T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

TÜRKİYE KAMU HASTANELERİ KURUMU

FATİH KAMU HASTANELERİ BİRLİĞİ GENEL SEKRETERLİĞİ

HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

PATOLOJİ BÖLÜMÜ

Eğitim ve İdari Sorumlusu: Dr.Saime Gül BARUT

İNVAZİV DUKTAL KARSİNOM’DA MODİFİYE SCARFF-BLOOM-RICHARDSON

GRADELEME SİSTEMİ İLE P16 VE BCL-2 EKSPRESYONUNUN
KARŞILAŞTIRILMASI

Dr. Selma ERDOĞAN DÜZCÜ

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Dr. Mihriban GÜRBÜZEL

İSTANBUL

2014
2
 T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

TÜRKİYE KAMU HASTANELERİ KURUMU

FATİH KAMU HASTANELERİ BİRLİĞİ GENEL SEKRETERLİĞİ

HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

PATOLOJİ BÖLÜMÜ

Eğitim ve İdari Sorumlusu: Dr.Saime Gül BARUT

İNVAZİV DUKTAL KARSİNOM’DA MODİFİYE SCARFF-BLOOM-RICHARDSON

GRADELEME SİSTEMİ İLE P16 VE BCL-2 EKSPRESYONUNUN
KARŞILAŞTIRILMASI

Dr. Selma ERDOĞAN DÜZCÜ

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Dr. Mihriban GÜRBÜZEL

İSTANBUL

2014
4
 I

TEŞEKKÜR

Asistanlık eğitimim boyunca desteğini esirgemeyen eğitim sorumlumuz Dr.S.Gül

Barut’a, tezimin hazırlanmasında yol gösteren danışmanım Dr Mihriban Gürbüzel’e, bilgi ve
tecrübelerini bizlere aktaran değerli uzmanlarıma, dostluklarıyla hatırlayacağım asistan
arkadaşlarıma, tezimi hazırlarken emeği geçen tüm patoloji çalışanlarına teşekkür ederim.
Ayrıca canım aileme, tıp ihtisasım boyunca beni yalnız bırakmayan akademik çalışmalarıyla
örnek olan sevgili eşim Dr Levent Düzcü’ye ve varlığıyla dünyamı değiştiren, mutluluk
kaynağım kızım Ecrin’e sonsuz teşekkürler….
 II

İÇİNDEKİLER

sayfa

TEŞEKKÜR......................................................................................................... I

İÇİNDEKİLER………………………………………………………................. II

SEMBOL VE KISALTMALAR………………………………………………… IV

ÖZET…………………………………………………………………………….. 1

1.GİRİŞ………………………………………………………………………….. 3

2.GENEL BİLGİLER…………………………………………………………… 6

2.1. MEME KARSİNOMU…………………………………………………. 6

2.1.1. İNSİDANS VE EPİDEMİYOLOJİ ……………………………… 6

2.1.2. ETYOLOJİ VE PATOGENEZ…………………………………… 8

2.1.3. KARSİNOGENEZ ………………………………………………. 12

2.1.4. DÜNYA SAĞLIK ÖRGÜTÜ’NE GÖRE MEME TÜMÖRLERİNİN

SINIFLANDIRMASI……………………………………………………………. 16

2.1.5. MEME KANSERLERİNDE EVRELEME ……………………… 20

2.1.6. PROGNOSTİK PARAMETRELER……………………………… 25

2.1.7. MEME KANSERİ SINIFLAMASINDA YENİ YAKLAŞIM (MOLEKÜLER

SINIFLAMA)……………………………………………………………………. 29

2.1.8. ERKEK MEME KANSERİ……………………………………… 30

2.1.9. İNTRADUKTAL KARSİNOM (DUKTAL KARSİNOMA İN SİTU) 31

2.1.10.İNVAZİV DUKTAL KARSİNOM (NOS)……………………… 33

 III

2.1.11. MODİFİYE SCARFF-BLOOM RICHARDSON HİSTOLOJİK GRADELEME

SİSTEMİ………………………………………………………………………… 35

2.2. P16INK4A …………………………………………………………….. 38

2.3. BCL-2………………………………………………………………….. 40

3. MATERYAL VE METOD…………………………………………………… 42

4. BULGULAR………………………………………………………………….. 45

5. TARTIŞMA…………………………………………………………………… 65

6. SONUÇ……………………………………………………………………….. 73

7. KAYNAKLAR……………………………………………………………….. 75
 IV

SEMBOL VE KISALTMALAR

AJCC : Amerikan Kanser Komitesi

Ark : Arkadaşları

BRCA1: Meme kanseri geni 1

BRCA2: Meme kanseri geni 2

DKİS : Duktal karsinoma in situ

DNA : Deoksiribonükleik asit

ER : Östrojen reseptörü

H&E : Hematoksilen&Eozin

İDK : İnvaziv Duktal Karsinom

İHK : İmmunohistokimya

LN : Lenf nodu

PR : Progesteron reseptörü

RT-PCR: Ters Transkriptaz Polimeraz Zincir Reaksiyonu

SBK : Siklin bağımlı kinaz

SBKİ : Siklin bağımlı kinaz inhibitörü

TDLÜ :Terminal duktal lobüler ünite

TNM :Tümör-nod-metastaz

UICC :Union International Contre Cancere

WHO :Dünya Sağlık Örgütü

5
ÖZET

Giriş: Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanserdir. Meme kanserleri içinde en yaygın
tip invaziv duktal karsinomdur. p16INK4a ve bcl-2 genleri hücre siklüs kontrolundeki major
yolaklarla ilişkilidir. Aynı zamanda meme karsinogenezinde de rol oynarlar. Bu çalışmada
invaziv duktal karsinom olgularında “Modifiye Scarff-Bloom-Richardson” mikroskopik
derecelendirme sistemindeki histopatolojik parametreler ile p16 ve bcl-2 ekspresyonu
arasındaki ilişki araştırılmıştır.

Materyal ve Metot: Çalışmamızda 2011-2013 yılları arasında Haseki Eğitim ve Araştırma

Hastanesi Patoloji Bölümünde invaziv duktal karsinom tanısı konulan 88 olgu incelenmiştir.
Hastaların yaşları 39-89 arasında değişmekle birlikte ortalama yaş 57,9 idi. Hastaların 87’si
kadın, biri erkekti. Parafin bloklardan 3 µ kalınlığında kesilmiş lamlara p16 ve bcl-2
immunohistokimyasal boyaları uygulandı.

Bulgular: Olgularımızda p16 ekspresyonundaki artış ile tubül yapısı, pleomorfizm ve mitoz
sayısı ve histolojik grade artışı arasında istatistiksel açıdan anlamlı ilişki bulundu ( p=0,008,
p=0,001, p=0,005 , p<0,001). bcl-2 ekspresyonundaki artış ile mitoz ve histolojik gradenin
azalması arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı (p=0,026, p=0,024).

Sonuç: Modifiye Scarff-Bloom-Richardson gradeleme sistemi parametreleri ile p16 arasında

pozitif bir ilişki varken, bcl-2 ile negatif yönde bir ilişki bulundu. p16 ve bcl-2 meme
kanserinde önemli prognostik parametrelerdir.
 2

SUMMARY

Introduction: Breast cancer is the most frequent cancer among women. The most common
type of the breast carcinoma is invasive ductal carcinoma. The p16INK4a and bcl-2 genes are
two of the major pathways involved in control of the cell cycle. They also play key roles in
breast carcinogenesis. In this study, the relationships between the histopatologically
parameters in the “Modified Scarff-Bloom-Richardson” microscopic grade system,
expression of p16 and bcl-2 gene in the cases with invasive ductal carcinoma was to
investigate.

Materials and Methods: In our study, 88 cases which were diagnosed as invasive ductal
carcinomas the years between 2011-2013 at Haseki Educational and Research Hospital
Pathology Department were examined. One of them was male, 87 patient were female. The
patients' ages ranged from 39 to 89 years, with a mean age of 57,9 years. p16 ve bcl-2 was
performed on 3 µ routinely processed paraffin sections.

Results:In our cases, istatistically significant relationship was determined between the
increases of the expression of p16 gene with increased the tubule formation, pleomorfism, the
mitosis rate and histological grade ( p=0,008, p=0,001, p=0,005 , p<0,001). İstatistically
significant relationship was determined between the increases of the expression of bcl-2 gene
with decreased the mitosis rate and histological grade (p=0,026, p=0,024).

Conclusion: As a result, it was observed that there is a positive correlation between

parameters included in Modified Scarff-Bloom-Richardson grading system with p16 whereas
negative correlation with bcl-2 expression. p16 and bcl-2 is an important prognostic
parameters in human breast cancer.
 3

1.GİRİŞ

Meme kanseri kadınlarda en önemli halk sağlığı sorunlarından biridir. Türkiye’de ve

dünyada kadınlarda görülen en sık kanserdir (1,2,3,4). Dünyada kanserle ilişkili ölümlerin
akciğer kanserinden sonra ikinci sık nedenidir (5,6,7). Meme kanserinin yaşam boyu görülme
riski %12 iken ölüm riski ise %5’dir (4).

Uluslararası Kanser Ajansı 2012’de kadınlarda meme kanser insidansının bir önceki
tahminlere göre %20, meme kanserinden ölümlerin ise %14 arttığını belirtmiştir. Meme
kanseri kadın kanserleri içinde en fazla ölüme neden olan kanserdir. Dünyada kanser olan her
dört kadından biri meme kanseridir. Uluslararası Kanser Ajansına göre meme kanseri
insidansı gelişmiş ülkelerde gelişmekte olan ülkelere göre daha yüksek iken meme
kanserinden ölüm ise daha düşük orandadır. Bu durumun az gelişmiş ülkelerde yaşayan
kadınların meme kanseri teşhis, tarama ve tedavi hizmetlerine ulaşmaktaki sıkıntıdan
kaynaklandığı belirtilmiştir (1).

Meme kanseri çevre dokulara invazyon ve uzak organlara metastaz yapabilen bir grup
malign epitelyal tümördür (8). Aynı histolojik grade ve tipte olan tümörler bile farklı biyolojik
davranış ve moleküler görünüm sergilerler (9). İnvaziv duktal karsinom (İDK) meme
karsinomlarının % 75-80’ini oluşturan malign meme tümörlerinin en önemli grubudur (10).

Meme kanserinde ilk gradeleme 1925 yılında Greenough’un 73 vakalık çalışmasında

yapılmıştır (11). Bu çalışmada malignite derecesi tümörün histolojisi ile ilişkili olarak
prognozu tahminde düşük, orta ve yüksek olmak üzere üç gruba ayrıldı (11). Malignite
derecesini belirlemede; diferansiasyon derecesi (açık bir lümen etrafında hücrelerin
bulunması), sitoplazmada vakuolün olduğu sekretuar aktivitenin derecesi, hücre ve nukleus
boyutlarında uniformite, nükleusta hiperkromazi ve mitotik aktivite varlığı gibi faktörlerin
etkili olduğunu belirtilmiştir (11).

Bloom ve Richardson ise 1950 ve 1957’de yaptığı çalışmalarda; temeli Greenough’un

1925’te yaptığı derecelendirmedeki histolojik faktörlere dayananarak meme kanserlerini üç
grade olarak belirledi (12,13). Bu faktörler;

-tübül formasyonu ile ilişkili yapısal diferansiasyon

-nükleer şekil ve boyut farklılıkları

 4

-mitoz ve hiperkromatik nukleuslardı.

Günümüzde, Bloom ve Richarson sisteminin, 1991 yılında Elston ve Ellis tarafından

modifiye edilen şekli histolojik grade olarak kullanılmaktadır (14).

Histolojik grade prognostik faktör olarak da değerlendirildiğinden, grade ile birçok

faktörün ilişkisi araştırılmıştır. TÜBİTAK’ın yaptığı bir çalışmada grade arttıkça sağkalımın
azaldığı vurgulanmış, tümör-nod-metastaz (TNM evrelemesi) içerisine histolojik gradenin de
alınması gerektiğine dikkat çekmişlerdir (15).

2009 yılında infiltratif duktal karsinomlarda c-erbB2 ile histolojik grade’in

parametreleri arasındaki ilişki incelenmiş tübül formasyonu azaldıkça cerbB-2
ekspresyonununda istatistiksel olarak anlamlı bir artış izlenmiştir (p<0,05)(3). Pleomorfizm
ve mitoz arttıkça istatistiksel olarak cerbB-2 ekspresyonunda artış tespit edilmiştir.
(p<0,05)(3). Histolojik grade’i belirlemede kullanılan parametrelerin güvenli olduğu ve
benzer çalışmaların diğer prognostik faktörler için yapılması gerekliliği belirtilmiştir (3).

2010 yılında yapılan bir çalışmada histolojik grade’in proliferasyon göstergesi olan
Ki-67 indeksi ile pozitif korelasyon gösterdiği görülmüştür (16). Histolojik gradenin tedaviyi
yönlendirmede de önemli bir rol aldığı, özellikle grade 1 ve 2 tümörlerde adjuvan
kemoterapiye gerek duyulmadığı vurgulanmıştır (16).

İnsanlarda görülen kanserlerin çoğu hücre siklus kontrolünün bozulmasıyla ortaya

çıkmaktadır (17). Hücre siklus kontrolünde ve meme kanseri patogenezinde de rol oynayan
iki önemli gen p16INK4a (siklin bağımlı kinaz inhibitörü) ile bcl-2 (B hücreli lenfoma-2)dir
(17). Hücre siklusu siklinler, siklin bağımlı kinazlar (SBK) ve siklin bağımlı kinaz
inhibitörleri (SBKİ) gibi birçok genle düzenlenir (17). p16INK4a hücre siklusunda G1/S
geçişinde güçlü bir inhibitör görevi yapan SBKİ olan, retinoblastoma (Rb) proteinini
fosforilleyip inaktive eden major tümör supresör gendir (9,18). Yüksek p16 reaktifliğinin
meme karsinomlarında andiferansiye fenotipin göstergesi olabileceği düşünülmüştür (9).

bcl-2 apopitozu inhibe ederek hücre sağkalımını artıran bir onkogendir (7,19). bcl-2
ekpresyonu meme kanserli hastalarda prognostik göstergedir (20). bcl-2 proteini Hodgkin
lenfoma gibi bazı kanserlerde agresif davranışın göstergesi iken invaziv meme karsinomunda
iyi diferansiye tümörle ve pozitif östrojen reseptörü (ER) ile ilişkili olduğu belirtilmiştir (7,19
,21,22,23). Meme karsinomunda dediferansiasyonu baskıladığı, diğer prognostik faktörler ile
 5

birlikte hormon tedavisi ve kemoterapiye yanıtı etkilediği bildirilmiştir (24). Bir çalışmada
bcl-2’nin östrojene cevap veren bir gen olduğu endokrin tedaviye ve kemoterapiye iyi cevap
verdiği gösterilmiştir (25). Aynı zamanda yüksek rekürrensle ve tümör progresyonu ile
ilişkili olduğu söylenmiştir (24,26).

Aynı tedaviyi almış hastalarda tümör davranışının değişken olmasından dolayı;

sağkalım durumunun öngörülmesi, relapsları önleme ve tedavi rejimlerini daha etkin
kullanabilmek için yeni prognostik faktörlere ihtiyaç artmaktadır (27).

Araştırmamızda 2011-2013 tarihleri arasında 88 İDK tanısı almış olguya p16INK4a ile
bcl-2 immunohistokimyasal boyalarını uyguladık.

Çalışmamızın amacı;

1- p16 ve bcl-2’nin İDK tanısı almış vakalardaki ekspresyon paternlerini değerlendirmek,

2- Modifiye Scarff-Bloom-Richardson gradeleme sistemindeki tubül formasyonu,
nükleer pleomorfizm, mitoz oranları ve bunların toplamından oluşan grade ile p16 ve
bcl-2 boyanma paternlerini karşılaştırarak anlamlı bir ilişki olup olmadığını
değerlendirmek,
3- p16 ve bcl-2’nin boyanma oranlarının birbiriyle ilişkisini incelemek,
4- p16 ve bcl-2’nin histolojik grade ile ilişkilendirme sonucunda prognostik önemini
kavramak,
5- p16 ve bcl-2’nin hormon reseptörleri ve c-erbB2 ekspresyonları ile ilişkisini
incelemektir.
 6

2. GENEL BİLGİLER

2.1. MEME KARSİNOMU

İnvaziv meme karsinomu büyük çoğunluğunu adenokarsinomların oluşturduğu,

meme parankim epitelinden özellikle de terminal duktal lobüler üniteden (TDLU) köken
aldığı düşünülen çevre dokuya ve uzak organlara metastaz eğilimi olan bir grup malign
epitelyal tümörüdür (8,28,29).

2.1.1. İNSİDANS VE EPİDEMİYOLOJİ

Meme kanseri ülkemizde ve dünyada, kadınlarda en sık gelişen malign tümördür

(1,28). 2008 yılında Globacan verilerine göre 1,38 milyon (tüm kanserlerin %23’ü) hastanın
yeni meme kanseri tanısı aldığı belirtilmiştir (30). Kadın yaşı arttıkça meme kanserinin
görülme sıklığı artmaktadır (28,31). 1980’lerde mamografinin kullanılmaya başlaması ile
birlikte erken evre meme kanseri sayısı artmış, ileri evre meme kanseri sayısında azalma
olmuştur (31). 2002 yılında hormon replasman tedavisinin sınırlı fayda sağladığı anlaşılıp
kullanılması bırakıldığından dolayı ER pozitif kanser insidansında azalma görülürken, ER
negatif hasta sayısında artış görülmüştür (31).

1980’lerde meme kanserinden ölüm sabit kalırken meme kanseri insidansı artmıştır
(31). 1994 yılında meme kanserinden ölüm tüm kadınlarda %30’dan %20’ye düşmüştür (31).
Bunun nedeni görüntüleme yöntemlerinin gelişimi ile hastaların daha erken evrede tanı alması
ve daha etkili tedavi yöntemlerinin gelişmesindendir (31). Globacan 2008 verilerine göre
gelişen ve gelişmekte olan ülkelerde meme kanseri en sık kanserden ölüm nedeni olup
yaklaşık 269000 ölüm bildirilmiştir (30).

Meme kanseri riski Kuzey Amerika, Avrupa ve Avustralya’da yüksek olmasına

rağmen, az gelişmiş ülkelerde Afrika ve Asya’da düşüktür (8,19,28,31). İnsidans oranları
Doğu Afrika’da 19,3/100000, Doğu Avrupa’da ise 89,9/100000’dir (30). Teşhis sırasında
beyaz kadınlarda ortalama yaş 61, İspanyol kadınlarda 56, Afrikalı Amerikanlarda 46’dır
(31). Meme kanseri Mısır’da tüm kadın kanserlerinin %35’ini oluşturur (19).

Meme kanseri 30 yaştan önce nadir olup, reprodüktif yıllarda hızlı bir artış gösterir,
menopozdan sonra ise daha düşük bir ivmeyle devam eder (32). Sağlık Bakanlığı’nın 2008’de
 7

yapılan kanser istatistiklerinde meme kanserinin yaşa göre dağılımı Grafik 1’de
gösterilmiştir (1).

Grafik 1: Kadınlarda en sık görülen beş kanserin yaşa özel insidans hızları , Türkiye, 2008
 8

2.1.2. ETYOLOJİ VE PATOGENEZ

Meme kanserinin etyolojisi multifaktöriyeldir ve reprodüktif faktörler ile ilişkili

hormonal dengesizlikleri ve diyeti içerir (8,10,28) (Şekil 1).

Şekil 1: Meme kanseri gelişiminde etyolojik faktörler

Meme kanseri gelişimi için en önemli risk faktörü cinsiyettir, çünkü erkeklerde
yalnızca %1 oranında görülür (31). Kadının yaşamı boyunca insidans artar, 75-80 yaşlarında
zirve yapar sonra azalır (31). 25 yaş öncesinde nadir görülmesine karşın, bu yaşlarda
görüldüğünde genellikle ER negatif ya da c-erbB2 pozitiftir ve kötü klinik seyir gösterir
(4,31). İnvaziv meme kanserlerinin %66’sı 55 yaş ve altında görülürken, %12’si 45 yaş
altında görülür (19).

Seks steroidleri ( androjen, östrojen, progesteron) meme tümörü gelişiminde önemli bir
rol oynar (8,10). Yüksek insulin seviyeleri overlerde ve/veya adrenallerde seks steroidlerinin,
özellikle androjenlerin, artmış sentezini ve seks hormonlarını bağlayan globulinin azalmış
hepatik sentezini başlatarak riski artırır (10).
 9

Östrojen mutasyonlara neden olmakla birlikte serbest oksijen radikalleri üreterek,

premalign lezyonların proliferasyonunu uyarıp karsinogenezde direk rol alır (10,31). Meme
dokusunun östrojene maruziyetine bağlı meme kanseri riski östrojen fazlalığı hipotezidir
(10). Erken menarş ve geç menopoza girmek östrojenik etkiye daha uzun süreli maruz
kalmaktan dolayı meme kanseri riskini artırır (8,31,33). Diğer memede meme kanseri olması
ya da endometriumda kanser olması da östrojenik etkiye maruziyetten dolayı riski artırır. Bir
memesinde kanser olan kadının diğer memesinde her yıl meme kanseri gelişme riski %1’dir
(31). Bunun yanında hormon replasman tedavisi ile vücut dışından östrojene maruziyet, riski
1,2-1,7 kat arttırır (8,31,33). Tek başına östrojene maruz kalan, ekzojen hormon kullanmayan
postmenopozal kadınlara oranla, plazma ve dokularda östrojenle kombine progesteron
yüksekliği saptanan kadınlarda risk daha yüksektir (8,10,28). Bu teori, menstrüel siklusun
luteal fazındaki meme epitel hücrelerindeki proliferasyon artışı ile desteklenmektedir (8,28).
Oral kontraseptif ajanlarla meme kanseri riski açısından ilişki gösterilememiştir (31,33).
Ancak doz ve kullanım süresine bağlı olmaksızın riski az oranda artırdığına dair kaynak
bulunmaktadır (8).

İlk doğumunu 20 yaşından küçük yapan kadınlarda risk diğer kadınlara göre daha azdır
(31). Hamilelik ve uzun süreli emzirme kanser öncülü olabilecek hücrelerin süt üreten luminal
hücrelere farklılaşması kanser riskini azaltsa da stromadaki değişikliklerle in situ karsinom
invaziv karsinoma ilerleyebilir (8,31).

Meme kanserinde ailede birinci derecede akrabada özellikle de erken yaşta ve iki taraflı
meme kanseri görülmesi, kanser riskini genel populasyona göre 2-3 kat artırır (33). Ancak
aile hikayesi olan kadınların %87’sinde meme kanseri gelişmez (31).

Memede atipisiz duktal epitelyal değişikliklerin olması riski az oranda artırırken, atipik
duktal epitel hiperplazisinde risk daha fazladır (31).

Meme dansitesinin yüksek olması, her menstruasyon sonrasında lobullerde normalde

olan çözülmenin daha az olmasına sebep olduğundan ve neoplastik transformasyona duyarlı
hale gelmesinden dolayı yüksek risk taşır (31). Aynı zamanda mamografide de memede
lezyonlar zor ayırt edilir (31).

Gögüs bölgesine genç yaşta ve yüksek dozda radyasyon almak kanser gelişimi
açısından risk taşır (31,33).
 10

40 yaş altı obez kadınlarda anovulatuar sikluslar ve düşük progesteron seviyelerinden

dolayı risk azalmasına karşın, postmenopozal obezlerde yağ dokusundaki östrojen sentezi ile
ilişkili olarak risk artmaktadır (31). Hayvansal gıdalardan zengin beslenme, fazla et tüketimi,
alkol alımı riski artırırken, kafein alımı riski azaltır (8,31). Sigara ile açık bir ilişki
gösterilememiştir (28,31). Fiziksel olarak aktif kadınlarda %20-40 oranında risk azalır (28).

Bütün bu faktörlerin dışında Hiroşima ve Nagazaki nükleer patlamaları gibi spesifik

maruziyetler de riski artırmaktadır (8). Ataksi telenjiektazi sendromu, Cowden sendromu,
menenjioma ile meme kanseri arasında ilişki olduğu belirtilmiştir (33).

Meme karsinomu; karsinom gelişiminde en önemli major risk faktörü olan hormonal ve
genetik etkiye göre ikiye ayrılmaktadır (31).

1-Herediter meme kanseri:

Tüm meme kanserlerinin %5-10’unu oluşturur (2,19,34). Meme kanseri oluşumunda
birçok gen rol oynarken, kalıtsal meme ve over kanseri iki adet yüksek penetran otozomal
dominant gen ile ilişkilidir; meme kanseri geni 1 (BRCA1) ve meme kanseri geni 2 (BRCA2)
(2,10,23).

Bu gen taşıyıcılarının tesbiti ile profilaktik mastektomi, ooferektomi yapılması ile

morbidite, mortalitenin engellenmesi sağlanabilir (31). Özdağ ve arkadaşlarının (ark.) Türk
meme kanserli hastalarda yaptığı bir çalışmada herediter meme kanseri olan hastaların
%33’ünde BRCA2 mutasyonu saptamışlardır (2). İki taraflı meme karsinomlarında genel
populasyona göre BRCA1 ve BRCA2 daha sık görülür (35). Bu gen taşıyıcıları az oranda
kolon, pankreas ve prostat kanserlerine de eğilim gösterirler (10).

BRCA1 ilişkili meme kanserleri sıklıkla az diferansiye, medüller özellikler (lenfositik

infiltrasyon ve sinsityal paternde tümör) gösteren, hormon reseptörü eksprese etmeyen ve
HER2/neu overekspresyonu göstermeyen, yüksek mitoz ve apopitotik indeksin görüldüğü,
p53 pozitifliğinin olduğu bazal hücre fenotipinde tümörlerdir (23,28,31,33,35). Bir çalışmada
BRCA1 ilişkili meme kanserlerinde bcl-2 ekspresyonunda azalma gözlenmiştir (23).

BRCA2 geni ilişkili tümörlerin az diferansiye olduğu bildirilirken bazı çalışmalarda da

histolojik gradelerinin farklı olmadığı belirtilmiştir (28).
 11

Diğer duyarlılık genleri herediter meme kanserinin %10’undan azını oluşturmaktadır.

Bunlar Li-Fraumeni sendromu (p53), Cowden sendromu (PTEN), Peutz-Jeghers sendromu
(LKB1/STK11), Ataksi telenjiektzi (ATM)dir (19,31).

2-Sporadik meme kanseri:

Meme kanserinin büyük çoğunluğunu oluşturur (34). En büyük risk faktörü hormona
maruziyet ile ilişkili durumlardır (10). Bunlar cinsiyet, menarş ve menopoz yaşı, reprodüktif
hikaye, emzirme ve ekzojen hormonlardır (31). Hormona maruziyet potansiyel hedef hücre
sayısını arttırmak, hücrelerin büyümelerini uyarmak gibi görevler üstlenir (31). Sporadik
meme kanserlerinde bcl-2 ekspresyonunun yüksek olduğu belirtilmiştir (23,36).
 12

2.1.3. KARSİNOGENEZ

Genel bir karsinogenez modelinde normal bir hücrede malign dönüşüm için genetik

instabiliteyi de içeren yedi adet değişiklik olmalıdır. Bunlar;

1- Onkogen aktivasyonu sonucunda çoğalma sinyallerinde kendi kendine yeterlilik,

2- Çoğalmayı inhibe eden sinyallere duyarsızlık,

3- p53 ve diğer genlerin inaktivasyonuyla apopitozdan kurtulma,

4- DNA tamirinde karsinojenlerin de etkisiyle oluşan defektler,

5- Sınırsız kopyalama gücü,

6- Sürekli devam eden angiyogenez,

7-İnvazyon ve metastaz yapma kabiliyetidir (10,31).

Kanser hücre büyümesi ve gelişiminde önemli hücresel yolları etkileyen genetik

değişimler çok adımlı olarak meydana gelir. Genomdaki bu kalıtsal veya kalıtsal olmayan
genetik değişiklikler onkogenler ve tümör baskılayıcı genlerde oluşan değişimlerle ilişkilidir.
Onkogenler; normal hücre büyümesi ve farklılaşmasında rol oynayan proteinleri kodlayan
protoonkogenlerin mutasyonu sonucu oluşur. Eğer bu mutasyon sonucunda genin, dolayısı ile
gen ürününün yapısı değişerek çeşitli yollarla hücre bölünmesinin kontrolü ortadan kalkarsa
malignite ortaya çıkar. Onkogenler maligniteye dönüşüme neden olurken, tümör baskılayıcı
genler ise hücre büyümesinde işlev gören genleri kontrol ederek tümör oluşumunu engeller.
Eğer tümör baskılayıcı genlerde hasar olursa kanser ortaya çıkar (34).

Onkogenlerdeki değişiklikler nokta mutasyonu, gen delesyonu, kromozomlarda yeni

düzenlenmeler, gen amplifikasyonu ve yeni DNA katılımı şeklinde olabilir. Onkogenler
aktifleştiğinde tek bir allel bile malign dönüşüme neden olurken, tümör baskılayıcı genlerde
her iki allelin de kaybıyla tümör oluşur. Meme için ayırıcı özellikler taşıyan onkogenler
vardır. Hem normal hem de kanserli meme dokularında çoğunlukla saptanan bu onkogenler
c-myc, ras ve c-erbB2 (HER2/Neu) olarak sıralanabilir. c-myc 8q24’de yerleşen hücre
farklılaşması ve apopitoz ile ilişkili genlerin transkripsiyonunu düzenleyen bir fosfoproteindir.
 13

Gen amplifikasyonu ise hücre döngüsünün bozulmasına yol açar. Meme kanserinde görülen
en sık genetik değişiklik olmakla birlikte invaziv duktal karsinomda da bu gende yapısal
değişiklik olduğu gösterilmiştir. Ras plazma membranında büyüme faktörleri reseptörlerinin
yakınına yerleşerek GTP (Guanozin trifosfat ) ile aktiflenir ve protein kinazlarla ilişkiye
girerek mitozun aktifleşmesinde rol alır (34).

c-erbB2 insan meme kanserinde en sık amplifiye olan, normal hücrelerde tek kopya
halinde olup 17. kromozomda lokalize bir transmembran glikoproteinini kodlayan onkogendir
(3,6,37). Bu genin ürünü hücre bölünmesine ve farklılaşmasına katılırken, amplifikasyonu
meme kanserinde kötü prognostik parametrelerden olan onkogene dönüşür (3,34).

Meme kanser patogenezinde bir başka faktör tirozin kinaz aktivitesine sahip olup bu
yolak üzerinden transkripsiyon faktörlerinin uyarılmasını artırarak hücre büyümesini uyaran,
overekspresyonu ile mitozu indükleyen EGFR (Epidermal büyüme faktörü) ailesidir (34,38).
EGFR gen amplifikasyonunun meme kanserinde kötü prognozla ilişkili olduğu gösterilmiştir
(34).

Siklinler, SBK ve SBKİ’leri hücre döngüsünü doğrudan kontrol eden proteinlerdir (34).
SBK aktifleşince Rb ve diğer bazı nükleoproteinleri fosforilleyerek G0 fazından mitoza
girmeyi sağlar (34). SBK’ların işlevi siklinler tarafından düzenlenir (34). Siklin D1 ve siklin
E’nin aşırı üretimi, SBK-2’nin homozigot delesyonu meme kanserinde tesbit edilmiştir (34).
Başlıca iki tip SBKİ vardır: Cip/ Kip ve INK4/ ARF ailesi.(39) Cip/ Kip ailesi; p21, p27, p57
bileşenlerinden oluşur. SBK ve siklin arasında meydana gelen komplekslere bağlanarak
inaktive ederler (39). Bu yolaklar Şekil-2’de gösterilmiştir (40).

İnsan INK4a/ ARF bölgesi iki protein kodlar: p16INK4a ve p14ARF. Bunlar hücre
siklusunu bloke ederler ve tümör baskılayıcı gibi faaliyet gösterirler (39). INK4 ailesi Rb ve
p53 yolu üzerinden G1’den S dönemine doğru hücre siklusunu kontrol eden faktör olarak
bilinir. p15INK4b ve p16INK4a proteinleri SBK 4/6’ya spesifik olarak bağlanarak hücre
siklusunu G1 fazında bloke ederler. p16INK4a, siklin D-SBK 4 üzerinden etki gösterirken,
p14ARF, p53 azalmasını önler (39,41).

ER ve PR gen regülasyonunda iş gören steroid reseptörlerdir (34). Meme kanserinin

gelişiminde ER ve PR’nin rolu vardır ve antihormonal tedaviye cevap verdikleri için
prognostik kabul edilebilir (34).
 14

Meme kanserinde rol oynayan önemli bir tümör baskılayıcı gen kromozom 17p13-
12’de yer alan p53’dür. Bu gen karsinojenlerin hücrede oluşturduğu hasarı ortadan kaldırır,
kaldıramadığı zaman hücreyi apopitozise yönlendirir. Meme kanserinde dokuda mutant p53
saptanması tanıyı %80-90 doğrularken, aşırı p53 üretimi kötü prognostik faktördür (34).

bcl-2 geni, apopitoz kaybı ile ilişkili olan meme karsinogenezinde rol alan bir diğer
gendir (34). Telomeraz isimli gen ürünü DNA replikasyonunda kısalan kromozom ucundaki
tekrarlanan dizilerin tamamlanmasını sağlayarak kanser hücrelerinde aktivasyon gösterir (34).

Bunlara ek olarak meme karsinomunda rol alan ailesel yatkınlık genleri olan BRCA1 ve
BRCA2 vardır. BRCA1 17q21’de, BRCA2 ise 13q12’de lokalizedir (2,34). BRCA1,
normalde hücre siklusunda negatif regülatör fonksiyon gören ve neoplastik gelişmenin aktif
bir inhibitörü olan nükleer bir fosfoproteindir (28). Hücre siklus kontrolünü, apopitozu ve
DNA tamirini regüle ettiği gösterilmiş bir tümör süpresör gendir (28). BRCA2 ise normal
hücrelerde özellikle hücre siklusunun geç-G1/erken-S fazında eksprese edilen nükleer bir
proteindir (28). Bu genlerdeki mutasyonlar ve BRCA proteinlerinin inaktivasyonu; tümör
baskılayıcı proteinleri ve diğer genom koruyucu proteinleri inaktive ederek tümör oluşumuna
yol açar (34).
 15

Şekil-2: Siklin, SBK ve SBKİ’nin G1/S hücre siklusu geçişinde düzenleyici rolleri
 16

2.1.4. MEME TÜMÖRLERİNİN DÜNYA SAĞLIK ÖRGÜTÜ (WORLD HEALTH

ORGANISATION)’NE GÖRE HİSTOLOJİK SINIFLAMASI (WHO 2003)

EPİTELYAL TÜMÖRLER

1- İnvaziv Duktal karsinom(NOS)

a) Mikst tip İDK
b) Pleomorfik tip İDK
c) Osteoklastik dev hücreli tip İDK
d) Koryokarsinomatöz tip İDK
e) Melanositik tip İDK
2- İnvaziv lobüler karsinom
3- Tubüler karsinom
4- İnvaziv kribriform karsinom
5- Medüller karsinom
6- Müsinöz karsinom ve belirgin müsin içeren diğer tümörler
a) Müsinöz karsinom
b) Kistadenokarsinom ve kolumnar hücreli müsinöz karsinom
c) Taşlı yüzük hücreli karsinom
7- Nöroendokrin tümörler
a) Solid nöroendokrin karsinom
b) Atipik karsinoid tümör
c) Küçük hücreli/ yulaf hücreli karsinom
d) Büyük hücreli nöroendokrin karsinom
8- İnvaziv papiller karsinom
9- İnvaziv mikropapiller karsinom
10- Apokrin karsinom
11- Metaplastik karsinom
a) Pür epitelyal metaplastik karsinom
*Skuamöz hücreli karsinom
*İğsi hücreli metaplastik karsinom
*Adenoskuamöz karsinom
*Mukoepidermoid karsinom
 17

b) Mikst epitelyal ve mezenkimal metaplastik karsinom.

12- Yağdan zengin karsinom
13- Sekretuar karsinom
14- Onkositik karsinom
15- Adenoid kistik karsinom
16- Asinik hücreli karsinom
17- Glikojenden zengin berrak hücreli karsinom
18- Sebasöz karsinom
19- İnflamatuar karsinom
20- Lobüler neoplazi
a)Lobüler in situ karsinom
21- İntraduktal proliferatif lezyonlar
a) Basit duktal hiperplazi
b) Flat epitelyal atipi
c) Atipik duktal hiperplazi
d) Duktal in situ karsinom
22- Mikroinvaziv karsinom
23- İntraduktal papiller neoplaziler
a) Santral papillom
b) Periferal papillom
c) Atipik papillom
d) İntraduktal papiller karsinom
e) İntrakistik papiller karsinom
24- Benign epitelyal proliferasyonlar
a) Adenozis ve varyanları
*Sklerozan adenozis
*Apokrin adenozis
*Blunt-duct adenozis
*Mikroglandüler adenozis
*Adenomiyoepitelyal adenozis
b) Radyal skar/kompleks sklerozan lezyon
25- Adenomlar
a) Tubüler adenom
b) Laktasyonel adenom
 18

c) Apokrin adenom
d) Pleomorfik adenom
e) Duktal adenom

MYOEPİTELYAL LEZYONLAR

1- Miyoepiteliyozis
2- Adenomiyoepiteliyal adenozis
3- Adenomiyoepiteliyoma
4- Malign miyoepiteliyoma

MEZENKİMAL TÜMÖRLER

1- Hemanjiyom
2- Anjiyomatozis
3- Hemanjiyoperistom
4- Psödoanjiyomatöz stromal hiperplazi
5-Myofibroblastom
6-Fibromatozis( agresif )
7-İnflamatuar myofibroblastik tümör
8-Lipom
a)Anjiyolipom
9-Granüler hücreli tümör
10-Nörofibrom
11-Schwannom
12-Anjiyosarkom
13- Liposarkom
14-Rabdomyosarkom
15-Osteosarkom
16-Leiomyom
17-Leiomyosarkom
 19

FİBROEPİTELYAL TÜMÖRLER

1-Fibroadenom
2-Filloides tümör
a)Benign
b)Borderline
c)Malign
3-Periduktal stromal sarkom
4-Mamaryal hamartom

MEME BAŞI TÜMÖRLERİ

1-Meme başı adenomu

2-Siringomatöz adenom
3-Meme başının Paget hastalığı

MALİGN LENFOMA

1-Diffüz B-hücreli lenfoma

2-Burkitt lenfoma
3-Ekstranodal malt tipi marjinal zon B-hücreli lenfoma
4-Folliküler lenfoma

METASTATİK TÜMÖRLER

ERKEK MEMESİNİN TÜMÖRLERİ

1-Jinekomasti
2-Karsinom
a)İn situ

b) İnvaziv
 20

2.1.5. MEME KARSİNOMUNDA EVRELEME(TNM 2010)

Tümör evresi meme kanserli hastanın tedavisine yön verecek önemli bir prognostik
faktördür (42). Meme kanserlerinde evreleme klinik ve patolojik olarak yapılır. Klinik
evrelemede günümüzde, hemen her yerde UICC (Union International Contre Cancere) ve
AJCC (American Joint Commitee on Cancer)’nin biçimlendirdiği en son 2010 yılında
güncellenen TNM sistemi kullanılmaktadır. Buna göre primer tümörü T, koltukaltı lenf
bezlerini N, uzak metastazları ise M temsil etmektedir (42,43,44). Rezeke meme dokusundan
yapılan patolojik evreleme klinik bilgi ve mikroskopik incelemenin kullanıldığı standart
evrelemedir (19).

Evre prognostik bir faktördür, evre arttıkça prognoz kötüleşir. Evre 1 hastada beş yıllık
sağ kalım %90’dan fazla iken, evre 4 hastada %30’dan azdır (19).

T- Primer tümör

Tx Saptanamayan tümör.
T0 Primer tümöre ait bulgu yok.
Tis Karsinoma in situ.
Tis(DCIS) Duktal karsinoma in situ.
Tis(LCIS) Lobüler karsinoma in situ.
Tis(Paget) Tümör olmaksızın meme başının Paget hastalığı.
Not:Tümörlü Paget hastalığı tümörün boyutuna göre sınıflandırılır.
T1 Tümör en büyük boyutunda 2cm veya daha az.
T1mic Mikroinvazyon en büyük boyutunda 0,1cm veya daha az.*
T1a Tümör en büyük boyutunda 0,1cm’den büyük, 0,5cm’den küçük ölçüde.
T1b Tümör en büyük boyutunda 0,5cm’den büyük, 1cm’den küçük ölçüde.
T1c Tümör en büyük boyutunda 1cm’den büyük, 2cm’den küçük ölçüde.
T2 Tümör en büyük boyutunda 2cm’den büyük, 5cm’den küçük ölçüde.
T3 Tümör en büyük boyutunda 5cm’den büyük ölçüde.
T4 Tümörün boyutuna bakmaksızın göğüs duvarına veya deriye direk yayılımın bulunması.
Not:Göğüs duvarı tanımı, kaburgalar, interkostal kaslar ve serratus anterior kasını içerir,
ancak pektoral kası içermez.
T4a Göğüs duvarına yayılım.
 21

T4b Ödem (portakal kabuğu görünümü) veya meme derisinde ülserasyon veya aynı taraf
memede satellit deri nodülleri.
T4c Yukarıda belirtilen 4a ve 4b’nin birlikte görülmesi.
T4d İnflamatuar karsinom.**
Not:*Mikroinvazyon en büyük çapında 0,1cm’den büyük bir odağı içermeyen kanser
hücrelerinin bazal membranı aşarak çevre dokulara yayılmasıdır. Birden fazla mikroinvazyon
odağı varsa mikroinvazyonu sınıflamak için sadece en büyük odağın ölçüsü değerlendirilir.
Birden çok mikroinvazyon odağının varlığı, birden çok ve daha büyük invaziv karsinomlarla
birlikte olabileceğinden belirtilmelidir.
** Memenin inflamatuar karsinomu genellikle altta bir kitle olmaksızın meme derisinin
erizipeloid sınırları olan diffüz belirgin deri endürasyonu ile karekterlidir. Klinik olarak
inflamatuar karsinomun patolojik evrelemesi sırasında (T4d) eğer deri biopsisisi negatifse ve
lokalize ölçülebilir primer bir kanser yoksa T kategorisi evre pTx kabul edilir. Evre T4b ve
T4d’de belirtilenler hariç, meme başının retraksiyonu veya diğer deri değişiklikleri T1, T2,
T3’de de sınıflamayı etkilemeksizin görülebilir.

N- Bölgesel Lenf Nodları

Nx Bölgesel lenf nodları elde edilemiyor (örn: daha önce çıkartılmış).

N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok.
N1 Aynı taraf fikse olmayan lenf nodları metastazı.
N2 Aynı tarafın fikse lenf nodlarında metastaz veya aksiller lenf nodlarının metastazı
olmadığı durumlarda aynı taraf internal mamaryal lenf nodlarında klinik olarak belirgin
metastaz.
N2a Birbirlerine veya diğer yapılara fikse olan aksiller lenf nodlarında metastaz.
N2b Klinik olarak tesbit edilebilen* aynı taraf internal mamaryal lenf nodlarında metastaz,
kinik olarak aksiller lenf nodları tespit edilemiyor.
N3 Aynı taraf infraklaviküler lenf nodları aksiller lenf nodu metastazı olarak veya olmaksızın
metastazlı; veya klinik olarak aynı taraf aksiller lenf nodları ve internal mamaryal lenf nodları
metastazlı; veya aynı taraf supraklaviküler lenf nodlarında aksiller ve internal mamaryal lenf
nodu tutulumu olarak veya olmaksızın metastazlı.
N3a İnfraklaviküler lenf nodu(ları) metastazı.
N3b İnternal mamaryal ve aksiller lenf nodu metastazları.
N3c Supraklaviküler lenf nodu(ları) metastazı.
 22

M- Uzak Metastaz

Mx Uzak metastaz değerlendirilemiyor.

M0 Uzak metastaz yok.
MO(i+) Klinik semptom ve radyolojik kanıt olmadan moleküler veya mikroskopik olarak
kanda, kemik iliğinde ya da diğer bölgesel olmayan lenf nodunda saptanan 0,2mm’den küçük
metastaz.
M1 Uzak metastaz var.

PTNM Patolojik Sınıflama

pT- Primer Tümör
Primer kanserin patolojik sınıflaması için rezeksiyon sınırlarında makroskobik olarak tümör
hücresi görülmemelidir. Cerrahi sınırlarda sadece mikroskobik boyutlarda tümör varsa bu
olgu pT olarak sınıflanabilir.

pN- Bölgesel lenf nodları

pNx Bölgesel lenf nodları değerlendirilemedi (daha önce çıkartılmış veya hiç çıkartılmamış).
pN0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok.*
pN0(i-) Histolojik ve İHK boyama ile negatif bölgesel lenf nodu
pn0(i+) Bölgesel lenf nodunda 0,2mm’den küçük malign hücreler (H&E ile veya İHK ile
saptanmış izole tümör hücreleri)
pN0(mol-) Histolojik olarak bölgesel lenf nodu metastazı yok, moleküler bulgular negatif
(RT-PCR)
Pn0(mol+) Histolojik ve IHK ile bölgesel lenf nodu metastazı negatif iken RT-PCR ile pozitif
lenf nodu

pN1 Aynı taraf 1-3 aksiller lenf nodunda metastaz ve/veya klinik olarak tespit edilemeyen,
ancak sentinel lenf nodu araştırılmasında internal mamaryal lenf nodlarında mikroskobik
metastaz.**

pN1mi Mikrometastazlar (hepsi 0,2mm’den büyük fakat hiçbiri en büyük boyutunda 2

mm’den büyük değil)
pN1a En azından bir tanesi en geniş boyutunda 2mm’den büyük, 1-3 aksiller lenf bezinde
metastaz.
 23

pN1b Klinik olarak tespit edilemeyen ancak sentinel lenf nodu biopsisi ile tespit edilen
internal mamaryal lenf nodlarında mikroskobik metastaz.
pN1c 1-3 aksiller lenf nodunda metastaz ve klinik olarak tespit edilemeyen ancak sentinel
lenf nodu incelemesinde tespit edilen internal mamaryal lenf nodlarında mikroskobik
metastaz.
pN2 Aynı taraf aksiller lenf nodlarında 4-9 metastaz ve/veya aynı taraf aksiller lenf nodu
metastazı olmaksızın, aynı taraf internal mamaryal lenf nodlarında klinik olarak tespit
edilmiş metastaz.
pN2a 4-9 aksiller lenf nodu metastazı, en az bir tanesinde çap 2mm’den büyük.
pN2b Aksiller lenf nodu metastazı olmaksızın klinik olarak tespit edilebilen internal
mamaryal lenf nodlarında metastaz.
pN3 Aynı taraf aksiller lenf nodlarında 10 veya daha fazla lenf nodu veya infraklaviküler lenf
nodlarında metastaz veya klinik olarak tespit edilmiş aynı taraf internal mamaryal lenf nodu
metastazı ve bununla birlikte bir veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı veya 3’den daha
fazla aksiller lenf nodu metastazı ve bununla birlikte klinik olarak tespit edilememiş ancak
internal mamaryal lenf nodlarında metastaz veya ipsilateral supraklaviküler lenf nodlarında
metastaz.
pN3a Aksiller lenf nodlarında 10 veya daha fazla metastaz (en az bir tanesi 2mm’den büyük)
veya infraklaviküler lenf nodlarında metastaz.
pN3b Klinik olarak tespit edilmiş internal mamaryal lenf nodu metastazı ve bununla birlikte
bir veya daha fazla aksiller lenf nodu pozitifliği veya 3’den fazla aksiller lenf nodunda
metastaz ve klinik olarak tespit edilmemiş ancak sentinel lenf nodu biopsisi ile tespit edilmiş
internal mamaryal lenf nodunda metastaz.
pN3c Supraklaviküler lenf nodlarında metastaz.
Not:* Bölgesel lenf nodlarında sadece izole tümör hücrelerinin olduğu vakalar pN0 olarak
sınıflandırılır. İzole tümör hücreleri H&E ile veya İHK metodlarla bulunan 0,2mm’den daha
küçük çapa sahip tek tümör hücresi veya küçük hücre kümeleri ya da bir histolojik kesitte 200
hücreden daha az hücre içeren kümedir.
pM- Uzak metastaz. pM kategorileri diğer M kategorileri ile aynıdır.
 24

TNM SİSTEMİNE GÖRE EVRELEME 2010

TNM sistemine göre yapılan 2010 yılı evrelemesi Tablo-1’de verilmiştir (43,44).

Evre 0 Tis N0 M0

Evre IA T1 N0 M0
Evre IB T0 N1mi M0
T1 N1mi M0
Evre IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
Evre IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Evre IIIA T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
Evre IIIB T4 N0, N1, N2 M0
Evre IIIC Herhangi T N3 M0

Evre IV Herhangi T Herhangi N M1

2003 sınıflamasındaki evre I, 2010 sınıflamasında evre IA ve evre IB olarak ikiye ayrılmıştır.
 25

2.1.6. PROGNOSTİK PARAMETRELER

Meme kanseri tanısı aldıktan sonra hastalığın seyri farklılık göstermektedir. Hastalarda,
tümörün patolojik ve klinik davranış farklılıklarını ve hastalığın daha hızlı seyir gösterdiği
yüksek risk gruplarını belirleyip bu faktörlere göre tedaviyi düzenlemek için prognostik
faktörler kullanılır.

AJCC’nin yaptığı, hastaları sağkalımlarıyla ilişkili olarak beş evreye bölen evreleme
sistemine göre meme kanserinden ölüm için en güçlü öngörücü faktörler major prognostik
faktörler olarak belirtilmektedir (31).

Major prognostik faktörler:

1-Tümörün invazivliği: DCIS’ların çoğunda mastektomi ile tam kür elde edilirken,
invaziv karsinomların en az yarısı tanı anında lokal veya uzak metastaz yapmıştır (31).

2-Uzak metastaz: Hormon tedavisine yanıt veren hastalarda uzun süreli remisyon
sağlanmasına rağmen, uzak metastaz olan hastalarda tam kür elde edilememektedir (31).
Metastatik meme kanseri olan hastalarda tutulum bölgesi, hormon reseptör durumu, hastanın
performans durumu ve bcl-2 ekspresyonunun sağkalımı etkilediği kanıtlanmıştır (45).

3-Lenf nodu metastazı: Uzak metastazın olmadığı durumlarda aksiller lenf noduna
metastaz hastalıksız sağkalımı ve total sağkalımı gösteren en önemli prognostik faktördür
(5,27,29,33). Lenf nodu pozitifliği değerlendirmesi biopsi ile yapılmalıdır. Çünkü klinik
olarak pozitif olduğu düşünülen ele gelen lenf nodları negatif çıkabilirken, negatif olarak
düşünülen küçük lenf nodları ise mikroskopik olarak pozitif olabilmektedir. Nodal metastaz
olmadığında 10 yıllık hastalıksız sağkalım %70-80, 1-3 lenf nodu pozitifken %35-40, 10’dan
fazla lenf nodu pozitifse bu oran %10-15 arasındadır (31). Metastatik lenf nodu sayısı kadar,
metastatik lezyonun çapı, lenf nodu çevresi yumuşak dokuya yayılım da prognozu olumsuz
yönde etkilemektedir (27,29,46).

Çoğu meme karsinomu ilk olarak sentinal lenf noduna drene olur. Eğer sentinal lenf
nodu negatif ise aksiler lenf nodu diseksiyonu yapılmaz (31). Lenf nodundaki metastaz
alanının boyutu 0,2-2 mm ise ‘mikrometastaz’, daha küçük boyutta ise ‘izole tümör hücreleri
olarak değerlendirilir (29). 0,2cm’den büyük makrometastazlar kanıtlanmış prognostik öneme
sahiptir (5,31). Lenf nodlarını seri kesitler halinde inceleme, keratin immunohistokimyasal
 26

boyalarının kullanımı ve PCR’ın kullanımı ile 0,2 cm ve daha küçük metastazlar tespit
edilmeye başlansa da bunların prognostik önemi net değildir (5,31). İnternal mammarian lenf
nodu tutulumu ise kötü prognozu gösterir (46).

5-Tümör boyutu: İnvaziv karsinomun boyutu ikinci en önemli prognostik faktördür

(31,47). Tümör çapının 2 cm ya da daha küçük olduğu olgularda prognoz daha iyidir (32).
Aksiller lenf nodu metastazı ve tümör boyutu bağımsız prognostik faktör olsalar da tümör
boyutu arttıkça lenf nodu metastazı artar (5,27,31,46). Lenf nodu negatif olan 1 cm’den
küçük tümörlerde 10 yıllık sağkalım %90 iken 2 cm’den büyük tümörlerde %77’ye düşer
(31,47). Multisentrik gelişen tümörlerde nüks daha sık, prognoz daha kötüdür (46).

6-Lokal olarak ilerlemiş hastalık: Deriyi ve iskelet kasını invaze etmiş tümörler sıklıkla
büyük çaptadır ve ameliyatla tedavi şansları azdır (7,31).

7-İnflamatuar karsinom: Dermal lenfatiklere tümörün yayılması ile memenin ödemli

hale gelerek kalınlaştığı bu tipte prognoz çok kötüdür ve 3 yıllık yaşam oranı %3-10’dur (31).

Minör prognostik faktörler:

1-Histolojik alt tip: Özel tip invaziv karsinomda (tubüler, müsinöz, medüller, lobuler,
sekretuar, kribriform ve papiller) 30 yıllık sağkalım oranı yüksektir. Medüller karsinom
dışındakilerin çoğu orta-iyi diferansiye olup ER pozitif, HER2/neu negatiftir (31). Prognoz
açısından İDK ve invaziv lobüler karsinom arasında fark yoktur (33). İnflamatuar,
indiferansiye, metaplastik, nöroendokrin özellik gösteren karsinomların prognozu kötüdür
(33).

2- Histolojik grade: Histolojik grade lenf nodu tutulumu ve tümör çapından bağımsız
olarak sağkalımla yüksek ilişkilidir (31,47). Günümüzde Scarff-Bloom-Richardson’un Elston
ve Ellis modifikasyonu kullanılmaktadır (47). Bu sistemde tümörde tubül formasyonu,
nükleer özellikler ve mitoz sayısı ayrı ayrı toplanır ve elde edilen sonuca göre tümörün
histolojik diferansiasyonu 1,2,3 olarak değerlendirilir. Histolojik ve nükleer derece özellikle
aksiller lenf nodu metastazı olmayan evre I tümörlerde prognozla doğrudan ilişkilidir (46).
Grade 3 tümörlü hastalarda ölümlerin çoğu ilk 10 yıl içinde olmaktadır (31). TÜBİTAK
tarafından yapılan bir çalışmada ortalama sağkalım ve hastalıksız sağkalımı değerlendirmede
grade’in evreden daha önemli olduğu gösterilmiştir (15). Gen ekspresyon profil çalışmaları
histolojik grade’in lenf nodu ve tümör boyutuna göre moleküler özellikleri daha iyi yansıttığı
 27

gösterilmiştir (48). Farklı histolojik grade’ler immunohistokimyasal ve genomik olarak farklı

moleküler profil gösterir (48).

3-Evre: Meme kanserinin evrelendirilmesi, primer tümör (T), bölgesel lenf nodları (N)
ve uzak metastazların (M) değerlendirilmesi temeline dayanır (15,32). TNM sistemi bağımsız
prognostik faktördür (15).

4-Östrojen ve progesteron reseptörü: Östrojen ve progesteron hormonları büyüme

faktörleri ile birlikte meme epiteli gelişiminde ve diferansiasyonunda rol alır (19). Hormon
reseptörlerinin varlığı tümörde yüksek derecede fonksiyonel diferansiasyonun olduğunu
gösterir (19). Nükleer hormon reseptörlerinin immunohistokimyasal yöntemle tesbit edilmesi
hormonal tedaviye cevap ve iyi bir klinik gidişle ilişkili bağımsız prognostik faktörlerdir
(5,31,46). ER ve PR negatif tümörler hormonal tedaviye %10’dan az yanıt verirken,
kemoterapiye daha iyi cevap verir (31). Negatif östrojen değerlerinde aksiler tutulumun
pozitif olduğu vakalara daha çok rastlanılması kötü prognozda östrojenin negatifliğinin daha
değerli olduğunu göstermektedir. PR ise ER ile korele bir davranış sergiler (49).

5-HER2/neu: Bu genin amplifikasyonu prognozda, ortalama sağkalım ve hastalıksız

yaşamı öngörmede önemli bağımsız bir faktördür (38). c-erbB2 bir onkoproteindir ve
ekspresyonu arttıkça kanserin de grade’i artar ve prognoz kötüleşir (7,19). Bu onkogenin
meme karsinomlarının %30’unda overekspresyonu mevcuttur (19). Kötü gidişle ilişkili olan
bu amplifikasyon İHK ve/veya Floresan In Situ Hibridizasyon ile değerlendirilir (5).
Transtuzumab ya da lamatinib gibi ilaçlar bu transmembran proteine bağlandıklarından
tedaviye cevapta bu proteinin ekspresyonu önemlidir (31,33). Overekspresyonunun büyük
tümör boyutu ile ilişkili olduğu belirtilmiştir (38). Aynı zamanda histolojik grade arttıkça c-
erbB-2 ekspresyonun arttığı gösterilmiştir (37). cerbB-2 overekspresyonunda kötü prognostik
belirteçler olan p53 anormallikleri, bcl-2 ve hormon reseptör negatifliği, yüksek mitotik oran
izlenir (4).

6-Lenfovasküler invazyon: İnce duvarlı vasküler yapılarda tümör embolilerinin

görülmesidir (47). Tümör çevresindeki kan ve lenf damarı invazyonu, özellikle aksiler lenf
nodu negatif olan olgularda en önemli prognostik faktörlerdendir (4,46). İnvaziv tümörlerin
yarısında tümör lenfatik ve küçük kapiller damarların içinde bulunur. Bu bulgu kötü
prognostiktir ve lokal rekürrens için risk faktörüdür (31). Tümör embolisinde apopitoz ve
mitoz bulunması da kötü prognostik faktördür (33).
 28

7-Perinöral invazyon: İnvaziv meme karsinomlarında %10 sıklıkla görülmesine rağmen

tek başına önemi yoktur (46).

8-Proliferatif oran: Proliferatif akivite dokuda mitotik indeksin saptanması ve nükleer

antijen olan Ki-67’ye karşı antikorların tesbiti ile ölçülür (20). Lenf nodu negatif hastalarda
mitoz sayısının düşüklüğü iyi prognoz göstergesidir (49). Ki-67 ekspresyonu prognozu
belirlemede tek başında değil, diğer prognostik faktörlerle değerlendirildiğinde faydalıdır
(16,50). Yüksek proliferasyon tümörlerde kötü prognostik faktör olmasına rağmen
kemoterapiye iyi cevabın bir göstergesidir (31,46,49). Proliferasyon; mitoz sayısı, hücre
siklusunda üretilen proteinlerin (siklinler, Ki-67) İHK ile gösterilmesiyle, flow sitometri ile
ölçülebilir (31,33). Ki-67 ile c-erbB2 ekspresyonu ve ER pozitifliği arasında da istatistiksel
olarak anlamlı bir ilişki gösterilmiştir (50).

9-Neoadjuvan tedaviye cevap: Neoadjuvan tedavi ameliyat öncesinde alternatif bir

yaklaşımdır. Bu tedavi sağkalımı değiştirmese de kemoterapiye cevabın derecesi açısından
güçlü bir prognostik faktördür. Az diferansiye, ER negatif ve nekrozlu tümörler
kemoterapiye iyi yanıt verir (31).

10- Gen ekspresyon profili: Sağ kalım süresini, rekürrensi ve kemoterapiye cevabı
öngörmede önemlidir (31,33).

11-Hastaya ait faktörler: Hastanın tanı sırasında 50 yaşından genç olması, erken evrede
iken tanı konması, BRCA1 mutasyonu taşımaması iyi prognostiktir. Hamilelikte veya
laktasyonda gelişen karsinomlar agresif gidişlidir. İnternal mammaryan lenf noduna metastaz
kötü gidişle koreledir (33).

12-Nekroz ve stromal iltihabi reaksiyon: Solid meme tümörleri santral bölgelerinde

komedonekroz içerebilirler (51). Nekrozun varlığı azalmış sağkalım süresi ile ilişkilidir
(33,46). Stromal iltihabi reaksiyonun olmaması ise iyi prognostik bir göstergedir (33).

13-İmmunohistokimyasal boyanma paterni: Sitokeratin 17, sitokeratin 5, p53, MDM2,

COX2 ekspresyonu kötü prognostiktir. MUC1 ekspresyonu, NM23 ekspresyon azalması iyi
prognostik göstergedir. bcl-2 protein ekspresyonu uzun dönem yaşamı gösterir ve ER ile
koreledir (33).
 29

14-Deri tutulumu: Deri ve göğüs duvarı tutulumu evreyi etkileyen kötü prognostik
faktörlerdir (46,47). Meme başı ve areola tutulumu ise tümör büyüklüğü ve histolojik türle
ilişkili bulunmuştur (46).

2.1.7. MEME KANSERİ SINIFLAMASINDA YENİ YAKLAŞIM: MOLEKÜLER

SINIFLAMA

Meme kanserinde prognostik ve tedaviye katkı sağlayacak birtakım genlerin ekspresyon

derecelerine göre gen ekspresyon analizleri yapılmıştır. Bu sonuçlara göre İDK beş moleküler
sınıfa ayrılmaktadır. Bu sınıflama prognoz ve tedaviye cevap açısından önem taşımaktadır
(31,52).

1-Luminal A: En sık görülen (%40-55), hormon tedavisine yanıtı ve prognozu iyi olan,
yavaş büyüme gösteren bir tiptir (31,52). ER pozitif, PR pozitif veya negatiftir (32). HER2,
EGFR ve CK5/6 negatiftir (9,52, 53). CK8 ve CK18 pozitiftir (27). Bu tümörler çoğunlukla
postmenopozal kadında görülür (31).

2-Luminal B: ER, PR pozitifliğine ek olarak HER2 overekspresyonu izlenir (9,31).

Daha yüksek oranda proliferasyon gösterir ve daha yüksek gradelidir (31). Prognozu luminal
A tipine göre daha kötüdür ve endokrin tedaviye dirençlidir (52).

3-c-erbB2 overeksprese eden: Bu tümörler HER2 pozitif, ER, PR, CK5/6 ve EGFR
negatiftir (9). Prognozu kötü olmasına rağmen neoadjuvan tedaviye yüksek sensitivite
gösterir (52).

4-Bazal benzeri: CK5/6, CK8/18 ve/veya EGFR pozitif; ER, PR ve HER2 negatiftir
(31,32,52). Bu tümörler aynı zamanda triple negatif fenotip ile de ortak özellikler taşır. Triple
negatif tümörler meme kanserinin %10-20’sini oluşturan ER, PR ve HER2 negatifliği
gösteren agresif tümörlerdir (54). BRCA1 mutasyonu ile ilişkili olan bu tip, prognozu en kötü
tip olmasına rağmen kemoterapiye iyi yanıt verir (33,52). Bu kanserler genelde yüksek
gradeli, mitozu, nekrozu, nükleer pleomorfizmi yüksek olan tubül formasyonu göstermeyen
tümörlerdir (9,31).
 30

5-Normal meme benzeri: ER pozitif, HER2 negatif olan iyi diferansiye tümörlerdir
(31). Normal meme benzeri tipin sınıflandırılamayan tip ile aynı olduğu düşünülürdü ancak
son çalışmalarla farklı tipler olduğu anlaşılmıştır. Sınıflandırılamayan grupta ER, PR, HER2,
CK5/6 ve EGFR negatif olup iyi prognoz göstermektedir (52).

Bu moleküler sınıflamanın mevcut sınıflamaya katkısı ya da üstünlüğünün ne olduğu

bilinmediğinden rutin çalışmalarda kullanılmasa da, moleküler yaklaşımın, meme kanserine
bakışımızı yakın gelecekte değiştirmesi kaçınılmaz görünmektedir.

2.1.8.ERKEK MEME KANSERİ

Erkek meme kanseri, kadın meme kanserine göre oldukça nadir rastlanır ve daha ileri
yaşlarda ortaya çıkar (55). Ortalama insidans kadınların %1’i kadardır, yaşam boyu risk
%0,11’dir. Risk faktörleri kadınlarınkine benzerlik göstermektedir. Birinci derecede akrabada
meme kanseri varlığı, azalmış testiküler disfonksiyon (Klinefelter sendromu), ekzojen
östrojen alımı, ileri yaş, obezite, iyonize radyasyona maruziyet risk faktörleri arasında iken
jinekomasti risk faktörü değildir (31).

Erkekte meme epiteli meme başı etrafındaki geniş duktuslara sınırlı olduğundan meme
kanseri sıklıkla subareolar bölgede gelişir (31). Ayrıca lobül içermediğinden erkeklerde en sık
görülen meme kanser tipi İDK olup %85-90 civarındadır. Meme kanserinin kadınlarda
görülen tüm tipleri erkeklerde görülebilir (55).

En önemli prognostik faktorler kadınlarda olduğu gibi tümör boyutu ve aksiller lenf
nodu metastazıdır. Erkek meme kanserinde kadınlara gore yüksek oranda ER (%75-94) ve PR
(%67-96) pozitifliği izlenir. bcl-2 ekspresyonunun ise %94 olduğu bildirilmiştir (55).
 31

2.1.9. İNTRADUKTAL KARSİNOM (DUKTAL KARSİNOMA İN SİTU)

Duktal karsinoma in situ (DKİS) duktus ve lobüllerde malign hücre topluluğunun

oluşturduğu bazal membranla sınırlanmış, myoepitel hücrelerinin azalmasına karşın
korunduğu non-invaziv bir tümördür (10,19,29,31). Klasik olarak TDLÜ’den geliştiği kabul
edilir (56). DKİS insidansı 1980’lerde %2’lerde iken tarama mamografilerinin son yıllarda
yaygınlaşması ile günümüzde tüm meme tümörlerinin %20’sini oluşturmaktadır (57).

DKİS ortalama 50 yaş civarında görülmektedir. %2-40 oranında invaziv kanserle

birlikte görülebilir (57). Noninvaziv bir tümör olmasına rağmen tedavi edilmezse %20-30
invaziv karsinoma ilerleyebilir (19). Yüksek gradeli lezyonlar daha kısa sürede, düşük gradeli
lezyonlar daha uzun sürede ve daha düşük oranda invaziv karsinoma dönüşebilir (56).

DKİS yapısal olarak alt tiplere ayrılmaktadır.

a)Komedokarsinom: Büyük boyutlara ulaşıp palpable olabilen, %33 multisentrisite

gösteren yüksek dereceli lezyonlardır (33). Sıklıkla ortasında karyorektik nükleer debris ve
hayalet hücrelerin oluşturduğu nekroz izlenir (56). Pleomorfik nukleuslu, geniş sitoplazmalı
hücrelerin oluşturduğu konnektif dokunun olmadığı duktuslarla karakterizedir (31,33,56).
Duktuslar çevresinde fibrozis ve kronik inflamasyon yaygındır (31,33).

b)İn situ papiller karsinom: İyi sınırlı kitle şeklinde görülebilen miyoepitel hücre
tabakasının olmadığı fibrovasküler kor etrafında gelişmiş hücrelerden oluşan bir lezyondur
(31). Bu lezyonun varyantları ise; intrakistik papiller karsinom, solid varyant ve enkapsüle
papiller karsinomdur (33).

c)Solid DKİS: Glandüler lümeni dolduran, komedokarsinomun hücrelerinden daha

küçük hücrelerin oluşturduğu düşük dereceli lezyondur (33). Mikrolümen ve papiller yapı
görülmez (56).

d)Kribriform DKİS: Glandlar içinde oval, düzenli boşlukların olduğu düşük dereceli
bir lezyondur (33). Mikrolümenleri çevreleyen hücreler uniformdur (56).

e)Mikropapiller DKİS: Glandların lümenine doğru fibrovasküler korun olmadığı

epitelyal uzanımlar gösteren, konnektif doku içermeyen düşük dereceli bir varyanttır (31,33).
 32

f)Klinging DKİS: Geniş boş bir lümen etrafında bir veya iki sıralı malign hücrelerden
oluşan, glandüler lümen içerisinde tümör hücre hayaletlerini içeren lezyondur (33).

DKİS’nun diğer nadir varyantları ise taşlı yüzük hücreli, multinükleer dev hücreli,
apokrin tip, skuamöz özellik gösteren, nöroendokrin diferansiasyon gösteren in situ
karsinomlardır. Lobüllerin içinde DKİS görüldüğünde ise lobüler kanserizasyon olarak
isimlendirilir (33).

İmmunohistokimyasal boyama ile DKİS, E-kadherin ile reaktivite gösterirken yüksek

molekül ağırlıklı sitokeratinlerle boyanma göstermez (33).

Doğal davranışı histolojik tipine ve derecesine göre değişmektedir (57). DKİS tedavi
edilmediğinde invaziv kanser gelişme oranı her yıl için %1’dir (31). Mastektomi ile hastaların
%95’inde kür sağlanabilmesine rağmen günümüzde meme koruyucu cerrahi ve radyoterapi
uygulanmaktadır (57). Meme koruyucu cerrahide ise lezyonun gradesi, boyutu, cerrahi sınıra
yakınlığı, komedonekroz varlığına göre nüks oranı daha fazladır (56). Cerrahi sınıra en az 1
cm uzaklık rekürrensi azaltır (31).
 33

2.1.10. İNVAZİV DUKTAL KARSİNOM (NOS)

İnvaziv duktal karsinom özel tiplerin herhangi biri içinde sınıflandırılamayan, tüm
meme karsinomunun %40-75’ini oluşturan tümörlerdir (8,33). Genelde 40 yaş altında nadir
görülür (8).

Makroskopisi spesifik olmamakla birlikte 1-10 cm boyut farklılığı gösterir. Düzensiz

sınırlı çevre meme dokusuna doğru yıldızsı uzantılar verir (8,28,29). Kesit yüzeyi sert,
sarımsı-gri renkte santral kitle şeklindedir (29,33,58). Tebeşirimsi beyaz alanlar nekrozu,
kalsifikasyonu veya elastozu temsil eder (28). Özellikle büyük boyutlu tümörlerde nekroz
alanları, kistik dejenerasyon ve hemoraji görülebilir (29,33).

İDK’nın histolojisi heterojendir, spesifik yapısal özelliği yoktur (28,29).

Mikroskopisinde iyi sınırlı solid adalar şeklinde, tek tek veya kordonlar yapan trabeküller
halinde düzenlenebilen, invaziv lobüler karsinomun hücrelerine göre daha pleomorfik
hücrelerden oluşur (28,33). Malign hücreler geniş ve eozinofilik sitoplazmalıdır (28,29).
Nükleus düzenli, uniform olabileceği gibi birden fazla belirgin nükleollü ve pleomorfik de
olabilir (8,28,29). Tübüler diferansiasyon iyi gelişmiş olabileceği gibi hiç gelişmemiş de
olabilir (33). Mitotik figürler değişen oranlarda görülebilir (33). Skuamöz metaplazi, apokrin
metaplazi ya da berrak hücre değişiklikleri görülebilir.(33). Stroma bazen sellüler fibroblastik
diferansiasyon gösterirken bazen de az bir bağ doku ve hyalinizasyon görülebilir (8,28,33).
Damar duvarlarında özellikle venlerde ve duktuslarda elastozis görülebilir (33). Kaba
kalsifikasyon, ince granüler kalsifikasyon ve psammom şeklinde kalsifikasyonlar %60 olguda
görülebilir (26,29,33). Tümör çevresindeki alanlarda vakaların %20’sinde mononükleer
iltihabi infiltrasyon bulunabilir. Perinöral alanlara (%28), lenf damarlarına (%33) ve kan
damarlarına invazyon görülebilir (58). Lenfatik tümör embolisini değerlendirirken karsinom
sınırları dışında bir alandan yapılmalıdır. Endotel hücrelerinin varlığı ve tümörün içinde
bulunduğu boşluğun tamamını doldurmamış olması tanıda önemlidir. CD 31 ve faktör 8 İHK
boyalarıyla da gösterilebilir (33). Vakaların %80’inde DKİS odağı mevcuttur (8,28). Bu odak
invaziv karsinom alanının %25 veya daha fazlasını oluşturuyorsa yaygın in situ duktal
komponentli İDK olarak tanımlanır (10,29).
 34

WHO 2003 sınıflamasına göre beş alt tipi bulunmaktadır (8).

1-Mikst tip İDK: Tümörün %10-49’unu İDK NOS oluşturup geri kalanını tanımlanmış
spesifik bir patern oluşturuyorsa bu gruba girmektedir (8).

2-Pleomorfik karsinom: İDK’un nadir bir varyantıdır. Pleomorfik veya bizar

hücrelerin tümörün %50’den fazlasını oluşturduğu, zeminde adenokarsinom veya skuamöz
hücreli karsinomun olduğu tümör tipidir. Hastaların yaşı ortalama 51 olup, memede kitle
şikayeti ile gelirler (8). Tümör çapı ortalama 5,4 cm olup sık mitoz içeren grade 3 tümörlerdir
(58).

3-Osteoklastik dev hücreli karsinom: Stromada yer yer epitel komponentini içine alan
yer yer lümen içinde bulunan osteoklast tipi dev hücrelerin bulunduğu bir tiptir. Bu dev
hücreler CD68 ile pozitif boyanır (8). Beş yıllık yaşam diğer karsinomlardan daha yüksektir
(58).

4-Koryokarsinomatöz özellik gösteren karsinom: Çoğunlukla 50-70 yaş arasında

görülen nadir bir tümördür. Serumda B-HCG (Human B koryonik gonadotropin) salgılanır ve
immunohistokimyasal olarak B-HCG pozitiftir (8).

5-Melanositik özellik gösteren karsinom: İDK ve malign melanomun özelliklerini

gösteren nadir görülen bir tümördür (8).

İDK’nın immunohistokimyasal profilinde LMWK ( tip 8,18,19) ve EMA pozitiftir (33).

%70 oranda laktoalbumin pozitifliği izlenir. Meme ilişkili belirteçlerden mammaglobulin ve
GCDFP-15 pozitifliği de görülür (8).
 35

2.1.11. MODİFİYE SCARFF-BLOOM-RICHARDSON HİSTOLOJİK

GRADELEME SİSTEMİ

Tümörün histolojik gradesi diferansiasyonun göstergesidir ve iyi, orta, kötü diferansiye

olarak ayrılır (19,28).

Meme kanserindeki gradelemeyi ilk olarak Greenough 1925’te yaptığı bir çalışmada
gland formasyonu, nükleer şekil ve boyut farklılıkları (pleomorfizm) ve hiperkromatik
figürlerin de arasında olduğu birtakım özelliğe göre derecelendirme yapmıştır (11,59).
1928’de ise Patey ve Scarff bu çalışmanın üç önemli değişkenini kullanmakla birlikte
glandlarda sekresyon olması gerekliliğini ve mitoz sıklığını modifiye etmiştir (46,59).
Günümüzde invaziv duktal karsinomun gradelemesinde en çok kullanılan Bloom’un 1950
yılında yaptığı, 1957’de Bloom ve Richardson tarafından kullanılan Elston and Ellis’in
modifiye ettiği skorlama sistemidir (12,13,14,28,59). Bu gradeleme sisteminde tümör
hücrelerinin nükleer özellikleri, oluşturdukları tubül yapılarının oranı ve mitoz sayıları ayrı
ayrı 1-3 arasında skorlanarak elde edilen toplam skora göre grade belirlenmektedir
(14,48,59). Bloom ve Richardson histolojik gradenin potansiyel malignite derecesini
yansıttığını belirtmiştir (12,13).

Tubül formasyonu değerlendirilirken tümörün %75’inden fazlasında lümenleri belirgin

tubül görülüyorsa 1 puan, %10-%75 arasında tubül yapısı varsa 2 puan, %10’un altında tubül
yapısı var ya da hiç yoksa 3 puan verilir.(3,14,32) Tubüller ve glandüler asiniler yalnızca açık
santral lümen gösteren yapılara göre değerlendirilir (14,28).

Nükleer pleomorfizm, nükleer boyut düzensizliği ve komşu meme dokusundaki normal

epitel hücreleri ile karşılaştırılarak yapılır (14,28). Nükleer pleomorfizm değerlendirilirken
nukleusları uniform, düzenli ve küçük ise 1 puan, nukleuslar orta derecede şekil ve büyüklük
farklılığı gösteriyor ve yer yer nükleolleri seçilebiliyorsa 2 puan, belirgin şekil ve büyüklük
farklılığı gösteriyor ve bir/birkaç belirgin nukleol içeriyorsa 3 puan verilir (14,32).

Mitoz değerlendirilirken mikroskoba göre alan çapı değişiklik göstermekle birlikte alan
çapı 0,59 mm olan mikroskopta 10 büyük büyütme alanında 0-9 ise 1 puan, 10-19 ise 2 puan,
20 ve üzerinde ise 3 puan verilir (28,32). Alan çapı 0,44 mm olan mikroskopta (x40) 10
büyük büyütme alanında 0-5 ise 1 puan, 6-10 ise 2 puan, >11 ise 3 puan verilir (14). Alan çapı
0,63 mm olan mikroskopta (x40) 10 büyük büyütme alanında 0-11 mitoz varsa 1 puan, 12-22
 36

mitoz varsa 2 puan, >23 mitoz varsa 3 puan verilir (14). Hiperkromatik nukleuslar ve apopitoz
dikkate alınmaz (14,28). 3-9 puan arası elde edilen skorlar şu şekilde gradelenir (14,28).

Grade 1-iyi diferansiye :3-5 puan

Grade 2-orta derecede diferansiye:6-7 puan
Grade 3-kötü diferansiye:8-9 puan

Bu gradeleme sistemi Tablo-2’de verilmiştir (14).

Skor(puan)
Tubul yapımı

Tümörün büyük kısmında (>75) 1

Orta derecede (%10-75) 2

Minimal veya hiç yok (<10) 3

Nukleus özellikleri

Küçük, uniform hücreler 1

Orta derecede boyut ve şekil farkı, nukleol varlığı 2

Belirgin boyut ve şekil farkı, sıklıkla çok sayıda nukleol 3

Mitoz sayısı (x25, alan çapı 0.59 mm-10 alan)

0-9 1

10-19 2

>20 3

(x40, alan çapı 0,44 mm- 10 alan)

0-5 1

6-10 2

>11 3

Tablo-2: Memenin histolojik semi-kantitatif Modifiye Bloom-Richardson grade’leme sistemi

 37

10 yıllık sağ kalım oranı grade 1 tümörler için %85, grade 2 için %60, grade 3 için
%15’dir (29). Bu sistem patologlar tarafından kolay uygulanabilen, yalnızca H&E boyası ile
yapılan morfolojik incelemeye dayanan, düşük maliyetli bir yöntemdir (48).

Nottingham prognostik indeksi: Tümör boyutu, lenf nodu durumu ve histolojik grade
gibi önemli prognostik parametrelerin birlikte değerlendirildiği prognostik bir indekstir
(29,48).

Nottingham prognostik indeks={tümör çapı (cm)x0.2}+{lenf nodu stage(1-3)} +{grade

(1-3)}

Hesaplama sonucunda elde edilen skora göre 3 prognostik grup oluşturulmuştur (skor
<3.4: iyi prognostik grup, 3.4-5.4: orta prognostik grup, >5.4: kötü prognostik grup). Bu
gruplardaki 10 yıllık sağkalım oranı sırası ile %80, %42, %13 olarak bulunmuştur (29).

Nottingham grubunun 2219 meme kanserli hastada yaptığı çalışmada histolojik grade
ile lenf nodu evresinin birlikte değerlendirilmesi klinik gidişi öngörmede önemli olduğunu
göstermiştir (60).
 38

2.2. P16INK4A

p16 INK4a protein ailesinin bir üyesi olan, 9p21 kromozomunda kodlanan, SBK-4 ve
SBK-6’yı inaktive eden üç eksondan oluşan bir tümör supresör gendir ( 39,40,41,61,62).

Displazi içermeyen hücrelerde normalde p16 proteini oldukça düşük seviyede

olduğundan immunohistokimyasal olarak tespit edilemez (40,41,62,63). Yetişkinlerde normal
proliferatif endometriumda, meme duktal epitelinde, serviksin tubal metaplazik epitelinde,
özofagusun skuamöz epitelinde, tükrük bezinde ve antral gastrik bezlerde, pankreasın
langerhans hücrelerinde, testisin Leydig ve Sertoli hücrelerinde eksprese edilebilir (40,41).
İnfantlarda timik hassal korpuskullerinde sınırlıdır (40,41).

p16INK4a, SBK 4’e bağlanmak için siklin D ile yarışır. Siklin D-SBK 4 kompleksi Rb
fosforilasyonunu inhibe eder (17,61,63). p16 ise Rb genini fosforilleyerek inaktive eder (62).
Böylece hücre siklusu geç G1’de durur (39) p16INK4a, insan kanserlerinde sıklıkla
hipermetilasyon ile inaktive veya mutasyona uğramış durumdadır (17,39,41,61). p16
fonksiyonu Şekil-3’de gösterilmiştir (64).

Bir tümör supresör olan p16 insanlardaki kanserlerin yaklaşık yarısında görülür (63).
INK4a/ ARF bölgesinin mutasyonu ailesel melanomun %20’sinde sporadik tümörlerden
pankreatik adenokarsinomların ve özofagusun yassı epitel hücreli karsinomunun %50’sinde
mevcuttur. Ayrıca mesane, baş, boyun tümörlerinde ve kolanjiyokarsinomda da p16INK4a
mutasyonu bulunmuştur. Servikal kanser gibi bazı tümörlerde ise p16INK4a, sıklıkla genin
hipermetilasyonu ile inaktivedir (39). Meme kanserinin yanında over ve mide kanserlerinde
de overekspresyon izlenmiştir (62).

p16 meme kanserinde tümör progresyonunda ve prognozda kullanılabilecek bağımsız

prognostik bir faktördür. Meme, prostat ve over kanserinde kötü klinik gidişle
ilişkilendirilmiştir (62).

Memede in situ karsinomda p16 overekspresyonu invaziv karsinoma hızlı ilerleyişte rol
almaktadır (64). Meme kanserinde overekspresyonu infiltratif tümör sınırları ve bazal benzeri
fenotiple uyumlu bulunmuştur. Ayrıca p16 ekspresyonunun anjiogenez ve VEGF inhibisyonu
ile korele olduğu bildirilmiştir (63).
 39

İmmunohistokimyasal olarak p16 hem sitoplazmada hem de nukleusta pozitif boyanma

gösterebilir (62).

Şekil-3: p16 fonksiyonu

 40

2.3. BCL-2:

bcl-2; bcl-2 gen ailesinin bir üyesi olan, kromozom 18q21’de lokalize, normal dokuda
sıkça eksprese edilen apopitozu zıt yönde etkileyen bir onkogendir (7,36,65,66). Apoptozis
programlanmış hücre ölümüdür ve fizyolojik bir olaydır.(7) bcl-2 ilk olarak B hücreli
lenfomalardaki translokasyon (14:18) çalışmalarında tanımlanmıştır (24,36,67). Bu ailedeki
bcl2, bcl-x ve MCL1 apoptozisin mitokondriyal yolunu inhibe ederken, bax ve bak hücre
ölümüne sevkeder (68). Bu proteinler normalde mitokondriyal membranlar ve sitoplazmada
bulunurlar ve salınımları hücre ölümünü indükler (69,31). bcl-2 veya bcl-x seviyeleri
azaldığında mitokondriyal membran geçirgenligi artar ve sitokrom-c gibi birçok kaspaz
kaskadı proteinleri dışarı çıkarak aktive olur. Sitokrom-c ise sitozolde Apaf-1 (apoptozis
aktifleştiren faktör-1) ve kaspaz-9 gibi proteinleri bağlar (31,68,69). bcl-2 ve bcl-x direk
olarak Apaf-1’i baskılayabilir (68). Apoptozisin mitokondriyal yolu proapoptotik ve protektif
moleküller arasındaki denge ve mitokondriyal geçirgenlik ile düzenlenir (6,31,69). Bu
mekanizmalar Şekil-4’de gösterilmiştir (31,69). bcl-2 ekspresyonu ER ve p53 ile ilişkilidir
(67). ER overekspresyonunda bcl-2’nin de arttığı görülmüştür (67). bcl-2
overekspresyonbulunan hücrelerin yaşam süresi uzayarak onkojenik değişim gösterme riski
artar (68). p53 bcl-2’yi baskılarken, bax’ı arttırarak apoptozisi indükler (36,70). bcl-2
antiapopitotik rolüne ilaveten hücre siklus kontrolünde de rol alır (25). p53’ün büyümeyi
inhibe edici etkisine benzer şekilde G0 fazını uzatarak G1 fazına geçişi geciktirir (25,65). Bu
fonksiyonların birbirine üstünlüğü hücre tipine ve fizyolojisine göre değişir (25). Bu
antagonistik fonksiyonlar meme neoplazisinin gelişiminde ve meme epitelyal
diferansiasyonunda da önemli rol oynar (68).

bcl-2 gelişim boyunca her dokuda eksprese edilirken, erişkinde olgun lenfoid
dokularda, mitoz göstermeyen hücrelerde (nöron), kompleks organize epitelde (deri) ve
glandüler epitelde hormonal ve büyüme faktörlerinin kontrolü altında bulunur (70,71). bcl-2
pozitifliği mitokondrinin dış zarında, nükleer membranda ve daha az derecede hücre
membranında gösterilmiştir (24,36,70). İmmunohistokimyasal çalışma ile dokuda sitoplazmik
bir boyanma paterni gösterir (24).
 41

Şekil-4: bcl-2’nin apopitozdaki görevi

bcl-2 antiapopitotik özelliği ile ilişkili olarak akut myeloid lösemi, agresif non-hodgkin
lenfoma, testis, prostat, kolon kanserinde ve nöroblastomda kötü prognostik göstergedir
(66,67). Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, özefagusun skuamöz hücreli karsinomu, servikal
karsinom, malign melanom ve meme karsinomunda ise iyi bir klinik gidiş ve sağkalımla
ilşkilidir (19,66). Nazofaringeal karsinomların %80’ninde, prostat karsinomlarının %76’sında
pozitif olarak bulunmuştur (7).

Normal meme dokusunda luminal hücreler myoepitel hücrelere göre daha fazla
boyanma gösterir (70). ER ve PR varlığı ile bcl-2’nin ilişkili olabileceği ve EGFR, HER2 ile
ters ilişkili olabileceğini gösteren çalışmalar vardır (19,68). Meme kanserinde bcl-2 %40-80
eksprese edilir (19). Normal meme epitelinde %96, intraduktal karsinomda %79, invaziv
karsinomda %45 olması tümör agresifliği arttıkça bcl-2 ekspresyonunun azaldığını
desteklemektedir (19). Bir çalışmada bcl-2 ekspresyonunun meme kanserinde görülen
komedonekroz ile de ters ilişkili olduğu gösterilmiştir (51).
 42

3. MATERYAL VE METOD

Çalışmamıza 2011-2013 yılları arasında Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma

Hastanesi Genel Cerrahi Bölümünde ameliyat edilip Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Patoloji Bölümünde inceleme sonrasında invaziv duktal karsinom tanısı alan 88 hasta alındı.
Olgulara ait patoloji kayıtları ve tüm preparatlar (parafin blok ve lamlar) iki patolog
tarafından tekrar değerlendirildi.

Tümörler modifiye Scarff-Bloom-Richardson gradeleme sistemi kullanılarak skorlandı.

Tümörün içerdiği tubül formasyonu, mitoz sayısı ve nükleer pleomorfizm tesbit edilerek 1-3
olarak puanlama yapıldı. Buna göre tubül formasyonu değerlendirilirken tümörün %75’inden
fazlasında lümenleri belirgin tubül yapısı görülüyorsa 1 puan, solid alanlarla birlikte %10-
%75 arasında tubül yapısı varsa 2 puan, %10’un altında tubül yapısı var ya da hiç yoksa 3
puan verildi. Nükleer pleomorfizm değerlendirlirken tümör hücrelerinin nükleusları uniform,
düzenli ve küçük ise 1 puan, nükleuslar orta derecede farklılık gösteriyor ve yer yer
nukleolleri seçilebiliyorsa 2 puan, ileri derecede farklılık gösteriyor ve bir ya da birkaç
belirgin nukleol içeriyorsa 3 puan verildi. Mitoz sayısı 10 büyük büyütme alanında (0,59mm)
0-9 ise 1 puan, 10-19 ise 2 puan, 20 ve üzeri ise 3 puan verildi. Bu parametrelere göre elde
edilen toplam skor 3-5 ise grade 1, 6-7 ise grade 2, 8-9 puan ise grade 3 olarak değerlendirildi.

İmmunohistokimyasal boyama :

İmmunohistokimyasal inceleme için; tümörlere ait bloklardan internal kontrol içeren en

uygun parafin blok seçildi. Primer antikor olarak purified mouse anti-human P16 (dilüsyon: 1/
20 ,Kod:G175-405, No: 550834, BD Biosciences, ABD) ve BCL-2 alpha Ab-1 (Kod:
100/D5, No:MS-123-R7-7.0ml, Thermo Scientific, ABD) kullanıldı.

Materyallerin arşivdeki parafin bloklarından mikrotom aracılığı ile 3µ kalınlığında

kesitler poly-L-Lizin’li lamlara alındı. 40 dakika 80°C etüvde bekletildi. Lamlar
immunohistokimyasal boyama için BenchMark XT IHC/ISH Boyama Modülü (Ventana
Medikal Sistemler,Inc.,1910, Tucson, Arizona, ABD)’ne takıldı.
 43

p16 immunohistokimyasal boyanma prosedürü:

1- Preparat deparafinizasyon için EZ prep solüsyonunda 4 dakika inkübe edildi.

Reaction Buffer ile 37°C’de yıkama yapılıp LCS ile kapatıldı ve bu işlem her
basamaktan önce tekrarlandı.
2- Sitrat solusyonu ile 100°C’de 60 dakika hücre iyileştirme yapıldı.
3- UV inhibitör ile 4 dakika inkübe edildi.
4- Manuel p16 damlatılarak 40 dakika antikor titrasyonu yapıldı.
5- HRP UNIV MULT de 8 dakika inkübe edildi.
6- Amplifier kiti ile antikor anijen bağlantısı arttırıldı.
7- Kromojenle (UV DAB) substrat ardışık damlatılıp 8 dakika beklendi.
8- UV Copper damlatılıp 4 dakika beklenerek reaksiyon hızı sağlandı.
9- Arka plan boyaması 8 dakika boyunca hematoksilen ile yapıldı.
10- Bluing reagent ile 4 dakika inkübe edildi.

bcl-2 immunohistokimyasal boyanma prosedürü:

p16 prosedüründeki işlemlerin benzeri uygulandı. Farklı basamakları ise; ikinci

basamakta sitrat yerine EDTA’lı solüsyon kullanıldı. Dördüncü basamakta bcl-2 boyası
damlatıldı.

İmmunohistokimyasal boyamanın değerlendirilmesi:

İmmunohistokimyasal değerlendirme Olympus ışık mikroskobunda 400x büyütme

kullanılarak yapıldı. İki ayrı araştırmacı, klinik ve patolojik parametreleri önceden
bilmeksizin olgu sırasına göre kodlanmış immun boyalı lamların tüm alanlarını taradı.

p16 için; nükleer boyanma oranı esas alınarak 0-3 arası puanlama yapıldı.

0: %0-10: Tümör hücrelerinde boyanma yok.

1+: Tümör hücrelerinin %11-20’sinde nükleer boyanma (sitoplazmik boyanma olsun

veya olmasın) : hafif derecede boyanma.
 44

2+: Tümör hücrelerinin %21-50’sinde nükleer boyanma (sitoplazmik boyanma olsun

veya olmasın) : orta derecede boyanma.

3+: Tümör hücrelerinin %50’den fazlasında nükleer boyanma (sitoplazmik boyanma

olsun veya olmasın): şiddetli boyanma.

bcl-2 için sitoplazmik boyanma esas alınarak 0-3 arası puanlama yapıldı.

0: Tümör hücrelerinde boyanma yok.

1+: Tümör hücrelerinin 1/3’den azında sitoplazmik boyanma görülmesi: hafif derecede
boyanma.

2+: Tümör hücrelerinin 1/3-2/3’ünde sitoplazmik boyanma görülmesi: orta derecede

boyanma.

3+: Tümör hücrelerinin 2/3’ünden fazlasında sitoplazmik boyanma görülmesi : şiddetli

boyanma.

Her iki marker için 0 ve 1+ değer alanlar negatif, 2+ ve 3+ değer alanlar pozitif kabul
edildi. p16 için pozitif internal kontrol olarak fibroblastlar, eksternal kontrol olarak serviksin
skuamöz hücreli karsinomu değerlendirildi. bcl-2 için pozitif internal kontrol olarak
lenfositler, eksternal kontrol olarak lenf nodu dikkate alındı.

İstatistiksel değerlendirme:

İstatistiksel analiz için SPSS 15.0 for Windows programı kullanıldı. Tanımlayıcı
istatistikler; kategorik değişkenler için sayı ve yüzde, sayısal değişkenler için ortalama,
standart sapma, minumum, maksimum olarak verildi. Bağımsız gruplarda kategorik
değişkenlerin oranları Ki-kare analizi ile test edildi. Gruplarda oranların ilişkileri Mantel-
Haenszel test ile değerlendirildi. Koşulların sağlanamadığı durumda Monte-Carlo
simülasyonu uygulandı. Ordinal değişkenlerin ordinal ve sayısal değişkenlerle ilişkisi
Spearman korelasyon analizi ile incelendi. İstatistiksel alfa anlamlılık düzeyi p değerinin
0,05’ten küçük olması durumu olarak kabul edildi.
 45

4. BULGULAR:

Çalışmamıza 2011-2013 yılları arasında Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Bölümüne gelen mastektomi ve lumpektomi materyallerinden invaziv duktal karsinom tanısı
almış 88 vaka alınmıştır. Çalışmaya alınan hastaların yaşları 39-89 arasında olup, yaş
ortalamaları 57,9±11,6 yıldır. Vakaların 87’si kadın, 1’i erkektir. Erkek hasta 51 yaşındadır.
44 sağ, 44 sol meme kanseri tanılı hastadan, 40 olguda lumpektomi, 48 olguda ise radikal
mastektomi uygulanmıştır. Olguların 84 (%95,5)’ü İDK NOS, 4 (%4,5)’ü yaygın in situ
alanları içeren İDK idi. Tümörlerin çapı 0,7- 15 cm arasında değişkenlik göstermekle birlikte
ortalama 3,1±1,9 cm olup 7 vakada birden fazla odak halinde yerleşim izlendi.

Olguların özellikleri Tablo 3 ve 4’de özetlenmiştir.

Tablo 3 Sayı(yüzde)
Yaş (yıl) Ort.SD (min-maks) 57,9±11,6 (39-89)
Ameliyat tipi n (%) Sol mastektomi 23 (26,1)
Sağ mastektomi 25 (28,4)
Sol lumpektomi 21 (23,9)
Sağ lumpektomi 19 (21,6)
Tümör tipi n (%) İDK NOS 84 (95,5)

İDK; Yaygın
insitulu 4 (4,5)
Tümör çapı Ort.SD (min-maks) 3,1±1,9 (0,7-15)
Mitoz n (%) 1 36 (40,9)
2 23 (26,1)
3 29 (33,0)
Pleomorfizm n (%) 1 2 (2,3)
2 43 (48,9)
3 43 (48,9)
 46

Tübul n (%) 1 3 (3,4)

2 35 (39,8)
3 50 (56,8)
Grade n (%) 1 11 (12,5)
2 43 (48,9)
3 34 (38,6)
Total skor Ort.SD (min-maks) 6,9±1,5 (3-9)
p16 n (%) 0 34 (38,6)
1 27 (30,7)
2 14 (15,9)
3 13 (14,8)

Bcl-2 n (%) 0 17 (19,3)

1 11 (12,5)
2 25 (28,4)
3 35 (39,8)
Lenfovasküler invazyon V n (%) 62 (70,5)
Perinöral invazyon n (%) 29 (33,0)
Nekroz n (%) 29 (29,5)
İnsitu duktal komponent n (%) 82 (93,2)
İnsitu yüzde Ort.SD (min-maks) 7,7±8,5 (1-50)
Mikro kalsifikasyon n (%) 37 (42,0)
Aksiller küretaj varlığı n (%) 80 (79,5)
 47

Tablo 4
Pozitif lenf nodu sayısı Ort.SD (min-maks) 4,7±6,1 (0-25)
Pozitif LN n (%) 0 23 (33,3)
1-3 16 (23,2)
4-9 18 (26,1)
10 ve üstü 12 (17,4)
Negatif lenf nodu sayısı Ort.SD (min-maks) 11,5±6,9 (0-36)
Metastatik en büyük LN Ort.SD (min-maks) 2,1±1,1 (0,8-6)
Perikapsüler yayılım n (%) 27 (65,9)
ER yaygınlık n (%) 0 21 (23,9)
1 11 (12,5)
2 14 (15,9)
3 42 (47,7)
ER yoğunluk n (%) 0 21 (23,9)
1 9 (10,2)
2 23 (26,1)
3 35 (39,8)
PR yaygınlık n (%) 0 22 (25,0)
1 9 (10,2)
2 17 (19,3)
3 40 (45,5)
PR yoğunluk n (%) 0 22 (25,0)
1 6 (6,8)
2 19 (21,6)
3 41 (46,6)
CERBB2 n (%) 0 56 (64,4)
1 10 (11,5)
2 5 (5,7)
3 16 (18,4)
EKADHERİN n (%) Pozitif 40 (45,5)
 48

Olguların 62’sinde (%70,5) lenfovasküler invazyon, 29’unda (%33,0) perinöral

invazyon mevcuttu. Nekroz 29’unda (%29,5) izlenirken, 37 (%42,0) vakada
mikrokalsifikasyon alanları görüldü. İn situ alan oranları %1-50 arasında değişkenlik
gösteriyordu.

Olguların 23’ünde (%33,3) aksiller lenf nodu metastazı görülmedi. 16 (%23,2) vakada
1-3 arası lenf nodunda, 18 vakada (%26,1) 1-3 arası lenf nodunda, 12 vakada (%17,4) 10 ve
daha fazla lenf nodunda metastaz izlendi. Metastatik lenf nodlarında 27 vakada (%65,9)
perikapsüler yayılım mevcuttu.

Tubül formasyonu 3 (%3,4) vakada 1, 35 (%39,8) vakada 2, 50 (%56,8) vakada 3 puan

verilmiştir. Nükleer pleomorfizm için 2 (%2,3) vakada 1 puan, 43 (%48,9) vakada 2 puan , 43
(%48,9) vakada 3 puan verilmiştir. Mitoz ise 36 (%40,9) vakada 1 iken, 23 (%26,1) vakada 2,
29 (%33,0) vakada 3 olarak değerlendirilmiştir. Histolojik grade 11 (%12,5) vakada 1, 43
(%48,9) vakada 2, 34(%38,6) vakada 3 bulunmuştur. (Resim 1,2,3)

Grafik-2: Olguların mitoz, pleomorfizm, tübul ve grade oranları

 49

Resim 1: HEX200, Grade 1 tümör

Resim 2: HEX400, Grade 2 tümör

Resim 3: HEX400, Grade 3 tümör

 50

Vakalarımıza uyguladığımız p16 ve bcl-2 İHK boyama sonucunda p16 için; 34 (%38,6)
vakada 0, 27 (%30,7) vakada 1+, 14 (%15,9) vakada 2+, 13 (%14,8) vakada 3+ boyanma
görüldü. (Resim 4,5,6) bcl-2 ise 17(%19,3) vakada 0, 11 (%12,5) vakada 1+, 25 (%28,4)
vakada 2+, 35 (%39,8) vakada ise 3+ boyanma izlendi. (Resim 7,8,9) Bu değerlerin
dağılımları Grafik-3’te verilmiştir.

Grafik-3 : p16 ve bcl-2 boyanma oranları

 51

Resim 4: p16 ile 1+ boyanma (X100)

Resim 5: p16 ile 2+ boyanma (X400)

Resim 6: p16 ile 3+ boyanma (X200)

 52

Resim 7: bcl-2 ile 1+ boyanma (X400)

Resim 8: bcl-2 ile 2+ boyanma (X400)

Resim 9: bcl-2 ile 3+ boyanma (X400)

 53

p16 düzeyi ile mitoz, pleomorfizm, tubül, grade düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı
ilişki vardı (sırası ile p=0,005 p=0,001 p=0,008 p<0,001). Mitoz, pleomorfizm, tubül, grade
3’te p16 düzeylerindeki artış dikkat çekiciydi. Bu ilişki Tablo-5 ve Grafik-4’te verilmiştir.

Tablo-5: p16’nın mitoz, pleomorfizm, tubül ve grade ile karşılaştırması

p16
0 1 2 3
N % N % N % N % p
Mitoz 1 18 52,9 9 33,3 6 42,9 3 23,1
2 10 29,4 10 37,0 2 14,3 1 7,7 0,005
3 6 17,6 8 29,6 6 42,9 9 69,2
Pleomorfizm 1 1 2,9 1 3,7 0 0,0 0 0,0
2 23 67,6 13 48,1 4 28,6 3 23,1 0,001
3 10 29,4 13 48,1 10 71,4 10 76,9
Tubül 1 2 5,9 1 3,7 0 0,0 0 0,0
2 16 47,1 13 48,1 4 28,6 2 15,4 0,008
3 16 47,1 13 48,1 10 71,4 11 84,6
Grade 1 7 20,6 3 11,1 1 7,1 0 0,0
2 20 58,8 14 51,9 5 35,7 4 30,8 <0,001
3 7 20,6 10 37,0 8 57,1 9 69,2
 54

Grafik-4: p16’nın mitoz, pleomorfizm, tubül ve grade ile ilişkisinin yüzde oranları

p16 0-1 düzeyi negatif, 2-3 düzeyi pozitif kabul edilerek yapılan değerlendirmemizde
mitoz, pleomorfizm, tubül, grade düzeylerinde gruplar arasında pozitiflik oranlarında fark
istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,007 p=0,005 p=0,027 p=0,006). Mitoz, pleomorfizm,
tubül, grade 3. düzeyde p16 poziflik oranlarındaki yükseklik dikkat çekiciydi. (Tablo-6)
 55

Tablo-6: p16’nın pozitiflik oranlarının mitoz, pleomorfizm, tubul ve grade ile

karşılaştırılması

p16
Negatif (0-1) Pozitif (2-3)
N % N % P
Mitoz 1 27 44,3 9 33,3
2 20 32,8 3 11,1 0,007
3 14 23,0 15 55,6
Pleomorfizm 1 2 3,3 0 0,0
2 36 59,0 7 25,9 0,005
3 23 37,7 20 74,1
Tubul 1 3 4,9 0 0,0
2 29 47,5 6 22,2 0,027
3 29 47,5 21 77,8
Grade 1 10 16,4 1 3,7
2 34 55,7 9 33,3 0,006
3 17 27,9 17 63,0
 56

bcl-2 düzeylerinin mitoz, pleomorfizm, tubül, grade düzeylerinde sadece mitoz ve grade
ile ilişki istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,026 p=0,024). Mitoz ve grade düzeyi artıkça bcl-
2 düzeyindeki düşüş dikkat çekiciydi. (Tablo-7 ve Grafik-5)

Tablo-7: bcl-2’nin mitoz, pleomorfizm, tubül ve grade ile karşılaştırılması

bcl-2
0 1 2 3
N % N % N % N % P
Mitoz 1 4 23,5 2 18,2 11 44,0 19 54,3
2 7 41,2 2 18,2 6 24,0 8 22,9 0,026
3 6 35,3 7 63,6 8 32,0 8 22,9
Pleomorfizm 1 0 0,0 0 0,0 0 0,0 2 5,7
2 7 41,2 3 27,3 14 56,0 19 54,3 0,055
3 10 58,8 8 72,7 11 44,0 14 40,0
Tubül 1 1 5,9 0 0,0 0 0,0 2 5,7
2 5 29,4 1 9,1 12 48,0 17 48,6 0,079
3 11 64,7 10 90,9 13 52,0 16 45,7
Grade 1 2 11,8 0 0,0 3 12,0 6 17,1
2 7 41,2 2 18,2 13 52,0 21 60,0 0,024
3 8 47,1 9 81,8 9 36,0 8 22,9
 57

Grafik-5: bcl-2’nin mitoz, pleomorfizm, tubül ve grade ile ilişkisinin yüzde oranları

bcl-2 0 ve 1+ düzeyinin negatif, 2+ ve 3+ düzeyini pozitif kabul ettiğimizde mitoz,

tubül, grade düzeylerinde gruplar arasında pozitiflik oranlarında fark istatistiksel olarak
anlamlıydı (p=0,036 p=0,034 p=0,014). Düzey 3’te bcl2 oranlarındaki düşüklük dikkat
çekiciydi. (Tablo-8)
 58

Tablo-8: bcl-2’nin pozitiflik oranlarının mitoz, pleomorfizm, tubül ve grade ile

karşılaştırılması

bcl2
Negatif (0-1) Pozitif (2-3)
N % N % P
Mitoz 1 6 21,4 30 50,0
2 9 32,1 14 23,3 0,036
3 13 46,4 16 26,7
Pleomorfizm 1 0 0,0 2 3,3
2 10 35,7 33 55,0 0,122
3 18 64,3 25 41,7
Tubül 1 1 3,6 2 3,3
2 6 21,4 29 48,3 0,034
3 21 75,0 29 48,3
Grade 1 2 7,1 9 15,0
2 9 32,1 34 56,7 0,014
3 17 60,7 17 28,3
 59

p16 boyanma oranları ile bcl-2 boyanma oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı
ilişki saptanmadı (p=0,153). p16 düzeylerinde bcl-2 pozitiflik oranlarında istatistiksel olarak
anlamlı fark vardı (p=0,025). p16’nın en yüksek oranda boyandığı vakalarda bcl-2 düşüklüğü
dikkat çekiciydi. (Tablo-9)

Tablo-9: p16 ve bcl-2 boyama oranlarının karşılaştırılması

p16
0 1 2 3
N % N % N % N % P
bcl-2 0 4 11,8 5 18,5 3 21,4 5 38,5 0,153
1 5 14,7 1 3,7 1 7,1 4 30,8
2 12 35,3 7 25,9 4 28,6 2 15,4
3 13 38,2 14 51,9 6 42,9 2 15,4
bcl2 Negatif 9 26,5 6 22,2 4 28,6 9 69,2 0,025
Pozitif 25 73,5 21 77,8 10 71,4 4 30,8

p16 düzeylerinde lenfovasküler invazyon açısından ilişkide incelenmiş, istatistiksel

olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,323). (Tablo-10)

Tablo-10: p16 ve lenfovasküler invazyon varlığının karşılaştırılması

p16
0 1 2 3
N % N % N % N % P
Lenfovasküler invazyon Yok 9 26,5 6 22,2 7 50,0 4 30,8 0,323
Var 25 73,5 21 77,8 7 50,0 9 69,2
 60

Ayrıca p16 ve bcl-2 düzeylerinin yaş ve pozitif lenf nodu sayısı ile istatistiksel olarak
anlamlı ilişkisi yoktu (p16 p=0,354 p=0,064 bcl2 p=0,232 p=0,612). (Tablo-11)

Tablo-11: p16 ve bcl-2 boyalarının yaş ve pozitif lenf nodu sayılarıyla karşılaştırılması

p16 bcl-2
Rho P Rho P
Yaş -0,100 0,354 -0,129 0,232
Pozitif LN Sayısı -0,225 0,064 -0,062 0,612

Vakalara rutinde uygulanan hormon reseptörlerinin boyanma oranları Grafik-6’da verilmiştir.

Grafik-6: ER ve PR boyalarının yaygınlık ve yoğunluk düzeyine göre yüzde

oranları
 61

p16 düzeyi ile ER, PR yaygınlık yoğunluk düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı ilişki
vardı (tümü için p<0,001). ER, PR yaygınlık yoğunluk düzeylerinde p16 düzeylerindeki düşüş
dikkat çekiciydi. c-erbB2 ile istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı (p=0,836). (Tablo-
12)

Tablo-12:. p16 ile ER, PR yoğunluk -yaygınlık düzeyleri ve c-erbB2’nin boyanma

oranlarının karşılaştırılması

p16
0 1 2 3
N % N % N % N % P
ER Yaygınlık 0 2 5,9 4 14,8 6 42,9 9 69,2
1 5 14,7 5 18,5 1 7,1 0 0,0 <0,001
2 5 14,7 7 25,9 1 7,1 1 7,7
3 22 64,7 11 40,7 6 42,9 3 23,1
ER Yoğunluk 0 2 5,9 4 14,8 6 42,9 9 69,2
1 5 14,7 3 11,1 1 7,1 0 0,0 <0,001
2 8 23,5 10 37,0 3 21,4 2 15,4
3 19 55,9 10 37,0 4 28,6 2 15,4
PR Yaygınlık 0 3 8,8 4 14,8 6 42,9 9 69,2
1 5 14,7 3 11,1 0 0,0 1 7,7 <0,001
2 12 35,3 2 7,4 2 14,3 1 7,7
3 14 41,2 18 66,7 6 42,9 2 15,4
PR Yoğunluk 0 3 8,8 4 14,8 6 42,9 9 69,2
1 3 8,8 2 7,4 0 0,0 1 7,7 <0,001
2 11 32,4 7 25,9 1 7,1 0 0,0
3 17 50,0 14 51,9 7 50,0 3 23,1
c-erbB2 0 20 58,8 20 74,1 9 64,3 7 58,3
1 5 14,7 3 11,1 1 7,1 1 8,3 0,836
2 3 8,8 0 0,0 0 0,0 2 16,7
3 6 17,6 4 14,8 4 28,6 2 16,7
 62

ER, PR yaygınlık yoğunluk düzeylerinde p16 pozitiflik oranlarında istatistiksel olarak

anlamlı fark vardı (hepsi için p<0,001). ER, PR’de boyanma izlenmediğinde p16’da yüksek
pozitiflik; diğer düzeylerde düşük pozitiflik oranları dikkat çekiciydi. c-erbB2 düzeylerinde
pozitiflik oranlarında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0,735). (Tablo 13)

Tablo 13: p16 pozitifliği ile ER, PR yoğunluk -yaygınlık düzeyleri ve c-erbB2’nin
boyanma oranlarının karşılaştırılması

p16
Negatif (0-1) Pozitif (2-3)
N % N % P
ER Yaygınlık 0 6 9,8 15 55,6
1 10 16,4 1 3,7 <0,001
2 12 19,7 2 7,4
3 33 54,1 9 33,3
ER Yoğunluk 0 6 9,8 15 55,6
1 8 13,1 1 3,7 <0,001
2 18 29,5 5 18,5
3 29 47,5 6 22,2
PR Yaygınlık 0 7 11,5 15 55,6
1 8 13,1 1 3,7 <0,001
2 14 23,0 3 11,1
3 32 52,5 8 29,6
PR Yoğunluk 0 7 11,5 15 55,6
1 5 8,2 1 3,7 <0,001
2 18 29,5 1 3,7
3 31 50,8 10 37,0
c-erbB2 0 40 65,6 16 61,5
1 8 13,1 2 7,7 0,735
2 3 4,9 2 7,7
3 10 16,4 6 23,1
 63

bcl-2 ile ER, PR yaygınlık yoğunluk düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı ilişki
vardı (tümü için p<0,001). ER, PR yaygınlık yoğunluk düzeylerinde bcl-2 boyanmasındaki
düşüş dikkat çekiciydi. C-erbB2 ile istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı
(p=0,066).(Tablo-14)

Tablo-14: bcl-2 ile ER, PR yoğunluk -yaygınlık düzeyleri ve c-erbB2’nin boyanma

oranlarının karşılaştırılması

Bcl2
0 1 2 3
N % N % N % N % P
ER Yaygınlık 0 8 47,1 6 54,5 5 20,0 2 5,7
1 3 17,6 1 9,1 2 8,0 5 14,3 <0,001
2 4 23,5 1 9,1 2 8,0 7 20,0
3 2 11,8 3 27,3 16 64,0 21 60,0
ER Yoğunluk 0 8 47,1 6 54,5 5 20,0 2 5,7
1 3 17,6 1 9,1 1 4,0 4 11,4 <0,001
2 5 29,4 1 9,1 6 24,0 11 31,4
3 1 5,9 3 27,3 13 52,0 18 51,4
PR Yaygınlık 0 10 58,8 6 54,5 5 20,0 1 2,9
1 3 17,6 1 9,1 3 12,0 2 5,7 <0,001
2 2 11,8 2 18,2 8 32,0 5 14,3
3 2 11,8 2 18,2 9 36,0 27 77,1
PR Yoğunluk 0 10 58,8 6 54,5 5 20,0 1 2,9
1 4 23,5 1 9,1 1 4,0 0 0,0 <0,001
2 1 5,9 0 0,0 9 36,0 9 25,7
3 2 11,8 4 36,4 10 40,0 25 71,4
c-erbB2 0 9 56,3 8 72,7 13 52,0 26 74,3
1 0 0,0 1 9,1 4 16,0 5 14,3 0,066
2 2 12,5 1 9,1 0 0,0 2 5,7
3 5 31,3 1 9,1 8 32,0 2 5,7
 64

ER, PR yaygınlık yoğunluk düzeylerinde bcl-2 pozitiflik oranlarında istatistiksel olarak

anlamlı fark vardı (hepsi için p<0,001). ER, PR’de boyanma görülmediğinde bcl-2’de düşük
pozitiflik; ER ve PR’de yüksek pozitiflik oranlarında bcl-2’de de yüksek pozitiflik dikkat
çekiciydi. c-erbB2 düzeylerinde pozitiflik oranlarında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu
(p=0,223). (Tablo-15)

Tablo-15: . bcl-2 pozitifliği ile ER, PR yoğunluk -yaygınlık düzeyleri ve c-erbB2’nin

boyanma oranlarının karşılaştırılması

bcl2
Negatif (0-1) Pozitif (2-3)
N % N % P
ER Yaygınlık 0 14 50,0 7 11,7
1 4 14,3 7 11,7 <0,001
2 5 17,9 9 15,0
3 5 17,9 37 61,7
ER Yoğunluk 0 14 50,0 7 11,7
1 4 14,3 5 8,3 <0,001
2 6 21,4 17 28,3
3 4 14,3 31 51,7
PR Yaygınlık 0 16 57,1 6 10,0
1 4 14,3 5 8,3 <0,001
2 4 14,3 13 21,7
3 4 14,3 36 60,0
PR Yoğunluk 0 16 57,1 6 10,0
1 5 17,9 1 1,7 <0,001
2 1 3,6 18 30,0
3 6 21,4 35 58,3
c-erbB2 0 17 63,0 39 65,0
1 1 3,7 9 15,0 0,223
2 3 11,1 2 3,3
3 6 22,2 10 16,7
 65

5. TARTIŞMA

Kadınlarda en sık görülen kanser meme kanseridir (27,28). Meme kanseri etyolojisi
multifaktöriyel olup; hormonal durum, diyet, reprodüktif faktörler, alkol, vücut ağırlığı,
fiziksel aktivite gibi pek çok etken rol oynamaktadır (28). Genetik eğilim ise etyolojide rolü
olan önemli faktördür (28). BRCA1 ve BRCA2 genleri herediter meme kanser olgularının
önemli bir kısmından sorumlu olan duyarlılık genleridir (28).

Tedavi ve sağkalım açısından en önemli prognostik faktörler aksiller lenf nodu

metastazı, tümör evresi, tümör boyutu, diferansiasyon derecesi, lenfatik invazyon, hormonal
durum ve uzak metastaz olarak sayılabilir (27).

Meme tümörlerinden en sık görüleni invaziv duktal karsinomdur (27,32). Çalışmamızda

ülkemizde de en sık görülen kanser olan meme kanserini incelemeyi amaçladık. İnvaziv
duktal karsinom ve prognostik faktörler ile ilgili birçok çalışma yapılmış olsa da yeni
prognostik faktörlere ihtiyaç duyulması bizi bu konuya yönlendirdi.

Prognostik önemi kanıtlanmış histolojik grade ile bu antikorların ilişkilerini

değerlendirerek prognoza olan etkilerini değerlendirdik. Çalışmamıza 88 invaziv duktal
karsinomlu vaka alındı. Bu vakalarda modifiye Scarff-Bloom-Richardson grade’leme
sistemine göre derecelendirme yapıldı. Vakalara p16 ve bcl-2 immunohistokimyasal
antikorları uygulanarak boyanma paternleri değerlendirildi. Histolojik grade ve bu sistemin
parametreleri olan tubül formasyonu, nükleer pleomorfizm, mitoz ile ve bu antikorların
birbirleri ile olan ilişkileri incelendi.

p16 ve bcl-2 meme karsinomu patogenezinde önemli rol almaktadır. p16 INK4a
protein ailesinin bir üyesi olan, 9p21 kromozomunda kodlanan, SBK-4 ve SBK-6’yı inaktive
eden bir tümör supresör gendir (39,40,41,61,62). p16 insanlardaki kanserlerin yaklaşık
yarısında görülür (63). INK4a/ ARF bölgesinin mutasyonu ailesel melanomun %20’sinde
sporadik tümörlerden pankreatik adenokarsinomların ve özefagusun yassı epitel hücreli
karsinomunun %50’sinde mevcuttur. Ayrıca mesane, baş, boyun tümörlerinde ve
kolanjiyokarsinomda da p16INK4a mutasyonu bulunmuştur. Servikal kanser gibi bazı
tümörlerde ise p16INK4a, sıklıkla genin hipermetilasyonu ile inaktivedir (39). Meme
kanserinin yanında over ve mide kanserlerinde de overekspresyon izlenmiştir (62). p16 meme
 66

kanserinde tümör progresyonunda ve prognozunda kullanılabilecek bağımsız prognostik bir

faktördür (62).

Geradts and Wilson’un 1996 yılında 104 meme karsinomlu vaka üzerinden yaptıkları
çalışmada p16’nın nükleer grade, histolojik grade ve mitoz ile ilişkili bulunmamakla birlikte ,
hasta sağkalımını ve tedaviye cevabı tahminde önemli rol aldığı vurgulanmıştır (17).Geradts
ve ark.’ın 2000 yılında 81 invaziv meme karsinomunda yaptığı başka bir çalışmasında p16,
p53, siklin D1, Rb gen ekspresyonları incelenmiş ve hücre siklus kontrolünün bozulmasında
en önemli hedefin p16 olduğunu belirtmişlerdir (18). p16’nın meme tümörlerinin hemen
hemen yarısında olmadığını ve p16 yokluğunun p53 fazlalığıyla ilişkili olduğunu
göstermişlerdir (18). Çalışmamızda p16 ekspresyonunun %0-10 olduğu vaka sayısı 34 olup
tüm vakaların %38,6’sını oluşturuyordu.

Çin’de 2001 yılında yapılan bir çalışmada normal duktal epitelde p16 ekspresyonu
izlenmezken, grade 1 ve grade 2 tümörlerde belirgin artış, grade 3 tümörlerde azalma
izlenerek p16 ile grade arasında zıt bir ilişki olduğu gösterilmiştir (72). Çalışmamızda ise p16
ile negatif vakaların 7 (%20,6)’si grade 1, 20 (%58,8)’si grade 2 iken p16’nın 3+ olduğu
vakaların 9 (%69,2)’u grade 3 idi. Grade arttıkça p16 pozitifliği istatistiksel olarak anlamlı bir
şekilde artış gösterdi (p<0,001).

Araştırmamızda p16 ekspresyon düzeyi 0 ve 1+ negatif, 2+ ve 3+ vakalar pozitif kabul

ederek yaptığımız karşılaştırmada pozitiflik oranları; mitoz 1 iken 9 (%33,3), mitoz 2 iken 3
(%11,1), mitoz 3 iken 15 (%55,6) idi. Mitozun 3 olduğu vakalarda ekspresyonun fazla
görülmesi anlamlıydı (p=0,007). Pleomorfizmin 1 olduğu vakalarda p16 pozitifliği
görülmedi. Pleomorfizm 2 iken 7 vakada (%25,9), pleomorfizm 3 iken 0 vakada (%74,1)
pozitiflik izlendi. Hücrelerdeki pleomorfizm oranı arttıkça p16 ekspresyon düzeylerinde
anlamlı bir artış izlendi (p=0,005). Tubül formasyonu 1 olduğunda p16 negatif iken, tubül
formasyonu 2 iken 6 vaka (%22,2), tubül formasyonu 3 iken 21 vaka (%77,8) pozitif
boyanma göstermiştir. Tubül formasyonunun derecesi arttıkça ya da diğer bir ifade ile tubül
oluşumu azaldıkça p16 pozitiflik oranında anlamlı bir artış görülmüştür (p=0,027). p16
ekspresyon oranında mitoz, pleomorfizm, tubül formasyonu ve grade arttıkça anlamlı bir artış
göstermiştir.

Cha eve ark.’nın 2011’de Kore’de 98 meme kanserli olguda yapılan bir çalışmada; p16
meme kanserinde infiltratif tümör sınırlarıyla ilişkilendirilmiş ve %69,4’ünde overekspresyon
 67

izlenmişir (62). Ayrıca p16’nın infiltratif tümör sınırları ile ilişkili olduğu ve meme kanserinin
gelişiminde rol aldığı belirtilmiştir (62).

Abou-Bakr ve Eldweny’nin Mısır’da 2013 yılındaki bir çalışmada 85 invaziv duktal

karsinom olgusu incelenmiş, bunlardan 20’si bazal hücreli fenotip göstermiştir. p16
ekspresyonunun bazal hücre fenotipindeki tümörlerde daha yüksek olduğu görülmüş, p16
overekspresyonu kötü prognoz gösteren meme kanseri ile ilişkili bulunmuştur (9).

2013’te yapılan bir çalışmada p16’nın DKİS’da luminal-A subtipinde düşük

ekspresyon gösterdiği ve p16 overekspresyonu gösteren luminal kanser tiplerinin daha
agresiv meme karsinomu geliştirebileceği belirtilmiştir. İDK’da ise triple negatif subtipler
daha fazla boyanma göstermiştir (53). Çalışmamızda ER ve PR negatif vakaların %55,6’sında
p16 pozitifliği (2+ ve 3+) görülürken, c-erbB2 negatif vakaların %61,5’inde p16 pozitifliği
izlenerek literatürle uyumlu sonuç elde edilmiştir. ER ve PR ile negatifliğinde p16’da yüksek
ekspresyon, ER ve PR’de pozitifliğinde p16’da düşük şiddette ekspresyon görülmesi arasında
anlamlı bir fark olduğu bulundu (p<0,001). c-erbB2 pozitiflik oranı ile anlamlı bir fark elde
edilemedi (p=0,735).

Peurala ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ise c-erbB2 negatifliği ile p16
ekspresyonunun korele olduğu gösterilmiştir (p=0,022)( 63).

bcl-2; bcl-2 gen ailesinin bir üyesi olan, kromozom 18q21’de lokalize, normal dokuda
sıkça eksprese edilen apopitozu zıt yönde etkileyen bir onkogendir (7,31,36,66). Meme
kanserinde bcl-2 %40-80 eksprese edilir (19). Normal meme epitelinde %96, intraduktal
karsinomda %79, invaziv karsinomda %45 olması tümör agresifliği arttıkça bcl-2
ekspresyonunun azaldığını desteklemektedir (19). bcl-2’nin menstural siklus boyunca
endometrium ve memede ekspresyonu östrojenin kontrolü altında olduğunun göstergesidir
(70).

Çalışmamızda bcl-2 düzeylerinin mitoz ve grade ile ilişkisi istatistiksel olarak

anlamlıydı (p=0,026 p=0,024). Mitoz ve grade düzeyi artıkça bcl-2 düzeyindeki düşüş dikkat
çekiciydi.

Freneaux ve ark.’nın 2000 yılında yaptığı çalışmada bizim çalışmamızın sonuçlarına

benzer olarak bcl-2 ekspresyonunun düşük proliferatif aktivite (mitoz ve Ki-67 ile) ve düşük
apopitotik indeks ile ilişkili olduğu gösterildi (p<0,001) (23).
 68

Leek ve ark.’nın 1994 yılında 46 meme kanserli hastada yaptığı çalışmada bcl-2
ekspresyonunun ER pozitifliği ile ilişkisi gösterildi ancak tümör boyutu, diferansiasyon tipi ve
lenf nodu ile ilişki gösterilemedi. bcl-2 ekspresyon kaybı ise EGFR, cerbB-2 ve p53
pozitifliği ile ilişkili olarak izlendi. Normal meme epitelinin hemen hepsinde bcl-2’nin pozitif
ekspresyonu olmakla birlikte ekspresyon kaybının ise ileri evrelerde görüldüğü bulunmuştur
(36).

Callagy ve arkadaşları 2008’de yaptığı 5892 vakayı içeren metaanalizde bcl-2’nin

tümör supressör etkisi ile ekspresyonunun düşük grade, ER pozitifliği ve iyi klinik gidişle
ilişkili olduğu belirtilmiştir. Birçok tümörde de onkogenik özellik gösterdiği görülmüştür
(25).

Çalışmamızda bcl-2 için 0 ve 1+ boyanma negatif, 2+ ve 3+ boyanma pozitif kabul

edilerek karşılaştırma yapıldı. Mitoz 1 iken, bcl-2 pozitifliği 30 vakada (%50), mitoz 2 iken
14 vakada (%23,3), mitoz 3 iken 16 vakada (%26,7) görülmüştür. Mitoz görülme sıklığı
arttıkça bcl-2 ekspresyon oranlarında düşüklük görülerek bu fark anlamlı olarak
değerlendirilmiştir. (p=0,036) Pleomorfizm 1 olduğunda bcl-2 pozitifliği 2 vakada (%3,3),
pleomorfizm 2 iken 33 vakada (%55,0), pleomorfizm 3 iken 25 vakada (%41,7) görülmüştür.
Nükleer pleomorfizm derecesi ile bcl-2 arasında anlamlı bir ilişki bulunmamakla beraber
pleomorfizm 2 ve 3 iken daha fazla pozitiflik izlenmiştir (p=0,122). Tubül formasyonu ile
yapılan karşılaştırmada tubül 1 iken 2 vakada (%3,3), tubül 2 iken 29 vakada (%48,3), tubül 3
iken 29 vakada (%48,3) bcl-2 pozitifliği saptanmıştır. Tubül ile bcl-2 arasında anlamlı bir
ilişki bulunmuştur (p=0,034). Grade 1 tümörlü vakalardan 9’unda (%15,0), grade 2 vakaların
34’ünde (%56,7), grade 3 vakaların 17’sinde (%28,3) bcl-2 pozitifliği görülmüştür. Grade için
yapılan bu karşılaştırmada gruplar arasında anlamlı bir farklılık olmakla birlikte grade 3’de
bcl-2 ekspresyon oranındaki düşüş dikkat çekici olarak bulunmuştur (p=0,014).

Rochaix ve arkadaşlarının yaptığı çalışma bizim çalışmamızla uyuşmaktadır (73).

Çalışmalarında yüksek gradeli tümörlerin yarısından fazlası bcl-2 ve ER’nin düşük
ekspresyonu ve yüksek apopitotik aktivite ile ilişkili görülmüştür (73).

Slooten ve ark. tarafından 1996 yılında 441 erken evre meme kanserli hastada yapılan
bir çalışmada; bcl-2 ekspresyonunun iyi diferansiye tümör, düşük tümör grade, ER ve PR
pozitifliği ile pozitif bir ilişki gösterildi (p<0,001)(70). Ayrıca bcl-2 büyük tümör boyutu
(p=0,006) cerbB-2 pozitifliği (p<0,001) ve yüksek Ki-67, yüksek mitozla (p<0,001) zıt ilişkili
 69

bulundu. Hasta yaşı ile ilişki ise görülmedi. bcl-2’yi orta-yüksek derecede eksprese eden
tümörlerde hastalıksız sağkalım ve ortalama sağkalım daha yüksek bulunmuştur (70).
Çalışmamızda ER, PR ve mitoz ile ilişki bu çalışmayla benzerdir. Yaşla bcl-2 pozitifliği
arasında biz de bir ilişki gösteremedik.

Çalışmamızda bcl-2 ie ER ve PR yoğunluk ve yaygınlık düzeyleri ile ilişkilerine

bakıldığında ER boyanma göstermediğinde bcl-2 pozitifliği 7 vakada (%11,7) görülürken, ER
yaygınlığı 3+ olduğu zaman 37 vakada (%61,7), ER yoğunluğu 3+ olduğunda 31 vakada
(%51,7) saptandı. PR boyanma göstermediğinde 6 vakada (%10,0) bcl-2 pozitifliği izlenirken;
PR yaygınlık 3+ olduğunda 36 (%60,0) vakada, PR yoğunluk 3+ olduğunda 35 (%58,3)
vakada bcl-2 pozitifliği izlendi. ER ve PR yoğunluk ve yaygınlık düzeylerinde bcl-2 ile
pozitiflik oranlarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı (p<0,001). ER ve PR’de
ekspresyon görülmediğinde bcl-2’de düşük pozitiflik izlenirken, ER ve PR yoğun ve yaygın
pozitif boyandığında bcl-2’de de yüksek derecede ekspresyon göstermiştir. Bu durum literatür
bilgileriyle de uyum göstermekle birlikte bcl-2’nin östrojen ilişkili olduğunu göstermek
açısından değer taşımaktadır. bcl-2 ile c-erbB2 boyanma paternleri arasında anlamlı bir fark
elde edilemedi (p=0,223). Ancak c-erbB2’de boyanma göstermeyen vakaların 39’u (%65,0)
bcl-2 pozitifliği gösterirken, c-erbB2 3+ boyanma gösterdiğinde 10 vakada (%16,7) bcl-2
pozitifliği izlendi. Bu bulgu; kötü prognostik belirteç olan c-erbB2 ile ters ilişkili olduğunu
gösterse de, bcl-2 artışının iyi bir prognostik faktör olarak kullanılabilmesi için anlamlı
istatistiksel sonuç içeren yeni çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir.

Lee ve ark.’nın 1997 yılında 91 invaziv duktal karsinom ve in situ karsinomlu hastada
yaptığı bir çalışmada bcl-2 ekspresyonu histolojik grade (p<0,05), nükleer grade (p<0,01), ER
(p<0,001), PR (p<0,001) ile pozitif korelasyon gösterirken; tümör boyutu, aksiller lenf nodu
pozitifliği ile ilişkili bulunmamıştır. Bu çalışmada vakaların %52,72’si bcl-2 pozitif
boyanmıştır, çalışmamızda ise %68,2 pozitiflik izlenmiştir. Aynı çalışmanın sonucunda bcl-
2 pozitif tümörlü hastaların daha uzun hastalıksız yaşadığı görülmüştür. Agresif biyolojik
davranışın bcl-2 ekspresyon kaybıyla ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır (24).

2002 yılında 55 (11 DKİS, 44 İDK) meme kanser vakasında yapılmış çalışmada bcl-2
ekspresyonu yavaş büyümeyle pozitif ilişkili bulunurken, artmış histolojik grade ve Ki-67 ile
negatif ilişkili bulunmuştur (71). Literatürde invaziv duktal karsinomda bcl-2 pozitifliği %61-
70, bu çalışmada %61,4, çalışmamızda ise %68,2’dir. Çalışmalarında ER, PR pozitifliği,
cerbB-2 negatifliği düşük nükleer grade ile ilişkili bulunurken, bcl-2’nin az ekspresyonu ise
 70

ER negatifliği, PR negatifliği, yüksek nükleer ve histolojik grade ile ilişkili bulunmuştur

(p<0,05) (71).

2006’da meme kanserli hastalarda yapılan bir çalışmada grade arttıkça bcl-2
pozitifliğinin azaldığı saptanmış, pozitiflik oranı grade 1’de %44.4, grade 2’de %48.64, grade
3’te ise %18.1 olarak bildirilmiştir (7). Çalışmamızda ise grade 1’de pozitiflik %15,0, grade
2’de %56,7, grade 3’de ise %28,3 olup gruplar arasında farklılık anlamlı idi (p=0,014). Bu
sonuçlar ileri evre tümörlerde bcl-2 salınımının azaldığını göstermektedir. Bunun yanı sıra
bcl-2 pozitifliği ile ER ve PR pozitifliği arasında literatürle uyumlu olarak istatistik olarak
anlamlı ilişki saptamışlardır (p<0.05) (7). Çalışmamızda da benzer sonuç elde edilmişir. ER,
PR boyanma oranları arttıkça bcl-2 pozitifliği artış göstermiştir (p<0,001). Bu sonuç bcl-2
ekspresyonunda hormonal bir regülasyon olasılığını akla getirmekle birlikte endokrin
tedaviye alınacak yanıt için de yol gösterici olabilir (7). Çalışmalarında bcl-2 ile aksiller lenf
nodu tutulumları arasında istatistik olarak anlamlı ilişki saptamamışlardır (p>0.05)(7). Biz de
çalışmamızda anlamlı bir ilişki görmedik (p=0,612).

Bassarova ve ark.’nın 2005’te yaptığı bir çalışmada bcl-2 seviyesinin ER ve PR

ekspresyonu ile pozitif ilişkili olduğu gösterilmiştir. Aynı çalışmada bcl-2 ve bax’ın meme
karsinomunda kemoterapiye cevabı öngörmede önemli olduğu belirtilmiştir (35).

2007’de yapılan bir çalışmada literatürle uyumlu olarak yüksek bcl-2 ekspresyonu; iyi
diferansiye fenotip (düşük histolojik grade, pozitif ER ve PR, düşük proliferasyon oranı) ile
ilişkili iken; tümör boyutu ve nodal durum ile zayıf bir ilişki saptandı (66). Çalışmamızda ise
tümör boyutu ile ilişkisine bakılmamakla beraber diğer korelasyonlar bu çalışmayla
örtüşmektedir.

2013 yılında Libya’da 200 hasta üzerinden yapılan bir tez çalışmasında vakaların
%62,4’ünde bcl-2 pozitifliği saptanmıştır. bcl-2 pozitif vakaların %72,2’sinde ER pozitifliği
(p<0,0001), %71,8’inde PR pozitifliği (p=0,002) tesbit edilmiştir (19). Ayrıca bcl-2
pozitifliğinin erken evre (p=0,001), düşük tümör gradesi, düşük metastaz riski ve negatif lenf
nodu (p<0,0001) ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır (19). bcl-2 ile sağkalım arasındaki ilişki
incelenmiş bcl-2 pozitif olgularda sağkalım %98,3 iken bcl-2 negatif olgularda sağ kalım
%16,7 olarak bulunmuştur. Ayrıca bcl-2 pozitif hastalarda hastalık rekürrensi ve hastalıktan
ölüm daha az görülmüştür (19).
 71

Başka bir çalışmada ise bcl-2’nin iyi bir prognostik gösterge olduğu ve ER, PR durumu
ile pozitif korelasyon gösterilmiştir (21).

2010 yılında yapılan bir çalışmada bcl-2 ekspresyonunun düşük nükleer grade ve ER,
PR pozitifliği ile ilişkili olduğu belirtilmiştir (65).

249 invaziv duktal karsinom olgusunun değerlendirildiği bir çalışmada bcl-2’nin p27 ve
p53 ile ilişkili olduğu ve bunların ekspresyonunun meme kanserindeki proliferatif aktiviteye
bağlı olduğu gösterilmiştir (22). Aynı çalışmada bcl-2 negatifliği yüksek nükleer grade,
negatif ER, azalmış p27 ekspresyonu, p53 ve MIB-1 pozitifliği ile ilişkili olduğu bulunmuştur
(22). bcl-2 azalmasının tümör boyutu ve lenf nodu ile ilişkisi gösterilememiştir. Bizim
çalışmamızda ise bu çalışma ile uyumlu olarak bcl-2 düzeyi mitozla negatif ilişki gösterirken,
nükleer grade ile ilişki izlenmemiştir. ER ile ise bu çalışmaya zıt olarak ters bir ilişki
izlenmiştir. Bu çalışmada bcl-2 proteini ile c-erbB2 ters ilişkili bulunmuştur. Fakat biz
çalışmamızda bu ilişkiyi gösteremedik.

Soyuer ve ark.’nın 2004 yılında yapılan bir çalışmada bcl-2’nin invaziv duktal
karsinomda prognostik belirleyici olabileceği sonucuna varılmıştır. Bu çalışmada bcl-2’nin
negatifliğinin kötü prognostik olduğu belirtilmiş ve evre II tümörlerde %21 olan bcl-2
pozitifliğinin evre III tümörlerde %12’ye düştüğü gösterilmiştir (74). Çalışmamızda grade
1’de %15 pozitiflik, grade 2’de %56,7 pozitiflik, grade 3’de ise %28,3 pozitiflik bulunarak bu
çalışmayla uyumlu sonuçlar elde edilmiştir.

Rosen’deki literatür bilgilerine bakıldığında bcl-2 pozitifliğinin düşük gradeli

tümörlerde daha sık görüldüğü, hormon tedavisine iyi yanıtta rol aldığı, nodal duruma
bakılmaksızın iyi bir prognostik faktör olduğu vurgulanmıştır (68).

Histolojik grade ile ilgili ilk çalışma 1925 yılında Greenough tarafından yapılmıştır.
Grade’in prognozla ilişkili olması birçok çalışmada araştırılmıştır (12). 1957’de ise Bloom ve
Richardson’un yaptığı çalışma günümüzdeki grade’lemenin temelini oluşturmaktadır (12,13).
Çalışmalarında histolojik grade’in potansiyel maligniteyi yansıttığı vurgulanmış ve 15 yıllık
yaşam grade 1 tümörlü hastalarda %31, grade 2 tümörlü hastalarda %18, grade 3 tümörlü
hastalarda %10 olarak bildirilmiştir (12,13).

Elson ve Ellis ise 1991 yılında 1830 meme kanserli vakayla yaptıkları çalışmalarında
Bloom-Richardson sınıflamasında modifikasyonlar yaparak daha iyi tanımlayıcı özellikler
 72

eklemiştir. Bloom-Richardson sınıflamasından farkları; tubül formasyonu önceki sınıflamada

hafif, orta ve belirgin olarak ayrılırken, modifikasyonda yüzdelerle ifade edilmiştir. Nükleer
pleomorfizmi değerlendirirken normal meme hücresiyle kıyaslamaya gidilmiştir. Mitoz
hesaplanırken alan çapının her mikroskopta değişken olması dikkate alınmış hiperkromatik
nukleuslar ve apopitotik figürler dahil edilmemiştir. Ayrıca histolojik gradenin Ki-67 indeksi,
DNA ploidi ile ilişkili olduğunu, prognozda da önemli rol aldığını belirtmişlerdir. Kötü
prognostik gösterge olan EGFR ve c-erbB2’nin grade 3 tümörlerde daha sık görüldüğü
izlenmiştir (14).

Meme kanseri tedavi sürecinde benzer özelliklere sahip hastaların prognozu farklılık
göstermektedir. Bu da yeni prognostik faktörlere ihtiyacı gündeme getirmiştir. Çok küçük
tümörlerde bile hastalığa bağlı ölümlerin görülmesine karşın büyük tümörlerde ve hatta uzak
metastaz gelişen olgularda uzun dönem sağ kalımların elde edilebilmesi amacıyla hastalığın
seyrini etkileyen prognostik faktörlerin ortaya konulmasına yönelik çalışmalara hız
kazandırmıştır (7).

Rakha ve ark.’ın 2008’de 70 yaşından küçük 2219 hasta ile yaptığı bir çalışmada; lenf
nodu pozitif veya negatif olsa da histolojik grade’in bağımsız prognostik faktör olduğu
gösterilmiştir. Çalışmalarındaki olguların 412’si (%18,6) grade 1, 790’ı (%35,6) grade 2 ve
1017’si (%45,6) grade 3 idi. Ayrıca doku fiksasyonunun suboptimal olmasının grade’in düşük
verilmesine sebep olduğu belirtilmiştir (60). Çalışmamızda ise 11 olgu (%12,5) grade 1, 43
olgu(%48,9) grade 2, 34 olgu (%38,6) grade 3 olarak değerlendirilmiştir.

Çalışmamızda literatürle benzer sonuçlar elde edilmekle birlikte birakım kısıtlılıkların

olması çalışmanın suboptimal şartlarda yapılmasını sağlamıştır. Bunlar; vakaların geçmiş
yıllara ait olmasından dolayı İHK uygulaması arşiv bloklarından seçildiğinden dokularda
boyama sırasında dökülmeler oldu. Çalışmanın retrospektif yapılması, makroskopi sırasında
fiksasyonun yeteri kadar yapılıp yapılmadığının bilinmemesi, meme dokusunun yağlı natürü
olması bizi kısıtlayan nedenlerdi. Ayrıca p16 pozitif tümörde negatif alanların da
bulunabildiği belirtilmesine rağmen yalnızca bir bloğa boya uyguladığımızdan negatif
vakaların başka bloklardaki pozitif boyanma alanlarının varlığını tespit edemedik.

Vaka sayımızın sınırlı olması da göz önüne alındığında p16 ve bcl-2’nin prognostik
önemini anlamak için daha geniş seriler halinde ve daha çok vaka üzerinden prospektif
çalışma yapılması gerekliliği kanaatindeyiz.
 73

6. SONUÇLAR

1- Çalışmamızda invaziv duktal karsinomda modifiye Scarff- Bloom-Richardson

grade’leme sistemi ile p16 ve bcl-2 immunohistokimyasal boyama sonuçlarını karşılaştırmayı
amaçladık. Bu çalışmada 88 adet invaziv duktal karsinom tanısı almış olgu incelendi.
Vakaların 87’si kadın 1’i erkekti.
2- Olgulara ait parafin bloklardan hazırlanan kesitlere p16 ve bcl-2 antikorları uygulandı.
Antikorların ekspresyon oranlarına ışık mikroskobunda bakılarak grade’leme sistemi (tubül
formasyonu, mitoz, nükleer pleomorfizm) ile ilişkisi incelendi.
3- p16 ve bcl-2 tümörlü dokuda değişken şiddette boyanmıştır.
4- Vakalarımıza uyguladığımız p16 ve bcl-2 İHK boyama sonucunda p16 için; 34
(%38,6) vakada 0, 27 (%30,7) vakada 1+, 14(%15,9) vakada 2+, 13 (%14,8) vakada 3+
boyanma görüldü. bcl-2 ise; 17(%19,3) vakada 0, 11 (%12,5) vakada 1+, 25 (%28,4) vakada
2+, 35 (%39,8) vakada ise 3+ boyanma gösterdi.
5- 0 ve 1+ değerleri pozitif olarak kabul edildiğinde p16 27 vakada (%30,7) pozitif
boyanma gösterirken, 71 vaka (%69,3) negatif olarak değerlendirilmiştir. bcl-2 60 vakada
(%68,2) pozitif boyanma gösterirken, 28 vakada (%31,8) negatif olarak değerlendirilmiştir.
6- p16 ile mitoz, pleomorfizm, tubül formasyonu ve grade düzeyleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir ilişki saptandı (p=0,005,p=0,0015,p=0,008,p<0,001). Özellikle bu
parametreler 3 puan aldığında p16 boyanma düzeylerinde belirgin artış izlendi.
7- ER ve PR yoğunluk ve yaygınlık düzeyi arttıkça p16 düzeyinde anlamlı bir düşüş
izlendi (p<0,001). c-erbB2 ile anlamlı ilişki bulunamadı (p=0,836).
8- bcl-2 ile mitoz, tubül formasyonu ve grade düzeylerinde gruplar arasında pozitiflik
oranında anlamlı bir fark saptandı (p=0,036,p=0,034,p=0,014). Bu parametrelein 3 puan
olduğu vakalarda bcl-2 oranında belirgin düşüş izlendi.
9- ER ve PR’de boyanma izlenmediğinde bcl-2’de düşük pozitiflik görülürken,
reseptörlerde boyanma en yüksek oranda olduğunda bcl-2’de de yüksek pozitif boyanma
görüldü.
10- p16 ile bcl-2 pozitiflik oranlarında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık izlendi
(p=0,025).
11- p16 ve bcl-2 düzeyleri ile yaş ve pozitif lenf nodu sayısında anlamlı bir ilişki yoktu.
 74

12- p16 agresif bir gidişin göstergesi olabilir.

13- Histolojik grade düzeyi arttıkça p16 ekspresyonu artış göstermekte; bcl-2
ekspresyonunda ise azalma izlenmektedir. Bu nedenle p16 ekspresyonu kötü prognostik, bcl-2
iyi prognostik gösterge olarak kullanılabileceği izlenimi vermekle birlikte yeni çalışmalar
yapılması gereklidir.
14- bcl-2 tümörlerin biyolojik davranışları hakkında önemli ipuçları verdiğinden diğer
prognostik faktörlerle birlikte değerlendirilmesi gereken, iyi klinik gidişle ilişkili olan bir
markerdir.
15- bcl-2 östrojen reseptörü ilişkilidir.
 75

7. KAYNAKLAR

1. Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı İstatistikleri . Türkiye’de Kanser Kayıtçılığı ve

Dünya Kanser İstatistikleri http://www.kanser.gov.tr/daire-faaliyetleri/kanser-
kayitciligi.html http://www.kanser.gov.tr/daire-faaliyetleri /kanseristatistikleri.html.

2. Özdağ H, Tez M, Sayek I ve ark. Germ line BRCA1 and BRCA2 gene mutations in
Turkish breast cancer patients. Eur J Cancer 2000;36:2076-82.

3. Güldür ME, Özgönül A, Özardalı İ, Bitiren M, Metineren MH, Sizgen A. İnfiltratif

duktal karsinom olgularında c-erbB-2 ekspresyonu ile modifiye Nottingham-Bloom-
Richardson Grade sisteminin parametreleri arasındaki ilişki. Genel Tıp Derg
2009;19(4):157-60.

4. Soerjomataram I, Louwman MW, Ribot JG, Roukema JA, Coebergh JW. An overview
of prognostic factors for long-term survivors of breast cancer. Breast Cancer Res Treat
2008; 107(3): 309–30.

5. Bradley KT. Prognostic and predictive factors in breast cancer. CAP Cancer Committee
Newspath 2007 .

6. Karabulut B, Göker E, Sezgin VC ve ark. Meme kanserinde c-erbB-2 ekspresyonu ile

diğer prognostik faktörler arasında ilişki var mı? Ege Tıp Dergisi 2003;42(3):161-5.
 76

7. Arıtaş Y, Akcan A, Köse T ve ark. Erken ve lokal ileri evre meme kanserlerinde bcl-2
c-erbB-2 düzeyleri ile prognostik faktörler arasındaki ilişki. J Breast Health
2006;2(1):7-11.

8. Tavasoli FA, Deville P. Pathology and genetics: tumors of the breast and female genital
organs; WHO classification of tumours, Lyon , IARC Press; 2003 p. 9-112.

9. Abou-Bakr AA and Eldweny HI. p16 expression correlates with basal-like triple-
negative breast carcinoma ecancermedicalscience 2013;7:317.

10. Erkinüresin T. Yaygın insitu duktal karsinomlu invaziv duktal karsinomlar ile insitu
duktal karsinomsuz invaziv duktal karsinomların normal meme epitelinde östrojen
reseptör ekspresyonunun karşılaştırılması (Uzmanlık Tezi) İstanbul: Haydarpaşa
Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi; 2009.

11. Greenough RB. Varying degrees of malignancy in cancer of the breast. J Cancer Res
1925;9:453-63.

12. Bloom HJG, Richardson WW. Histological grading and prognosis in breast cancer: a
study of 1409 cases of which 359 have been followed for 15 years. Br J Cancer
1957;11(3):359-77.

13. Bloom HJG. Prognosis in carcinoma of the breast. Br J Cancer 1950;4(3):259-88.

 77

14. Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer.I. The value of
histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term
follow-up. Histopathology 1991;19: 403-10.

15. Dağlar G, Yüksek YN, Gözalan AU, Tütüncü T, Güngör Y, Kama NA. The prognostic
value of histological grade in the outcome of patients with invasive breast cancer. Turk
J Med Sci 2010; 40 (1): 7-15.

16. Rui Z, Hui-Jiao C, Bing W et al. Reproducibility of the Nottingham modification of the
Scarff-Bloom-Richardson histological grading system and the complementary value of
Ki-67 to this system. Chin Med J 2010;123(15):1976-82.

17. Geradts J, Wilson PA. High frequency of aberrant p16INK4A expression in human
breast cancer. Am J Pathol 1996;149(1):15-20.

18. Geradts J, Ingram CD. Abnormal expression of cell cycle regulatory proteins in ductal
and lobular carcinomas of the breast. Mod Pathol 2000;13(9):945–53.

19. Ermiah EEA. Libyan breast cancer:Health services and biology. Diagnosis delay and
prognostic value of DNA ploidy, S-phase fraction, and Ki-67 and Bcl-2
immunohistochemistry (thesis) Turku: Turun Yliopisto University of Turku; 2013.

20. Kristek J, Dmitrović B, Kurbel S et al. Tumor growth fraction, expression of estrogen
and progesterone receptors, p53, Bcl-2 and cathepsin D activity in primary ductal
invasive breast carcinoma and their axillary lymph node metastases. Coll, Antropol
2007;31(4):1043-7.
 78

21. Hossein A. Comparison of two score systems in bcl-2 and bax protein expression in
invasive ductal carcinoma of breast and relation with öestrogen and progestrone
receptors. Breast J 2009;15(3):310-2.

22. Tsutsui S, Yasuda K, Suzuki K et al. Bcl-2 protein expression is associated with p27
and p53 protein expressions and MIB-1 counts in breast cancer. BMC Cancer 2006;
6:187.

23. Freneaux P, Stoppa-Lyonnet D, Mouret E. Low expression of bcl-2 in Brca1-associated

breast Cancers. Br J Cancer 2000; 83(10):1318–22.

24. Lee H-D, Koo JY and Jung WH. Correlations of bcl-2 expression with
clinicopathological features in breast cancer. Yonsei Med J 1997;38(4): 206-11.

25. Callagy GM, Webber MJ, Pharoah PDP, Caldas C. Meta-analysis confirms BCL2 is an
independent prognostic marker in breast cancer. BMC Cancer 2008;8:153.

26. Moran MS, Yang Q and Haffty BG. The Yale University experience of early-stage
invasive lobular carcinoma (ILC) and invasive ductal carcinoma (IDC) treated with
breast conservation treatment (BCT): analysis of clinical-pathologic features, long-term
outcomes, and molecular expression of COX-2, Bcl-2, and p53 as a function of
histology. The Breast J 2009;15(6): 571–8.
 79

27. Kaya Z. Meme kanserinde matriks metalloproteinaz 1 ve 2 ekspresyonunun diğer

prognostik faktörlerle ilişkisi (Uzmanlık Tezi) İstanbul: Okmeydanı Eğitim ve
Araştırma Hastanesi; 2008.

28. Güveloğlu E. Meme, over ve tuba karsinomlarında BRCA1 ve BRCA2 protein

ekspresyonlarının prognostik önemi: immunohistokimyasal ve kinikopatolojik çalışma
(Uzmanlık Tezi). Adana: Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi; 2006.

29. İlvan Ş. Meme karsinomu patolojisi. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Meme Kanseri
Sempozyum Dizisi 2006;54:65-71.

30. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. Estimates of
worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN Int J Cancer 2010 15;127(12):2893-
917.

31. Kumar V, Abbas AK, Fausto N , Aster JC . The breast In Lester SC editor. Robbins and
Cotran Pathologic Basis of Disease. 8th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders Company;
2010. p 1073-95.

Kumar V, Abbas AK, Fausto N , Aster JC. Neoplasia. In: Kumar V, Stricker TP editor.
Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 8th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders
Company; 2010. p 276-95.

32. Tuğcu Çayırcı M. Memenin invaziv duktal karsinomlarında siklin D1 ve p21 WAF1’ın
prognostik faktörler ve tamoksifen direnci ile ilişkisi (Uzmanlık Tezi). İstanbul: Lütfi
Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi; 2007.
 80

33. Rosai J. Breast In: Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology.Volume 2. 10th ed. China,
Mosby;2011, p. 1681-722.

34. Öztürk M. Meme kanserinin genetiği ve risk faktörleri. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Meme Kanseri Sempozyum Dizisi 2006;54:15-26.

35. Bassarova AV, Nesland JM, Sedloev T et al. Simultaneous bilateral breast carcinomas:
a category with frequent coexpression of HER-2 and ER-α, high Ki-67 and bcl-2, and
low p53. Int J Surg Pathol 2005;13(3):239-46.

36. Leek RD, Kaklamanis L, Pezzella P, Gatter KC and Harris AL. Bcl-2 in normal human
breast and carcinoma, association with oestrogen receptor-positive, epidermal growth
factor receptor-negative tumours and in situ cancer. Br J Cancer 1994;69:135-9.

37. Arabacı E, Bilir G, Pak I, Demirbağ AE. 131 invaziv duktal karsinom olgusunda, c-
erbB-2 artmış ekspresyonunun, histopatolojik ve immünhistokimyasal prognostik
faktörlerle karşılaştırılması. Ege Tıp Dergisi 2005;44(2):111-5.

38. Patrana N, Georgescu CV, Fota GL, Enache DE and Pirici E. Invasive mammary
carcinoma: assessment of HER-2/neu status by immunohistochemistry. Rom J Morphol
Embryol 2012;53(3):781–7.

39. Gürbüzel M. Kolorektal karsinomlarda p16 ekspresyonu ve prognostik parametrelerle

karşılaştırılması (Uzmanlık Tezi) İstanbul: Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi;
2008.
 81

40. Özuyar Oran G. Serviks biopsilerinde p16 ve Ki-67 ekspresyonunun ayırıcı tanıdaki
yeri (Uzmanlık Tezi) İstanbul: Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi; 2008.

41. Çaylak B. Endometrium ve over yüksek dereceli seröz adenokarsinomlarında p16, p53
ve Ki-67 (MIB-1) dışavurumların ayırıcı tanı ve prognostik parametreler ile ilişkisi
(Uzmanlık Tezi). Ankara: Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi; 2009.

42. Ferahman M Meme kanserinde güncel TNM Evrelemesi. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Meme Kanseri Sempozyum Dizisi. 2006;54;87-91.

43. Breast cancer staging AJCC(American joint commitee on cancer) 7th edition
http://cancerstaging.org/refernces-tools/quickreferences/Documents/Breas.pdf 2010.

44. Stage information for breast cancer.National Cancer Institute.

http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/breast/healthprofessional/page3

Last Modified: 11/19/2013.

45. Sezgin C, Zekioğlu O, Gökmen E. İlk tanıda meme kanseri ile başvuran hastaların
sağkalımını etkileyen prognostik faktörler. Türk Onkoloji Derg 2006:21(1); 20-5.

46. Canda T. Meme kanserinde prognostik faktörler. Türk Patoloji Derg 1995;11(2): 28-36.

47. Calay Z. Meme karsinomunda patolojik prognostik-prediktif faktörler. TPD Meme

Patolojisi Kursu İstanbul 2011:12-8
 82

48. Rakha EA, Reis-Filho JS,Baehner F, et al. Breast cancer prognostic classification in the
molecular era: the role of histological grade. Breast Cancer Res 2010;12:207

49. Toy H, Güngör S. Meme infiltratif duktal karsinomlarında histopatolojik grade ve

proliferasyon belirleyicilerinin prognostik amaçlı kullanımı Genel Tıp Derg
2004;14(1):7-12.

50. Sezgin VC, Karabulut B, Şanlı US ve ark. Meme kanserinde Ki-67 ekspresyonu ve
diğer prognostik faktörler ile ilişkisi. Ege Tıp Dergisi 2003;42(3):173-7.

51. Hosaka N, Ryu T, Cui W et al. Relationship of p53, Bcl-2, Ki-67 index and E-cadherin
expression in early invasive breast cancers with comedonecrosis as an accelerated
apoptosis. J Clin Pathol 2006;59:692–8.

52. Shawarby MA, Al-Tamimi DM, Ahmed A. Molecular classification of breast cancer.
An overview with emphasis on ethnic variations and future perspectives. Saudi J Med
Med Sci 2013;1:14-9.

53. Shan M, Zhang X, Liu X et al. P16 and p53 play distinct roles in different subtypes of
breast Cancer. PLoS ONE 2013;8(10): e76408.

54. Pala EE, Bayol Ü, Cumurcu S, Keskin E. Triple-negatif/bazal benzeri meme kanserinin
immünohistokimyasal özellikleri .Türk Patoloji Derg 2012;28(3):238-44
 83

55. Küçük A. Erkek meme kanseri (Uzmanlık Tezi). İstanbul: Okmeydanı Eğitim ve
Araştırma Hastanesi; 2008.

56. Kapucuoğlu N. İn situ duktal karsinom ve lobüler neoplazi. TPD Meme Patoloji Kursu
İstanbul 2011:53-62.

57. Karabulut Gül Ş, Oruç AF, Mayadağlı A. Duktal karsinoma in situ. J Kartal
2013;24(2):130-5.

58. Bahadır F. Östrojen reseptörü negatif invaziv meme karsinomlarının morfolojik-

immunfenotipik analizi ve yeni fonksiyonel meme karsinomu sınıflamasındaki yeri
(Uzmanlık Tezi). İstanbul: İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi; 2008.

59. Meyer JS, Alvarez C, Milikowski C et al. Breast carcinoma malignancy grading by
Bloom–Richardson system vs proliferation index: reproducibility of grade and
advantages of proliferation index. Mod Pathol 2005;18:1067–1078.

60. Rakha EA, El-Sayed ME, Lee AHS et al. Prognostic significance of Nottingham
Histologic Grade in invasive breast carcinoma. J Clin Oncol 2008;26(19):3153-8.

61. Özyalvaçlı G. Kiniğimizde tanı alan gastrointestinal ve pankreatik nöroendokrin

tümörlerin prognostik parametreler ile p16 ve siklin D1 ekspresyonu değerlendirilmesi
(Uzmanlık Tezi) İstanbul: İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi; 2009.
 84

62. Chae SW, Sohn JH, Kim DH et al. Overexpressions of Cyclin B1, cdc2, p16 and p53 in
human breast cancer: the clinicopathologic correlations and prognostic implications.
Yonsei Med J 2011;52(3):445-53.

63. Peurala E, Koivunen P, Haapasaari KM, Bloigu R and Jukkola-Vuorinen A. The

prognostic significance and value of cyclin D1, CDK4 and p16 in human breast cancer.
Breast Cancer Res 2013;15:R5.

64. Witkiewicz AK, Knudsen KE, Dicker AP, Knudsen ES. The meaning of p16(ink4a)
expression in tumors :functional significance, clinical associations and future
developments. Cell Cycle 2011;10(15):2497-503.

65. Lopes-Costa PV, Dos Santos AR, Dos Santos LG and Da Silva BB. Evaluation of
Ki-67 and Bcl-2 antigen expression in breast carcinomas of women treated with
raloxifene. Cell Prolif 2010;43(2): 124–9.

66. Trere´ D, Montanaro L, Ceccarelli C et al. Prognostic relevance of a novel

semiquantitative classification of Bcl2 immunohistochemical expression in human
infiltrating ductal carcinomas of the breast. Ann Oncol 2007;18: 1004–14.

67. Eguchi H,Suga K, Saji H et al. Different expression patterns of Bcl-2 family genes in
breast cancer by estrogen receptor status with special reference to pro-apoptotic Bak
gene. Cell Death Differ 2000;7:439- 46.
 85

68. Rosen PP. Invasive duct carcinoma: assessment of prognosis, morphologic prognostic
markers, and tumor growth rate. In Rosen’s Breast Pathology. 3rd ed. Lippincott
Williams and Wilkins; 2009 p. 358-404.

69. Erdem Ş. Böbrek hücreli karsinomlarda p53 ve bcl-2 immün pozitifliğinin tümör ile
ilişkili prognostik faktörlerle karşılaştırılması (Uzmanlık Tezi) İstanbul: Haseki Eğitim
ve Araştırma Hastanesi; 2009.

70. Van Slooten H-J, Clahsen PC, Van Dierendonck JH et al. Expression of BCL-2 in node-
negative breast cancer is associated with various prognostic factors, but does not predict
response to one course of perioperative chemotherapy. Br J Cancer 1996;74: 78-85.

71. Park S-H, Kim H,Song B-J. Down regulation of bcl2 expression in invasive ductal
carcinomas is both estrogen- and progesterone- receptor dependent and associated with
poor prognostic factors. Pathol Oncol Res 2002;8(1):26-30.

72. Wong SCC, Chan JKC, Lee KC and Hsiao WLW. Differential expression of
p16/p21/p27 and cyclin D1/D3, and their relationships to cell proliferation, apoptosis
and tumour progression in invasive ductal carcinoma of the breast. J Pathol 2001; 194:
35–42.

73. Rochaix P, Krajewski S, Reed JC, Bonnet F, Voigt J-J and Brousset P. In vivo patterns
of bcl-2 family protein expression in breast carcinomas in relation to apoptosis. J Pathol
1999;187:410-5.

74. Soyuer I, Soyuer S, Canöz Ö ,Özkan M, Özürk F, Ökten T. Evre II-III invaziv duktal
karsinom olgularında c-erbB-2, PCNA, bcl-2 ,FVIII immunreakivitesi. Erciyes Tıp
Dergisi 2005;27(4):141-6.
86