HİPOLİPİDEMİK İLAÇLAR

Dr.M.Kemal Yıldırım
• Hiperlipidemili hastalarda kronik
olarak ağızdan uygulanmak suretiyle
lipidemiyi azaltan ilaçlardır.
• Arterlerde ateroskleroz gelişmesini
yavaşlatmak, oluşmuşsa ilerlemesini
yavaşlatmak ve koroner kalp hastalığı
(KKH) riskini azaltmak amacıyla
kullanılırlar.
SINIFLANDIRILMASI:
• Primer etkilerine göre;
• 1.Lipoprotein sentezini azaltanlar,
• 2.Lipoprotein katabolizmasını arttıranlar
• 3.Kolesterol absorpsiyonunu azaltanlar
• olmak üzere üç gruba ayrılırlar.
• Son zamanlarda, barsakta kolesterol
absorpsiyonunu azaltarak plazma lipid
düzeyini düşüren ezetimib kullanıma
girmiştir.
• Böylece kolesterol absorpsiyonunu azaltan
ilaçlar adıyla ek bir grup konulmuştur.
• Aşağıdaki ilaçlardan safra asidi
bağlayan ilaçlar, HMG-KoA redüktaz
inhibitörleri, niasin ve belirli
durumlarda ezetimib
hiperlipoproteinemilerin tedavisinde
birinci sırada yer alan ilaçlardır.
Fibrik asid türevleri ve diğerleri
onların alternatifi olan ikinci sıra
ilaçlardır.
I.Lipoprotein sentezini
azaltan ilaçlar:
• 1.HMG-KoA redüktaz inhibitörleri
(statin’ler):
• HMG-KoA(3-hidroksi-3-metilglutaril-k
oenzim A) redüktaz, insanda hepatik
ve ekstrahepatik kolesterol
biyosentezinde hız-kısıtlayan
basamağı oluşturan HMG-KoA’nın
mevalonat’a dönüşmesi olayını
katalize eder.
• Mevastatin, lovastatin, simvastatin,
provastatin, atorvastatin bu enzimi
kompetitif olarak inhibe ederler.
• Bu olay sonucu, karaciğer
hücrelerindeki kolesterol ve
lipoprotein düzeyinin düşmesi, bu
hücrelerin yüzeyindeki DDL
reseptörlerinin sıklığında artmaya yol
açar.
• Böylece bu ilaçlar hem lipoprotein
sentezini azaltmak ve hem de apo-B
içeren lipoproteinlerin(özellikle
aterojenik DDL) karaciğer
hücrelerine ve diğer hücrelere girişini
ve orada yıkımını artırmak suretiyle
kolesterolemiyi düşürürler.
• Antiaterojenik YDL düzeyinde artma
yaparlar.
• Efikasiteleri yüksektir.
• Yan tesirleri diğer ilaçlara göre daha azdır.
• Koroner arter hastalığı gelişme riskini
azaltırlar.
• Koroner arter hastalığı bulunan
hastalarda(akut myokard infarktusu
geçirenler dahil) sekonder proflaksi
sağlarlar.
• Kardiyovasküler olay insidensini ve
mortaliteyi azaltırlar.
• Ortak indikasyonları:
• Primer hiperkolesterolemi
• Heterozigot ailesel
hiperkolesterolemi
• Homozigot hiperkolesterolemi veya
karma (kombine) hiperlipidemilerdir.
• Statinler bu indikasyonlarda
kullanılırken diyet ve diğer ilaç-dışı
önlemlere son verilmez.
• Ortak yan tesirleri ve
kontrindikasyonları:
• En sık görülen yan tesirleri bulantı,
kusma ve diyare gibi gastrointestinal
bozukluklardır.
• Seyrek görülen, fakat ciddi sayılan
yan tesirleri myozit-benzeri sendrom
(myopati), bununla bağlantılı olarak
gerçek myozit ve hepatotoksik
etkilerine bağlı karaciğer
bozukluğudur.
• Statin verilen hastalarda karaciğer
fonksiyon testleri tedaviye başlarken
ve başladıktan sonra 1-3 ay içinde ve
daha sonraki bir yıl boyunca altı
ayda bir yapılmalıdır.
• Serum transaminaz düzeyi referans
aralığın üst sınırının 3 katını geçer ve
devam ederse ilaç kesilmelidir.
• Karaciğer hastalığı öyküsü olanlarda ya da
aşırı alkol alanlarda ihtiyatlı
kullanılmalıdırlar.
• Açıklanamayan kas ağrısı olan hastaların
hekime başvurması söylenmelidir.
• Teratojenik etkileri nedeniyle gebelikte
kontrindikedirler.
• Kıkırdak ve kemik gelişmesi üzerindeki
potansiyel bozucu etkileri nedeniyle
emziren kadınlarda da kontrindikedirler.
• İlaçlar
• Aşağıda statinlerin prototipi olarak,
uzun etki süreli olması ve en fazla
kullanılan statin olması nedeniyle
atorvastatin üzerinde daha fazla
durulmuştur.
• Çeşitli statinler arasında lipidemiyi
düşürücü etkinlikleri ve
güvenilirlikleri (yan tesirleri)
bakımından fazla bir fark yoktur.
• Atorvastatin:
• Bir ön-ilaçtır.
• Hipolipidemik etkinin yaklaşık %70’inden
metabolitleri sorumludur.
• Ana bileşik de etkilidir.
• Barsaktan hızlı ve fazla absorbe edilir.
• Barsak epitelinden ve karaciğerden
geçerken fazla presistemik eliminasyona
uğraması sonucu mutlak biyoyararlanım
%15’dir.
• Kanda proteinlere %98 oranında
bağlanırlar.
• Karaciğerde, diğer statinler gibi, esas
olarak CYP3A4 enzimi tarafından
metabolize edilir.
• Bu enzimi inhibe eden ilaçlarla
(ketokonazol, itrakonazol,
eritromisin, klaritromisin, verapamil,
nifedipin, diltiazem gibi) birlikte
alındığında plazma düzeyi ve
toksisitesi artar.
• Lovastatin:
• Simvastatin:
• Fluvastatin:
• Rosuvastatin: En uzun etki süreli statindir.
• Serivastatin:Gravimetrik etki gücü en
yüksek olan statindir.
• Pravastatin: CYP3A4 enzimi tarafından
metabolize edilmediğinden lovastatin,
simvastatin ve atorvastatinin aksine,
pravastatinin bu enzimi inhibe eden
ilaçlarla etkileşme potansiyeli düşüktür.
• 2.Fibratlar:
• En önemli etkileri trigliserid düzeyini
ve dolayısıyla ÇDDL düzeyini
düşürmeleridir.
• Fibratların hipolipidemik etki
mekanizması PPAR reseptörü ile
ilişkilidir.
• Fibratlar, esas olarak karaciğer
ve yağ dokusu hücrelerinde
sentez edilerek orada gen
transkripsiyonunu düzenleyen
• ‘peroksizom proliferatörü ile
aktive edilen reseptörler’
(PPAR)’lerden PPARα’yı stimüle
ederek bu hücrelerde,
• Lipoprotein lipaz (LPL)
sentezini, yağ asitlerinin
oksidasyonunu artırırlar ve
karaciğerde lipoliz inhibitörü
apoC-III üretimini azaltırlar.
• Böylece ÇDDL gibi trigliseritten
zengin lipoproteinlerin yıkımını
(klerensini) hızlandırırlar.
• Ayrıca, apoA-I ve apoA-II
ekspresyonunu uyararak kanda
YDL düzeyini yükseltirler.
• Karaciğerden safraya kolesterol
salgılanmasını artırırlar, aynı
zamanda karaciğer hücresinde
kolesterolün safra asidlerine
dönüştürülmesini azaltırlar. Bu iki
olay sonucu safra kesesinde
kolesterol taşı oluşmasına eğilim
yaratırlar.
• Primer hipertrigliseridemili
hastalarda, plazma trigliserid
düzeyini düşürmek ve pankreatit
riskini azaltmak için
kullanılırlar.
• En çok tip III
hiperlipoproteinemilerin tedavisi
için tavsiye edilirler.
• Gemfibrozil:
• Fibrik asid türevi bir ilaçtır.
• YDL düzeyini yükseltir.
• Trombosit agregasyonunu
inhibe eder.
• 3.Nikotinik asid(niasin):
• Vitamin etkinliğine ilave olarak,
yüksek dozda vazodilatör ve
antilipidemik etki yapar.
• Primer etkisi yağ dokusunda lipolizin
azaltılması ve karaciğerde apo B ve
ÇDDL sentezinin azaltılmasıdır.
• Bunun sonucu plazmada ODL ve
DDL’nin düzeyleri düşer.
• ÇDDL sentezinin azalması sonucu
plazmada trigliserid düzeyi düşer.
• Yağ dokusunda adrenalin ve
sempatik sinir stimülasyonunun
yaptığı lipolizi ve serbest yağ asidi
salıverilmesini inhibe eder.
• Geniş spektrumlu bir antilipidemik
ilaçtır.
• Etkisinin maksimum düzeye çıkması
için en az 12 haftalık bir uygulama
gerekir.
• En önemli sakıncası, belirtilen
yüksek dozlarda yan tesirlerinin
fazlalığıdır.
• Yüz ve boyunda daha belirgin olmak
üzere kızarma, kaşıntı ve ürtiker
oluşmasına neden olr.
• Peptik ülserli hastalarda ülserin
aktivasyonuna neden olur.
• Seyrek olarak hepatit ve kolestatik
tipte sarılık yapar.
• Karaciğer hastalığı olanlarda
kontrindikedir.
• Hiperglisemi ve glukozüri yapabilir.
• Diyabetli hastalarda kontrindikedir.
• Hiperürisemi nisbeten sık görülür.
• Vazodilatör etkisi nedeniyle bazı
antihipertansif ilaçların yaptığı
ortostatik hipotansiyonu artırabilir.
• 4.Probukol:
• Tam bilinmeyen bir mekanizmayla
karaciğerde ve/veya barsakta kolesterol
sentezini azaltır.
• DDL’nin katabolizmasını kısmen reseptör
dışı bir mekanizmayla hızlandırır.
• Tip IIa hiperlipoproteineminin tedavisinde
kullanılır.
• Aterosklerozun gelişmesini antioksidan
etkisiyle geciktirdiği deneysel olarak
gösterilmiştir.
• Kardiyotoksik etki potansiyeli vardır.
II.Lipoprotein
katabolizmasını artıran
ilaçlar:
• 1.Safra asidi bağlayan reçineler:
• Kolestiramin ve kolestipol:
• Mide-barsak kanalından absorbe
edilmeyen yüksek molekül ağırlıklı
sentetik anyon değiştirici
reçinelerdir.
• Parçalanmadan feçes içinde atılır.
• Başlıca etkileri DDL üzerinedir.
• Tip II hiperlipidemili hastalarda DDL
düzeyinde ve plazma kolesterol düzeyinde
%20-30 düşme yaparlar.
• Barsakta safra asidleri ile kompleks
yaparak onları bağlarlar.Böylece safra
asidlerinin enterohepatik dolanımını
keserler ve feçeste itrahını artırırlar.
• Safra asidlerinin kaybının hızlandırılması,
karaciğerde, kolesterolün büyük bir
kısmının DDL yapılması yerine, safra asidi
sentezinde kullanılmasına neden olur.
• Ayrıca karaciğer hücrelerinde DDL
reseptörlerinin sayısını artırırlar.
Böylece hücreye DDL girişini
(klerensini) artırırlar.
• Primer nitelikteki tip II
hiperlipoproteinemilerde (özellikle
IIa şeklinde) plazma kolesterol
düzeyini düşürmek için en fazla
tercih edilen ilaçlardır.
• En sık görülen yan tesiri
konstipasyondur.
• A, D, E ve K vitaminleri ile folik
asidin absorpsiyonunu azaltarak
eksikliğine neden olur.
• ÇDDL üretimini stimüle ettiklerinden
ve diyabette ÇDDL birikmesi eğilimi
olduğundan, diyabetli hastalarda özel
durumlar dışında kullanılmazlar.
• 2.Neomisin:
• Aminoglikozid yapılı geniş
spektrumlu bir antibiyotiktir.
• Gastrointestinal kanaldan çok az
absorbe edilir.
• Ağızdan verildiğinde plazma
kolesterol düzeyini düşürür.
• Özellikle tip II hiperlipoproteinemili
hastalarda etkilidir.
• Plazma kolesterol düzeyinde oldukça
belirgin (%20-30 oranında) bir düşme
yapabilir.
• Trigliserid düzeyini genellikle
etkilemez.
• Primer etki mekanizması barsakta
safra asidleri ile suda çözünmeyen
kompleksler oluşturmasıdır.
III.Kolesterol
absorpsiyonunu azaltanlar:
• Ezetimib:
• Diyetle alınan kolesterolun ve safra içinde
barsağa salgılanan kolesterolun ince
barsak epitel hücresinden geçişini inhibe
ederek absorpsiyonunu azaltır.
• Böylece karaciğer hücresine substrat
sunumunu azaltarak düşük dansiteli
lipoprotein sentezini azaltır.
• Statinlerle kolesterol düzeyini düşürme
bakımından sinerjistik etkileşme gösterir.
• Emziren kadınlarda kontrindikedir.