中国抗生素杂志2021年9月第46卷第9期 . 859 .

文章编号：1001-8689(2021)09-0859-04

分析质控与制剂

利他唑酮的晶体结构表征

李进 姚尚辰 尹利辉 许明哲* 胡昌勤

(中国食品药品检定研究院，北京 102269)

摘要：目的 对利他唑酮的单晶结构进行表征。方法 采用蒸汽扩散法制备利他唑酮单晶，并采用单晶X-ray衍射法测定

单晶的结构。结果 通过单晶数据的解析，确证了利他唑酮的绝对构型。结论 该研究为利他唑酮及其他恶唑烷酮类药物的结
构研究提供了技术参考。
关键词：利他唑酮；单晶培养；单晶X-ray衍射法；绝对构型
中图分类号：R978.1 文献标志码：A
DOI:10.13461/j.cnki.cja.007171

Crystal structure characteristics of litazolidone

Li Jin, Yao Shang-Chen, Yin Li-Hui, Xu Ming-Zhe, and Hu Chang-Qin

(National Institutes for Food and Drug Control 102629)

Abstract Objective  To characterize the single crystal structure characteristics of litazolidone. Methods The
single crystal of litazolidone was prepared by the steam difusion method, and the crystal structure was determined
by the single crystal X-ray difraction method. Results  The absolute configuration of litazolidone was confirmed by
analyzing the single crystal data. Conclusion  This study provided a reference for other related structure studies of
litazolidone and other oxazolidinones.
Key words  Litazolidone; Monomorphic preparation; Single crystal X-ray difraction; Absolute configuration

利他唑酮(图1)的化学名为(S)-N-((3-3-氟-4-(4-苯基
哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代恶唑-5-基)-乙酰胺，属于恶唑
烷酮类化合物，其化学结构中存在1个手性中心[1]。在
前期研究中，本课题组采用核磁共振谱(NMR)、质谱
(MS)、红外吸收光谱(IR)、紫外吸收光谱(UV)等常光 图1 利他唑酮的化学结构式
Fig. 1 The chemical structure of litazolidone
谱规技术对利他唑酮的化学结构进行了研究，推断出
其相对构型，但是未能对其手性中心的绝对构型进 单晶X-衍射法是测定分子绝对构型的可靠方法，在
行确证 。传统单晶X射线衍射法(single crystal X-ray
[1]
实际应用中常采用Flack参数x(0≤x≤1)及其标准不确
difraction，SCXRD)是测定化合物化学结构的标准方 定度u判断晶体的绝对构型 [9]。为了确定利他唑酮的
法，在获得化合物单晶的前提下可独立完成化学结构 绝对构型，本研究尝试采用蒸汽扩散法[10]培养其单晶
的测定，目前已广泛用于小分子有机化合物的结构 体，通过对不同培养条件的摸索与考察，首次于实验
[2-8]
研究，主要应用领域涉及天然产物、化学药等 。 室条件下制备了满足要求的单晶，并采用SCXRD法

收稿日期：2020-12-31
作者简介：李进，男，生于1976年，博士，主任药师，研究方向为抗生素药物分析，E-mail: medjinli@126.com
*
通讯作者，E-mail: xumzhe@nifdc.org.cn
. 860 .
测定了其晶体结构，确证了该化合物的绝对构型。
1 材料与方法
1.1 仪器与试剂
仪器：日本 Rigaku MicroMax002+单晶X射线
衍射仪，CuKα辐射，共聚焦单色器，数据收集与计
算软件为Shelxs 97。日本Rigaku D/MAX2200型粉末
X-射线衍射仪，CuKα辐射、电压及电流：40kV、
40mA，单色仪：石墨，检测器：闪烁计数器，扫
描速度：4°/min，受光狭缝：0.15mm，发射狭缝：
1°，散射狭缝：1°。
试剂：乙腈(色谱纯)和丙酮(色谱纯)由Thermo
Fisher公司提供；其他分析纯试剂均购自国药集
团化学试剂公司；实验用水为超纯水(电阻率为18
MΩ·cm)。利他唑酮原料由中国食品药品检定研究院
提供。
1.2 利他唑酮单晶体制备
室温下称取利他唑酮原料约10mg，置于20mL
烧杯中，加乙腈-丙酮(2:5)混合溶剂约10mL超声使其
溶解，然后缓慢滴加丙酮，使溶液略显浑浊，达到
过饱和状态；然后缓慢滴加乙腈使浑浊刚好消失，
溶液变澄清，此时该溶液达到饱和状态。用封口膜
封口后，在膜上穿刺若干个小孔，便于溶剂缓慢挥
发。将烧杯放置到冰箱冷藏室中，在5℃下放置24h
以上，使其缓缓析出晶体，待晶体成长至合适大
小，在显微镜下挑选出尺寸和形态完整的单晶，挥
干溶剂后备测。
1.3 利他唑酮单晶结构分析
衍射实验用晶体为无色透明块状，晶体尺寸为
0.41mm×0.45mm×0.68mm，采用Rigaku MicroMax
002+单晶衍射仪收集利他唑酮单晶体的衍射强度数
据，辐射源为CuKα，共聚焦单色器，准直光管直
径Ф=0.30mm，晶体与CCD探测器距离d=45mm，管
压45kV，管流0.88mA，ω与К扫描方式，最大2θ角
为140.06°，实验中共计获取了1830幅图像，其中包
括5363个独立衍射点，可观察点(|F| ≥2σ|F| )为4600
2 2
个，数据的完整度达到96.6%。
采用直接法在计算机上解析晶体的结构，结果
显示共获得59个非氢原子的位置，其它非氢原子
的位置通过交迭使用最小二乘法和差值Fourier法获
得，采用最小二乘法对结构参数进行修正并且判别
原子种类，使用几何计算法获得全部氢原子的位置
和最终可靠因子、化合物的化学计量式、单晶体的
晶体密度，最后计算晶体结构的Flack系数，根据
利他唑酮的晶体结构表征 李进等
Flack系统的大小和不确定度判断化合物分子的绝对
构型。
1.4 利他唑酮粉末衍射分析
称取利他唑酮原料药约50mg，置于载玻片上制
片，然后进行测定。
2 结果与讨论
2.1 单晶制备
本文主要采用缓慢溶剂挥发法在溶液中培
养晶体。利他唑酮易溶于乙腈，不易溶于水、
丙酮等溶剂。实验中，首先采用乙腈-水(1:1)
结晶溶剂体系，结果显示生成的单晶的大小为
0.29mm×0.15mm×0.05mm，难以采用Cu靶
测定其晶体的绝对构型。然后尝试采用乙腈-
丙酮结晶溶剂体系，结果显示乙腈-丙酮(2:5，
V/V)能培养出尺寸较大的单晶，单晶尺寸达到
0.41mm×0.45mm×0.68mm，可以满足Cu靶测定的
需要。实验中发现，晶体生长温度应控制在5℃左
右，从而使溶剂缓缓挥发，若挥发速度过快，会导致
短时间内晶体大量析出，难以得到单晶体。晶体培养
时间以7d为宜，可得到满足测定尺寸要求的单晶，时
间过长则会造成晶体尺寸过大或导致晶体堆叠。
2.2 单晶结构分析
SCXRD分析结果表明，利他唑酮晶体属三斜
晶系，空间群为P1，晶胞参数：a=9.5301(2)Å，
b=10.7537(3)Å，c=11.1797(3)Å，α=72.099(1)°，
β=71.098(1)°，γ=77.810(1)°，晶胞体积V=1023.53(5)
Å3，晶胞内分子数Z=2。最终可靠因子R 1=0.0458，
wR2=0.1314(w=1/σ|F|2)，S=1.043。最终确定不对称化
学单位的化学计量式为(C22H25N4O3F)2，单分子分子量
的计算值为412.46，晶体密度的计算值为1.338g/cm3。
晶态下分子排列属于第一类空间群，有旋光活性。
经计算晶体结构的Flack系数为-0.01(17)，接近于0，
说明利他唑酮化合物分子中手性中心C22的绝对构型
为S型。
分析结果进一步表明，利他唑酮为哌嗪类化合
物，其分子骨架由2个苯环A、C和1个六元含氮杂环
B(椅式)和1个五元含氮内酯环D(信封式)构成。计算
A分子环间二面角值分别为A/B:23.8°，B/C：40.3°，
C/D：10.9°；B分子环间二面角值分别为A/B:15.7°，
B/C：36.9°，C/D：6.0°。利他唑酮分子内无氢键
联系，在晶体中，两个利他唑酮分子呈头尾反式堆
积，即1分子利他唑酮尾端的苯环与另1分子利他唑
酮头端的5元氧代恶唑烷酮环相邻，通过氢键作用
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力和范德华作用力维持结构的稳定。分子间存在 利他唑酮的分子晶胞堆积图见图3。
氢键联系：N5A…O1B(x-1,y-1,z)：2.872Å，N5B… 2.3 粉末X-Ray衍射结果分析
O1A(x+1,y+1,z)：2.927Å。晶态下分子以氢键作用力 为了进一步说明利他唑酮单晶与利他唑酮原料
和范德华作用力维系其在空间的稳定排列。C2A原 药之间的晶型相关性，首先通过利他唑酮单晶的衍
子、C3A原子、C20A原子、C20B原子、O4A原子与 射数据模拟出该晶体的粉末衍射图(图4)，然后测定
O4B原子热运动无序，造成原子的温度因子稍高。 了原料药的粉末衍射图(图5)。将实测衍射图与模拟
在1个不对称单位内存在2个分子，分子间由于侧链旋 衍射图进行比较可见，二者在相同的2θ角出现衍射
转造成构象差异，但双分子属相同构型。利他唑酮的 峰，仅衍射峰的相对强度略有差异。因此，可以初
X-Ray衍射分析得到的分子立体结构投影图见图2； 步认为原料药的晶型与采用乙腈/丙酮(2:5)培养的单
F1 01

C16 C15 C18 02

C10
C4 C5 N3
C9
C3 N1 C11 C19
N2 C14 N4
C6 C17 C22
C8 C12
C1 C7 C13 C20
C2 C21

03
图2 利他唑酮的分子立体结构投影图 图3 利他唑酮的分子晶胞堆积图
Fig. 2 The scheme of molecular stereo structure of litazolidone Fig. 3 Molecular unit cell stacking diagram of litazolidone
10000.0
9000.0 22.68
8000.0
7000.0 8.65
Intensity/cps

6000.0
17.28
5000.0
4000.0
3000.0 11.18 17.42
2000.0 10.56 25.48
22.46
1000.0
0.0
5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0
2θ/° h, k, l=1,0,0
图4 利他唑酮单晶的模拟X-ray粉末衍射图
Fig. 4 Simulated X-ray powder difraction chromatogram of litazodone single crystal
40000

8.52
30000
Intensity/cps

20000

17.12
10000 22.42
22.18
10.4611.02
0
10.000 20.000 30.000 40.000
2θ/°
图5 利他唑酮原料药的实测X-ray粉末衍射图
Fig.5 Measured X-ray powder difraction chromatogram of litazodone bulk material
晶的晶型基本一致。 溶剂体系，培养出满足Cu靶测定需要的利他唑酮单
3 结论 晶体，经过X-ray衍射数据点的收集和Flack系数计算
本文采用蒸汽扩散法，以乙腈-丙酮(2:5)为结晶 最终确证了利他唑酮的绝对构型，证明了利他唑酮
. 862 . 利他唑酮的晶体结构表征 李进等

分子结构中唯一的手性中心C-22的绝对构型为S型， [4] 李雅潇, 马慧勇, 林紫云, 等. (R)-(+)-5-甲基-5-{4-[2-(2-(5-

并通过粉末X-ray衍射法证明了利他唑酮原料药与培 氯吲唑基))乙氧基]苄基}-2,4-恶唑烷二酮的合成及其绝
对构型的确定[J]. 有机化学, 29(8): 1254-1258.
养的单晶的晶型是一致的，上述研究为利他唑酮及
[5] 王康, 王海龙, 约翰·马克, 等. 手性酞菁的合成及其绝对
其他恶唑烷酮类药物的结构研究提供了技术参考。
构型[J]. 化学学报, 2012, 70(17): 1791-1797.
4 致谢
[6] 王英, 龚宁波, 杨德智, 等. 顺丁烯二酸文法拉辛的制备与
感谢北京协和医学院中国医学科学院药物研究所龚宁波 表征及稳定性[J]. 医药导报, 2018, 37(9): 1099-1102.
老师在晶体结构测定和解析方面给予的帮助。 [7] 陈小明, 蔡继文.单晶结构分析原理与实践[M]. 北京: 科
参考文献 学出版社, 2007.
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对构型的确定[J]. 药学学报, 1988, 23(8): 584-587. 应用[J]. 物理, 2007, 36(6): 452-459.
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