Univerzitet u Tuzli

Medicinski fakultet

Opći studij

SEMINARSKI RAD
PREDMET: PEDIJATRIJA

TEMA RADA : IMUNA TROMBOCITOPENIJA U DJECE

Decembar, 2021. God

SADRŽAJ

1.UVOD.................................................................................................................................................1
2.NAZIV I DEFINICIJA.....................................................................................................................2
3.HISTORIJA ITP...............................................................................................................................4
4.PATOGENEZA.................................................................................................................................5
5.KLINIČKA SLIKA...........................................................................................................................7
6.DIJAGNOZA.....................................................................................................................................9
7.LIJEČENJE.....................................................................................................................................10
8.LITERATURA................................................................................................................................13
1. UVOD

Imuna trombocitopenija (ITP) je stečena bolest odraslih i djece u čijoj su podlozi imunološki
posredovani mehanizmi, a glavna joj je karakteristika prolazno ili trajno smanjenje broja
trombocita (broj trombocita u perifernoj krvi <100x 10*9).

ITP je jedna od najčešćih hematoloških pedijatrijskih oboljenja, s godišnjom incidencom od

1,9 do 6,4 slučajeva na 100 000 djece.

Optimalan pristup djetetu sa ITP, koji uključuje dijagnostičke postupke, profilaksu, liječenje i
praćenje, nije usaglašen. Ranije korištene smjernice zahtijevaju dopune i ispravke, obzirom na
nova saznanja o patofiziologiji bolesti i na primjenu novih lijekova.

U radu će biti prikazana sadašnja nomenklatura te nova saznanja o patofiziologiji i terapijskim

mogućnostima kod djece koja imaju ITP.
2. NAZIV I DEFINICIJA

Za ovaj poremećaj korišteni su različiti nazivi kao: „imuna trombocitopenična purpura“,

„idiopatska trombocitopenična purpura“, i od nedavno se koristi naziv „imuna
trombocitopenija“.

Naziv koji se danas koristi „imuna trombocitopenija“ predložen je 2009. god od strane
Međunarodne radne skupine (International working group, IWG) eksperata na području
adultne i pedijatrijske ITP.

Pojam „idiopatski“ zamijenjen je „imunim“ kako bi se naglasio imunološki posredovan

mehanizam. Izraz „purpura“ bio je neprikladan jer je sama purpura, kao kliničku znak u
bolesnika oboljelih od ITP-a, bila odsutna ili minimalna.

Sama skraćenica ITP je zadržana zbog činjenice da je godinama široko upotrebljavana, kao i
zbog lakšeg pretraživanja u literaturama.

ITP se dijeli na primarnu i sekundarnu. Primarna ITP stečeni je autoimuni poremećaj u kojem
dolazi do destrukcije i nedovoljne proizvodnje, inače normalnih, trombocita vlastitim
imunološkim sistemom, a zbog nepoznatog okidača koji pokreće cijeli proces.

Primarnu ITP karakteriše izolovana trombocitopenija, koja nije povezana s nekim drugim
stanjem, bolesti ili lijekom, tj. uzrok za takvo stanje ostaje neprepoznat.

Sekundarna ITP obuhvata sve oblike imunološki posredovane trombocitopenije, a koji nisu
primarna ITP.

Sekundarna ITP uzrokovana je nekom drugom osnovnom bolešću (najčešće

limfoproliferativna ili autoimuna bolest poput sistemskog eritemskog lupusa (SLE) ili
reumatoidnog artritisa), uzimanjem lijeka, infekcijama (najčešće virusnim) poput C hepatitisa
(HCV), virusa humane imunodeficijencije (HIV), citomegalovirusa (CMV), ili s Helicobacter
pylori.

IWG je također definisala različite faze bolesti:

1. „novodijagnosticirana ITP“ koja obuhvata sve pedijatrijske i adultne bolesnike u vrijeme

postavljanja dijagnoze, uključujući i forme sa spontanim oporavkom;
2. „perzistentna ITP“ koja je novi naziv i odnosi se na bolesnike u kojih nije nastupila
spontana remisija ili u kojih je nakon prekida terapije prisutna trombocitopenija u razdoblju
od 3 do 12 mjeseci nakon postavljanjadijagnoze; i
3. „hronična ITP“ koja uključuje sve bolesnike s trombocitopenijom dužom od 12 mjeseci od
inicijalne dijagnoze.
Hronična ITP je prisutna u 20 do 30% djece i rjeđa je nego u odraslih.
Izuzetno je važno da se jačina ITP procjenjuje prema prisutnosti krvarenja a ne prema stepenu
trombocitopenije.

Kao klinički značajno krvarenje definiše se krvarenje koje zahtjeva liječenje.

Moguće je da se krvarenja u djece i odraslih razlikuju, obzirom na dob i druge faktore koji
utiču na hemostazu.

U Registru II Interkontinentalne Kooperativne ITP Grupe (Inter-continental Cooperative ITP

Study Gro-up, ICIS) samo 25 od 863 djece (2,9%) s novodijagnosticiranom ITP imalo je
ozbiljno krvarenje u vrijeme dijagnoze, a svega troje od ukupno 505 djece s prisutnim brojem
trombocita <20×10*9/L je imalo ozbiljno krvarenje u naredne 4 sedmice.
Intrakranijalno krvarenje nije zabilježeno ni kod jednog djeteta.
3.HISTORIJA ITP

Prvi opis ITP potiče iz 1735. godine od njemačkog liječnika i pjesnika Paula Gottlieba
Werlhofa, po kojem se nazivala Werlhofova bolest. Za trombocite se u to vrijeme nije znalo.

Godine 1916. Mladi poljski student medicine Paul Kaznelson opisao je uspješno liječenje
bolesnice s ITP splenektomijom, koja je zatim bila terapija prve linije do pedesetih godina
prošlog stoljeća.

Tada je Wintrobe započeo liječenje ITP steroidima, koji se do danas koriste. Harrington -
Hollingsworthov eksperiment je 1950. godine ukazao na autoimunu prirodu bolesti.
Da bi potvrdio svoju hipotezu, doktor Harrington je primio 500 ml krvi bolesnika s ITP.
Nakon tri sata imao je konvulzije i značajan pad broja trombocita,s normalizacijom nalaza
unutar pet dana.

U iduće dvije godine eksperiment se ponavljao na volonterskom osoblju bolnice Barnes-

Jewish u St. Louisu, Missouri, koji su svi imali tranzitornu trombocitopeniju.

Godine 1981. Imbach i suradnici su otkrili učinkovitost imunoglobulina u djece s ITP.

Nova era započeta je zadnje decenije s liječenjem hronične ITP agonistima trombopoetinskih
receptora.
4.PATOGENEZA

Etiologija ITP je i dalje nepoznata, a sami patogenetski procesi nedovoljno su objašnjeni.

Ono što su istraživanja pokazala jest prisustvo disregulacije imunološkog sistema u bolesnika
s ITP-om, zbog koje i sam poremećaj u svom nazivu sadrži riječ „imuna“.
Faktore rizika za nastanak ITP-a je teško ustanoviti. Ali ipak, čini se da se u nekih bolesnika
javljanje bolesti može povezati s precipitirajućim događajem. Dva najčešće navođena slučaja
su infekcije (tipično virusne) i sistemske bolesti koje narušavaju imunološku homeostazu
(npr. autoimune bolesti, limfoidne malignosti).

Ključni događaj u trenutnom patofiziološkom razumijevanju ITP-a je vezanje imunoglobulina

G, (IgG) autoantitijela na trombocite i megakariocite i to na površinske antigene, koji se
nalaze u velikom broju, kao što su glikoprotein (GP) aIIbβ3 (GPIIbIIIA) i GPIb-IX-V.

Trombocite s vezanim autoantitijelima naknadno prepoznaju fagociti koji nose Fcy-receptore,

a to dovodi do pojačane fagocitoze i uništavanjaja trombocita, prvenstveno u slezeni.

Autoantitijela koja se vežu na megakariocite mogu zaustaviti njihovo sazrijevanje ili mogu
dovesti do njihovog razaranja. Također je prepoznato da autoantitijela mogu inhibirati učinak
trombopoetina (TPO, glikoproteinski čimbenik rasta kojeg proizvodi jetra, a potiče
trombopoezu) na megakariocite.

Istraživanja su pokazala da je razina TPO normalna ili niska u osoba sITP-om a ne visoka, što
bi se moglo očekivati s obzirom na fiziologiju trombopoetina i njegovog utjecaja na
trombocite. Sekrecija TPO iz jetre je stalna, odnosno količina slobodnog TPO u cirkulaciji
zavisi od broja trombocita i megakariocita, koji internaliziraju TPO vezan na receptor na
stanici te ga na taj način uklanjaju iz krvotoka.

S obzirom da je u ITP-ubroj trombocita smanjen, očekivano bi bilo da se TPO u manjoj mjeri

uklanja iz cirkulacije i da posljedično razina slobodnog TPO raste.

To u ITP-u nije slučaj. Postoje teorije koje pokušavaju objasniti uzrok ovoj pojavi, ali pravi
razlog nije dokazan. Samo oko 60% bolesnika s ITP-om ima dokazana pozitivna
antitrombocitna autoantitijela.

To se može objasniti ograničenjima vezanima uz sama laboratorijska testiranja.

Povećan klirens kompleksa autoantitijelo-trombocit može dovesti do nedetektabilnih
autoantitijela, čvrsto vezana autoantitijela možda se ne mogu disocirati tokom samog
testiranja ili su se razvila autoantitijela na antigene koji se ne ispituju.

Postoji i mogućnost da se u dijela osoba autoantitijela ne razvijaju, što bi upućivalo na to da

je mehanizam razvoja poremećaja neovisan o autoantitijelima.
Jedan od mogućih patofizioloških mehanizama posredovan je i promjenama u T limfocitima i
izravnom lizom stanica posredovanom Tlimfocitima, a koja je neovisna o autoantitijelima.

Abnormalne T-stanice pronađene su u osoba s ITP-om, a poremećaji su uključivali povećanu

reaktivnost pomoćničkih T-limfocita prema trombocitima, povećani broj CD4+ T limfocita,
kao i povećanu aktivnost Th1 imunog odgovora. Citotoksični CD8+ T limfociti su pronađeni
u oboljelih osoba, koji su u in vitro uvjetima pokazali ranije navedenu mogućnost direktne
lize trombocita.

Pronađeno je da se citotoksični limfociti nakupljaju i u koštanoj srži te dovode do inhbicije

trombocitopoeze.

Također, pronađen je poremećaj dendritičkih stanica, koje su najučinkovitije antigen

prezentirajuće stanice.

Svi navedeni mehanizmi, a na koje se nadovezuju i poremećaji citokinske regulacije

vjerojatno imaju ulogu u kompleksnom patofiološkom mehanizmu nastajanja ITP-a. Ali,
određeni zajednički patofiozološki mehanizam još nije otkriven.
5.KLINIČKA SLIKA

U tipičnim slučajevima dijete ima nagli nastup krvarenja, koji često izaziva strah u roditelja i
liječnika. U dvije trećine djece postoji podatak o prethodnoj bolesti, najčešće infekciji gornjeg
respiratornog sistema, rjeđe specifičnoj virusnoj bolesti (rubeola, varicela, parotitis, infektivna
mononukleoza) ili drugoj imonološkoj stimulaciji, na primjer ubodu insekta, alergijskoj
reakciji ili vakcinaciji, pogotovo vakcini protiv ospica, parotitisa i rubeole (MPR cjepivo).
Incidenca ITP udružene s MPR vakcinom je 0,87 do 4 slučaja na 100 000 doza vakcine.

Interval između prethodne infekcije i trombocitopenije varira od nekoliko dana do nekoliko

sedmica, a najčešće je 2 sedmice. Drugo zapažanje koje govori u prilog okolišnog
imunološkog pokretača pedijatrijske ITP je sezonsko javljanje; ITP u djece je češća zimi i u
jesen, a rjeđa ljeti.

Uz sezonsko, postoji i dobno javljanje. ITP je češća u djece mlađe od 10 godina. U seriji od
2031 djeteta novodijagnosticiranom ITP, prosječna dob javljanja je bila 5,7 godina; 70%
djece bilo je u dobi od 1 do 10 godina, 10% mlađe od 12 mjeseci i 20% između 10 do 16
godina. Oba spola su bila podjednako zastupljena.

Druge studije su opisale veću zastupljenost dječaka u dobnoj skupini ispod 10 godina.Opće
stanje djeteta je u pravilu dobro.

Slezena je palpabilna u 5 do 10% djece. Temperatura, opća slabost, bolovi u kostima ili
zglobovima, klinički značajna limfadenopatija ili hepatosplenomegalija su atipične
karakteristike. Krvarenja se javljaju kao petehije i subkutani hematomi, i nazivaju se suha
hemoragija (engl. dry haemorrhage) ako nisu zahvaćene sluznice, ili vlažna hemoragija (engl.
wet haemorrhage) koja uključuje krvarenje iz nosa i desni, hematuriju, menoragiju i
gastrointestinalno krvarenje.

Ozbiljno krvarenje, definisano kao krvarenje koje zahtijeva prijem u bolnicu i/ili transfuzije,
javlja se u svega 3% djece. Intrakranijalno krvarenje kao najteža komplikacija je izuzetno
rijetko, od 0,17% do 0,9%.

Intrakranijalno krvarenje se javlja u 10 do 50% slučajeva unutar 4 sedmice od inicijalne

dijagnoze, a češće je u djece s anamnezom o traumi glave, upotrebi antitrombocitnih lijekova
i/ili hematurijom. Za procjenu jačine i rizika krvarenja u pedijatrijskoj ITP predloženo je više
sistema stepenovanja i bodovanja, koji su prikazani u Tablici 1. Razrada ovakvih sistema je
otežana dinamičkim javljanjem krvarenja u bolesnika s ITP, različitim egzogenim i
endogenim faktorima koji utiču na fenotip krvarenja, nesigurnošću inicijalne dijagnoze ITP i
teškoćama u validiranju. Povoljan ishod s potpunim oporavkom unutar nekoliko sedmica ili
mjeseci ima više od dvije trećine djece, neovisno o tome da li je primijenjena i koja terapija.
Tablica 1. Sistem bodovanja težine kliničke slike.
6.DIJAGNOZA

Laboratorijski nalazi pokazuju smanjen broj trombocita, dok su testovi koagulacije

uredni. Antitrombocitna antitijela pozitivna su kod većine djece, i to tek jednu ili
dvije sedmice nakon pojave simptoma. Kada su anamneza i simptomi tipični, nije
potrebno raditi punkciju koštane srži. U slučaju bilo kakvih dijagnostičkih dvojbi
treba analizirati koštanu srž, pogotovo ako se planira kortikosteroidna terapija koja
može zamaskirati akutnu limfatičnu leukemiju. Ako je dijete starije od 10 godina
preporučuje se izmjeriti antinuklearni factor, a ako je bolesnik spolno aktivan
tinejdžer treba naoraviti i serološku pretragu na virus Humane imunodeficijencije
(HIV).
7.LIJEČENJE

Liječenje djece predmet je brojnih rasprava. Budući da najčešće bolest sama prolazi, a
liječenje ne doprinosi krajnjen ishodu, većina se slaže da je najbolje mirovanje djeteta i
posmatranje bolesnika, naročito ako je broj trombocita veći od 20x10*9/l. Ponekad je
koristan placebo učinak vitamin C ili preparati magnezija koji stabiliziraju membranu
trombocita.
Najčešća dvojba pri odluci o liječenju jest mogućnost intrakranijalnog krvarenja, koje se
pojavljuje u 0.1-1% djece s idiopatskom trombocitopeničnom purpurom.
Kad je broj trombocita manji od 20x10*9/l, dijete treba hospitalizirati, a terapiju ordinirati u
slučaju jače hemoragijske dijateze. Od terapije dolazi u obzir
1. Metilprednizolon u dnevnoj dozi od 2 do 4 mg/kg tjelesne mase peroralno tokom 7 dana
uz kasnije postepeno snižavanje doze lijeka, koji se ukida nakon 21. dana terapije.
Istovremeno se daju I lijekovi koji štite sluznicu želuca.
2. Jednokratno imunoglobulini 0.8 g/kg tjelesne mase i.v. tokom 8-12 sati.
3. Anti RhD- antitijela u dnevnoj dozi od 25 mikrograma/kg tokom 2 dana, ali rezultati
nisu bolji od liječenje imunoglobulinima.

U krajnjim slučajevima kad nema poboljšanja ni nakon nekoliko godina, a krvarenja su

teška, može se napraviti splenektomija koja je učinkovita u 60-70% bolesnika, ili pokušati
provesti imunosuoresivnu terapiju (azatioprin, vinkristin, ciklofosfamid, rituksimab).
Ostalim pacijentima daje se trombopoetin.
Kada je broj trombocita manji od 20x10*9/l, a dijete akutno krvari i vitalno ke ugroženo,
odmah treba dati 30mg/kg tjelesne mase metilprednizolona intravenski tokom 20-30 minuta
(najviše 1g), te nakon toga transfuziju koncentrata trombocita (dvostruku dozu od
uobičajene) pa nastaviti terapiju imunoglobulinima jednokratno 0.8 g/kg tjelesne mase
intravenski tokom 8 sati.
 8.LITERATURA

1. http://www.hpps.com.hr/sites/default/files/Dokumenti/2013/pdf/Dok%2033.pdf

2. https://hrcak.srce.hr/index.php?show=clanak&id_clanak_jezik=218513

3. http://www.hpps.com.hr/sites/default/files/Dokumenti/2006/pdf/dok31.pdf

4. Dr.sc. Duško Mardešić i saradnici, Pedijatrija, Školska knjiga Zagreb, 2016.