İLAÇ ETKİLEŞİM MEKANİZMALARI

(FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞMELER)

Dr. Öğr. Üyesi Deniz Kaleli Durman

 İlaç Etkileşmesi: Tanım
 Bir ilacın, beraberinde veya öncesinde kullanılan bir diğer
ajan (ilaç, alkol, sigara, besin vb.) tarafından, etkisinin
değişimi olarak tanımlanmaktadır.

 İlaç-ilaç (Rx, OTC, Bitkisel)

 İlaç-besin, ilaç-alkol

“PRİMUM NON NOCERE!= ÖNCE ZARAR VERME!”

Hipokrat

Wright 1992. Drug Interactions. In: Melmon and Morrelli’s Clinical Pharmacology 1992
 İlaç Etkileşmeleri
 Önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir.
 Klinik olarak önemli olan ilaç etkileşmelerinin temelinde ;

 İlaç etkisinin azalması Etkililik

 İlaç etkisinin artması

 Advers etkilerin artması Güvenlilik

 Advers etkilerin azalması

“All drugs known to humans are poisons, only the

amount or dose determine the effects.”
Paracelsus, 1490 - 1541
 İlaç Etkileşmeleri

 Tanımlanmış
 Klinik çalışmalar ile ispatlanmış olan ilaç etkileşmeleri
 Yüksek olasılıklı
 Klinik olarak tanımlanmamış ancak olması mümkün
olabilecek ilaç etkileşimleri
 Şüpheli
 İlaç etkileşmesi oluşabilir; destekleyen bazı veriler
bulunmakta
 Muhtemel
 ilaç etkileşmesi oluşabilir ancak veri yetersiz
 Mümkün olmayan
 İlaç etkileşimine bağlı olarak klinik etkide değişiklik
oluştuğunu gösteren iyi bir kanıt bulunmamakta
 İlaç Etkileşmeleri

 Bir ilacın etkisinin başka bir ilaç nedeni ile değişmesi

 İki ilacın vücutta aynı anda bulunmasına bağlı etkileşmeler

 İlacın birinin vücuttan atılması sonrasında görülen etkileşmeler
(MOA inhleri, organofosfat insektisitler ile tersinmez enzim inhibisyonu gibi)

 İstemli etkileşmeler
 İstemsiz etkileşmeler
 Öngörülemeyen etkileşmeler
 İstemli-Yararlı Etkileşmeler
 ACEİ/ARB – hidroklorotiyazid
 antihipertansif etkide artış

 Trimetoprim-Sülfametoksazol
 idrar yolları infeksiyonlarında artan antibakteriyel etkinlik

 Amoksisilin-Klavulonik asit
 amoksisilinin beta laktamaz ile yıkımının engellenmesi

 Hidroklorotiyazid-Triamteren
 potasyum atılımı azaltılarak diüretik ve antihipertansif etki sağlanması

 Probenesid- Penisilin
 Penisilinin tübüler sekresyonunun inhibisyonu ile plazma yarı ömrünün
uzatılması
 İlaç Etkileşmelerinin Nedenleri

 Çoklu ilaç tedavisi

 Reçeteli ve Reçetesiz ilaç kullanımı
 Fazla sayıda ilaç kullanımı

 Birden fazla doktordan reçete alınması

• Bitkisel ilaçlar ve diğer tamamlayıcı (gıda takviyeleri)
preparatların kullanımı

 Hasta risk faktörleri

 İlaca ilişkin faktörler

 İlaç Etkileşmelerinin Klinik Önemini Arttıran Faktörler
 İlaçla ilgili özellikler
 Terapötik indeksinin dar olması
 digoksin, lityum, varfarin,
 teofilin, fenitoin, siklosporin,
 kinidin, gliburid, gentamisin,
 zidovudin, amfoterisin B
 Doz yanıt eğrisinin dik olması
 Verapamil,
 Sülfonilüreler
 Levodopa
 İlacın farmakokinetik özellikleri
 Doyurulabilir hepatik
metabolizma,
 Fenitoin, Teofilin
 Hasta ile ilgili özellikler
 Ağır böbrek ve karaciğer yetmezliği
 Yaşlı hastalar
 Dejeneratif bozukluklar
 Kompanse edici homeostatik
mekanizmaların zayıflaması
 Çok fazla sayıda ilaç kullanılması
 Ağır hastalık halleri
 Sol ventrikül yetmezliği
 Ağır anemi
 Pnömoni
 Tedavi altındaki kronik hastalıklar
 Diyabet
 Astım
 AIDS
 Epilepsi
 Hipersensitivite (atopik)
 Alkolizm
 Organ transplantasyonu
 Kontrolsüz ilaç kullanımı
 Birden fazla reçete
 Eş - dost tavsiyesi
 Farmakogenetik polimorfizm
Ciddi ilaç etkileşmeleri nedeni ile piyasadan çekilen ilaçlar

 Mibefradil (Kalsiyum kanal blokeri)* - 1998 (Onay1997)

 Terfenadin (Antihistaminik) * - 1998 (Onay1995)

 Astemizol (Antihistaminik) * - 1999 (Onay1988)

 Cisaprid (Gastrokinetik) * - 2000 (Onay1997)

 Cerivastatin (Hipolipidemik)** - 2001 (Onay1997)

* Torse de pointes- Ventriküler taşikardi

** Rabdomiyoliz
 İlaç Etkileşim Mekanizmaları

1) Farmakodinamik ,

2) Farmakokinetik ,

3) Farmasötik İlaç Etkileşimleri olmak üzere 3’e ayrılır.

 İlaç Etkileşim Mekanizmaları

Farmakokinetik Farmakodinamik
Etki bölgesi (reseptör), Etki mekanizması,
Absorpsiyon
Dağılım 1. Antagonizma
bir ilacın diğerinin etkisini azaltması
Metabolizma
Eliminasyon 2. Sinerjizma
bir ilacın diğerinin etkisini arttırması
etki yerindeki ilaç konsantrasyonu ve
ilacın etkisi değişir

Farmasötik
1)Parenteral ilaç kombinasyonlarının hazırlanması
- Presipitasyon veya inaktivasyon
Aminoglikozid antibiyotikler- asilüreidopenisilinler (azlosilin)
Ampisilin - iv. sıvıdaki glukoz veya laktat
Tetrasiklinler - kanamisin, kloramfenikol
Fenitoin sodyum – dekstroz %5
2) Uygulama araçlarındaki cam veya plastik malzeme ile etkileşim - Insulin
 Farmakodinamik etkileşmeler

1. Antagonizma
 Kimyasal
 Fizyolojik
 Farmakolojik

2. Sinerjizma
 Aditif etki (sumasyon)
 Potansiyalizasyon
 Kimyasal Antagonizma

 Bir ilacın başka bir ilaç tarafından kimyasal olarak

bağlanması sonucu etkisiz hale getirilmesi

 Antidot ya da antikorların hedefleri ile etkileşimi

 Metal iyonları- şelatörler
 Civa, Altın, Bizmut Arsenik- Dimerkaprol (B.A.L.)
 Organik fosfatlı insektisitler- Pralidoksim, Obidoksim
 Heparin-protamin sülfat
 Digoksin- Digibind (FAB antikoru)
 Fizyolojik Antagonizma

 Bir ilacın etkisinin (farklı bir reseptör ya da mekanizma

aracılığı ile) ters yönde etki yapan başka bir ilaç
tarafından azaltılması ya da ortadan kaldırılmasıdır.

 Noradrenalin (vazokonstriktör)
 Nitratlar (vazodilatör)

 Barbitüratlar, narkotik analjezikler

(solunum merkezinde hafif depresyon)
 Doksapram, kafein
( analeptik-solunum merkezinin stimulasyonu)

 Beta blokerler (metaprolol, propranolol) (antihipertansif etki)

 Vazokonstriktörler (fenilefrin)
 Farmakolojik Antagonizma

 Etki bölgesinde aynı reseptöre bağlanan iki ilaç (agonist-

antagonist) arasında gerçekleşir

 Agonist (nöromediyatör, otakoid, hormon..)

Farmakolojik Antagonizma

Kompetitif Nonkompetitif
 Farmakolojik Antagonist

 Reseptöre bağlanabilen (afinite) ancak biyolojik yanıt

oluşturmayan (efikasitesi olmayan) maddelerdir.

 Agonist ile aynı reseptöre bağlanarak, agonistin

bağlanmasını ve dolayısı ile etkisini azaltırlar.
Farmakolojik antagonistler
 Opioid reseptör antagonisti - nalokson,
 Benzodiazepin reseptör antagonisti - flumazenil
 Histamin H1- reseptör antagonisti -klorfeniramin
 Histamin H2- reseptör antagonisti - simetidin
 Beta1- ve beta2 -reseptör antagonisti - propranolol
 Beta1-reseptör antagonisti - metoprolol
 Alfa reseptör antagonisti - prazosin
 Anjiyotensin reseptör antagonisti -losartan
 Kompetitif Antagonizma

 Agonist ve antagonist arasında

reseptöre bağlanmak için bir yarış
söz konusudur.
 Kompetitif antagonistler reseptöre
geri dönüşümlü (reversibl) olarak
bağlanırlar.
 Antagonist konsantrasyonu
arttıkça agonistin reseptöre
bağlanma potensi azalır.
 Agonist konsantrasyonu
yükseldikçe bütün reseptörler
tekrar agonist tarafından işgal
edilebilir.
 Nonkompetitif Antagonizma

 Antagonist reseptöre geri

dönüşümsüz (irreversibl)
şekilde bağlanır.

 Nonkompetitif antagonist
varlığında agonist doz yanıt
eğrisinin maksimumu azalır
ve eğri sağa kayar.
 Farmakolojik antagonistler

Kompetitif antagonistler:
 Antihistaminikler
 histamin antagonisti
 Atropin
 muskarinik reseptörlerde asetilkolinin antagonisti
 Propranolol vb. beta blokerler
 beta reseptörlerde adrenalinin antagonisti

 Nonkompetitif antagonistler:
 Fenoksibenzamin :
 alfa reseptör antagonisti
 Antagonistik İlaç etkileşmeleri
Etkisi değişen İlaç Etkileşen İlaç Etkileşim Sonucu

Oral Antikoagülanlar K vitamini Antikoagülan etkide

azalma
Hipoglisemik ilaçlar Glukokortikoidler Hipoglisemik
etkide azalma

Hipnotik ilaçlar Kafein Hipnotik etkide azalma

Salbutamol Propranolol Bronkodilatör etkide

azalma

Opiyatlar Naloksan Analjezik etkide azalma

(morfin, hidromorfin,
metadon, kodein
 Farmakodinamik etkileşmeler

1. Antagonizma
 Kimyasal
 Fizyolojik
 Farmakolojik

2. Sinerjizma
 Aditif etki
 Potansiyalizasyon
 Sinerjizma

 Aditif etki (sumasyon)

 gözlenen etki iki ilacın etkilerinin toplamı kadar

 Potansiyalizasyon
 gözlenen etki iki ilacın etkilerinin toplamından fazla
 Supraditif etkileşme olarak da adlandırılır.
 Aditif etkileşme
 Antikolinerjik etkili antiparkinson ilaçlar (biperiden) (etkisi) ve
antipsikotik etkili butirofenonlar (haloperidol) (yan etkisi) birarada
kullanıldığında ;
 antikolinerjik etkide (ağız kuruluğu, bulanık görme, idrar
yapmada zorluk) artış oluşur.

 Sedatif- hipnotikler ve anksiyolitik ilaçlar birlikte alınırsa ;

 SSS’ni deprese edici etki güçlenir (drowsiness: uyuklama,
sersemlik)

 Antikoagülan ilaçlar (varfarin); NSAİİ (aspirin) ile birlikte kullanılırsa;

 kanama riski artar.

 QT intervalini uzatan ilaçlar birarada kullanılırsa ;

 antiaritmik amiadoron ve sotalol,
 antimikrobik moksifloksasin,
 antipsikotik ziprasidon
 ventriküler aritmi gelişimi riski artar.
 Potansiyalizasyon

 Genellikle bir ilacın diğerinin ;

 metabolizmasını ya da
 itrahını azaltması ile oluşur.

 Temeli Farmakokinetik etkileşmelere dayanır

 Antikolinesterazlar - Kolin esterlerinin etkisini

potansiyalize eder
 Sinerjik ilaç etkileşmeleri
İlaçlar Etkileşim Sonucu
Antikolinerjikler + Antikolinerjik etkide artış
Antikolinerjikler
(antiparkinson ilaçlar,
butirofenonlar, fenotiyazinler,
trisiklik antidepresanlar)

Antihipertansifler + Antihipertansif etkide artış

Hipotansiyon oluşturan ilaçlar
(antianginal ilaçlar, vazodilatörler,
fenotiyazinler)

SSS depresanları + Psikomotor fonksiyonlarda

SSS depresanları bozulma, dikkatte azalma,
(alkol, antiemetikler, uyuklama, sersemlik,
hipnosedatifler) solunum depresyonu,
koma , ölüm
 Sinerjik ilaç etkileşmeleri
İlaçlar Etkileşim Sonucu
QT intervalini uzatan ilaçlar + QT intervalinde aditif uzama;
QT intervalini uzatan diğer ventriküler aritmi (torsade de
ilaçlar pointes) riskinde artış
(Amiadoron + Dizopiramid veya
Tioridazin + sotalol)

Metotreksat + Folik asit antagonizmasına

Ko-trimoksazol bağlı megolablastik anemide artış

Nefrotoksik ilaçlar + Nefrotoksisitede artış

Nefrotoksik iaçlar
(gentamisin veya tobramisin ile
Sefalotin)

Eritromisin (veya ketokonazol) + Terfenadinin

Terfenadin (antihistaminik) konsantrasyonunda
yükselme ve
Ventriküler taşikardi
 Sinerjik ilaç etkileşmeleri
İlaçlar Etkileşim Sonucu
Nöromusküler blokerler + Nöromusküler blokajda artış
Nöromusküler bloke edici
etkisi olan ilaçlar
(aminoglikozid antibiyotikler)

Potasyum Suplementleri + Belirgin hiperkalemi

Potasyum tutucu diüretikler
(triamteren)

ACE inhibitörleri ve Belirgin hiperkalemi

Potasyum tutucu diüretikler

Sildenafil + Hipotansif etkide artış

Organik nitratlar

Sülfonamidler ve trimetoprim Antibakteriyel etkide artış

 Sinerjik ilaç etkileşmeleri
İlaçlar Etkileşim Sonucu

NSAİİ, varfarin, klopidogrel Kanama riskinde artış

Verapamil ve Bradikardi ve kalp durması

ß-adrenerjik antagonistler

Alkol ve benzodiazepinler Sedasyonda artış

Klozapin ve ko-trimoksazol Kemik iliği supresyonu

riskinde artış

Serotonerjik ilaçlar+ Serotonerjik etkide artış

SSRI veya MAO İnh. Serotonin sendromu
Seçici Serotonin Geri Alım
İnhibitörleri (SSRI)
 Serotonin sendromu
Serotonin (5-hidroksi triptamin; 5-HT) SSRI
reseptörlerinin aşırı uyarılması

Mental durum değişiklikleri

Otonomik disfonksiyon
Nöromusküler anormallikler

•Hızlı göz hareketleri

•Hızlı kas kasılmaları
•ve gevşemeleri
• Ajitasyon Nöbetler
•Terleme, Yüksek ateş Koma, ölüm
•Hipertansiyon
•Taşikardi
• Tremor, Rijidite
•Nöbetler
 Serotonin Sendromu
 Serotonerjik ilaçları kullanan kişiler arasında görülen bir sendromdur.

 Serotonini etkileyen iki veya daha fazla ilaç birarada alındığında veya bir
serotonerjik ilaç bırakılıp diğerine başlanıldığında ortaya çıkabilir.

 Semptomlar genellikle ikinci ilacın alınmasını takiben birkaç saat

içerisinde ortaya çıkmaktadır ancak bazen daha geç de görülebilir.

 İlaçla indüklenen serotonin sendromu genellikle hafiftir ve etkileşen

ilacın kullanımı bırakıldığında ortadan kalkar.

 Ancak nadiren şiddetli olup ölüme de sebebiyet verebilir.

 Serotonin sendromunun engellenmesi için serotonerjik ilaçların
birarada kullanımından kaçınılmalıdır (SSSR+ MAOİ).
Serotonin sendromuna yol açabilecek
kombinasyonlar

Bijl D. Nether J Med.2004;62:309-313.

Boyer & Shannon. N Engl J Med. 2005;352:1112-1120
TEŞEKKÜRLER…