-d6) δ: 12.21 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.42～7.38 (m, 羧酸(6)的制备
1H), 7.33～7.25 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.74～3.52 (m, 在 10 mL 反应瓶中加入 5 (149.5 mg, 0.5 mmol)、甲
8H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); 13C NMR 醇(1 mL)、1 mol/L NaOH 水溶液(3 mL), 室温搅拌 1 h,
(100 MHz, DMSO-d6) δ: 169.0, 162.5, 157.4, 153.1, 152.9, 随后加入 1 mol/L HCl (3 mL), 过滤、烘干, 得到白色固
139.1, 133.0, 132.7, 129.6, 129.1, 127.5, 119.7, 84.7, 45.3, 体 95 mg, 收率 70%. m.p. 286～288 ℃; 1H NMR (400
44.3, 43.9, 21.7, 18.6; ESI-MS m/z: 471.25 [M＋H] ＋ . MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 6.96 (s,
Anal. calcd for C21H23ClN8O3 C 53.56, H 4.92, N, 23.80; 1H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ:
found C 53.52, H 4.95, N 23.81. 167.9, 159.5, 159.2, 158.1, 149.5, 124.7, 103.9, 25.6;
5-{2-甲基-6-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基 ESI-MS m/z: 272.25 [M＋H]＋. Anal. calcd for C8H6ClN5-
氨基}-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸(3,4,5-三甲氧基)苯酰胺(4g): O2S C 35.37, H 2.23, N 25.78; found C 35.41, H 2.28, N
白色固体, 收率 38%. m.p. 150～152 ℃; 1H NMR (400 25.71.
MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.24 (s, 3.2.7 化合物 7a～7c 的制备
2H), 7.00 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.65～3.62 在 50 mL 反应瓶中加入 6 (135.5 mg, 0.5 mmol)、芳
(m, 7H), 3.56～3.52 (m, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.45～2.42 (m, 胺(0.5 mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基
2H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 脲六氟磷酸酯(HATU, 285 mg, 0.75 mmol)、N,N-二异丙
165.7, 162.5, 161.6, 157.3, 153.4, 153.1, 152.5, 134.8, 基乙胺(DIEA, 97 mg, 0.75 mmol)和 DMF (5 mL), 室温
134.4, 98.9, 84.5, 60.6, 60.5, 60.0, 56.3, 53.2, 44.4, 23.2; 搅拌 24 h, 随后加入水(5 mL), 过滤、烘干, 得到化合物
ESI-MS m/z: 515.35 [M＋H]＋. Anal. calcd for C23H30N8O6 7a～7c.
C 53.69, H 5.88, N 21.78; found C 53.74, H 5.86, N 21.80. 5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸
5-{2-甲基-6-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基 (3,4,5-三甲氧基苯基)酰胺(7a): 白色固体, 收率 65%.
氨基}-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸(2-氯-6-甲基)苯酰胺(4h): m.p.＞300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.76
白色固体, 收率 36%. m.p. 153～154 ℃; 1H NMR (400 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.77 (s,
MHz, DMSO-d6) δ: 12.16 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.42～ 6H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz,
7.39 (m, 1H), 7.30～7.28 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.44 (s, DMSO-d6) δ: 168.0, 163.0, 160.7, 159.5, 157.5, 157.0,
1H), 3.62 (s, 4H), 3.53 (d, J＝5.2 Hz, 2H), 2.49～2.40 (m, 153.2, 149.7, 134.7, 121.8, 98.9, 60.6, 56.2, 25.6; ESI-MS
6H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, m/z: 437.25 [M＋H]＋. Anal. calcd for C17H17ClN6O4S C
DMSO-d6) δ: 165.6, 162.5, 161.7, 157.4, 153.0, 152.9, 46.74, H 3.92, N 19.24; found C 46.80, H 3.98, N 19.25.
139.1, 133.0, 132.7, 129.5, 129.1, 127.5, 84.5, 60.5, 59.0, 5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸
53.2, 44.4, 23.3, 18.6; ESI-MS m/z: 473.25 [M＋H] ＋ . (2-甲氧基苯基)酰胺(7b): 白色固体, 收率 54%. m.p.＞
Anal. calcd for C21H25ClN8O3 C 53.33, H 5.33, N 23.69; 300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.73 (s, 1H),
found C 53.34, H 5.30, N 23.66. 9.71 (s, 1H), 8.14 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.20～7.16 (m, 2H),
3.2.5 5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2- 7.03～6.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR
羧酸乙酯(5)的制备 (100 MHz, DMSO-d6) δ: 168.0, 162.9, 159.5, 157.5, 156.7,
在 10 mL Schlenk 管中加入 4,6-二氯-2-甲基嘧啶 153.2, 149.6, 126.4, 121.1, 111.8, 104.5, 56.5, 25.6;
(32.4 mg, 0.2 mmol)、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯 ESI-MS m/z: 377.25 [M＋H]＋. Anal. calcd for C15H13Cl-
(51.9 mg, 0.3 mmol)、Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.02 mmol)、 N6O2S: C 47.81, H 3.48, N 22.30; found C 47.76, H 3.52,
xantphos (23 mg, 0.04 mmol)、Cs2CO3 (97.8 mg, 0.3 N 22.41.
mmol)和无水 DMF (2 mL). 在氩气保护下, 反应管置于 5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸
110 ℃的油浴中 36 h, 然后冷却到室温. 反应混合物用 (4-甲氧基苯基)-酰胺(7c): 白色固体, 收率 60%. m.p.＞
EtOAc (20 mL×3)萃取. 有机相用 MgSO4 干燥, 减压浓 300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.75 (s, 1H),
缩, 硅胶柱分离得到白色固体 5[18] 30 mg, 收率 50%. 10.84 (s, 1H), 7.77～7.75 (m, 2H), 6.95～6.93 (m, 3H),
m.p. 280～282 ℃(文献值[18]: 280～281 ℃); 1H NMR 3.75 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.98 (s, 1H), 4.42 (q, J＝7.2 Hz, δ: 168.0, 162.6, 160.1, 159.4, 157.6, 157.2, 156.4, 131.5,
122.5, 114.3, 104.4, 55.7, 25.6; ESI-MS m/z: 377.25 [M＋ 3.2.9 细胞测试抗肿瘤细胞毒活性实验
H]＋. Anal. calcd for C15H13ClN6O2S: C 47.81, H 3.48, N 取对数生长期的细胞, 消化计数后, 以 4×103 个/
22.30; found C 47.80, H 3.54, N 22.42. 孔的细胞密度接种至 96 孔板中, 每孔 100 μL 培养基.
3.2.8 化合物 8a～8c 的制备在 37 ℃孵育 24 h 后, 弃去培养基, 加入提前用培养基
在 10 mL 反应瓶中加入 7 (0.5 mmol)、1-(2-羟乙基) 稀释好的样品, 即将待测样品以 100、50.0、25.0、12.5、
哌嗪(260 mg, 2 mmol)、浓盐酸(0.05 mL)和乙醇(2 mL), 6.25、3.12、1.56、0.78 μL/mL 浓度加入 96 孔板中, 每
加热回流反应 24 h. 冷至室温, 加入饱和 NaHCO3 溶液个浓度设 6 个复孔, 另设空白对照组及阴性对照组, 培
(5 mL), 然后用 EtOAc (20 mL×3)萃取. 有机相用养 72 h 后, 每孔加入 20 μL MTT 溶液进行染色, 继续培
MgSO4 干燥, 减压浓缩, 硅胶柱分离得到化合物 8a～养 4 h 后, 吸去液体, 加入 150 μL 的二甲基亚砜, 振荡
8c. 均匀, 酶标仪 490 nm 处检测吸光度值, 用 Graphpad
5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨 Prism 5 软件处理得出 IC50 值.
基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(3,4,5-三甲氧基苯基)酰胺(8a): 3.2.10 Src 激酶抑制活性的测试
白色固体, 收率 68%. m.p. ＞300 ℃; 1H NMR (400 用二甲基亚砜(DMSO)将化合物配成 1 mmol/L 母
MHz, DMSO-d6) δ: 12.01 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.34 (s, 液, 再用含有 5% (体积分数) DMSO 的缓冲液依次稀释
2H), 6.06 (s, 1H), 4.43 (t, J＝5.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 得到一系列浓度的测试液, 向 384 孔板中依次添加各浓
3.65 (s, 3H), 3.57～3.49 (m, 6H), 2.47 (s, 4H), 2.45～2.40 度的测试液, 每孔 1 μL. 在 384 孔板中, 依次加入 Src (2
(m, 5H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 165.7, 163.6, ng/μL, 2 μL)、腺嘌呤核苷三磷酸(ATP) (250 μmol/L, 1
163.0, 158.8, 157.8, 156.5, 153.1, 134.7, 134.6, 98.7, 83.5, μL)及底物(1 μg/μL, 1 μL). 每个浓度 2 个复孔. 同时设
60.7, 60.6, 59.0, 56.2, 53.2, 44.1, 25.9; ESI-MS m/z: 置不加药的阴性对照组. 在 30 ℃摇床中孵化 60 min,
531.35 [M＋H]＋. Anal. calcd for C23H30N8O5S: C 52.06, H 加入 5 μL 的 ADP-Glo Reagent, 25 ℃孵化 40 min, 最后
5.70, N, 21.12; found C 52.01, H 5.73, N 21.22. 加入 10 μL 的 Kinase Detection Reagent. 酶标仪 Lumi-
5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨 necesce 模式下检测发光, 收集数据. 用 Graphpad Prism
基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(2-甲氧基苯基)酰胺(8b): 白色 5 软件处理, 得到 IC50 值.
固体, 收率 60%. m.p.＞300 ℃; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ: 12.02 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.17 (d, J＝8.0 辅助材料(Supporting information) 化合物 2a～2b、
Hz, 1H), 7.16 (q, J＝8.0 Hz, 2H), 7.01 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 3a～3c、4a～4h 和 8a～8c 的 1H NMR、13C NMR 谱图
6.08 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (s, 6H), 和采用 Sybyl-x 2.0 软件构建分子对接结果. 这些材料可
2.50～2.43 (m, 6H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, 以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
DMSO-d6) δ: 165.7, 163.8, 162.9, 158.3, 157.1, 156.5,
149.5, 126.6, 125.5, 121.1, 120.6, 111.7, 83.6, 60.6, 58.8, References
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Qi, J.; Chen, I.; Banda, G.; Lentini, S. P.; Das, S.; Xu, Q.; Keats, J.;
Hz, 2H), 6.93 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.45 (s, Wang, F.; Wardwell, S.; Ning, Y.; Snodgrass, J. T.; Broudy, M. I.;
1H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (s, 5H), 2.60 (br, 6H), 2.47～2.39 Russian, K.; Zhou, T.; Commodore, L.; Narasimhan, N. I.; Mo-
hemmad, Q. K.; Iuliucci, J.; Rivera, V. M.; Dalgamo, D. C.; Saw-
(m, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 165.8, 163.4, yer, T. K.; Clackson, T.; Shakespeare, W. C. J. Med. Chem. 2010,
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(Cheng, F.)
银催化 2-芳基吲哚与马来酰亚胺 C—H 键烷基化反应
皮超曲亚平崔秀灵* 吴养洁*

(郑州大学化学学院河南省化学生物与有机化学重点实验室河南省高等学校
应用化学重点开放实验室郑州 450052)
摘要发展了一种银催化高效高区域选择性的 2-芳基吲哚 C-3 位烷基化反应. 在温和条件下, 能以高达 97%的收率得

到目标化合物, 且该方法操作简单, 不需要外加氧化剂.
关键词银催化; 2-芳基吲哚; 马来酰亚胺; 烷基化
Silver-Catalyzed C—H Alkylation of 2-Arylindoles with Maleimides

Pi, Chao Qu, Yaping Cui, Xiuling* Wu, Yangjie*
(Henan Key Laboratory of Chemical Biology and Organic Chemistry, Key Laboratory of Applied Chemistry of
Henan Universities, College of Chemistry, Zhengzhou University, Zhengzhou 450052)
Abstract A highly efficient and regioselective C-3-alkylation of 2-arylindoles with maleimides has been developed using
Ag(I) as catalyst. 3-(2-Aryl-1H-indol-3-yl)pyrrolidine -2,5-diones were afforded with high yields (up to 97%) under relatively
mild reaction conditions. The method features operational simplicity and avoiding external oxidant.
Keywords silver-catalyzed; 2-arylindoles; maleimides; alkylation
1 Introduction H
H
O N O
O N O
Indolylsuccinimide, an important motif of aza-hetero-
cycles, frequently emerges in natural products[1] and drug
candidates[2] due to their noteworthy biological activities,[3] O
N
as well as drug candidates that exhibit high kinase selectiv- N
H
O H
O O
ity and anticancer activity.[4] They are also useful synthetic A B
intermediates for construction of complicate heterocyclic H H H
N
frameworks.[5] For examples, compound A is a mood sta- O N O O N O O O
bilizer and able to stimulate steroidogenesis.[6] Compound F
B, with remarkable antiangiogenic activity, was discovered
from 2,3-diarylmaleimide derivatives.[7] Compound C, one N N N
H H
clinical candidate, shows great potency in IDO-1 human H
C D E
whole blood assay.[8] Additionally, compounds D and E
exhibit good chemical activities in term of fluorescence
(FL), chemiluminescence (CL), and bioluminescence (BL) Figure 1 Examples illustrating the importance of indolylsuc-
(Figure 1).[9] cinimides
Traditionally, indolylsuccinimides were prepared start- tion-metal-catalyzed coupling reactions have been widely
ing from indolylmagnesium bromides and bromomalei- applied in indolylsuccinimides synthesis. For example,
mides.[10] Moreover, they have also been catalyzed by the Zhao group[12] developed the Michael addition and oxida-
conjugate addition of indoles to α,β-unsaturated com- tive dehydrogenation reaction of indoles with maleimides
pounds in the presence of Lewis acid.[11] Recently, transi- promoted by AlCl3, obtaining 3-substituted indoles in high
yields with excellent regioselectivity. Then, this group[13]
* Corresponding authors. E-mail: cuixl@zzu.edu.cn; wyj@zzu.edu.cn

Received July 26, 2019; revised October 23, 2019; published online November 1, 2019.
Project supported by the Key International Cooperation Projects from Chinese Ministry of Science and Technology (No. 2016YFE0132600).
科技部国际合作重点专项(No. 2016YFE0132600)资助项目.
extended the regioselective tandem oxidative coupling Table 1 Optimization of the reaction conditionsa
reactions from both free and protected (NH) indoles with
maleimides catalyzed by palladium. Despite these methods
have contributed greatly to this field, there still exist some
respective limitations, such as requirement of long reaction
times, excess oxidant, pre-functionalized substrates and
low efficiency. Therefore, developing high efficiency and
convenient method is considerable. Silver salts have con-
Entry Catalyst Additive Solvent Yieldb/%
currently been developed as a newly emerging metal cata-
lyst due to its excellent catalytic activity, high selectivity, 1 AgNTf2 — DCE 56
long service life, convenient after-treatment, and ease of 2 AgNTf2 AcOH DCE 86
removal.[14] With our ongoing efforts to the clean transi- 3 AgSbF6 AcOH DCE 70
tion-metal-catalyzed C — H bond functionalization,[15] 4 AgOTf AcOH DCE 78
herein, we disclose a Ag(I)-catalyzed alkylation of 2-aryl- 5 AgBF4 AcOH DCE 82
indoles with maleimides to synthesize 3-(2-aryl-1H-indol- 6 Ag2CO3 AcOH DCE NR
3-yl)pyrrolidine-2,5-dione with high yields and excellent 7 AgOAc AcOH DCE NR
regioselectivity, avoiding external oxidants under relative- 8 AgTFA AcOH DCE Trace
ly mild reaction conditions. 9 AgNTf2 HCOOH DCE 89
10 AgNTf2 TFAc DCE 73
2 Results and discussion 11 AgNTf2 MSAd DCE 92
12 AgNTf2 Ac2O DCE 80
Our initial experiment was performed with 2-phenyl- 13 AgNTf2 PivOH DCE 93
indole (1a) and N-methylmaleimide (2a) as model sub- 14e AgNTf2 PivOH DCE 54
strates to optimize the reaction conditions (Table 1). In the 15f AgNTf2 PivOH DCE 61
presence of 20 mol% AgNTf2, the reaction of indole 1a 16 AgNTf2 PivOH DMF NR
with 2a in 1,2-dichloroethane (DCE) at 80 ℃ under air 17 AgNTf2 PivOH CH3OH 32
atmosphere afforded the expected product 3aa in 56% 18 AgNTf2 PivOH CH3CN NR
yield (Table 1, Entry 1). The structural and regiochemical 19 AgNTf2 PivOH Toluene 86
assignments of compound 3aa were confirmed by X-ray 20 AgNTf2 PivOH CHCl3 89
crystallographic analysis (Figure 2).[16] To our delight, the 21 AgNTf2 PivOH CCl4 96
yield increased significantly to 86% when 1.0 equiv. of 22g AgNTf2 PivOH CCl4 97
AcOH was added (Table 1, Entry 2). The silver salts, in- 23h AgNTf2 PivOH CCl4 78
cluding AgSbF6, AgOTf, AgBF4, Ag2CO3, AgOAc, Ag- 24i AgNTf2 PivOH CCl4 82
TFA, were tested. AgNTf2 was proved to be an optimal 25 — PivOH CCl4 NR
catalyst (Table 1, Entries 2～8). Then, an extensive survey a
Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), 2a (0.15 mmol), catalyst (20 mol%), and
of acids (AcOH, HCOOH, TFA, MSA, Ac2O, PivOH) was additive (1.0 equiv) at 80 ℃ for 12 h in solvent (2.0 mL) under air. b Isolated
performed (Table 1, Entries 9～13). PivOH afforded 3aa yield. c TFA: trifluoroacetic acid. d MFA: methanesulfonic acid. e PivOH (0.5
in the highest yield of 93% (Table 1, Entry 13). Both rais- equiv). f PivOH (2.0 equiv.). g 1a (0.1 mmol), 2a (0.12 mmol), AgNTf2 (5
mol%). h At 60 ℃. i At 100 ℃.
ing and lowering the amount of PivOH resulted in lower
yield of the target product 3aa (Table 1, Entries 14, 15).
Next, several additional parameters were altered in an at-
tempt to further improve yield. It was observed that the
solvent played a crucial role. Among the solvents tested,
CCl4 was the optimal choice (Table 1, Entries 15～21).
Finally, 80 ℃ was determined to be the optimal reaction
temperature. The yield reduced significantly when the re-
action temperature decreased or increased (Table 1, Entries
22～24). Subsequently, the loading of 5 mol% AgNTf2
was most appropriate (Table 1, Entry 24). Moreover, the
control experiment indicated that PivOH could not pro-
mote the reaction in the absence of the Ag catalyst (Table
1, Entry 25).
With the optimized reaction conditions in hand, we Figure 2 X-ray molecular structure of the product 3aa
turned our attention to the scope of the substrates for this
leimides were firstly evaluated in the reaction with
transformation (Table 2). The reaction was compatible
2-phenylindole (1a) (Table 2, 3aa～3ah). The maleimides
with a variety of 2-phenylindoles affording the desired
with N-alkyl substituted (such as Me, Et, and cyclohexyl)
products in moderate to good yields. A wide range of ma-
maleimides gave the desired products (3aa, 97%; 3ab,
a,b
Table 2 Scope of substrates
Ph
Et Cy Ph
O O O N O O
N N N N
O O O O O O
N
O
N N N N N
H H H H H
3aa, 97% 3ab, 70% 3ad, 46% 3ae, 95% N
3ac, 80% H
F 3af, 96%
O O O O
O O O N N N N
O O O O
O
N O
O
N N N N N
H H H H H OMe
N 3ah, 73% 3ba, 73% 3ca, 86% 3da, 90% 3ea, 88%
H
3ag, 86% O
N
O
N O O O
N O N N
O O
O O
R
N
H
N R = F, 3ga, 70% N
H MeO N N
R = Cl, 3ha, 76% H H H
R = Br, 3ia, 85% F 3ma, 90%
3fa, 90% 3ka, 96% 3la, 82%
R = CF3, 3ja, 64%
O O O N O N O
N N N
O O O O O
F Cl Br
N N N N N
H H H H
3na, 89% 3oa, 82% 3pa, 78% 3qa, 94% 3ra, 52%
a
Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), 2a (0.12 mmol), AgNTf2 (5 mol%), and PivOH (1.0 equiv.) at 80 ℃ for 12 h in CCl4 (2.0 mL) under air. b Isolated yield.
70%; 3ac, 80%) in good to excellent yields. N-Phenyl ma- Generally, 4'-methyl, 3'-methyl, 2'-methyl 2-phenylindoles
leimide (3ad, 46%) obtained a medium yield, perhaps due afforded excellent yields (3ba, 73%; 3ca, 86%; 3da, 90%).
to its good conjugate structure with maleimide ring. N- And 3'-methoxy, 2'-methoxy 2-phenylindoles could obtain
Benzyl functionalities readily furnished the desired product good yields (3ea, 88%; 3fa, 90%). Then, 2-phenylindoles
3ae in 95% yield. Additionally, evaluation of electronic with halogen and trifluoromethyl generally have slightly
effects on the aryl ring of N-aryl maleimides turned out lower yields (3ga, 70%; 3ha, 76%; 3ia, 85%; 3ja, 64%).
great yields (3af, and 3ag, 96%, and 86%). And the dime- These results suggest that electron-withdrawing substitu-
thyl maleate (3ah, 73%) also had a good transformation in ents could slightly decrease the reactivity of the 2-phenyl-
the reaction. indoles by reducing the nucleophilicity of the 3-position.
Then, substituted 2-phenylindoles with N-methyl ma- Additionally, halogens on the indole ring (3la, 3ma, 3na,
leimide were subjected to the optimized reaction condi- 3oa, and 3pa) were tolerated and given excellent yields,
tions. It was found that the identity of the 2-phenylindoles providing useful synthetic handles for further functionali-
substituents has no obviously influence the reaction yields. zation. In addition, N-methyl-2-phenylindole could give
the product 3qa in 94% yield, and 2-methylindole was also imide (2a) was activated by Ag(I) to form intermediate A.
applied to this catalytic system, giving the product 3ra in Then electrophilic attack of 2-phenylindole to the interme-
52% yield. diate A gave intermediate B, which delivered the desired
Some control experiments were conducted to gain in- product 3aa and catalytically active Ag(I) through pro-
sight into the reaction mechanism (Scheme 1). When the todemetalation. In the catalytic cycle, Ag(I) as a catalyst
radical scavenger 2,2,6,6-tetramethylpiperidinooxy (TEM- promotes the procedure by increasing the electrophilic
PO) was affiliated to the reaction system, the desired ability of α,β-unsaturated compounds.[17a,18]
product 3ae was not detected. Considering the selective
oxidation of TEMPO may hinder the reaction, we switched
to 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (BHT), which had little
influence on the yield of the product 3ae. In addition, when
the reaction was performed under N2 atmosphere, the de-
sired product 3ae was obtained in 65% yield. These results
indicated that the radical process was ruled out, and mo-
lecular oxygen does not play a crucial role in this reaction.
Bn AgNTf2 (5 mol%)
O PivOH (1.0 equiv.)
+ N
N O TEMPO (1.5 equiv.)
H
CCl4, 80 oC, 12 h
1a (0.1 mol) 2e (0.12 mol)
Bn
O
Figure 3 Plausible reaction mechanism
N
O
3 Conclusions
In summary, the alkylation of 2-arylindole with malei-
N mides has been developed using silver(I) as catalyst. Under
H
3ae ND
the optimized reaction conditions, a broad range of 3-
(2-pheny-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-diones were con-
AgNTf2 (5 mol%)
Bn
PivOH (1.0 equiv.)
veniently obtained in moderate to excellent yields under
O
+ N relatively mild reaction conditions.
N O BHT (1.5 equiv.)
H
CCl4, 80 oC, 12 h 4 Experimental section
1a (0.1 mol) 2e (0.12 mol)
Bn 4.1 General experimental information

N O
O All reactions were carried out under an air atmosphere
(≈15 mL volume) equipped with a magnetic stirring ele-
ment. Unless otherwise stated, all commercial reagents
N
were used without additional purification. Column chro-
H matography was undertaken on silica gel (200～300 mesh)
3ae 85% using a proper eluent system. 1H NMR, 19F NMR, and 13C
Bn AgNTf2 (5 mol%) NMR spectra were recorded on a spectrometer at 400, 376
PivOH (1.0 equiv.) and 100 MHz, respectively, with deuteraterated chloroform
O N
+
N O CCl4, 80 oC, 12 h as solvent. The chemical shifts δ are reported relative to
H
1a (0.1 mol)
N2 tetramethylsilane (δ＝0) or residual CHCl3 (δ＝77.00).
2e (0.12 mol)
High-resolution mass spectrometry (HRMS) was per-
Bn
O
formed on a Q-TOF spectrometer using electrospray ioni-
N
O
zation (ESI). X-ray analysis was performed with a sin-
gle-crystal X-ray diffractometer. The 2-arylindoles[19] and
maleimides[20] were prepared according to references.
N
The solvents and reagents were obtained from the com-
H mercial suppliers and used without further purification.
3ae 65%
4.2 General synthesis procedure
Scheme 1 Control experiments A mixture of 2-phenylindole (0.1 mmol), N-methylmale-
imide (0.12 mmol), AgNTf2 (5 mol%) and PivOH (0.1
On the basis of the results obtained and previous litera-
mmol) in carbon tetrachloride (2 mL) in a sealed tube was
tures,[17] a plausible mechanism for the reaction is pro-
stirred at 80 ℃ for 12 h. After cooling to room tempera-
posed and depicted in Figure 3. Initially, N-methylmale-
ture, the mixture was purified by column chromatography
on silica gel (EtOAc/petroleum ether, V∶V＝1∶3) to for C25H21N2O2 [M＋H]＋ 381.1598, found 381.1600.
afford the desired product 3aa. 3-(2-Phenyl-1H-indol-3-yl)-1-(p-tolyl)pyrrolidine-2,5-
Methyl-3-(2-phenyl-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione dione (3af): White solid. 37.8 mg, 95% yield. m.p. 125～
(3aa): Pale yellow solid. 29.5 mg, 97% yield. m.p. 184～ 127 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H),
186 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (s, 1H), 7.43～7.37 (m, 1H), 7.36～7.34 (m, 1H), 7.31～7.27 (m,
7.60～7.57 (m, 2H), 7.48～7.39 (m, 3H), 7.35 (d, J＝8.2 2H), 7.20～7.16 (m, 1H), 7.15～7.06 (m, 3H), 4.37 (dd,
Hz), 7.25～7.15 (m, 2H), 7.10～7.07 (m, 1H), 4.39 (t, J＝ J＝5.2, 6.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (t, J＝4.4 Hz, 2H);
7.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.09 (t, J＝7.8 Hz, 2H); 13C 13
C NMR (100 MHz,CDCl3) δ: 178.1, 176.0, 138.9, 137.7,
NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.0, 176.8, 137.6, 136.0, 136.1, 131.9, 123.0, 129.5, 129.08, 129.1, 128.9, 128.7,
131.9, 129.1, 128.8, 128.7, 126.1, 122.8, 120.5, 118.2, 126.3, 126.2, 122.7, 120.6, 118.1, 111.8, 107.8, 38.0, 36.3,
111.6, 107.7, 37.9, 36.2, 25.2; HRMS (ESI) calcd for 21.3; HRMS (ESI) calcd for C25H21N2O2 [M ＋ H] ＋
C19H17N2O2 [M＋H]＋ 305.1285, found 305.1287. 381.1598, found 381.1601.
Ethyl-3-(2-phenyl-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 1-(4-Fluorophenyl)-3-(2-phenyl-1H-indol-3-yl)pyrro-
(3ab): White solid. 22.2 mg, 70% yield. m.p. 193 ～ lidine-2,5-dione (3ag): Pale red solid. 33.0 mg, 86% yield.
195 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.49 (s, 1H), m.p. 115～117 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (s,
7.61～7.59 (m, 2H), 7.49～7.41 (m, 3H), 7.33 (t, J＝8.0 1H), 7.62 (dd, J＝1.7, 8.2 Hz, 2H), 7.50～7.43 (m, 3H),
Hz), 7.23～7.19 (m, 2H), 7.13～7.09 (m, 1H), 4.39 (t, J＝ 7.38～7.32 (m, 4H), 7.24～7.20 (m, 1H), 7.18～7.12 (m,
7.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J＝7.1, 14.5 Hz, 2H), 3.09 (d, J＝ 3H), 4.55 (dd, J＝6.4, 8.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J＝3.2, 8.9
7.8 Hz, 2H), 1.21 (t, J＝6.7 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 177.8, 175.6,
CDCl3) δ: 178.8, 176.7, 137.6, 136.1, 131.9, 129.0, 128.8, 164.2, 160.8, 137.8, 136.1, 131.8, 129.2, 128.9, 128.8,
128.6, 126.1, 122.7, 120.4, 118.2, 111.7, 107.7, 37.8, 36.2, 128.4, 128.3, 122.9, 120.7, 118.0, 116.4, 116.2, 111.8,
34.2, 13.1; HRMS (ESI) calcd for C20H19N2O2 [M＋H]＋ 38.0, 36.2; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －112.14 (s);
319.1441, found 319.1444. HRMS (ESI) calcd for C24H18N2O2 [M＋H]＋ 385.1347,
Cyclohexyl-3-(2-phenyl-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5- found 385.1350.
dione (3ac): White solid. 29.6 mg, 80% yield. m.p. 224～ 3-(2-Phenyl-1H-indol-3-yl)hexane-2,5-dione (3ah):
226 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (s, 1H), White solid. 22.2 mg, 73% yield. m.p. 180～182 ℃; 1H
7.61～7.59 (m, 2H), 7.47～7.40 (m, 3H), 7.32 (t, J＝8.2 NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (s, 1H), 7.74 (d, J＝8.0
Hz, 1H), 7.20～7.16 (m, 2H), 7.10～7.06 (m, 1H), 4.30 (t, Hz, 1H), 7.67 (t, J＝1.4 Hz, 2H), 7.53～7.49 (m, 2H),
J＝7.1 Hz, 1H), 4.18～4.09 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 3.01 (s, 7.46～7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.24～7.20
1H), 2.33～2.17 (m, 2H), 1.83 (d, J＝13.1 Hz, 2H), 1.65 (m, 1H), 7.16～7.12 (m, 1H), 4.57 (dd, J＝4.7, 10.6 Hz,
(d, J＝10.4 Hz, 3H), 1.36～1.19 (m, 3H); 13C NMR (100 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.58～3.46 (m, 1H); 13C
MHz, CDCl3) δ: 179.0, 176.9, 137.6, 136.1, 131.9, 129.1, NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 173.9, 172.4, 136.2, 135.8,
128.8, 128.6, 126.1, 122.7, 120.4, 118.3, 111.6, 108.1, 132.3, 129.1, 128.8, 128.5, 127.1, 122.5, 120.3, 120.1,
52.2, 37.5, 35.9, 28.9, 25. 9, 25.1; HRMS (ESI) calcd for 111.0, 108.7, 52.4, 51.8, 38.5, 36.2; HRMS (ESI) calcd for
C24H25N2O2 [M＋H]＋ 373.1911, found 373.1913. C20H20N2O2 [M＋H]＋ 306.1489, found 306.1492.
Phenyl-3-(2-phenyl-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione Methyl-3-(2-(p-tolyl)-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-
(3ad): White solid. 16.7 mg, 46% yield. m.p. 117 ～ dione (3ba): White solid. 23.2 mg, 73% yield. m.p. 198～
119 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (s, 1H), 200 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (s, 1H), 7.53
7.69～7.67 (dd, J＝1.7, 8.3 Hz, 2H), 7.55～7.52 (m, 2H), (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J＝
7.51～7.49 (m, 2H), 7.48～7.45 (m, 2H), 7.42～7.39 (m, 7.9 Hz, 2H), 7.25～7.17 (m, 2H), 7.14～7.09 (m, 1H), 4.42
4H), 7.27～7.25 (m, 1H), 7.20～7.16 (m, 1H), 4.60 (dd, (t, J＝6.9 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.13 (t, J＝6.4 Hz, 2H),
J＝6.6, 8.5 Hz, 1H), 3.30 (dd, J＝3.3, 8.7 Hz, 2H); 13C 2.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.0, 176.9,
NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 177.8, 175.7, 137.7, 136.1, 138.8, 137.7, 135.9, 128, 128.9, 128.7, 126.2, 122.7, 120.5,
132.1, 131.9, 129.3, 129.2, 128.9, 128.8, 128.7, 126.5, 118.1, 111.5, 107.4, 37.9, 36.2, 25.2, 21.4; HRMS (ESI)
126.2, 122.9, 120.7, 118.2, 111.7, 107.9, 38.0, 36.3; calcd for C20H19N2O2 [M ＋ H] ＋ 319.1441, found
HRMS (ESI) calcd for C24H19N2O2 [M＋H]＋ 367.1441, 319.1447.
found 367.1447. 1-Methyl-3-(2-(m-tolyl)-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-
1-Benzyl-3-(2-phenyl-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5- dione (3ca): Pale red solid. 27.4 mg, 86% yield. m.p.
dione (3ae): White solid. 36.1 mg, 96% yield. m.p. 105～ 201～ 203 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.28 (s,
107 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 1H), 7.43 (d, J＝6.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J＝7.5 Hz, 2H), 7.28
7.54～ 7.51 (dd, J＝2.4, 6.1 Hz, 4H), 7.40～7.38 (m, 6H), (s, 1H), 7.26～7.21 (m, 1H), 7.19 (d, J＝7.7 Hz, 1H),
7.22 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.17～7.13 (m, 1H), 6.97～6.91 7.14～7.10 (m, 1H), 4.44 (dd, J＝6.2, 8.4 Hz, 1H), 3.17 (s,
(m, 2H), 4.84 (dd, J＝13.9, 26.5 Hz, 2H), 4.40 (dd, J＝5.9, 3H), 3.12 (dd, J＝4.2, 9.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); 13C
8.9 Hz, 1H), 3.12～2.99 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 179.0, 176.9, 138.9, 137.7,
CDCl3) δ: 178.9, 176.5, 137.6, 136.1, 135.7, 131.9, 129.30, 135.9, 131.8, 129.5, 129.4, 129.0, 126.2, 125.9, 122.7,
129.0, 128.8, 128.7, 128.6, 128.2, 126.0, 122.6, 120.2, 120.5, 118.2, 111.6, 107.6, 37.9, 36.2, 25.2, 21.6; HRMS
118.3, 111.7, 107.6, 42.9, 37.9, 36.2; HRMS (ESI) calcd (ESI) calcd for C20H19N2O2 [M＋H] ＋ 319.1441, found
319.1447. lidine-2,5-dione (3ia): Pale red solid. 32.3 mg, 85% yield.
Methyl-3-(2-(o-tolyl)-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5- m.p. 237～239 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (s,
dione (3da): White solid. 28.7 mg, 90% yield. m.p. 112～ 1H), 7.62～7.60 (m, 2H), 7.52～7.49 (m, 2H), 7.39 (d, J＝
114 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (s, 1H), 8.2 Hz, 1H), 7.25～7.21 (m, 1H), 7.16 (t, J＝7.7 Hz, 1H),
7.33～7.29 (m, 3H), 7.26 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.21～7.16 7.13～7.09 (m, 1H), 4.33 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H),
(m, 3H), 7.11～7.07 (m, 1H), 3.99 (dd, J＝5.6, 9.3 Hz, 3.11 (d, J＝7.4 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:
1H), 2.95 (s, 3H), 3.01～2.86 (m, 2H), 2.23 (s, 3H); 13C 178.8, 176.7, 136.4, 136.1, 132.3, 130.7, 130.3, 126.0,
NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 178.7, 176.9, 138.2, 136.7, 123.1, 123.1, 120.7, 118.3, 111.7, 108.2, 37.8, 36.0, 25.3;
135.8, 131.3, 131.2, 130.5, 129.3, 125.8, 122.5, 120.3, HRMS (ESI) calcd for C19H16BrN2O2 [M＋H]＋ 383.0390,
117.9, 111.5, 108.9, 37.7, 36.3, 25.0, 20.1; HRMS (ESI) found 383.0392.
calcd for C20H19N2O2 [M ＋ H] ＋ 319.1441, found 1-Methyl-3-(2-(4-(trifluoromethyl) phenyl)-1H-indol-3-
319.1442. yl)pyrrolidine-2,5-dione (3ja): White solid. 23.7 mg, 64%
3-(2-(3-Methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrro- yield. m.p. 210～212 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
lidine-2,5-dione (3ea): Pale red solid. 29.4 mg, 88% yield. 8.39 (s, 1H), 7.70 (s, 4H), 7.36 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.25～
m.p. 98～100 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (s, 7.21 (m, 1H), 7.16 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.13～7.09 (m, 1H),
1H), 7.39～7.34 (m, 2H), 7.21～7.18 (m, 1H), 7.17～7.16 4.35 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.13 (d, J＝7.4 Hz,
(m, 2H), 7.15 (t, J＝0.9 Hz, 1H), 7.10～7.06 (m, 1H), 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 178.8, 176.6, 136.3,
6.67～6.94 (m, 1H), 4.42 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 136.0, 135.3, 129.0, 126.1, 126.1, 126.0, 126.0, 125.9,
3.12 (s, 3H), 3.09 (d, J＝7.3 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, 123.4, 120.9, 118.5, 111.8, 108.9, 37.8, 36.0, 25.3; 19F
CDCl3) δ: 179.0, 176.9, 160.0, 137.50, 136.0, 133.2, 130.2, NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －62.61 (s); HRMS (ESI)
126.1, 122.8, 121.0, 120.5, 118.2, 114.4, 114.3, 111.6, calcd for C20H16F3N2O2 [M ＋ H] ＋ 373.1158, found
107.7, 55.4, 37.9, 36.1, 25.2; HRMS (ESI) calcd for 373.1159.
C25H21N2O2 [M＋H]＋ 335.1390, found 335.1396. 3-(2-(3-Fluorophenyl(-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrro-
3-(2-(2-Methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrro- lidine-2,5-dione (3ka): Pale red solid. 30.9 mg, 96% yield.
lidine-2,5-dione (3fa): White solid. 29.4 mg, 88% yield. m.p. 106～108 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (s,
m.p. 98～100 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 7.46～7.31 (m, 4H), 7.23～7.19 (m, 1H), 7.17～7.12
1H), 7.38～7.33 (m, 2H), 7.21～7.14 (m, 4H), 6.69～6.94 (m, 2H), 7.08 (dd, J＝0.9, 7.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J＝6.6,
(m, 1H), 4.41 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 8.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.12 (t, J＝6.6 Hz, 2H); 13C
3.08 (d, J＝7.3 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 178.9, 176.7, 136.2 (d, J＝1.8
179.0, 176.9, 159.9, 137.5, 136.0, 133.2, 130.2, 126.1, Hz), 136.1, 133.9 (d, J＝7.9 Hz), 130.8, 130.7, 125.9,
122.8, 121.0, 120.5, 118.2, 114.4, 114.2, 111.7, 107.7, 124.5 (d, J＝3.1 Hz), 123.1, 120.6, 118.3, 115.7 (d, J＝3.2
55.4, 37.9, 36.1, 25.2; HRMS(ESI) calcd for C25H21N2O2 Hz), 115.5 (d, J＝1.5 Hz), 111.8, 108.2, 37.8, 36.1, 25.3;
19
[M＋H]＋ 335.1390, found 335.1394. F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －111.37 (s); HRMS
3-(2-(4-Fluorophenyl)-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrro- (ESI) calcd for C19H16FN2O2 [M＋H]＋ 323.1190, found
lidine-2,5-dione (3ga): White solid. 29.4 mg, 88% yield. 323.1192.
m.p. 106～108 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (s, Methyl-3-(6-methyl-2-phenyl-1H-indol-3-yl)pyrro-
1H), 7.63～7.59 (m, 2H), 7.38 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.24～ lidine-2,5-dione (3la): White solid. 28.5 mg, 90% yield.
7.16 (m, 3H), 7.15 (t, J＝1.2 Hz, 1H), 7.12～7.09 (m, 1H), m.p. 216～218 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (s,
4.32 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.12 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.56～7.53 (m, 2H), 7.45～7.41 (m, 2H), 7.40～7.36
2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 178.9, 176.7, 163.1 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04～7.01 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.09
(d, J＝249.6 Hz), 136.6, 136.0, 130.7 (d, J＝8.6 Hz), (dd, J＝1.0, 8.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J＝7.1 Hz, 1H), 3.11 (s,
127.9, 126.0, 122.9, 120.7, 118.2, 116.2 (d, J＝22.1 Hz), 3H), 3.06 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 2.42(s, 3H); 13C NMR (100
111.6, 107.9, 37.8, 36.0, 25.3; 19F NMR (376 MHz, MHz, CDCl3) δ: 179.1, 176.9, 136.9, 136.5, 132.7, 132.0,
CDCl3) δ: －112.14 (s); HRMS (ESI) calcd for C19H16F- 129.0, 128.7, 128.5, 123.9, 122.2, 117.8, 111.6, 107.5,
N2O2 [M＋H]＋ 323.1190, found 323.1194. 37.9, 36.2, 25.2, 21.7; HRMS (ESI) calcd for C20H19N2O2
3-(2-(4-Chlorophenyl)-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrro- [M＋H]＋ 319.1441, found 319.1444.
lidine-2,5-dione (3ha): Pale red solid. 25.6 mg, 76% yield. Methyl-3-(5-methyl-2-phenyl-1H-indol-3-yl)pyrro-
m.p. 217～219 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (s, lidine-2,5-dione (3ma): White solid. 26.0 mg, 82% yield.
1H), 7.59～7.56 (m, 2H), 7.48～7.45 (m, 2H), 7.39 (d, J＝ m.p. 216～218 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (s,
7.8 Hz, 1H), 7.26～7.21 (m, 1H), 7.16 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 1H), 7.60～7.58 (m, 2H), 7.49～7.42 (m, 3H), 7.26 (t, J＝
7.13～7.09 (m, 1H), 4.33 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 8.4 Hz, 1H), 7.04～7.02 (dd, J＝1.5, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d,
3.12 (d, J＝7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: J＝0.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.09
178.8, 176.7, 136.4, 136.1, 134.9, 130.3, 130.1, 129.4, (d, J＝7.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz,
126.0, 123.1, 120.7, 118.3, 111.7, 108.2, 37.8, 36.0, 25.3; CDCl3) δ: 179.0, 176.9, 137.7, 134.4, 132.0, 129.8, 129.1,
HRMS (ESI) calcd for C19H16ClN2O2 [M＋H]＋ 339.0895, 128.6, 126.4, 124.4, 117.8, 111.3, 107.1, 37.9, 36.1, 25.3,
found 339.0899. 21.7; HRMS (ESI) calcd for C20H19N2O2 [M ＋ H] ＋
3-(2-(4-Bromophenyl)-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrro- 319.1441, found 319.1443.
3-(5-Fluoro-2-phenyl-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrro- http://sioc-journal.cn/.
lidine-2,5-dione (3na): White solid. 30.1 mg, 89% yield.
m.p. 108～110 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (s, References
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J＝4.5, 8.9 Hz, 1H), 6.98～6.93 (m, 1H), 6.80 (dd, J＝2.3, 4489.
9.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J＝5.5, 9.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), (b) Gupta, L.; Talwar, A.; Chauhan, P. M. S. Curr. Med. Chem.
3.11～2.99 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 2007, 14, 1789.
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(b) Kung, C.; Kenski, D. M.; Krukenberg, K.; Madhani, H. D.;
Hz), 111.1 (d, J＝25.8 Hz), 107.7 (d, J＝4.9 Hz), 103.5 (d, Shokat, K. M. Chem. Biol. 2006, 13, 399.
J ＝ 24.6 Hz), 37.7, 36.0, 25.3; 19F NMR (376 MHz, [3] (a) Okamoto, A.; Nikaido, T.; Ochiai, K.; Takakura, S.; Saito, M.;
CDCl3) δ: －122.66 (s); HRMS (ESI) calcd for C19H16F- Aoki, Y.; Ishii, N.; Yanaihara, N.; Yamada, K.; Takikawa, O.; Ka-
N2O2 [M＋H]＋ 323.1190, found 323.1193. waguchi, R.; Isonishi, S.; Tanaka, T.; Urashima, M. Clin. Cancer
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3-(5-Chloro-2-phenyl-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrro-
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lidine-2,5-dione (3oa): White solid. 27.7 mg, 82% yield. O. J. Med. Chem. 2015, 58, 9421.
m.p. 122～124 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (s, (c) Platten, M.; von Knebel Doeberitz, N.; Oezen, I.; Wick, W.;
1H), 7.59～7.56 (m, 2H), 7.51～7.44 (m, 3H), 7.30 (dd, Ochs, K. Front. Immunol. 2015, 5, 673.
J＝4.5, 8.9 Hz, 1H), 6.98～6.93 (m, 1H), 6.80 (dd, J＝2.3, (d) Cong, W.; Wang, L.; Yu, F.; Li, J. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38,
2866 (in Chinese).
9.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J＝5.5, 9.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H),
(丛文霞, 王莉, 于福强, 李纪兴, 有机化学, 2018, 38, 2866.)
3.11～2.99 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: [4] (a) Peifer, C.; Krasowski, A.; Hammerle, N.; Kohlbacher, O.;
178.6, 176.4, 139.1, 134.3, 131.4, 129.2, 129.1, 128.8, Dannhardt, G.; Totzke, F.; Schachtele, C.; Laufer, S. J. Med. Chem.
127.2, 126.1, 123.2, 117.6, 112.6, 107.4, 37.7, 36.1, 25.4; 2006, 49, 7549.
HRMS (ESI) calcd for C19H16ClN2O2 [M＋H]＋ 339.0895, (b) Baetlett, S.; Beddard, G. S.; Jackson, R. M.; Kayser, V.; Kilner,
C.; Leach, A.; Nelson, A.; Oledzki, P. R.; Parker, P.; Reid, G. D,;
found 339.0897.
Warriner, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11699.
3-(5-Bromo-2-phenyl-1H-indol-3-yl)-1-methylpyrro- (c) McDonnell, M. E.; Bian, H.; Wrobel, J.; Smith, G. R.; Liang S.;
lidine-2,5-dione (3pa): Pale red solid. 29.9 mg, 78% yield. Ma, H.; Reitz, A. B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 1116.
m.p. 112～114 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (s, [5] (a) Crider, A. M.; Kolczynski, T. M.; Yates, K. M. J. Med. Chem.
1H), 7.59～7.56 (m, 2H), 7.51～7.44 (m, 3H), 7.30 (dd, 1980, 23, 324.
(b) Chou, T.-C.; Wu, R.-T.; Liao, K.-C.; Wang, C.-H. J. Org. Chem.
J＝4.5, 8.9 Hz, 1H), 6.98～6.93 (m, 1H), 6.80 (dd, J＝2.3,
2011, 76, 6813.
9.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J＝5.5, 9.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), (c) Shiri, M. Chem. Rev. 2012, 112, 3508.
3.11～2.99 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: (d) Yamaguchi, J.; Yamaguchi, A. D.; Itami, K. Angew. Chem., Int.
178.6, 176.3, 138.9, 134.6, 131.3, 129.2, 129.1, 128.8, Ed. 2012, 51, 8960.
127.9, 125.7, 120.7, 113.7, 113.0, 107.3, 37.7, 36.1, 25.4; (e) Gensch, T.; Hopkinson, M. N.; Glorius, F.; Wencel-Delord, J.
Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 2900.
HRMS (ESI) calcd for C19H16BrN2O2 [M＋H]＋ 383.0390,
(f) Park, Y.; Kim, Y.; Chang, S. Chem. Rev. 2017, 117, 9247.
found 383.0390. [6] Gunosewoyo, H.; Midzak, A.; Gaisina, I. N.; Sabath, E. V.; Fedo-
1-Methyl-3-(1-methyl-2-phenyl-1H-indol-3-yl)pyrro- lak, A.; Hanania, T.; Brunner, D.; Papadopoulos, V.; Kozikowski, A.
lidine-2,5-dione (3qa): White solid. 29.5 mg, 94% yield. P. J. Med. Chem. 2013, 56, 5115.
m.p. 165～168 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.52～ [7] (a) Peifer, C.; Dannhardt, G. Anticancer Res. 2004, 24, 1545
(b) Peifer, C.; Stoiber, T.; Unger, E.; Totzke, F.; Schachtele, C.;
7.48 (m, 5H), 7.36 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.28～7.21 (m,
Marmé, D.; Brenk, R.; Klebe, G.; Schollmeyer, D.; Dannhardt, G. J.
2H), 7.11 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J＝5.5, 9.6 Hz, Med. Chem. 2006, 49, 1271
1H), 3.14 (s, 3H), 3.11～2.99 (m, 2H); 13C NMR (100 (c) Ganser, C.; Lauermann, E.; Maderer, A.; Stauder, T.; Kramb,
MHz, CDCl3) δ: 179.0, 176.9, 135.5, 133.2, 126.0, 121.6, J.-P.; Plutizki, S.; Kindler, T.; Moehler, M.; Dannhardt, G. J. Med.
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dione (3ra): White solid. 7.3 mg, 52% yield. m.p. 108～ [9] Nakazono, M.; Jinguji, A.; Nanbu, S.; Kuwano, R.; Zheng, Z.;
110 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (s, 1H), 7.23 Saita, K.; Oshikawa, Y.; Mikuni, Y.; Murakami, T.; Zhao, Y.; Sasa-
(d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.12～7.08 (m, 1H), 7.07～7.00 (m, ki, S.; Zaitsu, K. Phys. Chem. Chem. Phys. 2010, 12, 9783.
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Lett. 2003, 44, 3935.
2.99～2.90 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: (b) Wilson, D.; Li, J. W.; Branda, N. R. ChemMedChem 2017, 12,
179.0, 176.9, 135.5, 133.2, 126.0, 121.6, 119.9, 117.1, 284.
110.9, 106.8, 37.7, 36.2, 25.2, 11.6. (c) Bergman, J.; Desarbre, E.; Koch, E. Tetrahedron 1999, 55,
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(d) Yang, M.; Cao, S.; He, Z. Chin. J. Org. Chem. 2019, 39, 2235
Supporting Information 1H NMR, 19F NMR and 13C
(in Chinese).
NMR spectra of the 3aa～3ah and 3ba～3ra, and X-ray (杨梅, 曹仕轩, 贺峥杰, 有机化学, 2019, 39, 2235.)
crystallographic data of 3aa. The Supporting Information [11] (a) Bandini, M.; Melchiorre, P.; Melloni, A.; Umani-Ronchi, A.
is available free of charge via the Internet at Synthesis 2002, 1110.
(b) Bartoli, G.; Bartolacci, M.; Bosco, M.; Foglia, G.; Giuliani, A.; (g) Yuan, T.; Pi, C.; You, C.; Cui, X.; Du, S.; Wan, T.; Wu, Y. Chem.
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Chin. Chem. Lett. 2011, 22, 1391. [16] The absolute configuration of 3aa (CCDC 1844023) was deter-
[12] An, Y.-L.; Shao, Z.-Y.; Cheng, J.; Zhao, S.-Y. Synthesis 2013, 45, mined by X-ray crystallographic analysis, and contains the supple-
2719. mentary crystallographic data for this paper. These data can be ob-
[13] An, Y.-L.; Yang, Z.-H.; Zhang, H.-H.; Zhao, S.-Y. Org. Lett. 2016, tained free of charge via www.ccdc.cam.ac.uk/conts/retrieving.html
18, 152. (or from the Cambridge Crystallographic Data Center, 12, Union
[14] (a) Niu, Y.-N.; Yan, Z.-Y.; Gao, G.-L.; Wang, H.-L.; Shu, X.-Z.; Ji, Road, Cambridge CB2 1EZ, U.K., deposit@ccdc.cam.ac.uk); fax:
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(c) Wang, C.; Chen, Q.; Guo, Q.; Liu, H.; Xu, Z.; Liu, Y.; Wang, (b) Liu, Z.; Vidovic, D. J. Org. Chem. 2018, 83, 5295.
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(d) Yang, Z.-H.; Tan, H.-R.; Zhu, J.-N.; Zheng, J.; Zhao, S.-Y. Adv. (d) Liu, Z.; Vidovic, D. Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 8124.
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(d) You, C.; Pi, C.; Wu, Y.; Cui, X. Adv. Synth. Catal. 2018, 360, D.-L. Org. Lett. 2018, 20, 3527.
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(e) Wang, L.; Xiong, D.; Jie, L.; Yu, C.; Cui, X. Chin. Chem. Lett. 19, 4138.
2018, 29, 907. (b) Liu, S.-L.; Li, Y.; Guo, J.-R.; Yang, G.-C.; Li, X.-H.; Gong, J.-F.;
(f) Yang, Z.; Jie, L.; Yao, Z.; Yang, Z.; Cui, X. Adv. Synth. Catal. Song, M.-P. Org. Lett. 2017, 19, 4042.
2019, 361, 214.
(Cheng, F.)
基于不同功能的苯并噻二唑为受体单元和低聚噻吩为给体单元的
D-A-D-A-D 型有机小分子光伏材料的理论计算研究
王丽辉* 白锁柱李东勇周宏

(内蒙古民族大学化学化工学院内蒙古通辽 028000)
摘要设计了四个以四联噻吩为中心给电子单元, 联二噻吩为末端给电子单元, 不同功能的苯并噻二唑(DOBT, BT,

FBT 和 FFBT)为吸电子单元的有机小分子太阳能电池给体材料, 分别称为 DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T 和 FFBT-8T. 在
B3LYP/6-31G(d)基组的水平上利用密度泛函和含时密度泛函理论对四个小分子进行了理论计算. 详细分析了吸电子单
元苯并噻二唑的结构修饰对小分子给体材料性能的影响. 理论计算结果显示, 不同功能的苯并噻二唑单元的引入对小
分子给体材料的几何结构、禁带宽度、HOMO 与 LUMO 能级、轨道电子密度分配、能量驱动力、开路电压和分子中
的原子电荷(NPA)都有重要调节作用. 相比于其它分子, 以 FBT 为吸电子单元的 FBT-8T, 显示了最窄的带隙和较低的
HOMO 能级值. 以 FFBT 为吸电子单元的 FFBT-8T, 获得了最低的 HOMO 能级和较为合适的禁带宽度. 利用 Scharber
模型分别计算了基于小分子/PC61BM 为活性层的光伏器件的能量转换效率(PCE), 基于 FBT-8T/PC61BM 和 FFBT-8T/
PC61BM 的光伏器件, 将获得的 PCE 分别高达约 4.7%和 5.2%. 在以上研究的基础上, 推测 FBT-8T 和 FFBT-8T 是潜在
的高性能的有机小分子体异质结光伏给体材料.
关键词 B3LYP/6-31G(d); 给体材料; 小分子; 有机太阳能电池; 苯并噻二唑; 低聚噻吩
Effect of Structure Modification of Benzothiadiazole Acceptor Unit on

the D-A-D-A-D Typed Oligothiophene Based Donor Materials for
Organic Small Molecules Solar Cells: A Theoretical Study
Wang, Lihui* Bai, Suozhu Li, Dongyong Zhou, Hong
(College of Chemistry and Chemical Engineering, Inner Mongolia University for Nationalities, Tongliao, Neimenggu 028023)
Abstract Four D-A-D-A-D structured organic small molecules (OSMs) DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T and FFBT-8T have
been designed for organic solar cells, which contain tetrathiophene as the core donor unit, bithiophene as the termial donor
unit, combining different electron-withdrawing fragments DOBT, BT, FBT and FFBT as acceptor unit, respectively. The de-
signed four OSMs were analyzed using density functional theory (DFT) and time dependent-DFT (TDDFT) calculations at
B3LYP/6-31G(d) level. The effects of structure modification of benzothiadiazole acceptor unit on modulating the elec-
tron-donating ability of OSMs were fully investigated. Results showed that the geometrical structure, the band-gap, HO-
MO/LUMO energy levels, orbital spatial distribution, energetic driving force, open-circuit voltage and NPA atomic charge of
these OSMs can be systematically altered by varying the electron-withdrawing properties with different benzothiadiazole ac-
ceptor units. Compared to other OSMs, FBT-8T displayed the more narrowed Eg and relatively deeper HOMO level with FBT
as acceptor. FFBT-8T exhibited the most deep-lying HOMO level of the four designed OSMs and suitable Eg value by using
FFBT as acceptor. The power conversion efficiencies (PCEs) of ca. 4.7% and ca. 5.2% were achieved by the photovoltaic de-
vices based on FBT-8T:PC61BM and FFBT-8T:PC61BM systems, respectively, predicting with Scharber models. On the basis
of these results, FBT-8T and FFBT-8T as potential OSMs donor materials for high-efficiency organic bulk hetero-junction
solar cell were proposed.
Keywords B3LYP/6-31G(d); donor; OSMs; organic solar cell; benzothiadiazole; oligothiophenes
* Corresponding author. E-mail: wanglihuihui@sina.com

Received July 23, 2019; revised October 1, 2019; published online November 13, 2019.
Project supported by the Natural Science Foundation of Inner Mongolia Autonomous Region of China (No. 2017MS0208) and the Inner Mongolia University
for Nationalities (IMUN) Doctoral Research Start-up Foundation (No. BS450).
内蒙古自然科学基金(No. 2017MS0208)和内蒙古民族大学博士科研启动基金(No. BS450)资助项目.
1 Introduction bility, tunable optical/electro-chemical properties and rela-

tively simple synthesis, Chen and his coworkers have de-
Organic solar cells (OSCs) have gained considerable at- signed and synthesized a series of high PCE OSMs based on
tention during the past decade due to their advantages of OTs unit.[10] However, high PCEs of D-A-D-A-D typed
low energy consumption, light weight, flexible and easy OTs-BT based OSMs OSCs were seldom reported.[11] Fur-
fabrication.[1] Using a blend of polymers donor materials thermore, The effects of different BT acceptor units on the
and fullerene derivatives acceptor materials as the active PV properties of OTs based OSMs were never systemati-
layer, the polymer-based OSCs with bulk hetero-junction cally investigated.
(BHJ) structure demonstrated high power conversion effi- A theoretical analysis of the electronic structures of
ciency (PCE) up to 11% in single-junction devices.[2] OSMs donor materials has an important influence on further
Compared to the polymeric material, OSMs donor materials understanding of the relationship between molecular
have also made considerable progress, due to their definite structures and PV properties.[12] In order to seek the struc-
structure, high purity, better batch-to-batch reproduction ture modification effects of BT acceptor unit, we theoretical
and high charge carrier mobility. A high PCE of 11.53% designed a series of D-A-D-A-D structured OSMs con-
was observed in the single BHJ OSCs based on OSMs: taining tetrathiophene as the core donor unit, bithiophene as
PC71BM blend film, which is abreast to that of polymer terminal donor units, different electron-withdrawing frag-
solar cells.[3] However, the overall performances of BHJ ments DOBT, BT, FBT and FFBT as acceptor unit, respec-
OSCs based on the OSMs as donors and fullerene or full- tively, named DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T and FFBT-8T.
erene derivative as acceptors are still behind those of pol- The chemical structure of these designed OSMs is shown in
ymer counterparts. Therefore, OSMs donor materials re- Figure 1. In this work, we modified the BT moieties with
quire better material design toward high PCEs. octyloxy group and fluoruine (F) atom to construct DOBT,
For the design of high performance OSMs donor mate- FBT and FFBT acceptor units in the OSMs donor materials,
rials, it is necessary to strike a delicate balance between a thus fully investigating their effects on tuning the energy
narrowed band gap (Eg) and a low highest occupied mo- levels and Eg. The extended of D-A conjugation mainly
lecular orbital (HOMO) energy level.[4] A narrowed Eg is constructed by OTs is beneficial for intermolecular inter-
beneficial for getting wider absorption range, providing a actions, and consequently improves the device perfor-
larger short-circuit current density (Jsc) of OSCs, while a mances. Alky chains on the thiophene units were introduced
low HOMO energy level can increase the open-circuit to improve solubility of the four designed OSMs. A sys-
voltage (Voc). The HOMO level and Eg value of OSMs can tematic theoretical investigation on the four designed OSMs
be well tuned by modifying donor unit, acceptor unit, sub- was performed. The ground state geometries and electronic
stituent and side chains, because they are crucial in con- properties of the four designed OSMs were computed by
trolling energy levels.[5] Electron-withdrawing 2,1,3-ben- density functional theory (DFT), and the optical properties
zothiadiazole (BT) is one of the most popular acceptor units were also simulated by time-dependent density functional
used for organic photovoltaic (PV) donor materials, because theory (TD-DFT). At last, the PCEs of OSCs based on the
it can be easy synthesized and purified.[6] OSMs comprised four designed OSMs were predicted with Scharber model,
of BT as acceptor unit have shown relatively higher PCE which were discussed to evaluate our structural modifica-
over 6%.[7] In order to further tune the energy levels, crys- tion effects on the BT unit, providing insightful guidance
tallinity and solubility, different substituent and side chains for future judicious design of OSM donor materials based
could be attached to the BT unit. Introduction of octyloxy on OTs-BT backbone.
chains on BT unit has shown to be an effective way to im-
prove crystallinity and solubility, the resulting polymers or 2 Theoretical method
molecules containing 5,6-bis-(octyloxy)benzo[c][1,2,5]-
The optimizations of ground state geometry and simula-
thiadiazole (DOBT) exhibited good PV performance.[8]
tion of optical absorption spectra of the designed OSMs in
Adding the fluorine (F) atom on BT unit was found to
gas phase were calculated by DFT and TD-DFT with
successfully lower the HOMO level and promote intermo-
B3LYP functional[13] at the 6-31G(d) basis set levels[14] in
lecular interactions. OSMs based on 5-fluorobenzo[c]-
the Gaussian 09 package,[15] respectively. B3LYP is argua-
[1,2,5]thiadiazole (FBT) and 5,6-difluoro-2,1,3-benzothia-
bly the most used functional within the DFT framework,
diazole (FFBT) acceptor units have demonstrated lower
and this level of theory and basis set combination has been
HOMO energy levels and resulted in higher Voc in PV de-
shown to provide reliable electronic trends (when compared
vices.[9] However, systematic investigation of the modified
to available experimental data) for OSMs PV materials.[16]
BT effects on the OSMs donor material wasseldom re-
It has been reported that the side chain alkyl of the inves-
ported, which will be critical for deeply understanding the
tigated molecules was merely beneficial for improving
relationship between structure and property, thus providing
solubility without affecting electronic and optical proper-
useful information for the better molecular design in the
ties.[17] To simplify the calculation, we replaced the alkyl
OSMs PV donor materials. On the other hand, oligothio-
chain by methyl groups. The frontier orbitals of HOMO and
phenes (OTs) unit has been widely used in OSCs because of
the lowest unoccupied molecular orbitals (LUMO) of the
their excellent charge transport properties, high polariza-
S
OC8H17 C8H17 N
C8H17O N
L2 L1 S
S L5 L4 S L3 C8H17
S S S
C8H17 S
S 1
2 N OC8H17
C8H17O
N
S DOBT-8T C8H17
S N C8H17
C8H17 N N
S C8H17
S S S
S S S
C8H17 S
N
C8H17
N S BT-8T C8H17
S N C8H17
F C8H17 N
S C8H17
S S S
S S S
C8H17 S
N F
C8H17
N S FBT-8T C8H17
S N C8H17
F C8H17 N
F S C8H17
S S S
S S S
C8H17 S F
N F
C8H17
N S FFBT-8T C8H17
Figure 1 Molecular structures of DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T and FFBT-8T
four designed OSMs were calculated by B3LYP/6-31G(d) lated data can give a guide line to molecular design in ex-
on the basis of optimized structures at the ground states (S0). periment.
The band-gap was obtained from the energy difference In this paper, we are only interested in the change trend of
between HOMO and LUMO of the OSMs. The electronic introducing DOBT, BT, FBT and FFBT as acceptor unit for
absorption band and excited-stated energy in vacuo were OSM OSCs, so the DFT/B3LYP method is sufficient for
carried out using the TD-DFT method of B3LYP/6-31G(d) this study. The absorption spectra and the energy levels of
on the basis of optimize structures at S0. For PC61BM, all the compounds in CHCl3 solution and in the solid state
HOMO was obtained at the DFT/B3LYP/6-31G(d) level, were also computed to confirm that the calculated data in
and LUMO was derived by adding the HOMO energy to the gas phase can provide reliable change trends for the de-
first singlet excitation energy at TD-B3LYP/6-31G(d) in signed OSMs (The calculation details were provided in the
gas phase; this approach was verified by Nelson and Mus- supporting information). The charge distribution and the
grave et al.[18] In order to evaluate the influence of diffuse electron-transfer mechanism of the four OSMs were ana-
function for the excited state energies and absorption spec- lyzed based on the optimized structure of the ground state
tra, the four compounds were also computed by the (S0) obtained at DFT/B3LYP/6-31G(d,p) level by the Nat-
TD-B3LYP/6-31＋G(d) level in gas phase. Meanwhile, in ural Bond Orbital (NBO) analysis,[20] which has been ob-
Li and her coworkers’ work, they calculated HOMO, tained by the calculated orbital populations using NBO 3.1
LUMO and Eg for BDCTMBT, BDCTTMBT, BDCTFBT program included in the Gaussian package program.
and BDCTTFBT at the B3LYP/6-31G(d) level in gas
phase, and tested PV performances of these OSMs in ex- 3 Results and discussion
periment. The calculated and experimental data were shown 3.1 Structural analysis of DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T
in Table 1.[19] In compare with the experimental data, the and FFBT-8T
calculated values were observed to have some deviations
from the experimental data. However, the trends for the It is useful to analyze the dihedral angle (θ) and bond
calculated values are normally the same with the experi- lengths (L) of the OSMs for understanding the structure
ments results, thus illustrating that the theoretically calcu- modifying effects on the BT unit and molecular conjuga-
Table 1 Theoretical and experimental FMO energy levels of BDCTMBT, BDCTTMBT, BDCTFBT and BDCTTFBT
Theoretical Experimental Theoretical Experimental
Compd.
HOMO/eV Eg/eV HOMO/eV Eg/eV Voc/V Voc/V
BDCTMBT －4.91 2.30 －5.30 2.02 0.94 1.05
BDCTTMBT －4.73 2.05 －5.15 1.85 0.76 0.96
BDCTFBT －4.95 2.27 －5.41 2.09 0.98 1.11
BDCTTFBT －4.77 2.03 －5.25 1.89 0.80 1.01
tion. Figure 2 illustrates the significant θ and L influenced lengths of L1, L2, L3 and L4 in FBT-8T and FFBT-8T are
by attaching the substituent on the BT unit. The values of L smaller than those in DOBT-8T and BT-8T, which is in
and θ for DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T and FFBT-8T are agreement with their planarity and can be assigned to the
listed in Table 2. It was observed that the structural proper- extent of π conjugation of the OSMs. From the viewpoint
ties of the four designed OSMs showed large dependency of molecular geometrical structure, the attachment of F
on the substituent attached to the BT unit. The θ1 and θ2 of atom on BT acceptor unit will not only improve molecular
BT-8T, FBT-8T and FFBT-8T are all less than 6°, which planarity, but also strengthen the π-conjugation of the
indicated the good planarity of the two OSMs. However, θ1 OSMs in some extent.
and θ2 of DOBT-8T are bigger than those of BT-8T, this is 3.2 Frontier orbital energy level and band gaps
caused by the large steric hindrance of octyloxy chain sub-
To gain insight into the effects of modified BT on the
stituent. In comparison with BT-8T, FBT-8T demonstrated
optoelectronic properties of the OSMs, the energy levels of
a more smoothly smaller dihedral angles of θ1 and θ2, re-
HOMO and LUMO, the energetic driving force (ᇞEL-L)
sulting from the improved planarity by introducing the F
and Voc for all the four designed OSMs were investigated.
atom onto the BT unit, while the F/S interaction existed
As we know, Voc is one of the critical parameters to evaluate
between BT and the adjacent thiophene unit.[21] FFBT-8T
the PCE of BHJ PV devices,[25] and which has a close rela-
showed the smallest dihedral angle of the four designed
tion with the energy difference between HOMO of the do-
OSMs, which may be assigned to strong F/S interaction for
nor materials and LUMO of the acceptor materials, and it
having two atom in the FFBT unit. It has been reported that
could be estimated by Eq. (1):
the high planarization between adjacent aromatic units can
make parallel p-orbital interactions to extend conjugation Voc＝(1/e)(∣EHOMO(D)∣－∣ELUMO(A)∣)－0.3 V (1)
and facilitate delocalization.[22] where e is the elementary charge, 0.3 V is the empirical
value for efficient charge separation, EHOMO(D) is the
HOMO energy level of OSMs donor material and ELUMO(A)
is the LUMO energy level of acceptor material PC61BM.
A schematic energy diagram of OSMs:PC61BM system
with HOMO, LUMO and the band-gap energy was shown
in Figure 2. The calculated HOMO levels of DOBT-8T,
BT-8T, FBT-8T and FFBT-8T are －4.55, －4.59,
－4.60 and －4.74 eV, respectively. The HOMO energy
level of DOBT-8T is higher than that of BT-8T, due to the
electron-donating effect of octyloxy chain. Compared to
BT-8T, FBT-8T and FFBT-8T got a relatively lower
HOMO energy level due to substitution of the F atoms on
the BT group, which increased the electron withdrawing
effect of the acceptor unit.[26] FFBT-8T attained the lowest
HOMO energy level of the four designed OSMs, because
double F atoms are attached to BT group. This deeplying
Figure 2 Schematic energy diagram of OSMs:PC61BM system HOMO energy level of FFBT-8T is expected to promote
with HOMO, LUMO and Eg calculated in gas phase. the improvement of Voc in OSCs.[27] The LUMO energy
Table 2 Selected bond lengths (L, in nm) and dihedral angles levels of DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T and FFBT-8T are
(θ, in degree) of the four OSMs calculated at B3LYP/6-31G(d) －2.60, －2.72, －2.77 and －2.82 eV, respectively. The
level results indicated that attaching octyloxy chains on BT can
Compound θ1 θ2 L1 L2 L3 L4 up-shift the LUMO energy levels, while the incorporation
of F atoms also led to a reduction of the LUMO energy
DOBT-8T 9.29 13.74 0.1446 0.1456 0.1458 0.1444
levels. Their Eg values are in the order of FBT-8T＜BT-
BT-8T 4.54 5.07 0.1448 0.1452 0.1453 0.1443
8T＜FFBT-8T＜DOBT-8T＝1.95 eV, all the four de-
FBT-8T 1.27 4.51 0.1441 0.1444 0.1452 0.1451
signed OSMs have relatively narrowed Eg, which can be
FFBT-8T 0.11 0.18 0.1442 0.1445 0.1453 0.1452
ascribed to the extended of D-A conjugation and strong D-A
The lengths of all bridge bonds L1, L2, L3 and L4 are all intramolecular interaction providing by the OTs.[28] The
within 0.1436～0.1453 nm, which are longer than a typical most narrowed Eg of FBT-8T benefited from its ELUMO
C＝C bond (0.133 nm) and shorter than a typical C—C decreasing more than EHOMO by attaching one F atom on BT
single bond (0.154 nm) at the same level of theory.[23] This unit. In order to evaluate the reliability of change trends of
is in part caused by the π-bonding interaction and resulted energy levels for the designed OSMs calculated in gas
in partial double-bond properties on the bridge bond, thus phase, DFT and TD-DFT calculation at the B3LYP/
strengthening and shortening the bridge bond.[24] The re- 6-31G(d) level were also performed in solution and solid
sults demonstrated that the π-electrons has good delocal- states, and the corresponding data are summarized in Table
ized over the whole molecular skeleton. The average bond 3. The calculated results of HOMO and LUMO levels in
solution and solid phase have some deviation from the has the potential for constructing all-small-molecule solar
values in gas phase, but change trend of HOMO and LU- cell.
MO levels for the four OSMs calculated in solution and 3.3 NBO analyze of the atom charge
solid phase agrees well with the gas phase values.
In order to further analyze the charge distribution and the
ᇞEL-L values which defined as the difference between
electron-transfer mechanism in DOBT-8T, BT-8T, FBT-
the LUMOs of the donor material and the acceptor material
8T and FFBT-8T, the Natural Bond Orbital (NBO) analysis
have always been considered as an important parameter
has been performed. The acceptor units of the above OSMs
connecting to the efficiency of charge dissociation.[29] It
are DOBT, BT, FBT and FFBT, respectively. The core
has been reported in many theoretical papers to estimate
donor unit is tetrathiophene, while the terminal donor unit is
charge dissociation ability by comparing ᇞEL-L with the
bithiophene. The calculated NPA charges that populated in
exciton binding energy Eb, which was defined as the dif-
the acceptor unit, tetrathiophene and bithiophene are listed
ference between Eg and Eopt.[30] If ᇞEL-L is larger than Eb,
in Table 4.
the donor materials are considered to have efficient exciton
As seen in Table 4, the NPA charges of the different BT
split and charge dissociation at the donor/acceptor inter-
acceptor units are －0.105e, －0.110e, －0.136e and
face.[31] As shown in Table 3, the ᇞEL-L values of
－0.149e, respectively. The most negative charge value of
DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T and FFBT-8T are 1.2, 1.08,
FFBT acceptor unit from FFBT-8T is attributed to the
1.03 and 0.98 eV, respectively, and the Eb values of
strong electronegativity of two F atom which be introduced
DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T and FFBT-8T are 0.30, 0.28,
into the BT moiety. FBT units from FBT-8T exhibited
0.27 and 0.29 eV, respectively. The results indicated that
relatively bigger negative charge values compared to BT
the four designed OSMs could provide sufficient driving
and DOBT acceptor units, which can be assigned to the
force to conquer Eb and generate the charge separation.
attaching single F atom on the BT moiety. DOBT units from
However, some recent studies reported that overlarge
DOBT-8T demonstrated the smaller negative charge than
ΔEL-L would result in lower Voc and energetic loss of ex-
the BT unit in BT-8T, because modifying the BT moiety
cess energy of exciton, thus limiting the further elevation
with octyloxy group effectively lowered its electronegativ-
of their device efficiencies.[32] FBT-8T and FFBT-8T with
ity. Meanwhile, the core donor tetrathiophene and the ter-
a relatively smaller ᇞEL-L values than other two OSMs
minal donor bithiophene all exhibited positive charge, and
might give rise to a small energy loss and relatively higher
their charge values also changed with the different BT ac-
PV device performance.
ceptor units, which resulted from the structural modification
The calculated Voc values for the OSMs:PC61BM system
effects on the BT unit. The positive charges of the donor
are listed in Table 3. The Voc values of these OSMs are in
moiety and the negative charges of the acceptor unit for the
the order of FFBT-8T＞FBT-8T＞BT-8T＞DOBT-8T,
four designed OSMs demonstrated that they were an effec-
the difference of the Voc values is ascribed to structural
tive electron pushing or pulling units, indicating an effective
modification effects on the BT unit. FFBT-8T has the
intramolecular charge transfer (ICT) transition from the
highest Voc of the four designed OSMs, suggesting that the
donor group to the acceptor. During the photo-excitation,
substituent group of the two F atoms on FFBT unit could
the electrons on donor unit are transferred to the acceptor
effectively increase Voc. Attaching octyloxy chains on BT
unit, and the charge separation state was formed in OSMs.
unit made DOBT-8T achieve a higher HOMO level and
That is, upon PC61BM surface, the electrons could be suc-
provide a relatively smaller Voc. In contrast to BT-8T,
cessfully transferred from the donor unit to acceptor unit,
FBT-8T exhibited a lower HOMO level as well as most
finally injected into the LUMO of PC61BM surface.[33] At
narrowed Eg, benefiting from the introduction of FBT unit,
last, the calculated NPA charge shows that the modification
thus tending to realize a delicate balance between large Voc
of BT structure induces the variation of negative/positive
and high Jsc. The above discussion indicates that FBT-8T
charge values, which in agreement with electron-donating/
and FFBT-8T are also potential candidates for PV cells in
electron withdrawing character of the functional group for
the four designed OSMs. Interestingly, the changing trend
octyloxy and F atom.
of Voc for the four designed OSMs is just in agreement with
their energy loss. Notably, we compare the energy levels of 3.4 Optical properties
the four OSMs with non-fullerene acceptor INPIC-4F, and The OSMs donor material is the key component for sun
the investigated results indicated that the four OSMs donor
Table 3 Calculated ᇞEL-L, HOMO, LUMO, Eg, Eb and Voc of the four OSMs obtained by B3LYP/6-31G(d) level in gas phase as well as
the calculated HOMO, LUMO, and Eg values of the four OSMs in solution and solid states by B3LYP//6-31G(d) levela
In gas state In solution state In solid state
Compound
HOMO LUMO Eg Voc ΔEL-L Eb HOMO LUMO Eg HOMO LUMO Eg
DOBT-8T －4.55 －2.62 1.95 0.58 1.20 0.30 －4.70 －2.73 1.97 －4.73 －2.75 1.98
BT-8T －4.59 －2.72 1.87 0.62 1.08 0.28 －4.71 －2.83 1.88 －4.74 －2.85 1.89
FBT-8T －4.60 －2.77 1.83 0.63 1.03 0.27 －4.73 －2.87 1.86 －4.78 －2.89 1.89
FFBT-8T －4.74 -2.82 1.92 0.77 0.98 0.29 －4.83 －2.89 1.94 －4.85 －2.90 1.95
a
ᇞEL-L, HOMO, LUMO, Eg, Eb are in eV, Voc is in V.
Table 4 Calculated NPA charge (e) of D and A units for all studied molecules
Compound Bithiophene (left) BT unit (left) Tetrathiophene BT unit (right) Bithiophene (right)
DOBT-8T 0.053 －0.105 0.104 －0.105 0.053
BT-8T 0.061 －0.110 0.097 －0.110 0.061
FBT-8T 0.076 －0.136 0.120 －0.136 0.076
FFBT-8T 0.080 －0.149 0.138 －0.149 0.080
light absorption in OSCs, because the absorption coverage absorption peaks in the low energy region (700～900 nm),
of donor material within the solar spectrum crucially in- relatively weak absorption in the moderate energy region
fluences the Jsc of OSCs. Therefore, photo-excitation (450～580 nm), and small shoulder peaks in the high en-
properties were discussed to better understand the under- ergy region (300～450 nm). The maximum absorption
lying photo-physical processes involved in photo-current peaks of all designed OSMs arose from the dominant exci-
generation. For better understanding the nature of the ab- tation from state S0→S1 and mostly attribute to the transi-
sorption process, the electron density distributions of tions from HOMO to LUMO, which can deduce that the
HOMO and LUMO for DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T and main ICT transitions occur at the low energy region.[33] The
FFBT-8T are depicted in Figure 3. The frontier molecular relatively weak absorption peaks in the moderate energy
orbitals of the four designed OSMs have analogous distri- region resulted from the optical transitions of states
bution characteristics. All HOMOs show the typical aro- S0→S7, which is correspondingly assigned to HOMO→
matic features with electron delocalization for the whole LUMO＋2 transitions. The small shoulder peaks arose
conjugated molecules, and the LUMOs are mainly concen- from the optical transitions of states S0→S12, and the main
trated on electron-deficient BT unit.[34] The electronic ex- configuration is HOMO→LUMO＋4 in the high energy
citation energy (E/eV), maximum absorption wavelengths region. The absorption band in the moderate and high en-
(λmax/nm), oscillator strength (ƒ), and major configurations ergy region of the four designed OSMs can be ascribed to
of main excited states for the four designed OSMs are listed the π-π transitions.[17]
in Table 5, and the simulated absorption spectra involved
are gathered in Figure 4.
Figure 3 Electron density distribution of HOMO and LUMO

for the four OSMs computed at B3LYP/6-31G(d) level Figure 4 Simulated absorption spectra of all the small mole-
cules in gas phase
As seen in Figure 4, the four designed OSMs all provide
The designed four OSMs all have wide absorption spec-
the similar absorption spectra that there are very strong
Table 5 Calculated electronic excitation energy, λmax, oscillator strength, η and main configuration of DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T and
FFBT-8T by TD-B3LYP/6-31G (d) level
Compound State E/eV λmax/nm Oscillator η Main configuration
S1 1.65 750 2.07 0.9914 HOMO → LUMO (69%)
DOBT-8T S7 2.54 487 1.27 HOMO → LUMO＋2 (66%)
S12 2.69 404 0.19 HOMO → LUMO＋4 (68%)
S1 1.59 777 2.14 0.9927 HOMO → LUMO (70%)
BT-8T
S7 2.55 485 1.25 HOMO → LUMO＋2 (66%)
S12 3.09 401 0.22 HOMO → LUMO＋4(68%)
S1 1.56 793 2.15 0.9929 HOMO → LUMO (70%)
FBT-8T
S7 2.55 487 1.23 HOMO → LUMO＋2 (65%)
S12 3.01 411 0.10 HOMO → LUMO＋4 (68%)
S1 1.63 758 2.08 0.9917 HOMO → LUMO (69%)
FFBT-8T
S7 2.57 482 1.38 HOMO → LUMO＋2 (68%
S12 3.15 393 0.21 HOMO → LUMO＋4(66%)
trum of 300～1400 nm, and the values of λmax were in the terials. It is shown that the predicted PCEs are in consistent
sequence of FBT-8T (793 nm)＞BT-8T (777 nm)＞FFBT- with the reported experimental values. According to the
8T (758 nm)＞DOBT-8T (750 nm), which is consistent Scharber diagrams, the simulated PCEs of the designed
with their change trend of Eg. Compared to BT-8T, the OSMs/PC61BM are provided in Figure 5, the PCEs of
maximum absorption peaks of DOBT-8T shows a blue DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T and FFBT-8T are ca. 3.8%,
shift of 27 nm, resulting from the introduction of octyloxy 4.4%, 4.7%, 5.2%, respectively. Compared to other OSMs,
chains broadened its Eg. Obviously, FBT-8T obtained a FBT-8T and FFBT-8T showed higher PCE than other two
reduced Eg, stronger and more red-shifted absorption of the OSMs, which illustrated that the effect of introduction of F
maximum absorption peaks relative to BT-8T, which can be atom on BT acceptor is prominent. The FBT-8T is expected
ascribed to the attaching one F atom on the BT unit. The to have higher PCE by prediction, because they have deeper
light harvesting efficiency (η) of the OSMs can be calcu- HOMO and the narrowest Eg, which illustrated that the
lated as η＝1－10－f. According to the above equation, the introduction of F atom on BT unit can realized the balance
higher the f is, the larger η will be.[35] The η values of the between the deeper HOMO and narrowed Eg in some ex-
designed four OSMs are in the order of FBT-8T ＞ tent. FFBT- 8T get the highest predicted PCE of the four
FFBT-8T＞BT-8T＞DOBT-8T, which is in consistent in designed OSMs, because it has the lowest HOMO level and
the trend of their Eg values. According the above discuss, suitable Eg, which can be assigned to the introduction of two
we predicted that FBT-8T has better absorption ability to F atom on BT unit remarkably reducing the HOMO level,
increase Jsc, because FBT-8T has higher value of λmax, and the large conjugation framework mainly constructed by
larger f and η values than other three designed OSMs. OTs units maintaining the good absorption ability. Among
Compared to FBT-8T, FFBT-8T achieved a relatively them, the performance of DOBT-8T is relatively bad be-
smaller maximum absorption peak, because two F atom cause of introduction of octyloxy group on BT unit, not
attaching on the BT unit significantly decreased the HOMO only enhanced the HOMO level but also widen the Eg. The
and widened the Eg in some extent. However, FFBT-8T has results provided a positive evaluation on the modifying BT
the deeper HOMO level than other three molecules, which unit with different functional fragment to improve the
is beneficial for getting high Voc values in OSCs. PCEs of OSMs.
The calculated optical absorption profiles in solution and
solid state are shown in the supporting information Figure
S3. The simulated absorption spectra of the four OSMs all
show a similar profile, which present two primary bands at
short wavelength (450～580 nm) and long wavelength
(700～900 nm), respectively, as well as a should peak in
300～450 nm. Notably, the calculated optical absorption
spectra in solution and solid state are consistent with the gas
phase absorption spectra. In addition, the excited state en-
ergies and absorption spectra of DOBT-8T, BT-8T,
FBT-8T and FFBT-8T have been evaluated by diffuse
function at TD-B3LYP/6-31＋G(d) level. The calculated
electronic excitation energy, the maximum absorption peak
(λmax), oscillator strength (f＞0.5), η and main configuration
of the four studied OSMs are gathered in Table S2 as well as
the absorption spectra are depicted in Figure S4. The results
indicated that excited state energies of the four studied Figure 5 Scharber diagrams to estimate PCEs of the BHJ OSCs
OSMs from B3LYP/6-31＋G(d) level calculation are iden- for OSMs DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T and FFBT-8T
tical with the data from B3LYP/6-31G(d) level calculation.
Nevertheless, the simulated shape of absorption spectra and 4 Conclusions
absorption region from B3LYP/6-31＋G(d) level are simi-
In this paper, OSMs DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T and
lar to the one calculated from B3LYP/6-31G(d) level.
FFBT-8T have been theoretical designed, and the effects of
3.5 Predicted power conversion efficiency (PCE) different BT acceptor units on the PV properties of OTs
For the qualitative evaluation of the properties of the based OSMs were firstly systematically investigated in this
four designed OSMs, Scharber diagram can be used to paper. Their geometrical structures, HOMOs, LUMOs, Eg,
estimate the PCE of the OSCs, which used the relationship ΔEL-L and Eb have been calculated by using DFT-
between the Eg of donor materials as well as the energy B3LYP/6-31G(d) method. Moreover, their absorption
difference of LUMO levels between donor materials and spectra were obtained by using TD-DFT-B3LYP/6-31G-
PC61BM.[36] This diagram has been widely used and ac- (d) method. The results showed that the designed four
cepted to evaluate the PCE of OSCs based on a blend of OSMs can provide better matched energy levels with
OSM/polymer donor materials and PC61BM acceptor ma- PC61BM, small Eb values and sufficient ΔEL-L of excitons
for charge dissociation in the OSMs:PC61BM system. No- Wang, Z.; Tao, Y.; Zheng, C.; Huang, W. J. Phys. Chem. B 2015,
tably, the results exhibited that attaching substituent on the 119, 583.
(b) Franco, F. C.; Padama, A. A. B. Polymer 2016, 97, 55.
BT acceptor unit could effectively affect molecular struc- (c) McCormick, T. M.; Bridges, C. R.; Carrera, E. I.; DiCarmine, P.
tures and tune photoelectric properties, which might further M.; Gibson, G.-L.; Hollinger, J.; Kozycz, L. M.; Seferos, D. S.
impact their PV performance. Among them, FBT-8T ex- Macromolecules 2013, 46, 3879.
hibited a most narrowed Eg than other three OSMs, and [13] (a) Becke, A. D. J. Chem. Phys. 1993, 98, 1372.
relatively higher Voc than BT-8T and DOBT-8T, which (b) Lee, C.; Yang, W.; Parr, R. G. Phys. Rev. B 1988, 37, 785.
(c) Becke, A. D. Phys. Rev. A 1988, 38, 3098.
means that they could better balance large Voc and high Jsc in [14] Lin, L.-Y.; Lu, C.-W.; Huang, W.-C.; Chen, Y.-H.; Lin, H.-W.;
some extent. FFBT-8T showed a most deeplying HOMO Wong, K.-T. Org. Lett. 2011, 13, 4962.
level of the four designed OSMs, due to the introduction of [15] Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb,
two F atom on BT unit, which is beneficial for getting high M. A.; Cheeseman, J. R.; Scalmani, G.; Barone, V.; Mennucci, B.,
Voc in OSCs. Furthermore, FFBT-8T also got a suitable Eg, G. A.; Nakatsuji, H.; Caricato, M.; Li, X.; Hratchian, H. P.; Izmay-
lov, A. F.; Bloino, J.; Zheng, G.; Sonnenberg, J. L.; Hada, M.; Eha-
which can be assigned to the large conjugation framework ra, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima,
mainly constructed by OTs units, thus facilitating the im- T.; Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Vreven, T.; Montgomery, J. A.
provement of the Jsc. According to the Scharber diagrams, Jr.; Peralta, J. E.; Ogliaro, F.; Bearpark, M.; Heyd, J. J.; Brothers,
the predicted PCEs of DOBT-8T, BT-8T, FBT-8T and E.; Kudin, K. N.; Kobayashi, V. N. R.; Normand, J.; Raghavachari,
FFBT-8T are ca. 3.8%, 4.4%, 4.7%, 5.2%, respectively, K.; Rendell, A.; Burant, J. C.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Cossi, M.;
Rega, N.; Millam, J. M.; Klene, M.; Knox, J. E; Cross, J. B.;
when they are used to combine PC61BM as an acceptor Bakken, V.; Jaramillo, C. J.; Gomperts, R.; Stratmann, R. E.;
material. The results imply that FBT-8T and FFBT-8T Yazyev, O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J. W.;
could be potential high-efficiency PV donor materials of the Martin, R.L.; Morokuma, K.; Zakrzewski, V. G.; Voth, G. A.; Sal-
D-A-D-A-D typed OTs-BT based OSMs. While some dis- vador, P.; Dannenberg, J. J., Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Farkas,
crepancies in the calculated values may exist compared to O.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cioslowski, J.; Fox, D. J. Gaussian
09, Evision A.01, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2009.
the experimental data, we hope that the conclusion and [16] (a) Rutledge, L. R.; McAfee, S. M.; Welch, G. C. J. Phys. Chem. A
predictions based from the obtained trends of the structured 2014, 118, 7939.
modification effects on BT unit can provide structural (b) Sahu, H.; Panda, A. N. J. Phys. Chem. C 2015, 119, 22855.
guidelines in the future designs of organic PV donor mate- [17] Wang, Z.; Song, C.; Li, J.; Li, P.; Zhang, H. J. Phys. Chem. C 2018,
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氰基亚胺与亚甲基二氢苯并呋喃二酮类化合物的[3＋2]环加成反应:
螺吡唑类化合物的合成
史望宇徐嘉擎毛比明贾皓黄家兴* 郭红超*

(中国农业大学理学院化学系北京 100193)
摘要采用具有环外双键的二氢苯并呋喃二酮类化合物和氰基亚胺的[3＋2]环加成反应, 在温和条件下, 以高产率

(78%～94%)和高非对映选择性(＞20∶1 dr)构建了一系列具有螺环结构的吡唑类化合物.
关键词环加成; 氰基亚胺; 螺环化合物; 吡唑
[3＋2] Cycloaddition of Methylenedihydrobenzofurandiones and

Nitrilimines: Synthesis of Sipropyrazole Compounds
Shi, Wangyu Xu, Jiaqing Mao, Biming Jia, Hao Huang, Jiaxing* Guo, Hongchao*
(Department of Chemistry, College of Science, China Agricultural University, Beijing 100193)
Abstract The [3＋2] cycloaddition of methylenedihydrobenzofurandiones and nitrilimines worked efficiently in CHCl3 at
room temperature in the presence of Et3N, producing biologically interesting spirocyclic pyrazole derivatives in high yield
(78%～94%) with excellent diastereoselectivity.
Keywords cycloaddition; nitrilimine; spirocyclic compound; pyrazole
吡唑类化合物具有多种生物活性, 例如除草、杀虫德、氰基叶立德、氰基亚胺、氰基氧化物、重氮化合物

和杀菌、抗癌、抗菌、抗氧化和 IRK4 抑制等作用[1], 含和叠氮化合物等 [9]. 其中, 氰基亚胺作为一种重要的
有吡唑及其衍生结构的化合物已被广泛应用于农药和 1,3-偶极子, 经常被用于含氮杂环化合物的合成 [10,11].
医药开发中. 具有螺环结构的吡唑类化合物是一类重要在碱的存在下, N-芳基芳羰基亚肼酰氯脱去一分子氯化
的吡唑衍生物, 含有这种结构单元的化合物已被证实具氢, 形成氰基亚胺中间体(Scheme 1), 再与亲偶极体如
有抗癌[2]、酶抑制[3]、除草[4]和抗结核分岐杆菌[5]等作用, 亚胺、烯烃、炔烃和烯胺等发生环加成反应, 得到杂环
因此, 它们的合成研究受到了广泛关注. 1960 年, Huis- 化合物. 1962 年, Huisgen 课题组[12]报道了氰基亚胺与亚
gen 课题组[6]通过氰基亚胺和偶氮次甲基亚胺的[3＋2] 胺的[3＋2]环加成反应, 合成三氮唑类化合物. 1979 年,
热环化反应构建了一系列的螺环吡唑类化合物. 1993 Tsuge 课题组[13]报道了氰基亚胺与氮杂环丙烷的[3＋3]
年, Belletire 课题组[7]报道了一种通过自由基机理合成环加成反应, 实现 1,2,4-三嗪类衍生物的合成. 同年,
螺环吡唑类化合物的方法. 2014 年, 施敏课题组[8]通过 Gandolfi 课题组 [14] 报道了氰基亚胺与环庚三烯亚胺
钯催化反应, 合成了一种氮杂环状 1,3-偶极子, 并用这 [8＋3]环化反应, 完成了环庚三烯并 1,2,4-三嗪类化合
种偶极子合成了一系列具有螺环结构的吡唑类衍生物, 物的合成. 2018 年, 本课题组与王治永课题组[15]相继报
为实现螺环吡唑类化合物的合成提供了新的途径. 道了氰基亚胺与氮杂邻亚甲基苯醌的[4＋3]环化反应,
环加成反应在杂环化合物合成中扮演着重要角色. 实现[1,2,4]三氮杂䓬衍生物的合成. 最近, 本组[16]报道
截至目前, 已有多种 1,3-偶极子被用于环加成反应中, 了氰基亚胺与香豆灵酸甲酯或吡喃酮的[3＋2]环加成反
例如硝酮、偶氮次甲基亚胺、亚甲胺叶立德、羰基叶立应, 以较高至优秀的产率和优秀的非对映选择性合成二
* Corresponding authors. E-mail: hchguo@cau.edu.cn; 05084@cau.edu.cn

Received July 22, 2019; revised October 18, 2019; published online November 1, 2019
氢吡喃并吡唑酮衍生物. 基于我们之前的工作[15～17], 本碳酸钾这两种无机碱分别得到了 60%和 78%的产率

工作采用氰基亚胺与具有环外双键的二氢苯并呋喃二 (Entries 5, 6). 从上述结果可以看出, 所有碱均能以较高
酮进行环加成反应, 高产率高立体选择性地合成了螺吡产率得到目标产物. 相比于无机碱, 有机碱的效果更好,
唑类化合物(Scheme 1). 产率相对较高. 在所有测试的碱中, 采用三乙胺可以得
到最高的产率, 因此, 选定三乙胺作为碱, 对溶剂和两
种反应物的比例进行了筛选(Entries 7～13). 根据筛选
结果, 以三氯甲烷作为溶剂、三乙胺作为碱, 使用 1.2
equiv.的 N-芳基芳羰基亚肼酰氯(2a)时得到了最高产率
(93%). 通过 X 射线单晶衍射确定了产物 3aa (CCDC:
1937319)的相对构型.
图式 1 氰基亚胺与具有环外双键的二氢苯并呋喃二酮的环在确立了最优条件之后, 对苯环上不同取代基的
加成反应
N-芳基芳羰基亚肼酰氯进行了探索, 测试反应底物的适
Scheme 1 Cycloaddition reactions between methylenedihydro-
benzofurandione and nitrilimines 用性, 结果如表 2 所示. 芳香基 R1 上为卤素取代基时,
[3＋2]环加成反应以良好到优秀产率得到对应产物
1 结果与讨论 3ab～3ah (Entries 2～7, 产率 83%～94%). R1 上的取代
最初使用三乙烯二胺(DABCO)为碱, 探索了二氢基为给电子基团时, 反应仍可高效进行(Entry 8, 产率
苯并呋喃二酮类化合物 1a 和 N-芳基芳羰基亚肼酰氯 2a 91%). 当 R1 为 2-萘基时, 以 78%的产率得到螺环产物
的[3＋2]环加成反应, 以二氯甲烷(DCM)为溶剂, 在室 (Entry 9). 芳香基 R2 为卤素或甲基取代基时, 氰基亚胺
温下反应 24 h, 以 72%的产率得到所期望的产物 3aa(表底物均兼容该反应, 以良好到优秀产率及优秀的非对映
1, Entry 1). 接下来, 分别筛选了 1,8-二氮杂二环十一表 2 N-芳基芳羰基亚肼酰氯 2 的范围 a
碳-7-烯(DBU)、三乙胺(Et3N)和二异丙基乙基胺(i-Pr2- Table 2 Substrate scope of the arylcarbohydrazonoyl chlorides
2
NEt)三种有机碱(Entries 2～4), 分别以 69%、
86%和 75%
的产率得到目标产物. 作为对比, 使用碳酸铯和
表 1 环加成反应条件筛选 a
Table 1 Screening of the reaction conditions
Entry R1 R2 t/h 3 Yieldb/%

1 Ph Ph 12 3aa 93
2 2-FC6H4 Ph 12 3ab 93
3c 3-FC6H4 Ph 12 3ac 83
Entry Base Solvent Yieldb/%
4 4-FC6H4 Ph 14 3ad 84
1 DABCO DCM 72
8 3-ClC6H4 Ph 14 3ae 94
2 DBU DCM 69 5 2-BrC6H4 Ph 14 3af 93
3 Et3N DCM 86 6 3-BrC6H4 Ph 14 3ag 88
4 i-Pr2NEt DCM 75 7 4-BrC6H4 Ph 24 3ah 91
5 K2CO3 DCM 60 8 2-MeC6H4 Ph 24 3ai 91
6 Cs2CO3 DCM 78
9 2-Naphthyl Ph 12 3aj 78
7 Et3N DCE 81
10 Ph 2-FC6H4 24 3ak 85
8 Et3N Toluene 67
11 Ph 2-ClC6H4 24 3al 80
9 Et3N CH3CN 75
12 Ph 3-ClC6H4 24 3am 90
10 Et3N THF 58
13 Ph 3-BrC6H4 24 3an 94
11 Et3N MeOH 78
14 Ph 2-MeC6H4 48 3ao 85
12 Et3N CHCl3 89
15 Ph 4-MeC6H4 14 3ap 89
13c Et3N CHCl3 93 a
a Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), 2 (0.12 mmol), Et3N (0.12 mmol), room
Reaction conditions: 1a (0.1 mmol)、2a (0.1 mmol), base (0.12 mmol), room
temperature. b Isolated yields. c dr＝16∶1.
temperature, 24 h; b Isolated yields, dr(3)＞20∶1; c 2a (0.12 mmol), 12 h.
选择性得到目标产物(Entries 10～15, 产率 80%～94%, (2)、0.12 mmol 的 Et3N 和 1 mL 的三氯甲烷, 在 25 ℃

dr＞20∶1). 除产物 3ac 外, 所有螺环产物的非对映异水浴下反应, TLC 跟踪反应, 待反应物 1 完全消耗, 直接
构体的比例均大于 20∶1. 经柱层析(石油醚/乙酸乙酯, V∶V＝4∶1)纯化得化合物
在完成了对 N-芳基芳羰基亚肼酰氯底物的范围调 3.
查后, 又对二氢苯并呋喃二酮底物进行了探索(Scheme 7a-甲基-2',5'-二苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H-螺[苯并呋
2). 在 R 位引入乙基或苯基时, 分别以 78%和 85%的产喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3aa): 淡黄色固体, 34.6 mg,
率以及大于 20∶1 dr 值得到产物 3ba 和 3ca. 这表明在产率 93%. m.p. 125 ～127 ℃ ; 1H NMR (300 MHz,
R 位引入新的官能团并不影响反应的产率和立体选择 CDCl3) δ: 7.66～7.56 (m, 2H), 7.44～7.30 (m, 5H), 7.16
性, 证明了该反应具有较好的底物兼容性. (dd, J＝8.7, 1.0 Hz, 2H), 7.01 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 6.83 (dd,
J＝10.4, 1.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 3.60～
3.31 (m, 3H), 2.65 (d, J＝4.5 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H); 13C
NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 194.1, 174.0, 147.3, 145.7,
141.5, 130.7, 129.11, 129.07, 129.0, 128.4, 125. 6, 121.5,
116.5, 78.6, 73.2, 42.4, 40.9, 33.2, 25.6; HRMS (ESI)
calcd for C23H21N2O3 [M ＋ H] ＋ 373.1547, found
373.1551.
图式 2 亚甲基二氢苯并呋喃二酮 1 的范围 5'-(2-氟苯基)-7a-甲基-2'-苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H-
Scheme 2 Substrate scope of methylenedihydrobenzofurandi-
ones 1 螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3ab): 淡黄色固
体, 36.5 mg, 产率 93%. m.p. 188～190 ℃; 1H NMR (300
2 结论 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (td, J＝7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (ddd,
通过二氢苯并呋喃二酮化合物和氰基亚胺的[3＋2] J＝7.4, 6.9, 1.9 Hz, 3H), 7.22～7.11 (m, 3H), 7.11～6.96
环加成反应, 在温和条件下高产率高非对映选择性地构 (m, 2H), 6.82 (dd, J＝10.4, 1.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J＝10.4
建了一系列具有潜在生物活性的螺吡唑类化合物. 这些 Hz, 1H), 3.66～3.48 (m, 3H), 2.65 (d, J＝4.5 Hz, 2H),
螺环化合物的生物活性目前正在测试中. 1.73 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 193.7, 174.0,
160.0 (d, J＝251.2 Hz), 147.2, 142.1 (d, J＝2.3 Hz), 141.2,
3 实验部分 130.6 (d, J＝8.5 Hz), 129.14, 129.09, 128.1 (d, J＝3.2 Hz),
124.1 (d, J＝3.0 Hz), 121.7, 118.7 (d, J＝11.1 Hz), 116.5,
3.1 仪器与试剂
1
116.1 (d, J＝22.2 Hz), 78.7, 73.2, 42.9 (d, J＝9.0 Hz),
H NMR 和 13C NMR 数据通过 Bruker 300 核磁仪
42.4, 33.0, 25.7; HRMS (ESI) calcd for C23H20FN2O3
测定, 内标为 TMS. HRMS 数据通过 ESI-MS 技术测得.
[M＋H]＋ 391.1452, found 391.1449.
所有反应用磁力搅拌器搅拌, 在烘干的玻璃仪器中氩气
5'-(3-氟苯基)-7a-甲基-2'-苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H-
保护下进行.
螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3ac): 白色固体,
所有试剂均通过商业购买, 无需进一步纯化. 所有
32.4 mg, 产率 83%. m.p. 185～187 ℃; 1H NMR (300
溶剂经无水无氧处理. 有机溶剂通过减压旋转蒸发及油
MHz, CDCl3) δ: 7.34 (qdd, J＝11.8, 5.8, 4.4 Hz, 5H), 7.15
泵除去. 反应通过薄层色谱(TLC)检测, 通过硅胶柱色
(dd, J＝8.7, 1.0 Hz, 2H), 7.05 (ddd, J＝14.7, 6.3, 4.3 Hz,
谱分离纯化, 硅胶使用青岛海洋硅胶(中性, 200～300
2H), 6.83 (dd, J＝10.4, 1.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J＝10.4 Hz,
目).
1H), 3.62～3.24 (m, 3H), 2.76～2.53 (m, 2H), 1.74 (s,
3.2 实验方法 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 194.1, 173.8, 162.6 (d,
3.2.1 底物合成方法 J＝246.3 Hz), 147.2, 144.5 (d, J＝3.0 Hz), 141.1, 132.8 (d,
二氢苯并呋喃二酮类化合物 1a～1c 合成方法参考 J＝8.3 Hz), 130.0 (d, J＝8.3 Hz), 129.2, 129.0, 121.9,
文献[18], N-芳基芳羰基亚肼酰氯的合成方法参考文献 121.2 (d, J＝2.8 Hz), 116.6, 116.0 (d, J＝21.5 Hz), 112.2
[19]. (d, J＝23.0 Hz), 78.7, 73.4, 42.4, 40.7, 33.2, 30.6, 25.6;
3.2.2 螺环吡唑化合物 3 的合成 HRMS (ESI) calcd for C23H20FN2O3 [M＋H]＋ 391.1452,
氩气保护下向反应管中依次加入 0.1 mmol 的二氢 found 391.1458.
苯并呋喃二酮(1)、0.12 mmol 的 N-芳基芳羰基亚肼酰氯 5'-(4-氟苯基)-7a-甲基-2'-苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H-
螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3ad): 淡黄色固 147.7, 144.5, 141.4, 133.1, 132.3, 130.3, 129.6, 128.7,
体, 32.6 mg, 产率 84%. m.p. 191～193 ℃; 1H NMR (300 124.4, 123.0, 122.3, 117.0, 79.2, 73.8, 42.8, 41.0, 33.6,
MHz, CDCl3) δ: 7.64～7.53 (m, 2H), 7.33 (dd, J＝8.6, 7.4 31.0, 26.0; HRMS (ESI) calcd for C23H20BrN2O3 [M＋H]＋
Hz, 2H), 7.19～6.96 (m, 5H), 6.82 (dd, J＝10.4, 1.6 Hz, 453.0634, found 451.0614, 453.0637.
1H), 6.18 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 3.53～3.30 (m, 3H), 2.76～ 5'-(4-溴苯基)-7a-甲基-2'-苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H-
2.53 (m, 2H), 1.73 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3ah): 白色固体,
194.2, 173.9, 163.1 (d, J＝250.1 Hz), 147.3, 144.8, 141.4, 41.1 mg, 产率 91%. m.p. 199～201 ℃; 1H NMR (300
129.1, 129.0, 127.4 (d, J＝8.4 Hz), 127.0 (d, J＝3.2 Hz), MHz, CDCl3) δ: 7.55～7.41 (m, 4H), 7.34 (tt, J＝4.1, 2.1
121.6, 116.5, 115.5 (d, J＝22.0 Hz), 78.7, 73.4, 42.3, 41.0, Hz, 2H), 7.18～7.09 (m, 2H), 7.07～6.96 (m, 1H), 6.83
33.3, 25.6; HRMS (ESI) calcd for C23H20FN2O3 [M＋H]＋ (dd, J＝10.4, 1.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J＝10.4 Hz, 1H),
391.1452, found 391.1451. 3.53～3.30 (m, 3H), 2.77～2.51 (m, 2H), 1.73 (s, 3H); 13C
5'-(3-氯苯基)-7a-甲基-2'-苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H- NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 194.1, 173.8, 147.3, 144.6,
螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3ae): 白色固体, 141.2, 131.6, 129.6, 129.2, 129.0, 126.9, 123.2, 121.8,
38.1 mg, 产率 94%. m.p. 209～211 ℃; 1H NMR (300 116.6, 78.7, 73.5, 42.4, 40.7, 33.3, 25.6; HRMS (ESI)
MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.45～7.30 (m, calcd for C23H20BrN2O3 [M ＋ H] ＋ 453.0634, found
5H), 7.16 (dd, J＝8.7, 1.0 Hz, 2H), 7.03 (t, J＝7.3 Hz, 451.0633, 453.0638.
1H), 6.84 (dd, J＝10.4, 1.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J＝10.4 Hz, 7a-甲基-2'-苯基-5'-(邻甲基苯基)-2',3a,4',7a-四氢-2H-
1H), 3.72～3.58 (m, 2H), 3.54～3.51 (m, 1H), 2.78～2.53 螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3ai): 淡黄色固体,
(m, 2H), 1.74 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 35.3 mg, 产率 91%. m.p. 162～164 ℃; 1H NMR (300
194.0, 173.6, 147.1, 144.1, 141.0, 134.4, 132.3, 129.5, MHz, CDCl3) δ: 7.57 (dt, J＝4.5, 2.6 Hz, 2H), 7.40～7.30
129.0, 128.9, 128.8, 125.2, 123.4, 121.8, 116.5, 78.6, 73.3, (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.25～7.12 (m, 3H), 6.79 (dd, J＝
42.3, 40.5, 33.1, 30.5, 25.5; HRMS (ESI) calcd for 10.4, 1.7 Hz, 1H), 6.16 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 3.28 (q, J＝
C23H20ClN2O3 [M＋H]＋ 407.1157, found 407.1160. 16.8 Hz, 2H), 3.01 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 2.85～2.60 (m,
5'-(2-溴苯基)-7a-甲基-2'-苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H- 2H), 2.35 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz,
螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3af): 淡黄色固体, CDCl3) δ: 194.2, 173.8, 147.5, 145.5, 140.2, 135.2, 131.5,
42.0 mg, 产率 93%. m.p. 129～131 ℃; 1H NMR (300 131.2, 128.9, 128.7, 128.2, 126.5, 126.3, 125.3, 125.1,
MHz, CDCl3) δ: 7.59 (ddd, J＝11.2, 7.9, 1.3 Hz, 2H), 7.34 78.3, 74.9, 43.3, 40.1, 33.5, 25.8, 19.2; HRMS (ESI) calcd
(dd, J＝11.1, 4.7 Hz, 3H), 7.19 (ddd, J＝14.0, 9.9, 4.8 Hz, for C24H23N2O3 [M＋H]＋ 387.1703, found 387.1669.
3H), 7.01 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J＝10.4, 1.6 Hz, 7a-甲基-5'-(萘-2-基)-2'-苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H-螺
1H), 6.15 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 3.74～3.57 (m, 2H), 3.56～ [苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3aj): 白色固体, 33.1
3.49 (m, 1H), 2.83～2.61 (m, 2H), 1.73 (s, 3H); 13C NMR mg, 产率 78%. m.p. 187～189 ℃; 1H NMR (300 MHz,
(75 MHz, CDCl3) δ: 193.6, 173.9, 147.2, 145.4, 141.2, CDCl3) δ: 8.00 (dd, J＝8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.90～7.78 (m,
133.8, 131.9, 130.3, 130.0, 129.2, 129.1, 127.2, 121.8, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.55～7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J＝8.0 Hz,
120.9, 116.6, 78.6, 73.6, 43.4, 42.4, 33.1, 25.7; HRMS 2H), 7.21 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 7.02 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 6.85
(ESI) calcd for C23H20BrN2O3 [M＋H]＋ 453.0634, found (dd, J＝10.4, 1.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J＝10.4 Hz, 1H),
451.0586, 453.0631. 3.76～3.37 (m, 3H), 2.67 (d, J＝4.8 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H);
13
5'-(3-溴苯基)-7a-甲基-2'-苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H- C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 194.2, 174.0, 147.3, 145.8,
螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3ag): 淡黄色固体, 141.4, 133.4, 132.8, 129.2, 129.1, 128.3, 128.2, 128.0,
39.7 mg, 产率 88%. m.p. 216～218 ℃; 1H NMR (300 127.5, 126.5, 126.3, 125.1, 123.0, 121.6, 116.5, 78.7, 73.3,
MHz, CDCl3) δ: 7.80 (t, J＝1.7 Hz, 1H), 7.50～7.43 (m, 42.4, 40.9, 33.2, 25.6; HRMS (ESI) calcd for C27H23N2O3
2H), 7.35 (dd, J＝8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J＝7.9 Hz, [M＋H]＋ 445.1523, found 445.1525.
1H), 7.16 (dd, J＝8.7, 0.9 Hz, 2H), 7.03 (t, J＝7.3 Hz, 2'-(2-氟苯基)-7a-甲基-5'-苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H-
1H), 6.84 (dd, J＝10.4, 1.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J＝10.4 Hz, 螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3ak): 白色固体,
1H), 3.61～3.30 (m, 3H), 2.76～2.55 (m, 2H), 1.75 (s, 33.3 mg, 产率 85%. m.p. 222～224 ℃; 1H NMR (300
3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 207.3, 194.5, 174.2, MHz, CDCl3) δ: 7.64 (ddd, J＝9.8, 6.9, 4.6 Hz, 3H), 7.38
(dd, J＝5.1, 1.8 Hz, 3H), 7.22～7.06 (m, 3H), 6.83 (dd, found 451.0584, 453.0636.
J＝10.4, 1.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 6.15～ 7a-甲基-5'-苯基-2'-(邻甲基苯基)-2',3a,4',7a-四氢-
6.14 (m, 1H), 3.41 (dd, J＝38.7, 17.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, 2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3ao): 白色固
J＝2.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (d, J＝4.4 Hz, 2H), 1.69 (s, 体, 32.8 mg, 产率 85%. m.p. 184～186 ℃; 1H NMR (300
3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 207.0, 194.6, 173.9, MHz, CDCl3) δ: 7.61～7.52 (m, 2H), 7.34 (dd, J＝4.8, 2.5
153.2 (d, J＝242.1 Hz), 148.0, 147.8, 130.9, 130.1 (d, J＝ Hz, 3H), 7.23～7.13 (m, 3H), 6.79 (dd, J＝10.4, 1.7 Hz,
8.6 Hz), 129.7, 129.3, 128.8, 126.1, 125.4, 125.23, 125.17, 1H), 6.17 (d, J＝10.3 Hz, 1H), 3.28 (q, J＝16.9 Hz, 2H),
124.9, 116.2 (d, J＝21.0 Hz), 78.5, 74.7, 44.1, 41.6, 33.4, 3.04～2.98 (m, 1H), 2.83～2.55 (m, 2H), 2.36 (s, 3H),
31.0, 26.4; HRMS (ESI) calcd for C23H20FN2O3 [M＋H]＋ 1.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 194.2, 173.8,
391.1452, found 391.1453. 147.5, 145.6, 140.2, 135.2, 131.5, 131.2, 128.9, 128.7,
2'-(2-氯苯基)-7a-甲基-5'-苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H- 128.2, 126.5, 126.3, 125.3, 125.1, 78.3, 74.9, 43.3, 40.1,
螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3al): 白色固体, 33.5, 25.8, 19.2; HRMS (ESI) calcd for C24H23N2O3 [M＋
32.5 mg, 产率 80%, m.p. 138～140 ℃; 1H NMR (300 H]＋ 387.1703, found 387.1705.
MHz, CDCl3) δ: 7.65～7.52 (m, 3H), 7.45 (dd, J＝7.8, 1.7 7a-甲基-5'-苯基-2'-(对甲基苯基)-2',3a,4',7a-四氢-
Hz, 1H), 7.38～7.27 (m, 4H), 7.23 (dd, J＝7.5, 1.7 Hz, 2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3ap): 白色固
1H), 6.78 (dd, J＝10.4, 1.7 Hz, 1H), 6.16 (d, J＝10.4 Hz, 体, 34.4 mg, 产率 89%. m.p. 192～194 ℃; 1H NMR (300
1H), 3.29 (q, J＝16.8 Hz, 2H), 3.03 (dd, J＝55.1, 13.0 Hz, MHz, CDCl3) δ: 7.63～7.53 (m, 2H), 7.39～7.32 (m, 3H),
2H), 2.70 (dd, J＝19.0, 7.1 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H); 13C 7.09 (t, J＝11.7 Hz, 4H), 6.81 (dd, J＝10.4, 1.6 Hz, 1H),
NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 194.4, 173.0, 148.3, 147.4, 6.17 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 3.61～3.17 (m, 3H), 2.63 (d, J＝
139.5, 131.4, 130.9, 129.94, 129.84, 129.1, 129.0, 128.3, 4.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.70 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz,
128.1, 127.7, 125.6, 78.3, 75.7, 43.6, 40.4, 33.5, 30.6, CDCl3) δ: 194.2, 174.1, 147.3, 145.5, 139.3, 131.5, 130.8,
25.9; HRMS (ESI) calcd for C23H19ClN2O3Na [M＋Na]＋ 129.7, 129.0, 128.9, 128.4, 125.5, 117.3, 78.5, 73.7, 42.4,
429.0976, found 429.0973. 40.8, 33.2, 25.6, 20.3; HRMS (ESI) calcd for C24H23N2O3
2'-(3-氯苯基)-7a-甲基-5'-苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H- [M＋H]＋ 387.1703, found 387.1704.
螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3am): 白色固体, 7a-乙基-2',5'-二苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H-螺[苯并呋
36.7 mg, 产率 90%. m.p. 200～202 ℃; 1H NMR (300 喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3ba): 白色固体, 30.0 mg, 产
MHz, CDCl3) δ: 7.60 (dd, J＝6.5, 3.2 Hz, 2H), 7.39 (dd, 率 78%. m.p. 134～136 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
J＝5.0, 1.8 Hz, 4H), 7.22 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.96～6.81 δ: 7.89～7.81 (m, 1H), 7.67～7.54 (m, 2H), 7.46～7.29
(m, 3H), 6.20 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 3.57～3.35 (m, 3H), (m, 5H), 7.22～7.13 (m, 2H), 7.06～6.97 (m, 1H), 6.89～
2.69～2.56 (m, 2H), 1.79 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, 6.81 (m, 1H), 6.26 (d, J＝10.5 Hz, 1H), 3.62～3.30 (m,
CDCl3) δ: 193.9, 173.6, 147.2, 146.5, 142.4, 135.1, 130.2, 3H), 2.18～1.85 (m, 2H), 1.08 (t, J＝7.5 Hz, 3H); 13C
130.0, 129.4, 129.1, 128.5, 125.7, 121.0, 116.2, 113.2, NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 194.4, 174.2, 146.7, 145.7,
78.8, 72.9, 42.4, 41.1, 33.2, 25.7; HRMS (ESI) calcd for 141.5, 130.62, 130.56, 129.9, 129.1, 128.4, 125.5, 121.7,
C23H20ClN2O3 [M＋H]＋ 407.1157, found 407.1151. 116.9, 115.0, 81.0, 73.5, 41.2, 40.2, 33.6, 32.2, 7.5; HRMS
2'-(3-溴苯基)-7a-甲基-5'-苯基-2',3a,4',7a-四氢-2H- (ESI) calcd for C24H22N2O3Na [M＋Na]＋ 409.1523, found
螺[苯并呋喃-3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮 (3an): 白色固体, 409.1520.
42.2 mg, 产率 94%. m.p. 216～218 ℃; 1H NMR (300 2',5',7a- 三苯基 -2',3a,4',7a-四氢 -2H- 螺 [苯并呋喃 -
MHz, CDCl3) δ: 7.63～7.56 (m, 2H), 7.42～7.36 (m, 4H), 3,3'-吡唑]-2,5(4H)-二酮(3ca): 淡黄色固体, 37.1 mg, 产
7.20～7.06 (m, 2H), 6.95 (ddd, J＝8.1, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 率 85%. m.p. 168～170 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
6.84 (dd, J＝10.4, 1.7 Hz, 1H), 6.20 (d, J＝10.9 Hz, 1H), δ: 7.72～7.56 (m, 2H), 7.54～7.35 (m, 8H), 7.34～7.27
3.56～3.34 (m, 3H), 2.66 (dd, J＝7.2, 4.2 Hz, 2H), 1.79 (s, (m, 2H), 7.25～7.15 (m, 2H), 7.02～6.94 (m, 1H), 6.91
3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 193.9, 173.5, 147.2, (dd, J＝10.4, 1.7 Hz, 1H), 6.54～6.39 (m, 1H), 3.71～3.44
146.5, 142.5, 130.2, 129.5, 129.1, 128.5, 125.7, 123.9, (m, 3H), 2.77～2.55 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
123.2, 119.0, 113.6, 78.8, 72.8, 42.3, 41.1, 33.2, 25.6; δ: 194.5, 174.1, 145.8, 145.3, 141.4, 137.7, 130.6, 130.3,
HRMS (ESI) calcd for C23H20BrN2O3 [M＋H]＋ 453.0634, 129.2, 129.1, 128.4, 125.6, 124.0, 121.9, 117.1, 81.5, 73.7,
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(Zhao, C.)
基于 1-(4-己氧)苯和 2,4,6-三苯基-1,3,5-三嗪功能化芴单元的
聚合物蓝光材料的合成与表征
姜鸿基* 何煦李雄
(南京邮电大学信息材料与纳米技术研究院有机电子与信息显示国家重点实验室培育基地
江苏省有机电子与信息显示协同创新中心南京 210023)
摘要以聚(9,9-二己烷芴)(1)和聚(9,9-二(1-(4-己氧)苯)芴)(2)作为参照物, 通过 Suzuki 偶联反应合成了侧链 9 位碳含有

4-己氧基苯和 2,4,6-三苯基-1,3,5-三嗪单元的芴共聚物 3. 聚合物 1, 2 和 3 固体粉末的 5%质量热损失温度分别是 274, 318
和 401 ℃, 玻璃化转变温度分别是 91, 120 和 139 ℃. 聚合物 1, 2 和 3 在甲苯溶液中的最大吸收峰和荧光发射峰分别
在 380 和 435 nm. 从聚合物 1 到聚合物 3, 薄膜的荧光发射最大半峰宽逐渐降低. 大体积刚性吸电子 2,4,6-三苯基-1,3,5-
三嗪基团的引入, 使聚合物 1, 2 和 3 的热稳定性、蓝光发射的色纯度和光谱稳定性逐渐提高, 不同工作电压驱动下聚
合物 3 稳定的电致发光光谱进一步证明了这一点. 聚合物 1, 2 和 3 的最高占有轨道能级分别为－5.72, －5.95 和－5.96
eV, 最低未占有轨道能级分别为－2.70, －2.39 和－2.43 eV. 聚合物 1, 2 和 3 的三线态能级分别为 2.82, 2.81 和 2.97 eV.
聚合物 1, 2 和 3 的单线态-三线态能级差分别是 0.32, 0.32 和 0.15 eV. 4-己氧基苯的引入使聚合物的能隙变宽, 而吸电
子的 2,4,6-三苯基-1,3,5-三嗪的引入使聚合物单线态-三线态能级差依次减少. 聚合物 1, 2 和 3 粉末均易于形成非晶薄
膜. 聚合物 3 粉末的有序性介于聚合物 1 和 2 之间, 聚合物 2 侧链的烷氧基苯有助于提高固体粉末有序形态的多样化.
综合结果表明, 侧链含有刚性 4-己氧基苯和 2,4,6-三苯基-1,3,5-三嗪基团的无规共聚物 3 具有更佳的综合光电性质.
关键词聚芴; 蓝光; 侧基; 2,4,6-三苯基-1,3,5-三嗪; 光物理; 热稳定性
Synthesis and Characterization of Blue Light Emitting Polymer

Based on 2,4,6-Triphenyl-1,3,5-triazine and 1-(4-Hexyloxy)-
benzene Functionalized Fluorene Units
Jiang, Hongji* He, Xu Li, Xiong
(Nanjing University of Posts and Telecommunications, Institute of Advanced Materials, Key Laboratory for Organic
Electronics and Information Displays and Jiangsu Key Laboratory for Biosensors, Jiangsu National Synergetic
Innovation Center for Advanced Materials, Nanjing 210023)
Abstract Polymer 3 based on 1-(4-hexyloxy)-benzene and 2,4,6-triphenyl-1,3,5-triazine functionalized fluorene units was
synthesized and characterized, whose optoelectronic properties were further compared with those of poly(9,9-dihexyl-fluorene)
(1) and poly(9,9-di(1-(4-hexyloxy)-phenyl)-fluorene) (2). The 5% weight loss temperatures of polymers 1, 2 and 3 thin solid
powders are 274, 318 and 401 ℃, and their glass transition temperatures in the same state are 91, 120 and 139 ℃, respective-
ly. The maximum absorption and photoluminescent emission peaks of polymers 1, 2 and 3 in toluene solution are 380 and 435
nm, and their optical band gaps in toluene solution are 2.95, 2.95 and 2.91 eV. The triplet energy levels of polymers 1, 2 and 3
are 2.82, 2.81 and 2.97 eV, while their singlet energy levels are 3.14, 3.13 and 3.12 eV, which makes the singlet-triplet energy
splitting gaps for polymers 1, 2 and 3 to be 0.32, 0.32 and 0.15 eV. The highest occupied molecular orbital energy levels of
polymers 1, 2 and 3 are －5.72, －5.95 and －5.96 eV and the lowest unoccupied molecular orbital energy levels are －2.70,
－2.39 and －2.34 eV. The introduction of 4-hexoxybenzene widened the energy band gaps of the polymers, while the elec-
tron deficient 2,4,6-triphenyl-1,3,5-triazine made the single-triplet energy splitting gaps of the polymers successively dec-
* Corresponding author. E-mail: iamhjjiang@njupt.edu.cn

Received May 14, 2019; revised August 16, 2019; accepted November 21, 2019.
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21574068), the Major Research Program from the State Ministry of Science and
Technology (No. 2012CB933301) and the Priority Academic Program Development of Jiangsu Higher Education Institutions (PAPD, YX030003).
国家自然科学基金(No. 21574068)、国家科技部重大基础研究计划(No. 2012CB933301)和江苏高校优势学科建设工程(No. YX03003)资助项目.
reased, but it did not endow polymer 3 with thermally activated delayed fluorescence characteristic. With the introduction of
rigid and electron deficient 2,4,6-triphenyl-1,3,5-triazine into the 9-carbon of the fluorene units in the polymer, the thermal
stability, color purity and photostability of blue light emitting solid were improved in the turn of polymers 1, 2 and 3, which
were further validated by the stable electroluminescent spectra of polymer 3. The wide-angle X-ray diffraction results of the
polymers 1, 2 and 3 powders show that all polymers have excellent amorphous properties in nature. The phase diversity of
polymer 3 powder locates between those of polymers 1 and 2, and the alkoxyl phenyl substituted group on the polymer 2 side
chain is helpful to improve the diversity of ordered morphology in solid powder. The random copolymer 3 exhibits much better
photoelectric properties than those of polymers 1 and 2.
Keywords polyfluorene; blue light; pendant group; 2,4,6-triphenyl-1,3,5-triazine; photo physics; thermal stability
有机电致发光器件因其效率高、亮度高、驱动电压料. OLED 蒸镀法制备的器件性能较高, 但存在制备工

低、响应速度快以及可实现大面积柔性显示等优点已经艺复杂、成本高而且不容易大面积制备器件等缺点. 诸
成为最具潜力的平板显示技术. 由于在平板显示器和固如旋涂或喷墨印刷等溶液加工技术具有成本较低、制备
态照明中的广泛应用前景, 有机发光二极管(OLEDs)引工艺简单以及可大面积制备器件的优点. 聚合物具有优
起了研究人员的广泛关注. 根据自旋统计规则, 电子和异的溶解性, 适用于溶液加工制备器件, 近年来出现了
空穴注入后会以 1∶3 的比率重新组合形成单线态和三大量关于发光聚合物应用于 OLED 的报道[11]. 由于新结
线态激子[1～3]. 由于基于荧光的 OLED 只能利用单线态构的聚合物可能存在新的发光机制, 科学和商业化研究
激子发光, 所以其内量子效率不超过 25%[4]. 为了提高意义重大. 优化聚合物的化学结构能简化器件结构, 但
OLED 的发光效率, 科研工作者在利用三线态激子发光是聚合物分子结构的优化又会导致合成难度和成本增
方面做了大量研究. 其中最成功的方法是在有机框架中大, 如何在两者之间平衡是该类发光材料结构设计的关
掺杂稀有重金属, 通过增强自旋轨道耦合促进最低三线键. 因此, 利用聚合物材料结构的多样性和复杂性, 通
激发态到基态的辐射跃迁发出磷光. 该方法能同时利用过共轭聚合物的结构设计来优化聚合物的发光性能, 一
单线态激子和三线态激子发光, 因此内量子效率可达直是有机电致发光领域的研究重点之一. 相对于聚合物
100%. 但是由于含有重金属络合物的磷光染料在高电绿光和红光材料, 最引人注意的是聚合物蓝光材料, 因
流下容易导致三线态-三线态激子湮灭, 因此制备高效为不管有机还是无机蓝光材料, 都由于宽能隙而很难获
磷光 OLED 通常需要将磷光染料均匀分散在合适的主得, 高效稳定的蓝光材料更难得到[12]. 聚芴是一种常见
体材料中, 以降低三线态-三线态湮灭效应. 在没有外的蓝光材料 [13], 但是这类材料的一个不足之处是在退
增强耦合技术条件下, 磷光 OLED 的外量子效率最高可火或者器件长时间工作后会出现长波发射, 难以得到比
达 20%[5～7]. 然而, 贵金属配合物的高价格和不明毒性较纯的蓝光发射, 主要原因是分子间聚集或者氧化产生
限制了器件的大规模商业化推广[8], 而且由于诸如操作芴酮. 为了提高聚芴蓝光材料的光谱稳定性, 各国科学
寿命短和色纯度较差等问题, 磷光 OLED 长时间没有取家提出了各种解决办法[14]. Yang 等[15]将三苯基膦氧单
得重大进展[9]. 元引入到芴寡聚物蓝光材料中, 得到一系列深蓝色发光
近年来, 为避免在 OLED 中使用重金属配合物, 科体, 部分器件发光的国际标准照明委员会(CIE)色坐标
学家提出了三线态-三线态激子湮灭、局域杂化和电荷为(0.16, 0.09), 最大外量子效率为 3.39%. 在芴苯共聚
转移与热活化延迟荧光等利用 75%三线态激子发光的物的主链上引入氟原子也可以大幅提高聚芴蓝光材料
新方法 [10]. 其中热活化延迟荧光材料能够利用热活化的光谱稳定性[16]. 在芴的 9 号位引入螺环结构, 螺旋芴
的反向系间窜越过程将三线态激子转变为单线态激子单元垂直的二面角结构可以有效降低分子间聚集, 提高
而发出荧光, 理论上可以实现 100%的内量子效率, 突玻璃化转变温度, 增加膜的稳定性, 避免出现长波发射
[17～20]
破了传统荧光材料内量子效率不超过 25%的极限. 因而 . Mo 等[21]将刚性三苯胺单元引入到聚螺旋芴的侧
代表了未来低成本高效率有机发光材料的主流发展方链, 对比了不同共聚模式对所得聚合物蓝光发射色纯度
向. 在 OLED 的制备及性能优化中, 目前主要有蒸镀和的影响, 结果发现刚性侧链对提高聚芴蓝光发射的色纯
溶液法两种制备方法, 所以有机电致发光材料到底选择度有很强促进作用. 为改善聚合物溶解性而引进的柔性
小分子还是聚合物至关重要. 有机小分子发光材料有分侧链对聚芴蓝光发射的色纯度没有促进作用, 设计聚芴
子量确定、化学修饰性强、选择范围广、易于提纯、荧蓝光材料需要在色纯度和溶解性之间进行平衡. Bryce
光量子产率高以及可以发射红、绿和蓝等各种颜色光等等[22]将 9,9 二苯基芴单元和咔唑功能化的 9,9 二苯基芴
优点, 一直受到国内外学者的广泛重视. 目前一些小分单元引入聚芴蓝光材料主链, 打断其共轭, 可以使所得
子发光材料已经成为 OLED 商品化产品的主流发光材聚合物的发光波长向 422 和 401 nm 的深蓝区域移动. 在
所得深蓝 OLED 器件的 CIE 色坐标 y 值小于等于 0.10 例关系是 1∶3, 这和单体的 1∶1.72 的理论投料比相比
情况下, 器件的外量子效率在 3.3%以上, 得到了性能很有较大偏差, 但是和聚合物 3 的碳、氢和氮元素分析的
好的深蓝光. 作为一种调控有机发光材料激发态性质的结果基本一致, 说明在 Suzuki 偶联聚合反应过程中, 后
重要分子合成手段, 含有电子给-受体单元的有机发光者的聚合活性明显强于前者, 这可能是后者的溶解性和
材料由于: (1)能级结构可调性强; (2)有机合成手段多样相对比较单一的富电子性质综合作用的结果.
化, 结合有机物在纯化、价格、加工性、原料来源以及通过差示扫描量热法得到的聚合物 1, 2 和 3 粉末的
结构可调性等方面所具有的优势, 可以合成各种结构的玻璃化转变温度分别是 91, 120 和 139 ℃(图 1a). 随着
材料; (3)可根据 p 基团和 n 基团的优化组合大范围调控聚芴侧基刚性和聚合物分子量的增加, 玻璃化转变温度
载流子迁移率[23], (4)电子给-受体单元独特的拓扑结构也随之增加. 图 1b 是聚合物 1, 2 和 3 的热重分析曲线,
可大范围调控有机发光材料的光电性质[24]. 因此, 含有聚合物 1, 2 和 3 粉末的 5%质量热损失温度分别是 274,
电子给-受体单元的有机发光材料在电致发光和载流子 318 和 401 ℃. 同样随着聚合物侧链刚性和分子量的增
传输材料等方面得到了很好的应用 [25]. 令人感兴趣的加, 聚合物 1, 2 和 3 粉末的 5%质量热损失温度亦呈上
是局域杂化激发态发光和热活化延迟荧光均在含有电升趋势. 综合差示扫描量热法和热重分析表征结果表明
子给-受体单元的有机发光材料中成功实现, 说明分子聚合物 3 具有更高热稳定性.
内电子给-受体单元模式已经成为调控有机发光材料激
发态性质的有效手段之一. 2,4,6-三苯基-1,3,5-三嗪单元
具有良好的热稳定性、较高的三线态能级和强的吸电子
能力 , 因此 , 2,4,6- 三苯基 -1,3,5- 三嗪衍生物在合成
OLED 的主体材料、热活化延迟荧光材料和电子传输材
料等方面均取得很多进展, 得到了不错的器件性能[26 ～
29]
. 根据调研的结果, 目前通过在聚芴侧链引入不同大
小和电性能的 2,4,6-三苯基-1,3,5-三嗪等侧基来调控所
得聚芴衍生物综合光电性质方面的报道还比较少. 因
此, 在本工作中, 以 9,9-双己烷化和 9,9-双(4-己氧苯基)
取代的均聚物 1 和 2 作为参照物, 通过 Suzuki 偶联反应
合成了侧链 9 位碳含有 4-己氧基苯和 2,4,6-三苯基
-1,3,5-三嗪单元的无规芴共聚物 3 (Scheme 1), 对比了
不同大小和电性能侧基对聚芴综合光电性质的影响.
1 结果与讨论
如 Scheme 1 所示, 以 9,9-二己烷和 9,9-二(4-己氧苯
基)取代的均聚物 1 和 2 作为参照物, 通过 Suzuki 偶联
反应合成了侧链 9 位碳含有 4-己氧苯和 2,4,6-三苯基-
1,3,5-三嗪单元的芴共聚物 3. 化合物的化学结构通过
1
H NMR 和 13C NMR 确定. 聚合物的分子量和分子量分
布由凝胶渗透色谱法表征. 聚合物 1 的数均分子量是图1 聚合物 1, 2 和 3 粉末的差示扫描量热法(a)和热重分析(b)
6550, 重均分子量是 6750, 分子量分布系数为 1.04. 聚曲线
合物 2 的数均分子量是 6920, 重均分子量是 7490, 分子 Figure 1 Differential scanning calorimetry (a) and thermo-
gravimetric analysis (b) curves of polymers 1, 2 and 3 in the thin
量分布系数为 1.08. 聚合物 3 的数均分子量是 10310, 重 solid powder states
均分子量是 12640, 分子量分布系数为 1.23. 在同等实
测试了聚合物 1, 2 和 3 在溶液和薄膜状态下归一化
验条件下, 聚合物 3 的分子量更大, 可能刚性 2,4,6-三苯
的紫外吸收、光致发光光谱和低温磷光光谱. 从图 2 可
基-1,3,5-三嗪功能化芴单元的溶解性较差, 导致聚合物
知, 聚合物 1, 2 和 3 在甲苯溶液中的最大吸收峰是 370,
3 在甲醇中沉淀和索氏提取过程中损失比较少. 由核磁
381 和 377 nm, 这是因为在芴基团上发生了 π-π*电子转
共振氢谱计算得到聚合物 3 中 2,4,6-三苯基-1,3,5-三嗪
移. 薄膜状态下的最大吸收峰是 382, 384 和 384 nm. 由
功能化的芴单元和 9,9-双(4-己氧苯基)芴单元之间的比
于在薄膜状态下, 分子间作用力较强, 链与链之间存在
O
C6H13O
K2CO3, DMF Br Br Triethylsilane, boron
1-bromohexane OH
trifluoride etherate, CH2Cl2
Br OH Br OC6H13
60 oC, 12 h, 66% Mg, THF, 65 oC 0 oC, 2 h, 57%
12 h, 67% Br Br
C6H13O
OC6H13 N N
Br
N
N
Br N
Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) N
Br Br toluene, potassium tert-butoxide
tert-butyldiphenylphosphine
Br O
110 oC, 12 h, 10% O
Br B
Br Br
OH OC6H13 OC6H13
Methanesulfonic acid [1,1'-Bis(diphenylphosphino)-
K2CO3, DMF ferrocene]dichloropalladium(II)
phenol, 50 oC, 12 h 1-bromohexane
O 1,4-dioxane
82% 60 oC, 12 h potassium acetate
67% bis(pinacolato)diboron
80 oC, 24 h, 60% OC6H13
Br OH OC6H13 B
Br Br O
O
[1,1'-Bis(diphenylphosphino)-
C6H13 ferrocene]dichloropalladium(II) C6H13
C6H13 C6H13
Br Br NaOH, 1-bromohexane 1,4-dioxane O O
60 oC, 12 h, 56% Br Br potassium acetate B B
bis(pinacolato)diboron O O
80 oC, 24 h, 60%
C6H13 C6H13 C6H13
Terakis(triphenylphosphine) C6H13
C6H13 C6H13
O O palladium(0), K2CO3
Br Br +
B B toluene, 95 oC, 48 h
O O n
1, 12%
C6H13O OC6H13 C6H13O OC6H13 C6H13O OC6H13
Terakis(triphenylphosphine)
+ palladium(0), K2CO3
O O toluene, 95 oC, 48 h
Br Br B B
O O
n
OC6H13 2, 39%
Br
OC6H13 C6H13O OC6H13
Br
Terakis(triphenylphosphine)
N palladium(0), K2CO3
+ N
+
N O O toluene, 95 oC, 48 h
B B
OC6H13 O O
Br Br
0.25 0.75 1
OC6H13 m
C6H13O N
n N
N
C6H13O
3, 24%
图式 1 目标聚合物 1, 2 和 3 以及对应单体的化学结构和合成步骤
Scheme 1 Synthetic route of the target monomers and polymers 1, 2 and 3
基-1,3,5-三嗪单元后, 进一步增加了刚性聚合物链之间
的空间位阻, 使其半峰宽更低. 根据甲苯溶液中的紫外
吸收峰的起始位置可以计算得到聚合物 1, 2 和 3 的光学
能隙分别为 2.95, 2.95 和 2.91 eV. 根据甲苯溶液中的荧
光发射峰的起始位置计算得到的聚合物 1, 2 和 3 的单线
态能级分别为 3.14, 3.13 和 3.12 eV. 由图 2 所示的低温
磷光光谱可以得到聚合物 1, 2 和 3 在甲基四氢呋喃溶液
中的三线态能级分别为 2.82, 2.81 和 2.97 eV. 聚合物 1
和 2 具有相似的共轭主链结构, 因此具有几乎相等的三
线态能级. 聚合物 3 由于在聚合物主链骨架上引入大体
积 2,4,6-三苯基-1,3,5-三嗪官能团, 增加了分子的空间
位阻, 使分子骨架更加扭曲, 降低了共轭长度, 从而提
升了三线态能级[31]. 聚合物 1, 2 和 3 的单线态和三线态
能级差分别是 0.32, 0.32 和 0.15 eV.
具有电子给-受体结构的聚合物 3 的单线态-三线态
能级差低于 0.2 eV, 为了研究其是否具有热活化延迟荧
光特性, 表征了聚合物 3 在除氧和不除氧甲苯溶液(10－5
mol/L)中以及不除氧薄膜状态下的瞬态光致发光衰减曲
线(图 3). 如图 3 所示, 在含氧和除氧的甲苯溶液中, 聚
合物 3 的瞬态光致发光衰减光谱完全一致, 寿命均为
0.89 ns. 薄膜在空气氛围中荧光寿命为 0.60 ns. 因此尽
管聚合物 3 拥有较小的单线态-三线态能级差, 但是其
并不具备热活化延迟荧光特性.
1.0 Solution, O2
Photoluminescent itensity/a.u.
Solution, O2
0.8 Film, O2
0.6
0.4
图2 聚合物 1, 2 和 3 在甲苯溶液和薄膜状态下归一化的紫外
吸收、光致发光光谱和在 77 K 甲基四氢呋喃溶液中的低温磷 0.2
光光谱
Figure 2 Normalized ultraviolet absorption, photoluminescent 0.0
and low temperature phosphorescent emission spectra of poly-
10 15 20
mers 1, 2 and 3 in toluene solution, thin solid film states and me- Time/ns
thyltetrahydrofuran solution at 77 K
图3 聚合物 3 在 300 K 不同气氛甲苯溶液和固体薄膜状态的
聚集效应, 三种聚合物的最大吸收峰均有一定程度红
瞬态光致发光衰减曲线
移. 聚合物 1, 2 和 3 在甲苯溶液中的荧光发射峰均在 Figure 3 Transient decay spectra of polymer 3 in toluene solu-
435 nm 左右. 薄膜状态下的最高荧光发射峰分别是 454, tion and thin solid film state at 300 K under different atmospheres
457 和 461 nm. 通过对比聚合物 1 和 2 薄膜的发射光谱为了研究三种聚合物的成膜能力, 使用原子力显微
可以看出, 聚合物 1 薄膜的最大半峰宽(82 nm)明显大于镜表征了聚合物 1, 2 和 3 薄膜的形貌特征(图 4). 从图 4
聚合物 2 (52 nm), 这是因为在聚合物 2 芴结构单元的 9 看出, 未经任何处理的聚合物 1, 2 和 3 薄膜表面粗糙度
号位上引入烷氧苯取代基, 增大了聚合物链的刚性和链分别是 5.28 和 2.49 和 0.387 nm. 聚合物 2 和 3 薄膜的表
之间的空间位阻作用, 阻碍了分子间的 π-共轭相互作面粗糙度均远低于聚合物 1, 可知在芴结构单元的 9 位
用, 导致最大半峰宽减小[30]. 聚合物 3 薄膜的最大半峰碳原子上引入刚性芳基结构后, 可以提高材料的成膜
宽(47 nm)小于聚合物 2, 也是因为引入刚性 2,4,6-三苯性. 因为聚合物 3 中芴单元的 9 位碳原子引入了两种不
图 4 聚合物 1, 2 和 3 的固体薄膜在室温以及 200 ℃和氮气氛围下退火 10 min 后的原子力显微镜图像

Figure 4 Atomic force microscope images of polymers 1, 2 and 3 in thin solid film states before and after annealed at 200 ℃ for 10
min under a nitrogen atmosphere
同的刚性芳基结构, 破坏了材料的对称性, 增加了材料

的构象数量和溶解性, 所以成膜能力相较于聚合物 2 进
一步提升. 另外可以看出在将薄膜 200 ℃退火处理后,
聚合物 1 的薄膜结构已经被破坏, 形成岛状分布. 而聚
合物 2 和 3 薄膜的表面粗糙度在退火处理后虽然有所上
升, 但是仍保持在一个较小的范围内. 以上结果表明在
芴单元 9 位碳原子引入刚性芳香环取代基, 有利于形成
稳定的均匀无定形膜. 图 5 为退火前后聚合物 1, 2 和 3
薄膜的荧光发射光谱. 由图 5 可观察到聚合物 1 的荧光
发射光谱在退火处理后最大半峰宽明显增大, 这是因为
聚合物 1 在 200 ℃退火处理时薄膜状态被破坏, 聚合物
图5 归一化的聚合物 1, 2 和 3 固体薄膜在不同环境下退火前
分子链通过热运动紧密堆积在一起, 增大了分子间相互
后的光致发光光谱
作用. 而聚合物 2 和 3 的荧光发射光谱则变化较小. 尤 Figure 5 Normalized photoluminescent emission spectra of
其是聚合物 3 的不对称分子构型导致薄膜稳定性最高, polymers 1, 2 and 3 in thin solid film states before and after an-
所以退火前后荧光发射光谱几乎没有变化. 聚合物 2 退 nealed under different environments
火后的荧光发射光谱出现较小的蓝移, 可能是因为在高 (LUMO)能级分别为－2.3, －2.28 和－2.36 eV. 聚合物

温状态下聚合物 2 的薄膜通过分子链热运动, 薄膜的无 1, 2 和 3 的电化学能隙分别为 3.42, 3.67 和 3.6 eV, 聚合
定形程度增大. 物 2 和 3 的 HOMO 能级比聚合物 1 的 HOMO 能级低约
通过循环伏安法表征了三种聚合物的电化学性质, 0.23 eV, 可能是在芴结构单元 9 位碳原子引入大量刚性
图 6 为聚合物 1, 2 和 3 具体的氧化还原曲线. 由图 6 可富电子 4-己氧苯基和聚合物更大的分子量共同作用的
以得出聚合物 1, 2 和 3 的最高占有轨道(HOMO)能级分结果. 而聚合物 2 和 3 的 LUMO 能级与聚合物 1 的
别为－5.72, －5.95 和－5.96 eV, 最低未占有轨道 LUMO 能级基本一致, 说明在聚合物主链芴单元 9 位碳
的少量吸电子 2,4,6-三苯基-1,3,5-三嗪基团并没有对聚基-1H-苯并咪唑-2-基)苯(TPBi)作为空穴阻挡层. 图 8 是

芴主链的能级结构产生明显影响[32]. 聚合物 3 电致发光器件的电流密度-亮度-电压曲线和在
不同电压驱动下薄膜的电致发光光谱. 由图可见, 器件
在 3.9 V 的启亮电压作用下开始发光, 最大亮度为
325.73 cd•m－2, 最大发射峰位于 420 nm. 电致发光光谱
相对薄膜的光致发光峰有一定程度蓝移. 在不同电压作
用下, 电致发光发射峰基本保持不变, 进一步说明聚合
物 3 独特的不对称结构可以保证固体薄膜具有较高的发
光稳定性.
图6 聚合物 1, 2 和 3 在无水无氧二氯甲烷(右)中的氧化曲线
和无水无氧四氢呋喃(左)中的还原曲线
Figure 6 Oxidation curves of polymers 1, 2 and 3 in ultra-dry
dichloromethane (right) and reduction curves in ultra-dry tetra-
hydrofuran (left)
图 7 所示的聚合物 1, 2 和 3 粉末的广角 X 射线衍射

结果表明聚合物在粉末状态下均有结晶趋势, 但未形成
单晶. 依据各个聚合物粉末的衍射角从小到大, 可计算
得到聚合物 1, 2 和 3 在粉末状态下有三个链间距分别为
图8 基于聚合物 3 的器件在不同工作电压作用下的电致发光
0.4437 nm (10°), 0.2977 nm (15°)和 0.2253 nm (20°)的聚
光谱
集态结构. 相比聚合物 2 和 3, 聚合物 1 粉末只有两种明 Figure 8 Electroluminescent spectra of the OLED device based
显的有序形态, 聚合物 2 粉末则有三种有序形态, 聚合 on polymer 3 fabricated by solution spin coating method
Inset: current density-voltage-luminance characteristics
物 3 粉末的有序性介于聚合物 1 和 2 之间, 聚合物 2 侧
链上的烷氧苯有助于提高粉末中有序形态的多样化. 由 2 结论
此可知聚合物 1, 2 和 3 均具有优良的非晶性质, 易于形
以己烷、1-(4-己氧)苯和 2,4,6-三苯基-1,3,5-三嗪功
成非晶薄膜.
能化的芴衍生物作为单体, 通过 Suzuki 偶联反应得到了
聚合物 1, 2 和 3. 比较了三种聚合物的光物理、热稳定
性、非晶成膜性和能级结构等光电性质的差异. 聚合物
1, 2 和 3 粉末的 5%质量热损失温度和玻璃化转变温度
分别是 274, 318 及 401 ℃和 91, 120 及 139 ℃, 均表现
出较高的热稳定性. 通过紫外吸收与荧光发射光谱、低
温磷光光谱, 对比了三种聚合物的光物理性质和能级结
构变化情况. 聚合物 1, 2 和 3 的三线态能级分别为 2.82,
2.81 和 2.97 eV. 在甲苯溶液中的能隙分别为 2.95, 2.95
和 2.91 eV. 在聚合物主链骨架上引入大体积的 2,4,6-三
图 7 聚合物 1, 2 和 3 粉末的广角 X 射线衍射光谱(10°～80°）苯基-1,3,5-三嗪, 增大了聚合物 3 的分子内空间位阻,
Figure 7 Wide-angle X-ray diffraction (10°～80°) spectra of 使分子骨架更扭曲, 降低了共轭长度, 从而提升了三线
polymers 1, 2 and 3 in the powder states 态能级. 由于分子骨架更加扭曲, 其分子前沿轨道
为了进一步表征聚合物 3 薄膜的发光稳定性, 用溶 HOMO 与 LUMO 重叠程度降低, 所以其单线态-三线态
液旋涂法制备了以下结构的电致发光器件 : ITO/ 能级差最小, 但其并没有表现出预期的热活化延迟荧光
PEDOT:PSS (40 nm)/Polymer 3 (30 nm)/TPBi (40 nm)/ 特性. 通过电化学分析, 得到聚合物 1, 2 和 3 的 HOMO
LiF (1 nm)/Al (100 nm), 其中聚(3,4-乙烯二氧噻吩)聚苯能级分别为－5.72, －5.95 和－5.96 eV, LUMO 能级分
乙烯磺酸(PEDOT:PSS)作为空穴传输层, 1,3,5-三(1-苯别为－2.3, －2.28 和－2.36 eV. 通过原子力显微镜表
征发现聚合物 1, 2 和 3 薄膜的表面粗糙度分别是 5.28 接使用. 无水无氧四氢呋喃和甲苯均通过在氮气保护下

和 2.49 和 0.387 nm. 随着聚芴主链引入侧基的体积和整钠丝和二苯甲酮中回流处理得到. 合成过程中所使用的
个聚合物分子量增大, 三种聚合物的成膜能力和无定形其它化学试剂均采用标准方法进行纯化.
薄膜的稳定性逐渐增强, 进一步得到了不同工作电压作 3.2 实验方法
用下 OLED 器件稳定的电致发光光谱的证明. 综合结果
3.2.1 1-溴-4-(己氧基)苯的合成
表明侧链含有刚性 4-己氧基苯和 2,4,6-三苯基-1,3,5-三
将 4-溴苯酚(7.8 g, 45 mmol)、1-溴己烷(4.2 mL, 30
嗪基团的无规共聚物 3 具有更佳的综合光电性质
mmol)、碳酸钾(10.35 g, 75 mmol)和 N,N-二甲基甲酰胺
3 实验部分 (40 mL)加入双口烧瓶中, 在 60 ℃搅拌反应 12 h. 待反
应瓶冷却至室温, 二氯甲烷(50 mL×3)萃取有机物. 用
3.1 仪器与试剂
无水硫酸钠干燥有机相, 除去溶剂, 通过柱层析分离
1
H NMR 和 13C NMR 用 Varian Mercury＋400 核磁 [V(石油醚)∶V(二氯甲烷)＝10∶1]得到 5.13 g 透明液体
共振谱仪表征, 四甲基硅烷作参照. 基质辅助激光解电 1-溴- 4-(己氧基)苯[33], 产率 66%. 1H NMR (CDCl3, 400
离飞行时间质谱 (Matrix Assistant Laser Desorp- MHz) δ: 0.89～0.96 (m, 3H), 1.32～1.43 (m, 6H), 1.74～
tion/Ioniza- tion Time of Flight Mass, MALDI-TOF-MS) 1.86 (m, 2H), 3.9 (t, J＝7 Hz, 2H), 6.72～6.83 (m, 2H),
通过 Buker Daltonics Flex 分析仪来表征. 实验所用薄膜 7.34~7.41(m, 2H).
采用 15 mg/mL 的聚合物甲苯溶液, 以 3000 r/min 的转 3.2.2 2,7-二溴-9-(4-(己氧基)苯基)-9H-芴的合成
速旋涂后真空干燥得到. 聚合物薄膜的形貌用德国
取一双口烧瓶, 加入镁屑(0.51 g, 21 mmol)、无水无
Bruker Dimension Icon, Karlsruhe 原子力显微镜表征, 薄
氧四氢呋喃(2 mL)和一粒碘单质. 将 1-溴-4-(己氧基)苯
膜的退火实验在氮气氛围中 200 ℃处理 10 min 完成.
(5.58 g, 20.15 mmol)与无水无氧四氢呋喃(10 mL)混合,
紫外吸收光谱通过 UV-3600 SHIMADZU UV-Vis-NIR 分
在不断搅拌和加热条件下, 缓慢地将 1-溴-4-(己氧基)苯
光光度计来表征. 荧光发射光谱通过 RF-5301PC Spec-
的四氢呋喃溶液加入到双口烧瓶中, 制得格氏试剂. 待
tro 荧光光度计表征, 该荧光分光光度计采用氙气灯作
镁屑完全反应后, 将 2,7-二溴-芴-9-酮(4.5 g, 13.34
为光源. 要表征的化合物用甲苯作溶剂, 配成浓度为
mmol)和无水无氧四氢呋喃(20 mL)混合后溶液加入到
0.01 mg/mL 的溶液 . 凝胶渗透色谱采用 Shimadzu
格氏试剂中. 在 65 ℃下反应 12 h 后, 加入 20 mL 饱和
LC-VP 系统以聚苯乙烯作为标准, 四氢呋喃作为流动
氯化铵水溶液至双口烧瓶中. 待反应瓶冷却至室温, 二
相. 热重-差热分析使用 Perkin-Elmer Diamond DSC 表
氯甲烷(50 mL×3)萃取有机物. 用无水硫酸钠干燥有机
征, 在氮气环境下, 使用 10 ℃/min 的加热速率将样品
相, 除去溶剂, 通过柱层析分离[V(石油醚)∶V(乙酸乙
从室温加热到 500 ℃ . 使用 SEIKO EXSTAR 6000
酯)＝10∶1]得到 4.8 g 黄色固体 2,7-二溴-9-(4-(己氧基)
TG/DTA 6200 表征热失重, 加热速率设定为 10 ℃/min.
苯基)-9-醇-芴, 产率 67%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:
电化学曲线使用 Chi660e 测量, 使用典型的铂丝电极、
0.66～0.97 (m, 3H), 1.14～1.44 (m, 6H), 1.58～1.79 (m,
玻碳电极和银参比电极的三电极表征装置, 以二茂铁作
2H), 2.48 (s, 1H), 3.9 (t, J＝6 Hz, 2H), 6.8 (d, J＝8 Hz,
为对比在 Bu4NPF6 (0.10 mol/L)的溶液中进行, 扫描速
2H), 7.32～7.38 (m, 2H), 7.33～7.48 (m, 6H).
率设定为 100 mV/s. HOMO 和 LUMO 能级用循环伏安
取一双口烧瓶, 加入 2,7-二溴-9-(4-(己氧基)苯基)-
法测量, 并使用以下公式计算: HOMO＝－Eoxi＋0.0042
9-醇-芴(4.8 g, 9 mmol)和二氯甲烷(15 mL), 在冰浴下搅
－4.8, LUMO＝－Ered－0.061－4.8, 0.0042 和－0.061 分
拌 5 min, 然后依次加入三乙基硅烷(3.6 mL)和三氟化硼
别为二茂铁的氧化和还原电势值, Eoxi 和 Ered 是所合成材
乙醚(2.7 mL). 0 ℃下反应 2 h 后, 用二氯甲烷(50 mL×
料的氧化和还原电势值. 聚合物粉末的广角 X 射线粉末
3)萃取. 无水硫酸钠干燥有机相, 除去溶剂, 通过柱层
衍射在德国布鲁克 AXS 有限公司 D8 Advance A25 表征
析分离[V(石油醚)∶V(二氯甲烷)＝10∶1]得到 2.6 g 白
完成. 元素分析在 CHNS-O (Elementar Co.)分析仪上完
色固体 2,7-二溴-9-(4-(己氧基)苯基)-9H-芴 [34], 产率
成. 除非特别说明, 固体的熔点在仪电物光 SGW X-4 显
57%. m.p. 95～98 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:
微熔点仪上测定.
0.72～0.93 (m, 3H), 1.14～1.46 (m, 6H), 1.56～1.79 (m,
2,7-二溴芴、2,7-二溴芴酮、正丁基锂、1-溴正己烷、
2H), 3.91 (t, J＝9 Hz, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.83 (d, J＝7 Hz,
2-溴芴、三异丁基硼酸酯和四(三苯基膦)钯(0)均采购自
2H), 6.94 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.41～7.62 (m, 6H).
Acros Organics, 2-氯-4,6-二苯基-1,3,5-三嗪(97%)和 1,1-
双二苯基膦二茂铁二氯化钯采购自阿拉丁, 未经处理直
3.3.3 2-(4-(2,7-二溴-9-(4-(己氧基)苯基)-芴-9-基)苯 3.2.6 2,7-二(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧-2-硼烷基)-9,9-

基)-4,6-二苯基-1,3,5-三嗪的合成二(4-己氧基-苯)芴的合成
将 2,7-二溴-9-(4-(己氧基)苯基)-9H-芴(2.90 g, 6 将 2,7-二溴-9,9-二(4,4'-二(己氧基)联苯)-芴(0.99 g,
mmol)、2-(4-溴苯基)-4,6-二苯基-1,3,5-三嗪(4.66 g, 12 1.46 mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.11 g, 4.38 mmol)、1,1'-
mmol)、二(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.51 g, 0.9 mmol)、叔双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.021 g, 0.03 mmol)和乙酸
丁基二苯基膦(0.44 g, 1.8 mmol)和叔丁醇钾(2.10 g, 18 钾(1.11 g, 11.33 mmol)置于双口烧瓶中, 避光处理. 抽
mmol)置于反应管中, 加入无水无氧甲苯(36 mL), 在氮氧充氮气三次, 加入无水无氧 1,4-二氧六环(15 mL). 在
气氛围下于 110 ℃反应 12 h. 反应结束后, 二氯甲烷(50 80 ℃反应 24 h. 反应结束后, 二氯甲烷(50 mL×3)萃取
mL×3)萃取. 用无水硫酸钠干燥有机相, 除去溶剂, 柱反应物. 用无水硫酸钠干燥有机相, 旋蒸除去溶剂, 柱
层析分离[V(石油醚)∶V(二氯甲烷)＝5∶1]得到 0.45 g 层析分离[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝20∶1]得到 0.67 g
白色固体[34], 产率 10%. m.p. 213 ℃(热重-差热分析测白色固体 [36], 产率 60%. m.p. 196～199 ℃; 1H NMR
定); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.71～0.92 (m, 3H), (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.77～0.99 (m, 6H), 1.10～1.25 (m,
1.15.48 (m, 6H), 1.56～1.81 (m, 2H), 3.92 (t, J＝9 Hz, 24H), 1.30～1.48 (m, 12H), 1.67～1.81 (m, 4H), 3.86 (t,
2H), 6.72～6.82 (m, 2H), 7.07～7.12 (m, 2H), 7.34～7.42 J＝6 Hz, 4H), 6.71～6.77 (m, 4H), 7.08～7.19 (m, 4H),
(m, 2H), 7.50～7.63 (m, 12H), 8.63～8.76 (m, 6H); 13C 7.71～7.86 (m, 6H).
NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.65, 171.31, 158.49, 3.2.7 2,7-二溴-9,9-二己基-芴的合成
152.96, 149.47, 138.08, 136.19, 135.56, 135.28, 132.53, 将 2,7-二溴-芴(3.82 g, 11.82 mmol), 四丁基溴化铵
131.10, 129.38, 129.24, 129.07, 128.96, 128.64, 128.30, (1.42 g, 4 mmol）和氢氧化钠水溶液(质量分数为 50%, 28
127.23, 121.98, 121.70, 114.61, 68.05, 65.15, 31.59, 29.25, mL), 置于双口烧瓶中, 在 60 ℃下搅拌 15 min 后, 向双
25.75, 22.62, 14.05; MALDI-TOF m/z: 808.16 (M＋H＋). 口烧瓶中加入 1-溴己烷(3.6 mL, 25 mmol), 持续加热搅
Anal. calcd for C46H37Br2N3O: C 68.41, H 4.62, N 5.20, 拌过夜. 反应结束后, 二氯甲烷(50 mL×3)萃取有机物.
found C 68.26, H 4.53, N 5.38. 用无水硫酸钠干燥有机相. 旋蒸除去溶剂, 柱层析分离
3.2.4 2,7-二溴-9,9-二(4,4'-二羟基联苯)-芴的合成 [V(石油醚)∶V(二氯甲烷)＝20∶1]得到 2.9 g 白色固
将 2,7-二溴芴酮(2.35 g, 7.0 mmol)、苯酚(6.56 g, 70 体[33], 产率 56%. m.p. 66～70 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400
mmol)和甲基磺酸(10 mL)置于双口烧瓶中, 在氮气氛围 MHz) δ: 0.51～0.73 (m, 4H), 0.75～0.83 (m, 6H), 0.99～
下于 50 ℃搅拌反应过夜. 反应结束后, 二氯甲烷(50 1.25 (m, 12H), 1.85～2.09 (m, 4H), 7.44～7.61 (m, 6H).
mL×3)萃取. 用无水硫酸钠干燥有机相, 除去溶剂, 通 3.2.8 2,7-二(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧-2-硼烷基)-9,9-
过柱层析分离[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1]得到 2.9 二己基芴的合成
g 白色固体[35], 产率 82%. m.p. 227～230 ℃; 1H NMR 按照第 3.2.6 节的步骤, 由 2,7-二溴-9,9-二己基-芴
(CDCl3, 400 MHz) δ: 6.63～6.68 (m, 4H), 6.84～6.91 (m, (0.5 g, 1.15 mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.75 g, 2.98
4H), 7.45～7.48 (m, 2H), 7.54～7.58 (m, 4H), 7.87～7.91 mmol)、1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.037 g, 0.05
(d, J＝8 Hz, 2H), 9.41 (s, 2H). mmol)和乙酸钾(0.75 g, 8.33 mmol)在无水无氧 1,4-二氧
3.2.5 2,7-二溴-9,9-二(4,4'-二(己氧基)联苯)-芴的合成六环(9 mL)中反应, 得到 0.35 g 白色固体, 产率 60%.
将 2,7-二溴-9,9-二(4,4'-二羟基联苯)-芴(10.85 g, m.p. 184～188 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.52
21.4 mmol)、1-溴己烷(6 mL, 42.8 mmol)、碳酸钾(14.77 g, (m, 4H), 0.74 (t, J＝7.1 Hz, 6H), 1.08～0.99 (m, 12H),
107 mmol)和 N,N-二甲基甲酰胺(40 mL)置于双口烧瓶 1.41 (s, 24H), 1.85～2.03 (m, 4H), 7.73 (d, J＝7.2 Hz,
中, 在氮气氛围下 60 ℃搅拌反应过夜. 反应结束后, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.83 (d, J＝7.2 Hz, 2H).
反应物依次用 50 mL 乙酸乙酯与水萃取, 除去 N,N-二甲 3.2.9 聚合物 1～3 的合成
基甲酰胺. 有机相用无水硫酸钠干燥, 除去溶剂, 通过参考文献[37], 将 2,7-二溴-9,9-二己基-芴(1.06 g,
柱层析分离[V(石油醚)∶V(二氯甲烷)＝8∶1]得到 9.69 2 mmol)、2,7-二(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧-2-硼烷基)-9,9-
g 淡黄色固体[35], 产率 67%. m.p. 107～111 ℃; 1H NMR 二己基芴(0.872 g, 2 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.23 g,
(CDCl3, 400 MHz) δ: 0.86～0.95 (m, 6H), 1.30～1.48 (m, 0.20 mmol)置于双口烧瓶中, 避光处理, 抽氧充氮气三
12H), 1.71～1.82 (m, 4H), 3.91 (t, J＝6 Hz, 4H), 6.75～次, 依次加入无水无氧甲苯(20 mL)和饱和除氧碳酸钾
6.81 (m, 4H), 7.03～7.09 (m, 4H), 7.48～7.52 (m, 4H), 水溶液(6 mL, 1.12 g/mL), 在 95 ℃反应 48 h. 反应结束
7.54～7.61 (m, 2H). 后, 待反应瓶冷却至室温后加入 50 mL 水, 然后转移到
分液漏斗中, 甲苯(30 mL×3)萃取. 用无水硫酸钠干燥分子量: 12640, 分子量分布系数: 1.23. 玻璃化转变温

有机相, 除去溶剂, 甲苯柱层析过滤, 甲醇沉降, 再用度: 139 ℃.
索氏提取器丙酮抽提 24 h, 得到 0.11 g 黄色固体 1, 产率
12%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.67～0.71 (m, 6H), 辅助材料(Supporting Information) 部分化合物以及
0.72～0.84 (m, 6H), 1.20～1.28 (m, 10H), 1.85～2.15 (m, 聚合物 1, 2, 3 的 1H NMR 图谱和 13C NMR 图谱,
4H), 7.46～7.69 (m, 4H), 7.69～7.86 (m, 2H). Anal. calcd MALDI-TOF 和固体粉末的差示扫描量热图. 这些材料
for C25H34: C 89.76, H 10.24, N 0; found C 90.63, H 10.51, 可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
N 0.045. 数均分子量: 6460, 重均分子量: 6750, 分子量
分布系数: 1.04. 玻璃化转变温度: 91 ℃.
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与聚合物 1 制备方法一样, 取 2,7-二溴-9,9-双(4-(己 [1] Baldo, M. A.; O'Brien, D. F.; You, Y. J.; Shoustikov, A.; Forrest, S.
R. Nature 1998, 395, 151.
氧基)苯基)-芴(0.15 g, 0.23 mmol)、2,7-二(4,4,5,5-四甲 [2] Reineke, S.; Lindner, F.; Schwartz, G.; Seidler, N.; Walzer, K.; Lü-
基-1,3-二氧-2-硼烷基)-9,9-二(4-(己氧基)-苯)芴(0.18 g, ssem, B.; Leo, K. Nature 2009, 459, 116.
[3] Adachi, C.; Baldo, M. A.; Thompson, M. E.; Forrest, S. R. J. Appl.
0.23 mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0.006 g, 0.005 mmol)、 Phys. 2001, 90, 5048.
一滴氯化季铵盐 336 相转移催化剂、饱和除氧碳酸钾水 [4] Kohler, A.; Wilson, J. S.; Friend, R. H. Adv. Eng. Mater. 2002, 4,
453.
溶液(1.5 mL, 1.12 g/mL)和无水无氧甲苯(4.5 mL), 反应 [5] Tao, Y. T.; Yang, C. L.; Qin, J. G. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2943.
48 h, 最终得到 0.13 g 黄色固体 2, 产率 39%. 1H NMR [6] Gong, S.; Chang, Y. L.; Wu, K.; White, R.; Lu, Z. H.; Song, D.;
Yang, C. Chem. Mater. 2014, 26, 1463.
(CDCl3, 400 MHz) δ: 0.71～1.16 (m, 6H), 1.34～1.45 (m, [7] Shin, H.; Lee, J.; Moon, C.; Huh, J.; Sim, B.; Kim, J. Adv. Mater.
12H), 1.69～1.86 (m, 4H), 3.87～3.96 (m, 4H), 6.74～ 2016, 28, 4920.
[8] Hofbeck, T.; Monkowius, U.; Yersin, H. J. Am. Chem. Soc. 2015,
6.82 (m, 4H), 7.08～7.24 (m, 4H), 7.45～7.66 (m, 4H), 137, 399.
7.71～7.83 (m, 2H). Anal. calcd for C37H42O2: C 85.67, [9] Lee, J.; Chen, H. F.; Batagoda, T.; Coburn, C.; Djurovich, P. I.;
Thompson, M. E.; Forrest, S. R. Nat. Mater. 2015, 15, 92.
H 8.17, N 0; found C 84.11, H 8.06, N 0.015. 数均分子 [10] Yu, W. L.; Meng, H.; Pei, J.; Huang, W. J. Am. Chem. Soc. 1998,
量: 6920, 重均分子量: 7490, 分子量分布系数: 1.08. 玻 120, 11808.
[11] Zhao, L.; Liu, Y.; Wang, S.; Tao, Y.; Wang, F.; Zhang, X.; Huang,
璃化转变温度: 120 ℃. W. Chin. J. Polym. Sci. 2017, 35, 490.
与聚合物 1 制备方法一样, 取 2,7-二溴-9,9-双(4-(己 [12] Zhu, M. R.; Yang, C. L. Chem. Soc. Rev. 2013, 12, 4963.
[13] Sheats, J. R.; Antoniadis, H.; Hueschen, M.; Leonard, W.; Miller, J.;
氧基)苯基)-芴(0.085 g, 0.11 mmol)、2,7-二(4,4,5,5-四甲 Moon, R.; Roitman, D.; Stocking, A. Science 1996, 273, 884.
基-1,3-二氧-2-硼烷基)-9,9-二(4-(己氧基)-苯)芴(0.38 g, [14] Jiang, H. J.; Wan, J. H.; Huang, W. Sci. China, Chem. 2008, 51,
497.
0.5 mmol)、2-(4-(2,7-二溴-9-(4-(己氧基)苯基)-芴-9-基) [15] Liu, C.; Li, Y. H.; Li, Y. F.; Yang, C. L.; Wu, H. B.; Qin, J. G.; Cao,
苯基)-4,6-二苯基-1,3,5-三嗪(0.32 g, 0.39 mmol)、四(三苯 Y. Chem. Mater. 2013, 25, 3320.
[16] Umberto, G.; Chiara, B.; Francesco, G.; Barbara, V.; Salvatore, B.;
基膦)钯(0)(0.018 g, 0.015 mmol)、一滴氯化季铵盐 336 Mariacecilia, P. J. Mater. Chem. C 2013, 34, 5322.
相转移催化剂、饱和除氧碳酸钾水溶液(4.5 mL, 1.12 [17] Saragi, T. P. I.; Spehr, T.; Siebert, A.; Fuhrmann-Lieker, T.; Salbeck,
J. Chem. Rev. 2007, 107, 1011.
g/mL)和无水无氧甲苯(15 mL), 反应 48 h, 最终得到 [18] Yu, W. L.; Pei, J.; Huang, W.; Heeger, A. J. Adv. Mater. 2000, 12,
0.19 g 黄色固体 3, 产率 24%. 1H NMR (CDCl3, 400 828.
[19] Jiang, H. J.; Sun, J. Acta Polym. Sin. 2015, 46, 97 (in Chinese).
MHz) δ: 0.81～0.96 (m, 21H), 1.19～1.38 (m, 26H), (姜鸿基, 孙建, 高分子学报, 2015, 46, 97.)
1.39～1.51 (m, 14H), 1.63～1.88 (m, 16H), 3.82～3.98 [20] McFarlane, S. L.; Coumont, L. S.; Piercey, D. G.; McDonald, R.;
Veinot, J. G. C. Macromolecules 2008, 41, 7780.
(m, 14H), 6.68～6.91 (m, 14H), 7.07～7.26 (m, 14H), [21] Jin, G. R.; Lian, S. S.; Pan, Y. J.; Wu, Z. L.; Hu, D. H.; Mo, Y. Q.;
7.46～7.71 (m, 26H), 7.72～7.98 (m, 6H), 8.58～8.85 (m, Liu, L. L.; Xie, Z. Q.; Ma, Y. G. Polym. Chem. 2019, 10, 494.
[22] Santos, M. J.; Cook, J. H.; Al-Attar, H. A.; Monkman, A. P.; Bryce,
6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.61, 158.13, M. R. J. Mater. Chem. C 2015, 3, 2479.
157.97, 152.85, 152.03, 151.20, 141.15, 140.87, 138.82, [23] Ha, H.; Kim, H. Appl. Phys. Lett. 2008, 93, 033309.
[24] Ren, S. J.; Zeng, D. L.; Zhong, H. L.; Wang, Y. C.; Qian, S. X.;
137.85, 137.09, 136.28, 134.82, 132.48, 130.96, 129.24, Fang, Q. J. Phys. Chem. B 2010, 114, 10374.
129.14, 128.97, 128.75, 128.64, 127.19, 127.02, 126.68, [25] Jiang, H. J. Macromol. Rapid. Commun. 2010, 31, 2007.
[26] Zhong, H. L.; Lai, H.; Fang, Q. J. Phys. Chem. C 2011, 115, 2423.
124.71, 120.39, 114.41, 114.30, 114.19, 67.93, 65.63, [27] Zhong, H. L.; Xu, E. J.; Zeng, D. L.; Du, J. P.; Sun, J.; Ren, S. J.;
65.21, 64.39, 31.98, 31.63, 31.49, 30.63, 30.25, 29.75, Jiang, B.; Fang, Q. Org. Lett. 2008, 10, 709.
[28] Zeng, W.; Lai, H.; Lee, W.; Jiao, M.; Shiu, Y.; Zhong, C.; Gong, S.;
29.33, 25.79, 22.75, 22.64, 19.24, 14.18, 14.07, 13.78. Zhou, T.; Xie, G.; Sarma, M.; Wong, K.; Wu, C.; Yang, C. Adv. Ma-
Anal. calcd for C323H327N3O13: C 87.00, H 7.39, N 0.94; ter. 2018, 30, 1704961.
[29] Hirata, S.; Sakai, Y.; Masui, K.; Tanaka, H.; Lee, S. Y.; Nomura, H.;
found C 83.84, H 7.69, N 1.67. 数均分子量: 10310, 重均 Nakamura, N.; Yasumatsu, M.; Nakanotani, H.; Zhang, Q.; Shizu,
K.; Miyazaki, H.; Adachi, C. Nat. Mater. 2015, 14, 330.
[30] Hu, J. Y.; Pu, Y. J.; Satoh, F.; Kawata, S.; Katagiri, H.; Sasabe, H.; Xie, L. H.; Huang, W. Org. Lett. 2013, 15, 3102.
Kido, J. Adv. Funct. Mater. 2013, 24, 2064. [35] Tanaka, H.; Shizu, K.; Miyazaki, H.; Adachi, C. Chem. Commun.
[31] Huang, M.; Li, Y.; Wu, K.; Luo, J.; Xie, G.; Li, L.; Yang, C. Dyes 2012, 48, 11392.
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[32] Chitnis, S. S.; Burford, N. Dalton. Trans. 2015, 44, 17. Chin. J. Polym. Sci. 2017, 35, 611.
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ecules 2011, 44, 7977. 4433.
[34] Cao, X.; Yang, W. D.; Liu, C.; Wei, F. L.; Wu, K.; Sun, W.; Song, J.;
(Zhao, C.)
有机化学 DOI: 10.6023/cjoc201910013 研究简报
Chinese Journal of Organic Chemistry NOTE
含取代噁唑结构的新型吡唑肟衍生物的合成与生物活性
朱玥†,a 郑丹丹†,a 倪亚丹 a 李金峰 a 周环宇 a 胡兰萍*,a

李玲a 鞠剑峰*,a 陈家正 a 李宏b 石玉军 a 戴红*,a,b
(a 南通大学化学化工学院南通 226019)
(b 南通丰田化工有限公司南通 226005)
摘要为了发现具有良好生物活性的吡唑肟化合物, 以唑螨酯为先导化合物, 在吡唑肟中引入取代噁唑结构, 设计并

制备了 20 个未见文献报道的新型吡唑肟衍生物, 利用 1H NMR, 13C NMR 和元素分析确证了目标产物的结构. 生物活性
测试结果显示, 部分目标化合物在 500 和 100 μg/mL 浓度下对粘虫或蚜虫表现出优良的杀虫活性, 其中 5-(3-氟苯氧
基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9j)、5-(4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰
基-O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9k)、5-(4-叔丁基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-
基]甲基}肟(9r)和 5-(4-甲氧基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9s)在浓度为
100 μg/mL 时对粘虫的防治效果均达 100%, 5-(4-溴苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O-{[5-(4-氟苯基)噁唑-2-基]甲
基}肟(9g)和 9s 在浓度为 100 μg/mL 时对蚜虫的杀灭活性均为 100%. 此外, 化合物 9s 在 500 μg/mL 时对朱砂叶螨的防
治效果为 70%.
关键词噁唑; 吡唑肟; 合成; 生物活性
Synthesis and Biological Activities of Novel Pyrazole Oxime

Derivatives Bearing an Oxazole Moiety
Zhu, Yue†,a Zheng, Dandan†,a Ni, Yadana Li, Jinfenga Zhou, Huanyua
Hu, Lanping*,a Li, Linga Ju, Jianfeng*,a Chen, Jiazhenga Li, Hongb
Shi, Yujuna Dai, Hong*,a,b
(a College of Chemistry and Chemical Engineering, Nantong University, Nantong, Jiangsu 226019)
(b Nantong Fengtian Chemical Industry Co. Ltd, Nantong, Jiangsu 226005)
Abstract In search of novel pyrazole oximes with good biological activities, twenty pyrazole oxime compounds were pre-
pared by introducing an oxazole unit into pyrazole oxime based on the structure of fenpyroximate. The structures of the target
compounds were confirmed by 1H NMR, 13C NMR and elemental analysis. Preliminary bioassay displayed that some target
compounds had wonderful insecticidal activities against Oriental armyworm or Aphis medicaginis at the concentrations of 500
and 100 μg/mL. At the concentration of 100 μg/mL, 5-(3-fluorophenoxy)-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-formyl-O-((5-(4-chlo-
rophenyl)oxazol-2-yl)methyl)oxime (9j), 5-(4-fluorophenoxy)-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-formyl-O-((5-(4-chlorophenyl)-
oxazol-2-yl)methyl)oxime (9k), 5-(4-t-butylphenoxy)-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-formyl-O-((5-(4-chlorophenyl)oxazol-2-
yl)methyl)oxime (9r) and 5-(4-methoxyphenoxy)-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-formyl-O-((5-(4-chlorophenyl)oxazol-2-yl)me-
thyl)oxime (9s) showed 100% mortality rate against Oriental armyworm, and 5-(4-bromophenoxy)-1,3-dimethyl-1H-pyra-
zole-4-formyl-O-((5-(4-fluorophenyl)oxazol-2-yl)methyl)oxime (9g) and 9s exhibited 100% insecticidal property against Aphis
medicaginis. Additionally, compound 9s possessed 70% insecticidal activity against Tetranychus cinnabarinus at 500 μg/mL.
Keywords oxazole; pyrazole oxime; synthesis; biological activity
* Corresponding authors. E-mail: hlp@ntu.edu.cn; ju.jf@ntu.edu.cn; daihong_2015@aliyun.com

Received October 11, 2019; revised October 29, 2019; published online November 13, 2019.
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21372135, 21802075), the Natural Science Foundation of Jiangsu Province (No.
BK20160413), and the Science and Technology Project Fund of Nantong City (Nos. MS12017022-4, JC2018118, MS12019060).
国家自然科学基金(Nos. 21372135, 21802075)、江苏省自然科学基金(No. BK20160413)、南通市科技计划(Nos. MS12017022-4, JC2018118, MS12019060)
资助项目.
†
噁唑是含有一个氮原子、一个氧原子的五元芳香杂来防治多种植食性螨[16,17]. 近年来, 一些科研工作者在

环. 噁唑结构在农业生产和医疗保健领域多用于杀唑螨酯结构基础上衍生制备出不少具有新颖结构的吡
菌[1]、杀虫[2]、除草[3]、抗癌[4]、抗炎[5]等活性化合物的唑肟衍生物, 如 Fu 等研发的化合物 D 在浓度为 100
研发. 如 Xu 等开发的化合物 A 在浓度为 50 mg/L 时对 mg/L 时对蚜虫和螨虫的杀灭活性分别为 90% 和
粘虫的杀灭效果达 100%[6], Li 课题组等开发的化合物 B 100%[18]; He 课题组研究发现化合物 E 在浓度为 200
在 200 mg/L 浓度下对粘虫具有中等水平的杀虫效果[7], μg/mL 时对小菜蛾、蚜虫和螨虫均有 100%的防效[19]; Shi
Ye 课题组通过研究发现化合物 C 在 20 mg/kg 浓度下对等合成的化合物 F 在浓度为 500 μg/mL 时对粘虫的杀灭
玉米根部鲜重恢复活性达 91.87%[8](图 1). 吡唑环也是活性为 100%, 同时化合物 F 对人肝癌细胞 HepG2 还表
一类重要的五元芳香杂环, 在新药创制研究中, 许多含现出较好的抗肿瘤活性, 其 IC50 值为 2.6 μmol/L(图
吡唑结构单元的药物分子构成了杀虫剂、杀菌剂、除草 1)[20]. 因此, 本课题组基于商品化的杀螨剂唑螨酯的结
剂和抗肿瘤药 [9 ～ 11]. 目前已商品化的杀虫剂有吡螨胺构, 将取代的噁唑单元通过亚甲基桥引入吡唑肟化合物
(Tebufenpyrad) 和氯虫苯甲酰胺 (Chlorantraniliprole) 等中, 设计制备了一系列新颖的吡唑肟类衍生物(图 2), 同
(图 1)[12]. 吡唑肟作为吡唑类化合物中的重要一员, 在时筛选目标化合物对粘虫、蚜虫和螨虫的杀虫活性, 为
农药与医药领域发挥着举足轻重的作用, 被广泛应用于新型农用杀虫剂的研究与开发提供重要参考. 目标化合
杀菌、杀虫及抗肿瘤等分支[13～15], 其中典型性代表为杀物的合成路线见 Scheme 1.
螨剂唑螨酯(Fenpyroximate, 图 1), 该化合物一直被用
H3CO2C
H3C
Cl H3C
N Br O H3C Cl CH3
O HN O CH3 CH3
H N O H
N OO N N N N
N O N
NH H3C
Br O Cl CH3 O
OCH3 Cl
CH3 N
A B C Tebufenpyrad
H O H3C CH O H3C CH
Br O N 3 3
CH3 CH3 O CH3
H O
N N H3C H3C
N O O N
Cl O N N
N H3C Cl N N
N N O
O
H3C H3C
Chlorantraniliprole Fenpyroximate D
Cl N
C2H5
N N
H3C O H3C
O S O
N N
N N O
F
N N O
O
H3C H3C
E F
图 1 吡螨胺、氯虫苯甲酰胺、唑螨酯和化合物 A～F 的化学结构

Figure 1 Chemical structures of tebufenpyrad, chlorantraniliprole, fenpyroximate, and compounds A～F
图 2 目标化合物 9 的设计
Figure 2 Design of the target compounds 9
有机化学研究简报
O O O O
Br (1) Urotropine, CHCl3 NH2 . HCl Cl
Br2 Cl
R1 R1 R1
CH3COOH (2) HCl, C2H5OH Et3N
1 2 3
O
H N Cl
N POCl3
1
O
R O
CH3CN R1
4 Cl
5
O O HO N
H3C (1) NaOH, R2 , C2H5OH H3C H3C
H H R2
HO NH2OH . HCl
N N R2 N
N Cl (2) DMSO N O KOH, CH3OH O
N
CH3 CH3 CH3
6 7 8
N
HO N H3C
N H3C O O R1
R1 R2 Cs2CO3 N
Cl +
O N
N CH3CN N
N O O R2
5 H3C
CH3 8 9
9a: R = 4-F, R = 3-F; 9b: R = 4-F, R = 4-F; 9c: R = 4-F, R = 2-Cl; 9d: R = 4-F, R = 3-Cl; 9e: R1 = 4-F, R2 = 4-Cl; 9f: R1 = 4-F, R2 = 3-
1 2 1 2 1 2 1 2
Br; 9g: R1 = 4-F, R2 = 4-Br; 9h: R1 = 4-F, R2 = 4-CH3; 9i: R1 = 4-F, R2 = 4-t-C4H9; 9j: R1 = 4-Cl, R2 = 3-F; 9k: R1 = 4-Cl, R2 = 4-F; 9l: R1 = 4-
Cl, R2 = 2-Cl; 9m: R1 = 4-Cl, R2 = 3-Cl; 9n: R1 = 4-Cl, R2 = 3-Br; 9o: R1 = 4-Cl, R2 = 4-Br; 9p: R1 = 4-Cl, R2 = H; 9q: R1 = 4-Cl, R2 = 4-CH3;
9r: R1 = 4-Cl, R2 = 4-t-C4H9; 9s: R1 = 4-Cl, R2 = 4-OCH3; 9t: R1 = 4-Cl, R2 = 4-OCF3
图式 1 目标化合物 9 的合成路线
Scheme 1 Synthetic route of target compounds 9
表 1 不同反应条件对目标化合物 9e 收率的影响选用该方法顺利合成出目标化合物 9.
Table 1 Effect of various reaction conditions on the yield of
target compound 9e 1.2 目标化合物的核磁共振数据解析
Entry Base Solvent Reaction condition Yield/% 以化合物 9g 为例, 对其核磁共振氢谱及碳谱数据
1 NaHCO3 CH3COCH3 Reflux for 12 h 0 进行分析. 从 9g 的核磁共振氢谱数据可看出, 与吡唑环
2 Na2CO3 CH3COCH3 Reflux for 12 h 0 相连的 CH＝N 氢的化学位移在 δ 7.85, 与噁唑环相连的
3 K2CO3 CH3COCH3 Reflux for 12 h 20
苯环上四个氢分别在 δ 7.59～7.62 和 7.09～7.14 以多重
4 Cs2CO3 CH3COCH3 Reflux for 12 h 33
5 NaOH CH3 COCH3 Reflux for 12 h 0 峰出现, 4-溴取代的苯环上四个氢分别在 δ 7.37 和 6.75
6 Na2CO3 CH3CN Reflux for 12 h 43 以双重峰出现, 噁唑环 4-位上氢在 δ 7.24 以单峰出现,
7 K2CO3 CH3CN Reflux for 12 h 65 与噁唑环相连的亚甲基两个氢在 δ 5.08 以单峰出现, 吡
8 Cs2CO3 CH3CN Reflux for 12 h 76
唑环上的 1-位甲基三个氢在 δ 3.58 以单峰出现, 吡唑环
9 NaOH CH3CN Reflux for 12 h 0
10 Na2CO3 DMF 90 ℃ for 12 h 41 上的 3-位甲基三个氢在 δ 2.34 以单峰出现; 从 9g 的核
11 K2CO3 DMF 90 ℃ for 12 h 49 磁共振碳谱数据可知, 与噁唑环相连的亚甲基碳原子的
12 Cs2CO3 DMF 90 ℃ for 12 h 58 δ 值为 67.58, 吡唑环上的 1-位甲基碳原子的 δ 值为
13 NaOH DMF 90 ℃ for 12 h 0
34.24, 吡唑环上的 3-位甲基碳原子的 δ 值为 14.59.
1 结果与讨论 1.3 生物活性
1.1 目标产物的合成通过浸叶法[21]对粘虫(Oriental armyworm)进行了生

物活性评价, 另外通过喷雾法 [22] 对蚜虫(Aphis medi-
在合成目标化合物 9 时, 以 9e 为例, 尝试了不同的
caginis)和朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarinus)进行了生
溶剂如丙酮、乙腈和 N,N-二甲基甲酰胺(DMF), 不同的
物活性测定, 化合物 9a～9t 的杀虫活性数据列于表 2
缚酸剂如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和氢氧化
中. 从表 2 可看出, 该系列化合物在 500 μg/mL 浓度下
钠对化合物 9e 收率的影响(如表 1 所示). 在试验过程中
对粘虫均有不错的杀虫作用. 化合物 9a～9t 对粘虫具
发现当选用碳酸铯为缚酸剂, 乙腈为溶剂, 加热回流反
有 90%～100%的杀死率, 与对照药唑虫酰胺的杀虫效
应 12 h, 化合物 9e 的收率相对较高(76%). 所以, 最终
表 2 目标化合物 9a～9t 的杀虫活性(死亡率/%)a

Table 2 Insecticidal activities of the target compounds 9a～9t (mortality/%)
Oriental armyworm Aphis medicaginis Tetranychus cinnabarinus
Compd.
500 μg/mL 100 μg/mL 20 μg/mL 500 μg/mL 100 μg/mL 20 μg/mL 500 μg/mL 100 μg/mL
9a 100 0 — 0 — — 0 —
9b 100 0 — 100 0 — 0 —
9c 100 0 — 0 — — 0 —
9d 90 0 — 100 0 — 0 —
9e 100 0 — 100 20 0 0 —
9f 100 0 — 0 — — 0 —
9g 100 0 — 100 100 20 0 —
9h 90 0 — 0 — — 0 —
9i 100 0 — 0 — — 0 —
9j 100 100 30 0 — — 0 —
9k 100 100 40 0 — — 0 —
9l 100 0 — 0 — — 0 —
9m 100 0 — 0 — — 0 —
9n 100 0 — 0 — — 0 —
9o 100 40 0 0 — — 0 —
9p 100 0 — 0 — — 0 —
9q 100 0 — 0 — — 0 —
9r 100 100 0 0 — — 0 —
9s 100 100 70 100 100 40 70 0
9t 100 0 — 0 — — 0 —
Tolfenpyrad 100 50 40 — — — — —
Imidacloprid — — — 100 100 100 — —
Fenpyroximate — — — — — — 100 100
a
— refers to “not tested”.
果相近. 从构效关系分析可得出, 当 R1＝4-Cl 时, R2 为明显优于其它化合物的杀虫作用. 通过构效关系分析也

3-F (9j)、4-F (9k)、4-Br (9o)、4-t-C4H9 (9r)、4-OCH3 (9s) 能看出, 目标化合物 9s (R1＝4-Cl, R2＝4-OCH3)的杀虫
的化合物在浓度降到 100 μg/mL 时, 对粘虫还表现出杀谱相对较广, 对所测试的三种虫都展现出了优良的杀虫
虫作用, 其杀灭效果分别为 100%, 100%, 40%, 100%和作用, 可选为先导化合物作衍生合成与生物活性研究.
100%, 其中 9j、9k、9r 和 9s 对粘虫的杀虫活性明显高
于对照药唑虫酰胺的防效, 9j、9k 和 9s 在 20 μg/mL 浓
2 结论
度下对粘虫仍表现出 30%, 40%和 70%的杀灭效果. 部本研究以唑螨酯为先导结构, 设计合成了 20 个含
分目标产物在 500 μg/mL 浓度下对蚜虫呈现出优异的防取代噁唑结构的新型吡唑肟化合物. 生物活性数据显
治效果, 当 R1＝4-F 时, R2 为 4-F (9b)、3-Cl (9d)、4-Cl 示, 所有化合物在 500 μg/mL 浓度下对粘虫呈现出 90%
(9e)和 4-Br (9g)的化合物对蚜虫的防效均达 100%, 与对以上的杀死率, 9j、9k、9r 和 9s 在 100 μg/mL 浓度下对
照药剂吡虫啉接近, 当 R1＝4-Cl 时, R2 为 4-OCH3 (9s) 粘虫具有 100%杀灭效果, 9s 在 20 μg/mL 浓度下对粘虫
的化合物对蚜虫的杀死率为 100%, 与对照药剂吡虫啉仍表现出 70%的杀虫作用; 化合物 9b、9d、9e、9g 和
相当; 当浓度为 100 μg/mL 时, 部分化合物对蚜虫还表 9s 在 500 μg/mL 时对蚜虫的杀灭效果都达 100%, 9g 和
现出杀虫活性, 当 R1＝4-F 时, R2 为 4-Cl (9e)和 4-Br (9g) 9s 在 100 μg/mL 下对蚜虫的杀死率仍为 100%; 另外, 9s
的化合物对蚜虫的杀死率分别为 20%和 100%, 其中化在 500 μg/mL 时对朱砂叶螨表现出 70%的杀虫作用. 这
合物 9g 与对照药剂吡虫啉相近, 当 R1＝4-Cl 时, R2 为为今后继续从事吡唑肟类杀虫剂的研究提供了重要的
4-OCH3 (9s)的化合物对蚜虫的防效为 100%, 与对照药试验数据.
剂吡虫啉相当; 化合物 9g (R1＝4-F, R2＝4-Br)和 9s (R1
＝4-Cl, R2＝4-OCH3)在浓度为 20 μg/mL 时对蚜虫仍表 3 实验部分
现出 20%和 40%的杀虫作用, 要高于其它目标化合物的 3.1 仪器与试剂
杀虫效果. 另外, 化合物 9s (R1＝4-Cl, R2＝4-OCH3)在
通过 Bruker AM-400 型核磁共振波谱仪(TMS 为内
浓度为 500 μg/mL 时对朱砂叶螨具有 70%的杀灭效果,
标)测定其化合物的核磁共振氢谱与核磁共振碳谱数据;
通过 X-4 型数字显示显微熔点测定仪(温度计未经校正) 124.13, 126.98, 151.47, 159.10, 161.45, 163.91. Anal.

测试了化合物的熔点; 由 Yanaco-CHN CORDER MT-3 calcd for C10H7ClFNO: C 56.76, H 3.33, N 6.62; found C
自动元素分析仪测试其化合物的元素分析; 实验用 56.60, H 3.48, N 6.50.
200～300 目硅胶购于青岛海洋化工厂. 本研究中所用 2-氯甲基-5-(4-氯苯基)噁唑(5b): 黄色油状物, 产率
试剂都为分析纯. 56%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 4.67 (s, 2H), 7.31 (s,
3.2 化合物 1～3 和 6～8 的合成 1H), 7.41 (d, J＝8.42 Hz, 2H), 7.59 (d, J＝8.80 Hz, 2H);
13
C NMR (CDCl3, 101 MHz) δ: 35.95, 122.80, 125.67,
化合物 1～3 的合成参照文献[23]. 化合物 6～8 的
125.86, 129.27, 134.79, 151.83, 158.63. Anal. calcd for
合成参照文献[24]和[25].
C10H7Cl2- NO: C 52.66, H 3.09, N 6.14; found C 52.83, H
3.23, N 6.01.
将中间体 3 (0.05 mol)、50 mL 二氯甲烷加入 100 mL
3.5 5- 取代苯氧基 -1,3-二甲基 -1H-吡唑 -4-甲酰基 -
圆底烧瓶中, 搅拌下加入三乙胺(0.15 mol). 冰浴条件下
O-[(5-取代苯基噁唑-2-基)甲基]肟(9a～9t)的合成
向其中滴加氯乙酰氯(0.07 mol), 滴加完后, 冰浴条件继
将吡唑甲酰基肟 8 (2 mmol)、化合物 5 (2.5 mmol)
续搅拌 2 h, 然后室温搅拌 8～10 h, 薄层色谱(TLC)检测
及 25 mL 乙腈加入一 50 mL 圆底烧瓶中, 室温搅拌下,
反应进程, 完全结束后, 将混合物倒入水中, 有机相通
向其中加入 4 mmol 碳酸铯. 加完后升温至回流, 反应
过盐洗、干燥后处理, 浓缩溶剂后得到粗品, 通过乙醇
10～20 h, TLC 跟踪反应的进程. 反应完成后, 趁热过
重结晶后得化合物 4a 和 4b.
滤, 母液浓缩至干, 所得粗品通过硅胶快速柱层析[石
2-氯-N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺(4a): 白色
油醚/乙酸乙酯(V∶V＝4∶1)为洗脱剂]分离得到目标产
固体, 产率 58%. m.p. 115～117 ℃; 1H NMR (400 MHz,
物 9a～9t.
CDCl3) δ: 4.14 (s, 2H), 4.77 (d, J＝4.40 Hz, 2H), 7.18～
5-(3-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O-
7.22 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.01～8.05 (m, 2H); 13C NMR
{[5-(4-氟苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9a): 黄色固体, 产率
(CDCl3, 101 MHz) δ: 42.47, 46.37, 116.21, 116.43, 130.67,
62%. m.p. 63～65 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
130.76, 165.15, 166.27, 167.70, 191.68. Anal. calcd for
2.28 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.53～6.72 (m,
C10H9ClFNO2: C 52.30, H 3.95, N 6.10; found C 52.13, H
3H), 7.02～7.06 (m, 2H), 7.12～7.17 (m, 2H), 7.51～7.55
3.80, N 6.26.
(m, 2H), 7.79 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ:
2-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺(4b): 白
14.69, 34.26, 67.61, 99.93, 103.45, 110.88, 115.94, 116.16,
色固体, 产率 65%. m.p. 124～126 ℃; 1H NMR (CDCl3,
121.80, 124.18, 126.18, 126.26, 130.92, 141.61, 147.24,
400 MHz) δ: 4.14 (s, 2H), 4.77 (d, J＝4.42 Hz, 2H), 7.50
151.23, 157.65, 160.02, 161.50, 162.25, 163.97, 164.71.
(d, J＝8.80 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.93 (d, J＝8.40 Hz,
Anal. calcd for C22H18F2N4O3: C 62.26, H 4.28, N 13.20;
2H); 13C NMR (CDCl3, 101 MHz) δ: 42.46, 46.45, 129.34,
found C 62.13, H 4.43, N 13.37.
129.43, 132.46, 140.97, 166.28, 192.11. Anal. calcd for
5-(4- 氟苯氧基 )-1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰基 -
C10H9Cl2NO2: C 48.81, H 3.69, N 5.69; found C 48.92, H
O-{[5-(4-氟苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9b): 黄色固体, 产
3.53, N 5.84.
率 65%. m.p. 73～75 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
2.34 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.82～6.85 (m,
将中间体 4 (20 mmol)、30 mL 乙腈加入 100 mL 圆 2H), 6.94～6.98 (m, 2H), 7.09～7.13 (m, 2H), 7.24 (s,
底烧瓶中, 冰浴条件下向其中滴加三氯氧磷(40 mmol), 1H), 7.58～7.62 (m, 2H), 7.84 (s, 1H); 13C NMR (101
滴加结束后, 升温回流反应 8～10 h, TLC 检测反应进 MHz, CDCl3) δ: 14.65, 34.21, 67.57, 99.60, 115.94,
程, 完全结束后, 将混合物倒入水中, 用二氯甲烷萃取, 116.16, 116.62, 121.75, 124.14, 126.18, 141.68, 147.19,
有机相通过盐洗、干燥后处理, 浓缩溶剂, 粗品经过硅 148.05, 151.20, 152.53, 157.56, 160.04, 161.49, 163.97.
胶快速柱层析(以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂, V∶V＝ Anal. calcd for C22H18F2N4O3: C 62.26, H 4.28, N 13.20;
8∶1)分离形成化合物 5a 和 5b. found C 62.43, H 4.15, N 13.06.
2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噁唑(5a): 黄色油状物, 产率 5-(2- 氯苯氧基 )-1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰基 -
52%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.68 (s, 2H), 7.11～ O-{[5-(4-氟苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9c): 黄色油状物,
7.16 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.62～7.66 (m, 2H); 13C NMR 产率 63%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.35 (s, 3H),
(101 MHz, DMSO-d6) δ: 36.68, 116.67, 116.89, 123.54, 3.64 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.67～6.92 (m, 1H), 7.00～7.13
(m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.41～7.43 (m, 1H), 7.59～7.62 (m, (101 MHz, CDCl3) δ: 14.59, 34.24, 67.58, 99.81, 115.94,
2H), 7.82 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 14.65, 116.16, 117.06, 121.78, 124.15, 126.17, 126.26, 132.85,
34.24, 67.58, 99.69, 115.94, 116.16, 121.74, 122.82, 141.57, 147.24, 147.38, 151.17, 155.67, 160.01, 161.48,
124.14, 124.72, 126.18, 126.26, 128.01, 130.97, 141.46, 163.96. Anal. calcd for C22H18BrFN4O3: C 54.45, H 3.74,
147.18, 147.59, 151.20, 152.04, 160.01, 161.48. Anal. N 11.54; found C 54.61, H 3.58, N 11.39.
calcd for C22H18ClFN4O3: C 59.94, H 4.12, N 12.71; found 5-(4-甲基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-
C 59.78, H 4.25, N 12.54. O-{[5-(4-氟苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9h): 黄色油状物,
5-(3-氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O- 产率 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.29 (s, 3H),
{[5-(4-氟苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9d): 黄色油状物, 产 2.36 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.76 (d, J＝8.80
率 69%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.38 (s, 3H), 3.63 Hz, 2H), 7.06～7.13 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.59～7.62 (m,
(s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.75～6.78 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 2H), 7.82 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 14.89,
7.04～7.23 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.59～7.62 (m, 2H), 20.57, 34.18, 67.54, 99.69, 115.19, 115.93, 116.15, 121.70,
7.85 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 14.60, 34.28, 124.15, 126.18, 126.26, 130.43, 132.65, 133.39, 141.94,
67.62, 99.98, 113.56, 115.94, 116.16, 121.77, 124.09, 147.00, 148.59, 151.24, 154.58, 160.13, 161.49, 163.97.
126.18, 126.26, 130.78, 135.48, 141.48, 147.21, 151.22, Anal. calcd for C23H21FN4O3: C 65.71, H 5.03, N 13.33;
157.04, 159.97, 161.50, 163.97. Anal. calcd for C22H18Cl- found C 65.53, H 5.19, N 13.20.
FN4O3: C 59.94, H 4.12, N 12.71; found C 60.12, H 4.01, 5-(4-叔丁基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-
N 12.86. O-{[5-(4-氟苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9i): 黄色油状物,
5-(4-氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O- 产率 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (s, 9H),
{[5-(4-氟苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9e): 黄色固体, 产率 2.37 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.79 (d, J＝8.82
76%. m.p. 91～93 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: Hz, 2H), 7.09～7.13 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.30 (d, J＝
2.34 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.81 (d, J＝9.22 8.80 Hz, 2H), 7.59～7.63 (m, 2H), 7.84 (s, 1H); 13C NMR
Hz, 2H), 7.09～7.13 (m, 2H), 7.21～7.24 (m, 3H), 7.59～ (101 MHz, CDCl3) δ: 15.02, 31.40, 34.21, 34.30, 67.55,
7.62 (m, 2H), 7.85 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 99.74, 114.75, 115.94, 116.16, 121.75, 124.15, 126.19,
14.60, 34.24, 67.59, 99.81, 115.96, 116.18, 116.64, 121.76, 126.27, 126.83, 132.66, 142.00,146.72, 146.98, 148.58,
124.16, 126.19, 128.84, 129.92, 141.60, 147.25, 147.52, 151.26, 154.48, 160.09, 161.49, 163.97. Anal. calcd for
151.20, 155.12, 160.03, 161.50, 163.98. Anal. calcd for C26H27FN4O3: C 67.52, H 5.88, N 12.11; found C 67.68, H
C22H18ClFN4O3: C 59.94, H 4.12, N 12.71; found C 59.80, 5.73, N 12.07.
H 4.03, N 12.80. 5-(3-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O-
5-(3- 溴苯氧基 )-1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰基 - {[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9j): 黄色固体, 产率
O-{[5-(4-氟苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9f): 黄色油状物, 67%. m.p. 95～97 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
产率 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.60～6.69 (m,
3.59 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.79～7.20 (m, 6H), 7.25 (s, 3H), 7.20～7.25 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, J＝8.80
1H), 7.59～7.62 (m, 2H), 7.86 (s, 1H); 13C NMR (101 Hz, 2H), 7.55 (d, J＝8.82 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H); 13C NMR
MHz, CDCl3) δ: 14.62, 34.27, 67.59, 99.92, 114.00, (101 MHz, CDCl3) δ: 14.66, 34.25, 67.58, 99.90, 103.43,
115.93, 116.15, 118.80, 121.77, 123.18, 124.15, 126.18, 110.86, 122.50, 125.53, 126.29, 129.15, 130.81, 134.33,
126.26, 126.95, 131.04, 141.54, 147.27, 151.20, 157.08, 141.63, 147.22, 151.02, 157.51, 160.27, 162.22, 164.69.
160.00, 161.48, 163.95. Anal. calcd for C22H18BrFN4O3: C Anal. calcd for C22H18ClFN4O3: C 59.94, H 4.12, N 12.71;
54.45, H 3.74, N 11.54; found C 54.28, H 3.90, N 11.65. found C 60.06, H 4.28, N 12.88.
5-(4- 溴苯氧基 )-1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰基 - 5-(4- 氟苯氧基 )-1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰基 -
O-{[5-(4-氟苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9g): 黄色固体, 产 O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9k): 黄色固体, 产
率 73%. m.p. 89～91 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 率 72%. m.p. 101～103 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
2.34 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.75 (d, J＝9.20 δ: 2.27 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.74～6.90 (m,
Hz, 2H), 7.09～7.14 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.37 (d, J＝ 4H), 7.21 (s, 1H), 7.31 (d, J＝8.42 Hz, 2H), 7.48 (d, J＝
8.82 Hz, 2H), 7.59～7.62 (m, 2H), 7.85 (s, 1H); 13C NMR 8.82 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ:
14.66, 34.24, 67.57, 99.59, 116.34, 116.63, 122.50, 125.54, 126.28, 129.16, 132.85, 134.34, 141.61, 147.24, 147.37,
126.29, 129.18, 134.27, 141.74, 147.21, 148.06, 151.03, 150.99, 155.66, 160.27. Anal. calcd for C22H18BrClN4O3:
152.54, 157.57, 159.98, 160.32. Anal. calcd for C 52.66, H 3.62, N 11.17; found C 52.56, H 3.78, N 11.02.
C22H18ClFN4O3: C 59.94, H 4.12, N 12.71; found C 59.76, 5-苯氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-O-{[5-(4-
H 4.03, N 12.79. 氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9p): 黄色油状物, 产率 75%.
1
5-(2- 氯苯氧基 )-1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰基 - H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.29 (s, 3H), 3.52 (s, 3H),
O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9l): 黄色固体, 产 5.02 (s, 2H), 6.80 (d, J＝8.02 Hz, 2H), 6. 98～7.23 (m,
率 65%. m.p. 70～72 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4H), 7.31 (d, J＝8.40 Hz, 2H), 7.48 (d, J＝8.80 Hz, 2H),
2.27 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.59～6.61 (m, 7.77 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 14.88, 34.24,
1H), 6.92～7.07 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.30～7.35 (m, 67.56, 99.78, 115.34, 122.50, 123.80, 125.56, 126.32,
3H), 7.48 (d, J＝8.82 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H); 13C NMR (101 129.17, 130.02, 134.35, 141.95, 147.09, 148.17, 151.05,
MHz, CDCl3) δ: 14.66, 34.25, 67.58, 99.68, 115.67, 156.65, 160.37. Anal. calcd for C22H19ClN4O3: C 62.49, H
122.49, 122.82, 124.70, 125.55, 126.30, 128.01, 129.17, 4.53, N 13.25; found C 62.60, H 4.38, N 13.07.
130.98, 134.36, 141.54, 147.21, 147.58, 151.02, 152.07, 5-(4-甲基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-
160.29. Anal. calcd for C22H18Cl2N4O3: C 57.78, H 3.97, N O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9q): 黄色固体, 产
12.25; found C 57.95, H 3.83, N 12.09. 率 80%. m.p. 63～65 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
5-(3- 氯苯氧基 )-1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰基 - 2.21 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.69
O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9m): 黄色固体, 产 (d, J＝8.80 Hz, 2H), 6.99 (d, J＝8.00 Hz, 2H), 7.22 (s,
率 70%. m.p. 92～94 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1H), 7.31 (d, J＝8.40 Hz, 2H), 7.48 (d, J＝8.42 Hz, 2H),
2.28 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.67～6.98 (m, 7.76 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 14.96, 20.58,
3H), 7.10～7.14 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.32 (d, J＝8.82 34.21, 67.54, 99.65, 115.17, 122.47, 125.55, 126.31,
Hz, 2H), 7.49 (d, J＝8.80 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H); 13C NMR 129.17, 130.43, 133.34, 134.35, 142.08, 147.03, 148.56,
(101 MHz, CDCl3) δ: 13.58, 33.25, 66.57, 98.90, 112.51, 151.06, 154.64, 160.42. Anal. calcd for C23H21ClN4O3: C
114.94, 121.47, 123.03, 124.51, 125.26, 128.14, 129.72, 63.23, H 4.85, N 12.82; found C 63.40, H 4.98, N 12.68.
133.32, 134.44, 140.53, 146.21, 150.00, 156.03, 159.22. 5-(4-叔丁基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-
Anal. calcd for C22H18Cl2N4O3: C 57.78, H 3.97, N 12.25; O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9r): 黄色油状物,
found C 57.63, H 4.11, N 12.42. 产率 71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (s, 9H),
5-(3- 溴苯氧基 )-1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰基 - 2.36 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.79 (d, J＝8.82
O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9n): 黄色固体, 产 Hz, 2H), 7.29 (d, J＝8.80 Hz, 3H), 7.38 (d, J＝8.42 Hz,
率 73%. m.p. 100～102 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2H), 7.56 (d, J＝8.40 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H); 13C NMR (101
δ: 2.36 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.79～6.81 (m, MHz, CDCl3) δ: 15.04, 31.42, 34.23, 34.31, 67.54, 99.73,
1H), 7.04～7.20 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.39 (d, J＝8.42 114.76, 122.48, 125.57, 126.30, 126.84, 128.73, 129.18,
Hz, 2H), 7.50 (d, J＝8.80 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H); 13C NMR 131.40, 134.38, 142.10, 146.72, 147.02, 148.58, 151.10,
(101 MHz, CDCl3) δ: 14.57, 34.28, 67.58, 99.93, 114.01, 154.52, 160.39. Anal. calcd for C26H27ClN4O3: C 65.20, H
118.81, 122.48, 123.18, 125.54, 126.27, 126.98, 129.16, 5.68, N 11.70; found C 65.05, H 5.81, N 11.86.
131.04, 134.34, 141.52, 147.20, 147.23, 151.02, 157.03, 5-(4-甲氧基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰基-
160.24. Anal. calcd for C22H18BrClN4O3: C 52.66, H 3.62, O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9s): 黄色油状物,
N 11.17; found C 52.50, H 3.49, N 11.32. 产率 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.28 (s, 3H),
5-(4- 溴苯氧基 )-1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰基 - 3.53 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.74 (s, 4H), 7.22
O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9o): 黄色固体, 产 (s, 1H), 7.31 (d, J＝8.38 Hz, 2H), 7.49 (d, J＝8.80 Hz,
率 78%. m.p. 96～98 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2H), 7.74 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 14.90,
2.34 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.75 (d, J＝9.20 34.20, 55.68, 67.55, 99.41, 114.96, 116.47, 122.50, 125.56,
Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.35～7.40 (m, 4H), 7.56 (d, J＝ 126.31, 129.17, 131.40, 134.35, 142.02, 147.03, 148.91,
8.80 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 150.54, 151.05, 155.87, 160.40. Anal. calcd for C23H21Cl-
14.57, 34.24, 67.56, 99.79, 116.21, 117.05, 122.50, 125.53, N4O4: C 61.00, H 4.67, N 12.37; found C 61.16, H 4.55, N
[9] Li, Y.; Zhang, H. Q.; Liu, J.; Yang, X. P.; Liu, Z. J. J. Agric. Food
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5-(4-三氟甲氧基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲 [10] Dai, H.; Xiao, Y. S.; Li, Z.; Xu, X. Y.; Qian, X. H. Chin. Chem.
Lett. 2014, 25, 1014.
酰基-O-{[5-(4-氯苯基)噁唑-2-基]甲基}肟(9t): 黄色固
[11] Dai, H.; Ge, S. S.; Guo, J.; Chen, S.; Huang, M. L.; Yang. J. Y.;
体, 产率 75%. m.p. 113～115 ℃; 1H NMR (400 MHz, Sun, S. Y.; Ling, Y.; Shi, Y. J. Eur. J. Med. Chem. 2018, 143, 1066.
[12] Zhong, L. K.; Jiang, T.; Zhang, F.; Fu, Q.; Liu, X. H.; Xu, T. M.;
CDCl3) δ: 2.27 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.81 (d,
Ding, C. R.; Chen, J.; Yuan, J.; Tan, C. X. Chin. J. Org. Chem.
J＝9.18 Hz, 2H), 7.06 (d, J＝8.82 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 2019, 39, 2655 (in Chinese).
(钟良坤, 江涛, 张帆, 付庆, 刘幸海, 许天明, 丁成荣, 陈杰,
7.31 (d, J＝8.80 Hz, 2H), 7.48 (d, J＝8.82 Hz, 2H), 7.78
袁静, 谭成侠, 有机化学, 2019, 39, 2655.)
(s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 14.59, 34.28, [13] Park, H. J.; Lee, K.; Park, S. J.; Ahn, B.; Lee, J. C.; Cho, H. Y.;
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(Li, L.; Fan, Y.)
双酰胺类化合物的合成及生物活性研究
杨森邹文倩陶敏马天扬刘幸海

翁建全谭成侠*
(浙江工业大学化学工程学院杭州 310014)
摘要为了寻找高活性农药先导化合物, 以甲霜灵为先导, 通过活性基团拼接原理, 设计合成了一系列未见文献报道

的双酰胺类化合物, 其结构经 1H NMR、13C NMR 和 HRMS 表征. 初步的生物活性测试结果表明: 在 50 mg/L 测试浓度
下, 化合物 5j 对黄瓜霜霉病显示出 85%的抑制率; 在 500 mg/L 剂量下, 多数目标化合物对粘虫表现出较好的杀虫活性,
其中化合物 5b, 5f, 5g, 5h, 5i, 5l 对粘虫的致死率高达 100%, 在 250 mg/L 测试浓度下, 化合物 5f, 5h, 5l 对粘虫的致死率
为 50%.
关键词双酰胺类化合物; 合成; 生物活性
Synthesis and Biological Activity of Diamide Compounds

Yang, Sen Zou, Wenqian, Tao, Min Ma, Tianyang Liu, Xinghai
Weng, Jianquan Tan, Chengxia*
(College of Chemical Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014)
Abstract In order to find pesticidal lead compounds with high activity, a series of novel diamide compounds were designed
and synthesized by using metalaxyl as a leading compound, as well as the principle of active substructure combination. The
structures of the target compounds were confirmed by 1H NMR, 13C NMR and HRMS. The preliminary bioassay showed that
compound 5j showed an 85% inhibition rate against Pseudoperoniospora cubensis at 50 mg/L, most of the target compounds
had good insecticidal activity against Oriental armyworm at 500 mg/L, and compounds 5b, 5f, 5g, 5h, 5i and 5l have a
mortality rate of 100% against Oriental armyworm. At 250 mg/L, the mortality rate of compounds 5f, 5h and 5l against Orien-
tal armyworm was 50%.
Keywords diamide compound; synthesize; biological activity
酰胺类化合物因其表现出良好的杀虫 [1 ～ 6] 、杀 NMR 和 HRMS 表征, 并进行了杀菌和杀虫活性研究,

[7～11]
菌、除草[12～14]等生物活性, 被广泛应用于农药创制结果发现目标化合物具有良好的杀虫活性. 目标化合物
工作中. 如甲霜灵(图 1)就是一种典型的内吸性酰胺类的合成路线如 Scheme 1 所示.
杀菌剂, 具有热稳定性好、无腐蚀性、低毒性等特点[15].
另外, 双酰胺类杀虫剂是近年来杀虫剂领域的研究热
点, 它是以昆虫的鱼尼汀受体为靶标, 具有独特的杀虫
机理, 表现出广谱、高效、低毒、安全等特点. 鉴于此, 为
了寻找高生物活性的双酰胺类化合物, 以甲霜灵为先导
化合物[16,17], 依据活性基团拼接原理, 将氨基丙酸甲酯
结构替换为氨基丙酰胺结构, 设计并合成了一系列未见图 1 目标化合物 5 的设计策略
Figure 1 Design strategy of target compounds 5
报道的双酰胺类化合物(图 1), 以期发现具有更高活性
的农药先导化合物. 另外, 目标化合物经 1H NMR、13C
* Corresponding author. E-mail: tanchengxia@zjut.edu.cn

Project supported by the National Key R&D Program (No. 2017YFD0200507).
国家重点研发计划(No. 2017YFD0200507)资助项目.
1.2 化合物的波谱分析
以目标化合物 5a 为例进行谱学分析: 1H NMR 谱图
中 δ 9.29 处的单峰为酰胺基氢的吸收峰, δ 7.48～7.12 间
的多重峰为苯环上氢的吸收峰, δ 5.00 处的四重峰为叔
碳上氢的吸收峰, δ 3.64～3.48 处的多重峰为仲碳上氢
的吸收峰, δ 3.35 处的单峰为甲氧基上氢的吸收峰, δ
2.31～2.22 处的单峰为苯环上甲基氢的吸收峰, δ 1.22 处
的双峰为甲基氢的吸收峰; 化合物 5a 的 13C NMR 具有
两个典型的羰基碳(C＝O), 化学位移分别为 δ 172.02 和
169.58. 在 HRMS 谱图中, 该化合物分子离子峰[M＋
Na]＋计算值为 377.1836, 测定值为 377.1834, 绝对误差
在 0.003 以内.
1.3 化合物的生物活性及构效关系分析
5a: R＝4-CH3, 5b: R＝2-CH2CH3, 5c: R＝4-CH2CH3, 5d: R＝2- 目标化合物的生物活性测试结果见表 1. 从表 1 可
OCH3, 5e: R＝4-OCH2CH3, 5f: R＝2,6-(CH3)2, 5g: R＝3-Cl-2-CH3, 以看出: 在 50 mg/L 测试浓度下, 只有化合物 5j 对黄瓜
5h: R＝4-F, 5i: R＝2-Cl, 5j: R＝3-Cl, 5k: R＝4-Cl, 5l: R＝3-Br
霜霉病显示出 85%的抑制率, 可见该系列化合物的杀菌
图式 1 目标化合物 5 的合成路线
活性一般. 在 500 mg/L 测试浓度下, 大多数目标化合物
Scheme 1 Synthetic route of target compound 5
对粘虫表现出较好的杀虫活性, 而对苜蓿蚜及朱砂叶螨
1 结果与讨论无杀虫活性. 其中, 化合物 5b, 5f, 5g, 5h, 5i, 5l 对粘虫的
1.1 目标化合物的合成致死率高达 100%, 化合物 5e 达到 80%, 化合物 5c, 5j,
5k 的致死率也在 50%以上. 另外对化合物 5b, 5f, 5g, 5h,
目标化合物 5 的合成需以 2,6-二甲基苯胺(1)和 2-
5i, 5l 还进行了杀虫活性初筛测试, 测试结果如表 2 所
氯丙酸甲酯为原料, N2 保护条件下, 经取代反应生成
示. 当测试浓度为 250 mg/L 时, 化合物 5f, 5h, 5l 对虫的
(2,6-二甲基苯基)丙氨酸甲酯(2). 化合物 2 再与甲氧基
致死率仍能达到 50%, 化合物 5b 对粘虫的致死率也有
乙酰氯反应生成 N-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙酰
30%, 但相对于对照药阿维菌素(100%)效果一般.
基)丙氨酸甲酯(3), 期间分去分水器中的盐酸水, 以提
高产率. 然后 3 在碱性条件下水解酸化生成 N-(2,6-二甲 2 结论
基苯基)-N-(2-甲氧基乙酰基)丙氨酸(4), 再通过活性基
以 2,6-二甲基苯胺为原料, 依据活性基团拼接原理,
团拼接原理与取代苯胺生成目标化合物 5.
经取代、酰化、水解、胺解反应, 设计并合成了 12 个新
表 1 目标化合物 5a～5l 的生物活性 a
Table 1 Biological activities of title compounds 5a～5l
杀虫活性(致死率/%, 500 mg/L) 杀菌活性(抑制率/%, 50 mg/L)
化合物
粘虫苜蓿蚜朱砂叶螨黄瓜白粉病黄瓜霜霉病黄瓜灰霉病水稻纹枯病
5a 0 0 0 0 0 0 0
5b 100 0 0 0 0 0 0
5c 60±2 0 0 0 0 0 0
5d 0 0 0 0 0 0 0
5e 80±1 0 0 0 0 0 0
5f 100 0 0 0 0 0 0
5g 100 0 0 0 0 0 0
5h 100 0 0 0 0 0 0
5i 100 0 0 0 0 0 0
5j 60 0 0 0 85±2 0 0
5k 50 0 0 0 0 0 0
5l 100 0 0 0 0 0 0
阿维菌素 100 100 100 nt nt nt nt
噻呋酰胺 nt nt nt 100 0 0 100
a
nt＝not tested.
表 2 在剂量 250 mg/L 下部分化合物杀虫活性(致死率/%) 应 2 h, 期间分去分水器中间的盐酸水. 反应结束, 减压

Table 2 Insecticidal activities (mortality rate/%) of some
compounds at 250 mg/L
脱溶剂得 37.6 g 米白色固体 N-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-
甲氧基乙酰基)丙氨酸甲酯(3), 收率 93.3%, m.p. 72～
化合物粘虫
74℃ (Lit.[19] 70～72℃).
5b 30±1
5f 50±2 3.4 N-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙酰基)丙氨酸
5g 0 (4)的合成
5h 50±0
5i 0 在装有回流管的 250 mL 四口烧瓶中, 氮气保护下
5l 50±1 加入水(60 mL)、氢氧化钠(17.0 g, 0.41 mol), 搅拌均匀后
阿维菌素 100 加入 N-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙酰基)丙氨酸甲
酯(3, 28.0 g, 0.1 mol), 回流反应 2.5 h. 降温至 10 ℃后
型双酰胺类化合物. 初步的生测结果表明: 在 50 mg/L
用浓盐酸中和至 pH≈3, 析出米白色固体, 干燥, 得
测试浓度下, 化合物 5j 对黄瓜霜霉病显示出 85%的抑制
23.4 g N-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙酰基)丙氨酸
率, 具有进一步结构优化的必要. 在 500 mg/L 剂量下,
(4), 收率 88.5%, m.p. 152 ～ 153 ℃ (Lit.[20] 152 ～
大多数目标化合物对粘虫表现出较好的杀虫活性. 尤其
153 ℃).
是化合物 5b, 5f, 5g, 5h, 5i, 5l, 对粘虫的致死率高达
100%; 在 250 mg/L 测试浓度下, 化合物 5f, 5h, 5l 对粘 3.5 目标化合物 5 的合成
虫的致死率为 50%, 有一定的研究价值. 在 250 mL 四口烧瓶内加入化合物 4 (0.11 mol)、0
mL 二氯甲烷, 搅拌全溶后降温至 0 ℃, 分别加入(取代)
3 实验部分苯胺(0.12 mol)、三乙胺(1.9 g)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙
3.1 仪器与试剂基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI, 2.58 g), 5～8 ℃反应 1 h, 再
核磁共振仪(美国 Varian 600(TMS 内标)); UPLC 室温反应 6 h. 加入水(20 mL), 搅拌均匀下调 pH≈1 后
H-CLASS/QTOF G2-XS 质谱仪; 液相色谱仪(岛津 LC- 静置分层, 取有机相. 再加入水(20 mL), 搅拌均匀下调
20AT); X-4 数字显示显微熔点测定仪(北京泰克仪器有 pH≈10 后静置分层, 取有机相. 最后加入水(10 mL)萃
限公司, 温度计未矫正); N-1200BV 型旋转蒸发仪(杭州取, 分层得到有机相, 减压脱溶得目标化合物 5a～5l[21].
嘉维创新科技有限公司); MP200B 型电子天平(上海永 2-(N-(2,6-二甲基苯基)-2-甲氧基乙酰氨基)-N-(对甲
亭光学仪器制造有限公司); SHB-III 型台式循环水式多苯基)丙酰胺(5a): 米白色固体, 产率 63.7%. m.p. 122～
用真空泵(郑州长城仪器有限公司); 高压釜 GSHA-250 124 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.56 (s, 1H), 7.48
mL(山东威海嘉毅化工有限公司). 所用试剂和溶剂均为 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.14～7.12
分析纯. (m, 4H), 5.00 (q, J＝7.2 Hz, 1H), 3.64～3.48 (m, 2H),
3.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.22
3.2 (2,6-二甲基苯基)丙氨酸甲酯(2)的合成
(d, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ:
在装有搅拌器、冷凝管的 100 mL 的四口烧瓶中加 172.02, 169.58, 137.63, 136.86, 135.57, 135.54, 133.74,
入 2,6-二甲基苯胺(10.0 g, 0.08 mol)、2-氯丙酸甲酯(12,5 129.65, 129.44, 129.20, 129.08, 120.03, 71.09, 59.36,
g, 0.10 mol)、碳酸钠(7.0 g, 0.07 mol)、NaI (0.6 g, 0.004 57.37, 20.89, 18.42, 13.23; HRMS calcd for C20H17ClF-
mol). N2 保护下, 开启搅拌并加热至 125 ℃反应 6 h. 反 N2O3Na [M＋Na]＋ 377.1836, found 377.1834.
应结束加入 20 mL 水洗涤, 过滤除去不溶性杂质, 得黄 2-(N-(2,6-二甲基苯基)-2-甲氧基乙酰氨基)-N-(2-乙
褐色滤液. 滤液用乙酸乙酯萃取(20 mL×3), 干燥脱溶基甲苯基)丙酰胺(5b): 米白色固体, 产率 77.4%. m.p.
得棕褐色液体, 即为(2,6-二甲基苯基)丙氨酸甲酯(2)[18], 116～118 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.42 (s, 1H),
收率 85.1%. 7.96 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.23～7.19 (m, 3H), 7.14 (t, J＝
3.3 N-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙酰基)丙氨酸甲 7.2 Hz, 2H), 7.10 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 4.99 (q, J＝7.2 Hz,
酯(3)的合成 1H), 3.66～3.47 (m, 2H), 2.76 (qd, J＝10.2, 3.0 Hz, 2H),
500 mL 四口烧瓶装回流管, 并且在回流管底部装 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.30 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 1.27 (d,
分水器, 氮气保护下加入(2,6-二甲基苯基)丙氨酸甲酯 J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 171.92,
(2, 31.0 g, 0.15 mol)、甲苯(200 mL), 升温至回流, 20 min 170.09, 137.59, 136.86, 135.85, 135.55, 134.68, 129.62,
时间内滴加入甲氧基乙酰氯(18.0 g, 0.17 mol), 回流反 129.19, 129.10, 128.58, 126.44, 124.91, 122.52, 71.08,
59.46, 57.68, 24.51, 18.55, 18.44, 14.20, 13.57; HRMS
calcd for C21H26N2O3Na [M ＋ Na] ＋ 391.1992, found 2H), 3.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.23 (s, 3H),
391.1992. 1.22 (d, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ:
2-(N-(2,6-二甲基苯基)-2-甲氧基乙酰氨基)-N-(4-乙 171.50, 170.24, 138.32, 137.02, 135.99, 135.14, 134.06,
基甲苯基)丙酰胺(5c): 米白色固体, 产率 74.3%. m.p. 129.52, 129.15, 128.88, 128.20, 127.00, 71.04, 59.41,
103～105 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.42 (s, 1H), 57.31, 18.93, 18.74, 18.46, 14.78; HRMS calcd for C22H28-
7.96 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.23～7.19 (m, 3H), 7.14 (t, J＝ N2O3Na [M＋Na]＋ 391.1992, found 391.1997.
6.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 4.99 (q, J＝7.2 Hz, 2-(N-(2,6-二甲基苯基)-2-甲氧基乙酰氨基)-N-(3-氯-
1H), 3.65～3.46 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.76 (qd, J＝10.2, 2-甲基甲苯基)丙酰胺(5g): 黄色液体, 产率 59.7%. 1H
3.0 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.30 (t, J＝7.8 Hz, NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.44 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.23
3H), 1.27 (d, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.19～7.10 (m, 4H), 5.00 (q, J＝7.2
δ: 171.92, 170.09, 137.58, 136.86, 135.85, 135.55, 134.68, Hz, 1H), 3.65～3.48 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (s, 3H),
129.62, 129.19, 129.10, 128.58, 126.44, 124.90, 122.51, 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.25 (d, J＝7.2 Hz, 3H); 13C
71.08, 59.46, 57.68, 24.51, 18.55, 18.44, 14.20, 13.56; NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 172.02, 170.16, 137.57,
HRMS calcd for C21H26N2O3Na [M ＋ Na] ＋ 377.1836, 137.44, 136.84, 135.62, 134.83, 129.66, 129.27, 129.13,
found 377.1833. 127.59 , 126.80, 125.69, 121.07, 71.05, 59.47, 57.49,
2-(N-(2,6-二甲基苯基)-2-甲氧基乙酰氨基)-N-(2-甲 18.49, 18.42, 14.81, 13.53; HRMS calcd for C21H25Cl-
氧基甲苯基)丙酰胺(5d): 米白色固体, 产率 68.4%. m.p. N2O3Na [M＋Na]＋ 411.1446, found 411.1468.
114～116 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.38 (s, 1H), 2-(N-(2,6-二甲基苯基)-2-甲氧基乙酰氨基)-N-(4-氟
8.32 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.16～甲苯基)丙酰胺(5h): 米白色固体, 产率 59.7%. m.p.
7.10 (m, 2H), 7.05 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J＝7.8 Hz, 150～153 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.64 (s, 1H),
1H), 6.89 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 5.00 (q, J＝7.2 Hz, 1H), 3.92 7.55 (dd, J＝9.0, 4.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.14
(s, 3H), 3.63～3.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), (t, J＝6.0 Hz, 2H), 7.00 (t, J＝9.0 Hz, 2H), 4.98 (q, J＝7.2
2.21 (s, 3H), 1.17 (d, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, Hz, 1H), 3.66～3.48 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H),
CDCl3) δ: 171.26, 169.97, 148.67, 138.12, 137.15, 135.55, 1.21 (d, J＝7.8 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ:
129.57, 129.07, 128.93, 127.87, 123.85, 120.85, 120.34, 172.09, 169.74, 160.08, 158.47, 137.61, 136.82, 135.43,
110.14, 70.97, 59.27, 57.03, 55.80, 18.42, 13.76; HRMS 134.15, 129.68, 129.28, 129.11, 121.67 (d, J＝8.0 Hz),
calcd for C21H26N2O4Na [M ＋ Na] ＋ 393.1785, found 115.61, 115.47, 71.06, 59.36, 57.36, 18.37, 13.33; HRMS
393.1790. calcd for C20H23FN2O3Na [M ＋ Na] ＋ 381.1585, found
2-(N-(2,6-二甲基苯基)-2-甲氧基乙酰氨基)-N-(4-乙 381.1584.
氧基甲苯基)丙酰胺(5e): 米白色固体, 产率 69.2%. m.p. 2-(N-(2,6-二甲基苯基)-2-甲氧基乙酰氨基)-N-(2-氯
119～121 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.48 (s, 1H), 甲苯基)丙酰胺(5i): 黄色固体, 产率 71.6%. m.p. 134～
7.48 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.16～ 136 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.75 (s, 1H), 7.75
7.11 (m, 2H), 6.85 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 4.97 (q, J＝7.2 Hz, (s, 1H), 7.42 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J＝7.8 Hz, 2H),
1H), 4.01 (q, J＝6.6 Hz, 2H), 3.71～3.47 (m, 2H), 3.35 (s, 7.14 (t, J＝6.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 4.98 (q,
3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.40 (t, J＝6.6 Hz, 3H), J＝7.2 Hz, 1H), 3.63～3.47 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.24 (s,
1.22 (d, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 3H), 2.21 (s, 3H), 1.21 (d, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (151
171.95, 169.50, 155.64, 137.66, 136.86, 135.56, 131.20, MHz, CDCl3) δ: 172.23, 169.89, 139.27, 137.58, 136.81,
129.64, 129.18, 129.07, 121.62, 114.73, 71.08, 63.68, 135.35, 134.59, 129.91, 129.70, 129.32, 129.14, 124.17,
59.35, 57.33, 18.41, 14.87, 13.33; HRMS calcd for C22H28- 120.01, 117.97, 71.06, 59.39, 57.45, 18.39, 13.27; HRMS
N2O4Na [M＋Na]＋ 407.1941, found 407.1976. calcd for C20H23ClN2O3Na [M＋Na] ＋ 397.1289, found
2-(N-(2,6-二甲基苯基)-2-甲氧基乙酰氨基)-N-(2,6- 397.1288.
二甲基甲苯基)丙酰胺(5f): 米白色固体, 产率 76.8%. 2-(N-(2,6-二甲基苯基)-2-甲氧基乙酰氨基)-N-(3-氯
m.p. 129～132 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 甲苯基)丙酰胺(5j): 黄色固体, 产率 66.8%. m.p. 111～
1H), 7.22 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.17～7.11 (m, 2H), 7.09～ 114 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.75 (s, 1H), 7.75
7.05 (m, 3H), 4.87 (q, J＝7.2 Hz, 1H), 3.66～3.49 (m, (s, 1H), 7.41 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.25～7.20 (m, 2H), 7.14
(t, J＝6.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 4.97 (q, J＝7.2 在离体条件下测定了目标化合物在 50 mg/L 下对黄瓜白
Hz, 1H), 3.67～3.45 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 粉病、黄瓜霜霉病、黄瓜灰霉病、水稻纹枯病的杀菌活
1.21 (d, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 性. 选用蒸馏水为空白对照, 噻呋酰胺为对照药剂.
169.91, 139.28, 137.59, 136.81, 135.34, 134.59, 129.91,
129.70, 129.32, 129.13, 124.16, 120.00, 117.96, 71.05, 辅助材料(Supporting Information) 化合物 5a～5m
59.38, 57.44, 18.39, 13.29; HRMS calcd for C20H23Cl- 的 1H NMR、13C NMR 和 HRMS 图谱. 这些材料可以免
N2O3Na [M＋Na]＋ 397.1289, found 397.1286. 费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
2-(N-(2,6-二甲基苯基)-2-甲氧基乙酰氨基)-N-(4-氯
甲苯基)丙酰胺(5k): 米白色固体, 产率 63.0%. m.p.
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1H), 7.68 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 7.15 cycl. Chem. 2017, 54, 1751.
[3] Cheng, L.; Shen, Z. H.; Xu, T. M.; Tan, C. X.; Weng, J. Q.; Han, L.;
(d, J＝9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 4.88 (q, J＝ Peng, W. L.; Liu. X. H. J. Heterocycl. Chem. 2018, 55, 946.
6.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J＝6.5 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, [4] Zhong, L. K.; Jiang, T.; Zhang, F.; Fu, Q.; Liu, X. H.; Xu, T. M.;
Ding, C. R.; Chen, J.; Yuan, J.; Tan, C. X. Chin. J. Org. Chem.
CDCl3) δ: 172.22, 169.90, 139.28, 137.59, 136.81, 135.35, 2019, 39, 2655 (in Chinese).
134.59, 129.91, 129.70, 129.32, 129.13, 124.16, 120.01, (钟良坤, 江涛, 张帆, 付庆, 刘幸海, 许天明, 丁成荣, 陈杰,
袁静, 谭成侠, 有机化学, 2019, 39, 2655.)
117.97, 71.05, 59.38, 57.44, 18.39, 13.27; HRMS calcd for [5] Zhao, W.; Shen, Z. H.; Xing, J. H.; Yang, G.; Xu, T. M.; Peng, W.
C20H23ClN2O3Na [M＋Na]＋ 397.1289, found 397.1288. L.; Liu, X. H. Chem. Pap. 2017, 71, 921.
[6] Yang, Z. B.; Hu, D. Y.; Zeng, S.; Song, B. A. Bioorg. Med. Chem.
2-(N-(2,6-二甲基苯基)-2-甲氧基乙酰氨基)-N-(3-溴 Lett. 2016, 26, 1161.
甲苯基 ) 丙酰胺 (5l): 米白色固体 , 产率 60.4%. m.p. [7] Ding, C. R.; Pan, Y. Y.; Yin, X.; Tan, C. X. Chin. J. Org. Chem.
2019, 39, 2099 (in Chinese).
155～158 ℃; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.75 (s, 1H), (丁成荣, 潘亚运, 殷许, 谭成侠, 有机化学, 2019, 39, 2099.)
7.89 (s, 1H), 7.48 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.25～7.20 (m, 2H), [8] Zhao, W.; Shen, Z. H.; Xing, J. H.; Xu, T. M.; Peng, W. L.; Liu, X.
H. Chin. J. Struct. Chem. 2017, 36, 423.
7.19～7.12 (m, 3H), 4.97 (q, J＝7.2 Hz, 1H), 3.66～3.48 [9] Liu, X. H.; Qiao, L.; Zhai, Z. W.; Cai, P. P.; Cantrell, C. L.; Tan, C.
(m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.21 (d, X.; Weng, J. Q.; Han, L.; Wu, H. K. Pest Manage. Sci. 2019, 75,
2892.
J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 172.23, [10] Xu, L.Y. CN 108516955, 2018 [Chem. Abstr. 2018, 169, 428795].
169.87, 139.41, 137.58, 136.81, 135.34, 130.22, 129.71, [11] Sun, N. B.; Shi, Y. X.; Liu, X. H.; Ma, Y.; Tan, C. X.; Weng, J. Q.;
Jin, J. Z.; Li, B. J. Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 21741.
129.33, 129.14, 127.11, 122.81, 122.61, 118.43, 71.06, [12] Duan, L. P.; Zhao, Q. F.; Zhang, H. B. Arabian J. Chem. 2010, 3,
59.39, 57.45, 18.40, 13.26; HRMS calcd for C20H23Br- 225.
[13] Liu, D. W.; Cheng, L. Z.; Chang, Q.; Dong, H. L.; Zhu, R. Y.; Gu, J.
N2O3Na [M＋Na]＋ 441.0784, found 441.0826. K. CN 106632122, 2017 [Chem. Abstr. 2017, 167, 30990].
[14] Vishnoi, S.; Agrawal, V.; Kasana, V. K. J. Agric. Food Chem. 2009,
3.8 生物活性测试 57, 3261.
[15] Liu, M.; Wang, Y.; Liu, F.; Cui, Y. L.; Duan, Y. S. J. Agric. Food
生物活性测试在浙江省化工研究院国家南方农药
Chem. 2010, 58, 6858.
基地安评中心按照《国家南方农药创制中心生测标准程 [16] Easton, G. D.; Nagle, M. E. Am. Potato J. 1984, 61, 83.
[17] Zheng, L. Y.; Zhang, S. Q.; Xie, Y. C.; Ding, Z. Y.; Zhu, X. F. CN
序》[22]进行, 其活性结果列于表 1 和表 2 中.
101088986, 2007 [Chem. Abstr. 2007, 148, 121450].
杀虫活性测试: 采用浸叶法, 将适量玉米叶在配好 [18] Grieder, A.; Coers, K. J.; Labuhn, P. US 4267356, 1981 [Chem. Ab-
str. 1981, 95, 81542].
的药液中充分浸润后自然阴干, 放入垫有滤纸的培养皿
[19] Nagy, L; Pelyva, J.; Agocs, P.; Soptei, C.; Kolonics, Z.; Benczik, J.;
中, 接粘虫、苜蓿蚜、朱砂叶螨等中期幼虫, 置于 24～ Balini, S.; Sebok, D.; Cseke, J. WO 9320041, 1994 [Chem. Abstr.
1994, 120, 134058].
27 ℃观察室内培养, 3 d 后调查结果. 以毛笔触动虫体,
[20] Molchanov, L. V.; Aripov, K. N.; Khalikov, S.-S.; Gorovits, T. T.
无反应视为死虫. 选用蒸馏水为空白对照, 阿维菌素为 Uzb. Khim. Zh. 1990, 1, 27.
[21] Yang, S.; Ding, C. R.; Liu, X. H.; Weng, J. Q.; Yuan, J.; Tang, C. X.
对照药剂.
杀菌活性测试: 准确称取一定质量目标化合物, 加 (杨森, 丁成荣, 刘幸海, 翁建全, 袁静, 谭成侠, 有机化学,
2019, 39, 3588.)
入含有 0.1%吐温-80 的 DMF 溶液, 配制成化合物的质
[22] Liu, X. H.; Tan, C. X.; Weng, J. Q. Phosphorus, Sulfur, Silicon
量分数为 5%的母液. 称取一定质量的制剂和对照药剂, Relat. Elem. 2011, 186, 558.
分别用蒸馏水稀释成 50 mg/L 的药液. 采用菌丝生长法,
(Cheng, F.)
N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-
氯-6-甲基苯基)酰胺类新化合物的合成及生物活性
张燕尚俊峰李欢刘航
宋海斌王宝雷* 李正名*
(南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室天津 300071)
摘要以 N-吡啶基吡唑甲酸和 2-氨基-3-甲基苯甲酸为起始原料, 经由亲核加成、环化和酰化等多步反应合成了一系列

结构新颖的 N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)酰胺类化合物. 测试了
所合成化合物的杀虫及抑菌活性, 结果表明, 新化合物大多化合物在 200 mg•L－1 浓度下对东方粘虫(Mythimna separata
Walker)具有一定的杀虫活性, 尤其是 N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯
基)乙酰胺(8a)和 N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-3-氯-2,2-二甲基丙
酰胺(8e)致死率可达 70%; 部分化合物在 50 mg•L－1 浓度下对油菜菌核病菌的抑菌活性相对较好(54.5%～63.6%), 优于
triadimefon 和 chlorantraniliprole; 部分化合物如 N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-
6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(8f)和 N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯
基)-4-氟苯甲酰胺(8h)对苹果轮纹病菌具有中等抑菌活性. 值得注意的是, 化合物 8e 的杀粘虫活性和对油菜菌核病菌的
抑菌活性都较为突出, 可用作新农药创制研究的新型参考结构.
关键词 N-吡啶基吡唑衍生物; 1,3,4-噁二唑; 合成; 杀虫活性; 抑菌活性
Synthesis and Biological Activities of Novel N-(2-(5-(3-Bromo-

1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-
4-chloro-6-methylphenyl) Amides
Zhang, Yan Shang, Junfeng Li, Huan Liu, Hang Song, Haibin
Wang, Baolei* Li, Zhengming*
(State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry, College of Chemistry, Nankai University, Tianjin 300071)
Abstract A series of novel aromatic amide compounds with N-pyridylpyrazole and 1,3,4-oxadiazole heterocyclic motifs
were successfully synthesized with N-pyridylpyrazole carboxylic acid and 2-amino-3-methylbenzoic acid as the starting mate-
rials, via multi-step reactions of nucleophilic addition, cyclization, acylation, etc. The preliminary bioassay tests indicated that
most of these compounds have apparent insecticidal activities, among which compounds N-(2-(5-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-
2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-chloro-6-methylphenyl)acetamide (8a) and N-(2-(5-(3-bromo-1-(3-chloro-
pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-chloro-6-methylphenyl)-3-chloro-2,2-dimethylpropanamide (8e) pos-
sessed a mortality rate of 70% towards Mythimna separata Walker at the concentration of 200 mg•L－1. Some of the com-
pounds exhibited good fungicidal activities at 50 mg•L－1 against Sclerotinia sclerotiorum with the growth inhibitory rates of
54.5%～63.6%, which is more effective than the controls of triadimefon and chlorantraniliprole. Several compounds such as
N-(2-(5-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-chloro-6-methylphenyl)pivalamide (8f)
and N-(2-(5-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-chloro-6-methylphenyl)-4-fluoroben-
zamide (8h) showed moderate fungicidal activity against Physalospora piricola. It is worth noting that compound 8e, which
* Corresponding authors. E-mail: nkwbl@nankai.edu.cn; nkzml@vip.163.com

Project supported by the Natural Science Foundation of Tianjin City (No. 17JCYBJC19900), the National Natural Science Foundation of China (No. 21772103)
and the National Key Research and Development Program of China (Nos. 2017YFD0200505, 2018YFD0200100).
天津市自然科学基金(No. 17JCYBJC19900)、国家自然科学基金(No. 21772103)和国家重点研发计划(Nos. 2017YFD0200505, 2018YFD0200100)资助项
目.
has favorable insecticidal and fungicidal activities towards Mythimna separata Walker and Sclerotinia sclerotiorum respec-
tively, could be used as novel reference structure for new agrochemical innovations.
Keywords N-pyridylpyrazole derivatives; 1,3,4-oxadiazole; synthesis; insecticidal activity; fungicidal activity
在长期的生产实践过程中, 农药的使用在解决粮食基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)酰胺类化合物

问题上发挥着至关重要的作用, 尤其是化学农药, 在农 (Scheme 1), 并测试了目标化合物的杀虫及抑菌活性,
业病虫草害综合防治中具有廉价、使用方便以及效果显探索其构效关系, 为邻甲酰氨基苯甲酰胺类以及吡啶连
著等优点, 因而备受瞩目 [1 ～ 3]. 但近年来, 随着人们对吡唑类杂环衍生物的研究提供参考. 其中, 除测试了
环境保护认识的日益加深, 一些传统农药由于高毒、生 chlorantraniliprole 杀虫活性外, 还测试了其对部分植物
态污染及易产生抗性等问题而陆续遭到禁用, 因此具有病菌的抑制活性, 作为构效研究的对照.
高效、低毒和对环境友好等特点的新型绿色农药的研发
是新农药创制的必然趋势[4,5].
邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物, 如氯虫苯甲酰胺
(chlorantraniliprole, A) (Scheme 1)是由杜邦公司开发的
作用于昆虫鱼尼丁受体的一类新型杀虫剂, 对鳞翅目等
类害虫有突出的防效, 并且与市场上其它杀虫剂无交互
抗性, 同时对有益昆虫和哺乳动物毒性低, 因而备受关
注[6,7]. 该类杀虫剂自报道以来, 其结构修饰和杀虫活性
的研究迅速成为农药化学领域新的热点之一, 而大部分
研究主要集中在吡啶连吡唑杂环 [8,9] 和苯环 [10,11] 部分的
改造. 近期, 我们对此类活性结构中研究较少的、连接图式 1 目标化合物 8a～8l 的设计
Scheme 1 Design of the title compounds 8a～8l
苯环和吡唑环之间的酰胺桥键进行了结构修饰和改造,
获得了一些新的发现. 例如, 当将酰胺桥键换为酰基硫 1 结果与讨论
脲桥键时, 得到的新吡唑酰基硫脲类衍生物对鳞翅目害
1.1 化合物的合成
虫表现出优异的杀虫活性, 甚至个别化合物对小菜蛾的
活性超过了对照药 chlorantraniliprole[12,13]; 而将酰胺桥参照文献[4, 23, 24]方法, 按照 Scheme 2 所示合成
键改造为酰肼桥、β-内酰胺桥、α-氨基磷酸酯桥以及苯路线, 以 2-氨基-3-甲基苯甲酸(1)为原料, 先进行卤代得
并三嗪亚胺桥等, 得到的新结构对花生褐斑病菌、苹果到中间体 2, 再与三光气在四氢呋喃(THF)中回流反应
轮纹病菌、番茄早疫病菌和小麦赤霉病菌等具有优良的制得苯并噁嗪二酮 3. 3 与水合肼进一步在乙醇中直接发
抑菌活性[4,14～16], 这在吡啶连吡唑类衍生物的研究中不生亲核反应, 即可顺利获得开环产物 2-氨基-5-氯-3-甲
多见. 受前期研究结果的启发, 我们试图对此类母体结基苯甲酰肼(4).
构的酰胺键继续修饰改造, 根据活性片段拼接等药物设
计原理, 引入其它活性结构片段, 合成新结构类型的化
合物, 评价其杀虫及抑菌活性, 并研究构效关系.
杂环化合物在农药研究和开发中占有举足轻重的
地位, 据统计, 在近 20 年进入市场的农药中, 约 70%含
有至少一个杂环[17～19]. 其中 1,3,4-噁二唑杂环作为五元
含氧氮杂环的典型代表, 具有杀虫 [20] 、除草 [21] 和抑
菌[21,22]等生物活性, 常作为增效团被引入到农药分子结
构中, 进而改善化合物的生物活性. 一些杂环农药分子,
图式 2 中间体 4 的合成路线
例如噁虫酮(metoxadiazone)和恶草酮(oxadiazon)等结构 Scheme 2 Synthetic route of the intermediate 4
中即含有 1,3,4-噁二唑活性片段.
如 Scheme 3 所示, 在 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)催化
据此, 本工作以邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂为参
下, 吡唑羧酸 5 在二氯甲烷中与草酰氯反应制备出相应
考结构, 运用活性片段拼接原理对其酰胺键改造, 引入
酰氯中间体, 再以三乙胺作缚酸剂与酰肼中间体 4 反应
农药活性片段 1,3,4-噁二唑基团, 设计合成了一系列结
得到亲核取代产物双酰肼中间体 6. 由于反应物 4 结构
构新颖的 N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-
中存在酰肼部分(CONHNH2)和芳胺部分(ArNH2)两个 9.78)明显高于其为烷基时质子吸收峰的化学位移(δ
NH2 亲核基团, 前者活性高于后者. 为进一步减少副反 8.82～9.30, 由于三氯甲基的强吸电子作用导致 8c 的相
应的发生, 制备时采用低温(－5～5 ℃)下滴加酰氯, 再应情况除外, 其 δ 在 10.07 处). 8a～8l 吡唑环上的质子
逐渐升至室温, 这样即可高收率地得到双酰肼中间体 6, 吸收峰的化学位移(δ≈7.26)略高于中间体 7 相应的化学
与文献[4]中所述一致. 中间体 6 在 POCl3 中回流, 发生位移(δ 7.13), 即向低场位移动; 并且 8a～8l 中 R1 取代
脱水环化反应得到含有 1,3,4-噁二唑杂环桥的苯胺中间基为烷基时质子吸收峰的化学位移(δ 7.25～7.26)高于
体 7. 中间体 7 再与相应的脂肪或芳香酰氯在 4-二甲氨其为芳基的位移(δ 7.10～ 7.19), 可能是由于芳环的屏
基吡啶(DMAP)作缚酸剂的条件下发生酰化反应, 即得蔽效应所致. 此外, 在 8a～8l 的 13C NMR 中羰基碳的化
酰胺目标产物 8a～8l. 从苯胺类中间体 7 结构可知, 由学位移出现在 δ 161.8～173.6.
于 p-π 共轭效应, NH2 中 N 原子因向苯环上转移电子而 1.3 化合物的单晶结构分析
电子云密度降低, 从而亲核性较弱. 同时, NH2 的 2-和 6-
代表目标化合物 8e (CCDC: 1938818, C22H18Br-
位两个邻位均有取代基, 尤其是 2-位含有噁二唑环大取
Cl3N6O2; Mr＝584.68)的结构通过单晶 X 射线衍射进一
代基, 在对酰氯 C(＝O)发生亲核进攻时必然存在较大
步得以确证. 从单晶结构图可以看出(图 1), 噁二唑环中
的空间阻碍作用, 因此由反应结果来看, 文中这类反应
的氮原子[N(5)]与酰胺基团中的氢原子[H(6)]之间存在
产率普遍中等甚至偏低(35%～73%). 此外, 由于空间
着分子内氢键的相互作用, 形成了一个六元螯合环, 也
位阻和电子效应的共同影响, 当 R1 为芳基时, 该反应需
进一步映证了此类结构中 NH 质子在 1H NMR 中处于较
在加热回流条件下才能顺利进行.
低场, 具有较大化学位移的事实. 此外, 1,3,4-噁二唑环
CH3 与苯环的二面角为 4.358(97)°, 与吡唑环的二面角则为
NH2
Br 2.009(149)°, 同时苯环和吡唑环拥有着 3.863(107)°的夹
H
OH N 角, 表明三个芳香(杂)环, 即噁二唑环、苯环和吡唑环几
N Cl NH2
N (COCl)2 4 O
O
乎共平面. 然而拥有着 71.766(133)°二面角的吡唑环与
Cl
N CH2Cl2 NEt3, CH2Cl2 吡啶环则趋于垂直.
DMF, r.t.
5
H2N
Br O CH3 Br CH3
H2N
H
N N POCl3 O
N N
N H N
O reflux N N
Cl Cl Cl Cl
N N
6 7
R1
O
Br CH3
HN
N O
R1COCl
N
DMAP, CH2Cl2 N N
Cl Cl
r.t. or reflux N
8a ~ 8l 图 1 化合物 8e 的晶体结构
1 1
8a: R = CH3; 8b: R = CH2Cl; 8c: R1 = CCl3; 8d: R = CH2CH3; 1 Figure 1 Single crystal structure of compound 8e
8e: R1 = CMe2CH2Cl; 8f: R1 = CH2CMe3; 8g: R1 = Ph; 8h:
R1 = 4-FC6H4; 8i: R1 = 4-ClC6H4; 8j: R1 = 4-CH3C6H4; 8k:
1.4 生物活性及构效关系分析
R1 = 4-Me3CC6H4; 8l: R1 = 2-FC6H4 表 1 列出了化合物 7 和 8a～8l 对粘虫及 6 种植物病
图式 3 目标化合物 8a～8l 的合成路线原真菌的生物活性. 结果表明化合物在 200 mg•L－1 测试
Scheme 3 Synthetic route of the title compounds 8a～8l 浓度下对东方粘虫大多表现出一定的杀虫活性, 最好的
化合物 8a 和 8e 的致死率为 70%, 低于对照药 chlorantra-
1.2 化合物的波谱分析
niliprole. 由构效关系分析可知, 大部分目标化合物的
目标化合物 8a～8l 的 1H NMR 中, 典型的质子共振
杀虫活性(20%～70%)高于中间体 7 (10%), 因此推测苯
峰体现在酰胺键部分(NHCO), 其化学位移在 δ 8.82～
环上酰胺键的存在是杀虫活性保持的关键. 就目标化合
10.07 处, 与中间体 7 的 NH2 质子化学位移(δ 5.84)相比,
物 8a～8l 整体而言, R1 为烷基的杀虫活性略优于其为芳
由于相邻羰基的吸电子效应导致其明显向低场移动. 同
基. 邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物如 chlorantraniliprole
时, R1 取代基为芳基时质子吸收峰的化学位移(δ 9.45～
表 1 中间体 7 和目标化合物 8a～8l 的生物活性

Table 1 Biological activities of the intermediate 7 and the title compounds 8a～8l
抑制率 b/%
Compd. 致死率 a/%
油菜菌核病菌黄瓜灰霉病菌水稻纹枯病菌黄瓜枯萎病菌苹果轮纹病菌小麦纹枯病菌
7 10 36.4 21.4 32.1 18.2 54.5 27.8
8a 70 9.1 7.1 25.0 9.1 18.2 33.3
8b 40 45.5 7.1 14.3 13.6 22.7 11.1
8c 20 54.5 14.3 23.2 13.6 36.4 5.6
8d 40 18.2 7.1 26.8 13.6 18.2 5.6
8e 70 63.6 7.1 17.9 4.5 27.3 38.9
8f 0 54.5 7.1 25.0 13.6 40.9 33.3
8g 50 27.3 21.4 17.9 4.5 13.6 11.1
8h 0 45.5 21.4 32.1 22.7 40.9 38.9
8i 10 63.6 21.4 16.1 4.5 4.5 22.2
8j 0 45.5 21.4 12.5 13.6 18.2 5.6
8k 30 45.5 14.3 17.9 4.5 13.6 16.7
8l 20 54.5 21.4 12.5 4.5 18.2 16.7
B-1c 100 53.0 NT NT 14.3 5.9 77.2
d f
B-2 NT 21.2 45.8 61.1 70.3 84.3 100.0
B-3e NT 96.2 12.5 55.6 59.5 77.1 79.1
a
c＝200 mg•L 1, mortality rate towards Mythimna separata; b c＝50 mg•L 1; c B-1: chlorantraniliprole; d B-2: triadimefon; e B-3: azoxystrobin; f NT=not testing.
－－
是作用于昆虫鱼尼丁受体的高效杀虫剂, 由本工作进行 45.5%～63.6%)明显优于苯环上不含取代基的情况(8g,

的结构改造结果来看, 酰胺桥键对杀虫活性的保持起着 27.3%). 值得注意的是, 化合物 8e 的杀虫活性(70%)和
较为关键的作用, 很可能通过其氢键供体[C(＝O)N— 对油菜菌核病菌的抑制活性(63.6%)在同系列化合物中
H]和受体与其靶标鱼尼丁受体发生相互作用, 而将其替皆表现得较为突出, 值得进一步深入研究.
换为 1,3,4-噁二唑基团则缺少了相应的氢键供体, 并且
基团的体积也有所增加, 这些均可能导致目标化合物与
2 结论
靶标受体结合受阻, 从而未表现出突出的杀虫活性. 以 N-吡啶基吡唑甲酸和 2-氨基-3-甲基苯甲酸等化
部分化合物在 50 mg•L－1 浓度下对油菜菌核病菌的合物为起始原料, 经由亲核加成及环化等多步反应合成
抑菌活性相对较好, 大部分在 45.5%～63.6%之间, 高于了一系列结构新颖的含 1,3,4-噁二唑环桥和酰胺基团的
对照药三唑酮(triadimefon)的活性, 部分化合物活性也吡啶基吡唑杂环衍生物. 通过熔点、1H NMR、13C NMR、
优于参照母体结构 chlorantraniliprole (53.0%), 但不如元素分析(或 HRMS)以及 X 射线单晶结构对新化合物进
嘧菌酯(azoxystrobin). 其中化合物 8e 和 8i 活性最好, 抑行了结构确认和表征, 并测试了目标化合物的生物活
制率达 63.6%. 此外, 化合物对黄瓜灰霉病菌、水稻纹性. 结果表明该系列化合物具有一定的杀虫活性, 对油
枯病菌、黄瓜枯萎病菌和小麦纹枯病菌的抑菌活性表现菜菌核病菌的抑菌效果较为明显, 部分化合物优于对照
一般. 化合物 7、8f 和 8h 对苹果轮纹病菌分别具有药 triadimefon 和 chlorantraniliprole, 为后续此类型化合
54.5%、40.9%和 40.9%的中等抑菌活性, 而 chlorantrani- 物的深入研究提供了参考信息.
liprole 对苹果轮纹病菌未表现出明显的抑菌活性. 进一
步构效关系分析可知, 目标化合物对油菜菌核病菌的抑 3 实验部分
制活性表现如下: 当 R1 为烷基取代基时, 带有吸电子基 3.1 仪器与试剂
的化合物[如 CH2Cl (8b, 45.5%)和 CCl3 (8c, 54.5%)]抑菌 X-4 型数字显示显微熔点仪; Bruker Avance 400 型
活性优于带有给电子基的化合物[如 CH3 (8a, 9.1%)和核磁共振仪(以 TMS 为内标); Elementar Vario EL III 型
CH2CH3 (8d, 18.2%)], 并带有较大体积基团的化合物更元素分析仪; Varian 7.0T FTMS 型傅立叶变换高分辨质
有利于抑菌活性的提高 [ 例如 CCl3 (8c, 54.5%), 谱仪; Bruker SMART 1000 CCD diffractometer 型单晶衍
C(CH3)2CH2Cl (8e, 63.6%)和 CH2C(CH3)3 (8f, 54.5%)]; 射仪. 所用试剂均为国产分析纯, 使用前未经处理.
当 R1 为芳基取代基时, 相应化合物整体抑菌活性相对
较好, 且苯环上含有取代基的化合物抑菌活性(8h～8l,
3.2 实验方法 Pyridyl-H), 8.02 (d, J＝8.1 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.57 (dd,
3.2.1 2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酰肼(4)的合成 J＝8.1, 4.7 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.41 (s, 1H, ArH), 7.31 (s,
2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酰肼(4)按照文献[4, 23, 24] 1H, ArH), 7.26 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 2.30 (s, 3H, CH3),
合成. 白色固体, 产率 70%. m.p. 124～125 ℃ (lit.[24] 2.23 (s, 3H, CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 169.0,
121～122 ℃). 162.5, 154.9, 148.1, 147.4, 139.7, 139.3, 134.6, 134.1,
131.8, 129.7, 129.6, 129.1, 126.8, 125.3, 118.1, 112.6,
3.2.2 N'-(2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-3-溴-1-(3-氯
吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰肼(6)的合成 24.0, 19.4. Anal. calcd for C19H14BrCl2N6O2: C 44.91, H
2.58, N 16.54; found C 44.93, H 2.61, N 16.31.
N'-(2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酰基)-3-溴-1-(3-氯吡
N-(2-(5-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-
啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰肼(6)的合成按照文献[25]合成.
1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-2-氯乙酰胺(8b):
浅黄色固体, 产率 42%, m.p. 95～96 ℃ (lit.[25] 91～
白色固体, 产率 59%. m.p. 194～195 ℃; 1H NMR (400
93 ℃).
MHz, CDCl3) δ: 9.30 (s, 1H, NH), 8.57 (d, J＝4.7 Hz, 1H,
3.2.3 2-(5-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5-
Pyridyl-H), 8.02 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.56 (dd,
基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯胺(7)的合成
J＝8.0, 4.7 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.44 (s, 1H, ArH), 7.33 (s,
向 50 mL 圆底烧瓶中加入中间体 6 (5 mmol)和 20
1H, ArH), 7.26 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 4.20 (s, 2H, CH2),
mL 三氯氧磷, 磁力搅拌使固体溶解, 缓慢升温至回流
2.31 (s, 3H, CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 165.0,
状态, 反应 7 h. 待体系冷却至室温, 减压浓缩, 残余物
162.1, 155.0, 148.0, 147.4, 139.7, 139.3, 134.5, 132.8,
倒入冰水中, 充分搅拌以淬灭残余的三氯氧磷, 混合物
132.5, 129.8, 129.6, 129.1, 126.8, 125.7, 119.2, 112.6,
用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取, 合并有机相, 再经饱和
42.9, 19.1; HRMS calcd for C19H13BrCl3N6O2 [M＋H]＋
NaHCO3 溶液洗涤, 无水 Na2SO4 干燥, 除掉溶剂后残余
540.9347, found 540.9349.
物用石油醚-乙酸乙酯柱层析纯化, 得 2-(5-(3-溴-1-(3-
N-(2-(5-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-
氯吡啶- 2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-
1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-2,2,2-三氯乙酰胺
甲基苯胺(7), 黄色固体, 产率 78%. m.p. 203～204 ℃;
1
(8c): 白色固体, 产率 69%. m.p. 241～242 ℃. 1H NMR
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (d, J＝3.5 Hz, 1H,
(400 MHz, CDCl3) δ: 10.07 (s, 1H, NH), 8.56 (d, J＝3.6
Pyridyl-H), 8.00 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.55 (dd,
Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.02 (d, J＝7.8 Hz, 1H, Pyridyl-H),
J＝8.0, 3.5 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.18 (s,
7.58 (dd, J＝7.8, 3.6 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.46 (s, 1H,
1H, Ar), 7.13 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 5.84 (s, 2H, NH2), 2.18
ArH), 7.31 (s, 1H, ArH), 7.26 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 2.33 (s
(s, 3H, CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.7, 153.7,
3H, CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 161.8, 160.0,
148.2, 147.4, 144.4, 139.6, 133.5, 130.2, 129.7, 129.0,
155.2, 148.0, 147.4, 139.8, 139.0, 134.8, 133.1, 131.7,
126.8, 125.0, 124.6, 120.9, 112.1, 104.9, 17.5; HRMS
129.6, 129.1, 126.8, 125.6, 118.8, 112.7, 92.3, 18.7. Anal.
calcd for C17H12BrCl2N6O [M ＋ H] ＋ 486.9452, found
calcd for C19H10BrCl5N6O2: C 37.44, H 1.82, N 13.53;
486.9450.
found C 37.32, H 1.65, N 13.74.
3.2.4 目标化合物 8a～8l 的合成
N-(2-(5-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-
向 50 mL 圆底烧瓶中加入中间体 7 (0.7 mmol)、 1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)丙酰胺(8d): 棕色
DMAP (0.8 mmol)和 20 mL 二氯甲烷, 搅拌使固体溶解. 固体, 产率 61%. m.p. 208～209 ℃; 1H NMR (400 MHz,
在冰浴冷却下向混合物中缓慢滴加相应的酰氯 (0.7 CDCl3) δ: 8.84 (s, 1H, NH), 8.57 (d, J＝4.6 Hz, 1H,
mmol), 滴加完毕后, 混合物于室温搅拌条件下(合成 Pyridyl-H), 8.02 (dd, J＝8.1 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.56 (dd,
8g～8l 时采用回流)进行反应, 约 3 h 完成(TLC 监测). J＝8.1, 4.6 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.41 (s, 1H, ArH), 7.28 (s,
将反应体系减压旋蒸除去溶剂, 残余物加水混合, 用乙 1H, ArH), 7.25 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 2.49 (q, J＝7.6 Hz,
酸乙酯(20 mL×3)萃取, 合并有机相, 无水 Na2SO4 干 2H), 2.29 (s, 3H, CH2), 1.23 (t, J＝7.6 Hz, 3H, CH3); 13C
燥, 除掉溶剂后残余物用石油醚-乙酸乙酯柱层析纯化 NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 172.6, 162.6, 154.9, 148.1,
得目标化合物 8a～8l. 147.4, 139.7, 139.2, 134.6, 134.2, 131.6, 129.8, 129.6,
N-(2-(5-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )- 129.1, 126.8, 125.2, 118.0, 112.6, 30.3, 19.4, 9.6; HRMS
1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)乙酰胺(8a): 白色 calcd for C20H16BrCl2N6O2 [M＋H] ＋ 520.9887, found
固体, 产率 73%. m.p. 253～254 ℃; 1H NMR (400 MHz, 520.9895.
CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H, NH), 8.58 (d, J＝4.7 Hz, 1H,
N-(2-(5-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )- H＋ArH), 2.35 (s, 3H, CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3)
1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-3-氯-2,2-二甲基丙 δ: 164.4, 162.6, 154.9, 148.0, 148.0, 147.4, 139.8, 134.8,
酰胺(8e): 白色固体, 产率 46%. m.p. 198～199 ℃; 1H 134.3, 131.7, 130.3 (d, J＝9.1 Hz, F—C), 129.8, 129.7,
NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.08 (s, 1H, NH), 8.57 (d, J＝ 129.5, 126.8, 125.3, 117.7, 116.1, 115.8, 112.6, 100.0,
4.7 Hz, 1H, Pyridyl-H), 8.02 (d, J＝8.1 Hz, 1H, Pyridyl- 19.6; HRMS calcd for C24H17BrCl2FN6O2 [M ＋ H] ＋
H), 7.56 (dd, J＝8.1, 4.7 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.41 (s, 1H, 586.9793, found 586.9801.
ArH), 7.26 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 7.19 (s, 1H, ArH), 3.69 (s, N-(2-(5-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-
2H, CH2), 2.28 (s, 3H, CH3), 1.44 (s, 6H, 2CH3); 13C NMR 1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-4-氯苯甲酰胺(8i):
(101 MHz, CDCl3) δ: 173.6, 162.4, 154.9, 148.0, 147.4, 白色固体, 产率 35%. m.p. 229～230 ℃; 1H NMR (400
139.7, 139.5, 134.5, 133.9, 131.8, 129.8, 129.5, 129.1, MHz, CDCl3) δ: 9.78 (s, 1H, NH), 8.56 (d, J＝4.7 Hz, 1H,
126.7, 125.2, 118.1, 112.6, 52.7, 45.3, 23.5, 19.4. Anal. Pyridyl-H), 8.04 (s, 1H, ArH), 7.98 ～ 7.95 (m, 2H,
calcd for C22H18BrCl3N6O2: C 45.23, H 3.34, N 14.67; Pyridyl-H ＋ ArH), 7.56 (dd, J ＝ 8.1, 4.7 Hz, 1H,
found C 45.19, H 3.10, N 14.37. Pyridyl-H), 7.48 (s, 1H, ArH), 7.47～7.45 (m, 2H, ArH),
N-(2-(5-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )- 7.31 (d, J＝2.3 Hz, 1H, ArH), 7.21 (s, 1H, Pyrazolyl-H),
1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺 2.35 (s, 3H, CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 164.4,
(8f): 白色固体, 产率 50%. m.p. 219～220 ℃; 1H NMR 162.6, 154.9, 148.0, 147.4, 139.8, 139.0, 138.7, 137.6,
(400 MHz, CDCl3) δ: 8.91 (s, 1H, NH), 8.58 (d, J＝4.7 Hz, 134.8, 134.2, 132.1, 131.8, 129.7, 129.6, 129.3, 129.1,
1H, Pyridyl-H), 8.02 (d, J＝8.1 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.57 126.8, 125.3, 117.8, 112.7, 19.6; Anal. calcd for
(dd, J＝8.1, 4.7 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.41 (s, 1H, ArH), C24H15BrCl3N6O2: C 47.48, H 2.54, N 13.68; found C
7.27 (s, 1H, ArH), 7.26 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 2.33～2.30 47.67, H 2.33, N 13.90.
(m, 5H, CH2＋CH3), 1.08 (s, 9H, 3CH3); 13C NMR (101 N-(2-(5-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-
MHz, CDCl3) δ: 170.4, 162.6, 154.9, 148.1, 147.4, 139.7, 1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺
139.0, 134.6, 134.4, 131.5, 129.8, 129.6, 129.1, 126.8, (8j): 白色固体, 产率 54%. m.p. 255～256 ℃; 1H NMR
125.2, 117.8, 112.7, 51.0, 31.3, 29.9, 19.9. Anal. calcd for (400 MHz, CDCl3) δ: 9.72 (s, 1H, NH), 8.55 (d, J＝4.7 Hz,
C23H22BrCl2N6O2: C 49.27, H 3.98, N 14.84; found C 1H, Pyridyl-H), 7.99 (d, J＝8.1 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.90
48.96, H 3.75, N 14.89. (d, J＝8.5 Hz, 2H, ArH×2), 7.54 (dd, J＝8.1, 4.7 Hz, 1H,
N-(2-(5-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )- Pyridyl-H), 7.45 (s, 1H, ArH), 7.30 (d, J＝8.5 Hz, 2H,
1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-苯甲酰胺(8g): 白 ArH×2), 7.28 (s, 1H, ArH), 7.15 (s, 1H, Pyrazolyl-H),
色固体, 产率 63%. m.p. 265～267 ℃; 1H NMR (400 2.43 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3); 13C NMR (101 MHz,
MHz, CDCl3) δ: 9.77 (s, 1H, NH), 8.56 (d, J＝4.7 Hz, CDCl3) δ: 165.4, 162.6, 154.8, 148.0, 147.4, 143.0, 139.7,
1H, Pyridyl-H), 8.03～7.99 (m, 3H, Pyridyl-H＋ArH), 139.0, 134.7, 134.5, 131.5, 130.8, 130.0, 129.6, 129.5,
7.59～7.47 (m, 5H, Pyridyl-H＋ArH), 7.31 (d, J＝2.3 Hz, 129.1, 127.9, 126.7, 125.3, 117.8, 112.6, 21.6, 19.6; HRMS
1H, ArH), 7.19 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 2.36 (s, 3H, CH3); 13C calcd for C25H18BrCl2N6O2 [M＋ H] ＋ 583.0044, found
NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 165.5, 162.7, 154.9, 148.1, 583.0052.
147.5, 139.8, 139.1, 134.8, 134.4, 133.6, 132.4, 131.6, N-(2-(5-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-
129.7, 129.5, 129.2, 128.8, 127.8, 126.7, 125.3, 117.8, 1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-4-叔丁基苯甲酰胺
112.6, 19.6; HRMS calcd for C24H16BrCl2N6O2 [M＋H]＋ (8k): 白色固体, 产率 45%. m.p. 230～231 ℃; 1H NMR
570.9874, found 570.9874. (400 MHz, CDCl3) δ: 9.75 (s, 1H, NH), 8.56 (d, J＝4.7 Hz,
N-(2-(5-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )- 1H, Pyridyl-H), 8.01 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J＝8.5
1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺(8h): Hz, 2H, ArH×2), 7.57 (dd, J＝8.1, 4.7 Hz, 1H, Pyridyl-
白色固体, 产率 40%. m.p. 234～235 ℃; 1H NMR (400 H), 7.52 (d, J＝8.5 Hz, 2H, ArH×2), 7.46 (s, 1H, ArH),
MHz, CDCl3) δ: 9.76 (s, 1H, NH), 8.55 (d, J＝4.7 Hz, 7.27 (s, 1H, ArH), 7.20 (s, 1H, Pyrazolyl-H), 2.35 (s, 3H,
1H, Pyridyl-H), 8.05～7.99 (m, 3H, Pyridyl-H＋ArH), CH3), 1.36 (s, 9H, CH3 × 3); 13C NMR (101 MHz,
7.55 (dd, J＝8.1, 4.7 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.46 (s, 1H, CDCl3) δ: 165.3, 162.7, 156.0, 154.9, 148.0, 147.4, 139.8,
ArH), 7.30 (s, 1H, ArH), 7.19～7.16 (m, 3H, Pyrazolyl- 139.0, 134.7, 134.6, 131.4, 130.7, 129.8, 129.1, 127.7,
2017, 73, 1900.

126.7, 125.8, 125.2, 117.8, 112.6, 100.0, 35.1, 31.2, 19.7.
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Anal. calcd for C28H24BrCl2N6O2: C 53.49, H 4.01, N 2019, 39, 861 (in Chinese).
(张燕, 朱洪伟, 尚俊峰, 王宝雷, 李正名, 有机化学, 2019, 39,
13.40; found C 53.69, H 3.70, N 13.42.
861.)
N-(2-(5-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )- [5] Zhan, Y.; Wang, B.; Zhang, L.; Zhang, Y.; Zhang, X.; Li, Z.; Song,
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1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-2-氟苯甲酰胺(8l):
(詹益周, 王宝雷, 张丽媛, 张燕, 张晓, 李正名, 宋海斌, 化学
白色固体, 产率 40%. m.p. 280～281 ℃; 1H NMR (400 学报, 2015, 11, 1173.)
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MHz, CDCl3) δ: 9.45 (s, 1H, NH), 8.55 (d, J＝4.7 Hz, 1H,
17, 4127.
Pyridyl-H), 8.07 (d, J＝8.1 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.99 (dd, [7] Selby, T. P.; Lahm, G. P.; Stevenson, T. M. Pest Manage. Sci. 2017,
73, 658.
J＝8.1, 4.7 Hz, 1H, Pyridyl-H), 7.56～7.54 (m, 1H, ArH),
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[9] Liu, J.-B.; Li, F.-Y.; Li, Y.-X.; Zhang, X.-L.; Hua, X.-W.; Xiong,
7.32～7.29 (m, 1H, ArH), 7.23～7.18 (m, 1H, ArH), 7.10
L.-X.; Li, Z.-M. Pest Manage. Sci. 2019, 75, 1034.
(s, 1H, Pyrazolyl-H), 2.37 (s, 3H, CH3); 13C NMR (101 [10] Wu, J.; Song, B.-A.; Hu, D.-Y.; Yue, M.; Yang, S. Pest Manage. Sci.
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MHz, CDCl3) δ: 164.9, 164.5, 163.1, 155.4, 148.5, 147.9,
[11] Mao, M.; Li, Y.; Liu, Q.; Zhou, Y.; Zhang, X.; Xiong, L.; Li, Y.; Li,
140.3, 139.5, 135.3, 134.8, 132.2, 130.8, 130.3, 130.2, Z. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 42.
[12] Zhang, J.-F.; Xu, J.-Y.; Wang, B.-L.; Li, Y.-X.; Xiong, L.-X.; Li,
130.0, 129.6, 127.3, 125.8, 118.3, 116.6, 116.4, 113.2,
Y.-Q.; Ma, Y.; Li, Z.-M. J. Agric. Food Chem. 2012, 60, 7565.
100.5, 20.1. Anal. calcd for C24H15BrCl2FN6O2: C 48.95, H [13] Wang, B.-L.; Zhu, H.-W.; Ma, Y.; Xiong, L.-X.; Li, Y.-Q.; Zhao, Y.;
Zhang, J.-F.; Chen, Y.-W.; Zhou, S.; Li, Z.-M. J. Agric. Food Chem.
2.57, N 13.99; found C 49.01, H 2.40, N 14.29.
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3.2.5 化合物的生物活性测试 [14] Yan, T.; Yu, S.; Liu, P.; Liu, Z.; Wang, B.; Xiong, L.; Li, Z. Chin. J.
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杀虫活性参照文献[26]方法对 3～4 龄东方粘虫 [15] Wang, B.-L.; Zhu, H.-W.; Li, Z.-M.; Wang, L.-Z.; Zhang, X.;
(Mythimna separata Walker)进行测试. 抑菌测试采用离 Xiong, L.-X.; Song, H.-B. Pest Manage. Sci. 2018, 74, 726.
[16] Wang, B.-L.; Zhu, H.-W.; Li, Z.-M.; Zhang, X.; Yu, S.-J.; Ma, Y.;
体平皿法[27,28], 在 50 mg•L－1 浓度下, 对油菜菌核病菌 Song, H.-B. Pest Manage. Sci. 2019, 75, 3273.
(Sclerotinia sclerotiorum) 、黄瓜灰霉病菌 (Borrytis ci- [17] Lamberth, C.; Dinges, J. In Bioactive Heterocyclic Compound
Classes——Agrochemicals, Eds.: Lamberth, C.; Dinges, J., Wiley-
nerea)、水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)、黄瓜枯萎病 VCH, Weinheim, 2012, pp. 3～20.
菌(Fusarium omysporum)、苹果轮纹病菌(Physalospora [18] Whelan, M.; Chirollo, C.; Furey, A.; Cortesi, M. L.; Anastasio, A.;
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辅助材料(Supporting Information) 中间体 7 和目标化 Y.-H.; Zhang, X.; Wang, B.-L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26,
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合物 8a～8l 的 1H NMR 和 13C NMR 及中间体 7 和部分 [22] Chen, J.; Gan, X.; Yi, C.; Wang, S.; Yang, Y.; He, F.; Hu, D.; Song,
目标化合物的高分辨质谱(HRMS). 这些材料可以免费 B. Chin. J. Chem. 2018, 36, 939.
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C.-X.; Weng, J.-Q.; Xu, T.-M.; Huang, H.-Y. Pest Manage. Sci.
(Zhao, C.)
新型 1,3-二取代酞嗪酮类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究
张路野 a,b 张洋 a,b 包崇男 a,b 杨鹏 a,b 李二冬 a,b

孟娅琪 a,b 崔飞 a,b 周蕊 a,b 黄诗雨 a,b 郑甲信*,a,b
单丽红*,a,d 刘宏民*,a,b,c,d 张秋荣*,a,b,d
(a 郑州大学药学院郑州 450001)
b
( 新药创制与药物安全性评价河南省协同创新中心郑州 450001)
c
( 省部共建食管癌防治国家重点实验室郑州 450052)
(d 教育部药物制备关键技术重点实验室郑州 450001)
摘要为了寻找高效低毒的抗肿瘤药物, 设计并合成新型的 1,3 位取代酞嗪酮类化合物. 采用噻唑蓝(MTT)法对目标化

合物在 MCF-7(人乳腺癌细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、SW-620(人结肠癌细胞)和 HGC-27(人胃癌细胞)四种人类癌细
胞的抗增殖活性进行评价. 结果显示大部分化合物具有较好的抗增殖活性. 其中, 2-(4-(4-溴苯基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-
基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺(5g)对 MCF-7 细胞的抗增殖活性较好, IC50 值为 6.01 μmol/L, 为抗肿瘤药物的研究提供了思路.
关键词酞嗪; 衍生物; 合成; 抗增殖活性
Synthesis and Antitumor Activity of Novel 1,3-Disubstituted

Pyridazinone Derivatives
Zhang, Luyea,b Zhang, Yanga,b Bao, Chongnana,b Yang, Penga,b Li, Erdonga,b
Meng, Yaqia,b Cui, Feia,b Zhou, Ruia,b Huang, Shiyua,b Zheng, Jiaxin*,a,b
Shan, Lihong*,a,d Liu, Hongmin*,a,b,c,d Zhang, Qiurong*,a,b,d
(a School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001)
b
( Collaborative Innovation Center of New Drug Research and Safety Evaluation, Zhengzhou 450001)
(c State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention & Treatment, Zhengzhou University y, Zhengzhou 450052)
(d Key Laboratory of Advanced Drug Preparation Technologies, Ministry of Education of China, Zhengzhou 450001)
Abstract In order to find more efficient and low toxicity antitumor drugs, a series of novel 1,3-disubstituted pyridazinone
derivatives were synthesized and evaluated for their antiproliferative activities against four human cancer cell lines (MCF-7,
PC-3, SW-620 and HGC-27) in vitro. The results showed that most compounds had good antiproliferative activities, especially
2-(4-(4-bromophenyl)-1-oxo-tolylazine-2(1H)-yl)-N-(2-fluorophenyl)acetamide (5g) exhibited better antiproliferative activities
with IC50 value of 6.01 μmol/L. In a nutshell, this work provided clues to discover antitumor agent based on the quinazoline
scaffold.
Keywords pyridazinederiv; ative; synthesis; antiproliferative activity
肿瘤尤其是恶性肿瘤, 是导致人类疾病死亡的“第方面: 一是癌细胞不受控制的疯狂生长, 二是癌细胞逐

二大杀手”, 据预测, 2035 年全球癌症死亡人数将增加渐侵入周围正常组织, 入侵并破坏邻近组织, 有时会转
到 1315 万人[1,2]. 恶性肿瘤的致死因素主要表现为两个移, 即通过淋巴或血液扩散到身体其它位置[3]. 现有的
* Corresponding authors. E-mail: zqr409@yeah.net; shlh@zzu.edu.cn; liuhm@zzu.edu.cn; zjx1224@163.com

Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81430085), the Natural Science Foundation of Henan Province (No. 182300410321),
and the Openning Fund from State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention & Treatment (No. K2020000X).
国家自然科学基金(No. 81430085)、河南省自然科学基金(No.182300410321)、省部共建食管癌防治国家重点实验室开放基金(No. K2020000X)资助项
目.
肿瘤治疗方案包括手术治疗、化学治疗和放射治疗等[4]. 许多的临床药物分子结构中含有酰胺键, 它具有延长药

在癌症的治疗过程中, 化学药物治疗在临床上是一种非物的作用时间, 提高药物的生物利用度以及降低药物的
常重要的方法. 目前常用的抗肿瘤药物具有不同程度的毒副作用等作用[22].
选择性差、毒副作用、不良反应多和易产生耐药性等缺根据上述酞嗪和酰胺的结构特征, 基于本课题组的
点[5], 因此, 设计并合成高效安全的抗肿瘤药物对肿瘤研究基础和文献调研, 以奥拉帕尼为先导化合物, 将酰
的治疗有重要意义[6,7]. 胺结构引入酞嗪母核中, 设计并合成了一系列新型的
酞嗪杂环是一种萘环的 2,3 位碳被氮原子取代而形 1,3-二取代酞嗪酮类衍生物, 并对其抗肿瘤活性进行测
成的化合物[8]. 在大量含氮杂环的有机化合物中, 酞嗪试和评价.
因具有抗肿瘤[9,10]、抗菌[11,12]、抗炎[13～15]、抑制血管内
皮生长因子受体 II (VEGFR-2)等药理作用和临床价值
1 结果与讨论
而受到很多广大科研工作者的关注[16,17], 目前酞嗪类化 1.1 目标化合物的合成
合物有的已经上市或正处于临床期研究. 奥拉帕尼新型 1,3-二取代的酞嗪酮类衍生物的合成路线见
(Olaparib, 图 1)由英国阿斯利康公司研发, 是一种选择 Scheme 1. 以邻苯二甲酸酐和溴苯为原料, 氯化铝作催
性的 PARP1/2 抑制剂, 经美国食品药品监督管理局化剂, 制备酞嗪母核(化合物 2). 化合物 2 和水合肼在无
(FDA)批准用于治疗卵巢癌, 但在临床应用过程中部分水乙醇中, 以浓硫酸作催化剂制备得到中间体 3. 带不
患者出现贫血、恶心和乏力等不良反应[18]. 琥珀酸瓦他同取代基的苯胺和氯乙酰氯在二氯甲烷中反应, 制备得
拉尼(Vatalanib succinate, 图 1)由 Novartis 和 Schering AG 到中间体 4a～4r. 然后中间体 4a～4r 和 3 在二氯甲烷
公司合作开发的选择性 VEGFR-2 抑制剂[19], 主要用于中反应得到目标化合物 5a～5r. 所有化合物均通过 1H
转移性结直肠癌和前列腺癌的治疗, 目前正处于临床三 NMR, 13C NMR 和 H RMS 技术进行了结构确证.
期研究阶段.
1.2 目标化合物的抗增殖活性
对表 1 进行分析, 该系列化合物对四种癌细胞中的
MCF-7 细胞的活性良好, 而对于其余三种肿瘤细胞的
活性较差. 对该系列化合物的构效关系进行研究, 当该
系列化合物苯环上无取代基时(如化合物 5h), 基本无抗
增殖活性; 当苯环替换为体积更大的萘环时, 化合物
5m 的活性良好, 其 IC50 达到了 7.89 μmol/L, 优于对照
药物氟尿嘧啶的活性(IC50＝14.78 μmol/L); 当取代基 R
图 1 含酞嗪环基团药物的分子结构
Figure 1 Structures of drug containing pyridazine ring group
是烷基时, 如化合物 5a 和 5e 的 IC50 值分别为 7.72 和
14.69 μmol/L, 说明苯环上的氢被烷基取代后, 该系列
酰胺键是羧酸分子上的羟基被氨基或着胺苯基取化合物的活性增强; 当苯环上的氢被硝基或者烷氧基取
代后所形成的一种化学键 [20]. 酰胺结构在化合物结构代时, 如化合物 5b、5d、5f 和 5k 等, 活性较差, 说明苯
的连接过程中起着极为重要的作用 [21], 它是蛋白质的环上有硝基或烷氧基时, 对化合物的活性没有任何帮
基本构成结构之一, 对生命科学的发展起着重要作用. 助; 当取代基 R 为单取代的卤素时, 如化合物 5c、5g、
O O
OH NH
O O N
Bromobenzene Hydrazine, absolute ethanol
O O
AlCl3, r.t, 0.5 h H2SO4, H2O, 110 oC, 4 h H
N
O N
1 Dichloromethane N O
Br Br
R
2 3 K2CO3
NH2 H
O N
Triethylamine, dichloromethane Cl
+ Cl
Cl 0 oC, 2 h O Br 5a ~ 5r
R R 4a ~ 4r
图式 1 化合物 5a～5r 的合成路线

Scheme 1 Synthesis of compounds 5a～5r
表 1 化合物 5a～5r 对四种人类癌细胞的体外抗增殖活性

Table 1 Antiproliferative activity of target compounds 5a～5r against four cancer cell lines
IC50a/(μmol•L－1)
化合物 R
MCF-7 PC-3 SW-620 HGC-27
5a 2-CH2CH3 7.18±0.87 36.91±0.92 ＞50 41.52±1.02
5b 2-NO2 22.76±1.36 24.12±0.77 ＞50 26.21±1.15
5c 3-F 11.10±0.98 27.41±0.23 37.58±1.47 32.31±1.01
5d 4-NO2 ＞50 39.61±0.81 ＞50 34.95±1.32
5e 3-CH3 14.68±1.17 ＞50 ＞50 ＞50
5f 3-NO2 ＞50 31.46±0.80 29.38±1.35 22.98±0.93
5g 2-F 6.01±0.90 26.83±0.78 ＞50 ＞50
5h H ＞50 ＞50 ＞50 ＞50
5i 3-Cl 8.23±0.92 30.16±0.90 ＞50 22.99±0.99
5j 2-Cl 15.84±1.20 34.06±1.23 29.83±1.67 30.09±1.32
5k 3,4,5-(OCH3)3 33.09±1.12 38.42±1.18 ＞50 ＞50
5l 2-OCH3, 4-NO2 32.50±1.51 39.20±0.97 35.07±1.65 28.14±1.16
5m Ph 7.89±0.90 ＞50 8.19±0.96 ＞50
5n 4-Cl 21.81±1.40 17.06±1.21 ＞50 24.72±1.27
5o 3-Cl, 4-F ＞50 38.17±0.82 ＞50 39.44±1.42
5p 3,4-(Cl)2 ＞50 33.63±0.87 ＞50 19.99±1.06
5q 2-OCH2CH3 22.14±1.35 25.94±0.16 17.03±1.23 ＞50
5r 2-CH3 25.53±1.21 22.03±1.28 ＞50 ＞50
5-FUb 14.78±0.66 16.17±0.77 10.27±0.59 18.99±0.64
a
Anti-tumor activity was assayed by exposure for 72 h to substances and expressed as concentration required to inhibit tumor cells proliferation by 50% (IC50).
b
Used as a positive control.
5i、5j 等, 活性显著增强, 其中化合物 5g 的 IC50 达到了超导核磁共振仪, TMS 作为内标; 高分辨质谱使用

6.01 μmol/L, 说明苯环上有单取代的卤素(氟、氯)时, 可 Waters-Micromass 公司 Q-Tof 质谱仪测定; 硅胶: 中国
以显著地增强化合物的活性; 而当苯环上有双取代卤素青岛海洋化工集团公司; 柱色谱硅胶: 上海五四化学试
时, 如化合物 5o、5p 时, 活性明显消失, 说明苯环上有剂厂; 邻苯二甲酸酐: 天津化学试剂有限公司; 氯乙酰
双取代的卤素时不利于生物活性的表达; 当将取代基换氯: 天津永达化学试剂有限公司; N,N-二甲基甲酰胺:
为烷氧基和硝基多取代时, 如化合物 5k 和 5l, 活性较广东光华科技有限公司; 无水乙醇: 烟台市化工有限公
差, 说明多取代的烷氧基或硝基同样对化合物的活性提司; 本实验分离纯化所用有机溶剂均为工业级, 经重新
升没有帮助. 总之, 当苯环上有单取代的烷基或卤素时, 蒸馏后使用, 其它试剂均为市售分析纯, 必要时做常规
有利于活性的增强. 处理.
3.2 实验方法
2 结论
3.2.1 2-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸(2)的合成
为了寻找高效低毒抗肿瘤化合物, 设计并制备出了
化合物 2 按照文献[23]的方法制备, 表征数据与文
一系列新型 1,3-二取代酞嗪酮类衍生物, 利用核磁共振
献一致.
氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱等技术证实了目标化
3.2.2 4-(4-溴苯基)酞嗪-1(2H)-酮(3)的合成
合物的结构. 运用噻唑蓝(MTT)比色法测定了目标化合
在室温条件下, 将化合物 7 (18.3 g, 60 mmol)溶于
物对人类四种癌细胞: MCF-7(人乳腺癌细胞)、PC-3(人
10%的氢氧化钠水溶液中, 滴加 80%水合肼(3.72 mL,
前列腺癌细胞)、SW-620(人结肠癌细胞)和 HGC-27(人胃
120 mmol), 110 ℃回流 4 h, 冷却至室温, 有大量固体析
癌细胞)四种人类癌细胞的抗增殖活性进行评价. 结果
出, 过滤, 干燥得到白色产物 11.7 g, 收率 65.5%. m.p.
显示大部分化合物具有较好的抗增殖活, 其中, 化合物
190～191 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (s,
5g 对 MCF-7 细胞的抗增殖活性较好, IC50 值为 6.01
1H), 8.35 (dd, J＝6.1, 3.1 Hz, 1H), 7.92～7.89 (m, 2H),
μmol/L.
7.76 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.69～7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J＝
3 实验部分 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (101MHz, DMSO-d6) δ: 159.3,
145.6, 134.1, 133.8, 131.8, 131.5, 131.4, 128.6, 127.6,
3.1 实验与仪器
126.3, 126.1, 122.4; HRMS (ESI) calcd for C22H15BrN4-
1
H NMR 和 13C NMR 光谱测定使用 DPX-DPX-400
NaO4 [M＋Na]＋ 322.9796, found 322.9795. C22H15BrN4NaO4 [M＋Na]＋ 501.0174, found 501.0174.
3.2.3 化合物 4a～4r 的合成 2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(3-氟苯
化合物 4a 按照文献[24]的方法制备, 表征数据与文基)乙酰胺(5c): 将 4a 换成 4c, 操作和投料比同化合物
献一致. 5a 的制备, 得到白色产物 5c, 收率 61.3%. m.p. 262～
化合物 4b、4d、4e、4f、4h、4i、4j、4n、4r 按照 263 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.55 (s, 1H),
文献[25]的方法制备, 表征数据与文献一致. 8.44～8.31 (m, 1H), 8.01～7.89 (m, 2H), 7.83～ 7.70 (m,
化合物 4c、4m、4o 按照文献[26]的方法制备, 表征 3H), 7.64～7.54 (m, 3H), 7.44～7.27 (m, 2H), 6.90 (ddt,
数据与文献一致. J＝8.6, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H); 13C NMR (101MHz,
化合物 4k 按照文献[27]的方法制备, 表征数据与文 DMSO-d6) δ: 165.8, 163.3 (d, J＝242.4 Hz), 158.3, 145.2,
献一致. 140.4, 133.8, 133.7, 132.1, 131.6, 131.4, 130.4(d, J＝10.1
化合物 4g 按照文献[28]的方法制备, 表征数据与文 Hz), 128.4, 127.3, 126.5, 122.7, 114.9, 110.0(d, J＝20.2
献一致. Hz), 106.1, 105.8, 54.4; HRMS (ESI) calcd for C22H15Br-
化合物 4p 按照文献[29]的方法制备, 表征数据与文 FN3NaO2 [M＋Na]＋ 474.0229, found 474.0221.
献一致. 2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(4-硝基
化合物 4q 按照文献[30]的方法制备, 表征数据与文苯基)乙酰胺(5d): 将 4a 换成 4d, 操作和投料比同化合
献一致. 物 5a 的制备, 得黄色产物 5d, 收率 65.1%. m.p. 285～
化合物 4l 按照文献[31]的方法制备, 表征数据与文 286 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.96 (s, 1H),
献一致. 8.44～8.33 (m, 1H), 8.28～8.20 (m, 2H), 8.00～ 7.91 (m,
3.2.4 目标化合物 5a～5r 的合成 2H), 7.89～7.81 (m, 2H), 7.81～7.71 (m, 3H), 7.64～7.55
(m, 2H), 5.12 (s, 2H); 13C NMR (101MHz, DMSO-d6) δ:
2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(2-乙基
166.5, 158.3, 145.3, 144.7, 142.3, 133.8, 133.6, 132.1,
苯基)乙酰胺(5a): 在室温条件下, 将化合物 3 (1 mmol)
131.6, 131.4, 128.4, 127.2, 126.5, 126.5, 125.0, 122.7,
用 10 mL 丙酮溶解, 加入缚酸剂碳酸钾(1.5 mmol), 将
118.9, 54.6; HRMS (ESI) calcd for C22H15BrN4NaO4 [M＋
化合物 4a (1.2 mmol)用 5 mL 丙酮溶解, 滴加至上反应
Na]＋ 501.0174, found 501.0176.
液中, 60 ℃回流反应 6 h, 冷却至室温, 抽滤, 少量丙酮
2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(3-甲基
洗涤, 滤饼加入冰水中搅拌 1 h, 抽滤, 干燥, 得到白色
苯基)乙酰胺(5e): 将 4a 换成 4e, 操作和投料比同化合物
产物 5a, 收率 78.3%. m.p. 267～268 ℃; 1H NMR (400
5a 的制备, 得到白色产物 5e,收率 56.7%. m.p. 265～
MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.93 (d, J＝
2.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (d,
8.45～8.30 (m, 1H), 7.98～7.90 (m, 2H), 7.80～ 7.71 (m,
J＝7.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16
3H), 7.62～7.55 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.40～7.34 (m,
(s, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.61 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 1.11 (t, J＝
1H), 7.19 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 5.03
7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 165.9,
(s, 2H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ:
158.3, 145.2, 138.1, 135.0, 133.8, 133.7, 132.0, 131.7,
165.3, 158.3, 145.1, 138.6, 137.9, 133.7, 132.0, 131.6,
131.5, 131.4, 128.5, 127.4, 127.0, 126.5, 126.4, 125.9,
131.4, 128.5, 128.4, 127.3, 126.5, 126.4, 124.1, 122.7,
125.9, 122.6, 54.0, 23.7, 14.2; HRMS (ESI) calcd for
119.7, 116.3, 54.3, 21.1; HRMS(ESI) calcd for C23H18Br-
C24H20BrN3NaO2 [M＋Na]＋ 484.0637, found 484.0636.
N3NaO2 [M＋Na]＋ 470.0480, found 470.0482.
2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(2-硝基
2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(3-硝基
苯基)乙酰胺(5b): 将 4a 换成 4b, 操作和投料比同化合
苯基)乙酰胺(5f): 将 4a 换成 4f, 操作和投料比同化合物
物 5a 的制备, 得到黄色产物 5b, 收率 78.6%. m.p. 174～
5a 的制备, 得到黄色产物 5f, 收率 50.8%. m.p. 239～
175℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.60 (s, 1H),
8.48～8.29 (m, 1H), 8.02～7.90 (m, 3H), 7.82～ 7.69 (m,
8.62 (t, J＝2.2 Hz, 1H), 8.46～8.33 (m, 1H), 7.94 (dddd,
5H), 7.62～7.56 (m, 2H), 7.39 (ddd, J＝8.5, 7.2, 1.6 Hz,
J＝9.9, 7.8, 5.6, 3.4 Hz, 4H), 7.82～7.71 (m, 3H), 7.67～
1H), 5.10 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ:
7.56 (m, 3H), 5.10 (s, 2H); 13C NMR (101MHz, DMSO-
166.1, 158.3, 145.5, 141.9, 134.1, 133.8, 133.6, 132.1,
d6) δ: 166.3, 158.3, 147.9, 145.3, 139.7, 133.8, 133.6,
131.6, 131.5, 130.8, 128.4, 127.3, 126.7, 126.5, 125.4,
132.1, 131.6, 131.4, 130.2, 128.4, 127.3, 126.5, 126.5,
125.1, 125.0, 122.7, 54.1; HRMS (ESI) calcd for
125.1, 122.7, 118.0, 113.3, 54.5; HRMS (ESI) calcd for 7.51 (dd, J＝8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.37～7.27 (m, 1H), 7.20
C22H15BrN4NaO4 [M＋Na]＋ 501.0174, found 501.0174. (td, J＝7.8, 1.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H); 13C NMR (101MHz,
2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(2-氟苯 DMSO-d6) δ: 166.0, 158.3, 145.2, 134.4, 133.7, 133.7,
基)乙酰胺(5g): 将 4a 换成 4g, 操作和投料比同化合物 132.1, 131.6, 131.5, 131.4, 129.5, 128.4, 127.4, 127.3,
5a 的制备, 得到白色产物 5g, 收率 51.4%. m.p. 261～ 126.5, 126.5, 122.7, 121.9, 102.7, 54.1; HRMS (ESI) calcd
262 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.15 (s, 1H), for C22H15BrClN3NaO2 [M ＋ Na] ＋ 489.9934, found
8.39 (dd, J＝6.3, 3.1 Hz, 1H), 7.98～7.86 (m, 3H), 7.82～ 489.9931.
7.69 (m, 3H), 7.62～7.53 (m, 2H), 7.32～7.23 (m, 1H), 2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(3,4,5-
7.16 (tq, J＝7.3, 4.1, 3.3 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H); 13C NMR 三甲氧基苯基)乙酰胺(5k): 将 4a 换成 4k, 操作和投料
(101 MHz, DMSO-d6) δ: 166.0, 158.3, 154.6 (d, J ＝242.4 比同化合物 5a 的制备, 得到白色产物 5k, 收率 57.1%.
Hz), 145.1, 133.7 (d, J＝10.1 Hz), 132.0, 131.6, 131.4, m.p. 246～247 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:
128.4, 127.3, 126.5, 125.7, 125.6, 125.4, 124.4, 124.3(d, 10.29 (s, 1H), 8.48～8.33 (m, 1H), 7.99～7.89 (m, 2H),
J＝3.0 Hz), 123.8, 122.7, 115.6 (d, J＝20.2 Hz), 54.1; 7.82～7.70 (m, 3H), 7.59 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H),
HRMS (ESI) calcd for C22H15 BrFN3NaO2 [M ＋ Na] ＋ 5.02 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.62 (s, 3H); 13C NMR (101
474.0229, found 474.0231. MHz, DMSO-d6) δ: 165.3, 158.3, 152.7, 145.1, 134.8,
2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-苯基乙 133.7, 133.7, 133.5, 132.1, 132.1, 131.6, 131.4, 128.4,
酰胺(5h): 将 4a 换成 4h, 操作和投料比同化合物 5a 的 127.3, 126.5, 122.7, 96.8, 60.0, 55.6, 54.3; HRMS (ESI)
制备, 得到白色产物 5h, 收率 68.3%. m.p.＞300 ℃; 1H calcd for C25H22BrN3NaO5 [M＋Na] ＋ 546.0641, found
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.36 (s, 1H), 8.45～8.31 546.0643.
(m, 1H), 8.03～7.88 (m, 2H), 7.81～7.70 (m, 3H), 7.59 2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(2-甲氧
(dd, J＝8.0, 5.6 Hz, 4H), 7.32 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 7.06 (t, 基-4-硝基苯基)乙酰胺(5l): 将 4a 换成 4l, 操作和投料比
J ＝7.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, 同化合物 5a 的制备, 得到白色产物 5l, 收率 49.5%. m.p.
DMSO-d6) δ: 165.4, 159.1, 158.3, 145.3, 138.6, 134.2, 249～250 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.11 (s,
133.6, 131.7, 131.6, 131.5, 131.4, 128.7, 127.8, 126.3, 1H), 8.41～8.32 (m, 2H), 7.98～7.91 (m, 2H), 7.89～7.82
126.1, 122.4, 119.1, 54.3; HRMS (ESI) calcd for (m, 2H), 7.80～7.70 (m, 3H), 7.59 (d, J＝8.4 Hz, 2H),
C22H16BrN3NaO2 [M＋Na]＋ 456.0324, found 456.0325. 5.22 (s, 2H), 4.02 (s, 3H); 13C NMR (101MHz, DMSO-d6)
2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(3-氯苯 δ: 166.7, 158.3, 148.6, 145.2, 142.8, 133.9, 133.8, 133.6,
基)乙酰胺(5i): 将 4a 换成 4i, 操作和投料比同化合物 5a 132.1, 131.6, 131.4, 128.4, 127.2, 126.5, 126.5, 122.7,
的制备, 得到白色产物 5i, 收率 71.9%. m.p. 251～ 119.5, 116.7, 106.0, 56.5, 54.7; HRMS (ESI) calcd for
252 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.33 (s, 1H), C23H17BrN4 NaO5 [M＋Na]＋ 531.0280, found 531.0287.
8.42 (dd, J＝5.8, 3.2 Hz, 1H), 8.18～8.14 (m, 1H), 7.94 2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(萘-1-
(dd, J＝5.7, 3.1 Hz, 2H), 7.78 (t, J＝8.3 Hz, 3H), 7.73 (dd, 基)乙酰胺(5m): 将 4a 换成 4m, 操作和投料比同化合物
J＝5.8, 3.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J＝ 5a 的制备, 得白色产物 5m, 收率 75.2%. m.p. 287～
8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J＝7.8 Hz, 288 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (s, 1H),
1H), 5.21 (s, 2H); 13C NMR (101MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 (dt, J＝7.3, 3.7 Hz, 1H), 8.14 (dt, J＝7.0, 3.5 Hz, 1H),
166.4, 158.4, 145.2, 133.8, 133.6, 133.3, 132.0, 131.6, 7.94 (dt, J＝7.2, 3.6 Hz, 3H), 7.79 (dd, J＝8.5, 4.2 Hz,
131.5, 128.5, 128.0, 127.5, 126.5, 126.0, 125.7, 125.5, 3H), 7.73 (dt, J＝6.1, 3.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J＝7.4 Hz,
122.9, 122.7, 121.8, 54.3; HRMS (ESI) calcd for C22H15- 1H), 7.60 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.57～7.45 (m, 3H), 5.21 (s,
BrClN3NaO2 [M＋Na]＋ 489.9934, found 489.9935. 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 166.4, 158.4,
2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(2-氯苯 145.3, 133.8, 133.7, 133.6, 133.1, 132.0, 131.6, 131.5,
基)乙酰胺(5j): 将 4a 换成 4j, 操作和投料比同化合物 5a 128.5, 128.0, 127.9, 127.5, 126.5, 126.4, 126.0, 125.8,
的制备, 得到白色产物 5j, 收率 75.3%. m.p. 250～ 125.6, 125.5, 122.8, 122.7, 121.9, 54.3; HRMS (ESI) calcd
251 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.89 (s, 1H), for C26H18BrN3NaO2 [M ＋ Na] ＋ 506.0840, found
8.37 (ddd, J＝14.9, 7.5, 3.4 Hz, 1H), 7.98～7.90 (m, 2H), 506.0842.
7.76 (dd, J＝15.4, 7.8 Hz, 4H), 7.59 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(4-氯苯
基)乙酰胺(5n): 将 4a 换成 4n, 操作和投料比同化合物 for C24H20BrN3NaO3 [M ＋ Na] ＋ 500.0586, found

5a 的制备, 得到白色产物 5n, 收率 58.9%. m.p. 273～ 500.0587.
274 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.48 (s, 1H), 2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(2-甲基
8.54～8.24 (m, 1H), 8.04～7.87 (m, 2H), 7.82～7.54 (m, 苯基)乙酰胺(5r): 将 4a 换成 4r, 操作和投料比同化合物
7H), 7.42～7.33 (m, 2H), 5.04 (s, 2H); 13C NMR (101 5a 的制备, 得到白色产物 5r, 收率 49.9%. m.p. 260～
MHz, DMSO-d6) δ: 165.6, 158.3, 145.2, 137.5, 133.8, 261 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64 (s, 1H),
133.6, 132.1, 131.6, 131.5, 129.3, 128.7, 128.4, 127.3, 8.45～8.36 (m, 1H), 8.00～7.91 (m, 2H), 7.78 (d, J＝8.6
127.0, 126.5, 122.7, 120.7, 54.4; HRMS (ESI) calcd for Hz, 2H), 7.57 (t, J＝8.4 Hz, 3H), 7.40 (d, J＝7.8 Hz, 1H),
C22H15BrClN3NaO2 [M＋Na]＋ 489.9934, found 489.9935. 7.15 (ddd, J＝34.9, 17.6, 7.4 Hz, 3H), 5.08 (s, 2H), 2.23 (s,
2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(3-氯-4- 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 165.6, 159.1,
氟苯基)乙酰胺(5o): 将 4a 换成 4o, 操作和投料比同化 158.3, 145.1, 135.8, 133.7, 132.0, 131.6, 131.5, 131.4,
合物 5a 的制备, 得到白色产物 5o, 收率 48.9%. m.p. 130.3, 128.5, 127.4, 126.5, 126.4, 125.9, 125.3, 125.0,
274～275 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.54 (s, 122.6, 54.1, 17.8; HRMS (ESI) calcd for C23H18BrN3NaO2
1H), 8.42～8.34 (m, 1H), 7.99～7.86 (m, 3H), 7.82～7.71 [M＋Na]＋ 470.0480, found 470.0482.
(m, 3H), 7.62～7.55 (m, 2H), 7.48 (ddd, J＝9.0, 4.4, 2.6 3.2.5 抗增殖细胞活性实验
Hz, 1H), 7.39 (t, J＝9.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H); 13C NMR 称取 3～5 mg 样品置于 1.5 mL EP 管中, 用二甲基
(101 MHz, DMSO-d6) δ: 165.8, 158.3, 154.4(d, J＝252.5 亚砜(DMSO)配制成 100×103 μg/mL 的溶液, 4 ℃保存,
Hz), 145.2, 135.8 (d, J＝3.0 Hz), 133.8, 133.6, 132.1, 根据实验所需浓度用培养基稀释. 取对数生长期的细
131.6, 131.4, 128.4, 127.3, 126.5 (d, J＝2.0 Hz), 122.7, 胞, 消化计数后, 用培养基调整细胞密度, 以 4×103 个/
120.6, 119.5, 119.2 (d, J＝20.2 Hz), 117.1, 116.9, 54.3; 孔接种至 96 孔板, 每孔 150 μL 培养基, 培养 24 h, 弃去
HRMS (ESI) calcd for C22H14BrClFN3NaO2 [M＋Na] ＋培养基, 加入用培养基稀释好的药物, 即将待测样品以
507.9840, found 507.9842. 100, 50.0, 25.0, 12.5, 6.25, 3.13, 1.56, 0.780 μg/mL 浓度
2-(4-(4-溴苯基)-1-氧亚基酞嗪-2(1H)-基)-N-(3,4-二加入 96 孔板中, 每个浓度设 6 个复孔, 另设空白对照组
氯苯基)乙酰胺(5p): 将 4a 换成 4p, 操作和投料比同化和阴性对照组. 药物作用 72 h, 每孔加入 20 μL 噻唑蓝
合物 5a 的制备, 得到白色产物 5p, 收率 61.2%. m.p. (MTT)溶液(5 mg/mL), 37 ℃孵育 4 h, 吸去液体, 加入
259～260 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.64 (s, 150 μL 的 DMSO, 振荡均匀, 酶标仪 490 nm 处检测吸
1H), 8.42 ～ 8.33 (m, 1H), 8.01～7.91 (m, 3H), 7.76 (dd, 光度值, 试验结果采用 SPSS16.0 统计软件计算 IC50 值.
J＝12.5, 6.0 Hz, 3H), 7.58 (d, J＝8.4 Hz, 3H), 7.49 (dd,
J＝8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, 辅助材料(Supporting Information) 化合物 3, 5a～5r
DMSO-d6) δ: 166.0, 158.3, 145.2, 138.7, 133.8, 133.6, 的 1H NMR, 13C NMR, HRMS 的谱图. 这些材料可以免
132.1, 131.6, 131.4, 131.0, 130.7, 128.4, 127.3, 126.5, 费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
126.5, 124.9, 122.7, 120.4, 119.2, 54.4; HRMS (ESI) calcd
for C22H14BrCl2N3NaO2 [M ＋ Na] ＋ 523.9544, found References
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基苯基)乙酰胺(5q): 将 4a 换成 4q, 操作和投料比同化 (in Chinese).
(栗娜, 辛景超, 马启胜, 李二冬, 孟娅琪, 包崇男, 杨鹏, 宋攀
合物 5a 的制备, 得到白色产物 5q, 收率 71.5%. m.p. 攀, 崔飞, 陈鹏举, 顾一飞, 赵培荣, 可钰, 刘宏民, 张秋荣, 有
229～230 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 机化学, 2018, 38, 665.)
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(Lu, Y.)
含氮原子桥联吡咯基稀土金属双核配合物的合成及催化
-己内酯的开环聚合反应
吴杰张秀丽张丽军* 韦芸周双六*

(安徽师范大学化学与材料科学学院功能分子固体教育部重点实验室
分子基材料安徽省重点实验室安徽芜湖 241002)
摘要 RE(CH2SiMe3)3(THF)2 和 1.5 equiv. (C4H3NHCH2)2NCH3 (1)反应合成得到含氮原子桥联吡咯基稀土金属双核配合

物[η1:η1:η1-(C4H3NCH2)2NCH3]RE{-η5:η5:η1-(C4H3NCH2)2NCH3}RE[η1:η1:η1-(C4H3NCH2)2NCH3](THF) [RE＝Y (2), Er
(3), Yb (4)], 所得配合物经过核磁共振、红外和元素分析表征, 配合物 2 和 4 经单晶 X-Ray 进一步确认结构. 同时研究
了稀土配合物作为单一组分催化剂催化-内酯的开环聚合反应.
关键词稀土金属; 配合物; -己内酯; 开环聚合
Synthesis and Catalytic Activity of Dinuclear Rare-Earth Metal Com-

plexes with Nitrogen-Containing Bridged Dipyrrolyl Ligand towards
Ring-Opening Polymerization of -Caprolactone
Wu, Jie Zhang, Xiuli Zhang, Lijun* Wei, Yun Zhou, Shuangliu*
(Laboratory of Functionalized Molecular Solids, Ministry of Education, Anhui Laboratory of Molecule-Based Materials,
College of Chemistry and Materials Science, Anhui Normal University, Wuhu, Anhui 241000)
Abstract Reaction of RE(CH2SiMe3)3(THF)2 with 1.5 equiv. of (C4H3NHCH2)2NCH3 (1) in toluene gave nitrogen-containing
bridged dipyrrolyl dinuclear rare-earth metal complexes [η1:η1:η1-(C4H3NCH2)2NCH3]RE{-η5:η1:η5:η1:η1-(C4H3NCH2)2N-
CH3}RE[η1:η1:η1-(C4H3NCH2)2NCH3](THF) [RE＝Y (2), Er (3), Yb (4)]. All complexes were fully characterized by spectro-
scopic methods and elemental analyses. The structures of complexes 2 and 4 were further determined by single-crystal X-ray
diffraction. The catalytic properties of rare-earth metal complexes on the ring-opening polymerization of -caprolactone have
been studied.
Keywords rare-earth metal; complex; -caprolactone; ring-opening polymerization
1 Introduction as initiators for the ROP of -caprolactone.

On the contrast, lanthanide catalysts have received great
Over the last two decades, polyesters have attracted interest due to their high activity and capability of giving
considerable attention due to its biocompatibility, biodeg- polymers with high molecular weights in narrow polydis-
radability and good drug penetrability.[1] The ring-opening persity without alcohol initiators. Additionally, a diversity
polymerization (ROP) of lactones provides a convenient of structurally well-defined lanthanide catalysts, such as
method for the synthesis of biodegradable polyesters.[2] In lanthanide alkoxides or aryloxides,[10] amides,[11] alkyl-
this aspect, organometallic complexes with adjustment of ates,[12] and rare-earth borohydride[13] is effective initiators
ligands play an important role not only in molecular weight for living polymerization of lactones. The homoleptic
and molecular weight distribution, but also in stereoregu- amidinate[14] and amidate[15] complexes of the rare-earth
larity of polyesters. Many metal complexes including alkali metals have been extensively investigated and have been
metals,[3] alkaline earth metals,[4] aluminum,[5] zinc,[6] tin,[7] modestly successful in ROP of ε-caprolactone. Recently, we
early transition metals,[8] and lanthanides[9] have been used
* Corresponding authors. E-mail: zljun@ahnu.edu.cn; slzhou@ahnu.edu.cn

reported[16] that homoleptic tris(pyrrolyl) lanthanide com- (Figure 2) were isostructural dinuclear structure. Each of
plexes could be used as single-component catalysts for rare earth metals adopts a distorted octahedral geometry,
-caprolactone polymerization, indicating that lanthanide and the two rare earth metals are coordinated by one di-
complexes without active group could also initiate the - pyrrolyl ligand, which coordinated to one rare-earth metal
caprolactone polymerization. We herein report the synthesis in an η5:η1:η1 mode, and to another rare-earth metal in an
and characterization of dinuclear rare-earth metal com- η5:η1 mode. Except for dipyrrolyl ligand of the linked two
plexes with nitrogen-containing bridged dipyrrolyl ligand rare earth metals, each rare earth metal was coordinated to
and their catalytic activities toward ROP of ε-caprolactone. another dipyrrolyl ligand in an η1:η1:η1 mode. Selected bond
lengths and angles are listed in Table 1.
2 Results and discussion
2.1 Synthesis and characterization of complexes
2～4
Treatment of RE(CH2SiMe3)3(THF)2 with 1.5 equiv. of
(C4H3NHCH2)2NCH3 (1) in toluene, after workup, afforded
nitrogen-containing bridged dipyrrolyl dinuclear rare-earth
metal complexes [η1:η1:η1-(C4H3NCH2)2NCH3]RE{-η5:
η1:η5:η1:η1-(C4H3NCH2)2NCH3}RE[η1:η1:η1-(C4H3NCH2)2
NCH3](THF) [RE＝Y (2), Er (3), Yb (4)] (Scheme 1). The
complexes are sensitive to air and moisture, and they have
good solubility in polar solvents such as THF, Et2O, tolu-
ene, and slight solubility in n-hexane. All the complexes
Figure 1 Molecular structure of complex 2
were fully characterized by spectroscopic and element
analyses, and the structures of complexes 2 and 4 were
furtherly determined by X-ray diffraction.
toluene
N + RE(CH2SiMe3)3(THF)2
N N reflux
H H
1
N O
N N
N N RE
RE N
N N
N
RE = Y (2), Er (3), Yb (4)
Scheme 1 Synthesis of complexes 2～4 Figure 2 Molecular structure of complex 4

2.2 Molecular structures of the complexes From Table 1, the distances between rare-earth ions
X-ray analyses showed that complexes 2 (Figure 1) and 4 with the linked nitrogens [RE(1)—N(2), RE(1)—N(5) and
Table 1 Selected bond lengths (Å) and bond angles ()

Compd. 2 4 Compd. 2 4
Bond length Bond length
RE(1)—N(1) 0.2315(4) 0.2276(6) RE(2)—N(4) 0.2457(3) 0.2691(5)
RE(1)—N(2) 0.2527(4) 0.2506(6) RE(2)—N(6) 0.2720(3) 0.2413(5)
RE(1)—N(3) 0.2297(4) 0.2249(6) RE(2)—N(7) 0.2318(3) 0.2277(5)
RE(1)—N(4) 0.2584(3) 0.2359(5) RE(2)—N(8) 0.2524(3) 0.2505(5)
RE(1)—N(5) 0.2620(3) 0.2604(5) RE(2)—N(9) 0.2291(3) 0.2280(5)
RE(1)—N(6) 0.2405(3) 0.2569(5) RE(2)—O(1) 0.2369(3) 0.2364(4)
RE(1)—C(12) 0.2707(4) 0.2583(7) RE(2)—C(19) 0.2752(4) 0.2666(6)
RE(1)—C(13) 0.2819(4) 0.2722(7) RE(2)—C(20) 0.2765(4) 0.2684(6)
RE(1)—C(14) 0.2763(4) 0.2786(7) RE(2)—C(21) 0.2747(4) 0.2711(6)
RE(1)—C(15) 0.2598(4) 0.2675(6) RE(2)—C(22) 0.2702(4) 0.2675(6)
Bond angle Bond angle
RE(1)—N(4)—RE(2) 110.48(10) 108.69(17) N(4)—RE(1)—N(6) 71.96(9) 71.28(16)
RE(1)—N(6)—RE(2) 107.71(11) 111.04(18) N(4)—RE(2)—N(6) 68.94(9) 68.35(15)
Table 2 Ring-opening polymerization of -caprolactone catalyzed by complexes 2～4 a
Entry Cat. [M]∶[catal.] Solvent Temp./℃ Time/min Mnb/(×10－4) Mnc/(×10－4) PDIc Conv./%
1 2 100∶1 Toluene 0 3 1.08 2.41 (1.35) 1.94 95
2 2 100∶1 Toluene 10 1 1.13 2.81 (1.57) 1.38 99
3 2 100∶1 Toluene 20 1 1.13 3.23 (1.81) 1.78 99
4 2 100∶1 THF 10 1 1.12 5.98 (3.34) 1.54 98
5 2 100∶1 Et2O 10 3 0.99 3.81 (2.13) 1.41 87
6 2 100∶1 CH2Cl2 10 5 0.83 3.96 (2.22) 1.45 73
7 3 100∶1 Toluene 10 1 0.68 2.27 (1.27) 1.41 60
8 4 100∶1 Toluene 10 1 1.03 3.23 (1.81) 1.67 90
9 2 200∶1 Toluene 10 1 2.26 4.90 (2.74) 1.61 99
10 2 300∶1 Toluene 10 1 3.39 7.89 (4.41) 1.62 99
11 2 400∶1 Toluene 10 1 4.52 10.60 (5.93) 1.49 99
12 2 500∶1 Toluene 10 2 5.59 12.96 (7.25) 1.54 98
a
Solvent (5.0 mL). b Calculated from [M(-capralactone)×[M]/[catal.]×conversion. c Obtained from GPC analysis and calibrated by polystyrene standard, and values in
parentheses are the values obtained from GPC times 0.56.
RE(2)—N(8)] are longer than the distances of the other - was similar to our previous example of the ring-opening
RE—N bonds. The average distance between lanthanide polymerization of -caprolactone catalyzed by tris-imino-
ions with the five membered pyrrolyl ring of 0.2716(5) nm pyrrolyl rare-earth metal complexes.[16] Mechanism of the
in complex 2 is slightly longer than the corresponding value ring-opening polymerization of -caprolactone was pro-
of 0.2683(7) nm found in complex 4, due to reflection of posed that the -caprolactone firstly coordinated to the
ionic radius from Y3+ and Yb3+. The another feacture of the rare-earth metal, and followed by insertion of a pyrrolyl
complexes 2 and 4 is that the sum of the four bond angles of group of rare-earth metal complex into -caprolactone.[16]
RE(1)—N(4)—RE(2), RE(1)—N(6)—RE(2), N(4)—
RE(1)—N(6) and N(4)—RE(2)—N(6) is about 360, indi- 3 Conclusions
cating that RE(1), RE(2), N(4), and N(6) atoms are copla- In summary, nitrogen-containing bridged dipyrrolyl ra-
nar. re-earth metal complexes were synthesized via reaction of
2.3 Catalytic activities of the complexes RE(CH2SiMe3)3(THF)2 with (C4H3NHCH2)2NCH3 in tol-
In general, rare-earth complexes catalyzed the -caprol- uene in good yields. The X-ray diffraction analyses of the
actone polymerization to require the active group or addi- complexes indicated that the complexes were a dimeric
tional alcohol as initiator. In our previous study, we reported structure and two central metals were linked through one
the ring-opening polymerization of -caprolactone cata- nitrogen-containing bridged dipyrrolyl ligand in an η5:η1:
lyzed by tris-iminopyrrolyl rare-earth metal complexes η1:η5:η1 mode. The dimeric rare-earth complexes showed
without additional alcohol as initiator.[16] Herein, the cata- high catalytic activities towards the ROP of -caprolactone.
lytic activities of complexes 2 ～ 4 towards ROP of
-caprolactone were examined, and results are listed in 4 Experimental
Table 3. From Table 2, it can be seen that the solvents have 4.1 General procedure
a slight influence on polymerization, and complex 2 exhib-
All syntheses and manipulations of air- and moisture-
ited good catalytic activities on ring-opening polymeriza-
sensitive materials were carried out under an atmosphere of
tion of -caprolactone in toluene and THF. The Mn obtained
argon using standard Schlenk techniques or in a glovebox.
by complex 2 in THF, Et2O and CH2Cl2 are much larger
THF, toluene and hexane were refluxed and distilled over
than those calculated (Entries 4～6, Table 2), and the Mn
sodium benzophenone ketyl under argon prior to use unless
obtained by complexes 3, and 4 are also larger than those
otherwise noted. -Caprolactone (-CL) was dried over
calculated (Entries 7, 8, Table 2), suggesting slow initiation
finely divided CaH2, distilled before use. (C4H3NHCH2)2N-
followed by rapid polymerization by small quantities of
CH3[17] and RE(CH2SiMe3)3(THF)2[18] were prepared ac-
catalytically active species. Furtherly, complex 2 as an
cording to literature methods. 1H NMR and 13C NMR
initator for ROP of -caprolactone was examined at 10 ℃
spectra for analyses of compounds were recorded on a
in the monomer-to-initiator ratio ([M]/[Cat]) range of
Bruker AV-500 NMR spectrometer (500 MHz for 1H NMR,
100～500. Results revealed that the linear relationship was
125 MHz for 13C NMR) in d8-THF for rare-earth metal
associated with the Mn and [M]/[Cat] ratio and the narrow
complex. Elemental analyses data were obtained on a Per-
polydispersity index (PDI) ranging from 1.38 to 1.62 of the
kin-Elmer Model 2400 Series II elemental analyzer. IR
polymers ([M]/[Cat.] ratio of 100～500 (Entries 2, 9～12,
spectra were recorded on a Shimadzu Model FTIR-8400s
Table 2). The results also represented rare examples of the
spectrometer (KBr pellet). Gel permeation chromatography
ring-opening polymerization of -caprolactone catalyzed
(GPC) analyses of the polymer samples were carried out at
by nitrogen-containing bridged dipyrrolyl rare-earth com-
30 ℃ using THF as an eluent on a Waters-2414 instrument
plexes 2～4 without additional alcohol as initiator, which
and calibrated using monodispersed polystyrene standards SADABS program. All structures were solved by direct
at a flow rate of 1.0 mL•min－1. methods, completed by subsequent difference Fourier syn-
4.2 General synthesis of complexes 2～4 theses, refined anisotropically for all nonhydrogen atoms by
full-matrix least-squares calculations on F2 using the
To a THF (20.0 mL) solution of RE(CH2SiMe3)3(THF)2
SHELXTL program package. All hydrogen atoms were
(1.0 mmol) was added a toluene (10.0 mL) solution of
refined using a riding model. Crystal data and details of the
(C4H3NHCH2)2NCH3 (0.29 g, 1.5 mmol) at 0 ℃. After the
data collection and structure refinements are given in Table
reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h, the
S1 in supporting information. CCDC-1502991-1502992 for
solvent was evaporated under reduced pressure. The residue
complexes 2 and 4 contain the supplementary crystallo-
was extracted with toluene/n-hexane (V∶ V ＝1 ∶1, 20
graphic data of this paper. These data can be obtained free
mL). The extractions were combined and concentrated to
of charge from The Cambridge Crystallographic Data
about 10.0 mL. The complex crystals were obtained by
Centre via www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.
cooling the concentrated solution at 0 ℃ for several days
[η1:η1:η1-(C4H3NCH2)2NCH3]Y{-η5:η1:η5:η1:η1-(C4H3- 4.4 -Caprolactone polymerization
NCH2)2NCH3}Y[η1:η1:η1-(C4H3NCH2)2NCH3](THF) (2): -CL polymerization reactions were performed in a 50.0
Colorless crystals (0.68 g, 75% yield). m.p. 173～174 ℃; mL Schlenk flask, placed in an external tempera-
1
H NMR (d8-THF, 500 MHz, 25 ℃) δ: 7.20～7.08 (m, 5H), ture-controlled bath on a Schlenk line or in a glovebox. In
6.60 (s, 3H), 5.94～5.92 (m, 3H), 5.89～5.88 (m, 3H), 3.62 a typical procedure, the catalyst (20～50 mg) was loaded
(t, J＝3.6 Hz, 4H), 3.42 (s, 12H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (s, 9H), into the Schlenk flask and the solvent was added. The -CL
1.79 (t, J＝3.6 Hz, 4H); 13C NMR (d8-THF, 500 MHz, was added through a gastight syringe after the external
25 ℃) δ: 137.8, 129.3, 129.1, 128.3, 125.4, 117.0, 107.4, bath temperature was stabilized. The polymer product was
107.1, 67.6, 54.3, 41.5, 25.0, 20.9; IR (KBr) ν: 3176 (m), precipitated into hydrochloric acid (0.1 mol/L, 50.0 mL),
3122 (m), 2989 (m), 2943 (m), 2916 (s), 2835 (m), 2791 (s), washed with 0.1 mol/L hydrochloric acid, and then dried to
1642 (m), 1639 (s), 1516 (m), 1462 (m), 1357 (m), 1300 a constant weight in a vacuum oven at 50 ℃. The molec-
(m), 1176 (s), 1101 (m), 968 (m), 846 (m), 713 (m) cm－1. ular weights of the polymers were analyzed by GPC tech-
Anal. calcd for C37H47N9OY2•2C7H8: C 61.51, H 6.38, N niques.
12.66; found C 61.25, H 6.73, N 12.42.
[η1:η1:η1-(C4H3NCH2)2NCH3]Er{-η5:η1:η5:η1:η1-(C4H3- Supporting Information Copies of NMR of complex 2,
NCH2)2NCH3}Er[η1:η1:η1-(C4H3NCH2)2NCH3](THF) (3): crystallographic data and refinements for complexes 2 and
Pink crystals, 0.85 g, 81% yield. m.p. 186～187 ℃; IR 4. The Supporting Information is available free of charge
(KBr) ν: 3176 (m), 3122 (m), 3103 (m), 2989 (m), 2943 via the Internet at http://sioc-journal.cn/.
(m), 2835 (m), 2791 (s), 1462 (m), 1357 (m), 1300 (s), 1253
(s), 1176 (m), 1028 (m), 968 (m), 848 (m), 800 (m), 713 References
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(Lu, Y.)
有机化学 DOI: 10.6023/cjoc202000011 亮点述评
Chinese Journal of Organic Chemistry HIGHLIGHT
手性环丙烯构建策略用于对映选择性合成偕二氟亚甲基三元环化合物
欧阳瑶 a 卿凤翎*,a,b
(a 中国科学院上海有机化学研究所有机氟化学重点实验室上海 200032)
b
( 东华大学化学化工与生物工程学院生态纺织教育部重点实验室上海 201620)
New Strategy for the Construction of Chiral Cyclopropenes:

Enantioselective Synthesis of Gem-difluoromethylenated
Three-Membered Carbocycles
Ouyang, Yaoa Qing, Fengling*,a,b
a
( Key Laboratory of Organofluorine Chemistry, Center for Excellence in Molecular Synthesis, Shanghai Institute of
Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200032)
(b Key Laboratory of Science and Technology of Eco-Textiles, Ministry of Education, College of Chemistry,
Chemical Engineering and Biotechnology, Donghua University, Shanghai 201620)
作为最小的不饱和环状分子, 环丙烯独特的刚性结 H CO2R Ar CO2Me
构和多变的反应活性吸引了化学家的研究兴趣. 自 N2 Rh2(S-DOSP)4 N2
Rh2(5R-MEPY)4
+ +
1922 年 Demjanov[1]报道了环丙烯化合物的首例合成以 R1 H 1992 (a) (b) 2004 R1 H
来, 现已发展了一系列环丙烯的合成方法. 手性环丙烯
R3 R4
的合成是通过炔烃和重氮化合物的[2＋1]不对称环加成
反应. 根据底物的不同, 这些不对称环加成反应可以分 Ar CO2Me R1 R2 H R4
为四类: (a)末端炔烃和单取代重氮化合物的反应, (b)末 N2 N2
2012 (c) (d) ?
端炔烃和双取代重氮化合物的反应, (c)非末端炔烃和双 + +
R1
R AgSbF6
2
R1 R2
取代重氮化合物的反应, (d)非末端炔烃和单取代重氮化 (S)-xylylBINAP(AuCl)2
合物的反应. 在这四类反应中, 末端炔烃和单取代重氮 O

C12H25
O O (xylyl)2
化合物的不对称反应相对容易进行. 1992 年, Doyle 和 O S P AuCl
Müller 等[2] 报道了手性铑催化剂[Rh2(5R-MEPY)4]促进 N Rh N O Rh
P AuCl
的末端炔烃和重氮醋酸酯之间的不对称环丙烯基化反 O Rh O Rh (xylyl)2
4
H
4
应(Scheme 1a). 随后各种手性催化剂包括[Rh2(OAc)- Rh2(5R-MEPY)4 Rh2(S-DOSP)4 (S)-xylylBINAP(AuCl)2
(DPTI)3][3] 、 Ir(salen) 衍生物 [4] 和 [Co(3,5-diMes-Chen-
Phyrin)][5] 等被先后报道用于末端炔烃和单取代重氮化图式 1 炔烃和重氮化合物的不对称[2＋1]环加成反应
Scheme 1 Asymmetric [2＋1] cycloaddition reactions of al-
合物的不对称[2＋1]环加成反应. kynes and diazo compounds
相对而言, 其它三类不对称[2＋1]环加成反应较为
的铑催化而言, 由于反应中间体金卡宾络合物对立体位
困难. 2004 年, Davies 课题组[6]报道了在手性铑催化剂
阻不那么敏感, 因此能够高效地控制 donor/acceptor 卡
[Rh2(S-DOSP)4]作用下, 末端炔烃与芳基重氮醋酸酯的
宾和位阻较大的末端炔烃反应的立体选择性. 令人遗憾
对映选择性环丙烯化反应(Scheme 1b). 2012 年, Davies
的是, 非末端炔烃和单取代重氮化合物的不对称[2＋1]
小组 [ 7] 又实现了在手性双金络合物[(S)-xylylBINAP-
环加成反应一直没有报道(Scheme 1d).
(AuCl)2]催化下非末端炔烃和芳基重氮醋酸酯的不对称
最近天津大学理学院化学系马军安教授课题组报
环加成反应(Scheme 1c). 他们认为: 金催化相对于常用
* Corresponding author. E-mail: flq@mail.sioc.ac.cn. Published online March 3, 2020 .
道了利用他们发展的二氟亚甲基砜基重氮化试剂 CF2H CF2SO2Ph

(PhSO2CF2CHN2, Ps-DFA)[8], 成功地实现了首例 Rh(II) Mg Pd/C, H2
HOAc/H2O Toluene, r.t.
催化不对称非末端炔烃与单取代卡宾前体的环加成反 Ph Me Ph Me
DMSO, r.t.
quantitative
应(Scheme 2)[9]. 50%, 93% ee
CF2SO2Ph > 99:1 dr, 96% ee
Rh2(S-TCPTTL)4 CF2SO2Ph
R N2 (1.5 mol%) Ph Me
+ o CF2SO2Ph 96% ee CF2SO2Ph
Ar H CF2SO2Ph CH2Cl2, -30 C Ar R
Ph Me Ph Me
R = alkyl, Cl, Br, I Ps-DFA 32 examples dioxane, 100 oC
up to 97% yield, 97% ee
O
(OC)3Co Co(CO)3
X
n-Bu
X X 91% > 20:1 dr reflux n-Bu 93%
92% ee > 10:1 dr, 96% ee
X O Rh2(S-PTTL)4 (X = H)
N O Rh Rh2(S-TFPTTL)4 (X = F)
O Rh2(S-TCPTTL)4 (X = Cl) 图式 3 偕二氟亚甲基化环丙烯的合成转化
H O Rh Rh2(S-TBPTTL)4 (X = Br) Scheme 3 Synthetic transformation of gem-difluoromethyl-
4
enated cyclopropene
图式 2 Rh(II)催化的对映选择性的非末端炔烃和 Ps-DFA 的
总之, 马军安教授课题组的工作解决了非末端炔烃
环丙烯化反应(催化剂量为 1.5 mol%)
和单取代卡宾前体的对映选择性环加成问题, 丰富了构
Scheme 2 RhII-catalyzed enantioselective cyclopropenation
reaction of internal alkynes and Ps-DFA 建手性环丙烯的合成方法学. 但还有一些问题尚待研
究, 例如三氟甲基取代的卡宾前体与末端炔烃以及非末
他们发现在较低的温度下 Du Bois 催化剂[Rh2esp2]
端炔烃的不对称环加成反应.
可以催化非末端炔烃和 Ps-DFA 的反应, 以中等产率得
到目标产物. 他们进一步筛选不同的手性 Rh(II)催化剂, References
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利用 1,2-叠氮迁移策略合成 β-氟烷基叠氮化合物
吴镇朱晨*
(苏州大学材料与化学化工学部苏州 215123)
Synthesis of β-Difluoroalkyl Azides via 1,2-Azide Migration

Wu, Zhen Zhu, Chen*
(College of Chemistry, Chemical Engineering and Materials Science, Soochow University, Suzhou 215123)
化学键选择性断裂与重组是有机分子骨架重塑的功地发展了一类新颖高效的 1,2-叠氮迁移反应, 合成了

基础[1], 官能团迁移反应是实现化学键断裂以及形成的一系列其它方法难于制备的氟烷基叠氮类化合物
重要方式[2～4]. 虽然已知众多官能团都可以发生迁移反 (Scheme 1B)[8].
应并且相关研究也取得显著发展, 但是叠氮基团的迁移该方法反应条件温和, 底物范围宽泛, 官能团耐受
反应报道仍然极为有限[5]. 到目前为止, 仅有 Winstein 性良好, 如叠氮基、硝基、氰基、卤素、酯基、羧酸等
小组于 1960 年报道了首例烯丙基叠氮的[3,3]-σ 重排反都可以兼容; 此外, 不饱和基团的烯基叠氮也以较好的
应; 但是, 该反应中生成的是一组异构体混合物, 因此收率得到相应的叠氮迁移产物; 该策略也被用于天然产
缺乏合成上的实用性(Scheme 1A) [6] . 2017 年, Topc- 物结构的后期修饰以及制备在高分子合成中重要的多
zewski 小组 [7] 对这一反应的选择性进一步研究: 利用叠氮化合物. 此外, 可以通过调节芳环上的电性实现叠
Sharpless 双羟化反应动力学拆分方式, 实现了选择性的氮基团与芳环迁移优先性的控制.
1,3-烯丙基叠氮重排反应, 得到了单一的异构体产物. 机理研究揭示了这一重排反应经历了 1,2-叠氮迁移
叠氮基团难以进行迁移反应的主要原因是, 叠氮的反应过程(Scheme 2).
活性较高, 在迁移的过程中容易失去一分子氮气, 生成
以氮为中心的中间体进行下一步反应. 鉴于有机叠氮化
合物在有机合成、材料制备、药物研究等领域的重要性,
发展选择性的叠氮迁移反应具有十分重要的意义. 近
日, 东北师范大学化学学院毕锡和小组在这一方向取得
了突破性进展, 他们从易于制备的烯基叠氮化合物出
发, 通过原位引入高价碘基团, 引发叠氮基团迁移, 成
图式 2 反应机理
图式 1 叠氮基团的迁移反应
Scheme 2 Reaction mechanism
Scheme 1 Development of 1,2-azide migration reactions
* Corresponding author. E-mail: chzhu@suda.edu.cn. Published online February 21, 2020.
首先, 原位生成的 PhIF2 与烯基叠氮双键发生选择 References

性氟碘化加成产生中间体 I[9], 中间体 I 经过两种可能的 [1] Dong, G. C—C Bond Activation, Springer Verlag, Berlin/Heidel-
反应过渡态: 五元氮环(TS-1)和三元氮环(TS-2)过渡态. berg, 2014.
[2] Wu, X.; Wu, S.; Zhu, C. Tetrahedron Lett. 2018, 59, 1328.
计算结果表明三元环过渡态能垒较低. 最后, 氟离子进 [3] Li, W.; Xu, W.; Xie, J.; Yu, S.; Zhu, C. Chem. Soc. Rev. 2018, 47,
攻三元氮环, 发生叠氮迁移, 生成 β-偕二氟烷基叠氮产 654.
[4] Wu, X.; Zhu, C. Chin. J. Chem. 2019, 37, 171.
物. [5] Eds.: Bräse. S.; Banert, K. Organic Azides: Syntheses and Applica-
毕锡和小组成功发展了一类新颖的 1,2-叠氮迁移反 tions, John Wiley & Sons, 2010.
[6] Gagneux, A.; Winstein, S.; Young, W. G. J. Am. Chem. Soc. 1960,
应, 结合实验和理论计算研究揭示迁移步骤经历了新颖 82, 5956.
的三元氮环过渡态. 该迁移反应具有底物易得且适用范 [7] Ott, A. A.; Goshey, C. S.; Topczewski, J. J. J. Am. Chem. Soc. 2017,
139, 7737.
围宽泛和官能团耐受性好等优点. 合成的氟烷基叠氮类 [8] Ning, Y.; Sivaguru, P.; Zanoni, G.; Anderson, E. A.; Bi, X. Chem
化合物在药物化学研究以及功能材料制备上具有重要 2020, 6, 486.
[9] Zhou, B.; Haj, M. K.; Jacobsen, E. N.; Houk, K. N.; Xue, X.-S. J.
的潜在应用价值. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 15206.
(Lu, Y.)
***************************************************************************************************
更正
2016 年第 36 卷第 1 期
N-氟代双苯磺酰胺介导的氮杂卡宾氧化催化合成过氧酯及酰胺的研究
谢仰熹李方怿赵常贵汪舰*

(清华大学药学院北京 100084)
第 106 页表 1 的表注 a 更正为：

a
Reaction conditions: A mixture of 1a (0.20 mmol), 2a (0.50 mmol), oxidant (0.24 mmol), catalyst (5 mol%) and base (0.4 mmol) in the solvent (2.0 mL) was stirred
at r.t.; For Entries 6～20, 2a (0.6 mmol) and catalyst (10 mol%) were used; For Entry 11, no loss of chemical yield was detected when catalyst loading was reduced
to 5 mol%.
另外, 原题目及文中“氮杂卡宾”更严谨的表述为“氮杂环卡宾”.
钯催化芳基三氟甲磺酸酯与炔烃的不对称 Heck 偶联反应
蔡援施世良*
(中国科学院上海有机化学研究所上海 200032)
Palladium-Catalyzed Asymmetric Heck Coupling of

Aryl Triflates and Alkynes
Cai, Yuan Shi, Shi-Liang*
(Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200032)
带有轴手性的联烯化合物是一类重要的合成中间
体 , 同样存在于各类天然产物和药物中 [2]. 鉴于其重
[1]
要性, 近二十多年来, 化学家们报道了各种各样的手性

联烯合成方法[3], 包括动力学拆分、不对称去对称化、
不对称 Wittig 反应及炔丙基化合物的羧基化等.
另一方面, 烯烃与芳基卤代物的 Heck 反应是构建
碳碳键的一个极为重要手段. 然而, 相应的用于合成联
烯的炔烃与芳基卤代物的 Heck 反应却发展缓慢
(Scheme 1), 其原因在于: (1)反应活性低, 即烯基钯物种
较难发生 β-H 消除, 尽管邻位带有取代基的芳基卤代物
可以一定程度上促进该过程[4], 但是反应的底物范围受
到限制; (2)化学选择性存在问题, 由于 β-H 消除困难导
致烯基钯卤代物的还原消除相对容易, 从而生成四取代
的烯基卤代物[5]; (3)由于 β-H 消除困难, 烯基钯物种可
能发生质子化生成苯乙烯类化合物; (4)联烯产物不稳
定, 容易进一步异构化生成共轭二烯[6]或者进一步发生
第二次 Heck 反应生成四取代联烯[7]. 目前通过催化剂
的控制只能实现消旋的炔烃 Heck 反应[8]. 如何实现反图式 1 不对称 Heck 反应合成手性三取代联烯的挑战
Scheme 1 Challenges in asymmetric Heck reaction to chiral
应的活性、化学选择性及对映选择性的同时调控得到手 trisubstituted allenes
性三取代联烯化合物至今未有报道. 为实现该类重要的
不对称反应, 新型手性配体和催化剂的发展和应用占有
关键的地位.
麻生明[3]团队长期致力于联烯化学研究, 发展了一
系列联烯类化合物的高效合成、转化的方法和策略. 复
旦大学张俊良团队[9]一直致力于一类带有亚磺酰胺片段图 1 代表性的带有亚磺酰胺片段的手性膦配体
的手性膦配体 Sadphos 的设计、合成及在重要不对称催 Figure 1 Representative chiral phosphine ligands with a sul-
finamide moiety
化反应中的应用研究(图 1). 最近, 麻生明和张俊良团队
合作成功解决了上述诸多挑战, 报道了 Xu-Phos/Pd 催化的芳基三氟甲磺酸酯与炔烃的不对称 Heck 反应[10],
* Corresponding author. E-mail: shiliangshi@sioc.ac.cn. Published online March 10, 2020.
以良好的收率和优秀的对映选择性得到手性的三取代手性中心的烯烃(Scheme 3). 此外, 作者对机理进行了

联烯化合物(Scheme 2). 反应具有良好的底物范围(＞32 研究, 发现不加碱同样可以得到目标产物, 从而排除了
个实例), 可以兼容常见的芳基氯、烷基氯、酯基、醛基、碱辅助的不对称去质子化过程.
酮及保护的胺基等官能团(图 2). 另外, 反应可以顺利放
MeO
大至克级规模, 具有良好的合成应用价值和潜力. 值得 MeO
(1) TBAF (5 equiv.),
一提的是, 轴手性的三取代联烯可通过不同的转化得到 AcOH (0.5 mL), THF, r.t., 2 h
中心手性的化合物, 例如手性的 2,5-二氢呋喃和带有 α TBDMS (2) JohnphosAu(MeCN)SbF6
O H
(5 mol%), r.t., 10 h O
OTf
R1 Pd1 (4 mol%) R1 94:6 er 70% yield, 93:7 er
O
Xu8 (12 mol%)
O
+ Na3PO4 (2.1 equiv.) R2 N
H H
R2 3 THF/H2O (V:V = 4:1)
R (1.1 equiv.) MeO
65 oC, 24 ~ 72 h R3 MeO
[Cp*RhCl2]2 (2 mol%)
CsOAc (30 mol%)
N MeOH/H2O = 20/1
Pd O t
Bu H -20 oC, 18 h H
S N
Cl Cl N O
Pd1 = Xu8 =
Pd O
96:4 er
N PCy2 48% yield, 95.5:5.5 er
图式 3 轴手性联烯转化为中心手性化合物
Scheme 3 Transformation of axially chiral allene to centrally
chiral compounds
图式 2 钯催化芳基三氟甲磺酸酯和炔烃的不对称 Heck 偶联
反应总之, 麻生明和张俊良团队发展了一类氮原子上带
Scheme 2 Pd-catalyzed asymmetric Heck coupling of aryl tri- 有大位阻取代基的 Xu-Phos 手性配体, 与钯结合成功实
flates and alkynes 现了简单易得的芳基三氟甲磺酸酯与炔烃的不对称
O Me Heck 偶联反应, 以良好的收率和优秀的对映选择性获
O Cl
得了轴手性三取代联烯产物. 该类轴手性联烯产物可以
转化成中心手性的化合物. 该研究为手性联烯的高效合
H H H 成提供了新途径, 进一步丰富了不对称钯催化偶联化
学.
86% yield, 93.5:6.5 er 65% yield, 95.5:4.5 er 64% yield, 96:4 er
O
References
MeO [1] Yu, S.; Ma, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 3074.
Et2N [2] Röder, A. H.; Krause, N. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 1196.
[3] Huang, X.; Ma, S. Acc. Chem. Res. 2019, 52, 1301.
[4] Art, S.; Satoh, T.; Miura, M.; Nomura, M. Chem. Lett. 1997, 26,
Cl H 823.
H
H [5] Lee, Y.; Morandi, B. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 6444.
[6] Crouch, I.; Dreier, T.; Frantz, D. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50,
6128.
Cl
[7] Fu, C.; Ma, S. Org. Lett. 2005, 7, 1605.
59% yield, 94:6 er 83% yield, 94:6 er 42% yield, 95:5 er [8] Neff, R.; Frantz, D. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 17428.
[9] Zhang, Z.; Chen, P.; Li, W.; Niu, Y.; Zhao, X.; Zhang, J. Angew.
图 2 钯催化不对称 Heck 偶联反应合成轴手性联烯 Chem., Int. Ed. 2014, 53, 4350.
Figure 2 Pd-catalyzed asymmetric Heck coupling for the syn- [10] Zhu, C.; Chu, H.; Li, G.; Ma, S.; Zhang, J. J. Am. Chem. Soc. 2019,
thesis of axial chiral allene compounds 141, 19246.
(Lu, Y.)


钯催化三亚甲基甲烷的不对称[3＋4]环加成反应: 高区域选择性、
高非对映选择性和高对映选择性构筑苯并呋喃[3,2-b]吖庚因
王美馨邓玉华* 邵志会*

(云南大学化学科学与工程学院教育部自然资源药物化学重点实验室昆明 650091)
Pd-Catalyzed Asymmetric [3＋4] Cycloaddition of Trimethylene-

methane: Highly Regio-, Diastereo-, and Enantio-selective
Construction of Benzofuro[3,2-b]azepines
Wang, Meixin Deng, Yuhua* Shao, Zhihui*
(Key Laboratory of Medicinal Chemistry for Natural Resource, Ministry of Education, School of Chemical Science and
Technology, Yunnan University, Kunming 650091)
环加成反应是构建多官能团化环状化合物最直接、苯并呋喃并氮杂二烯之间的[3＋4]环加成反应(Scheme
有效的方法之一. 其中, 三亚甲基甲烷(Trimethyleneme- 1); 该反应以较高的收率和立体选择性合成了一系列结
thane, TMM)活性中间体被视为一类高效的三碳合成子. 构多样的手性吖庚因类化合物.
目前 TMM 已被广泛用于多种环加成反应, 为一些重要作者首先选取了苯并呋喃并氮杂二烯 2 作为氮杂四
的环状化合物以及天然化合物提供了高效、可靠的合成元合成子, 以探索 Pd-TMM 的不对称[3＋4]环加成反应.
方法. 早在 1979 年, Trost 和 Chan 等 [1] 首次报道了因此, 在该反应研究过程中, 将主要解决氮杂二烯的区
Pd-TMM 的[3＋2]环加成反应. 此后, 钯催化 TMM 的多域选择性和反应立体选择性控制等难题. 巧合的是,
种催化不对称[3＋2], [3＋3]和[3＋6]环加成反应相继得 Pd-TMM 的不对称催化体系, 能有效抑制[3＋2]环加成
以实现[2,3], 并为手性五元环、六元环及九元环类化合物反应, 高度专一性地发生[3＋4]环加成反应, 从而实现
提供了高效的合成策略. 然而, 对于钯催化 TMM 的不了该反应的区域选择性调控; 再经反应条件的筛选和优
对称[3＋4]环加成化反应——合成七元环状化合物的研化. 当以 Pd2(dba)3 和手性联二萘酚衍生的亚磷酰胺 L1
究, 目前尚无相关报道. 其可能的主要原因是七元环状或 L2 为催化剂, 甲苯为溶剂时, 该反应具有最佳的立
化合物的合成存在不利的熵效应和环化张力. 体选择性控制.
手性吖庚因类化合物是七元氮杂环化合物中的一值得注意的是, 该作者还发现, 当氮杂二烯 2 分别
类具有药用价值的化合物. 因此, 对于手性吖庚因类化与二苯甲酮亚胺取代的 TMM 1a 和氰基取代的 TMM 1b
合物的合成一直都是不对称合成中的研究热点. 近年反应时, 其相应的加成产物为: 顺式手性吖庚因 cis-3 和
来, 手性氮杂卡宾催化 α,β-不饱和醛的偶极反转[3＋4] 反式手性吖庚因 trans-4. 相应环加成产物的绝对构型均
环加成反应策略得以发展, 并用于手性己内酰胺化合物通过 X 单晶衍生分析证实. 因此, 该工作还为苯并呋喃
的催化不对称合成[4～7]. 鉴于具有生物活性的手性氮杂 [3,2-b]吖庚因类化合物的立体多样性合成提供了新方
环的结构多样性, 因此发展高效、新颖的催化不对称法.
[3＋4]环加成反应, 用于实现结构多样的手性吖庚因类根据以上实验现象和结果, 作者提出了两种可能的
化合物的构筑仍是一项极具挑战性和科学意义的课题. 优势过渡态和解释(图 1), 对于 Ph2C＝N－TMM (1a),
最近, 华东理工大学药学院兼上海市新药设计重点二苯基酮亚胺基团的空间位阻较大, 优势过渡态为
实验室的邓卫平课题组[8]发展了催化不对称 Pd-TMM 与 cis-TS I, 苯并呋喃并氮杂二烯的 Re 面优先被进攻; 对
* Corresponding author. E-mail: dengyuhua@ynu.edu.cn; zhihui_shao@hotmail.com. Published online February 25, 2020.

R3 性伯胺吖庚因类化合物.
R2
N
FG = N=CPh2
FG OBoc L1, 25 oC O cis N
Pd2(dba)3 (2.5 mol%) R1 Ph

1 3
(a) L (10 mol%), toluene 23 examples Ph
+ 25 or -30 oC 84% 98% yield
9:1 > 20:1 dr
94% 99% ee
R3
N Ms
R2 R2
(b) N
FG = CN, R3 = Ms
O R1 L2, -30 oC
2 O trans CN
4 R1
not observed 17 examples
via [3+2] annulation 90% 98% yield
12:1 > 20:1 dr
图式 2 克级合成和合成转化
98% > 99% ee Scheme 2 Gram-scale synthesis and synthetic application
NR3
R3 N
在邓卫平课题组发表该工作的同时, 美国斯坦福大
* * * 学 Trost 课题组[9]和云南大学邵志会课题组[10]也分别独
O ** FG
R1 FG O R1 立报道了类似的工作.
Me
总之, 上述工作基于过渡金属钯催化 TMM 与苯并
Me
N
呋喃并氮杂二烯的不对称[3＋4]环加成反应的研究和发
Ph (S) N (S) Ph
Ph N OBoc P Me P 展, 以优异的产率、非对映选择性和对映选择性实现了
O O O O
1a 手性苯并呋喃[3,2-b]-吖庚因骨架的不对称催化合成.
Ph (S)
(S) 该反应不仅实现了首例催化不对称 Pd-TMM 的[3＋4]环

NC OBoc 化反应, 也丰富了催化不对称的[3＋4]环加成反应类型;
1b L1 L2 而且, 它还为手性吖庚因类化合物的合成提供了新思
路, 也丰富、充实了潜药分子实体库, 为具有重要药理
图式 1 Pd-TMM 的不对称[3＋4]环加成反应
活性的化合物的发现奠定基础.
Scheme 1 Asymmetric [3＋4]-cyclization of Pd-TMM
References
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Chem. Soc. 2008, 130, 14960.
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J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 7840.
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Figure 1 Plausible transition states 11110.
[6] Gao, Z.-H.; Chen, K.-Q.; Zhang, Y.; Kong, L.-M.; Li, Y.; Ye, S. J.
于 CN-TMM (1b), 氰基基团位阻较小, 优势过渡态为 Org. Chem. 2018, 83, 15225.
trans-TS II, 苯并呋喃并氮杂二烯的 Si 面容易发生迈克 [7] Chen, K.-Q.; Gao, Z.-H.; Ye, S. Org. Chem. Front. 2019, 6, 405.
[8] Liu, Y.-Z.; Wang, Z.; Huang, Z.; Zheng, X.; Yang, W.-L.; Deng,
尔加成. W.-P. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 1238.
此外, 作者还研究了该反应的合成应用性(Scheme [9] Trost, B. M.; Zuo, Z. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 1243.
[10] Kumari, P.; Liu, W.; Wang, C.-J.; Dai, J.; Wang, M.-X.; Yang,
2): 首先, 对手性吖庚因类化合物 3aa 进行了克级不对 Q.-Q.; Deng, Y.-H.; Shao, Z. Chin. J. Chem. 2020, 38, 151.
称催化合成; 其次, 通过水解、去保护等转化, 合成了手 (Lu, Y.)
Cu(I)催化的不对称直接插炔 Aldol 反应构建手性 2,3-联烯醇
冉光尧陈应春*
(四川大学华西药学院成都 610041)
Construction of Chiral 2,3-Allenols through Copper(I)-Catalyzed

Asymmetric Direct Alkynylogous Aldol Reaction
Ran, Guangyao Chen, Yingchun*
(West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041)
手性联烯是一类具有丙二烯结构的轴手性化合物, R2
OTBS O
不仅广泛存在于众多天然产物[1]、药理活性分子及功能 R2 X R * OH
CO2R3
R1 OR3 R R'
材料中 [2], 还是有机化学中非常重要的合成砌块 [3]. 其 or
O R'
R2 R1 R2
中, 含有一个中心手性和轴手性的 2,3-联烯醇结构是类 R1 OR3
chiral 2,3-allenols
胡萝卜素类、萜类以及溴代联烯天然产物的核心片段, R1 CO2R3
表现出广泛的生理活性, 并且由于同时含有联烯和醇羟 R1
OH HO H CO2R3
基官能团, 也具有多样的反应化学. 因此, 2,3-联烯醇的 Ar CO2Et CO2R 3
O R R2
2
不对称合成具有重要的研究意义. R 1 R2 N R OH
H
从炔基取代的烯醇硅醚或联烯酸酯出发, 通过形成 List, 2016 Feng & Liu, 2016 Yu & Kim, 2018
disulfonimide boron reagent
Au/N,N'-dioxide
炔基烯醇负离子从而与醛或酮发生不对称插炔 aldol 反 catalysis
catalysis stoichiometric
应, 是一种高效合成手性 2,3-联烯醇的策略(Scheme 1).
图式 1 不对称插炔 aldol 反应构建手性 2,3-联烯醇
2016 年, List 小组[4]采用手性磺酰亚胺(disulfonimide)实 Scheme 1 Construction of chiral 2,3-allenols via asymmetric
现了首例芳香醛的 Mukaiyama 类型的不对称插炔 aldol alkynylogous aldol reaction
反应; 冯小明和刘小华团队[5]利用 Au/手性氮氧配体实
PHOS (L1)的催化以及 2-叔丁基四甲基胍为碱(Barton’s
现了联烯酸酯与靛红的直接不对称插炔 aldol 反应. 然
Base)的条件下, 能顺利地进行插炔 aldol 反应, 以良好
而上述例子均未能实现脂肪醛的相关转化, 可能底物易
的收率、优异的-区域选择性以及立体选择性得到相应
发生自身缩合等副反应. 2018 年, Yu 和 Kim 团队[6]利用
的手性 2,3-联烯醇(3) (Scheme 2). 更为重要的是, 更具
化学计量的手性硼试剂, 预先与联烯酸酯形成手性炔基
挑战性的脂肪醛 4(包括链状及环状), 也可与-炔酸丁
烯醇硼中间体, 随后进攻多种醛化合物形成相应的 2,3-
炔酯(5)在 2,4,6-三甲苯基铜[mesitylcopper(I)]和手性膦
联烯醇. 尽管该方法能实现脂肪醛的有效转化, 但采用
配体(R,R)-Ph-BPE (L2)的作用下, 以较好的收率、非对
化学计量手性硼试剂严重影响了反应的经济性.
映选择性和优异的对映选择性实现类似反应, 多类官能
中国科学院上海有机化学研究所殷亮课题组一直
团均能良好兼容(Scheme 2).
致力于 Cu(I)催化的不对称插烯加成反应研究, 系统发
他们还探索了该不对称直接插炔 aldol 反应的合成
展了不对称直接插烯 aldol 反应[7]、Mannich 型反应[8]等.
应用性: 该催化反应放大至克级, 也能以优异结果得到
最近, 他们推测 Cu(I)能与非共轭炔酸酯生成亲核性铜
产物 3a(图 1); 另外, 含甾体结构芳香醛也可应用于该
物种, 进而与醛类化合物发生不对称加成反应(Scheme
策略, 高效、高立体选择性地构建了含有表雄酮、二氢
2)[9]. 经系统筛选后, 该小组发现芳(杂)醛 1 与-炔酸酯
胆固醇或炔雌醇骨架的 2,3-联烯醇(7～9), 为活性分子
2 在 Cu(CH3CN)4PF6 和大位阻双膦配体(R)-DTBM-SEG-
* Corresponding author. E-mail: ycchen@scu.edu.cn. Published online February 25, 2020.
图式 2 Cu(I)催化多种醛参与的不对称直接插炔 aldol 反应
Scheme 2 Cu(I) catalyzed asymmetric direct alkynylogous aldol reaction with various aldehydes
Et CO2Bn
• OH
R= O ( )3
Me CO2Bn H
• OH H
H H H O
R H H
OH O R
H H H H O
3a R
O O
2.80 g, 95% H H
> 99% ee, 12:1 dr 7 94%, 13:1 dr 8 83%, > 20:1 dr 9 87%, > 20:1 dr
gram scale (epiandrosterone) (dihydrocholesterol) (ethynyl estradiol)
O CF3
HO
O
Me CO2Bn
• Me O CF3
N
F3C H 10 81% for 3 steps N
OH > 20:1 dr N N
R'
O O
3b 99% ee, > 20:1 dr HO CF3
Me A R' = -Me, IC50 = 38.4 nmol/L
B R' = -Me, IC50 = 73.5 nmol/L
Me active for Alzheimer's disease &
11 87% for 3 steps Down's syndrome
> 20:1 dr
图 1 不对称插炔 aldol 反应的应用

Figure 1 Application of the asymmetric alkynylogous aldol reaction
的快速衍生化提供更多选择. 同时, 作者还从插炔 aldol References

产物 3b 出发, 通过几步简单反应快速合成了多取代呋 [1] Hoffmann-Röder, A.; Krause, N. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43,
喃的一对差向异构体 10 和 11, 是有望用于治疗多种神 1196.
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经性疾病的化合物的关键片段. 2818.
综上所述, 殷亮小组采用 Cu(I)与手性膦配体催化 [3] Yu, S.; Ma, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 3074.
[4] Tap, A.; Blond, A.; N. Wakchaure, V.; List, B. Angew. Chem., Int.
体系成功实现了非共轭炔酸酯的不对称直接插炔 aldol Ed. 2016, 55, 8962.
反应, 多种芳香醛甚至脂肪醛都能很好适用, 最终以良 [5] Wang, G.; Liu, X.; Chen, Y.; Yang, J.; Li, J.; Lin, L.; Feng, X. ACS
Catal. 2016, 6, 2482.
好的收率和优异的区域、立体选择性地快速合成了一系 [6] Bang, J.; Oh, C.; Lee, E.; Jeong H.; Lee, J.; Ryu, J. Y.; Kim, J.; Yu,
列手性 2,3-联烯醇化合物, 并能进一步转化得到多类具 C.-M. Org. Lett. 2018, 20, 1521.
[7] Zhang, H.-J.; Yin, L. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 12270.
有潜在应用价值的杂环化合物. 该方法学在手性联烯醇 [8] (a) Zhang, H.-J.; Shi, C.-Y.; Zhong, F.; Yin, L. J. Am. Chem. Soc.
的合成上展现出非常普适、高效、原子经济的优势, 有 2017, 139, 2196.
(b) Zhong, F.; Yue, W.-J.; Zhang, H.-J.; Zhang, C.-Y.; Yin, L. J. Am.
望进一步拓展到更多的不对称反应, 并在天然产物、药 Chem. Soc. 2018, 140, 15170.
物合成等领域得到重要应用. [9] Zhong, F.; Xue, Q.-Y.; Yin, L. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59,
1562.
(Lu, Y.)

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有机化学 DOI: 10.

多环型 Xanthone 类天然产物的合成研究进展

摘要 多环型 xanthone 类天然产物是一类具有高度氧化态和六环骨架结构的天然产物. 目前分离得到的此类化合物主

Synthetic Progress of Polycyclic Xanthone

Xanthone 的文名为呫吨酮或氧杂蒽酮, 是一类由细

* Corresponding authors. E-mail: hbhe@ chem.ecnu.edu.cn; shgao@chem.ecnu.edu.cn

1 多环型 xanthone 的来源、活性和结构 个取代的四氢噁唑环, 如 kigamicins (7)、cervinomycins

图 2 多环型 xanthone 的结构

(±)-cervinomycin A1 (2)和 A2 (1)的全合成工作和 2009 2.1.1 Kelly 小组的工作

图式 1 Kelly 小组对(±)-cervinomycins A1 和 A2 的全合成

图式 2 Rao 小组对(±)-cervinomycins A1 和 A2 的全合成

图式 3 Mehta 小组对(±)-cervinomycins A1 和 A2 的全合成

化和脱保护得到(±)-cervinomycin A2 (1), 再经过还原 2.3 IB-00208 aglycon 的全合成

图式 4 Suzuki 小组对 FD-594 aglycon 的全合成

从结构上看, kibdelones A～C 的差别在于 BC 环的 kibdelone C (10)对映体的全合成, 高栓虎课题组 [27] 于

OMe Me O (1) tBuLi, then 63 OMOM

图式 5 Martin 小组对 IB-00208 aglycon 的全合成

OMe Cl OMe Cl OMe

图式 6 Porco 小组对 kibdelone C 的全合成

过 8 步的转化得到关键中间体 77, 再通过二碘化镁促进 性条件下发生加成/消除, 连接了片段 82 和 85. 随后通

图式 7 Porco 小组对 kibdelone A 的全合成

OTBS OTBS OTBS MeLi, tBuLi OMe OTBS

图式 8 Ready 小组对 kibdelone C 的全合成

2.4.3 高栓虎课题组对 kibdelone C 的合成工作 通过与 Porco 和 Ready 小组中间体的比对确认, 完成了

COOMe OMe (1) Pd(PPh3)2Cl2 HO TfO

图式 9 高栓虎小组对 kibdelone C 的全合成

图式 10 Ready 小组对(－)-simaomicin α 的全合成

接, 使用 Noyori 催化剂[43]对羰基的还原构建了 C 环的 2.6 Kigamicins 的合成研究

足够的样品, 不能确定它们的绝对构型, 不过依据相同 催化剂[43]立体选择性地还原构建出 C-20 的手性羟基,

115 116 117 118

图式 11 Ready 小组对 kigamicins 的合成研究

李祯龙 a 金 健*,b 黄莎华*,a,b

摘要 经过几十年的发展, 过渡金属催化的交叉偶联反应已经成为一类功能强大的有机合成方法, 广泛应用于各种碳

Recent Advances in Transition Metal-Catalyzed Cross-Coupling

过渡金属催化的交叉偶联反应是形成碳碳键和碳 为化学能从而促进化学反应的进行. 可见光促进的有机

* Corresponding authors. E-mail: jjin@sioc.ac.cn; shahua@sit.edu.cn

和 C—C 键形成反应[9]. 2016 年, Fu 和 Peters 等[10]首次报 位阻对反应的影响.

2017 年, Fu 和 Peters 等[11]发展了可见光促进的铜催

物 6 和叠氮产物 7. 金属化形成的 ArCuII 复合物结合, 经还原消除得到含

中可同时作为自由基源和还原剂是该反应的关键. 在可 [CoI] III

到相应自由基, 随后该自由基参与镍介导的偶联反应 图式 4 可见光直接促进的钴催化的烷基碘和烯烃的分子内

2013 年, Martin 和 Carreira 等[25]接着报道了可见光

顺利进行. 机理实验表明苯乙炔首先和 CoII 经亚乙烯中

与此同时, 余达刚课题组 [34] 也报道了可见光促进

紧接着, Zhou 课题组[39]报道了可见光促进钯催化

同时, 傅尧课题组 [36] 报道了室温下可见光促进的

等至优秀, 适用于各级溴代烷烃. 机理研究表明该反应

的芳基重氮盐底物. 2014 年, Zhu 课题组[50]发现在可见光照射下 Au-Pd

(c) Romero, N. A.; Nicewicz, D. A. Chem. Rev. 2016, 116, 10075.

Catalytic Kinetic Resolution of Amines and Their

手性胺类化合物广泛存在于自然界, 是蛋白质、核 学拆分(Kinetic Resolution, 简称 KR)[6]则是其中一类重

* Corresponding author. E-mail: xiefang@sjtu.edu.cn

物酶或小分子催化的酰基化反应来分离拆分手性产物 OKR 法已经被开发出来[10]. 相比之下, 胺类化合物的

N OMe(0.6 equiv.) i-Pr i-Pr

为氢受体, 回收得到大于 99% ee 的手性二氢吲哚原料, 存. 于是, 该课题组考虑利用二氢吲哚与醛原位缩合生

Self-redox reaction hydride transfer

KR based on self-redox reaction

1.2 氮杂环丙烷开环动力学拆分及 2H-氮杂丙烯啶的 连有磺酰基、酰基或膦酰基等吸电子取代基时, 会降低

越受到化学家的关注. 类化合物的动力学拆分. 该课题组研究发现, 使用 2-取

2014 年, List 课题组[21]报道了手性磷酸催化的端位

(S)-TRIP (4 mol%) OBz Ts

Ts AgSbF6 (2.5 mol%)

图式 12 银催化的 N-Ts 氮杂环丙烷动力学拆分

2019 年, 冯小明课题组[24]报道了以巯基苯并噻唑 图式 13 镧催化的 N-Ts 氮杂环丙烷动力学拆分

摘要多环型 xanthone 类天然产物是一类具有高度氧化态和六环骨架结构的天然产物. 目前分离得到的此类化合物主

1 多环型 xanthone 的来源、活性和结构个取代的四氢噁唑环, 如 kigamicins (7)、cervinomycins

过 8 步的转化得到关键中间体 77, 再通过二碘化镁促进性条件下发生加成/消除, 连接了片段 82 和 85. 随后通

2.4.3 高栓虎课题组对 kibdelone C 的合成工作通过与 Porco 和 Ready 小组中间体的比对确认, 完成了

足够的样品, 不能确定它们的绝对构型, 不过依据相同催化剂[43]立体选择性地还原构建出 C-20 的手性羟基,

李祯龙 a 金健,b 黄莎华,a,b

摘要经过几十年的发展, 过渡金属催化的交叉偶联反应已经成为一类功能强大的有机合成方法, 广泛应用于各种碳

过渡金属催化的交叉偶联反应是形成碳碳键和碳为化学能从而促进化学反应的进行. 可见光促进的有机

和 C—C 键形成反应[9]. 2016 年, Fu 和 Peters 等[10]首次报位阻对反应的影响.

到相应自由基, 随后该自由基参与镍介导的偶联反应图式 4 可见光直接促进的钴催化的烷基碘和烯烃的分子内

手性胺类化合物广泛存在于自然界, 是蛋白质、核学拆分(Kinetic Resolution, 简称 KR)[6]则是其中一类重

1.2 氮杂环丙烷开环动力学拆分及 2H-氮杂丙烯啶的连有磺酰基、酰基或膦酰基等吸电子取代基时, 会降低

2019 年, 冯小明课题组[24]报道了以巯基苯并噻唑图式 13 镧催化的 N-Ts 氮杂环丙烷动力学拆分

反应条件下, S 构型(AS)和 R 构型(AR)具有相近的反应活子(Scheme 16). 该课题组以双核手性席夫碱为手性配

图式 17 钪催化的 2H-氮杂丙烯啶加成动力学拆分图式 19 钯催化的二氢吲哚烯丙基取代动力学拆分

图式 21 手性磷酸催化的 N-苄基磺胺取代动力学拆分图式 22 铜催化的不对称 C-I 活化动力学拆分

2017 年, 侯国华课题组[45]报道了利用铜催化的不反应, 得到较高对映选择性的反式烯丙基化产物的同

吴燕 a,c 陈锦杨,a,c 李强b 魏文廷,c

C—N 键是诸多生物活性分子的重要结构单元, 广在需要使用预先官能团化底物的缺陷, 不仅增长了反应

键开辟了一条新途径. 其中, C(sp2)—H 键参与的自由基广泛关注, 不仅因为其是有机合成中重要的通用中间体

2017 年, 柳忠全课题组[31]通过调控自由基极性, 实图式 2 烯烃、三甲基硅叠氮及 N-羟基邻苯二甲酰亚胺三组

2014 年, 焦宁课题组[42]首次报道了烯酰胺与亚硝图式 3 烯酰胺与亚硝酸叔丁酯的硝化/环化反应可能机理

周明东* 覃丕涛经理珂孙京* 杜海武

羧酸及其衍生物广泛地存在于自然界之中, 具有来加成、自由基偶联、有机金属(M-R)交叉偶联及其它反

甲酰亚胺酯与烯基芳烃 34 的脱羧自由基加成反应, 在烃分子. 其中, 自由基型 C(sp3)—C(sp)键偶联反应能够

羧酸的脱羧烷基化反应(Scheme 14). 反应可能历程如图式 14 芳杂环的脱羧碳氢烷基化反应

通过自由基钟和相关控制实验, 认为在该反应体系中和总结. 可见光促进的脱羧偶联反应已经被应用于各类

黄国保†,a 陈志林†,a 韦贤生 a 陈钰a

摘要含有氢键供体基团构筑的大环化合物因其结构中具有可以提供氢键供体的 N—H 基团, 可以为大环化合物的主

大环化合物由于其特殊的环状分子结构及优良的环化合物. 作为第一代超分子主体, 冠醚的研究仍然还

超分子大环化合物被报道出来, 并有很多具有非常独特苯与过量的 4-碘苯甲醇作为反应原料, 经过四步有机反

2013 年, 王乐勇课题组[16]基于二芳基乙烯为建筑高效合成脲基团的反应以及三聚氯氰分步取代反应的

不仅如此, 该小组 [21] 还发现这四种大环分子还可以与糖尿病人的治疗具有积极的意义.

大环化合物 19 不仅能与吡啶 N-氧化物形成 1∶1 准轮烷分子与酰胺类, 单糖类以及卤化物等不同客体分子在二

田万发 b 李娜a 彭子赫 c 冯丽华 a 麦曦a 贺永勤*,a

摘要过渡金属催化 C—H 活化反应中, 配体能够对催化中心的空间及电子效应进行调控, 从而实现芳烃 C—H 键的选

基于过渡金属催化的 C—H 键活化策略的化学合成配体是有机合成反应中常用的一类小分子化合物,

1 U 型模板法物 meta-C—H 键烯基化产物. 反应以 Pd(OAc)2 为催化