Prevod Who GMP Hvac Bitno!!!

SVETSKA ZDRAVSTVENA ORGANIZACIJA Radni dokument QAS/02.048/Rev.
1
OGRANIČEN PRISTUP
ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTE
DOPUNSKE SMERNICE U VEZI

DOBRIH PROIZVODNIH PRAKSI ZA
SISTEME ZA GREJANJE, VENTILACIJU I KLIMATIZACIJU (HEATING,
VENTILATION AND AIR CONDITIONING - HVAC)
ZA NESTERILNE DOZAŽNE OBLIKE
Ovaj dokument je pripremljen od strane g-dina Derika Smita iz Derik Smit inženjeri-konsultanti, Faerie Glen, Južna
Afrika kao dopunski tekst uz WHO-ove Dobre proizvodne prakse (Good Manufacturing Practices -GMP) za sisteme za
grejanje, ventilaciju i klimatizaciju (Heating, Ventilation and Air Conditioning- HVAC). Baziran je na postojećim WHO
GMP tekstovima, i koristi pomoćne dokumente i priručnike kako su navedeni u referentnom odeljku. Komentari koji su
primljeni u toku prve faze konsultacija su vrednovani i tekst je shodno tome izmenjen.
Molimo da bilo kakve komentare i /ili korekcije koje bi mogli imati u odnosu na ovaj dokument adresirate na Dr S.
Kopp, Obezbeđenje kvaliteta i bezbednosti: lekova, Osnovna politika u vezi droga i lekova, Svetska zdravstvena
organizacija, 1211 Ženeva 27, Švajcarska, faks: (+41 22) 791 4730 ili e-mejl:kopps@who.int, sa primerkom za
bonnyw@who.int, do 15. decembra 2004.godine.
© Svetska zdravstvena organizacija 2004. godine

Sva prava su zadržana.
Ovaj nacrt je namenjen samo ograničenoj publici, tj. pojedincima i organizacijama koje su ga primile. Nacrt ne može da se
menja, da se iz njega vade izvadci, da se citira, reprodukuje, transmituje, distribuira, prevodi ili prilagođava, delimično ili u
celini, u bilo kom obliku i bilo kakvim sredstvima mimo tih pojedinaca i organizacija (uključujući osoblje tih organizacija i
organizacije članice) bez dozvole WHO. Nacrt ne treba da bude prikazan ni na kakvom veb-sajtu.
Molimo da bilo kakav zahtev za dozvolu pošaljete:
Dr Sabine Kopp, Quality Assurance & Safety: Medicines (QSM), Department of Essential Drugs i Medicines Policy (EDM),
Svetska Zdravstvena Organization, CH-1211 Geneva 27, Switzerland.
Faks: (41-22) 791 4730; e-pošta: kopps@who.int; bonnyw@who.int
Odrednice koje se koriste i prikaz materijala u ovom nacrtu ne prikazuju bilo kakvo mišljenje sa strane Svetske zdravstvene
organizacije u vezi zakonskog statusa bilo koje zemlje, teritorije, grada ili oblasti ili njihovih autoriteta, ili u vezi
prevazilaženja njihovih granica. Tačkaste linije na mapama prikazuju približne granične linije za koje još uvek možda ne
postoji potpun sporazum.
Spominjanje specifičnih kompanija ili proizvoda određenih proizvođača ne znači da njih podržava ili preporučuje Svetska
zdravstvena organizacija, dajući im prednost u odnosu na druge koji su slične prirode, a koji nisu spomenuti.
Uz izuzeće grešaka i omaški, imena proizvoda u vlasništvu se ističu početnim velikim slovom.
Svetska zdravstvena organizacija ne garantuje da je informacija koja je sadržana u ovom nacrtu potpuna i ispravna, i neće se
smatrati odgovornom za bilo kakvu štetu koja nastane kao rezultat njene upotrebe.
Radni dokument QAS/02.048/Rev.1
Strana 2
DOPUNSKE SMERNICE U VEZI

DOBRIH PROIZVODNIH PRAKSI ZA
SISTEME ZA GREJANJE, VENTILACIJU I KLIMATIZACIJU (HEATING, VENTILATION AND
AIR CONDITIONING - HVAC)
ZA NESTERILNE DOZAŽNE OBLIKE
SADRŽAJ
strana
1. Uvod ...........……………………………………………………………………………….. 3
2. Pojmovnik ……………………………………………………………………………………4
3. Delokrug dokumenta ………………………………………………………………………... 8
4. Zaštita proizvoda ………………………………………………………………………… 9
4.1 Kontrola zagađenja ………………………....……………………………………… 9
4.1.1 Koncept čiste sobe …………………………………………………………. 10
4.1.2 Nivo zaštite …….........…………………………………………………….. 16
4.1.3 Filtriranje vazduha radi kontrolianja zagađenja…………………………… 17
4.1.4 Zagađenje putem HVAC postrojenja ……………………………………….. 19
4.1.5 Zagađenje od strane osoblja ………………………………………………… 19
4.1.6 Šeme protoka vazduha ………………………………………………………..19
4.1.7 Zaštita jednosmernim protokom vazduha (Unidirectional Air Flow - UDAF)..23
4.1.8 Infiltracija …………………………………………………………………… 24
4.2 Zaštita od unakrsnog-zagađenja …………………………………………………….. .25
4.2.1 Usmereno kretanje vazduha ………………………………………………… .25
4.2.1.1 Koncept izmeštanja …………………………………...…………… 25
4.2.1.2 Koncept razlike u pritisku ……………………………...…………. 26
4.2.1.3 Koncept fizičke barijere …………………………………………… 30
4.2.1.4 Odabir koncepta odvajanja …………………….........……………. 30
4.2.2 Zaštita jednosmernim protokom vazduha …………………………………… 30
4.2.3 Unakrsno-zagađenje preko dovoda vazduha kroz HVAC …………………. 30
4.2.4 Unakrsno-zagađenje zbog ispada u radu ventilatora …………………………31
4.3 Temperatura i vlaga …………………………………......………………………. 31
4.3.1 Opšti zahtevi za temperaturu i vlagu ..............…………………………… 31
4.3.2 Zahtevi u vezi temperature proizvoda …………………………………….. 31
4.3.3 Zahtevi u vezi vlage proizvoda ………………………………………... 31
4.3.4 Rast mikroba ....…………………………………………………………….. 33
5. Zaštita osoblja .......………………………………………………………………………. 33
5.1 Zaštita od prašine ....………………………………………………………………… 33
5.2 Klasifikacija prašine ………………………………………………………………... 33
5.3 Zašita kod jednosmernog protoka …………………………………………………… 33
5.4 Tačka izvlačenja vazduha …………………………………………………………………….
38
Strana 3
5.5 Usmeren protok .......………………………………………………………………… 38

5.6 Vazdušni tuševi ……………………………………………………………………. 39
5.7 Zaštitne komore …........…………………………………………………………… 39
5.8 Ugodnost operatera ………………………………………………………………….. 40
6. Zaštita životne sredine ...........…………………………………………………………… 41
6.1 Prašina iz iskorišćenog vazduha ……………………………………………………….41
6.2 Odstranjenje isparenja ……………………………………………………………… 42
6.3 Odvođenje otpadnih voda/efluenata…………………………………………………. 42
7. Sistemi i komponente ........……………………………………………………………….. 42
7.1 Raspodela vazduha ………………………………………………………………….. 42
7.2 Konfiguracije jedinice za upravljanje vazduhom ………………………………….. 44
7.2.1 Sistem recirkulacije ………………..………………………………………. 44
7.2.2 Sistemi za potpuno svež vazduh …………………………………………… 45
7.2.3 Dopunske komponente sistema ..…………………………………………. 46
8. Puštanje u rad, potvrđivanje i održavanje .........…………………………………………... 47
8.1 Puštanje u rad …………………………………………………………...…………. 47
8.2 Potvrđivanje i kvalifikacija …………………………………………...……………. 48
8.2.1 Glavni plan za potvrđivanje (Validation Master Plan - VMP) ………………..49
8.3 Šta treba kvalifikovati ……………………………………………………………….. 49
8.4 Uspostavljanje granica za kvalifikacije ……………………………………………. 50
8.5 Parametri za kvalifikovanje …………………………………………………….…. 52
8.6 Održavanje ..……………………………………………………………………….. 58
8.7 Inspekcije .…………………………………………………………………………. 59
Reference ……………………………………………………………………………………… 60
Strana 4
1. UVOD
Grejanje, ventilacija i klimatizacija (Heating, Ventilation and Air Conditioning - HVAC) igraju
značajnu ulogu u obezbeđivanju proizvodnje kvalitetnih farmaceutskih proizvoda. Ta smernica se
uglavnom odnosi na HVAC sisteme za farmaceutska postrojenja za čvrste dozažne oblike. Međutim,
upućivanje se često vrši na druge sisteme ili komponente koje nisu značajne za postrojenja za čvrste
dozažne oblike, ali se smatra da ta upućivanja pomažu postizanju poređenja između zahteva za
postrojenja za čvrste dozažne oblike i drugih sistema.
Dizajn HVAC sistema utiče na arhitektonski nacrt, u odnosu na stavke kao što su pozicije vazdušnih
komora, otvori za vrata i čekaonice. Arhitektonske komponente imaju efekta na diferencijalne kaskade
za pritisak u sobi i na kontrolu unakrsnog-zagađenja. Sprečavanje zagađenja i unakrsnog-zagađenja je
suštinski obzir pri projektovanju HVAC sistema. Zbog tih ključnih aspekata, projekat HVAC sistema
treba razmotriti u fazi preliminarnog projekta nekog farmaceutskog proizvodnog postrojenja.
Temperatura, vlaga i ventilacija treba da budu adekvatni, i ne treba da negativno utiču na farmaceutske
proizvode tokom njihove proizvodnje i skladištenja, ili na precizno funkcionisanje opreme.
Podesno projektovan HVAC sistem pomaže u obezbeđivanju proizvodnje kvalitetnih proizvoda.

Dobro projektovan HVAC sistem će takođe rezultovati ugodnošću operatera.
Ovaj dokument teži da usmeri inspektore za proizvodne farmaceutske kapacitete u vezi projekta,
instalacija, kvalifikacija i održavanja HVAC sistema.
2. POJMOVNIK
Definicije koje su date dole primenjuju se na izraze koji se koriste u ovoj smernici. One mogu imati
različita značenja u drugim kontekstima.
Apsolutna vlaga (takođe se naziva specifična vlaga ili racio vlage)

Racio mase vodene pare u vazduhu po jedinici mase suvog vazduha. Izražen u gramima po kg ili u
kg/kg.
Kriterijumi prihvatljivosti
Merljivi termini na osnovu kojih će se rezultat nekog testa smatrati prihvatljivim.
Granica aktivnosti
Granica aktivnosti se dostiže kada se prevaziđu kriterijumi prihvatljivosti nekog ključnog parametra.
Rezultati van tih granica će zahtevati navedene akcije i istragu.
Jedinica za rukovanje vazduhom (Air Handling Unit - AHU)

Jedinica za rukovanje vazduhom koja služi za kondicioniranje vazduha i omogućavanje traženog
kretanja vazduha unutar nekog kapaciteta.
Vazdušna komora
Zatvoreni prostor sa dvoje ili više vrata, koji se nalazi između dve ili više soba, tj. različitih klasa
čistoće, u svrhe kontrolisanja protoka vazduha između tih soba, kada treba da se u njih uđe. Vazdušna
komora se projektuje za i koristi se od strane bilo ljudi ili za robu (PAL = Personnel airlock - vazdušna
komora za osoblje & MAL = Material airlock - vazdušna komora za materijal).
Strana 5
Granica uzbunjivanja
Granica uzbunjivanja se dostiže kada se prevaziđe uobičajeni operativni delokrug nekog ključnog
parametra, što ukazuje da treba preduzeti korektivne mere da bi se predupredilo dostizanje granice
preduzimanja aktivnosti.
API
Aktivan farmaceutski sastojak (Active Pharmaceutical Ingredient).
Izvedeno stanje
Ovo stanje se odnosi na izvršavanje testova za klasifikaciju prostorija u praznoj prostoriji bez bilo
kakve proizvodne opreme ili osoblja.
ASHRAE
Američko društvo inženjera za grejanje, hlađenje i klimatizaciju (American Society of Heating,
Refrigeration and Air Conditioning Engineers).
Stanje tokom odmora

Ovo stanje se odnosi na vršenje testova za klasifikaciju prostorija u prostoriji sa normalnom
proizvodnom opremom, koja ne radi i bez ikakvih operatera.
Centralna jedinica za klimatizaciju

Jedinica koja upravlja vazduhom, centralno locirana, koja dovodi vazduh u izvestan broj soba.
Nasuprot lokalnom AHU koji dostavlja vazduh samo u jednu sobu.
Kontrola promene
Formalni sistem kojim kvalifikovani predstavnici adekvatnih disciplina pregledaju predložene ili
stvarne promene koje mogu da utiču na potvrđeni status. Namera je da se odredi potreba za aktivnošću
koja će obezbediti da se sistem održava u potvrđenom stanju.
Čista soba
Soba ili oblast sa definisanom kontrolom okruženja za čestično i mikrobno zagađenje, konstruisana i
koja se koristi na takav način da se smanji unošenje, stvaranje i zadržavanje zagađivača unutar te
oblasti, i u kojoj se, kako je neophodno, kontrolišu drugi značajni parametri (tj. temperatura, vlaga i
pritisak).
Puštanje u rad
Puštanje u rad je dokumentovan proces verifikovanja da su oprema i sistemi instalirani u skladu sa
specifikacijama, postavljanjem opreme u aktivnu službu i verifikovanjem njenog pravilnog rada.
Puštanje u rad se dešava po zaključenju projekta izgradnje, ali pre potvrđivanja.
Zadržavanje
Proces ili uređaj za zadržavanje proizvoda, prašine ili zagađivača u jednoj zoni, sprečavajući da isto
izađe u drugu zonu.
Zagađenje
Neželjeno unošenje nečistoća hemijske ili mikrobne prirode, ili neke strane stvari, u ili na neki početni
materijal ili poluproizvod, tokom proizvodnje, uzorkovanja, pakovanja ili prepakivanja, skladištenja ili
transporta.
Ključni parametar ili komponenta

Parametar obrade (kao što je to temperatura ili vlaga) koji utiče na kvalitet nekog proizvoda; ili neka
komponenta koja može imati direktan uticaj na kvalitet proizvoda.
Strana 6
Unakrsno-zagađenje
Zagađenje početnog materijala, poluproizvoda ili gotovog proizvoda drugim početnim materijalom
tokom proizvodnje.
Projektovani uslov
Projektovani uslov se odnosi na navedeni opseg ili na tačnost neke kontrolisane varijable koju
projektant koristi kao osnovu za određivanje zahteva za učinak nekog inženjerski projektovanog
sistema.
Kvalifikacija projekta (Design qualification - DQ)

DQ predstavlja dokumentovani pregled planskih dokumenata i tehničkih specifikacija za usklađenost
projekta sa procesom, proizvodnjom, cGMP-om i regulatornim zahtevima.
Sistem sa direktnim uticajem

Sistem od koga se očekuje da ima direktan uticaj na kvalitet proizvoda. Ti sistemi su projektovani i
pušteni u rad u skladu sa dobrom inženjerskom praksom, i sem toga, podležu Praksama za
kvalifikaciju.
Droga-supstanca
Početni materijali kao što su to ekscipijenti i aktivni sastojci, koji se koriste za dobijanje gotovog
farmaceutskog proizvoda.
ECS
Sistem kontrole životne sredine (Environmental Control System), takođe se naziva HVAC.
Kapacitet
Izgrađeno okruženje unutar koga se nalazi instalacija čiste sobe, a povezane kontrolisane sredine
posluju zajedno sa svojom potpornom infrastrukturom.
Dobra inženjerska praksa (Good Engineering Practice - GEP)

Utvrđeni metodi i standardi inženjeringa koji se primenjuju tokom celog trajanja projekta radi dobijanja
adekvatnih, troškovno efikasnih rešenja.
HEPA filter
Visoko efikasni čestični vazdušni filter (High Efficiency Particle Air Filter).
HVAC
Grejanje, ventilacija i klimatizacija (Heating, Ventilation and Air Conditioning), takođe se naziva i
Sistem za kontrolu životne sredine (Environmental Control System - ECS).
Sistem indirektnog uticaja

Ovo je sistem za koji se ne očekuje da ima direktan uticaj na kvalitet proizvoda, već da tipično podrži
sistem sa direktnim uticajem. Ti sistemi su projektovani i pušteni u rad samo u skladu sa dobrom
inženjerskom praksom.
Kvalifikovanje instalacije (Installation qualification - IQ)

IQ predstavlja dokumentovanu potvrdu da su prostorije, HVAC sistem, potporne komunalije i oprema
izgrađeni i instalirani u skladu sa njihovom odobrenom projektnom specifikacijom.
ISO 14644-1
Strana 7
Međunarodni standard koji se odnosi na klasifikaciju čistih okruženja. Ovaj standard je uspostavljen
radi zamene svih postojećih nacionalnih standarda kao što su to Američki federalni standard 209,
BSS5295, EEC i DIN. Ova smernica će načiniti upućivanje na klasifikacije ISO. Poređenje između
različitih postojećih standarda je dato u Glavi 8.
ISPE
Međunarodno društvo za farmaceutski inženjering (International Society for Pharmaceutical
Engineering).
Laminarni tok vazduha

Laminarni tok vazduha ili jednosmerni tok vazduha je ispravljeni tok vazduha nad celokupnom
unakrsno-razdeljenom oblašću neke čiste zone, sa stalnom brzinom i približno paralelnim linijama
protoka (vidi takođe turbulentni protok). (Moderni standardi više ne upućuju na laminarni protok, već
su usvojili izraz jednosmerni tok vazduha)
Nivo zaštite
Nivo zaštite definiše nivo zaštite koji se traži u različitim zonama proizvodnog kapaciteta.
Sistem bez uticaja

Ovo je sistem koji neće imati nikakav uticaj, bilo direktno ili indirektno, na kvalitet proizvoda. Ti
sistemi su projektovani i pušteni u rad samo u skladu sa dobrom inženjerskom praksom.
Parametar ili komponenta koji nisu ključni

Parametar ili komponenta obrade unutar nekog sistema gde će operacija, kontakt, kontrola podataka,
uzbunjivanje ili pad sistema imati neki indirektan uticaj ili neće imati nikakvog uticaja na kvalitet
proizvoda.
Uobičajeni operativni opseg

Uobičajeni operativni opseg je opseg koji proizvođač bira kao prihvatljive vrednosti za neki parametar
tokom uobičajenih operacija. Taj opseg mora biti unutar operativnog opsega.
Operativne granice
Minimalne i/ili maksimalne vrednosti koje će omogućiti da budu zadovoljeni proizvodni i bezbednosni
zahtevi.
Operativni opseg
Operativne opseg je opseg potvrđenih ključnih parametara unutar kojih se mogu proizvesti prihvatljivi
proizvodi.
Operativni uslov
Ovaj uslov se odnosi na vršenje testova za klasifikaciju soba sa uobičajenim proizvodnim procesom i
opremom koja radi, i da je uobičajeno osoblje prisutno u toj sobi.
Operativna kvalifikacija (Operational qualification - OQ)

OQ predstavlja dokumentovanu verifikaciju da svi aspekti nekog kapaciteta, pogodnosti ili opreme koji
mogu da utiču na kvalitet proizvoda, operišu kako je nameravano u svim predviđenim opsezima.
Obično se vrši tokom nekog produženog perioda da bi se dokazala trajna usaglašenost.
OSD
Čvrsta doza za oralni unos (Oral Solid Dosage) – obično upućuje na neko OSD postrojenje koje
proizvodi medicinske proizvode kao što su tablete, kapsule i praškovi koji se uzimaju oralno.
Strana 8
Kvalifikacija učinka (Performance qualification - PQ)

PQ predstavlja dokumentovanu verifikaciju da proces i /ili ukupan proces vezan za sistem, izvršava
učinak kako je planirano tokom svih predviđenih opsega operacija.
Kaskada pritiska
Proces gde vazduh teče od najčistije oblasti, koja se održava na najvišem pritisku ka manje čistoj
oblasti pri manjem pritisku.
Kvalifikacija
Kvalifikacija predstavlja planiranje, sprovođenje i beleženje testiranja opreme i sistema, koji čine deo
potvrđenog procesa, radi prikazivanja da će on imati učinak kako je nameravano.
Relativna vlaga
Racio stvarnog pritiska vodene pare iz vazduha u odnosu na pritisak vazduha zasićenog vodenom
parom na istoj temperaturi izražen kao procenat. Jednostavnije rečeno, to je racio mase vlage u
vazduhu, relativan u odnosu na masu pri zasićenju vlagom od 100%, na datoj temperaturi.
Standardna operativna procedura (Standard Operating Procedure - SOP)

Ovlašćena pisana procedura kojom se daju instrukcije za vršenje operacija, ne nužno specifične za dati
proizvod ili materijal, već opštije prirode, (tj. rad sa opremom, održavanje i čišćenje; potvrđivanje;
čišćenje prostorija i kontrola životne sredine; uzorkovanje i inspekcija). Određeni SOP-i se mogu
upotrebiti za dopunu glavne i serijske dokumentacije za specifičan proizvod.
Turbulentan protok
Turbulentan protok, ili tok vazduha koji nije jednosmeran, predstavlja raspodelu vazduha koja se uvodi
u kontrolisani prostor i zatim se meša sa sobnim vazduhom putem indukcije.
ULPA filter
Vazdušni filter sa ultra niskom penetracijom (Ultra-Low Penetration Air filter). (Nije primenjiv na
uobičajene farmaceutske instalacije, već se daje radi informacije)
Potvrđivanje
Dokumentovan čin dokazivanja da bilo koja procedura, proces, oprema, materijal, aktivnost ili sistem
stvarno vodi do očekivanih rezultata.
Glavni plan potvrđivanja (Validation Master Plan - VMP)

VMP je dokument visokog nivoa koji utvrđuje zaštitni plan potvrđivanja za ceo projekat, i koristi se za
usmeravanje projektnog tima za resurs i tehničko planiranje (takođe se naziva Glavni plan
kvalifikacije).
3. DELOKRUG DOKUMENTA
3.1 Ova smernica se prvenstveno fokusira na projekat i zahteve GMP-a za HVAC sisteme za
kapacitete za čvrste dozažne oblike. Ona ne obuhvata zahteve za proizvodne lokacije za
proizvodnju sterilnih proizvoda, međutim, ponekada se vrši upućivanje na sterilne kapacitete u
svrhe potpore ili poređenja. Ima jako malo definitivnog teksta koji se odnosi na HVAC ili ECS
sisteme za te kapacitete. Međutim, najveći broj principa za projektovanje sistema za
proizvodne kapacitete za čvrste dozažne oblike će se takođe primenjivati na druge kapacitete,
kao što su tečnosti, kremovi i masti.
Strana 9
Ova smernica je namenjena da bude osnovni vodič za upotrebu od strane GMP inspektora.
Ona nije propisujuća u smislu da navodi zahteve i parametre za projektovanje. Postoje mnogi
parametri koji utiču na uslove čiste sobe i stoga je teško implicitno definisati zahteve za jedan
poseban parametar.
Mnogi proizvođači imaju sopstveni inženjerski projekat i standarde kvalifikacije. Međutim, ti

zahtevi mogu varirati od jednog proizvođača do drugog. Parametri projekta treba stoga da budu
realistično postavljeni za svaki projekat, imajući na umu stvaranje troškovno efikasnog dizajna,
ali koji je još uvek saglasan sa svim regulatornim standardima i koji obezbeđuje da kvalitet i
bezbednost proizvoda ne budu dovedeni u pitanje.
Tri primarna aspekta koja su obrađena u ovom priručniku su uloge koje HVAC sistem igra u
zaštiti proizvoda, zaštiti osoblja i zaštiti životne sredine. Ti aspekti su predstavljeni u
organigramu dole:
GMP PROIZVODNO
OKRUŽENJE
ZAŠTITA PROIZVODA ZAŠTITA OSOBLJA ZAŠTITA ŽIVOTNE

SREDINE
Zagađenje Sprečavanje kontakta Izbegavanje

sa prašinom isticanja iz kanala
(Proizvod i osoblje)
discharge
Zaštita od unakrsnog Sprečavanje kontakta Izbegavanje
zagađenja proizvoda sa isparenjima fumes ispuštanja isparenja
cross-contamination discharge
Korektna temperatura i Uslovi za prihvatljivu Izbegavanje isticanja
vlažnost ugodnost efluenata discharge
SISTEMI
POTVRDA SISTEMA
Strana 10
Slika 3.1 Vodič obrađuje različite kriterijume sistema po redosledu koji je dat u organigramu.
4. ZAŠTITA PROIZVODA
4.1 Kontrola zagađenja
Tokom svih faza obrade, proizvodi treba da budu zaštićeni od zagađenja i unakrsnog-zagađenja
(vidi Odeljak 4.2 za kontrolu unakrsnog-zagađenja).
To uključuje zagađivače koji nastaju iz neadekvatnog finiširanja zgrade, tlocrta postrojenja,

slabih procedura čišćenja, nedostatka discipline osoblja i slabog HVAC sistema.
4.1.1 Koncept čiste sobe
Kapaciteti za farmaceutsku proizvodnju gde se farmaceutski proizvodi, posude i proizvodna

oprema izlažu okruženju treba da budu klasifikovani kao “čiste sobe”.
Čista soba je neka oblast ili zona gde je čestično i mikrobno zagađenje ograničeno na
navedene nivoe. Različiti standardi koji se odnose na klasifikaciju čiste sobe su dati u tabeli u
Odeljku 8.5.1.
Obično nivo čistoće treba da bude definisan po broju zagađivača po kubnom metru sobnog
vazduha. Što je manji broj zagađivača, to je čistija klasifikacija te sobe.
Farmaceutski proizvodni kapaciteti treba da potvrde svoj sistem u odnosu na definisanu

klasifikaciju čiste sobe, pristupom zasnovanim na riziku. Kvalitet filtracije dovoda vazduha,
kao i stopa promene vazduha treba da obezbede postizanje definisane klasifikacije čiste sobe.
Slika 4.1 dole ilustruje idealni tlocrt zgrade-školjke koja podstiče zadržavanje i zaštitu od
spoljnih zagađivača. Suština procesa se smatra najstrože kontrolisanom čistom zonom koja je
zaštićena tako što je okružena čistim sobama niže klasifikacije.
Strana 11
SPOLJAŠNJE OKRUŽENJE POMOĆNE OBLASTI KRETANJE OSOBLJA KRETANJE OSOBLJA

ČISTE SOBE ČISTE ZONE TRANSPORT MATERIJALA SUŠTINA PROCESA
TRANSPORT GOTOVIH PROIZVODA OTPAD
Slika 4.1 Koncept kontrole zadržavanja nalik školjci
Da bi se postiglo okruženje čiste sobe moraju se odstraniti zagađivači. Spoljni zagađivači treba
da budu odstranjeni efikasnom filtracijom dovoda vazduha.
Interni zagađivači treba da budu odstranjeni rastvaranjem i ispiranjem zagađivača u sobi, ili
izmeštanjem toka vazduha (vidi slike 4.2 i 4.3 niže kao primere metoda za ispiranje
zagađivača nošenih vazduhom).
Strana 12
DOVOD VAZDUHA VAZDUH KOJI SE VRAĆA VAZDUH KOJI SE VRAĆA
Slika 4.2. Turbulentno razvodnjavanje zaprljanog vazduha
DOVOD VAZDUHA VAZDUH KOJI SE VRAĆA VAZDUH KOJI SE VRAĆA

Strana 13
Slika 4.3 Jednosmerno izmeštanje zaprljanog vazduha
Objašnjenje: Da bi se postigao čistiji uslov u nekoj sobi, treba dostaviti više vazduha radi
daljeg razvodnjavanja zagađivača. Za svako povećanje u klasifikaciji čiste sobe stopa promene
vazduha treba saglasno da se uveća.
Osnovni ISPE vodič za čvrste dozažne oblike koji se uzimaju oralno ne utvrđuje nikakvu
minimalnu stopu za promenu vazduha za nesterilne proizvodne kapacitete. Stope promene
vazduha treba da odredi projektant, uzimajući u obzir razne ključne parametre. Mnogi
multinacionalni proizvođači farmaceutskih proizvoda imaju sopstvene standarde za minimalnu
stopu promene vazduha za kapacitete za oralne dozažne oblike, i oni tipično variraju između 6
i 20 promena vazduha na sat.
Broj promena vazduha na sat je jedan od najznačajnijih faktora pri određivanju efikasnog
sistema za rukovanje vazduhom. Stopa promene vazduha treba prvenstveno da bude
uspostavljena na nivou koji će postići zahtevanu klasifikaciju čiste sobe.
Stopa promene vazduha u prostoriji se takođe određuje na osnovu sledećih obzira:

 Kvaliteta i filtracije dovoda vazduha;
 Čestica nastalih u proizvodnom procesu;
 Čestica koje stvaraju operateri;
 Konfiguracije prostorija i lokacija sa terminalima za vazduh;
 Dovoljno vazduha za postizanje efekta zadržavanja;
 Dovoljno vazduha da obradi zagrevanje prostorije;
 Dovoljno vazduha za održavanje traženog pritiska u prostoriji.
Dalji značajan koncept pri navođenju kriterijuma čiste sobe treba da bude koncept povezane
aktivnosti.
Svaka klasa čiste sobe treba da bude navedena kao postizanje klasifikacije čiste sobe prema
“izvedenim”, “neaktivnim” ili “operativnim” uslovima. (Postoji značajna razlika u zahtevima
za stopom promene vazduha između “izvedenih”, “neaktivnih” i “operativnih” stopa i stoga se
to mora unapred utvrditi u kriterijumima projekta.)
Strana 14
DOVOD VAZDUHA IZVEDEN VAZDUH KOJI SE VRAĆA VAZDUH KOJI SE VRAĆA
Slika 4.4 “Izvedeni” uslov
DOVOD VAZDUHA NEAKTIVAN VAZDUH KOJI SE VRAĆA VAZDUH KOJI SE VRAĆA
Slika 4.5 “Neaktivan” uslov

Strana 15
DOVOD VAZDUHA TOKOM RADA VAZDUH KOJI SE VRAĆA VAZDUH KOJI SE VRAĆA
Slika 4.6 ‘Radni’ uslov
“Izvedeni” uslov treba da se odnosi na vršenje testova za klasifikaciju prostorija u praznoj

prostoriji, bez bilo kakve opreme ili osoblja.
“Neaktivni” uslov bi trebalo da se odnosi na izvršenje klasifikacionih testova u prostoriji sa

uobičajenom proizvodnom opremom, ali bez operatera. Zbog količina prašine koja se obično
stvara u kapacitetu za čvrste dozažne oblike najveći broj klasifikacija čiste sobe se rangira pri
uslovu “neaktivnosti/mirovanja”.
“Operativni” uslov bi trebalo da se odnosi na izvršenje klasifikacionih testova u prostoriji sa

uobičajenom proizvodnom opremom i sa uobičajenim osobljem koje je prisutno u toj
prostoriji. Načelno neka prostorija koja se testira na neki “operativni” uslov bi trebalo da se
može očistiti do više klasifikacije “neaktivne” čiste sobe, nakon uslovnog kratkog čišćenja.
Vreme čišćenja bi trebalo da obično bude oko 20 minuta.
Odnos između klasifikacija prostorije kao “neaktivne” i “operativne” se obično prikazuje u

GMP vodičima, kako je dato u tabeli niže:
Klasa prostorije Uslov za neaktivnost Operativni uslov

Strana 16
Maksimalni broj dozvoljenih Maksimalni broj dozvoljenih

čestica/m3 čestica/m3
0,5 m 5 m 0,5 m 5 m
A 3 500 1 3 500 1
B 3 500 1 350 000 2 000
C 350 000 2 000 3 500 000 20 000
D 3 500 000 20 000 Nije definisan Nije definisan
Postizanje klasifikacije neke čiste sobe zavisi od izvesnog broja različitih kriterijuma. Svi
kriterijumi bi trebalo da budu obrađeni u fazi projektovanja.
Trebalo bi da postoji ravnoteža između različitih kriterijuma radi stvaranja efikasne čiste sobe.
Neki od osnovnih kriterijuma koje treba razmotriti bi trebalo da uključe:

 Finiš izgradnje i strukturu;
 Filtraciju vazduha;
 Stopu promene vazduha ili stopu ispiranja;
 Pritisak u prostoriji;
 Lokaciju vazdušnih terminala i usmereni tok vazduha;
 Temperaturu;
 Vlagu;
 Protok materijala;
 Protok osoblja;
 Kretanje opreme;
 Proces koji se izvršava;
 Uslove spoljašnjeg vazduha;
 Zauzetost prostora.
4.1.2 Nivo zaštite
Čestice nošene vazduhom i stepen filtracije bi trebalo da se razmotre kao ključni parametar u
odnosu na traženi nivo zaštite proizvoda.
Postoje tri nivoa zaštite, kako je definisano u ISPE OSD Osnovnom vodiču, za proizvodne
kapacitete, kako je dole navedeno:
Nivo 1
Opšti: Oblast sa uobičajenim čuvanjem i održavanjem, tj. skladišta, sekundarno
pakovanje.
Nivo 2
Zaštićeni: Oblast u kojoj se preduzimaju koraci za zaštitu izložene droge-supstance od
zagađenja ili degradacije, tj. proizvodnja, primarno pakovanje, izdavanje lekova za
pripremu, itd.
Nivo 3
Kontrolisani: Oblast u kojoj su specifični uslovi životne sredine definisani, kontrolisani
i nadgledani radi predupređivanja zagađenja ili degradacije droge- supstance.
ISPE OSD Osnovni vodič dalje navodi da ne postoje zahtevi za klasifikaciju čestica za OSD
kapacitete, kao što postoje za aseptičnu obradu. Nivo zaštite i čistoće vazduha za različite oblasti bi
Strana 17
trebalo da se vrednuje na osnovu proizvoda koji se proizvodi, procesa i podložnosti proizvoda

degradaciji.
Najveći broj uobičajeno primenjivih klasifikacija za otvorene proizvodne zone u postrojenju za čvrsto
doziranje je klasifikacija Nivoa D. Ovo je jednako nivou klasifikacije čestica iz ISO 14644-1 Klasa
8, “neaktivno”, mereno u odnosu na veličinu čestica od 0,5 m i 5 m.
Uočite da je ISO 14644-1 standard za čiste sobe za klasifikaciju vazduha zamenio Američki federalni
standard 209.
Standardi za čiste sobe, kao što je to ISO 14644-1 pružaju detalje o tome kako klasifikovati čistoću
vazduha putem koncentracije čestica. Dok GMP standardi pružaju gradiranje čistoće vazduha u
smislu uslova (neaktivni ili operativni), dozvoljenih koncentracija mikroba, kao i u smislu drugih
faktora, kao što su zahtevi za oblačenjem. GMP i standardi za čiste sobe treba da budu upotrebljeni
zajedno da bi se definisala i klasifikovala različita proizvodna okruženja.
4.1.3 Filtriranje vazduha da bi se kontrolisalo zagađenje
Stepen do koga se vazduh filtrira igra značajnu ulogu u predupređivanju zagađenja i u

kontroli unakrsnog-zagađenja.
Vrsta filtera koja se traži za različite primene će zavisiti od kvaliteta ambijentalnog vazduha i
vazduha koji se vraća (ako je to primenjivo) i takođe od stope promene vazduha. Isti nivo
čistoće se može postići visokom stopom promene vazduha i filterima malog graduiteta, ili
sporom stopom izmene vazduha sa filterima visokog graduiteta. Tabela niže daje preporučene
nivoe filtracije za zaštitu unutar nekog farmaceutskog kapaciteta, imajući na umu da se mogu
vršiti prilagođavanja radi zadovoljenja lokalnih uslova.
Nivo zaštite Preporučena filtracija

Nivo 1
Samo primarni filteri – EN779 G4 filteri
Nivo 2 i 3 Proizvodni kapacitet koji radi sa 100% spoljnim vazduhom:
Primarni i sekundarni filteri – EN779 G4 i F8 filteri
Nivo 2 i 3 Proizvodni kapacitet koji radi sa recirkulisanim vazduhom plus
ambijentalni vazduh:
Tamo gde postoji potencijal za unakrsno-zagađenje proizvoda.
Primarni, sekundarni i tercijarni filteri - EN779 G4, F8 i EN1822 H13
filteri.
Klasifikacija filtera na koju se upućuje gore se odnosi na EN1822 i EN779 standarde

testiranja koji predstavljaju najnovije standarde testiranja za filtere, koji su preporučeni za
međunarodnu upotrebu. (EN 779 se odnosi na filtere klase G1 do F9, a EN 1822 se odnosi na
filtere klase H10 do U16.)
Strana 18
Upućivanje na stvarnu efikasnost filtera može da bude vrlo pogrešno usmeravajuće, pošto
trenutno postoji mnogo različitih test metoda i svaki rezultuje različitom vrednošću za isti filter.
Slika 4.7 niže pruža grubo poređenje između različitih standarda za filtere.
PRIBLIŽAVANJE EKVIVALENTNIH STANDARDA ZA FILTERE
Klasa EU % EN 779 &

(Integralna EN 1822
vrednost)
99,99995 U16
99,9995 U15
14 99,995 U14
13 99,95 H13
12
11 % 99,5 H12
10 (prosek) 95 H11
9 95 85 F9/H10
8 90 75 F8
85 F7
7 80
75
6 70 F6
65
60
55
5 50 F5
45
% 40
(prosek) 35
4 95 30 G4
90 25
3 85 20 G3
80
75
2 70 G2
65
G1
Eurovent klasa – Zastoj % Efikasnost u vezi MPPS, DEHS CEN/TC/195

Eurovent 4/5 (2-9) čestica prašine Aerosol WG1-G1-F9
Eurovent 4/9 (2-9) ASHRAE 52/76 EN1822 WG2-H10-16
Eurovent 4/4 (10-14) BS6540 Deo 1
(1985)
Slika 4.7 Poređenje standarda za testiranje filtera
Pri odabiru filtera, proizvođač bi trebalo da uzme u razmatranje druge faktore, kao što su
naročito zagađeni uslovi ambijenta, lokalni propisi i specifični zahtevi proizvoda.
Dobra prethodna filtracija nije specifičan zahtev, ali ona produžava život skupljih filtera.
Strana 19
Ako bi neuspeh u radu HEPA filtera ugrozio integritet nekog proizvoda, trebalo bi razmotriti
potporni HEPA filter u seriji.
4.1.4 Zagađenje od strane HVAC postrojenja
Materijali za komponente nekog HVAC sistema bi trebalo da budu pažljivo odabrani, pošto
materijali od kojih se one proizvode mogu da oslobađaju čestice u tok dovoda vazduha.
Bilo kakve komponente sa potencijalom za oslobađanje čestičnog ili mikrobnog zagađenja u

tok vazduha bi trebalo da se lociraju pre završnih filtera.
Trebalo bi izvršiti pažljivi odabir bilo kog materijala koji se nalazi u nizu ispod završnih filtera
da se obezbedi da oni ne mogu da rđaju ili oksidišu, oslobađajući čestice u tok vazduha.
Onoliko koliko je to moguće u svrhe održavanja, prigušivači za ventilaciju, filteri i drugi servisi
treba da budu oblikovani i postavljeni tako da su dostupni od spolja u odnosu na proizvodne
oblasti.
Projekat objekta bi trebalo da se planira tako da što je više moguće servisa bude dostupno iz
ispusta za servise ili iz servisnih hodnika.
4.1.5 Kontaminacija osoblja
Osoblje ili operateri predstavljaju izvor zagađenja, a projekat objekta i operativne procedure
bi trebalo da budu takve da minimiziraju njihovu kontaminaciju.
Usmereni tok vazduha unutar proizvodnih ili oblasti za pakovanje bi trebalo da budu značajno
sredstvo kontrole zagađenja.
Tokove vazduha bi trebalo planirati u sprezi sa lokacijama za operatere, da bi se minimizovalo

zagađenje proizvoda od strane operatera i da se operater zaštiti od udisanja prašine.
Tamo gde proizvod može biti štetan po operatera, trebalo bi napraviti alternativni aranžman.
4.1.6 Šeme toka vazduha
Šeme toka vazduha unutar neke proizvodne prostorije mogu da stvore širenje zagađivača.
HVAC komponente za distribuciju vazduha bi trebalo da budu odabrane da bi se predupredilo

širenje zagađenja stvorenog unutar prostorije.
Difuzori dovoda vazduha visokog indukcionog tipa ne bi trebalo da se koriste u čistoj sobi.
Difuzori visoke indukcije, koji se tipično koriste za klimatizaciju vazduha u kancelarijama

pružaju visok stepen mešanja vazduha uvođenjem vazduha iz prostorije u tok dovoda
vazduha. Zagađivači iz prostorije se vuku vertikalno gore do tavanice preko toka indukovanog
vazduha i mešaju se sa vazduhom koji se dovodi u tu prostoriju. To je jasan nedostatak u
nekom farmaceutskom proizvodnom kapacitetu, pošto se zagađivači koje oslobode operateri,
kao i prašina iz procesa, uvlače u dovod vazduha i šire po celoj prostoriji.
Difuzori za vazduh bi trebalo da budu tipa koji nije indukcijski, i koji uvodi vazduh sa
najmanjom količinom indukcije, da bi se maksimizirao efekat ispiranja.
Strana 20
Kad god je to moguće, vazduh bi trebalo da bude ispušten iz prostorija na niskom nivou, pošto
to pomaže ispiranju zagađivača iz te oblasti.
Uobičajeni difuzori kancelarijskog tipa sa koanda efektom

Indukovani sobni vazduh se meša sa dovodom vazduha Vazduh koji se vraća
Vazduh koji se vraća
Slika 4.8 Indukcioni difuzor (ne preporučuje se)

Strana 21
Difuzor sa perforiranom pločom Smanjena indukcija vazduha

Vazduh koji se vraća Vazduh koji se vraća
Slika 4.9 Difuzor sa perforiranom pločom (preporučuje se)
Strana 22
Vrtložni difuzor Smanjena indukcija vazduha Vazduh koji se vraća

Vazduh koji se vraća
Slika 4.10 Vrtložni difuzor (preporučuje se)
4.1.7 Zaštita jednosmernim tokom vazduha (UDAF)
Jednosmerni protok vazduha se ponekada koristi za pružanje zaštite proizvoda dostavljanjem

čistog vazduha preko proizvoda, što minimalizuje ulazak zagađivača iz okružujuće oblasti.
(Jednosmerni tok vazduha je izraz koji je zamenio laminarni tok vazduha)
Kocke za uzorkovanje koje se obično nalaze u skladištu, su oblasti mogućeg zagađenja

početnih materijala ili sirovina. Kontejneri koji su doneti iz skladišta (što je obično manje čisto
okruženje) u kocku za uzorkovanje radi uzorkovanja, bi trebalo da budu očišćeni pre ulaska u
kocku za uzorkovanje. Kontejneri i i materijali bi trebalo da budu zaštićeni od zagađenja kada
se otvore. Uzorkovanje bi normalno trebalo vršiti pod otvorom za jednosmerni tok vazduha da
bi se obezbedilo da čist vazduh teče nad kontejnerom kada se otvori.
Gde je to podesno, jednosmerni tok vazduha bi trebalo da takođe pruži zaštitu operateru od
kontaminacije proizvodom.
Normalno, jednosmerni protok obezbeđuje okruženje Klase A (ISO Klasa 5, operativna, 0,5
m), ali za kocku za uzorkovanje se ne traži taj stepen zaštite. Uzorkovanje bi trebalo da se
vrši u istoj klasi okruženja koja se traži za dalju obradu proizvoda.
Apotekarska teretna kabina bi trebalo da bude opremljena jednosmernim tokom vazduha radi
zaštite proizvoda i operatera, slično onome što je opisano za uzorkovanje.
Jednosmerni protok može biti ili vertikalni protok ili horizontalni protok, a trebalo bi
odabrati šemu protoka koja pruža najbolju zaštitu određene aplikacije.
Tekuće smernice za GMP preporučuju da bi brzine UDAF-a za uslove Klase A, trebalo da

budu 0,45 m/s, unutar opsega od ±20%. Međutim, kada je UDAF primenjiv na uzorkovanje i
merenje, može se odabrati niža brzina, pod uslovom da se može potvrditi tražena zaštita.
Strana 23
PROD.SOBA SA 0,45m/s HORIZONALNI LAMINARNI PROTOK

PROIZVODNA SOBA SA VERTIKALNIM LAMINARNIM PROTOKOM
Slika 4.11 Dijagram koji prikazuje horizontalni i vertikalni jednosmerni protok
4.1.8 Infiltracija
Infiltracija vazduha, nefiltrovanog vazduha, u neko farmaceutsko postrojenje ne bi trebalo da

bude izvor zagađenja.
Proizvodni kapaciteti bi trebalo da održavaju pozitivan pritisak u odnosu na spolja, koji

ograničava ulazak zagađivača.
Tamo gde ti kapaciteti treba da se održavaju pri negativnom pritisku u odnosu na ambijent, da
bi se predupredilo izlaženje štetnih proizvoda izvan prostorija (kao što su to penicilin i
hormoni), trebalo bi preduzeti specijalne predostrožnosti.
Lokacija kapaciteta sa negativnim pritiskom bi trebalo da bude pažljivo razmotrena sa

referencom na oblasti koje je okružuju, a naročita pažnja se mora posvetiti da je struktura
građevine dobro zapečaćena.
Zone negativnog pritiska bi trebalo da budu, onoliko koliko je moguće, zatvorene okružujućim
oblastima sa dovodom čistog vazduha, tako da se samo čist vazduh može infiltrirati u
kontrolisanu zonu.
Strana 24
4.2 Zaštita od unakrsnog-zagađenja
Tokom svih faza obrade, proizvodi bi trebalo da budu zaštićeni od unakrsnog-zagađenja. To

se može postići uz pomoć sledećih metoda.
4.2.1 Usmereno kretanje vazduha
Jedno od primarnih oruđa za kontrolu unakrsnog-zagađenja je korektno usmereno kretanje

vazduha, koje se može postići sistemom kaskade pritiska.
U OSD proizvodnim oblastima za više proizvoda (tj. na lokaciji za proizvodnju tableta),

raspored se obično sastoji od hodnika sa proizvodnim kockama lociranim na svakoj strani
hodnika. U svakoj kocki će verovatno biti proizvedeni različiti proizvodi, i trebalo bi obratiti
pažnju da se prašina ne prenosi iz jedne kocke u drugu. Unakrsno-zagađenje između proizvoda
unutar jedne prostorije neće biti obrađeno, pošto nikad ne bi trebalo obrađivati različite
proizvode u istoj oblasti u isto vreme.
Kaskada s pritiskom bi trebalo da bude takva da vazduh teče iz hodnika u kocke, rezultujući
zadržavanjem prašine.
Hodnik bi trebalo da se održava na višem pritisku nego kocke, a kocke na višem pritisku od
atmosferskog pritiska. (Postoje međutim, neki slučajevi gde bi kocke ili procesi trebalo da se
održavaju na negativnom pritisku u odnosu na atmosferu, da bi se zadržale opasne supstance,
kao što su penicilini ili hormoni, itd.)
Zadržavanje se obično postiže jednim od različitih sredstava, kao što su:
4.2.1.1 Koncept izmeštanja (neravnomerno nizak pritisak, visok protok vazduha)
Neravnomerno nizak pritisak može da efektno razdvoji čiste i manje čiste bliske zone, putem
nisko-turbulentnog “izmeštanja” toka vazduha. Tipično bi trebalo postići brzinu veću od 0,2
m/s, pošto ako je brzina isuviše mala, turbulencija unutar ulaznog dela bi mogla omogućiti
prašini da izađe.
Ovo izmeštanje toka vazduha bi trebalo da se izračuna kao proizvod površine vrata i brzine, što
načelno rezultira prilično velikim količinama vazduha.
Pri ovom konceptu vazduh bi trebalo dostavljati u hodnik, tekući kroz vrata i trebalo bi da se
izvlači iz poleđine kocke. Obično bi vrata od kocke trebalo da budu zatvorena, a vazduh bi
trebalo da ulazi u kocku kroz rešetku na vratima, iako taj koncept može da se primeni na neki
otvor bez vrata.
Brzina zadržavanja toka vazduha u vratima može se smatrati ključnim parametrom, u

zavisnosti od analize rizika. Ovaj metod zadržavanja nije preferentni metod, pošto je merenje i
nadzor brzine vrata/ulaza teško izvodivo.
4.2.1.2 Koncept razlika u pritisku (različita visina pritiska, slab protok vazduha)
Razlika u visini pritiska između čiste i manje čistih zona bi trebalo da se stvori curenjem kroz
pukotine zatvorenih vrata u kocku.
Strana 25
Koncept razlike u pritisku bi trebalo pažljivo razmotriti u smislu da li da se koristi sam ili u
kombinaciji sa drugim tehnikama i konceptima kontrole zadržavanja, kao što je vazdušna
komora sa dvostrukim vratima.
Razlika u pritisku bi trebalo da bude dovoljne veličine da obezbedi zadržavanje i sprečavanje

obrtanja protoka, ali bi trebalo da ne bude isuviše velika tako da stvori probleme u turbulenciji.
Najšire prihvaćena razlika u pritisku radi postizanja zadržavanja između dve bliske zone je 15
Pa, ali razlika pritiska od između 5Pa i 20Pa može biti prihvatljiva. Može se postići tolerancija
kontrole od ±3 Pa, a mora se analizirati kakve bi implikacije tolerancije višeg i nižeg pritiska
imale na zadržavanje.
Tamo gde je projektovana razlika u pritisku isuviše niska, a tolerancija je na suprotstavljenim

ekstremima, može se dogoditi obrtanje protoka. Efekat tolerancije pritisaka u prostoriji je
ilustrovan na slici 4.12 niže.
KOMPRIMACIJA TABLETA KOMPRIMACIJA TABLETA ENKAPSULACIJA

PROIZVODNI HODNIK VAZDUŠNA KOMORA PROJEKTOVANI USLOVI
PROIZVODNI HODNIK VAZDUŠNA KOMORA MAKSIMALNA RAZLIKA
PROIZVODNI HODNIK VAZDUŠNA KOMORA MINIMALNA RAZLIKA
Slika 4.12 Kaskade pritiska
U razmatranju razlike pritiska u prostoriji, nestalne varijacije, kao što su sistemi za mašinsku
ekstrakciju treba da budu uzete u obzir.
Sistemi za kontrolu pritiska mogu da budu ili aktivni/automatski ili pasivni/manuelni. Prednost
se daje pasivnoj/manuelnoj kontroli, pošto ona teži da bude stabilnija, manje košta i zahteva
manje održavanje.
Strana 26
Sistemi za manuelnu kontrolu bi trebalo da budu uspostavljeni tokom puštanja u rad, i trebalo
bi da se ne menjaju, sem ako se promene drugi uslovi sistema.
Koji god uređaj za kontrolu pritiska da se koristi, pritisci bi trebalo da budu potvrđeni,
nadgledani i beleženi na redovnoj osnovi, da bi se verifikovala usaglašenost.
Razlika pritiska između bliskih prostorija može da se smatra ključnim parametrom, u

zavisnosti od analize rizika.
Vazdušne komore bi trebalo da budu značajna komponenta u uspostavljanju i održavanju

sistema kaskade pritiska.
Za ključne instalacije kao što su proizvodne oblasti za sterilne proizvode, vazdušne komore bi
trebalo da imaju međusobno-zaključavajuća vrata, tako da se samo jedna vrata mogu otvoriti u
jedno vreme i da bi se obezbedilo da se ne ugrožava kaskada pritiska.
U manje ključnim situacijama, vrata ne mora da budu međusobno zaključana, a kaskada

pritiska zavisi od discipline osoblja.
Postoje tri osnovne klasifikacije vazdušnih komora koje su fizički iste, a samo se razlikuje
režim kaskade pritiska. Te klasifikacije su kao što sledi i prikazane su slikama od 4.13 do
4.15:
L = PROCURIVANJE TOKA VAZDUHA
Slika 4.13 Kaskadna vazdušna komora

Strana 27
Slika 4.14 Potapajuća vazdušna komora
Slika 4.15 Vazdušna komora sa mehurićima
Kaskadna vazdušna komora – visok pritisak s jedne strane vazdušne komore i nizak
pritisak s druge strane.
Strana 28
Potapajuća vazdušna komora - nizak pritisak unutar vazdušne komore i visok pritisak sa
obe spoljne strane.
Vazdušna komora sa mehurićima - visok pritisak unutar vazdušne komore i nizak
pritisak sa obe spoljne strane.
Gde god je to moguće, pokretna vrata na vazdušnim komorama bi trebalo da budu takva da se
vrata otvaraju ka strani sa visokim pritiskom.
Sva vrata vazdušne komore bi trebalo da budu obezbeđena samo-zatvaračima.
Opruge zatvarača vrata, ako se koriste, bi trebalo da budu projektovane da drže vrata
zatvorenim i da spreče razliku pritiska da otvori vrata.
4.2.1.3 Koncept fizičke barijere
Upotreba nepremostive barijere za sprečavanje unakrsnog-zagađenja između dve zone je treći

koncept razdvajanja. (Ovo će tipično biti slučaj tamo gde se koristi izolator barijere, ili se
materijal prenosi pumpanjem.)
Ovi metodi međutim, često nisu praktični za neki OSD objekat, gde je uključen transport
relativno velikih količina materijala.
4.2.1.4 Biranje koncepta razdvajanja
Izbor koji bi od gornja tri koncepta razdvajanja trebalo upotrebiti uveliko zavisi od vrste
proizvodnog procesa koji se odvija.
Koncept izmeštanja bi idealno trebalo koristiti u proizvodnim procesima gde se stvaraju

velike količine prašine.
Koncept razlike pritisaka se obično može upotrebiti u zonama gde se stvara malo ili nimalo
prašine.
Izbor režima kaskade pritiska i izbor usmeravanja toka vazduha bi trebalo razmotriti u odnosu
na proizvodnju koja se vrši.
Proizvodi velike jačine bi trebalo da se proizvode pod režimom kaskade pritiska koja je
negativna u odnosu na atmosferski pritisak.
Kaskada pritiska za svaki objekat bi trebalo da bude pojedinačno procenjena u skladu sa

proizvodom kojim se rukuje i nivoom tražene zaštite.
Strukturi izgradnje bi trebalo posvetiti specijalnu pažnju, zbog projektovanja kaskade pritiska.
Trebalo bi postaviti vazdušno nepropusne tavanice i zidovi, tesno naležuća vrata i zavareni
cevni pribor, jer svi oni imaju uticaj na HVAC sistem.
Projektant bi trebalo da unapred proceni sve stavke i takođe da posavetuje arhitektu /graditelja
o svim implikacijama.
Strana 29
4.2.2 Zaštita jednosmernim tokom vazduha
Zaštita jednosmernim tokom vazduha (UDAF) je dalje sredstvo predupređivanja unakrsnog-

zagađenja između proizvoda. (Vidi takođe tekst pod klauzulom 4.1.7)
Da bi se postigao uslov iz Nivoa A, zahteva se jednosmerni tok vazduha, zajedno sa korektnom

HEPA filtracijom, kontrolom mikroba i zaleđinom Nivoa B.
4.2.3 Unakrsno-zagađenje preko vazduha koji se dostavlja iz HVAC-a
Trebalo bi razmotriti dva osnovna koncepta dovoda vazduha u farmaceutski proizvodni

kapacitet.
Rukovanje sistemom za vazduh bilo dovodi 100% spoljašnji vazduh u taj kapacitet, ili neki
ograničen iznos spoljnog vazduha meša sa vazduhom koji se vraća iz proizvodnih prostorija.
Vazduh pun prašine, koji se vraća u jedinicu koja rukuje vazduhom u svrhe recirkulacije,
uvećava mogućnost od unakrsnog-zagađenja u nekom postrojenju za višestruke proizvode.
Sistem za recirkulaciju može biti prihvatljiv pod uslovom da je obezbeđena podesna filtracija i
da nema zagađivača (kao što su isparenja i volatilne supstance) koje ne mogu biti odstranjene
normalnom filtracijom. Potrebna je analiza rizika.
Sistem recirkulacije bi trebalo da bude omogućen HEPA filterima da bi se obezbedilo

odstranjenje zagađivača iz vazduha koji se vraća, i da se tako spreči unakrsno-zagađenje.
HEPA filteri za ovu primenu bi trebalo da imaju EN1822 klasifikaciju od H13.
4.2.4 Unakrsno-zagađenje zbog greške u radu ventilatora
Greška u radu ventilatora koji dovodi vazduh, ventilatora koji vraća vazduh ili ventilatora koji
ekstrahuje prašinu može uzrokovati neravnotežu sistema, što rezultuje greškom u radu kaskade
pritiska i povratnim protokom vazduha.
Adekvatni alarmni sistemi za tok vazduha bi trebalo da budu postavljeni da oglase alarm
ukoliko se dogodi greška u radu nekog ključnog ventilatora.
Centralni sistemi za ekstrakciju prašine bi trebalo da se preklapaju sa adekvatnim sistemima za

rukovanje vazduhom, da bi se obezbedilo da rade simultano.
Trebalo bi sprečiti neravnotežu pritiska u prostoriji između bliskih kocki koje su povezane
zajedničkim odvodom prašine, pošto može nastati unakrsno-zagađenje ako nastane greška u
radu ventilatora za ekstrakciju prašine ili ako se on isključi.
Vazduh ne bi trebalo da ističe iz prostorije sa višim pritiskom u prostoriju sa nižim pritiskom

preko kanala za ekstrakciju prašine.
4.3 Temperatura i vlagu

Strana 30
4.3.1 Opšti zahtevi za temperaturu i vlagu
Temperatura i vlaga bi trebalo da budu kontrolisani tamo gde je to bitno, da bi se osigurala

usaglašenost sa proizvodnim zahtevima za proizvod, i da se obezbedi ugodnost operatera gde je
neophodno (tj. u proizvodnji sterilnih proizvoda).
4.3.2 Zahtevi za temperaturom proizvoda
Temperaturni zahtevi za razne proizvode koji se prave bi trebalo da budu određeni, a na

osnovu njih bi trebalo podesiti HVAC kontrolu temperature.
Operativni pojas ili tolerancija između prihvatljivih minimalnih i maksimalnih temperatura ne

bi trebalo da bude preblizu.
4.3.3 Zahtevi za vlažnošću proizvoda
Zahtevi za vlažnošću proizvoda bi trebalo da se odrede pre otpočinjanja projektovanja.
Higroskopni proizvodi zahtevaju specijalnu pažnju, uključujući HVAC sistem i projekat

izgradnje.
Kocke, ili pregradci u kojima se obrađuju proizvodi koji zahtevaju nisku vlažnost bi trebalo da
imaju dobro zaptivene zidove i tavanice, i trebalo bi da takođe budu razdvojeni od bliskih
oblasti sa visokom vlažnošću, putem podesnih vazdušnih komora.
Trebalo bi preduzeti predostrožnosti da se spreči kretanje vlage koje uvećava opterećenje

HVAC sistema.
Kontrola vlage bi trebalo da uključi odstranjivanje vlage iz vazduha, ili dodavanje vlage u
vazduh, u zavisnosti od toga šta je bitno.
Odstranjivanje vlage, ili dehumidifikacija se može postići bilo putem rashlađenih

dehumidifikatora, ili hemijskim dehumidifikatorima.
Ovlaživače bi trebalo izbegavati, ako je moguće, pošto oni teže da podrže rast mikroba.
Međutim, ovlaživači mogu povremeno biti traženi da se prevaziđu problemi statičkog
elektriciteta, ili za prilagođavanje zahtevima za proizvod. Dodavanje vlage ili ovlaživanje se
može postići putem injektiranja pare u tok vazduha. Procena zagađenja proizvoda se traži za
određivanje da li se u svrhe ovlaživanja traži čista para.
Hemijski aditivi u vodi za pripremni bojler bi trebalo da budu specifikovani, da bi se odredilo

da li će to imati bilo kakve nepovoljne efekte na proizvod kada se koriste parni ovlaživači.
Sistemi za ovlaživanje bi trebalo da budu dobro prosušeni da se obezbedi da se nikakav

kondenzat ne sakuplja u sistemima koji barataju vazduhom.
Drugi uređaji za ovlaživanje, kao što su sistemi za evaporaciju, atomizeri i prskalice za

stvaranje vodene izmaglice ne bi trebalo da se koriste, zbog mogućeg rizika od mikrobnog
zagađenja.
Kada se određuju relativne vlažnosti, trebalo bi takođe navesti povezane temperature.

Strana 31
Načelno, odeljenja koje zahtevaju uslove sa manje od 45% RH (relative humidity – relativna
vlažnost) na temperaturi od 22°C mogu zahtevati hemijska sredstva za sušenje da bi se
postigli ti uslovi.
Voda rashlađena na nisku temperaturu/mešavina sa glikolom ili sredstvo za hlađenje se može

upotrebiti kao medijum za hlađenje za dehumidifikaciju.
Hemijska sredstva za sušenje ili dehumidifikatori koji koriste neki desikant, kao što je
silicijumski gel ili litijum hlorid, da bi se vlaga odstranila iz vazduha, bi trebalo da imaju
točkove od desikanta takve vrste koja se ne troši i trebalo bi da ne podržavaju rast mikroba.
Tamo gde se traži velika vlažnost, trebalo bi obratiti pažnju na izolaciju hladnih površina da bi
se predupredila kondenzacija unutar čiste sobe ili na komponentama koje barataju vazduhom.
Kontrolisanje vlažnosti putem merenja i izračunavanja apsolutne vlažnosti bi trebalo da bude

pretpostavljeno kontrolisanju relativne vlažnosti, pošto kontrola apsolutne vlažnosti teži da
bude stabilnija.
Relativna vlažnost fluktuira sa varijacijama temperature, i to može rezultovati “lovom na”

kontrolni sistem.
4.3.4 Rast mikroba
Visoke temperature i velika vlažnost mogu dovesti do ubrzanog rasta mikroba pošto se mikrobi
spremnije razmnožavaju pod tim uslovima.
Visoke temperature i velika vlažnost izazivaju preterano znojenje operatera. To uvećava rizik
od mikrobnog zagađenja.
Barem tamo gde nema specifične temperature vezane za proizvod, ili zahteva za vlažnost, i gde
se ugodnost operatera ne smatra značajnom, trebalo bi proceniti mikrobni rizik.
5. ZAŠTITA OSOBLJA
5.1 Zaštita od prašine
Zdravlje operatera ne bi trebalo da bude pod rizikom zbog izlaganja štetnim proizvodima.
Tamo gde je to moguće, prašinu bi trebalo kontrolisati na izvoru i tako sprečiti da uđe u
prostoriju.
Prašina i isparenje od farmaceutskog proizvoda mogu biti štetni za operatere, a oslobađanje od

istih bi trebalo da se kontroliše i trebalo bi da budu udaljeni od operatera.
Tok vazduha bi trebalo pažljivo planirati, da bi se obezbedilo da operater ne zagadi proizvod, i

tako da operater ne bude izložen riziku od proizvoda.
5.2 Klasifikacija prašine

Strana 32
Trebalo bi proceniti opasnosti vezane za prašinu kojima operater može biti podvrgnut. Zahteva
se analiza vrste prašine i njene toksičnosti, a shodno tome se određuje tok vazduha.
Prašina može biti grubo klasifikovana po veličini, u skladu sa sledećim:
 Gruba prašina opsega veličine od 50 do 500 µm (koja se brzo sleže);

 Fina prašina opsega veličine od 1,0 do 50 µm (koja se sporo sleže);
 Ultra fina prašina opsega veličine od <0,5 do 1,0 µm (koja ostaje trajno suspendovana);
 Čestice < 0,05 µm se smatraju isparenjima a ne prašinom.
Samo čestice prašine koje su veće od 10 µm su vidljive golim okom uz dobro osvetljenje i
dobar vid. Stoga u vazduhu može biti mnogo prašine koja se ne može videti, ali ona bez obzira
na to predstavlja potencijalnu opasnost.
5.3 Zaštita jednosmernim tokom vazduha
Zaštita jednosmernim tokom vazduha, bilo da je to vertikalni protok ili horizontalni protok,
jeste efikasno sredstvo zaštite i operatera i proizvoda.
Izvor prašine i položaj u kome operater uobičajeno stoji bi trebalo odrediti pre odlučivanja o
smeru jednosmernog protoka.
Na slici 5.1 niže, prašina koja se stvara u mernoj stanici se trenutno izvlači preko perforiranog
gornjeg dela radne površine, i time se operater štiti od udisanja, ali se istovremeno i proizvod
štiti od zagađenja od strane operatera putem vertikalnog jednosmernog toka vazduha.
Dovod vazduha Vazduh koji se vraća UDA distributivni element protoka
Slika 5.1 Zaštita operatera u mernoj stanici

Strana 33
Kod primene kao u kabini za merenje radi izdavanja lekova brzina jednosmernog protoka bi
trebalo da bude razmotrena u odnosu na mogući prekid očitavanja osetljive vage.
U situaciji u mernoj kabini cilj bi trebalo da bude obezbeđivanje zadržavanja prašine.
Tamo gde je to neophodno, brzina se može smanjiti da bi se sprečile netačnosti u radu vage, pod
uslovom da je tok vazduha dovoljan za obezbeđenje zadržavanja.
Alternativa zaštiti putem vertikalnog jednosmernog protoka može biti upotreba jednosmernog
horizontalnog protoka. Trebalo bi pažljivo razmotriti položaj u kome stoji operater, u odnosu
na izvor oslobađanja prašine.
MERNA KABINA DOVOD VAZDUHA

HORIZONTALNI UDAF VAGA
VAZDUH KOJI SE VRAĆA
VAZDUH KOJI SE VRAĆA HORIZONTALNI UDAF

Strana 34
DOVOD VAZDUHA KORPA SA PRAHOM VAGA
Slika 5.2 Zaštita operatera horizontalnim protokom vazduha
Trebalo bi obezbediti da operater ne bude na putu toka vazduha, što bi moglo dovesti do
zagađenja proizvoda.
Jednom kada je sistem oblikovan i vrednovan uz specifičnog operatera i u odnosu na raspored

procesa, trebalo bi održavati strogu disciplinu da se osigura pridržavanje SOP-a.
Prepreke u putanji jednosmernog protoka vazduha mogu izazvati još veću izloženost operatera
prašini.
Slika 5.3 prikazuje nepravilnu upotrebu vage, koja ima čvrstu poleđinu. Poleđina vage
ne bi trebalo da blokira put vraćanja vazduha, uzrokujući vertikalno podizanje vazduha, a što
rezultuje situacijom opasnom po operatera.
Distribucioni element protoka za UAD Vaga Vazduh koji se vraća
Slika 5.3 Operater je izložen udisanju praha zbog prepreke

Strana 35
Slika 5.4 prikazuje situaciju gde je otvorena kutija postavljena nisko u odnosu na vertikalni
distribucioni element za jednosmerni protok vazduha.
Silazni tok vazduha bi trebalo sprečiti da ulazi u kutiju, jer kada se ponovo podigne, nosiće prašinu
ka licu operatera.
Kutija sa prahom Podna vaga
Slika 5.4 Operater je podvrgnut kontaminaciji prahom zbog obrtanja protoka vazduha u
kutiji.
Slika 5.5 prikazuje da nekada čvrsta gornja radna površina može izazvati skretanje vertikalnog
jednosmernog toka vazduha, što rezultuje obrtanjem protoka. Moguće alternativno rešenje bi bilo
da na poleđini stola postoji otvor od 100mm odakle se izvlači vazduh.
Strana 36
UDA distribucioni element za protok vazduha Vazduh koji se vraća
Slika 5.5 Operater je izložen udisanju praha zbog prepreke u gornjem delu radne
površine
5.4 Tačka izvlačenja vazduha
Gde god je to moguće, prašinu ili zagađenje parom bi trebalo odstraniti na izvoru. Trebalo bi
koristiti tačku izvlačenja vazduha koja je što je moguće bliža tački stvaranja prašine.
Tačka izvlačenja vazduha bi trebalo da bude bilo u obliku fiksne tačke velike brzine ili da
predstavlja neki elastičan rukavac sa pokretnom kapom ili fiksnu ekstrakcionu kapu.
Vodovi za ekstrakciju prašine bi trebalo da budu projektovani da imaju dovoljnu brzinu

prenosa da se obezbedi odvod prašine, a ne da se prašina sleže u vodovima.
Tražena brzina prenosa zavisi od gustine prašine; što je prašina gušća, to bi trebalo da bude
veća brzina prenosa. Brzine prenosa za farmaceutsku prašinu bi trebalo načelno da budu u
opsegu od 18 do 20 m/s. Priručnici za ventilaciju mogu da pruže detaljnije informacije u vezi
traženih brzina prenosa.
5.5 Usmereni tok vazduha
Sama tačka izvlačenja vazduha obično nije dovoljna da se uhvate svi zagađivači, i opšti
usmereni tok vazduha bi trebalo upotrebiti da se pomogne u odstranjivanju prašine i isparenja u
prostoriji.
Tipično bi u operativnoj prostoriji sa turbulentnim tokom vazduha vazduh trebalo uvoditi

preko difuzora na plafonu, a izvlačiti na niskom nivou iz prostorije.
Nizak nivo izvlačenja vazduha bi trebalo potpomoći povlačenjem vazduha naniže i od lica
operatera.
Strana 37
Lokacija rešetki za izvlačenje vazduha bi trebalo da bude strateški postavljena da bi se vazduh

izvlačio od operatera, a da se istovremeno spreči da operater zagadi proizvod.
Kada se bavimo izvlačenjem isparenja, trebalo bi uzeti u obzir gustinu isparenja. Ako je
isparenje lakše od vazduha, onda bi rešetke za izvlačenje vazduha trebalo da budu na visokom
nivou, ili ako je moguće i na visokom i na niskom nivou.
5.6 Vazdušni tuševi

Kada su operateri radili u prašnjavom okruženju, njihova zaštitna odeća može biti prekrivena
filmom prašine.
Operateri bi trebalo da se presvuku iz svoje zaštitne odeće pre nego što odu u kantinu..
Operateri bi mogli da prođu kroz vazdušni tuš, pre ulaska u sobu za presvlačenje, pri napuštanju
proizvodne oblasti.
Vazdušni tuševi bi trebalo da budu oblikovani kao vazdušna komora, sa mlaznicama za vazduh
velike brzine koje izbacuju vazduh sa strana vazdušne komore, da bi izbacili prašinu.
Rešetke za izbacivanje vazduha na niskom nivou bi trebalo da izvlače vazduh napolje i da ga
vraćaju u filtracioni sistem. Neki vazdušni tuševi mogu takođe uključiti vertikalnu laminarnu
sekciju na izlaznom kraju, da bi dopunski isprali zagađivače.
Slika 5.6 Vazdušni tuš
5.7 Zaštitne komore
Kada radimo sa naročito štetnim proizvodima, trebalo bi upotrebiti dopunske korake, kao što je
rukovanje proizvodima u kutijama s rukavicama ili korišćenje tehnologije barijere-izolatora.
Za proizvode kao što su hormoni ili proizvodi velike jačine, operateri bi trebalo da nose
potpuno zatvorenu odeću, kako je prikazano na slici 5.7.
Strana 38
U tom slučaju sistem za vazduh koji se diše bi trebalo da dostavi filtrovani i tretirani vazduh do
operatera. Dostava vazduha u ovu vrstu aparata za disanje bi normalno trebalo da bude preko
nekog vazdušnog kompresora. Filtracija, temperatura i vlaga treba da budu kontrolisani da bi
se obezbedila bezbednost i ugodnost operatera.
5.8 Ugodnost operatera
Trebalo bi da maksimalna i minimalna temperatura prostorije i vlažnost budu adekvatni.

Temperaturni uslovi bi trebalo da budu prilagođeni zaštitnoj odeći koju operateri nose.
Tipičan uslov ugodnosti od 18°C bi trebalo da se primenjuje na sterilnu proizvodnu oblast gde
se nosi kompletna zaštitna odeća, dok bi 21° do 22°C trebalo da bude ugodno u OSD
kapacitetu gde je oblačenje manje naporno.
Slika 5.7 Zaštitna odeća
Preporučena vlažnost za nivoe ugodnosti od 20%RH do 60%RH bi trebalo da se održava tamo

gde je to potrebno.
Stope svežeg vazduha koje se dostavljaju u neki kapacitet bi trebalo da budu saglasne lokalnim
propisima, da bi se omogućila ugodnost i bezbednost operatera, i da se takođe obezbedi
odstranjenje neprijatnih mirisa ili isparenja.
Stopa svežeg vazduha bi trebalo da takođe bude određena curenjem iz nivoa, u svrhe kontrole
pritiska.
6. ZAŠTITA ŽIVOTNE SREDINE
6.1 Izvlačenje prašine iz vazduha
Tačke za izvlačenje prašine iz vazduha u farmaceutskim kapacitetima, kao što su sušači za

tečne podloge i opreme za presvlačenje tableta, kao i sistemi za izvlačenja prašine iz vazduha,
nose velike količine prašine i trebalo bi ih opremiti adekvatnom filtracijom da bi se sprečilo
zagađenje ambijenta.
Strana 39
Kod tipičnih postrojenja za čvrste dozažne oblike, gde praškovi nemaju veliki potencijal,
završni filteri sistema za izvlačenje prašine bi trebalo da budu filteri filterske klasifikacije od
F9, u skladu sa EN779 standardima za filtere.
Kod sistema gde se izvlače štetne supstance kao što su to penicilin, hormoni, toksični praškovi
i enzimi, završni filteri bi trebalo da budu HEPA filteri sa H12 klasifikacijom u skladu sa
EN1822 standardima za filtere.
Za sisteme za izvlačenje vazduha, gde se otpušteni zagađivač smatra naročito štetnim, može biti
neophodno instalirati dva sloja HEPA filtera u seriji, da bi se pružila dopunska zaštita ako prvi
filter ne uspe u zaštiti.
Pri rukovanju opasnim sastojcima, trebalo bi koristiti kućišta filtera koja su bezbedna za
promenu, koja se takođe nazivaju “kesa-unutra-kesa spolja” (bag-in-bag-out) filteri.
Svi slojevi filtera bi trebalo da budu opremljeni mernim instrumentima za prikazivanje razlike
u pritiscima, da bi se ukazalo na gomilanje prašine u filteru.
Nadziranje filtera bi trebalo da se vrši u redovnim intervalima, da bi se sprečilo preterano
opterećenje filtera koje bi moglo da protera čestice prašine kroz medijum filtera, ili bi moglo
dovesti do pucanja filtera, što bi rezultovalo zagađenjem ambijenta.
Merni instrumenti za pritisak filtera bi trebalo da budu obeleženi čistim otporom filtera, i
promenom otpora filtera.
Razvijeni sistemi na osnovu podataka iz kompjuterske baze, mogu biti instalirani sa planovima
za preventivno održavanjem beleženjem trenda. (Ovaj tip sistema se obično označava kao
sistem za upravljanje zgradom ( Building Management System - BMS), sistem automatizacije
zgrade (Building Automation System - BAS) ili kontrolni sistem sa prikupljanjem podataka
(System Control And Data Acquisition - SCADA).)
Automatski sistem za nadzor bi trebalo da bude sposoban da prikaže bilo koji uslov van
specifikacije bez odlaganja, putem alarma ili sličnog sistema.
Kolektori reverzno-pulsne prašine se mogu koristiti za odstranjivanje prašine iz sistema za
izvlačenje prašine. Te jedinice su obično opremljene kartridž filterima koji imaju šiljak od
kompresovan vazduha unutar filtera. Šiljak pulsira na redovnoj osnovi da bi izduvao prašinu iz
kartridža filtera.
Kolektori reverzno-pulsne prašine bi trebalo da budu u mogućnosti da kontinuirano rade, bez
prekidanja protoka vazduha.
Alternativni tipovi kolektora prašine tj. operativni sa mehaničkim protresačem, zahtevaju da se
ventilator isključi kada se aktivira mehanički protresivač, da bi se prašira otresla s filtera. Ovaj
prekid protoka vazduha se može dogoditi tokom proizvodnje, a gubitak protoka vazduha bi
mogao da naruši kaskadu pritiska. To može rezultovati unakrsnim-zagađenjem.
Kolektori za mehaničke otresivače prašine ne bi trebalo da se koriste za primenu tamo gde
postoji zahtev za kontinuiranim protokom vazduha.
Može se koristiti mokra grebalica, koja obično radi po principu propuštanja vazduha punog
prašine kroz sprej vode.
Prašina stvara mulj koji se zatim obično propušta u odvodni sistem.

Strana 40
Kod svih gornjih tipova kolektora prašine i mokrih grebalica, kvalitet vazduha koji se ispušta
bi trebalo odrediti da bi se videlo da li je efikasnost filtracije adekvatna.
Dopunska filtracija može biti zahtevana ispod kolektora prašine.
Vazdušni tuševi se mogu upotrebiti za odstranjenje zagađivača sa odeće pre napuštanja
proizvodnog kapaciteta.
6.2 Odstranjenje isparenja
Iako isparenja, prašina i kontrola efluenata u odnosu na ambijent nisu stavke GMP-a, već pre
predstavljaju stavke zaštite životne sredine, one takođe mogu postati i stavke GMP-a. Na
primer, ako je tačka izbacivanja potrošenog vazduha blizu HVAC sistema za uvođenje svežeg
vazduha.
Odstranjenje isparenja bi trebalo da se izvrši putem mokrih grebalica ili suvim hemijskim
grebalicama (duboko usađenim grebalicama).
Mokre grebalice za odstranjenje isparenja bi normalno trebalo da imaju razne hemikalije koje
su dodate u vodu da bi se uvećala efikasnost adsorpcije.
Duboko usađene grebalice bi trebalo da budu projektovane sa filterima sa aktivnim ugljem, ili
sa granularnim medijem za hemijsku adsorpciju. Hemijski medijum za duboko usađene
grebalice bi trebalo da bude specifičan za efluent koji se tretira.
Trebalo bi da se zna vrsta i količina isparenja koja se tretiraju da bi se odabrao tip filterskog
medijuma kao i zapremina potrebnog medijuma.
6.3 Odvođenje efluenata
Kontrola efluenata bi trebalo da bude projektovana tako da obezbedi da sistemi kao što su to
mokre grebalice, koji bi mogli da otpuste zagađivače u odvodni sistem, ne postanu izvori
mogućeg rizika ili zagađenja.
7. SISTEMI I KOMPONENTE
7.1 Distribucija vazduha
Uvod
Slika 7.1 niže prikazuje šematski dijagram sistema za rukovanje vazduhom koji opslužuje
prostorije sa horizontalnim jednosmernim protokom, vertikalnim jednosmernim protokom i sa
turbulentnim protokom za prostorije A, B i C.
Strana 41
Normalno, sistemi klase A ili B, a moguće i klase C bi trebalo da imaju završno locirane
završne filtere.
JEDINICA ZA RUKOVANJE VAZDUHOM

PROIZVODNA PROSTORIJA SA HORIZONTALNIM UADF-OM PROSTORIJA A
PROIZVODNA PROSTORIJA SA VERTIKALNIM UADF-OM PROSTORIJA B
PROIZVODNA PROSTORIJA SA POVRATKOM VAZDUHA NA NISKOM NIVOU
PROSTORIJA C
Slika 7.1 Horizontalni jednosmerni protok, vertikalni jednosmerni protok i turbulentan

protok
Sledeći dijagram protoka vazduha (Slika 7.2) će tipično biti za sistem sa nižom
klasifikacijom čiste sobe, kao što je to klasa D.
HEPA filteri mogu biti locirani u jedinici za rukovanje vazduhom, ne na završetku sistema.
Mogu postojati alternativne lokacije za vraćanje vazduha, tj. u prostoriji D (vraćanje

vazduha sa niskog nivoa) i prostoriji E (vazduh se vraća na plafon).
Čiste sobe bi trebalo da budu projektovane sa povratkom vazduha sa niskog nivoa. Tamo
gde se koriste rešetke za vraćanje vazduha, mogu se zahtevati visoke stope promene
vazduha da bi se postigla navedena klasifikacija čiste sobe. Nizak nivo vraćanja vazduha
ili rešetke za istrošeni vazduh su uvek bolje rešenje, međutim, to možda nije moguće u
svim slučajevima, gde će biti potrebno izvesno vraćanje vazduha preko plafona.
Strana 42
JEDINICA ZA RUKOVANJE VAZDUHOM

PROIZVODNA PROSTORIJA SA POVRATKOM VAZDUHA SA
NISKOG NIVOA PROSTORIJA D
PROIZVODNA PROSTORIJA SA POVRATKOM VAZDUHA SA
PLAFONA PROSTORIJA E
Slika 7.2 Sistem za rukovanje vazduhom sa HEPA filterima u AHU.
7.2 Konfiguracije jedinice za rukovanje vazduhom
Postoje razne konfiguracije jedinice za rukovanje vazduhom (Air Handling Unit - AHU)
koje se mogu upotrebiti na nekom sistemu. One su razmotrene dole.
7.2.1 Sistemi za recirkulaciju.
Šema protoka vazduha u dva prethodna sistema (Slike 7.1 i 7.2) ukazuje na jedinice za
rukovanje vazduhom sa vraćanjem vazduha, ili recirkulisanim vazduhom koji sadrži
izvestan procenat dopune svežim vazduhom.
U zavisnosti od zagađivača nošenih vazduhom u sistemima za vraćanje vazduha, obično

može biti prihvatljivo upotrebiti recirkulisani vazduh, pod uslovom da su HEPA filteri
instalirani u tok dovoda vazduha, da bi se odstranili zagađivači, i na taj način sprečilo
unakrsno-zagađenje.
Recirkulisani vazduh ne bi trebalo koristiti ako HEPA filteri nisu instalirani u sistem, sem
ako sistem za rukovanje vazduhom opslužuje kapacitet za jedan proizvod, i postoji dokaz
da nema mogućnosti unakrsnog-zagađenja. Recirkulacija vazduha u oblastima gde se ne
stvara farmaceutska prašina, kao što je to sekundarno pakovanje, neće zahtevati HEPA
filtere u sistemu.
Strana 43
7.2.2 Sistemi sa potpuno svežim vazduhom
Slika 7.3 niže prikazuje sistem koji radi na 100% svežem vazduhu i tipično će zahtevati
primenu kod toksičnih proizvoda, gde se ne savetuje recirkulacija vazduha sa
zagađivačima.
Na lokacijama sa uslovom temperaturne klimatizacije, trebalo bi razmotriti razlike između

sistema koji radi na 100% svežem vazduhu u odnosu na sistem koji koristi recirkulisani
vazduh uz HEPA filtraciju.
Zahtevani stepen čistoće vazduha u najvećem broju OSD proizvodnih kapaciteta se obično
može postići bez upotrebe HEPA filtera.
Stepen filtracije iskorišćenog vazduha bi trebalo odrediti u zavisnosti od zagađivača u

istrošenom vazduhu i od lokalnih propisa za zaštitu životne sredine.
JEDINICA ZA RUKOVANJE DOVODOM VAZDUHA F PRIMARNI FILTER

RASHLADNI NAMOTAJ VENTILATOR ZA DOVOD VAZDUHA
SEKUNDARNI FILTER HEPA FILTER
PROIZVODNI KAPACITET
JEDINICA ZA RUKOVANJE ISKORIŠĆENIM VAZDUHOM E
VENTILATOR ZA ISKORIŠĆENI VAZDUH HEPA FILTER
SEKUNDARNI FILTER PRIMARNI FILTER
Opciona filtracija koja zavisi od zagađivača u iskorišćenom vazduhu
Slika 7.3 Sistem koji radi na potpuno svež vazduh
Sistem sa 100% svežim vazduhom, koji koristi karakteristiku obnavljanja energije

(prikazano na slici 7.4 niže), obično koristi točak za obnovu energije koji prenosi toplotu
između unetog vazduha i iskorišćenog vazduha. Trebalo bi onemogućiti mogućnost za
curenje vazduha između dovoda vazduha i iskorišćenog vazduha dok prolazi kroz točak.
Strana 44
Relativni pritisci između sistema za dovod i iskorišćenog vazduha bi trebalo da budu takvi
da sistem za iskorišćen vazduh radi na nižem pritisku od dovodnog sistema.
Trebalo bi izvršiti analizu rizika na moguće unakrsno-zagađenje preko energetskog točka.

Mogu se upotrebiti alternative u odnosu na energetski točak, kao što su obrtna ploča
izmenjivača toplote i izmenjivači toplote sa vodenim namotajem.
JEDINICA ZA RUKOVANJE DOVODOM VAZDUHA

RASHLADNI NAMOTAJ NAMOTAJ ZA PONOVNO GREJANJE
VENTILATOR ZA DOVOD VAZDUHA SEKUNDARNI FILTER
HEPA FILTER
F PRIMARNI FILTER TOČAK ZA OBNOVU ENERGIJE
PROIZVODNI KAPACITET
E VENTILATOR ZA ISKORIŠĆENI VAZDUH
JEDINICA ZA RUKOVANJE ISKORIŠĆENIM VAZDUHOM
HEPA FILTER SEKUNDARNI FILTER PRIMARNI FILTER
Slika 7.4 Sistem sa potpuno svežim vazduhom i obnovom energije
7.2.3 Dopunske komponente sistema
Šematski dijagram za protok vazduha za tipičan sistem koji opslužuje prostoriju sa niskom
vlažnošću, je prikazan na slici 7.5. Postoje razna sredstva za sušenje vazduha.
Najuobičajeniji u upotrebi je hemijski sušač, koji koristi rotirajući točak desikant, koji se
kontinuirano regeneriše propuštanjem vrućeg vazduha kroz jedan segment točka. Slika
prikazuje hemijski sušač, deo koji rukuje svežim vazduhom/mešavinom vazduha koji se
vraća obilaznim tokom. Hemijski sušač se može postaviti u razne položaje, kako sledi:
 Pun protok svežeg/vazduha koji se vraća;

 Delimično rukovanje svežim/vazduhom koji se vraća (obilazni tok vazduha);
Strana 45
 Samo vazduh koji se vraća;

 Samo svež vazduh;
 Prethodno ohlađeni vazduh sa bilo kojom od gornjih alternativa.
Lokacija hemijskog sušača i odluka u vezi toga da li je potrebno prethodno hlađenje bi

trebalo da se razmotre u fazi projektovanja.
Dopunske komponente koje se mogu tražiti na nekom sistemu često zavise od klimatskih
uslova i lokacija. To su stavke kao:
 Namotaji protiv mraza na ulazu svežeg vazduha u vrlo hladnim klimama da bi se

vazduh prethodno zagrejao;
 Eliminatori snega radi sprečavanja da sneg uđe u ulaz za vazduh i blokira protok
vazduha;
 Eliminatori prašine na ulazu za vazduh u suvim i prašnjavim lokacijama;
 Eliminatori vlage u vlažnim oblastima sa obilnom kišom;
 Namotaji za prethodno hlađenje svežeg vazduha za vrlo tople klime.
8. PUŠTANJE U RAD, POTVRĐIVANJE I ODRŽAVANJE
8.1 Puštanje u rad
Puštanje u rad bi trebalo da uključi uspotavljanje, balansiranje, prilagođavanje i testiranje celog

HVAC sistema, da bi se obezbedilo da sistem zadovoljava sve zahteve, kako je navedeno u
Specifikaciji korisničkih zahteva, i sve funkcije kako su navedene od strane projektanta ili
izvođača radova.
Strana 46
E REAKTIVACIONI VAZDUH NAMOTAJ ZA PONOVNO GREJANJE

VENTILATOR ZA REAKTIVACIJU VAZDUHA PRIMARNI FILTER F
F PRIMARNI FILTER OBRADA VAZDUHA JEDINICA ZA RUKOVANJE
DOVODOM VAZDUHA NAMOTAJ ZA HLAĐENJE VENTILATOR ZA DOVOD
VAZDUHA SEKUNDARNI FILTER HEPA FILTER S
R PROIZVODNA PROSTORIJA SA NISKOM RELATIVNOM VLAŽNOŠĆU CURENJE
VAZDUH KOJI SE VRAĆA
Slika 7.5 Sistem za rukovanje vazduhom sa hemijskim sušenjem
Beleške o instalaciji sistema bi trebalo da omoguće dokumentovanu evidenciju o svim

izmerenim funkcijama sistema.
Ti podaci bi trebalo da uključe stavke kao što su projektovane i izmerene cifre za tok vazduha,
protok vode, pritiske u sistemu i električnu amperažu. Sve to bi trebalo da bude sadržano u
Priručniku za rad i održavanje (O & M – rad i održavanje).
Prihvatljive tolerancije postoje za sve parametre sistema i trebalo bi da budu navedene pre
započinjanja fizičke instalacije.
Nakon instalacije trebalo bi obezbediti obuku za rad sistema. Ta obuka bi trebalo da uključi
aspekte iz Priručnika za O & M. Priručnici za rad i održavanje zajedno sa svojim izvedenim
nacrtima bi trebalo da se čuvaju kao referentna dokumenta za bilo kakvu dalju nadgradnju ili
izmene postrojenja.
Puštanje u rad bi trebalo da bude prekursor za kvalifikovanje i potvrđivanje sistema.
8.2 Potvrđivanje i kvalifikacija
Potvrđivanje i kvalifikacija su suštinski isti koncepti. Potvrđivanje je dokumentovani akt

dokazivanja da bilo koja procedura, proces, oprema, materijal, aktivnost ili sistem stvarno
dovode do očekivanih rezultata.
Kvalifikacija je čin planiranja, izvršavanja i beleženja testova za opremu i sisteme, što čini deo
procesa potvrđivanja, radi prikazivanja da će sistem imati učinak kako je nameravano.
Potvrđivanje se stoga odnosi na ukupan koncept potvrđivanja, uključujući proces potvrđivanja,

dok se kvalifikacija odnosi na potvrđivanje dela opreme i sistema. U tom smislu, kvalifikacija
jeste deo potvrđivanja.
Potvrđivanje je aktivnost iz više delova i prevazilazi delokrug ovog priručnika. Međutim,

osnovni koncepti potvrđivanja u odnosu na HVAC su izneti niže.
Organigram niže ilustruje odnos između kvalifikacije i potvrđivanja, tj. izvestan broj
komponenti ili stavki opreme bi mogao da sačinjava neki sistem, i izvestan broj sistema bi
mogao da zajedno predstavlja neki proces.
Strana 47
Slika 8.1 Kvalifikacija je deo potvrđivanja
Equip 1 Equip 2 Equip 3 Equip 4 Equip 5 Equip 6 Equip 7
Q U A LIFICAT IO N
VA L ID AT IO N
System 1 System 2
Process
Oprema 1 Oprema 2 Oprema 3 Oprema 4 Oprema 5 Oprema 6

Oprema 7 KVALIFIKACIJA
Sistem 1 Sistem 2
Proces
Kao primer, neka jedinica za rukovanje vazduhom i HEPA filteri koji formiraju delove nekog
sistema će se kvalifikovati; završni proizvod, kvalitet vazduha, će biti potvrđen. Sistemi i
oprema se kvalifikuju, a procesi se potvrđuju.
8.2.1 Glavni plan potvrđivanja (Validation Master Plan - VMP)
Glavni plan potvrđivanja (Validation Master Plan - VMP) jeste dokument koji sažima ukupnu
filozofiju i pristup proizvođača koji će se koristiti za utvrđivanje adekvatnosti učinka.
VMP za neki naročiti projekat, kao što je to HVAC, bi trebalo da opiše “Šta, zašto, kada, kako,
gde i ko” procesa potvrđivanja.
Trebalo bi definisati prirodu i opseg očekivanog testiranja, i potcrtati procedure testiranja i

protokole koje treba ispoštovati da bi se postiglo potvrđivanje.
Faze kvalifikacije HVAC sistema bi trebalo da uključe DQ, IQ, OQ, i PQ.
 Kvalifikacija projekta (Design Qualification - DQ)

Kvalifikacija projekta je dokumentovana provera planskih dokumenata i tehničkih
specifikacija, za usklađenost projekta sa URS, cGMP-om i regulatornim zahtevima.
Strana 48
 Kvalifikacija instalacija (Installation Qualifications -IQ)
Kvalifikacija instalacija je dokumentarni dokaz za potvrdu da su prostorije, HVAC

sistem, potporne komunalije i oprema izgrađeni i instalirani u skladu sa njihovom
projektnom specifikacijom.
 Operativna kvalifikacija (Operational Qualification - OQ)
Operativna kvalifikacija je dokumentovana verifikacija da svi aspekti nekog kapaciteta,

objekta ili opreme koji mogu da utiču na kvalitet proizvoda, posluju kako je
nameravano, u svim pretpostavljenim opsezima.
 Kvalifikacija učinka (Performance Qualification - PQ)
Kvalifikacija učinka je dokumentarni dokaz koji verifikuje da postrojenje, sistem ili

oprema posluju dosledno i na način koji se može reprodukovati unutar definisanih
specifikacija i parametara, tokom dužeg perioda.
8.3 Šta treba kvalifikovati
Za sve instalacione komponente HVAC-a, trebalo bi na osnovu analize rizika odrediti

podređene sisteme ili parametre, ključne parametre i parametre koji nisu ključni.
Ukoliko komponenta ne dolazi u direktan kontakt sa proizvodom, ili ako taj parametar utiče na
kvalitet droge-proizvoda, onda bi trebalo da se klasifikuje kao ključni parametar.
Trebalo bi kvalifikovati ključne parametre.
Traži se realističan pristup razlikovanju između ključnih i parametara koji nisu ključni, da
proces potvrđivanja ne bi bio suvišno komplikovan.
 Vlažnost prostorije, tamo gde su proizvodi izloženi, bi trebalo da se smatra ključnim

parametrom kada se proizvodi neki proizvod koji je osetljiv na vlagu. Senzori za vlagu
i sistemi za nadziranje vlage bi stoga trebalo da se kvalifikuju. Sistem za prenos
toplote, hemijski sušač ili ovlaživač na paru koji proizvodi vazduh sa kontrolisanom
vlažnošću su dalje na liniji i možda ne zahtevaju operativnu kvalifikaciju.
 Klasifikacija čistoće prostorije je ključni parametar i stoga bi stope čistoće vazduha u

prostoriji i HEPA filteri trebalo da budu ključni parametri i da zahtevaju kvalifikaciju.
Stavke kao ventilator koji stvara tok vazduha i primarni i sekundarni filteri nisu
ključni parametri i možda ne zahtevaju operativnu kvalifikaciju.
U gornjim primerima se vrši upućivanje na komponente koje nisu ključne, koje možda ne
zahtevaju operativnu kvalifikaciju (i kvalifikaciju učinka). Međutim, te komponente, a u stvari
ceo HVAC sistem bi trebalo da se podvrgne kvalifikaciji projekta (Design Qualification - DQ)
i kvalifikaciji instalacije (Installation Qualification - IQ).
Sistemi i komponente, koji nisu ključne komponente, bi trebalo da budu podvrgnuti pregledima
dobre inženjerske prakse (Good Engineering Practice - GEP) umesto OQ i PQ-u. GEP
obezbeđuje da je kapacitet izgrađen u skladu sa planovima i specifikacijama, i da su
konstrukcija, instalacija, puštanje u rad i testiranje pravilno izvršeni.
Strana 49
Stroga bi trebalo da se promena kontolnih procedura primenjuje na bilo koju stavku koja utiče
na ključne parametre, kao što su HVAC sistem ili komponenta, postavke kontrolnog sistema i
SOP-ovi koji utiču na ključne parametre.
8.4 Uspostavljanje granica za kvalifikacije
Glavni plan potvrđivanja (Validation Master Plan - VMP) bi trebalo da bude pripremljen pre
početka projektovanja sistema, pošto će zahtevi izneti u VMP-u uticati na projekat.
Kriterijumi prihvatljivosti i granice se ne mogu nametnuti jednom kada je sistem već

projektovan i instaliran.
Odnos između projektovanih uslova, operativnog opsega i potvrđenih kriterijuma

prihvatljivosti su dati na slici 8.2 niže.
GRANICA AKTIVNOSTI GRANICA UZBUNJIVANJA GRANICA

UZBUNJIVANJA GRANICA AKTIVNOSTI
Projektni uslov Uobičajeni opseg poslovanja
Operativni opseg – potvrđeni kriterijumi prihvatljivosti
Slika 8.2 Operativni opsezi sistema
Projektovani uslov se odnosi na navedeni opseg ili tačnost neke kontrolisane varijable koju
projektant koristi kao osnovu za određivanje zahteva učinka nekog sistema koji je inženjerski
projektovan. Projektovani opseg bi trebalo da bude unutar uobičajenog operativnog opsega.
Uobičajeni operativni opseg jeste opseg koji proizvođač odabere kao prihvatljive vrednosti za
neki parametar tokom uobičajenih operacija. Taj opseg bi trebalo da bude unutar operativnog
opsega.
Operativni opseg jeste opseg potvrđenih ključnih parametara unutar koga se mogu proizvesti
prihvatljivi proizvodi.
Granica uzbunjivanja prikazuje da je uobičajeni operativni opseg nekog ključnog parametra

probijen i da možda treba preduzeti korektivne mere da bi se sprečilo dostizanje granice
aktivnosti. (U nekim slučajevima se može tražiti samo pregled podataka.)
Strana 50
Granica aktivnosti prikazuje da su potvrđeni kriterijumi prihvatljivosti nekog ključnog

parametra prekoračeni i da se traže adekvatne kontra-mere.
Tokom sistema operativnog kvalifikovanja svi parametri bi trebalo da budu obuhvaćeni

opsegom projektovanog uslova. Međutim, tokom uobičajenih operativnih procedura
prihvatljivo je da uslovi odstupaju od opsega projektovanog uslova, ali bi trebalo da ostanu
unutar operativnog opsega.
Na primer, proizvod osetljiv na vlagu bi mogao zahtevati projektovani uslov za neku

prostoriju od 35%RH ± 5%RH, ali bi uobičajeni operativni opseg mogao biti 35%RH ±
10%RH. Operativni opseg može biti postavljen na 35%RH ± 15%RH, a ako uslov za
prostoriju ide iznad 50%RH (35% + 15%) ili ispod 20%RH (35% - 15%), onda su prekoračene
granice aktivnosti.
Odstupanja od granica aktivnosti bi trebalo da čine deo beleške o seriji, pošto predstavljaju
odstupanje od potvrđenih parametara.
Odnos između temperature i vlažnosti bi trebalo da bude specifikovan kada se uspostavljaju

granice za temperaturu i vlažnost u prostoriji.
Vrlo uska tolerancija na vlažnost sa velikom tolerancijom temperature ne bi trebalo da bude

prihvatljiva, pošto će razlike između maksimalnog i minimalnog temperaturnog uslova dati
automatsko odstupanje od uslova vlažnosti.
Projektovani uslov i uobičajeni operativni opsezi bi trebalo da budu uspostavljeni onoliko

široko koliko je moguće da bi se uspostavili realistično dostižni parametri.
8.5 Parametri za kvalifikovanje
Za neki farmaceutski kapacitet neki od tipičnih HVAC sistemskih parametara koje bi trebalo
kvalifikovati uključuju:
 Temperaturu prostorije (ako postoji uticaj na kvalitet proizvoda);

 Vlagu prostorije (ako postoji uticaj na kvalitet proizvoda);
 Količine dovoda vazduha za sve difuzore;
 Količine vazduha koji se vraća ili iskorišćenog vazduha;
 Stope promene vazduha u prostoriji;
 Pritiske u prostoriji;
 Šeme protoka vazduha u prostoriji;
 Brzine laminarnog protoka;
 Brzine sistema zadržavanja;
 Testove prolaska kroz HEPA filter;
 Broj čestica u prostoriji;
 Stope čišćenja prostorije;
 Mikrobiološki broj za vazduh i površinu.
Količine vazduha koji se vraća i iskorišćenog vazduha su nekad u sukobu sa pritiscima u prostoriji.
U fazi projektovanja nije uvek moguće odrediti tačno curenje komponenata zgrade, pošto je to često
van kontrole projektanta. Na primer, curenje kroz vrata zavisi od prianjanja vrata.
Strana 51
Vazduh koji se vraća u prostoriju ili iskorišćeni vazduh jeste varijabla koja se koristi za
podešavanje pritiska u prostoriji. Pošto je pritisak u prostoriji značajniji kriterijum od vazduha koji
se vraća, ovaj drugi bi trebalo da ima vrlo širok uobičajeni operativni opseg.
Maksimalni vremenski interval od 24 meseca između testova, kako je dat u tabeli ISO 14644
Opcionih strateških testova, bi trebalo da se razmotri u sprezi sa vrstom kapaciteta prema
testiranom nivou zaštite proizvoda. Ponovno testiranje bi takođe trebalo izvršiti kad god se dogodi
neka promena koja bi mogla da utiče na učinak sistema.
Ponovna kvalifikacija ovih parametara bi trebalo da se vrši u redovnim intervalima, tj. barem
jednom godišnje.
Tabele niže daju preporučene vremenske periode za ponovno testiranje ili ponovnu kvalifikaciju,
uzete su iz ISO 14644 standarda i date samo u svrhe reference. Stvarni periodi testiranja mogu biti
učestaliji ili manje učestali, u zavisnosti od proizvoda i procesa.
STRATEŠKI TESTOVI (ISO 14644)
Raspored testova za prikazivanje kontinuirane usaglašenosti

Parametar testa Klasa čiste sobe Maksimalni Procedura testa
interval
vremena
Test brojanja čestica Sve klase 6 meseci Treba izvršiti brojanje čestica
(Verifikacija čistoće) prašine i štampati rezultate.
Broj očitavanja i pozicija testova
treba da bude u skladu sa ISO
14644-1 Aneks B.
Razlika u pritisku vazduha Sve klase 12 meseci Izveštaj o očitavanju razlika u
(Radi verifikovanja pritiscima treba da se pravi
nepostojanja unakrsnog- svakodnevno ili da se
zagađenja) svakodnevno izveštava o
ključnim postrojenjima, po
mogućstvu kontinuirano.
Preporučuje se razlika u pritisku
od 15 Pa između različitih
zona.
U skladu sa ISO 14644-3 Aneks
B5*.
Zapremina toka vazduha Sve klase 12 meseci Očitavanja protoka vazduha za
(Radi verifikovanja stopa dovod vazduha i rešetke za
promene vazduha) vraćanje vazduha treba da se
izmere, a stope promene
vazduha da se izračunaju. U
skladu sa ISO 14644-3 Aneks
B13*.
Brzina protoka vazduha Sve klase 12 meseci Treba izmeriti brzine vazduha za
(Radi verifikovanja sisteme za zadržavanje i za
jednosmernog protoka ili uslova sisteme zaštite jednosmernim
zadržavanja) protokom.
B4*.
Slika 8.3
Strana 52
PREPORUČENI OPCIONI STRATEŠKI TESTOVI (ISO 14644)
Raspored testova za prikazivanje kontinuirane usaglašenosti

Parametar testa Parametar Parametar Parametar testa
testa testa
Testovi curenja filtera Sve klase 24 meseci Testovi za propustivost filtera koje
(Radi verifikovanja treba da izvrši kompetentna osoba
celokupnosti filtera) da bi se prikazao medijum filtera i
celokupnost zapečaćenog dela
filtera. Traži se samo za HEPA
filtere. U skladu sa ISO 14644-3
Aneks B6*.
Curenje iz zadržavanja Sve klase 24 meseci Prikazuje da se zagađivač zadržava
(Radi verifikovanja unutar neke prostorije putem:
nepostojanja unakrsnog-  Testova usmerenja vazduha
zagađenja) sa dimom;
 Pritisaka vazduha u
prostoriji.
B4*.
Obnova Sve klase 24 meseci Test za utvrđivanje vremena koje je
(Radi verifikovanja vremena potrebno da se čista prostorija
čišćenja) oporavi od nekog uslova zagađenja
i vrati na specifikovani uslov čiste
prostorije. Ne bi trebalo da traje
duže od 15 min. U skladu sa ISO
14644-3 Aneks B13*.
Vizualizacija protoka vazduha Sve klase 24 meseci Testovi za prikazivanje protoka
(Radi verifikovanja zahtevanih vazduha:
šema za protok vazduha)  od čistih do prljavih oblasti;
 ne izazivaju unakrsno-
zagađenje;
 podjednako od jedinica za
jednosmerni protok.
Prikazuje se stvarnim ili testovima
sa dimom preko videa.
B7*.
Slika 8.4
Donja tabela uspostavlja koncentracije dozvoljenih čestica za razne klasifikacije čistih soba,
kao i poređenje između različitih standarda čistih soba. ISO 14644 standard je zamenio US i
BS standarde, ali se oni daju samo u svrhe poređenja. ISO klase 1 do 4 nisu primenjive na
farmaceutske kapacitete, ali su te klase uključene radi kompletnosti tabele.
Strana 53
8.5.1 KONTROLNI STANDARDI ZA ŽIVOTNU SREDINU

BS EN ISO 1 4644-1: 1999, Federalni standard i približni ekvivalenti
Granice maksimalne koncentracije (čestice/m³ vazduha) za čestice Približni ekvivalent

ISO jednake i veće od veličina koje su razmatrane, a prikazane su niže.
Američki BS5295 EEC
klasifikacioni federalni 1989 (GMP)
broj (N) standard
0.1µm 0.2 µm 0.3 µm 0.5 µm 1µm 5µm 209E 209D
ISO Klasa 1 10 2
ISO Klasa 2 100 24 10 4

M1
ISO Klasa 3 1 000 237 102 35 8 M1.5 1 (C)
M2
ISO Klasa 4 10 000 2 370 1 020 352 83 M2.5 10 (D)
M3
ISO Klasa
100 000 23 700 10 200 3 520 832 29 M3.5 100 (U) E A
5(U)
ISO Klasa
100 000 23 700 10 200 3 520 832 29 M3.5 100 (N) F B
5(N)
M4
ISO Klasa 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293 M4.5 1 000 G ili H
M5
ISO Klasa 7 352 000 83 200 2 930 M5.5 10 000 J C
M6
ISO Klasa 8 3 520 000 832 000 29 300 M6.5 100 000 K D
M7
ISO Klasa 9 35 200 000 8 320 000 293 000 L
U = jednosmeran protok, N = protok koji nije jednosmeran ili turbulentan protok
Slika 8.5
Vremena čišćenja se obično odnose na vreme koje je potrebno da se “očisti” prostorija niže klase do
navedene klase. Na primer, preporučen uslov vremena za čišćenje od klase D (ISO 8) do klase C (ISO
7) bi trebalo da bude unutar 15 minuta.
Odnos između čiste sobe u uslovu “neaktivnosti” i “operativno” može se upotrebiti kao kriterijum za
testove čišćenja, tj. vreme čišćenja se može izraziti kao vreme za promenu od nekog “operativnog”
uslova ka uslovu “neaktivnosti”. Ovaj odnos je niže prikazan u tabeli.
ISO 14644-1 Neaktivno U radu

Klasa Maksimalno dozvoljeni broj čestica/m3 jednak ili veći od
0,5 m 5m 0,5m 5m
EC Nivo A 3 500 30 3 500 30
Strana 54
(U) ISO 5 ekvivalent ISO 5 ekvivalent ISO 5 ekvivalent ISO 5 ekvivalent

EC Nivo B 3 500 30 35 000 300
(N) ISO 5 ekvivalent ISO 5 ekvivalent ISO 6 ekvivalent ISO 6 ekvivalent
EC nivo nije 35 000 300 350 000 3 000
definisan ISO 6 ekvivalent ISO 6 ekvivalent ISO 7 ekvivalent ISO 7 ekvivalent
EC Nivo C 350 000 3 000 3 500 000 30 000
ISO 7 ekvivalent ISO 7 ekvivalent ISO 8 ekvivalent ISO 8 ekvivalent
EC Nivo D 3 500 000 30 000 35 000 000 300 000
ISO 8 ekvivalent ISO 8 ekvivalent ISO 9 ekvivalent ISO 6 ekvivalent
EC nivo nije 35 000 000 300 000 Nije definisan Nije definisan
definisan ISO 9 ekvivalent ISO 9 ekvivalent
U = jednosmerni protok i N. = protok koji nije jednosmeran ili turbulentan protok
Slika 8.6
Odnos između broja čestica u čistoj sobi i broja mikroba u čistoj sobi kako je dat putem raznih
standarda je prikazan u tabeli niže.
ISO 14644-1 Preporučene granice za mikrobno zagađenje (prosečne vrednosti)

Klasa Uzorak vazduha Taložne ploče Kontakt ploče Otisak rukavice
cfu/m3 (90mm) (55mm) sa 5 prstiju
cfu/4sata cfu/ploča cfu/rukavica
EC Nivo A <1 <1 <1 <1
ISO 5 (U)
EC Nivo B 10 5 5 5
ISO 5 (N)
EC nije definisan 50 25 10 -
ISO 6
EC Nivo C 100 50 25 -
ISO 7
EC Nivo D 200 100 50 -
ISO 8
EC nije definisan Nije definisan Nije definisan Nije definisan Nije definisan
ISO 9
Slika 8.7
Strana 55
8.6 Održavanje
HVAC sistemi bi trebalo da budu podvrgnuti planiranom preventivnom održavanju.
Održavanje bi trebalo vršiti u skladu sa pisanim procedurama, a beleške o održavanju bi trebalo

čuvati.
HVAC sistemi za kapacitete sa čistim sobama su obično namenski, a osoblje za održavanje bi

trebalo da bude adekvatno obučeno.
HEPA filtere bi trebalo da menjaju samo specijalisti ili obučeno osoblje.
Održavanje HVAC sistema, u odnosu na dostupnost komponenti bi trebalo razmotriti tokom

faze projektovanja sistema.
Tamo gde je to moguće, stavke koje zahtevaju rutinsko održavanje bi trebalo da budu locirane
van čistih zona.
Bilo koja aktivnost održavanja bi trebalo da bude ključno procenjena da bi se odredio bilo
kakav uticaj na zagađenje proizvoda.
Aktivnosti održavanja bi obično trebalo rasporediti tako da se događaju van proizvodnog

vremena, a bilo koje zaustavljanje sistema bi trebalo proceniti uzimajući u obzir moguću
rekvalifikaciju neke oblasti koja može biti zahtevana kao rezultat prekida službe.
Sprečavanje kontaminacije operatera bi takođe trebalo obraditi u fazi projektovanja, tj. filteri
za iskorišćen vazduh koji mogu biti zagađeni štetnim proizvodima mogu zahtevati filterska
kućišta za bezbednu promenu.
8.7 Inspekcije
Tabela niže navodi neke od stavki vezane za HVAC, koje bi inspektor mogao da proveri na nekom
tipičnom farmaceutskom kapacitetu.
Lista inspekcije kapaciteta Datum inspekcije:

Naziv kapaciteta: Inspekciju izvršio:
Oblast Stavka koju treba ispitati Komentari
Skladišni i kapaciteti za čuvanje Nadgledanje temperature.
Traže se beleške o visokom i niskom nivou.
Usaglašenost sa parametrima za temperaturu
i vlažnost.
Skladište bi trebalo po mogućstvu da bude na
većem pritisku od ambijenta.
Oblasti za uzorkovanje Metod testiranja sirovina.
materijala Zaštita od zagađenja.
Pozitivan pritisak u kabini.
Adekvatna filtracija.
Adekvatno odstranjivanje prašine.
Oblasti za merenje i izdavanje Sistem kaskade pritiska.
lekova Zaštita proizvoda.
Zaštita operatera.
Strana 56
Usaglašenost sa parametrima temperature i

vlažnosti.
Usaglašenost sa specifikacijom klase čiste
sobe.
Beleške o testovima za prolaznost filtera.
Proizvodni koridori Nadgledanje nad-pritiska u koridoru.
vlažnosti
sobe.
Dokumentacija o šemi protoka vazduha.
Proizvodnja tečnosti Sprečavanje unakrsnog zagađenja
(koje su mere preduzete).
Nadgledanje pritiska u prostoriji.
vlažnosti.
prostorije.
Beleške o testu prolaznosti filtera.

Granulacija i oblasti za mešanje Usaglašenost sa parametrima temperature i
vlažnosti.
prostorije.
Odstranjenje viška prašine preko sistema za
izvlačenje prašine iz vazduha.
Zaštita operatera.
Beleške o pritisku u prostoriji.
Adekvatna filtracija preko sušača vodenih
podloga i u pećnicama.
Komprimovanje i enkapsulacija Nadgledanje pritiska u prostoriji.
vlažnosti.
prostorije.
Presvlačenje Provera rangiranosti prostorije radi upotrebe
stavki kao što su to rastvarači.
Filtracija preko duvaljki vrućeg vazduha.
Nadgledanje pritiska u prostoriji.
Klasifikacija čiste sobe.
vlažnosti.
Oblasti za pakovanje Nadgledanje pritiska u prostoriji.
vlažnosti.
Strana 57
Usaglašenost sa specifikovanom klasom čiste

prostorije.
Odvajanje primarnog i sekundarnog
pakovanja.
Pristup osoblja i prostorije za Pritisak kaskadnog sistema.
presvlačenje Dovoljno vazdušnih komora.
Usaglašenost sa specifikacijom za klasu čiste
sobe – jesu li iste klase kao i oblast koju
opslužuju?

Opšte stavke HVAC-a Podaci iz izveštaja o temperaturi i vlažnosti
Pitajte sledeće: za stabilnost prostorija.
Rezultati testa pritiska u prostoriji.
Rezultati testa za broj čestica u prostoriji.
Proveriti da su procedure testa za brojanje
čestica u prostoriji bile u skladu sa
primenjivim standardima.
Očitavanja o toku vazduha i stopi promene
vazduha u prostoriji.
Opšti dokaz da su uslovi pod kontrolom (OQ
i PQ dokumentacija).
Rezultati testa prolaznosti HEPA filtera.
Jesu li dovodne i rešetke za odvod u
pravilnom položaju.
Da li se iskorišćeni vazduh adekvatno
filtrira?
Jesu li uspostavljene procedure za bezbedno
isključenje ventilatora koji ne radi?
Testovi zadržavanja prašine u prostoriji.
Proveriti proces filtracije vazduha, da li je
dovoljan? (preko sušača tečne podloge, u
pećima, aparatima za presvlačenje, itd.)
Jesu li komponente HVAC sistema
poređane po pravilnom redosledu?
Strana 58
REFERENCE
1. ASHRAE Handbook 2000 HVAC Systems and Equipment.
2. ISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guides for New Facilities - Volume 2: Oral
Solid Dosage Forms - First Edition / February 1998.
3. ISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities
– Volume 3: Sterile Manufacturing Facilities – First Edition/January 1999.
4. ISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities
– Volume 5: Commissioning and Qualification - First Edition / March 2001.
5. International Cleanroom Standards - ISO 14644 Parts 1 to 6.
6. Luwa “Introduction to High Efficiency Filtration”, bulletin 50.10.10 Sheet 020.
7. Pharmaceutical Inspectorate Convention Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme

– Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products: PH 1/97 (Rev. 3)
15 January 2002.
8. PIC/S Pharmaceutical Inspection Convention/ Pharmaceutical Inspection Co-operation

Scheme PH 1/97 (Rev.3) Guide To Good Manufacturing Practice for Medicinal Products.
9. Pharmaceutical Manufacturers Association of South Africa - Guide to Good Pharmaceutical

Manufacturing Practice.
10. Quality Assurance of Pharmaceuticals - A Compendium of Guidelines and Related

Materials - Volume 1 - World Health Organisation, Geneva (1997).
11. Quality Assurance of Pharmaceuticals - A Compendium of Guidelines and Related

Materials - Volume 2 (Good Manufacturing Practices and Inspection) - World Health
Organisation, Geneva (1999).
12. The Rules Governing Medicinal Products in the European Community - Volume IV
– Good Manufacturing Practice for Medicinal Products.
13. Woods Practical Guide to Fan Engineering.
* * *

Prevod Who GMP Hvac Bitno!!!

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Prevod Who GMP Hvac Bitno!!!

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

SVETSKA ZDRAVSTVENA ORGANIZACIJA Radni dokument QAS/02.048/Rev.

DOPUNSKE SMERNICE U VEZI

© Svetska zdravstvena organizacija 2004. godine

DOPUNSKE SMERNICE U VEZI

5.5 Usmeren protok .......………………………………………………………………… 38

Podesno projektovan HVAC sistem pomaže u obezbeđivanju proizvodnje kvalitetnih proizvoda.

Apsolutna vlaga (takođe se naziva specifična vlaga ili racio vlage)

Jedinica za rukovanje vazduhom (Air Handling Unit - AHU)

Stanje tokom odmora

Centralna jedinica za klimatizaciju

Ključni parametar ili komponenta

Kvalifikacija projekta (Design qualification - DQ)

Sistem sa direktnim uticajem

Dobra inženjerska praksa (Good Engineering Practice - GEP)

Sistem indirektnog uticaja

Kvalifikovanje instalacije (Installation qualification - IQ)

Laminarni tok vazduha

Sistem bez uticaja

Parametar ili komponenta koji nisu ključni

Uobičajeni operativni opseg

Operativna kvalifikacija (Operational qualification - OQ)

Kvalifikacija učinka (Performance qualification - PQ)

Standardna operativna procedura (Standard Operating Procedure - SOP)

Glavni plan potvrđivanja (Validation Master Plan - VMP)

Mnogi proizvođači imaju sopstveni inženjerski projekat i standarde kvalifikacije. Međutim, ti

ZAŠTITA PROIZVODA ZAŠTITA OSOBLJA ZAŠTITA ŽIVOTNE

Zagađenje Sprečavanje kontakta Izbegavanje

Zaštita od unakrsnog Sprečavanje kontakta Izbegavanje

zagađenja proizvoda sa isparenjima fumes ispuštanja isparenja

Korektna temperatura i Uslovi za prihvatljivu Izbegavanje isticanja

vlažnost ugodnost efluenata discharge

4.1 Kontrola zagađenja

To uključuje zagađivače koji nastaju iz neadekvatnog finiširanja zgrade, tlocrta postrojenja,

4.1.1 Koncept čiste sobe

Kapaciteti za farmaceutsku proizvodnju gde se farmaceutski proizvodi, posude i proizvodna

Farmaceutski proizvodni kapaciteti treba da potvrde svoj sistem u odnosu na definisanu

SPOLJAŠNJE OKRUŽENJE POMOĆNE OBLASTI KRETANJE OSOBLJA KRETANJE OSOBLJA

Slika 4.1 Koncept kontrole zadržavanja nalik školjci

DOVOD VAZDUHA VAZDUH KOJI SE VRAĆA VAZDUH KOJI SE VRAĆA

Slika 4.2. Turbulentno razvodnjavanje zaprljanog vazduha

DOVOD VAZDUHA VAZDUH KOJI SE VRAĆA VAZDUH KOJI SE VRAĆA

Slika 4.3 Jednosmerno izmeštanje zaprljanog vazduha

Stopa promene vazduha u prostoriji se takođe određuje na osnovu sledećih obzira:

DOVOD VAZDUHA IZVEDEN VAZDUH KOJI SE VRAĆA VAZDUH KOJI SE VRAĆA

Slika 4.4 “Izvedeni” uslov

DOVOD VAZDUHA NEAKTIVAN VAZDUH KOJI SE VRAĆA VAZDUH KOJI SE VRAĆA

Slika 4.5 “Neaktivan” uslov

Slika 4.6 ‘Radni’ uslov

“Izvedeni” uslov treba da se odnosi na vršenje testova za klasifikaciju prostorija u praznoj

“Neaktivni” uslov bi trebalo da se odnosi na izvršenje klasifikacionih testova u prostoriji sa

“Operativni” uslov bi trebalo da se odnosi na izvršenje klasifikacionih testova u prostoriji sa

Odnos između klasifikacija prostorije kao “neaktivne” i “operativne” se obično prikazuje u

Klasa prostorije Uslov za neaktivnost Operativni uslov

Maksimalni broj dozvoljenih Maksimalni broj dozvoljenih

Neki od osnovnih kriterijuma koje treba razmotriti bi trebalo da uključe:

4.1.2 Nivo zaštite

trebalo da se vrednuje na osnovu proizvoda koji se proizvodi, procesa i podložnosti proizvoda

4.1.3 Filtriranje vazduha da bi se kontrolisalo zagađenje

Stepen do koga se vazduh filtrira igra značajnu ulogu u predupređivanju zagađenja i u

Nivo zaštite Preporučena filtracija

Klasifikacija filtera na koju se upućuje gore se odnosi na EN1822 i EN779 standarde

PRIBLIŽAVANJE EKVIVALENTNIH STANDARDA ZA FILTERE

Klasa EU % EN 779 &