Antikoagülanlar - Antitrombositikler -

Trombolitikler

Dr.Öğr.Üyesi Ender TEKEŞ

 Kan

Damar içinde akışkan kalmalıdır

 Kan

Damar hasarı bölgesinde endotel

altındaki yüzeylerle karşılaştığında
hızla pıhtılaşmalıdır
 HEMOSTAZ:
Vazokonstriksiyon  Trombosit agregasyonu  Pıhtı oluşumu
 Hemostaz: Kanamanın durması
• Primer hemostaz: Zedelenen damar çeperinde
trombositlerin aktivasyonu, adezyonu ve
agregasyonu sonucu trombosit tıkacı
oluşumudur.
• Sekonder hemostaz: Plazma koagülasyon
sisteminin aktivasyonu ile başlar ve bir dizi
pıhtılaşma faktörünün belirli bir sıraya göre
aktive edilmesi ile sürer ve fibrin oluşumu ile
sonlanır.
Pıhtılaşma ve fibrinoliz arasında denge vardır

Fibrinoliz
Pıhtılaşma
 Dengenin pıhtılaşma lehine değişmesi 
TROMBOZ

Fibrinoliz

Pıhtılaşma
 Trombüs vs. Emboli
• Damar duvarına yapışan
bir pıhtı trombüs olarak
adlandırılırken kan akımı
içerisinde serbest olarak
dolaşan pıhtıya emboli
adı verilir.
 Tromboz
• Tromboz: Damar içinde pıhtı oluşması ve kan akışının
obstrüksiyonudur.
– Arteryel Trombüs (Beyaz Trombüs)
• Endotel disfonksiyonu gelişmesi ve arter çeperinin ateroskleroza bağlı
lezyonlar tarafından bozulması sonucudur
• Trombosit aktivasyonuna bağlı olarak gelişir.
• Trombositten zengin, fibrinden fakirdir.
• Örn: MI (Miyokard infarktüsü), İnme
– Venöz Trombüs (Kırmızı Trombüs)
• Kan akımının yavaş olduğu veya primer hastalık nedeniyle daha da yavaşladığı
büyük ven dallarının çeperinde
• Pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonuna bağlı olarak gelişir.
• Bol eritrosit içerir, kırmızı renklidir.
• Örn: DVT (Derin Ven Trombozu)
MI
DVT
 Dengenin fibrinoliz lehine değişmesi 
KANAMA

Pıhtılaşma

Fibrinoliz
 Antitrombotikler

Antikoag Antitrom Trombolitikler

(Fibrinolitikler)
ülanlar bositikler
• Arterlerin ve venlerin çeperinde trombüs
oluşmasını ve gelişmesini inhibe eden ilaçlara
(antikoagülanlar ve antitrombositikler) ve
oluşmuş pıhtıyı eriten ilaçlara (fibrinolitikler)
antitrombotik ilaçlar denir.
Antikoagülan İlaçlar
 Antikoagülanlar
• Parenteral Antikoagülanlar
– Heparin ve Türevleri
– DMAH (Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin)
– Fondaparinuks
– Diğer Parenteral Antikoagülanlar: Lepirudin, Desirudin, Bivalirudin,
Argatroban
• Oral Antikoagülanlar
– Warfarin
– Diğer K vitamini antagonistleri: Fenprokumon, Asenokumarol,
İndandion türevleri, Rodentisitler
– Yeni Oral Antikoagülanlar: Dabigatran, Rivaroksaban, Apiksaban,
Edoksaban
Heparin ve Türevleri
 Heparin ve Türevleri
• Heparin: Mast hücrelerindeki
salgı granüllerinde bulunan bir
glikozaminoglikandir.
• Sığır akciğerinden ve domuz
barsak mukozasından elde edilir.

• Heparin türevleri: DMAH (düşük molekül ağırlıklı

heparin - low molecular weight heparin -
LMWH), fondaparinuks
 Etki Mekanizması
• Heparin ve türevleri: Antitrombin III
(Antitrombin)’e bağlanarak antikoagülan etki
gösterir.
• Faktör Xa ve Faktör IIa’yı inaktive ederek

• Heparin: 10a ve 2a
• DMAH: 10a ve 2a
• Fondaparinuks: sadece 10a
Heparin molekülündeki 3-O-sülfatlanmış bir glukozamin
rezidüsü içeren özgül bir pentasakkarit dizisi ile
antitrombin’e bağlanır.

• Antitrombin’e bağlanmayı sağlayan sülfat gruplarıdır.

 Antitrombin’e bağlanan pentasakkarit, antitrombin
üzerindeki reaktif bölgeyi hedef proteaz için daha
erişilebilir hale getirecek bir yapısal değişikliğe yol açar.
 Heparin’in antikoagülan etkisi Antitrombin’i aktif
duruma getirmesine dayanır. Antikoagülan etkiye en
fazla katkıda bulunan trombin (faktör IIa) ve faktör Xa
inhibisyonudur.

Standart heparin ortalama molekül ağırlığı:  15.000 Da

 DMAH (ortalama molekül ağırlığı 4.500-5.000 Da) zinciri
antitrombin ile trombin arasında köprüleme yapmak için çok
kısadır. Faktör Xa inhibisyonu kapasitesi > Trombin ihibisyonu
Fondaparinuks  sadece Faktör Xa inhibisyonu
 Heparin Etki Mekanizması - Özet
• Antitrombin III’e bağlanarak hızlı antikoagülan etki
gösterir.
• İ.V. enjeksiyondan sonra dakikalar içinde max
antikoagülan etki ortaya çıkar (çok hızlı etki)
• Heparin-Antitrombin kompleksi faktör Xa ve faktör IIa
(trombin) etkisini bloke eder (bu faktörleri inaktive eder)
• Heparin olmadığı zaman antitrombin III, trombin ile çok
yavaş etkileşir.
• DMAH-antitrombin kompleksi  Faktör Xa’ya daha
spesifik
 Doğal olarak bulunan antikoagülanlar

• Doku faktör yolağı inhibitörü: Doku faktörü-

faktör VIIa kompleksine bağlanır  Etkilerini
önler.
• Protein C: Trombin tarafından aktive edilir 
Faktör VII ve V’i inaktive eder.
• Antitrombin III: Heparin ile aktive olur 
trombin ile diğer faktörleri inaktive eder.
 Farmakokinetik
• Heparin membranlardan geçemez  oral
uygulamaya uygun değil  SC veya IV uygulanır
• DMAH  sadece SC uygulanır
• Hematom riski nedeniyle heparin veya DMAH’ların
I.M. uygulanması kontrendikedir.

• Başlıca retiküloendotelyal sistem tarafından tutularak

inaktif metabolitlerine dönüştürülür. İnaktif
metabolitler ve bir miktar heparin idrarla atılır.
 Heparin tedavide kullanımı
• Fibrin oluşumunu önleyerek pıhtının
büyümesini engeller.
 Heparin tedavide kullanımı
• DVT ve PE tedavisi başlangıcında (hızlı etkileri
sayesinde), genellikle tedaviye oral AC ile birlikte
başlanır  heparin veya heparin türevi en az 5 gün
kullanılır (varfarin’in tam terapötik etkiye ulaşması için)
• UA ve akut MI başlangıç tedavisinde (Tam doz heparin
sürekli IV infüzyon ve aPTZ ile izlem gerektirir) (DMAH ve
fondaparinuks rutin izlem gerektirmez)
• Atriyal fibrilasyon
• Kardiyopulmoner bypass cerrahi
 Gebelikte kullanım
• Varfarin’in aksine heparin, DMAH, fondaparinuks
plasentadan geçmez.
• Fetal malformasyon ile ilişkili değildir.
• Gebelik kategorisi: Heparin: C; DMAH: B
• Gebelik sırasında antikoagülasyon için bu ilaçlar kullanılabilir
– DMAH veya fondaparinuks tercih edilir, çünkü günde tek doz SC
uygulanır
– Ayrıca HIT (heparin ile indüklenen trombositopeni) veya
osteoporoz riski daha düşüktür.
• Postpartum kanama riskini minimalize etmek için
mümkünse doğumdan 24 saat önce kesilmesi önerilir.
 Heparin Ünitesi
• 1 Heparin Ünitesi
– OC’de 1 mL kedi kanının pıhtılaşmasını 24 saat
önleyen heparin miktarı
• USP Ünitesi
– 1 mL sitratlanmış koyun plazmasını %1’lik kalsiyum
klorür solüsyonu katılmasından sonra 1 saat
boyunca pıhtılaşmaktan alıkoyan heparin miktarı
• Uluslararası heparin standardının 1 mg’ı 130
ünitedir.
 Heparin dozu
• Derin ven trombozu, pulmoner emboli ve arteryel
tromboembolik olayların profilaksisi:
– Operasyondan 2 saat önce: 5.000 ünite SC
– Operasyonu takiben: Her 8-12 saatte bir 5.000 ünite SC, 7-10 gün
• Derin ven trombozu, pulmoner emboli, stabil olmayan
angina pektoris ve akut periferik arter oklüzyonun tedavisi:
– Yükleme dozu: 5.000 ünite IV (şiddetli pulmoner embolide
10.000 ünite gerekebilir)
– İdame dozu: 1.000 -2.000 ünite/saat IV infüzyon veya 12 saatte
10.000-20.000 ünite SC veya 4 saatte 5.000-10.000 IV.
 Heparin dozunun titre edilmesi
• Kanda heparin etkinliği
– Tam kanın aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ:
24-36 sn)
– Tam kanın aktive edilmiş koagülasyon zamanı testi (aKZ: 80-130
sn)

• aPTZ testi daha duyarlı ve ucuz, heparin etkinliğinin

testinde rutin olarak kullanılır.
• Heparin tedavisi ile
– aPTZ’nin 1.5-2 kat (50-70 sn olması)
– aKZ’nin 2-2.5 kat uzaması amaçlanır.
 Heparin Rezistansı
• Çok yüksek dozlarda (günde 50.000 ünite)
yeterli etki sağlanması

• Başlıca tipleri:
– Faktör VIII düzeyinin doğal olarak yüksekliğine
bağlı rezistans
– Heparin klerensinin hızlanması
– Antitrombin eksikliği
 Yan Tesirleri
• En önemli yan etki KANAMAdır.
• Mutad dozda purpura, hematüri, ekimoz, melena gibi
kanama
• Yüksek dozda uzun süre kullanımda osteoporoz (vit D’nin
aktif 1,25-dihidro türevine dönüşümünün heparin
tarafından azaltılmasına bağlı)
• Heparine bağlı tip I trombositopeni: asemptomatik kısa
süreli, hafif trombositopeni
• Heparine bağlı tip II trombositopeni: geç trombositopeni
• Hiperkalemi (aldosteron salgısını azaltmasına bağlı)
 Heparin aşırı dozunun antidotla tedavisi:
PROTAMİN SÜLFAT
• Antidot İV enjeksiyon ya da İV infüzyon şeklinde uygulanır.
• Bazik protein olan protamin sülfat, asidik heparin ile kompleks
oluşturarak inaktif duruma getirir (kimyasal antagonizma)

• İnjekte edilen heparin’in her bir 100 USP ünitesi için 1 mg

• İnfüzyon ile veriliyor ise: son 4 saatte verilen heparinin her 10
ünitesi için 1 mg protamin sülfat

• Protamin’e alerjik hastalarda: Toluidin mavisi, Heksadimetrin

 Heparin kontrendikasyonları
Mutlak:
• İntrakraniyal kanama
• Malign tümörler
• Arteriyovenöz malformasyonlar
• Aktif iç kanama

Rölatif:
• Yeni geçirilmiş ameliyat
• Travma
• Gebelik ve postpartum dönem
• Kontrol altına alınamamış hipertansiyon
• Kanama riski olan durumlar (peptik ülser)
Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin (DMAH)
• Enoksaparin, Fraksiparin, Sertoparin, Dalteparin, Tinzaparin
• Standart heparinin polisakkarid moleküllerinin depolimerizasyonu
ile elde edilen kısa fragmentlerinin bir karışımıdır.
• Koagülasyon yolağının başlangıç basamaklarındaki pıhtılaşma
faktörlerinin inaktivasyonunu potansiyelize eder, ileri
basamaklara dokunmaz.
• Pıhtılaşma zamanını çok az değiştirerek trombüs oluşumunu
önleyebilir.
• Antitrombin tarafından faktör XIIa, Xa ve kalikreinin inhibe
edilmesini potansiyelize eder, faktör IXa ve XIa’nın inhibisyonunu
değiştirmez.
 DMAH Üstünlükleri
• Antitrombotik etkinlikleri, fraksiyonlanmamış heparine eşit
ancak antihemostatik etkinliği daha azdır (von Willebrand
faktöre düşük afinite)

• Ciltaltı ve İV uygulamada biyoyararlanımları daha yüksek

(plazmadaki serbest /aktif fraksiyonlarının konsantrasyonu
daha yüksek)

• Trombositopeni yapma riskleri daha az

• Günde tek doz uygulama kolaylığı

Heparin ve Türevleri
Özet
Direkt Trombin İnhibitörleri
 Direkt Trombin İnhibitörleri
• Hirudin türevleri:
– Lepirudin: mevcut değil
– Desirudin: Elektif kalça cerrahisinde DVT profilaksisinde
endike (subkutan)
– Bivalirudin: Koroner anjiyoplasti veya kardiyo-pulmoner
bypass cerrahide heparine alternatif; HIT öyküsünde
heparine alternatif (IV)
• Argotraban: HIT gelişen veya gelişme riski olan
hastaların tedavisi veya profilaksisinde (IV)
• Dabigatran  tek oral direkt trombin inhibitörü
*** Heparin, indirekt trombin inhibitörüdür
Oral Antikoagülanlar
 Oral Antikoagülanlar
• Kumarin türevleri: Dikumarol, Varfarin
– İlk bulunan dikumarol
– En çok kullanılan Varfarin
• İnandion türevleri: Fenindion, Difenadion
– Kumarin alerjisinde tercih edilir.
Varfarin
 Varfarin
• Etki Mekanizması: Oral antikoagülanlar K
vitamininin antagonistidirler.

• Koagülasyon faktörleri 2, 7, 9 ile 10’un

sentezinde, kofaktör olarak etki gösterebilmesi
için gerekli olan vitamin K epoksidinin
(oksitlenmiş vitamin K) indirgenmesini bloke
ederler.
• Faktör 2, 7, 9 ve 10’un karaciğerde
sentezlenebilmeleri için ko-faktör olarak
K vitamini gereklidir.
• Bu faktörler K vitaminine bağımlı
posttranslasyonel modifikasyona
uğrarlar ve glutamik asit bileşenleri
karboksillenerek gama-karboksi
glutamik aside çevrilir.
• Bu reaksiyonda yeni karboksil grubu
oluşturmak için CO2 kullanılmıştır ve
kofaktör olarak indirgenmiş K vitamini,
K vitamini epoksidine çevrilir.
• K vitamini, K vitamini epoksit redüktaz
yardımıyla epoksitten tekrar elde edilir.
• Varfarin bu enzimi inhibe eder.
• Varfarin tedavisi, gama-karboksi glutamil
yan zinciri bulunmayan, inaktif
pıhtılaşma faktörlerinin yapımı ile
sonuçlanır.
NADP+ = oksitlenmiş NADP; NADPH = indirgenmiş NADP
VKORC: Vitamin K epOxide Reductase Complex/Component
• Heparinden farklı olarak varfarinin etkileri
alındıktan 8-12 saat sonrasına kadar
gözlenmez.

• Varfarin’in tam antitrombotik etkisine

ulaşması birkaç gün sürer.
 Farmakokinetik
• Emilim: Oral yolla alım sonrası tam olarak ve hızla emilir.
• %99 plazma albuminine bağlanır  serebrospinal sıvı,
idrar ve anne sütüne geçemez.
• Plasental bariyeri rahatlıkla geçer.
• Teratojen; gebelikte kesinlikle kullanılmamalı.
• Gebelik kategorisi: D/X.
(Gebelerde tercih edilen antikoagülan: DMAH,
anfraksiyone heparin)
• Metabolizma ürünleri inaktiftir  idrar ve gaita içinde
atılır
 Varfarin dozu
• Doz: 2-4 gün boyunca 2-5 mg/gün, ardından hastanın
INR (International Normalized Ratio = Uluslararası
Normalize Edilmiş Oran) ölçümlerine göre 1-10
mg/gün’dür.
 INR
• Düzenli INR monitörizasyonu gerekir.

• Endikasyonların çoğu için hedef INR 2-3’dür.

– INR < 2 ise  Varfarin’in tedavi edici
etkinliği azalır  Varfarin dozu artırılır.
– INR >3 ise  Kanama riski yüksektir 
Varfarin dozu azaltılır.
 Varfarin - Besin Etkileşimi
• K vitamini içeren besinlerin tüketimindeki
artış, INR kontrolünü olumsuz etkiler.

• Besin etkileşimi nedeniyle, Varfarin alan

hastaların beslenme düzenine dikkat etmesi
gerekir.
Varfarin - İlaç Etkileşimi
 Yan etkileri
• Kanama: EN SIK ve EN ÖNEMLİ yan etki
– Hafif kanama  ilacın bırakılması ve oral K vit.
uygulaması ile tedavi edilebilir
– Ağır kanama  İ.V. yüksek doz K vit.
– Kanamayı durdurmak için tam kan, dondurulmuş
plazma veya konsantre pıhtılaşma faktörleri
uygulanabilir.
 Varfarin’in Antidotu
• Varfarin’in antidotu K vitaminidir.

• K vitamininin düzeltici etkisi 24 saat sonra

ortaya çıkar.
Yeni Oral Antikoagülanlar
 Yeni Oral Antikoagülanlar
• NOAC: New Oral Anticoagulants
• NOAC: Non-vitamin K Oral Anticoagulants

• NOAK’lar = YOAK’lar olarak da adlandırılır.

 NOAK’lar
• Direkt trombin inhibitörü:
– Dabigatran (Pradaxa)

• Direkt faktör Xa inhibitörü:

– Rivaroxaban (Xarelto)
– Apixaban (Eliquis)
– Edoxaban
 NOAK’lar
• Direkt trombin inhibitörü:
– Dabigatran

• Direkt faktör Xa inhibitörü:

– Rivaroxaban
– Apixaban
– Edoxaban
 NOAK’ların Varfarin’e Göre Avantajları
• Etkililik (AF’de inme önleme, VTE tedavi ve
profilaksisinde): en az varfarin kadar etkili veya
üstün
• Daha düşük kanama riski
• Terapötik penceresi dar değil  Daha kolay
pozoloji
• INR izlemi gerektirmez
• Besin etkileşimi yok / min
• İlaç etkileşimi min
 NOAK’ların antidotu var mı?
• Dabigatran antidotu:
– İdarukizumab (idarucizumab)

• Direkt faktör Xa inhibitörlerinin (Rivaroksaban,

Apiksaban, Edoksaban) antidotu:
– Andexanet alfa
(etki başlaması:
24 saat)

Taze
donmuş
plazma
Edoxaban