İLAÇ ETKİLEŞMELERİ

Bir ilaç diğer ilacın etkisini değiştiriyorsa bu iki ilaç arasında

bir etkileşme söz konusudur. Etkileşme bir ilacın terapötik
etkisini diğer bir ilaçla artırmak veya onun yan tesirlerini
azaltmak için kasten yapılıyorsa, bu yararlı etkileşmedir.
Ancak ilaçlar arası etkileşme bazen olumsuz sonuçlanabilir.
İlaçların bilgisizce kullanılması ya da hastanın almakta
olduğu ilaçların hekim tarafından sorgulanmaması sonucu,
istenmeyen etkileşme oluşabilir. Etkileşmeler oluş
mekanizmalarına göre üç ana grupta toplanırlar.
a) Farmakodinamik ilaç etkileşmeleri
b) Farmakokinetik ilaç etkileşmeleri
c) Farmasötik ilaç etkileşmeleri
 İlaçların Kombine Edilmelerinin
Nedenleri
Doğal olarak bir hastalığın tedavisinde birden fazla ilaç
kullanılabilir. Bu durumda ilaç-ilaç etkileşmesi önem
kazanır. İlaçların birlikte kullanılmalarının nedenleri şöyle
sıralanabilir:
1- Aynı kişide birden fazla hastalığın bulunması
2- Hastalığın tedavisi için kullanılan esas ilacın terapötik
etkinliğini artırmak
3- Yan tesir olasılığını azaltmak
4- Farklı klinisyenlerin birbirlerinden habersiz ilaç reçete
etmeleri
 Farmakokinetik İlaç Etkileşmeleri
-Bir ilaç diğer ilacın farmakokinetiğini yani absorbsiyon,
dağılım, metabolizma ve eliminasyonunu (ADME)
değiştiriyorsa farmakokinetik ilaç etkileşmesinden bahsedilir.
Bu tür etkileşmeler, genellikle ilacın etki yerinden uzakta
oluşur; etkileşme sonucunda etki yerindeki ilaç
konsantrasyonu azalır veya artar.

-Farmakokinetik etkileşme oluştuğunu söyleyebilmek için

ilacın plazma düzeyinin veya yarılanma ömrünün diğer bir
ilaç tarafından değiştirilmesi gerekir. Bazı faktörler
etkileşmenin klinik önemini artırır. Bu faktörlerden bazıları
ilacın özellikleriyle, bazıları ise hasta ile ilgilidir.
 I. İlaçla İlgili Özellikler
1- Etkileşme sonucunda tedavi indeksi dar olan ilaçların
plazma düzeylerinin artması akut zehirlenmelere neden
olabilir. Varfarin, digoksin, lityum (Li+), teofilin, fenitoin,
karbamazepin gibi ilaçların tedavi indeksi dardır.
2- Doz cevap eğrisi dik olan ilaçların plazmadaki
konsantrasyonlarında oluşacak ufak bir artış ciddi etkilere
neden olabilir. Barbitüratlar-Benzodiazepinler
3- Hepatik metabolizması kolay doyurulabilen ilaçlar
(fenitoin ve teofilin gibi) etkileşmeye daha müsaittir. Bu tür
ilaçlar non-lineer kinetik gösterebilir.
 II. Hasta ile İlgili Özellikler
1- Ağır böbrek veya karaciğer hastalığında olduğu gibi
eliminasyon organındaki yetmezlikler etkileşme olasılığını
artıracaktır.
2- Hastanın yaşlı olması nedeniyle kompensatuvar
homeostatik mekanizmalar zayıflar.
3- Kişide bulunabilecek ağır hastalık halleri (sol ventrikül
yetmezliği, ağır anemi, pnömoni, hepatik prekoma, vs.)
4- Stabil olmayan hastalık durumları (kalp aritmileri,
epilepsi gibi).
5- Addison hastalığı, immünosüpresyon gerektiren
durumlar ve kontraseptif ilaç kullanımı gibi vücuttaki ilaç
düzeyinin sürekli stabil kalma zorunluluğu
6- Birden fazla doktordan reçete alınması
 I- Absorpsiyon Düzeyinde
Farmakokinetik İlaç Etkileşmeleri
Bir ilaç, diğer ilacın uygulama yerinden absorpsiyon
hızını ve/veya derecesini yani biyoyararlanımını artırabilir
veya azaltabilir.

Bunun sonucunda ilacın kan konsantrasyonu ve buna

bağlı olarak etkisi değişebilir.

Bu tür etkileşmeler en çok ilaçların oral yoldan

uygulamaları sırasında görülür. Absorpsiyon düzeyinde
etkileşmeler çeşitli şekillerde meydana gelebilir.
a- Mide boşalma süresini ve barsak geçiş süresini etkileyen
bir ilaç diğer ilacın absorpsiyon hızını değiştirebilir. İlaç,
farmakolojik etkisinin bir sonucu olarak barsak kanalının
motilitesini değiştirebilir ve ikinci ilacın emilimini etkileyebilir.
 Özellikle antikolinerjik etkili ilaçlar (TAD, antihistaminikler,
antigribal ilaçlar) ve opioidler mide boşalmasını geciktirerek
aynı anda verilen diğer ilaçların GIS’den emilimini yavaşlatırlar.
 Buna karşılık metoklopramid, domperidon, sisaprid ve
kolinerjik ilaçlar, prokinetik etki ile mide boşalmasını
hızlandırırlar.
Emilime pek uygun
olmayan ortam

Hızlı geçiş

Daha geniş
emilim ortamı
b- İlaç, mide pH’sını değiştirerek diğer ilacın dissolüsyon
hızını ve dolayısıyla absorpsiyon hızını değiştirebilir.
Peptik ülser tedavisinde kullanılan ilaçlar mide asiditesini
azaltarak aside dayanıksız ilaçların biyoyararlanımlarını
artırabilirler. Midede asidin azalması, asit ya da baz yapısındaki
ilaçların iyonizasyon derecesi değiştirecekleri için çözünme ve
emilim hızlarını değiştirebilirler; zayıf baz yapısındaki ilaçların
çözünmesi ve dolayısıyla emilimi azalırken zayıf asit yapısındaki
ilaçlardan biyoyararlanım artabilir.
asit
Asidik ortam

Bazik ortam
 Ketokonazol zayıf baz yapısında bir ilaç olup mide
suyunun alkali (kalevi) tarafa kayması, tabletin
disintegrasyonunu ve dissolüsyonunu bozabilir; sonuçta
absorpsiyon hızını geciktirerek onun biyoyararlanımı
azalabilir.
emilen ilaç
Asit • • •
• •• • •
Ketokonazol •
• •
•

ortam
Ketokonazol

B12 vitaminin emilmesi, ortam pH’sının yüksek olması ile

azalır. Aynı durum demir (Fe2+) için de geçerlidir.
Enterik kaplı tabletlerin midede parçalanması ve yüksek
miktarda ilacı salıvermesi olasıdır (intoksikasyon!!).
c- GIS’te bir ilaç diğer ilaçla kompleks oluşturarak
absorpsiyonu değiştirebilir:
 Antiasidler (Mg2+ ve Al3+ bileşikleri) bu şekilde bazı
ilaçlarla etkileşebilir. Sükralfatın barsak mukozasını örtmesi
de etkileşmeye neden olabilir. Antiasid ve sükralfat ile
etkileşebilen ilaçlar, INH, siprofloksasin, pefloksasin,
tetrasiklinler, kinidin, digoksin ve diğer bazı ilaçlardır. Peptik
ülser tedavisi için sıkça reçete edilen H2 reseptör
blokörlerin emiliminin antiasidlerle % 25-30 oranında
azaltıldığı saptanmıştır.

Genel bir kural olarak diğer ilaçlar, antiasidler veya

sükralfattan 2 saat önce veya sonra uygulanmalıdır.
d- GİS epitelinde absorbsiyonla ilgili mekanizmaların
ilaçlar tarafından bozulması sonucunda birlikte alınan
diğer ilaçların absorpsiyonu etkilenebilir.

Fenitoin; folik asid, E ve K vitamin absorpsiyonlarını

azaltabilir.
Proteininden zengin diyet, metildopanın ve levodopanın
emilimini azaltabilir.
Kolşisin barsak villuslarını zedeleyerek malabsorpsiyona
neden olur.
e- Bazı ilaçlar barsak florasını bozarak enterohepatik
dolaşıma giren ilaçların reabsorpsiyonunu azaltabilirler.
Tetrasiklin ve ampisilinler oral kontraseptiflerin etkinliğini

Estrogen

Duodenum

Kalın bağırsak florasındaki

Portal İlaç mikroorganizmalar
dolaşım
Sülfataz ve glukronidaz
üretir
f- Barsak çeperinde P-glikoprotein ve CYP3A düzeyinde
etkileşme: Son yıllarda intestinal ilaç metabolizmasının ve
ilaçların barsak epitel hücrelerinde (enterositlerden) aktif
olarak lümene atılmasından sorumlu dışa-atım (efluks)
sistemlerinin, oral verilen ilaçların biyoyararlanımını
etkileyen önemli faktörler olduğu anlaşılmıştır.

Enterositlerin villuslu uçları başta P-glikoproteinler ve

CYP3A enzimleri açısından çok zengindir. P-glikogroteinler,
intrasellüler ilaç konsantrasyonlarının azaltılmasından
sorumludurlar.
İlaçlar, bu proteinleri inhibe veya
aktive edebilirler veya miktarlarını
artırabilirler veya azaltabilirler
P-glikogrotein İnhibitörleri
(bloke edenler)
 Amiodaron
 Kinidin
 Verapamil
 Valspodar (spesifik inhibitör)

P-glikogrotein İndüktörleri
(düzeyini artıranlar)
 Sarı kantaron bitkisi ekstresi
Enterositlerdeki CYP3A enzimi, karaciğerdekine oranla
indükleme ve inhibe olma bakımından ilaçların etkisine
daha duyarlı olduğu bildirilmiştir.

Greypfrut suyu ve kısmen portakal ve diğer meyve suları,

karaciğer ve barsaklardaki CYP enzimleri inhibe ederek
ilaçların metabolizmasını azaltıp onların etkinliğini ve
toksisitesini yükseltebilirler.

Bu nedenle ilaçların daima içme suyu ile birlikte alınması

gerekir.
 Benzodiazepinler
 AUC,  Cmaks  Benzodiazepinlerin etkinliğinde 

Kalsiyum Kanal İmmünosüpresan

Blokörleri Greyfurt İlaçlar
Kan düzeyleri   (başağrısı, Artmış nefrotoksisite ve
suyu
hepatotoksisite
hipotansiyon, taşikardi )

Statinler
AUC   miyopati

CYP enzimlerini Trisiklik

inhibe eder Antidepresanlar
Hepatotoksisite
PDE5 İnhibitörleri
Uzamış ereksiyon,
artmış ilaç etkileşmeleri Antihistaminikler
Uzamış QT Aritmi
Sarı kantaron bitkisi, (St. John’s Wort, Hypericum
perforatum) antidepresan aktiviteye sahiptir ve uzun süre
kullanıldığında P-glikogrotein indüksiyonuna neden
olduğu için birlikte verilen indinavir, digoksin ve siklosporin
gibi ilaçların biyoyararlanımlarını azalttığı bildirilmiştir. Diğer
taraftan St. John bitkisi, aynı zamanda CYP3A4
indüksiyonuna da neden olur.
 II- Dağılım Düzeyindeki Farmakokinetik
İlaç Etkileşmeleri
Dağılım düzeyinde etkileşme denince plazma proteinlerine
(albumin) ileri derecede bağlanan iki ilacın bağlanma
noktaları için birbirleri ile yarışması anlaşılır. Bu tür
etkileşme daha çok plazma proteinlerine fazla bağlanan
asit tabiatında ilaçlar arasında görülür.

Afinitesi ve/veya konsantrasyonu fazla olan ilaç diğerini

kovarak onun serbest konsantrasyonunu yükseltir ve
istenmeyen etkilerin oluşmasına neden olabilir. % 99
oranında plazma proteinine bağlanan ilacın bağlanma oranı
% 97’ye düşünce serbest ilaç fraksiyonu 3 kat artmış olur.
Plazma Proteinlerine Yüksek Plazma Proteinlerine Düşük
Oranda Bağlanan İlaçlara Bazı Oranda Bağlanan İlaçlara Bazı
Örnekler Örnekler
Amfoterisin B Aminoglikozidler
Amiodaron Asetaminofen
Diazepam Asiklovir
Digitoksin Etanol
Fenitoin Gabapentin
Furosemid Lityum
Klorpropamid Lizinopril
Klorpromazin Metronidazol
Kumarin Metanol
Propranolol Nikotin
Salisilatlar ve diğer NSAAİ iaçlar Oubain
Sülfonamidler Pregabalin
Varfarin Ribavirin
Etkilenen İlaç Etkileyen İlaç
Varfarin Fenilbutazon, salisilat,
sülfonamidler
Tolbutamid Salisilat, fenilbutazon
Klorpropamid Fenilbutazon
Metotreksat Salisilat, sülfonamid
Fenitoin Salisilat, fenilbutazon
Bilirubin Salisilat, sülfonamid
 Varfarinin serbest fraksiyonun artması ile antikoagülan
etkinin şiddetlenmesi sonucunda kanama görülebilir.
 Hamileliğin sonlarına doğru plazma proteinlerine fazla
bağlanan ilaç (aspirin, sülfonamid, fenilbütazon gibi)
alınmasıyla yenidoğan sarılığı görülme sıklığı ve şiddeti
artabilir. Bu bakımdan yenidoğanlara ve doğumu
yaklaşmış kadına sülfonamid ve salisilat gibi ilaçlar
mümkünse kullanılmamalıdır.
 Salisilatlar ayrıca kanamayı da artırabilirler, bu da
doğum komplikasyonlarını sıklaştırabilir.
 III- Metabolizma (Biyotransformasyon)
Düzeyinde Farmakokinetik İlaç
Etkileşmeleri
 En sık görülen farmakokinetik ilaç etkileşmesidir. Bir ilacın
biyotransformasyonundan sorumlu enzimin diğer bir ilaç
tarafından indüksiyonu (miktarının artırması) veya
inhibisyonu sonucu gelişir. Bunun bir sonucu olarak
etkilenen ilacın plazma ve diğer vücut sıvılarındaki
konsantrasyonu ve dolayısıyla etki şiddeti ve/veya süresi
de değişir.
 Etkilenen enzimler genellikle sitokrom P450 (CYP) grubu
enzimlerdir.
Enzim inhibisyonu: Mikrozomal enzimler, besinler, çeşitli
ilaçlar ve ksenobiyotikler tarafından inhibe edilirler.
Sonuçta bu enzimler ile metabolize olan ilaçların plazma ilaç
düzeyleri artar ve etkinlikleri güçlenir. Aynı enzimle
metabolize olan ilaçlar o enzimin aktif noktasına karşı
yarışmaya girerler; bu noktaya afinitesi fazla olan ilaç, az
olanın metabolize edilmesini engeller.

CYP enzimlerin metabolize ettiği ilaçların spektrumu oldukça

geniştir. Dolayısıyla enzimin katalitik grubuna karşı
substratların (ilaçların) yarışması söz konusudur. Diğer
taraftan bir ilaç CYP enzim grupları içinde bir enzimi
inhibe ederken diğerini indükleyebilir. Örneğin kinidin
CYP2D6’yı güçlü bir şekilde inhibe ederken, CYP3A4
enzimini indükler.
 Enzim İnhibisyonu Yapan Madde/İlaçlara
Bazı Örnekler
Amiodaron Klopidogrel Ritonavir
Eritromisin vd Tiklopidin Sakinavir
Diltiazem Kloramfenikol Simetidin
Greyfurt suyu Klorpromazin Siprofloksasin vd
İzoniyazid Ko-timaksazol Spironolakton
Ketokonazol vd Metronidazol SSRI İlaçlar
Kinidin Nortiliptilin
Verapamil Oral kontraseptifler
Enzim inhibisyonu, diğer ilacın metabolizmasını azaltabilir
ve ayrıca ilk geçiş eliminasyonuna uğrayan ilaçların
biyoyararlanımını artırabilir. Ancak metabolizmanın
azalması bazen toksisitenin artmasına neden olabilir.
Örneğin terfenadin gibi antihistaminik kullananlara
ketokonazol verilmesi, terfenadine bağlı fatal ventriküler
aritmi oluşumunu artırabilir, çünkü terfenadin önemli ölçüde
ilk geçiş etkisine uğrar ve etkin şekli olan ve bu arada fatal
aritmi yapmayan (ya da çok az yapan) feksofenadine
metabolize olur.

Kişiler arasındaki ilaç metabolizma hızındaki değişikliğin en

önemli nedeni, genetik farklılık sonucu enzim
polimorfizmidir, yani enzim izoformunun miktarı bireyler
arası değişiklik göstermesidir.
Etkileşen ilaçların tedavi indeksi ne kadar darsa,
etkileşmenin klinik sonucu o kadar ciddi olur. Örneğin,
antikoagülan, antidepresan ve kardiyovasküler sistemle
ilgili ilaçların bazılarının tedavi indeksi dar olduğu için enzim
inhibisyonu ile oluşabilecek ilaç etkileşmesi durumunda
hasta daha fazla riskin altına girebilecektir.

Öte yandan bu tür etkileşmeden bazen tedavi sırasında

yararlanılabilir; örneğin, siklosporin oldukça pahalı olduğu
için onun hepatik eliminasyonunu azaltan ketokonazol
reçeteye ilave edilerek tedavi maliyeti düşürülebilir.

Özellikle uzun süreli tedavilerde (epilepsi, mantar, peptik

ülser ve depresyon tedavileri gibi) enzim inhibisyonu ve
indüksiyonunu sonucu ilaç etkileşmelerine dikkat edilmelidir.
Enzim Substratları

CYP1A2 Antidepresanlar, varfarin, PAH’lar, kafein, teofilin

CYP2C9 Fenitoin, oral antidiyabetikler, NSAİİ
CYP2C19 Antidepresanlar, diazepam, PP inhibitörleri
CYP2D6 Antiaritmikler, antidepresanlar, β blokörler, opioid
analjezikler, nöroleptikler
CYP3A4 Antiandrojenler, antiaritmikler, antihistaminikler,
antineoplastikler, glukokortikoidler, eritromisinler,
benzodiazepinler, hipolipidemik ilaçlar, kalsiyum
kanal blokörleri, opioid analjezikler, tamoksifen,
varfarin, ketokonazol, itrakonazol, karbamazepin,
kinin, kinidin, losartan, siklosporin, antineoplastik
ilaçlar, etinil estradiol, tamoksifen, glitazonlar,
sildenafil ...
Enzim indüksiyonu: Bazı ilaçlar, uzun süreli tedavi
sonucunda karaciğerde belirli mikrozomal enzimleri
(sitokrom enzimleri) indükleyebilir. Yani miktarını artırabilir.
İnhibisyon hemen görüldüğü halde indüksiyon yavaş
gerçekleşir. Enzim indüksiyonu sonucunda bu enzimle
metabolize edilen ilacın plazma düzeyi giderek düşer. İlaçlar
bazen kendilerini metabolize eden enzimleri de indüklerler
(otoindüksiyon) ve böylece o ilaca karşı biyokimyasal
tolerans gelişir.

Bir ilacın dozunun ayarlanması, onu yıkan enzimi indükleyen

diğer bir ilacın devamlı olarak alınmakta olduğu bir sırada
yapılırsa, indükleyici ilacın ileride kesilmesi halinde birinci
ilacın etkisi ve intoksikasyon ihtimali artar.
 Enzim İndüksiyonu Yapan Madde/İlaçlara Bazı
Örnekler
Barbitüratlar Glukokortikoidler Primidon
Etil alkol (kronik) Karbamazepin Rifampin
Fenitoin Nikardipin Sigara içme (kronik)
Glitazonlar Omeprazol
Enzimleri indükleyen İndüksiyon sonucu yıkımı artan
ilaç ve etmenler ilaç ve maddeler

Etil alkol Etil alkol, barbitüratlar, fenitoin,

benzodiazepinler, varfarin

Fenobarbital, karbamazepin, Benzodiazepinler, varfarin, kinidin, D vit.

Fenitoin, primidon Glukokortikoidler, oral kontraseptifler

tiroksin, dijitoksin, estrojenler

Glutetimid Glutetimid, siklosporin, varfarin

Griseofulvin Varfarin

Rifampin Barbitüratlar, oral kontraseptifler, varfarin,

kinidin
Sigara dumanı Kafein, lidokain, teofilin, nikotin,
imipramin
 IV- İtrah Düzeyinde Farmakokinetik İlaç
Etkileşmeleri
Bir ilacın diğerinin itrahını azaltması onun vücuttaki plazma
düzeyini ve buna bağlı olarak da etkinliğini güçlendirir.

İtrah düzeyinde etkileşme gösteren ilaçlar genellikle vücuttan

önemli ölçüde değişmeden böbreklerden atılan ilaçlar
arasında görülür.

Glomerüler filtrasyon pasif gerçekleştiği için ilaç etkileşmesi

görülmez. Ancak taşıyıcı aracılı tübüler salgılama olayında
sıklıkla ilaç etkileşmeleri görülebilir.
En sık görülen durum, ilaçların tübüler salgılanma
sırasında proksimal tübül hücresindeki taşıyıcı sistem
(transportör molekülü) için aralarında yarışmalarıdır.

-Tubulus lümenine salgılanmada, katyonlara özgü ve

anyonlara özgü olmak üzere iki ayrı aktif transport
mekanizması vardır.

• Aynı taşıyıcı molekül tarafından taşınan iki ilaç taşıyıcıya

karşı yarışır. Taşıyıcıya afinitesi fazla olan asidik/bazik ilaç,
afinitesi düşük olan diğer asidik/bazik ilacın salgılanmak
suretiyle olan itrahını azaltır ve plazma düzeyini, dolayısıyla
etkisini güçlendirir.
 İlaç-1
Xİlaç-2
Anyon transport sistemi ile taşınan bileşiklere örnekler,

 Penisilin G
 Sefalosporinler
 Siprofloksasin
 Probenesid
 Riboflavin

Örneğin asidik bir ilaç olan probenisid’in anyonik

taşıyıcıya afinitesi fazladır. Bu ilaç, penisilinlerin ve
sefalosporinlerin tübüler salgılanmasını inhibe ederek
onların plazma düzeyini yükseltir. Bu özellikten bir dönem
tedavide faydalanılmıştır.
 Farmasötik Etkileşmeler (Geçimsizlik)
İlaçların daha vücuda girmeden önce genellikle i.v. sıvı
içinde birlikte uygulaması sırasında oluşur. Örneğin,

Tiopental ile süksinilkolin

Aminoglikozid türevi antibiyotikler (gentamisin, amikasin,
tobramisin gibi) ile asilüreidopenisilinler (mezlosilin,
piperasilin)
Hidrokortizon sodyum ile tetrasiklin, kanamisin ve
kloramfenikol
BİTTİ