ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ

ΑΘΗΝΩΝ

ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ

Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών

ΘΡΟΜΒΩΣΗ – ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ – ΙΑΤΡΙΚΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΩΝ

Επιστημονική Υπεύθυνη: Ομότιμη Καθηγήτρια Ωρ. Σ. Τραυλού

Διπλωματική Εργασία
«ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ»

ΟΝΟΜΑ : ΦΩΤΙΟΣ ΕΦΟΡΑΚΟΠΟΥΛΟΣ

ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ: ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΑΓΓΟΥΡΑΣ
Ακαδημαϊκό Έτος : 2015-2016
 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

- Θερμές ευχαριστίες οφείλω στην Ομότιμη Καθηγήτρια ΕΚΠΑ κ.Τραυλού

για την ευκαιρία που μου έδωσε να εμβαθύνω τις γνώσεις και τις
ικανότητές μου σε ένα τόσο ενδιαφέρον και ζωτικής σημασίας για την
Ειδικότητά μου θέμα όπως είναι οι διαταραχές της αιμόστασης.

- Ευχαριστώ ιδιαίτερα τον επιβλέπωντα της εργασίας αυτής Επίκουρο

Καθηγητή της Καρδιοχειρουργικής ΕΚΠΑ κύριο Δημήτριο Αγγουρά για
την συμπαράστασή του και τις παρατηρήσεις του.

- Ευχαριστώ από καρδιάς την τ. Διεθύντρια της Αιμοδοσίας στο Ωνάσειο

Καρδιοχειρουργικό Κέντρο κ.Μελισσάρη για την επισταμένη ενασχόλησή
της με την εργασία, με σκοπό να παραδοθεί ένα επιστημονικά άρτιο
κείμενο.

- Θα ήταν μεγάλη παράλειψη αν στο σημείο αυτό δεν ανέφερα τον

Διευθυντή μου, Καθηγητή της Καρδιοθωρακοχειρουργικής του
Πανεπιστημίου Πατρών κύριο Δημήτριο Δουγένη που με την αμέριστη
υποστήριξή του ολοκλήρωσα το Π.Μ.Σ. αλλά και συνεχίζω παραπέρα την
πορεία μου στην έρευνα και τη γνώση.

- Τέλος, ευχαριστώ την σύζυγο μου Μαρία Γιοβάνη Χειρουργό Παίδων

και τα παιδιά μου Χρήστο και Ειρήνη για την αμέριστη υποστήριξη, τη
συμπαράσταση αλλά και την ανοχή που επέδειξαν. Σε αυτούς και
αφιερώνω την εργασία αυτή.
ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ
ΚΑΡΔΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ

ΦΩΤΙΟΣ Χ. ΕΦΟΡΑΚΟΠΟΥΛΟΣ

ΚΑΡΔΙΟΘΩΡΑΚΟΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ
ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η αιμόσταση, αποτελεί ένα διπολικό σύστημα με τον ένα πόλο στην πήξη και τον
άλλο στην ινωδόλυση (λύση των δημιουργημένων θρόμβων). Το σύνολο των
διεργασιών της αιμόστασης χαρακτηρίζεται από αυτορυθμιζόμενα σημεία ελέγχου και
μηχανισμούς ανάδρασης (feedback) σε κάθε βήμα. Διαταραχή της ευαίσθητης αυτής
ισορροπίας προς τη μια ή την άλλη πλευρά οδηγεί σε θρόμβωση ή αιμορραγία.

Ο καταρράκτης της πήξης που προτάθηκε ως μοντέλο το 19641&2, ξεκινά με την

ενεργοποίηση του παράγοντα FXII και του FVII οι οποίοι ενεργοποιούν την ενδογενή
και την εξωγενή οδό αντίστοιχα, οδηγώντας στη δημιουργία του συμπλέγματος της
τενάσης (FIXa, FVIIIa, Ca+2 και φωσφολιπίδια) για να ακολουθήσουν στην συνέχεια
την κοινή οδό. Την ενδογενή οδό ενεργοποιεί συνήθως η αρνητικά φορτισμένη
επιφάνεια (φάση επαφής), ενώ την εξωγενή ο ιστικός παράγοντας TF o οποίος
βρίσκεται στα υπενδοθηλιακά κύτταρα και απελευθερώνεται με τον τραυματισμό των
αιμοφόρων αγγείων. Kεντρικό ρόλο στον καταρράκτη της πήξης παίζει η θρομβίνη, η
οποία μεταξύ άλλων, καταλύει τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες, για να
δημιουργθεί σταθερός θρόμβος ινικής (εικ. 1).

Εικ. 1 : Η εξωγενής και ενδογενής οδός

 Ωστόσο το προηγούμενο μοντέλο δεν ήταν συνεπές με τις κλινικές παρατηρήσεις
σε αρκετές βασικές πτυχές και δεν εξηγούσε πλήρως τις οδούς που οδηγούν στην
αιμόσταση in vivo. Έτσι τη δεκαετία του ’90 προτάθηκε το κυτταρικό μοντέλο της
πήξης3,4 που δίνει έμφαση στην αλληλεπίδραση μεταξύ των παραγόντων πήξης και
της επιφάνειας των αιμοπεταλίων. Αποτελείται από 4 αλληλεπικαλυπτόμενες φάσεις:

1. Τη φάση έναρξης (initiation) σε κύτταρα που εκφράζουν τον ιστικό παράγοντα

TF(ινοβλάστες, λεία μυικά κύτταρα), κατά την οποία ενεργοποιούνται ο FX και
ο FIX (μέσω του ενεργοποιημένου παράγοντα FVIIa) και παράγεται μικρή
ποσότητα θρομβίνης, ικανή όμως να προάγει τόσο την συνολική διεργασία
της πήξης όσο και την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων.
2. Τη φάση πυροδότησης (amplification) όπου πλέον συμμετέχουν τα
παρακείμενα αιμοπετάλια. Αυτά προσκολλούνται στην υπενδοθηλιακή
στοιβάδα, ενεργοποιούνται και συλλέγουν άλλες ενεργοποιημένες πρωτεΐνες
στη μεμβράνη τους. Το γεγονός ότι το σύμπλεγμα TF/FVIIa είναι κοντά στα
ενεργοποιημένα αιμοπετάλια είναι θεμελιώδους σημασίας για την έναρξη της
αιμόστασης ή της θρόμβωσης.
3. Τη φάση μεγιστοποίησης (propagation), όπου τα αιμοπετάλια κατευθύνονται
στο σημείο της βλάβης και οι ενεργοποιημένοι παράγοντες πήξης οδηγούν
στη σύνθεση θρομβίνης και στον πολυμερισμό του ινώδους.
4. Σταθεροποίηση (stabilization) λαμβάνει χώρα όταν η ομοιοπολική
διασταυρούμενη σύνδεση των πολυμερών του ινώδους κάνει το θρόμβο
αδιάλυτο.

Όταν το τοίχωμα του αγγείου τραυματιστεί τα κύτταρα εκφράζοντα τον ιστικό

παράγοντα TF, δηλαδή οι ινοβλάστες και τα λεία μυϊκά κύτταρα, εκτίθενται στη ροή
του αίματος και ξεκινά η παραγωγή θρομβίνης η απαιτούμενη για την ενεργοποίηση
των αιμοπεταλίων. Έτσι, ο ιστικός παράγοντας ενώνεται και ενεργοποιεί τον FVII,
οπότε το σύμπλεγμα TF/FVIIa ενεργοποιεί τους παράγοντες FX και FIX σε FXa και
FIXa. Ο FXa συνδεόμενος με τον FVa (η θρομβίνη ενεργοποιεί τον FV σε FVa)
οδηγεί στον σχηματισμό του συμπλέγματος της προθρομβινάσης.

Ο ενεργοποιημένος FXa, στα κύτταρα εκφράζοντα τον ιστικό παράγοντα γρήγορα

απενεργοποιείται από τον TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), αφού όμως έχει
προλάβει να συνθέσει μικροποσότητα θρομβίνης και να ενεργοποιήσει έτσι τα
αιμοπετάλια. Ο TFPI συντίθεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα και αναχαιτίζει την εξωγενή
οδό της πήξης. Ο ενεργοποιημένος FIXa συνδέεται με τα παρακείμενα αιμοπετάλια
σε ειδικό υποδοχέα και παίζει σημαντικό ρόλο αργότερα στην επέκταση και
μεγιστοποίηση του θρόμβου. . Δηλαδή, τα αιμοπετάλια εδώ παίζουν πρωτεύοντα
ρόλο αφού συγκολλούνται στην επιφάνεια της βλάβης, ενεργοποιούνται και
παρέχουν την επιφάνεια πάνω στην οποία οι παράγοντες πήξης συλλέγονται,
ενεργοποιούνται και λαμβάνει χώρα το μεγαλύτερο μέρος της αιμόστασης (εικ. 2).
Παράλληλα, η εξωγενής οδός εξασφαλίζει το γεγονός ότι ένα μικρό ερέθισμα δε θα
οδηγήσει σε ακατάσχετη δημιουργία θρομβίνης.
Εικ. 2: Το κυτταρικό μοντέλο της πήξης.

Ο τραυματισμός στο ενδοθήλιο των αγγείων, οδηγεί σε παροδική σύνδεση των

διελθόντων αιμοπεταλίων με τον vWF (von Willebrand Factor) του υπενδοθηλιακού
κολλαγόνου, μέσω της γλυκοπρωτεΐνης Ib-IX-V, που επιβραδύνει τη ροής τους5.
Ακολουθεί αλληλεπίδραση του κολλαγόνου με τη γλυκοπρωτεΐνη IV και την
ιντεγκρίνη α2β1 στη μεμβράνη των αιμοπεταλίων, γεγονός που δημιουργεί σταθερούς
δεσμούς ανάμεσα στα αιμοπετάλια και το κολλαγόνο και τα ακινητοποιεί εντελώς6.
Αυτό ενεργοποιεί μερικώς τα αιμοπετάλια, ενώ η μικρή ποσότητα θρομβίνης που θα
παραχθεί θα τα ενεργοποιήσει πλήρως, διασπώντας τους μεμβρανικούς υποδοχείς
PARs (Protease Activated Receptors) και ενεργοποιώντας τους FV, FVIII και FIX. Ο
vWF βρίσκεται στα κοκκία Weibel-Palade του ενδοθηλίου.

Η θρομβίνη ενεργοποιεί τα αιμοπετάλια με τη σύνδεση της στους ειδικούς

υποδοχείς της μεμβράνης τους PARs(protease-activated receptors). Στον άνθρωπο
υπάρχουν 4 ομάδες PARs: οι PAR-1, PAR-3 και PAR-4 ενεργοποιούνται από τη
θρομβίνη ενώ η PAR-2 από την τρυψίνη. Ο κύριος υποδοχέας της θρομβίνης είναι ο
PAR-17. (εικ.3). Η εμφάνιση ισχαιμικών επεισοδίων σε ασθενείς που λαμβάνουν
αντιαιμοπεταλιακά, αποδίδεται και σε ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων διαμέσου
άλλων αιμοπεταλιακών υποδοχέων όπως αυτοί οι υποδοχείς θρομβίνης PARs.
Σήμερα υπό κλινική διερεύνηση βρίσκονται νέα αντιαιμοπεταλιακά σκευάσματα που
ανήκουν στην κατηγορία των ανταγωνιστών του PAR-1 (Vorapaxar και Atopaxar).

Tα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια παρέχουν την επιφάνεια για έλξη αλλά και

συγκόλληση περεταίρω αιμοπεταλίων. Κολλούν μεταξύ τους σε μια διαδικασία που
ονομάζεται συσσώρευση και απελευθερώνουν ουσίες όπως ADP, θρομβοξάνη Α2,
επινεφρίνη και θρομβίνη. Οι ουσίες αυτές συνδέονται με ειδικούς υποδοχείς πάνω
στη μεμβράνη και οδηγούν σε αύξηση του ενδοκυττάριου Ca+2, σε φωσφορυλίωση
πρωτεϊνών και αποκοκκίωση των αιμοπεταλίων. Τελικά θα συνδεθεί το ινωδογόνο
με τον vWF μέσω της ιντεγκρίνης αIIbβ3 και δημιουργούνται σταθεροί δεσμοί ανάμεσα
στα αιμοπετάλια7.

Εικ 3: η ενεργοποίηση του PAR-1 από τη θρομβίνη7

Επιπλέον, στην επιφάνεια τους είναι συγκεντρωμένα τα συμπλέγματα τόσο της

«τενάσης» (FIXa και FVIIIa) όσο και της «προθρομβινάσης» (FXa και FVa) . Με τον
τρόπο αυτό, από την προθρομβινάση παράγονται μεγάλες ποσότητες θρομβίνης που
μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινώδες και ενεργοποιεί τον FXIII.

Το ινωδογόνο (παράγοντας πήξης Ι) είναι μια διαλυτή γλυκοπρωτεΐνη που

αποτελείται από 3 ζεύγη πολυπεπτιδικών αλύσων (Αα, Ββ και γ). Κατά τη διάρκεια
της πήξης η θρομβίνη διαχωρίζει τις αλυσίδες Αα και Ββ από το μόριο του
ινωδογόνου μεσολαβώντας στην απελευθέρωση των ινοπεπτιδίων Α και Β (FPA και
FPB). Τα FPA διαχωρίζονται γρήγορα και το υπόλοιπο μόριο είναι ένα διαλυτό
μονομερές του ινώδους(ινώδες Ι). Η βραδύτερη απομάκρυνση των FPB οδηγεί σε
σχηματισμό ινώδους ΙΙ που έχει την ικανότητα πολυμερισμού των μονομερών του
ινώδους. Αυτά τα μονομερή συσσωρεύονται αυτόματα σε μια κανονική σειρά,
σχηματίζοντας έναν αδύναμο θρόμβο από ινώδες. Εκτός των άλλων η θρομβίνη
μετατρέπει τον παράγοντα XIII σε XIIIa που δημιουργεί διασταυρούμενη σύνδεση του
πλέγματος (εικ.4)

Αυτά τα πολυμερή ινώδους καθιστούν το θρόμβο που αποτελείται από πολυμερή

ινώδους πιο ελαστικό και πιο ανθεκτικό στην ινωδόλυση. Τα χιαστά συνδεμένα
πολυμερή ινώδους (cross linked) είναι το τελικό προϊόν του καταρράκτη της πήξης.
Δηλαδή, μετά από μια σειρά ενζυμικών αντιδράσεων καταλήγουμε στη μετατροπή
του διαλυτού ινωδογόνου σε αδιάλυτο ινώδες. Εξασφαλίζεται έτσι αντοχή στον
πρωτογενή αιμοπεταλιακό θρόμβο και διασφαλίζεται η συνέχεια στο τοίχωμα των
αγγείων που τώρα αντιστέκεται καλύτερα σε μια μηχανικά επικείμενη απώλεια
αίματος (εικ.4,5)

Εικ.4: Πολυμερισμός ινώδους. Η αλληλεπίδραση των τμημάτων του ινώδους επιτρέπει το σχηματισμό επιμήκους πλέγματος
ινώδους. Στη συνέχεια ο θρόμβος σταθεροποιείται μέσω διασταυρούμενης σύνδεσης.

Μείζονα ρόλο στην προαγωγή της αιμόστασης διαδραματίζει το ενδοθήλιο. Η

αρνητικά φορτισμένη επιφάνειά του αποτρέπει τη συσσώρευση και συγκόλληση των
αιμοπεταλίων. Το ενδοθήλιο ρυθμίζει την λειτουργία τους με διάφορους τρόπους.
Μέσω της έκκρισης ΝΟ ρυθμίζει την πρωτεϊνική κινάση που εξαρτάται από το cGMP
μειώνοντας έτσι την ενδοκυττάρια συγκέντρωση Ca+2 και τη χημική συγγένεια του
ινωδογόνου για την ιντεγκρίνη αIIbβ3.

Εικ.5: Δομή ενός θρόμβου. Απεικονίζονται αιμοπετάλια, ίνες ινώδους και ερυθρά.
 Ομοίως η προστακυκλίνη, παράγωγο του αραχιδονικού οξέος στον κύκλο των
εικοσανοειδών, αυξάνει το cAMP και αναστέλλει τη λειτουργία των αιμοπεταλίων.
Αντιθέτως, όταν η θρομβίνη συνδεθεί με τη θρομβομοντουλίνη ενεργοποιείται η
πρωτεΐνη C που έχει αντιπηκτική δράση8. Αυτή η ίδια η ροή του αίματος επί του
ενδοθηλίου απελευθερώνει τον ιστικό ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t-PA) και
την ουροκινάση u-PA9 . Έτσι το ενδοθήλιο προάγει την ινωδόλυση.

Εξίσου σημαντική είναι η θέση του ενδοθηλίου και στην συσσώρευση των
αιμοπεταλίων. Αποτελεί τη μείζονα πηγή του PAF (Platelet Activating Factor) ενώ
ταυτόχρονα παράγει και vWF . Τέλος, η καταστροφή του ενδοθηλίου απελευθερώνει
ιστικό παράγοντα TF και δίνει το έναυσμα για την έναρξη της εξωγενούς οδού.

Άλλοι ρυθμιστικοί μηχανισμοί της πήξης είναι η αντιθρομβίνη ΑΤIII, ένας

αναστολέας σερίνης του πλάσματος που απενεργοποιεί τη θρομβίνη(FIIa), τον FXa
και τον FIXa. Ιδιαίτερης σημασίας είναι και η μεταλλοπρωτεϊνάση ADAMTS 13 που
διασπά τα μεγάλα πολυμερή του vWF, αποτρέποντας την έντονη προπηκτική τους
δράση.

Καθοριστικό ρόλο στην όλη διεργασία της πήξης όπως προαναφέρθηκε, παίζουν
τα αιμοπετάλια. Φέρουν εκκριτικά κοκκία που υποβοηθούν τη λειτουργία τους. Τα α-
κοκκία περιέχουν vWF, ινωδογόνο, παράγοντα αιμοπεταλίων 4 (PF4), FV και
άλλους.Τα δ-κοκκία περιέχουν ουσίες σημαντικές για την ενεργοποίηση των
αιμοπεταλίων όπως ADP, ATP, GTP, σεροτονίνη και ασβέστιο. Υπό κανονικές
συνθήκες τα αιμοπετάλια κυκλοφορούν στα αγγεία σε αδρανή κατάσταση. Όταν
όμως υπάρξει τραυματισμός, έρχονται σε επαφή με τις πρωτεΐνες του υπενδοθηλίου,
κυρίως το κολλαγόνο και τον vWF. Τότε ενεργοποιούνται και αλλάζουν σχήμα από
το λείο δισκοειδές σε σφαιρικό με ψευδοπόδια (εικ.6).

Τα αιμοπετάλια αποκοκκιώνονται, τα α- και τα δ- κοκκία αδειάζουν το περιεχόμενό

τους και κολλούν τόσο στο υπενδοθήλιο όσο και μεταξύ τους. Οι ουσίες που
απελευθερώνονται ή συντίθενται σε αυτά προσδένονται σε ειδικούς υποδοχείς στην
επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης. Τελικά το ενδοκυττάριo Ca+2 αυξάνεται με
αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού του αιμοπεταλίου κι έτσι ο προσδεμένος vWF
στον υποδοχέα του GPIb/IX ενεργοποιεί τον υποδοχέα του ινωδογόνου αIIbβ3, ο
οποίος στη συνέχεια δεσμεύει το ινωδογόνο. Ένα μόριο ινωδογόνου μπορεί
ταυτόχρονα να ενωθεί με 2 μόρια αIIbβ3 2 γειτονικών αιμοπεταλίων γεγονός που
οδηγεί στη συγκόλλησή τους 1010.

Η ενεργοποίηση τους μπορεί να ανασταλεί όταν αυξηθεί η ενδοκυττάρια

συγκέντρωση ΝΟ και cAMP είτε αν μειωθεί η τοπική συγκέντρωση των
αιμοπεταλιακών αγωνιστών. Φυσιολογικό επακόλουθο η μείωση του ενδοκυτταρίου
Ca+2, o αποκλεισμός του υποδοχέα της θρομβοξάνης TXA2 και επαναφορά της
ιντεγκρίνης αIIbβ3.11.
Εικ.6: Αριστερά φαίνονται ανενεργά και δεξιά ενεργοποιημένα αιμοπετάλια

Η ινωδόλυση αποδομεί το θρόμβο ινικής με σκοπό την αποκατάσταση της

ανατομικής τάξης στο τρωθέν αγγείο. Περιορίζει επίσης την ανεπιθύμητη εξάπλωση
της πήξης. Περιλαμβάνει καταρχήν τη μετατροπή του πλασμινογόνου σε πλασμίνη.
Στη συνέχεια διασπάται το ινώδες από την πλασμίνη. Τα βασικά ινωδολυτικά ένζυμα
είναι η πλασμίνη, ο tPA (ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου) και η
ουροκινάση uPA. Ο tPA και ο uPA ενεργοποιούν το πλασμινογόνο, το οποίο μετά τη
μετατροπή του σε πλασμίνη διασπά το ινώδες.

Όλοι οι αναστολείς της ινωδόλυσης ανήκουν στην κατηγoρία των σερπινών

(SERPIN = SERine Protease INhibitor). Αυτή είναι μια ομάδα ουσιών, με ενεργό
κέντρο που μοιάζει πολύ με το τμήμα εκείνο του υποστρώματος που θα
αντιδράσουν. Αυξάνεται έτσι κατά πολύ η χημική συγγένεια τους για το υπόστρωμα
που θα δράσουν και συνεπώς η αποτελεσματικότητά τους12. Εδώ ανήκουν οι: PAI1
(Plasminogen Activator Inhibitor 1), ο PAI2, η α2 αντιπλασμίνη και ο TAFI (Thrombin
Activated Fibrinolysis Inhibitor). Ο PAI1 και ο PAI2 αναστέλλουν τους tPA και uPA, η
α2 αντιπλασμίνη και ο TAFI την πλασμίνη. Να σημειωθεί ότι ο TAFI ενεργοποιείται
από το σύμπλεγμα θρομβίνης-θρομβομοντουλίνης13.

Πρωτοπαθής ινωδογονόλυση είναι η μείωση του ινωδογόνου λόγω

απελευθέρωσης στο πλάσμα ενεργοποιητών του πλασμινογόνου. Αυτό συμβαίνει σε
Ca προστάτη, αιμαγγειώματα, χορήγηση θρομβολυτικών. Εδώ δε σχηματίζεται
ινώδες και γι αυτό δεν ανιχνεύονται προϊόντα διάσπασης του ινώδους. Ανιχνεύονται
μόνο μονομερή D και E (FDP). Αντίθετα, στη δευτεροπαθή ινωδόλυση έχουμε
μείωση των επιπέδων του ινωδογόνου από ενεργοποίηση του ινωδολυτικού
μηχανισμού που αποδίδεται σε υπερλειτουργία του μηχανισμού της πήξης. Εδώ
πρώτα σχηματίζονται θρόμβοι και στη συνέχεια ενεργοποιείται το πλασμινογόνο.
Τέτοιο παράδειγμα αποτελεί η Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη. Στη δευτεροπαθή
ινωδόλυση στο αίμα του ασθενούς ανιχνεύονται προϊόντα αποδομής ινωδογόνου, D-
Dimers, σύμπλεγμα θρομβίνης – αντιθρομβίνης (ΤΑΤ). Ελαττωμένη είναι η
αντιθρομβίνη ΙΙΙ (ΑΤΙΙΙ), ο αριθμός των αιμοπεταλίων ελέγχεται μειωμένος και
παρατηρούνται σχιστοκύτταρα.

ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΚΑΙ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΠΗΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ

Μια από τις σημαντικότερες εφευρέσεις στην Ιατρική αποτελεί η μηχανή

εξωσωματικής κυκλοφορίας, που μας επέτρεψε τη χειρουργική επέμβαση σε ακίνητο
και αναίμακτο χειρουργικό πεδίο. Ανακαλύφθηκε το 1953 από τον John Gibbon.
Εξωσωματική κυκλοφορία είναι η προσωρινή εγκατάσταση κυκλοφορίας που
καταργεί ολικώς ή μερικώς τη διέλευση αίματος δια της καρδιάς ή και των
πνευμόνων, επιτρέποντας την αναστολή της λειτουργίας τους με στόχο την εκτέλεση
χειρισμών στην καρδιά, τους πνεύμονες ή τα μεγάλα αγγεία. Αποτελεί μια κατάσταση
ελεγχόμενου καρδιογενούς shock αφού η μέση αρτηριακή πίεση κυμαίνεται 50-
70mmHg.

Μεταξύ άλλων διενεργείται η επιθυμητή μεταβολή της θερμοκρασίας του σώματος

(core temperature) για την εφαρμογή συστηματικής υποθερμίας με σκοπό τη μείωση
του μεταβολισμού των οργάνων. Εξασφαλίζεται επαρκής άρδευση των ιστών
(perfusion) για την πρόληψη μεταβολικής οξέωσης και υπάρχει δυνατότητα
προσωρινής υποστήριξης της καρδιακής λειτουργίας όταν άμεσα μετεγχειρητικά
υπάρχει σοβαρή δυσλειτουργία του μυοκαρδίου (support). Παρέχεται η δυνατότητα
πλήρους διακοπής κυκλοφορίας (total circulatory arrest) σε παιδοκαρδιοχειρουργικές
επεμβάσεις ή στη χειρουργική του αορτικού τόξου σε βαθειά υποθερμία (16 o-18οC)1

Η εξωσωματική κυκλοφορία (καρδιοπνευμονική παράκαμψη = cardiopulmonary

bypass, CPB), χρησιμοποιείται σε επεμβάσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης
(Coronary Artery Bypass Grafting –CABG), αντικατάστασης-διόρθωσης μιτροειδούς
βαλβίδας, της αορτικής βαλβίδας (Aotric Valve Replacement-AVR, Mitral Valve
Replacement, repair-MVR), σε ανευρύσματα αορτής καθώς και σε διορθώσεις
συγγενών καρδιοπαθειών. Παρά την πεποίθηση ότι σταδιακά θα μειωθεί η χρήση
της, λόγω της εισαγωγής της αορτοστεφανιαίας παράκαμψης χωρίς εξωσωματική
κυκλοφορία (Off Pump –OPCAB) στα περισσότερα Κέντρα τα περιστατικά αυτά
περιορίζονται σε 10-15%2.

Η μηχανή της εξωσωματικής κυκλοφορίας είναι συνδεμένη με τον ασθενή με

καθετήρες – κάνουλες(εικ.7,8). Το αίμα με τη βαρύτητα συγκεντρώνεται στο φλεβικό
ρεζερβουάρ όπου συνήθως είναι ενσωματωμένος ο οξυγονωτής για την ανταλλαγή
αερίων. Σήμερα χρησιμοποιούνται οι οξυγονωτές μεμβράνης όπου το αίμα έρχεται σε
επαφή με μείγμα Ο 2+CO2 (96%+4%) δια μέσου μίκρο-διαπερατής μεμβράνης. Στη
συνέχεια, χρησιμοποιείται μία φυγόκεντρος (centrifugal pump) ή κυλινδρική (roller
pump) αντλία που θα κατευθύνει το αίμα από τον οξυγονωτή και τον
θερμαντήρα/ψύκτη (Heater/Cooler) στην αρτηριακή κάνουλα που είναι συνδεμένη με
τον ασθενή. Το αίμα αφού έχει οξυγονωθεί και είναι στην απαιτούμενη για την
επέμβαση θερμοκρασία επιστρέφει συνήθως στην ανιούσα αορτή, παρακάμπτοντας
την καρδιά και τους πνεύμονες. Κάθε αντλία αποτελείται από 2 κυλινδρικές κεφαλές
σε γωνία 180 ο που περιστρεφόμενες συμπιέζουν ελαστικό σωλήνα σε ανένδοτο
σημείο κι έτσι προωθείται το αίμα. Η ροή που εξασφαλίζεται έτσι είναι μη σφυγμώδης
(non pulsatile) η οποία προκαλεί: διαταραχές της ροής στο μυοκάρδιο, τον εγκέφαλο,
τους νεφρούς, μεγάλο βαθμό αιμόλυσης και καταστροφής των αιμοπεταλίων, αύξηση
των συστηματικών αντιστάσεων, οξέωση και κατανάλωση Ο 2 στους ιστούς3.

Στις γραμμές υποδοχής αίματος από τον ασθενή αλλά και στη γραμμή επιστροφής
αίματος παρεμβάλλονται φίλτρα για τα στερεά συγκρίματα (λίπος, ινική, θρόμβοι,
τεμάχια ιστού) και τον αέρα. Στο σύστημα της εξωσωματικής κυκλοφορίας έχει
ενσωματωθεί και το κύκλωμα της καρδιοτομής (Cardiotomy Circuit) για συλλογή
αίματος από το περικάρδιο ή τις καρδιακές κοιλότητες και γενικά από κάθε διαφυγή
αίματος από το κλειστό κύκλωμα της εξωσωματικής κυκλοφορίας. Κατά τη διάρκεια
της εξωσωματικής χορηγείται καρδιοπληγία, ένα διάλυμα κρυσταλλικό ή αιματικό
πλούσιο σε κάλιο, απαραίτητο για την άμεση παύση της καρδιακής λειτουργίας 1. Οι
σωλήνες σύνδεσης του κυκλώματος είναι επενδυμένοι με σιλικόνη ώστε να υπάρχει
χαμηλή επιφανειακή τάση για μειωμένη θρομβογένεση 4.

Ολόκληρο το κύκλωμα μετά τη σύνδεσή του έχει χωρητικότητα μερικών λίτρων και
καταλαμβάνεται από αέρα. Εάν συνδεόταν κατευθείαν με τον ασθενή, είτε θα γινόταν
εμβολή αέρα είτε μεγάλη απώλεια αίματος αν εξαερωθεί με το αίμα του ασθενούς. Το
πρόβλημα επιλύεται με την εφαρμογή του διαλύματος πλήρωσης (priming solution).
Το priming μειώνει τον αιματοκρίτη του κυκλοφορούντος αίματος λόγω
αιμοαρραίωσης και τη γλοιότητα του αίματος για την καλύτερη άρδευση των ιστών.
Το priming στους ενήλικες αντιπροσωπεύει το 30%-35% του κυκλοφορούντος όγκου
του ασθενή, μειώνοντας την τιμή του αιματοκρίτη στα 2/3 συνήθως της αρχικής τιμής.
Τις περισσότερες φορές η τιμή του αιματοκρίτη κυμαίνεται 20-25%, όταν
χρησιμοποιείται μέτρια υποθερμία 25 ο-32οC. Λόγω της ειδικής του σύστασης το
priming διατηρεί φυσιολογική ωσμωτικότητα, φυσιολογική οξεοβασική και
ηλεκτρολυτική ισορροπία και βέβαια εξασφαλίζει την εξαέρωση του συστήματος.

Επιπρόσθετα, η χρήση μη αιματικού κρυσταλλοειδούς priming προκαλεί αραίωση

των πρωτεϊνών του πλάσματος και των κυτταρικών στοιχείων του αίματος. Το
γεγονός αυτό οδηγεί σε αύξηση των αναγκών για μετάγγιση αίματος και παραγώγων
του. Χαμηλός αιματοκρίτης και περιεγχειρητική μετάγγιση συσχετίζεται με
περιεγχειρητική νοσηρότητα (σήψη, έμφραγμα μυοκαρδίου, νεφρική δυσλειτουργία)
και θνητότητα5. Εξασθένιση αυτών των προφλεγμονωδών δράσεων της CPB είναι
επωφελής για την καθημερινή Καρδιοχειρουργική πρακτική ιδίως στους ηλικιωμένους
με πολλά συνοδά νοσήματα.
Εικ.7: Η μηχανή εξωσωματικής κυκλοφορίας και η λειτουργία της.

Εικ.8: Απεικόνιση της λειτουργίας του κλασσικού κυκλώματος εξωσωματικής κυκλοφορίας. Αίμα από το Δεξιό κόλπο με
φλεβική κάνουλα με τη βαρύτητα κατευθύνεται στο ρεζερβουάρ, μετά στο roller pump και τον οξυγονωτή, στο heater-cooler
και αφού περάσει από ειδικό φίλτρο επιστρέφει με την αρτηριακή κάνουλα στην ανιούσα αορτή.

Μια από τις σημαντικότερες και πιο συχνές επιπλοκές στην Καρδιοχειρουργική
αποτελεί η μετεγχειρητική αιμορραγία. Περίπου 20% των ασθενών αιμορραγούν
σημαντικά και 5% αυτών απαιτούν άμεση επανεπέμβαση (reexploration) για να
ελεγχθεί χειρουργικά η αιμορραγία 6,7. Προδιαθεσικοί παράγοντες για αιμορραγική
διάθεση και επανεπέμβαση είναι η ηλικία, το θήλυ φύλο, ο μειωμένος αιματοκρίτης
προεγχειρητικά, η νεφρική ανεπάρκεια και ο συνολικός χρόνος εξωσωματικής
κυκλοφορίας. Ειδικότερα, η θνητότητα, ο παρατεταμένος μηχανικός αερισμός και το
ARDS, η σήψη και οι αρρυθμίες είναι αυξημένες σε τέτοιους ασθενείς 8,9. Επιπλέον, η
μετεγχειρητική αιμορραγία απαιτεί πολλαπλές μεταγγίσεις και αυξημένο κίνδυνο
λοιμώξεων ενώ η επανεπέμβαση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εν τω βάθει
λοίμωξης του στέρνου (Deep Sternal Wound Infection-DSWI)10. Χειρουργική αιτία της
αιμορραγίας ανευρίσκεται στο 50% περίπου των περιπτώσεων. Στους υπόλοιπους
ασθενείς η αιτία είναι πολυπαραγοντική και συνδέεται με διαταραχές πηκτικότητας
από την έκταση του χειρουργικού τραύματος, την επαφή του αίματος με τις τεχνητές
επιφάνειες του κυκλώματος της εξωσωματικής, τις υψηλές δόσεις ηπαρίνης και το
rebound στη δράση της και την υποθερμία.

Η διαδικασία της πήξης που περιλαμβάνει την πρωτογενή και δευτερογενή

αιμόσταση ξεκινά και εδώ ως απάντηση στον τραυματισμό των ιστών και την έκθεση
στον ιστικό παράγοντα TF. Η πρωτογενής αιμόσταση συνίσταται στην ταχεία
δημιουργία αιμοπεταλιακού θρόμβου στο σημείο ιστικής βλάβης. Γενικά,
αποτελεσματική πρωτογενής αιμόσταση σημαίνει: συγκόλληση αιμοπεταλίων,
αποκοκκίωση των α- και δ- κοκκίων και συσσώρευση αιμοπεταλίων. Εντός ολίγων
δευτερολέπτων από το ιστικό τραύμα, τα αιμοπετάλια συγκολλούνται στις πρωτεΐνες
του υπενδοθηλίου μέσω του υποδοχέα Ia/IIb και του παράγοντα von Willebrand. Ο
παράγοντας αυτός σταθεροποιεί την αντίδραση αιμοπεταλίου-ενδοθηλίου. Τα
αιμοπετάλια στη συνέχεια ενεργοποιούνται και αποκοκκιώνουν ουσίες μεταξύ των
οποίων οι πιο σημαντικές είναι το ADP και ο παράγοντας von Willebrand. Το ADP
ενεργοποιεί περεταίρω τα αιμοπετάλια καθώς ενώνεται με τους επιφανειακούς
υποδοχείς P2Y1 και P2Y12, ενώ επέρχονται δομικές αλλαγές στην επιφανειακή
γλυκοπρωτεΐνη IIb/IIIa. Η πρωτεΐνη αυτή, με τη νέα πια δομή της, συνδέεται με το
ινωδογόνο και αρχίζει η συσσώρευση των αιμοπεταλίων και τη δημιουργία
αιμοπεταλιακού θρόμβου.

Το σημείο κλειδί στις παρενέργειες της εξωσωματικής κυκλοφορίας είναι η επαφή

του αίματος με τις μη ενδοθηλιακές επιφάνειες και με τον αέρα εντός του
κυκλώματος, γεγονός που οδηγεί σε ενεργοποίηση της πήξης, του συμπληρώματος,
του συστήματος καλλικρεΐνης-κινίνης. Η εξωσωματική κυκλοφορία απαιτεί τη
χορήγηση ηπαρίνης για την αποφυγή της δημιουργίας πηγμάτων εντός του
κυκλώματος γεγονός που αποτελεί καταστροφική επιπλοκή. Η ηπαρίνη που αποτελεί
το αντιπηκτικό εκλογής στην εξωσωματική κυκλοφορία αναστέλλει την ανάπτυξη
θρομβίνης μέσω δέσμευσης της θρομβίνης από την αντιθρομβίνη III (AT III). Αν και
επιτυγχάνει την αδρανοποίηση της συστηματικής θρομβίνης αδυνατεί να ελέγξει τη
θρομβίνη που συνδέεται στα τοιχώματα του κυκλώματος. Κατά τη διάρκεια της
εξωσωματικής το ινωδογόνο και το ινώδες εναποτίθενται στα τοιχώματα παρέχοντας
έτσι την επιφάνεια πάνω στην οποία εναποτίθεται σε μεγάλο βαθμό και η θρομβίνη.
Όταν η θρομβίνη ενωθεί με το σύμπλεγμα ινωδογόνου/ινώδους υφίσταται τέτοιες
δομικές αλλαγές που την καθιστούν ανθεκτική στην αναστολή από την AT III11,12,13. Η
θρομβίνη αυτή παραμένει ενεργή και συνεχίζει να δημιουργεί περισσότερη θρομβίνη
ενώ ενεργοποιεί και τα αιμοπετάλια. Επιπρόσθετα η επιφάνεια των ενεργοποιημένων
αιμοπεταλίων παρέχει το υπόστρωμα φωσφολιπιδίων πάνω στο οποίο
συγκεντρώνεται το σύμπλεγμα της προθρομβινάσης14. Το σύμπλεγμα της
προθρομβινάσης εκφράζει τέτοια ενζυμική δραστηριότητα που επιτρέπει την
ενεργοποίηση περισσότερης προθρομβίνης σε θρομβίνη. Έτσι, απαιτούνται υψηλές
δόσεις ηπαρίνης για την πρόληψη δημιουργίας θρόμβου πλούσιου σε ινώδες, οι
οποίες όμως δεν περιορίζουν τη δημιουργία θρομβίνης.

Τα επίπεδα της θρομβίνης, μετρούμενα ως σύμπλεγμα θρομβίνης – αντιθρομβίνης

(ΤΑΤ) και ως τμήματα προθρομβίνης (prothrombin fragment F1,2 ), αυξάνονται εντός
λίγων λεπτών από την έναρξη της εξωσωματικής και παραμένουν αυξημένα για
περίοδο περίπου 60 ημερών από το χειρουργείο 15,16,17. Η ενεργοποίηση του
μηχανισμού πήξης ξεκινά με την επαφή του αίματος με τη μη βιολογική επιφάνεια του
κυκλώματος της εξωσωματικής, γεγονός που οδηγεί σε ενεργοποίηση του
συστήματος επαφής και της ενδογενούς οδού της πήξης. Το σύστημα επαφής
ενεργοποιείται όταν ο παράγοντας Hageman (XII) ενωθεί με την αρνητικά φορτισμένη
επιφάνεια της CPB. Σε νεότερα κυκλώματα οι επιφάνειες της εξωσωματικής
επαλείφονται με ηπαρίνη γεγονός που μειώνει την ενεργοποίηση του συστήματος
επαφής. Ωστόσο, η παραγωγή θρομβίνης δε μειώνεται, πράγμα που σημαίνει ότι και
άλλοι θρομβογενείς μηχανισμοί εμπλέκονται18. Στο σημείο αυτό σημαντικό ρόλο
παίζει και η ενεργοποίηση της εξωγενούς οδού της πήξης, πράγμα που
επιβεβαιώνεται και από τα υψηλά επίπεδα του ιστικού παράγοντα (TF) και του
παράγοντα VIIa μετά το χειρουργείο και την εξωσωματική κυκλοφορία. Υψηλές τιμές
TF και VIIa υπάρχουν στην περικαρδιακή κοιλότητα και επηρεάζουν σημαντικά τον
πηκτικό μηχανισμό. Η επαφή του αίματος με το περικάρδιο και την υπεζωκοτική
κοιλότητα ενεργοποιεί την πήξη αυτού.

Αρχικά, η απαιτούμενη δόση ηπαρίνης κατά την εξωσωματική κυκλοφορία

χορηγούνταν εμπειρικά. Αυτή ήταν η ελάχιστη δόση κατά τη χορήγηση της οποίας
δεν δημιουργούνταν θρόμβοι εντός του κυκλώματος. Παραδοσιακά,
χρησιμοποιήθηκε το ACT για την παρακολούθηση της επάρκειας της αντιπηκτικής
αγωγής διεγχειρητικά. Οι Bull & al καθιέρωσαν την καμπύλη δόσης-ανταπόκρισης
της ηπαρίνης στην εξωσωματική19.Στα περισσότερα κέντρα η δόση που χορηγείται
πριν τη CPB είναι 300-400 U/kg με επαναλαμβανόμενες bolus δόσεις με σκοπό το
ACT να διατηρηθεί πάνω από 400s. Η τιμή του ACT συσχετίζεται με την
αιμοαρραίωση, την υποθερμία και παλαιότερα με τη χορήγηση απροτινίνης 20, καθώς
και τα επίπεδα ΑΤ στο πλάσμα του ασθενούς. Η μετεγχειρητική αιμορραγία σχετίζεται
με αυξημένες δόσεις ηπαρίνης κατά την εξωσωματική 21,22. Ομοίως η χαμηλή δόση
ηπαρίνης πριν την έναρξη της εξωσωματικής είναι ανεξάρτητος προδιαθεσικός
παράγοντας μετεγχειρητικής αιμορραγίας και μετάγγισης αίματος και παραγώγων 23.
Πρέπει να τονιστεί ότι χαμηλότερες δόσεις ηπαρίνης σχετίζονται με αυξημένη
παραγωγή θρομβίνης γεγονός που καθιστά τα αιμοπετάλια δυσλειτουργικά
αυξάνοντας την πιθανότητα μετεγχειρητικής αιμορραγίας. Πάντως η απάντηση κάθε
οργανισμού στη χορηγούμενη ηπαρίνη δε μπορεί να προβλεφθεί και για το λόγο αυτό
χρησιμοποιείται το ACT με στόχο την ιδανική αντιπηκτική προσέγγιση του ασθενούς.

Η εξωσωματική κυκλοφορία είναι μια ιδιαίτερα θρομβογενής κατάσταση, γεγονός

που απαιτεί μεγάλη ποσότητα ηπαρίνης για την αποφυγή θρόμβωσης του
κυκλώματος και θρομβοεμβολικών επιπλοκών. Ένα ACT που υπερβαίνει τα 400s
είναι γενικά αποδεκτό πως είναι ασφαλές για την έναρξη του καρδιοπνευμονικού
bypass. Καλό επίπεδο αντιπηξίας σημαίνει ότι θα προληφθεί η κατανάλωση των
παραγόντων πήξης πράγμα που θα οδηγούσε σε αιμορραγικές επιπλοκές. Συνήθως
χορηγούνται 300U/kg ηπαρίνης πριν από την έναρξη του Bypass. Ομοίως 5000U
προστίθενται στο διάλυμα prime. Το ACT μετριέται 5min μετά την αρχική χορήγηση
ηπαρίνης για να διασφαλιστεί ότι η ηπαρίνη δόθηκε και ότι δεν υπάρχει αντίσταση
στην δράση της.

Στη συνέχεια, κατά τη διάρκεια της εξωσωματικής, μετριέται το ACT κάθε 30min και
πιο συχνά κατά την επαναθέρμανση. Επιπρόσθετη ηπαρίνη χορηγείται εάν το ACT
είναι μικρότερο από 400s. Αναστροφή της δράσης της ηπαρίνης γίνεται με θειική
πρωταμίνη 3mg/kg iv ή 1mg/100U ηπαρίνης. Χρειάζεται να γίνει νέος έλεγχος για το
αν το επίπεδο του ACT έχει επιστρέψει στα προεγχειρητικά επίπεδα. Σε περίπτωση
που και τότε υπάρχει παράταση του ACT χρειάζεται επιπρόσθετη χορήγηση
πρωταμίνης. Συγκεκριμένα αν το ACT μετά το πέρας της εξωσωματικής είναι πάνω
από 200sec χορηγούνται 50mg πρωταμίνης ή αν είναι 150-200sec δίνονται 25mg. Σε
αιμορραγία πιθανά να ευθύνεται το φαινόμενο rebound της ηπαρίνης που
αντιμετωπίζεται με νέα μέτρηση ACT και επαναχορήγηση πρωταμίνης.

Σπάνια, έχει παρατηρηθεί αδυναμία αύξησης του ACT μετά την αρχική δόση
ηπαρίνης. Ασθενείς που προεγχειρητικά λάμβαναν ηπαρίνη, και όσοι πάσχουν από
θρομβοεμβολικές επιπλοκές είναι πιθανότερο να παρουσιάσουν αντίσταση στην
ηπαρίνη. Όλες οι εφαρμογές της εξωσωματικής κυκλοφορίας και η επαφή του
αίματος με μη ενδοθηλιακές επιφάνειες οδηγούν στη δημιουργία θρομβίνης.
Το κλάμα προθρομβίνης F1.2 όπως προαναφέρθηκε είναι η πρωτεΐνη που
παράγεται όταν η προθρομβίνη διασπάται σε θρομβίνη. Αποτελεί δηλαδή μέτρο
δημιουργίας θρομβίνης όχι όμως και της δραστικότητας της θρομβίνης. Η ποσότητα
της παραγόμενης θρομβίνης ποικίλει ανάλογα με τη δοσολογία και τον τύπο του
χρησιμοποιούμενου αντιπηκτικού, με τη βιοσυνθετική επιφάνεια που έρχεται σε
επαφή το αίμα, με τη διάρκεια της επαφής με την επιφάνεια αυτή, με τη ροή ή τη
στασιμότητα του αίματος εντός του κυκλώματος, με τη θερμοκρασία και τη
«θρομβοαντοχή» του βιοσυνθετικού υλικού24. Ο κύριος παράγοντας δημιουργίας
θρομβίνης είναι ωστόσο το χειρουργικό τραύμα. Το γεγονός αυτό οδήγησε στην
εισαγωγή πρακτικών όπως η απόρριψη του αίματος από το χειρουργικό πεδίο ή η
περισυλλογή αυτού μετά φυγοκέντρηση και πλύσιμο των ερυθρών σε συσκευές cell
saver25.
H εξωσωματική κυκλοφορία οδηγεί σε SIRS λόγω της ενεργοποίησης των
λευκοκυττάρων και της επακόλουθης έκκρισης των κοκκίων τους. Το μηχανικό
τραύμα που παράγεται από τις κυλινδρικές αντλίες (roller pumps) του κυκλώματος
και τις δυνάμεις συνάφειας από το κύκλωμα της καρδιοτομής (Cardiotomy Suction)
συνεισφέρει στη Συστηματική Φλεγμονώδη Απάντηση (SIRS). Επιπλέον, ο
οξυγονωτής της CPB, σε συνδυασμό με συγκρίματα από το χειρουργικό πεδίο
μπορεί να οδηγήσει σε έμβολα αέρα και μικροσωματιδιακά έμβολα τα οποία
περιέχουν θραύσματα ερυθροκυττάρων, λίπος, ινική, ξένα σωματίδια και σωροί
αιμοπεταλίων. Αν και τα μεγαλύτερα έμβολα (>40μm) απομακρύνονται από το
αρτηριακό φίλτρο του κυκλώματος, τα μικρότερα έμβολα μπαίνουν στην κυκλοφορία
με συνέπεια απόφραξη τριχοειδών, ισχαιμία και κυτταρικό θάνατο. Το SIRS με τον
κυτταρικό θάνατο αυξάνουν την διαπερατότητα των τριχοειδών, την αγγειοδιαστολή
με αποτέλεσμα διάμεσο οίδημα και δυσλειτουργία οργάνων. Στους περισσότερους
ασθενείς η δυσλειτουργία οργάνων είναι υποκλινική, σε άλλους όμως με
περιορισμένες λειτουργικές εφεδρείες μπορεί να οδηγήσει σε κλινικά σημαντικού
βαθμού ανεπάρκεια.

Η παραγόμενη θρομβίνη ενεργοποιεί τους παράγοντες φλεγμονής και ιδιαίτερα το

σύστημα του συμπληρώματος. Ο κοινός τόπος ανάμεσα στην ενεργοποίηση της
πήξης και της φλεγμονώδους απάντησης είναι σύνθετη διαδικασία και εν μέρει
συνδέονται με τις πρωτεΐνες οξείας φάσης26,27. Για παράδειγμα, η ενεργοποίηση των
λευκοκυττάρων απελευθερώνει παράγοντες φλεγμονής που ενεργοποιούν με τη
σειρά τους τα μονοκύτταρα και έχουμε υπερέκφραση του ιστικού παράγοντα TF,
δημιουργία θρομβίνης και παράδοξη ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης. Ο TF
παράγεται στα μονοκύτταρα και εκφράζεται στο υπενδοθήλιο. Η έκφρασή του
αυξάνεται μετά από διέγερση από ουσίες όπως η ιντερλευκίνη 1, ο TNF (καχεξίνη)
και ενδοτοξίνες. Ένας άλλος σύνδεσμος ανάμεσα στον φλεγμονώδη και στον πηκτικό
μηχανισμό είναι ο πυρηνικός παράγοντας κΒ (NF-κΒ).

Ο παράγοντας αυτός εμπλέκεται στη μετάφραση και μεταγραφή πολλών

προφλεγμονωδών γονιδίων. Ενεργοποιείται από ουσίες όπως η ιντερλευκίνη 1, ο
TNF, λιποσακχαρίδια, από αυξητικούς παράγοντες, ελεύθερες ρίζες και στα πλαίσια
οξειδωτικού stress. Φυσιολογικά, ο NF-κB είναι συνδεδεμένος με την ανασταλτική
πρωτεΐνη ΙκΒ στο κυτόπλασμα διαφόρων κυττάρων, όπως τα ενδοθηλιακά κύτταρα
και τα λευκοκύτταρα. Επί διεγέρσεως το σύμπλεγμα NF-κΒ-ΙκΒ φωσφορυλιώνεται και
η πρωτεΐνη ΙκΒ διασπάται και απενεργοποιείται. Τότε ο πυρηνικός παράγοντας TF-
κB μετακινείται στον πυρήνα του κυττάρου, συνδέεται με το DNA και οδηγεί στην
έκφραση ορισμένων ουσιών που παίζουν σημαντικό ρόλο στη φλεγμονώδη
απάντηση όπως οι κυττοκίνες, η συνθετάση του ΝΟ κ.α.28,29 Οι Morgan et al έδειξαν
ότι η ενεργοποίηση του TF και η επακόλουθη απελευθέρωση θρομβίνης ρυθμίζονται
από τον NF-κΒ χρησιμοποιώντας αίμα από CPB30. H αναστολή του NF-κΒ οδηγεί σε
μειωμένη έκφραση του TF των μονοκυττάρων, μειώνει την παραγωγή θρομβίνης και
μειώνει γενικά τις προπηκτικές ιδιότητες του αίματος κατά την εξωσωματική
κυκλοφορία31.

Όπως προαναφέρθηκε, ο TFPI είναι μια θετικά φορτισμένη σερπίνη που

αναστέλλει τον ιστικό παράγοντα TF και έχει την τάση να ενώνεται με τις αρνητικά
φορτισμένες γλυκοζαμινογλυκάνες όπως η ηπαρίνη32. Η ηπαρίνη διεγείρει την
απελευθέρωση του TFPI ο οποίος είναι εν μέρει υπεύθυνος για την αντιπηκτική της
δράση. Έτσι στον TFPI μπορεί να αποδοθούν αιμορραγικές επιπλοκές μετά την
εξωσωματική. Τα επίπεδα του TF που δημιουργούνται κατά την CPB είναι
αντιστρόφως ανάλογα με τα επίπεδα του TFPI33. To γεγονός αυτό υποδεικνύει τον
προστατευτικό ρόλο του TFPI στη δημιουργία θρομβίνης κατά το καρδιοπνευμονικό
bypass.

H θρομβίνη οδηγεί στον πολυμερισμό του ινωδογόνου. Δημιουργεί επίσης τέτοιες

δομικές αλλαγές, που άλλα σημαντικά μόρια όπως ο α 2-αναστολέας του
πλασμινογόνου, ο παράγοντας XIII και ο ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου
συνδέονται με το ινώδες. Έτσι ενεργοποιείται το ινωδολυτικό σύστημα και
περιορίζεται η ανάπτυξη του θρόμβου. Κεντρικό μόριο της ινωδόλυσης είναι η
πλασμίνη (που προέρχεται από το πλασμινογόνο). Η πλασμίνη είναι μια
ενδοπεπτιδάση που διασπά το ινωδογόνο και το ινώδες σε τμήματα που δεν έχουν
πλέον προπηκτικές ιδιότητες. Ένα τέτοιο τμήμα είναι και το D-Dimer που
χρησιμοποιείται ως ειδικός marker της αποδόμησης του ινώδους. Η πλασμίνη
αντιδρά και με το σύστημα της φλεγμονής αφού ενεργοποιεί το συμπλήρωμα και την
καλλικρεΐνη34. Ο αναστολέας του πλασμινογόνου PAI-1 ενεργοποιείται μετά την
έκκριση t-PA και u-PA και αποτελεί έναν ενδογενή αναστολέα της ινωδόλυσης.

Για την ενεργοποίηση της ινωδόλυσης κατά την έναρξη της εξωσωματικής
κυκλοφορίας ευθύνεται επί το πλείστον η ενδογενής οδός της πήξης, λόγω της
επαφής με τις μη βιολογικές επιφάνειες του κυκλώματος35. Στη συνέχεια η ινωδόλυση
ενεργοποιείται με την εξωγενή οδό λόγω απελευθέρωσης του t-PA από το τοίχωμα
των αγγείων36. Η εξωσωματική κυκλοφορία συνδέεται με αύξηση των επιπέδων t-
PA, D-Dimmers και του συμπλέγματος t-PA – PAI 1 γεγονός που αποδεικνύει την
ενεργοποίηση του ινωδολυτικού συστήματος37. Τα επίπεδα δε των D-Dimer
παραμένουν υψηλά ακόμα και 2 μήνες μετά το χειρουργείο. Εγχειρήσεις επί των
καρδιακών βαλβίδων σε αντίθεση με τις επεμβάσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης
καθώς και επεμβάσεις με μεγάλο χρόνο σύγκλεισης της αορτής οδηγούν σε μεγάλη
ενεργοποίηση του t-PA. Τόσο η θρομβίνη όσο και το ινώδες αποτελούν παράγοντες
ενεργοποίησης της ινωδόλυσης. Έχει αποδειχθεί η σχέση ανάμεσα στη θρομβίνη
(μετρούμενη ως επίπεδα συμπλέγματος ΤΑΤ) και δεικτών ινωδόλυσης (μετρούμενη
ως σύμπλεγμα πλασμίνης-α2 αντιπλασμίνης) 1h μετά το πέρας της επέμβασης.
Δηλαδή, ο βαθμός ενεργοποίησης της πήξης είναι έναυσμα για την έναρξη της
ινωδόλυσης38.

Επιπλέον, μαζί με τη θρομβίνη, παράγοντες φλεγμονής όπως οι κυττοκίνες και η

ενδοτοξίνη ενεργοποιούν το πλασμινογόνο και τους αναστολείς του 39,40. Ωστόσο είναι
δύσκολο να δειχθεί καθαρά η σχέση ανάμεσα στην ινωδόλυση και τις αιμορραγικές
επιπλοκές μετά την εξωσωματική. Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση
αντιινωδολυτικών σκευασμάτων (απροτινίνη, τρανεξαμικό οξύ, ε-αμινοκαρποικό οξύ)
μειώνουν την ινωδόλυση και τη φλεγμονώδη απάντηση. Συγκεκριμένα, μια μεγάλη
μεταανάλυση απέδειξε πως η θεραπεία με απροτινίνη υποδιπλασιάζει τους θανάτους
και μειώνει το ποσοστό των ασθενών που απαιτούν επανεπέμβαση λόγω
αιμορραγίας και τον αριθμό των μεταγγίσεων41. Η πλασμίνη αλλά και o t-PA οδηγούν
σε σημαντική δυσλειτουργία των αιμοπεταλίων. Οι παράγοντες αυτοί δε διασπούν
μόνο το ινώδες αλλά και αποδομούν και τον παράγοντα von Willebrand μαζί με τις
επιφανειακές γλυκοπρωτεΐνες GPIb και GPIIb/IIIa42,43.

Για πολλούς , η δυσλειτουργία των αιμοπεταλίων είναι ο σημαντικότερος λόγος για

τις αιμορραγικές επιπλοκές μετά την εξωσωματική(εικ.9). Υπάρχει μια αξιοσημείωτη
αλλά παροδική πτώση του αριθμού των αιμοπεταλίων λόγω της αιμοαρραίωσης. Η
δυσλειτουργία ωστόσο των αιμοπεταλίων, αποδίδεται στην ενεργοποίηση τους κατά
την εξωσωματική με ταυτόχρονη απώλεια των υποδοχέων για τον von Willebrand
(GPIb) και το ινωδογόνο (GP IIb/IIIa) και την απελευθέρωση του περιεχομένου των
κοκκίων τους (αιμοπεταλιακός παράγοντας 4-PF4, β-θρομβομοντουλίνη κ.α.)44, 45. Οι
επιφανειακές γλυκοπρωτεΐνες GPIb/IX και GPIIb/IIIa ερευνήθηκαν με κυτταρομετρία
ροής και βρέθηκε ότι παραμένουν αμετάβλητες μετά CPB πράγμα που σημαίνει ότι
για τη δυσλειτουργία των αιμοπεταλίων, ευθύνονται και άλλοι παράγοντες εκτός του
μηχανικού stress. Τέτοιοι παράγοντες είναι η υποθερμία και η ηπαρίνη.

Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων από την ηπαρίνη είναι γνωστή, αφού οδηγεί σε
αυξημένη έκφραση της P-σελεκτίνης και των γλυκοπρωτεϊνών GPIIb/IIIa46 . Η
χορήγηση ηπαρίνης πριν την έναρξη της εξωσωματικής κυκλοφορίας οδηγεί σε
δυσλειτουργία, τέτοια που παρατείνεται ο χρόνος ροής και μειώνει την ικανότητα των
αιμοπεταλίων να παράγουν θρομβοξάνη Α247. Επίσης η συσσώρευση είναι
μειωμένη μετά τη χορήγηση αλλά πριν την έναρξη της εξωσωματικής. Είναι
ενδιαφέρον ότι ερευνήθηκε η επίδραση της ηπαρίνης στη συσσώρευση και βρέθηκε
ανεξάρτητη από τη δοσολογία της (δύο υποομάδες με 30U/kg και 300U/kg)48. Σε
άλλη εργασία επίσης βρέθηκε πως δεν υπάρχει διαφορά ανάμεσα στην
απελευθέρωση PF4 και θρομβομοντουλίνης ανάμεσα σε ασθενείς που έλαβαν
200U/kg και 300U/kg49. Υψηλή δόση ηπαρίνης κατά την εξωσωματική μειώνει την
παραγωγή θρομβίνης, ελαττώνοντας την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και
προστατεύοντας τη λειτουργία τους.

Εικ. 9: συγκόλληση αιμοπεταλίων στην επιφάνεια της εξωσωματικής δια του ινωδογόνου στους ΙΙb/IIIa υποδοχείς
 Σημαντική είναι η επίδραση της υποθερμίας στη λειτουργία των
αιμοπεταλίων50,51,52,53,. Η υποθερμία συνοδεύεται με αιμορραγικές επιπλοκές
μετεγχειρητικά, με μειωμένη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, με χαμηλά επίπεδα
πρωτεϊνών C και S και με αύξηση των επιπέδων θρομβίνης και
θρομβομοντουλίνης . Έτσι σε μελέτες που σύγκριναν το νορμοθερμικό (37οC) με το
54

υποθερμικό by pass (32ο και 28οC αντίστοιχα) βρέθηκε ότι στη νορμοθερμία οι
ασθενείς μεταγγίστηκαν λιγότερο55. Το ποσοστό επανεπέμβασης λόγω αιμορραγίας
ήταν ωστόσο παραπλήσιο και στις 3 ομάδες ασθενών.

Η υποθερμία αναστέλλει τη δράση των παραγόντων πήξης, μειώνει τον αριθμό των
αιμοπεταλίων και τη λειτουργία τους, ενώ παράλληλα διεγείρει την ινωδόλυση.
Υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι οι κλασσικές δοκιμασίες πήξης όπως το aPTT
είναι παρατεταμένο στην υποθερμία56. Ωστόσο η αξία αυτών των δοκιμασιών πήξης
είναι περιορισμένη όσον αφορά την εκτίμηση και την πρόβλεψη των διαταραχών
πηκτικότητας, αφού η ανάλυσή τους αφορά τους 37 οC και αδυνατούν να δείξουν τη
δράση της υποθερμίας. Επίσης ο αριθμός των αιμοπεταλίων, δεν αναδεικνύει ούτε
την προεγχειρητική, ούτε τη διεγχειρητική δυσλειτουργία τους. Ομοίως οι κλασσικές
δοκιμασίες αδυνατούν να δείξουν την ισχύ του θρόμβου αλλά και δεν παρέχουν
πληροφορίες για την υπερινωδόλυση. Για το λόγο αυτό εξάλλου έχουν εισαχθεί τα
POCTs για αποτελεσματικότερο και ταχύτερο monitoring του πηκτικού μηχανισμού.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Αποστολάκης Ε. Καρδιοπνευμονική παράκαμψη ή εξωσωματική κυκλοφορία : Καρδιοχειρουργική,
η περιεγχειρητική αγωγή. 2003; 166-170
2. Guru V, Glasgow KW, Fremes SE, Austin PC, Teoh K, Tu JV. The real-world
outcomes of off-pump coronary artery bypass surgery in a public health care
system. Can J Cardiol 2007;23(4):281-6.
3. Gourlay T, Taylor K: Pulsatile cardiopulmonary bypass. In Gravlee G. et al (Eds) Cardiopulmonary
nd
Bypass. 2 Ed. Lippincort Williams and Wilkins 2000. p167-182.
4. Hessel E. Hill A: Circuitry and cannulation techniques. In: Gravlee G et al (Eds): Cardiopulmonary
nd
Bypass. . 2 Ed. Lippincort Williams and Wilkins 2000. p69-92.
5. Scott BH, Seifert FC, Grimson R. Blood transfusion is associated with increased resource utilisation, morbidity
and mortality in cardiac surgery. Ann Card Anaesth. 2008; 11(1): 15–19.
6. Moulton MJ, Creswell LL, MackeyME, Cox JL, Rosenbloom M (1996) Re-exploration for bleeding is a
risk factor for adverse outcome after cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 111:1037–1046
7. Parr, Patel MA, Dekker R, Levin R, Glynn R, Avorn J, Morse SE (2003) Multivariate predictors of blood product use in
cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 17:176–181
8. Sellman, Intonti MA, Ivert T (1997) Reoperations for bleeding after coronary artery bypass procedures during 25 years.
Eur J Cardiothorac Surg 11:521–527
9. Ottino, G, De Paulis R, Pansini S, Rocca G, Tallone MV, Comoglio C, Costa P, Orzan F, Morea F (1987) Major sterna
wound infection after open heart surgery: a multivariate analysis of risk factors in 2,579 consecutive operative
procedures. Ann Thorac Surg 44:173
10. Zacharias, Habib RH (1996) Factors predisposing to median sternotomy complications. Deep vs superficial infection.
Chest 110:1173–1178
11. Weitz, (1990) JI, Hudoba M, Massel D, Maraganore J, Hirsh J (1990) Clotbound thrombin is protected from inhibition by
heparin-antithrombin III but is susceptible to inactivation by antithrombinIII-independent inhibitors J Clin Invest 86:385–
391
12. Liaw, PC, Becker DL, Stafford AL, Fredenburgh JC, W eitz JI (2001) Molecular basis for the susceptibility of fibrin-bound
thrombin to inactivation by heparin cofactor II in the presence of dermatan sulfate but not heparin. J Biol Chem
276:20958–20964
13. Brister, (1994) Ofosu FA, Heigenhauser GJ, Gianese F, Buchanan MR (1994) Is heparin the ideal anticoagulant for
cardiopulmonary bypass? Dermatan sulphate may be an alternate choice.Thromb Haemost 71:1–6
14. Esmon, (2001) Role of coagulation inhibitors in inflammation. Thromb Haemost 86:51–56
15. Brister SJ, Ofosu FA, Buchanan MR(1993) Thrombin generation during cardiac surgery: is heparin ideal
anticoagulant? Thromb Haemost 70:259–262
 16. Boisclair MD, (1993) Lane DA, Philippou H, Sheikh S, Hunt B (1993) Thrombin production, inactivation and expression
during open heart surgery measured by assays for activation fragments including a new ELISA for prothrombin
fragment F1+2. Thromb Haemost 70:253–258
17. Parolari A, Colli S, Mussoni L, Eligini S, Naliato M Wang X, Gandini S, Tremoli E, Biglioli P, Alamanni F
(2003) Coagulation and fibrinolytic markers in a two month follow-up of coronary bypass surgery. J
Cardiovasc Surg 125:336–343
18. Velthius H te, Baufreton C, Jansen PG, Thijs CM, Hack CE, Sturk A, Wildevuur CR, Loisance DY (1997)
Heparin coating of extracorporeal circuits inhibits contact activation during cardiac operations. J Thorac
Cardiovasc Surg 114:117–122
19. Bull MH, Huse WM, Bull BS (1975) Evaluation of tests used to monitor heparin therapy during
extracorporeal circulation. Anesthesiology 43:346–353
20. Cohen JA (1984) Activated coagulation time method of heparin is reliable during CPB Anesthesiology 60: 121-124
21. Gravlee GP, Haddon WS, Rothberger HK, Mills SA, Rodgers AT, Bean VE , Buss DH, Prough DS, Cordell AR (1990)
Heparin dosing and monitoring for cardiopulmonary bypass. A comparison of techniques with measurement of
subclinicalplasma coagulation. J Thoracic Cardiovascular Surg 99: 518-527
22. Boldt J, Schindler E, Welters I,Wittstock M, Stertmann WA, HempelmannG (1995) The effect of the anticoagulation
regimen on endothelial-related coagulation in cardiac surgery
patients. Anaesthesia 50:954–960
23. Despotis GJ, Filos KS, Zoys TN, Hogue CW Jr, Spitznagel E, Lappas DG (1996)
Factors associated with excessive postoperative blood loss and hemostatic
transfusion requirements: a multivariate analysis in cardiac surgical patients. Anesth Analg 82:13–21
24. Aldea GS, O’Gara P, Shapira OM, et al: Effect of anticoagulation protocol
on outcome in patients undergoing CABG with heparin-bonded
cardiopulmonary bypass circuits. Ann Thorac Surg 1998; 65:425.
25. Paparella D, Yau TM, Young E (2002) Cardiopulmonary bypass induced inflammation:
pathophysiology and treatment. An update. Eur J Cardiothorac Surg 21:232–244
26. Cate JW ten, van der Poll T, Levi M, ten Cate H, van Deventer SJ (1997)
Cytokine: triggers of clinical thrombotic disease. Thromb Haemost 78:415–419
27. Christman JW, Lancaster LH, Blackwell TS (1998) Nuclear factor kappa B:
a pivotal role in the systemic inflammatory response syndrome and new
target for therapy. Intensive Care Med 24:1131–1138
28. Baldwin AS Jr (1996) The NF-kappa B and I kappa B proteins: new discoveries
and insights. Annu Rev Immunol 14:649–683
29. Morgan EN, Pohlman TH, Vocelka C, Farr A, Lindley G, Chandler W,
Griscavage-Ennis JM, Verrier ED (2003) Nuclear factor kappaB mediated
a procoagulant response in monocytes during extracorporeal circulation. J Thorac Cardiovasc Surg 125:165–171
30. Lindahl AK (1997) Tissue factor pathway inhibitor: from unknown coagulation
inhibitor to major antithrombotic principle. Cardiovasc Res 33:286–291
31. Gori AM, Pepe G, Attanasio M, Falciani M, Abbate R, Prisco D, Fedi S,
Giusti B, Brunelli T, Comeglio P, Gensini GF, Neri Serneri GG (1999)
Tissue factor reduction and tissue factor pathway inhibitor release after heparin
administration. Thromb Haemost 81:589–593
32. Kojima T, Gandos S, Kemmotsu O, Mashio H, Goda Y, Kawahigashi H,
Watanabe N (2001) Another point of view on the mechanism of thrombin
generation during cardiopulmonary bypass:role of tissue factor pathway inhibitor. J Cardiothorac Vasc Anesth 15:60–64
33. Chang SP, Stennet R (1988) Hemostasis and cardiopulmonary bypass.
In: Krieger KH, Isom OW (eds) Blood conservation in cardiac surgery Springer, New York Heidelberg Berlin, pp 213–66
34. Paparella D, Brister S, Buchanan M, (2004) : Coagulation disorders of Cardiopulmonary Bypass: a review. Intensive Care
Medicine 30:1873-1881
35. Tanaka K, Takao M, Yada I, Yuasa H, Kusagawa M, Deguchi K (1989)
Alteration in coagulation and fibrinolysis associated with cardiopulmonary
bypass during open heart surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 3:181–189
36. Valen G, Eriksson E, Risberg B, Vaage J (1994) Fibrinolysis during cardiac
surgery. Release of tissue plasminogen activator in arterial and coronary sinusblood. Eur J Cardiothorac Surg 8:324–230
37. Teufelsbauer H, Proidl S, Havel M, Vukovich T (1992) Early activation of
hemostasis during cardiopulmonary bypass: evidence for thrombin mediated
hyperfibrinolysis. Thromb Haemost 68:250–252
38. Chia S, Qadan M, Newton R, Ludlam CA, Fox KA, Newby DE (2003) Intraarterial
tumor necrosis factor-alpha impairs endothelium-dependent vasodilatation
and stimulates local tissue plasminogen activator release in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:695–701
39. Chia S, Ludlam CA, Fox KA, Newby DE (2003) Acute systemic inflammation
enhances endothelium-dependent tissue plasminogen activator release in men. J Am Coll Cardiol 41:333–339
40. Shigeta O, Kojima H, Hiramatsu Y, Jikuya T, Terada Y, Atsumi N,
Sakakibara Y, Nagasawa T, Mitsui T (1999) Low-dose protamine based onheparin-protamine
titration method reduces platelet dysfunction after cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 118:354–360
41. Levi M, Cromheecke ME, de Jonge E, Prins MH, de Mol BJM, Briet E, Buller
HR (1999) Pharmacological strategies to decrease excessive blood loss in
cardiac surgery: a meta-analysis of clinically relevant endpoints. Lancet 354:1940–1947
42. Kamat SG, Michelsen AD, Benoit SE, Moake JL, Rajasekhar D, Hellums JD,
Kroll MH, Shafer AI (1995) Fibrinolysis inhibits shear stress-induced platelet
aggregation. Circulation 92:1399–1407
43. Hamilton KK, Fretto LJ, Grierson DS, McKee PA (1985) Effects of plasmin
on von Willebrand factor multimers: degradation in vitro and stimulation of
release in vivo. J Clin Invest 76:261– 270
44. Zilla P, Fasol R, Groscurth P, Klepetko W, Reichenspurner H, Wolner E (1989)
 Blood platelets in cardiopulmonary bypass. Recovery occurs after initial
stimulation, rather than continual activation. J Thorac Cardiovasc Surg 97:379–388
45. Wahba A, Rothe G, Lodes H, Barlage S, Schmitz G, Birnbaum DE (2000)
Effects of extracorporeal circulation and heparin on the phenotype of platelet
surface antigens following heart surgery. Thromb Res 97:379–386
46. Xiao Z, Theroux P (1998) Platelet activation with unfractionated heparin at
therapeutic concentrations and comparison with a low-molecular-weight heparin
and with a direct thrombin inhibitor. Circulation 97:251–256
47. Khuri SF, Valeri RC, Loscalzo J, Weinstein MJ, Birjiniuk V, Healey NA,
MacGregor H, Doursounian M, Zolkevitz MA (1995) Heparin causes
platelet dysfunction and induces fibrinolysis before cardiopulmonary bypass Ann Thorac Surg 60:1008–1014
48. Muriithi EW, Belcher PR, Day SP, Menys VC, Wheatley DJ (2000) Heparin
induced platelet dysfunction and cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 69:1827–1832
49. Nakajima T, Kawazoe K, Ishibashi K, Kubota Y, Sasaki T, Izumoto H,
Nitatori T (2000) Reduction of heparin dose is not beneficial to platelet function Ann Thorac Surg 70:186–190
50. Valeri CR, Feingold H, Cassidy G, Ragno G, Khuri S, Altschule MD
(1987) Hypothermia-induced reversible platelet dysfunction. Ann Surg 205:175–181
51 . Michelson AD, MacGregor H, Barnard MR, Kestin AS, Rohrer MJ, Valeri CR
(1994) Reversible inhibition of human platelet activation by hypothermia in
vivo and in vitro. Thromb Haemost 71:633–640
52. Valeri CR, Khabbaz K, Khuri SF, Marquardt C, Ragno G, Feingold H,
Gray AD, Axford T (1992) Effect of skin temperature on platelet function in
patients undergoing extracorporeal bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 104:108–116
53.. Boldt J, Knothe C, Zickmann B, Bill S, Dapper F, Hempelmann G (1993)
Platelet function in cardiac surgery: influence of temperature and aprotinin Ann Thorac Surg 55:652–658
54. Boldt J, Knothe C, Welters I, Dapper F, Hempelmann G (1996) Normothermic
versus hypothermic cardiopulmonary bypass: do changes in coagulation differ? Ann Thorac Surg 62:130–135 .
55. Birdi I, Regragui I, Izzat MB, Bryan AJ, Angelini GD (1997) Influence of normothermic
systemic perfusion during coronary artery bypass operations: a
randomized prospective study. J Thorac Cardiovasc Surg 114:475–481
56. Wolberg AS et al (2004) A systematic evaluation of the effect of temperature on coagulation
enzyme activity and platelet function. J Trauma 56:1221–1228

ΗΠΑΡΙΝΗ

Η ηπαρίνη ανακαλύφθηκε το 1916 από τον McLean και στην κλινική πράξη μπήκε
το 1937. Παράγεται από βόειο ή χοίρειο εντερικό βλεννογόνο και είναι μία
γλυκοζαμινογλυκάνη που αποτελείται από εναλλασσόμενες αλύσους D-γλυκοζαμίνης
και ουρονικού οξέος. Συνήθως χρησιμοποιείται στη μη κλασματοποιημένη μορφή της
(UFH) με ένα εύρος μοριακού βάρους 1000 ως 30000 Da με το μέσο όρο να είναι
περίπου 15000 Da. H αντιπηκτική δράση της ηπαρίνης οφείλεται στην
πεντασακχαριδική αλληλουχία η οποία δεσμεύει την αντιθρομβίνη (ATIII) που είναι
φυσικός αναστολέας της θρομβίνης. Η παρουσία της ηπαρίνης επιταχύνει και
επαυξάνει την αντίδραση αυτή περίπου 1000 φορές. Το σύμπλεγμα UFH-ATIII
αναστέλλουν τους IXa, Xa και XΙa1 και έχουν μικρή δράση στον XIIa2.

Κάθε πεντασακχαρίτης των αλύσων της ηπαρίνης αναστέλλει τη δράση του Xa

δεσμευόμενος με την αντιθρομβίνη ΑΤΙΙΙ. Αντίθετα στην αδρανοποίηση της
θρομβίνης, η ηπαρίνη πρέπει να συνδεθεί με την θρομβίνη και την αντιθρομβίνη σε
τριμερές σύμπλεγμα. Αυτό μπορεί να γίνει μόνο από τις αλυσίδες που περιέχουν μεν
τον πεντασακχαρίτη αλλά αποτελούνται από 18 σακχαριδικές ομάδες και πάνω. Οι
αλυσίδες της κλασσικής ηπαρίνης έχουν αυτό το μήκος είναι περίπου το 1/3 των
μορίων της σε αντίθεση με το μισό των Ηπαρινών Χαμηλού Μοριακού Βάρους. Έτσι
εξηγείται η ισοδύναμη δραστικότητα της UFH έναντι της θρομβίνης και του Xa και η
μεγαλύτερη δραστικότητα των ΗΧΜΒ έναντι του Xa.
 H δέσμευσή της με τον συμπαράγοντα ΙΙ της ηπαρίνης καταλύει την αδρανοποίηση
του ΙΙa. Ομοίως αναστέλλει την εξωγενή οδό αφού συμβάλλει στην έκκριση του TFPI
(Tissue Factor Pathway Inhibitor – αναστολέας του ιστικού παράγοντα) από τα
ενδοθηλιακά κύτταρα. Μειώνει έτσι την προπηκτική δραστηριότητα του TF/VIIa. Η
αντιπηκτική δραστηριότητα της ηπαρίνης εκδηλώνεται και με την αναστολή των
ενεροποιημένων παραγόντων V και VIII μέσω της αναστολής της θρομβίνης3.

Η ηπαρίνη συνδέεται με τον παράγοντα von Willebrand και με τα αιμοπετάλια μέσω

ενός πολύπλοκου μηχανισμού και μειώνει τη λειτουργικότητά τους 4. Επίσης
συνδέεται με τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα μακροφάγα, αυξάνει σημαντικά την
αγγειακή διαπερατότητα, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών
των αγγείων, αναστέλλει την ανάπτυξη των οστεοβλαστών και επάγει την ανάπτυξη
οστεοκλαστών. Αποτέλεσμα των παραπάνω είναι η θρομβοπενία, η αιμορραγική
διάθεση και η οστεοπενία.

Στην κυκλοφορία συνδέεται με διάφορες πρωτεΐνες του πλάσματος όπως η

ιστιδίνη, η βίτρονεκτίνη, η φιμπρονεκτίνη, o PF4, τα Μεγάλου Μοριακού Βάρους
πολυμερή παράγοντα von Willebrand με αποτέλεσμα τη διαφορετική αντιθρομβωτική
απάντηση μεταξύ των ασθενών και την εμφάνιση αντίστασης στην ηπαρίνη. Η δράση
της μετά την ενδοφλέβια χορήγηση ξεκινά σχεδόν αμέσως. Ο χρόνος ημίσειας ζωής
είναι δοσοεξαρτώμενος και κυμαίνεται από 30min μετά από IV χορήγηση 25U/kg
μέχρι και 150min μετά από IV bolus 400U/kg. Η επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων
είναι μειωμένη σε SC χορήγηση χαμηλών (5.000 U x 12h) ή μεσαίων δόσεων (12.500
-15.000 U x 12h), ενώ σε θεραπευτικές δόσεις (35.000 U/24h) είναι πλήρης. Η
συνεχής IV χορήγηση εμφανίζει καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα σε σχέση με την SC,
όπως έχει αποδειχθεί με την επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων aPTT σε ασθενείς με
DVT (71% vs. 37%).

Η πλέον ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος για την παρακολούθηση της δράσης

της ηπαρίνης είναι η μέτρηση του ΑPTT. Σε ασθενείς με ΦΘΝ (φλεβοθρομβωτική
νόσο) ο κίνδυνος υποτροπής είναι μικρός επί ΑPTT = 1,5-2,5 ΦΤ. Εναλλακτική
μέθοδος παρακολούθησης της ηπαρίνης: 1) Ο υπολογισμός των επιπέδων ηπαρίνης
με τιτλοποίηση θεϊκής πρωταμίνης (αποδεκτά επίπεδα 0,2-0,4 IU/ml). 2) Η μέτρηση
της αντι-Χα δραστικότητας (0,35-0,7 U/ml). H απομάκρυνση της ηπαρίνης από τον
οργανισμό γίνεται με δύο τρόπους. Υπάρχει ο κυτταρικός μηχανισμός που είναι
γρήγορος αλλά πεπερασμένων δυνατοτήτων μηχανισμός και ένας δεύτερος αργός
δρόμος με απεριόριστη απομάκρυνση από τους νεφρούς.

Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων από την ηπαρίνη κατά την εξωσωματική οδηγεί
σε απομάκρυνση των αιμοπεταλίων από την κυκλοφορία συνεισφέροντας στην
θρομβοπενία μετεγχειρητικά. Η ηπαρίνη παίζει ρόλο σαν ινωδολυτικός παράγοντας
πριν από την έναρξη της εξωσωματικής που συσχετίζεται με την ενεργοποίηση του
συστήματος της καλλικρεΐνης5. Υπάρχουν δύο μορφές θρομβοπενίας που σχετίζονται
με την εξωσωματική κυκλοφορία. Η πρώτη μορφή είναι καλοήθης, αναστρέψιμη, μη
άνοση θρομβοπενία η οποία άμεσα ανταποκρίνεται στη διακοπή της ηπαρίνης και
σχετίζεται με την ασθενή ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων από την ηπαρίνη. Η
δεύτερη πιο σοβαρή μορφή είναι μια IgG μεσολαβούμενη ανοσολογικής φύσεως
θρομβοπενία η οποία είναι γνωστή ως HITT. Το σύμπλεγμα PF4-UFH επάγει την
παραγωγή ειδικών αντισωμάτων κυρίως IgG. To μεγάλο σύμπλεγμα ΙgG-PF4/UFH
ενεργοποιεί δραματικά τα αιμοπετάλια μετά την πρόσδεσή τους στους υποδοχείς των
αιμοπεταλίων FcγRIIa6.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Badellino KO, Walsh PN. Localization of a heparin binding site in the catalytic
domain of factor XIa. Biochem 2001;40(25):7569-80

2. Pixley RA, Schapira M, Colman RW. Effect of heparin on the inactivation rate of
human activated factor XII by antithrombin III. Blood 1985;66(1):198-203.

3. Ofosu FA, Hirsh J, Esmon CT, et al. Unfractionated heparin inhibits thrombincatalysed
amplification reactions of coagulation more efficiently than those
catalysed by factor Xa. Biochem J 1989;257(1):143-50.

4. Muriithi EW, Belcher PR, Day SP, Menys VC, Wheatley DJ. Heparin-induced
platelet dysfunction and cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 2000;69(6):1827-32
5. Khuri S, Valeri CR, Loscalzo J, et al. Heparin causes platelet dysfunction
and induces fibrinolysis before cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1995;60:1008-14.
6. Kelton JG, Sheridan D, Santos A, et al. Heparin-induced thrombocytopenia:
laboratory studies. Blood 1988;72:925-30

ΤΟ REBOUND ΤΗΣ ΗΠΑΡΙΝΗΣ

Το φαινόμενο αυτό ορίζεται ως η επανεμφάνιση αντιπηκτικής δραστηριότητας μετά

τη χορήγηση πρωταμίνης κατά τον απογαλακτισμό από την εξωσωματική
κυκλοφορία. Σημαντική ποσότητα ηπαρίνης συνδέεται μη ειδικά με τις πρωτεΐνες του
πλάσματος και δεν εξουδετερώνεται εξολοκλήρου με την πρωταμίνη. Το rebound
είναι από τους κυριότερους παράγοντες μετεγχειρητικής αιμορραγίας και πρέπει
οπωσδήποτε να αποκλειστεί όταν παρουσιαστεί αιμορραγική επιπλοκή. Μέτρηση
νέου ACT είναι απαραίτητη και επιπλέον χορήγηση πρωταμίνης μέχρι και 6h
μετεγχειρητικά είναι επιβεβλημένη. Μετά την πάροδο του 6ωρου δε χορηγείται
πρωταμίνη, ιδίως σε χειρουργεία αντικατάστασης βαλβίδας, για την αποφυγή «υπερ-
ενεργοποίησης» του πηκτικού μηχανισμού και τη δημιουργία θρομβωτικών
επιπλοκών. Σχεδόν πάντα η χορήγηση επιπλέον πρωταμίνης εξαλείφει το rebound
της ηπαρίνης1.

Οι Hyun και συν περιέγραψαν την επανεμφάνιση υποπηκτικότητας μετά την

επαρκή χορήγηση πρωταμίνης2, ενώ ο Gollub πρώτος αντιμετώπισε επιτυχώς την
παράταση των χρόνων πήξεως μετά την εξωσωματική3. Η επανεμφάνιση αυτή της
ηπαρίνης στο αίμα ποικίλει και μπορεί να φτάσει ακόμα και στο 50% των
περιπτώσεων4. Έχει αποδειχθεί ότι μια ικανή ποσότητα ηπαρίνης μετρούμενη ως
αντι-Χa δραστηριότητα, παραμένει στην κυκλοφορία αρκετές ώρες μετά, παρά την
εξουδετέρωσή της5. Μία εναλλακτική προσέγγιση θα ήταν η συνεχής ενδοφλέβια
χορήγηση πρωταμίνης μετεγχειρητικά η οποία θα μας απάλλασσε από την περίσσεια
ηπαρίνης η οποία αποσυνδέεται από τα διάφορα κύτταρα όπως τα λιποκύτταρα και
τις πρωτεΐνες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της πρωταμίνης θα ελαχιστοποιούνταν εάν
ο ρυθμός χορήγησης της ήταν χαμηλός6.

Η ηπαρίνη μετά τη χορήγησή της συνδέεται με την αντιθρομβίνη, με πρωτεΐνες του

πλάσματος, με τις πρωτεΐνες του τοιχώματος των αγγείων και τα ενδοθηλιακά
κύτταρα. Όταν αντίθετα δίνεται η πρωταμίνη αυτή συνδέεται με την ελεύθερη ηπαρίνη
αλλά και την ηπαρίνη που απελευθερώνεται από τους ιστούς. Στη συνέχεια το
σύμπλεγμα ηπαρίνης/πρωταμίνης απομακρύνεται από την κυκλοφορία 7. Ωστόσο,
ένα ποσοστό ηπαρίνης παραμένει συνδεδεμένο με τους ιστούς οι οποίοι αποτελούν
ρεζερβουάρ ηπαρίνης και η οποία όταν συνδεθεί με την αντιθρομβίνη παράγει
συνεχή αντιπηκτική δράση 5. Οι συνήθεις πρωτεΐνες που δεσμεύουν την ηπαρίνη
είναι οι πρωτεΐνες της οξείας φάσης όπως η φίμπρονεκτίνη, η βίτρονεκτίνη, ο
παράγοντας von Willebrand. Πολλές φορές η αντιπηκτική δράση της ηπαρίνης
εμφανίζεται ως και 9h με 18h μετά την αντιστροφή της δράσης της1. Ο χρόνος
ημίσειας ζωής της πρωταμίνης είναι 5min και μπορεί να μην είναι πλέον παρούσα για
να εξουδετερώσει την βραδέως απελευθερούμενη ηπαρίνη από τους ιστούς 8,9 .

Να σημειωθεί ότι η χορήγηση έξτρα πρωταμίνης μείωσε σχετικά τη μετεγχειρητική

αιμορραγία χωρίς όμως αυτό να μεταφράζεται και σε μείωση των μεταγγίσεων 1. Στο
σημείο αυτό πρέπει να τονιστεί ότι η μετεγχειρητική αιμορραγία είναι
πολυπαραγοντικό φαινόμενο, όπου σημαντικό ρόλο παίζουν –ιδίως σε επεμβάσεις
αορτοστεφανιαίας παράκαμψης- η υπερινωδόλυση, η δυσλειτουργία των
αιμοπεταλίων, η χειρουργική τεχνική και τελικά και το rebound της ηπαρίνης10,11. Η
συνήθης αντιμετώπιση είναι η χορήγηση 25mg πρωταμίνης με ACT:150-200sec και
50mg όταν ACT>200sec.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Teoh K, Young E, Blacall MH, Roberts R, Hirsh JCan extra protamine eliminate heparin rebound following
cardiopulmonary bypass surgery? J Thorac Cardiovasc Surg 2004;128:211-9
2. Hyun BH, Pence RE, Davila JC, Butcher J, Custer RP. Heparin
rebound phenomenon in extracorporeal circulation. Surg Gynecol Obstet. 1962;115:191-8.
3. Gollub S. Heparin rebound in open heart surgery. Surg Gynecol
Obstet. 1967;124:337-46
4. Pifarre´ R, Babka R, Sullivan HJ, Montoya A, Bakhos M, Adel E.
Management of postoperative heparin rebound following cardiopulmonary
bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 1981;81:378-81.
5. Teoh K, Young E, Bradley CA, Hirsh J. Heparin binding proteins:
contribution to heparin rebound after cardiopulmonary bypass. Circulation. 1993;88:420-5.
6. Are´n C. Heparin and protamine therapy. Semin Thorac Cardiovasc
Surg. 1990;2:364-72
7. Butterworth J, Lin YA, Prielipp R, Bennett J, James R. The pharmacokinetics
and cardiovascular effects of a single intravenous dose of
protamine in normal volunteers. Anesth Analg. 2002;94:514-22.
8. van Rijn JLML, Trillou M, Mardiguian J, Tobelem G, Caen J. Selective
binding of heparin to human endothelial cells. Implications for
pharmacokinetics. Thromb Res. 1987;45:211-22.
9. Young E, Venner T, Ribau J, Shaughnessy S, Hirsh J, Podor TJ. The
 binding of unfractionated heparin and low molecular weight heparin to
thrombin-activated human endothelial cells. Thromb Res. 1999;96:373-81.
10. Kucuk O, Kwaan HC, Frederickson J, Wade L, Green D. Increased
fibrinolytic activity in patients undergoing cardiopulmonary bypass
surgery. Am J Hematol. 1986;23:223-9.
11. Teufelsbauer H, Proidl S, Havel M, Vukovich T. Early activation of
hemostasis during cardiopulmonary bypass: evidence for thrombin
mediated hyperfibrinolysis. Thromb Haemost. 1992;68:250-2.

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΗΠΑΡΙΝΗ

H αντίσταση στην ηπαρίνη παρουσιάζεται σε ποσοστό ως και 22% των ασθενών

που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις με τη χρήση εξωσωματικής
κυκλοφορίας1. Οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα αντιθρομβίνης, μιας ενδογενούς
σερπίνης (αναστολέας πρωτεάσης σερίνης) που αναστέλλει διάφορους παράγοντες
μεταξύ των οποίων η θρομβίνη και ο Xa. Αντίσταση στην ηπαρίνη συμβαίνει
συχνότερα όταν τα επίπεδα της αντιθρομβίνης είναι <60%, όταν έχει χορηγηθεί
προεγχειρητικά ηπαρίνη είτε ενδοφλεβίως, είτε υποδορίως και συνήθως πρόκειται για
ασθενείς μεγαλύτερους των 65 ετών2. Κατά τη διάρκεια της εξωσωματικής τα
επίπεδα της αντιθρομβίνης πέφτει στο 40 με 50% σε σχέση με τα προεγχειρητικά
επίπεδα3. Χαμηλά επίπεδα αντιθρομβίνης μετεγχειρητικά σχετίζονται (p<0,04) με
παρατεταμένη νοσηλεία στη ΜΕΘ, υψηλό ποσοστό επανεπεμβάσεων και
θρομβοεμβολές4. Επομένως η διατήρηση της αντιθρομβίνης σε φυσιολογικά επίπεδα
κατά τη διάρκεια της εξωσωματικής είναι το σημαντικότερο μέτρο για την αποφυγή
της αντίστασης στην ηπαρίνη. Μηχανισμοί οι οποίοι εμπλέκονται σε αντίσταση στην
ηπαρίνη και είναι άσχετοι με την ανεπάρκεια αντιθρομβίνης περιλαμβάνουν
διάφορους παράγοντες που εξουδετερώνουν την ηπαρίνη, όπως αιμοπεταλιακούς
παράγοντες και πρωτεΐνες του πλάσματος.
Η αντίσταση στην ηπαρίνη εκδηλώνεται με αδυναμία αύξησης του ACT στα
επιθυμητά επίπεδα (>400s) μετά τη χορήγηση ηπαρίνης. Αντιμετωπίζεται με
χορήγηση επιπλέον δόσης ηπαρίνης και με μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου
πλάσματος5 αλλά και με συμπύκνωμα αντιθρομβίνης ΑΤ 6. Ομοίως,
ανασυνδυασμένη ανθρώπειος αντιθρομβίνη (rhAT) έχει χορηγηθεί7.
Διάφορες μελέτες εκτιμούν τη χορήγηση πλάσματος σε αντίσταση στην ηπαρίνη
κατά την εξωσωματική κυκλοφορία. Οι Barnette et al σε in vitro μελέτη με προσθήκη
0,2 ml FFP σε κάθε ένα από τα δείγματα αίματος πέτυχαν ικανοποιητική παράταση
του ACT σε 3 από τις 6 περιπτώσεις8. Σε αναδρομική μελέτη οι Sabbagh et al με τη
χορήγηση 2 μονάδων FFP πέτυχαν παράταση του ACT9. Άλλες μελέτες εκτιμούν τη
χρήση αντιθρομβίνης σε αντίσταση στην ηπαρίνη κατά την εξωσωματική.
Συγκεκριμένα, οι Brown et al σε αναδρομική μελέτη έδειξαν ότι με 500 IU
αντιθρομβίνης πετυχαίνεται σημαντική βελτίωση του ACT και μείωση στην
επαναχορήγηση ηπαρίνης10. Οι Conley & Plunkett σύγκριναν τη χορήγηση
αντιθρομβίνης και την συμπληρωματική χορήγηση ηπαρίνης και βρήκαν παραπλήσια
αποτελέσματα ανάμεσα στις δύο ομάδες11. Οι Williams et al αντίθετα σε προοπτική
μελέτη που σύγκρινε και πάλι την επαναχορήγηση ηπαρίνης και αντιθρομβίνης
(1000IU) πέτυχαν το επιθυμητό ACT με την αντιθρομβίνη. Τέλος σε δύο προοπτικές
τυχαιοποιημένες διπλές τυφλές μελέτες οι Avidan et al σύγκριναν την
ανασυνδυασμένη ανθρώπειο αντιθρομβίνη (75IU/kg) με placebo και βρήκαν μείωση
στην ανάγκη μετάγγισης FFP και σημαντική αύξηση του ACT1,7.
 Παρά την ευρεία διάδοση του FFP για την αντίσταση στην ηπαρίνη από τις 11
μελέτες μόνο 5 αποτιμούν την κλινική του χρήση. Ας μην παραμερίζεται και το
δεδομένο από 57 κλινικές μελέτες ότι η προφυλακτική χορήγηση πλάσματος στην
Καρδιοχειρουργική δεν οδήγησε σε μείωση των αιμορραγικών εκδηλώσεων και των
επανεπεμβάσεων12,13. Σε αυτό να προστεθεί και το γεγονός ότι η κάθαρση της
αντιθρομβίνης κατά τη διαδικασία παραγωγής της μειώνει την πιθανότητα μετάδοσης
κάποιου ιού. Να σημειωθεί ότι η μετάγγιση FFP ευθύνεται και για το 50% περίπου
των περιπτώσεων TRALI14-19. Η αντιθρομβίνη είναι πιο ακριβή από το FFP(840$ η
δόση AT συγκριτικά με 55$ κάθε μονάδα FFP). H αντιθρομβίνη ωστόσο
προετοιμάζεται εντός ολίγων λεπτών, ενώ το πλάσμα απαιτεί πολύ περισσότερο
χρόνο για την απόψυξή του. Με την εξάλειψη του χρόνου προπαρασκευής και τη
μικρότερη έκθεση του ασθενούς σε παράγοντες κινδύνου (μικρότερος χρόνος
χειρουργείου και χωρίς μετάδοση ιογενών λοιμώξεων) μειώνεται σημαντικά το
κόστος με τη χρήση αντιθρομβίνης 20.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Avidan MS, Levy JH, Scholz J, et al. A phase III, doubleblind, placebo-controlled, multicenter study on the efficacy
of recombinant human antithrombin in heparin-resistant patients scheduled to undergo cardiac surgery necessitating
cardiopulmonary bypass. Anesthesiology 2005;102:276–84
2. Ranucci M, Isgrò G, Cazzaniga A, Soro G, Menicanti L, Frigiola A. Predictors for heparin resistance in patients
undergoing coronary artery bypass grafting. Perfusion 1999; 14:437– 42
3. Hashimoto K, Yamagishi M, Sasaki T, Nakano M, Kurosawa H. Heparin and antithrombin III levels
during cardiopulmonary bypass: correlation with subclinical plasma coagulation. Ann Thorac Surg 1994;58:799 –804.
4. Ranucci M, Frigiola A, Menicanti L, Ditta A, Boncilli A, Brozzi S. Postoperative antithrombin levels and outcome in
cardiac operations. Crit Care Med 2005;33:355– 60
5. Sabbagh AH, Chung GK, Shuttleworth P, Applegate BJ, Gabrhel W. Fresh frozen plasma: a solution to heparin
resistance during cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1984;37:466–8.
6. Bharadwaj J, Jayaraman C, Shrivastava R. Heparin resistance. Lab Hematol 2003;9:125–31.
7. Avidan MS, Levy JH, van Aken H, et al. Recombinant human antithrombin III restores heparin responsiveness and
decreases activation of coagulation in heparin-resistant patients during cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc
Surg 2005;130:107–13.
8. Barnette RE, Shupak RC, Pontius J, Rao AK. In vitro effect of fresh frozen plasma on the activated coagulation time
in patients undergoing cardiopulmonary bypass. Anesth Analg 1988;67:57– 60
9. Sabbagh AH, Chung GK, Shuttleworth P, Applegate BJ, Gabrhel W. Fresh frozen plasma: a solution to heparin
resistance during cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1984;37:466–8.
10. Brown ME, Gallagher JM, Armitage JM. The use of antithrombin III concentrate for treatment of heparin resistance
during cardiopulmonary bypass. J Extra Corpor Technol 2000;32:75– 8.
11. Conley JC, Plunkett PF. Antithrombin III in cardiac surgery:an outcome study. J Extra Corpor Technol 1998;30:178–
83.
12. Stanworth SJ, Brunskill SJ, Hyde CJ, McClelland DB, Murphy MF. Is fresh frozen plasma clinically effective? A
systematic review of randomized controlled trials. Br J Haematol 2004;126:139 –52
13. Casbard AC, Williamson LM, Murphy MF, Rege K, Johnson The role of prophylactic fresh frozen plasma in decreasing
blood loss and correcting coagulopathy in cardiac surgery. A systematic review. Anaesthesia 2004;59:550–8.
14. Bux J. Transfusion-related acute lung injury (TRALI): a serious adverse event of blood transfusion. Vox Sang 2005;
89:1–10
15. Gajic O, Moore SB. Transfusion-related acute lung injury. Mayo Clin Proc 2005;80:766 –70
16. Holness L, Knippen MA, Simmons L, Lachenbruch PA. Fatalities caused by TRALI. Transfus Med Rev 2004;18:
184–8.
17. Looney MR, Gropper MA, Matthay MA. Transfusion-related acute lung injury: a review. Chest 2004;126:249 –58.
18. Toy P, Popovsky MA, Abraham E, et al. Transfusion-related acute lung injury: definition and review. Crit Care Med
2005;33:721– 6.
19. Rana R, Fernández-Pérez ER, Khan SA, et al. Transfusionrelated acute lung injury and pulmonary edema in critically
ill patients: a retrospective study. Transfusion 2006;46:1478–83.
20. Brown ME, Gallagher JM, Armitage JM. The use of antithrombin III concentrate for treatment of heparin resistance
during cardiopulmonary bypass. J Extra Corpor Technol 2000;32:75– 8.
ΗΠΑΡΙΝΕΣ ΧΑΜΗΛΟΥ ΜΟΡΙΑΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ (ΗΧΜΒ-LMWH) / FONDAPARINUX

Παρασκευάζονται από τη μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη με ενζυμικό ή χημικό

πολυμερισμό. Έχουν Μοριακό Βάρος από 4500-5700Da. Συνδέονται λιγότερο με τις
πρωτεΐνες του πλάσματος και με το αγγειακό ενδοθήλιο με αποτέλεσμα καλύτερη
βιοδιαθεσιμότητα σε SC χορήγηση, πιο προβλέψιμη απάντηση και μακρύτερο χρόνο
ημίσειας ζωής. Απενεργοποιούν τον Χa με σχέση αντι-Χa/αντι-ΙΙa μεταξύ 2:1 ως 4:1
σε σχέση με την κλασσική ηπαρίνη που είναι 1:1.

Η αδρανοποίηση του Χa γίνεται μέσω αλύσων που περιέχουν την

πεντασακχαριδική αλληλουχία, αλλά αποτελούνται από λιγότερο των 18
σακχαριδικών ομάδων με αποτέλεσμα μειωμένη δραστικότητα απέναντι στη
θρομβίνη. Οι ΗΧΜΒ παρουσιάζουν θεραπευτικό όφελος γιατί ο παράγοντας Xa
εμφανίζεται νωρίτερα στον καταρράκτη της πήξης από τη θρομβίνη κι έτσι αναστέλλει
όλα τα επόμενα στάδια. Επειδή δε συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του
πλάσματος έχουν προβλέψιμη αντιπηκτική δράση. Συνδέονται λιγότερο με τα
μακροφάγα και η κάθαρση γίνεται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού και με αυτόν τον
τρόπο έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής γεγονός που επιτρέπει την εφάπαξ
χορήγησή τους. Ένα από τα πλεονεκτήματα ομοίως είναι και η μικρή σύνδεση με τα
αιμοπετάλια και η λιγότερο συχνή ανάπτυξη HITT. Τέλος η μικρή ενεργοποίηση
οστεοβλαστών οδηγεί σε μειωμένη επίπτωση οστεοπενίας.

Οι πιο γνωστές ΗΧΜΒ είναι η νατριούχος δαλτεπαρίνη (Fragmin), η νατριούχος

ενοξαπαρίνη (Clexane), η ασβεστούχος ναδροπαρίνη (Fraxiparine), η νατριούχος
τινζαπαρίνη (Innohep) και η νατριούχος βεμιπαρίνη (Ivor). Κατά τη διάρκεια της
θεραπείας δεν απαιτείται έλεγχος της αποτελεσματικότητας. Απαραίτητο είναι να
μετριέται η αντι-Xa δραστηριότητα σε διάρκεια θεραπείας πάνω από 5 ημέρες, σε
νεφρική ανεπάρκεια, σε εγκυμοσύνη, σε παιδιά καθώς και σε ασθενείς με Σωματικό
Βάρος είτε μεγαλύτερο των 90kg είτε σε Σωματικό Βάρος μικρότερο των 50kg.
Σύμφωνα με τις οδηγίες(ACCP-2008) η έναρξη της θεραπείας με αντιβιταμίνες Κ
(βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη) προτείνεται από την πρώτη μέρα της
ηπαρινοθεραπείας. Στη συνέχεια η ηπαρίνη σε οποιαδήποτε μορφή της διακόπτεται
εφόσον το INR είναι μεγαλύτερο ή τουλάχιστον ίσο του 2 για τουλάχιστον 2
συνεχόμενες ημέρες. Η αναστροφή της δράσης των ΗΧΜΒ με πρωταμίνη δεν είναι
άμεση και τόσο εύκολη όσο με την κλασσική ηπαρίνη και για το λόγο αυτό δεν
χρησιμοποιούνται κατά την εξωσωματική κυκλοφορία. Επίσης τα αιμοστατικά test
που χρησιμοποιούνται στην Καρδιοχειρουργική (ACT) δεν επηρεάζονται από τη
χορήγηση HXMB.

Το fondaparinoux (Arixtra) είναι ένας συνθετικός πεντασακχαρίτης που δεσμεύει

εκλεκτικά στον Xa μετά από σύνδεσή του με την αντιθρομβίνη επιταχύνοντας τη
δράση της 300 φορές1. Η δομή του βασίζεται στην ελάχιστη σακχαριδική αλληλουχία
της ηπαρίνης που συνδέεται με την αντιθρομβίνη. Το μικρό μήκος της αλυσίδας δεν
επιτρέπει την αδρανοποίηση της θρομβίνης επιτυγχάνοντας ειδική αντι-Xa δράση.
Κάθε μόριο πεντασακχαρίτη δεσμεύεται γρήγορα με ένα μόριο αντιθρομβίνης,
αποδεσμεύεται όταν αυτή συνδεθεί με τον Xa και στη συνέχεια μπορεί να
ξαναχρησιμοποιηθεί. Αντίθετα οι δομικές αλλαγές που προκαλούνται στην
αντιθρομβίνη είναι μόνιμες και η σύνδεσή της με τον Xa είναι σταθερή και μη
αναστρέψιμη.

Φτάνει σε μέγιστη συγκέντρωση μετά την υποδόρια έγχυση στο πλάσμα σε 2-3h
ενώ έχει χρόνο ημίσειας ζωής 17-21h και γι αυτό μπορεί να χορηγηθεί άπαξ
ημερησίως. Αποβάλλεται από τους νεφρούς και δεν επηρεάζει το PT και το aPTT. Δε
συνδέεται με τα αιμοπετάλια και τις πρωτεΐνες του πλάσματος και για το λόγο αυτό
αποτελεί εναλλακτική αντιπηκτική αγωγή σε HIT-II (grade 2C). Για
θρομβοπροφύλαξη χορηγείται σε δόση 2,5mg άπαξ ημερησίως, ενώ για θεραπεία σε
δόση από 5 έως 10mg ανάλογα με ΣΒ. Επειδή αποβάλλεται από τους νεφρούς
απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, γιατί ενδέχεται να
αυξήσει τις αιμορραγικές επιπλοκές (αντένδειξη όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι <30
ml/min). Ιδιαίτερη προσοχή (παρακολούθηση της δράσης του και προσαρμογή της
δόσης) ίσως απαιτείται και σε ηλικιωμένους ασθενείς χωρίς εμφανή νεφρική
ανεπάρκεια και σε ασθενείς με χαμηλό ΣΒ.

Το fondaparinoux είναι πιο αποτελεσματικό από τη ενοξαπαρίνη στην πρόληψη της

εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης σε ασθενείς με ορθοπεδικές χειρουργικές επεμβάσεις
και έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα με την ενοξαπαρίνη και την κλασσική ηπαρίνη
στην πνευμονική εμβολή2. Μελέτες που περιλαμβάνουν ασθενείς με οξέα στεφανιαία
σύνδρομα και ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI δείχνουν ότι το fondaparinux είναι
το ίδιο αποτελεσματικό όσο η ενοξαπαρίνη και αποτελεσματικότερο από την
κλασσική ηπαρίνη 3. Η ΟΑSIS-5 (ΝCT0013815) συγκρίνει την αποτελεσματικότητα
της ενοξαπαρίνης με το fondaparinux σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη και NSTEMI.
Το συμπέρασμα ήταν ότι το fondaparinux μειώνει τον κίνδυνο ισχαιμίας στον ίδιο
βαθμό με την ενοξαπαρίνη, με μικρότερο όμως κίνδυνο για μείζονα αιμορραγική
επιπλοκή.

Η χρήση των ΗΧΜΒ στην Καρδιοχειρουργική είναι σημαντική ως bridging therapy

για τις αντιβιταμίνες Κ. Η κλασσική ηπαρίνη ήταν το αντιπηκτικό εκλογής μετά από
αντικατάσταση βαλβίδας με μηχανική ή βιολογική. Η διαχείριση των αντιπηκτικών
μετά αντικατάσταση βαλβίδας πρέπει να γίνει με ιδιαίτερη προσοχή γιατί οι
αντιβιταμίνες Κ δε δρουν αμέσως, αλλά χρειάζονται 5 ημέρες περίπου για να
επιτύχουν θεραπευτικά επίπεδα. Ακόμα και με χαμηλές όμως δόσεις βαρφαρίνης οι
ασθενείς είναι επιρρεπείς στο να έχουν αρχικά υψηλές τιμές INR4. Αυτό είναι γνωστό
ως υπερβολική αρχική απάντηση στη βαρφαρίνη μετά από αντικατάσταση βαλβίδας
και μπορεί να οδηγήσει σε συνεχή χορήγηση χαμηλών δόσεων με αποτέλεσμα να
μην φτάνει ο ασθενής σε θεραπευτικά επίπεδα για πολλές εβδομάδες μετά την
έναρξη της θεραπείας. Για να μειωθεί ο χρόνος στην επίτευξη θεραπευτικών
επιπέδων χορηγείται bridging αντιπηκτική αγωγή. Παλαιότερα η μη
κλασματοποιημένη ηπαρίνη ήταν η πρώτη επιλογή. Πρόσφατα σχετικά ξεκίνησε και η
χορήγηση ΗΧΜΒ.
 Ο κίνδυνος θρομβοεμβολικών επεισοδίων είναι μεγάλος κυρίως κατά τον πρώτο
μήνα μετά την αντικατάσταση καρδιακών βαλβίδων, ιδίως πριν τα από του στόματος
αντιπηκτικά φτάσουν σε θεραπευτικά επίπεδα. Η ρύθμιση του INR μπορεί θεωρητικά
να επιτευχθεί εντός 5 ημερών, πρακτικά όμως χρειάζεται περί τις 2 εβδομάδες 5,6,7.
Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες που να υποστηρίζουν τη χρήση της μη
κλασματοποιημένης ηπαρίνης έναντι των ΗΧΜΒ ως bridging therapy μέχρι την
επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων των αντιβιταμινών Κ. Ωστόσο, φαίνεται πως η IV
χορήγηση ηπαρίνης συνδέεται με μεγαλύτερο κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών 5. Οι
παρούσες οδηγίες υποστηρίζουν τη χορήγηση ηπαρίνης σε προφυλακτική δόση ή
των ΗΧΜΒ σε θεραπευτική είτε προφυλακτική δόση έναντι της συνεχούς IV
χορήγησης ηπαρίνης σε θεραπευτική δόση μέχρι την σταθεροποίηση των
αντιβιταμινών Κ (Grade 2C).

Η χρήση ηπαρίνης εγείρει ορισμένους κινδύνους αφού η βιοδιαθεσιμότητά της είναι

αμφίβολη ιδίως σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται υποδορίως. Οι Μοntalescot et
al αναφέρουν ότι μόνο το 9% και 27% των ασθενών είχαν APTT σε θεραπευτικά
επίπεδα (1,5-2,5 το χρόνο μάρτυρα) μετά υποδόρια αγωγή 2 και 13 ημερών
αντίστοιχα8. H υποδόρια χορήγηση ηπαρίνης δίνεται σε ασθενείς χαμηλότερου
κινδύνου όπως αυτοί με φλεβοθρομβομεμβολική νόσο9. Oι αιμορραγικές επιπλοκές
που παρουσιάζονται στη θεραπεία με την ηπαρίνη είναι πιο εύκολα αναστρέψιμες
από ότι με τις ΗΧΜΒ. Ομοίως η βιοδιαθεσιμότητα των ΗΧΜΒ αρχικά είναι χαμηλή
λόγω της ενδεχόμενης αιμοδυναμικής αστάθειας και της περιφερικής αγγειοσυστολής
ή της χορήγησης αγγειοσυσταλτικών σκευασμάτων 10. Από τις υπάρχουσες μελέτες
bridging therapy σε ασθενείς με μηχανική βαλβίδα με ΗΧΜΒ επιφέρει
θρομβοεμβολικές επιπλοκές σε ποσοστό 1% και μείζονες αιμορραγικές επιπλοκές σε
ποσοστό 1-3% (4,1% θρομβοεβολικά επεισόδια και 2,1% αιμορραγικά σε bridging με
ενοξαπαρίνη)11. Υπάρχει χαμηλός συσχετισμός ανάμεσα στη μέτρηση της αντι-Xa
δραστηριότητας και στην εμφάνιση επιπλοκών. Η μέτρηση των επιπέδων αυτών
πρέπει να γίνεται σε εγκύους, σε παιδιά, σε παχύσαρκους και σε νεφρική
ανεπάρκεια.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Weitz JI, Hirsh J. New anticoagulant drugs. Chest 2001;119:95S-107S
2. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, et al.
Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin
In the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003;349:1695-702.
3. Mehta SR, Granger CB, Eikelboom JW, Bassand JP, Wallentin L, Faxon DP, et al. Efficacy and safety of
fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary
intervention results from the OASIS-5 trial. J Am Coll Cardiol 2007;50:1742-51
4. Ageno W, Turpie AG, Exaggerated initial response to warfarin following heart valve repalacement. Am J Cardiol.
1999;84:905-908.
5. Kulik A, Rubens FD, Baird D et al. Early postoperative anticoagulation after mechanical valve replacement. A
Canadian survey J Heart Valve Dis 2006; 15:581-7
6. Meurin P, Tabet JY, Weber H et al Low Molecular Weight Heparin as a bridging anticoagulant early after mechanical
valve replacement. Circulation 2006;113:564-9
7. Fanikos J, Tsilimigas K. Kucher N. et al Comparison of efficacy, safety and cost of Low Molecular Weight Heparin
with continuous infusion unfractioned Heparin for initiation of anticoagulation after mechanical prosthetic valve
implantation. Am J Cardiol 2004; 93:247-50
 8. Montalescot G, Polle V, Collet JP et al Low Molecular Weight Heparin after mechanical heart valve replacement.
Circulation 2001; 101: 1083-86
9. Kearon G, Ginsberg JS, Julian JA, et al. Comparison of fixed dose weight-adjusted unfractioned Heparin and LMWH
for acute treatment of venous thromboembolism JAMA 2006;296:935-42
10. Dorfler-Melly J, de Jonge E, Pont AC et al. Bioavailability of subcutaneous LMWH to patients on vasopressors. Lancet
2002; 359:849-50.
11. Rivas-Gandara N. Ferreira-Gonzales I, Tomos P, et al. Enoxaparin as bridging anticoagulant treatment in cardiac
surgery. Heart 2008;94:205-10.

ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ (ΗΙΤ)

Η πιο συχνή επιπλοκή της ηπαρινοθεραπείας είναι η αιμορραγία λόγω της

υπερβολικής αναστολής θρομβίνης και άλλων παραγόντων πήξης αλλά και η
θρόμβωση λόγω χαμηλής δοσολογίας της. Η θρομβοπενία από ηπαρίνη είναι μια
σπάνια αλλά δυνητικά θανατηφόρος επιπλοκή. Αναγνωρίζονται δύο τύποι
θρομβοπενίας. Ο τύπος Ι που μερικές φορές λέγεται μη άνοση θρομβοπενία είναι
καλοήθης και αντιπροσωπεύει μια ήπια θρομβοπενία όπου ο αριθμός των
αιμοπεταλίων σπάνια πέφτει κάτω από 100000/ml. O τύπος Ι αναπτύσσεται γρήγορα
μετά τη χορήγηση ηπαρίνης (εντός 2-3 ημερών) και γίνεται λόγω επίδρασης της
ηπαρίνης στα αιμοπετάλια και εμφανίζεται στο 10-30% των ασθενών που λαμβάνουν
ηπαρίνη.

Το ΗΙΤΤ ΙΙ είναι ανοσολογικής αρχής και εμφανίζεται στο 1-2% των

καρδιοχειρουργημένων ασθενών και ειδικά σε όσους απαιτούν εμφύτευση μηχανών
υποβοήθησης της ΑΡ κοιλίας (LVAD) το ποσοστό ανέρχεται στο 10%. Η πιθανότητα
ανάπτυξής του σε θεραπεία με HXMB είναι σημαντικά μικρότερη αλλά υπαρκτή. Η
διάγνωση είναι δύσκολη αφού η θρομβοπενία δεν είναι μεγάλη (50-60% της
προεγχειρητικής τιμής των αιμοπεταλίων). Τα κυρίαρχα συμπτώματα είναι οι
θρομβοεμβολικές επιπλοκές. Η τελική διάγνωση θα επιβεβαιωθεί με ορισμένα
πολύπλοκα test μερικές ημέρες αργότερα. Στο μεταξύ, εάν υπάρχει ισχυρή κλινική
υποψία θα ξεκινήσει η θεραπεία ούτως ή άλλως με εναλλακτική αντιπηκτική αγωγή
και διακοπή της χορήγησης UFH και LMWH.

Το HIT είναι μια άνοση απάντηση με δημιουργία αντισωμάτων εναντίον του

συμπλέγματος ηπαρίνης-αιμοπεταλιακού παράγοντα 4 (PF4). Μόλις χορηγηθεί
ηπαρίνη στον ασθενή, τα αιμοπετάλια απελευθερώνουν τον παράγοντα PF4 o
οποίος συνδέει την ηπαρίνη. Το σύμπλεγμα ηπαρίνης-PF4 είναι ιδιαίτερα ανοσογόνο
και οδηγεί στη δημιουργία αντισωμάτων IgG, IgM και IgA. Από αυτά μόνο τα IgG
μπορούν να προκαλέσουν αντίδραση ΗΙΤΤ. Το ανοσολογικό σύστημα του ασθενούς
αποκτά μνήμη (ευαισθησία) στο σύμπλεγμα ηπαρίνης-PF4. Όταν ξαναδοθεί
ηπαρίνη, ακόμα και σε χαμηλή δόση, τα αιμοπετάλια αποκοκκιώνονται και
απελευθερώνουν PF4. Αντισώματα τότε συνδέονται με τα συμπλέγματα (Fab
fragment) και με την επιφάνεια των αιμοπεταλίων και (Fc fragment) οδηγώντας σε
μια σειρά γεγονότων που ενεργοποιούν μεγάλες ποσότητες αιμοπεταλίων και
απελευθέρωσης PF4 ταυτόχρονα νε συσσώρευση αιμοπεταλίων και δημιουργία
θρομβίνης. Τα παραπάνω γεγονότα οδηγούν κλινικά σε θρομβοπενία και
θρομβωτικές επιπλοκές. 80% των θρομβοεμβολικών επεισοδίων συμβαίνουν στο
φλεβικό σύστημα και 20% στο αρτηριακό. Σπάνια το ΗΙΤΤ παρουσιάζεται ως
συστηματική αντίδραση που προσομοιάζει στο DIC. Αντισώματα εναντίων των
συμπλεγμάτων ηπαρίνης-PF4 εμφανίζονται στην κυκλοφορία για πάνω από 3 μήνες
μετά την τελευταία έκθεση στην ηπαρίνη.

Η θρομβοπενία συνήθως δεν είναι βαριά. Τα αιμοπετάλια κυμαίνονται στα 40-

60000/ml ή υπάρχει πτώση κάτω από 50% από την αρχική τιμή τους ενώ πολύ
σπάνια πέφτουν σε επίπεδα τέτοια που να προκαλούν αυτόματες αιμορραγίες.
Συνήθως η θρομβοπενία εμφανίζεται 5-10 ημέρες μετά την έναρξη θεραπείας με
ηπαρίνη. Αυτό είναι το πιο συχνό σενάριο. Άλλη περίπτωση είναι όταν η
θρομβοπενία εμφανιστεί 24h μετά την έναρξη της ηπαρινοθεραπείας (ΗΙΤΤ οξείας
έναρξης). Συνήθως υπάρχει σε ασθενείς που έχουν πάρει στο παρελθόν ηπαρίνη
στα πλαίσια θεραπείας για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή αιμοκάθαρσης ή κατά τη
στεφανιογραφία (πίνακας 1). Τέλος υπάρχει και η θρομβοπενία καθυστερημένης
έναρξης που κάνει την εμφάνιση της όταν ο ασθενής έχει ήδη πάρει εξιτήριο από το
νοσοκομείο.

ΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ ΦΛΕΒΙΚΕΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΕΣ

Άνω άκρα ΜΕ IV
ΚΑΘΕΤΗΡΕΣ
Κάτω άκρα DVT ΙΣΧΑΙΜΙΑ
Φλέβες ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΚΗ
Επινεφριδίου ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ
Μεσεντέριος ΗΠΑΤΙΚΗ ΕΝΤΕΡΙΚΗ Ή
Πυλαία ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ
Κόλποι του ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ
εγκεφάλου ΕΛΛΕΙΜΑΤΑ
Στεφανιαία αγγεία/ ΙΣΧΑΙΜΙΑ
μοσχεύματα ΕΜΦΡΑΓΜΑ
Πίνακας 1: Θέσεις εμφάνισης θρομβώσεων στο HITT

Nα τονιστεί ότι το HITT μπορεί να εμφανιστεί με συστηματική αντίδραση αμέσως

μετά την ένεση της δεύτερης δόσης ηπαρίνης, με νέκρωση του δέρματος, σπασμούς,
υπόταση, υπέρταση, ταχυκαρδία ή ακόμα και με αναφυλακτική αντίδραση. Όπως
προαναφέρθηκε η πιο σοβαρή μορφή εμφάνισης HITT είναι το DIC. Tα συμπτώματα
αυτά συνδέονται με μαζική απελευθέρωση PF4, ισταμίνης, σεροτονίνης και άλλων
ουσιών. Σημαντικές είναι και οι δερματικές αλλοιώσεις στο HITT. Συχνά υπάρχουν
livedo reticularis σε μικροαγγειοπάθεια και μικροθρομβώσεις, erythema induratum,
urticaria (κνίδωση), νεκρωτική πορφύρα με αιμορραγικές φυσαλίδες (bullae).
Ενδιαφέρον είναι ότι το 75% των ασθενών με δερματικές αλλοιώσεις δεν έχουν
σημαντικού βαθμού θρομβοπενία. Μια ιδιαίτερη οντότητα είναι η φλεβική γάγγραινα
του σκέλους μετά από φλεβική θρόμβωση η οποία καταλήγει σε ισχαιμική νέκρωση
αυτού. Επειδή δεν είναι εφικτή η χειρουργική θρομβεκτομή καταλήγουμε στον
ακρωτηριασμό του άκρου.

Τα βασικά διαγνωστικά test αναδεικνύουν θρομβοπενία ενώ στο πλακάκι ενδέχεται

να βρεθούν θρυμματισμένα ερυθρά (επί παρουσίας DIC). Βαριά θρομβοπενία
(<20.000) συνήθως αποκλείει το ενδεχόμενο HITT. Την ίδια στιγμή θα πρέπει να
αποκλειστούν τα συχνότερα αίτια θρομβοπενίας κυρίως στους ασθενείς που
νοσηλεύονται στη ΜΕΘ. Αυτά είναι η σήψη, η μαζική απώλεια αίματος, τα αντιβιοτικά
όπως η βανκομυκίνη και η λινεζολίδη, το DIC. Λιγότερο συχνά είναι το
αντιφωφολιπιδικό σύνδρομο, η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, η πορφύρα
μετά από μετάγγιση. Ένα από τα πιο γνωστά συστήματα για την κλινική διάγνωση
του HITT έχει προταθεί από τον Warkentin και είναι γνωστό ως «four Τ»
(Thrombocytopenia, Timing, Thrombosis, Thrombocytopenia-άλλες αιτίες). Για κάθε
κατηγορία ο ασθενής λαμβάνει 0, 1, ή 2 βαθμούς. Όταν το συνολικό σκορ είναι 0-3 το
HITT είναι απίθανο, όταν είναι 4-5 βαθμούς απαιτείται εργαστηριακή επιβεβαίωση και
στις περισσότερες περιπτώσεις χρειάζεται έναρξη θεραπείας, ενώ όταν το σκορ είναι
>6 ο ασθενής πρέπει άμεσα να ξεκινήσει θεραπεία (πίνακας 2).

ΚΡΙΤΗΡΙΑ 2 ΒΑΘΜΟΙ 1 ΒΑΘΜΟΣ 0 ΒΑΘΜΟΙ

Χρόνος έναρξης 5-10 ημέρες μετά >10ημέρες μετά την Χωρίς
θρομβοπενίας την ηπαρίνη ή ηπαρίνη ή την 1η προηγούμενη
άμεσα εάν έχει ημέρα της θεραπεία με
προηγηθεί θεραπείας εάν έχει ηπαρίνη
χορήγηση χορηγηθεί
ηπαρίνης εντός 30 νωρίτερα (31-100
ημερών ημέρες).
Θρομβοπενία <50% της βασικής 30-50% της <30% της βασικής
τιμής ή >20.000 βασικής τιμής ή τιμής ή PLT’s
PLT’s 10-20.000 <10.000
Θρομβώσεις Νέο επεισόδιο Πρόοδος Χωρίς
θρόμβωσης ή θρόμβωσης ή θρομβοεμβολικές
νεκρωτική επαναλαμβανόμενα επιπλοκές
αλλοίωση του επεισόδια
δέρματος στο θρόμβωσης ή
σημείο της ένεσης υποψία
ή συστηματική θρόμβωσης χωρίς
αντίδραση κατά τη απόδειξη
χορήγηση της διάγνωσης
ηπαρίνης
Άλλες πιθανές Χωρίς άλλες Υπάρχουν πιθανές Επιβεβαιωμένες κι
αιτίες πιθανές αιτίες αιτίες άλλες αιτίες
θρομβοπενίας θρομβοπενίας θρομβοπενίας θρομβοπενίας
Πίνακας 2: Σύστημα βαθμολόγησης για την κλινική διάγνωση του HIT

To HIT μπορεί να επαληθευτεί μόνο με ειδικά εργαστηριακά tests. Αρχικά

διενεργείται ένα screening test για την ανίχνευση ΗΙΤ αντισωμάτων. Το test αυτό
ανιχνεύει όλων των τάξεων τα αντισώματα, αλλά όπως προαναφέρθηκε μόνο τα IgG
μπορούν να ενεργοποιήσουν το HIT. Κλασσική μέθοδος ανίχνευσης των HIT
αντισωμάτων αποτελεί η ELISA. Έτσι, για παράδειγμα, το 20-40% των
καρδιοχειρουργημένων ασθενών αναπτύσσουν αντισώματα για HIT, όμως μόνο 1-
2% αυτών έχουν στην πραγματικότητα HIT. Εάν το screening test είναι θετικό
χρειαζόμαστε περεταίρω επιβεβαίωση της διάγνωσης ελέγχοντας τη δραστικότητα
των HIT αντισωμάτων με λειτουργικές μεθόδους. Η λειτουργική μέθοδος αναφοράς
είναι η δοκιμασία απελευθέρωσης της 14C σεροτονίνης (Serotonin Release Assay-
SRA). Ωστόσο η πολυπλοκότητα της και η χρήση ραδιενεργών υλικών την καθιστούν
μέθοδο εξειδικευμένων εργαστηρίων.

Ως εναλλακτική στην SRA είναι η δοκιμασία συσσώρευσης αιμοπεταλίων μετά από

προσθήκη ηπαρίνης (HIPA- Heparin Induced Platelet Aggregation). Ομοίως με την
κυτταρομετρία ροής προσδιορίζονται δείκτες ενεργοποίησης στην επιφάνεια των
αιμοπεταλίων (p-σελεκτίνη, παραγωγή μικροσωματιδίων). Οι λειτουργικές μέθοδοι
έχουν μεγάλη ειδικότητα και ευαισθησία. Οι αντιγονικές μέθοδοι ωστόσο, είναι πιο
ευαίσθητες από τις μεθόδους συσσώρευσης. Έτσι με τη μέθοδο ELISA ανιχνεύονται
αντισώματα PF4/ηπαρίνης. Η ευαισθησία της μεθόδου ανέρχεται σε 98% και η
ειδικότητά της σε 94%. Συνήθως, η συμφωνία μεταξύ λειτουργικών και αντιγονικών
μεθόδων ανέρχεται στο 80-90%. Όταν η κλινική ένδειξη είναι ισχυρή επιβάλλεται ο
έλεγχος του ασθενούς και με δεύτερη μέθοδο ανεξάρτητα από το αποτέλεσμα της
πρώτης. Εφόσον η κλινική υποψία είναι ισχυρή επιβάλλεται στο μεταξύ και προτού
να ολοκληρωθεί ο εργαστηριακός έλεγχος να ξεκινήσει η θεραπεία (Warkentin
scorer>6). Nα σημειωθεί ότι η διάγνωση είναι βέβαιη όταν υπάρχει θρομβοπενία με
ή χωρίς θρόμβωση, δερματικές βλάβες ή οξεία συστηματική αντίδραση με μία θετική
εργαστηριακή δοκιμασία. Πρέπει στο σημείο αυτό να τονιστεί ότι οι ασθενείς με
αντίσταση στην ηπαρίνη πρέπει να ελέγχονται για HIT.

ΟΔΗΓΙΕΣ ΣΤΟ ΗΙΤΤ: Το πρώτο βήμα στην αντιμετώπιση του HIT είναι η διακοπή
όλων των μορφών ηπαρίνης συμπεριλαμβανομένου των HXMB, τη μικροποσότητα
ηπαρίνης με την οποία γίνεται flush στις γραμμές, ή τη χρησιμοποίηση γραμμών που
είναι επαλειφόμενες με ηπαρίνη. Ασθενείς στους οποίους η κλινική υποψία για HIT
είναι μικρή απαιτείται monitoring της τιμής των αιμοπεταλίων κάθε 2-3 ημέρες από
την 4η-14η ημέρα της θεραπείας (Grade 2C) με ηπαρίνη. Σε HIT που επιπλέκεται με
θρόμβωση (ΗΙΤΤ) συνιστάται η χρήση μη ηπαρινικών αντιπηκτικών και ειδικά
lepirudin(Refloudan), argatroban(Orgaran), danaparoid σε αντίθεση με τη χρήση
ΗΧΜΒ και κουμαρινικών που αντενδείκνυνται (Grade 1C). Ειδικά σε HITT αν η
νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική επιβάλλεται η χρήση της lepirudin, της
argatroban και του danaparoid ενώ αν υπάρχει νεφρική δυσλειτουργία
χρησιμοποιείται μόνο η argatroban(Grade 2C). Το ίδιο ισχύει και για HIT που δεν έχει
επιπλακεί με θρόμβωση. Δεν μεταγγίζονται αιμοπετάλια. Η μετάγγισή τους μπορεί να
οδηγήσει σε περεταίρω θρομβώσεις γιατί τα αντισώματα HIT θα ενεργοποιήσουν και
τα μεταγγισμένα αιμοπετάλια. Έτσι χορήγηση αιμοπεταλίων γίνεται μόνο αν
εμφανιστούν αιμορραγίες ή αν θα επακολουθήσει κάποια επέμβαση (Grade 2C).

Εάν ο ασθενής ήταν ύποπτος για HIT ή είχε επιβεβαιωμένο HIT και πρέπει να
ξεκινήσει αντιβιταμίνες Κ (π.χ. για την προστασία μιας μηχανικής βαλβίδας) αυτό θα
πρέπει να γίνει όταν τα αιμοπετάλια είναι τουλάχιστον 150.000 και πρέπει να γίνει με
πρωτόκολλο χαμηλής δοσολογίας-βλ. παρακάτω (Grade 1C). Εάν όμως είχε
ξεκινήσει η χορήγηση αντιβιταμινών Κ και στη συνέχεια διαγνώστηκε HITT θα πρέπει
η δράση τους να αναστραφεί με χορήγηση βιταμίνης Κ (Grade 2C). Όταν ξεκινήσει η
χορήγηση αντιβιταμίνης Κ θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα (overlapping) με μη
ηπαρινικά αντιπηκτικά τουλάχιστον για 5 ημέρες μέχρι να επιτευχθεί επαρκής τιμή
του INR(Grade 1C).

Ασθενείς με οξύ HIT(θρομβοπενία, αντισώματα HIT θετικά) ή με υποξύ HIT (o

αριθμός των αιμοπεταλίων έχει αποκατασταθεί, αλλά τα αντισώματα HIT
παραμένουν θετικά) που χρήζουν επείγουσας καρδιοχειρουργικής επέμβασης
συνίσταται η χρήση bivalirudin αντί για ηπαρίνη. Ασθενείς με οξύ HIT που δε χρήζουν
επείγουσας αντιμετώπισης δύναται να αναβληθούν μέχρι τα αντισώματα να
αρνητικοποιηθούν -τουλάχιστον 3 μήνες (Grade 2C). Εάν χρειάζεται να υποβληθούν
σε PCI τότε χορηγείται bivalirudin(Grade 2B) ή argatroban(Grade 2C). Αν οι ασθενείς
αυτοί χρήζουν αιμοκάθαρσης τότε χορηγείται argatroban ή danaparoid(Grade 2C).
Σε εγκύους με οξύ ή υποξύ HIT δίνεται danaparoid και όταν αυτό δεν είναι διαθέσιμο
δίνεται lepirudin ή fondaparinoux-Arixtra (Grade 2C). Σε ασθενείς με ιστορικό HIT
που τα αντισώματα πλέον είναι αρνητικά και χρήζουν καρδιοχειρουργικής επέμβασης
μπορεί με ασφάλεια να χρησιμοποιηθεί ηπαρίνη (Grade 2C). Εάν ασθενής με
ιστορικό HIT παρουσιάσει εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση η οποία είναι άσχετη με το
HIT τότε χορηγείται fondaparinoux –εάν έχει καλή νεφρική λειτουργία- σε πλήρη
δόση, μέχρι οι αντιβιταμίνες Κ φτάσουν σε θεραπευτικά επίπεδα.

Danaparoid: είναι σύνθεση μερικών γλυκοζαμινογλυκανών και κυρίως της θειικής

ηπαράνης. Αναστέλλει τη θρομβίνη και τον Xa. Δίνεται υποδορίως και ενδοφλεβίως
και έχει χρόνο ημίσειας ζωής 25h. Αναστέλλει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων
που δημιουργήθηκε από τα HIT αντισώματα. Δίνεται άπαξ ημερησίως με την πρώτη
δόση να γίνεται ενδοφλέβια για να επιτευχθούν γρήγορα θεραπευτικά επίπεδα. Δεν
έχει αντίδοτο.

Fondaparinux: Έμμεσος αντι-Χa αναστολέας με χρόνο ημίσειας ζωής 17h.

Παραδόξως, μπορεί να πυροδοτήσει τη δημιουργία αντισωμάτων HIT αλλά η χρήση
της θεωρείται πολύ αποτελεσματική στη θεραπεία του.

R-Hirudins: προς το παρόν υπάρχουν 2 είδη διαθέσιμα : η λεπιρουδίνη και η

δεσιρουδίνη. Οι ιρουδίνες ανήκουν στους άμεσους αναστολείς της θρομβίνης και
έχουν μεγάλη συγγένεια προς αυτήν με αποτέλεσμα να γίνεται μη αναστρέψιμη η
σύνδεση μαζί της. Έχουν χρόνο ημίσειας ζωής 80min και αποβάλλονται από τους
νεφρούς. Η θεραπεία του HIT με τις ιρουδίνες είναι πολύ αποτελεσματική όμως το
ποσοστό αιμορραγικών επιπλοκών με αυτές είναι πολύ υψηλό (~15%). Ομοίως, στη
βιβλιογραφία αναφέρονται θανατηφόρες αναφυλακτικές αντιδράσεις μετά από
επαναχορήγηση τους.
Argatroban: η σύνδεση της με τη θρομβίνη είναι αναστρέψιμη. Μεταβολίζεται στο
ήπαρ και συνίσταται η χορήγησή της σε νεφρική δυσλειτουργία ή ανεπάρκεια. Οι
αιμορραγικές επιπλοκές στη χορήγηση της φτάνουν στο 8% και παρά τη θεραπεία με
argatroban ανευρίσκεται υψηλό ποσοστό ακρωτηριασμών στα πλαίσια του HIT διότι
υπάρχουν δυσκολίες στην επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων. Είναι προτιμότερο να
μη χορηγείται σε καρδιοχειρουργικά περιστατικά.

Bivalirudin: Αντιθέτως με την αργκατρομπάνη, η μπιβαλιρουδίνη είναι η καλύτερη

επιλογή για την αντιμετώπιση του HIT. Έχει μικρό χρόνο ημίσειας ζωής (~25min) και
μεταβολίζεται με αποδόμηση από τα ένζυμα του πλάσματος. Είναι το φάρμακο
εκλογής για τους ασθενείς με νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια. Λόγω της ενζυματικής
αποδόμησης της μπιβαλιρουδίνης το αίμα που την έχει ως αντιπηκτικό εάν λιμνάσει
(π.χ. στα pump suckers) εμφανίζει θρόμβους. H ιδιότητά της αυτή απαιτεί
διαφορετική προσέγγιση κατά την εξωσωματική κυκλοφορία. Οι αναρροφήσεις της
μηχανής –pump suckers θα πρέπει να αντικατασταθούν με cell saver (σύστημα
κυτταρικής διάσωσης) και η αντλία της καρδιοπληγίας θα πρέπει να γίνεται flushing
συνεχώς για να αποφευχθεί η λίμναση αίματος. Η δράση της μπιβαλιρουδίνης
υπόκειται σε monitoring με το χρόνο εκαρίνης (Ecarin Clotting Time-ECT) ο οποίος
δεν είναι διαθέσιμος σε πολλά Κέντρα. Εναλλακτικά μπορεί ωστόσο να
χρησιμοποιηθεί το aPTT, η δοκιμασία DTI ή το τροποποιημένο ACT πλάσματος.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ ΗΙΤ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ: Όπως

προαναφέρθηκε για τους ασθενείς με θετικά αντισώματα για ΗΙΤ όταν είναι δυνατό θα
πρέπει να αναβάλλεται για 3 μήνες το χειρουργείο (περίπου 100 ημέρες), ενώ αν
υπάρχει ανάγκη για επείγουσα επέμβαση θα πρέπει αυτή να γίνεται με τη χρήση
danaparoid, argatroban, hirudin ή μπιβαλιρουδίνης η οποία είναι και η πιο δημοφιλής.
Εδώ θα σχολιαστεί η χρήση μπιβαλιρουδίνης που είναι και η πιο συχνή.
Συγκεκριμένα χορηγείται 1,5mg/kg iv πριν από τη διασωλήνωση της αορτής
(cannulation), ενώ προστίθενται 50mg στο prime. Ακολουθεί συνεχής έγχυση
2,5mg/kg/h iv με σκοπό τη διατήρηση του ECT>400s. Η έγχυση διακόπτεται πριν τη
λήξη της εξωσωματικής.

Να σημειωθεί πως για την κατάλληλη διαχείριση του ασθενούς χρειάζονται 2

αναισθησιολόγοι. Ο πρώτος θα έχει το management της ορθής αντιπηξίας και ο
δεύτερος θα είναι υπεύθυνος για την αναισθησία. Ομοίως χρειάζονται δύο τεχνικοί
εξωσωματικής κυκλοφορίας (perfusionists). Η μπιβαλιρουδίνη θα χορηγείται από
ξεχωριστή γραμμή, με 1,5mg/kg bolus και στη συνέχεια 2,5mg/kg/h ενώ διακόπτεται
15 min πριν από την αποσωλήνωση (decannulation) της αορτής. H επέμβαση θα
διεξαχθεί σε νορμοθερμία με maximum δόσεις αντιινωδολυτικών σκευασμάτων. Θα
πρέπει να είμαστε προετοιμασμένοι για μαζική μετάγγιση μετά την εξωσωματική
αφού η μπιβαλιρουδίνη δεν έχει αντίδοτο. Για την ενδεχόμενη μαζική αιμορραγία
συνιστάται η χορήγηση ανασυνδυασμένου ενεργοποιημένου παράγοντα VIIa
(rhumanVIIa-Novoseven) Απαιτούνται μειωμένες δόσεις σε νεφρική ανεπάρκεια.
Πρέπει να προσεχθεί να μη χρησιμοποιηθεί ηπαρίνη πουθενά.
 Όσον αφορά τη χειρουργική πλευρά πρέπει να λάβουμε υπόψη ότι το λιμνάζον
αίμα (π.χ. στην περικαρδιακή κοιλότητα) θα πήξει και γι αυτό δε χρειάζεται πανικός.
Αναρρόφηση θα υπάρχει μόνο από το cell saver και δε θα χρησιμοποιείται η
αναρρόφηση της μηχανής. Καλύτερη θεωρείται η συνεχόμενη χορήγηση ζεστής
καρδιοπληγίας όπως και πρέπει να γίνεται flushing των μοσχευμάτων με διάλυμα
μπιβαλιρουδίνης 0,1mg/ml και της έσω μαστικής αρτηρίας κάθε 10min. Ακολουθεί
πολύ προσεκτική αιμόσταση. Η αιμορραγία μπορεί να επιμείνει μέχρι και 45 min μετά
το τέλος της εξωσωματικής.

Προστίθενται 50mg μπιβαλιρουδίνης στο prime. Το ECTπρέπει να έχει τιμή >400s

ενώ το ACT> 370s. Εάν χρειάζεται χορηγούνται επιπρόσθετα 0,25mg/kg εάν το ACT
ή το ECT είναι χαμηλά. Να σημειωθεί και πάλι πως καταργείται η αναρρόφηση της
μηχανής-pump sucker και χρησιμοποιείται cell saver, ενώ είναι απαραίτητο στην
αίθουσα να υπάρχει και δεύτερο κύκλωμα σε περίπτωση που εμφανιστούν θρόμβοι
εντός του ήδη υπάρχοντος για να το αντικαταστήσουμε. Το cell saver χρησιμοποιείται
και μετά το τέλος της εξωσωματικής. Θα πρέπει να είμαστε έτοιμοι για τη διενέργεια
ultrafiltration μετά την εξωσωματική για να επιταχυνθεί η απομάκρυνση της
μπιβαλιρουδίνης. Το επιπλέον αίμα θα πρέπει να διαφυλαχθεί σε ασκούς με κιτρικό.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Warkentin TE. Agents for the treatment of Heparin-Induced Thrombocytopenia.
Hematol Oncol Clin N Am 2010; 24: 755-75

2. Ortel TL. Heparin Induced Thrombocytopenia: when low –platelet count is a mandate
for anticoagulation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009; 225-32.
3. Levy JH, Winkler AM. Haparin-Induced Thrombocytopenia and cardiac surgery. Curr
Opin Anaesthesiol 2010; 23: 74-79
4. Wąsowicz M, Vegas A, Borger MA, Harwood S. Bivalirudin anticoagulation for
cardiopulmonary bypass in a patient with Heparin-Induced Thrombocytopenia. Can J
Anesth 2005; 52: 1093-98
5. Sniecinski R, Hursting MJ, Paidas MJ, Levy JH. Etiology and assessment of
hypercoagulability with lessons from Heparin-Induced Thrombocytopenia. Anesth Anal 2011; 112: 46-58.

ΑΝΤΙΒΙΤΑΜΙΝΕΣ Κ(ABK) ΚΑΙ ΟΔΗΓΙΕΣ ΣΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΟΥΣ (ACCP 2012)1

Μετά την αρχική βραχυχρόνια ηπαρινοθεραπεία, το φάρμακο εκλογής για τη

συνέχιση της μακροχρόνιας αντιπηκτικής αγωγής είναι τα από του στόματος
αντιπηκτικά, που περιλαμβάνουν μια ομάδα κουμαρινικών παραγόντων των οποίων
η δράση συνδέεται στενά με την βιταμίνη Κ. Από την βιταμίνη Κ εξαρτώνται οι
παράγοντες FII, FVII, FXI και FX, PC και PS. Συγκεκριμένα η βιταμίνη-Κ επιτρέπει
την γ-καρβοξυλίωση των Ν-τελικών γλουταμινικών ομάδων των πρόδρομων μορφών
τους και τις μετατρέπει σε λειτουργικούς παράγοντες. Οι μη καρβοξυλιωμένες
πρωτεΐνες πήξης είναι βιολογικά ανενεργείς και η βιταμίνη Κ είναι υπεύθυνη για
μετατροπή των γλουταμινικών ομάδων (Glu) σε γ-καρβοξυγλουταμινικά παράγωγα
(Gla).
 Κατά τη διάρκεια του κύκλου της, η βιταμίνης Κ υφίσταται οξείδωση και ακολούθως
αναγωγή ώστε να διατηρείται ο κύκλος της( εικόνα 10). Το βήμα αυτό διακόπτεται
από τις ΑΒΚ που παρεμβαίνουν στο ένζυμο αναγωγάση του εποξειδίου της βιταμίνης
Κ. Οι ΑΒΚ είναι φάρμακα που αναστέλλουν τον κύκλο της και οδηγούν σε
συσσώρευση εποξειδίου σε βάρος της υδροκινόνης. Είναι δε παράγωγα της 4-
υδροξυκουμαρίνης.

Εικ.10: Ο κύκλος της βιταμίνης Κ και η δράση των κουμαρινικών

Παγκοσμίως υπάρχουν διαθέσιμα διάφορα τέτοια σκευάσματα ΑΒΚ από τα οποία

συχνότερα χρησιμοποιούνται η βαρφαρίνη και η ασενοκουμαρόλη. Η βαρφαρίνη
χρησιμοποιείται συχνότερα στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής και στο Ηνωμένο
Βασίλειο. Στη χώρα μας τουλάχιστον στο 90% των περιπτώσεων χρησιμοποιείται η
ασενοκουμαρόλη και στο υπόλοιπο η βαρφαρίνη. Οι ΑΒΚ είναι υδατοδιαλυτές ουσίες,
απορροφούνται ταχέως από το πεπτικό (60-90 min) και έχουν μέγιστη διάρκεια
δράσης 36-72 ώρες. Προτιμάται η λήψη τους με άδειο στομάχι. Η ασενοκουμαρόλη
έχει τον βραχύτερο χρόνο υποδιπλασιασμού που φθάνει τις 10 ώρες σε σχέση με τh
βαρφαρίνη. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η απάντηση κάθε ατόμου είναι ιδιοσυστασιακή
και εκτός από τους γενετικούς παράγοντες, επηρεάζεται από τις διαφορές του
χρόνου ημίσειας ζωής του κάθε σκευάσματος, από τα υποκείμενα νοσήματα, από τη
συνχορήγηση άλλων φαρμάκων και από τη μη συμμόρφωση του ασθενούς.
Αποτέλεσμα είναι σημαντικές διακυμάνσεις της αντιπηκτικής απάντησης, τόσο στην
αρχική φάση της θεραπείας όσο και στην μακροχρόνια .
 Αρκετές μεταλλάξεις των γονιδίων που κωδικοποιούν για τα ένζυμα είτε του
μεταβολισμού είτε της αντιπηκτικής δράσης των ΑΒΚ, μπορεί να επηρεάσουν την
αντιπηκτική ανταπόκριση των ασθενών στο φάρμακο, όπως:

 Οι μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί για το ισοένζυμο 2C9 του

κυτοχρώματος P450 (CYP2C9), το οποίο είναι υπεύθυνο για το
μεταβολισμό των ΑΒΚ,
 οι μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί για το σύμπλεγμα της
αναγωγάσης του εποξειδίου της βιταμίνης Κ (VKORC1), που κωδικοποιεί
για ένζυμα με διάφορη συγγένεια με τις ΑΒΚ και που πιθανότατα αποτελούν
αιτία κληρονομικής αντίστασης στις ΑΒΚ και
 μεταλλάξεις που κωδικοποιούν για το προπεπτίδιο του παράγοντα IX (FIX),
που προκαλούν εκλεκτική μείωση του FIX κατά τη διάρκεια της θεραπείας
με ΑΒΚ.

Μέθοδος εκλογής για την εργαστηριακή παρακολούθηση των ΑΒΚ είναι η έκφραση
του ΡΤ (χρόνος προθρομβίνης) σε ΙNR. Η αποδοχή του INR, που μετατρέπει τον ΡΤ
σε διεθνώς αποδεκτή μορφή με βάσει την ευαισθησία (ISI) της χρησιμοποιούμενης
θρομβοπλαστίνης, οδήγησε σε ασφαλέστερη και αποτελεσματικότερη αντιπηκτική
αγωγή. O ISI δίδεται από την κατασκευάστρια εταιρεία και βασίζεται στην σύγκριση
της χρησιμοποιούμενης θρομβοπλαστίνης με προτυποποιημένο σκεύασμα
αναφοράς. Καταλληλότερες θεωρούνται οι θρομβοπλαστίνες με r-TF, που έχουν ISI
κοντά στο 1. Παρά την εφαρμογή του INR, προβλήματα εξακολουθούν να υπάρχουν.
Τα προβλήματα αυτά οφείλονται σε σφάλματα στην τιμή του INR που προκύπτουν
κατά την αναλυτική διαδικασία και εξαρτώνται από την συσκευή μέτρησης, από την
χρήση ακατάλληλου πλάσματος ελέγχου (control plasma), από την έλλειψη
αξιοπιστίας του INR που δίδεται από την κατασκευάστρια εταιρεία, από την επίδραση
των αντιπηκτικών του λύκου στις θρομβοπλαστίνες με χαμηλό ISI, και από σφάλματα
που υπεισέρχονται κατά την προαναλυτική διαδικασία και οφείλονται στις συνθήκες
της αιμοληψίας ή στην συγκέντρωση των κιτρικών που χρησιμοποιούνται ως
αντιπηκτικά στο εξεταζόμενο δείγμα.

Η έναρξη της αντιπηκτικής αγωγής με ABΚ παλαιότερα γινόταν με δόσεις εφόδου.

Η τακτική όμως αυτή προκαλεί ταχεία μείωση του FVII ο οποίος έχει χρόνο ημίσειας
ζωής 6 ώρες, με αποτέλεσμα κίνδυνο αιμορραγιών χωρίς ταχύτερη μείωση των
άλλων παραγόντων που έχουν μακρότερο χρόνο ημίσειας ζωής, (ο FIX 24 ώρες, ο
FX 30 ώρες και FII 60 ώρες). Επιπλέον συνυπάρχει κίνδυνος θρομβώσεων και
νεκρώσεων του δέρματος λόγω ταχείας μείωσης της PC που έχει χρόνο ημίσειας
ζωής 6 ώρες. Για τους λόγους αυτούς συνιστάται έναρξη με δόση ως 4mg για τις
πρώτες 2 μέρες (Grade 1B), και στη συνέχεια σταδιακή αύξηση ή μείωση της δόσης
σύμφωνα με το INR, αφού συνεκτιμηθούν παράμετροι όπως η ηπατική λειτουργία
του ασθενούς, οι διατροφικές του συνήθειες ή η σύγχρονη χορήγηση άλλων
φαρμάκων. Προς το παρόν λόγω έλλειψης τυχαιοποιημένων μελετών, για την έναρξη
της θεραπείας με ΑΒΚ δεν συνιστάται εξατομίκευση της δόσης έναρξης που
στηρίζεται στη μελέτη των πολυμορφισμών της φαρμακοκινητικής και
φαρμακοδυναμικής των ΑΒΚ (Grade 2C).

Σε ηλικιωμένους, σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με κακή θρέψη, σε άτομα μικρού

σωματικού βάρους, σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, με
ηπατοπάθεια, σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μείζονες επεμβάσεις, ή
λαμβάνουν φάρμακα που αυξάνουν την ευαισθησία στις ΑΒΚ (όπως η αμιοδαρόνη)
συνιστάται έναρξη της θεραπείας με δόση ≤ 5 mg (Grade 1C). Κατά την έναρξη της
θεραπείας το INR πρέπει να ελέγχεται μετά από τη χορήγηση των δύο ή τριών
αρχικών δόσεων (Grade 2C), και ακολούθως σε μεγαλύτερα διαστήματα ανάλογα με
την ανταπόκριση. Σε ασθενείς που έχουν ρυθμιστεί και είναι σε σταθερή κατάσταση
το INR πρέπει να ελέγχεται ανά διαστήματα όχι μεγαλύτερα των 4 εβδομάδων
(Grade 2C). Επί σημαντικής μεταβολής της κλινικής κατάστασης του ασθενούς,
καθώς και επί χορήγησης ή διακοπής άλλων φαρμάκων, το ΙΝR παρακολουθείται
συχνότερα.

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΣΕΝΟΚΟΥΜΑΡΟΛΗΣ

ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ

ΜΤΧ ΗΜΕΡΑ INR KANONIKH ΧΑΜΗΛΗ

ΔΟΣΗ ΔΟΣΗ⃰
1η - 4mg 2mg
2η <1,5 4mg 2mg
1,5-1,9 2mg 1mg
>2 STOP⃰⃰ ⃰ STOP
3η <1,5 6mg 4mg
1,5-1,9 4mg 2mg
2-3 2mg STOP
>3 STOP STOP
4η <1,5 8mg 6mg
1,5-1,9 6mg 4mg
2-3 4mg STOP
>3 STOP STOP
5η <1,5 8mg 8mg
1,5-1,9 8mg 4mg
2-3 4mg STOP
>3 STOP STOP
6η <1,5 10mg 8mg
1,5-1,9 8mg 6mg
2-3 4mg 2mg
>3 STOP STOP
⃰πρωτόκολλο χαμηλής δόσης προτείνεται να ακολουθείται σε μικρόσωμες γυναίκες, σε ηλικιωμένους
πάνω από 75 έτη, σε νεφρική δυσλειτουργία (Cr>1,5mg/dl), σε ηπατική δυσλειτουργία, σε περίπτωση
αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα (αμιοδαρόνη, αντιβιοτικά). ⃰ ⃰STOP: ξαναδίνουμε αντιπηκτικό όταν
το INR πέσει κάτω από 3 (Τροποποίηση βάση πίνακα που περιέχεται στο: R. Bojar Manual of
th
Perioperative Care in Adult Cardiac Surgery, 5 edition, 2011, pp 740)
 Αρκετά συχνά ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή εμφανίζουν είτε παράταση του INR
είτε αστάθεια στο ελεγχόμενο INR. Αυτό συμβαίνει γιατί το INR επηρεάζεται από τη
διαθέσιμη ποσότητα της βιταμίνης-Κ, είτε λόγω μεταβολών στις διατροφικές
συνήθειες του ασθενούς, είτε λόγω διαταραχών στην απορρόφηση των ΑΒΚ.
Ιδιαίτερο πρόβλημα που προδιαθέτει σε αστάθεια της αντιπηκτικής αγωγής αποτελεί
η αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα, είτε γιατί μεταβάλουν τη φαρμακοκινητική των
ΑΒΚ, είτε γιατί μεταβάλουν την ομοιόσταση της βιταμίνης Κ (επηρεάζουν την κυκλική
της μετατροπή ή παρεμβαίνουν στην απορρόφηση της ή στην βακτηριδιακή της
σύνθεση στην γαστρεντερική οδό). Τέλος, άλλα φάρμακα επηρεάζουν τους
παράγοντες πήξης (π.χ. ηπαρίνη) ή αναστέλλουν άλλα βήματα της αιμόστασης (π.χ.
ασπιρίνη). Ως γνωστόν τα πράσινα λαχανικά περιέχουν μεγαλύτερη ποσότητα
βιταμίνης Κ από τις άλλες τροφές. Έτσι, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς η
λήψη είτε περιορισμένης ποσότητας, είτε σταθερής ποσότητας, σε ημερήσια ή
εβδομαδιαία βάση, ώστε να μην υπάρχουν αυξομειώσεις στο ΙΝR.

Τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε βιταμίνη Κ είναι: το σογιέλαιο, το μπρόκολο, το

λάχανο, το μαρούλι, το σπανάκι, τα λαχανάκια Βρυξελλών και ακολουθούν το
ελαιόλαδο, το μοσχαρίσιο συκώτι, το κουνουπίδι, τα σπαράγγια, το αβοκάντο. Μέτρια
ποσότητα βιταμίνης Κ έχουν το τυρί, το βούτυρο, το αυγό, ο αρακάς, τα φασολάκια
και το καρότο. Αντίθετα, το μήλο, οι πατάτες, η μπανάνα, το πράσινο τσάι, το ρύζι, η
ζάχαρη, το μέλι, το άσπρο αλεύρι το άπαχο χοιρινό και βοδινό κρέας περιέχουν
ελάχιστη ποσότητα βιταμίνης Κ. Φάρμακα που ενισχύουν τη δράση των
αντιβιταμινών Κ είναι η αμιοδαρόνη, η σιμετιδίνη, τα αναβολικά στεροειδή, η
κοτριμοξαζόλη, η ερυθρομυκίνη, η ισονιαζίδη, η μικοναζόλη, η ομεπραζόλη, η
προπρανολόλη, η παρακεταμόλη, η σιπροφλοξασίνη, η ταμοξιφαίνη, η ασπιρίνη και
η μετολαζόνη. Αντίθετα, αναστολή της δράσης των ΑΒΚ καταφέρνουν τα
βαρβιτουρικά, η καρβαμαζεπίνη, η ναφκιλίνη, η ριφαμπικίνη, η αζαθειοπρίνη και η
κυκλοσπορίνη.

Ο κίνδυνος μείζονος αιμορραγίας αυξάνεται με την ηλικία του ασθενούς (ιδιαίτερα >
75 ετών), το ιστορικό προηγούμενης αιμορραγίας, την ύπαρξη σοβαρής καρδιακής
νόσου, σακχαρώδους διαβήτη, νεφρικής ανεπάρκειας, αλκοολισμού και ηπατικής
νόσου, ενώ η ύπαρξη αρτηριακής υπέρτασης και εγκεφαλικής αγγειακής νόσου
αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικής αιμορραγίας. Οι πολυμορφισμοί
CYP2C9*2 και CYP3C9*3 του ενζύμου CYP2C9 συνδέονται με αύξηση του κινδύνου
αιμορραγίας, κυρίως σε υπέρβαση της δόσης επειδή οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν
βραδύ μεταβολισμό των ΑΒΚ. Οι ασθενείς με εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση
εμφανίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο αιμορραγίας κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων
μηνών της θεραπείας, σε σχέση με επόμενο διάστημα της μακροχρόνια αγωγής.
Τέλος, η συνχορήγηση αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων ή φαρμάκων που
παρεμβαίνουν στη φαρμακοκινητική των ΑΒΚ αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας.

Εάν ο ασθενής δεν αιμορραγεί και έχει παρατεταμένο INR τότε:

 Επί INR <5.0

 – ελάττωση της δόσης ή παράλειψη αυτής

– συχνότερος έλεγχος του INR στη συνέχεια

– επανέναρξη της θεραπείας όταν το INR έχει επανέλθει εντός

θεραπευτικών επιπέδων προσαρμόζοντας κατάλληλα τη δόση (όλα
Grade 1C)

 Επί INR ≥5 αλλά <9

– παράλειψη της επόμενης ή των δύο επόμενων δόσεων

– συχνότερος έλεγχος στη συνέχεια του INR και επανέναρξη της

θεραπείας προσαρμόζοντας κατάλληλα τη δόση όταν το INR έχει
επανέλθει εντός θεραπευτικών επιπέδων (Grade 1C)

– χορήγηση βιταμίνης Κ per os (1 έως 2.5 mg ή και παραπάνω), ιδιαίτερα

εάν ο ασθενής είναι αυξημένου κινδύνου για αιμορραγία (Grade 2A)

 Επί INR >9

– Συνιστάται η διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής και η χορήγηση
μεγαλύτερων δόσεων βιταμίνης Κ (2.5 έως 5 mg), με προοπτική ότι σε
24-48 ώρες θα επέλθει σημαντική μείωση του INR (Grade 1B)
– Στη συνέχεια συνιστάται συχνότερος έλεγχος του INR, επιπρόσθετη
χορήγηση βιταμίνης Κ εάν χρειάζεται, και επανέναρξη της θεραπείας
όταν το INR έχει επανέλθει εντός θεραπευτικών επιπέδων
προσαρμόζοντας κατάλληλα τη δόση

Εάν ο ασθενής με παρατεταμένο INR αιμορραγεί ανεξαρτήτως μεγέθους αυτού:

– Διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής

– Χορήγηση προθρομβινικού συμπλέγματος

– Χορήγηση 10 mg βιταμίνης Κ IV (αργά)

– Χορήγηση FFP

– Χορήγηση ανασυνδυασμένου VIIa (NovoSeven)

 Στις περιπτώσεις που η παράταση του INR εξακολουθεί, συνιστάται

επανάληψη της χορήγησης της βιταμίνης Κ ανά 12 ώρες (Όλα Grade 1C) .

Αιμορραγικές επιπλοκές συνήθως παρουσιάζονται σε ασθενείς που ξεκίνησαν

πρόσφατα τη θεραπεία, σε όσους έχουν στόχο υψηλό εύρος τιμών INR, σε
ταυτόχρονη λήψη αντιαιμοπεταλιακής αγωγής, με σημαντικότερη ίσως εστία το
γαστρεντερικό και το ουροποιητικό. Ο σημαντικότερος παράγοντας για αιμορραγία
είναι η ένταση της αντιπηκτικής αγωγής2 - 16. Από την άλλη μεριά ο πιο ισχυρός
προγνωστικός παράγοντας για την ανάπτυξη αιμορραγικής επιπλοκής είναι το
ιστορικό παλαιότερης αιμορραγίας2,17. Άλλοι παράγοντες είναι η ηλικία, η
συνοσηρότητα όπως ο καρκίνος, η νεφρική ανεπάρκεια, η αρτηριακή υπέρταση, η
ηπατοπάθεια, προηγούμενο ΑΕΕ, η κατάχρηση αλκοόλ και τα αντιαιμοπεταλιακά 18.
Να σημειωθεί ότι νεότερες μελέτες απέτυχαν να συσχετίσουν την ηλικία με την
επίπτωση της αιμορραγίας. 19,20,21. Επίσης όταν χορηγούνται και αντιαιμοπεταλιακά ο
κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνει κατά 50% περίπου22. Γενικά, η συχνότητα μειζόνων
αιμορραγικών επιπλοκών κυμαίνεται από 2,8% ως 8,1% ανά έτος 23-26 (1,4%-3,3%
όταν η ρύθμιση των αντιπηκτικών γίνεται από εξειδικευμένη κλινική σε αντίθεση με
τον οικογενειακό γιατρό) ενώ η συχνότητα των θρομβοεμβολικών επεισοδίων
κυμαίνεται από 6,2% ως 8,1% ανά έτος (0,7%-6,3% με ρύθμιση από εξειδικευμένη
κλινική)27,28,29.

Ο πιο ευρέος χρησιμοποιούμενος παράγοντας για την αναστροφή της δράσης των
κουμαρινικών είναι το φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα 30. Ωστόσο το πλάσμα ευθύνεται
για μετάδοση λοιμώξεων και για υπερφόρτωση της κυκλοφορίας (TACO-Transfusion
Associated Circulatory Overload). Δεδομένου ωστόσο, του μικρού χρόνου ημίσειας
ζωής των μεταγγισμένων παραγόντων πήξης με το πλάσμα και του μεγάλου χρόνου
ημίσειας ζωής των κουμαρινικών, κρίνεται αναγκαία και η χορήγηση βιταμίνης Κ για
την παραγωγή νέων παραγόντων. Η πιο σημαντική επιπλοκή από τη μετάγγιση
πλάσματος παραμένει το TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury) που
εμφανίζεται σε μία ανά 5000 μονάδες μεταγγιζόμενου πλάσματος31. Το μη
ενεργοποιημένο σύμπλεγμα της προθρομβινάσης (Beriplex) είναι πιθανόν πιο
αποτελεσματικό από το πλάσμα στη διόρθωση του παρατεταμένου INR. To
σύμπλεγμα αυτό περιέχει ικανή ποσότητα παραγόντων ΙΙ, ΙΧ, Χ, VII πρωτεΐνες C και
S.

Σε ασθενείς με ρευματική μιτροειδική βαλβιδοπάθεια σε φλεβοκομβικό ρυθμό με

διαστάσεις ΑΡ κόλπου <55mm δε χορηγείται αντιαιμοπεταλιακή ή αντιπηκτική αγωγή
(Grade 2C). Εάν όμως οι διαστάσεις του κόλπου είναι αυξημένες (>55mm) τότε
δίνεται αντιπηκτική αγωγή με αντιβιταμίνες Κ με στόχο INR:2,5 και εύρος 2,0-3,0
(Grade 2C). Στη ρευματική μιτροειδοπάθεια με παρουσία θρόμβου εντός του ΑΡ
κόλπου ομοίως συνίσταται χορήγηση ABK με στόχο INR:2,5 και εύρος 2,0-3,0
(Grade 1A). Ομοίως και σε όσους η βαλβιδοπάθεια της μιτροειδούς έχει επιπλακεί με
κολπική μαρμαρυγή χορηγούνται ΑΒΚ με στόχο INR:2,5 και εύρος 2,0-3,0 (Grade
1A). Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διαδερμική βαλβιδοτομή της μιτροειδούς με
μπαλόνι εάν διαπιστωθεί με το διοισοφάγειο υπέρηχο η ύπαρξη θρόμβου εντός του
ΑΡ κόλπου συνιστάται η άμεση διακοπή της επέμβασης και η χορήγηση ΑΒΚ μέχρι
τη λύση του θρόμβου με στόχο INR:3,0 και εύρος 2,5-3,5 (Grade 1A). Η διαδικασία
θα επαναληφθεί όταν μετά από νέο διοισοφάγειο διαπιστωθεί η επιτυχής λύση του
θρόμβου. Σε περίπτωση που ο θρόμβος δεν έχει υποχωρήσει η διαδικασία θα
αναβληθεί (Grade 1A).

Ασθενείς με ασυμπτωματικό ανοικτό ωοειδές τρήμα ή με ανεύρυσμα μεσοκολπικού

διαφράγματος δε χρήζουν προστασίας με αντιθρομβωτική αγωγή (Grade 2C).
Αντίθετα σε όσους έχουν υποστεί ΑΕΕ με PFO ή ανεύρυσμα μεσοκολπικού
διαφράγματος δίνεται ασπιρίνη 50-100mg/d (Grade 1A). Αν παρά την
αντιθρομβωτική αγωγή υποτροπιάσουν τα επεισόδια ΑΕΕ τότε χορηγούνται
αντιβιταμίνες Κ με στόχο INR:2,5 και εύρος 2,0 με 3,0 και δίνεται οδηγία για
σύγκλειση της επικοινωνίας με ομπρέλα (Grade 2C). Ασθενείς με λοιμώδη
ενδοκαρδίτιδα δε χρήζουν αντιπηκτικής και αντιαιμοπεταλιακής αγωγής(Grade 1C)
εκτός εάν υπάρχει ειδική ένδειξη γι αυτό. Έτσι σε νεοεμφανιζόμενους ασθενείς με
λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα προσθετικής βαλβίδας διακόπτονται τα αντιπηκτικά μέχρι να
ξεκαθαριστεί ότι δεν απαιτούνται λοιπές επεμβατικές πράξεις και ο ασθενής
σταθεροποιείται χωρίς συμπτώματα από το ΚΝΣ. Υπάρχουν αρκετές αναφορές ότι η
αντιπηκτική /αντιθρομβωτική αγωγή στους ασθενείς αυτούς συνοδεύονται από υψηλό
κίνδυνο για ενδοκράνιο αιμορραγία. Όταν σταθεροποιηθεί ο ασθενής και δεν
υπάρχουν ενδείξεις αιμορραγίας στο ΚΝΣ επαναχορηγούνται τα αντιπηκτικά (Grade
2C). Σε περίπτωση που οι ασθενείς αυτοί αναπτύξουν πνευμονικά έμβολα χορηγείται
IV ηπαρίνη ή ΗΧΜΒ.

Ασθενείς με αορτική βιοπροσθετική βαλβίδα που είναι σε φλεβοκομβικό ρυθμό

πρέπει να λαμβάνουν ασπιρίνη 50-100mg/d για τους πρώτους 3 μήνες (Grade 2C).
Ομοίως σε αυτούς με διακαθετηριακές αορτικές βιοπροσθετικές βαλβίδες (ΤΑVI)
συνίσταται η λήψη ασπιρίνης 50-100mg/d και κλοπιδογρέλης 75mg/d για τους
πρώτους 3 μήνες (Grade 2C). Σε όσους φέρουν βιοπροσθετική μιτροειδή βαλβίδα
συνιστάται η χορήγηση ΑΒΚ για 3 μήνες, χρόνος που θεωρείται επαρκής για την
ενδοθηλιοποίηση των επιφανειών της προσθετικής βαλβίδας (Grade 2C). Στόχος
ΙΝR:2,5 και εύρος 2,5 -3,5. Όπως τονίστηκε παραπάνω, σε ασθενείς με μηχανικές
βαλβίδες γίνεται bridging therapy με ΗΧΜΒ σε προφυλακτική ή θεραπευτική δόση
είτε με IV ηπαρίνη σε θεραπευτικά επίπεδα μέχρι να σταθεροποιηθεί η από του
στόματος αντιπηκτική αγωγή (Grade 2C).

Οι ασθενείς με μηχανικές βαλβίδες θα πρέπει να λαμβάνουν μακροχρόνια

αντιπηκτική αγωγή με ABK (Grade 1B). Έτσι στις μηχανικές αορτικές βαλβίδες
δίνονται ΑΒΚ με στόχο ΙΝR: 2,5 και εύρος 2,0-3,0 (Grade 2C). Αντίθετα, στις
μηχανικές μιτροειδείς βαλβίδες χορηγούνται ΑΒΚ με στόχο INR:3,0 και εύρος 2,5-3,5
(Grade 2C). Σε περίπτωση τώρα που συνυπάρχει μηχανική βαλβίδα στη θέση της
μιτροειδούς αλλά και της αορτικής χορηγείται ΑΒΚ με στόχο INR:3,0 και εύρος 2,5-
3,5 (Grade 2C). Σε ύπαρξη μηχανικής βαλβίδας (αορτικής ή μιτροειδούς) και ο
ασθενής έχει μικρό κίνδυνο αιμορραγίας συνιστάται η προσθήκη αντιαιμοπεταλιακού
όπως ασπιρίνη σε χαμηλή δόση 50-100mg/d (Grade 1B). Προσοχή χρειάζεται σε
όσους έχουν κίνδυνο ή ιστορικό αιμορραγίας(π.χ. από το γαστρεντερικό) οπότε δεν
προστίθεται ασπιρίνη. Όσον αφορά αρρώστους που υποβλήθηκαν σε πλαστική
μιτροειδούς με δακτύλιο σε φλεβοκομβικό ρυθμό, συνιστάται η χορήγηση
αντιαιμοπεταλιακών για 3μήνες (Grade 2C). Το ίδιο ισχύει και στην πλαστική της
αορτικής βαλβίδας που δίνεται ασπιρίνη 50-100mg/d (Grade 2C).

Θρόμβωση προσθετικών βαλβίδων: Ένα ιδιαίτερο θέμα που ανακύπτει είναι η

θρόμβωση προσθετικών βαλβίδων. Σε κάθε περίπτωση που αυτή συμβαίνει στις
βαλβίδες των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων προτιμάται η θρομβολυτική θεραπεία
έναντι της χειρουργικής επέμβασης (Grade 2C). Αντίθετα, σε περιπτώσεις
θρόμβωσης προσθετικής βαλβίδας ΑΡ καρδιακών κοιλοτήτων εάν υπάρχει μεγάλος
θρόμβος (>0,8cm2) προτιμάται η χειρουργική επέμβαση από τη θρομβόλυση -εκτός
και αν υπάρχει σαφής αντένδειξη για το χειρουργείο (Grade 2C). Επίσης αν ο
θρόμβος είναι μικρός (<0,8cm2) σε θρόμβωση προσθετικής βαλβίδας ΑΡ προτείνεται
η θρομβόλυση ενώ για ακόμα μικρότερους θρόμβους χορηγείται IV ηπαρίνη και ο
θρόμβος παρακολουθείται με σειρά υπερηχογραφημάτων (Grade 2C). Οι
παράγοντες που χρησιμοποιούνται είναι ο ανασυνδυασμένος ενεργοποιητής του
ιστικού πλασμινογόνου (rt-PA) και η στρεπτοκινάση σε διάφορες δοσολογίες. Τα
συμβατικά πρωτόκολλα που χρησιμοποιούνται είναι α) στρεπτοκινάση 500.000 IU
σε 20 min και στη συνέχεια 1.500.000 IU σε 10 ώρες και β) rt-PA 10mg εφάπαξ
ενδοφλεβίως και εν συνεχεία 90mg σε 90-180min –συνολική δόση 100mg. Η
ουροκινάση δε χρησιμοποιείται πλέον. Επαναλαμβανόμενα υπερηχογραφήματα
καρδιάς επιβεβαιώνουν τη λύση του θρόμβου. Σε περίπτωση αιμορραγικής
επιπλοκής η θρομβόλυση σταματάει. Η θρομβόλυση ακολουθείται από ενδοφλέβια
ηπαρινοθεραπεία με ταυτόχρονη χορήγηση ΑΒΚ με στόχο το INR να φτάσει 3-4 για
την αορτική βαλβίδα και 3,5-4,5 για τη μιτροειδή.

H συχνότητα στο monitoring του INR του ασθενούς έχει ιδιαίτερη σημασία. Σε
νοσηλευόμενους γίνεται σχεδόν καθημερινά μέχρι τα κουμαρινικά να φτάσουν σε
θεραπευτικά επίπεδα και μετά γίνεται ανά 2 ημέρες. Όταν σταθεροποιηθεί η
ανταπόκριση στη θεραπεία τότε γίνεται μία φορά ανά 4-6 εβδομάδες. Η δόση που
απαιτείται για να επιτευχθεί το θεραπευτικό εύρος μειώνεται με την αύξηση της
ηλικίας πιθανόν λόγω της μειωμένης κάθαρσης της ασενοκουμαρόλης 32-36. Ένα άλλο
σημείο που πρέπει να τονιστεί είναι η τερατογόνος δράση της ασενοκουμαρόλης και
της βαρφαρίνης που καθιστά τη χορήγηση τους αδύνατη κατά την εγκυμοσύνη. Η
βαρφαρίνη σχετίζεται με εμβρυοπάθεια (5-10% των περιπτώσεων) αφού καταφέρνει
και περνά τον πλακούντα. Η ηπαρίνη δεν περνά τον πλακούντα μπορεί όμως να
προκαλέσει αιμορραγία.

Έτσι σε νεαρές ασθενείς που πρόκειται να τεκνοποιήσουν προτιμούνται οι

βιοπροσθετικές βαλβίδες, παρά το γεγονός ότι οι βαλβίδες αυτές θα εκφυλιστούν
γρήγορα. Σε περίπτωση ωστόσο που η ασθενής έχει μηχανική βαλβίδα η διαχείρισή
της κατά την εγκυμοσύνη είναι ιδιαίτερα απαιτητική. Συγκεκριμένα προτείνεται 37:

– Βαρφαρίνη στις 6 πρώτες εβδομάδες

– Μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη κατά τις εβδομάδες 6-12
– Βαρφαρίνη και πάλι κατά τις εβδομάδες 12-36
– Μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη από την 36η εβδομάδα
– Διακοπή της ηπαρίνης προ του τοκετού
– Επανέναρξη της ηπαρίνης 4-6 ώρες μετά την αποβολή του πλακούντα και
εφόσον οι αιμορραγίες έχουν ελεγχθεί.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Walter Ageno , MD ; Alexander S. Gallus , MBBS ; Ann Wittkowsky , Pharm D , FCCP ;
Mark Crowther , MD ; Elaine M. Hylek , MD , MPH ; and Gualtiero Palareti MD antithrombotic therapy and

prevention of thrombosis, 9th ed: ΑCCP guidelines 2012

2. Forfar JC . Prediction of hemorrhage during long-term oral

coumarin anticoagulation by excessive prothrombin ratio .Am Heart J . 1982 ; 103 ( 3 ): 445 – 446

3. Cannegieter S C, R osendaal F R, W intzen A R, v an der Meer F J,

Vandenbroucke JP , Briët E . Optimal oral anticoagulant
therapy in patients with mechanical heart valves . N Engl J Med . 1995 ; 333 ( 1 ): 11 - 17 .
4. The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Optimal
oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic
atrial fi brillation and recent cerebral ischemia . N Engl J Med . 1995 ; 333 ( 1 ): 5 - 10
5. van der Meer FJM , Rosendaal FR , Vandenbroucke JP ,
Briët E . Bleeding complications in oral anticoagulant therapy.
An analysis of risk factors . Arch Intern Med . 1993 ; 153 ( 13 ): 1557 – 1562
6. Hylek EM , Skates SJ , Sheehan MA , Singer DE . An analysis
of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation
for patients with nonrheumatic atrial fi brillation. N Engl J Med . 1996 ; 335 ( 8 ): 540 – 546
7. Fihn SD , McDonell M , Martin D , et al . Risk factors for
complications of chronic anticoagulation. A multi-center
study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study
Group . Ann Intern Med . 1993 ; 118 (7): 511 – 520
8. Hylek EM , Singer DE . Risk factors for intracranial hemorrhage
in outpatients taking warfarin . Ann Intern Med .1994 ; 120 ( 11 ): 897 – 902
9. Hull R , Hirsh J , Jay R , et al . Different intensities of oral anticoagulant
therapy in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med . 1982 ; 307 ( 27 ): 1676 - 1681 .
10. Turpie AGG , Gunstensen J , Hirsh J , Nelson H , Gent M .
Randomised comparison of two intensities of oral anticoagulant
therapy after tissue heart valve replacement . Lancet .1988 ; 1 ( 8597 ): 1242 – 1245
11. Saour JN , Sieck JO , Mamo LAR , Gallus AS . Trial of different
intensities of anticoagulation in patients with prosthetic
heart valves . N Engl J Med . 1990 ; 322 ( 7 ): 428 – 432
12. Altman R , Rouvier J , Gurfi nkel E , et al . Comparison of two
levels of anticoagulant therapy in patients with substitute
heart valves . J Thorac Cardiovasc Surg . 1991; 101( 3): 427- 431
13. Hering D , Piper C , Bergemann R , et al . Thromboembolic
and bleeding complications following St. Jude Medical valve
replacement: results of the German Experience With Low-
Intensity Anticoagulation Study . Chest . 2005 ; 127 ( 1 ): 53 - 59 .
14. Hylek EM , Go AS , Chang Y , et al . Effect of intensity of oral
anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial
fibrillation . N Engl J Med . 2003 ; 349 ( 11 ): 1019 – 1026
15. Indredavik B , Rohweder G , Lydersen S . Frequency and
effect of optimal anticoagulation before onset of ischaemic
stroke in patients with known atrial fi brillation. J Intern Med .2005 ; 258 ( 2 ): 133 - 144
16. O’Donnell M , Oczkowski W , Fang J , et al ; Investigators of
the Registry of the Canadian Stroke Network . Preadmission
antithrombotic treatment and stroke severity in patients
with atrial fi brillation and acute ischaemic stroke: an observational
study . Lancet Neurol . 2006 ; 5 ( 9 ): 749 - 754
17. Palareti G , Manotti C , DAngelo A , et al . Thrombotic events
during oral anticoagulant treatment: results of the inceptioncohort,
prospective, collaborative ISCOAT study: ISCOAT
study group (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant
Therapy) . Thromb Haemost . 1997; 78( 6): 1438- 1443
18. Garcia D , Ageno W , Bussey H , et al . Prevention and
treat ment of bleeding complications in patients receiving
vitamin K antagonists, Part 1: Prevention . Am J Hematol . 2009 ; 84 ( 9 ): 579 – 583
19. Launbjerg J , Egeblad H , H eaf J , Nielsen N H, Fugleholm A M,
Ladefoged K . Bleeding complications to oral anticoagulant
therapy: multivariate analysis of 1010 treatment years in 551 outpatients . J Intern Med . 1991 ; 229 ( 4 ): 351 - 355 .
20. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators.
Bleeding during antithrombotic therapy in patients with
atrial fibrillation . Arch Intern Med . 1996 ; 156 ( 4 ): 409 - 416 .
21. Fihn SD , Callahan CM , Martin DC , McDonell MB ,
Henikoff JG , White RH ; The National Consortium of
Anticoagulation Clinics . The risk for and severity of bleeding
complications in elderly patients treated with warfarin . Ann Intern Med . 1996 ; 124 ( 11 ): 970 – 979
22. Dentali F , Douketis JD , Lim W , Crowther M . Combined
aspirin-oral anticoagulant therapy compared with oral
 www.chestpubs.org CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT e85S
anti coagulant therapy alone among patients at risk for cardiovascular
disease: a meta-analysis of randomized trials .Arch Intern Med . 2007 ; 167 ( 2 ): 117 - 124 .
23. Beyth R J, Q uinn L M, L andefeld C S. P rospective evaluation
of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients
treated with warfarin . Am J Med . 1998; 105( 2): 91- 99.
24. Gitter MJ , Jaeger TM , Petterson TM , Gersh BJ , Silverstein
MD . Bleeding and thromboembolism during anticoagulant
therapy: a population-based study in Rochester, Minnesota .
Mayo Clin Proc . 1995 ; 70 ( 8 ): 725 – 733
25. Steffensen FH , Kristensen K , Ejlersen E , Dahlerup JF ,
Sørensen HT . Major haemorrhagic complications during
oral anticoagulant therapy in a Danish population-based
cohort . J Intern Med . 1997 ; 242 ( 6 ): 497 - 503 .
26. Willey VJ , Bullano MF , Hauch O , et al . Management patterns
and outcomes of patients with venous thromboembolism
in the usual community practice setting . Clin Ther . 2004 ; 26 ( 7 ): 1149 – 1159
27. Palareti G , Manotti C , DAngelo A , et al . Thrombotic events
during oral anticoagulant treatment: results of the inceptioncohort,
prospective, collaborative ISCOAT study: ISCOAT
study group (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant
Therapy) . Thromb Haemost . 1997; 78( 6): 1438- 1443.
28. Abdelhafi z AH , Wheeldon NM . Results of an open-label,
prospective study of anticoagulant therapy for atrial fi brillation
in an outpatient anticoagulation clinic . Clin Ther .2004 ; 26 ( 9 ): 1470 - 1478 .
29. Veeger NJGM , Piersma-Wichers M , Tijssen JGP , Hillege
HL , van der Meer J . Individual time within target range
in patients treated with vitamin K antagonists: main determinant
of quality of anticoagulation and predictor of clinical
outcome. A retrospective study of 2300 consecutive
patients with venous thromboembolism . Br J Haematol . 2005 ; 128 ( 4 ): 513 – 519
30. Ageno W , Garcia D , Aguilar MI , et al . Prevention and
treatment of bleeding complications in patients receiving
vitamin K antagonists, part 2: Treatment . Am J Hematol .2009 ; 84 ( 9 ): 584 – 588
31. Popovsky MA . Transfusion-Related Acute Lung Injury:
Incidence, Pathogenesis and the Role of Multicomponent
Apheresis in Its Prevention . Transfus Med Hemother . 2008;35 ( 2 ): 76 - 79 .
32. Gurwitz JH , Avorn J , Ross-Degnan D , Choodnovskiy I ,
Ansell J . Aging and the anticoagulant response to warfarin
therapy . Ann Intern Med . 1992 ; 116 ( 11 ): 901 - 904 .
33. Garcia D , Regan S , Crowther M , Hughes RA , Hylek EM .
Warfarin maintenance dosing patterns in clinical practice:
implications for safer anticoagulation in the elderly population. Chest . 2005 ; 127 ( 6 ): 2049 - 2056 .
34. Redwood M , Taylor C , Bain BJ , Matthews JH . The association
of age with dosage requirement for warfarin . Age Ageing . 1991 ; 20 ( 3 ): 217 - 220 .
35. James AH , Britt RP , Raskino CL , Thompson SG . Factors
affecting the maintenance dose of warfarin . J Clin Pathol .1992 ; 45 ( 8 ): 704 - 706 .
36. Mungall D , White R . Aging and warfarin therapy . A nn
Intern Med . 1992 ; 117 ( 10 ): 878 - 879 .
37. Moorjani N, Viola N, Ohri S, Key questions in Cardiac Surgery, 2011; 12:276-277

ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ (ΝΕW ORAL

ANTICOAGULANTS-NOACS)

Η κολπική μαρμαρυγή μια ιδιαίτερα συχνή αρρυθμία μετά από Καρδιοχειρουργικές

επεμβάσεις συνοδεύεται από σχηματισμό θρόμβων στην καρδιά θέτοντας τον
ασθενή σε κίνδυνο για ΑΕΕ. Το 92% των ΑΕΕ που σχετίζονται με κολπική
μαρμαρυγή είναι ισχαιμικά και τα 8% αιμορραγικά. Τα νεότερα από του στόματος
σκευάσματα στοχεύουν στην αναστολή της θρομβίνης και του Xa και αποτελούν μια
νέα προσέγγιση στην αντιπηκτική αγωγή. Όλο και περισσότεροι ασθενείς λαμβάνουν
αυτά τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά (New Oral AnticoagulantS-NOACs)
προεγχειρητικά και θέματα που αφορούν τη διακοπή τους και τη bridging αγωγή
έχουν ιδιαίτερη σημασία. Η ταχεία έναρξη δράσης και το ευρύ θεραπευτικό φάσμα
χωρίς την ανάγκη monitoring έχουν καταστήσει τα φάρμακα αυτά ιδιαίτερα ελκυστικά.
Τα σκευάσματα που είναι διαθέσιμα σήμερα είναι η νταμπιγκατράνη (Pradaxa;
Boehringer Ingelheim, Ridgefield, Conn) , η ριβαροξαμπάνη (Xarelto; Bayer
HealthCare AG, Leverkusen, Germany), η απιξαμπάνη (Eliquis; Bristol-Myers
Squibb, New York, NY) και η ενδοξαμπάνη (Savaysa; Daiichi Sankyo, Tokyo, Japan;
not approved in the United States)-πίνακας 3,4.
Τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά (NOACS) είτε πρόκειται για άμεσους (μη
εξαρτώμενους από τη βιταμίνη Κ) αναστολείς της θρομβίνης όπως η νταμπιγκτράνη
είτε για άμεσους αναστολείς του παράγοντα Χ (ριβαροξαμπάνη, απιξαμπάνη) έχουν
λάβει έγκριση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων σε ένα μεγάλο φάσμα
παθήσεων όπως η προφύλαξη από την εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση στις
ορθοπαιδικές επεμβάσεις, θεραπεία της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης και
πνευμονικής εμβολής, όπως και στην πρόληψη των ΑΕΕ και της συστηματικής
εμβολής σε μη βαλβιδικής αιτιολογίας κολπική μαρμαρυγή. Και τα 4 νεότερα
αντιπηκτικά αποβάλλονται από τον οργανισμό κατά ένα ποσοστό μέσω νεφρικής
κάθαρσης. Σε μεγαλύτερο βαθμό η νταμπιγκατράνη (80%) και σε μικρότερο η
απιξαμπάνη, η ρίβαροξαμπάνη και η εντοξαμπάνη (25%-35%). Οι Ευρωπαϊκές
κατευθυντήριες οδηγίες αποθαρρύνουν τη χρήση τους σε σοβαρή έκπτωση της
νεφρικής λειτουργίας δηλαδή σε κάθαρση κρετινίνης <30ml/min. Πρίν τη
συνταγογράφησή τους επομένως είναι απαραίτητη η γνώση της νεφρικής λειτουργίας
και τροποποίηση της δοσολογίας τους αναλόγως αυτής.
Ένα άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό είναι η αλληλεπίδρασή τους με σκευάσματα
που είναι ισχυροί επαγωγείς και αναστολείς του ηπατικού συνενζύμου CYP3A4
καθώς και σκευάσματα που είναι ισχυροί επαγωγείς ή αναστολείς του συστήματος
γλυκοπρωτεΐνης διαπερατότητας P-gp που βρίσκεται στον εντερικό βλεννογόνο.
Τέτοια σκευάσματα είναι: οι αναστολείς των δύο ανωτέρω ενζύμων που ενισχύουν τη
δράση των NOACS και αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας δηλαδή τα
αντιμυκητιασικά (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη) και τα αντιρετροϊκά σκευάσματα
(ριτοναβίρη). Οι επαγωγείς και των δύο ανωτέρω ενζύμων (ριφαμπικίνη,
καρβαμαζεπίνη, φαινυντοΐνη) ελαττώνουν τη δράση των NOACS και αυξάνουν τον
κίνδυνο θρόμβωσης. Όσον αφορά ιδιαίτερα τη νταμπιγκατράνη χρειάζεται προσοχή
στη συγχορήγηση με τα κάτωθι σκευάσματα γιατί αυξάνουν σημαντικά τα επίπεδά
της: με τη βεραπαμίλη (↑20-150% και για αυτό συστήνεται η χρήση της μικρότερης
δόσης 100mg x 2 ), την κινιδίνη (↑50%), την αμιοδαρώνη (↑60%), την κλαριθρομυκίνη
(↑20%). Από την άλλη πλευρά δεν πρέπει να χορηγείται με αντιόξινα, H2 αναστολείς
και με αναστολείς αντλίας πρωτονίων PPIs. Η απιξαμπάνη χρειάζεται προσοχή όταν
δίνεται με διλτιαζέμη (↑40%) ενώ η ενδοξαμπάνη στη συγχορήγηση με κινιδίνη
(↑80%) και με βεραπαμίλη (↑55%). Γενική αρχή είναι ότι όλα τα NOACS δεν πρέπει
να συγχορηγούνται με ασπιρίνη, αναστολείς P2Y12 (κλοπιδογρέλη, πρασουγρέλη,
τικαγκρελόρη) και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη αφού αυξάνονται οι αιμορραγικές
επιπλοκές.

Νταμπιγκατράνη (Pradaxa): H etexilate νταμπιγκατράνη είναι προφάρμακο που

μετατρέπεται ταχύτατα σε ενεργοποιημένη νταμπιγκατράνη μέσω εστεράσης του
ορού και η οποία αναστέλλει άμεσα τη θρομβίνη. Η ενεργοποίηση της etexilate
νταμπιγκατράνης λαμβάνει χώρα στο ήπαρ. Η απορρόφηση από το έντερο απαιτεί
όξινο περιβάλλον, το οποίο επιτυγχάνεται εξαιτίας των σφαιριδίων τρυγικού οξέος
που βρίσκονται στο εσωτερικό του φαρμάκου. Παρ’ όλα αυτά η βιοδιαθεσιμότητα
είναι μόνο 6-7%. Μετά την χορήγηση από το στόμα, η ετεξιλική νταμπιγκατράνη
μετατρέπεται ταχέως σε νταμπιγκατράνη από τις εστεράσες του ήπατος και του
πλάσματος, και η μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου επιτυγχάνεται στις δύο ώρες.
Έχει νεφρική κάθαρση κατά 80%. Ο Τ1/2 σε άτομα με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία είναι 12 ώρες, σε άτομα με κάθαρση κρεατινίνης 30-50 mL/min είναι 18
ώρες και περισσότερο από 24 ώρες όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι <30 mL/min. Η
ετεξιλική νταμπιγκατράνη αποτελεί υπόστρωμα για τον μεταφορέα της Ρ-
γλυκοπρωτεΐνης. Η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη είναι μια ΑΤΡ εξαρτώμενη μεμβρανική
πρωτεΐνη-αντλία η οποία αποβάλλει από το κύτταρο συγκεκριμένες υδρόφοβες
ουσίες (π.χ. τοξίνες) προς το έντερο, τη χολή και τα ούρα. Καθώς οι Ρ-
γλυκοπρωτεΐνες μπλοκάρουν την απορρόφηση από το έντερο, η συνχορήγηση με
πιθανούς αναστολείς της (π.χ. κετοκοναζόλη) οι οποίοι αυξάνουν τη συγκέντρωση
της νταμπιγκατράνης στο πλάσμα καθώς και η συνχορήγηση με πιθανούς επαγωγείς
της (π.χ. ριφαμπικίνη), οι οποίοι μειώνουν τη συγκέντρωση της νταμπιγκατράνης στο
πλάσμα, αντενδείκνυται.

Ριβαροξαμπάνη (Xarelto): H ριβαροξαμπάνη είναι ένας άμεσος αναστολέας του

παράγοντα Χa, με Τ1/2 7-11 ώρες. Η δόση των 20 mg έχει περίπου 66%
βιοδιαθεσιμότητα σε νηστεία ενώ η δόση των 10 mg, 80-100%. Η συνχορήγηση με
την τροφή αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα. Το φάρμακο αποβάλλεται κατά το ένα τρίτο
αδιάλυτο από τα νεφρά ενώ το υπόλοιπο διασπάται μέσω εξαρτώμενων και μη
εξαρτώμενων από το CYP3A4 μονοπατιών στο ήπαρ και αποβάλλεται ως ανενεργοί
μεταβολίτες στα ούρα και στα κόπρανα. Και αυτή αποτελεί υπόστρωμα για τη δράση
της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Η συνχορήγηση με πιθανούς αναστολείς της Ρ-
γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη) οδηγεί σε υψηλότερες
συγκεντρώσεις του φαρμάκου και αντενδείκνυται.

Απιξαμπάνη (Eliquis): H απιξαμπάνη είναι άμεσος αναστολέας του παράγοντα Χa

και έχει παρόμοιες φαρμακολογικές ιδιότητες με τη ριβαροξαμπάνη. Εν μέρει
διασπάται από το CYP3A4 και αποβάλλεται με διάφορους οδούς. Εκκρίνεται κατά
25% από τα ούρα και ο Τ1/2 είναι 12 ώρες. Η συνχορήγηση με πιθανούς αναστολείς
της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A4 αντενδείκνυται.
Αξίζει να σημειωθεί ότι επειδή η αμιοδαρόνη είναι και αναστολέας P-
γλυκοπρωτεΐνης η ταυτόχρονη χρήση της με τη νταμπιγκατράνη, τη ριβαροξαμπάνη
ή την απιξαμπάνη μπορεί να αυξήσει την αντιπηκτική τους δράση ως και 50% και
πρέπει να αποφεύγεται1. Η δράση αυτή μειώνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση
ενδοξαμπάνης και αμιοδαρόνης όταν μειώνεται η δοσολογία τους. Έχει αναφερθεί
ασφαλής συνχορήγηση απιξαμπάνης και αμιοδαρόνης2. Η νταμπιγκατράνη, η
ριβαροξαμπάνη και η απιξαμπάνη έχουν πάρει έγκριση από τον FDA για την
προφύλαξη από εγκεφαλικό σε κολπική μαρμαρυγή μη βαλβιδικής αιτιολογίας βάσει
των παρακάτω μελετών.
Η μελέτη RELY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy
Trial) συγκρίνει τη χορήγηση 2 δόσεων νταμπιγκατράνης (110mg δύο φορές
ημερησίως ή 150mg δύο φορές ημερησίως) με τη χορήγηση βαρφαρίνης με INR 2-3
για την προφύλαξη από ΑΕΕ σε μη βαλβιδικής αιτιολογίας κολπική μαρμαρυγή και
πάνω από ένα παράγοντα κινδύνου για εγκεφαλικό 3. Για την προφύλαξη αυτή από
εγκεφαλικό και συστηματικές εμβολές η νταμπιγκατράνη σε δόση 110mg δεν ήταν
κατώτερη από τη βαρφαρίνη, ενώ σε δοση 150mg ήταν καλύτερη από τη βαρφαρίνη.
Και στις δύο δοσολογικές ομάδες της νταμπιγκατράνης τα συμβάματα μείζονος
αιμορραγίας είναι μειωμένα. Σε δόση 150mg υπήρχε μεγαλύτερη επίπτωση
αιμορραγίας από το γαστρεντερικό. Στην ίδια αυτή ομάδα των 150mg υπήρχε
στατιστικά σημαντική επίπτωση εμφράγματος του μυοκαρδίου συγκριτικά με τη
βαρφαρίνη4. Ο FDA δεν αποδέχτηκε τη δόση των 110mg δις ημερησίως μη
διευκρινίζοντας ωστόσο σε πια υποομάδα σθενών πρέπει να προτιμάται η χαμηλή
δόση5.

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΕΟΤΕΡΩΝ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΩΝ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΒΑΡΦΑΡΙΝΗ

Βαρφαρίνη Νταμπιγκαντράνη Ριβαροξαμπάνη Απιξαμπάνη Ενδοξαμπάνη

Μηχανισμός Ανταγωνιστής Αναστολέας Αναστολέας Xa Αναστολέας Xa Αναστολέας Xa

δράσης βιταμίνης Κ θρομβίνης
Τ 1/2 <40h 13h 7-11 h 12,7 h 10-14 h

Απέκκριση Νεφρική Νεφρική (80%) Νεφρική (66%) Στα κόπρανα/ Στα κόπρανα/
(μεταβολίζεται νεφρική (25%) νεφρική (50%)
στο ήπαρ)
Βιοδιαθεσιμότητα <95% 7,2 <80% <66% 62

Αλληλεπιδράσεις Πολλαπλές Αναστολείς P- Αναστολείς P- Αναστολείς P- Αναστολείς P-

με άλλα φάρμακα γλυκοπρωτεΐνης γλυκοπρωτεΐνης γλυκοπρωτεΐνης γλυκοπρωτεΐνης
και CYP3A4 και CYP3A4
Αλληλεπιδράσεις Πράσινα ΟΧΙ ΟΧΙ ΟΧΙ ΟΧΙ
με τροφές λαχανικά
Monitoring INR ΟΧΙ ΟΧΙ ΟΧΙ ΟΧΙ
Δόση Εξαρτάται 150 mg bid (AF); 10 mg daily 5 mg bid (AF) 30 mg /24h (VTE,
110 mg bid (VTE) Japan) 60 mg /24h
(AF-Europe) 20 mg daily (AF) Για VTE, 30 ή 60
15 mg bid για τις mg/24h για AF
πρώτες 21 (FDA, Eυρώπη
ημέρες αναμένει
μετά 20 mg την έγκριση)
ημέρα
(treatment of
DVT)
Μείωση δόσης Εξαρτάται 75 mg bid για CrCl 15 mg/24h σε 2.5 mg bid (AF) Μείωση της δόσης
από το INR 30-50 mL/min CrCl σε >2 από τα σε CrCl 30-
Διακοπή 15-50 mL/min επόμενα 50mL/min, ΣΒ <60kg
Σε ΟΝΑ (AF) ηλικία>80 y, ΒΣ ή αν λαμβάνεται
Αποφυγή χρήσης <60 kg, Cr>1.5 αναστολέας P-
p-gp αναστολέων, mg/dL γλυκοπρωπρωτεΐνης
(rifampin) 2.5 mg bid ή stop
όταν
χρησιμοποιούνται
αναστολείς of p-
γλυκοπρωτεΐνης
και CYP3A4
Ένδειξη (FDA) Προφύλαξη Μη βαλβιδικής VTE Μη βαλβιδική AF, αναμένει έγκριση
και αιτιολογίας AF, προφύλαξη VTE προφύλαξη
θεραπεία θεραπεία DVT, στα μετά ορθοπεδικά
VTE, AF & VTE ορθοπεδικά χειρουργεία
μηχανικές χειρουργεία,
βαλβίδες μη βαλβιδικής
αιτιολογίας AF
θεραπεία DVT,
θεραπεία
υποτροπής
VTE
Πίνακας 3: Σύγκριση NOACs και βαρφαρίνης
ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ & ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΩΝ NOACS ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΒΑΡΦΑΡΙΝΗ
ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ
Δεν υπάρχει ανάγκη για συχνό monitoring και ρύθμιση της δόσης
Μικρή αλληλεπίδραση με τις τροφές και άλλα φάρμακα
Ταχεία έναρξη και διακοπή δράσης
Ταχεία απέκκριση μετά τη διακοπή και εύκολη διαχείριση τους προεγχειρητικά
Μειώνουν τα επεισόδια θρόμβωσης και μεγάλων απειλητικών για τη ζωή αιμορραγιών
ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ
¨Ελλειψη αντίδοτου
Αυξημένο κόστος
Underdosing όταν ο ασθενής παραλήψει τη δόση του
Πρέπει να ρυθμίζεται η δοσολογία ανάλογα με την τιμή κάθαρσης κρεατινίνης
Αντενδείκνυται σε προσθετικές βαλβίδες, μηχανές υποβοήθησης της αριστερής κοιλίας, σε παιδιά, σε αιμοκαθαιρόμενους
Αντενδείκνυται όταν επίκειται επισκληρίδιος αναισθησία
Πίνακας 4: ΝΟΑCs και βαρφαρίνη

Η νταμπιγκατράνη είναι το μόνο από τα NOACS που οδηγεί ως και 25% σε μείωση
κινδύνου ισχαιμικού ΑΕΕ έναντι της βαρφαρίνης. Ομοίως οδηγεί σε 15% χαμηλότερη
αγγειακή θνησιμότητα έναντι της βαρφαρίνης. Ως τέτοια ορίζεται ο αιφνίδιος
καρδιακός θάνατος, ο θάνατος από αιμορραγία,ο θάνατος από άλλα αγγειακά αίτια ή
αγνώστου αιτιολογίας αγγειακός θάνατος. Επίσης πρέπει να σημειωθεί πως μειώνει
σημαντικά τις αιμορραγίες και συγκεκριμένα μειώνει κατά 59% τις ενδοκράνιες
αιμορραγίες (RR 0,41 95% CI 0,28-0,60, p<0,001) και κατά 20% τις απειλητικές για
τη ζωή αιμορραγίες (RR 0,80 95% CI 0,66-0,98 , p=0,03)4.
H αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης δοκιμάστηκε στη μελέτη ROCKET AF
(Rivaroxaban Once-daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K
Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) όπου
συγκρίνεται σε δόση 20mg άπαξ ημερησίως με τη βαρφαρίνη με INR 2-3. Στο
πρωτογενές τελικό σημείο του εγκεφαλικού και της συστηματικής εμβολής η
ριβαροξαμπάνη δεν ήταν κατώτερη από τη βαρφαρίνη, ενώ στην ομάδα της
ριβαροξαμπάνης σημειώθηκαν λιγότερα επεισόδια εγκεφαλικής και μείζονος
απειλητικής για τη ζωή αιμορραγίας6. Παρατηρήθηκε μόνο αύξηση στις αιμορραγίες
από το γαστρεντερικό στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης.
Η αποτελεσματικότητα της απιξαμπάνης μελετήθηκε στην ARISTOTLE (Apixaban
for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) σε
δόση 5mg δύο φορές ημερησίως συγκριτικά με τη βαρφαρίνη με INR 2-3. H
απιξαμπάνη ήταν ανώτερη από τη βαρφαρίνη στο πρωτογενές τελικό σημείο του
εγκεφαλικού και των συστηματικών εμβολών. Οι μείζονες αιμορραγίες, οι
ενδοκράνιες αιμορραγίες και η θνητότητα ήταν σημαντικά μικρότερη στην ομάδα της
απιξαμπάνης, ενώ δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην αιμορραγία από το
γαστρεντερικό ανάμεσα στις δύο αμάδες7.
Η ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation
in Atrial Fibrillation—Thrombolysis in Myocardial Infarction 48) συγκρίνει 30mg και
60mg ενδοξαμπάνης με τη βαρφαρίνη INR 2-3. Η ενδοξαμπάνη και στα δύο
δοσολογικά σχήματα δεν ήταν κατώτερη από τη βαρφαρίνη στο πρωτογενές τελικό
σημείο του ΑΕΕ και των συστηματικών εμβολών. Οι μείζονες αιμορραγίες και οι
θάνατοι από το καρδιοαγγειακό ήταν σημαντικά μικρότεροι στην ομάδα της
ενδοξαμπάνης συγκριτικά με τη βαρφαρίνη. Μείζονες αιμορραγίες από το πεπτικό
ήταν λιγότερες στην ομάδα της ενδοξαμπάνης με τη χαμηλή δόση και πολύ
περισσότερες στην υψηλή δόση της συγκριτικά με τη βαρφαρίνη 8.
 Μία σχετικά πρόσφατη μεταανάλυση όλων των πρηγούμενων τυχαιοποιημένων
μελετών ελέγχου της βαρφαρίνης έδειξε ότι τα NOACS μειώνουν σημαντικά τα
εγκεφαλικά και τις συστηματικές εμβολές (κατά 19%) μειώνοντας κυρίως τα
αιμορραγικά εγκεφαλικά. Τα NOACS μειώνουν τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας αλλά
αυξάνουν την αιμορραγία από το πεπτικό9.

ΝΟΑCS και μηχανικές βαλβίδες: η νταμπιγκατράνη είναι το μόνο φάρμακο που

έχει δοκιμαστεί σε αυτόν τον πληθυσμό. Μία μεγάλη, φάσης ΙΙ, τυχαιοποιημένη
μελέτη που παρακολούθησε την ασφάλεια και τη φαρμακοκινητική της
νταμπιγκατράνης per os μετά την τοποθέτηση μηχανικής βαλβίδας ξεκίνησε το 2012
(RE-ALIGN trial)10. Η μελέτη αυτή περιελάμβανε ασθενείς με μηχανική βαλβίδα
(αορτική ή μιτροειδή) και διακόπηκε πρόωρα αφού ανέδειξε αύξηση στα εγκεγαλικά
(5% vs 0%), έμφραγμα μυοκαρδίου και μείζονα αιμορραγία (4% vs 2%) στην ομάδα
της νταμπιγκτράνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη. Έτσι το Δεκέμβριο του 2012 ο FDA
ανακοίνωσε ότι η νταμπιγκατράνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μηχανική βαλβίδα.

Κολπική μαρμαρυγή μη βαλβιδικής αιτιολογίας: η χορήγηση NOACS έχει

εγκριθεί σε κολπική μαρμαρυγή μη βαλβιδικής αιτιολογίας. Εγείρονται ωστόσο
ορισμένα ερωτήματα όπως αν η μέτρια ανεπάρκεια μιτροειδούς με κολπική
μαρμαρυγή σημαίνει μη βαλβιδικής αιτιολογίας AF ή αν η κολπική μαρμαρυγή με
παρουσία βιοπροσθετικής βαλβίδας είναι non-valvular AF. Στις τυχαιοποιημένες
μελέτες για τον έλεγχο των NOACS τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν: αιμοδυναμικά
σημαντική νόσος και ύπαρξη προσθετικής βαλβίδας στη RELY, αιμοδυναμικά
σημαντική στένωση μιτροειδούς και προσθετική βαλβίδα στη ROCKET-AF, μέτρια και
σοβαρή στένωση μιτροειδούς και προσθετική βαλβίδα στην ARISTOTLE και μέτρια
με σοβαρή στένωση μιτροειδούς στην ENGAGE AF-TIMI 48. Να σημειωθεί πως,
προηγειθήσα πλαστική διόρθωση μιτροειδούς και παρουσία δακτυλίου στη μιτροειδή
δεν ήταν στα κριτήρια αποκλεισμού. Η AHA στις οδηγίες που εξέδωσε, ορίζει τη non
valvular AF ως αυτή που ΔΕΝ σχετίζεται με μηχανική, βιοπροσθετική βαλβίδα ή με
στένωση μιτροειδούς11.

Διακοπή των NOACS προεγχειρητικά: Η περιεγχειρητική διακοπή των νέων

αντιπηκτικών πρέπει να γίνεται περίπου 24h πριν από προγραμματισμένες
επεμβάσεις. Οι ασθενείς αυτοί δε χρειάζονται bridging therapy με HXMB ή UFH.
Εξαίρεση αποτελούν οι ασθενείς που δεν μπορούν να σιτιστούν. Ο χρόνος διακοπής
των NOACS προεγχειρητικά εξαρτάται από 3 παράγοντες: το χρόνο ημίσειας ζωής
του φαρμάκου, τη νεφρική λειτουργία του ασθενούς και φυσικά από τον τύπο του
χειρουργείου (Βλέπε πίνακα)12. Οι Καρδιοθωρακοχειρουργικές επεμβάσεις ανήκουν
στις μείζονες επεμβάσεις και γι αυτό απαιτείται πλήρης αναστροφή της δράσης των
NOACS. Από την τελευταία δόση μέχρι και το χειρουργείο θα πρέπει να
παρεμβάλλεται χρόνος που αντιστοιχεί σε 4 με 5 χρόνους ημίσειας ζωής του
φαρμάκου, πράγμα που σημαίνει πως η υπολοιπόμενη δράση του σκευάσματος θα
ανέρχεται στο 3%-6%. Εάν διακοπεί για περισσότερο χρονικό διάστημα αυτό θα έχει
να κάνει με τη νεφρική λειτουργία του ασθενή. Έτσι αν ο ασθενής πρόκειται να
υποβληθεί σε μείζονα επέμβαση τότε θα πρέπει να διακόπτονται 3 ημέρες
προεγχειρητικά εφόσον η νεφρική λειτουργία του ασθενή είναι τουλάχιστον μέτρια
(ClCr>50ml/min). Εάν η κάθαρση της κεατινίνης είναι κάτω από 50ml/min θα πρέπει
να διακόπτονται 4-5 ημέρες πριν (βλέπε πίνακα). Για μικρότερες επεμβάσεις όπως
βρογχοσκοπήσεις, εμφύτευση βηματοδότη και τοποθέτηση Σωλήνα Θωρακικής
Παροχέτευσης αρκεί μια υπολοιπόμενη δράση του φαρμάκου 12-25% με
αποτέλεσμα 2 ημέρες διακοπής να αρκούν. Bridging therapy μετά τη διακοπή των
NOACS απαιτείται σε αθενεις όταν λόγω της γενικής τους κατάστασης δε μπορούν
να σιτιστούν (ΩΡΛ / Γναθοχειρουργικές επεμβάσεις, επεμβάσεις στο γαστρεντερικό
σωλήνα) και υπάρχει μέτριος ή υψηλός θρομβωτικός κίνδυνος όπως π.χ. σε
θεραπεία DVT ή πνευμονικής εμβολής.

Μonitoring των NOACS: Τα NOACS δεν απαιτούν monitoring. Σε περίπτωση

ωστόσο επείγοντος χειρουργείου λόγω αιμορραγίας, μπορεί να χρησιμοποιηθούν
ορισμένα tests. Για τη νταμπιγκατράνη χρησιμοποιείται ο χρόνος αραιωμένης
θρομβίνης dTT με τη δοκιμασία Hemoclot (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,
Ingelheim, Germany). Η δοκιμασία αυτή παρέχει εκτίμηση της δραστηριότητας της
θρομβίνης και μπορεί να εφαρμοστεί πριν τη χειρουργική επέμβαση. Μια
προεγχειρητική τιμή < 65 είναι ιδανική για να μειωθεί o κίνδυνος αιμορραγίας13. Εάν ο
χρόνος διαλυμένης θρομβίνης δεν είναι διαθέσιμος, είναι δυνατό έστω και
«ημιποσοτικά» να γνωρίζουμε την έκθεση του ασθενούς στο φάρμακο και την
πιθανότητα ύπαρξης ή όχι αντιπηκτικής δράσης. Έτσι ο χρόνος μερικής
θρομβοπλαστίνης (όπως με τη χορήγηση ηπαρίνης) σε δευτερόλεπτα μπορεί να να
χρησιμοποιηθεί για να επιβεβαιωθεί ή να αποκλειστεί η δράση της νταμπιγκατράνης
τη στιγμή της αιμοληψίας. Το aPTT δεν είναι αξιόπιστο για τους Xa αναστολείς14.

Ο χρόνος προθρομβίνης σε δευτερόλεπτα και όχι το συμβατικό INR εκπεφρασμένο

ως λόγος και τα επίπεδα του παράγοντα αντι-Xa μπορούν να χρησιμοποιηθούν για
να επιβεβαιωθούν ή να αποκλεισθούν η δράση των αναστολέων Xa
(ριβαροξαμπάνη, απιξαμπάνη, ενδοξαμπάνη) τη συγκεκριμένη στιγμή. Πρέπει
ωστόσο να επιλεγούν τα κατάλληλα αντιδραστήρια για να βαθμονομηθούν οι
διαδικασίες αυτές με βάση το συγκεκριμένο αντιπηκτικό και όχι να χρησιμοποιηθούν
οι κλασσικές δοκιμασίες για τις αντιβιταμίνες Κ και τις ΗΧΜΒ. Δηλαδή πρέπει ο
κλινικός να ενημερώσει το εργαστήριο ποιο ακριβώς αντιπηκτικό λαμβάνει ο ασθενής
αλλιώς το αποτέλεσμα της εξέτασης μπορεί να είναι λανθασμένο. Πρέπει τέλος να
είναι γνωστός και ο χρόνος λήψης του φαρμάκου συγκριτικά με την αιμοληψία αφού
δεν υπάρχουν θεραπευτικά επίπεδα τις πρώτες ώρες μετά τη λήψη τους. Η
αιμοληψία γενικά θα πρέπει να γίνεται όταν το φάρμακο βρίσκεται στα χαμηλότερα
επίπεδα (throuh levels).

Ένα επιπλέον στοιχείο που πρέπει να γνωρίζει ο θεράπων ιατρός είναι ότι η σχέση
αυτών των εργαστηριακών παραμέτρων με την αντιπηκτική δράση είναι
φαρμακοκινητική, δηλαδή οι εργαστηριακές παράμετροι συσχετίζονται με τη
συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα. Σε αντίθεση με αυτό που ως τώρα έχουμε
συνηθίσει με τις αντιβιταμίνες Κ που η σχέση των εργαστηριακών παραμέτρων με
την συγκέντρωση στο αίμα είναι φαρμακοδυναμική, δηλαδή υπαρχει γραμμική
συσχέτιση μεταξύ εργαστηριακών παραμέτρων και της αντιπηκτικής δράσης. Οι
μόνες φαρμακοδυναμικές πληροφορίες που μπορούμε να πάρουμε είναι :

 Η πιθανότητα εκσεσημασμένου αιμορραγικού κινδύνου με την παρουσία

παράτασης των εργαστηριακών παραμέτρων στα through levels και

 Η απουσία ή ορθότερα η πολύ μικρή πιθανότητα αιμορραγικού κινδύνου με

την παρουσία φυσιολογικών τιμών των εργαστηριακών παραμέτρων. Στον
παρακάτω πίνακα περιγράφεται η εκτίμηση της δράσης των νέων
αντιπηκτικών .
 ΝΤΑΜΠΙΓΚΑΤΡΑΝΗ ΑΠΙΞΑΜΠΑΝΗ ΕΝΤΟΞΑΜΠΑΝΗ ΡΙΒΑΡΟΞΑΜΠΑΝΗ
Μέγιστα 2h 1-4h 1-2h 2-4h
επίπεδα
στο αίμα
Ελάχιστα 12-24h 12-24h 12-24h 16-24h
επίπεδα
στο αίμα
PT - - Παρατεταμένος Παρατεταμένος και
χωρίς να έχει έχει συσχετισθεί με
συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο
αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας
αιμορραγίας
INR - - - -
aPTT >80sec αυξημένος - Παρατεταμένος -
κίνδυνος χωρίς να έχει
αιμορραγίας συσχετισθεί με
αυξημένο κίνδυνο
αιμορραγίας
dTT >60sec αυξημένος - - -
κίνδυνος
αιμορραγίας
Χρόνος >2UNL αυξημένος - - -
εκαρίνης κίνδυνος
αιμορραγίας
Αντι–Xa - Δεν υπάρχουν Ποσοτική σχέση, Ποσοτική σχέση,
επίπεδα δεδομένα χρειάζεται χρειάζεται
βαθμονόμηση βαθμονόμηση
PT:χρόνος προθρομβίνης, aPTT: χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης, dTT: χρόνος αραιωμένης θρομβίνης
Πίνακας 5: Εκτίμηση της αντιπηκτικής δράσης των NOACS

Αναστροφή δράσης NOACS: Σε περίπτωση αιμορραγίας πρέπει κατ΄αρχήν να

διακοπούν τα NOACS, η αιμορραγία να ελεχθεί χειρουργικά κατ’ ανάγκη και
οπωσδήποτε να διατηρηθεί η νεφρική απέκκριση του φαρμάκου. Είναι σημαντικό να
θυμόμαστε ότι η μετάγγιση FFP δεν αντιστρέφει τη δράση αυτών των φαρμάκων. Στα
συντηρητικά μέτρα υπάγονται η χορήγηση ενεργού άνθρακα αν δεν έχουν περάσει
δύο ώρες από τη λήψη, προθρομβινικού συμπλέγματος, ανασυνδυασμένου
παράγοντα VIIa. Σε ασθενείς που λαμβάνουν νταμπιγκατράνη όταν όλα έχουν
αποτύχει μπορεί να γίνει αιμοκάθαρση αφού το 80 % του φαρμάκου αποβάλλεται
από τους νεφρούς. Η αιμοκάθαρση δεν είναι τόσο αποτελεσματική με τους άλλους
αντι-Xa παράγοντες αφού αυτοί έχουν υψηλό ποσοστό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες
του πλάσματος. Αυτό που κατά κύριο λόγο χρησιμοποιείται είναι το προθρομβινικό
σύμπλεγμα και σε πολύ μικρότερη κλίμακα ο ανασυνδυασμένος VIIa για τη
νταμπιγκατράνη και τη ριβαροξαμπάνη16.
Αντίδοτα για τους αντι-Xa είναι σε εξέλιξη και αναμένονται (Andexanet alfa,
PRT4445;Portola Pharmaceutical, South San Francisco, Calif και PER977;
Perosphere Inc, Danbury, Conn). Η PER977 είναι η απιραζίνη μία μικρομοριακή
ουσία που δοκιμάζεται να χρησιμοποιηθεί ως αντίδοτο έναντι της ηπαρίνης και της
νταμπιγκατράνης , της ριβαροξαμπάνης και της εντοξαμπάνης. Βρίσκεται υπο κλινική
δοκιμή. Ένας άλλος παράγοντας που δοκιμάζεται όπως προαναφέρθηκε είναι η
andexanet A που είναι ανασυνδυασμένος τροποποιημένος παράγοντας Xa. Σκοπός
είναι να αποτελέσει αντίδοτο έναντι της ριβαροξαμπάνης, της ενδοξαμπάνης και της
απιξαμπάνης.
Πρόσφατα ο FDA ανακοίνωσε την αποδοχή της idaricuzimab (Praxbind,
Boehringer Ingelheim) ως αντίδοτο της νταμπιγκατράνης. Το Praxbind είναι ένα
μονοκλωνικό αντίσωμα που μέχρι πρόσφατα είχε περάσει σε δοκιμή φάσης ΙΙΙ. Η
ανακοίνωση αυτή αλλάζει τη μέχρι σήμερα πορεία των NOACS και προσφέρει στην
Ιατρική κοινότητα ένα πολύτιμο εργαλείο στη διαχείριση των ασθενών που
λαμβάνουν Pradaxa σε επείγουσες και απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις
αιμορραγίας. Χορηγείται ενδοφλεβίως συνδέεται με το φάρμακο και το απενεργοποιεί
σε μεγάλο βαθμό. Η αποτελεσματικότητα του μελετήθηκε σε τρεις μελέτες με
συνολικό αριθμό 283 υγειών εθελοντών που λάμβαναν Pradaxa. Στους εθελοντές
αυτούς χορηγήθηκε Praxabind και παρατηρήθηκε άμεση μείωση των επιπέδων της
ελεύθερης νταμπιγκατράνης στο αίμα που διήρκησε τουλάχιστον 24h. Η πιο συχνή
επιπλοκή του Praxbind στους αρρώστους αυτούς ήταν η κεφαλαλγία. Σε μία άλλη
μελέτη 123 ασθενείς που λάμβαναν Pradaxa και έχρηζαν επείγουσας χειρουργικής
επέμβασης λόγω ακατάσχετης αιμορραγίας η χορήγηση Praxbind οδήγησε σε
αναστροφή της δράσης του Pradaxa κατά 89% εντός 4h από τη χορήγηση του
αντίδοτου. Στη μελέτη αυτή οι ανεπιθύμητες ενέργειες που καταγράφτηκαν ήταν
υποκαλιαιμία, σύγχυση, πυρετός, πνευμονία, δυσκοιλιότητα.

Έτσι λοιπόν, το Praxbind ανοίγει νέους ορίζοντες στην αντιμετώπιση ασθενών σε

επείγουσες καταστάσεις όπως το τραύμα και σε όσους χρειάζονται άμεση
χειρουργική αντιμετώπιση. Φτάνει να αναλογιστούμε, το ποσοστό των ασθενών που
λαμβάνουν Pradaxa, αφού ήδη από το 2010 έχει πάρει έγκριση από τον FDA για την
κολπική μαρμαρυγή, την προφύλαξη από DVT και τη θεραπεία της πνευμονικής
εμβολής . Η μέχρι σήμερα αντιμετώπιση αυτών των ασθενών ήταν προβληματική και
είχαμε καταφύγει σε μεθόδους όπως η αιμοκάθαρση.

Επανέναρξη NOACS μετεγχειρητικά: η επανέναρξη NOACS μετεγχειρητικά

πρέπει να γίνει με ιδιαίτερη προσοχή, αφού η ταχεία έναρξη δράσης με peak level 1
με 3 ώρες μετά τη χορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγία εάν η αιμόσταση στο
χειρουργικό πεδίο είναι ατελής. Έτσι συστήνεται η χορήγηση τους τη δεύτερη ή τρίτη
μετεγχειρητική ημέρα (μετά από Καρδιοθωρακοχειρουργική επέμβαση) αφού έχουν
αφαιρεθεί οι Σωλήνες Θωρακικής Παροχέτευσης και τα σύρματα βηματοδότη 6. Σε
περίπτωση που καθυστερήσουμε την έναρξη bridging therapy με ηπαρίνη ή
ενοξαπαρίνη είναι απαραίτητη. Για μικρότερες επεμβάσεις συστήνεται να ξεκινούν 6-
8h μετεγχειρητικά17. Στον παρακάτω πίνακα αναγράφονται όλοι οι περιεγχειρητικοί
χειρισμοί.
 Η αντικατάσταση μεταξύ διαφορετικών κατηγοριών αντιπηκτικών θέλει ιδιαίτερη
προσοχή γιατί υπάρχει ο κίνδυνος θρόμβωσης από τη μία και αιμορραγίας από την
άλλη λόγω υπερβολικής αντιπηκτικής δράσης. Στον πίνακα 5 συνοψίζονται οι οδηγίες
για την αντικατάσταση μεταξύ των κατηγοριών αντιπηκτικών

ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΩΝ

ΚΑΤΗΓΟΡΙΩΝ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΩΝ
ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΟΔΗΓΙΕΣ
ΑΒΚ ΣΕ NOACS Όταν INR<2,0 έναρξη νταμπιγκατράνης και
απιξαμπάνης
Όταν INR<3,0 έναρξη ριβαροξαμπάνης
Ηπαρίνη (κλασματοποιημένη ή ΗΧΜΒ) σε 2-4h από τη διακοπή της UFH μπορεί να γίνει
NOACS έναρξη NOACS
Σε ΗΧΜΒ έναρξη NOACS κατά την επόμενη
προγραμματισμένη δόση
NOACS σε ΑΒΚ Ταυτόχρονη χορήγηση με ABK μέχρι το INR να
φτάσει σε θεραπευτικά επίπεδα.
Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης να η μέτρηση
του INR να γίνεται καθημερινά ακριβώς πριν την
επόμενη δόση NOACS και επενελέγχεται με 24 h
μετά την τελευταία δόση NOACS.
NOACS σε παρεντερικά αντιπηκτικά Εναρξη κατά την επόμενη προγραμματισμένη
δόση
NOAC σε άλλο NOAC Έναρξη κατά την επόμενη προγραμματισμένη
δόση
Πίνακας 6: Αντικατάσταση μεταξύ διαφορετικών κατηγοριών αντιπηκτικών

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Paikin JS, EikelboomJW,Cairns JA, Hirsh J.Newantithrombotic agents—insights

from clinical trials. Nat Rev Cardiol. 2010;7:498-509.
2. Flaker GC, Hohnloser S, Wojdyla D, Hylek E, Garcia D, Sullivan R, et al.
Apicaban is efficacious and safe in patients with atrial fibrillation using
concomitant amiodarone: an analysis from the ARISTOTLE trial. J Am Coll Cardiol. 2013;61(10_S).
3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al.
Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L,
Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Investigators.
Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010;363:1875-6.
5. Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options—why the FDA
approved a higher but not a lower dose of dabigatran. N Engl J Med. 2011; 364:1788-90.
6. Patel MR, MahaffeyKW, Garg J, Pan G, Singer DE, HackeW, et al; ROCKET AF
Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-91.
7. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, HackeW, et al. Apixaban in
patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364:806-17.
8. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA,Wiviott SD, Halperin JL, et al;
ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with
atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-104.
9. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N,
Ezekowitz MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral
anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis
of randomised trials. Lancet. 2014;383:955-62.
10. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, Granger CB, Kappetein AP,
Mack MJ, et al; the RE-ALIGN Investigators. Dabigatran versus warfarin
in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 2013;369:1206-14.
11. January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cleveland JC Jr, Cigarroa JE,
et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with
atrial fibrillation: executive summary: a report of the American College of
 Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
and the Heart Rhythm Society. Circulation. April 10, 2014 [Epub ahead of print].
12. Spyropoulos AC, Douketis JD. How I treat anticoagulated patients undergoing an
elective procedure or surgery. Blood. 2012;120:2954-62.
13. Lai A, Davidson N, Galloway SW, Thachil J. Perioperative management of
patients on new oral anticoagulants. Br J Surg. 2014;101:742-9.
14. Samama MM, Martinoli JL, LeFlem L, Guinet C, Plu-Bureau G, Depasse F, et al.
Assessment of laboratory assays to measure rivaroxaban—an oral, direct factor
Xa inhibitor. Thromb Haemost. 2010;103:815-25.
15. Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Crackowski JL, Pernod G. Effect of
nonspecific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran, rivaroxaban:
a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost. 2012;108:217-24.
16. Hughes S. Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/818169.
Accessed December 20, 2013.
17. Bergmark B, Giugliano RP. Perioperative management of target-specific oral
anticoagulants. Hosp Pract (1995). 2014;42:38-45.

ΑΙΜΟΣΤΑΤΙΚΑ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ

Πολλές είναι οι ουσίες που χρησιμοποιούνται συστηματικά αλλά και τοπικά και είναι
γνωστές για τις αιμοστατικές τους ιδιότητες. Ανάμεσα τους η απροτινίνη, τα ανάλογα
της λυσίνης (τρανεξαμικό και αμινοκαρποϊκό οξύ), η πρωταμίνη, η δεσμοπρεσσίνη
(DDAP), ο ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa (rFVIIa, Novoseven), το ινωδογόνο
και κόλλες ινώδους /τοπική θρομβίνη.

1. Πρωταμίνη

Η θειική πρωταμίνη που παράγεται από σπέρμα σολομού, είναι η πιο συχνά
χρησιμοποιούμενη ουσία για την αντιστροφή της δράσης της ηπαρίνης. Εναλλακτικά,
έχουν χρησιμοποιηθεί άλλοι ανταγωνιστές όπως η ηπαρινάση 1 και ο αιμοπεταλιακός
παράγοντας 4 (PF4)2. Η πρωταμίνη σχηματίζει 1:1 σύμπλεγμα με την ηπαρίνη ενώ
έχει μικρό χρόνο ημίσειας ζωής, περίπου 5 λεπτά. Κατά τη χορήγησή της, μια σειρά
από ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να κάνουν την εμφάνισή τους. Η ταξινόμηση
κατά Horrow3 σταδιοποιεί τις αντιδράσεις αυτές:

 Αντιδράσεις τάξεως Ι: υπόταση που αποδίδεται στην ταχεία χορήγηση της

πρωταμίνης. Ενεργοποιείται από την απελευθέρωση ισταμίνης και
αντιμετωπίζεται με χορήγηση υγρών και αγγειοσυσπαστικά.
 Αντιδράσεις τάξεως ΙΙ: αναφυλακτική αντίδραση.
IIa: Αληθής αναφυλακτική αντίδραση με υπόταση βρογχόσπασμο,
αγγειοοίδημα όπου μεσολαβεί η ανασοσφαιρίνη Ε, η ισταμίνη και κινίνες.
Εμφανίζεται συνήθως σε διαβητικούς που η ινσουλίνη που λαμβάνουν
περιέχει σύμπλεγμα πρωταμίνης-ψευδαργύρου, σε ασθενείς με αλλεργία
στα ψάρια και σε όσους έχει επαναχορηγηθεί πρωταμίνη στο παρελθόν. Η
αντιμετώπιση συνίσταται σε άμεση διακοπή της πρωταμίνης, χορήγησης 10
ml 1:100000 iv αδρεναλίνη, 100mg iv υδροκορτιζόνη, 10mg iv
χλωρφαιναμίνη, 100% O2 και εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά.
 IIb πρώιμη αναφυλακτοειδής και IIc όψιμη αναφυλακτοειδής οι οποίες είναι
παρόμοιες αλλά λιγότερο σοβαρές και που μεσολαβεί το συμπλήρωμα για τη
δημιουργία τους.
 Αντιδράσεις τάξεως III: καταστροφική πνευμονική αγγειοσυστολή λόγω
ενεργοποίησης του συμπληρώματος και απελευθέρωση θρομβοξάνης Α 2.
Αποτέλεσμα είναι ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας, shock και
βρογχόσπασμος. Αντιμετωπίζεται με άμεση διακοπή της πρωταμίνης,
χορήγηση 10ml 1:100000 iv αδρεναλίνη, έναρξη μιλρινόνης και
οπωσδήποτε επανέναρξη της εξωσωματικής κυκλοφορίας.

Μεταξύ άλλων η πρωταμίνη έχει σημαντικό ρόλο στη διαταραχή της αιμόστασης
που σχετίζεται με την εξωσωματική κυκλοφορία αφού μειώνει σημαντικά τη
δραστικότητα και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων 4. Η πρωταμίνη επίσης
μεταβάλλει την αντίδραση ανάμεσα στη γλυκοπρωτεΐνη Ι b και στον παράγοντα von
Willebrand ιδίως όταν υπάρχει υπέρβαση δόσης σε σχέση με την χορηγούμενη
ηπαρίνη5. Έτσι, πολύ σημαντικό ρόλο παίζει η βελτιστοποίηση της δοσολογίας της
πρωταμίνης με σκοπό την αποφυγή τέτοιων ανεπιθύμητων συμβαμάτων.

Ο τρόπος δοσολογίας της περιλαμβάνει: σταθερή δόση 1,0-1,5 mg/100U ηπαρίνης,

ACT/καμπύλη ανταπόκρισης της ηπαρίνης, μέτρηση επιπέδων ηπαρίνης και
τιτλοποίηση πρωταμίνης6. Η απλούστερη μέθοδος είναι η χορήγηση
προκαθορισμένης δόσης με βάση την ποσότητα ηπαρίνης που δόθηκε διεγχειρητικά.
Έχει αναφερθεί ότι η δράση της ηπαρίνης έχει αναστραφεί με maximum δόση
πρωταμίνης : ηπαρίνη 1,3:17. Η χορήγηση πρωταμίνης βασισμένη στη μετρούμενη
συγκέντρωση ηπαρίνης στο τέλος της εξωσωματικής είναι πολύ ασφαλής και οδηγεί
σε μείωση των αιμορραγικών συμβαμάτων8,9. Ωστόσο η μέθοδος αυτή είναι
περισσότερο χρονοβόρα και απαιτεί μηχανήματα που ενδεχομένως δεν υπάρχουν
στο χειρουργείο. Γίνεται προσπάθεια για χαμηλές δόσεις πρωταμίνης αφού
αποδεικνύεται ότι υπάρχει βελτιωμένη συσσώρευση αιμοπεταλίων και μικρότερη
αποκοκκίωση των α- κοκκίων ενώ ταυτόχρονα επιτυγχάνονται φυσιολογικές τιμές
ACT10.

Το πιο συχνό πρόβλημα που σχετίζεται με τη χορήγηση πρωταμίνης είναι το

φαινόμενο rebound της ηπαρίνης, που είναι συχνή αιτία μετεγχειρητικής αιμορραγίας.
Το θέμα αυτό σχετίζεται με την καθυστερημένη απέκκριση της ηπαρίνης από τις
πρωτεΐνες του πλάσματος και του ενδοθηλίου μετά το μεταβολισμό της πρώτης
δόσης πρωταμίνης. Αυτό συνήθως συμβαίνει 2-3h μετά την εισαγωγή του ασθενούς
στη ΜΕΘ μετεγχειρητικά και η παρουσία της επιβεβαιώνεται με την αυξημένη παροχή
των Σωλήνων Θωρακικής Παροχέτευσης, το παρατεταμένο ACT και η παράταση του
χρόνου θρομβίνης (ΤΤ). Το πρόβλημα αντιμετωπίζεται με επιπλέον χορήγηση
πρωταμίνης. (25mg αν το ACT είναι κάτω του 200sec και 50mg αν είναι πάνω από
200sec και υπάρχει αιμορραγική διάθεση). Ωστόσο και η ίδια η πρωταμίνη μπορεί να
συνεισφέρει στη μετεγχειρητική αιμορραγία αφού έχει αντιαιμοπεταλιακή δράση. Το
φαινόμενο αυτό καταγράφεται in vitro σε δόσεις πρωταμίνης που υπερβαίνουν αυτές
που απαιτούνται για την εξουδετέρωση της ηπαρίνης.
 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις με την πρωταμίνη παρατηρούνται συνηθέστερα σε
άτομα με τροφική αλλεργία στα ψάρια, σε σακχαροδιαβητικούς που λαμβάνουν
σκευάσματα ινσουλίνης που περιέχουν πρωταμίνη, σε άτομα που έχουν ξαναπάρει
στο παρελθόν πρωταμίνη και σε όσους κατά την προηγούμενη χορήγηση υπήρξαν
σοβαρά συμβάματα. Δηλαδή το ιστορικό παίζει σημαντικό ρόλο και θα πρέπει πάντα
να αναζητούνται πληροφορίες αναφορικά με αλλεργίες και προηγούμενη χορήγηση
ηπαρίνης (HITT) ή προηγούμενη αντίδραση σε πρωταμίνη από παλαιότερες
καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις. Στο πρακτικό χειρουργείου που δίνεται στον ασθενή,
θα πρέπει να καταγράφεται με λεπτομέρεια κάθε πιθανή ανεπιθύμητη αντίδραση.

Όταν έχουν καταγραφεί προβλήματα με την πρωταμίνη προεγχειρητικά, θα πρέπει

ο Καρδιοχειρουργός σε συνεργασία με τον Καρδιοαναισθησιολόγο προχωρούν σε
εναλλακτική στρατηγική για να γίνουν τα απαραίτητα βήματα για την αντιμετώπιση
των ζητημάτων αυτών. Σε περιπτώσεις με ελάσσονες επιπλοκές (Ι-ΙΙ), προετοιμασία
του ασθενούς με στεροειδή και αναστολείς ισταμίνης τουλάχιστον 12-24h
προεγχειρητικά. Ένα μικρό test με 5mg πρωταμίνης που μπορεί να δοθεί
προεγχειρητικά για να διασφαλιστεί η χορήγηση χωρίς εμφάνιση ανεπιθύμητων
αντιδράσεων. Πειραματικά, έχει δειχθεί ότι μία ασφαλής εναλλακτική λύση αντί της
πρωταμίνης είναι ο ανασυνδυασμένος PF411.

Αρκετοί ερευνητές έχουν αμφισβητήσει την ισχύ του ACT ως gold standard μέθοδο
για την αντιπηκτική αγωγή κατά τη διάρκεια της εξωσωματικής κυκλοφορίας. Υπάρχει
καθαρή ένδειξη ότι δεν αντανακλά επακριβώς το επίπεδο της ηπαρίνης ιδιαίτερα σε
μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις όπου ο χρόνος εξωσωματικής είναι μεγάλος και
όπου συνεισφέρουν και άλλοι παράγοντες όπως η υποθερμία, η αιμοαρραίωση και
διάφορα φάρμακα12.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Heres EK, Horrow JC, Gravlee GP, Tardiff BE, Luber J Jr, Schneider J, Barragry T,Broughton R(2001)
dose-determining trial of heparinase-I (Neutralase) for heparin neutralization in coronary artery surgery.
Anesth Analg
2. Levy JH, Cormack JG, Morales A(1995) Heparin neutralization by recombinant
platelet factor 4 and protamine. Anesth Analg 81:35–37
3. Moorjani N, Viola N, Ohri S (2011). Cardiopulmonary bypass.Key questions in cardiac surgery p 214
4. Lindblad B, Wakefield TW, Whitehouse WM Jr, Stanley JC (1988) The
effects of protamine sulfate on platelet function. Scand J Thorac Cardiovasc Surg 22:55–59
5. Barstad RM, Stephens RW, Hamers MJ, Sakariassen KS (2000) Protamine
sulphate inhibits platelet membrane glycoprotein Ib-von Willebrand factor
activity. Thromb Haemost 83:334–337
6. Moorman RM, Zapol WM, Lowenstein E (1993) Neutralization of heparin
anticoagulation. In: GP Graelee, RF Davis, RJ Utley (eds) Cardiopulmonary
bypass: principles and practice. Williams and Wilkins, Baltimore
7. Mochizuki T, Olson PJ, Szlam F, Ramsay JG, Levy JH (1998) Protamine
reversal of heparin affects platelet aggregation and activated clotting time
after cardiopulmonary bypass. Anesth Analg 87:781–785
8. Despotis GJ, Joist JH, Hogue CW Jr, Alsoufiev A, Kater K, Goodnough LT,
Santoro SA, Spitznagel E, Rosenblum M, Lappas DG (1995) The impact of
heparin concentration and activated clotting time monitoring on blood conservation.
A prospective, randomized evaluation in patients undergoing cardiac
operation. J Thorac Cardiovasc Surg 110:46–54
9. Jobes DR, Aitken GL, Shaffer GW (1995) Increased accuracy and precision
of heparin and protamine dosing reduces blood loss and transfusion in
patients undergoing primary cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg
 110:36–45
10. Rubens FD, Labow RS, Lavallee GR, et al: Hematologic evaluation of
cardiopulmonary bypass circuits prepared with a novel block copolymer.
Ann Thorac Surg 1999; 67:696.
11. Dehmer GJ, Fisher M, Tate DA, Teo S, Bonnem EM. Reversal of heparin
anticoagulation by recombinant platelet factor 4 in humans. Circulation 1995;91:2188-94.
12. Despotis GJ, Summerfield AL, Joist JH, et al. Comparison of activated
coagulation time and whole blood heparin measurements with laboratory
plasma anti-Xa heparin concentration in patients having cardiac operations.
J Thorac Cardiovasc Surg 1994;108(6):1076-82.

2. Αντιινωδολυτικά: τρανεξαμικό οξύ, ε-αμινοκαρποϊκό οξύ και απροτινίνη

Η δραστικότητα της θρομβίνης και η ινωδόλυση συνοδεύουν την εξωσωματική

κυκλοφορία. Tα συνθετικά ανάλογα της λυσίνης αναστέλλουν την ινωδόλυση
αναστέλλοντας ανταγωνιστικά τη δέσμευση του πλασμινογόνου στην ινική κι έτσι
εμποδίζουν την ενεργοποίηση του πλασμινογόνου σε πλασμίνη. Με την ένωσή τους
στο σημείο σύνδεσης της λυσίνης στο μόριο του πλασμινογόνου, εκτοπίζουν το
πλασμινογόνο από το ινώδες. Έτσι η χορήγηση αντιινωδολυτικών μειώνουν την
περιεγχειρητική απώλεια αίματος. Δίνονται σε όλα τα χειρουργεία που γίνονται με
χρήση εξωσωματικής κυκλοφορίας αλλά μπορούν να χρησιμοποιηθούν και σε
OPCAB επεμβάσεις1-5. Στα περισσότερα πρωτόκολλα η πρώτη δόση δίνεται κατά την
τομή του δέρματος δηλαδή ακριβώς με την έναρξη του χειρουργείου ή προ του
συστηματικού ηπαρινισμού του ασθενούς, μία δόση στο διάλυμα prime και ακολουθεί
συνεχής έγχυση σε όλη τη διάρκεια του χειρουργείου.

Πιο συγκεκριμένα το τρανεξαμικό οξύ(Transamin) αναστέλλει την ινωδόλυση σε

συγκέντρωση 10μg/ml και μειώνει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων από την
πλασμίνη σε συγκέντρωση 16μg/ml. Υπάρχει μια ποικιλία δοσολογικών σχημάτων
που γενικά ως στόχο έχουν την επίτευξη επιπέδων >20μg/ml. Έτσι, τα πιο συχνά
χρησιμοποιούμενα πρωτόκολλα προβλέπουν την έγχυση 10mg/kg για 20min και
ακολούθως έγχυση 1mg/kg/h6,7 είτε φόρτιση με 10mg/kg, 40mg/2L διαλύματος
πλήρωσης- prime volume και συνεχής έγχυση 2mg/kg/h με μείωση της ταχύτητας
χορήγησης σε τιμή κρεατινίνης>1,5mg/l.

Οι Levi και συν σε μια μεταανάλυση όλων των τυχαιοποιημένων μελετών των πιο
συχνά χρησιμοποιούμενων αντιινωδολυτικών(απροτινίνη, τρανεξαμικό και
αμινοκαρποϊκό) με καταληκτικά σημεία τη θνητότητα, την επανεπέμβαση, τις
μεταγγίσεις, το περιεγχειρητικό έμφραγμα και η περιεγχειρητική απώλεια αίματος8. Η
θεραπεία με απροτινίνη μειώνει τη θνητότητα 2 φορές σε σύγκριση με το placebo,
μείωσε το ποσοστό επανεπέμβασης και τον αριθμό των ασθενών που
μεταγγίστηκαν, ενώ στη μελέτη αυτή η απροτινίνη και τα ανάλογα της λυσίνης δεν
αύξησαν τον αριθμό περιεγχειρητικού εμφράγματος. Να σημειωθεί ότι το
περιεγχειρητικό έμφραγμα ήταν 2,4 φορές συχνότερο με τη χορήγηση
δεσμοπρεσσίνης8.
 Σε άλλη μελέτη από την Cochrane Database οι Henry et al αναφέρουν την
ανασκόπηση τυχαιοποιημένων μελετών για τα αντιινωδολυτικά σε ενήλικες που
προγραμματίζονται για μη επείγουσα καρδιοχειρουργική επέμβαση 9. Εδώ η
απροτινίνη μείωσε τα επίπεδα μεταγγίσεων κατά 30% και μάλιστα μείωσε 1,1
μονάδες RBC σε όσους μεταγγίστηκαν, ενώ το τρανεξαμικό οξύ ΤΑ μείωσε τις
μεταγγίσεις κατά 34%. Συγκρίνοντας αυτά τα δύο φάρμακα δε βρέθηκε μεγάλη
διαφορά ενώ στη μελέτη αυτή δε βρέθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες για την
απροτινίνη (θρομβοεμβολικά επεισόδια).

Η απροτινίνη είναι ένα πολυπεπτίδιο και έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές

αντιδράσεις με ποσοστό 2,7% σε όσους έχει επαναχορηγηθεί 10-13. Στη βιβλιογραφία
από το 1963 μέχρι και το 2003 αναφέρθηκαν 124 περιπτώσεις αναφυλακτικών
αντιδράσεων στην απροτινίνη με 11 θανάτους. Όλες οι αντιδράσεις συνδέονται με
επανέκθεση στην απροτινίνη. Απεκκρίνεται μετά 5 περίπου ώρες από τους νεφρούς.
Κλινικές μελέτες από τον Lemmer και συν δεν έδειξαν ανεπιθύμητες δράσεις της
απροτινίνης στους νεφρούς14. Μια σειρά μελετών το 2006-2008 έδειξαν συσχέτιση
μεταξύ απροτινίνης και αυξημένης θνητότητας15,16,17.
Ως απάντηση σε αυτές τις αναφορές ο FDA οργάνωσε 2 meetings για την
ανασκόπηση της σχέσης οφέλους /κινδύνου της απροτινίνης. Επίσης, τον Οκτώβριο
του 2007, λαμβάνοντας υπόψη προκαταρκτικά στοιχεία από την Καναδική μελέτη
Blood Conservation Using Antifibrinolytics (BART), όπου η απροτινίνη συγκρινόμενη
με το τρανεξαμικό και το αμινοκαρποϊκό αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου εντός των
πρώτων 30 ημερών, διακόπηκε η περεταίρω εγγραφή ασθενών στην ομάδα της
απροτινίνης. Η μελέτη BART σχεδιάστηκε για να αναδείξει την ανωτερότητα της
απροτινίνης σε σχέση το τρανεξαμικό και το αμινοκαρποϊκό. Το πρώτο καταληκτικό
σημείο ήταν η μετεγχειρητική αιμορραγία και το δεύτερο η θνητότητα των πρώτων 30
ημερών (οποιασδήποτε αιτιολογίας). Στην ομάδα της απροτινίνης 9,5%
παρουσίασαν μαζική αιμορραγία συγκριτικά με 12,1% στην ομάδα του τρανεξαμικού
και αμινοκαρποϊκού, ενώ η θνητότητα 30 πρώτων ημερών οποιασδήποτε αιτιολογίας
ήταν 6,0% στην ομάδα της απροτινίνης και 3,9% στους υπόλοιπους 18. Το Νοέμβριο
του 2007 ο FDA ανακοίνωσε πως η Bayer Pharmaceuticals Corporation σταματά την
παραγωγή του Trasylol βάση αυτών των προκαταρκτικών στοιχείων της BART.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, et al. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogenic
blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2007;4:CD001886.
2. Umscheid CA, Kohl BA, Williams K. Antifibrinolytic use in adult cardiac surgery. Curr Opin Hematol
2007;14:455–67.
3 McIlroy DR, Myles PS, Phillips LE, Smith JA. Antifibrinolytics in cardiac surgical patients receiving
aspirin: a systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth 2009;102:168–78.
4. Henry D, Carless P, Fergusson D, Laupacis A. The safety of aprotinin and lysine-derived
antifibrinolytic drugs in cardiac surgery: a meta-analysis. CMAJ 2009;180:183–93.
5. Chauhan S, Gharde P, Bisoi A, Kale S, Kiran U. A comparison of aminocaproic acid and tranexamic
acid in adult cardiac surgery. Ann Card Anaesth 2004;7:40–3.

6 . Fiechtner BK, Nuttall GA, Johnson ME, et al. Plasma tranexamic acid concentrations during
cardiopulmonary bypass. Anesth Analg 2001;92:1131–6.
7. Mengistu AM, R€ohm KD, Boldt J, Mayer J, Suttner SW, Piper SN. The influence of aprotinin and
tranexamic acid on platelet function and postoperative blood loss in cardiac surgery. Anesth Analg 2008;107:391–7.
8. Levi M, Cromheecke ME, de Jonge E, Prins MH, de Mol BJ, Briet E, Buller
HR. Pharmacological strategies to decrease excessive blood loss in cardiac
 surgery: a meta-analysis of clinically relevant endpoints. Lancet 1999;354:1940-7.
9. Henry DA, Moxey AJ, Carless PA, O’Connell D, McClelland B, Henderson KM,
et al. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood
transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2001(4):CD001886
10. Beierlein W, Scheule AM, Dietrich W, Ziemer G. Forty years of clinical aprotinin
use: a review of 124 hypersensitivity reactions. Ann Thorac Surg 2005;79:741-8.
11. Dietrich W, Spath P, Ebell A, Richter JA. Prevalence of anaphylactic reactions to
aprotinin: analysis of two hundred forty-eight reexposures to aprotinin in heart
operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:194-201.
12. Dietrich W, Spath P, Zuhlsdorf M, Dalichau H, Kirchhoff PG, Kuppe H, et al.
Anaphylactic reactions to aprotinin reexposure in cardiac surgery: relation to
antiaprotinin immunoglobulin G and E antibodies. Anesthesiology 2001;95:64-71.
13. Jaquiss RD, Huddleston CB, Spray TL. Use of aprotinin in pediatric lung
transplantation. J Heart Lung Transplant 1995;14:302-7.
14. Lemmer Jr JH, Stanford W, Bonney SL, Chomka EV, Karp RB, Laub GW, et al.
Aprotinin for coronary artery bypass grafting: effect on postoperative renal function. Ann Thorac Surg 1995;59:132-6.
15. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C. The risk associated with aprotinin in cardiac
surgery. N Engl J Med 2006;354:353-65
16. Mangano DT, Miao Y, Vuylsteke A, Tudor IC, Juneja R, Filipescu D, et al. Mortality
associated with aprotinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery. JAMA 2007;297:471-9.
17. Schneeweiss S, Seeger JD, Landon J, Walker AM. Aprotinin during
coronary-artery bypass grafting and risk of death. N Engl J Med 2008;358: 771-83.
18 Fergusson DA, Hebert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, et al.
A comparison of aprotinin and lysine analogues in high-risk cardiac surgery. N Engl J Med 2008;358:2319-31

3. Προθρομβινικο συμπλεγμα (Βeriplex® p/n)

Η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) που όπως αναφέρθηκε είναι ένας

τυποποιημένος τρόπος έκφρασης του χρόνου προθρομβίνης PT παρέχει μια καλή
ένδειξη του αιμορραγικού κινδύνου σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά από το
στόμα, όπου ο κίνδυνος αυξάνεται εκθετικά όταν το INR >51,2,3,4. Παρά την τακτική
παρακολούθηση και τις προσεκτικές ρυθμίσεις της δοσολογίας των αντιπηκτικών, τα
αποτελέσματα των μετρήσεων του INR πέραν του επιθυμητού εύρους αναφοράς σε
ασθενείς με αιμορραγία ή χωρίς είναι συχνά 5. Η υπερβολική αντιπηκτικότητα μπορεί
να οδηγήσει σε εγκεφαλική αιμορραγία-την πιο σοβαρή επιπλοκή των κουμαρινικών.
Η ταχύτητα αναστροφής της αντιπηκτικής δράσης είναι θεμελιώδους σημασίας για να
διακοπεί η ανάπτυξη του αιματώματος και να αναστραφεί γρήγορα το INR6,7. Ένας
τέτοιος ασθενής με βαριές αιμορραγικές επιπλοκές έχει μέσο κόστος νοσηλείας
$15.988 και η μέση διάρκεια νοσηλείας είναι 6 ημέρες8.

Η χορήγηση βιταμίνης Κ οπωσδήποτε είναι ένας ασφαλής αλλά όχι σύντομος

τρόπος για την αναστροφή της πηκτικότητας. Το πλάσμα είναι μια άλλη εναλλακτική
λύση, καθυστερεί όμως στη χορήγησή του και εμπεριέχει κινδύνους αν
αναλογιστούμε πως για την αναστροφή της αιμορραγίας χρειάζονται 6-8 μονάδες
πλάσματος, θέτοντας σε κίνδυνο τον ασθενή για την υπερφόρτιση της κυκλοφορίας
και χρειάζεται αυξημένος χρόνος για να επιτευχθεί αιμόσταση9,10. Να προστεθεί σε
αυτά και ο κίνδυνος μετάδοσης λοιμώξεων αλλά και ο παρατεταμένος χρόνος για την
ταυτοποίηση της ομάδας, τη μεταφορά και για να ξεπαγώσει το πλάσμα. Αποτέλεσμα
είναι να επιφέρει αρκετούς κινδύνους με πολλές φορές ατελή δράση για την
ανάκτηση επαρκούς πήξης. Τα συμπυκνώματα συμπλέγματος προθρομβίνης
σύμφωνα με πολλές μελέτες αναστρέφουν τις διαταραχές πήξης που σχετίζονται με
τη βαρφαρίνη πιο γρήγορα και ολοκληρωμένα σε σχέση με το πλάσμα 11,12,13. Τα
σύγχρονα προθρομβινικά συμπλέγματα περιέχουν τους παράγοντες πήξης που
εξαρτώνται από τη βιταμίνη Κ (II, VII, IX και X) και δύο φυσικούς ανασταλτές
ανασταλτές της πήξης: Τις πρωτεΐνες C και S. Σε μικρές ποσότητες περιλαμβάνει
αντιθρομβίνη ΙΙΙ και ηπαρίνη. Μια ισορροπημένη αναλογία παραγόντων τα καθιστά
ασφαλέστερα έναντι των συμπυκνωμάτων πήξης πρώτης γενιάς που
χρησιμοποιούνταν στην αιμορροφιλία.

Το προθρομβινικό σύμπλεγμα δεν ενδείκνυται μόνο για τη θεραπεία και την

περιεγχειρητική προφύλαξη από αιμορραγίες σε επίκτητη ανεπάρκεια των
παραγόντων πήξης αλλά και για την περιεγχειρητική προφύλαξη από αιμορραγίες σε
συγγενή ανεπάρκεια οποιωνδήποτε από τους Κ εξαρτώμενους παράγοντες πήξης,
όταν δε διατίθενται εξειδικευμένα κεκαθαρμένα προϊόντα τους. Το προθρομβινικό
σύμπλεγμα παράγεται από δωρεές πλάσματος οι οποίες καθαρίζονται με μια
διαδικασία πολλών σταδίων. Ξεκινά από την κλασματοποίηση μέσω κρυοκαθίζησης,
με επακόλουθη προσρόφηση των παραγόντων πήξης που εξαρτώνται από τη
βιταμίνη Κ και με πρόσθετα στάδια καθίζησης/προσρόφησης. Δύο εξειδικευμένα
βασικά στάδια που ως στόχο έχουν την αδρανοποίηση ή την αφαίρεση πιθανού ιϊκού
φορτίου είναι η παστερίωση και η διήθηση ιών (νανοδιήθηση).Έτσι προκύπτει η
αδρανοποίηση ενός μεγάλου εύρους ελυτροφόρων και μη ελυτροφόρων ιών.

Μελέτες για την αποτελεσματικότητα του προθρομβινικού συμπλέγματος έχουν

διεξαχθεί σε ασθενείς με μεγάλη αντιπηκτικότητα από κουμαρινικά 14-17, σε ασθενείς
με βαριά ηπατική νόσο που απαιτούσαν χειρουργική ή διαγνωστική επέμβαση και σε
βαρέως πάσχοντες με σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια. Συγκεκριμένα σε υγιείς
εθελοντές (μελέτη φάσης Ι) η μελέτη φαρμακοκινητικών παραμέτρων και ασφάλειας
σε υγιείς εθελοντές αναδείχτηκε ότι18:

 Αύξησε ταχύτατα τις συγκεντρώσεις πλάσματος και στους 4 παράγοντες που

εξαρτώνται από τη βιταμίνη Κ όπως και στις πρωτεΐνες C και S.
 Αύξησε σημαντικά τις συγκεντρώσεις του κάθε παράγοντα πήξης εντός 5
λεπτών.
 Μπορούσε να χορηγηθεί με ταχύ ρυθμό (7,9ml/min)
 Ήταν ασφαλές και με καλή ανοχή.

Προοπτικές μελέτες έχουν δείξει ότι όταν χρησιμοποιείται το προθρομβινικό

σύμπλεγμα για την ταχεία αναστροφή των από του στόματος αντιπηκτικών 14,15,16,17:

 Επαναφέρει σε φυσιολογικά επίπεδα το INR εντός 10min

 Είναι αποτελεσματικό με μια εφάπαξ χορήγηση
 Διορθώνει με ασφάλεια την υπεραντιπηκτικότητα και μπορεί με ασφάλεια ο
ασθενής να υποβληθεί σε χειρουργικές επεμβάσεις
 Είναι εύκολο και βολικό στη χρήση
 Δε σημειώθηκε αναφυλακτική αντίδραση
 Δεν υπήρξαν ξεκάθαρες θρομβοεμβολικές επιπλοκές
 Δεν αναφέρθηκε καμία μετάδοση ιού σε περίοδο παρακολούθησης 6 μηνών
μετά τη θεραπεία.
Ιδιαίτερη αξία αποκτά η χορήγηση προθρομβινικού συμπλέγματος στην ηπατική
νόσο, σε ασθενείς που χρήζουν επείγουσας και γρήγορης αιμοστατικής υποστήριξης
ώστε να ελεγχθούν αιμορραγικά επεισόδια ή να καταστεί δυνατή κάποια χειρουργική
επέμβαση. Μια προοπτική μελέτη σε τέτοιους ασθενείς με βαρειά ηπατική νόσο
έδειξε πως16:

 Μια εφάπαξ χορήγηση παρείχε ταχεία και αξιόπιστη αιμόσταση στους

περισσότερους ασθενείς
 Πέτυχε ανάκτηση των επιπέδων των παραγόντων πήξης εντός 10-30 min
 Έλεγξε τα οξέα αιμορραγικά επεισόδια και απέτρεψε την αιμορραγία κατά τη
διάρκεια των επεμβατικών διαδικασιών

Η τρέχουσα διαχείριση των διαταραχών της πήξεως σε βαρέως πάσχοντες και

καρδιοχειρουργημένους ασθενείς περιλαμβάνει τη μετάγγιση πλάσματος,
αιμοπεταλίων, κρυοκαθιζημάτων και προθρομβινικού συμπλέγματος 19,20, 21. Έτσι σε
βαρέως πάσχοντες ασθενείς το προθρομβινικό σύμπλεγμα :

 Βοηθά στην ανάκτηση του ελέγχου των αιμορραγιών που θέτουν σε κίνδυνο
τη ζωή του ασθενή ακόμα και όταν άλλες προσεγγίσεις έχουν αποτύχει.
 Παρέχει ταχεία επαναφορά του χρόνου προθρομβίνης και τα επίπεδα των
παραγόντων πήξης σε φυσιολογικά επίπεδα
 Επιτρέπει την πραγματοποίηση επεμβατικών διαδικασιών χωρίς επιπλοκές.

Η δοσολογία και η διάρκεια της θεραπείας εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της

διαταραχής , το σημείο και την έκταση της αιμορραγίας και την κλινική κατάσταση του
ασθενούς(πίνακας 5). Τα μεσοδιαστήματα μεταξύ δόσεων πρέπει να
προσαρμόζονται στο διαφορετικό χρόνο ημίσειας ζωής των αντίστοιχων παραγόντων
πήξης που μας ενδιαφέρουν στο πλάσμα του ασθενούς ή βάσει του INR. Σε
περίπτωση μείζονων χειρουργικών επεμβάσεων είναι απαραίτητη η ακριβής
παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης. Η δόση θα εξαρτηθεί από το
σωματικό βάρος του ασθενούς, από την τιμή του INR πριν από τη θεραπεία και από
την τιμή του INR που έχουμε ως στόχο. Στον παρακάτω πίνακα δίνονται οι κατά
προσέγγιση δόσεις (ml/kg ΒΣ του ανασυνδυασμένου προϊόντος και IU FIX /kg ΒΣ)
με στόχο την ομαλοποίηση του INR(<1,3)

Αρχική τιμή INR 2,0-3,9 4,0-6,0 >6,0

ml/kg ΒΣ 1 1,4 2
Δόση IU (FIX)/kg 25 35 50
ΒΣ
Πίνακας 5: Δοσολογικό σχήμα Beriplex

Συνίσταται η μέγιστη εφάπαξ δόση να μην υπερβαίνει τις 5000 IU FIX. Η

αποκατάσταση της πηκτικότητας θα ξεκινήσει το αργότερο 30min μετά τη χορήγηση
και θα διατηρηθεί για περίπου 6-8h. Έτσι όταν έχει χορηγηθεί vit Κ δε θα χρειαστεί
επαναχορήγηση Beriplex. Θεωρείται απαραίτητο η παρακολούθηση της τιμής του
INR μετά τη χορήγησή του. Χορηγείται πάντα υπό την επίβλεψη ιατρού έμπειρου στις
διαταραχές πηκτικότητας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Lendefeld CS, Beyth RJ, Anticoagulant-related bleeding; clinical epidemiology, prediction, and prevention; Am J Med.
1993; 95:315-328
2. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al.Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanichal
heart valves. N Engl J Med 1995;333:11-17
3. Makris M, Watson HG. The management of coumarin-induced over-coagulation.Br J Haematol. 2001; 114:271-280
4. Palareti G, Leali N, Cocceri S, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment:an inception-cohort ,
prospective collaborative study (ISCOAT) Italian Study of Oral Anticogulant Therapy. Lancet.1996; 348: 423-428
5. Dentali F, Ageno W, Crowther M. Treatment of coumarin associated coagulopathy: a systematic review and proposed
treatment algorithms. J Thromb Haemost. 2006; 4: 1853-1863
6. Aguilar M, Hart R, Kase CS et al. Treatment of Warfarin associated intracerebral hemorrhage: Literature review and
expert opinion. Mayo Clinic Proc. 2007; 82:82-92
7. Goldsein J, Thomas S, Rontino V, et al. timing of fresh frozen plasma administration and rapid correction of
coagulopathy in warfarin related intracerebral hemorrhage. Stroke. 2006; 37:151-155
8. Fanikos J, Grasso-Correnti N, Shah R, Kucher N, Goldhaber SZ Major bleeding complications in a specialized
anticoagulation service. Am J Cardiol. 2005;96: 595-598
9. Mannucci PM, Franchi F, Dioguardi N. Correction of abnormal coagulation in chronic liver disease by combined use of
fresh frozen plasma and prothrombin complex concentrates. Lancet 1976; 2: 542-545
10. Nitu IC, Perry DJ, Lee CA. Clinical experience with the use of clotting factor concentrates in oral anticoagulation
reversal. Clin Lab Haematol. 1998; 20: 363-367
11. Fredriksson K, Norving B, Strombald LG. Emergency reversal of anticoagulation after intracerebral hemorrhage.
Stroke 1992. 1992:23: 972-977
12. Boulis NM, Bobek MP, Schmaier A, Hoff JT, Use of Factor IX complex in Warfarin related intracranial hemorrhage .
Neurosurgery 1999; 45:1113-1118
13. Yasaka M, Sakata T, Naritomi H, Ninematsu K, optimal dose of prothrombin complex concentrate, for acute reversal
of oral anticoagulation. Thromb Res 2005; 115:455-459
14. Εvans G, Luddington R, Baglin T, Beriplex PN reverses severe Warfarin induced overanticogulation immediately and
completely in patients presenting with major bleeding. Br J Haematology 2001; 115: 998-1001
15. Preston RD, Laidlaw ST, Sampson B, Kitchen S, Rapid reversal of oral anticoagulation with Warfarin by a
prothrombin complex concentrate: efficacy and safety in 42 patients. Br J Haematol.2002’;116: 619-624
16. Lorenz R, Kienast J, Otto U, et al. Efficacy and safety of a prothrombin complex concentrate with two virus-
inactivation steps in patients with severe liver damage. Eur J Gastroeter Hepatol 2003; 15: 15-20
17. Pabinger I, Brenner B, Kalina U et al. for the beriplex Anticogulation study group: Prothrombin complex concentrate
Beriplex for emergency anticoagulation reversal. A prospective multinational clinical trial 2008. J Thromb Haemost
18. Ostermann H, Haertel S, Knaub S, Pharmacokinetics of Beriplex prothrombin complex concentrate in healthy
volunteers.2007 J Thromb Haemost
19. Lynn M, Jeroukhimov I, Klein Y, Updates in the management of severe coagulopathy in trauma patients. Intenive
Care Med 2002; 28:241-247
20. Fries D, Haas T, Klingler A, et al, Efficacy of fibrinogen and prothrombin complex concentrate used to reverse
dilutional coagulopathy-porcine model Br J Anaesth. 2006;97:460-467
21. Spahn DR, Rossaint R, Coagulopathy and blood component transfusion in trauma. Br J Anaesth 2005; 95:130-139

4. Ανασυνδυασμένος παραγοντας VIIa (rVIIa-Novoseven)

Ο ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa θεωρείται πως δρα τοπικά στο σημείο της
ιστικής βλάβης και του τραυματισμένου αγγειακού τοιχώματος με τη σύνδεσή του
στον εκτεθειμένο ιστικό παράγοντα (TF). Στο σημείο αυτό δημιουργεί μικροποσότητες
θρομβίνης που είναι όμως ικανές να ενεργοποιήσουν τα αιμοπετάλια 1. Στην συνέχεια
η ενεργοποιημένη επιφάνεια των αιμοπεταλίων παρέχει το υπόστρωμα πάνω στο
οποίο ο ενεργοποιημένος VIIa έμμεσα ή άμεσα προκαλεί περεταίρω ενεργοποίηση
της πήξης, δημιουργώντας μεγαλύτερη ποσότητα θρομβίνης και μετατροπής του
ινωδογόνου σε ινώδες2-5. Στις περιεγχειρητικές αιμορραγίες, ξεκίνησε σχετικά
πρόσφατα να χρησιμοποιείται, σε περιπτώσεις ανθιστάμενων αιμορραγιών. Είναι
γνωστή η χρήση του από παλαιότερα όταν δίνονταν σε περιπτώσεις αιμορροφιλικών
με αντισώματα που απενεργοποιούσαν τους FVIII και FIX6.

Θεραπεία διάσωσης με ανασυνδυασμένο παράγοντα VIIa σε περιεγχειρητική

αιμορραγία προτείνεται σε:

 Σοβαρή αιμορραγία (>1l/h) ή αιμορραγία που απειλεί τη ζωή του ασθενούς

(π.χ. στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα) χωρίς να υπάρχει χειρουργικό αίτιο
της αιμορραγίας
 Μη ικανοποιητική απάντηση στη συνήθη αιμοστατική αγωγή (αιμοπετάλια,
FFP, κρυοκαθίζημα, δεσμοπρεσσίνη)
 Προσεκτική χορήγηση σε καρδιοαγγειακά νοσήματα ή σε DIC
 Προσεκτική χορήγηση σε ασθενείς που δεν ανέχονται την υπερφόρτιση με
όγκο
 Συνίσταται έναρξη με χαμηλή δόση-30μg/kg

Σε μελέτη που χρησιμοποίησε τη βάση δεδομένων MedWatch του FDA σημειώθηκαν

θρομβοεμβολικά επεισόδια σε ασθενείς που έλαβαν rFVIIa και δεν έπασχαν από
αιμορροφιλία και αφορά κατά 54% το αρτηριακό σκέλος, δηλαδή έμφραγμα ή
εγκεφαλικό7. Η φλεβική θρομβοεμβολή (DVT ή πνευμονική εμβολή) εμφανίζεται στο
46%. Ωστόσο οι Mannucci και Levi σημειώνουν ότι τελικά η χρήση του rFVIIa
διεύρυνε τις θεραπευτικές δυνατότητές μας στην αιμορραγία σε καταστάσεις εκτός
αιμορροφιλίας8. Ένα άλλο θέμα με το Novoseven είναι η δοσολογία του και το
κόστος. Χρησιμοποιήθηκε ιδιαίτερα στον πόλεμο του Ιράκ.

Η παραδοσιακή θεραπεία της αιμορραγίας περιλαμβάνει μετάγγιση αίματος και

παραγώγων, γεγονός που συνδέεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα. Στις
επιπλοκές περιλαμβάνονται η ασυμβατότητα ΑΒΟ, το TRALI, η ανεπάρκεια
πολλαπλών οργάνων MODS και η μετάδοση λοιμώξεων(ιούς, βακτηρίδια, prions). H
θεραπεία αποκατάστασης αδυνατεί πολλές φορές να αντιμετωπίσει τις διαταραχές
πηκτικότητας. Οι διαταραχές αυτές ευθύνονται για τους μισούς περίπου θανάτους
από τραύμα στο χειρουργικό τραπέζι9. Έτσι, ως απόλυτη ένδειξη χρήσης του
Novoseven είναι η μη ελεγχόμενη αιμορραγία με χειρουργικά και συντηρητικά μέτρα.
Ως μαζική αιμορραγία ορίζεται η αιμορραγία με ένα από τα ακόλουθα κριτήρια:

1. Απώλεια όλου του όγκου αίματος εντός 24h (10 μονάδες RBC’s σε άτομο
70kg),
2. Απώλεια 50% του όγκου αίματος εντός 3h,
3. Απώλεια αίματος με ρυθμό 150ml/min,
4. Απώλεια αίματος με ρυθμό 1,5ml/kg/min για πάνω από 20min.

Για τη χορήγηση Novoseven δέον να έχει προηγηθεί η κατάλληλη θεραπεία

υποκατάστασης και συγκεκριμένα:
 1. FFP 10-15ml/kg (4-6U σε άτομο 70kg)
2. Κρυοκαθίζημα 1-2U ανά 10kg (10-15 U σε άτομο 70kg)
3. Αιμοπετάλια 1-2 U ανά 10kg (10-15U σε άτομο 70 kg)
4. Διόρθωση οξέωσης
5. Διόρθωση υποθερμίας (δεν είναι απαραίτητο προαπαιτούμενο για τη
χορήγηση Novoseven)

Απόλυτη αντένδειξη χορήγησης είναι η μη αναστρέψιμη κατάσταση του ασθενούς

και σχετική το ιστορικό θρομβοεμβολικών επεισοδίων εντός των προηγούμενων 6
μηνών. Ο rFVIIa πρέπει να χορηγείται το δυνατόν συντομότερα μαζί με 8-10 μονάδες
RBC’s με σκοπό τη διάσωση παραγόντων πήξης, τη βελτίωση της οξέωσης και της
υποθερμίας. Η χορήγηση του να γίνεται αφού το ινωδογόνο είναι >50mg/dl (και
προτιμότερο >100mg/dl) και ο αριθμός αιμοπεταλίων >50.000x109 (και προτιμότερο
>100.000x109). Η δράση του rFVIIa περιορίζεται σε pH<7,1 και γι αυτό να
διορθώνεται σε τουλάχιστον 7,2. Ενδιαφέρον είναι ότι η υποθερμία δε μειώνει τη
δράση του.

Εάν έχει εφαρμοστεί packing για τον έλεγχο της αιμορραγίας προτείνεται να γίνει
unpacking και στη συνέχεια να χορηγηθεί ο rFVIIa. Αυτό γίνεται γιατί με τη διακοπή
του oozing μετά από τη χορήγηση Novoseven θα αποκαλυφθεί πολύ ευκολότερα και
κάποιο χειρουργικό σημείο αιμορραγίας οπότε δίνεται τώρα η ευκαιρία να
αντιμετωπιστεί. Για τον ίδιο λόγο θα πρέπει, σε καρδιοχειρουργικά κυρίως
περιστατικά να χορηγείται αφού έχει προηγηθεί “second look” στο χειρουργείο για
τυχόν ανεύρεση χειρουργικής εστίας της αιμορραγίας. Σε μαζική αιμορραγία η δόση
είναι 120μg/kg IV σε διάστημα 2-5min. Aν παρά την αρχική δόση η αιμορραγία
επιμένει, μετά από 15-20 min επαναχορηγούνται 100μg/kg. Aν και μετά τη δεύτερη
δόση και αφού έχουν δοθεί >200μg/kg η αιμορραγία συνεχίζει θα πρέπει να
ελεγχθούν τα παραπάνω προαπαιτούμενα και να διορθωθούν και μόνο τότε, στη
συνέχεια μπορεί να χορηγηθεί τρίτη δόση 100μg/kg.

Το Novoseven είναι θεραπεία «τελευταίας γραμμής». Στην Καρδιοχειρουργική έχει

χρησιμοποιηθεί όχι μόνο για διαταραχές πηκτικότητας αλλά και τυχόν διόρθωση
οπισθοκαρδιακών σκισιμάτων τα οποία είναι δύσκολα προσβάσιμα στον χειρουργό.
Αξιοσημείωτη είναι η ανασκόπηση Cochrane το 2012 όπου χρησιμοποιήθηκαν 29
τυχαιοποιημένες μελέτες σε 16 από τις οποίες (1361 ασθενείς) με προφυλακτική
χορήγηση rFVIIa και 13 τυχαιοποιημένες μελέτες (2929 ασθενείς) όπου έγινε
θεραπευτική χορήγηση. Αναδείχτηκε μείωση της θνητότητας με το σκεύασμα
(Relative Risk: 0,91,95%, CI: 0,78-1,06) αλλά και αυξημένη εμφάνιση
θρομβοεμβολικών επεισοδίων (Relative Risk:1,14, 95% CI:0,89-1,47)10. Οι
συγγραφείς συμπέραναν ότι η χρήση του rFVIIa ως αιμοστατικού παράγοντα δεν έχει
ακόμα αποδειχτεί και ότι πρέπει να χορηγείται μόνο στα πλαίσια κλινικών μελετών.
Το γεγονός αυτό έλαβαν υπόψη από τη NAC (Canadian National Advisory Council
on blood and blood products) και σύστησε να μη χορηγείται σε περιπτώσεις εκτός της
αιμορροφιλίας ούτε για προφύλαξη ούτε για θεραπεία11.
 Ωστόσο, οι υπάρχουσες οδηγίες από τη Society for Thoracic Surgery και Society of
Cardiovascular Anesthesiologists συστήνουν τη χορήγηση του rFVIIa σε
καρδιοχειρουργημένους με ανθεκτική αιμορραγία12. Οι οδηγίες βασίζονται σε μια
σημαντική placebo-τυχαιοποιημένη μελέτη με endpoints τις μείζονες επιπλοκές από
το σκεύασμα και τις μεταγγίσεις, την απώλεια αίματος και την επανεπέμβαση. Τα
ποσοστά επανεπέμβασης σε placebo ήταν 25% συγκριτικά με 12-15% στην ομάδα
rFVIIa. Επίσης στην ομάδα rFVIIa υπήρχαν θρομβοεμβολικά σε ποσοστό όμως μη
σημαντικό στατιστικά13. Έτσι ουσιαστικά πλέον, σε ασθενή που αιμορραγεί και δεν
αντιμετωπίζεται αλλιώς οι θεράποντες ακολουθούν 3 βήματα. Πρώτο δίνουν
θεραπεία υποκατάστασης και μάλιστα παρά την αρχική αποτυχία συνεχίζουν να τη
χορηγούν. Δεύτερον οδηγούν τον ασθενή στο χειρουργείο. Τρίτο, δίνουν
προθρομβινικό σύμπλεγμα και Novoseven14.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Roberts HR, Monroe DM, White GC. The use of recombinant factor VIIa in the
treatment of bleeding disorders. Blood 2004;104:3858-64.
2. Blome M, Isgro F, Kiessling AH, Skuras J, Haubelt H, Hellstern P, Saggau W.
Relationship between factor XIII activity, fibrinogen, haemostasis screening
tests and postoperative bleeding in cardiopulmonary bypass surgery. Thromb Haemost 2005;93:1101-7.
3. Charbit B, Mandelbrot L, Samain E, Baron G, Haddaoui B, Keita H, et al. The
decrease of fibrinogen is an early predictor of the severity of postpartum
hemorrhage. J Thromb Haemost 2007;5:266-73.
4. ten Cate H, Bauer KA, Levi M, Edgington TS, Sublett RD, Barzegar S, et al. The
activation of factor X and prothrombin by recombinant factor VIIa in vivo is
mediated by tissue factor. J Clin Invest 1993;92:1207-12.
5. Butenas S, Brummel KE, Branda RF, Paradis SG, Mann KG. Mechanism of factor
VIIa-dependent coagulation in hemophilia blood. Blood 2002;99:923-30
6. Roberts HR, Monroe DM, White GC. The use of recombinant factor VIIa in the
treatment of bleeding disorders. Blood 2004;104:3858-64.
7. O’Connell KA, Wood JJ, Wise RP, Lozier JN, Braun MM. Thromboembolic
adverse events after use of recombinant human coagulation factor VIIa. JAMA 2006;295:293-8.
8. Mannucci PM, Levi M. Prevention and treatment of major blood loss. N Engl J Med 2007;356:2301-11
9. Hoyt DB, Bulger EM, Knudson MM, Morris J, Ierardi R, Sugerman
HJ, Shackford SR, Landercasper J, Winchell RJ, Jurkovich G.Death
in the operating room: an analysis of a multi-center experience.J Trauma 94; 37: 426–32.
10. Simpson E, Lin Y, Stanworth S, Birchall J, Doree C, Hyde C.
Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of
bleeding in patients without haemophilia. Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD005011.
11. Lin Y, Moltzan CJ, Anderson DR. The evidence for the use
of recombinant factor VIIa in massive bleeding: revision of
the transfusion policy framework. Transfus Med 2012;22:383–94.
12. Ferraris VA, Brown JR, Despotis GJ, et al. 2011 update to the
Society of Thoracic Surgeons and the Society of Cardiovascular
Anesthesiologists blood conservation clinical practice guidelines. Ann Thorac Surg 2011;91:944–82.
13. Gill R, Herbertson M, Vuylsteke A, et al. Safety and efficacy
of recombinant activated factor VII: a randomized placebocontrolled
trial in the setting of bleeding after cardiac surgery.Circulation 2009;120:21–7.
14. Karkouti K, Levy JH. Recombinant activated factor VII: the
controversial conundrum regarding its off-label use. Anesth Analg 2011;113:711–2.
ΤΟΠΙΚΑ ΑΙΜΟΣΤΑΤΙΚΑ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ

Τα τοπικά αιμοστατικά είναι ένα χρήσιμο εργαλείο για τη μείωση της

περιεγχειρητικής και της μετεγχειρητικής αιμορραγίας. Στα τοπικά αιμοστατικά
περιλαμβάνονται:

Οξειδωμένη κυτταρίνη (Surgicel): Είναι μια βιοαπορροφήσιμη γάζα που

αποτελείται από κυτταρίνη που έχει υποστεί οξείδωση. Είναι ένα πολυανιόν που η
βασική λειτουργική μονάδα του είναι το πολυανυδρογλυκουρονικό οξύ. Το Surgicel
αποτελεί το σκελετό πάνω στον οποίο τα αιμοπετάλια θα ξεκινήσουν την συγκόλληση
και την συσσώρευση και θα αναπτυχθεί θρόμβος. Δεν έχει αναφερθεί ότι μεταλλάσει
τον φυσιολογικό πηκτικό μηχανισμό. Η βιοαπορρόφησή του ξεκινά ήδη από την
πρώτη μέρα και ολοκληρώνεται σε 4 με 8 εβδομάδες. Το Surgicel έχει και
βακτηριοστατική δράση ακόμα και σε ανθεκτικά μικρόβια όπως ο MRSA1,2.

Κολλαγόνο (Colgel, Avitene): είναι ένα αδιάλυτο στο νερό άλας βόειου
κολλαγόνου που όταν εφαρμοστεί τοπικά, κολλάει πάνω στις αιμορραγικές εστίες και
ξεκινάει την ενεργοποίηση και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και ενισχύει το
θρόμβο ινικής. Σε Καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις υψηλού κινδύνου έχει συγκριθεί με
το Surgicel και βρέθηκε ανώτερο μειώνοντας την παροχή αίματος από τους Σωλήνες
Θωρακικής Παροχέτευσης3 χωρίς όμως να μειώνει τον κίνδυνο λοίμωξης. Έχει
αναφερθεί βλάβη τελικών οργάνων εάν από την αναρρόφηση της μηχανής (pump
sucker) περάσει στο κύκλωμα της εξωσωματικής και από τα φίλτρα της μηχανής μπει
στην κυκλοφορία 4.

Συνθετικές κόλλες θρομβίνης κολλαγόνου (CoStasis): είναι μια συνθετική κόλλα

βόειου κολλαγόνου και βοείου θρομβίνης που αναμιγνύεται με ίσο όγκο αυτόλογου
πλάσματος του ασθενή κατά τη διάρκεια του χειρουργείου. Το πλάσμα του ασθενούς
παρέχει το απαραίτητο ινωδογόνο που διασπάται από τη θρομβίνη για να
δημιουργηθεί ένα πλέγμα κολλαγόνου – ινώδους. Η κόλλα αυτή ψεκάζεται ως spray
στα αιμορραγικά σημεία. Συγκρινόμενη με γάζες και σπόγγους κολλαγόνου,
αναδείχθηκε αποτελεσματικότερη στην επίτευξη αιμόστασης εντός 3 λεπτών από την
εφαρμογή της στο 76% των περιστατικών5.

Κόλλες θρομβίνης (Thrombogen, Thrombistat): μετατρέπει το ινωδογόνο σε

ινώδες και ενεργοποιεί τον XIII για τη σταθεροποίηση του θρόμβου. Ως επί το
πλείστον χρησιμοποιείται βόειος θρομβίνη αν και από τον Ιανουάριο του 2008
κυκλοφορεί ανασυνδυασμένη ανθρώπινη θρομβίνη (Recothrom-Zymogenetics).

Κόλλες ινώδους (Tisseel, Hemaseel, Vivostat, ΤachoSil patch): Έχουν ήδη

αναπτυχθεί από το 1972 όταν πρωτοχρησιμοποιήθηκαν σε αναστομώσεις
περιφερικών νεύρων πειραματικά6. Αποτελείται από δύο φιαλίδια όπου στο πρώτο
περιέχεται ξηρό συμπύκνωμα παραγόντων πήξης κυρίως ινωδογόνο, παράγοντας
XIII και φιμπρονεκτίνη και στο δεύτερο φιαλίδιο ξηρή θρομβίνη. Με τον τρόπο αυτό οι
κόλλες ινώδους προσομοιάζουν τη φυσιολογική πορεία της πήξης στα τελευταία
στάδια, αλλά καθώς δρουν αυτόνομα από τον εγγενή μηχανισμό συνίσταται και σε
διαταραχές πηκτικότητας και σε αυτούς που λαμβάνουν ηπαρίνη και αντιπηκτικά 7,8.
Το Tiseel και το Beriplast εκτός των άλλων περιέχουν και απροτινίνη ενώ το Quixil
περιέχει τρανεξαμικό οξύ. Σε ανασκόπηση 24 μελετών για τη χρήση αυτών των
σκευασμάτων αναδείχτηκε όφελος με μείωση της μετεγχειρητικής αιμορραγίας 9.
Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται σε αορτοστεφανιαία παράκαμψη αφού αναφέρθηκε
θάνατος μετά από απόφραξη μοσχεύματος όταν χρησιμοποιήθηκε Tissucol κοντά σε
αναστομώσεις10.

Πολυμερή πολυαιθυλενικής γλυκόλης (Duraseal, Coseal): Oι συνθετικές αυτές

ουσίες συνδέονται με το κολλαγόνο των ιστών για να σχηματίσουν ένα ισχυρό
πλέγμα που κολλάει πάνω στους ιστούς. Σε μελέτες που σύγκριναν τις κόλλες αυτές
με άλλα σκευάσματα θρομβίνης, βρέθηκαν ισοδύναμες στην ανάσχεση της
αιμορραγίας εντός των πρώτων 10min, αλλά η Coseal ήταν 2 φορές πιο γρήγορη
στην επίτευξη αιμόστασης11 στην περιοχή της αναστόμωσης αγγειακού
μοσχεύματος.

Βόειος αλβουμίνη και γλουταραλδεΰδη (Bioglue): Δύο διαφορετικά διαλύματα

που αναμειγνύονται μαζί σε μια διπλή σύριγγα με κοινό ακροφύσιο και όταν τα δύο
διαλύματα ετοιμαστούν επαλείφουν την αιμορραγική επιφάνεια. Τα μόρια της
γλουταραλδεΰδης δεσμεύουν ομοιοπολικά τα μόρια αλβουμίνης του βόειου ορρού και
τα μόρια της επιφάνειας των ιστών φτιάχνοντας ένα εύκαμπτο στρώμα κόλλας
ανεξάρτητο από τον πηκτικό μηχανισμό του ασθενούς. Η Bioglue ξεκινά να
πολυμερίζεται στα 20-30 sec και παίρνει την τελική μορφή της στα πρώτα 2 min από
την εφαρμογή της. Επίσης προσκολλάται στο συνθετικό μόσχευμα ανάμεσα στα κενά
της συνθετικής πλέξης και στις οπές που δημιουργούν τα ράμματα του χειρουργού.
Για το λόγο αυτό κατέχει ιδιαίτερη θέση στη χειρουργική της αορτής. Συγκεκριμένα
μετά τη συρραφή των μοσχευμάτων στην αορτή (ανιούσα και κοιλιακή) όλη η οπίσθια
επιφάνεια καθώς και η γραμμή συρραφής σε όλο το μήκος της επαλείφεται με
Bioglue. Καλύτερα να γίνεται αφού έχει ολοκληρωθεί η αναστόμωση και πριν την
αφαίρεση της λαβίδας σύγκλεισης ώστε να προλάβει η κόλλα να δράσει πριν την
επαναιμάτωση της αναστόμωσης. Τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρινε την εφαρμογή
της Bioglue σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική αορτής και χειρουργική
περιφερικών αγγείων με ασθενείς στους οποίους δε χρησιμοποιήθηκε και
αναδείχθηκε όφελος υπέρ της Bioglue (18% αιμορραγία από την αναστόμωση
συγκριτικά με 42,9% στην ομάδα χωρίς Bioglue). H χρήση pledget (τεμάχια τεφλον)
ήταν μειωμένη στην ομάδα της Bioglue (26% σε σύγκριση με 35,9%)12. Ανεπιθύμητες
ενέργειες έχουν αναφερθεί με τη Bioglue: βλάβη περιφερικού νεύρου13 και μειωμένη
ανάπτυξη της αορτής με στένωση στην αναστόμωση14. Επειδή η Bioglue δεν
επιτρέπει την ανάπτυξη των ιστών πάνω στους οποίους τοποθετείται, αντενδείκνυται
στην Παιδοκαρδιοχειρουργική. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στην εφαρμογή της
κόλλας διότι μπορεί να απλωθεί μακριά από το σημείο που αρχικά χρησιμοποιήθηκε.
Έτσι, έχει αναφερθεί δυσλειτουργία προσθετικής αορτικής βαλβίδας διεγχειρητικά
λόγω εξάπλωσης της κόλλας εντός του δακτυλίου της με αποτέλεσμα βαριά αορτική
ανεπάρκεια15,16. Υπάρχουν αναφορές τέλος, για βλάβη των ιστών πάνω στους
οποίους χρησιμοποιείται η Bioglue, αφού έχουν καταγραφεί μαλακοί και εύθρυπτοι
ιστοί, ακόμα και μετά από αρκετά χρόνια από την εφαρμογή της, γεγονός που
αναδεικνύει τη μείωση της επουλωτικής ικανότητας των ιστών14,17,18.

Κόλλα ζελατίνης θρομβίνης (Floseal): η Floseal Haemostatic Matrix (Baxter

Healthcare Corp, Freemont, CA) είναι συνδυασμός βόειας ζελατίνης και ανθρωπείου
θρομβίνης. Στην επαφή με το αίμα η ζελατίνη διογκώνεται και ταμπονάρει την
αιμορραγία ενώ τα υψηλά επίπεδα θρομβίνης επιταχύνουν τη δημιουργία θρόμβου.
Η κόλλα αυτή απορροφάται εντελώς 6-8 εβδομάδες από την εφαρμογή της. Σε
προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη σε 93 καρδιοχειρουργημένους ασθενείς
χρησιμοποιήθηκε η Floseal αφού είχαν εξαντληθεί όλα τα χειρουργικά μέσα για την
ανάσχεση της αιμορραγίας. Η Floseal σταμάτησε την αιμορραγία στο 94% των
ασθενών εντός 10min από την εφαρμογή της, σε σχέση με τους υπόλοιπους
ασθενείς στους οποίους χρησιμοποιήθηκε Gelfoam Thrombin όπου η ανάσχεση της
αιμορραγίας περιορίστηκε στο 60%, ενώ η επιτυχία της στα 3 πρώτα min έφτασε στο
70% συγκριτικά με το 23% στην άλλη ομάδα19. Να σημειωθεί ότι η διαφορά στην
αιμόσταση ανάμεσα στις 2 ομάδες δεν ήταν στατιστικά σημαντική μετά τη χορήγηση
της πρωταμίνης19.

Μικροπορώδη σφαιρίδια πολυσακχαρίτη (Arista): η σκόνη αυτή είναι ιδιαίτερα

απλή στη χρήση της, ασφαλής και αποτελεσματική. Τα μικροπορώδη σφαιρίδια του
πολυσακχαρίτη αφυδατώνουν το αίμα με το οποίο έρχονται σε επαφή και
επιταχύνουν τη δημιουργία σταθερών θρόμβων. Η οσμωτική αυτή διεργασία
διογκώνει τα μικροσφαιρίδια του πολυσακχαρίτη και συγκεντρώνει πρωτεΐνες και
αιμοπετάλια πάνω στην επιφάνεια τους δημιουργώντας το κατάλληλο υπόστρωμα
πάνω στο οποίο θα δημιουργηθεί ο σταθερός θρόμβος εντός λίγων λεπτών. Η
πούδρα αυτή διασπάται ενζυμικά και απορροφάται εντός 24-48 ωρών. Συνήθως
χρησιμοποιείται σε διάχυτη αιμορραγία από το χειρουργικό πεδίο όπου ρίχνεται σε
μεγάλες επιφάνειες.

Κόλλες χητίνης-χητοσάνης (HemCon, Closure, Chitoseal, Celox): Η χητίνη

είναι ένας πολυσακχαρίτης που συντίθεται από μεγάλο αριθμό μικροοργανισμών
όπου αποτελεί δομικό στοιχείο του κυτταροσκελετού τους. Οι ουσίες αυτές
επιταχύνουν τη διαδικασία πήξης, αυξάνουν την απελευθέρωση PDGF-ΑΒ που
μετατρέπεται τώρα σε αυξητικό παράγοντα β 1 που παίζει σημαντικό ρόλο στη
διαδικασία επούλωσης20. Ο αιμοστατικός μηχανισμός της χητοσάνης φαίνεται πως
είναι ανεξάρτητος από την κλασσική οδό της πήξης και φαίνεται πως υπάρχει
αλληλεπίδραση ανάμεσα στην κυτταρική μεμβράνη των ερυθροκυττάρων και στα
μόρια της χητοσάνης21. Προκαταρκτικά στοιχεία από μελέτες στις οποίες
χρησιμοποιήθηκαν κόλλες χητοσάνης σε ζωικό μοντέλο έδειξαν πολύ ενθαρρυντικά
αποτελέσματα. Να σημειωθεί ότι οι κόλλες αυτές είναι βιοαπορροφήσιμες, φτηνές και
δεν περιέχουν στοιχεία βόειου ή ανθρώπειου προελεύσεως. Το Celox (SAM Medical
Products, Portland, OR) από την άλλη είναι ένα κοκκιώδες αιμοστατικό που δρα
ευθέως με τα ερυθροκύτταρα και τα αιμοπετάλια για να δημιουργήσει ένα σταθερό
θρόμβο που δεν επηρεάζεται από ενδογενείς παράγοντες. Είναι υποαλλεργικό και
χαμηλού κόστους.

Η χρήση των τοπικών αιμοστατικών, εξαρτάται από την προσωπική εμπειρία κάθε
χειρουργού και τη διαθεσιμότητα έκαστου σκευάσματος στο χώρο του χειρουργείου,
παρά σε μία καθαρά evidence based απόφαση. Για τον έλεγχο της αιμορραγίας
εντός 10min έχει αναφερθεί αποτελεσματικότητα 95% για τη θρομβίνη 22, 96% για το
Floseal23 και 97% για τις κόλλες θρομβίνης-κολλαγόνου (CoStasis)24. Μια
διαφορετική σύγκριση έγινε σε πειραματικό ζωικό μοντέλο με αιμορραγία από την
αορτή ανάμεσα στα Floseal, Gelfoam, Avitene, Surgicel και στις κόλλες ινώδους
(TachoSil patch). Οι κόλλες ινώδους αποδείχτηκαν ανώτερες8. Ωστόσο στα ζώα ο
πηκτικός μηχανισμός διαφέρει αρκετά. Να σημειωθεί επίσης ότι οι διάφορες μελέτες
χρηματοδοτήθηκαν από τις κατασκευάστριες εταιρίες. Έτσι από τη Society of
Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task Force δίνεται η οδηγία τα
τοπικά αιμοστατικά να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια σύμπλοκων
καρδιοχειρουργικών και κυρίως αορτικών επεμβάσεων όπως στον διαχωρισμό ή
στην ελεύθερη ρήξη του τοιχώματος της κοιλίας. Συνοδεύονται από ανεπιθύμητες
ενέργειες που περιορίζει τη χρήση τους μόνο σε περιπτώσεις υψηλού κινδύνου.

Τα περισσότερα από τα αιμοστατικά που προαναφέρθηκαν είναι βόειου ή

ανθρωπείου προελεύσεως. Έτσι, όπως σε κάθε ζωικό ή ανθρώπινο παράγωγο,
μπορεί να εκδηλωθούν αναφυλακτικές αντιδράσεις αλλά και περιορισμένη μετάδοση
ιογενών λοιμώξεων. Επειδή οι κόλλες που περιέχουν θρομβίνη οδηγούν στο
σχηματισμό αντισωμάτων και δεν πρέπει ο ασθενής στο μέλλον να έρθει πάλι σε
επαφή με τέτοια σκευάσματα η Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation
Guideline Task Force δίνει την οδηγία να μη χρησιμοποιούνται στην
Καρδιοχειρουργική 25.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Scher KS, Coil JA, Jr. Effects of oxidized cellulose and microfibrillar collagen on infection. Surgery 1982;91:301 –4.
2. Spangler D, Rothenburger S, Nguyen K, Jampani H, Weiss S, Bhende S. In vitro antimicrobial activity of oxidized
regenerated cellulose against antibiotic-resistant microorganisms. Surg Infect (Larchmt) 2003;4:255–62.
3. Sirlak M, Eryilmaz S, Yazicioglu L, et al. Comparative study of microfibrillar collagen hemostat (Colgel) and oxidized
cellulose (Surgicel) in high transfusion-risk cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:666–70.
4. Robicsek F. Microfibrillar collagen hemostat in cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2004;127:1228.
5. CoStasis Multi-center Collaborative Writing Committee. A novel collagen-based composite offers effective hemostasis
for multiple surgical indications: Results of a randomized controlled trial. Surgery 2001;129:445–50.
6. Matras H, Dinges HP, Lassmann H, Mamoli B. [Suture-free interfascicular nerve transplantation in animal
experiments]. Wien Med Wochenschr 1972;122:517–23
7. Tredree RBW, Debrix I, Eisert A, et al. Evaluating the difference between fibrin sealants: recommendations from an
international advisory panel of hospital pharmacists. EJHP Science 2006;12:3–9.
8. Kheirabadi BS, Field-Ridley A, Pearson R, MacPhee M, Drohan W, Tuthill D. Comparative study of the efficacy of the
common topical hemostatic agents with fibrin sealant in a rabbit aortic anastomosis model. J Surg Res 2002;106:99–
107.
9. Kjaergard H, Fairbrother J. Controlled clinical studies of fibrin sealant in cardiothoracic surgery—a review. Eur J
Cardiothorac Surg 1996;10:727–33.
10. Lamm P, Adelhard K, Juchem G, et al. Fibrin glue in coronary artery bypass grafting operations: casting out the Devil
with Beelzebub? Eur J Cardiothorac Surg 2007;32:567– 72.
11. Glickman M, Gheissari A, Money S, Martin J, Ballard JL. A polymeric sealant inhibits anastomotic suture hole
bleeding more rapidly than gelfoam/thrombin: results of a randomized controlled trial. Arch Surg 2002;137:326–32.
12. Coselli JS, Bavaria JE, Fehrenbacher J, Stowe CL, Macheers SK, Gundry SR. Prospective randomized study of a
proteinbased tissue adhesive used as a hemostatic and structural adjunct in cardiac and vascular anastomotic repair
procedures. J Am Coll Surg 2003;197:243–53.
13. Lemaire SA, Ochoa LN, Conklin LD, et al. Nerve and conduction tissue injury caused by contact with BioGlue. J Surg
Res 2007;143:286–93.
14. LeMaire SA, Schmittling ZC, Coselli JS, et al. BioGlue surgical adhesive impairs aortic growth and causes
anastomotic strictures. Ann Thorac Surg 2002;73:1500–6
15. Devbhandari MP, Chaudhery Q, Duncan AJ. Acute intraoperative malfunction of aortic valve due to surgical glue. Ann
Thorac Surg 2006;81:1499–500.
16. Karimi M, Kerber RE, Everett JE. Mechanical aortic valve malfunction: an intraoperative BioGlue complication. J
Thorac Cardiovasc Surg 2005;129:1442–3.
17. Kazui T, Washiyama N, Bashar AH, et al. Role of biologic glue repair of proximal aortic dissection in the development
of early and midterm redissection of the aortic root. Ann Thorac Surg 2001;72:509–14.
18. Ngaage DL, Edwards WD, Bell MR, Sundt TM. A cautionary note regarding long-term sequelae of biologic glue. J
Thorac Cardiovasc Surg 2005;129:937–8.
19. Oz MC, Cosgrove DM, 3rd, Badduke BR, et al. Controlled clinical trial of a novel hemostatic agent in cardiac surgery.
The Fusion Matrix Study Group. Ann Thorac Surg 2000;69: 1376–82.
20. Okamoto Y, Yano R, Miyatake K, Tomohiro I, Shigemasa Y, Minami S. Effects of chitin and chitosan on blood
coagulation. Carbohydr Polym 2003;53:337–42.
21. Rao SB, Sharma CP. Use of chitosan as a biomaterial: studies on its safety and hemostatic potential. J Biomed Mater
Res 1997;34:21–8
22. Chapman WC, Singla N, Genyk Y, et al. A phase 3, randomized, double-blind comparative study of the efficacy and
safety of topical recombinant human thrombin and bovine thrombin in surgical hemostasis. J Am Coll Surg
2007;205:256–65
23. Weaver FA, Hood DB, Zatina M, Messina L, Badduke B. Gelatin-thrombin-based hemostatic sealant for intraoperative
bleeding in vascular surgery. Ann Vasc Surg 2002;16: 286–93.
24. CoStasis Multi-center Collaborative Writing Committee. A novel collagen-based composite offers effective hemostasis
for multiple surgical indications: Results of a randomized controlled trial. Surgery 2001;129:445–50.
25. Ferraris VA, Ferraris SP, Saha SP, et al. Perioperative blood transfusion and blood conservation in cardiac surgery:
the Society of Thoracic Surgeons and The Society of Cardiovascular Anesthesiologists clinical practice guideline. Ann
Thorac Surg 2007;83:S27–86
ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΥΛΙΚΑ ΠΟΥ ΜΕΙΩΝΟΥΝ ΤΗΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ
ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ- ΜΙΝΙ ΚΥΚΛΩΜΑΤΑ (MECC)

Στην προσπάθεια να μειωθούν οι παρενέργειες της εξωσωματικής κυκλοφορίας

έχουν επέλθει τροποποιήσεις στο κύκλωμα και περιλαμβάνουν:

 Παλίνδρομο αυτόλογο διάλυμα πλήρωσης (Retrograde Autologous Priming-

RAP)
 Κυκλώματα που επαλείφονται με ηπαρίνη (Heparin-coated Bypass Tubing)
 Μειωμένος όγκος εντός του κυκλώματος της εξωσωματικής
 Χρήση φυγοκέντρου αντλίας
 Χρήση φίλτρων λευκαφαίρεσης
 Μη χρησιμοποίηση κυκλώματος καρδιοτομής (Cardiotomy Sunction)

Η χρήση RAP είναι μη φαρμακολογική διάσωση αίματος με σκοπό τη μείωση της

αιμοαρραίωσης και της ανάγκης για μετάγγιση. Περιγράφηκε από τους Panico et al
και τροποποιήθηκε από τον Rosengart το 19981. Η αρχή του RAP είναι η μετακίνηση
του κρυσταλλικού διαλύματος πλήρωσης CPB εντός ενός ασκού συλλογής.
Χρησιμοποιώντας την αρτηριακή πίεση του ασθενή πληρώνεται το κύκλωμα με αίμα
του ασθενή και με μικρή ποσό (400ml) διαλύματος πλήρωσης. Με τη μείωση του
μήκους και της διαμέτρου των σωλήνων μειώνεται το διάλυμα πλήρωσης κατά
1200ml περίπου. Αυτό σχεδόν εξαλείφει σχεδόν την παρουσία του διαλύματος
πλήρωσης από το κύκλωμα. Με τον τρόπο αυτό διατηρούνται υψηλές τιμές
αιματοκρίτη διεγχειρητικά και υπάρχουν μειωμένες ανάγκες για μετάγγιση
διεγχειρητικά1.

Χρησιμοποιώντας μικρότερου μήκους σωλήνες (περίπου 1m) σε αντίθεση με τα 2m

του κλασσικού κυκλώματος και μικρότερου εύρους σωλήνες (3/8 σε σχέση με 1/2
ίντσες του κλασσικού κυκλώματος) μειώνεται δραστικά η αιμοαρραίωση και η
υποογκαιμία2. Επιπρόσθετα, οι φυγόκεντρες αντλίες προκαλούν μικρότερου βαθμού
αιμόλυση, λιγότερη ενεργοποίηση του συμπληρώματος και θρομβοπενία, με
ελαχιστοποίηση της φλεγμονώδους απάντησης3. Σε προοπτικές τυχαιοποιημένες
μελέτες αυτό μεταφράστηκε σε βελτιωμένα κλινικά αποτελέσματα με μειωμένες
μεταγγίσεις, μείωση της νεφρικής δυσλειτουργίας και καλύτερα αποτελέσματα στο
νευρολογικό status των ασθενών4.

Τα λευκοκύτταρα και κυρίως τα ουδετερόφιλα εκκρίνουν ουσίες που παίζουν

ιδιαίτερο ρόλο στην ισχαιμία και την επαναιμάτωση μετά την αφαίρεση της λαβίδας
σύγκλεισης της αορτής. Η χρησιμοποίηση φίλτρων λευκαφαίρεσης απέτρεψε την
είσοδο στην κυκλοφορία όλων αυτών των ουσιών εξαλείφοντας την ένταση της
Συστηματικής Φλεγμονώδους Απάντησης5. Ωστόσο αρκετές μελέτες απέτυχαν να
δείξουν κλινικό όφελος από τη χρήση τους 6,7. Επίσης όπως αναφέρθηκε για να
μειωθεί η επαφή του αίματος με τον αέρα εντός του κυκλώματος που επάγει τη
φλεγμονώδη αντίδραση η χρησιμοποίηση του κυκλώματος της καρδιοτομής
μειώνεται ή διακόπτεται. Σε αντίθεση με αυτό, χρησιμοποιείται σύστημα κυτταρικής
διάσωσης (cell saver) στο οποίο αναρροφούνται αίμα από την περικαρδιακή και
υπεζωκοτική κοιλότητα διεγχειρητικά. Σχετικά πρόσφατα έχει εισαχθεί η Smart
Sunction Device (Cardiosmart, Muri, Switzerland) με οπτικοηλεκτρικό σένσορα πάνω
στην αναρρόφηση της μηχανής που την ενεργοποιεί στην επαφή με υγρά 8.

Μία άλλη εξέλιξη που έχει εισαχθεί είναι η δημιουργία βιολογικών υλικών για το
κύκλωμα εξωσωματικής κυκλοφορίας που είναι περισσότερο βιοσυμβατά. Έχει
αναπτυχθεί ένα βιολογικό υλικό που μιμείται την αντιθρομβωτική συμπεριφορά των
κυτταρικών μεμβρανών. Είναι ένα παράγωγο της φωσφορικής χολίνης που είναι το
κυριότερο συστατικό της εξωτερικής στοιβάδας κυτταρικών μεμβρανών9.
Εργαστηριακά δεδομένα έδειξαν την αποτελεσματικότητα μιας τέτοιας βιολογικής
μεμβράνης (Memsys, Sorin Biomedica) στην προσρόφηση του ινωδογόνου και στην
εναπόθεση των αιμοπεταλίων στις επιφάνειες του κυκλώματος10. Σε άλλη εργασία σε
παιδοκαρδιοχειρουργικά περιστατικά όπου χρησιμοποιήθηκε κύκλωμα με επικάλυψη
από αυτή τη μεμβράνη, η ενεργοποίηση αιμοπεταλίων ήταν περιορισμένη 11 .

Υπάρχουν επίσης δύο κατηγορίες κυκλωμάτων που επικαλύπτονται με ηπαρίνη.

Στην πρώτη κατηγορία η ηπαρίνη είναι συνδεμένη στην επιφάνεια του κυκλώματος
κατά τέτοιο τρόπο ώστε να απελευθερώνεται σταδιακά. Η πρώτη προσπάθεια για την
κατασκευή ενός τέτοιου κυκλώματος έγινε από τον Gott12. Σήμερα υπάρχει ως
επιφάνεια Durofloll (Baxter Healthcare Corporation, Irvine, CA) στο οποίο η ηπαρίνη
είναι ιονικά συνδεμένη με ουσίες πάνω στην επιφάνεια του κυκλώματος. Στη δεύτερη
κατηγορία κυκλωμάτων επικαλυπτόμενα με ηπαρίνη υπάρχει σύνδεσή της με
ομοιοπολικό δεσμό με την επιφάνεια του κυκλώματος. Προϊόντα που υπάρχουν με
αυτή την τεχνολογία είναι η επιφάνεια Carmeda (Carmeda Medtronic Minneapolis,
MN), η επιφάνεια Trillium Biopassive Surface (Medtronic Minneapolis MN).
Βλέποντας τα in vitro δεδομένα για τη θρομβοαντοχή αυτών των επιφανειών
υποτέθηκε πως θα χρειαζόταν μικρότερη δόση αντιπηκτικών κατά την εξωσωματική
κυκλοφορία.

Τα κυκλώματα αυτά υπερέχουν σε μικρότερο ποσοστό αιμορραγικών επιπλοκών

και μεταγγίσεων. Σε μεγάλη κλινική μελέτη από τους Aldea et al χρησιμοποιήθηκαν
τέτοια κυκλώματα και χαμηλή δόση ηπαρίνης διεγχειρητικά. Με τη μέθοδο αυτή
υπήρξαν λιγότερες μεταγγίσεις και καλύτερα κλινικά αποτελέσματα μετρούμενα από
τη νοσηλεία στη ΜΕΘ και στο νοσοκομείο γενικότερα και από τη διάρκεια της
αναπνευστικής υποστήριξης από αναπνευστήρα13. Μεταφραζόμενο αυτό σε κόστος
σημαίνει εξοικονόμηση περίπου 1700$ ανά ασθενή έτσι όπως προκύπτει από άλλη
μεταανάλυση14. Ωστόσο ούτε η παραγωγή θρομβίνης, ούτε η ινωδόλυση είναι
μειωμένες με τη χρήση αυτών των κυκλωμάτων, ακόμα και με τη μειωμένη δόση
ηπαρίνης15. Το κλινικό αποτέλεσμα μπορεί να σχετίζεται με τις μειωμένες δόσεις
ηπαρίνης και όχι με αυτή καθαυτή την επικάλυψη των κυκλωμάτων με ηπαρίνη μιας
και η ηπαρίνη είναι υπεύθυνη για πολλές κυτταρικές και βιοχημικές αλλαγές όπως η
ινωδόλυση και η δυσλειτουργία αιμοπεταλίων16. Στην πλειοψηφία των κλινικών
μελετών στις οποίες χρησιμοποιήθηκε η ίδια δόση ηπαρίνης στα κυκλώματα αυτά
όπως και στα κλασσικά κυκλώματα αναδείχθηκε μικρό κλινικό όφελος, εκτός
ενδεχομένως σε βαρέως πάσχοντες17.

Σημαντικό όφελος από τα κυκλώματα αυτά προκύπτει από τη σημαντική

αντιφλεγμονώδη δράση τους αφού έχει δειχθεί η μειωμένη ενεργοποίηση του
συμπληρώματος18. Επίσης υπάρχει μειωμένη παραγωγή κυττοκινών και μειωμένη
παραγωγή ιστικού παράγοντα από τα μονοκύτταρα19,20. Στην επιφάνεια των
κυκλωμάτων αυτών προσροφάται Υψηλού Μοριακού Βάρους Κινινογόνο (HMWK) το
οποίο αντιδρά με την αντιθρομβίνη (ΑΤΙΙΙ) παρουσία ηπαρίνης για να ανασταλεί η
καλλικρεΐνη21. Ανακεφαλαιώνοντας, τα κυκλώματα αυτά έχουν ισχυρή
αντιθρομβωτική δράση in vitro το οποίο δεν επιβεβαιώνεται σε κλινική εφαρμογή.
Υπάρχει όμως, ισχυρή ένδειξη για μείωση της ενεργοποίησης του συμπληρώματος,
γεγονός που ίσως ευθύνεται για τα καλά κλινικά αποτελέσματα με τα κυκλώματα
αυτά.

Μια άλλη προσέγγιση για την μείωση της ενεργοποίησης του αίματος είναι η
εφαρμογή βιοσυμβατικών υλικών με βάση την προσρόφηση των πρωτεϊνών πάνω
στις επιφάνειες του κυκλώματος. Έτσι υπάρχει μία νέα γενιά βιολογικών υλικών με
τεχνολογία surface modifying additive (SMA)22-επιφανειακή τροποποιημένη
προσθήκη. Η προσθήκη εδώ είναι ένα πολυμερές με πολικές και μη πολικές αλύσους
που μειώνει την ενεργοποίηση πρωτεϊνών και την συγκόλληση αιμοπεταλίων στο
ινωδογόνο. Τυχαιοποιημένη μελέτη που συγκρίνει τα κυκλώματα SMA-CPB με τα
κλασσικά κυκλώματα έδειξε αξιοσημείωτη μεταβολή στους δείκτες πηκτικότητας,
ινωδόλυσης, στον αριθμό αιμοπεταλίων και στη λειτουργικότητά τους 23. Η παραγωγή
θρομβίνης είναι ιδιαίτερα μειωμένη στην ομάδα SMA-CPB. Σε μεγαλύτερη κλινική
μελέτη οι Defraigne et al έδειξαν πως με την τεχνολογία αυτή διατηρείται η λειτουργία
των αιμοπεταλίων και μειωμένη η έκκριση β-θρομβομοντουλίνης24. Επίσης μειωμένες
ήταν οι ανάγκες για μεταγγίσεις αιμοπεταλίων και φρέσκου κατεψυγμένου
πλάσματος.

Η Terumo (Terumo Corporation Tokyo, Japan) κατασκεύασε κυκλώματα

εξωσωματικής με επιφάνειες με βιοσυμβατό προφίλ που προσομοιάζει με τα SMA-
CPB. Οι επιφάνειες εδώ επικαλύπτονται με πολυ(2-μέθοξυ-αίθυλακρυλάτη, PMEA)
μια ουσία με αδρανή χημικά εξωτερική πλευρά η οποία δεν αντιδρά με τα συστατικά
του αίματος. Στα κυκλώματα αυτά υπάρχει μειωμένη απορρόφηση IgG, που
συσχετίζεται με τη διατήρηση του αριθμού των αιμοπεταλίων αφού η IgG είναι
ισχυρός ενεργοποιητής των αιμοπεταλίων 25. Μειωμένος είναι και ο αριθμός CD35(+)
μονοκυττάρων, τα επίπεδα της βραδυκινίνης και των συμπλεγμάτων ΤΑΤ. Τέλος, η
μειωμένη IgG οδηγεί σε αναστολή του συμπληρώματος.

Πολλές από αυτές τις τροποποιήσεις στο κλασσικό κύκλωμα εξωσωματικής

κυκλοφορίας έχουν ενσωματωθεί στα νεότερα mini κυκλώματα- minimized
extracorporeal circulation (MECC) systems στα οποία υπάρχει μικρή έως καθόλου
επαφή του αίματος με τον αέρα.(εικ.11 ). Είναι δηλαδή κλειστά κυκλώματα.
Εικ. 11 : Απεικόνιση κυκλώματος MECC. Αίμα από το δεξιό κόλπο μέσω ενός συστήματος παγίδευσης φυσαλίδων οδεύει
προς μια φυγόκεντρη αντλία και από εκεί στον οξυγονωτή ο οποίος περιέχει και φίλτρο μικροσωματιδίων. Στη συνέχεια
επιστρέφει μέσω της αρτηριακής γραμμής στην ανιούσα αορτή.

Εδώ το αίμα παροχετεύεται από το Δεξιό κόλπο, περνάει από φυγόκεντρο αντλία
και από οξυγονωτή μεμβράνης στον οποίο έχει ενσωματωθεί ο μεταλλάκτης
θερμότητας (heat exchanger) και επιστρέφει στην ανιούσα αορτή. Οι σωλήνες του
κυκλώματος είναι μικρότερου μήκους (<1m), επικαλύπτονται με ηπαρίνη και
διασφαλίζεται έτσι ο χαμηλός όγκος prime volume (περίπου 400ml). Υπάρχει μικρή
επαφή με την επιφάνεια του αέρα λόγω απουσίας φλεβικού ρεζερβουάρ, vent της
αριστερής κοιλίας και κυκλώματος καρδιοτομής. Το αίμα κατά τη διάρκεια της
επέμβασης αναρροφάται από σύστημα κυτταρικής διάσωσης (cell saver device). H
δόση της ηπαρίνης που χρησιμοποιείται είναι η μισή, δηλαδή 150U/kg IV και το ACT
πρέπει να κυμαίνεται 250-300 sec.
Στη μεγαλύτερη δημοσιευμένη σειρά της MECC σε ασθενείς με CABG τα
αποτελέσματα είναι εξαιρετικά. Σε περίοδο περίπου 10 ετών 2243 ασθενείς
υποβλήθηκαν σε CABG με χρήση MECC και στους οποίους περιλαμβάνονται και
επείγοντα περιστατικά. Θνητότητα στις 30 πρώτες ημέρες 2,3% (1,1% στα εκλεκτικά
περιστατικά), χαμηλό ποσοστό μεταγγίσεων (15,4% των ασθενών) και χαμηλή
νοσηρότητα. Συγκεκριμένα ΑΕΕ 2,2% , οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου 1,8%, κολπική
μαρμαρυγή 11,1% , αιμοκάθαρση 0,5% , σύνδρομο χαμηλής καρδιακής παροχής
0,5% 26.
 Όπως είναι γνωστό η απελευθέρωση κυττοκινών όπως η IL-6 και ο TNF-α
αντικατοπτρίζουν τη Φλεγμονώδη Απάντηση στη χειρουργική επέμβαση. Οι ουσίες
αυτές έχουν και αρνητική ινότροπη δράση 27. Η ελαστάση των ουδετερόφιλων είναι
μία σερπίνη που απεκκρίνεται από τα ουδετερόφιλα ως απάντηση της βλάβης των
ιστών και αυξάνει τη φλεγμονώδη απάντηση, είναι δε δείκτης της ενεργοποίησης των
ουδετερόφιλων. Σε προοπτική μελέτη που σύγκρινε την κλασσική CPB με τη MECC
διερευνήθηκε η φλεγμονώδης απάντηση με αυτούς τους δείκτες και βρέθηκε πως
στην ομάδα MECC ήταν πολύ χαμηλότεροι28. Τα αποτελέσματα αυτά
επιβεβαιώθηκαν και με μικρότερη προοπτική μελέτη 29.
Σε μεγάλη προοπτική μελέτη συγκρίθηκε η MECC με την OPCAB (Off Pump
Coronary Artery Bypass) στην οποία συγκρίθηκαν τα περιεγχειρητικά και τα
αποτελέσματα μετά 1 χρόνο. Η ενδονοσοκομειακή θνητότητα 30 ημερών ήταν
παρόμοια και στις 2 ομάδες (MECC 1,4% vs OPCAB 2% p=,99) όπως και η
επίπτωση περιεγχειρητικών επιπλοκών όπως νεφρική ανεπάρκεια, σήψη, shock και
έμφραγμα μυοκαρδίου (MECC 5,3% vs OPCAB 6,7% p=,80) , επανεπέμβαση λόγω
αιμορραγίας (MECC 1% vs OPCAB 0,6 % p=,99) και μετάγγιση αίματος και
παραγώγων ( MECC 2,6% vs OPCAB 4% p= ,74). Η ένταση της φλεγμονώδους
απάντησης ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες. Ωστόσο με τη MECC είναι δυνατή
πλήρης επαναγγείωση ιδίως σε σύνθετη ανατομία που θα είναι δύσκολα προσβάσιμη
με OPCAB. Στα αρνητικά προσμετρούνται και η αιμοδυναμική αστάθεια που
προκύπτει με τους χειρισμούς σε OPCAB30. Αν και η MECC παρουσιάζει πολλά
πλεονεκτήματα η χρήση της προς το παρόν περιορίζεται σε μεγάλα εξειδικευμένα
κέντρα. Ωστόσο, η χρήση της συνεχώς εξαπλώνεται και αποτελεί μια πολλά
υποσχόμενη μέθοδο για το μέλλον.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Rosengart TK, DeBois W, O’Hara M, et al. Retrograde autologous priming for cardiopulmonary bypass: A safe
and effective means of decreasing hemodilution and transfusion requirements. J Thorac Cardiovasc Surg.
1998; 115(2): 426–38

2. Cormack JE, Forest RJ, Groom RC, Morton J. Size makes a difference: Use of a low-prime cardiopulmonary
bypass circuit and autologous priming in small adults.Perfusion. 2000; 15(2): 129–35.
3. Morgan IS, Codispoti M, Sanger K, Mankad PS. Superiority of centrifugal pump over roller pump in paediatric
cardiac surgery: Prospective randomised trial. Eur J Cardiothorac Surg. 1998; 13(5): 526–32.
4. Klein M, Dauben HP, Schulte HD, Gams E. Centrifugal pumping during routine open heart surgery improves clinical
outcome. Artif Organs. 1998; 22(4): 326–36.
5. Thurlow PJ, Doolan L, Sharp R, Sullivan M, Smith B. Studies of the effect of Pall leucocyte filters LG-6 and
AV6 in an in vitro simulated extracorporeal circulatory system. Perfusion. 1995; 10(5): 291–300
6. Hachida M, Hanayama N, Okamura T, et al. Role of leukocyte depletion in reducing injury to myocardium and
lung during cardiopulmonary bypass. ASAIO J. 1995;41(3): M291–4
7. Whitaker DC, Stygall JA, Newman SP, Harrison MJ. The use of leucocyte-depleting and conventional arterial line
filters in cardiac surgery: A systematic review of clinical studies. Perfusion. 2001; 16(6): 433–46
8. Stalder M, Gygax E, Immer FF, et al. Minimised cardiopulmonary bypass combined with a smart suction device:
The future of cardiopulmonary bypass? Heart Surg Forum. 2007; 10(3): 170–3.
9. Campbell EJ, O’Byrne V, Stratford PW, et al. Biocompatible surfaces using
methacryloylphosphorylcholine laurylmethacrylate copolymer. ASAIO J 1994;40(3):M853-7.
10. De Somer F, Francois K, van Oeveren W, et al. Phosphorylcholine coating of
extracorporeal circuits provides natural protection against blood activation by the
material surface. Eur J Cardiothorac Surg 2000;18(5):602-6
11. Gott VL, Whiffen JD, Dutton RC. Heparin bonding on colloidal graphite surfaces. Science 1963;14:1297-8.
12. Aldea GS, Doursounian M, O’Gara P, et al. Heparin-bonded circuits with a
reduced anticoagulation protocol in primary CABG: a prospective, randomized
study. Ann Thorac Surg 1996;62:410-18.
13. Mahoney CB. Heparin-bonded circuits: clinical outcomes and costs. Perfusion 1988;13:192-204.
14. te Velthuis H, Baufreton C, Jansen PGM, et al. Heparin coating of extracorporeal
circuits inhibits contact activation during cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114:117-22.
 15. Khuri S, Valeri CR, Loscalzo J, et al. Heparin causes platelet dysfunction
and induces fibrinolysis before cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1995;60:1008-14.
16. Ranucci M, Mazzucco A, Pessotto R, et al. Heparin-coated circuits for highrisk
patients: a multicenter, prospective, randomized trial. Ann Thorac Surg 1999;67:994-1000
17. Baufreton C, Jansen PG, Le Besnerais P, et al. Heparin coating with aprotinin
reduces blood activation during coronary artery operations. Ann Thorac Surg 1997;63(1):50-6.
18. Steinberg BM, Grossi EA, Schwartz DS, et al. Heparin bonding of bypass circuits
reduces cytokine release during cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1995;60(3):525-9.
19. Moen O, Hψgεsen K, Fosse E, et al. Attenuation of changes in leukocyte surface
markers and complement activation with heparin-coated cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1997;63:105-11.
20. Olson ST, Sheffer R, Francis AM. High molecular weight kininogen potentiates
the heparin-accelerated inhibition of plasma kallikrein by antithrombin: role for
antithrombin in the regulation of kallikrein. Biochem 1993;32(45):12136-47.
21. Ward RS, Riffle JS. Polysiloxane-polylactone block copolymers. U.S. patent 1987;4663413
22. Rubens FD, Labow RS, Lavallee GR, et al. Hematologic evaluation of
cardiopulmonary bypass circuits prepared with a novel block copolymer. Ann Thorac Surg 1999;67:689-98.
23. Defraigne JO, Pincemail J, Dekoster G, et al. SMA circuits reduce platelet
consumption and platelet factor release during cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2000;70(6):2075-81
24. Suhara H, Sawa Y, Nishimura M, et al. Efficacy of a new coating material, PMEA,
for cardiopulmonary bypass circuits in a porcine model. Ann Thorac Surg 2001;71(5):1603-8.
25. Fearon DT. Identification of the membrane glycoprotein that is the C3b receptor
of the human erythrocyte, polymorphonuclear leukocyte. B lymphocyte, and monocyte. J Exp Med 1980;152(1):20-30.
26. Puehler T, Haneya A, Philipp A, et al. Minimized extracorporeal circulation system in coronary artery bypass
surgery: A 10-year single-center experience with 2243 patients. Eur J Cardiothorac Surg. 2011; 39(4): 459–64
27. Birks EJ, Yacoub MH. The role of nitric oxide and cytokines in heart failure. Coron Artery Dis. 1997; 8(6):
389–402.
28. Formica F, Broccolo F, Martino A, et al. Myocardial revascularization with miniaturized extracorporeal circulation
versus off pump: Evaluation of systemic and myocardial inflammatory response in a prospective randomized
study. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009; 137(5):1206–12.
29. Ohata T, Mitsuno M, Yamamura M, Tanaka H, et al. Minimal cardiopulmonary bypass attenuates neutrophil
activation and cytokine release in coronary artery bypass grafting. J Artif Organs. 2007; 10(2): 92–5.
30. Mazzei V, Nasso G, Salamone G, et al. Prospective randomized comparison of coronary bypass grafting with
minimal extracorporeal circulation system (MECC) versus off-pump coronary surgery. Circulation. 2007;
116(16): 1761–7.

ΤΟ MONITORING ΤΗΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ

Για δεκαετίες χρησιμοποιήθηκαν δύο είδη αντιπηκτικών για την πρόληψη εν τω

βάθη φλεβοθρόμβωσης, θρομβοεμβολικών επιπλοκών και την προστασία
προσθετικών βαλβίδων: ανταγωνιστές βιταμίνης Κ (VKAs) όπως η βαρφαρίνη και η
μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (UFH). Από την εισαγωγή τους στα τέλη της
δεκαετίας του ’80 οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWHs) αντικατέστησαν
σε μεγάλο βαθμό την UFH σε πολλές από τις ενδείξεις. Ωστόσο, η κλασσική ηπαρίνη
παραμένει το φάρμακο εκλογής σε ορισμένες κατηγορίες ασθενών όπως και στην
Καρδιοχειρουργική λόγω μικρού χρόνου ημίσειας ζωής και είναι ιδιαίτερα ασφαλής σε
νεφρική ανεπάρκεια ενώ η δράση της αναστρέφεται επαρκώς με θειική πρωταμίνη.

Όπως είναι γνωστό, το aPTT είναι η λειτουργική εκτίμηση της ενδογενούς οδού της
πήξης (που περιλαμβάνει τους παράγοντες V, VIII, IX, XI, και ΧΙΙ, την προκαλλικρεΐνη
και το υψηλού μοριακού βάρους κινινογόνο). Οι φυσιολογικές τιμές κυμαίνονται από
24s μέχρι 37s. Στατιστικά το aPTT είναι ελαφρά παρατεταμένο σε νεαρά άτομα και
παρουσιάζει μείωση στους γηραιότερους. Χρησιμοποιείται για ανίχνευση
κληρονομικών και επίκτητων ελλειμμάτων της ενδογενούς και της κοινής οδού αλλά
και το θεραπευτικό αποτέλεσμα της αναπλήρωσής τους. Τέτοιο παράδειγμα αποτελεί
η παρακολούθηση της αιμορροφιλίας.
 Γενικά το aPTT παρατείνεται όταν ένας παράγοντας μειωθεί κάτω του 40% της
φυσιολογικής του τιμής. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η χρήση του aPTT στο monitoring
της χορήγησης ηπαρίνης. Η ανίχνευση των αναστολέων της πήξης όπως το
αντιπηκτικό του λύκου, η Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη DIC, ηπατικά νοσήματα και η
λήψη αντιπηκτικών τύπου ηπαρίνης, ιρουδίνης προκαλούν παράταση στο aPTT.

Στο χρόνο προθρομβίνης PT, πλάσμα επωάζεται στους 370 C με αντιδραστήριο

που περιέχει ιστική θρομβοπλαστίνη. Στη συνέχεια προστίθεται CaCl2 και
καταμετρείται ο χρόνος που απαιτείται για τον σχηματισμό θρόμβου. Το αποτέλεσμα
αναφέρεται σε δευτερόλεπτα sec (χρόνος προθρομβίνης) ή ως σχέση συγκρινόμενη
με το χρόνο μάρτυρα του εργαστηρίου (PTR=PTασθενούς/PTμάρτυρα, PT Ratio). Η
θρομβοπλαστίνη αποτελεί ένα φωσφολιπιδικό – πρωτεϊνικό ιστικό εκχύλισμα από τα
χαρακτηριστικά της οποίας εξαρτάται ο χρόνος προθρομβίνης. Αποτελείται και από
τον ιστικό παράγοντα και το CD142 μία διαμεμβρανική πρωτεΐνη που ενεργοποιεί τον
παράγοντα VII κατά την έναρξη εξωγενούς οδού. Παρασκευάζεται από μήτρα και
εγκέφαλο ζώων και η ποσότητά της μπορεί να διαφέρει από το όργανο που
παράγεται και την ηλικία του ζώου. Τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιείται
ανσυνδυασμένος ιστικός παράγοντας.

Έτσι, δυνητικά, διαφορετικά εργαστήρια μπορεί να δώσουν διαφορετικά και πολλές

φορές αντικρουόμενα αποτελέσματα, ακατάλληλα για κλινική χρήση. Για το λόγο
αυτό, η WHO απαιτεί η δράση κάθε παρτίδας θρομβοπλαστίνης, να ταιριάζει με το
δείγμα αναφοράς από τη WHO. Το αποτέλεσμα της σύγκρισης αυτής αποτελεί ο
Διεθνής Δείκτης Ευαισθησίας (ISI : International Sensitivity Index). Χρησιμοποιείται
για τον υπολογισμό του INR. Συγκεκριμένα, INR=RTRISI . Σήμερα μόνο το INR
πρέπει να χρησιμοποιείται για το monitoring της εξωγενούς οδού (προθρομβίνη,
παράγοντες V, VII, X και ινωδογόνο). Το INR είναι ιδιαίτερα ευαίσθητο στην
παρακολούθηση των παραγόντων πήξης που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Κ (II, VII,
IX, X). Για το λόγο αυτό χρησιμοποιείται στο monitoring της per os αντιπηκτικής
αγωγής με αντιβιταμίνες Κ (βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη). Φυσιολογικές τιμές για το
PT θεωρούνται 8,8-11,6 sec και για το INR 0.8-1,214.

Το ινωδογόνο έχει φυσιολογικές τιμές που κυμαίνονται από 150-400 mg/dl και
χρόνο ημίσειας ζωής περί τις 4 ημέρες. Η συγκέντρωσή του στο πλάσμα είναι
σημαντική στη διάγνωση και στη διαχείριση των διαταραχών πηκτικότητας. Είναι
πρωτεΐνη της οξείας φάσης, ενώ η υπερινωδογοναιμία αποτελεί παράγοντα κινδύνου
για ανάπτυξη εμφράγματος του μυοκαρδίου και ΑΕΕ.

Ένα ιδιαίτερο πρόβλημα που ανακύπτει τόσο στην Καρδιοχειρουργική, όσο και
στην Επείγουσα Ιατρική είναι η ακριβής καταγραφή και παρακολούθηση της
αιμόστασης. Τα τελευταία χρόνια, για το σκοπό αυτό έχουν αναπτυχθεί γρήγορα test
τα οποία γίνονται ακόμα και παρά την κλίνη του ασθενούς. Πολλές φορές, τα
συνηθισμένα test που διαρκούν 30-60min είναι ιδιαίτερα χρονοβόρα δεδομένου ότι τα
αποτελέσματα τους θα χρησιμοποιηθούν σε έναν ασθενή που μπορεί να αιμορραγεί.
Έτσι το ενδιαφέρον έχει μετατοπιστεί σε point of care tests (POCT), τα οποία
παρέχουν αξιόπιστα αποτελέσματα σε λιγότερο από 15 min.

H ανάπτυξη της τεχνολογίας επέτρεψε τη δημιουργία μικροσυσκευών στις οποίες

ενσωματώνονται τα POCTs και χρησιμοποιούνται παρά την κλίνη του ασθενή. Στις
μέρες μας τέτοιες συσκευές μετρούν το INR, το aPTT, τα αιμοπετάλια, το ACT, τα D-
Dimmers. Ξεχωριστή θέση ανάμεσά τους κατέχει το ACT (Activated Clotting Time)
και η Θρομβοελαστογραφία. Δύο test που έχουν πρωτεύουσα σημασία στην
Καρδιοχειρουργική.

ACT(εικ.12): Περιγράφηκε καταρχήν από τον Hattersley το 1966 και

χρησιμοποιήθηκε κατεξοχήν στην Καρδιοχειρουργική από τα μέσα της δεκαετίας των
του 70, για την παρακολούθηση της δράσης της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης
(UFH). Πριν την έναρξη της εξωσωματικής κυκλοφορίας χορηγείται μεγάλη δόση
ηπαρίνης (300U/kg ΒΣ), ενώ στη συνέχεια χορηγούνται δόσεις bolus με σκοπό τη
διατήρηση του ACT> 400sec . Έτσι, με τη βοήθεια του ACT καθοδηγείται η χορήγηση
αλλά και η αναστροφή της δράσης της ηπαρίνης από τη θειική πρωταμίνη. Μπορεί
φυσιολογικά να κυμαίνεται από 80-160sec. Το ACT μοιάζει με το aPTT αφού είναι ο
χρόνος που απαιτείται για τη δημιουργία θρόμβου μετά την ενεργοποίηση της
ενδογενούς οδού. Συγκεκριμένα στο δείγμα αίματος προστίθενται ενεργοποιητές του
παράγοντα XII (καολίνη, μικρές χάντρες γυαλιού, Celite, ελλαγικό οξύ) και μετριέται ο
χρόνος για τη δημιουργία θρόμβου.

Εκτός από την εξωσωματική κυκλοφορία μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε μηχανές

ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation), σε τοποθέτηση ενδοαορτικής
αντλίας (IABP), κατά την αγγειοπλαστική (PCI), στην αιμοκάθαρση αλλά και κατά τη
διάρκεια Αγγειοχειρουργικών επεμβάσεων. Οι παράγοντες που παρατείνουν το ACT
είναι η αιμοαρραίωση, η υποθερμία, τα φάρμακα και η βαριά θρομβοπενία
(<20x109/L ) αλλά όχι η μέτρια θρομβοπενία (40-60x109 /L)15. Τέτοιοι φαρμακευτικοί
παράγοντες είναι οι αναστολείς IIb/IIIa, η ασενοκουμαρόλη, η βαρφαρίνη. Βαριά
ανεπάρκεια παραγόντων στο σύστημα επαφής (υψηλού μοριακού βάρους
κινινογόνο, προκαλλικρεΐνη, παράγοντας XII) προκαλεί παράταση του ACT χωρίς
αυξημένο κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών. Καθιστά όμως αδύνατη τη χρήση του
για το monitoring της χορήγησης ηπαρίνης στις καταστάσεις αυτές. Τότε μπορούν να
χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά test όπως η δοκιμασία αντι-Xa16,17,18 . Ομοίως το
αντιπηκτικό του λύκου παρατείνει το ACT και θα μπορούσε και εδώ να προταθεί
εναλλακτικός τρόπος monitoring της ηπαρίνης19.

Εικόνα 12: μετρητής ACT

 Το ACT σύμφωνα με αρκετούς ερευνητές δεν αντανακλά τα επίπεδα της ηπαρίνης
ιδιαίτερα σε μακρό χρόνο εξωσωματικής20. Καθώς η εξωσωματική κυκλοφορία
εξελίσσεται, οι τιμές του ACT με Celite επηρεάζονται από την απροτινίνη. Η συσκευή
Hepcon (Medtronic HemoTec, Englewood, CO) συντίθεται από μία σειρά από
κυβέτες που περιέχουν σταδιακά αυξανόμενες δόσεις πρωταμίνης που
χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό των επιπέδων ηπαρίνης. Με τη βοήθεια
ειδικών καμπυλών μπορούν να υπολογιστούν με ακρίβεια οι συγκεντρώσεις
ηπαρίνης. Με τη μέθοδο αυτή οι ανάγκες για ηπαρίνη υπερεκτιμούνται κατά 25%
περίπου. Σε κλινικές μελέτες βρέθηκε ότι η τεχνική αυτή οδηγεί σε χαμηλότερα
ποσοστά αιμορραγικών επιπλοκών κατά την εισαγωγή στη ΜΕΘ μετεγχειρητικά και
σε λιγότερες μεταγγίσεις21 αν και τα αποτελέσματα ήταν αντιφατικά22.

ΘΡΟΜΒΟΕΛΑΣΤΟΓΡΑΦΙΑ-TEG (εικ. 13) :Περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον

Hartret το 1948. Οι συνηθισμένες εξετάσεις όπως το PTκαι το aPTT και η μέτρηση
των αιμοπεταλίων, έχουν ικανότητα να αναδείξουν τον κίνδυνο αιμορραγίας για τον
ασθενή, δεν μπορούν όμως να αναδείξουν το αν ο ασθενής έχει κίνδυνο θρόμβωσης
ή όχι. Ομοίως δεν παρέχουν δεδομένα για την ποιότητα ή τη σταθερότητα του
θρόμβου. Η αξία της θρομβοελαστογραφίας, έγκειται στο ότι αναδεικνύει τη φύση των
διαταραχών, χρησιμοποιώντας τις γλοιοελαστικές ιδιότητες του ολικού αίματος. Αν
δηλαδή ο ασθενής έχει τάση για αιμορραγία, υπερπηκτικότητα ή ινωδόλυση. Είναι
μια real time ανάλυση της καμπύλης δημιουργίας του θρόμβου ενώ ταυτόχρονα
συσχετίζονται τα αποτελέσματα με κλινικές καταστάσεις.

Εικ13.Είδηθρομβοελαστογράφων

Παραπάνω απεικονίζονται τα είδη θρομβοελαστογραφίας που χρησιμοποιούνται. Ο

θρομβοελαστογράφος TEG, η περιστροφική θρομβοελαστογραφία ROTEM και ο
αναλυτής Sonoclot. Η διαδικασία που ακολουθείται είναι η ακόλουθη: συλλέγεται
μικρό δείγμα πλήρους αίματος και τοποθετείται στον θρομβοελαστογράφο TEG. Εκεί
περιέχεται ειδικό σύρμα το οποίο αιωρείται στο δείγμα.(εικ.14) Στο σύρμα αυτό
υπάρχει μια ακίδα που χρησιμεύει ως αισθητήρας. Το κύπελλο που περιέχει το
δείγμα περιστρέφεται κάθε 10sec και υπό γωνία 4ο45΄. Ο καταρράκτης της πήξης
ενεργοποιείται με την προσθήκη καολίνης, οδηγώντας σε παραγωγή θρομβίνης λόγω
της οποίας, το ινωδογόνο μετατρέπεται σε ινώδες. Σταθερός θρόμβος δημιουργείται,
όταν τα πολυμερή του ινώδους σταθεροποιούνται από τον XIII και ενεργοποιημένα
αιμοπετάλια. Με τη δημιουργία θρόμβου ανάμεσα στο περιστρεφόμενο κύπελλο και
το σύρμα, δημιουργείται ροπή που καταγράφεται από τον αισθητήρα. Η ισχύς του
θρόμβου επηρεάζει το εύρος της κίνησης του αισθητήρα πάνω στο σύρμα.
Αντίστροφα, όταν ο θρόμβος διασπάται, το πλάτος της καμπύλης μειώνεται. Δηλαδή,
ο χρόνος ως την έναρξη της θρόμβωσης, η ισχύς των θρόμβων και η κατανομή
αυτών μετρώνται και αναλύονται. Μελετάται έτσι η μηχανική του θρόμβου. Στη
θρομβοελαστογραφία ROTEM χρησιμοποιείται μια τροποποίηση: το κύπελλο που
περιέχει το δείγμα αίματος είναι σταθερό και περιστρέφεται το σύρμα εντός αυτού.
Επίσης, το σήμα μεταφέρεται μέσω ενός οπτικού συστήματος ανίχνευσης και όχι από
αισθητήρα στο σύρμα συστροφής. Ο παραγόμενος θρόμβος, προσκολλάται πάνω
στο σύρμα συστροφής παρενοχλώντας την κίνησή του σύρματος και καταγράφεται
μια καμπύλη που αναπαριστά αυτές τις δυναμικές αλλαγές.

Εικ.14: Αρχές λειτουργίας των συστημάτων θρομβοελαστογραφίας

Με τη θρομβοελαστογραφία TEG/ROTEM προκύπτει μια οπτική αναπαράσταση

της αιμόστασης σε σχέση με το χρόνο (εικ.15). Οπτικά οι δύο καμπύλες μοιάζουν
παρόλα αυτά η ονοματολογία και οι τιμές αναφοράς είναι διαφορετικές. Οι
παράμετροι που συνήθως μετριούνται σε ένα τέτοιο γράφημα είναι:

 CT(clotting time) στη ROTEM ή R(reaction/clotting) time στην TEG: ο χρόνος

από την έναρξη του test μέχρι να αρχίσει να δημιουργείται ο θρόμβος. Η
επόμενη σημαντική χρονική περίοδος είναι το:
 CFT(clotting formation time) στη ROTEM ή Κ στην TEG: o χρόνος που
απαιτείται για να δημιουργηθεί θρόμβος 20m. Υποδηλώνει την κινητική του
θρόμβου.
 α angle: η γωνία ανάμεσα στη βασική γραμμή και στην εφαπτομένη της
καμπύλης στο σημείο που ξεκινά ο θρόμβος. Αναπαριστά την επιτάχυνση και
την κινητική της ανάπτυξης του θρόμβου.
 Α5, Α10, Α15 , Α30… η διάσταση που απέκτησε ο θρόμβος σε 5, 10, 15, 30 min…
 MCF(maximum clotting firmness) στη ROTEM ή MA(maximum amplitude)
στην TEG: η μεγαλύτερη διάσταση που απέκτησε ο θρόμβος πριν ξεκινήσει η
ινωδόλυση. Αναπαριστά την ισχύ του θρόμβου. Αυξάνεται με την αύξηση της
συγκέντρωσης των αιμοπεταλίων και την αλληλεπίδραση αιμοπεταλίων και
ινώδους. Η διαφορά ανάμεσα στο ΜΑ και στην Α30 αναπαριστά το μέτρο της
ινωδόλυσης.
 CL στην TEG ή LY στη ROTEG: η λύση του θρόμβου λόγω ινωδόλυσης.
  LY30, LY60 στη ROTEG: Η ινωδόλυση στα 30 και στα 60 λεπτά από την έναρξη
της δημιουργίας του θρόμβου.
 CI (Clot Index): Υπολογίζεται από τις παραμέτρους R,K, α και ΜΑ. Οι
φυσιολογικές τιμές κυμαίνονται από -3 ως +323.

Εικ. 15: Οπτική αναπαράσταση της αιμόστασης με TEG/ROTEM (A) και Sonoclot (B).

Έτσι προκύπτουν διάφορα γραφήματα που αποδίδουν την υποκείμενη διαταραχή

πηκτικότητας (εικ.11,12). Με την ανάλυση Sonoclot που εισήχθη το 1975 από τον
von Kaulla καταγράφονται οι γλοιοελαστικές ιδότητες του αίματος ή του πλάσματος.
Ένα μικρό σωληνάριο μιας χρήσης που είναι ανοικτό στο ένα άκρο του και που δεν
περιέχει κάτι εντός του, στηρίζεται στην κεφαλή ενός transducer στο άλλο άκρο του.
Το προς εξέταση δείγμα αίματος εισάγεται σε κυβέτα η οποία περιέχει διάφορους
ενεργοποιητές ή αναστολείς της πήξης. Στη συνέχεια ο σωληνίσκος που καταλήγει
στο transducer εμβαπτ[ιζεται εντός του δείγματος και ταλαντεύεται κάθετα εντός
αυτού. Με τη δημιουργία θρόμβου παρουσιάζεται αντίσταση στην κάθετη κίνηση του
σωληνίσκου. Οι αλλαγές στην αντίσταση της κίνησης καταγράφονται και μετρούνται.
Έτσι παράγεται μια καμπύλη γνωστή ως Sonoclot Signature (10Β). Στην καμπύλη
Sonoclot Signature διακρίνονται 3 μέρη: το πρώτο μέρος ACT αναπαριστά το χρόνο
ενεργοποίησης του δείγματος ως τη δημιουργία ινώδους και αντιπροσωπεύει το
γνωστό μας ACT εφόσον οι κυβέτες περιέχουν ενεργοποιητές της πήξης (καολίνη,
κελίτη). Εκτός από την εναρκτήρια φάση της πήξης, το Sonoclot καταγράφει και την
κινητική της δημιουργίας ινικής με τον πλυμερισμό του ινώδους και αποτελεί τη
δεύτερη φάση της καμπύλης γνωστή ως CR=Clot Rate. Τέλος, αναλύεται και
απεικονίζεται στο τελικό μέρος της καμπύλης η λειτουργία των αιμοπεταλίων και
αποτελεί το τρίτο μέρος της καμπύλης PF. To εύρος τιμών αιμοπεταλιακής
λειτουργίας ποικίλουν από 0- καμία λειτουργία ως 5 που αναπαριστά ισχυρό PF
δηλαδή η σύσπαση του θρόμβου απαντάται νωρίς και είναι πολύ ισχυρή. Ο αναλυτής
Sonoclot έχει δεχτεί κριτική επειδή το αποτέλεσμα εξαρτάται από την ηλικία, το φύλο
και τον αριθμό των αιμοπεταλίων.
Εικ16:Απεικονίσειςθρομβοελαστογραφίας.

Τα βασικά test που γίνονται κατά τη θρομβοελαστογραφία TEG είναι:

 ΝΑΤΕG: εδώ προστίθεται Ca+2 στο αίμα και ο θρόμβος σχηματίζεται χωρίς
άλλη ενεργοποίηση
 ΙΝΤΕG: προσθήκη Ca+2 και ενεργοποιητή ενδογενούς οδού της πήξης όπως
το ελλαγικό οξύ
 EXTEG: προσθήκη Ca+2 και ενεργοποιητή εξωγενούς οδού της πήξης.

Εικ. 17: Φυσιολογικά και παθολογικά θρομβοελαστογράμματα TEG

  APTEM: προστίθεται Ca+2 , ενεργοποιητής της εξωγενούς οδού και απροτινίνη
(αναστολέας της ινωδόλυσης) Το αποτέλεσμα συγκρίνεται με το EXTEG.
 FIBTEM: περιέχει κυτοχαλαζίνη D που απενεργοποιεί τα αιμοπετάλια. Άρα
τώρα η δημιουργία θρόμβου οφείλεται αποκλειστικά στην ενδογενή οδό. Το
αποτέλεσμα και πάλι θα συγκριθεί με το EXTEG.
 HEPTEM: εδώ περιέχεται ηπαρινάση που αδρανοποιεί την ηπαρίνη. Το
αποτέλεσμα θα συγκριθεί με το INTEG
 ECATEM: περιέχει εκαρίνη που αδρανοποιεί την ιρουδίνη.

Οι πληροφορίες που συλλέγονται είναι πολλαπλές. Η ισχύς και η σταθερότητα των

πηγμάτων, το ποσοστό σχηματισμού των θρόμβων, η μέγιστη λειτουργία των
αιμοπεταλίων είναι μερικές από αυτές. Επίσης αναδεικνύονται τα επίπεδα
λειτουργικού ινωδογόνου, ο λόγος αιμοπεταλίων/ινωδογόνου, ο κίνδυνος
αιμορραγίας ή θρόμβωσης και η μελέτη της ινωδόλυσης. Ομοίως βλέπουμε αν ο
ασθενής έχει ανασταλεί πολύ ή λίγο από τη δράση των αντιαιμοπεταλιακών
φαρμάκων. Με βάση τις μετρήσεις ακολουθεί ένας θεραπευτικός αλγόριθμος (εικ. 8)

Όπως φαίνεται και στα διαγράμματα στις εικόνες 16 και 17, όταν η καμπύλη
αναδεικνύει παρατεταμένο R αυτό σημαίνει έλλειψη παραγόντων πήξης και εάν αυτό
δε συνδέεται με χορήγηση ηπαρίνης η μετάγγιση πλάσματος θα επιλύσει το
πρόβλημα. Εάν όμως έχει χορηγηθεί ηπαρίνη η δράση της θα αναστραφεί με θεϊκή
πρωταμίνη. Μειωμένη γωνία α σημειώνεται σε έλλειψη ινωδογόνου και αναλόγως την
κατάσταση δίνεται ή κρυοκαθίζημα ή συμπύκνωμα ινωδογόνου ή FFP. Χαμηλό ΜΑ
υποδηλώνει μειωμένη λειτουργικότητα αιμοπεταλίων. Στις περιπτώσεις αυτές
συνυπολογίζεται η κλινική κατάσταση του ασθενή και αναλόγως δίνεται
δεσμοπρεσσίνη ή/και αιμοπετάλια.

Οι παράμετροι CI και LI30 είναι ισχυροί δείκτες της ινωδόλυσης. Υπάρχει διαφορά
ανάμεσα στην πρωτογενή και τη δευτερογενή ινωδόλυση. Εάν είναι παρούσα
πρωτογενής ινωδόλυση τότε χορηγείται αντινωδολυτική θεραπεία. Από την άλλη
πλευρά, όταν είναι παρούσα δευτερογενής ινωδόλυση τότε ο αθενής μπορεί να
ωφεληθεί από την αντιπηκτική αγωγή. Η πληροφορία αυτή αντλείται από την
παρατήρηση της καμπύλης TEG. Αυξημένο LY30 με χαμηλό CI υποδηλώνει
πρωτογενή ινωδόλυση. Αντίθετα, αύξηση και στις δύο παραμέτρουςLY30 και CI
σημαίνει δευτερογενής ινωδόλυση24.
 INTEΜ

EXTEΜ

CFT&MCF CFT&MCF
κ.φ παθολογικά

ΤΕΛΟΣ FIBTEΜ

MCF MCF
>8-10mm <8-10mm

Ακέραιο Δίκτυο ινώδους

δίκτυο ινώδους Ανεπαρκές

ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ FFP,Ινωδογόνο

Εικ.18 Θεραπευτικός αλγόριθμος με βάση το θρομβοελαστόγραμμα

Με τη χαρτογράφηση της αιμόστασης, που λαμβάνει χώρα με τη

θρομβοελαστογραφία, διευκολύνεται η λήψη θεραπευτικών αποφάσεων. Θα δούμε τι
πραγματικά χρειάζεται ο ασθενής: πλάσμα, προθρομβινικό σύμπλεγμα, αιμοπετάλια
ή νέα χειρουργική παρέμβαση για αιμόσταση. Σημαντική είναι η βοήθεια της
θρομβοελαστογραφίας στην Καρδιοχειρουργική πράξη. Τις επεμβάσεις αυτές
χαρακτηρίζουν η μεγάλη ιστική βλάβη, η δράση της ηπαρίνης και η μετέπειτα
αναστροφή της, η προϋπάρχουσα αντιπηκτική/αντιαιμοπεταλιακή αγωγή και η
αυξημένη ανάγκη για μετάγγιση αίματος και παραγώγων του. Το decision making
της μεταγγισιοθεραπείας βασίζεται στις γενόμενες μετρήσεις(εικ. 18,19)
Εικ.19: Decision making βάση θρομβοελαστογράμματος.

Σε διαταραχή της δευτερογενούς αιμόστασης τα αποτελέσματα είναι (εικ.20):

ΜΗ ΑΝΑΜΕΝΟΜΕΝΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΜΕ
ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΟΥΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ

INTEM HEPTEM

EXTEM FIBTEM

ΕΝΔΕΙΞΗ: FFP ή Ινωδογόνο

Εικ. 20: Διαταραχή δευτεροπαθούς αιμόστασης και αντιμετώπιση

Αντίθετα σε αιμορραγία οφειλόμενη στα αιμοπετάλια τα ευρήματα είναι (εικ.21):

 ΜΗ ΑΝΑΜΕΝΟΜΕΝΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΟΦΕΙΛΟΜΕΝΗ
ΣΤΑ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ

INTEM HEPTEM

EXTEM FIBTEM

ΕΝΔΕΙΞΗ :Χορήγηση αιμοπεταλίων

Εικ. 21: Δυσλειτουργία ή ένδεια αιμοπεταλίων

Η χειρουργική αιμορραγία έχει την ακόλουθη απεικόνιση (εικ.22):

ΜΗ ΑΝΑΜΕΝΟΜΕΝΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ
ΧΩΡΙΣ ΑΙΜΟΣΤΑΤΙΚΑ ΑΙΤΙΑ

INTEM HEPTEM

FIBTEM
EXTEM

ΕΝΔΕΙΞΗ: Χειρουργική αντιμετώπιση

Eικ. 22: Χειρουργική αιμορραγία στο θρομβοελαστόγραμμα

Συνήθως προεγχειρητικά, διακόπτουμε τα αντιαιμοπεταλιακά σκευάσματα για να

ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος αιμορραγικών επιπλοκών. Τι γίνεται όμως με τη διακοπή
των φαρμάκων σε ασθενείς με προδιάθεση για θρόμβωση, ιδίως αν έχει προηγηθεί
αγγειοπλαστική στα στεφανιαία και φέρουν stents; Με το πρωτόκολλο
χαρτογράφησης των αιμοπεταλίων (platelet mapping) που έχει σχετικά πρόσφατα
εισαχθεί για την TEG μετριέται η αναστολή της λειτουργία τους με την
αντιαιμοπεταλιακή αγωγή παρέχοντας στοιχεία για τον κίνδυνο θρόμβωσης ή
αιμορραγίας (εικ. 18). Συνοπτικά, η μέγιστη αιμοστατική δραστηριότητα του αίματος
μετριέται αρχικά σε δείγμα με την προσθήκη καολίνης. Στη συνέχεια
πραγματοποιούνται μετρήσεις με παρουσία ηπαρίνης για την αναστολή θρομβίνης. Η
ρεπτιλάση και ο παράγοντας XIII δημιουργούν το θρόμβο ινικής. Η συνεισφορά των
υποδοχέων ADP ή των υποδοχέων θρομβοξάνης Α2 στη δημιουργία θρόμβου
διερευνάται με την ενδεχόμενη προσθήκη κατάλληλων αγωνιστών, ADP ή
αραχιδονικού οξέος. Τα αποτελέσματα διαφόρων tests συγκρίνονται μεταξύ τους και
μετριέται η λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων.

Στα παρακάτω παραδείγματα(εικ.23), ο ασθενής Α παρουσιάζει τάση για

υπερπηκτικότητα. Παρόλο που έχει ανασταλεί κατά 50% φαίνεται καθαρά πως η
τάση αυτή παραμένει. Ομοίως ο ασθενής Β έχει τάση υπερπηκτικότητας. Όταν
ανασταλεί κατά 50%, βρίσκεται πλέον στο φυσιολογικό εύρος πήξης. Τέλος ο
ασθενής Γ ενώ ήταν φυσιολογικός, μετά από αναστολή 50% παρουσιάζει σημαντική
αιμορραγική τάση. Δηλαδή, το πρωτόκολλο χαρτογράφησης των αιμοπεταλίων,
παρέχει τις βασικές διαταραχές της πηκτικότητας, πριν προχωρήσουμε σε αναστολή
της λειτουργίας τους. Το γεγονός αυτό, θα μπορούσε να θέσει τον ασθενή σε
κίνδυνο, για αιμορραγία ή θρόμβωση. Εξατομικεύεται έτσι τη θεραπεία, με βάση τα
δεδομένα που αφορούν τον κάθε ένα ασθενή ξεχωριστά.

Εικ.23: Η διερεύνηση της αναστολής των αιμοπεταλίων με χρήση TEG

Οι ασθενείς που μεταγγίζονται, συχνά διατρέχουν τον κίνδυνο ανάπτυξης λοίμωξης

από μία ετερόλογη μετάγγιση. Κατανοώντας την αιμόσταση του ασθενούς με το
θρομβοελαστόγραμμα, οι περιττές ετερόλογες μεταγγίσεις μπορούν να
αποφευχθούν. Με δεδομένο ότι η μετάγγιση κάθε μονάδας αίματος στοιχίζει περί τα
400€ θα μειωθεί σημαντικά και το κόστος. Ωστόσο με δεδομένο ότι οι ετερόλογες
μεταγγίσεις συνδέονται με αυξημένα ποσοστά λοιμώξεων, αυξημένο κινδυνο
επιπλοκών και παράταση νοσηλείας25,26, οι πραγματικές δαπάνες που
εξοικονομούνται είναι πιο σημαντικές. Τα στοιχεία φαίνονται στα παρακάτω
σχήματα(1,2).

Αναφορικά με το κόστος της μεθόδου σε Καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις,

συμπεριλαμβανομένου και του προεγχειρητικού ελέγχου, είναι περίπου 45€ σε
ανεπίπλεκτα περιστατικά (3 test). Σε περίπτωση αιμορραγίας, ανέρχεται περίπου σε
45-150€ (3-10 test) ανάλογα με την εξέλιξη. Το κόστος μιας μονάδας αίματος ή
πλάσματος ανέρχεται σε 600€, μη συνυπολογίζοντας τον κίνδυνο των λοιμώξεων,
της ανοσοτροποποίησης κ.λ.π

Department of Cardiac Surgery

Medical University of Essen –Germany
Goerlinger et al; 2007

4000

3500

3000

2500
2004
2000 2005
2006
1500

1000

500

0
RBC FFP PC

-21% -69% +44%

Σχήμα1: Η μείωση στον αριθμό των μεταγγίσεων με τη χρήση θρομβοελαστογραφίας

Σχήμα 2: Σημαντική μείωση του κόστους με το σύστημα TEG

 Η σύγχρονη πρακτική της διαχείρισης της αιμόστασης επιβάλλει τη στοχευμένη
μεταγγισιοθεραπεία πράγμα που απαιτεί ταχεία διάγνωση και monitoring. Έχει
αναφερθεί ότι η περιεγχειρητική μετάγγιση αιμοπεταλίων σε ασθενή που υποβάλλεται
σε αορτοστεφανιαία παράκαμψη συνδέεται με αυξημένη επίπτωση ανεπιθύμητων
ενεργειών27. Μόνο το κλινικό κριτήριο μαζί με τα κλασσικά tests δεν επαρκούν για να
προβλεφθεί ποιος θα ωφεληθεί από τη μετάγγιση αιμοπεταλίων περιεγχειρητικά. Για
το λόγο αυτό στις οδηγίες μεταγγησιοθεραπείας από την Society of Thoracic
Surgeons και από την Society of Cardiovascular Anesthesiologists έχει μπει η χρήση
των POCTS και ειδικότερα της θρομβοελαστογραφίας 28. Το ινωδογόνο όπως
προαναφέρθηκε είναι παράγοντας κλειδί και η μεμονωμένη χορήγηση ινωδογόνου
είναι ιδιαίτερα σημαντική σε διαταραχές πηκτικότητας από αραίωση (dilutional
coagulopathy) αφού μειώνει την αιμορραγία29. Επιπρόσθετα, η χορήγηση
προθρομβινικού συμπλέγματος βελτιώνει τις διαταραχές πηκτικότητας από
αρραίωση αντιστρέφοντας τις30. Τα επίπεδα ινωδογόνου μετρούνται με τον
υπολογισμό της ισχύος του θρόμβου (MA/MCF) με ταυτόχρονη αναστολή των
αιμοπεταλίων (π.χ. σε FIBTEM) ή εκτιμώντας το CR στο Sonoclot Signature31.

H ικανότητα αυτή της θρομβοελαστογραφίας, να παρακολουθεί την αιμόσταση σε

όλο το φάσμα της, την καθιστά ιδιαίτερα ελκυστική και πολλά Καρδιοχειρουργικά
κέντρα έχουν υιοθετήσει την εφαρμογή της στην στοχευμένη μεταγγισιοθεραπεία. Να
σημειωθεί, η ευρεία εφαρμογή της σε Κέντρα Τραύματος32 στον πολυτραυματία που
αιμορραγεί, στη Γυναικολογία για τη διερεύνηση της θρομβοφιλίας, στη Μαιευτική σε
αιμορραγικές επιπλοκές, κατά τη μεταμόσχευση ήπατος όπου στην ανηπατική φάση
σημειώνεται υπερινωδόλυση. Έτσι η χρήση της συνεχώς εξαπλώνεται.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Davie EW, Ratnoff OD (1964) Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Science 145:1310–1312
2. 2. MacFarlane RG (1964) An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical
amplifier. Nature 202:498–499
3. Roberts HR, Monroe DM, Oliver JA et al (1998) Newer concepts of blood coagulation. Haemophilia 4:331–334
4. Hoffman M, Monroe DM (2001) A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost 85:958–965
5. Savage B, Almus-Jacob F, Ruggeri ZM (1998) Specific synergy of multiple substratereceptor interactions in platelet
thrombus formation under flow. Cell 94:657–666
6. Ruggeri ZM (2009) Platelet adhesion under flow. Microcirculation 16(1):58–83
7. Τέλης Κ, Τσελέπης Α,(2012) Ανταγωνιστές των αντιαιμοπεταλιακών υποδοχέων θρομβίνης.Heart vessels & brain.
Thrombosis & antithrombosis. 1: 30-35
8. Li Z, Delaney MK, O’Brien KA, Du X (2010) Signaling during platelet adhesion and
activation. Arter Thromb Vasc Biol 30:2341–2349.
9. Esmon CT (2000) Regulation of blood coagulation. Biochim Biophys Acta 1477:349–360
10. Mann KG, Bovill EG, Krishnaswamy S (1991) Surface-dependent reactions in the
propagation phase of blood coagulation. Ann N Y Acad Sci 614:63–75
11. Li Z, Delaney MK, O’Brien KA, Du X (2010) Signaling during platelet adhesion and
activation. Arter Thromb Vasc Biol 30:2341–2349
12. Jin RC, Voetsch B, Loscalzo J (2005) Endogenous mechanisms of inhibition of platel.
function. Microcirculation 12:247–258
13. Colucci M, Semeraro N (2006) Il sistema fibrinolitico. In: Burlina A (ed) Trattato
italiano di medicina di laboratorio, vol 6. Piccin Nuova Libraria, Padua, pp 1–12
14. Nesheim M (2003) Thrombin and fibrinolysis. Chest 124:33S–39S
15. Jordan CD, Flood JG, Laposata M, Lewandrowski KB (1992) Normal reference
laboratory values. N Engl J Med 327:718–724
th
16 . Wallach J. Interpretation of Diagnostic Tests. 6 ed. New York, NY: Little, Brown; 1996
 17. Lehman CM, Thompson C. Instrumentation for the Coagulation Laboratory. In: Bennett ST, Lehman
CM, Rodgers GM. Laboratory Hemostasis: A Practical Guide for Pathologists. Springer; 2007:41-55
18. Ammar T, Fisher CF, Sarier K, Coller BS. The effects of thrombocytopenia on the activated
coagulation time. Anesth Analg. Dec 1996;83(6):1185-8
19. van Veen JJ, Laidlaw S, Swanevelder J, et al. Contact factor deficiencies and cardiopulmonary
bypass surgery: detection of the defect and monitoring of heparin. Eur J Haematol.
Mar 2009 ;82(3):208-12
20. Despotis GJ, Summerfield AL, Joist JH, et al. Comparison of activated
coagulation time and whole blood heparin measurements with laboratory
plasma anti-Xa heparin concentration in patients having cardiac operations.
J Thorac Cardiovasc Surg 1994;108(6):1076-82.
21. Despotis GJ, Joist JH, Hogue CW, et al. More effective suppression of
hemostatic system activation in patients undergoing cardiac surgery by heparin
dosing based on heparin blood concentrations rather than ACT. Thromb Haemost 1996;76:902-8.
22. Hardy JF, Belisle S, Robitaille D, Perrault J, Roy M, Gagnon L. Measurement of
heparin concentration in whole blood with the hepcon/HMS device does not
agree with laboratory determination of plasma heparin concentration using
a chromogenic substrate for activated factor X. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;112:154-61.
23. Davidson SJ, Burman JF, Rutherford LC, Keogh BF, Yacoub MH. High molecular weight kininogen
deficiency: a patient who underwent cardiac surgery. Thromb Haemost. Feb 2001;85(2):195-7
24. Despotis GJ, Gravlee G, Filos K, Levy J (1999) Anticoagulation monitoring during cardiac
surgery: a review of current and emerging techniques. Anesthesiology 91:1122–1151
25. Reikvam H, Egil S, Bjørn H, Knut L, Kristin GH, Rolf S, Tor H (2009)
Thromboelastography. Transfus Apher Sci 40:119–123
26. Leal-Noval et al. Chest 2001; 119: 1461-1468
27. Spiess BD, Royston D, Levy JH, Fitch J, Dietrich W, Body S,
Murkin J, Nadel A. Platelet transfusions during coronary artery
bypass graft surgery are associated with serious adverse outcomes.Transfusion 2004;44:1143–8
28. Ferraris VA, Ferraris SP, Saha SP, Hessel EA, Haan CK, Royston
BD, Bridges CR, Higgins RS, Despotis G, Brown JR, Spiess BD,
Shore-Lesserson L, Stafford-Smith M, Mazer CD, nett-Guerrero
E, Hill SE, Body S. Perioperative blood transfusion and blood
conservation in cardiac surgery: the Society of Thoracic Surgeons
and The Society of Cardiovascular Anesthesiologists
clinical practice guideline. Ann Thorac Surg 2007;83:S27–S86
29. Fries D, Krismer A, Klingler A, Streif W, Klima G, Wenzel V,
Haas T, Innerhofer P. Effect of fibrinogen on reversal of dilutional
coagulopathy: a porcine model. Br J Anaesth 2005; 95:172–7
30. Fries D, Haas T, Klingler A, Streif W, Klima G, Martini J,
Wagner-Berger H, Innerhofer P. Efficacy of fibrinogen and
prothrombin complex concentrate used to reverse dilutional
coagulopathy–a porcine model. Br J Anaesth 2006;97:460–7
31. Ganter MT, Schmuck S, Hamiel CR, Zollinger A, Hofer CK.
Monitoring the effects of factor VIIa treatment in-vitro after
severe hemodilution (part I - Sonoclot). Anesthesiology 2006;105(suppl):A1005
32. Shapiro et al. Journal of Trauma. 2003 Aug; 55(2): 269-73; discussion 273-4

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΙΝΩΔΟΓΟΝΟΥ ΚΑΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥΣ

Το ινωδογόνο είναι παράγοντας κλειδί στον καταρράκτη της αιμόστασης. Στη

βιβλιογραφία υπάρχουν αντικρουόμενα δεδομένα για το αν τα προεγχειρητικά
επίπεδα ινωδογόνου σχετίζονται με μετεγχειρητική αιμορραγία και μεταγγίσεις μετά
από Καρδιοχειρουργική επέμβαση. Σε αρκετές εργασίες τα προεγχειρητικά επίπεδα
ινωδογόνου συσχετίστηκαν με στατιστικά σημαντική μετεγχειρητική αιμορραγία 1-7.
Ωστόσο, δεν πρέπει να αγνοηθεί το γεγονός ότι υπάρχουν και αντίθετες αναφορές 8-
11
. Με πιο πρόσφατες εργασίες αναδείχτηκε ότι το προεγχειρητικό επίπεδο
ινωδογόνου και συγκεκριμένα τιμή< 2,5 gr/lt παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη
αιμορραγικών επιπλοκών μετεγχειρητικά 12 χωρίς όμως να σχετίζεται με τη μετάγγιση
RBC’s. Η συγκέντρωση ινωδογόνου εξαρτάται από συγγενείς και επίκτητους
παράγοντες.
 Στις καταστάσεις συγγενούς ανεπάρκειας του ινωδογόνου συμπεριλαμβάνονται η
ανινωδογοναιμία-πλήρης έλλειψη ή πολύ χαμηλά επίπεδα ινωδογόνου στο πλάσμα,
η υποϊνωδογοναιμία- μειωμένη συγκέντρωση ινωδογόνου στο πλάσμα και η
δύσινωδογοναιμία – παρουσία μη φυσιολογικών ή δυσλειτουργικών μορίων
ινωδογόνου (πίνακας 6 )

Ανινωδογοναιμία Υποϊνωδογοναιμία Δυσινωδογοναιμία

Κληρονομικότητα Αυτοσωματική Αυτοσωματική Αυτοσωματική
υπολειπόμενη (και επικρατής και επικρατής και
οι δύο γονείς είναι υπολειπόμενη (μόνο υπολειπόμενη
φορείς) ένας γονέας είναι (μόνο ένας γονέας
είναι φορέας και οι είναι είναι φορέας
δύο γονείς είναι και οι δύο γονείς
φορείς) είναι φορείς)
Επίπτωση 5 στα 10 Χαμηλότερη από 1 στο 1 εκατομμύριο
εκατομμύρια την ανιδωγοναιμία
Επίπεδο <0,2 gr/lt στο Μεταξύ 0,2 και 0,8 Μεταξύ 2 και 4gr/lt
ινωδογόνου πλάσμα gr/lt στο πλάσμα στο πλασμα
Συμπτώματα Αιμορραγία από Αιμορραγία από Χωρίς συμπτώματα
τον ομφάλιο λώρο τον ομφάλιο λώρο από αιμορραγία
Αιμορραγία Αιμορραγία δερματος-
δέρματος και δέρματος και βλεννογόνων
βλεννογόνων βλεννογόνων Αιμορραγία/
Αιμορραγία Αιμορραγία θρόμβωση
γαστρεντερικού γαστρεντερικού
Ενδοκρανιακή Ενδοκρανιακή
αιμορραγία αιμορραγία
Ενδοαρθρική Ενδοαρθρική
αιμορραγία αιμορραγία
Θεραπεία Ινωδογόνο Ινωδογόνο Ινωδογόνο ή
αντιπηκτικό
Πίνακας 6: Σύγκριση 3 συγγενών παθήσεων ανεπάρκειας ινωδογόνου13

Η συγκέντρωση ινωδογόνου στο πλάσμα εξαρτάται από συγγενείς και επίκτητους

παράγοντες, όπως η ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα. Η υπερινωδογοναιμία επίσης,
είναι γνωστός προδιαθεσικός παράγοντας καρδιαγγειακής νόσου14. Επιπρόσθετα το
ινωδογόνο είναι πρωτεΐνη οξείας φάσης και οι φλεγμονώδεις καταστάσεις όπως και
οι χειρουργικές επεμβάσεις αυξάνουν τα επίπεδά του σημαντικά9,14. Μελέτες σε
ασθενείς με συγγενή υποϊνωδογοναιμία ή ανινωδογοναιμία δείχνουν ότι επίπεδα
ινωδογόνου 1,0-1,5 g/l αρκούν για την αποφυγή αυτόματων αιμορραγιών. Τα
επίπεδα αυτά είναι επαρκή και για ασθενείς με αιμορραγική διάθεση. Στόχος μας
είναι να επιτευχθούν αυτές οι τιμές σε ασθενείς με αιμορραγία 15,16. Σχετικά
πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν ότι σε μείζονα αιμορραγία (είτε τραυματικής είτε
χειρουργικής αιτιολογίας) ο ρόλος του ινωδογόνου είναι πολύ πιο σημαντικός από ότι
παλαιότερα πιστευόταν1-7,17. Επίσης, η περιεγχειρητική χορήγηση συμπυκνώματος
ινωδογόνου μειώνει σημαντικά την αιμορραγία και τον αριθμό των
μεταγγίσεων18,19,20.
 Ομοίως έχει παρατηρηθεί ότι υπάρχει συχέτιση με τα προεγχειρητικά επίπεδα του
ινωδογόνου και τη μετεγχειρητική αιμορραγία12. Συγκεκριμένα, η μείωση στο
ινωδογόνο κατά μία μονάδα αυξάνει κατά 25% τον κίνδυνο αιμορραγίας του ασθενή
πάνω από 1000ml και ο κίνδυνος αυτός παρέμεινε και μετά τη διόρθωση των
υπολείπων παραγόντων που επηρεάζουν τη μετεγχειρητική αιμορραγία. Επιπλέον, ο
κίνδυνος αιμορραγίας (πάνω από 1000ml/12h) σε ασθενείς με επίπεδα ινωδογόνου
μικρότερα των 2,5g/l είναι σχεδόν τρεις φορές μεγαλύτερος από ότι σε ασθενείς με
επίπεδα 4,6g/l (πίνακας12 ).

Βάση της μελέτης αυτής, ασφαλή προεγχειρητικά επίπεδα ινωδογόνου θα πρέπει

να θεωρούνται τιμές>2,5g/l. Αν και τα επίπεδα ινωδογόνου είναι ιδιαίτερα σημαντικά,
πρέπει να τονιστεί πως άλλοι παράγοντες όπως η διενέργεια επείγουσας επέμβασης,
η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή και η διάρκεια της επέμβασης είναι πιο σημαντικοί
από τα επίπεδα ινωδογόνου στην εμφάνιση αιμορραγίας.

Από την άλλη μεριά οι μεταγγίσεις αίματος αν και πολλές φορές είναι σωτήριες,
μπορεί να προκαλέσουν μια σειρά από επιπλοκές όπως, η ανοσοτροποποίηση, το
TRALI, η μετάδοση λοιμώξεων 21. Τα προεγχειρητικά επίπεδα ινωδογόνου δε
σχετίζονται με τον αριθμό μεταγγίσεων στις καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις. Ωστόσο
οι Prohaska et al σε μελέτη που περιλαμβάνει 2831 ασθενείς, έδειξε ότι τελικά τα
προεγχειρητικά επίπεδα επηρεάζουν τον αριθμό των μεταγγίσεων, γεγονός που
συμβαδίζει με τα ευρύματα δύο άλλων μικρότερων μελετών1,2.

Με γνώμωνα τα παραπάνω στοιχεία σε κάθε μείζονα αιμορραγία μετά από

Καρδιοθωρακοχειρουργική επέμβαση θα πρέπει να αποκαθίσταται η τιμή του
ινωδογόνου. Άλλες ενδείξεις αποτελούν η προφύλαξη και η θεραπεία της ανιδω- και
υποΐνωδογοναιμίας, στα πλαίσια ηπατικής ανεπάρκειας, DIC και μαζικής μετάγγισης.
Η αποκατάσταση των επιπέδων ινωδογόνου γίνεται με μετάγγιση φρέσκου
κατεψυγμένου πλάσματος ή κρύοκαθιζήματος ή συμπυκνώματος ινωδογόνου. Η
μετάγγιση πλάσματος έχει αρκετούς περιορισμούς αφού είναι χαμηλού περιεχομένου
σε ινωδογόνο και χρειάζεται να χορηγηθούν αρκετές μονάδες με αποτέλεσμα
μεγαλύτερη έκθεση του ασθενούς σε πιθανές επιπλοκές από τις μεταγγίσεις.

Κρυοκαθίζημα: παρασκευάζεται με τήξη κατεψυγμένου πλάσματος για να

διαχωριστούν οι υψηλού μοριακού βάρους πρωτεϊνες όπως ο VIII, ο vWF και το
ινωδογόνο. Οι πρωτεΐνες αυτές διαχωρίζονται με φυγοκέντρηση και δημιουργείται
ένα μικρό εναιώρημα πλάσματος(10-20ml) που διατηρείται στους -20οC.
Χορηγούνται συνήθως 4 με 6 φιαλίδια ταυτόχρονα. Αν και περιέχει περισσότερο
ινωδογόνο από τα πλάσματα (~15g/l), εμπεριέχει πολλά από τα μειονεκτήματα του
πλάσματος (πίνακας 7).

Κρυοκαθίζημα Συμπύκνωμα ινωδογόνου

Δεν υπάρχει απενεργοποίηση των ιών
και υφίσταται κίνδυνος για μετάδοση
λοιμώξεων
Υπάρχουν διαφορετικά επίπεδα
ινωδογόνου και δεν είναι δυνατή η
ακριβής δοσολογία
Μεγαλύτερος χορηγούμενος όγκοε σε
σχέση με το συμπύκνωμα ινωδογόνου
Πρέπει να ξεπαγώσει πριν τη χορήγηση
Απαιτείται ΑΒΟ συμβατότητα
Πίνακας 7: Σύγκριση μεταξύ κρυοκαθιζήματος και συμπυκνώματος ινωδογόνου
Απενεργοποίηση ιών και ελάχιστος
κίνδυνος μετάδοσης λοιμώξεων
Σταθερή περιεκτικότητα ινωδογόνου και
ακριβής δοσολογία
Χαμηλός χορηγούμενος όγκος
Γρήγορο στην Παρασκευή
Δεν απαιτείται ΑΒΟ συμβατότητα

Συμπύκνωμα ινωδογόνου: Παράγεται από ανακτημένο πλάσμα που προέρχεται

με πλασμαφαίρεση ή από ανακτημένο πλάσμα που προέρχεται από δωρεές ολικού
αίματος. Η διαδικασία παρασκευήςπεριλαμβάνει προσρόφηση σε Αl(OH) για να
αφαιρεθούν παράγοντες του συμπλέγματος της προθρομβίνης. Το διάλυμα
σταθεροποιείται και αδρανοποιούνται οι ιοί. Μετά ένα διαδοχικό στάδιο καθίζησης με
γλυκίνη και διάλυσης του ιζήματος, το διάλυμα κεκαθαρμένου ινωδογόνου
υποβάλλεται σε διάλυση και στείρα διήθηση. Διατίθεται σε συσκευασία φιαλιδίου του
1g για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιών, με χρόνο ανασύστασης 5-10min. Τα
δεδομένα δείχνουν ότι 1lt πλάσματος παρέχει κατά μέσο όρο 2,67g ινωδογόνου. Η
ίδια ποσότητα περιέχεται σε 133,5 ml συμπυκνώματος ινωδογόνου. Συνεπώς το
συμπύκνωμα ινωδογόνου ετοιμάζεται σε 25-50% του χρόνου που χρειάζεται για την
προετοιμασία του πλάσματος. Για έναν τυπικό ενήλικα 70kg που χρειάζεται 4,9gr ως
αρχική έγχυση (70mg/kg) θα απαιτούνταν 50 min για να γίνει η έγχυση 245ml
συμπυκνώματος ινωδογόνου με ρυθμό 5ml/min ή λιγότερο από το 15% του χρόνου
έγχυσης του FFP (~6,5h για 1,96lt FFP). Συνολικά μπορεί να μειώσει το συνολικό
χρόνο προετοιμασίας/έγχυσης από ~422min στο FFP στα ~60min.

Η χορήγηση κρυοκαθιζήματος ή συμπυκνώματος ινωδογόνου ως ρουτίνα σε

διαταραχές πηκτικότητας δεν συνίσταται. Το κρυοκαθίζημα ή το συμπύκωμα
ινωδογόνου πρέπει να χορηγηθεί όταν υπάρχει αιμορραγία και τα επίπεδα
ινωδογόνου δε διατηρούνται με FFP. Αν υπάρχει μαζική μετάγγιση η συνιστώμενη
δόση είναι 3-4gr με σκοπό τα επίπεδα ινωδογόνου να είναι τουλάχιστον πάνω από
1g/l. Η δόση του κρυοκαθιζήματος (3-4gr ινωδογόνου) ισοδυναμεί με 10 φιαλίδια
κρυοκαθιζήματος ολικού αίματος. Η απαιτούμενη δόση χορήγησης ινωδογόνου
υπολογίζεται από τον ολικό όγκο πλάσματος του ασθενή, από τα μετρούμενα
επίπεδα ινωδογόνου και την απαιτούμενη αύξηση 23.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Josefy S, Briones R, Bryant BJ. Preoperative coagulation
studies to predict blood component usage in coronary artery bypass graft surgery. Immunohematology 2011;27:151–3.
2. Karlsson M, Ternstrom L, Hyllner M, Baghaei F, Nilsson S,
Jeppsson A. Plasma fibrinogen level, bleeding, and transfusion
after on-pump coronary artery bypass grafting surgery:a prospective observational study. Transfusion 2008;48:2152–8.
3. Aljassim O, Karlsson M, Wiklund L, Jeppsson A, Olsson P, Berglin E. Inflammatory response and platelet activation
after off-pump coronary artery bypass surgery. Scand Cardiovasc J 2006;40:43–8.
4. Blome M, Isgro F, Kiessling AH, et al. Relationship between
factor XIII activity, fibrinogen, haemostasis screening tests
and postoperative bleeding in cardiopulmonary bypass surgery. Thromb Haemost 2005;93:1101–7.
5. Gravlee GP, Arora S, Lavender SW, et al. Predictive value of
blood clotting tests in cardiac surgical patients. Ann Thorac Surg 1994;58:216–21.
6. Wahba A, Rothe G, Lodes H, Barlage S, Schmitz G,
Birnbaum DE. Predictors of blood loss after coronary artery bypass grafting. J Cardiothorac Vasc Anesth 1997;11:824 –7.
7. Liu G, McNicol PL, McCall PR, et al. Prediction of the
mediastinal drainage after coronary artery bypass surgery.Anaesth Intensive Care 2000;28:420–6
8. Bolliger D, Gonsahn M, Levy JH, Williams WH, Tanaka KA.
Is preoperative fibrinogen predictive for postoperative bleeding after coronary artery bypass grafting surgery?
Transfusion 2009;49:2006–7.
9. Ternstrom L, Radulovic V, Karlsson M, et al. Plasma activity of individual coagulation factors, hemodilution and blood
loss after cardiac surgery: a prospective observational study.Thromb Res 2010;126:e128–33.
10. Emeklibas N, Kammerer I, Bach J, Sack FU, Hellstern P.Preoperative hemostasis and its association with bleeding
and blood component transfusion requirements in cardiopulmonary bypass surgery. Transfusion 2013;53:1226–34.
11. Poston R, Gu J, Manchio J, et al. Platelet function tests predict
bleeding and thrombotic events after off-pump coronary bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:584–91.
12. Katarina Wald_en, MD, Anders Jeppsson, MD, PhD, Salmir Nasic, MS,
Erika Backlund, RN, and Martin Karlsson, MD, PhD Low Preoperative Fibrinogen Plasma Concentration
Is Associated With Excessive Bleeding After Cardiac Operations. Ann Thorac Surg 2014;97:1199–206
13 Canadian Hemophilia Society. Factor I Deficiency: Fibrinogen An inherited Bleeding Disorder; An information Booklet.2004
14 The Fibrinogen Studies Collaboration. Associations of plasma fibrinogen levels with established cardiovascular
disease risk factors, inflammatory markers, and other characteristics: Individual participant meta-analysis of 154,211
adults in 31 prospective studies. Am J Epidemiol 2007;166:867–79
15. Hellstern P, Muntean W, Schramm W, Seifried E, Solheim BG. Practical guidelines for the clinical use of
plasma. Thromb Res 2002;107:S53–7.
16. Stainsby D, MacLennan S, Thomas D, Isaac J, Hamilton PJ. Guidelines on the management of massive blood loss. Br J
Haematol 2006;135:634–41.
17. Carling MS, Jeppsson A, Wessberg P, Henriksson A,Baghaei F, Brisby H. Preoperative fibrinogen plasma concentration
is associated with perioperative bleeding andtransfusion requirements in scoliosis surgery. Spine 2011;36:549–55.
18. Karlsson M, Ternstrom L, Hyllner M, et al. Prophylactic fibrinogen infusion reduces bleeding after coronary artery
bypass surgery. A prospective randomised pilot study. Thromb Haemost 2009;102:137–44.
19. Fenger-Eriksen C, Lindberg-Larsen M, Christensen AQ, Ingerslev J, Sorensen B. Fibrinogen concentrate substitution
therapy in patients with massive haemorrhage and low plasma fibrinogen concentrations. Br J Anaesth 2008;101: 769–73.
20. Rahe-Meyer N, Solomon C, Hanke A, et al. Effects of fibrinogen concentrate as first-line therapy during major
aortic replacement surgery: a randomized, placebocontrolled trial. Anesthesiology 2013;118:40–50.
21. Buddeberg F, Schimmer BB, Spahn DR. Transfusion-transmissible infections and transfusion-related immunomodulation.
Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2008;22:503–17.
22 Prohaska W, Zittermann A, Inoue K, et al. Preoperative haemostasis testing does not predict requirement of blood
products in cardiac surgery. Eur J Med Res 2008;13:525–30.
23 AABB Technical Manual, 17th Edition (2011)

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ

Πολλές φορές ο καρδιοχειρουργικός ασθενής λαμβάνει αντιαιμοπεταλιακά

σκευάσματα ήδη προεγχειρητικά, είτε λόγω στεφανιαίας νόσου είτε λόγω περιφερικής
αγγειοπάθειας (Πίνακας 8). Η ασπιρίνη (ακετυλοσακυλικό οξύ) , ακετυλιώνει την
κυκλοοξυγενάση COX-1 και αποτρέπει τη δημιουργία θρομβοξάνης Α2, η οποία
μεταξύ άλλων ενεργοποιεί περισσότερα αιμοπετάλια . Έτσι, με μη αναστρέψιμο τρόπο
αναστέλλει την COX-1 εμποδίζοντας με αυτό τον τρόπο το αραχιδονικό οξύ να
συνδεθεί στο ενεργό σημείο του ενζύμου Xρησιμοποιείται σε οξέα στεφανιαία
σύνδρομα και PCI ενώ είναι ενδιαφέρον ότι δε συνδέεται με ιδιαίτερα αυξημένη
αιμορραγία μετεγχειρητικά. Για το λόγο αυτό χορηγείται και άμεσα μετεγχειρητικά. Στα
αιμοπετάλια οι χαμηλές δόσεις ασπιρίνης είναι αποτελεσματικές διότι δεν έχουν
πυρήνα και επομένως έχουν μικρή δυνατότητα να συνθέσουν νέο COX-1 ένζυμο.
Υπάρχει ισχυρή κλινική τεκμηρίωση για τη μείωση του θανάτου, του εμφράγματος
του μυοκαρδίου και του εγκεφαλικού επεισοδίου με την ασπιρίνη που συνοδεύεται
από ελαφρά υψηλότερο ποσοστό αιμορραγίας 1. Μάλιστα χαμηλότερες δόσεις
ασπιρίνης, θεωρούνται εξίσου ασφαλείς με τις υψηλές δόσεις και έχουν χαμηλότερο
κίνδυνο για αιμορραγία2 . Εκτός της ασπιρίνης πολλές φορές χρησιμοποιούνται
αναστολείς του υποδοχέα του ινωδογόνου IIb/IIIa στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων.
Στην κατηγορία αυτή ανήκουν η αμπσιξιμάμπη, η επτιφιμπατίδη και η τιροφιμπάνη.
Αυτές είναι ουσίες που αναστέλλουν τη συσσώρευση των ενεργοποιημένων
αιμοπεταλίων.
Αντιθέτως η τικλοπιδίνη, η κλοπιδογρέλη και τελευταία η τικαγρελόρη είναι από του
στόματος χορηγούμενα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα που εμποδίζουν τη δημιουργία
θρόμβου αναστέλλοντας τον υποδοχέα της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) P2Y12.
Οι ουσίες αυτές μειώνουν την αποκοκκίωση των αιμοπεταλίων και τη δημιουργία
θρομβοξάνης Α2 σταματώντας έτσι την συσσώρευση τους που γίνεται με τη σύνδεση
ινωδογόνου στον υποδοχέα IIb/IIIa. H πρασουγρέλη είναι ακόμα ισχυρότερη και
συνοδεύεται από περισσότερες αιμορραγικές επιπλοκές από την κλοπιδογρέλη ενώ
η τικαγρελόρη από λιγότερες. Με αυτά τα δεδομένα η πρασουγρέλη αντενδείκνυται
σε ασθενείς με ιστορικό παροδικών εγκεφαλικών ή ΑΕΕ και σε ηλικιωμένους >75
ετών και σε αδύνατους (<60kg).
Η αμπσιξιμάμπη, η κλοπιδογρέλη, η τικλοπιδίνη και η πρασουγρέλη ενώνονται μη
αναστρέψιμα με τα αιμοπετάλια σε όλη τη διάρκεια της μετέπειτα ζωής τους. Πρέπει
συνεπώς ο μυελός των οστών να συνθέσει νέα, λειτουργικά αιμοπετάλια για να
καλυφθεί το κενό στην αιμόσταση. Μετάγγιση αρκετών μονάδων αιμοπεταλίων
απαιτούνται μετά το τέλος του CPB για την αποκατάσταση ικανού αριθμού, ικανώς
δρώντων αιμοπεταλίων που θα βελτιώσουν την αιμόσταση. Επίσης, η χορήγηση
ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa (Novoseven) μπορεί να υπερκεράσει την
αντιαιμοπεταλιακή δράση διότι διεγείρει άλλους αιμοπεταλιακούς υποδοχείς (π.χ.
τους υποδοχείς θρομβίνης).
Αναστρέψιμη σύνδεση με τον υποδοχέα του ινωδογόνου στην επιφάνεια των
αιμοπεταλίων απαντάται στους IIb/IIIa αναστολείς επτιφιμπατίδη και τιροφιμπάνη
(αμφότεροι έχουν χρόνο ημίσειας ζωής 2h με αποκατάσταση της δράσης των
αιμοπεταλίων 4-8h μετά τη διακοπή τους) και με την τικαγρελόρη που είναι
ανταγωνιστής του υποδοχέα P2Y12. Η τικαγρελόρη έχει χρόνο ημίσειας ζωής 7-8h
και πλήρης ανάκτηση της λειτουργίας των αιμοπεταλίων παρατηρείται σε περίπου
12h. Όλα αυτά τα σκευάσματα αποβάλλονται δια των νεφρών οπότε σε νεφρική
δυσλειτουργία διπλασιάζεται περίπου ο χρόνος ημίσειας ζωής. Η τικαγρελόρη
μεταβολίζεται στο ήπαρ και συσχετίζεται με νεφρική δυσλειτουργία και αντενδείκνυται
σε αυτή την περίπτωση.
Μεγάλες κλινικές μελέτες ανέδειξαν τη σημασία των ανταγωνιστών P2Y12 όταν
δίνονται μαζί με την ασπιρίνη για την πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων μετά
από οξέα στεφανιαία σύνδρομα και PCI3,4,5,6. Η χορήγηση κλοπιδογρέλης με
ασπιρίνη ταυτόχρονα, οδηγεί σε υψηλότερο ποσοστό μετεγχειρητικής αιμορραγίας,
αύξηση των μεταγγίσεων αίματος και παραγώγων του και συχνές επανεπεμβάσεις
(reexploration)7,8,9. Οι οδηγίες του Αμερικανικού Κολλεγίου Καρδιολογίας, της AHA
(American Heart Association) και οι οδηγίες του STS (Society of Thoracic Surgeons)
συνιστούν διακοπή των αναστολέων ADP 5 με 7 ημέρες προ των
καρδιοχειρουργικών επεμβάσεων, εάν αυτό είναι δυνατό. Αναγνωρίζεται έτσι ο
κίνδυνος ότι εάν η επέμβαση γίνει νωρίτερα των 5 ημερών αυξάνεται σημαντικά η
πιθανότητα περιεγχειρητικής αιμορραγίας με αύξηση των μεταγγίσεων 10. Ωστόσο, σε
ασθενείς με Drug-Eluting Stents/DES η απότομη διακοπή των αντιαιμοπεταλιακών
αυξάνει τον κίνδυνο θρόμβωσης τους.
Οι ασθενείς που θα υποβληθούν σε καρδιοθωρακοχειρουργική επέμβαση και
λαμβάνουν αντιαιμοπεταλιακά χρήζουν το απαραίτητο προεγχειρητικό screening για
τη διαστρωμάτωση του αιμορραγικού κινδύνου, με σκοπό την τροποποίηση του
κινδύνου αυτού (οδηγία ΙΒ) 11. Μέτρα που μειώνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας είναι η
θεραπεία της προεγχειρητικής αναιμίας, η επιλογή λιγότερο επεμβατικών
μεθόδων(MIDCAB-TEVAR) και η διακοπή των φαρμάκων προεγχειρητικά. Η διπλή
αντιαιμοπεταλιακή αγωγή θα πρέπει να διακόπτεται σε οξέα στεφανιαία σύνδρομα
που θα οδηγηθούν σε PCI όπου μπορεί να καταλήξουν σε CABG. Η διπλή αγωγή
στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα όταν διακοπεί λίγες μέρες προεγχειρητικά ο κίνδυνος
για θρόμβωση του DES είναι υπαρκτός. Ωστόσο, όταν έχει προηγηθεί δόση εφόδου,
η διακοπή των φαρμάκων λίγες μέρες πριν, δε φαίνεται να επηρεάζει το
μακροπρόθεσμο αποτέλεσμα αλλά σαφώς μειώνει την αιμορραγία και τις
μεταγγίσεις12,13.
Εξ αιτίας της υψηλής αρνητικής προγνωστικής αξίας τους για την τεκμηρίωση του
κινδύνου αιμορραγίας, τα προεγχειρητικά Point of Care Test (POCTs) είναι ιδιαίτερα
χρήσιμα στην ανεύρεση υψηλής υπολειπόμενης δράσης των αντιαιμοπεταλιακών
στη συνήθη δοσολογία (ΙΙbB). Ομοίως με τα POCTs θα εκτιμηθεί η περιεγχειρητική
δράση των αιμοπεταλίων περιορίζοντας τις μεταγγίσεις (IIbB)11. Με τον τρόπο αυτό
τα POCTs καθοδηγούν τη διαχείριση ασθενών με αιμορραγία και διαταραχές
πηκτικότητας. Επίσης, μετριέται η αποτελεσματικότητα και η επάρκεια της
χορηγούμενης αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στα καρδιοαγγειακά νοσήματα ή σε
ασθενείς με stents. Στόχος είναι η μείωση των αιμορραγικών συμβαμάτων (από
υπολειπόμενη δράση αντιαιμοπεταλιακών) και η αποφυγή θρόμβωσης των
υπαρχόντων stents. Τα POCTs που είναι διαθέσιμα για τη λειτουργία των
αιμοπεταλίων είναι:
 ο χρόνος ροής14-μετράει το διάστημα που απαιτείται για να σταματήσει in
vivo η αιμορραγία μετά από διατομή/σκαριφισμό του δέρματος,
 το Clot Signature Analyzer15 – εκτιμά την αιμόσταση από τα αιμοπετάλια
κάτω από συνθήκες κανονικής ροής.
 Το Impact Cone16 / αναλυτής αιμοπεταλίων- μετράει τη συγκόλληση και την
συσσώρευση των αιμοπεταλίων κάτω από συνθήκες κανονικής αιματικής
ροής
 Το Hemostasis Analysis System17- μετράει τη δύναμη μεταγωγής του
θρόμβου δηλαδή τη σύσπαση του θρόμβου
 HemoSTATUS18- μείωση του ACTαπό τον αιμοπεταλιακό παράγοντα.
 ICHOR Platelet Works19- εκτίμηση συσσώρευσης αιμοπεταλίων μετά από
διέγερση με διφωσφορική αδενοσίνη, κολλαγόνο, αραχιδονικό οξύ.
 Τροποποιημένη θρομβοελαστογραφία και χαρτογράφηση αιμοπεταλίων
(platelet mapping)20,21 - αύξηση της μέγιστης ισχύος του θρόμβου μετά από
διέγερση ADP και αραχιδονικού οξέως
 Multiplate multiple electrode aggregometry22,23,24-εκτίμηση της
συσσώρευσης με αντίσταση
 PFA 100 Platelet Function Analyzer25,21-μέτρηση του χρόνου σύγκλεισης
οπής μετά από διέγερση με διφωσφορική αδενοσίνη, κολλαγόνο και
επινεφρίνη
  Sonoclot Coagulation & Platelet Function Analyzer26- μέτρηση του χρόνου
μέχρι να επιτευχθεί το μέγιστο δυνατό ιξώδες ως δείκτης της λειτουργίας
των αιμοπεταλίων
 VerifyNow & Ultegra System Rapid Platelet Function Assay27-
θολωσιμετρική οπτική ανίχνευση της αιμοπεταλιακής συσσώρευσης μετά
από διέγερση με ADP και διέγερση του υποδοχέα ενεργοποιημένου
πεπτιδίου ισοθρομβίνης.
Αν και η βιβλιογραφία εστιάζει στη χρήση των POCTs σε αντιαιμοπεταλιακή αγωγή
σε καρδιοαγγειακά νοσήματα οι μέθοδοι αυτοί παίζουν σημαντικό ρόλο στην
Καρδιοχειρουργική για την εκτίμηση του περιεγχειρητικού κινδύνου αιμορραγίας και
στην καθοδήγηση της στοχευμένης μεταγγισιοθεραπείας μετεγχειρητικά. Έτσι, η
εκτίμηση της λειτουργίας των αιμοπεταλίων με HemoSTATUS, Multiplate, PFA 100,
Verify Now, modified Thromboelastography έχουν αποδειχθεί ιδιαίτερα χρήσιμες στην
πρόβλεψη περιεγχειρητικού κινδύνου αιμορραγίας. Ενώ η θετική προγνωστική αξία
των test αυτών είναι περορισμένη, εντούτοις ασθενείς που έχουν φυσιολογικά
αιμοπετάλια (εκτιμώμενα από τα μηχανήματα αυτά) δε θα αιμορραγήσουν από
αιμοπεταλιακό defect.
Τα POCTs καθοδηγούν εύστοχα τις μεταγγίσεις. Για το λόγο αυτό, η
θρομβοελαστογραφία, το Multiplate, το PFA 100, το HemoSTATUS, έχουν μπει
στους αλγόριθμους της μεταγγισιοθεραπείας. Με τον τρόπο αυτό έχει μειωθεί η
μετάγγιση αίματος και παραγώγων του καθώς και οι επιπλοκές που σχετίζονται με
αυτή28,25,15,29,30. Υπάρχουν και άλλες δοκιμασίες που δεν υπάγονται στα POCTs, δε
γίνονται παρά την κλίνη του ασθενούς και ανευρίσκονται στα αιματολογικά
εργαστήρια. Τέτοια είναι για παράδειγμα η κυτταρομετρία ροής που μετρά την
ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων εκτιμώντας παράγοντες επιφανείας των
αιμοπεταλίων όπως τον υποδοχέα ινωδογόνου (GPIIb/IIIa), τον υποδοχέα
θρομβίνης PAR 1, την ειδική πρωτεΐνη φωσφορυλίωσης του ADP (VASP) και την P-
σελεκτίνη.

Δραστική ουσία Μηχανισμός Φαρμακευτικές Οδός Χρόνος ημίσειας Χρόνος

δράσης ιδιότητες χορήγησης ζωής «ανάνηψης»
PLT’s
Ασπιρίνη COX-1 Μη αναστρέψιμος Per os Παραγωγή νέων
αναστολέας PLT’s
Θειενοπυριδίνες Αναστολέας Μη αναστρέψιμος Per os Παραγωγή νέων
ADP PLT’s
Τικλοπιδίνη P2Y12 υποδοχέα
Κλοπιδογρέλη
Πρασουγρέλη
Τικαγρελόρη Αναστολέας Αναστρέψιμος Per os 7 ώρες 80% ανάνηψη σε
ADP Δύο φορές σε 24h 72h
P2Y12 υποδοχέα
Αμπσιξιμάμπη GPIIb/IIIa Μονοκλωνικό iv >50% ανάνηψη σε
αναστολέας αντίσωμα 48h
(αναστολέας
υποδοχέα
ινωδογονου)
Επτιφιμπατίδη IIb/IIIa αναστολέας Αναστρέψιμος iv 2,5h 50% ανάνηψη σε
4h
Τιροφιμπάνη IIb/IIIa αναστολέας Αναστρέψιμος iv 2h 4-8h περίπου
Σιλοσταζόλη Αναστολέας PDE αναστρέψιμος iv 11-13 h
Διπυριδαμόλη Αναστολέας PDE Per os 14h
Κανγκρελόρη Αναστολέας Αναστρέψιμος IV 3-6 λεπτά 1-2 h
ADP P2Y12
Ελινογρέλη Αναστολέας ADP Αναστρέψιμος IV 11-12 ώρες
P2Y12 Per os
δύο φορές σε 24h
Πίνακας 8. Σύνοψη αντιαιμοπεταλιακών ουσιών και βασικών χαρακτηριστικών τους
 Η διακοπή των αναστολέων P2Y12 λίγες ημέρες προ του χειρουργείου είναι
επιβεβλημένη, με στόχο τη μείωση των αιμορραγικών επιπλοκών και των
μεταγγίσεων. Η διακοπή των αντιαιμοπεταλιακών, συνδέεται με χαμηλότερα
ποσοστά αιμορραγίας, μεταγγίσεων και επανεπεμβάσεων χωρίς παράλληλα να
αυξάνεται το ποσοστό θανάτου, εμφράγματος μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου.
Το διάστημα διακοπής είναι αβέβαιο και εξαρτάται από την ανταπόκριση του
ασθενούς στο συγκεκριμένο φάρμακο όπως και από τον κίνδυνο θρομβωτικών
επιπλοκών (IB). Η διακοπή της ασπιρίνης προεγχειρητικά σε ασθενείς υψηλού
κινδύνου όπως είναι όσοι αρνούνται τη μετάγγιση αίματος για θρησκευτικούς λόγους
(μάρτυρες Ιεχωβά) είναι μια λογική πρακτική (IIaB).
Η διακοπή της ασπιρίνης σε ασθενείς που θα υποβληθούν σε εκλεκτικές
επεμβάσεις και που δεν πάσχουν από οξέα στεφανιαία σύνδρομα είναι επίσης λογική
πρακτική. Η ασπιρίνη αυξάνει τις αιμορραγίες και τις μεταγγίσεις σε μικρότερο βαθμό
από άλλα αντιαιμοπεταλιακά. Σε δοσολογία κάτω των 100mg/24h υπάρχει μικρός
αιμορραγικός κίνδυνος αλλά σημαντική δράση στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα.
Πολλαπλές μελέτες έδειξαν ότι διακοπή της ασπιρίνης για λίγες μέρες και σε αυτούς
τους ασθενείς δε συνοδεύεται από επεισόδια θρόμβωσης.(recommendation IIaA).
Πρόσφατα, επιβεβαιώθηκε ότι ο αιμορραγικός κίνδυνος με την ασπιρίνη είναι
υπαρκτός εάν αυτή δίνεται εντός 5θημέρου προ της επέμβασης 13,31,32,33,.Σε ασθενείς
με οξέα στεφανιαία σύνδρομα (STEMI, Non-STEMI, Unstable Angina) η ασπιρίνη
είναι το πιο αποτελεσματικό φάρμακο, αφού μειώνει κατά 50% τους θανάτους, τα
εμφράγματα και τα εγκεφαλικά σε σύγκριση με placebo34. Πρέπει να διακόπτεται 3- 5
ημέρες πριν από χειρουργείο καρδιακών βαλβίδων χωρίς αορτοστεφανιαία
παράκαμψη, αλλά σε εκλεκτικά χειρουργεία αορτοστεφανιαίας παράκαμψης θα
πρέπει να συνεχίζεται μέχρι το χειρουργείο, χωρίς να υπάρχει μεγάλος κίνδυνος για
μετεγχειρητική αιμορραγία35. Οπωσδήποτε θα πρέπει να χορηγηθεί εντός 6 ωρών
μετά την αορτοστεφανιαία παράκαμψη για να προστατευθούν τα φλεβικά
μοσχεύματα. Εάν υπάρχει μετεγχειρητική αιμορραγία η ασπιρίνη θα πρέπει να δοθεί
το συντομότερο δυνατό μετά τη σταθεροποίηση του ασθενούς. Σε ασθενείς με
αλλεργία στην ασπιρίνη γίνεται φόρτιση με 300mg κλοπιδογρέλης 6h μετεγχειρητικά,
για να συνεχίσει με δόση 75mg από την επομένη.
Όσον αφορά την κλοπιδογρέλη, μεγάλη μεταανάλυση που περιλαμβάνει 22.000
περίπου ασθενείς, έδειξε ότι δεν υπάρχει διαφορά στους θανάτους, τα εμφράγματα
και τα εγκεφαλικά όταν χορηγείται μέχρι την ημέρα χειρουργείου ή διακόπτεται πριν 12.
Ωστόσο υπάρχει αυξημένος κίνδυνος επανεπέμβασης λόγω αιμορραγίας 12. Η
διακοπή της 5 με 7 ημέρες προ του χειρουργείου, δε συνοδεύεται από αυξημένο
κίνδυνο καρδιακών επεισοδίων12. Διακοπή της κλοπιδογρέλης 3 ημέρες
προεγχειρητικά δεν συνοδεύεται από μεγαλύτερο κίνδυνο αιμορραγίας σε σχέση με
διακοπή της λίγο νωρίτερα (5 ημέρες) 36. Δηλαδή, είναι επιθυμητή η διακοπή
κλοπιδογρέλης 5 και πρασουγρέλης 7 ημέρες προεγχειρητικά, αλλά είναι δυνατή η
συνέχιση τους ως και 3 ημέρες προεγχειρητικά ιδίως αν υπάρχει ένα DES που
τοποθετήθηκε πρόσφατα και πρέπει να προστατευθεί37. Σε οξέα στεφανιαία
σύνδρομα η κλοπιδιγρέλη και η τικαγκρελόρη θα πρέπει να διακόπτονται
τουλάχιστον 24h πριν την επέμβαση. Η βαρφαρίνη ή η ασενοκουμαρόλη θα πρέπει
να διακόπτεται τουλάχιστον 4 ημέρες πριν για να υπάρχει χρόνος να ομαλοποιηθεί το
INR. Η μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη θα μπορούσε να χορηγηθεί μέχρι και τη
στιγμή του χειρουργείου ιδίως σε βαρειά στεφανιαία νόσο, διαφορετικά πρέπει να
διακόπτεται 4 ώρες πρίν. Η τελευταία δόση Ηπαρίνης Χαμηλού Μοριακού Βάρους
(ΗΧΜΒ) πρέπει να έχει δοθεί 18-24h πριν το χειρουργείο και fondaparinoux 48h 38. Οι
αναστολείς IIb/IIIa διακόπτονται 4h τουλάχιστον προεγχειρητικά 39.
Ειδική προσοχή χρειάζεται στη διαχείριση των αιμορραγικών επιπλοκών στους
Μάρτυρες του Ιεχωβά, που αρνούνται τη μετάγγιση αίματος. Προεγχειρητικά στους
ασθενείς αυτούς, διακόπτονται οπωσδήποτε τα αντιαιμοπεταλιακά και χορηγείται
ερυθροποιητίνη ενώ παράλληλα η προκατάθεση αίματος και η
διεγχειρητική/μετεγχειρητική διάσωση αίματος με προσεκτική αιμόσταση οδηγούν σε
καλά αποτελέσματα στους ασθενείς αυτούς40-45.
Υπάρχουν μεμονωμένες βιβλιογραφικές αναφορές για καρδιοχειρουργικές
επεμβάσεις σε ασθενείς με θρομβασθένεια Glanzmann46,47, Wiskott-Aldrich
σύνδρομο48,49,50, παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία51,52, σύνδρομο
Jacobsen53, σύνδρομο DiGeorge54 όπου σχεδόν πάντα υπάρχει αυξημένη επίπτωση
αιμορραγικών επιπλοκών και χρειάζεται μετάγγιση αίματος και αιμοπεταλίων. Οι
ασθενείς με συγγενή ή επίκτητη νόσο von Willebrand φαίνεται πως αιμορραγούν
λιγότερο σε σχέση με άλλες συγγενείς διαταραχές των αιμοπεταλίων55,56. Σε
περιπτώσεις με νόσο von Willebrand απαραίτητη είναι η χορήγηση δεσμοπρεσσίνης
και άλλων αιμοστατικών σκευασμάτων57.
Πολλές μελέτες και μετααναλύσεις δείχνουν σημαντικό όφελος από την πρώιμη
χορήγηση ασπιρίνης αμέσως μετά από CABG αφού βελτιστοποιείται η βατότητα των
φλεβικών μοσχευμάτων58,59 . Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι υπάρχει ανάλογο όφελος
και για τα αρτηριακά μοσχεύματα60. Βάση μεγάλων μελετών όπως οι CURE,
CAPRIE, CREDO, CLARITY-TIMI 28 οι οδηγίες συστήνουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή
αγωγή σε DES για 9-12 μήνες ανεξάρτητα αν ο ασθενείς θα οδηγηθούν σε CABG ή
όχι61,62,63. Το 50% τουλάχιστον των ασθενών δεν έχει την απαιτούμενη απάντηση στη
χορήγηση ασπιρίνης από το πρώτο 24ωρο που επιτείνεται την πρώτη εβδομάδα
μετεγχειρητικά και αφορά και στις off-pump αορτοστεφανιαίες παρακάμψεις64,65,66.
Αυτό οδηγεί σε πρώιμη θρόμβωση των μοσχευμάτων λόγω της αντίστασης στην
ασπιρίνη66,67,68. Στις περιπτώσεις αυτές χρειάζεται αύξηση της δοσολογίας των
αντιαιμοπεταλιακών ή η χρήση νεότερων αντιαιμοπεταλιακών 69,70. Ο λόγος αυτής της
ετερογένειας στην ανταπόκριση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή είναι η γενετική
μεταβλητότητα στον μεταβολισμό του φαρμάκου71. Ιδιαίτερη σημασία αποκτά η
εκτίμηση της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων με POCTs που αποτελούν τον πιο
αξιόπιστο δείκτη για μετεγχειρητική αιμορραγία και μετάγγιση σε αντίθεση με την
αυθαίρετη αναβολή του χειρουργείου για μερικές ημέρες72.
Αν και το επίπεδο της «ασφαλούς» αναστολής αιμοπεταλίων δεν έχει καθοριστεί με
απόλυτη ακρίβεια, θεωρείται ότι η ομάδα ασθενών με αναστολή <20% είναι χαμηλού
κινδύνου, ενώ εκείνοι με «πλήρη αναστολή» (>60-70%) είναι υψηλού κινδύνου για
αιμορραγικές επιπλοκές μετά από αντιαιμοπεταλιακή αγωγή 72,73. Η επιστροφή σε
φυσιολογικά επίπεδα γίνεται μέσα σε περίοδο ημερών ή ωρών ανάλογα με το χρόνο
ημίσειας ζωής του φαρμάκου και την παραγωγή νέων αιμοπεταλίων από το μυελό
των οστών (περίπου 10% καθημερινά). Σε ασθενείς υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή
αγωγή, συστήνεται καθυστέρηση της επέμβασης καθοδηγούμενη από POCTs που
εκτιμούν την αναστολή της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων, παρά η αυθαίρετη
καθυστέρηση μερικών ημερών. (οδηγία τάξεως IIa, επιπέδου Β) Όταν η αναβολή του
χειρουργείου καθοδηγείται από το monitoring της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων
με POCTs και περάσουμε από υψηλά σε χαμηλά ποσοστά αναστολής τότε οι
μεταγγίσεις περιορίζονται κατά 30%36. Σε παρόμοια μελέτη που η λειτουργικότητα
των αιμοπεταλίων εκτιμήθηκε με θρόμβοελαστογραφία οι μεταγγίσεις μειώθηκαν 11
φορές72.
 Το ιδανικό test για την εκτίμηση της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων δεν έχει
καθιερωθεί. Αυτά που χρησιμοποιούνται συχνότερα είναι η θρομβοελαστογραφία, η
platelet aggregometry και άλλα POCTs. Ιδιαίτερη προσοχή χρήζουν οι ασθενείς
στους οποίους απαιτείται επείγουσα χειρουργική επέμβαση ιδίως όταν βρίσκονται
υπό αγωγή με πρασουγρέλη η οποία πενταπλασιάζει τον κίνδυνο αιμορραγίας 74.
Ασθενείς που χρήζουν άμεσης καρδιοχειρουργικής επέμβασης λόγω οξέως
στεφανιαίου συνδρόμου και βρίσκονται σε διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή απαιτείται
προεγχειρητικά διακοπή μίας ή δύο ημερών για να μειωθεί ο αιμορραγικός κίνδυνος
(οδηγία τάξεωςIIa, επίπεδοB). Η συμβολή των POCTs και εδώ είναι πολύτιμη για να
μας καθοδηγήσει πόσο θα αναβληθεί το επείγον χειρουργείο, εφόσον η κλινική
κατάσταση του ασθενούς το επιτρέπει. Αντιθέτως, οι οδηγίες δε συστήνουν αναβολή
της επέμβασης σε ασθενείς υπό ασπιρίνη εκτός αν οι ασθενείς είναι Μάρτυρες του
Ιεχωβά. Τα αντιθρομβωτικά οφέλη της ασπιρίνης υπερτερούν του αιμορραγικού
κινδύνου75,76. Μια μεταανάλυση που περιλαμβάνει πάνω από 50.000 ασθενείς
μέτριας-υψηλής βαρύτητας στεφανιαία νόσο έδειξε ότι τριπλασιάζονται οι μείζονες
καρδιακές επιπλοκές (major adverse cardiac events) εντός 10 ημερών από τη
διακοπή της ασπιρίνης 77.
O κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει πάντα να σταθμίζεται σε σχέση με τις μείζονες
καρδιακές επιπλοκές (θάνατος, έμφραγμα, εγκεφαλικό) όταν υπάρξει μεγάλη
καθυστέρηση χειρουργικής επέμβασης. Μια μεταανάλυση 34 μελετών που
περιλαμβάνει πάνω από 22.000 ασθενείς, δείχνει αυξημένο κίνδυνο μειζόνων
καρδιακών επιπλοκών σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα που χρήζουν
επείγουσας επέμβασης12. Για τον αυξημένο προθρομβωτικό κίνδυνο που
συνεπάγεται η διακοπή των αντιαιμοπεταλιακών ενοχοποιείται το φαινόμενο rebound
της αιμοπεταλιακής δραστικότητας78,79,80.. Σε ασθενείς υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή
αγωγή που χρήζουν επείγουσας επέμβασης μπορεί να γίνει bridging με
αντιαιμοπεταλιακά βραχείας ημίσειας ζωής π.χ. αναστολείς IIB/IIIa για να
αποφευχθούν οι μείζονες καρδιακές επιπλοκές (οδηγία IIbB).
Για την αναστροφή της δράσης των αντιαιμοπεταλιακών διεγχειρητικά, υπάρχουν
λίγες πληροφορίες. Συνήθως γίνεται μετάγγιση αιμοπεταλίων ανάκτησης ή
αιμοπεταλίων αφαίρεσης. Δεν υπάρχουν μελέτες που να καθορίζουν την κατάλληλη
δόση αιμοπεταλίων. Ωστόσο, δεδομένα από μεταγγίσεις αιμοπεταλίων σε ασθενείς
με υπολειπόμενη αναστολή των αιμοπεταλίων μετά από χορήγηση
αντιαιμοπεταλιακών προτείνουν δόση 12 ως 17 μονάδων αιμοπεταλίων
ανάκτησης73,81,82. Να σημειωθεί ότι τα αιμοπετάλια ανάκτησης προέρχονται από 6
διαφορετικούς δότες και κάθε μονάδα περιέχει 45-85x109 αιμοπετάλια σε 50-60 ml
πλάσματος, ενώ τα αιμοπετάλια αφαίρεσης είναι πολύ πιο ασφαλή αφού
προέρχονται από ένα δότη και περιέχουν 3x1011 αιμοπετάλια. Δηλαδή, μετά τη
μετάγγιση 1 ασκού αιμοπεταλίων ανάκτησης αναμένεται αύξηση του αριθμού
αιμοπεταλίων 4000-8000/mm3, ενώ μετά μετάγγιση 1 ασκού αφαίρεσης αναμένεται
αύξηση 30.000-40.000/mm3. Αμφότερα, είναι θεραπευτικά ισοδύναμα όσον αφορά
την αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων, το αιμοστατικό αποτέλεσμα και τις
πιθανότητες παρενεργειών.
Η μετάγγιση αιμοπεταλίων στην Καρδιοχειρουργική είναι θεραπευτική, δηλαδή
χορηγούνται αιμοπετάλια επί το πλείστον σε ασθενείς που έχουν ενεργό αιμορραγία.
Ενώ στις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις απαιτείται αριθμός αιμοπεταλίων
>50.000/mm3, στην Καρδιοχειρουργική όπου λόγω του καρδιοπνευμονικού bypass
δημιουργείται σημαντικό αιμοπεταλιακή δυσλειτουργία, ο αριθμός τους πρέπει να
κυμαίνεται τουλάχιστον 50-100.000/mm3 με επιθυμητό όριο >100.00083. Κατά τη
μετάγγιση αιμοπεταλίων πρέπει να γίνεται σεβαστή η συμβατότητα ABO και Rhesus.
Η χρήση μη ΑΒΟ συμβατών PLT’s είναι αποδεκτή, σχετίζεται όμως με μικρότερη
αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων και είναι αίτιο ανθεκτικότητας. Αρκετοί
θεωρούν ότι δεν πρέπει να χορηγούνται αιμοπετάλια ομάδος Ο σε ασθενείς άλλης
ομάδος, εκτός αν έχουν χαμηλό αντι-Α και αντι-Β. Σε γυναίκες αναπαραγωγικής
ηλικίας χορηγούνται RhD(-)PLTs σε RhD(-) άτομα. Διαφορετικά, θα πρέπει να
χορηγηθεί anti-D σφαιρίνη. Απόλυτη αντένδειξη μετάγγισης αιμοπεταλίων αποτελεί
το HIT (θρομβοπενία από ηπαρίνη) όπου μπορεί να προκληθούν αρτηριακές
θρομβώσεις και η Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα. Η δόση των αιμοπεταλίων
που θα μεταγγισθεί, μπορεί να υπολογισθεί από τον τύπο:
Δόση PLTs (x1011) = PI x BVx1,5 /100
 PI: στόχος αύξησης των αιμοπεταλίων
 BV: όγκος αίματος ασθενούς (επιφάνεια σώματος σε m2x2,5 ή βάρος
σώματος σε kg x 0,8
 1,5: συντελεστής διόρθωσης για τον σπληνικό εγκλωβισμό.

Ο Δείκτης Διόρθωσης της αύξησης του αριθμού των αιμοπεταλίων (Corrected

Count Increment, CCI) 1 ώρα μετά τη μετάγγιση :
CCI = PI x BSA x PD-1
 PI: Platelet Increment x 109/l
 BSA: Body Surface Area
 PD: Platelet Dose Transfused x 109
Εάν 1 ώρα μετά τη μετάγγιση υπάρξει αύξηση του αριθμού τους κατά 10.000-20.000
μιλάμε για ικανοποιητική απάντηση, διαφορετικά όταν η αύξηση είναι <7.500
θεωρείται φτωχή απάντηση. Ως ανθεκτικότητα στη μετάγγιση αιμοπεταλίων ορίζεται η
αποτυχία αύξησης του αριθμού τους μετά από δύο διαδοχικές μεταγγίσεις. Στην
περίπτωση ανθεκτικότητας θα πρέπει να ελεγχθεί πρώτα η ύπαρξη μη ανοσολογικών
αιτιών(π.χ. σήψη, ΔΕΠ, σπληνομεγαλία, αυτοαντισώματα, αντισώματα που
σχετίζονται με φάρμακα κ.α.). Εάν δεν υπάρχουν, θα πρέπει να γίνει έλεγχος για
HLA-αντισώματα, που εάν είναι ισχυρά σχετίζονται πάντα με ανθεκτικότητα. Τα μη
ανοσολογικά αίτια απαντώνται σε ποσοστό 72-88%, ενώ HLA – αντισώματα σε
ποσοστό 25-39%. Η χρήση λευκαφαιρεμένων προϊόντων μπορεί να αποτρέψει την
αλλοανοσοσποίηση. Η μετάγγιση αιμοπεταλίων δεν είναι μετάγγιση ρουτίνας διότι
συνδέονται με πολυοργανική ανεπάρκεια και αυξημένη θνητότητα 84,85. Επί πλέον οι
μονάδες αιμοπεταλίων ενοχοποιούνται για υψηλό ποσοστό βακτηριδιακής
επιμόλυνσης (1:250) και αυξημένο κίνδυνο σηπτικών επιπλοκών (1:1000) αφού
διατηρούνται σε θερμοκρασία δωματίου 86.
Η διεγχειρητική διάσωση αίματος, τα αντιινωδολυτικά, τα τοπικά αιμοστατικά και η
μετάγγιση αίματος και παραγώγων κατευθυνόμενη από αλγορίθμους και POCTs είναι
η καλύτερη επιλογή για μείωση των αιμορραγικών συμβαμάτων σε υψηλού κινδύνου
ασθενείς28. Τα αιμοπετάλια δε θα πρέπει να μεταγγίζονται προληπτικά παρά μόνο
εάν διαπιστωθεί διαταραχή πηκτικότητας76. Είναι περιορισμένες οι ενδείξεις ότι η
χρήση του off-pump μειώνει τη μετεγχειρητική αιμορραγία και τις μεταγγίσεις σε
ασθενείς με αναστολή των αιμοπεταλίων12,87,88. Τα αντιινωδολυτικά όπως το
τρανεξαμικό και η απροτινίνη μειώνουν την αιμορραγία και τις μεταγγίσεις
βελτιώνοντας τη λειτουργία των αιμοπεταλίων αν και η κλινική χρήση της απροτινίνης
είναι πλέον περιορισμένη 89,90.
Τα συνήθη test διαλογής (POCTs) για τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων είναι ο
χρόνος ροής, το PFA-100, η οπτική θολωσιμετρική συσσώρευση(LTA, WBA) ενώ
εξειδικευμένες εξετάσεις είναι η κυτταρομετρία ροής, η lumiaggregometry, διάφορα
γενετικά test και η χρήση ηλεκτρονικού μικροσκοπίου. Μελέτη της λειτουργικότητας
των αιμοπεταλίων χρησιμοποιείται για την εκτίμηση ασθενών με αιμορραγική
διάθεση, για καθορισμό της ανάγκης μετάγγισης αιμοπεταλίων, την παρακολούθηση
της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής και για διερεύνηση αυξημένης λειτουργικότητας σε
PCI, Καρδιοχειρουργική επέμβαση, έμφραγμα μυοκαρδίου, ΑΕΕ, παροδικό
εγκεφαλικό επεισόδιο, ΔΕΠ. Οι συχνότερες μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την
εξέταση της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων είναι ο χρόνος ροής και το PFA-100.

ΧΡΟΝΟΣ ΡΟΗΣ: είναι η παλαιότερη και η μόνη in vivo δοκιμασία. Εισήχθη το 1910
από τον Duke. Κατά τη δοκιμασία αυτή, γίνεται σκαριφισμός του αντιβραχίου και
μετριέται ο χρόνος διακοπής της ροής αίματος λόγω σχηματισμού θρόμβου.
Προσομοιάζει δηλαδή με τη φυσιολογική δοκιμασία. Ανιχνεύει έτσι προβλήματα στην
πρωτογενή αιμόσταση, δηλαδή ανωμαλίες αγγείων, δυσλειτουργία αιμοπεταλίων,
επίδραση αντιαιμοπεταλιακών σκευασμάτων. Παλαιότερα συστηνόταν ως ιδιαίτερα
χρήσιμη κλινική δοκιμασία91 για τη λειτουργία των αιμοπεταλίων. Επειδή είναι μη
ευαίσθητη δοκιμασία με χαμηλή ειδικότητα η οποία είναι δύσκολο να προτυπωθεί,
έχει αντικατασταθεί από νεώτερες μεθόδους. Παραμένει ωστόσο σε ευρεία χρήση σε
πολλές χώρες μεταξύ των οποίων και στη Μεγάλη Βρετανία αν και υπάρχουν
αρκετές διαφορές στη μεθοδολογία μεταξύ των εργαστηρίων 92.

PFA-100(εικόνα 24): η μέθοδος αυτή μετρά την ικανότητα των αιμοπεταλίων να

σταματούν την αιματική ροή μέσω οπής πάνω σε μεμβράνη επικαλυμμένη με
κολλαγόνο και επινεφρίνη ή ADP, σε περιβάλλον υψηλής αιματικής ροής. Οι
αγωνιστές αυτοί οδηγούν σε συγκόλληση, ενεργοποίηση και συσσώρευση
αιμοπεταλίων, προκαλώντας ταχεία σύγκλειση οπής μέσω της οποίας διέρχεται το
αίμα και διακοπή της ροής. Τα end-points της διαδικασίας είναι ο χρόνος σύγκλεισης
CT (Closure time) δηλαδή ο χρόνος που απαιτείται για την εξάλειψη ροής λόγω
σχηματισμού αιμοπεταλιακού θρόμβου και η μη σύγκλειση (Non Closure), εάν το CT
είναι μεγαλύτερο από 300 sec. Χαμηλός αιματοκρίτης, χαμηλά αιμοπετάλια, η ηλικία,
τα επίπεδα παράγοντα von Willebrand και η ΑΒΟ ομάδα, η επιλογή αντιπηκτικού, η
διαδικασία μεταφοράς καθώς και ο χρόνος που μεσολαβεί από τη δειγματοληψία
μέχρι την ανάλυση επηρεάζουν τη δοκιμασία.

Εικ.24: PFA-100

Η μέθοδος αυτή εφαρμόζεται για ανίχνευση νόσου von Willebrand, για την
επίδραση της ασπιρίνης και άλλων COX αναστολέων, της κλοπιδογρέλης, σε
επίκτητες και σπάνιες συγγενείς ανωμαλίες (Glanzmann, Bernard Soulier, σε storage
pool disease). Πιο συγκεκριμένα, θρομβοπενία<100.000/mm3, αναιμία (Ht<20%)
οδηγεί σε παρατεταμένο χρόνο σύγκλεισης (CT)93. Ομοίως σε άτομα ομάδας O94. Ο
λόγος κολλαγόνου/επινεφρίνης CT (CEPI) είναι παρατεταμένος σε λήψη ασπιρίνης
και άλλων COX-1 αναστολέων αλλά όχι και ο λόγος κολλαγόνου/ADP95. Απόφραξη
ροής έχουμε και σε ασθενείς με ενεργοποιημένη αιμόσταση όπως συμβαίνει
περιεγχειρητικά.

ΘΟΛΩΣΙΜΕΤΡΙΚΗ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ: Είναι η πιο κλασσική και πιο παλιά μέθοδος.

Μελετάται η συσσώρευση των αιμοπεταλίων μετά από έκθεση σε φυσιολογικούς
διεγέρτες, ενώ ταυτόχρονα καταγράφονται οι αλλαγές στη μετάδοση του φωτός μέσω
του δείγματος. Εκτελείται σε PRP =πλάσμα πλούσιο σε αιμοπετάλια (μέθοδος Born
και μέθοδος LTA) ή σε πλήρες αίμα (μέθοδος WBA).
Στη μέθοδο Bohr σε PRP η συσσώρευση PLTs προκαλεί αυξημένη διαπερατότητα
του δείγματος στο φως. Έτσι προκύπτει η λεγόμενη καμπύλη συσσώρευσης που
αναφέρεται στο ποσοστό συσσωρευμένων αιμοπεταλίων μετά από συγκεκριμένο
χρόνο (εικόνα 25).

Εικ.25: Αρχές θολωσιμετρικής συσσώρευσης

Με τον τρόπο αυτό προκύπτει η καμπύλη συσσώρευσης όπου το διακρίνεται : το

πρωτογενές κύμα που εκφράζει το βαθμό απάντησης των αιμοπεταλίων σε
εξωτερικό διεγέρτη. Σε ανεπαρκές εξωτερικό ερέθισμα ή διαταραγμένο μονοπάτι
προσταγλανδίνης τα αιμοπετάλια αποσυσσωρεύονται. Το δευτερογενές κύμα
προκύπτει όταν επέρχεται πλήρη απελευθέρωση του περιεχομένου των πυκνών
κοκκίων των αιμοπεταλίων μετά από διέγερση (εικόνα 26)

Εικ.26: Πρωτογενές και δευτερογενές κύμα.

 Η μέθοδος αυτή βρίσκει εφαρμογή σε διερεύνηση αιμορραγικών διαταραχών λόγω
συγγενών ή επίκτητων ανωμαλιών των αιμοπεταλίων, σε νόσο von Willebrand και για
μελέτη δράσης της ασπιρίνης, των θειενοπυριδινών και των ανασταλτών GPIIb/IIIa.
Ως εξέταση είναι χρονοβόρα, απαιτεί μεγάλο όγκο αίματος και επηρεάζεται από τον
αριθμό των αιμοπεταλίων και τα λιπαιμικά δείγματα.
Όσον αφορά τη συσσώρευση αιμοπεταλίων σε πλήρες αίμα (Whole Blood
Aggregometry-WBA), παράλληλα ηλεκτρόδια εμβαπτίζονται σε αραιωμένο σε
φυσιολογικό ορρό πλήρες αίμα. Εκεί προστίθεται διεγέρτης και τα PLTs
συσσωρεύονται στα ηλεκτρόδια μεταβάλλοντας την ηλεκτρική αντίσταση. Η αλλαγή
αυτή είναι ανάλογη του βαθμού συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Η συσσώρευση
πλήρους αίματος επηρεάζεται με τον αιματοκρίτη (Ht>35%), τον αριθμό των
αιμοπεταλίων και τον αυξημένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων. Η εξέταση αυτή είναι
λιγότερο χρησιμοποιούμενη, απαιτεί μικρότερη ποσότητα αίματος, επηρεάζεται από
τον αιματοκρίτη και είναι κατάλληλη σε θρομβοπενικά δείγματα.

ΚΥΤΤΑΡΟΜΕΤΡΙΑ ΡΟΗΣ: η μελέτη αυτή γίνεται με ή χωρίς προηγούμενη

ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε πολύ χαμηλό
αριθμό αιμοπεταλίων. Ανιχνεύει ενεργοποιημένα αιμοπετάλια (μονοκλωνικά
αντισώματα έναντι π.χ. CD62/P-selectin κ.α.). Ελέγχει την αντίσταση στην
κλοπιδογρέλη μέσω ανίχνευσης της φωσφορυλίωσης της VASP (VAsodilator-
Stimulated Phosphoprotein). Τα επίπεδά της VASP είναι ανάλογα του βαθμού
αναστολής των υποδοχέων P2Y12. Απαιτεί ακριβό εξοπλισμό και άμεση ανάλυση
του δείγματος. Η κυτταρομετρία ροής θα πρέπει να να χρησιμοποιηθεί στον έλεγχο ή
την επιβεβαίωση της θρομβασθένειας Glanzmann, στα σύνδρομα Bernard-Soulier
και Scott αλλά και για να ελεγχθούν ανωμαλίες στους υποδοχείς κολλαγόνου(GP VI
και GP Ia/IIa) αλλά και στους υποδοχείς θρομβίνης (PAR-1) (1B).

LUMIAGGREGOMETRY: διενεργείται είτε σε πλήρες είτε σε PRP. Εδώ εκτιμάται η

συσσώρευση και η έκκριση από τα πυκνά κοκκία. Η απελευθέρωση ATP μετριέται με
τη χρήση μιας αντίδρασης που χρησιμοποιεί ως αντιδραστήριο firefly φωτοφερίνη–
φωτοφεράση (luciferin-luciferase) η οποία όταν ενώνεται με ATP οδηγεί σε οξείδωση
αντιδραστηρίου και προκύπτει φωτισμός. Η ένταση της φωτεινής αντίδρασης είναι
ανάλογη από το ποσό του ATP που απελευθερώνεται από τα πυκνά κοκκία.

CONE & PLATE(LET) ANALYZER: Είναι μέθοδος πλήρους αίματος που

προσομοιάζει με την αγγειακή βλάβη που εκτιμά την προσκόλληση και τη
συσσώρευση πάνω σε πλάκα πολυστυρενίου που καλύπτεται από περιστρεφόμενο
κώδωνα σε υψηλή ταχύτητα ροής. Η μέθοδος είναι κατάλληλη για παρακολούθηση
της ασπιρίνης και των θειενοπυριδινών. Περιορίζεται από τις τιμές του Ht, των PLTs,
του vWF, του ινωδογόνου.

ΣΥΣΤΗΜΑ VerifyNow(εικόνα 27): Πρόκειται για πλήρες αυτοματοποιημένο

σύστημα το οποίο μετράει τη συσσώρευση ως απάντηση σε αγωνιστή ως καταγραφή
της διαπερατότητας του φωτός στο δείγμα. Μπορεί να αξιολογήσει την αιμοπεταλιακή
απάντηση στην ασπιρίνη και στην κλοπιδογρέλη. Ως διαδικασία είναι απλή και
γρήγορη που απαιτεί μικρή ποσότητα αίματος.
Εικ. 27: σύστημα VerifyNow

MULTIPLATE PLATELET FUNCTION ANALYZER (εικόνα 28): ο αναλυτής

Multiplate εκτιμά τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων βασισμένος στη
συσσωρομετρία σύνθετης αντίστασης. Στηρίζεται στη μέτρηση της αλλαγής της
αντίστασης μεταξύ δύο ηλεκτροδίων καθώς τα αιμοπετάλια συγκολλούνται και
συσσωρεύονται μετά τη δράση διεγερτών. Με τους κατάλληλους διεγέρτες γίνεται
αξιολόγηση της αιμοπεταλιακής απάντησης στην ασπιρίνη, την κλοπιδογρέλη και σε
αναστολείς των υποδοχέων GPIIb/IIIa. Σημαντικά πλεονεκτήματα είναι η χρήση
πλήρους αίματος, η μικρή ποσότητα αίματος με απλή και γρήγορη διαδικασία.

Εικ.28: Multiplate Analyzer

Το multiplate analyzer είναι ένα καινούργιο εργαλείο για την εκτίμηση της
λειτουργίας των αιμοπεταλίων και στην Καρδιοχειρουργική. Χαμηλότερη
συσσώρευση προεγχειρητικά, οδηγεί σε αυξημένες μεταγγίσεις αιμοπεταλίων μετά το
τέλος της εξωσωματικής κυκλοφορίας και στη ΜΕΘ με περισσότερες επιπλοκές.
Ανάμεσα στις υπάρχουσες μεθόδους η συσσωρομετρία με πλήρες αίμα ή με πλάσμα
ήταν ένας καλός προγνωστικός δείκτης μετεγχειρητικής αιμορραγίας και
μεταγγίσεων96,97. Έχει βρεθεί συσχετισμός ανάμεσα στα προεγχειρητικά επίπεδα του
ADP εκτιμώμενα με Multiplate και στον αριθμό μεταγγίσεων μέσα στο 1 ο
μετεγχειρητικό 24ωρο97. Σε άλλη μελέτη οι ασθενείς με μειωμένη συσσώρευση
μετεγχειρητικά μετρούμενη με LTA και όχι με WBA είχαν αυξημένες ανάγκες για
μετάγγιση98. Οι ασθενείς με μειωμένη συσσώρευση διεγχειρητικά, δε φαίνεται να
έχουν αυξημένες απαιτήσεις για μετάγγιση. Μέθοδοι το PFA-100 είναι περιορισμένης
προγνωστικής αξίας για μετεγχειρητική αιμορραγία. Από την άλλη πρέπει να
σημειωθεί πως η LTA είναι μέθοδος αναφοράς
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction,
and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86.
2. Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Eikelboom JW, Fox KA, et al. Dose comparisons of clopidogrel and
aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2010;363(10):930-42
3. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients
with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502.
4. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet
therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(19):2411-20.
5. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients
with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-57.
6. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al. Prasugrel versus clopidogrel in
patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-15.
7. Yende S, Wunderink RG. Effect of clopidogrel on bleeding after coronary artery
bypass surgery. Crit Care Med 2001;29:2271-5.
8. Hongo RH, Ley J, Dick SE, Yee RR. The effect of clopidogrel in combination with
aspirin when given before coronary artery bypass grafting. J Am Coll Cardiol 2002;40:231-7.
9. Ray JG, Deniz S, Olivieri A, Pollex E, Vermeulen MJ, Alexander KS, et al.
Increased blood product use among coronary artery bypass patients prescribed
preoperative aspirin and clopidogrel. BMC Cardiovasc Disord 2003;3:3.
10. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS,
et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with
unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction—
summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart
Association task force on practice guidelines (Committee on the Management of
Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2002;40:1366-74.
11. Victor A. Ferraris, M.D., Ph.D., Sibu P. Saha, M.D., M.B.A., Julie H. Oestreich, Pharm.D., Ph.D., Howard K. Song,
M.D., Todd Rosengart, M.D., T. Brett Reece, M.D., C. David Mazer, M.D., Charles R. Bridges, M.D., Sc.D., George J.
Despotis, M.D., Ph.D., Kanae Jointer, B.A., Ellen R. Clough, Ph.D. 2012 Guideline Update on Use of Antiplatelet
Drugs in Patients Having Cardiac & Noncardiac Operations
12. Nijjer SS, Watson G, Athanasiou T, Malik IS. Safety of clopidogrel being continued until the time of coronary artery
bypass grafting in patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis of 34 studies. Eur Heart J. 2011
(Electronic).
13. Jacob M, Smedira N, Blackstone E, Williams S, Cho L. Effect of timing of chronic preoperative aspirin discontinuation
on morbidity and mortality in coronary artery bypass surgery. Circulation. 2011;123:577-83.
14. Hassantash SA, Omrani GR, Givtaj N, Afrakhteh M. Pharmacological prevention of the deleterious effects of
cardiopulmonary bypass. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2007;15(3):218-24.
15. Faraday N, Guallar E, Sera VA, Bolton ED, Scharpf RB, Cartarius AM, et al. Utility of whole blood hemostatometry
using the clot signature analyzer for assessment of hemostasis in cardiac surgery. Anesthesiology. 2002;96(5):1115-
22.
16. Savion N, Varon D. Impact--the cone and plate(let) analyzer: testing platelet function and anti-platelet drug response.
Pathophysiol Haemost Thromb. 2006;35(1-2):83-8.
17. Greilich PE, Alving BM, Longnecker D, Carr ME, Jr., Whitten CW, Chang AS, et al. Near-site monitoring of the
antiplatelet drug abciximab using the Hemodyne analyzer and modified thrombelastograph. J Cardiothorac Vasc
Anesth. 1999;13(1):58-64.
18. Ereth MH, Nuttall GA, Klindworth JT, MacVeigh I, Santrach PJ, Orszulak TA, et al. Does the platelet-activated clotting
test (HemoSTATUS) predict blood loss and platelet dysfunction associated with cardiopulmonary bypass? Anesth
Analg. 1997;85(2):259-64.
19. Ostrowsky J, Foes J, Warchol M, Tsarovsky G, Blay J. Plateletworks platelet function test compared to the
thromboelastograph for prediction of postoperative outcomes. J Extra Corpor Technol. 2004;36(2):149-52.
20. Agarwal S, Coakley M, Reddy K, Riddell A, Mallett S. Quantifying the effect of antiplatelet therapy: a comparison of
the platelet function analyzer (PFA-100) and modified thromboelastography (mTEG) with light transmission platelet
aggregometry. Anesthesiology. 2006;105(4):676-83.
21. Cammerer U, Dietrich W, Rampf T, Braun SL, Richter JA. The predictive value of modified computerized
thromboelastography and platelet function analysis for postoperative blood loss in routine cardiac surgery. Anesth
Analg. 2003;96(1):51-7, table of contents
22. Sibbing D, Braun S, Jawansky S, Vogt W, Mehilli J, Schomig A, et al. Assessment of ADP-induced platelet
aggregation with light transmission aggregometry and multiple electrode platelet aggregometry before and after
clopidogrel treatment. Thromb Haemost. 2008;99(1):121-6.
23. Sibbing D, Braun S, Morath T, Mehilli J, Vogt W, Schomig A, et al. Platelet reactivity after clopidogrel treatment
assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2009;53(10):849-56.
24. Sibbing D, Morath T, Braun S, Stegherr J, Mehilli J, Vogt W, et al. Clopidogrel response status assessed with
Multiplate point-of-care analysis and the incidence and timing of stent thrombosis over six months following coronary
stenting. Thromb Haemost. 2010;103(1):151-9.
25. Avidan MS, Alcock EL, Da Fonseca J, Ponte J, Desai JB, Despotis GJ, et al. Comparison of structured use of routine
laboratory tests or near-patient assessment with clinical judgement in the management of bleeding after cardiac
surgery. Br J Anaesth. 2004;92(2):178-86.
26. Pleym H, Wahba A, Bjella L, Stenseth R. Sonoclot analysis in elderly compared with younger patients undergoing
coronary surgery. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(1):28-35.
27. von Beckerath N, Kastrati A, Wieczorek A, Pogatsa-Murray G, Sibbing D, Graf I, et al. A double-blind, randomized
study on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days. Eur
Heart J. 2007;28(15):1814-9.
28. Ferraris VA, Brown JR, Despotis GJ, Hammon JW, Reece TB, Saha SP, et al. 2011 update to the Society of Thoracic
Surgeons and the Society of Cardiovascular Anesthesiologists blood conservation clinical practice guidelines. Ann
Thorac Surg. 2011;91(3):944-82.
29. Weber CF, Dietrich W, Spannagl M, Hofstetter C, Jambor C. A point-of-care assessment of the effects of
desmopressin on impaired platelet function using multiple electrode whole-blood aggregometry in patients after
cardiac surgery. Anesth Analg. 2010;110(3):702-7.
30. Westbrook AJ, Olsen J, Bailey M, Bates J, Scully M, Salamonsen RF. Protocol based on thromboelastograph (TEG)
out-performs physician preference using laboratory coagulation tests to guide blood replacement during and after
cardiac surgery: a pilot study. Heart Lung Circ. 2009;18(4):277-88..
31. Sun JC, Whitlock R, Cheng J, Eikelboom JW, Thabane L, Crowther MA, et al. The effect of pre-operative aspirin on
bleeding, transfusion, myocardial infarction, and mortality in coronary artery bypass surgery: a systematic review of
randomized and observational studies. Eur Heart J. 2008;29(8):1057-71.
32. Alghamdi AA, Moussa F, Fremes SE. Does the use of preoperative aspirin increase the risk of bleeding in patients
undergoing coronary artery bypass grafting surgery? Systematic review and meta-analysis. J Card Surg.
2007;22(3):247-56.
33. Ghaffarinejad MH, Fazelifar AF, Shirvani SM, Asdaghpoor E, Fazeli F, Bonakdar HR, et al. The effect of preoperative
aspirin use on postoperative bleeding and perioperative myocardial infarction in patients undergoing coronary artery
bypass surgery. Cardiol J. 2007;14(5):453-7.
34. Wallentin LC. Aspirin (75 mg/day) after an episode of unstable coronary artery disease: long-term effects on the risk
for myocardial infarction, occurrence of severe angina and the need for revascularization. Research Group on
Instability in Coronary Artery Disease in Southeast Sweden. J Am Coll Cardiol. 1991;18(7):1587-93.
35. Sun JC, Whitlock R, Cheng J, et al. The effect of pre-operative aspirin on bleeding, transfusion,
myocardial infarction, and mortality in coronary artery bypass surgery: a systematic review of
randomized and observational studies. Eur Heart J 2008;29:1057–71.
36. Firanescu CE, Martens EJ, Schonberger JP, Soliman Hamad MA, van Straten AH. Postoperative blood loss in
patients undergoing coronary artery bypass surgery after preoperative treatment with clopidogrel. A prospective
randomised controlled study. Eur J Cardiothorac Surg. 2009;36(5):856-62.
37. Grines CL, Bonow RO, Casey DE Jr, et al. Prevention of premature discontinuation of dual
antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American
Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and
Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation
from the American College of Physicians. Circulation 2007;115:813–8 and J Am Coll Cardiol 2007;49:734–9.
38. Kincaid EH, Monroe ML, Saliba DL, Kon ND, Byerly WG, Reichert MG. Effects of preoperative
enoxaparin versus unfractionated heparin on bleeding indices in patients undergoing coronary artery
bypass grafting. Ann Thorac Surg 2003;76:124–8.
39. Chun R, Orser BA, Madan M. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: overview and implications
for the anesthesiologist. Anesth Analg 2002;95:879–88.
40. Jassar AS, Ford PA, Haber HL, Isidro A, Swain JD, Bavaria JE, et al. Cardiac Surgery in Jehovah's Witness Patients:
Ten-Year Experience. Ann Thorac Surg. 2012;93(1):19-25.
41. Dandolu BR, Parmet J, Isidro A, Yarnall C, Haber HL, Ford P, et al. Reoperative cardiac surgery in Jehovah's witness
patients with patent internal thoracic artery grafts: how far can we push the envelope? Heart Surg Forum.
2008;11(1):E32-3.
42. Casati V, D'Angelo A, Barbato L, Turolla D, Villa F, Grasso MA, et al. Perioperative management of four anaemic
female Jehovah's Witnesses undergoing urgent complex cardiac surgery. Br J Anaesth. 2007;99(3):349-52.
43. Jovanovic S, Hansbro SD, Munsch CM, Cross MH. Redo cardiac surgery in a Jehovah's Witness, the importance of a
multidisciplinary approach to blood conservation. Perfusion. 2000;15(3):251-5.
44. Rosengart TK, Helm RE, DeBois WJ, Garcia N, Krieger KH, Isom OW. Open heart operations without transfusion
using a multimodality blood conservation strategy in 50 Jehovah's Witness patients: implications for a "bloodless"
surgical technique. J Am Coll Surg. 1997;184(6):618-29.
45. Ott DA, Cooley DA. Cardiovascular surgery in Jehovah's Witnesses. Report of 542 operations without blood
transfusion. JAMA. 1977;238(12):1256-8.
46. Casati V, D'Angelo A, Barbato L, Rossi E, Grasso MA, Spagnolo S, et al. Perioperative management of a
heterozygous carrier of Glanzmann's thrombasthenia submitted to coronary artery bypass grafting with
cardiopulmonary bypass. Anesth Analg. 2006;103(2):309-11, table of contents.
47. Welsby IJ, Monroe DM, Lawson JH, Hoffmann M. Recombinant activated factor VII and the anaesthetist.
Anaesthesia. 2005;60(12):1203-12.
48. Ono M, Goerler H, Breymann T. Aneurysm of the aortic root in the setting of Wiskott-Aldrich syndrome. Cardiology in
the young. 2009;19(2):212-5.
49. Narayan P, Alwair H, Bryan AJ. Surgical resection of sequential thoracic aortic aneurysms in Wiskott-Aldrich
syndrome. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2004;3(2):346-8.
50. van Son JA, O'Marcaigh AS, Edwards WD, Julsrud PR, Danielson GK. Successful resection of thoracic aortic
aneurysms in Wiskott-Aldrich syndrome. Ann Thorac Surg. 1995;60(3):685-7.
51. McBane RD, 2nd, Panneton JM, Bate WW. Aortic thrombosis as a complication of paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. Circulation. 2001;104(1):E1-2.
52. Knobloch K, Lichtenberg A, Leyh RG, Schubert J. Aortic valve replacement and coronary revascularization in
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2003;2(4):647-9.
53. Mattina T, Perrotta CS, Grossfeld P. Jacobsen syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2009;4:9.
54. Naqvi N, Davidson SJ, Wong D, Cullinan P, Roughton M, Doughty VL, et al. Predicting 22q11.2 deletion syndrome: a
novel method using the routine full blood count. Int J Cardiol. 2011;150(1):50-3.
55. Arslan MT, Ozyurek R, Kavakli K, Levent E, Ulger Z, Gurses D, et al. Frequency of acquired von Willebrand's disease
in children with congenital heart disease. Acta Cardiol. 2007;62(4):403-8.
56. Shaikhrezai K, Bashir U, Millar S, Anderson J, Brackenbury ET. Redo-redo aortic root replacement with a mechanical
valved conduit in a patient with von Willebrand's disease: Case report. J Cardiothorac Surg. 2010;5:59.
57. Cattaneo M. The use of desmopressin in open-heart surgery. Haemophilia. 2008;14 Suppl 1:40-7.
58. Fremes SE, Levinton C, Naylor CD, Chen E, Christakis GT, Goldman BS. Optimal antithrombotic therapy following
aortocoronary bypass: a meta-analysis. Eur J Cardiothorac Surg. 1993;7(4):169-80.
59. Dunning J, Versteegh M, Fabbri A, Pavie A, Kolh P, Lockowandt U, et al. Guideline on antiplatelet and anticoagulation
management in cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2008;34(1):73-92.
60. Stein PD, Schunemann HJ, Dalen JE, Gutterman D. Antithrombotic therapy in patients with saphenous vein and
internal mammary artery bypass grafts: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.
Chest. 2004;126(3 Suppl):600S-8S
61. Sawhney N, Moses JW, Leon MB, Kuntz RE, Popma JJ, Bachinsky W, et al. Treatment of left anterior descending
coronary artery disease with sirolimus-eluting stents. Circulation. 2004;110(4):374-9.
62. Hillis LD, Smith PK, Anderson JL, Bittl JA, Bridges CR, Byrne JG, et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary
Artery Bypass Graft Surgery: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011;124(23):2610-42.
63. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, Bailey SR, Bittl JA, Cercek B, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for
Percutaneous Coronary Intervention: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular
Angiography and Interventions. Circulation. 2011;124(23):2574-609.
64. Borgermann J, Kanashnik A, Sossdorf M, Gummert J, Losche W . Individual variability of response and non-response
to acetyl salicylic acid after cardiac surgery. Platelets. 2010;21(8):610-5.
65. Bednar F, Osmancik P, Hlavicka J, Jedlickova V, Paluch Z, Vanek T. Aspirin is insufficient in inhibition of platelet
aggregation and thromboxane formation early after coronary artery bypass surgery. J Thromb Thrombolysis.
2009;27(4):394-9.
66. Bednar F, Osmancik P, Vanek T, Mocikova H, Jares M, Straka Z, et al. Platelet activity and aspirin efficacy after off -
pump compared with on-pump coronary artery bypass surgery: results from the prospective randomized trial
PRAGUE 11-Coronary Artery Bypass and REactivity of Thrombocytes (CABARET). J Thorac Cardiovasc Surg.
2008;136(4):1054-60.
67. Gluckman TJ, McLean RC, Schulman SP, Kickler TS, Shapiro EP, Conte JV, et al. Effects of aspirin responsiveness
and platelet reactivity on early vein graft thrombosis after coronary artery bypass graft surgery. J Am Coll Cardiol.
2011;57(9):1069-77.
68. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, van der Bom JG, Huisman MV. Association of laboratory-defined aspirin
resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern
Med. 2007;167(15):1593-9.
69. Patti G, Grieco D, Dicuonzo G, Pasceri V, Nusca A, Di Sciascio G. High versus standard clopidogrel maintenance
dose after percutaneous coronary intervention and effects on platelet inhibition, endothelial function, and inflammation
results of the ARMYDA-150 mg (antiplatelet therapy for reduction of myocardial damage during angioplasty)
randomized study. J Am Coll Cardiol. 2011;57(7):771-8.
70. Alexopoulos D, Dimitropoulos G, Davlouros P, Xanthopoulou I, Kassimis G, Stavrou EF, et al. Prasugrel overcomes
high on-clopidogrel platelet reactivity post-stenting more effectively than high-dose (150-mg) clopidogrel: the
importance of CYP2C19*2 genotyping. JACC. Cardiovascular interventions. 2011;4(4):403-10.
71. Gladding P, Webster M, Ormiston J, Olsen S, White H. Antiplatelet drug nonresponsiveness. Am Heart J.
2008;155(4):591-9.
72. Kwak YL, Kim JC, Choi YS, Yoo KJ, Song Y, Shim JK. Clopidogrel responsiveness regardless of the discontinuation
date predicts increased blood loss and transfusion requirement after off-pump coronary artery bypass graft surgery. J
Am Coll Cardiol. 2010;56(24):1994-2002.
73. Chen L, Bracey AW, Radovancevic R, Cooper JR, Jr., Collard CD, Vaughn WK, et al. Clopidogrel and bleeding in
patients undergoing elective coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004;128(3):425-31.
74. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, Murphy SA, Gibson CM, McCabe CH, et al. Prasugrel compared with
clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction
(TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009;373(9665):723-31.
75. De Carlo M, Wood DA, Webb JG, Gerckens U, Cortese B, Grube E, et al. Adjunctive use of the Rinspiration system
for fluidic thrombectomy during primary angioplasty: the Rinspiration international registry. Catheter Cardiovasc Interv.
2008;72(2):196-203
76. Ferrandis R, Llau JV, Mugarra A. Perioperative management of antiplatelet-drugs in cardiac surgery. Current
cardiology reviews. 2009;5(2):125-32.
77. Biondi-Zoccai GG, Lotrionte M, Agostoni P, Abbate A, Fusaro M, Burzotta F, et al. A systematic review and meta-
analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery
disease. Eur Heart J. 2006;27(22):2667-74.
78. Priebe HJ. Triggers of perioperative myocardial ischaemia and infarction. Br J Anaesth. 2004;93(1):9-20.
79. Mahla E, Metzler H, Tantry US, Gurbel PA. Controversies in oral antiplatelet therapy in patients undergoing
aortocoronary bypass surgery. Ann Thorac Surg. 2010;90(3):1040-51.
80. Sambu N, Warner T, Curzen N. Clopidogrel withdrawal: is there a "rebound" phenomenon? Thromb Haemost.
2011;105(2):211-20
81. Savonitto S, D'Urbano M, Caracciolo M, Barlocco F, Mariani G, Nichelatti M, et al. Urgent surgery in patients with a
recently implanted coronary drug-eluting stent: a phase II study of 'bridging' antiplatelet therapy with tirofiban during
temporary withdrawal of clopidogrel. Br J Anaesth. 2010;104(3):285-91.
82. Sarode R. How do I transfuse platelets (PLTs) to reverse anti-PLT drug effect? Transfusion. 2011.
83. Slichter SJ. Evidence-based platelet transfusions guidelines. Hematology Am Soc
Hematol Educ program 2007;: 172-78.
84. Simon TL, Akl BF, Murphy W. Controlled trial of routine administration of platelet
concentrates in cardiopulmonary bypass surgery. Ann Thorac Surg 1984;37:359-64
 85. Mangano DT. Aspirin and mortality from coronary bypass surgery. NEJM
2002;347:1309-17
86. KleinmanS,ReedW, StassinopoulosA:A patient-oriented risk-benefit analysis of pathogen-inactivated blood
components: Application to apheresis platelets in the United States.Transfusion2012Oct 15 [Epubaheadofprint]
87. Frankel TL, Stamou SC, Lowery RC, Kapetanakis EI, Hill PC, Haile E, et al. Risk factors for hemorrhage-related
reexploration and blood transfusion after conventional versus coronary revascularization without cardiopulmonary
bypass. Eur J Cardiothorac Surg. 2005;27(3):494-500.
88. Leong JY, Baker RA, Shah PJ, Cherian VK, Knight JL. Clopidogrel and bleeding after coronary artery bypass graft
surgery. Ann Thorac Surg. 2005;80(3):928-33.
89. Weber CF, Gorlinger K, Byhahn C, Moritz A, Hanke AA, Zacharowski K, et al. Tranexamic acid partially improves
platelet function in patients treated with dual antiplatelet therapy. Eur J Anaesthesiol. 2011;28(1):57-62.
90. Sedrakyan A, Treasure T, Elefteriades JA. Effect of aprotinin on clinical outcomes in coronary artery bypass graft
surgery: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Thorac Cardiovasc Surg.
2004;128(3):442-8.
91. The British Society for Haematology BCSH Haemostasis and Thrombosis Task Force, 1988
92. Jennings,I., Woods,T.A., Kitchen,S., & Walker,I.D. (2008) Platelet function testing: practice among UK National
External Quality Assessment Scheme for Blood Coagulation participants, 2006. J Clin.Pathol., 61, 950-954
93. Harrison,P., Robinson,M.S., Mackie,I.J., Joseph,J., McDonald,S.J., Liesner,R., Savidge,G.F., Pasi,J., & Machin,S.J.
(1999) Performance of the platelet function analyser PFA-100 in testing abnormalities of primary haemostasis. Blood
Coagul.Fibrinolysis, 10, 25-31.
94. Lippi,G., Franchini,M., Brocco,G., & Manzato,F. (2001) Influence of the ABO blood type on the platelet function
analyzer PFA-100. Thromb.Haemost., 85, 369-370.
95. Jilma,B. (2001) Platelet function analyzer (PFA-100): a tool to quantify congenital or acquired platelet dysfunction.
J.Lab Clin.Med., 138, 152-163.
96. Poston R, Gu J, Manchio J, Lee A, Brown J, Gammie J, White C, Griffith BP. Platelet function tests predict bleeding
and thrombotic events after off-pump coronary bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg 2005; 27: 584–91.
97. Mengistu AM, Wolf MW, Boldt J, Ro¨hm KD, Lang J, Piper SN. Evaluation of a new platelet function analyzer in
cardiac surgery: a comparison of modified thromboelastography and whole-blood aggregometry. J Cardiothorac Vasc
Anesth 2008; 22: 40–6.
98. Ray MJ, Marsh NA, Hawson GA. Relationship of fibrinolysis and platelet function to bleeding after cardiopulmonary
bypass. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 679–85.

ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ

H σημαντικότερη ίσως επιπλοκή στην Καρδιοχειρουργική που απειλεί άμεσα τη

ζωή του ασθενούς είναι η μετεγχειρητική αιμορραγία, ενώ είναι ενδιαφέρον γιατί
πολλές φορές σχετίζεται με διαταραχές πηκτικότητας. Απαντάται σε ποσοστό ως και
20% ενώ 2-8% των ασθενών απαιτούν επανεπέμβαση λόγω σοβαρής αιμοδυναμικής
αστάθειας και καρδιακού επιπωματισμού1-5. Στο 50-70% των περιπτώσεων αιτία της
αιμορραγίας είναι χειρουργική ενώ στους υπόλοιπους ασθενείς διαπιστώνεται
μικροαγγειακή αιμορραγία (oozing) η οποία είναι πολυπαραγοντική. Η μετεγχειρητική
αιμορραγία απαιτεί πολλές φορές πολλαπλές μεταγγίσεις και επανεπέμβαση γεγονός
που αυξάνει τη νοσηρότητα και τη θνητότητα 6. Εκτεταμένο χειρουργικό τραύμα,
παρατεταμένοι χρόνοι εξωσωματικής και επαφής του αίματος με τις τεχνητές
επιφάνειες του κυκλώματος, υψηλές δόσεις ηπαρίνης και υποθερμία ενεργοποιούν
τον πηκτικό και ινωδολυτικό μηχανισμό οδηγώντας σε δυσλειτουργία των
αιμοπεταλίων και διαταραχές πηκτικότητας7.
Οι ακόλουθοι παράγοντες αποτελούν τους κυριότερους παράγοντες κινδύνου για
εμφάνιση μετεγχειρητικής αιμορραγίας : 1. Προχωρημένη ηλικία, 2. Μικρός
κυκλοφορούν όγκος αίματος, 3. Σύμπλοκες επεμβάσεις (ανευρύσματα, διαχωρισμός
αορτής) 4. Επείγουσες επεμβάσεις 5. Προεγχειρητική λήψη αντιπηκτικών-
αντιαιμοπεταλιακών σκευασμάτων 6. Συνοδά νοσήματα (νοσήματα αιμοπεταλίων,
νεφρική ανεπάρκεια, COPD, ηπατικά νοσήματα). Προεγχειρητικά μέτρα που
μειώνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας είναι η θεραπεία της προεγχειρητικής αναιμίας, η
επιλογή λιγότερο επεμβατικών μεθόδων και η διακοπή των φαρμάκων
προεγχειρητικά. Μια ανδρομική μελέτη σε 1188 ενήλικες καρδιοχειρουργημένους
ασθενείς έδειξε ότι εκτεταμένη μετεγχειρητική αιμορραγία οδήγησε σε επανεπέμβαση
(oddsratio[OR] = 103.7; 95%confidence interval[CI] = 45.6-235.4; p = 0.0001),
εγκεφαλικό (OR = 3.3; 95%CI = 1.6-7.0; p = 0.0033), παρατεταμένο μηχανικό
αερισμό >24h (OR = 3.4; CI = 1.8-6.4; p = 0.0002), παρατεταμένη νοσηλεία στην
ΜΕΘ>72h (OR = 1.4; 95%CI = 1.2-3.2; p = 0.0001) και αυξημένη θνητότητα 30
ημερών (OR = 2.9; 95%CI = 2.9-3.0; p =0.001)8. Δεν πρέπει να αγνοείται και το θέμα
του αυξημένου κόστους σε περίπτωση αιμορραγίας (15,404- 8,986 € vs 8,499-7,557
€ , p =0.001)9.
Επιπλέον, η μετάγγιση αίματος και παραγώγων του είναι ξεχωριστός παράγοντας
κινδύνου για αύξηση της νοσηρότητας, της θνητότητας και του κόστους. Οι
ανεπιθύμητες αντιδράσεις της μετάγγισης χωρίζονται σε οξείες και επιβραδυνόμενες
ανοσολογικές, όπως και σε οξείες και επιβραδυνόμενες ΜΗ ανοσολογικές. Στις οξείες
ανοσολογικές υπάγονται: η οξεία αιμολυτική αντίδραση,η πυρετική μη αιμολυτική
αντίδραση (FNHTRs), η ουρτικάρια, η αναφυλακτοειδής αντίδραση, το σύνδρομο
TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury). Επιβραδυνόμενες ανοσολογικές
είναι: η αλλοανοσοποίηση έναντι των ερυθρών, οι επιβραδυνόμενες αιμολυτικές
αντιδράσεις, η HLA και HPA αλλοανοσοποίηση, η ΤΑ-GvHD (Transfusion Associated
Graft vs Host Disease), η πορφύρα μετά τη μετάγγιση, η
ανοσοτροποποίηση(σύνδρομο TRIM-Transfusion Related ImmunoModulation). Στις
οξείες ΜΗ ανοσολογικές αντιδράσεις υπάγονται: η υπερφόρτωση της κυκλοφορίας
(σύνδρομο TACO), η αιμόλυση από φυσικά αίτια, η βακτηριακή επιμόλυνση, η
εμβολή από αέρα, η υποθερμία και η υπόταση που συνδέεται με τη χρήση φίλτρων
σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ACE. Τέλος επιβραδυνόμενες ΜΗ
ανοσολογικές είναι η υπερφόρτωση του οργανισμού με σίδηρο και η καθυστερημένη
μετάδοση λοιμώξεων (ιοί, παράσιτα, prions). Nα σημειωθεί πως οι προαναφερθείσες
αντιδράσεις δεν σχετίζονται μόνο με τη μετάγγιση αίματος αλλά και FFP και
αιμοπεταλίων10-14.
Αν και μικρή ποσότητα FFP δε φαίνεται να αλλάζει τις παραμέτρους της
αιμόστασης και την αιμορραγική διάθεση του ασθενούς15-18, μεγάλες δόσεις
(>15ml/kg ΒΣ ασθενούς) συνδέονται με αυξημένη επίπτωση ALI (Acute Lung Injury)
και νοσοκομειακών λοιμώξεων 10-14. Αυτό κυρίως έχει να κάνει με τη μετάγγιση ΑΒΟ-
συμβατών αλλά όχι ταυτόσημων ομάδων FFP οι οποίες συνδέονται με αύξηση
ανεπιθύμητων ενεργειών (ALI & σήψη) σε ποσοστό ως και 70% και με αύξηση στη
θνησιμότητα κατά 15%19,20. Επίσης, η μετάγγιση αιμοπεταλίων οδηγεί σε αυξημένη
επίπτωση ALI, σήψης, εγκεφαλικού και θανάτου τόσο στην Καρδιοχειρουργική όσο
και στη μεταμόσχευση ήπατος21-23. Η βακτηριακή επιμόλυνση είναι πολύ σημαντικό
ζήτημα και φαίνεται πως έχει να κάνει με το χρόνο αποθήκευσης των
αιμοπεταλίων24,25. Έτσι στη Γερμανία για παράδειγμα έχει μειωθεί ο χρόνος
αποθήκευσης των αιμοπεταλίων από 5 σε 4 ημέρες 26. Ο χρόνος διαφύλαξης των
ερυθρών αιμοσφαιρίων επίσης, φαίνεται πως σχετίζεται με ανεπιθύμητες ενέργειες.
Από κάποιες δημοσιεύσεις προκύπτει πως η μετάγγιση παλαιότερων ερυθρών
αιμοσφαιρίων αυξάνει τη νοσηρότητα και τη θνητότητα 27-29. Δηλαδή, επιθυμητή είναι
η άμεση κατά το δυνατό διακοπή της αιμορραγίας κι έτσι θα αποφύγουμε την έκθεση
του ασθενούς σε αυξημένο αριθμό μεταγγίσεων. Αν η μετάγγιση κριθεί απαραίτητη
καλύτερα να είναι πρόσφατο το αίμα και τα παράγωγα που θα χορηγηθούν.
Ορισμένοι παράγοντες κρίνονται σημαντικοί για την πρόβλεψη των αιμορραγικών
επιπλοκών στην Καρδιοχειρουργική. Η προεγειρητική χρήση της αγκρεγγομετρίας για
τη διάγνωση της δυσλειτουργίας των αιμοπεταλίων είναι ένας από τους καλύτερους
δείκτες πρόβλεψης μετάγγισης αίματος ή αιμοπεταλίων. Εξάλλου υπάρχει πάντα και
το ενδεχόμενο της υπολοιπόμενης δράσης των αντιαιμοπεταλιακών κατά τη
μετεγχειρητική αιμορραγία 30-37. Επίσης, η χαμηλή προεγχειρητική τιμή ινωδογόνου,
ακόμα και εντός φυσιολογικών ορίων, είναι ένας παράγοντας που περιορίζει την
αιμόσταση μετεγχειρητικά38,39. Σε περίπτωση που έχει προηγειθεί
θρομβοελαστογραφία, μείωση του MCF κάτω από 8mm (maximum clot firmness,
MCF: μέγιστη διάσταση του θρόμβου πριν αρχίσει η ινωδόλυση) στο FIBTEM (όπου
με τη βοήθεια κυτοχαλαζίνης D απενεργοποιούνται τα αιμοπετάλια και ο θρόμβος
οφείλεται στην ενδογενή οδό) έχει θετική προγνωστική αξία για την απώλεια αίματος
μετεγχειρητικά >600ml40,41. Αυξημένα επίπεδα μονομερών ινώδους ή μειωμένα
επίπεδα πάράγοντα XIII μειώνουν τις διαστάσεις του θρόμβου και αυξάνουν τις
διεγχειρητικές απώλειες αίματος42-44.
Τέλος, λήψη αντιπηκτικών (αντιβιταμίνων Κ, ΗΧΜΒ, NOACS) όπως και
καταστάσεις που συνδέονται με ανεπάρκεια παραγόντων πήξης (κίρρωση του
ήπατος, διαταραχές πηκτικότητας από αρραίωση) αυξάνουν την αιμορραγική
διάθεση τόσο στην Καρδιοχειρουργική όσο και σε άλλες επεμβάσεις 45. Επιπλέον,
αιμορραγία μετά από Καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις μπορεί να οφείλεται σε
rebound της ηπαρίνης, υπερδοσολογία πρωταμίνης, υπερινωδόλυση, επίκτητη νόσο
von Willebrand και αγγειακά νοσήματα46,47.
Η διαχείριση των αιμορραγικών επιπλοκών γίνεται με τη βοήθεια POCT
δοκιμασιών, αφού για το PT, το aPTT, το ΙΝR, τη μέτρηση αιμοπεταλίων απαιτούνται
ως 45-60min, ενώ για τη θρομβοελαστογραφία ROTEM, ή για τη συσσωρομετρία με
Multiplate απαιτούνται 15-20 min48,49. Με τη βοήθεια της θρομβοελαστογραφίας
TEG/ROTEG είναι δυνατό να εξετάσουμε την ενδογενή οδό με τη βοήθεια του INTEM
με ενεργοποιητή το ελλαγικό οξύ, την εξωγενή οδό με τη βοήθεια του EXTEM με
ενεγοποιητή τον ιστικό παράγοντα και τον πολυμερισμό του ινώδους με το FIBTEM
με ενεργοποιητή τον ιστικό παράγοντα και την κυττοχαλαζίνη D που απενεργοποιεί
τα αιμοπετάλια. Μετριέται επίσης η επίδραση της ηπαρίνης με το HEPTEM με
ενεργοποιητή το ελλαγικό οξύ και απενεργοποίηση της δράσης της με ηπαρινάση. Η
δράση των ενεργοποιητών της θρομβίνης αποτιμάται με το ECATEM με την
ενεργοποίηση από εκαρίνη, ενώ ταυτόχρονα η εξωγενής οδός ενεργοποιείται με
ελλαγικό οξύ ενώ η ινωδόλυση μπλοκάρεται με απροτινίνη 50,51. Μια σωστή εκτίμηση
των δοκιμασιών αυτών θα οδηγήσει στην αποφυγή άσκοπης μετάγγισης
αιμοπεταλίων όταν θα ήταν αποτελεσματικότερη η χορήγηση ινωδογόνου 52. Αυτός
συμπερασματικά είναι ο λόγος που σε μελέτες που ανακοινώθηκαν από τους
Görlinger et al, Hanke et al, and Weber et al υπήρξαν λιγότερες θρομβοεμβολικές
επιπλοκές53,54,55. Η χρήση αντιδραστηρίων που περιέχουν αναστολείς της ηπαρίνης
όπως στις δοκιμασίες EXTEM, FIBTEM, APTEM ή ηπαρινάση στο HEPTEM
επιτρέπουν τη διάγνωση διαταραχών της αιμόστασης σε ασθενείς που είναι ήδη
υποπηκτικοί όπως είναι όσοι βρίσκονται σε καρδιοπνευμονικό bypass. Η
προεγχειρητική τιμή FIBTEM A10 διευκολύνει τον υπολογισμό του απαιτούμενου
συμπυκνώματος ινωδογόνου (πίνακας 9) ή κρυοκαθιζήματος για να επιτευχθεί το
επίπεδο εκείνο του ινωδογόνου που από τη μια θα σταματάει την αιμορραγία, από
την άλλη θα αποφευχθεί κατάσταση υπερπηκτικότητας.
Πίνακας 9: Υπολογισμός δοσης συμπυκνώματος ινωδογόνου με βάση τo Α10 (MCF) στην TEG/ROTEM

O υπολογισμός της δόσης του χορηγούμενου ινωδογόνου γίνεται με βάση τους

τύπους:
Δόση(g) = στόχος αύξησης ινωδογόνου στο πλάσμα σε g/l x BΣ x 0,05 ή
Δόση (g)= στόχος αύξησης του FIBTEM A10 σε mm x ΒΣ x 0,00625
O υπολογισμός αυτός βασίζεται στην υπόθεση ότι ο ασθενής είναι νορμοβολαιμικός
(με αίμα 80ml/kg), με αιματοκρίτη περίπου 30%. Παρακάτω απεικονίζονται 3
παραδείγματα ασθενών που αιμορραγούν. Το πρώτο παράδειγμα αφορά
υπερινωδόλυση μετά την εξωσωματική που αντιμετωπίστηκε με τρανεξαμικό
25mg/kg.

Το παραπάνω παράδειγμα αφορά ασθενή που υποβλήθηκε σε απερτοστεφανιαία

παράκαμψη και αντικατασταση αορτικής βαλβίδας και μετά την αναστροφή της
ηπαρίνης παρουσίασε διάχυτη αιμορραγία η οποία αντιμετωπίστηκε με συμπύκνωμα
ινωδογόνου 50mg/kg.

Ακολουθεί περίπτωση όπου διάχυτη αιμορραγία παρουσιάστηκε σε ασθενή μετά το

τέλος της εξωσωματικής κυκλοφορίας (CABG+MVR) και αντιμετωπίστηκε με
χορήγηση προθρομβινικού συμπλέγματος PCC 25mg/kg.
 Εκτός της θρομβοελαστογραφίας η συσσωρομετρία σύνθετης αντίστασης ολικού
αίματος χρησιμοποιείται για να καταγράψει τη δράση των αντιαιμοπεταλιακών, αλλά
και του τρανεξαμικού, της δεσμοπρεσσίνης, της μετάγγισης αιμοπεταλίων στη
λειτουργία των αιμοπεταλίων. Η δυσλειτουργία επίσης των αιμοπεταλίων λόγω της
εξωσωματικής καταγράφεται με την συσσωρομετρία56,57,58. Τα αποτελέσματα με
μετρήσεις από το Multiplate σχετίζονται με πρώιμη θρόμβωση του stent και αυξημένη
θνητότητα μετά την εμφύτευση Drug Eluting Stents (DES) όπως και με αυξημένη
αιμορραγία σε επεικείμενες καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις 31,32. Τελικά, οι μετρήσεις
με Multiplate μας επιτρέπουν την ανεύρεση του ιδανικού χρόνου για να διακοπούν
προεγχειρητικά (ή προ οποιασδήποτε επέμβασης) τα αντιαιμοπεταλιακά χωρίς ο
ασθενής να κινδυνεύει από περιεγχειρητική αιμορραγία ή από θρόμβωση των
stents59. Έτσι, η συσσωρομετρία σύνθετης αντίστασης συμπληρώνει ιδανικά τη
θρομβοελαστογραφία στην προεγχειρητική και περιεγχειρητική διάγνωση των
αιμορραγικών επιπλοκών.

Οι αλγόριθμοι μετάγγισης που βασίζονται σε POCTs και που ανακοινώθηκαν

μεταξύ 2007 και 2012 από τους Görlinger et al, Girdaukas et al, Hanke et al, και
Weber et al φαίνεται πως είναι το πιο αποτελεσματικό εργαλείο στη μείωση των
μεταγγίσεων, των επιπλοκών, του κόστους και σημαντικός παράγοντας βελτίωσης
της επιβίωσης του ασθενούς. Ένας τέτοιος αλγόριθμος απεικονίζεται στη σελ.111
και βασίζεται τόσο στη θρομβοελαστογραφία ROTEM όσο και στις μετρήσεις με
Multiplate. Δημοσιεύτηκε από τους Görlinger K, Dirkmann D, Hanke AA, et al το
201153 και περιγράφει με σαφήνεια την ακολουθία κάθε θεραπευτικής πράξης.
Βασίζεται δε, στις αρχές της παθοφυσιολογίας που διέπουν την αιμορραγία και που
απεικονίζονται στην πυραμίδα θεραπείας του ασθενή με διαταραχές πηκτικότητας και
που δημοσιεύτηκε επίσης από τον Görlinger et al το 200660 και απεικονίζεται
παρακάτω.
 Τα αντινωδολυτικά έχουν αποδειχτεί αποτελεσματικά στην ανάσχεση της
αιμορραγίας και στη μείωση των μεταγγίσεων. Ωστόσο υπάρχει αυξημένη ανησυχία
για τους ασθενείς που έχουν ιστορικό θρομβοεμβολικών επεισοδίων και νεφρικής
ανεπάρκειας. Τα ανάλογα της λυσίνης, τρανεξαμικό και ε αμινοκαρποϊκό οξύ είναι πιο
ασφαλή από την απροτινίνη 61,62. Το monitoring επιτυγχάνεται στη ROTEM με χρήση
αντιδραστηρίων που περιέχουν αναστολέα ηπαρίνης (EXTEM, FIBTEM, APTEM) ή
ηπαρινάση (HEPTEM) με σκοπό την ανίχνευση της υπερινωδόλυσης (Δες
παράδειγμα 1).
Το ινωδογόνο, ο παράγοντας XIII και τα αιμοπετάλια είναι οι παράγοντες εκείνοι
που καθορίζουν τη σταθερότητα του θρόμβου. Το ινωδογόνο αντιπροσωπεύει με το
βάρος του το 90% όλων των παραγοντων πήξης. Επειδή βίσκεται στα αγγεία με
συγκεντρωση 100mg/kg (8-10 gr σε 80kg ΒΣ) δεν υπάρχουν εφεδρείες που μπορεί
να κινητοποιηθούν άμεσα σε περίπτωση σοβαρής αιμορραγίας. Έτσι η συγκέντρωση
ινωδογόνου είναι η πρώτη που πέφτει σε αιμορραγία, αντιθέτως με τους υπόλοιπους
παράγοντες και τα αιμοπετάλια που διατηρούνται για μεγαλύτερο διάστημα σε
αποδεκτά όρια63,64,65. Η συγκέντρωση του ινωδογόνου στο πλάσμα σχετίζεται με
αιμορραγία σε αρκετές περιπτώσεις66,67,68.
Η συγκέντρωση του ινωδογόνου στο πλάσμα ακόμα και αν αυτή βρίσκεται στα
χαμηλότερα φυσιολογικά επίπεδα ή το MCF <8mm στη ROTEM αποτελεί ισχυρό
προγνωστικό παράγοντα αιμορραγίας μετά καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις. Η
χορήγηση συμπυκνώματος ινωδογόνου φαίνεται ικανή να σταματήσει την
μικροαγγειακή αιμορραγία (oozing) σε πολύπλοκες επεμβάσεις όπως αυτές της
χειρουργικής της αορτής. Όταν η διαχείρηση της αναπλήρωσης του ινωδογόνου
γίνεται με τη χρήση θρομβοελαστογραφίας τότε τα αποτελέσματα είναι ιδιαίτερα
ενθαρρυντικά και μειώνονται κατά πολύ οι αιμορραγικές επιπλοκές 53,55. Το
ινωδογόνο που περιέχεται εντός του κρυοκαθιζήματος ποικίλει από 8 ως 16g/lt με
μέσο όρο 10gr σε 1lt κρυοκαθιζήματος. Επιπλέον περιέχει παράγοντα von
Willebrand, VIII, XIII και μικρά τεμάχια αιμοπεταλίων. Αυτή η περιεκτικότητά τους σε
VIII όπως και σε τεμάχια αιμοπεταλίων καθιστά το κρυοκαθίζημα επικίνδυνο για
ανάπτυξη θρόμβωσης ιδίως σε όσους έχουν υψηλά επίπεδα VIII όπως είναι οι
κιρρωτικοί ασθενείς και υποβαλλονται σε καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις69-75.
Σε πολυκεντρική μελέτη η χρήση κρυοκαθιζήματος συνδέεται με χαμηλή επίπτωση
πολυοργανικής ανεπάρκειας 4,4% συγκριτικά με τη χρήση πλάσματος όπου η κάθε
μονάδα FFP έχει κίνδυνο 2,1% για πολυργανική ανεπάρκεια (MOF) και 2,5% για
ανάπτυξη ARDS76. Για τους λόγους αυτούς στις οδηγίες η χρήση κρυοκαθιζήματος
για αναπλήρωση ινωδογόνου συνιστάται ΜΟΝΟ αν δεν είναι διαδεσιμο το
συμπύκνωμα ινωδογόνου77. Να σημειωθεί ότι η αναπλήρωση ινωδογόνου με
επακόλουθη αύξηση του MCF στο FIBTEM, φαίνεται πως είναι ικανή να
αντισταθμίσει και να ανασχέσει τις αιμορραγικές επιπλοκές από το χαμηλό αριθμό
αιμοπεταλίων και τη δυσλειτουργία αιμοπεταλίων. Τέτοιες είναι οι περιπτώσεις όπου
οι μεταγγίσεις των αιμοπεταλίων , αν και χρειάζονται, είναι επιβλαβείς (παρουσία
stents, θρομβοφιλία, μεταμόσχευση ήπατος) ή αναποτελεσματικές (υπολοιπόμενη
δράση αντιαιμοπεταλιακών).
Αντίθετα, η δόση του συμπυκνώματος ινωδογόνου εντός του φιαλιδίου που
περιέχεται είναι σαφώς προσδιορισμένη 900-1300mg στη συσκευασία του 1gr. H
μεγάλη του αξία μεταξύ άλλων, έγκειται στο γεγονός ότι μεχρι σήμερα δεν έχουν
αναφερθεί περιστατικά μετάδοσης ιών και λοιμώξεων γενικότερα, ούτε περιπτώσεις
TRALI ή TACO.
Τα αιμοπετάλια με τη σειρά τους, αποτελούν σημαντικό μέρος της αιμόσρασης
αλλά και της φλεγμονής και της σήψης. Οι αντιδράσεις ανάμεσα στα αιμοπετάλια και
τα λευκοκύτταρα ή ανάμεσα στα αιμοπετάλια και το ενδοθήλιο παίζουν κυρίαρχο
ρόλο στην ανάπτυξη ανεπάρκειας πολλαπλών οργάνων. Οι μονάδες αιμοπεταλίων
έχουν τη μεγαλύτερη επίπτωση βακτηριακής επιμόλυνσης (1:250) επειδή
αποθηκεύονται σε θερμοκρασία δωματίου78. Για το λόγο αυτό στη Γερμανία
μειώθηκε ο χρόνος αποθήκευσης από τις 5 στις 4 ημέρες, ενώ χρησιμοποιείται
ριβοφλαβόνη και υπεριώδης ακτινοβολία για απενεργοποίηση παθογόνων. Οι
χειρισμοί αυτοί ωστόσο μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση της λειτουργικότητας των
μεταγγιζόμενων αιμοπεταλίων ή σε μειωμένο ρυθμό αύξησης του απόλυτου αριθμού
τους μετά τη χορήγηση. Επιπλέον, η μετάγγιση αιμοπεταλίων συχνά επιφέρει ALI και
είναι ιδιαίτερα θρομβογόνος προκαλώντας ισχαιμικά όπως ΑΕΕ και έμφραγμα
μυοκαρδίου αλλά και απόφραξη υπαρχόντων stents. Ευθύνονται για αυξημέμενη
θνητότητα όχι μόνο στην Καρδιοχειρουργική αλλά και στη μεταμόσχευση
ήπατος21,22,23. Έτσι καταβάλλονται προσπάθειες για να αντικατασταθεί η χορήγηση
τους με συμπύκνωμα ινωδογόνου όπως προαναφέρθηκε.
Το προθρομβινικό σύμπλεγμα αποτελεί μια ετερογενή ομάδα από παράγοντες
πήξης αφού στην Ευρώπη κυκλοφορεί σκεύασμα με όλους τους Κ-εξαρτώμενους
παράγοντες πήξης (II, VII,IX,X πρωτεΐνη C και S) ενώ στην Αμερική κυκλοφορεί
σκεύασμα με τους II, IX,X. Το προθρομβινικό σύμπλεγμα περιέχει και ποσότητα
ηπαρίνης με αποτέλεσμα να αντενδείκνυται αυστηρά σε HITT. Σύμφωνα με τους
αλγορίθμους που βασίζονται στα POCTs προθρομβινικό σύμπλεγμα χρησιμοποιείται
σε δόση 25IU/kg σε περίπτωση μικροαγγειακής αιμορραγίας με καθυστέρηση στην
έναρξη της αιμόστασης (CT>90s στο EXTEM) λόγω ανεπάρκειας των Κ-
εξαρτώμενων παραγόντων. Σε αντίθεση με τη χρήση ανασυνδυασμένου παράγοντα
rVIIa (Novoseven), που συνοδεύεται από θρομβοεμβολικές επιπλοκές, το PCC είναι
ασφαλές όταν η χορήγησή του κατευθύνεται από τη θρομβοελαστογραφία και
αποκλείεται τυχόν overdose79-84.
Προφυλακτική χορήγηση FFP απέτυχε να μειώσει την αιμορραγία και να βελτιώσει
τις διαταραχές πηκτικότητας και στην Καρδιοχειρουργική. Χρειάζονται μεγάλες
ποσότητες FFP για να επιτευχθεί αιμόσταση (>15ml/kg). Τέτοιες ποσότητες όμως
συνδυάζονται με TACO, TRALI, TRIM, νοσοκομειακές λοιμώξεις και σήψη. Ομοίως η
μετάγγιση τόσου πλάσματος θα οδηγήσει σε αραίωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων
και των αιμοπεταλίων γεγονός που θα αυξήσει περαιτέρω τις μεταγγίσεις. Η
μετάγγιση πλάσματος ακόμα ενδείκνυται αφού οι παράγοντες V και ΧΙ δεν μπορούν
να χορηγηθούν μέσω κάποιων σκευασμάτων και συμπυκνωμάτων. Όμως πρέπει να
σημειωθεί ότι μετεγχειρητικές αιμορραγίες στην Καρδιοχειρουργική λόγω έδειας
αυτών των παραγόντων σπάνια συμβαίνουν. Πρέπει κατά το δυνατόν, να
αποφεύγεται η χορήγηση πλάσματος.
Η χρήση του ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa- Novoseven συνδέεται με
αυξημένη επίπτωση αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων όπως προκύπτει και
από τη μεταανάλυση που περιλαμβάνει 4.468 ασθενείς και συγκρίνει το σκεύασμα με
placebo85.
Σε πρόσφατη ανασκόπηση που δημοσιεύτηκε και αναφέρεται σε 16 μελέτες που
περιλαμβάνουν 8.507 καρδιοχειρουργημένους ασθενείς, συγκρίνονται τα
πρωτόκολλα μετάγγισης που βασίζονται σε POCTs αλγορίθμους με τα εργαστηρικά
test ρουτίνας(πίνακας 10)86. Οι μελέτες αυτές παρουσιάζονται στον πίνακα που
ακολουθεί. Όλες οι μελέτες έδειξαν μείωση των μεταγγίσεων σε όλες τις περιπτώσεις
που χρησιμοποιήθηκαν POCTs. Τα ευεργετικά αποτελέσματα των POCTs εξαρτόνται
από το είδος της καρδιοχειρουργικής επέμβασης (CABG ή χειρουργική αορτής), την
ποσότητα απώλειας αίματος, τον αριθμό των POCTs που χησιμοποιήθηκαν
(TEG,ROTEM,ή ROTEM+Multiplate) όπως και από τη διαθεσιμότητα
συμπυκνωμάτων των διαφόρων παραγόντων (προθρομβινικού συμπλέγματος,
συμπύκνωμα ινωδογόνου)53,54,55.
Τα POCTs ήταν πολύ αποτελεσματικά σε όλες τις καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις
και κυρίως στη χειρουργική της αορτής. Επτά μελέτες συνολικά ανέδειξαν μείωση στο
ποσοστό επενεπέμβασης λόγω αιμορραγίας, μείωση στις μεταγγίσεις και μείωση του
κόστους με τη χρήση των POCTs αλγορίθμων87,88,89. Σε πέντε από αυτές, η
χορήγηση του Novoseven χωρίς σαφή ένδειξη αλλά στα πλαίσια επείγουσας
θεραπείας διάσωσης αποκλείστηκε εντελώς λόγω των σοβαρών ανεπεθύμητων
ενεργειών του σκευάσματος53,54,55,89. Οι 4 πιο πρόσφατες μελέτες που
ανακοινώθηκαν μεταξύ 2010 και 2012 από τους Girdaukas et al, Görlinger et al,
Hanke et al, και Weber et al ανδεικνύουν καλύτερα αποτελέσματα για τον ασθενή.
Και οι 4 χρησιμοποιούν παρόμοιο POCTs αλγόριθμο για τη θεραπεία πρώτης
γραμμής με συμπύκνωμα ινωδογόνου και το προθρομβινικό σύμπλεγμα που
περιέχει και τους 4 Κ vit εξαρτώμενους παράγοντες που κατευθύνεται με τη
θρομβοελαστομετρία. Δύο από αυτές τις μελέτες μαζί με τη ROTEM χρησιμοποιούν
και τη συσσωρομετρία σύνθετης αντίστασης Multiplate και σε τρεις μελέτες βρέθηκε
μείωση θρομβοεμβολικών επιπλοκών53,54,55. Τέλος από τη μελέτη των Weber et al,
όπου χρησιμοποιείται η ROTEM με το Μultiplate σε 100 ασθενείς προκύπτουν πολύ
ενθαρρυντικά αποτελέσματα με μείωση των μεταγγίσεων, μείωση του χρόνου
μηχανικού αερισμού, του χρόνου παραμονής στη MEΘ, των σηπτικών επεισοδίων,
των θρομβοεμβολικών επιπλοκών αλλά και τη θνητότητα των πρώτων 6 μηνών(4%
στην ομάδα POCTs με 20% στην άλλη ομάδα, P=0,013)55.
Άλλα συντηρητικά μέτρα για την ανάσχεση της αιμορραγίας είναι η χρήση
θερμαντικής κουβέρτας και η χορήγηση ζεστών διαλυμάτων για την καλύτερη
επαναθέρμανση του ασθενούς (βελτιώνεται η ενζυμική δραστηριότητα των
παραγόντων πήξης σε θερμοκρασία 37 ο C) . Συνήθως, αν η συστολική πίεση του
ασθενούς διατηρηθεί χαμηλότερη από 100mmHg η ποσότητα της εξαγγείωσης
αίματος μειώνεται. Για το σκοπό αυτό χορηγούμε επιπλέον προποφόλη ενώ
αυξάνουμε την PEEP στον αναπνευστήρα αν το επιτρέπει η αιμοδυναμική κατάσταση
του ασθενούς. Αποφεύγουμε τη χορήγηση κολλοειδούς Hetastarch για αύξηση του
ενδαγγειακού όγκου γιατί δημιουργεί επίκτητη νόσο von Willebrand. Ομοίως
διακόπτουμε και τη χορήγηση νιτρωδών αφού η νιτρογλεκερίνη είναι αναστολέας των
αιμοπεταλίων. Πρέπει επίσης να διτηρούμε υψηλά τα επίπεδα ασβεστίου. Το σημείο
αυτό πρέπει να προσεχθεί ιδιαίτερα αφού κάποια παράγωγα αίματος δεσμεύουν το
Ca+2. Ας μην ξεχνάμε τέλος και τη διόρθωση του pH, αφού το αίμα δεν πήζει σε
οξεωτικό περιβάλλον που συνήθως υπαρχει σε καταστάσεις υποάρδευσης των
ιστών.
Πίνακας 10: Μελέτες που αφορούν τα POCTs
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Moulton MJ, Creswell LL, Mackey ME, et al: Re-exploration for bleeding is a risk factor for adverse outcome
after cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 111:1037-1046, 1996
2. Sellman M, Intonti MA, Ivert T: Reoperations for bleeding after coronary artery bypass procedures during 25 years.
Eur J Cardiothorac Surg 11:521-527, 1997
3. Hall TS, Brevetti GR, Skoultchi AJ, et al: Re-exploration for hemorrhage following open heart surgery differentiation
on the cause of bleeding and the impact on patient outcomes.
Ann Thorac Cardiovasc Surg 7:352-357, 2001
4. Karthick S, Grayson AD, McCarron EE, et al: Re-exploration for bleeding after coronary artery
bypass surgery: Risk factors, outcomes, and the effect of time delay. Ann Thorac Surg 78: 527-534, 2004
5. Mehta RH, Sheng S, O’brien SM, et al: Reoperation for bleeding in patients undergoing coronary
artery bypass grafting: Incidence, risk factors, time trends, and outcomes. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2: 583-
590, 2009
6. Vivacqua A, Koch CG, Yousuf AM, et al: Morbidity of bleeding after cardiac surgery: Is it blood transfusion,
reoperation for bleeding, or both? Ann Thorac Surg 91:1780-1790, 2011
7. Paparella D, Brister SJ, Buchanan MR: Coagulation disorders of cardiopulmonary bypass: A review. Intensive Care
Med 30: 1873-1881, 2004
8. Christensen MC,DziewiorF,KempelA,etal:Increasedchest tube drainage is independently associated with adverse
outcome after cardiac surgery. J CardiothoracVascAnesth 26:46-51,2012
9. Christensen MC,KrapfS,KempelA,etal:Costs of excessive postoperative hemorrhage in cardiac surgery. J Thorac
Cardiovasc Surg 138:687-693,2009
10. Dara SI,RanaR,AfessaB,etal:Freshfrozenplasmatransfusion in criticallyillmedicalpatientswithcoagulopathy. Crit
CareMed 33: 2667-2671,2005
11. Khan H,BelsherJ,YilmazM,etal:Fresh-frozenplasma and platelet transfusions are associated with development of
acute lung injury in critically ill medical patients. Chest 131:1308-1314, 2007
12. Sarani B,DunkmanWJ,DeanL,etal:Transfusionof fresh frozenplasmaincriticallyillsurgicalpatientsisassociated with
anincreasedriskofinfection. Crit CareMed 36: 1114-1118,2008
13. Welsby IJ,TroughtonM, Phillips-ButeB, et al:The relationship of plasma transfusion from female and male donors
with outcome after cardiac surgery. J ThoracCardiovascSurg 140:1353-1360,2010
14. Bjursten H, DardashtiA, EderothP,et al: Increased long-term mortality with plasma transfusion after coronary artery
bypass surgery. IntensiveCareMed 39:437-444,2012
15. CasbardAC, WilliamsonLM, MurphyMF, et al:The role of prophylactic fresh frozen plasma in decreasing blood loss
and correcting coagulopathy in cardiac surgery.A systematic review. Anaesthesia 59:550-558,2004
16. Abdel-Wahab OI, HealyB, DzikWH: Effect of fresh-frozen plasma transfusion on prothrombin time and bleeding in
patients with mild coagulation abnormalities. Transfusion 46:1279-1285,2006
17. Holland LL, BrooksJP:Toward rational fresh frozen plasma transfusion:The effect of plasma transfusion on
coagulation test results. Am JClinPathol 126:133-139,2006
18. StanworthSJ, WalshTS, PrescottRJ, et a l:A national study of plasma use in critical care:Clinical indications, dose
and effect on prothrombin time. Crit Care 15:R108,2011
19. ShanwellA AnderssonTM, Rostgaard K, et al : Post-transfusion mortality among recipients of ABO-compatible but
non-identical plasma. Vox Sang 96:316-323,2009
20. Inaba K, BrancoBC, RheeP, et al :Impact of ABO-identical vs ABO-compatible non identical plasma transfusion in
trauma patients. Arch Surg 145:899-906,2010
21. PereboomIT, deBoerMT, Haagsma EB, et al: Platelet transfusion during liver transplantation is associated with
increased post operative mortality due to acute lung injury. Anesth Analg 108: 1083-1091,2009
22. Vamvakas EC, Blajchman MA: Blood still kills: Six strategies to further reduce allogeneic blood transfusion related
mortality. Transfus Med Rev 24:77-124,2010
23. Bolton-Maggs PHB, Cohen Honbe half of the Serious Hazards of Transfusion (SHOT) Steering Group:The 2011
th
Annual SHOT Report (Published July 6 2012). http://www.shotuk.org/wp-content/ uploads/2012/07/SHOT-ANNUAL-
REPORT-Final Web Version Book marked 2012-06-22.pdf
24. Brecher ME, Hay SN: Improving platelet safety : Bacterial contamination of platelets. Curr HematolRep 3:121-
127,2004
25. Walther-WenkeG: Incidence of bacterial transmission and transfusion reactions by blood components. Clin
ChemLabMed 6: 919-925, 2008
26. Burger R, Offergeld Ron behalf of the National Advisory Committee Blood: Specification for the length of
thrombocyteconcentrate shelf life with the aim of reducing life-threatening septic transfusion reactions cause by
bacterial contamination. Bundesgesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz 51:1484,2008
27. Koch CG, Li L, Sessler DI, et al : Duration of red cell storage and complications after cardiac surgery. N EnglJMed
358:1229-1239,2008
28. Ranucci M, Carlucci C, Isgrò G, et al : Duration of red blood cell storage and outcomes in pediatric cardiac surgery:
An association found for pump prime blood. Crit Care 13:R207,2009
29. Wang D, SunJ, Solomon SB ,et al: Transfusion of older stored blood and risk of death:A meta-analysis. Transfusion
52:1184-1195, 2012
30. Rahe-Meyer N, Winterhalter M, HartmannJ, et al: An evaluation of cyclooxygenase-1inhibition before coronary artery
surgery: Aggregometry versus patient self-reporting. Anesth Analg 107:1791-1797, 2008
31. Velik-Salchner C, Maier S, Innerhofer P, et al: An assessment of cardiopulmonary bypass-induced change in platelet
function using whole blood and classical light transmission aggregometry: The results of a pilot study. Anesth Analg
108:1747-1754,2009
32. Rahe-Meyer N, Winterhalter M, Boden A ,et al :Platelet concentrates transfusion in cardiac surgery and platelet
function assessment bymultiple electrode aggregometry. Acta Anaesthesiol Scand 53:168-175,2009 .
33. Sibbing D, Schulz S, Braun S, et al: Antiplatelet effects of clopidogrel and bleeding in patients undergoing coronary
stent placement. J Thromb Haemost 8:250-256,2010
34. Sibbing D, Steinhubl SR, SchulzS, et al:Platelet aggregation and its association with stent thrombosis and bleeding in
clopidogrel- treated patients: Initial evidence of a therapeutic window. J AmColl Cardiol 56:317-318,2010
35. Emeklibas N, KammererI ,Bach J, et al : Preoperative hemostasis and its association with bleeding and blood
component transfusion requirements in cardiopulmonary bypass surgery.Transfusion 2012 Aug 31 Epub ahead of
print
36. Mahla E, Suarez TA, Bliden KP, et al : Platelet function measurement-based strategy to reduce bleeding and waiting
time in clopidogrel-treated patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: the timing based on platelet
function strategy to reduce clopidogrel associated bleeding related to CABG (TARGET-CABG) study. Circ Cardiovasc
Interv 5:261-269,2012
37. Lee GC, Kicza AM, Liu KY, et al: Does rotational thromboelastometry (ROTEM) improve prediction of bleeding after
cardiac surgery? Anesth Analg 115:499-506,2012
38. Karlsson M, Ternström L, Hyllner M,et al :Plasma fibrinogen level, bleeding, and transfusion after on-pump coronary
artery bypass grafting surgery:A prospective observational study. Transfusion 48: 2152-2158, 2008
39. Ternström L, Radulovic V, Karlsson M,et al: Plasma activity of individual coagulation factors, hemodilution and blood
loss after cardiac surgery: A prospective observational study. Thromb Res 126: e128-133,2010
40. Lee GC, Kicza AM, Liu KY, et al: Does rotational thromboelastometry (ROTEM) improve prediction of bleeding after
cardiac surgery? Anesth Analg 115:499-506, 2012
41. Reinhöfer M, Brauer M, Franke U,et al:The value of rotation thromboelastometry to monitor disturbed Perioperative
haemostasis and bleeding risk in patients with cardiopulmonary bypass. Blood Coagul Fibrinolysis 19:212-219,2008
42. Wettstein P, Haeberli A, Stutz M, et al : Decreased factor XIII availability for thrombin and early loss of clot firmness
in patients with unexplained intraoperative bleeding. Anesth Analg 99: 1564-1569,2004
43. Gödje O,Gallmeier U, Schelian M,et al: Coagulation factor XIII reduces postoperative bleeding after coronary
surgery with extracorporeal circulation. Thorac Cardiovasc Surg 54: 26-33, 2006
44. Korte W:F. XIII in Perioperative coagulation management. Best Pract ResClinAnaesthesiol 24:85-93,2010
45. Karkouti K, McCluskey SA, Syed S, et al :The influence of Perioperative coagulation status on postoperative blood
loss in complex cardiac surgery: A prospective observational study. Anesth Analg 110: 1533-1540,2010
46. Mittermayr M, Velik-Salchner C, Stalzer B, et al: Detection of protamine and heparin after termination of
cardiopulmonary bypass by thrombelastometry (ROTEM): Results of a pilot study. Anesth Analg 108:743-750,2009
47. Casonato A, Sponga S, Pontara E, et al: von Willebrand factor abnormalities in aortic valve stenosis:
Pathophysiology and impact on bleeding. Thromb Haemost 106: 58-66, 2011
48. Haas T, Spielmann N, Mauch J, et al: Comparison of thromboelastometry (ROTEMs) with standard plasmatic
coagulation testing in paediatric surgery. Br J Anaesth 108:36-41, 2012
49. Haas T, Spielmann N, Mauch J, et al: Reproducibility of thrombelastometry (ROTEMs): Point of care versus hospital
laboratory performance. Scand J Clin Lab Invest 72:313-317, 2012
50. Sucker C, ZotzRB, GörlingerK, et al: Rotational thrombelas tometry for the bedside monitoring of recombinant hirudin.
Acta Anaesthesiol Scand 52:358-362,2008
51. El-Baghdadi MM, SakaiT: Fatal pulmonary embolism during liver transplantation in a patient with fulminant hepatic
failure: A diagnostic challenge of the ‘‘flat-line” thromboelastogram. J Cardio- thorac VascAnesth 24:641-643,2010.
52. Larsen OH, Fenger-EriksenC, Christiansen K,et al: Diagnostic performance and therapeutic consequence of
thromboelastometry activated by kaolin versus a panel of specific reagents. Anesthesiology 115:294-302,2011
53. Görlinger K, Dirkmann D, Hanke AA ,et al: First-line therapy with coagulation factor concentrates combined with point-
of-care coagulation testing is associated with decreased allogeneic blood transfusion in cardiovascular surgery: A
retrospective, single-center cohort study. Anesthesiology 115:1179-1191,2011
54. Hanke AA, Herold U, Dirkmann D, et al: Thromboelastometry based early goal-directed coagulation management
reduces blood transfusion requirements, adverse events,and costs in acute Type A aortic dissection:A pilot study.
Transfus MedHemother 39: 121-128,2012
55. Weber CF, Görlinger K, Meininger D, et al: Point-of-care testing: A prospective,randomized clinical trial of efficacy in
coagulopathic cardiac surgery patients. Anesthesiology 117:531-547,2012
56. Weber CF, Dietrich W, Spannagl M, et al: A point-of-care assessment of the effects of desmopressin on impaired
platelet function using multiple electrode whole-blood aggregometry in patients after cardiac surgery. Anesth Analg
110:702-707,2010
57. Weber CF, Görlinger K, Byhahn C,et al: Tranexamic acid partially improves platelet function in patients treated with
dual antiplatelet therapy. Eur JAnaesthesiol 28:57-62,2011
58. Petricevic M, Biocina B, Konosic S,et al: Assessment of platelet function by whole blood impedance aggregometry in
coronary artery bypass grafting patients on acetylsalicylic acid treatment may prompt a switch to dual antiplatelet
therapy. Heart Vessels 28:57-65,2013
59. Petricevic M, Biocina B, Milicic D, et al: Bleeding risk assess- ment using multiple electrode aggregometry in patients
following coronary artery bypass surgery. J Thromb Thrombolysis Jan 23, 2013
60. Görlinger K:Coagulation management during liver transplantation. Hämostaseologie 26:S64-S76,2006
61. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, et al: Antifibrinolytic use for minimizing Perioperative allogeneic blood transfusion.
Cochrane Data- base SystRev :CD001886,2011
62. Hutton B, Joseph L,Fergusson D,et al: Risks of harms using antifibrinolytics in cardiac surgery:systematic review and
network meta-analysis of randomized and observational studies. BMJ 345: e5798, 2012
63. Hiippala ST, Myllylä GJ, Vahtera EM: Hemostatic factors and replacement of major blood loss with plasma-poor red
cell concentrates. Anesth Analg 81:360-365,1995 93
64. Bolliger D, Görlinger K, Tanaka KA: Pathophysiology and treatment of coagulopathy in massive hemorrhage and
hemodilution. Anesthesiology 113:1205-1219,2010
65. Momeni M, Carlier C, Baele P,etal: Fibrinogen concentration significantly decreases after on-pump versus off-pump
coronary artery bypass surgery:A systematic point-of-care ROTEM analysis. J Cardiothorac Vasc Anesth 2012 Sep18
66. Charbit B, Mandelbrot L, Samain E,et al: The decrease of fibrinogen is an early predictor of the severity of postpartum
hemor rhage. J ThrombHaemost 5:266-273, 2007
67. Carling MS, Jeppsson A, Wessberg P, et al: Preoperative fibrinogen plasma concentration is associated with
perioperative bleeding and transfusion requirements in scoliosis surgery. Spine (Phila Pa 1976) 36:549-555,2011
68. Fenger-EriksenC, Lindberg-Larsen M, Christensen AQ, et al: Fibrinogen concentrate substitution therapy in patients
with massive haemorrhage and low plasma fibrinogen concentrations. Br JAnaesth 101:769-773,2008
 69. Bevan DH: Cryoprecipitate: No longer the best therapeutic choice incongenital fibrinogen disorders? Thromb Res 124
(Suppl2): S12-S16,2009
70. Sørensen B,Bevan D: A critical evaluation of cryoprecipitate for replacement of fibrinogen. Br JHaematol 149:834-
843, 2010
71. George JN,Pickett EB, Heinz R: Platelet membrane microparticles in blood bank fresh frozen plasma and
cryoprecipitate. Blood 68:307-309,1986
72. Martinelli I, Primignani M, Aghemo A, et al: High levels of factor VIII and risk of extrahepatic portal vein obstruction. J
Hepatol 50:916-922,2009
73. Tripodi A, Anstee QM, Sogaard KK, et al: Hypercoagulability in cirrhosis: Causes and consequences. J
ThrombHaemost 9: 1713-1723,2011
74. Suades R, Padró T, Vilahur G, et al: Circulating and platelet derived microparticles in human blood enhance
thrombosis on atherosclerotic plaques. Thromb Haemost 108:1208-1219,2012
75. Reid VL, Webster NR: Role of microparticles in sepsis. Br J Anaesth 109:503-513,2012
76. Watson GA, Sperry JL, Rosengart MR,et al: Fresh frozen plasma is independently associated with a higher risk of
multiple organ failure and acute respiratory distress syndrome. J Trauma 67: 221-230,2009
77. Kozek-Langenecker SA, Afshari A, Albaladejo P, et al: Guidelines on the management of severe perioperative
bleeding. Eur J Anaesthesiol 30:270-382, 2012
78. Kleinman S,Reed W, Stassinopoulos A: A patient oriented risk-benefit analysis of pathogen-inactivated blood
components: Application to apheresis platelets in the United States. Transfusion 2012 Oct 15
79. Bruce D, Nokes TJ: Prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in severe bleeding: experience in a large tertiary
hospital. Crit Care 12(4):R105,2008
80. Schick KS, Fertmann JM, Jauch KW, Hoffmann JN: Prothrombin complex concentrate in surgical patients:
retrospective evaluation of vitamin K antagonist reversal and treatment of severe bleeding. Crit Care
13(6):R191,2009
81. Dentali F, Marchesi C, Pierfranceschi MG, et al: Safety of prothrombin complex concentrates for rapid
anticoagulation reversal of vitamin K antagonists. A meta-analysis.ThrombHaemost 106: 429-438,2011
82. Grottke O, Braunschweig T, Spronk HM, et al: Increasing concentrations of prothrombin complex concentrate induce
disseminated intravascular coagulation in a pigmodel of coagulopathy with blunt liver injury. Blood 118:1943-
1951,2011
83. Majeed A, Eelde A, Agren A, et al: Thromboembolic safety and efficacy of prothrombin complex concentrates in the
emergency reversal of Warfarin coagulopathy. Thromb Res 129:146-151, 2012
84. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V,et al: Management of bleeding following major trauma: An updated European
guideline. Crit Care 17: R76,2013
85. Levi M, Levy JH, Andersen HF, et al: Safety of recombinant activated factor VII in randomized clinical trials. N Engl J
Med 363: 1791-1800,2010
86. Görlinger K, Dirkmann D, Hanke AA: Potential value of transfusion protocols in cardiac surgery. Curr Opin
Anesthesiol 26: 230-243,2013
87. Spiess BD, Gillies BS, Chandler W,et al: Changes in transfusion therapy and reexploration rate after institution of a
blood management program in cardiac surgical patients. J CardiothoracVasc Anesth 9:168-173,1995
88. Nuttall GA, Oliver WC, Santrach PJ, et al : Efficacy of a simple intraoperative transfusion algorithm for non
erythrocyte component utilization after cardiopulmonary bypass. Anesthesiology 94: 773-781,2001
89. Spalding GJ, Hartrumpf M, Sierig T, et al: Cost reduction of Perioperative coagulation management in cardiac
surgery:Value of ‘‘bedside” thrombelastography (ROTEM). Eur J Cardiothorac Surg 31: 1052-1057,2007

ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΣΩΣΗ ΑΙΜΑΤΟΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ1

Φάρμακα όπως οι αναστολείς υποδοχέα αιμοπεταλίων P2Y12 πρέπει να

διακόπτονται προεγχειρητικά, είτε το χειρουργείο θα γίνει on- είτε off-pump, εάν αυτό
είναι δυνατό. Το διάστημα διακοπής διαφέρει και εξαρτάται από τη φαρμακοδυναμική
του σκευάσματος αλλά πρέπει να είναι τουλάχιστον 3 ημέρες για τους
αναστρέψιμους αναστολείς του P2Y12 (I B).
POCTs για την ανίχνευση των ασθενών με αντίσταση στην κλοπιδογρέλη είναι μια
καλή πρακτική, για τον χειρισμό ασθενών που δεν πρέπει να παρεμβληθεί διάστημα
5 ημερών μέχρι τη διενέργεια της επέμβασης. (IIb C).
Η πρώιμη προσθήκη αναστολέων P2Y12 στην ασπιρίνη μετά από
αορτοστεφανιαία παράκαμψη αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας και επανεπέμβασης
και δεν συνίσταται εκτός και αν η επέμβαση έγινε σε έδαφος οξέος στεφανιαίου
συνδρόμου ή έχει προηγηθεί πρόσφατη τοποθέτηση DES (III B).
Eίναι σωστή πρακτική η πρεοεγχειρητική αγωγή με ερυθροποιητίνη και σίδηρο σε
ασθενείς με προεγχειρητική αναιμία ή που για θρησκευτικούς λόγους αρνούνται τη
μετάγγιση αίματος (π.χ. μάρτυρες του Ιεχωβά). Η χρόνια χρήση ερυθροποιητίνης
συνοδεύεται με θρομβοεμβολικά επεισόδια γι αυτό χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς
με στεφανιαία νόσο (ΙΙa B).
Η ερυθροποιητίνη δίνεται προεγχειρητικά και σε όσους κάνουν προεγχειρητική
προκατάθεση αίματος πριν από καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις (ΙΙb A).
Tα ανάλογα της λυσίνης –τρανεξαμικό και ε αμινοκαρποϊκό οξύ- μειώνουν την
αιμορραγία και τις μεταγγίσεις αίματος και παραγώγων του και έχουν απόλυτη
ένδειξη (I A).
Oι υψηλές δόσεις απροτινίνης συνοδεύονται από αύξηση κινδύνου αιφνιδίου
θανάτου τις πρώτες 30 ημέρες από 49 ως 53% και αύξηση κινδύνου κατά 47% για
νεφρική δυσλειτουργία. Για τους λόγους αυτούς αντεδείκνυται ( ΙΙΙ Α).
Η μετάγγιση πλάσματος σε ασθενή που αιμορραγεί είναι αποδεκτή, όταν υπάρχει
επίκτητη ανεπάρκεια παραγόντων πήξης και δεν είναι διαθέσιμα συμπυκνώματα
παραγόντων που είναι πολύ ασφαλή (ινωδογόνο, προθρομβινικό σύμπλεγμα,
κρυοκαθίζημα) (IIa B).
Για επείγουσα αναστροφή της βαρφαρίνης χορηγείται προθρομβινικό σύμπλεγμα
αλλά μπορεί να χορηγηθεί και πλάσμα στην περίπτωση που το διαθέσιμο
προθρομβινικό σύμπλεγμα δεν περιέχει τον παράγοντα VII (ΙΙa B).
Η μετάγγιση πλάσματος γίνεται μόνο στα πλαίσια αλγορίθμου μαζικής μετάγγισης
(π.χ. 6 RBCs, 6 FFPs, 6PLTs) όπου οασθενής αιμορραγεί πολύ και χρειάζεται
πολλές μονάδες αίματος. (IIb B).
Προφυλακτική μετάγγιση πλάσματος αντενδείκνυται (ΙΙΙ Α).
Μετάγγιση πλάσματος για την αναστροφή της βαρφαρίνης αντενδείκνυται (ΙΙΙ Α).
Χορήγηση παράγοντα XIII που σταθεροποιεί το θρόμβο μπορεί να γίνει σε ασθενή
που αιμορραγεί μετά την εξωσωματική κυκλοφορία όταν όλα τα υπόλοιπα μέτρα
έχουν αποτύχει (IIb C).
Όταν ενδείκνυται η μετάγγιση αίματος σε καρδιοχειρουργημένο ασθενή τότε
συστήνεται η χορήγηση λευκαφαιρεμένων ερυθρών (IIa B).
Σε υψηλού κινδύνου ασθενείς, στα πλαίσια ανάπτυξης τρόπων για τη διεγχειρητική
διάσωση αίματος συστήνεται η χρήση αιμοπεταλιαφαίρεσης (IIa A).
Σε μετεγχειρητική αιμορραγία μετά από επεμβάσεις με εξωσωματική κυκλοφορία με
ανθιστάμενη σε όλα τα μέτρα αιμορραγία μπορεί να χορηγηθεί ανασυνδυασμένος
παράγοντας rVIIa (IIb B).
Η χορήγηση αντιθρομβίνης ΑΤ ΙΙΙ συνιστάται για την μείωση μετάγγισης
πλάσματος σε ασθενή με αντίσταση στην ηπαρίνη πριν την έναρξη της
εξωσωματικής κυκλοφορίας ( Ι Α).
Η χρήση συμπυκνωμάτων που περιέχουν τον παράγοντα IX συνιστάται για
ασθενείς που πάσχουν από αιμορροφιλία Β και αρνούνται για θρησκευτικούς λόγους
τη μετάγγιση αίματος και παραγώγων του και πρόκειται να υποβληθούν σε
καρδιοχειρουργική επέμβαση (ΙΙb C).
Είναι αποδεκτή η πρακτική της χορήγησης του αίματος από την αντλία της
καρδιοτομής ή από το cell saver μετά τη διακοπή της εξωσωματικής κυκλοφορίας
γιατί μειώνει σημαντικά τον αριθμό των μεταγγίσεων (ΙΙa C).
Η ενδαγγειακή αντιμετώπιση των θωρακικών ανευρυσμάτων (TEVAR) μειώνει τις
αιμορραγικές επιπλοκές και ενδείκνυται σε επιλεγμένους ασθενείς (Ι Β).
Είναι αποδεκτή η διενέργεια αορτοστεφανιαίας παράκαμψης χωρίς εξωσωματική
κυκλοφορία (OPCAB) εάν αυτό είναι επιτρεπτό από την κατάσταση του ασθενούς
αφού μειώνει τις μεταγγίσεις. (IIa A).
H χρήση μικροπληγίας μειώνει τον όγκο της μειώνει τον όγκο της κρυσταλλικής
καρδιοπληγίας και χορηγείται στα πλαίσια ευρύτερης στρατηγικής διάσωσης αίματος
ειδικά σε ασθενείς με υπερφόρτιση της κυκλοφορίας λόγω συμφορητικής καρδιακής
ανεπάρκειας. Ωστόσο, συγκριτικά με 4:1 αιματική καρδιοπληγία, η χρήση
μικροπληγίας δεν επηρεάζει τον αριθμό των μεταγγίσεων (ΙΙb B)
Τα κυκλώματα μικροπληγίας μειώνουν την αιμοαρραίωση και βοηθούν στη διάσωση
αίματος ιδίως σε περιστατικά υψηλού κινδύνου για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της
αιμαρραίωσης (παιδιατρικοί ασθενείς και μάρτυρες Ιεχωβά).(Ι Α).
Η χρήση βιοσυμβατών υλικών στα κυκλώματα εξωσωματικής είναι αποδεκτή για τη
διασωση αίματος. (ΙΙb A).
Η χρήση υπερδιήθησης κατά την εξωσωματική κυκλοφορία ενδείκνυται για τη
διάσωση αίματος (Ι Α).

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. The Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task Force:
Victor A. Ferraris, MD, PhD (Chair), Jeremiah R. Brown, PhD, George J. Despotis, MD,
John W. Hammon, MD, T. Brett Reece, MD, Sibu P. Saha, MD, MBA,
Howard K. Song, MD, PhD, and Ellen R. Clough, PhD
The Society of Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on Blood Transfusion:
Linda J. Shore-Lesserson, MD, Lawrence T. Goodnough, MD, C. David Mazer, MD,
Aryeh Shander, MD, Mark Stafford-Smith, MD, and Jonathan Waters, MD
The International Consortium for Evidence Based Perfusion:
Robert A. Baker, PhD, Dip Perf, CCP (Aus), Timothy A. Dickinson, MS,
Daniel J. FitzGerald, CCP, LP, Donald S. Likosky, PhD, and Kenneth G. Shann, CCP