12/10/2022

1
13.10.2022

FARMAKOKiNETiK
. FARMAKOLOJiYE GiRi~
ECF 227
12 Syf

Doc. Dr. Banu Cahide TEL

1 2
-3-

ilac;lann etki gtisterebilmesi igin hedef dokuda belirli bir

konsantrasyon e§igini a§malan gerekir.
iLACLARIN ABSORPSiYONU m Absorpsiyon (Emilim) : llaglann uyguland1klan yerden
kan dola§1mma ge!(mesi
KOLOJİ
ECF II 3 4
J!
 j i..\f ~ . ~_,:.
01~~{)2~. ··i~~h ~"'~~"' 12/10/2022

Membranlardan Gec;i§le ilgili Olaylar

Locus of action
I Plasma I-,
Receptor " Absorpsiyon , dag1hm , biyotransformasyon ve itrah gibi
Bound-Free
drug drug
farmakokinetik olaylar ilacm hOcrelere giri§ini ve hOcre
Biotransforrnation tabakalanndan ge9i§ini gerektirir. ~Nonpo1nr; Polar, lonlzed.-...)
~~r:>:'°blc ~rut:hmc ,;:;
" ~
Bound--- Free Transseliller (Hilcrelerin i~inden) P11
drug drug !Ii
- HOcre sitoplazma membrarn l~
Absorption l
xcretion lntersellOler (HOcrelerin arasmdan) lfli ;.)
tfy
"

5 6

Membram veya hucre tabakasm1 a§mada rol

oynayan olaylar ,,,.....~~~~~~~--.1

.. oo& High
1. Pasif difOzyon pho!Up1d :go concentration
2. Ta§1y1c1-arac1h transport
- Fick'in DifOzyon Kanunu
- Aktif transport n~~~R~~~
- Kolayla§ttnlm1§ difOzyon )l H)~ irn i~')!,'l? - Ortamlar aras1 konsantrasyon fark1 ve lipid/su partisyon
00000000 katsay1s1 (lipofiliklik) onemli
3. Pinositoz 0 •:• Lipid I su partisyon katsay1s1:Yag fazmda 9ozOnen
0 0 Low
4. Reseptor-arac1h endositoz 0 ila9 konsantrasyonunun su fazmda 9ozonen ila9
concentration
konsantrasyonuna orarn
- <;ok kath yass1 epitel ve santral sinir sisteminde ge9i§
sadece transselOler

7 8

2
....
f tJ/ .2fJ~~~~ ··1 r.:.~/"'i {}i~~[)~;r2 i
!
·-~ f -~
::..t:. . -~:. _;_
J
·~" 12/10/2022

3
2. Ta~;iy1c1-arac1h transport olaylare PASSIVE TRANSPORT ACTIVE TRANSPORT
.. Aktif transport Paracellular DiHusion Facilitated Drug
transport diffusion transporters
- Konsantrasyon ya da elektrokimyasal gradiente kar§I
'V~
- Selektif (benzer maddeler arasmda yan§ma)
- Enerji (+)
- Ta§1ma doygunlugu (s1mrh ta§1y1c1 ve baglanma yeri)
° Kolayla§tmlm1§ difUzyon
- Konsantrasyon ya da elektrokimyasal gradiente kar§1 degil
- Enerji (-)
" Oniport, simport (ko-transport), antiport (kontra-transport)
10
9 10
3. Pinositoz
- YOksek molekOI agirllkli maddeler, kolloidal tanecikler
veya lipozomal ilaglar
- Pinositotik vezikOI
4. Reseptor arac1h endositoz
- COsseli molekOller (LDL+Siklosporin)
- OzgOI reseptor proteinleri (DDL reseptorO)
- " Kaplanm1§ gukur"
- Klatrin (elektron yogun bir protein)
11 12
11 12
....
 -·j
?._tJ ··g L.J''i !,,,_ ;:_<.: ~ 121·1 0/2022.
'

ila~larm iyonizasyonu
Clathrin-dependent endocytosis

receptor • llai;:lann i;:ogu zay1f asit veya bazdir.

" Amino (-NH2) (baziklik) veya karboksil (-COOH) (asitlik) grubu

PM
• Bazm iyonizasyonu
R-NH 2 + W .-.. R-NH 3+
Asitin iyonizasyonu
\
AP-2 complex
R-COOH .-.. R-COO· + W
o:-adaptin • Zay1f asit ve bazlarm sulu ortamda iyonize olma oranlan ortamm
J32-adaptin
µ2-chain pH'sma ve ilacm e pKa degerlerine baghd1r.
cr2-chain
~ disosiyasyon sabiti Ka
"Henderson-Hasse/bach Denklemi''
~ Log ([iyonize olmam1§]/[iyonize])=pKa-pH (ASIT)
13 Log ([iyonize olmam1§]/[iyonize])=pH-pKa (BAZ) 14

13 14

pKa = Asidik iyonizasyon sabitinin negatif logaritmas1 (-log Ka)

• Ortamm pH's1 azald1k9a (asitlik arttlk9a)
llai;:larm %50'sinin iyonize durumda olmasm1 saglayan pH degeri
zay1f asitlerin iyonize olmayan k1s1mlannm oram artar.
absorpsiyon kolayla§ir.
• pKa degeri vucut pH sma yakmsa pH daki ufak degi§iklikler iyonizasyon
• pH'ya gore partisyon: Pasif difUzyona elveri§li membranla aynlan
derecesini ciddi olarak degi§tirir.
iki kompartman arasmdaki ilai;: payla§1m1 pH'lar aras1 farka bag1mhd1r.
pKa-pH ivonizasvon vuzdesi
- Her iki tarafta iyonize olmam1§ ilai;: fraksiyonlan e§it
as it baz
konsantrasyonda (denge halinde)
-1 91% 9%
-0.5 76% 24% - iyonize fraksiyonlann konsantrasyonu farkh
-0.3 67% 33% - Toplam ilai;: konsantrasyonu farkh
0 50% 50%
0.3 33% 67% A B
0.5 24% 76% pH=2 pH=7
1 9% 91% i=. ni L.-
ni=. i Asidik ila\;
1 1000 - , 1000 100 000 16
15
Toplam 1001 Toplam 101 000

15 16

4
,,
};~L· 1:~/1 O/L{F:~~~ "l ·n tl.I I U/ &\U:.L..

5
Absorpsiyon H1z1 : Birim zamanda absorbe edilen ila9
1. itac;la ilgili faktorler
miktan
./ ilac molekiiliiniin fizikokimyasal ozellikleri
1. itac;la ilgili faktorler
- MolekOI bOyOklOgO: Absorpsiyon h1z1 ilaglann
v' Fizikokimyasal ozellikler
..! Farmasotik §eklinin ve c;:ozoconon fiziksel ozellikleri
molekOI bOyOklOgO artt1k9a azahr
..! Konsantrasyon - Lipofiliklik : llacm hOcre membrarnnm lipid
..! Farmakolojik ozellikler ortammda 9ozOnme egiliminin ol90sO lipid I su
2. Verili§ yeri ile ilgili biyolojik faktorler partisyon katsay1s1 ~ Yag fazmda 9ozOnen
..! llacm verildigi doku ic;:inden veya vucut bo§lugunun ilag konsantrasyonunun su fazmda 9ozunen ilag
c;:eperinden gec;:en kan ak1mmm h1z1
konsantrasyonuna orarn
..! Absorbe eden yozeyin geni§ligi ve gec;:irgenligi
17 18
17 18
./ haem farmasotik §eklinin ve c;oziieiisiiniin ./ ilac; konsantrasyonu
fiziksel ozellikleri Ayrn ila9 yuksek konsantrasyonda verildiginde emilimi
- SOspansiyon - emOlsiyon daha h1zh olur.
- Kuvvetli asidik, bazik pH da suda 9ozOnmO§ ilaglar
Propilen glikol gibi sudan ba§ka 9ozocoler ./ haem farmakolojik ozelligi
- Tablet, draje gibi kat1 farmasotik §ekiller Vazokonstriktor ilaglar abs. dO§Ok
- H1z kontrollO dozlam §ekilleri Vazodilator ilaglar abs. h1zh
19 20
19 20
,..
I~ (Jf2fJ'2:~ • ~; //'•f ~ i,t5 12/10/2022

Absorpsiyon Kinetigi
2. Verili§ yeri ile ilgili biyolojik faktorler
" Fick'in DifOzyon Kanunu:
./ Haem verildigi doku h;inden veya vocut
- DifOzyon h1z1 (dC/dt) =D x (Cd,9 - Ci9)
bo§lugunun 9eperinden ge9en kan ak1mmm h1z1
D =difOzyon katsay1s1
- $ok, hipotansiyon, KKY
Cd,9-Ci 9 =kons. gradienti

Ci 9 (plazma konsantrasyonu) ihmal edilebilir bir deger

./ Absorbe eden yOzeyin geni§ligi ve ge9irgenligi
- DifOzyon h1z1 = D x Cd, 9

21 22

21 22

• Birinci derece kinetigi • S1fir derece kinetigi (Aktif transport kinetigi)

Absorpsiyon h1z1 : kabs x C (C=C1) •Konsantrasyondan bag1ms1z gen;ekle§ir
Uygulanma yerinde kalan ilai;: miktan ise zamanla eksponansiyel Absorbsiyon h1z1 : k x co (CD=1)
olarak azahr. kabs : absorpsiyon htz sabiti
• Aktif transport ve kolayla;;tmlm1;; difUzyonda
C=Co.e-ka.t Ca : la' daki ilacm uygulama yerindeki kens.
• Sabi! h1zla sahveren ozel farmasotik ;;ekillerde

• Doygunluk hali ortadan kalkmca gei;:i;;

Michea/is-Menten enzim kinetigine gore geri;:ekle;;ir:
V = (Vmaks .C) Vmaks: aktiftransportun max h1zm1
(Km+C) Km : Michealis-Menten sabitini
C : absorbe eden yGzeye sunulan ilag kons.
t(sanlye)
C <<Km olursa V=Vmaks .C -7 1° kinetigi

23 Km 24

23 24

6
,..
I ! ~Jl .. ~. t~.:·.i1t~ ~ ·J_d; ·1 ;jf .i~~ t: j } ·.~/ '. :~).: ,•. f
i j, '.>! .. 12/10/2022

7
Mide - Barsak Kanalmdan Absorpsiyonu Etkileyen T.utlT ()
-,,._,,./
Fizikokimyasal Faktorler
Ill
Farmasotik !]eklin kat1 veya s1v1 olu!]u
v' Kati farmasotik $ekildeki ilac;lann absorpsiyonu
Disintegrasyon: Farmasotik $eklin ufak taneciklere
parc;alanmasr
Dissoliisyon: Tanecikler ic;indeki Hae; molekOllerinin mide
veya bagrrsak suyunda c;ozonmesi
v' S1v1 farmasotik $ekildeki ilac;lann absorpsiyonu
Direkt absorpsiyon
lflt,h 21"\~<i.l~l;Uity t :,\ib
O~:.-.u.o!1lt- fn•t,!1n
25
25 26
" ilacm yagda ve suda c;rozunurlUgii m ilacm kristal veya partikiil biiyiikliigii
v' Ortam pH'sr non-iyonize (lipofilik) olarak kalan fraksiyonunun v' DissolOsyon h1zm1 etkilemesi nedeniyle absorpsiyonun h1z ve
artmasma ne kadar elveri$1i ise oradan o oranda fazla derecesini degi$tirir.
absorbe edilirler. v' Kristal veya partikOI c;apmm azaltrlmas1 (mikronizasyon),
dissolOsyon h1zm1 ve absorpsiyonu arttmr.
ANCAK;
" Tuz halinde olma
Nitrofurantoin mide-barsak kanahnda c;abuk c;ozOnOr ama irritasyon yapar.
v' Zayrf asit ilac;lann sodyum, potasyum ve kalsiyum tuzlan
Penisilin G ve eritromisin mideden gec;erken fazla c;ozonor asit ortamda
serbest asit $8killerine gore suda daha hrzh ve fazla
y1k1lma olas1hg1 artar.
c;ozonorler.
Hidrofobik ilai;;lar sulu ortamda dagrhnca emilimi zor misel olu$1urabilir.
v' DissolOsyonun artmasr -7 daha hrzh absorbsiyon
v' Zay1f baz ilac;lar hidrok/oror, hidrobromor, metilsO/fat tuzlan
27 2B
27 28
...
 ~'.!1:-1
,.·J.,,,,..,.,. ,,
:l{JL.t t ··~ i 12/10/2022

Mide - Barsak Kanalmdan Absorpsiyonu Etl<ileyen

m Kompleks Olu§umu
Fizyolojik Faktorler
v' Biyoyararlamm1 dO§Ok ilaglar ba§ka ilag ve maddelerle

kompleks haline getirilerek biyoyararlamm1 arttmlabilir. • Mide bo~alma siiresi

v' Zay1f baglarla (hidrojen) reversibl bagh kompleksler Mide igeriginin hacminin artmas1, yagh, s1cak besin, heyecan, efor,
v' Ergotamin tartarat + kafein viskoz s1v1lar, ayakta durma, mide Olseri, nikotin gibi ilac;:lar mide
bo§alma soresini arttmr.
v' Suda c;:ozonmeyen partikOI §eklindeki ilac;:larla (aktif komOr,

kaolin) veya makromolekOllerle ya da c;:ok degerlikli metal iyonlan Aghk, soguk besin, sag yana yatma, s1v1lar, duodenum Olseri, mide
ile kompleks absorpsiyonu azalt1r. bo§alma soresini azaltir.
v' ca2+ , Al 3+ ve sOkralfat gibi antiasitler ve sot, yogurt

(kalsiyumdan zengin besinler) • Bag1rsak motilitesi

Antianemik ilac;:lar ve tetrasiklinler abs. azaltir. Bag1rsaktan ilac;: absorpsiyonunu etkiler (diyare-abs. azahr)
29 30

29 30

MALABSORPSiYON
Besinlerin ilay absorpsiyonuna etkisi
v' Ince bag1rsakta besin ogelerinin absorbsiyonunun bozulmas1

v' Sefaleksin, sOlfametoksazol, trimetoprim, propranolol gibi v' Besinler absorpsiyon oranm1 genellikle degi§tirmez, absorpsiyon

ilaglann absorbsiyonu barsak mukozasmm permeabilitesi artt1g1 h1z1m degi§tirebilir.

igin artar.
v' Ac;: karna ahnan ilac;: mideden bagirsaga h1zh gegtigi igin h1zh

CROHN HASTALIGI absorbsiyon (tek doz halinde ilag ahnd1gmda onemli)

v' Termimal ileumun hastahg1dir. Ar;, karna ahnma son yemekten 2 saat sonra veya gelecek
v' Metronidazol, sefaleksin, linkomisin, eritromisin, rifampisin gibi yemekten 1 saat once
ilac;:tann absorbsiyonu azahr.

31 32

31 32

8
....
0.i~!~)~l2

9
ORAL FARMASOTiK ~EKiLLER
m ilacm besinlerle birlikte almmasmm onemi ,. Kati farmasotik §ekiller
../ Mide mukozasm1 tahri~ eden, bulant1, kusmaya yol ../Tablet, film kaph tablet, draje, kapsul
a<;an ilaglar ../ Hemen-sahveren "immediate-release" tablet
./ Aspirin, sulfonamidler, glukokortikoidler, Absorpsiyon suresini uzatmak ic;:in;
../ Modifiye-sahveren "modified-release" tablet
metronidazol, tetrasiklinler, klorotiazid, demir tuzlan,
allopurinol, levodopa
" S1v1 farmasotik §ekiller
../ $urup, eliksir, oral solOsyon-suspansiyon, damla
../ Gavaj (ozel durumlarda)
33 34
33 34
BiYOYARARLANIM
~
Liver
~/\\'
)
~
1'7-\,
;:1fll\
Farmasotik §ekil ic;:inden aktif madden in absorbe edilme ve vocuttaki ,\
etki yerine eri§ebilme h1z1 ve derecesi
Oral yoldan verilen ilac;:lann absorpsiyonu ile ilgili parametreler:
Absorbsiyon h1z1
Absorbsiyon derecesi (orarn)
Sistemik Biyoyararlanim: Karacigeri a§IP vena cava inferior'a gelen
ve oradan arteriyel kan dola§1mma ula§an ilac;: miktand1r.
F = Sistemik dolas1ma gecen ilac miktan
Ag1zdan ahnan doz
35 36
35 36
,..
r;u;t..u~ . ~ L~t·?~ l.J/i:t~~{~: -~ ~-~/ ·z tEt . '• :, 12/10/2022

' .. .,,. ., •.. .----------------------------------------.

Bioavailability
a the fraction absorbed into the systemic circulation
is the drug's bioavailabilitv
GI Lumen " Oral ahnan ila9lann en onemli absorpsiyon yeri ince
AUCpo
BA= x 100 barsaklard1r.
AUC,,
Absorpsiyon yOzeyinin geni!:? olmas1 (Kerckring k1vnmlan,
villus ve mikrovilluslar)
e.g. Propranolol
iv BA= 26:: 10% ilacin ince bagirsakta kah!:? sOresinin uzun olmas1
To Exit Metabolism Metabolism or (f BA with Cirrhosis)
or PGP excretion Biliary excretion Oii
::J
into GI lumen
:E.
"'
~
i"'i

38
time

37 38

PRESiSTEMiK ELiMiNASYON
=ilk geci§ etkisi
l~hcr

"'""'lf'>"''"'~~.';: !;11~'-
./ Ag1z yoluyla alman baz1 ilac;:lann sistemik dola1?1ma gec;:meden ,· : ... ~ '{/ ,1, :_.:..;.--r,-1
/ './ • l •
\olu•n.><'lt',
( ~!'"'· i, <~ ·'~/'.' '~
karaciger sinOzoidlerinde onemli dOzeyde y1k1ma ugramalan
durumu
./ Ilk gec;:i1?te eliminasyon c;:ogu ilac;: ic;:in onemli degildir.
?~S>un~h
./ Bu etkiye maruz kalan ilac;:lar vocuda ilk verildiklerinde
r~1}1~
\I, ;·---·
~-·-·I
l<aracigere ugramalanrn gerektirmeyen yollardan (parenteral
sublingual yol) verilebilirler. ~
~'~~.:::
'\ """
$J](\~

39 40

39 40

10
... "
 2J:i . ,y
Oli.~\~~~~! #~ :. :
~
.l ! ~-:'
12/10/2022;

11
~~~~.~~, .•. ·==,,,.,,,..,,,,< ~
1
••• Metabolism & Elimination
-60%
-40%
41 42
41 42
-~ ABC transpcrtors
./ Ilk ge9i§te fazla eliminasyona ugrayan ila9lar fazla lipofiliktirler. -~ Up1ake ot effF.;x transporters
./ Absorbsiyonlan % 100'e yakmd1r. Ancak sistemik biyoyararlammlan
% 50'nin altmdadir. <;unku ila9 sistemik dola§1ma kat1lmadan buyuk
oranda metabolize olmaktadir.
./ lla9lann oral ve parenteral dozlan arasmda buyuk fark vardir.
Propranolol Oral: 20-40 mg
Parenteral: 1-3 mg SysioirJc
ei:cu!ation
Feces
jiiff.1Js .t1 f'h.Vff\,l('C~.'11 $C~$
43
43 44
AA
;._(: !L'J2{Jd::2" ~ ly·:,.' ~ 1}i .:_~. - i.,.: .• 12/10/2022

Enterohepatik dongU

v' llacm giderek azalan bir §ekilde ince barsakla karaciger arasmda
c ,~-*!~) ;,,..,
dolanmas1
~
v'Karacigerde metabolize olan baz1 ila9lar safra kanallarma itrah ~0 :/~-,'-,:=:Jg~;? '\
edilir. Q.
u
-g *;{~ ii>'.
Q.

v' Eger karacigerdeki metabolik i§lem glukronizasyon ise metabolit

QI
::i: ::t
-·-:··
)'
((~~;~~ril
l ?'-~ "'. {
ince bagirsakta b-glukronidaz enzimi ile tekrar serbest ila9 haline . '--'-+-,._ '~ \ .
-·:-- --- \•111~
.•.,.,, .
ge9er ve yeniden emilir. .... ~:2-!-:! /'
'~
9S% of blle salts aro '.
~.r-,- •.:
v' Oral ahnan ila9larm etki siiresinin uzamasma neden olur
re~~=1~:'e~Jn~e \ f 5% of bile salU are
(kloramfenikol, diji!oksin, klorpromazin, steroid yap1h ila9lar) lost In feces
(SOo.600 mi/day)
45 *Passive absorption 46

45 46

v' ila9lann oral sistemik biyoyararlan1mm1 ol9mek i9in ila9 i.v. ve oral
k, verildikten sonra kan numuneleri ahnip "plazma konsantrasyonu-
'flf)K\ zaman egrisi" her iki yol i9in de 9izilir. Bu egrinin altmdaki alan
,\
(EAA) sistemik dola§1ma ge9en ila9 miktannm gostergesidir.
F=EAAoxDiv EAA:egri altmdaki alan
EAAiv Do D:doz

Time of maximum
drug concentration
+ _____ Maximum (peak)
drug concentration
e>§
:J·-
-CT§
coc:
~~
<ti t:
~8~:...._..:.._:'..;__~~....:_~~~
47 48
Time-

47 48
<!:>
~ v'VLOt. k l 0j11
,~ Q~ V\_Ol le_ le,~J~ Cf bV\_01'\~ Tt k> ki ~
~ S'cf°v\ eJL

12
l3 - ~ ctf'cv-i ,
j)rof br. /) fl-<2. ~2'J~aLP
... ,..