OPIOIDNI ANALGETICI

• opioidni analgetici = opioidi, opijati, jaki

analgetici, narkoanalgetici
• morfin, polusintetski i sintetski opioidi,
endogeni opioidni peptidi i njihove sintetske
zamjene
• sprječavaju prijenos bolnih impulsa u SŽS,
smanjuju i kvantitativno mijenjaju percepciju
boli
• vežu se na opioidne receptore (µ, κ, δ):
agonisti, antagonisti
parcijalni agonisti/antagonisti
 INDIKACIJE
• terapija jake, kronične, visceralne boli
• uznapredovali karcinom
• postoperativni bolovi
• saobraćajne i druge nesreće
• akutni plućni edem
• pankreatitis
• osteoartritis, reumatoidni artritis,
križobolja (srednje jaka do jaka bol)
KONTRAINDIKACIJE
• granična respiracijska rezerva
• ozljede glave
oprez:
• značajno oštećena funkcija jetre i
bubrega
NAČIN PRIMJENE
• parenteralno
• perooralno
• rektalno
• transdermalno
• intranazalno
• epiduralno
NUSPOJAVE
• depresija respiracije (depresija respiratornog
centra: smanjena osjetljivost na ugljikov(IV)
oksid)
• depresija centra za kašalj
• ekscitacija, euforija
• sedacija
• mioza (konstrikcija zjenice)
• mučnina, povraćanje, konstipacija
• porast tonusa glatkih mišića (GIT, UG)
• tolerancija, psihička i fizička ovisnost
OPIJATI: najstariji lijekovi

• Mezopotamija
• Kina – prije
više od 2000
godina
• u Europi –
laudanum –
sedativ
OPIJ

• osušeni sok maka

Papaver somniferum
(Papaveraceae)
• cca 25 alkaloida
• najvažniji morfin –
Morphus – bog sna
POVIJESNI PODACI
• 1803 – izolacija morfina
• 1833 – tvornica morfina Macfarlane
& Co. (Macfarlane-Smith),
Edinburgh
• 1925 – struktura (Robinson)
• 1952 – potpuna sinteza
 DJELOVANJE
• µ-receptori − analgetsko djelovanje,
respiratorna depresija, euforija, ovisnost
• κ-receptori − slabiji analgetski učinak
• δ-receptori − manje značajni
stanična razina:
• na postsinaptičkim neuronima otvara kanale
za K-ione − smanjenje podražljivosti neurona
• modulira oslobađanje neurotransmitora
• smanjuje oslobađanje tvari P
SIMPTOMI APSTINENCIJE
• gubitak tjelesne mase (anoreksija)
• dilatacija pupile i povećana
lakrimacija
• drhtavica i znojenje
• spazam mišića i grčevi u abdomenu
• povećan broj otkucaja srca
• povišen krvni tlak
 GRAĐA MORFINA
• 5 prstenova, T
oblik HO 3
2
HO
1

• amfoteran O
4

12 15
11
10
16
A
B
O D
13 E
• terc. amino,
14 N
5 9 N
6 C
8

fenolna, alkoholna
HO 7 HO

skupina, eterski HO N
HO
OH

most, dvostruka O
O
O

veza, benzenski HO H
H N

OH HO
N

prsten
 2
HO 3 HO
1
4 11 A
10
O 12 15 16 B
O D
13
14 E
5 9 N N
6 C
8
HO 7 HO

HO N
HO
OH
O
O
O
H N
N
HO H OH HO
RAZVOJ OPIODNIH
ANALGETIKA
• uočavanje farmakološkog djelovanja
određene biljke (opij iz maka)
• ekstrakcija i identifikacija aktivne
tvari (morfin)
• sinteza (djelomična ili potpuna)
• nasumična sinteza strukturnih
analoga (SAR)
• ciljana sinteza analoga na temelju
SAR-a
• teorija o receptorima i sinteza
strukturnih analoga za testiranje
teorije
CILJ

• siguran
• perooralno aktivan
• neadiktivni analgetik
STRATEGIJE

• varijacija supstituenata
• proširenje molekule
• pojednostavljenje molekule
• ukrućivanje strukture
 FENOLNA SKUPINA
O
• kodein − sastojak KODEIN
opija; antitusik,
terapija boli i O
N
dijareje
OKSIKODON HO
O
• polusintetski spoj
• kodein − izolirani
receptori ili izravno O
N
u mozak − 0,1 % OH
aktivnosti morfina O

OKSIKODON
• per os − 20 % aktivnosti morfina
• fenolna skupina je bitna za
djelovanje
• spojevi sa zaštićenom fenolnom
skupinom su prolijekovi − aktivni
samo nakon biotransformacije u
jetri
• KODEINON
• DIHIDROKODEINON
• DIHIDROMORFIN
• usporedba morfina, 6-acetilmorfina i
heroina (diacetilmorfin)
• maskiranje alkoholne skupine −
povećano analgetsko djelovanje −
povećana lipofilnost − lakši prelaz
krvno-moždane barijere − bolja
farmakodinamska svojstva, ali ne i
veći afinitet za receptore
 DVOSTRUKA VEZA C7-C8
• nije bitna za djelovanje: DIHIDROMORFIN,
DIHIDROKODEIN, DIHIDROKODEINON

AROMATSKI PRSTEN
• bitan za djelovanje
ETERSKI MOST
• nije bitan za djelovanje
STEREOKEMIJA
• 5 centara
asimetrije HO
• morfin − čisti
stereoizomer O
• ostali * ** N
*
stereoizomeri * H
H
HO
nedjelotvorni
PROŠIRENJE MOLEKULE

• OH skupina na položaju 14
• alkilacija atoma dušika:
– metil → butil – aktivnost pada
– amil i heksil – aktivnost raste
– feniletilna skupina – aktivnost
najveća
 ANTAGONISTI

HO
HO HO

O
O O
N
N N OH
OH
O
HO O

NALORFIN NALOKSON NALTREKSON

• tri vrste receptora (µ, κ, δ )
• NALOKSON – potpuni antagonist
• NALORFIN – antagonist na dvije
vrste receptora (µ i δ ), djelomični
agonist na jednoj vrsti (κ) – slabi
analgetik bez depresije
respiratornog centra i tolerancije, ali
djeluje halucinogeno (σ receptori)
• NALTREKSON – antagonist,
terapija alkoholizma
METILNALTREKSON
• potpuni antagonist
• djeluje periferno
• kvarterna amonijeva sol – ne može prijeći krvno-
moždanu barijeru
• terapija opstipacije (laksativ)
• nedostatak – povećava osjet boli (artritis, traume,
postoperativni bolovi) – 60 % opiodne analgezije zbiva
se preko opioidnih receptora na perifernim osjetilnim
živcima HO

O
+
N
OH
O
POJEDNOSTAVLJENJE

uklanjanje
prstenova HO

• E
O
• D E
N
• CiD
• B, C i D HO

• B, C, D i E
PRSTEN E (piperidin)
uklanjanjem piperidinskog prstena
djelovanje se gubi

PRSTEN D − MORFINANI
LEVORFANOL – 5x aktivniji od
morfina, jača nuzdjelovanja
prednost: per os, djeluje dulje
 PRSTEN C i D – HO
BENZOMORFANI
O D
N
• nekoliko lijekova iz ove C
podskupine, zadržao se
HO
samo PENTAZOCIN
• analgetik dugog djelovanja
• mali rizik izazivanja navike
HO
• antagonist na µ-
receptorima, agonist na κ i
δ-receptorima
N
ZAKLJUČAK
• prsteni C i D nisu bitni za djelovanje
• analgezija i adikcija nisu nužno
vezani
• benzomorfani − klinički korisni s
dovoljno jakim analgetskim
djelovanjem i puno slabijim
izazivanjem navike i tolerancije
• jednostavniji za sintezu
 PRSTENI B, C i D –
PETIDINSKA SKUPINA
HO

• PETIDIN – 1940-tih
godina kao potencijalni O D
B

spazmolitik N
• 1/5 aktivnosti morfina – C

djeluje brzo i kratko HO

• upotreba – teški porodi

N
O
SINTEZA PETIDINA

Cl
NaNH2
N +
N
N
Cl N

O
1. H3O+
2. esterifikacija N
O
• MPTP = 1-metil-4-fenil-
1,2,3,6-tetrahidropiridin
• nusprodukt u sintezi petidina
• uništava dopaminergičke neurone
u substantia nigra
• eksperimentalni model Parkinsonove bolesti

N
 FENTANIL
• vrlo lipofilan; nema fenolnu skupinu N

N
• 100x aktivniji od morfina O

• kod srednje jake do jake boli ako

NSAIDs i slabi opijati nisu
učinkoviti ili ako postoje nuspojave
na te lijekove
• osteoartritis/reumatoidni artritis
(transdermalno)
• osteoporoza, križobolja
• dijabetička polineuropatija
• maligna bol
• operativni zahvati (uz anestetik)
SUFENTANIL
• 5-10 puta jači od fentanila, 500
puta jači od morfina
• trenutno najjači analgetik za
humanu upotrebu N

• nuspojave: respiratorna depresija, O

N

aritmija, mučnina/povraćanje S

• analgetska komponenta
anestetičkog režima – djeluje brzo i
kratko
• flasteri za kontrolu kronične boli
 ALFENTANIL

• brzo i kratko djelovanje: ¼ do 1/10 jakosti

fentanila, 4 puta djeluje brže
• pKa 6,5 – praktički neioniziran, brzo ulazi u
SŽS
• analgetska komponenta anestetičkog režima

N N
O N
N
N
O
TRAMADOL
• sličan petidinu
• umjereno jaki analgetik
• 10−20 % aktivnosti morfina O
• analgetik dualnog
djelovanja: agonist µ-
receptora i inhibitor
ponovne pohrane serotonina
HO
i noradrenalina
• minimalan rizik od
navikavanja
N
• minimalna depresija disanja
• kombinacija s
paracetamolom
TAPENTADOL
TAPENTADOL

• analgetik dualnog djelovanja:

agonist µ-receptora i inhibitor
ponovne pohrane noradrenalina
• (kao
slabotramadol)
djeluje na ponovnu pohranu
• serotonina
za razliku od tramadola slabo
• djeluje na ponovnu
jače djelovanje pohranu
od tramadola, HO
N
serotonina
slabije od morfina
•• jače djelovanje
brzi učinak od tramadola,
nakon p.o. primjene
slabije od morfina
• brzi učinak nakon p.o. primjene
ZAKLJUČAK:
• prsteni B, C i D nisu bitni za
djelovanje
• ista nuzdjelovanja kao kod morfina
• kvarterni C-atom je bitan (izuzetak
fentanil)
• aromatski prsten i N-atom bitni,
fenolna skupina nije
• vežu se na receptore različito od
prethodnih skupina
 PRSTENI B, C, D i E –
METADONSKA SKUPINA
• METADON − slično HO

djelovanje i
nuzdjelovanje O D B

kao morfin E
N
C
• slabiji emetik, slabija HO
konstipacija,
sedacija, euforija
N
• zamjena ovisnicima o O

morfinu i heroinu N
O
• peroralno
djelotvoran
• aktivan R enantiomer
SINTEZA METADONA

N
N
N
OH-
+ Cl N

N
O

1. MgBr
2. H+
LOPERAMID
• terapija dijareje (gastroenteritis i inflamatorne bolesti
crijeva)
• djeluje antidijaroički na isti način kao i morfin
• agonist na opioidnim µ receptorima u myenteric plexus u
debelom crijevu (dio simpatikusa i parasimpatikusa koje
kontrolira motilitet crijeva)
• smanjenje aktivnosti myenteric plexus
• smanjenje tonusa glatkih mišića u stijenci crijeva
• dulje zadržavanje sadržaja u crijevu, apsorpcija vode
• prelazi krvno-moždanu barijeru, ali odmah biva izbačen
natrag pomoću P-glikoproteina
• mnogi lijekovi (npr. kinidin, kinin, inhibitori protonske
pumpe te crni papar) inhibiraju P-glikoproteine pa uz njih
loperamid ima učinak na SŽS
• dugotrajna upotreba – blaga fizička ovisnost
 N
O

METADON
OH
N

N O
Cl

LOPERAMID
 UKRUĆIVANJE STRUKTURE
• ukrućena (rigidnija) molekula – manje
konformacija
• veća specifičnost – manje nuzdjelovanja
• ORIPAVINI – derivati oripavina (metabolita
tebaina)
• TEBAIN – alkaloid opija, sličan morfinu i
kodeinu, ima dvije metoksi skupine
• ORIPAVIN – ima jednu metoksi i slobodnu
fenolnu skupinu
• dvije konjugirane dvostruke veze u prstenu C
pogodne za Diels-Alderovu reakciju
• nema analgetsko djelovanje
 O

O HO

O O
TEBAIN N

HO R1
O

OH
O
R2
N

O
ORIPAVINI
ORIPAVIN
 ETORFIN
HO

• 1000 do 3000 puta jači od

morfina
O
• veća lipofilnost
N
• veći afinitet za receptore
• knock out – imobilizacija velikih O

životinja
OH
• nije dozvoljen za humanu
upotrebu
• veterinarska doza fatalna za
ljude – redovito se daje uz
antidot DIPRENORFIN
 DIPRENORFIN

• najjači antagonist
opioidnih receptora
HO

O
N

OH
 BUPRENORFIN

• najlipofilniji oripavin
• parcijalni agonist µ- HO
receptora
• antagonist κ- i δ-
receptora O
N
• analgetik
• zamjena za metadon O OH
H
• transdermalna
primjena
 ENDOGENI OPIOIDI
• enkefalini (Met-enkefalin i Leu-
enkefalin)
• endorfini (β-endorfin)
• dinorfini (A i B-dinorfin)

• 5-33 aminokiselinskih jedinica

• enkefalinski ostatak na N-terminalnom kraju
• bitan tirozin, prisutan i u molekuli morfina
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH (2x jači) Met-enkefalin
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH Leu-enkefalin

S
HO
O
HO
O
O HO HN
NH2
N
H NH O HN
HO O O
HN

MORFIN Met-ENKEFALIN
• neurotransmitori ili neurohormoni u SŽS
• enkefalini i endorfini u mozgu i leđnoj
moždini; vežu se na µ i δ receptore
• enkefalini djeluju kratko
• β-endorfin sastavni dio β-lipotropina,
polipeptidnog hormona hipofize

enkefalini (5)

β-endorfini (31)

β-lipotropin (91)
• dinorfine izulučuju hipotalamus, hipofiza,
epifiza i druga živčana tkiva, paratiroidne
žlijezde, posteljica, pluća, srce; κ receptori
• opioidni peptidi nastaju iz inaktivnih
prekursora
• prirodni analgetici – štite od boli
• u presinaptičkim završecima osjetilnih
živčanih vlakana u stražnjim stupovima leđne
moždine inhibiraju oslobađanje tvari P
• djeluju adiktivno
• sintetski strukturni analozi
RACEKADOTRIL
• antidijaroik
• periferni inhibitor enkefalinaze
• reducira sekreciju vode i elektrolita u tanko
crijevo
• ostali opiodni antidijaroici reduciraju motilitet
crijeva
O
O
N
H
O
S

O
REGISTRIRANI LIJEKOVI
• Buprenorfin: BUPRENORFIN, TRANSTEC,
SUBOXONE, SUBUTEX
• Fentanil: ABASTRAL, DUROGESIC,
FENTAGESIC, FENTANIL, FENTANYL,
INSTANYL, MATRIFEN
• Loperamid: IMODIUM, IMODIUM COMBO,
LOPEDIUM, LORDIAL, SELDIAR
• Metadon: HEPTANON, METADON
• Metilnaltrekson: RELISTOR
• Morfin klorid: MORFINKLORID ALKALOID
• Morfin sulfat: MST CONTINUS, SEVREDOL
• Nalokson: SUBOXONE, TARGINACT
• Naltrekson: ADEPEND, NALTREXONE
• Oksikodon: OXYCONTIN, TARGINACT
• Pentazocin: FORTRAL
• Racekadotril: HIDRASEC
• Tapentadol: PALEXIA
• Tramadol: DORETA, LUMIDOL, TORAM,
TRAMACUR, TRAMADOL, TRAMADOLOR,
TRAMADOX, TRAMAL, TRAMUNDIN, ZALDIAR,
ZARACET, ZOTRAMID
___________________________________________
• Alfentanil: ALFENTA RAPIFEN
• Sufentanil: SUFENTA, CHRONOGESIC