Medicinski podmladak
Editorijali
MELANOCITNE LEZIJE KOŽE
Prof. dr Dimitrije Brašanac
Institut za patologiju, Medicinski fakultet,
Univerzitet u Beogradu
Ter m i nol o g ija i k l a s i f i k ac ija
Melanociti su ćelije porekla neuralnog grebena koje se
u koži nalaze izmešane sa ćelijama bazalnog sloja epiderma i
u dlačnom folikulu. Pigment melanin se, putem organela me-
lanozoma, transportuje duž dendritičnih produžetaka mela-
nocita u okolne keratinocite. Boja kože određena je brojem i
veličinom melanozoma sa pigmentom a ne brojem melanocita
koji je uniforman bez obzira na rasu, u proseku 1-4 na 10 ke-
ratinocita bazalnog sloja (1). Broj melanocita varira u odnosu
na deo tela i najveći je na leđima, a najmanji na prednjoj stra-
ni grudnog koša (2). Iako sintetišu pigment, melanociti ga ne
zadržavaju pa se na isečcima tkiva bojenim hematoksilin-eo-
zinom (HE) vide kao pojedinačne ćelije u bazalnom sloju epi-
derma, eozinofilne citoplazme koja se skvrčava tokom fiksa-
cije što stvara neobojeni halo oko ćelija (Slika 1). Dendritična
morfologija melanocita može se videti primenom imunohisto-
hemijskih bojenja (Slika 2). Najčešće se koriste S-100 (najveća
senzitivnost, najmanja specifičnost), Melan A i HMB-45.
Nijedan od navedenih markera ne omogućava razlikovanje
benignih od malignih lezija, iako HMB-45 ima ograničeno
ispoljavanje u nevusima (pojedini tipovi ili delovi nevusa) (1).
Pod melanocitnim lezijama kože podrazumevaju se
promene sa umnožavanjem melanocita. Klinički pigmentov-
ne lezije kože često su posledica povećane pigmentacije kera-
tinocita (epidermalni nevus, seboroična keratoza), nakuplja-
nja melanofaga - makrofaga sa fagocitovanim melaninom
(pigmentovani bazocelularni karcinom) ili prisustva drugih
pigmenata slične boje (hemosiderin). Bilo koji proces (neopla-
stični, inflamatorni, trauma) koji oštećuje bazalni sloj epider-
ma može dovesti do oslobađanja melanina i klinički pigmen-
tovane promene, ali bez umnožavanja melanocita.
Mikroskopski, pojačana proliferacija melanocita se ispoljava
u epidermu i/ili dermu. U epidermu u vidu povećanog broja
pojedinačnih melanocita duž bazalnog sloja (lentiginozna hi-
perplazija) ili celom debljinom epiderma (pagetoidno), kao i u
vidu gnezda koja predstavljaju nakupine 5 i više melanocita
na granici epiderma i derma (junkciona gnezda) (3). U dermu
proliferišu difuzno, u plažama ili pojedinačno. Ćelije mogu
biti epiteloidne, vretenaste, dendritične (ređe i drugačije mor-
fologije) sa varijabilnom količinom pigmenta. Pomenute ka-
rakteristike, uz izgled jedra (oblik, veličina, prebojenost, pri-
sustvo mitioza) čine osnovu dijagnostike velikog broja mela-
nocitnih lezija, različitog biološkog ponašanja, od kojih će
najznačajnije biti prikazane u daljem tekstu. Klasifikacija
melanocitnih lezija prikazana je u Tabeli 1.
L e z ije s a h i p er pl a z ijom me l a no c i t a
Lentigo simplex se ispoljava kao tamno-smeđa maku-
la, promera nekoliko milimetara koja se može javiti na bilo
kom delu kože. Histološki, karakterišu ga izdužene zaobljene
epidermalne prečke, pojačana pigmentacija bazalnih kerati-
nocita i lentiginozna melanocitna hiperplazija. Ovu promenu
treba razlikovati od solarnog (senilnog) lentiga koji prestavlja
makule na licu i dorzumima šaka kod starijih osoba, a mikro-
skopski ima sličan nalaz ali bez upadljivog umnožavanja me-
lanocita. Lentigo simplex nije povezan sa izlaganjem UV zra-
cima, niti sa progresijom u maligni melanom. Slične lezije na
sluzokožama (genitalno, oralno) zovu se melanotične makule
(3,4). Pojava junkcionih gnezda u promeni građe lentigo sim-
plex označava evoluciju u lentiginozni junkcioni nevus (nevo-
idni lentigo) (5).
Dermalne melanocitoze obuhvataju lezije sa umnoža-
vanjem dendritičnih melanocita u dermu, bez zahvatanja epi-
derma. Mongolska mrlja se ispoljava na rođenju, kao plaviča-
sto polje, različite veličine, u sakrokokcigealnoj regiji (6).
Plava boja je posledica različitog stepena apsorpcije i odbija-
nja pojedinih delova spektra vidljive svetlosti u zavisnosti od
lokalizacije pigmenta (3). Isti fenomen se uočava i kod plavog
nevusa, ali je gustina dendritičnih melanocita u mongolskoj
mrlji znatno manja (7).
Uobi č aje n i me l a no c i t n i nev u s (naev u s naevo c e l -
lu l a r i s)
Uobičajeni melanocitni nevus (eng.=common melano-
cytic nevus) počinje da se se pojavljuje na koži u detinjstvu i
dostiže maksimum oko tridesete godine života, uz izrazitije
povećanje broja u periodu puberteta (3). Pojava nevusa se po-
vezuje i sa izlaganjem UV zračenju, naročito tokom detinj-
stva, kao i svetlijom kožom i plavom kosom (4). Klinički se
ispoljavaju kao tamnije pigmentovane makule (Slika 3), lako
izdignute papule ili nodusi, polipoidne ili bradavičaste građe,
često slabo pigmentovani (Slika 4). Različiti klinički oblici
odražavaju promene histopatološke građe koje se javljaju od
detinjstva ka starijem životnom dobu (3,4). Pigmentovane ma-
kule su mikroskopski junkcioni melanocitni nevusi (naevus
naevocellularis junctionalis) sa gnezdima u epidermu, obično
na vrhovima epidermalnih prečki. Pigmentovane papule su
složeni (eng.=compound) nevusi sa junkcionim gnezdima u
epidermu i melanocitima u površnom demu (naevus naevo-
cellularis epidermo-dermalis - Slika 5), dok su slabije pig-
mentovani nodusi intradermalni nevusi bez junkcionih gne-
zda. Vremenom pojedini nevusi bivaju zamenjeni masnim ili
vezivnim tkivom te je broj nevusa u starosti manji nego u
srednjem životnom dobu, a veliki broj pigmentovanih prome-
na na koži starijih osoba predstavljaju nemelanocitne lezije
(seboroične keratoze, senilni lentigo, pigmentovani bazocelu-
larni karcinom). Sazrevanje nevusa se može videti i na ćelij-
skom nivou (3). U intradermalnom nevusu, površno lokalizo-
vane su ćelije A tipa (okrugle, obilnije citoplazme, sa pigmen-
tom), a ispod njih su ćelije B tipa, oskudnije citoplazme, bez
sinteze melanina (nalik limfocitima) (Slika 6). Najdublje loka-
lizovane su C ćelije, vretenastog jedra, eozinofilne citoplazme
VOLUME 62│Decembar 2011│ 129
Medicinski podmladak
nejasnih granica, nalik Švanovim ćelijama (Slika 7). Promene
morfologije praćene su i izmenama imunofenotipa, pa junkci-
ona gnezda i neke ćelije tipa A ispoljavaju aktivacioni mela-
nocitni marker HMB-45, dok dublje lokalizovane eksprimira-
ju S-100 protein (koji se nalazi i u Švanovim ćelijama).
Uobičajeni melanocitni nevus se retko može naći u kontinui-
tetu sa malignim melanomom (8), ali je veći broj ovih nevusa
indikator za povećan rizik od nastanka melanoma (3).
Kon ge n i t a l n i me l a no c i t n i nev u s
Kongenitalni melanocitni nevusi se mogu naći kod 1%
novorođenčadi, ali se nevusi sličnih kliničkih i mikroskop-
skih karakteristika mogu javiti u prve dve godine života (4,9).
Kongenitalni nevusi su obično veći od stečenih, međutim ter-
min džinovski kongenitalni nevus se odnosi samo na promene
veće od 20 cm (3,4,9), koje su znatno ređe – 1 na 20000 živo-
rođene dece (3). Klinički i histološki, mali kongenitalni nevu-
si mogu biti identični stečenim. Nevusi srednje veličine, su
obično jasno ograničene okrugle-ovalne, pigmentovane ma-
kule, koje vremenom postaju plakovi, tamnije prebojeni, če-
sto sa pojačanim prisustvom dlaka (9) (Slika 8). Džinovski
nevusi su sličnog izgleda ali zahvataju velike površine tela,
osobito na trupu. Mikroskopski, mogu biti prisutne karakteri-
stike koje ih razlikuju od uobičajenih nevusa, kao što su pro-
diranje u duboki derm i potkožno masno tkivo, zahvatanje
dlačnih folikula, lojnih žlezda (Slika 9) i mišića podizača dla-
ke ili nakupljanje melanocita ispod endotela krvnih sudova.
Ipak ni ovi elementi građe nisu u potpunosti specifični i treba
ih tumačiti u kontekstu kliničkih podataka. Rizik od pojave
melanoma je povećan kod osoba sa džinovskim kongenital-
nim melanocitnim nevusom i procenjuje se na oko 5%, uz mo-
gućnost transformacije u ranom detinjstvu, dok je za male i
srednje lezije taj rizik manji, uz ispoljavanje obično posle 18.
godine života (9). Takođe, melanomi koji nastaju u džinov-
skom tipu nevusa se obično javljaju u dermu i razlikuju se od
klasičnih melanoma, dok u malim kongenitalnim tumorima
polaze iz epiderma i ne razlikuju se od uobičajenih melanoma
(3,9). Zbog navedenih karakteristika, terapija kongenitalnih
nevusa podrazumeva uklanjanje i to ranije za džinovski tip
(pre desete godine života ili ranije) mada, zbog često dubo-
kog, infiltrativnog rasta na velikoj površini kože, potpuno
uklanjanje nije uvek moguće te je neophodno kliničko praće-
nje tokom celog života pacijenta (9).
Pl av i nev u s
Ovim pojmom je obuhvaćen veći broj varijanti ili
spektar promena (10), od kojih će ovde kratko biti prikazani
uobičajeni i celularni tip. Klinički, uobičajeni plavi nevus se
ispoljava kao jasno ograničena sivo-plavičasta papula (Slika
10), obično manja od 1cm, najčešće lokalizovana na dorzumi-
ma šaka i stopala (3). Češći je kod dece i mlađih osoba, ali se
može naći kod osoba svih uzrasta (10). Mikroskopski, građen
je od pigmentovanih dendritičnih melanocita izmešanih sa
melanofagima u dermu, uz varijabilnu fibrozu (Slika 11).
Celularni plavi nevus se javlja kod nešto starijih osoba, najče-
šće sakrokokcigealno i glutealno i može biti znatno veći od
uobičajenog tipa (10). Histopatološki obično pokazuje delove
koji su slične građe kao klasični tip i veća, celularnija polja
ovalnih-vretenastih ćelija svetlije citoplazme. Nalaze se i po-
130 │Decembar 2011│VOLUME 62
Editorijali
lja miksoidne građe i krvarenja, mitoze, prodor u potkožno
masno tkivo što, uz imunohistohemijsku reaktivnost sa HMB-
45 markerom, može dovesti do sumnje na maligni melanom.
Maligna transformacija (maligni plavi nevus) je međutim, kao
i kod uobičajenog tipa, izuzetno retka (3,4).
H a l o nev u s
Halo nevus je klinički pojam koji označava melanocit-
nu leziju okruženu hipopigmentnim prstenom. Ovaj tip reak-
cije se ponekad odvija bez klinički vidljivog haloa, ili je pro-
ces depigmentacije unutar nevusa iregularan (3), te je bolji
naziv za ovakav tip lezije nevus u regresiji, uz oznaku tipa
nevusa u kome se reakcija odigrava. Halo nevus nije redak
(sreće se kod 1% opšte populacije), naročito kod dece i mlađih
osoba (11), obično na leđima, često u više nevusa (3). Nastaje
kao posledica destrukcije melanocita limfocitima, najčešće u
uobičajenom melanocitnom nevusu ali se može videti i kod
drugih varijanti (3). Histološki, građa nevusa je, u zavisnosti
od stepena regresije, manje ili više oštećena uz gust limfocitni
infiltrat u kome se raspoznaju rezidualne grupe melanocita
(Slika 12). Kompletna regresija nastaje u periodu od nekoliko
meseci do 2 godine (3,11), ali se lezije često hirurški ranije
uklone u cilju histopatološke analize i isključenja malignog
melanoma u regresiji (vidi kasnije).
Kombi nova n i nev u s
Ovo su lezije građene od elemenata dve ili više vrsta
nevusa, najčešće uobičajenog melanocitnog i plavog nevusa.
Posledica različitih kombinacija može biti specifičan klinički,
a ponekad i mikroskopski izgled, zbog čega je potrebno ade-
kvatno tumačenje morfologije u cilju izbegavanja preterano
agresivnih dijagnostičko-terapijskih metoda. Po nekim auto-
rima primereniji termin bio bi fenotipski heterogene melano-
citne lezije, a obuhvatao bi i neke, do sada, nezavisne entitete
(npr. duboko penetrantni i pleksiformni vretenastoćelijski ne-
vus) (12).
At i pi čne me l a no c i t ne l e z ije
Iako se atipični nevus i danas izjednačava sa displa-
stičnim nevusom (3,4), sve veći broj lezija sa elementima gra-
đe koji odstupaju od one u uobičajenom melanocitnom nevusu
doveo je do razdvajanja ovih pojmova, odnosno uključivanja
displastičnog nevusa u širu katergoriju atipičnih lezija mela-
nocita, čiji sadržaj, međutim, zavisi od pristupa pojedinih au-
tora (13,14). Čak i terminologija koja se odnosi na displastični
(Clark-ov) nevus nije ujednačena niti opšte prihvaćena (15).
Ovde će kratko biti navedene najvažnije lezije sistematizova-
ne po karakteristikama koje su povezane sa atipičnom gra-
đom, a moguće je da će napredak u razumevanju molekular-
nih osnova koje su uzrok atipije dovesti do adekvatnije klasi-
fikacije.
1. Spitz nevus (Spitz tumor)
Iako je pre nešto više od 60 godina inicijalno opisan od
autora (Sophie Spitz) kao juvenilni maligni melanom, uskoro
je prihvaćeno da se radi o benignoj leziji sa arhitektonskom i
citološkom atipijom, koja se češće javlja kod mlađih osoba ali
se viđa i posle tridesete godine života (16). Spitz nevus ima
veći broj varijanti (3), a atipični Spitz tumor se poslednji godi-
Medicinski podmladak
na izdvaja kao poseban entitet (možda i heterogena grupa le-
zija) sa nepotpuno utvrđenim prognostičkim značajem (17).
Pigmentovani nevus vretenastih ćelija (Reed-ov nevus) se
često posmatra kao odvojena, iako slična, promena (3,4), ali i
kao podtip Spitz nevusa (18). Klinički, Spitz nevus je obično
slabo pigmentovan nodus, ružičasto-crvenkaste nijanse, če-
šće na prisutan na ekstremitetima kod mlađih osoba, ali se
javljaju i pigmentovane varijante, kao i na drugim delovima
tela, osobito kod starijih. Histološki, građen je od epitelodnih
i vretenastih ćelija (u različitim odnosima), obilnije citopla-
zme, jedra sa vidljivim nukleolusom. Najveći broj Spitz nevu-
sa je epidermo-dermalnog tipa, sa velikim junkcionim gne-
zdima i mogućim prisustvom mitoza u površnom dermu, što
uz ćelijsku morfologiju dovodi do diferencijalno-dijagnostič-
kih dilema prema malignom melanomu. Iako nepotpuno spe-
cifična, karateristična su eozinofilna loptasta Kamino telašca
(3,4,18) na dermopeidermalnoj granici (Slika13).
2. Atipične lezije u vezi sa lokalizacijom
Iako su i ranije bile poznate morfološke specifičnosti
nevusa na pojedinim lokalizacijama (akralni, genitalni), po-
slednjih godina ova grupa lezija ima sve veći broj članova,
uključijući nevuse u pregibnim površinama (aksila, prepone),
pupku, na dojci, poglavini, ušnim školjkama (3). Najveći zna-
čaj poznavanja ovih lezija je razlikovanje od malignog mela-
noma, posebno za akralni tip nevusa (na šakama i stopalima)
koji pokazuje najviše morfoloških karakteristika koje se viđa-
ju i kod melanoma. U retkim slučajevima, histopatološka ana-
liza ne može pouzdano da odredi biološku prirodu ovakvih
lezija (3).
3. Rekurentni/perzistentni nevus
Pod ovim pojmom podrazumeva se ponovna pojava
nepotpuno uklonjenog nevusa, obično u roku od nekoliko ne-
delja do nekoliko meseci. Klinički, javlja se kao iregularna,
pigmentovana promena uz ožiljak (Slika 14), ali ožiljak ne
mora biti upadljiv, posebno ako uzrok nije prethodni hirurški
zahvat već mehanička trauma. Histološki, postoji intraepider-
malna atipična proliferacija melanocita u vidu gnezda, lentigi-
nozno, retko i pagetoidno što je, uz makroskopski izgled bilo
povod za, ranije korišćeni, naziv pseudomelanom (3,4). Atipija
je, međutim, ograničena na deo iznad ožiljka, a često se mogu
naći i delovi nepotpuno uklonjenog nevusa. Proliferacija me-
lanocita potiče iz okolnog epiderma ili iz neoštećenih dlačnih
folikula (3,14). Problematični su rekurentni nevusi posle ne-
potpunog uklanjanja atipične melanocitne lezije kada bi treba-
lo, ako je dostupna, analizirati i biopsiju primarne promene.
4. Displastični (Clark-ov) nevus
Iako se termin displastični nevus često sreće u histopa-
tološkim dijagnozama kutanih biopsija, korelacija klinički
displastičnih lezija sa mikroskopskim nalazom nije uvek za-
dovoljavajuća (3), a i terminologija proistekla iz morfoloških
karakteristika nije uniformna (15), što otežava analizu pro-
gnostičkog značaja ovih lezija, kao i procenu njihove učesta-
losti (3). Klinički, ove lezije su često veće od uobičajenih ne-
vusa (preko 6 mm), iregularnih ivica, asimetrične i sa različi-
tim nijansma boje unutar jedne lezije (Slika 15). Ovakve ka-
rakteristike može, međutim, pokazivati i in situ ili mikroinva-
zivni maligni melanom. Histološki, tipičan opis displastičnog
nevusa podrazumeva tri elementa: poremećaj građe (arhitek-
Editorijali
tonike), ćelijsku atipiju i tkivnu reakciju. Morfološki (Slika
16), postoji umnožavanje melanocita u vidu lentiginozne hi-
perplazije i/ili junkcionih gnezda koja mogu biti horizontalno
postavljena (paralelno sa površinom kože) i spajaju susedne
epidermalne prečke. Citološki, postoji varijabilna (nasumič-
na) atipija – krupnije ćelije, hiperhromatična jedra ili vidljivi
nukleolus. Tkivna reakcija se ogleda u limfocitnom infiltratu
u dermu uz fibrozu oko epidermalnih prečki. Na osnovu obi-
ma arhitektonske i ćelijske atipije, displastični nevusi se gra-
diraju (dva ili tri stepena displazije), ali procena elemenata
displazije i njene težine se značajno razlikuje i kod eksperata
za ovu oblast dermatopatologije (12). Za displastične nevuse
niskog stepena (low-grade) dovoljno je potpuno uklanjanje,
dok se za lezije visokog stepena preporučuju resekcione mar-
gine širine 5 mm (3). Iako je zbog pomenutih dijagnostičkih
problema teško adekvatno proceniti značaj displastičnih ne-
vusa, smatra se da, pre svega lezije visokog stepena, nose po-
većani rizik za nastanak melanoma (3,12). Ovaj rizik je znat-
no veći kod osoba koje imaju displastični nevus i članove po-
rodice sa melanomom (oko 50% tokom života) (4), dok ocenu
rizika kod „sindroma displastičnih (atipičnih) nevusa“ oteža-
va nepostojanje jasnih kriterijuma o potrebnom broju displa-
stičnih nevusa, kao i nemogućnosti da se svi nevusi analizira-
ju histopatološki.
I nt er me d ijer ne me l a no c i t ne l e z ije
U onkološkoj patologiji pojam intermedijernih lezija
se primenjuje za promene niskog malignog potencijala i/ili za
one kojima se na osnovu morfoloških parametara ne može
odrediti potencijalno biološko ponašanje. Za melanocitne le-
zije ovakav tip terminologije se tek odnedavno predlaže (19).
Atipični Spitz tumor pokazuje veći stepen atipije od klasičnog
Spitz nevusa (koji je i sam prvobitno smatran varijantom me-
lanoma) i karakteristike koje se preklapaju sa morfološkim
svojstvima malignog tumora. Iako je predlagano potpuno od-
bacivanje postojanja ovakvog entiteta (20), citogenetske anali-
ze su pokazale da se ovaj tip tumora razlikuje od melanoma,
iako možda obuhvata spektar lezija heterogenog biološkog
ponašanja (21) koje se još uvek ne mogu diferentovati na osno-
vu histopatloških karakteristika. Pigmentni epiteloidni mela-
nocitom je nedavno uveden termin i obuhvata promene opisi-
vane kao animalni tip melanoma i epiteloidni plavi nevus.
Karakteriše ga izražena melaninska pigmentacija i često veli-
ka debljina lezije ali dobra prognoza, čak i uz metastaze u
limfnim nodusima (22). De novo intraepidermalna melanocit-
na displazija je takođe nedavno opisana, a po nekim autorima
se izjednačava sa, takođe još nepotpuno definisanim, lentigi-
noznim malignim melanomom (23) ili se njeno postojanje u
potpunosti osporava (24). Morfološki spektar promena koje se
opisuju pod ovim terminima sreće se u praksi, a razlike u na-
zivima odražavaju nemogućnost svrstavanja pojedinih lezija
u kategoriju benignih ili malignih zbog preklapanja kliničkih
i histopatoloških karakteristika. Primenom sličnih kriteriju-
ma, i displastični nevus ispunjava uslove za klasifikaciju u
intermedijerne melanocitne lezije, ali se to, za sada, ne čini,
moguće i zbog njegovog dužeg postojanja kao posebnog enti-
teta, iako sa brojnim dijagnostičkim problemima (vidi ranije).
VOLUME 62│Decembar 2011│ 131
Medicinski podmladak
M a l i g n i me l a nom
Učestalost malignog melanoma se kreće od 5 novih
slučajeva na 100000 stanovnika godišnje u Škotskoj do oko 50
u Australiji. Faktori rizika za pojavu melanoma su izloženost
UV zracima (prirodnim ili veštačkim), naročito intermitent-
no, uz sunčane opekotine u detinjstvu, svetla koža i oči, više
od 50 uobičajenih nevusa kao i posebni tipovi nevusa (džinov-
ski kongenitalni, displatični) (4). Ipak, rizik maligne transfor-
macije pojedinačnih uobičajenih nevusa tokom života je ni-
zak (1 na 2000 do 1 na 10000), pa većina melanoma nastaje
bez prethodne benigne lezije. Klinički izgled melanoma pose-
duje karakteristike koje su pomenute kod displastičnih nevu-
sa, samo naglašenije: asmetriju, nazubljene ivice i varijacije
boje unutar iste lezije. Iako su obično veći od 6 mm, mogu
biti i manji od 4 mm, te je promena izgleda i boje u postojećoj
pigmentnoj promeni značajnija za postavljanje sumnje na ma-
ligni melanom od dimenzija lezije (3).
1. Način rasta i tipovi melanoma
Sa izuzetkom nodularnog tipa (vidi kasnije), melanomi
počinju kao ravne, pigmentovane makule, što označava tzv.
radijalnu fazu rasta (eng. radial growth phase – RGP).
Histološki ona se ispoljava pojavom atipičnih melanocita u
epidermu, u vidu iregularnih junkcionih gnezda, lentiginozne
ili pagetoidne distribucije, često kombinujući više načina in-
filtracije epiderma. Moguća je i mikroinvazija u papilarni
derm, pojedinačnim tumorskim ćelijama ili u vidu malih gne-
zda (Slika 17). Ispunjavanje papilarnog derma i prodor dublje
u retikularni derm i potkožno masno tkivo označavaju verti-
kalnu fazu rasta (eng. vertical growrh phase – VGP) koja se
klinički ispoljava pojavom zadebljanja u vidu ploče i/ili nodu-
sa u prethodno postojećoj pigmentovanoj makuli (Slika 18).
Vertikalna faza rasta poseduje metastatski kapacitet, to veći
što je lezija deblja. Na osnovu dubine invazije, melanomi se
klasifikuju u pet nivoa po Clark-u: intraepidermalni (in situ;
Clark I) i mikroinvazivni u papilarnom dermu (Clark II)
(Slika 17) su RGP, dok ispunjavanje papilarnog derma (Clark
III), prodor u retikularni derm (Clark IV) i potkožno masno
tkivo (Clark V – Slika 19) pripadaju VGP. Iako je ranije bio
jedan od osnovnih parametara za određivanje stadijuma me-
lanoma, Clark nivo invazije je najpre sveden samo na pomoć-
nu determinantu za melanome debljine do 1mm (25), da bi
potom i za njih bio zamenjem brojem mitoza (26). Takođe, na
bazi izgleda RGP i kliničkih karakteristika stvorena je podela
u četiri glavna tipa melanoma, koja nema prognostički značaj
(27) kada se tumori stratifikuju po debljini (4), ali je i dalje
popularna u kliničkoj praksi, iako nazivi mogu dovesti do po-
grešnih zaključaka o prirodi lezije. Najčešći je površno šireći
tip (eng. superficial spreading) koji se kod muškaraca obično
javlja na leđima a kod žena na nogama (4), a u RGP pokazuje
pagetoidnu infiltraciju melanocita (ali i druge opisane načine
rasta). Kao i svi melanomi, vremenom može razviti VGP koja
se klinički ispoljava kao nodus tako da naziv ponekad dovodi
do konfuzije u tumačenju uznapredovalosti promene. Lentigo
maligna se javlja na delovima kože izloženim suncu (lice, ru-
ke) a histološki pokazuje atipične melanocite duž bazalnog
sloja epiderma. Pod ovim nazivom se obično podrazumeva in
situ varijanta, a ponekad i neki oblik premaligne lezije (4), dok
se za invazivni oblik koristi termin lentigo maligna melano-
ma. Najbolje bi bilo naziv lentigo maligna koristiti kao tip me-
132 │Decembar 2011│VOLUME 62
Editorijali
lanoma, a na osnovu drugih parametara označavati da li je in
situ ili invazivni. Akralni lentiginozni melanom se javlja na
tabanima, dlanovima i ispod nokta (subungualno), a mikro-
skopski ispoljava proliferaciju melanocita duž bazalnog sloja
epiderma uz često spuštanje niz izvodne kanale znojnih žle-
zda (3) što otežava hirurško uklanjanje. Nodularni melanom
definiše odsustvo RGP (nema intraepidermalne komponente
bočno od dermalnog nodusa), zbog čega često klinički ne is-
poljava karateristične znake (asimetrija, nazubljenost ivica).
Pored navedenih, postoji veći broj retkih tipova melanoma
(3,4) koji mogu dovesti do problema u postavljanju adekvatne
dijagnoze.
2. Histopatološki prognostički parametri
Američki komitet za rak (American Joint Comitee on
Cancer) je 2001. godine objavio novi sistem određivanja stadi-
juma melanoma prema većem broju parametara, a na osnovu
podataka dobijenih praćenjem više od 17000 pacijenata sa
melanomom (25). Ovaj sistem je, uz manje primedbe, dobio
podršku Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka
(EORTC) (28) i danas predstavlja standard za histopatološku
analizu melanoma.
Najvažni prognostički parametar je debljina tumora
(Breslow) koja se meri od površine granuloznog sloja epider-
ma ili dna ulceracije (ako ova postoji) do najdubljeg mesta
invazije. Izražava se u milimetrima sa jednom decimalom (ili,
bolje, dve) i omogućava određivanje stadijuma na nivoima do
1mm (T1), 1,01-2 mm (T2), 2,01-4 mm (T3) i preko 4 mm
(T4). In situ melanomima se ne određuje debljina. Prisustvo
ulceracije označava b podstadijum i lošiju prognozu uz bilo
koju debljinu melanoma. Broj mitoza se određuje po 1 mm 2
(zbog razlika u veličini vidnog polja različitih mikroskopa) i
diferencira melanoma do 1 mm debljine na one sa manje od
jedne i jednom ili više mitoza. Pored pomenutih parametara,
najčešće se kao prognostički značajan pominje obim prisu-
stva limfocita koji infiltrišu tumor (eng. tumor infiltrating
lymphocytes – TIL). Ovi citotoksični T limfociti mogu biti i
osnova terapije za pacijente sa metastatskim melanomom
(29), ali i uzrok regresije melanoma koja može dovesti do po-
jave metastaskog melanoma bez primarne lezije (3), koja je
uništena imunskim odgovorom pre ispoljavanja metasataza.
3. Tipovi metastaza u malignom melanomu
Metastaze u okolnoj koži (satelitske – Slika 20) ili u
koži više od 2cm od primarnog tumora ali pre regionalnih
limfnih nodusa (metastaze u prolazu – in transit) (27) označa-
vaju intralimfatičke matastaze i u TNM sistemu se obeležava-
ju kao N. Kožne metastaze iza regionalnih limfnih nodusa,
kao i metastaze u udaljenim limfnim nodusima (npr. metasta-
ze u aksilarnim nodusima kod melanoma na nozi) predstavlja-
ju udaljene metastaze (M).
4. Terapija melanoma
Lečenje melanoma se zasniva na stadijumu određe-
nom prema ranije navedenim prognostičkim parametrima.
Osnova terapije je hirurško uklanjanje primarnog tumora sa
adekvatnim resekcionim marginama. Iako je pristup u proce-
su stalne evaluacije, za tanke melanome (do 1mm) preporuču-
je se uklanjanje 1 cm kože oko tumora, za melanome 1-4 mm
debljine - 2 cm, dok za melanome deblje od 4 mm nema sagla-
snosti (2-3-cm) (4,30). Sentinel (stražar) limfni nodus je prvi
Medicinski podmladak
na putu limfne drenaže regije sa tumorom (4) i histopatološki
pozitivan nalaz u tom nodusu određuje potrebu za uklanja-
njem regionalnih limfnih nodusa. Za metastatske melanome,
pored hirurškog uklanjanja kutanih metastaza, značajne re-
zultate dala je terapija autologim limfocitima iz tumora (29).
Ipak, zbog mogućnosti izbegavanja pojedinih faktora rizika,
dostupnosti lezija na koži svakodnevnom pregledu i odličnoj
prognozi tankih melanoma, najvažniji vid lečenja je u stvari
rano otkrivanje i uklanjanje suspektnih pigmentnih promena.
Editorijali
L i t er at u r a
1. Li M, Urmacher CD. Normal Skin. In: Mills SE, editor.
Histology for Pathologists. Lippincott Williams &
Wilkins; 2007. p3-28.
2. Whiteman DC, Parsons PG, Green AC. Determinants of
melanocyte density in adult human skin. Arch Dermatol
Res 1999; 291:511–16.
3. Barhill RL. Tumors of melanocytes. In: Barhill RL,
Crowson AL, Magro CA, Piepkorn MW, editors.
Dermatopathology. McGraw-Hill Companies; 2010. p615-
688.
4. Weedon DE. Lentigines, nevi, and melanomas. In:
Weedon`s skin pathology. Churchill Livingstone Elsevier;
2010. p710-756.
5. Strungs I. Common and uncommon variants of melano-
cytic naevi. Pathology 2004; 36: 396–403.
6. Elder DE, Elenitsas R, Murphy GF, Xu X. Benign pig-
mented lesions and malignant melanoma. In: Elder DE,
Elenitsas R, Johnson BL, Murphy GF, Xu X, editors.
Lever’s histopathology of the skin, 10th edition. Lippincott
Williams & Wilkins; 2008. p700-790.
7. Asher GA, Calonje E. Dermal melanocytoses and vari-
ants. Diagnostic Histopathology 2008;14: 38-47.
8. Harley S, Walsh N. A new look at nevus-associated mela-
nomas. Am J Dermatopathol 1996; 18:137-41.
9. Tannous ZS, Mihm MC, Sober AJ, Duncan LM.
Congenital melanocytic nevi: clinical and histopathologic
features, risk of melanoma, and clinical management. J
Am Acad Dermatol 2005; 52:197-203.
10. Zembowicz A, Phadke PA. Blue nevi and variants. An up-
date. Arch Pathol Lab Med 2011; 135:327–36.
11. Speeckaert R, van Geel N et al. Immune reactions in be-
nign and malignant melanocytic lesions: lessons for im-
munotherapy. Pigment Cell Melanoma Res. 2011; 24:334-
44.
12. Barnhill RL, Cerroni L et al. State of the art, nomencla-
ture, and points of consensus and controversy concerning
benign melanocytic lesions: outcome of an international
workshop. Adv Anat Pathol 2010; 17:73–90.
13. Culpepper KS, Granter SR, McKee PH. My approach to
atypical melanocytic lesions. J Clin Pathol 2004; 57:1121–
31.
14. Leonard N. Atypical melanocytic lesions. Diagnostic
Histopathology 2008; 14:11-17.
15. Shapiro M, Chren M-M ae al. Variability in nomenclature
used for nevi with architectural disorder and cytologic
atypia (microscopically dysplastic nevi) by dermatologists
and dermatopathologists. J Cutan Pathol 2004; 31:523–30.
16. Ferrara G, MD; Argenziano G et al. The spectrum of Spitz
nevi. a clinicopathologic study of 83 cases. Arch Dermatol.
2005; 141:1381-7.
17. Ludgate MW, Fullen DR et al. The atypical Spitz tumor of
uncertain biologic potential. Cancer 2009; 115:631–41.
18. Olsen SH, Patel RM, Ma L, Fullen DR. Difficulties in the
diagnosis of spitzoid melanocytic lesions. Expert Rev
Dermatol 2010; 5:549–60.
19. Zembowicz A, Scolyer RA. Nevus/melanocytoma/mela-
noma. An emerging paradigm for classification of melano-
cytic neoplasms? Arch Pathol Lab Med. 2011; 135:300–6.
VOLUME 62│Decembar 2011│ 133
Medicinski podmladak
20. Mones JM, Ackerman AB. “Atypical” Spitz’s nevus, “ma-
lignant” Spitz’s nevus, and “metastasizing” Spitz’s nevus:
a critique in historical perspective of three concepts flawed
fatally. Am J Dermatopathol 2004; 26:310–33.
21. Raskin L, Ludgate M et al. Copy number variations and
clinical outcome in atypical spitz tumors. Am J Surg
Pathol 2011; 35:243–52.
22. Mandal RV, MD, Murali R et al. Pigmented epithelioid
melanocytoma: favorable outcome after 5-year follow-up.
Am J Surg Pathol 2009; 33:1778–82.
23. Ferrara G, Zalaudek I, Argenziano G. Lentiginous mela-
noma: a distinctive clinicopathological entity.
Histopathology 2008; 52:523–5.
24. Milette F. De novo intraepidermal epithelioid melanocytic
dysplasia? J Cutan Pathol 2008; 35:1148–9.
25. Balch CM, Buzaid AC et al. Final version of the american
joint committee on cancer staging system for cutaneous
melanoma. J Clin Oncol 2001; 19:3635-48.
Editorijali
26. Nading MA, Balch CM, MD, Sober AJ, MD. Implications
of the 2009 American Joint Committee on Cancer mela-
noma staging and classification on dermatologists and
their patients. Semin Cutan Med Surg 2010; 29:142-7.
27. de Vries E, Bray F et al. Malignant melanoma: introduc-
tion. In: LeBoit PL, Burg G, Weedon D, Sarasin A, edi-
tors. Pathology and genetics of skin tumours. Lyon,
IARCPress; 2006. p52-65.
28. Ruiter DJ, Testori A, Eggermont AMM, Punt CJA. The
AJCC staging proposal for cutaneous melanoma: com-
ments by the EORTC Melanoma Group. Ann Oncol
2001;12: 9-11.
29. Rosenberg SA, Dudley ME. Adoptive cell therapy for the
treatment of patients with metastatic melanoma. Curr
Opin Immunol. 2009; 21:233-40.
30. Cook J. Surgical margins for resection of primary cutane-
ous melanoma. Clin Dermatol 2004; 22:228–33.

Tabela 1: Klasifikacija melanocitnih lezija kože

1. Lezije sa hiperplazijom melanocita
1.1. Lentigo simplex
1.2. Dermalne melanocitoze
2. Melanocitni tumori
2.1. Benigni (nevusi)
2.1.1. Uobičajeni melanocitni nevus
2.1.2. Kongenitalni melanocitni nevus
2.1.3. Plavi nevus
2.1.4. Halo nevus
2.1.5. Kombinovani nevus
2.2. Atpične melanocitne lezije
2.2.1. Lezije atipične građe (Spitz nevus, Reed nevus)
2.2.2. Atipija povezana sa lokalizacijom (akralni nevus, genitalni nevus)
2.2.3. Atipija povezana sa traumatizacijom (rekurentni/perzistentni nevus)
2.2.4. Diplastični nevus
2.3. Intermedijerne melanocitne lezije („melanocitomi“)
2.3.1. Atpični Spitz tumor
2.3.2. Pigmentni epiteloidni melanocitom
2.3.3. De novo intraepidermalna melanocitna displazija
2.4. Maligni (melanom)

134 │Decembar 2011│VOLUME 62

Medicinski podmladak
Editorijali

Slika 1. Pojedinačni melanociti sa haloom u bazalnom sloju Slika 4. Dermalni melanocitni nevus bradavičaste građe.
epderma.

Slika 5. Epidermo-dermalni nevus sa junkcionim gnezdima

u epidermu i difuznim rasporedom melanocita u površnom
dermu.
Slika 2. Melan A imunohistohemijsko bojenje pokazuje
melanocite sa dendritičnim produžecima.

Slika 3. Junkcioni melanocitni nevus kao tamnije

pigmentovana makula.

VOLUME 62│Decembar 2011│ 135

Medicinski podmladak
Editorijali

Slika 8. Kongenitalni melanocitni nevus srednje veličine.

Slika 6. Pigmentovane ćelija A tipa (površno) i manje,

nepigmentovane ćelija B tipa.

Slika 9. Kongenitalni melanocitni nevus – melanocitno

gnezdo u lojnoj žlezdi (strelica).

Slika 7. Ćelije C tipa nalik Švanovim ćelijama i

fibroblastima.

Slika 10. Plavi nevus.

136 │Decembar 2011│VOLUME 62

Medicinski podmladak
Editorijali

Slika 14. Rekurentni melanocitni nevus uz ožiljak.

Slika 11. Plavi nevus građen od pigmentovanih dendritičnih
melanocita uz fibrozu derma.

Slika 15. Displastični nevus (high-grade) makroskopski.

Slika 12. Melanocitni nevus u regresiji (halo nevus) –

difuzni limfocitni infiltrat u dermu i rezidualno melanocitno
gnezdo subepidermalno (strelica).

Slika 16. Displastični nevus sa dominantno lentiginoznom

melanocitnom hiperplazijom, spajanjem epidermalnih prečki
uz dermalnu fibrozu (strelica).

Slika 13. Spitz nevus sa Kamino telašcima (strelice).

VOLUME 62│Decembar 2011│ 137

Medicinski podmladak
Editorijali

Slika 17. Junkciona gnezda, lentiginozna i pagetoidna

infiltracija epiderma u malignom melanomu; prisutna i
mikroinvazija papilarnog derma (strelice).

Slika 20. Imunohistohemijsko bojenje HMB-45 pokazuje

satelitske metastaze melanoma (strelica) u potkožnom
masnom tkivu ispod primarnog tumora.

Slika 18. Maligni melanom sa pojavom nodusa (vertikalna

faza rasta) na pigmentovanom plaku; bleđi delovi bez
pigmenta označavaju pojavu regresije dejstvom limfocita.

Slika 19. Maligni melanom – prodor u potkožno masno tkivo

(Clark V).

138 │Decembar 2011│VOLUME 62