中国生物工程杂志 China Biotechnology,2019 ,39 (5) ：43-52

DOI： 10. 13523/j.cb. 20190505

基因治疗及细胞治疗发展态势分析****

迟培卿陈 茁' Cynthia Liu2 Qiongqiong Zhou2 Yi Deng2 Yingzhu Li2 韩涛"

余敏2杨葩萍"王学昭5

（1中国科学院文献情报中心北京100190 2美国化学文摘社哥伦布市43202）

基因治疗是将目的基因导入患者的特定组织或细胞进行适当有调控的表达 ，以纠正或补偿因基因缺陷或异常
而引起的疾病，从而达到治疗疾病的目的I⑷。基因治疗可以被用于治疗血友病等单基因遗传性疾病以及癌症 、神
经退行性疾病、眼科疾病和心血管疾病等多基因疾病。2017年，美国FDA批准了一种基因治疗产品Luxtuma™ ,该
产品用于治疗由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病⑶。目前已有数千项有关于基因治疗的临床试验正在
全球范围内进行［'-41o
细胞治疗是指将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内，目的是恢复患病细胞的功能或增强
免疫细胞对抗特定疾病的能力 ，已被用于治疗白血病以及帕金森病 、心肌梗塞、肝硬化、糖尿病和自身免疫性疾病
等疾病的临床试验。
基因治疗和细胞治疗可以联合使用，例如CAR-T （ chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy）细胞疗法通过
改造患者T细胞的基因，将改造后的T细胞回输至患者体内，生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死肿
瘤细胞。2017年美国批准了两款CAR-T肿瘤治疗产品上市（"1。随着近年对基因治疗和细胞治疗的日益关注，相
关临床转化和商业化正在加速进行。根据美国联合市场研究（Allied Market Research）发布的报告摘要⑴,2016年,
全球基因治疗和细胞治疗市场高达5.84亿美元,预计到2023年将达到44亿美元。

1数据来源与方法

本文分析了 CAS数据库中的基因治疗及细胞治疗相关论文及专利文献，数据获取日期截至2017年年底。其
中相关论文120 664篇，相关专利113 229件。本文采用了 DD A （Derwent Data Analyzer）、VOSviewer等工具，以五年
为一个时间段，对1988年~2017年的数据进行分组，对不同时间段基因治疗及细胞治疗基础研究、专利等相关信
息进行了对比研究,重点分析该领域的年度趋势、主题演化、专利申请流动、主要研发国家、主要研究机构等。

2全球研发分析结果

2.1全球及中国研发年度趋势分布
从1988年到2017年，全球发表基因治疗及细胞治疗相关论文120 664篇，相关专利113 229件（37 724项专利
家族）。如图1所示,从论文发展趋势上看,1992年以前，论文数量相对较少。1993年至2012年，发文量呈现快速
增长趋势，2013到2017年间发文数量增速减缓。从专利发展趋势上看,1992年之前专利数量较少，1993年之后，
专利申请量呈现快速上升的趋势,专利申请量至 2013年~2017年时间段达到顶峰,该时间段共申请专利46 036
件。从2013年开始，专利的数量明显超过论文数量，说明基因治疗及细胞治疗的市场应用得到了广泛的认可和
重视。
及细胞治疗相关论文和专利数量的年度趋势如图2所示,共含相关论文23 979篇，相关专利

收稿日期:2019-04-15
*中国科学院文献情报中心特色情报产品研发专项（院1751）资助项目
**通讯作者，电子信箱:yangyp@ mail. las. ac. cn ； wangxz@ mail. las. ac. cn
44 中国生物工程杂志China Biotechnology Vol. 39 No. 5 2019

论 文 数 、专 利 数

(
篇 、件

图1全球基因治疗及细胞治疗相关论文和专利数量年度趋势
Fig. 1 Papers and patents related to gene and cell therapies

4 850件。从论文发展趋势上看,1992年以前，论文发表数量相对较少；1993年至2012年，发文量呈现快速增长趋
势,2013年之后，发文量略有回落。中国于1994年开始申请基因治疗及细胞治疗相关专利，之后呈现快速增长趋
势，在2013 -2017年时间段专利申请量最多，共申请专利3 078件。与全球的趋势不同，中国的论文数量远远高于
专利，说明中国在该技术领域的应用转化方面还需要进一步加强 。
10 000

9 000
论 文 数 、专 利 数

1.1
8 000

7 000

6 000

5 000
(
篇 、件

4 000

3 000
) 2 000

1 000

0
1988-1992 1993-1997 1998-2002 2003〜2007 2008-2012 2013-2017
年份 ■论文 ■专利

图2我国基因治疗及细胞治疗相关论文和专利数量发展趋势
Fig. 2 Papers and patents related to gene and cell therapies in China

2.2研究主题演化
2-2.1全球主题演化 对1988年~2017年基因治疗及细胞治疗相关的论文和专利进行主题聚类，以5年为一个
时间段，以揭示基因治疗及细胞治疗研发的主题演化情况。
如图3所示，1988年~ 1992年期间，研究主题主要包括：白细胞介素等抗肿瘤药物研发相关的基础研究（绿色
点区域）、遗传转化技术（红色点区域）、T细胞等免疫系统（蓝色点区域）和细胞移植（黄色点区域）。
1993年~ 1997年期间，基因治疗及细胞治疗的研究虽重点仍在肿瘤治疗,但主题内容更加丰富，如出现了腺
病毒等病毒载体相关的主题词（红色点区域）。此外，P53等抑癌基因的研究开始引起研究者的关注（红色点区
域）o白细胞介素、T细胞CD4细胞、CD8细胞和骨髓移植（绿色点区域）以及艾滋病治疗（蓝色点区域）的研发力
度逐渐加大。
2019,39(5) 迟培娟等:基因治疗及细胞治疗发展态势分析 45

1998年~2002年期间，以细胞凋亡、造血前体细胞、干细胞（红色点区域）和可溶性肿瘤坏死因子（绿色点区
域）等为代表的抗肿瘤治疗相关研究主题得到了越来越多的关注;同时抗体、单克隆抗体、蛋白测序、分子克隆和药
物筛选研究显著增强（浅蓝色点区域）。
2003年~2007年期间主要以抗癌因子（红色点区域）和干细胞（绿色点区域）两大主题为主。其中，抗癌因子
的研究主题中，药物传递系统的相关研究得到了增强。干细胞主题相关研究发展迅速，例如腺病毒载体、造血前体
细胞、细胞移植等内容的研究明显增多。此外，以T细胞、白细胞介素为主的免疫细胞研究主题（黄色点区域）和以
分子克隆、抗体等为主的技术研究主题（蓝色点区域）也得到了较快发展。
2008年~2012年期间，干细胞、细胞增殖（红色点区域）和干细胞移植（黄色点区域）的研究成为关注焦点。
干细胞移植研究主题中,涉及的治疗靶点越来越丰富,CD-3、CD4、CD-19、CD-14均得到了较多关注,CAR-T疗法研
究成果明显增多。2008年.CAR-T临床试验首次成功，这可能从一定程度上推动了相关研究的发展。除此以外，药
物靶点、益生菌与肿瘤的关系等研究得到越来越多的关注 。
2013年~2017年期间，干细胞（绿色点区域）和干细胞移植（黄色点区域）主题依然是研究人员关注的焦点，
信号转导等机理性研究得到加强（绿色点区域），涉及的抗体靶点也愈加丰富，除了 CD-3、CD4、CD-19、CD-14,新增
T CD-8、CD-20、CD-28、CD-30、CD-34、CD45等靶点。研究者对益生菌与肿瘤之间的关系研究兴趣不断增长（蓝色
点区域）。各种载体、抗体制备技术、T细胞、NK细胞相关研究得到了持续关注（红色点区域），以TALEN
（transcription activator-like effector nucleases）等基因组编辑技术为代表的精准免疫细胞治疗也开始得到关注 。
2.2.2中国主题演化如图4所示,1988年~ 1992年期间，中国的相关研究主题较为分散,虽然出现了抗肿瘤制
剂、干细胞、白细胞介素、造血前体细胞等研究主题（绿色点区域），但研究数量相对较少。相关技术研究主要集中
在分子克隆和DNA测序等基础技术（红色点区域）。对免疫系统的研究主要集中在淋巴细胞、T细胞和B细胞等。
1993年~1997年期间，中国基因治疗及细胞治疗的部分研究主题更加凸显，如载体技术研究（红色点区域）、
白细胞介素2为主的免疫细胞治疗（绿色和黄色点区域）。此外，遗传转化、成纤维细胞等研究也逐渐引起了研究
者的兴趣（蓝色点区域）。
1998年~2002年期间，涉及的研究主题及其具体研究内容明显更加丰富。细胞凋亡、P53蛋白等肿瘤调控机
制研究（蓝色点区域）明显增多，除此之外，越来越多的研究人员开始关注白细胞介素、T细胞、CD-3等抗癌研究
（绿色点区域）；干细胞、载体、药物递送系统（红色点区域）和药物筛选、蛋白测序、分子克隆等技术工具（黄色点区
域）的研究。
2003年~ 2007年期间主要以干细胞、肿瘤发生及调控机制、免疫细胞治疗三大主题为主。其中，干细胞的研
究主题得到迅猛发展，主要包括干细胞移植、细胞分化、细胞增殖等内容（绿色点区域）。2004年，我国第一个干细
—中国医学科学院基础医学研究所研发申报的 “骨髓原始间充质干细胞”，获得国家药监局临床试验
胞创新药物—
许可,进一步促进了干细胞研究的发展。肿瘤发生及调控机制主要涉及细胞凋亡,P53基因等（红色区域）。免疫
细胞治疗主要涉及T细胞、NK细胞，研究的靶点越来越丰富，例如CD-3、CD4、CD-8、CD45等（蓝色点区域）。
2008年~2012年期间，干细胞和干细胞移植研究仍然是热门话题。研究主题内容包含骨髓间充质干细胞、细
胞增殖（蓝色点区域）和干细胞移植、细胞分化等内容,还包括CD-34、CD45等靶点研究（绿色点区域）。除此之
外，细胞凋亡、腺病毒载体、质粒载体等得到了研究人员的持续关注（红色点区域）。
2013年~2017年期间，研究人员主要关注干细胞和免疫细胞治疗两大主题。其中干细胞相关主题主要包括
干细胞移植、细胞凋亡、信号转导、CD-34、CD44等靶点的研究（绿色点区域）o免疫细胞治疗主要包括药物靶点、T
细胞、药物递送系统、CD-3、CD4、CD-8靶点等的研究（红色点区域）。除此以外，组织支架、组织相容性、骨生成、益
生菌与肿瘤的关系等研究内容也到得了越来越多的关注 （蓝色点区域）。
2.3全球研发主要国家/地区分布
论文产出数量排名前五位的国家依次为美国、中国、日本、德国和英国，这五个国家论文总量占全球论文总量
的70%,专利产出数量排名前五位的国家依次为美国、中国、日本、韩国和德国，这五国的专利总量占全球专利总量
的68%。美国论文数量和专利数量位居全球首位,遥遥领先于其他国家（图5）。其中，美国的论文数量为36 901
 46 中国生物工程杂志China Biotechnology Vol. 39 No. 5 2019

19睨年~1992年 1993年~1997 年

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1998年〜2002年 2003年〜2007年

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2008 年-2012 年
2013 年-2017 年
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图3全球基因治疗及细胞治疗文献的主题演化分析
Fig. 3 Research topic distribution from 1988 to 2017
2019,39(5) 迟培娟等:基因治疗及细胞治疗发展态势分析 47

1988年〜1992年 1993年〜1997年

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1998 年-2002 年 2003 年-2007 年

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图4中国基因治疗及细胞治疗文献的主题分析
Fig. 4 Research topic distribution from 1988 to 2017 in China
48 中国生物工程杂志China Biotechnology Vol. 39 No. 5 2019

篇，中国排名第二，论文数量为24 199篇。美国专利申请数量最高，为14 573项，是排名第二的中国专利数量的3

倍左右。
■论文（篇）■专利（项）

美国，14 680〔川黑：蛊船 美国，45 458

中国，8702 中国，

日本，2 076 —|英国，8 334

法S, 1717・B日本，6^45

英国，1678 1從国，5 305

從国，⑷9麗・印度，4 448

韩国，I236 H法国，4 194

俄罗斯，I 175 ― 懊大利亚，4 058

加拿大，10门・加拿大，3 604

荷兰，881 ■意大利，3 462

图5基因治疗及细胞治疗主要国家分布
（中国，不含港澳台地区,下同）

Fig. 5 Patents and papers related to gene and cell therapies by country/region

2.4要国家/地区的专利申请流向
图6显示了美国、中国、日本、德国和韩国等五个主要专利来源国在基因治疗及细胞治疗的专利申请流向。美
国、德国、日本比较注重海外市场的开拓,是主要的技术输出国，中国在其他国家的技术布局薄弱，基本处于技术输
入地位。韩国对于中国来说处于技术输出地位，对美、日、德三国基本处于技术输入地位。美国最注重该领域在日

图6基因治疗及细胞治疗主要国家/地区技术流向
（箭头的粗细与专利布局的数量呈正相关）

Fig. 6 International flow of patent technologies for gene and cell therapies
2019,39(5) 迟培娟等:基因治疗及细胞治疗发展态势分析 49

本、中国和韩国的布局，分别向这三个国家输出了 2 702件、1 512件和993件专利；相比而言，美国向德国的专利

输出量较少，仅有8件。日本、德国和韩国都比较重视其专利技术在美国市场的布局，三国分别向美国申请了 1 136
件、751件、476件专利。中国虽然专利申请量较高，但是在其他国家的技术输出较少，向美国、日本、韩国依次输出
155件、47件和18件专利，向德国输出专利仅有1件。
2.5全球及中国主要研发机构
在基因治疗及细胞治疗领域全球发文数量排名TOP 10的机构中，美国占据绝对优势，涵盖了 7家机构，来自
中国和日本的机构分别有2家和1家（表1）。从机构性质上看,TOP10机构以高校和科研机构为主。从发文量来
看,排名前5位的机构分别是加州大学、德克萨斯系统大学、美国国立卫生研究院、宾夕法尼亚大学和匹兹堡大学,
其中加州大学的发文量最多，共发文1 940篇。上海交通大学、华中科技大学两个中国机构分别位列第7、8名。加
州大学、德克萨斯系统大学的发文时间较早，均在1978年之前发表了相应的论文。上海交通大学、宾夕法尼亚大
学和德克萨斯系统大学的近三年发文量占比较高。
从中国TOP 10机构来看，除了排名进入全球TOP 10的上海交通大学和华中科技大学，中山大学、北京大学和
四川大学发文量分列第3 ~5位。中国机构的最早发文时间普遍晚于美国和日本的主要机构。浙江大学和北京大
学的近三年发文量占比较高，均在20%以上，高于全球TOP 10机构，呈现追赶态势。
表1基因治疗及细胞治疗论文全球及中国TOP 10机构
Table 1 Gene therapy and cell therapy papers global and China TOP 10 institutions

排名 机构 国家 机构类型 发文量/篇 发文区间 近3年发文占比

1 加州大学 美国 高校 1 940 1970-2018 16.91%

2 德克萨斯系统大学 美国 高校 1 598 1976 - 2018 17.21%

3 美国国立卫生研究院 美国 科研机构 1 272 1986 -2018 13.6%

4 宾夕法尼亚大学 美国 高校 987 1990-2018 17.53%

5 匹兹堡大学 美国 高校 905 1991 -2018 9.39%

6 哈佛大学 美国 高校 798 1989 -2018 15.41%

7 上海交通大学 中国 高校 795 1992-2018 18.49%

8 华中科技大学 中国 高校 757 1997 -2018 9.11%

9 大阪大学 日本 高校 753 1985 -2018 6.51%

10 密歇根大学 美国 高校 749 1981 -2018 13.22%

3 中山大学 中国 高校 711 1999 -2018 13.64%

4 北京大学 中国 高校 656 2000-2018 20.43%

5 四川大学 中国 高校 630 1999 -2018 17. 14%

6 空军军医大学 中国 高校 623 1996 -2018 11.88%

7 浙江大学 中国 高校 599 2000 -2018 22.37%

8 陆军军医大学 中国 高校 583 1996 -2017 11.84%

9 军事医学科学院 中国 科研机构 554 1996-2018 14.08%

10 中国医学科学院 中国 科研机构 518 1993 -2018 14.67%

专利申请数量TOP 10机构主要来自美国，包括5个机构，来自法国、瑞士、英国和中国的机构分别有2家、1
家、1家和1家（表2）。从机构性质上看，高校、科研机构和大型医药企业是专利申请的主体。申请量位居前五位
的机构分别为葛兰素史克公司、加州大学、美国卫生和公众服务部、德克萨斯系统大学和诺华公司，其中葛兰素史
克公司的专利申请量最多，共申请专利896项。中国科学院位列第7名。诺华公司的专利申请时间较早，早在
1964年就申请了该领域的相关专利，加州大学和赛诺菲公司进入该技术领域也相对较早 。从近三年专利数量占比
来看，中国科学院和法国国家健康与医学研究院的近三年专利申请比例较高 。
中国专利申请量排名TOP 10的机构主要是高校和科研机构，包括9家高校和1家企业。中国医学科学院和
50 中国生物工程杂志China Biotechnology Vol. 39 No. 5 2019

中国科学院的专利申请时间较早,分别在1996年和1998年在该领域申请了相关专利，但整体晚于全球TOP10机
构。广州SALIAI干细胞科技有限公司近三年的专利数量占最高，达到100% o
表2基因治疗及细胞治疗专利全球及中国TOP 10机构
Table 2 Gene therapy and cell therapy patents global and China TOP 10 institutions

排名 机构 国家 机构类型 专利数/项 专利活跃期 近3年占比

1 葛兰素史克公司 英国 企业 896 1988 -2018 0.95%

2 加州大学 美国 高校 565 1983 -2018 27.3%

3 美国卫生和公众服务部 美国 科研机构 332 1989 -2018 21.15%

4 德克萨斯系统大学 美国 高校 304 1991 -2018 21.05%

5 诺华公司 瑞士 企业 294 1964 -2018 25.42%

6 宾夕法尼亚大学 美国 高校 291 1994 〜2018 37. 11%

7 中国科学院 中国 科研机构 280 1998 〜2018 45.85%

8 法国国家健康与医学研究院 法国 科研机构 262 1993 -2018 43.51%

9 约翰•霍普金斯大学 美国 高校 253 1989 -2018 21.34%

10 赛诺菲公司 法国 企业 247 1987 -2017 2.92%

2 中国人民解放军军事医学科学院 中国 科研机构 175 2001 -2017 29.71%

3 广州SALIAI干细胞科技有限公司 中国 企业 131 2015 -2018 100%

4 浙江大学 中国 高校 125 2003 -2018 30.4%

5 中国医学科学院 中国 科研机构 111 1996-2018 28.44%

6 中山大学 中国 高校 94 2003 -2018 45. 16%

7 上海交通大学 中国 高校 89 1999 -2018 43.82%

8 海军军医大学 中国 高校 83 2002 -2017 38.55%

9 北京大学 中国 高校 79 2003 -2017 37.18%

10 复旦大学 中国 高校 69 2002 -2018 33.82%

2.6物质分析
1973年~2018年期间,CAS REGISTRY^共注册登记了 5 233种基因治疗及细胞治疗的药物物质。如图7所
示,基因治疗及细胞治疗物质中，文献数量最多的是Picibanil （溶血链球菌素），为1 022篇。其后依次为
Sipuleucel-T （前列腺癌疫苗 -T ） , Talimogene laherparepvec （免疫治疗溶瘤病毒）、GVAx （ GVAX肿瘤疫苗）和
Contusugenejadenovec（别名Advexin,作用于p53位点的基因治疗制剂）。
通过分析物质和疾病的共现关系发现，大多数药物的研究主要用于治疗各类癌症,其他类型的疾病相对较少。
其中Picibanil和Sipuleucel-T是研究最多的癌症药物,其次是Talimogene laherparepvec和GVAx （图8）。

3展望

尽管基因治疗及细胞治疗尚未进入大规模临床应用阶段，但由于研发方面的重大进展，已进入早期发展阶段
的相关产品已有明显增加⑻。随着技术的进步和FDA批准的基因治疗药物的早期临床试验成功，更多基因治疗
及细胞治疗产品有望走向临床应用。
由于CAR-T细胞治疗已经取得的临床成功和巨大潜力 ，未来几年将继续成为热点研发方向。研究人员希望进
一步优化其临床效果，消除细胞因子风暴等副作用,降低这种治疗的成本 ，并将该疗法扩展应用到多种类型的肿瘤
治疗。基因治疗及细胞治疗必须提高安全性和精确度以才能实现临床应用。基因编辑技术，特别是最近开发的
CRISPR/Cas技术，有望解决上述问题，进一步促进基因治疗及细胞治疗的发展。基因编辑技术和CAR-T细胞治疗
技术的组合，可以促进更加安全高效的药物开发。进一步改进表达载体和基因递送方法的设计是基因治疗及细胞
治疗实现临床应用的另一个关键因素。
2019,39(5) 迟培娟等:基因治疗及细胞治疗发展态势分析 51

1 200

文献数量1 000

800

600
(
篇

)
400

200

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图7基因治疗及细胞治疗主要药物物质分布趋势
Fig. 7 Appearance of most studied gene and cell therapy-related substances in papers and patents

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substance a:
Picibanil
21 31
(39325-01-4 )
Sipuleucel-T
24 33
(917381-47-6)
Tahmogene
laherparepvec 18
(1187560-31-1)
IgVAx
1(917377-71-0) 14

Contusugene
ladenovec 4
(600735-73-7)
Tasadenoturev
9 5
(1448774-00-2)
Tisagenlecleucel-T
10 10
(182307&-37-0)
Alipogene
tiparvovec
(929881-05-0)
INGN 241
7 3
(620609-24-7)

图8基因治疗及细胞治疗主要药物与疾病的关联
Fig. 8 Co-occurrence analysis of gene and cell therapy-related substances and disease categories
 52 中国生物工程杂志China Biotechnology Vol. 39 No. 5 2019

未来需要通过加强基础研究来深入理解疾病机理，进一步确定基因和疾病之间的关系以及细胞中的复杂调节
网络。目前,基因治疗主要针对有限数量的疾病，未来将开发针对各种疾病、更多靶标的新产品。此外，将来还应
深入研究免疫细胞回输体内之后迁移过程的分子机制以及免疫细胞靶向肿瘤细胞的制剂 ，进一步探索肿瘤细胞如
何逃避免疫监视并提供更多的肿瘤免疫治疗靶点。为了降低再生医学中的免疫排斥风险，未来需要开发通过个体
自身细胞衍生干细胞的相关技术。
致谢 本研究还得到了美国化学文摘社Matthew Toussant NLinda Carter,Roger Granet、马清扬以及中国科学院文
献情报中心刘细文研究员、陈小莉等人员的帮助和指导，在此表示感谢。

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