SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Normix®
film tableta, 200 mg
Pakovanje: blister, 1x12 film tableta
Ime leka, oblik, jačina i pakovanje

Proizvođač: ALFA WASSERMANN S.P.A

Adresa: Alanno (PE), Via Enrico Fermi, 1, Italija

Podnosilac zahteva: GOODWILL PHARMA D.O.O. SUBOTICA

Adresa: Matije Gupca 14, Subotica

Broj rešenja:515-01-03924-14-001 od 18.02.2016. za lek Normix®, film tableta, 12 x (200mg)

1 od 10
1. IME LEKA
Normix®, 200 mg, film tableta
INN: rifaksimin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Aktivna supstanca je rifaksimin. Jedna film tableta sadrži 200 mg rifaksimina.

Za listu svih pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle, bikonveksne film tablete, ružičaste boje.

4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Normix, 200 mg, film tablete su indikovane u terapiji putničke dijareje kod odraslih, koja nije
povezana sa nijednim od sledećih stanja:
- groznica,
- krvave stolice ,
- osam ili više tečnih stolica u prethodna 24h;
- okultno krvarenje ( prisustvo tragova krvi) ili prisustvo leukocita u stolici.
Normix, 200 mg, film tablete mogu skratiti trajanje dijareje uzrokovane neinvazivnim sojem E. Coli
(videti odeljke 4.4 i 5.1)
4.2. Doziranje i način primene

Doziranje
200 mg na svakih 8 sati tokom tri dana (ukupno 9 doza)
Rifaksimin se ne sme koristiti duže od 3 dana čak i ukoliko se simptomi nastave i ne sme se uzimati
druga tura leka (videti odeljak 4.4)
Rifaksimin se može uzimati sa hranom ili na prazan stomak.

Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost rifaksimina, film tablete, kod dece (mlađe od 18 godina), nije utvrđena.

Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze. Podaci o bezbednosti i efikasnosti
rifaksimina nisu pokazali razliku između starijih i mlađih pacijenata.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2)

Broj rešenja:515-01-03924-14-001 od 18.02.2016. za lek Normix®, film tableta, 12 x (200mg)

2 od 10
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Iako kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije predviđeno prilagođavanje doze, lek Normix
treba primenjivati uz pojačan oprez kod ovih pacijenata(videti odeljak 5.2)

Način primene:
Lek Normix se primenjuje oralno, sa čašom vode.

4.3. Kontraindikacije
- Preosetljivost na aktivnu supstancu, na rifamicine (na primer rifampicin ili rifabutin) ili na bilo koju
od pomoćnih supstanci leka (videti odeljak 6.1).
- Intestinalna opstrukcija.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Klinički podaci pokazuju da rifaksimin nije efikasan u terapiji putničkih dijareja izazvanih invazivnim
entero-patogenima kao što su sojevi Campylobacter, Salmonella i Shighella koji po pravilu izazivaju
dijareju koju karakterišu groznica, krv u stolici i učestale stolice.
Ukoliko dođe do pogoršanja simptoma, terapiju rifaksiminom treba prekinuti.
Ukoliko ne dođe do prestanka simptoma nakon 3 dana ili se ponovo jave nakon prekida terapije, druga
tura rifaksimina se ne sme primeniti.
Dijareja povezan sa Clostridium difficile (CDAD - Clostridium difficile associated diarrhoea)
prijavljena je kod primene skoro svih antibiotika, uključujući i rifaksimin. Moguća veza između
primene rifaksimina i nastanka CDAD ili pseudomembranoznog kolitisa (PMC) ne može se sasvim
isključiti.
Pacijente treba upozoriti da, iako je resorpcija leka zanemarljiva (manja od 1%), i rifaksimin, kao i
ostali derivati rifamicina, može izazvati crvenkastu prebojenost urina.
Zbog uticaja crevne flore, efikasnost oralnih estrogenih kontraceptivnih sredstava može biti smanjena
nakon primene rifaksimina. Međutim, ovakve interakcije nisu često prijavljivane. Preporučuje se
primena dodatnih mera kontracepcije, naročito ukoliko je sadržaj estrogena u oralnom
kontraceptivnom sredstvu manji od 50 mikrograma (videti odeljak 4.5)
Posebnu pažnju treba obratiti pri istovremenoj primeni rifaksimina i inhibitora glikoproteina P kao što
je ciklosporin (videti odeljak 4.5).
Kada je potrebna istovremena primena rifaksimina i inhibitora P-glikoproteina (kao što je ciklosporin),
lek Normix treba primeniti uz pojačan oprez (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija
Primena leka Normix kod dece (mlađe od 18 godina) se ne preporučuje.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nema podataka o primeni rifaksimina kod pacijenata koji istovremeno uzimaju drugi rifamicin za
lečenje sistemskih bakterijskih infekcija.
In vitro podaci pokazuju da rifaksimin ne inhibira većinu citohroma P450 (CYP) koji su odgovorni za
metabolizam leka (CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4).
In vitro podaci pokazuju da rifaksimin nije indukovao CYP1A2 i CYP2B6, ali je bio slabi induktor
CYP3A4 izoenzima citohroma P450.

Broj rešenja:515-01-03924-14-001 od 18.02.2016. za lek Normix®, film tableta, 12 x (200mg)

3 od 10
Kod zdravih pojedinaca, kliničke studije interakcija leka pokazale su da rifaksimin nije značajno uticao
na farmakokinetiku CYP3A4 supstrata. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ne
može se isključiti mogućnost da rifaksimin može smanjiti izloženost pratećih CYP3A4 supstrata koji
su primenjeni (npr varfarin, antiepileptici, antiaritmici), zbog više sistemske izloženosti u odnosu na
zdrave pojedince.
In vitro studija je pokazala da je rifaksimin umeren supstrat za glikoprotein P (P-gp) i metaboliše se
pomoću CYP3A4. Nije poznato da li istovremena primena inhibitora CYP3A4 može povećati
sistemsku izloženost rifaksiminu.
Procenjivan je potencijal nastanka lek-lek intrakcija na nivou transporntog sistema creva.
Kod zdravih pojedinaca, istovremena primena pojedinačnih doza ciklosporina (600 mg), jakog
inhibitora glikoproteina P, i rifaksimina (550mg ) rezultirala je 83-strukim i 124-strukim povećanjem
srednjih vrednosti Cmax i PIK ∞. Klinički značaj ovog povećanja sistemske izloženosti je nepoznat.
In vitro studije pokazuju da je klinička interakcija između rifaksimina i drugih jedinjenja koja prolaze
efluks preko P-gp i drugih transportnih proteina MRP2, MRP4, BCRP i BSEP) malo verovatna.
Studije koje proučavaju istovremenu primenu rifaksimina i drugih lekova koji se koriste u terapiji
putničke dijareje (na primer loperamid, aktivni ugalj), nisu na rasoplaganju.
Pacijenti bi trebalo da uzimaju rifaksimin najmanje 2 sata nakon primene aktivnog uglja.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća
Podaci o primeni rifaksimina tokom trudnoće ne postoje ili su ograničeni.
Studije na životinjama pokazale su prolazno delovanje na okoštavanje i varijacije skeleta fetusa (videti
odeljak 5.3). Klinički značaj, ovih podataka, za ljude nije poznat.
Zbog mera opreza, ne preporučuje se primena rifaksimina u trudnoći.

Dojenje
Nije poznato da li se rifaksimin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Rizik po dete ne može
se isključiti.
Treba doneti odluku da li da se prekine dojenje ili terapija rifaksiminom, uzimajuči u obzir odnos
koristi dojenja za dete i korist terapije za majku.

Fertilitet
Studije na životinjama nisu pokazale direktan ili indirektan štetan uticaj na fertilitet mužjaka i ženki.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

U klinički kontrolisanim studijama prijavljeni su ošamućenost i pospanost. Međutim, rifaksimin ima

zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanje mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Neželjena dejstva klasifikovana su prema sistemima organa i učestalosti pojavljivanja na sledeći način:
veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 < 1/10), povremena (≥ 1/1000 < 1/100), retka (≥ 1/10000 <
1/1000), veoma retka (≤ 1/10000) i nepoznate učestlosti (ne može se odrediti na osnovu raspoloživih
podataka).
Broj rešenja:515-01-03924-14-001 od 18.02.2016. za lek Normix®, film tableta, 12 x (200mg)
4 od 10
 česta povremena Veoma retka nepoznate
učestalosti
Infekcije i kandidijaza, infekcije
infestacije Herpes simplex, izazvane
nazofaringitis, klostridijom
faringitis,
infekcije gornjih
disajnih puteva
Poremećaji na limfocitoza, trombocitopenija
nivou krvi i monocitoza,
limfnog sistema neutropenija
Imunološki anafilaktički angioedem,
poremećaji odgovor, preosetljivost

Poremećaji smanjen apetit,

metabolizma i dehidratacija
ishrane
Psihijatrijski neuobičajeni snovi,
poremećaji depresivno
raspoloženje,
nesanica
nervoza
Poremećaji ošamućenost, migrena, presinkopa
nervnog sistema glavobolja hipestezija,
parestezija,
sinusna glavobolja,
pospanost
Poremećaji na diplopija
nivou oka
Poremećaji na bol u uhu,
nivou uha i centra vertigo
za ravnotežu
Kardiološki palpitacije
poremećaji
Vaskularni povišeni krvni
poremećaji pritisak,
naleti vrućine
Respiratorni, kašalj, suvo grlo,
torakalni i dispneja,
medijastinalni nazalna kongestija
poremećaji orofaringealni bol,
rinoreja
Gastrointestinalni abdominalni bol u gornjem delu
poremećaji bol, abdomena, suve
konstipacija, usne, dispepsija,
hitna poremećaj
defekacija, peristaltike, tvrda
Broj rešenja:515-01-03924-14-001 od 18.02.2016. za lek Normix®, film tableta, 12 x (200mg)
5 od 10
 dijareja, stolica,
flatulencija, hematohezija,
nadimanje i sluzava stolica,
distenzija, poremećaj ukusa
mučnina,
povraćanje,
rektalni
tenezmi
Hepatobilijarni povišen nivo poremećeni
poremećaji aspartat- funkcionalni testovi
aminotransferaze jetre
Poremećaji na osip, erupcije i dermatitis,
nivou kože i egzantema, eksfoliativni
potkožnog tkiva opekotine od sunca dermatitis,
ekcem,
eritem, pruritus,
purpura,
urtikarija
Poremećaji bol u leđima,
mišićno-skeletnog, spazam mišića,
vezivnog i koštanog mišićna slabost,
tkiva mijalgija,
bolovi u vratu.
Poremećaji na prisustvo krvi u
nivou bubrega i urinu,
urinarnog sistema glikozurija,
polakiurija,
polurija,
proteinurija
Poremećaji polimenoreja
reproduktivnog
sistema i na nivou
dojki
Opšti poremećaji i pireksija astenija,
reakcije na mestu jeza,
primene hladan znoj,
hiperhidroza,
oboljenje slično
gripu, periferni
edem, bol i osečaj
nelagode

Laboratorijska Abnormalni
ispitivanja međunarodno
normalizovani
odnos

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Broj rešenja:515-01-03924-14-001 od 18.02.2016. za lek Normix®, film tableta, 12 x (200mg)
6 od 10
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se
omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije
(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji imaju putnu dijareju, doze do 1800 mg / dan tolerisane
su bez težih kliničkih simptoma. Čak i kod pacijenata / ispitanika sa normalnom bakterijskom florom,
rifaksimin u dozama do 2400 mg dnevno, davan tokom 7 dana, nije doveo do pojave bilo kog
relevantnog kliničkog simptoma vezanog za visoke doze.
Ukoliko dođe do predoziranja, preporučuje se simptomatska terapija i suportivna nega.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI
Lek Normix sadrži rifaksimin [4-dezoksi-4’metilpirido (1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c) rifampicin SV] u α
polimorfnom obliku
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Intestinalni antiinfektivi; antibiotici

ATC kod: A07AA11

Mehanizam delovanja:
Rifaksimin je antibakterijski agens iz klase rifamicina koji se ireverzibilno vezuje za beta subjedinicu
bakterijskog enzima DNK-zavisne RNK polimeraze i samim tim inhibiše sintezu bakterijske RNK.
Rifaksimin ima širok antibakterijski spektar protiv većine Gram - pozitivnih i Gram-negativnih
aerobnih i anaerobnih bakterija odgovornih za crevne infekcije.
Zbog veoma niske apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta, rifaksimin u α polimorfnom obliku lokalno
deluje u crevnom lumenu i klinički nije efikasan protiv invazivnih patogena.

Mehanizam rezistentnosti:
Razvoj rezistentnosti na rifaksimin prvenstveno je reverzibilna hromozomska izmena rpoB gena koji
kodira bakterijsku RNK polimerazu. Incidenca rezistentnih subpopulacija bakterija izolovanih od
pacijenata sa putnom dijarejom bila je veoma niska.
Kliničke studije koje su ispitivale promene u osetljivosti crevne flore kod pacijenata sa putničkom
dijarejom nisu utvrile pojavu rezistentnih Gram -pozitivnih (npr enterokoke) i Gram -negativnih (E.
coli ) organizama tokom trodnevne terapije rifaksiminom.
Razvoj rezistentnosti u normalnoj intestinalnoj bakterijskoj flori ispitivan je sa ponovljenim visokim
dozama rifaksimina kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa inflamatornim oboljenjem creva.
Razvili su se sojevi rezistentni na rifaksimin, ali su bili nestabilni i nisu kolonizovali gastrointestinalni
Broj rešenja:515-01-03924-14-001 od 18.02.2016. za lek Normix®, film tableta, 12 x (200mg)
7 od 10
trakt ili zamenili sojeve koji su osetljivi na rifaksimin. Rezistentni sojevi su nakon prekida terapije
veoma brzo nestali.
Eksperimentalni i klinički podaci sugerišu da terapija rifaksiminom kod pacijenata koji imaju
Micobacterium tuberculosis ili Neisseria meningitidis neće dovesti do rezistentosti na rifampicin.

Osetljivost:
Rifaksimin je antibakterijski lek koji se ne resorbuje. In vitro ispitivanje osetljivosti se ne može
koristiti za pouzdano utvrđivanje osetljivosti ili rezistencije bakterija na rifaksimin. Nema dovoljno
raspoloživih podataka koji bi podržali uspostavljanje graničnih vrednosti za ispitivanje osetljivosti.

Rifaksimin je ispitivan in vitro na raznim patogenima koji izazivaju putnu dijareju. Ovi patogeni su
uključivali ETEC (Enterotoxigenic E. Coli), EAEC (Enteroaggregative E. coli), Non -V cholerae
vibrios. MIK90 za testirane bakterijske izolate je 32 mikrograma /mL, koji se lako mogu postići u
crevnom lumenu usled visokih fekalnih koncentracija rifaksimina.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija
Studije farmakokinetike sprovedene kod pacova, pasa i ljudi pokazale su da se rifaksimin u α
polimorfnom obliku nakon oralne primene praktično ne resorbuje (manje od 1%). Nakon ponovljenih
terapijskih doza rifaksimina kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa oštećenom intestinalnom
sluzokožom (inflamatorno oboljenje creva), nivo rifaksimina u plazmi bio je zanemarljiv (manje od 10
nanograma/mL). Sistemska resorpcija rifaksimina povećava se, ali ne u klinički značajnoj meri, pri
primeni u roku od 30 minuta nakon doručka bogatog mastima.

Distribucija
Rifaksimin se kod ljudi umereno vezuje za proteine plazme. In vivo, srednja vrednost vezivanja
rifaksimina za proteine nakon primene bila je 67,5% kod zdravih osoba i 62% kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre.

Biotransformacija
Analiza fekalnih ekstrakata je pokazala da se rifaksimin izlučuje u nepromenjenom obliku, što ukazuje
da se on ne razgrađuje niti metaboliše prilikom prolaska kroz gastrointestinalni trakt.
Studija u kojoj je korišćen obeleženi rifaksimin, pokazala je da se u urinu pojavljuje rifaksimin u
količini od 0,025% primenjene doze, dok se manje od 0,01% pojavilo kao 25-dezacetilrifaksimin,
jedini metabolit rifaksimina koji je identifikovan kod ljudi.

Eliminacija
Studija u kojoj je korišćen obeleženi rifaksimin, pokazala je da se 14C-rifaksimin skoro isključivo i u
potpunosti izlučuje fecesom (96,9% primenjene doze). 14 C-rifaksimin se izlučuje u urinu u
koncentraciji koja ne prelazi 0,4% primenjene doze.
Linearnost/nelinearnost
Stopu i obim sistemskog izlaganja ljudi rifaksiminu izgleda da karakteriše nelinearna (dozno zavisna)
kinetika, što je u skladu sa mogućom apsorpcijom ograničenom stopom rastvorljivosti rifaksimina.

Posebne populacije
Oštećena funkcija bubrega
Ne postoje podaci vezani za primenu rifaksimina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
Oštećena funkcija jetre
Broj rešenja:515-01-03924-14-001 od 18.02.2016. za lek Normix®, film tableta, 12 x (200mg)
8 od 10
Klinički podaci za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre pokazali su veću sistemsku izloženost nego
kod zdravih pojedinaca. Sistemska izloženost rifaksiminu bila je 10-, 13- i 20-puta veća kod pacijenata
sa blago (Child-Pugh A), umereno (Child-Pugh B)i teško (Child-Pugh C) oštećenom funkcijom jetre u
poređenju sa zdravim dobrovoljcima.Veću sistemsku izloženost rifaksiminu kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre treba posmatrati u svetlu njegovog lokalnog delovanja u
gastrointestinalnom traktu kao i male sistemske bioraspoloživosti kao i na osnovu raspoloživih
bezbednosnih podataka rifaksimina kod pacijenata sa cirozom.
Zbog svega ovoga, prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre se ne preporučuje
jer rifaksimin ima lokalno dejstvo.
Deca
Farmakokinetika rifaksimina nije proučavana kod pedijatrijskih pacijenata bilo koje starosti..

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakoloških ispitivanja bezbednosti,
toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne
opasnosti pri primeni leka kod ljudi.
U studiji embriofoetalnog razvoja pacova, blago i prolazno kašnjenje u okoštavanju koje ne utiče na
normalan rast i razvoj potomstva, primećeno je pri dozi od 300 mg / kg / dan. Kod kunića posle oralne
primene rifaksimina u periodu gestacije, primećeno je povećanje učestalosti fetalnih skeletnih
varijacija.
Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
- natrijum-skrobglikolat, tip A,
- gliceroldistearat,
- silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni,
- talk,
- celuloza, mikrokristalna.
Omotač tablete (Opadry OY-S-34907 Pink):
- hipromeloza (5 cp i 15 cp),
- titan-dioksid (E171),
- dinatrijum-edetat,
- propilen glikol,
- gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnost

Nije primenjivo

6.3. Rok upotrebe

3 godine

Broj rešenja:515-01-03924-14-001 od 18.02.2016. za lek Normix®, film tableta, 12 x (200mg)

9 od 10
6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Bez posebnih naznaka

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC- aluminijumski blister koji sadrži 12 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (ukupno 12 film
tableta) i Uputstvo za lek..
6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i
druga uputstva za rukovanje lekom)
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu
sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE
GOODWILL PHARMA D.O.O. SUBOTICA,
Matije Gupca 14, Subotica

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

Broj dozvole: 515-01-03924-14-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

Datum dozvole: 18.02.2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2015.

Broj rešenja:515-01-03924-14-001 od 18.02.2016. za lek Normix®, film tableta, 12 x (200mg)

10 od 10