HỌC VIỆN QUÂN Y

MODULE SINH SẢN - SINH DỤC

BÀI LÝ THUYẾT

SINH LÝ BỆNH TIỀN SẢN GIẬT

Module: Sinh sản – Sinh dục

Mã Module: M10
Bài giảng: Bài lý thuyết số 5
Đối tượng: Học viên đào tạo bác sỹ y khoa

Người biên soạn: Thượng tá Ths Nguyễn Trọng Viễn

Bộ môn/Khoa Sinh lý bệnh

Hà Nội – 2022
 KẾ HOẠCH GIẢNG BÀI

1. Thông tin chung

̵ Tên bài giảng: Sinh lý bệnh tiền sản giật
̵ Bài giảng: Bài lý thuyết số 5
̵ Thời gian bài giảng: 90 phút (02 tiết)
̵ Module: Sinh sản – Sinh dục (M10)
̵ Đối tượng: Học viên đào tạo bác sỹ y khoa
̵ Người biên soạn: Thượng tá Ths Nguyễn Trọng Viễn, Bộ môn/Khoa:
Sinh lý bệnh
2. Mục tiêu bài giảng:
- Trình bày được khái niệm, các yếu tố nguy cơ gây tiền sản giật.
- Trình bày được quá trình phát triển và giải thích được cơ chế bệnh sinh
của tiền sản giật ở các giai đoạn của thai kỳ.
- Trình bày được các phương pháp dùng phát hiện, dự phòng và điều trị tiền
sản giật.
- Có thái độ nghiêm túc và nhìn nhận khách quan khoa học khi học tập,
nghiên cứu về tiền sản giât.
3. Kỹ thuật tiến hành:
̵ Loại bài giảng: Lý thuyết.
̵ Phương pháp dạy học: Thuyết trình, diễn giảng, nêu vấn đề và thảo luận.
̵ Hình thức tổ chức dạy học: Tập trung tại giảng đường.
̵ Phương tiện dạy học: Bảng, phấn, máy tính, máy chiếu.
4. Cấu trúc bài giảng:
Nội dung Thời Phương Phương Hoạt động
gian pháp dạy tiện dạy của học
(phút) học học viên
Phần 1 : Tổ chức lớp và
4
kiểm tra bài cũ
Phần 2 : Giới thiệu mục
tiêu học tập và tài liệu tham 1
khảo
Phần 3 : Nội dung giảng bài 80
 Nội dung Thời Phương Phương Hoạt động
gian pháp dạy tiện dạy của học
(phút) học học viên
1. Đại cương về tiền sản Thuyết trình, Máy chiếu, Nghe, ghi
giật diễn giảng, bảng, phấn. chép, trả lời
1.1. Khái niệm 10 nêu vấn đề câu hỏi,
1.2. Các yếu tố nguy cơ thảo luận. tham gia
thảo luận
2. Quá trình phát triển và Thuyết trình, Máy chiếu, Nghe, ghi
cơ chế bệnh sinh tiền sản diễn giảng, bảng, phấn. chép, trả lời
giật nêu vấn đề câu hỏi,
2.1. Vai trò tiên quyết của thảo luận. tham gia
nhau thai thảo luận.
2.2. Sự phát triển của nhau
thai, động mạch xoắn và
khởi đầu sớm của tiền sản 50
giật
2.3. Thay đổi của nhau thai
trong tiền sản giật
2.4. Từ tăng trở kháng của
nhau thai điến hội chứng
của người mẹ
2.5. Vai trò của di truyền
3. Các phương pháp phát Thuyết trình, Máy chiếu, Nghe, ghi
hiện, dự phòng và điều trị diễn giảng, bảng, phấn. chép, trả lời
tiền sản giật nêu vấn đề câu hỏi,
20
3.1. Phát hiện thảo luận. tham gia
3.2. Dự phòng thảo luận.
3.3. Điều trị
Phần 4 : Tổng kết bài
giảng, hướng dẫn tự học, 5
nhận xét, rút kinh nghiệm
Ngày tháng năm 2022
Chủ nhiệm Bộ môn/Khoa Người biên soạn

Thượng tá Thượng tá
PGS.TS. Cấn Văn MãoTrưởng ModuleThs Nguyễn Trọng Viễn

Đại tá
PGS.TS. Nguyễn Viết Trung
 HỌC VIỆN QUÂN Y
MODULE SINH SẢN - SINH DỤC

PHÊ DUYỆT
Ngày tháng năm 2022
TRƯỞNG MODULE

Đại tá
PGS.TS. Nguyễn Viết Trung

BÀI LÝ THUYẾT

SINH LÝ BỆNH TIỀN SẢN GIẬT

Module: Sinh sản – Sinh dục

Mã Module: M10
Bài giảng: Bài lý thuyết số 5
Đối tượng: Học viên đào tạo bác sỹ y khoa

Người biên soạn: Thượng tá Ths Nguyễn Trọng Viễn

Bộ môn/Khoa Sinh lý bệnh

Hà Nội – 2022
 SINH LÝ BỆNH TIỀN SẢN GIẬT

Bệnh sản giật đã được ghi nhận trong hơn 2400 năm, và các đặc điểm của
hội chứng tiền sản giật tiền sản (trước đây được gọi là chứng nhiễm độc huyết
khi mang thai) đã được ghi nhận trong gần 200 năm. Tuy nhiên, cơ chế sinh lý
bệnh của của bệnh lý này, vẫn còn ít được hiểu biết, dẫn đến hạn chế các can
thiệp điều trị. Từ lâu người ta đã xác định rằng nhau thai, chứ không phải là bào
thai là vấn đề chính trong bệnh lý này và hội chứng cuối cùng sẽ giải quyết một
khi nhau thai được loại bỏ. Do đó, về cơ chế bệnh sinh thì chủ yếu là rối loạn
nhau thai.
1. Đại cương về tiền sản giật
1.1. Khái niệm
Mặc dù thường được miêu tả như một thực thể riêng biệt, tiền sản giật,
hoặc ít nhất là sự đa dạng ban đầu của nó, chỉ là một trong những các biến
chứng của thai kỳ có chung một cơ chế tập trung vào quá trình rối loạn của nhau
thai. Bệnh lý này được gọi là "rối loạn của nhau thai" hoặc "hội chứng sản khoa
lớn", bao gồm sẩy thai tự nhiên muộn, nhau bong non, hạn chế sự phát triển của
thai nhi (FGR), vỡ ối trước khi sinh, và đẻ non.
Việc thiếu các mô hình động vật tiền lâm sàng tự phát cho tình trạng bệnh
lý này đã hạn chế sự hiểu biết của chúng ta, nhưng những tiến bộ gần đây trong
về gen, protein “omics công nghệ ” và khả năng nuôi cấy các phần có nguồn gốc
từ nội mạc tử cung và nguyên bào nhau thai đã tạo ra cơ hội mới cho nghiên cứu
có hệ thống tình trạng bệnh lý này.
Trong các nghiên cứu về sinh lý bệnh, đề cập đến hai loại tiền sản giật
khởi phát sớm và muộn. Tiền sản giật khởi phát sớm được thừa nhận rộng rãi là
chủ yếu có nguyên nhân từ nhau thai, trong khi tiền sản giật khởi phát muộn có
thể xoay quanh các tương tác giữa sự già đi của nhau thai và di truyền của mẹ có
thiên hướng đối với tim mạch và bệnh chuyển hóa.
Định nghĩa tiền sản giật là khó khăn vì nó là một hội chứng được đặc
trưng bởi một nhóm các đặc điểm lâm sàng, khi chúng xảy ra cùng nhau, dẫn
đến chẩn đoán và điều trị. Không có tiêu chuẩn vàng và tất cả các đặc trưng là
riêng biệt, không phải là đặc hiệu. Một số các đặc điểm chẳng hạn vì huyết áp
động mạch hoặc protein niệu được xác định bằng các ngưỡng, bản thân nó là tùy
ý.
1
 Cho đến gần đây, sự xác nhận tiền sản giật được chấp nhận khi có tăng
huyết áp mới khởi phát và protein niệu đang phát triển trong nửa sau của thai kỳ
và tự khỏi sau khi sinh. Sự khởi phát tăng huyết áp mới phổ biến hơn và ít nguy
hiểm hơn mà không có protein niệu được gọi là tăng huyết áp thai kỳ. Sau đó,
các cải tiến đã được đề xuất, nhưng tăng huyết áp khởi phát mới vẫn còn phổ
biến cho tất cả các phiên bản. Hiện tại, chẩn đoán được xác nhận bởi Hiệp hội
Quốc tế về Nghiên cứu Tăng huyết áp ở phụ nữ mang thai (ISSHP) bao gồm
tăng huyết áp mới khởi phát (tâm thu> 140 mmHg và tâm trương> 90 mmHg)
kèm theo một hoặc nhiều đặc điểm khác: protein niệu, khác rối loạn chức năng
cơ quan của người mẹ (bao gồm gan, thận, thần kinh) hoặc liên quan đến huyết
học và / hoặc rối loạn chức năng tử cung, chẳng hạn như hạn chế sự phát triển
của thai nhi và / hoặc siêu âm Doppler thấy bất thường của dòng máu động
mạch tử cung.
1.2. Các yếu tố nguy cơ
Các yếu tố rủi ro được liệt kê trong hộp 1 đại diện cho dữ liệu từ ba đánh
giá có hệ thống. Tuy nhiên, vì có thể có nhiều loại phụ sinh lý bệnh nên không
thể mong đợi rằng tất cả các yếu tố rủi ro sẽ được chia sẻ.
Bảng 1.Các yếu tố nguy cơ của tiền sản giật
• Tăng huyết áp mãn tính
• Hội chứng kháng thể kháng phospholipid
• Bệnh lupus ban đỏ hệ thống
• Tiểu đường trước khi mang thai
• Bệnh thận mãn tính
• Mang đa thai
• BMI trước khi mang thai> 30
• Thai chết lưu trước đó
• Người mẹ chưa bao giờ sinh con
• Tuổi mẹ> 40
• Tăng chỉ số BMI trước khi mang thai
• Khoảng cách giữa các lần mang thai dài (> 5 năm)
• Giảm giáo dục phổ thông
• Tiền sản giật trước đây
• Hỗ trợ sinh sản
2
 • Hạn chế phát triển trong tử cung trước đó
• Nhau bong non trước đây

Nguy cơ tiền sản giật cao hơn trong lần mang thai đầu tiên (~ 4%), và có
bảo vệ của việc sinh con đầu tiên bình thường với rủi ro giảm(~ 2%) trong
những lần mang thai tiếp theo. Nguy cơ tái phát cao; ~ 15% sau một lần thai
nghén tiền sản giật và ~ 32% sau hai lần mang thai trong một nhóm gần 800 000
ca mang thai ở Thụy Điển, với một số gây nhiễu do khoảng thời gian giữa các
lần sinh dài hơn.
Giới tính thai nhi ngày càng được công nhận là một đặc điểm nguy cơ
quan trọng. Một phân tích tổng hợp dựa trên 219575 các trường hợp mang thai
một con, trong đó có 9033 trường hợp phát triển chứng tiền sản giật, phát hiện ra
rằng khi thai sinh ở thời điểm đủ tháng (≥37 tuần) không có sự khác biệt trong
giới tính. Tuy nhiên, phần lớn các bào thai nữ là được tìm thấy trong những thai
phụ sinh trước 34 tuần.
Phân tích sự khác biệt về giới tính trong biểu hiện gen nhau thai chỉ ra
rằng gần một nửa nhiễm sắc thể X được liên kết và phát sinh từ Do đó, bào thai
nam có thể nhạy cảm hơn hoặc ít hơn thích nghi với các điều kiện bất lợi. Điều
này phản ánh sự khác biệt về giới tính trong tình trạng rối loạn nhịp tim tử cung.
Các chỉ số nhịp động mạch tử cung cao hơn và dạng sóng Doppler phổ biến hơn
ở phụ nữ mang thai nam so với thai nhi nữ, cho thấy sức cản mạch lớn hơn. Do
đó, tổn thương sớm và nhiều hơn ở thai phụ mang bào thai nam có thể giải thích
sự khác biệt liên quan đến giới tính nữ của bệnh tiền sản giật khởi phát sớm.
2. Quá trình phát triển và cơ chế bệnh sinh tiền sản giật
2.1. Vai trò tiên quyết của nhau thai
Các yếu sản sinh từ nhau thai vào hệ thống tuần hoàn được coi là dẫn đến
hội chứng tiền sản giật ở người mẹ. Stress oxy hóa của nguyên bào hợp bào, loại
tế bào hình thành biểu mô bao phủ của nhung mao nhau thai tiếp xúc với máu
của mẹ, là một trong những dấu hiệu nhận biết, đặc biệt là trong giai đoạn đầu
khởi phát. Khi bị tăng trở kháng, nguyên bào hợp bào giải phóng một hỗn hợp
phức tạp của các yếu tố, bao gồm cả các cytokine tiền viêm, các exosomes, các
chất chống tạo mạch, và DNA bào thai không có tế bào vào tuần hoàn mẹ.

3
 Sự tổn thương chức năng nội mô của người mẹ dẫn đến phản ứng viêm
toàn thân, hội chứng lâm sàng của tiền sản giật. Các yếu tố gây tăng trở kháng
khác nhau có thể làm nhiễu loạn nguyên bào hợp bào, nhưng là yếu tố chính ở
giai đoạn khởi phát sơm của tiền sản giật là tình trạng kém tưới máu tử cung thứ
phát để sửa chữa những khiếm khuyết của các động mạch xoắn ốc tử cung.
Nngược lại, trong những trường hợp khởi phát muộn, nguyên nhân có nhiều khả
năng là tăng sự không phù hợp giữa tưới máu mẹ bình thường và nhu cầu trao
đổi chất của nhau thai và thai nhi, cùng với khuynh hướng của mẹ đối với tình
trạng viêm, chỉ số BMI cao và / hoặc áp lực động mạch cao.
Để hiểu được vấn đề cơ bản chính trong phổ các biến chứng liên quan
đến nhau thai của thai kỳ, cần tập trung vào các sự kiện sớm trong quá trình phát
triển của nhau thai

2.2. Sự phát triển của nhau thai, động mạch xoắn và khởi đầu sớm của tiền
sản giật
Sự phát triển của nhau thai là sớm. Đến cuối tuần thứ ba sau khi thụ tinh,
một lớp vỏ của các tế bào nguyên bào sinh dưỡng đóng gói khái niệm và tạo
giao diện với các mô mẹ. Điều cần thiết là một lớp vỏ chắc chắn là được hình
thành, vì nó niêm phong khái niệm và bảo vệ nó khỏi quá mức oxy và
xenobiotics trong quá trình giai đoạn quan trọng của sự phát sinh cơ quan.32
Kích thích cho điều này sự phát triển là histotroph hoặc "sữa tử cung" có nguồn
gốc từ các tuyến nội mạc tử cung. Những chất tiết này, đượcgiàu chất dinh
dưỡng và các yếu tố tăng trưởng phân tử, được đưa vào nhau thai, nơi chúng tắm
cho các nhung mao ban đầu, trong đó có chứa các tế bào nguyên bào sinh dưỡng
tổ tiên.33 Sự ức chế sự phát triển của tuyến ở cừu và chuột cho thấy rằng chất
tiết cần thiết cho sự phát triển sớm của nhau thai.
Sự biểu hiện của yếu tố tăng trưởng trong các tuyến được điều chỉnh trong
thời kỳ đầu mang thai để đáp ứng với lactogenic kích thích tố có nguồn gốc từ
nguyên bào nuôi. Nhau thai là do đó có thể kích thích sự phát triển của chính nó
thông qua một cuộc đối thoại liên quan đến decidua và nội mạc tử cung các
tuyến.
Chúng tôi suy đoán rằng cùng một cuộc đối thoại hoạt động ở người, mặc
dù không có dữ liệu frm hiện tại. Có thể giải quyết câu hỏi này trực tiếp bây giờ

4
rằng nuôi cấy organoid của các tuyến nội mạc tử cung và của trophoblast có thể
được tạo ra. Thí nghiệm đồng văn hóa sẽ cho phép xác định tác động của
nguyên bào nuôi tín hiệu trên tuyến bài tiết và đánh giá tác động của mật đó lên
sự tăng sinh và biệt hóa nguyên bào nuôi
2.3. Thay đổi của nhau thai trong tiền sản giật
Tổn thương nhau thai tổng thể trong tiền sản giật chủ yếu phản ánh tình
trạng nuôi dưỡng kém ở người mẹ, với ổ cơn nhồi máu của những mô của lông
nhung ở các giai đoạn khác nhau của thai kỳ. Những các tổn thương không đặc
trưng cho hội chứng, nhưng một phân tích tổng hợp cho thấy chúng phổ biến
hơn bốn đến bảy lần ở những thai kỳ trước sản giật hơn là ở nhóm chứng huyết
áp bình thường, với một phổ bệnh lý mà cho thấy là nghiêm trọng hơn ở giai
đoạn sớm so với bệnh khởi phát muộn (bảng 1).
Ở cấp độ kính hiển vi, có hoại tử khu trú của nguyên bào hợp bào bị mất
và biến dạng vi nhung mao, sự giãn nở của lưới nội chất và sự sưng lên của ty
thể.Tăng sản trong số các tế bào nguyên bào tế bào bên dưới có thể có mặt,
nhưng một số tế bào trải qua quá trình thoái hóa hoặc apoptosis. Không có gì
ngạc nhiên khi những tổn thương này có liên quan đến sự bong tróc của các
mảnh vụn của nguyên bào nuôi.
Các hình thái khác nhau này được hỗ trợ bởi các báo cáo cho thấy mức độ
cao hơn của tăng trở kháng nhau thai ở cấp độ phân tử. Do đó, stress oxy hóa và
sự hoạt hóa của phản ứng mở protein (UPR) là lớn hơn ở khởi phát sớm hơn là
khởi phát muộn trong tiền sản giật. Kết quả của việc kích hoạt UPR là ức chế
tổng hợp protein không cần thiết, giải thích sự hạn chế tăng trưởng thường liên
quan đến tiền sản giật khởi phát sớm. Các phần tử từ bề mặt nguyên bào hợp bào
được giải phóng vào tuần hoàn cơ thể mẹ dưới dạng các vi nang hoặc được tiết
ra từ các thể đa nang bên trong (nanovesicles). Cả hai đều mang các thành phần
phức tạp, bao gồm microRNA và các dịch lỏng tiềm năng của nguyên bào hợp
bào. Sự bong tróc của các vi hạt nhau thai nhiều hơn ở tiền sản giật khởi phát
sơm hơn ở dạng khởi phát muộn, trong khi mức độ của exosomes trong huyết
thanh của mẹ được tăng lên ở tiền sản giật khởi phát nhưng không tăng ở tiền
sản giật khởi phát muộn so với nhóm chứng cùng độ tuổi độ tuổi. Expoomes có
thể trở thành dấu hiệu sinh học quan trọng của tăng trở kháng nhau thai trong
tương lai gần.

5
 Tiền sản giật cũng liên quan đến những thay đổi trong quá trình methyl
hóa DNA nhau thai và biểu hiện gen. Tuy nhiên, cần thận trọng khi giải thích dữ
liệu, vì những thay đổi có khả năng ảnh hưởng đến sinh lý bệnh hơn là hơn là
nguyên nhân. Stress oxy hóa và những thay đổi tương tự trong biểu hiện gen có
thể được gây ra, ví dụ, bởi Sự khắc nghiệt của quá trình chuyển dạ khi nhau thai
bị gián đoạn nuôi dưỡng. Phương thức sinh và quá trình xử lý có tác động lớn
đến hệ thống phiên mã của nhau thai, chuyển hóa và kích hoạt các con đường
phản ứng với stress, và thể hiện các biến cố quan trọng.
Các yếu tố bổ sung, chẳng hạn như việc cho mẹ sử dụng glucocorticoid và
các phương pháp trị liệu khác, và giới tính của nhau thai cũng nên được tính
đến, nhưng ít khi báo cáo. Một vấn đề khó khăn hơn nữa là thiếu các mẫu nhau
thai kiểm soát trước kỳ hạn khi khỏe mạnh, hiếm khi được thực hiện trong sản
khoa thai bình thường ở tuổi thai tương đương với những người bị tiền sản giật
khởi phát sớm. Nhau thai từ các ca sinh non tự phát cho thấy mức độ tăng trở
kháng cao do bệnh lý có sẵn hoặc do sinh qua đường âm đạo và do đó thường
không thích hợp làm đối chứng.
2.4. Từ tăng trở kháng của nhau thai điến hội chứng của người mẹ
Trong mô hình hai giai đoạn cổ điển, tăng trở kháng nhau thai dẫn đến rối
loạn chức năng của các tế bào nội mô ngoại vi của mẹ, đáp ứng viêm hệ thống,
và hội chứng lâm sàng của tiền sản giật. Dòng máu tới các cơ quan của mẹ bị
giảm, và đánh giá sinh lý cho thấy co thắt mạch, kích hoạt quá trình đông máu,
và giảm thể tích huyết tương trước khi thể hiện bệnh lý lâm sàng.
Nhiều yếu tố nhau thai có thể kích hoạt hệ thống hội chứng, nhưng không
có mô hình tự phát tiền lâm sàng dẫn đến khó khăn cho việc làm sáng tỏ tầm
quan trọng của chúng. Như một sự thay thế, một so sánh mang tính thông tin có
thể là giữa ức chế sự phát triển của thai nhi (FGR) đơn lẻ và FGR liên quan đến
tiền sản giật, bởi vì FGR có nhiều điểm giống nhau về sinh lý bệnh với tái cấu
trúc động mạch xoắn cùng với tiền sản giật khởi phát sớm, mặc dù ở mức độ
thấp hơn.Sự khác biệt về mức độ tăng trở kháng tế bào nhau thai có thể phân
biệt giữa hai điều kiện. Do đó, mức độ lão hóa nhau thai cao hơn, các cytokine
tiền viêm trong huyết thanh mẹ, DNA bào thai không tế bào, leptin, mảnh vụn tế
bào chết của nhau thai, thụ thể hòa tan (sFLT) cho yếu tố tăng trưởng nội mô
mạch máu (VEGF), và mức độ thấp hơn của yếu tố tăng trưởng nhau thai (PlGF)

6
được ghi nhận trong tiền sản giật khởi phát sớm so với FGR đơn thuần có thể
phản ánh khởi đầu mức độ tổn thương nghiêm trọng của người mẹ Các phản ứng
của người mẹ đối với những yếu tố này rõ ràng sẽ góp phần vào biểu hiện lâm
sàng.
Trong số những chất trung gian tiềm năng được liệt kê, sự cân bằng giữa
sFLT và PlGF có tầm quan trọng đặc biệt về mặt lâm sàng. Mức sFlt tăng cao
được cho là liên kết và làm giảm sinh khả dụng của VEGF đối với nội mô của
tế bào nội mô người mẹ, làm suy giảm sản xuất nitric ôxit nội sinh và gây co
mạch. Tự nó, sFlt không không gây kích hoạt các tế bào nội mô cuống rốn trên
in vitro, nhưng nó làm cho chúng nhạy cảm hơn với các cytokine viêm. Sự hiệp
đồng này có thể giải thích lý do tại sao chứng tiền sản giật rất khó điều trị, vì có
khả năng là các khía cạnh ngoại vi của hội chứng được gây ra bởi sự kết hợp
phức tạp của các yếu tố hơn là bất kỳ một mình chất trung gian nào.
Do sự liên quan của nội mạc, tiền sản giật là một hội chứng toàn thân ảnh
hưởng tới nhiều các cơ quan bao gồm hệ thống thần kinh trung ương, thận, gan,
và quá trình đông máu ở các mức độ khác nhau ở phụ nữ khác nhau. Các rối
loạn chuyển hóa, bao gồm rối loạn lipid máu, kháng insulin và các dấu ấn viêm,
cũng là đặc trưng. Có sự khác biệt rõ rệt về mức độ nghiêm trọng và tốc độ tiến
triển của sự rối loạn. Tiền sản giật có thể biểu hiện như một rối loạn nhẹ, tiến
triển chậm hoặc phát triển nhanh đến một tình trạng đe dọa tính mạng. Những
thay đổi ở các cơ quan của người mẹ như: gan, tuyến thượng thận, tim và não
phù hợp với giảm tưới máu cơ quan, và nhiều cơ quan giống với tình trạng sốc
giảm thể tích. Mô học những thay đổi ở thận là đặc trưng: chúng tập trung ở cầu
thận với nội mô sâu sưng và phá vỡ màng đáy và tế bào podocytes. Tiền sản giật
thường khỏi trong thời gian ngắn sau sinh. Nếu việc loại bỏ nhau thai bị trì hoãn,
ví dụ trong trường hợp mang thai ngoài tử cung, nguy cơ bệnh lý có thể tiếp tục
trong nhiều tuần hoặc vài tháng cho đến khi nhau thai tái hấp thu.
2.5. Vai trò của di truyền
Tiền sử gia đình bị tiền sản giật và nguy cơ tái phát từ lâu đã được công
nhận, đặc biệt là ở những người có tiền sản giật khởi phát sớm, điều này kích
thích các khám phá lâu dài về di truyền của rối loạn. Tuy nhiên, phụ nữ mang
thai,những người có song sinh đơn hợp tử không cho thấy sự phù hợp,

7
chỉ ra vai trò của tương tác gen mẹ và thai nhi. Các gen của người cha là quan
trọng được nhìn thấy từ sự thay đổi của bạn tình và nguy cơ gia tăng với những
người cha sinh ra của một trường hợp mang thai đã bỏ thai hoặc người trước đây
là cha của một tiền sản giật mang thai với người phụ nữ khác. Tuy nhiên, ảnh
hưởng của người mẹ chiếm ưu thế, với phương sai của hệ số di truyền ước tính
là mẹ 35%, thai 20%, 13% cho cặp đôi, và phần còn lại cho các yếu tố khác.
Mang thai liên quan đến sự tương tác gen giữa người mẹ và bào thai, điều
này có thể giải thích sự thiếu thành công trong việc tìm kiếm các gen liên quan
đến tiền sản giật từ nghiên cứu bộ gen một mình của mẹ. Sử dụng một phương
pháp tiếp cận gen khác, trọng tâm là các gen có khả năng tham gia vào giai đoạn
cuối hệ thống của rối loạn— đặc biệt là các gen có ảnh hưởng đến chức năng
phát triển nội mô (ví dụ: hệ thống renin-angiotensin), stress oxy hóa, và các con
đường hình thành huyết khối. Gần đây hơn, các nghiên cứu liên kết rộng bộ gen
(GWAS) đã được thực hiện. Cũng như các nghiên cứu về gen ứng cử viên, các
GWAS này đã bị cản trở bởi số lượng nhỏ, thiếu khả năng tái tạo, sự khác nhau
về sắc tộc của những người tham gia và các vấn đề với các tiêu chuẩn chẩn đoán
nghiêm ngặt về tiền sản giật. Đến ngày, không có biến thể trình tự mẹ nào được
xác định có thể được sao chép trong các tập dữ liệu độc lập. Tuy nhiên, một
GWAS xem xét các biến thể thai nhi liên quan đến 4380 trường hợp và 310 328
đối chứng gần đây đã xác định một biến thể gần gen mã hóa tyrosine kinase 1
giống Fms (FLT1), thụ thể cho yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, trong bộ
gen của thai nhi.
Kể từ khi bài luận của Medawar chỉ ra rằng bào thai là "cấy ghép tự
nhiên", vai trò của người mẹ hệ thống miễn dịch trong việc điều chỉnh thai kỳ
thành công đã đã được nghiên cứu rộng rãi. Ngoài ra, các tính năng chính của
hệ thống miễn dịch là ghi nhớ và sự đặc hiệu, và tiền sản giật xảy ra đặc biệt ở
những lần mang thai đầu tiên (ghi nhớ) và sau khi thay cha (đặc hiệu). Ý tưởng
trong vấn đề này bị chi phối là ức chế miễn dịch là điều cần thiết để mang thai
thành công. Sự suy giảm khả năng dung nạp tế bào T của mẹ đã gây nên nguyên
nhân của rối loạn mang thai, nhưng ở người tồn tại nhiều cơ chế để tránh tiêu
diệt tế bào T giảm dần hoặc giết có hệ thống nguyên bào nuôi nhau thai, và
không có bằng chứng nào cho thấy rằng điều này là một nguyên nhân của việc
mang thai không thành công. Tuy nhiên, hệ thống miễn dịch được lập trình để

8
phân biệt giữa bản thân và ngoại lai và do đó các tế bào miễn dịch tử cung có
khả năng để có thể phát hiện ra các tế bào nguyên bào nuôi của bào thai xâm
nhập và có khả năng điều chỉnh độ sâu của sự xâm lấn và biến đổi của các động
mạch xoắn ốc.
Các bạch cầu chính của mẹ hiện diện tại thời điểm cấy ghép không phải là
tế bào T mà là các loại tế bào lympho khác, tế bào giết tự nhiên (NK). Các thụ
thể của tế bào giống giết (KIR) được biểu hiện bởi các tế bào NK tử cung (uNK)
và liên kết với các phân tử HLA-C trên EVT. Vì gen mẹ mã hóa KIR và gen thai
nhi mã hóa HLA-C đều có tính đa hình cao, có sự khác biệt về những KIR của
mẹ / kết hợp di truyền HLA-C của thai nhi trong mỗi thai kỳ. Các nghiên cứu về
di truyền miễn dịch cho thấy rằng tương tác của EVT với các tế bào uNK là một
yếu tố quan trọng quyết định đến nguy cơ tiền sản giật và các bệnh khác liên
quan nhau thai ở người cả Châu Âu và Châu Phi. Từ những điều này, có vẻ như
một mức độ hoạt hóa của các tế bào uNK có lợi cho việc thành công thai kỳ. các
tế bào uNK tập hợp xung quanh các động mạch xoắn, và người ta cho rằng sự
hoạt hóa của chúng gây ra việc phát hành cytokine và protease kích thích quá
trình tái tạo, mặc dù bằng chứng vẫn còn hạn chế về cách chúng hoạt động trong
thai kỳ bình thường và bất thường. Hệ thống tương tác di truyền của mẹ / thai
nhi chỉ có khả năng chiếm một phần nhỏ đóng góp di truyền vào hoạt động của
tiền sản giật.
Các yếu tố di truyền khác sẽ tạo ra đáp ứng tăng trở kháng của nhau thai
trong (ví dụ: sFLT1) và tính nhạy cảm của người mẹ đến hội chứng toàn thân
3. Các phương pháp phát hiện, dự phòng và điều trị tiền sản giật
3.1. Phát hiện
Tiền sản giật thường không có triệu chứng, làm cho khó tiên lượng. Các
triệu chứng như thượng vị đau hoặc nhức đầu dữ dội thường báo trước một cuộc
khủng hoảng cuối cùng, ví dụ như sản giật hoặc hội chứng HELLP (tán huyết,
tăng men gan, tiểu cầu thấp) mà đòi hỏi phải chấm dứt thai kỳ ngay lập tức. Tầm
soát phụ nữ khỏe mạnh trong giai đoạn đầu của tiền sản giật có đã rất thành
công trong việc hạn chế các vấn đề của bà mẹ và các vấn đề trước sinh. Chăm
sóc tiền sản dựa trên dự đoán về cơ hội phát triển tiền sản giật trước khi các xét
nghiệm sàng lọc tiếp theo được thực hiện. Tiền sản giật không phổ biến trước 20
tuần, nhưng sau đó dần dần trở thành thường xuyên hơn đối với thời hạn xa hơn.

9
Do đó, tần suất kiểm tra cao hơn trong quý ba của quá trình mang thai. Cho đến
gần đây, việc sàng lọc dựa trên việc phát hiện kịp thời tăng huyết áp mới khởi
phát và protein niệu, bởi vì chúng là những đặc trưng đầu tiên được ghi lại và đo
lường dễ dàng và rẻ. Họ đã được giới thiệu theo kinh nghiệm và có hiệu quả
tổng thể. Ở các nước thu nhập cao, tình hình này đã thay đổi đáng kể. Tiền sản
giật sắp xảy ra hoặc đang hoạt động có thể được phát hiện bằng các dấu ấn sinh
học trong máu hoặc siêu âm Doppler đánh giá tuần hoàn tử cung. Điều này có
thể là hữu ích cho tiền sản giật khởi phát sớm nhưng không hiệu quả với khởi
muộn. Dấu ấn sinh học trong máu có thể là máu nhau thai hoặc mẹ. Tăng huyết
áp hoặc protein niệu mới là dấu hiệu hoạt hóa nội mô của người mẹ, trong khi
các yếu tố nguyên bào hợp bào nhau thai trong sinh lý bệnh và có thể có giá trị
chính xác hơn. Sự gia tăng tỷ lệ sFlt-1 / PlGF là một dấu hiệu tốt của thành phần
nhau thai trong tiền sản giật và hạn chế sự phát triển của thai nhi do thiểu năng
nhau thai gây ra.
Khả năng loại trừ tiền sản giật cũng rất quan trọng, và trước 35 tuần giá trị
PlGF có thể chỉ ra nhu cầu để sinh trong vòng hai tuần tới với xác suất 98 %.
Khi được kết hợp với tỷ lệ sFlt-1 / PlGF, giá trị này tăng lên xác suất hơn 99%
trong tuần tới. Cũng như đánh giá Doppler động mạch tử cung, tỷ lệ không có
giá trị dự báo tốt với tiền sản giật khởi phát muộn. Tốt nhất, chẩn đoán nên được
thực hiện sớm trong thai kỳ, khi các can thiệp có thể bắt đầu trước khi các đặc
điểm lâm sàng được biểu hiện. Sự kết hợp của nhân khẩu học và các yếu tố lâm
sàng với huyết áp của mẹ, đo Doppler động mạch tử cung và dấu ấn sinh học
trong máu nên đượctập hợp để cải thiện hiệu quả dự đoán. Một phiên bản sàng
lọc tăng cường trong ba tháng đầu thai kỳ đã được sử dụng trong một thử
nghiệm dự phòng thấp dùng aspirin với kết quả đáng khích lệ, xác định chủ yếu
tiền sản giật khởi phát sớm.
3.2. Dự phòng
Các biện pháp dược lý và hành vi để ngăn ngừa tiền sản giật là tốt nhất ở
mức tối thiểu. Bằng chứng rằng một chế độ ăn uống “lành mạnh”, đạt cân nặng
hợp lý và tập thể dục “phù hợp”, và giảm căng thẳng có thể giảm nguy cơ ít.
hơn; tuy nhiên, những lợi thế chung của một lối sống lành mạnh biện minh cho
những điều này trong thai kỳ. Phân tích tổng hợp của hơn 40 000 phụ nữ được
điều trị bằng aspirin với liều lượng dưới 165 mg bắt đầu trong thời kỳ đầu mang

10
thai chỉ ra một lợi ích nhỏ để giảm tỷ lệ mắc bệnh tiền sản giật, thai nhi sinh non
và tử vong. Khuyến cáo hiện tại về aspirin dành cho phụ nữ với nguy cơ từ
khiêm tốn đến cao. Bổ sung canxi giảm đến 2 g mỗi ngày ở những người ăn vào
lượng canxi thấp làm giảm mức độ nghiêm trọng của huyết áp và các kết quả bất
lợi, và có thể làm giảm tỷ lệ tiền sản giật hoặc sinh non. Tổ chức Y tế Thế giới
hiện khuyến nghị liệu pháp này cho phụ nữ ở những người tiêu thu ít lượng
canxi.
Vai trò trung tâm của stress oxy hóa của nhau thai trong sinh lý bệnh cung
cấp cơ sở lý luận cho việc sử dụng các vitamin chống oxy hóa. Các thử nghiệm
lâm sàng về vitamin chống oxy hóa (C và E) đã được chứng minh là không hiệu
quả trong một số nghiên cứu can thiệp lớn, có thể vì điều trị được bắt đầu từ 10
đến 20 tuần tuổi thai, sau khi chuyển đổi nguyên bào nuôi của các động mạch
xoắn tử cung. Ngoài ra, khi những loại vitamin này không phù hợp chống oxy
hóa những chất khác nên được xem xét. Liệu pháp điều trị bằng vitamin hoặc
chất bổ sung dinh dưỡng trước hoặc trong thời kỳ đầu mang thai có phù hợp
không yêu cầu thử nghiệm lâm sàng cẩn thận. Các liệu pháp phòng ngừa đối với
tiền sản giật đã thành công trong các thử nghiệm nhỏ liên quan đến các quần thể
đồng nhất, nhưng đã không được hỗ trợ bởi các nghiên cứu đa trung tâm lớn
hơn.
3.3. Điều trị
Tiền sản giật là bệnh của hai người, mẹ và thai nhi. Theo dõi cẩn thận tình
trạng của bà mẹ và đỡ đẻ kịp thời với diễn tiến ngày càng tăng bệnh tật giải
thích sự khác biệt trong tỷ lệ tử vong của mẹ giữa HIC và LMIC, và sự giảm
đáng kể của tử vong mẹ ở HIC vào giữa thế kỷ 20. Không có trường hợp tử
vong nào do tiền sản giật trong thời gian gần nhất điều tra bí mật về cái chết của
người mẹ ở Vương quốc Anh. Tuy nhiên, đối với thai nhi, việc sinh nở có thể
đánh đổi một tình huống nguy hiểm trong tử cung để lấy bệnh tật và tử vong của
sự đẻ non. Tình trạng của mẹ có thể giảm nhẹ để kéo dài thai kỳ một chút và
tăng trưởng thành, nhưng hiện tại không có gì đảo ngược sinh lý bệnh để cải
thiện kết quả. Kéo dài của thai kỳ làm tăng nguy cơ thai chết trong tử cung
có thể là do tắc nghẽn động mạch tử cung bởi xơ vữa cấp tính.
Giảm nhẹ chủ yếu liên quan đến liệu pháp hạ huyết áp để tránh chảy máu
nội sọ cho mẹ và magiê sulphat như một liệu pháp chống co giật. Sự lựa chọn

11
thuốc hạ huyết áp, được xác định bởi tính hiệu quả và an toàn cho mẹ và thai
nhi, được hướng dẫn bởi một vài thử nghiệm nhưng phần lớn theo kinh nghiệm.
Magie sulphat rất hiệu quả để điều trị hoặc ngăn ngừa co giật hơn so với các loại
dược phẩm khác và an toàn nếu được sử dụng thích hợp. Tuy nhiên, quá liều
lượng dẫn đến suy hô hấp và tim, và vì vậy việc sử dụng nó nên được giám sát
và dành riêng cho phụ nữ trong đó tỷ lệ rủi ro-lợi ích có thể chấp nhận được.

Câu hỏi ôn tập

- Trình bày khái niệm, các yếu tố nguy cơ gây tiền sản giật.
- Trình bày và giải thích vai trò tiên quyết của nhau thai trong tiền sản giật
- Trình bày vai trò và giải thích cơ chế sự phát triển của nhau thai, động
mạch xoắn trongvà khởi đầu sớm của tiền sản giật khởi phát sớm
- Trình bày vai trò của di truyền trong tiền sản giật
- Trình bày các phương pháp dùng phát hiện, dự phòng và điều trị tiền sản
giật.
Tài liệu tham khảo
1 Graham J Burton, Christopher W Redman, James M Roberts, Ashley
Moffett. Pre-eclampsia: pathophysiology and clinical implications. BMJ
2019;366:l2381 | doi: 10.1136/bmj.l2381.
2 Essential Pathophysiology. Lippincott Williams & Wilkins. 2016
Handbook of Pathophysiology. Lippincott Williams & Wilkins. 2015

Ngày tháng năm 2022

Người biên soạn

Thượng tá
Ths Nguyễn Trọng Viễn

12