Sveučilište u Zagrebu

Prirodoslovno-matematički fakultet

Kemijski odsjek

Poslijediplomski sveučilišni studij: Kemija

Smjer: Organska kemija

Kvaterni amonijevi spojevi – antimikrobni potencijal i

bakterijska rezistencija

Kemijski seminar I

prema radu M. C. Jennings, K. P. C. Minbiole, W. M. Wuest, ACS Infect. Dis.1(7) (2015)

288-303

"Quaternary ammonium compounds: An Antimicrobial Mainstray and Platform for

Innovation to Address Bacterial Resistance"

Linda Bazina

Zagreb, rujan 2017

Kemijski seminar I Linda Bazina

SADRŽAJ

1. UVOD ............................................................................................................................................. 3
2. KVATERNI AMONIJEVI SPOJEVI ............................................................................................. 4
2.1. Fizikalna svojstva.................................................................................................................... 4
2.2. QACs kao kationski surfaktanti .............................................................................................. 5
2.3. QACs kao biološki indikatori ................................................................................................. 5
2.4. QACs kao antimikrobni lijekovi – mehanizam djelovanja ..................................................... 6
3. RAZVOJ KOMERCIJALNIH KVATERNIH AMONIJEVIH SPOJEVA .................................... 7
4. AKADEMSKA POSTIGNUĆA ..................................................................................................... 8
4.1. QAC s alkilnim lancima .......................................................................................................... 8
4.2. QACs inkorporirani u aromatske sustave ............................................................................... 9
4.3. Prirodni spojevi koji sadržavaju QACs ................................................................................. 10
4.4. QACs koji su podložni cijepanju ..........................................................................................11
5. REZISTENCIJA NA QACs.......................................................................................................... 13
6. ZAKLJUČAK ............................................................................................................................... 16
7. LITERATURA ............................................................................................................................. 17

2
Kemijski seminar I Linda Bazina

1. UVOD

Kvaterni amonijevi spojevi QACs (Quaternary Ammonium Compounds), kvaterni

amonijevi kationi ili kvaterni amonijevi surfaktanti pripadaju skupini spojeva u kojima je
dušik pozitivno nabijen i ima četiri supstituenta.

QACs zbog svoje jednostavne pripreme, strukturne raznolikosti i višestruke primjene već
gotovo stoljeće imaju sveprisutnu ulogu u društvu kao surfaktanti, boje, neuromuskularni
blokirajući agensi i kao sredstva za dezinfekciju.1 S obzirom na to da se koriste kao
antibiotici širokog spektra QACs imaju konstantnu primjenu u medicini, industriji, kućanstvu
i sl.2

Zbog svoje sposobnosti da narušavaju strukturu bakterijske stanične membrane dovodeći do

lize stanice, smatralo se da bakterije ne mogu razviti rezistenciju na QACs. Ipak istraživanja
provedena zadnjih desetljeća su pokazala da je zbog izuzetne kemijske stabilnosti i učestale
upotrebe sve veći broj bakterija razvio rezistenciju na QACs. Velika skupina bakterijskih
gena, zajedničkim imenom nazvani qac geni, su razvili proteinski odgovor stanice na QACs
spojeve u obliku efluks pumpe koja ih izbacuje van stanice i smanjuje njihovu osjetljivost.1

U ovom kemijskom seminaru će biti riječ o strukturi i aktivnosti QACs, njihovoj primjeni,
antimikrobnoj aktivnosti te o sve većem problemu rezistencije, kao i mogućim smjernicama
za daljnja istraživanja.

3
Kemijski seminar I Linda Bazina

2. KVATERNI AMONIJEVI SPOJEVI

2.1. Fizikalna svojstva

QACs spadaju u skupinu amina i srodni su anorganskim amonijevim solima.3 To su

neutralne čvrste tvari bez mirisa i boje s visokim talištima koji nastaju u reakciji između
tercijarnih amina i alkil-halida pri čemu nastaje kvaterna amonijeva sol i odgovarajući halid.4
S obzirom da su sva četiri supstituenta kovalento vezana na dušikov atom, QACs u
normalnim uvjetima ne podliježu kiselo baznim reakcijama kao što podliježu jednostavni
amini te imaju konstantno prisutan pozitivan naboj pri povišenom pH.4

U ovom radu su uzeti u obzir samo potpuno supstituirani QACs koji imaju četiri veze s
nepolarnim alkilnim ili arilnim repom, uključujući imine i spojeve slične iminima (Slika 1).1

QACs imaju polarnu „glavu“ i nepolarni „rep“ pa mogu tvoriti micele i zbog toga se često
testiraju na kritičnu micelarnu koncentraciju (CMC).5 Pokazuju izvrsnu topljivost u vodi,
alkoholu i acetonu. QACs koji imaju kraći nepolarni lanac manje su topljivi u nepolarnim
otapalima, dok oni koji imaju dugi nepolarni lanac imaju povećanu topljivost u nepolarnim
otapalima i isti se ponašaju kao izvrsni emulgatori.4

Većina sintetiziranih spojeva su kloridi i bromidi dok jodidi pokazuju trend smanjene
topljivosti.1

U sklopu biološke aktivnosti u ovom radu je posebna pažnja posvećena antimikrobnoj

aktivnosti potpuno supstituiranih kvaternih amonijevih spojeva, ali je vrijedno spomenuti i
ostale primjene.

Slika 1: Opća struktura QACs

4
Kemijski seminar I Linda Bazina

2.2. QACs kao kationski surfaktanti

Među QACs koji se ponašaju kao kationski surfaktanti posebno se ističu kokamidopropil
betain i polikvaternijski spojevi (Slika 2).

Slika 2: QACs koji se primarno koriste kao kationski surfaktanti

Kokamidopropil betain se uglavnom koristi u kozmetici kao glavni sastojak šampona,

dezodoransa, pasti za zube, ali i u kućanstvu kao deterdžent. Zbog svoje blage prirode i zbog
toga što ne izaziva iritacije kože, koristi se i u kozmetici za djecu.6 Polikvaternijski spojevi su
dio kompleksa koji se mogu koristiti kao surfaktanti, emulgatori, puferi i boje, pa su zbog
toga nezaobilazan sastajak sapuna, proizvoda za njegu kose, otopina za kontaktne leće i sl.7

2.3. QACs kao biološki indikatori

QACs su našli svoju upotrebu u biologiji kao biološke boje i indikatori. Boje kao što su
kristal violet, propidium jodid i malahit zelena (Slika 3) su QACs s visoko konjugiranim
aromatskim sustavima pa se koriste kao biološki indikatori jer mogu sudjelovati u interakciji
sa staničnom stijenkom bakterija ili interkalirati s DNA.1

Slika 3: QACs koji imaju ulogu kao biološki indikatori

5
Kemijski seminar I Linda Bazina

2.4. QACs kao antimikrobni lijekovi – mehanizam djelovanja

Zahvaljujući svojoj amfipatskoj strukturi, QACs imaju mehanizam djelovanja sličan

deterdžentima. Pozitivno nabijene „glave“ QACs elektrostatskim interakcijama reagiraju s
negativno nabijenim fosfolipidima stanične stijenke bakterija, nakon čega hidrofobnim
interakcijama alkilni „rep“ QACs prodire u unutarstanični prostor bakterije što za posljedicu
ima curenje citoplazmatskog sadržaja i u konačnici dovodi do smrti stanice (Slika 4).8

Slika 4: Mehanizam djelovanja QACs protiv bakterija

Zbog navedenog QACs imaju potencijal kao antimikrobni lijekovi s pojačanom aktivnošću
protiv Gram-pozitivnih bakterija i kao fungicidi.1,9

6
Kemijski seminar I Linda Bazina

3. RAZVOJ KOMERCIJALNIH KVATERNIH

AMONIJEVIH SPOJEVA

Od kada je 1916.g. prvi put objavljen rad o benziliranim i alkiliranim QACs i njihovoj
antimikrobnoj aktivnosti, isti su našli komercijalnu primjenu kao antiseptici u kućanstvu,
medicini, industriji i agrikulturi.1,10 Hartman i Kögi su 1928.g. ispitivali antibakterijska
svojstva esterificiranih QACs, a iste godine Browning i suradnici su ispitivali svojstva
kvaterniziranih derivata piridina, kinolina, akridina i fenazina.1,11 Nedugo nakon objavljen je
rad o germicidnim svojstvima QACs koji imaju dugi alifatski lanac.12 Prvi aktivni sastojak
nekoliko vodećih antiseptika spada u grupu benzalkonijevih klorida (BAC, 9: n = 1-11).1
Shelton i suradnici su objavili istraživanje o antibakterijskim svojstvima QACs koji imaju
amidne i esterske skupine kao i onih koji su nastali deriviranjem iz cikličkih amina.13

Otkako su predstavljeni na tržištu komercijalni QACs kao što su BAC,

dimetildodecilamonijev klorid ili bromid (DDAC ili DDAB), cetiltrimetilamonijev bromid
(CTAB) i cetilpiridinijev klorid (CPC) (Slika 5) su postigli globalnu i eksponencijalnu
upotrebu.

Slika 5: Vodeći komercijalni QACs

7
Kemijski seminar I Linda Bazina

4. AKADEMSKA POSTIGNUĆA

Paralelno s industrijskim sektorom i u znanosti su se dogodila značajna postignuća u

istraživanju QACs. Mnoge znanstvene grupe su radile na modifikaciji strukture QACs
uzimajući i alkilne i arilne supstituente te su ispitivali fizička svojstva i biološku aktivnost
takvih spojeva. Posebna je pozornost posvećena strukturnim novitetima, jednostavnosti
sinteze, ispitivanju toksičnosti te ispitivanju biološke aktivnosti.1

U nastavku će biti opisana ključna znanstvena postignuća vezano za QACs.

4.1. QAC s alkilnim lancima

Miklas i suradnici su sintetizirali binaftalne QACs i analoge kamforsulfonamida s

linearnim ili cikličkim QACs te su istraživali utjecaj hidrofobnog segmetna navedenih
QACs.14,15 Istraživanje je pokazalo da kvaterni analog kamforsulfonamida s lancem C14 i
binaftalni analog s C12 imaju najveći MIC (minimum inhibitory concentration) te kao i do
sada spomenuti spojevi pokazuju bolju antimikrobnu aktivnost protiv Gram-pozitivnih
bakterija nego protiv Gram-negativnih bakterija i gljivica.1

Proučavanjem mehanizma antimikrobne aktivnosti QACs uočeno je da ciljano djeluju na

membranu bakterijskih stanica pa se postavilo pitanje o toksičnosti takvih spojeva. U tu svrhu
su sintetizirani QACs iz aminokiselina i alifatskih lanaca od kojih se istakla serija spojeva
deriviranih iz fenilalanina i tirozina s lancima C12 i C14.16 Dokazana je biološka aktivnost
navedenih spojeva ali i selektivnost kvaterniziranog fenilalanina prema bakterijskim
stanicama nasuprot crvenih krvnih stanica.17 Kada tvore micele QACs pokazuju hemolitičku
aktivnost, a ako djeluju kao monomeri onda imaju antimikrobnu aktivnost.1 Znanstvenici su
također uspoređivali aktivnost fenilalanina hidroklorida s kvaterniziranim derivatima te su
uočili da postojanje permanentnog kationa značajno doprinosi antibakterijskoj aktivnosti.

Zablotskaya i suradnici su radili na sintezi sililiranih hidroksila s tetrahidrokinolinima te su

određivali njihovu antimikrobnu aktivnost.18 Osim što su otkrili da sililirani spojevi pokazuju
djelovanje protiv stanica raka, iznenađuje da u ovom slučaju spojevi s kratkim lancima imaju
bolju antimikrobnu aktivnost.

8
Kemijski seminar I Linda Bazina

Iz priloženog je vidljivo da je sintetizirano mnogo monomernih QACs ali da je vrlo malo

toga bilo objavljeno za bis-QACs, a još manje za multi-QACs, posebno za njihovu aktivnost
inhibicije biofilma i antimikrobno djelovanje. Ta činjenica je poprilično neobična jer su
istraživanja pokazala da što je negativni naboj veći to su spojevi selektivniji za bakterijske
stanice.1 Zbog toga su Jennings i suradnici krenuli u istraživanje utjecaja naboja, distribucije
naboja i prirode različitih supstituenata na biološku aktivnost QACs.1 Prvo su kvaternizirali
tetrametiletilendiamin s lancima različite duljine te su zaključili da simetrična molekula s
lancem C12 ima optimalnu bakteriolitičku aktivnost.19 Zatim su sintetizirali bis-, tris- i tetra-
QACs kao i bipiridinske QACs te su zaključili da posjeduju MIC u mikromolarnim
količinama za sve testirane bakterije, te da su jednostavne i jeftine za sintezu.20 Isto tako su
zaključili da broj kationa ili prisutnost bazičnog dušika nije ključni faktor za biološku
aktivnost.20 Isti spojevi su testirani na inhinbiciju biofilma te su pokazali da posjeduju
minimalnu koncentraciju za uništavanje biofilma (Minimum biofilm eradication
concentrations MBEC) od 25 μM što ih čini među najaktivnijim inhibitorima biofilm
struktura.21

4.2. QACs inkorporirani u aromatske sustave

Kao dodatak bipiridinskoj strukturi QACs su na različite načine inkorporirani u druge

aromatske sustave. 6-hidroksikinolin je kvaterniziran s različitim lancima te je testirana
njihova antimikrobna aktivnost. Isto je testirano i za bis-QACs piridina, te su i jedni i drugi
pokazali široku antimikrobnu aktivnost.22

Također je ispitana biološka aktivnost spojeva kvaterniziranih iz piridina i izokinolina sa

kolesterolom, mentolom ili borneolnom grupom.23 Pokazali su dobru aktivnost protiv Gram-
pozitivnih bakterija kao i protiv nekih sojeva roda Mycobacterium.1

Sinteza dekametilenbisizokinolinijeva bromida, osim što je pokazao izvrsnu aktivnost protiv

S. aureus i Mycobacterium phlei,24 bila je preteča za sintezu dekvalinijeva klorida (Slika 6),
koji inhibira rast svih mikroorganizama te ne pokazuje toksičnost kada se aplicira izravno ili
subkutano na kožu glodavaca.25 Isti spoj već pri koncentraciji od 2 μM potpuno inhibira rast
Gram-pozitivnih bakterija te ima IC50 vrijednost na submikromolarnoj razini.26

Bisnaftalimid kao što je MT02 (Slika 7) je prvotno sintetiziran kao lijek protiv raka a zatim je
otkrivena i njegova izuzetna aktivnost protiv meticilin rezistentnih sojeva S.aureus (MRSA).
Djeluje na način da inhibira replikaciju DNA.1

9
Kemijski seminar I Linda Bazina

Za neke od sintetiziranih QACs kao što su QACs derivirani od benzatrona, s obzirom da je

riječ o spoju koji je fluorescent, predlaže se potencijalna upotreba u biomedicinskim
uređajima kao i u agrikulturi.27 Posebno područje zauzimaju bakterioklorini dodani na QACs
jer pokazuju poseban potencijal protiv nekolicine patogena (ESKAPE pathogens-
Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa and Enterobacter species) te su kao takvi posebno
zanimljivi za daljnja istraživanja.28

Slika 6 i 7: Strukturne formule dekvalinijeva klorida i MT02

4.3. Prirodni spojevi koji sadržavaju QACs

Iako je većina antiseptika prisutnih na tržištu sintetičkog porijekla postoji veliki broj
prirodnih spojeva koji u svojoj strukturi sadrže QACs dijelove te takvi također pokazuju
antimikrobnu aktivnost kao i sposobnost inhibicije biofilma.1 Među takve spojeve spadaju
keleritrin, njegov strukturni analog sangvinarin, berberin i ageloksim D (Slika 8).29

Slika 8: Prirodni QACs

10
Kemijski seminar I Linda Bazina

Iako se klasično ne definiraju kao QACs, mnogi gvanidinski alkaloidi se mogu svrstati u
navedenu grupu. Riječ je o širokoj skupini spojeva koji posjeduju raznoliku biološku
aktivnost.1 Iz skupine gvanidina prevladavajući spoj je klorheksidin, klorirani bis-gvanidin,
koji je pri fiziološkoj vrijednosti pH prisutan u obliku bis-kationa.1 Iako imaju sličan
mehanizam djelovanja kao QACs s dugim lancima, klorheksidin i njemu slični spojevi, baš
zbog nedostatka postraničnih lanaca u svojoj strukturi ispoljavaju biotoksična svojstva
precipitacijom citoplazmatskih tvorbi i inhibicijom sinteze ATP-a.30

Alkaloidi gvanidina koji su izolirani iz morskih spužvi pokazuju široku bioaktivnost, od

citotoksičnosti do antimikrobnih i antivirusnih svojstava.1 Isto tako, alkaloidi gvanidina koji
sadržavaju saksitoksin i zetekitoksin blokiraju ionske kanale u stanicama i zbog toga
predstavljaju zanimljivo područje za daljnja istraživanja.31

4.4. QACs koji su podložni cijepanju

Zahvaljujući svojoj stabilnosti i niskoj reaktivnosti odlaganje i bioakumulacija QACs je

problem koji je u sve većem porastu. Procjena je da se preko 700 000 tona QACs godišnje
odvodi u postrojenja za obradu otpadnih voda ili se ispušta u okoliš.1 Tamo isti ispoljavaju
svoja toksična svojstva, a kako se apsorbiraju na površine koje su negativno nabijene i koje
obiluju mikrobiološkom raznolikošću, mikrobiološki svijet razvija rezistenciju na te iste
spojeve.5 Zbog toga je sve veći naglasak na sintezi QACs koji su biorazgradivi.1

Najčešća metoda za sintezu takvih QACs je inkorporiranje u estere koji hidrolizom daju
netoksične masne kiseline i QACs-diole koji zadržavaju svoju antimikrobnu aktivnost.32
Takvi spojevi se nazivaju „mekanim“ antibioticima.33

Jedan od takvih je i DEEDMA (dietilesterdimetilamonijev klorid) (Slika 9) koji se koristi kao

omekšivač tkanina, a vrijeme poluraspada mu je od 0,8 do 18 dana nakon primjene.5 Sličan
njemu je esteralkonij koji dvije minute nakon primjene uništi 99,9 % mikroorganizama, a
hidrolizira 50 % već nakon 5 sati.32 Klasični primjeri antimikrobnih QACs su alkanoilkolini s
lancima C10, C12 i C14 (Slika 9) kao i spojevi koji su inkorporirani s imidazolom (slika) i 1,4-
diazabiciklo[2,2,2] oktanom.1

Znanstvenici su sintetizirali ester-QACs koji sadržavaju trimetilamonijevu ili piridinijevu

glavu (ili funkcijsku skupinu) te su ih testirali na antimikrobnu aktivnost protiv G+S. aureus i

11
Kemijski seminar I Linda Bazina

E. faecalis i protiv G-E. coli i S. sonnei.1 Istraživanja su pokazala da im je antimikrobna

aktivnost u izravnoj vezi s brojem glava (ili funkcijskih grupa), a osim toga pri fiziološkom
pH uništavaju većinu bakterija 20-40 minuta nakon apliciranja te su podložni hidrolizi.1

Većina gore navedenih QACs je sintetizirana krajem 80-ih i početkom 90-ih, te iako nije
poznato jesu li sintetizirani s ciljem da se smanji rezistencija QACs, njihova biorazgradivost
otvara nove ideje za borbu protiv biološke rezistencije.1

Slika 9: QACs podložni cijepanju

12
Kemijski seminar I Linda Bazina

5. REZISTENCIJA NA QACs

Kao što je već spomenuto u tekstu prije, QACs zbog svoje niske reaktivnosti i izvrsne
stabilnosti predstavljaju problem je jer praktički neizbježna njihova akumulacija u okoliš.
Mikrobiološke populacije su bile izložene niskim i razrijeđenim dozama QACs što je
pogodovalo razvoju rezistencije na iste spojeve te je prekinulo ideju da bakterije ne mogu
razviti rezistenciju na QACs. Danas je prisutna sve veća zabrinutost da su zbog sve
rasprostranjenije upotrebe biocida bakterijski geni eksprimirali plazmide koji pokazuju
rezistenciju na različite spojeve s antimikrobnim djelovanjem.1,34 Otkako su četrdesetih
godina prošlog stoljeća antibiotici uvedeni u kliničku praksu, a nedugo nakon toga i u veterini
i uzgoju životinja, njihova uporaba je sve više rasla, a paralelno s njom se razvijala i
rezistencija bakterija na te iste antibiotike te je danas prisutno sve više i više rezistentnih
sojeva bakterija. Prema podatcima Centra za kontrolu i prevenciju bolesti (Center for Disease
Control and Prevention, CDC) samo u SAD-u oko 2 milijuna bakterijskih infekcija se ne
može liječiti.1

Bakterijska stanica može posjedovati unutarnju rezistenciju koja je urođena kao što je
dvostruka membrana kod Gram-negativnih bakterija, ili može steći rezistenciju genetičkom
mutacijom ili transferom plazmida, kao što je plazmid koji sadrži gene za rezistenciju na
QACs.

Zbog mehanizma djelovanja QACs koji najčešće uništavaju bakterijsku membranu a to je

neophodan segment za život bakterijske stanice poprilično je nevjerojatno kako su bakterije
postigle rezistenciju prema njima. Mehanizmi rezistencije na mono i bis-QACs su različiti i
variraju od promjena na staničnoj stijenci ili membrani ili do sinteze efluks pumpe pa se
zapravo postavlja pitanje je li riječ o adaptaciji ili rezistenciji.35 Adaptacija ili tolerancija na
QACs je reverzibilan proces koji omogućava bakteriji da opstane u prisutnosti povećane
koncentracije biocida, a nakon što se ukloni biocid ta sposobnost se gubi. Sam mehanizam još
nije do kraja objašnjen i u suprotnosti je s pravom rezistencijom jer genetske mutacije
omogućavaju bakteriji trajnu sposobnost rasta u prisutnosti povećane koncentracije QACs.1
Geni koji se tipično pronalaze u plazmidima koji su odgovorni za rezistenciju na široki
raspon spojeva su qac geni od kojih je qacA prevladavajući gen čiji je mehanizam ovisan o
protonskoj pokretačkoj sili te je prvi izoliran iz bakterija vrste S. aureus.36 Gen qacA zajedno
sa svojih devet analoga koji se zajednički nazivaju QacA kontrolira ekspresiju membranski

13
Kemijski seminar I Linda Bazina

ovisne efluks pumpe koja je specifična za mono i bis kationske supstrate. Smatra se da qacA
gen ima zajedničko porijeklo s tetraciklinom i s proteinima koji transportiraju šećere, a pošto
su mnogi sintetički rezistentni supstrati strukturno slični biljnim alkaloidima smatra se da su
se qac geni mogli razviti iz genetičkog materijala koji štite bakterijsku stanicu od prirodnih
antibiotika.1

QacA sa svojih četrnaest transmembranskih zavojnica koristi kiselinski ostatak aspartatne

kiseline za prepoznavanje i izbacivanje iz stanica mono i bis-QACs. Njegov homolog QacB
je još specifičniji u prepoznavanju mono-QACs jer umjesto aspartatne kiseline prepoznaje
nenabijeni alaninski ostatak. Istraživanja su pokazala da mutacija ovog alanina u kiselinski
ostatak omogućava veće prepoznavanje dvovalentnih supstrata. Produkcija svake efluks
pumpe je kodirana s QacR, negativnim regulatorskim transkripcijskim proteinom koji
kooperativno povezuje intergenetičku regiju IR1 regiju qacA kao par dimera. Kada se jednom
susretne s QAC supstratom, QacR koristeći kiselinske ostatke usmjerava kationske supstrate
u aktivno mjesto proteina. Jednom kada se nađu tamo supstrati se dodatno stabiliziraju
različitim interakcijama. Unutar samo aktivnog mjesta QacR ima dva sub-aktivna mjesta koja
omogućavaju da se vežu strukturno različiti supstrati. Vezanje supstrata dovodi do
konformacijskih promjena u alfa uzvojnici QacR-a, što dovodi do otpuštanja istog od DNA i
omogućava transkripciju qacA gena koji eksprimira QacA efluks pumpu koja izbacuje
toksične spojeve iz stanice i stanične membrane.37

Slika 10: Mehanizam rezistencije qacA gena

14
Kemijski seminar I Linda Bazina

Malo ili skoro nikakva rezistencija na komercijalne QACs nije zabilježena 1990. QacA/B
rezistentni geni su prvi put detektirani 1995. a do 2005. su se proširili na mnogo različitih
bakterijskih sojeva. Pojedinačna studija koja se provodila u Aziji na oko 900 MRSA izolata
pokazala je da su u razdoblju od 1998. do 1999. qacA/B pronađeni u 41,6 % bakterijskih
sojeva.1 Slična studija je provedena za japanske bolnice sa sličnim rezultatima. Iako je,
globalno gledajući, distribucija rezistentnih gena nejednaka ne može se ignorirati
eksponencijalan trend u detekciji istih gena u proteklom desetljeću (Graf 1).1

Graf 1: Izvještaji o pojavi qac gena u MRSA izolatima

Unatoč zabrinjavajućoj statistici iznenađuje da se u literaturi ne može pronaći puno podataka

o sve većoj prisutnosti rezistencije na QACs, ali razlog tome su navedeni problemi samo
marginalni u odnosu na ostale bolje poznate načine rezistencije.1

15
Kemijski seminar I Linda Bazina

6. ZAKLJUČAK

U ovom seminarskom radu je napravljen pregled strukture i antimikrobne aktivnosti

QACs objavljenih do datuma rada. QACs koji posjeduju stalan naboj i koji imaju nepolarne
alkilne lance su pokazali antimikrobnu aktivnost koja je optimalna ako lanci variraju od
dvanaest do četrnaest ugljikovih atoma. Spojevi koji imaju povećani kationski naboj, kao i
oni koji imaju delokalizirani naboj također pokazuju antimikrobnu aktivnost. Antimikrobna
aktivnost je najčešće izražena protiv Gram-pozitivnih bakterija, dok većina spojeva nije
pokazivala aktivnost prema Gram-negativnim bakterijama. Posebno je zanimljiva sposobnost
inhibicije rasta biofima i to je zanimljivo područje za daljnja istraživanja. Također je ukazano
na problematiku otpuštanja takvih spojeva u okolinu jer su zbog svoje strukture izrazito
stabilni, a njihova prisutnost u vrlo razijeđenim količinama je mogla dovesti do pojave
rezistencije na iste. Zbog toga se danas radi na sintezi spojeva koji su podložni hidrolizi i nisu
štetni za okolinu. Dugo se mislilo da zbog mehanizma djelovanja QACs na staničnu
membranu bakterija, bakterije ne mogu razviti rezistenciju prema istima, ali istraživanja
provedena zadnjeg deseljeća su pokazala zabrinjavajući trend u porastu rezistencije. Glavni
fakor u razvijanu rezistencije na QACs se pripisuje djelovanju obitelji gena pod nazivom
QacA, među kojima je najodgovorniji qacA koji kodira proteine za sintezu efluks pumpe koja
izbacuje QACs iz stanice.

S obzirom da su bakterije iznimno prilagodljive, napori znanstvenika se trebaju usmjeriti

prema pronalasku novih spojeva s antimikrobnom aktivnošću, ali i u sprječavanju postojećih
mehanizama rezistencije.

16
Kemijski seminar I Linda Bazina

7. LITERATURA

1
M. C. Jennings, K. P. C. Minbiole, W. M. Wuest, ACS Infect. Dis. 1(7)(2015) 288-303

2
Boethling, R. S., In Cationic Surfactants:Analytical and Biological Evaluations,Marcel
Dekker, Inc. New York, USA, 1994. 102

3
A. Streitwieser, C. H. Heathcock, E. M. Kosower,Introduction to organic chemistry, fouth
edition, New Jersey, 1998

4
E. B. Walker and D. Paulson Quaternary ammonium compounds, Marcel Dekker: New
York, 2002

5
U. Tezel and S. G. Pavlostathis, Antimicrobial Resistance in the Environment, first edition,
John Wiley & Sons, Inc., New York, 2011. 349-387

6
K. Staszak, D. Wieczorek, K. Michocka, Journal of Surfactants and Detergents, Volume
18, Issue 2, (2015) 321-328

7
J. L. Cumming, D. W. Hawker, K. W. Nugent and H. F. Chapman, J. Environ. Sci. Health.
43 (2008) 113-117.

8
M. Skočibušić, R. Odžak, Z. Štefanić, I. Križić, L. Krišto, O. Jović, T. Hrenar, I. Primožić,
D. Jurašin, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 140 (2016) 548-559

9
D. B. Vieira, A. M. Carmona-Ribeiro, J. Antimicrob. Chemother. 58 (2006) 760-767

10
W. A. Jacobs, J. ExpMed. 23 (1916) 563-568

11
M. Hartmann, H. Kägi, Angew. Chem. 41 (1928) 127-130

12
G. Domagk, Deutsche Medizinische Wochenschrift, 61 (1935) 829-832

13
R. S. Shelton, M. G. Van Campen, C. H. Tilford, H. C. Lang, L. Nisonger, F. J. Bandelin,
H. L. Rubenkoenig, J. Am. Chem. Soc. 68 (1946) 753-755

14
R. Miklas, N. Miklasova, M. Bukovsky, B. Horvath, J. Kubincova, F. Devinsky, E. J.
Pharm. Sci. 65 (2014) 29-37

15
R. Miklas, N. Miklasova, M. Bukovsky, F. Devinsky, Acta Fac. Pharm. Univ. Comen.LIX
(2012) 39-47

16
N. Joondan, S. Jhaumeer-Laulloo, P. Caumul, Microbiol. Res. 169 (2014) 675-685

17
Kemijski seminar I Linda Bazina

17
N. Joondan, P. Caumul, M. Akerman, S. Jhaumeer-Laulloo, Bioorg. Chem. 58 (2015) 117-
129

18
A. Zablotskaya, I. Segal, Y. Popelis, S. Grinberga, I. Shestakova, V. Nikolajeva, D. Eze,
Appl. Organometal. Chem. 27 (2012) 114-124

19
J. W. Black, M. C. Jennings, J. Azarewicz, M.C. Grenier, W. M. Wuest, K. P. C. Minbiole,
Bioorg. Med. Chem. Lett. 24 (2014) 99-102

20
T. J. Paniak, M. C. Jennings, P. C. Shanahan, M. D. Joyce, C. N. Santiago, C. N. Wuest, K.
P. C. Minibiole, Bioorg. Med. Chem. Lett. 24 (2014) 5824-5828

21
M. C. Jennings, L. E. Ator, T. J. Paniak, K. P. C. Minbiole, W. M. Wuest, ChemBioChem.
15 (2014) 2211-2215

22
B. Furdui, G. Parfene, I. O. Ghinea, R. M. Dinica, G. Bahrim, M. Demeunynck, Molecules.
19 (2014) 11572-11585

23
E. Novotna, K. Walsser, J. Kunes, K. Palat, V. Buchta, J. Stolarikova, R. Beckert, V. Wsol,
Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 347 (2014) 381-386

24
H. O. J. Collier, M. D. Potter, E. P. Taylor, Br. J. Pharmacol. Chemother. 8 (1953) 34-37

25
M. Babbs, H. O. J. Collier, W. C. Austin, M. D. Potter, E. P. Taylor, J. Pharm. Pharmacol.
8 (1956) 110-119

26
M. Tischer, G. Pradel, K. Ohlsen, U. Holzgrabe, ChemMedChem. 7 (2012) 22-31

27
D. Staneva, E. Vsileva-Tonkova, M. S. I. Makki, T. R. Sobahi, R. M. Abdel-Rahman, A.
M. Asiri, I. Grabchev, J. Photochem. Photobiol. B. 143 (2015) 44-51

28
L. Huang, M. Krayer, J. G. S. Roubil, Y. Huang, D. Holten, J. S. Lindsey, M. R. Hamblin,
J. Photochem. Photobiol B. 141 (2014) 119-127

29
M. H. Fletcher, M. C. Jennings, W. M. Wuest, Tetrahedron.70 (2014) 6373-6383

30
A. D. Russell, Infection. 14 (1986) 212-223

31
K. D. Cusick, S. C. Minkin, S. C. Dodani, C. J. Chang, S. W. Wilhelm, G. S. Sayler,
Environ. Sci. Technol. 46 (2012) 2959-2966

32
M. Lindstedt, S. Allenmark, R. A. Thompson, L. Edebo, Antimicrob. Agents Chemother.
34 (1990) 1949-1954

18
Kemijski seminar I Linda Bazina

33
D. S. Steichen, Cationic Surfactants. In Handbook of Applied Surface and Colloid
Chemistry (Holmberg, K., ed), John Wiley & Sons, Ltd., New York, 2002. 310-347

34
R. Laxminarayan, Science, 345 (2014) 1299-1301

35
S. O. Jensen, S. Apisiridej, S. M. Kwong, Y. H. Yang, R. A. Skurray, N. Firth, Plasmid. 64
(2010) 135-142

36
M. H. Brown, R. A. Skurray, J. Mol. Microbiol. Biotechnol. 3 (2001) 163-170

37
M. H. Godsey, E. E. Z. Heldwein, R. G. Brennan, J. Biol. Chem. 277 (2002) 40169-40172

19