Volumen 64, Broj 4 VOJNOSANITETSKI PREGLED
SEMINAR PRAKTIČNOG LEKARA
Farmakovigilanca u kliničkim istraživanjima
Katarina Ilić, Nenad Ugrešić
Farmaceutski fakultet, Instutut za farmakologiju, Beograd
Ključne reči:
lekovi, neželjeno dejstvo, sistemi za izveštavanje;
lekovi, kliničko ispitivanje; lekovi, korišćenje, izveštaji.
Uvod
Prema definiciji Svetske zdravstvene organizacije far-
makovigilanca je nauka ili skup aktivnosti povezanih sa de-
tekcijom, procenom, razumevanjem i prevencijom neželjenih
efekata ili bilo kojih drugih problema povezanih sa upotre-
bom lekova 1. Pod farmakovigilancom se, generalno, smat-
ralo postmarketinško praćenje neželjenih efekata lekova u
četvrtoj fazi kliničkih istraživanja lekova 2. Međutim, sa raz-
vojem bioloških nauka farmakovigilanca je sve više prisutna
u ranijim fazama kliničkih istraživanja lekova. Na osnovu
predkliničkih ispitivanja teško je predvideti neželjena dejstva
koja će se javiti u I fazi kliničkih studija. Incidencija neželje-
nih efekata, praćena u 30 studija faze I, koje su obuhvatale
32 leka tokom 1993. i 1998. godine u Istraživačkoj kliničkoj
jedinici Inveresk bila je kod bolesnika koji su primali place-
bo gotovo ista kao kod onih koji su primali lek (34−39%).
Najčešći neželjeni efekat u obe grupe bila je glavobolja
(19−30%). Neželjena dejstva koja su se javljala u obe grupe
bila su subjektivne prirode, tj. glavobolja, pospanost i vrto-
glavica, tako da ova neželjena dejstva nije bilo moguće pret-
hodno pratiti kod životinja. S druge strane, neželjena dejstva
koja je bilo moguće pratiti kod životinja, tj. opstipacija, dija-
reja, abnormalne vrednosti funkcionalnih testova jetre, jav-
ljala su se samo u grupi koja je primala aktivnu komponen-
tu 3.
Generalno, kliničke studije su namenjene ispitivanju
efikasnosti lekova, a ne registrovanju neželjenih efekata. Iz
tog razloga, praćenje i registrovanje neželjenih efekata
uglavnom ima sekundarnu ulogu u kliničkim istraživanji-
ma. Međutim, farmaceutska industrija i regulatorna tela
prepoznali su potrebu za boljim i ranijim planiranjem akti-
vnosti vezanih za farmakovigilancu, tj. pre nego što se lek
registruje ili podnese prijava za dobijanje licence. Preporu-
čuje se da eksperti za farmakovigilancu budu uključeni još
Correspondence to: Katarina Ilić, Farmaceutski fakultet, Institut za farmakologiju, Vojvode Stepe 450, 11 221 Beograd, Srbija. E-mail:
kettyilic@hotmail.com
Strana 265
UDC: 615.065:615.036
Pharmacovigilance in clinical trials
Key words:
adverse drug reaction reporting systems; drug
evaluation; clinical trials; drug utilization review.
u ranoj fazi razvoja leka. Planiranje i dijalog sa regulator-
nim agencijama takođe treba da počnu mnogo pre nego što
se podnese zahtev za dobijanje licence. Za regulatorne
agencije je od ključne važnosti ne samo da li je lek efika-
san, već i da li je bezbedan. Određivanje ovih važnih para-
metara za lek uključuje: procenu koristi i rizika od primene
leka zavisno od doze, potencijalne interakcije sa drugim le-
kovima i efekte leka zavisne od etničke grupe bolesnika i
njegovog genotipa.
Harmonizacija registrovanja neželjenih efekata u
kliničkim istraživanjima lekova
Da bi se izvršila harmonizacija i postigla konzistentnost
u izveštavanju o svim podacima koji se odnose na bezbed-
nost primene leka, 2004. godine je na Internacionalnoj kon-
ferenciji za harmonizaciju tehničkih zahteva za registraciju
farmaceutskih proizvoda za upotrebu kod ljudi (The Interna-
tional Conference on Harmonization of Technical
Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for
Human Use − ICH) za Evropsku Uniju, SAD i Japan usvojen
vodič za harmonizaciju tehničkih zahteva za registraciju
farmaceutskih proizvoda za humanu upotrebu (ICH Harmo-
nized Tripartite Guideline E2E – ICH E2E) 4. Vodič je imao
za cilj da se usvoje međunarodni standardi koji će omogućiti
da se za većinu, ako ne za sve lekove i regulatorna tela, radi
samo jedan tip izveštaja 5. Ovaj vodič je podeljen na sledeće
delove: specifikacija sigurnosti, planiranje farmakovigilance
i aneks − metode farmakovigilance.
Specifikacija sigurnosti leka
Specifikacija sigurnosti leka sadrži nekliničke i kliničke
elemente. Klinički elementi specifikacije sigurnosti leka uk-
ljučuju informacije vezane za: ograničenost podataka koji se
Strana 266 VOJNOSANITETSKI PREGLED
odnose na bezbednost primene leka kod ljudi, populacije
koje nisu ispitivane u preregistracionoj fazi i neželjene efekte
lekova / neželjene reakcije na lekove 4.
Ograničenost podataka koji se odnose na bezbednost
primene leka kod ljudi
U ovom delu treba navesti veličinu ispitivane popula-
cije i kriterijume za uključivanje/isključivanje ispitanika u
istraživanje ili iz istraživanja. Posebnu pažnju treba obratiti
na populacije za koje se očekuje da će verovatno biti izlože-
ne riziku od pojave neželjenih efekata lekova tokom namera-
vanog ili očekivanog korišćenja leka u praksi.
Populacije koje nisu ispitivane u preregistracionoj fazi
Specifikacija treba da sadrži podatke o tome koje po-
pulacije nisu ili su bile delimično ispitivane u preregistraci-
onj fazi. Populacije koje treba dodatno razmatrati u IV fazi
kliničkih ispitivanja su: deca, stariji, trudnice ili dojilje, bole-
snici sa značajnim komorbiditetom kao što su hepatitis ili re-
nalna oboljenja, bolesnici sa oboljenjima drugačije težine od
onih koje su ispitivane u kliničkim ispitivanjima, subpopula-
cije sa značajnim genetskim polimorfizmom i bolesnici raz-
ličitog rasnog ili etničkog porekla.
Neželjeni efekti lekova / neželjene reakcije na lekove
Dokumentacija treba da sadrži podatke koji se odnose
na najznačajnije neželjene efekte / neželjene reakcije koje su
ozbiljne ili česte i koje takođe mogu biti od značaja u proceni
ravnoteže između koristi i rizika od uzimanja preparata. Tre-
ba dati podatke zasnovane na dokazima koji se odnose na te-
žinu, ozbiljnost, učestalost, reverzibilnost pojave neželjenih
efekata, kao i rizične grupe bolesnika. Ova neželjena dejstva
/ neželjene reakcije obično zahtevaju dalju evaluaciju u delu
koji se odnosi na planiranje farmakovigilance (tj. učestalost
pojave neželjenih dejstava u normalnim uslovima korišćenja
leka, težinu neželjenih dejstava, ishod, grupe koje su izlože-
ne riziku, itd.). U delu koji se odnosi na neželjene efekte le-
kova treba opisati i važne potencijalne faktore rizika za poja-
vu neželjenih efekata leka. Takođe, treba navesti dokaze koji
su doveli do zaključka da postoji potencijalni rizik za pojavu
neželjenih efekata leka.
U određivanju neželjenih efekata lekova od značaja je
nekoliko faktora: identifikovane i potencijalne interakcije sa
drugim lekovima i interakcije sa hranom, epidemiološki po-
daci i neželjena dejstva koja se odnose na grupu lekova kojoj
lek pripada.
Identifikovane i potencijalne interakcije sa drugim
lekovima i interakcije sa hranom
U delu specifikacije sigurnosti leka koji se odnosi na
interakcije sa drugim lekovima i interakcije sa hranom, treba
opisati identifikovane i potencijalne farmakokinetske i far-
makodinamske interakcije. Za svaku interakciju treba dati
Volumen 64, Broj 4
dokaze koji podržavaju postojanje interakcije i sumirati mo-
guće mehanizme kao i potencijalne faktore rizika. Farmako-
kinetske i farmakodinamske interakcije treba obavezno ispi-
tati ako se radi o leku koji se metaboliše preko citohroma
450 (CYP 450 enzima), kao i o leku/lekovima koji će biti
zajedno korišćeni u toku kliničkog istraživanja. Kod klinič-
kih ispitivanja citostatika često se, već u prvoj fazi kliničkih
ispitivanja, u kojoj učestvuju bolesnici, a ne zdravi dobrovo-
ljci, zbog velike toksičnosti ovih lekova, primenjuju kombi-
nacije dva ili više citostatika, te je mogućnost nastanka inte-
rakcija velika.
Epidemiološki podaci
Epidemiološki podaci koji se odnose na pitanja bezbed-
nosti primene leka u kliničkim uslovima treba da obuhvate
podatke koji se odnose na incidenciju, prevalenciju i morta-
litet od bolesti za koju će lek biti korišćen, kao i značajna
prateća oboljenja. Kad god je moguće podatke treba prikazati
po uzrastu, polu, rasi i/ili etničkoj grupi bolesnika. Treba dati
i epidemiološke podatke koji se odnose na određeni region
(ako takvi podaci postoje), jer epidemiologija indikacija mo-
že varirati zavisno od regiona. Za važna neželjena dejstva,
koja mogu zahtevati dalja istraživanja, korisno je dati pre-
gled incidencije neželjenih dejstava kod bolesnika za koje je
ovaj lek indikovan (neželjena dejstva koja se javljaju bez
primene leka) 4.
Neželjena dejstva koja se odnose na grupu lekova kojoj
lek pripada
U dokumentaciji koja se odnosi na bezbednost leka,
treba navesti neželjene efekte koji se javljaju prilikom pri-
mene lekova iz iste grupe 4.
Planiranje farmakovigilance
Plan farmakovigilance i specifikacija sigurnosti razvi-
jaju se ne samo za lekove koji tek treba da se registruju, već
se mogu razviti i za proizvode koji su već na tržištu (tj. nova
indikacija ili glavno novo pitanje bezbednosti leka). Neop-
hodno je da se neželjena dejstva prethodno definišu u proto-
kolu istraživanja kako bi se omogućilo sistematsko i brzo re-
gistrovanje i izveštavanje neželjenih efekata od početka is-
traživanja. Posebna pažnja se ukazuje na specijalne slučajeve
u kojima je došlo do odstupanja od protokola, kao što su:
predoziranje i medicinske greške, uključujući neadekvatni
način davanja leka, kao i neočekivanu trudnoću. U planu
farmakovigilance neophodno je razmotriti da li je broj boles-
nika koji su koristili lek bio dovoljan da obezbedi potencijal-
nu identifikaciju / karakterizaciju neželjenih dejstava / neže-
ljenih reakcija na lek 4.
Svi istraživači koji učestvuju u kliničkoj studiji, kao i
etički komiteti, moraju dobiti istraživačku brošuru koja uk-
ljučuje sve relevantne podatke koji se odnose na bezbednost,
efikasnost i farmakodinamiku istraživanog leka, kao i opis
mogućeg rizika i neželjenih reakcija koje se mogu javiti pri-
likom upotrebe leka ili sličnih preparata 6.
Ilić K, Ugrešić N. Vojnosanit Pregl 2007; 64(4): 265–270.
Volumen 64, Broj 4 VOJNOSANITETSKI PREGLED
Kada se planira razvoj novog leka, izvesni tipovi toksi-
čnosti se uvek moraju razmatrati. Uputstva koja daju ICH
E2E, Veće za internacionalnu organizaciju medicinskih nau-
ka (The Council for International Organization of Medical
Sciences − CIOMS VI), Američka agencija za hranu i lekove
(US Food and Drug Administration Agency − US FDA) i Ev-
ropska agencija za evaluaciju medicinskih proizvoda (Euro-
pean Agency for Evaluation of Medical Products − EMEA)
su slična. Po njima tipovi toksičnosti koji se moraju uvek ra-
zmatrati obuhvataju: promene elektrokardiograma, hepatoto-
ksičnost, interakcije između lekova, interakcije između leko-
va i hrane, imunogenost, toksično dejstvo na kostnu srž, po-
tencijal leka da stvara aktivne metabolite i reakcije hipersen-
zitivnosti. Pored ovih efekata treba razmatrati i neželjena
dejstva od posebnog interesa. Ova neželjena dejstva, iako ni-
su uvek ozbiljna, mogu prethoditi simptomima ili znacima
ozbiljnijih toksičnih stanja identifikovanih u pretkliničkim
istraživanjima sa istim ili sa sličnim jedinjenjima (npr. produ-
ženje QT-intervala, povećanje laboratorijskih vrednosti iznad
određene granice, bol u mišićima i povećana aktivnost kreatin
kinaze, koji zajedno predstavljaju znake potencijalne rabdomi-
olize) 7.
Tokom kliničkih studija istraživači su u obavezi da re-
gistruju i prijavljuju pojavu svakog neželjenog znaka, ab-
normalnog laboratorijskog rezultata, simptoma i oboljenja,
kao i njihovu težinu. Izveštaj o neželjenom dejstvu leka treba
da je detaljno opisan i svaki pojedinačni slučaj treba da je
marljivo praćen. Svaki neželjeni efekat se kodira prema pri-
hvaćenoj klasifikaciji koja je prethodno naznačena u proto-
kolu istraživanja. Standardne sheme koje se koriste za klasi-
fikaciju neželjenih efekata, obično prema sistemima organa,
omogućavaju lakše upoređivanje između različitih kliničkih
istraživanja i različitih vrsta lečenja. Za klasifikovanje neže-
ljenih efekata lekova koriste se Internacionalna klasifikacija
bolesti 8 i Medicinski rečnik za regulatorne aktivnosti (Medi-
cal Dictionary for Regulatory Activities − MedDRA) 9.
Za pojedine grupe lekova koji se karakterišu velikom
toksičnošću, koriste se klasifikacije koje rangiraju i težinu
neželjenih efekata. Na primer, za registrovanje neželjenih
efekata u kliničkim istraživanjima neoplazmi koristi se
Common Terminology Criteria for Adverse Effect (CTCAE
v.3.0 iz 2003. godine), sistem Nacionalnog Instituta za neo-
plazme u SAD, koji obuhvata 70 različitih kategorija i ima
pet stepena težine neželjenih efekata: 1 − blagi, 2 − umereni,
3 − teški, 4 − koji mogu ugroziti život i 5 − smrt 10. Za prija-
vljivanje neželjenih efekata izazvanih lekovima za tretman
HIV-a koristi se DAIDS skala definisana od strane Grupe za
stečeni sindrom imunodeficijencije (The Division of
Acquired Immunodeficiency Syndrome) koja ima četiri ste-
pena: 1 − blagi, 2 − umereni, 3 − teški i 4 − koji potencijalno
mogu ugroziti život.
Za prijavljivanje neželjenih dejstava lekova u Evropi i
Japanu danas se koristi jedinstveni web sistem − EudraVigi-
lance. Ovaj sistem nastao je kao rezulat dogovora postignu-
tog na Internacionalnoj konferenciji za harmonizaciju tehni-
čkih zahteva za registraciju farmaceutskih proizvoda za upot-
rebu kod ljudi (ICH) 11. EudraVigilance ima dva modula:
modul koji se odnosi na klinička istraživanja i modul koji se
Ilić K, Ugrešić N. Vojnosanit Pregl 2007; 64(4): 265–270.
Strana 267
odnosi na postregistracionu fazu. Web sistem koji se koristi u
SAD za izveštavanje neželjenih efekata je MedWatch 12.
Aneks – metode farmakovigilance
Neželjeni efekti leka prate se tokom sve četiri faze kli-
ničkih ispitivanja lekova. Tokom prve tri faze istraživanja,
primenjuju se randomizovane eksperimentne studije. U IV
(postmarketinškoj) fazi kliničkih ispitivanja registrovanje
neželjenih efekata lekova bazira se na spontanom prijavlji-
vanju. Nedostaci spontanog prijavljivanja su što se tačan broj
bolesnika koji su uzimali lek ne zna i što se prijavljivanje vr-
ši od strane zdravstvenih profesionalaca koji nisu podjedna-
ko obučeni (lekari, farmaceuti, medicinske sestre). Iz tih ra-
zloga, broj izveštaja o neželjenim efektima lekova je manji,
što je glavni nedostatak ovog sistema. Da bi se utvrdilo pos-
tojanje biološke uzročnosti između primene leka i pojave ne-
željenog efekta, kao i da bi se utvrdila prava incidencija po-
jave neželjenih efekata leka neophodno je, u postmarketin-
škoj fazi ispitivanja leka, sprovesti epidemiološke studije, tj.
slučaj-kontrola studije, studije kohorta ili studije preseka.
Zakonska regulativa za prijavljivanje neželjenih
efekata lekova
Principi dobre kliničke prakse nalažu da istraživači od-
mah obaveste sponzora istraživanja o pojavi bilo kog neželje-
nog efekta tokom kliničkog istraživanja 9. U mnogim zemlja-
ma sponzori su u obavezi da podnesu izveštaj nacionalnim re-
gulatornim telima. Ako se radi o ozbiljnoj, neočekivanoj neže-
ljenoj reakciji koja je fatalna ili može ugroziti život, sponzor je
dužan da obavesti odgovarajuće regulatorno telo u roku od se-
dam dana od registrovanja 13. Za ostale neželjene reakcije rok
u kome se regulatorno telo mora obavestiti je 15 dana 14, 15.
Prijavljivanje neželjenih efekata u kliničkim
istraživanjima
The Standards of Reporting Trials Group (SORT) je
1994. dao detaljna uputstva kako treba sistematično prijavlji-
vati neželjena dejstva lekova 16. Izveštaj treba da: definiše šta
su bili neželjeni efekti i kako su praćeni, opiše kako su neže-
ljeni efekti registrovani i da na konzistentan način saopšti
učestalost neželjenih efekata lekova.
Kada se prijavljuju neželjeni efekti treba jasno defini-
sati šta je neželjeni efekat, a šta neželjena reakcija. Ova dva
termina ne mogu se koristiti jedan umesto drugog. Neželjena
reakcija na lek je reakcija pri kojoj postoji mogućnost uzroč-
ne veze između pojave neželjenog efekta i primene leka. Ne-
željeni efekat je pojava neželjenog događaja koji nije nužno
povezan sa lečenjem 17, 18. Takođe, treba opisati kako su ne-
željeni efekti utvrđeni, tj. da li su simptomi saopšteni od
strane bolesnika ili od strane kliničara, ili se radi o abnor-
malnim laboratorijskim rezultatima utvrđenim određenim te-
stovima 19. Podaci o neželjenim efektima mogu biti adekvat-
no tumačeni samo ako se zna kako su neželjeni efekti utvr-
đeni. Na primer, u svom istraživanju neželjenih efekata kod
bolesnika koji su primali antihipertenzivnu terapiju Olsen i
Strana 268 VOJNOSANITETSKI PREGLED
sar. 20 su pokazali da učestalost neželjenih efekata varira za-
visno od toga da li su neželjeni efekti sponatno saopštavani
(16%), da li su utvrđivani postavljanjem opštih pitanja (24%)
ili postavljanjem specifičnih pitanja (62%).
Prilikom prijave neželjenih efekata leka treba navesti ne
samo broj neželjenih efekata, već i broj bolesnika koji je
imao te neželjene efekte. Tip neželjenih efekata koji će biti
prijavljen mora biti prethodno naznačen u protokolu istraži-
vanja i odabran prema učestalosti (najčešći neželjeni efekti),
značaju za određeni lek ili studiju, kliničkom značaju ili teži-
ni (ozbiljan ili težak). Uglavnom se o neželjenim efektima
izveštava i vrši poređenje prema terapiji koja je određena (tj.
intention-to-treat principle), ali od koristi može biti i prijav-
ljivanje prema lečenju koje je bolesnik u stvari primio. Na
primer, kada je komplijansa niska i ako se analiza vrši prema
lečenju koje je određeno može doći do registrovanja manjeg
broja neželjenih efekata koji su povezani sa lečenjem. Me-
đutim, analiza prema lečenju koje su bolesnici stvarno pri-
mili, zasnovana je na nerandomizovanom poređenju i stoga
će imati različiti stepen pristrasnosti izbora (selection bi-
as) 21. Iz tih razloga, neželjene efekte treba analizirati prema
određenom lečenju, ali pored toga treba dati podatke o neže-
ljenim efektima prema, u stvari, primljenom lečenju uz obja-
šnjenje razloga za nisku komplijansu 22.
Prednosti i nedostaci praćenja neželjenih efekata u
kliničkim istraživanjima
Kliničke studije se smatraju zlatnim standardom za pro-
učavanje efikasnosti i bezbednosti leka. Zbog randomizova-
nog (nasumičnog) raspoređivanja bolesnika u grupe, razlike
među bolesnicima su najmanje u randomizovanim kliničkim
studijama. Pored toga, u kliničkim studijama se može tačno
utvrditi učestalost neželjenog efekata leka jer je broj učesni-
ka/bolesnika poznat i neželjeni efekti se saopštavaju na kon-
zistentan način. Međutim, kliničke studije uključuju mali
broj bolesnika koji se prate tokom relativno kratkog interva-
la. Broj bolesnika uključenih u premarketinške kliničke stu-
dije omogućava detekciju samo čestih (1/100−1/150) i akut-
no nastalih neželjenih dejstava. Osim toga, kliničke studije
faze I uglavnom uključuju zdrave dobrovoljce, dok su boles-
nici u fazi II i III kliničkih ispitivanja bolesnici kod kojih je
lek jasno indikovan, dok je upotreba drugih lekova ograniče-
na i praćena. Takođe, komplijansa kod bolesnika u kliničkim
istraživanjima znatno se razlikuje od komplijanse kod boles-
nika u postmarketinškim ispitivanjima.
Jedan od velikih nedostataka kliničkih studija je to što
se ne sprovode na populacijama bolesnika za koje je velika
verovatnoća da će pokazati značajnu farmakološku varijabil-
nost i kod kojih je rizik od pojave neželjenih efekata veći. Tu
spadaju: starije osobe, deca, žene u reproduktivnoj fazi, bole-
snici sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega ili kardiovas-
kularnim bolestima, kao i bolesnici koji primaju druge leko-
ve sa kojima može, potencijalno, doći do interakcije. Isklju-
čenje ovih bolesnika u preregistracionoj fazi ispitivanja leka,
kao i relativno mali broj bolesnika u kliničkim studijama
(1 500−2 000) je razlog što se teško mogu detektovati relati-
vno retki neželjeni efekti 23. Standard ICH zahteva bazu po-
Volumen 64, Broj 4
dataka sa najmanje 1500 bolesnika. Međutim, jedan od pro-
blema ICH standarda je što ne propisuje da li lek treba da
bude u akutnoj ili hroničnoj upotrebi da bi se zadovoljio mi-
nimalni broj od 1 500 bolesnika. Prema FDA regulativi za
hroničnu primenu lekova koji su novog mehanizma dejstva
ili pripadaju novoj klasi lekova, broj od 1 500 bolesnika tre-
ba da uključi samo bolesnike koji su primali višestruku dozu
leka u trajanju od četiri ili više nedelja, jer se većina ozbilj-
nijih neželjenih efekata lekova (tj. hepatotoksičnost, hema-
tološki poremećaji) obično ne javlja pri kraćoj upotrebi leko-
va 24.
Takođe, problem koji se javlja je neobjavljivanje re-
zultata kliničkih istraživanja koji se odnose na neželjene efe-
kte leka ili postojanje pristrasnosti pri publikovanju. Glavni
razlog je to što je objavljivanje rezultata koji se odnosi na
bezbednosni profil leka pod strogom kontrolom sponzora is-
traživanja.
Neželjeni efekti leka mogu biti očekivani ili neočekiva-
ni. Očekivani neželjeni efekti su oni koji su na osnovu pret-
hodnog znanja o leku ili sličnim lekovima ili sredstvima po-
znati ili se mogu predvideti. Povremeno se mogu javiti pot-
puno nepredvidivi neželjeni efekti. Ovi neželjeni efekti mogu
biti opasni, te mogu dovesti do prekida kliničkog istraživanja
ili do povlačenja leka sa tržišta 25.
Učestalost neželjenih efekata je znatno veća u postmar-
ketinškim studijama, kada bolesnici primaju veći broj lekova
zbog pratećih bolesti. Bolesnici tada, takođe, uzimaju prepa-
rate u ručnoj prodaji (OTC preparate), kao i zakonom zabra-
njene lekove. Iz svih tih razloga, postoji velika mogućnost za
nastanak interakcija među lekovima. U postregistracionoj fa-
zi neželjeni efekti lekova spontano se prijavljuju. Spontano
prijavljivanje neželjenih efekata lekova usmereno je na neo-
čekivana dejstva lekova i može pružiti podatke koji se odno-
se na efekte leka koji nisu proučavani u preregistracionoj fa-
zi, kao i efekte leka koji se javljaju pri njegovoj primeni u
populacijama koje nisu proučavane. Primarna svrha sponta-
nog prijavljivanja je da se otkriju ozbiljni, nepoznati i teški
neželjeni efekti.
Glavni problem koji postoji kod spontanog prijavljivanja
je što je broj slučajeva pojave neželjenih efekata za koje je po-
dnet izveštaj znatno manji od stvarnog broja neželjenih efeka-
ta. Procenjuje se da je broj teških neželjenih reakcija za koji se
podnese izveštaji u Velikoj Britaniji retko veći od 10%, dok je
za neželjene reakcije koje nisu teške samo 2−4% 26.
Neadekvatna doza kao najčešći uzrok neželjenih
reakcija među lekovima
Verovatno je neadekvatna doza za datu populaciju ili za
pojedinog bolesnika najčešći razlog pojave neželjenih efe-
kata leka. U 75−80% slučajeva neželjena dejstva nastaju kao
posledica prevelike doze 23. Međutim, postaje očigledno da
se potrebna doza može značajno razlikovati zavisno od me-
taboličkih razlika među populacijama. Regulatorne agencije
u sva tri ICH regiona (Evropska Unija, SAD i Japan) dale su
smernice koje ukazuju na ove razlike. Povećana globalizacija
programa za razvoj lekova ukazuje na neophodnost ranog ot-
krivanja svake razlike između populacija 27.
Ilić K, Ugrešić N. Vojnosanit Pregl 2007; 64(4): 265–270.
Volumen 64, Broj 4 VOJNOSANITETSKI PREGLED
Uprkos tome što se često sprovode studije koje imaju za
cilj da utvrde adekvatnu dozu, težeći da maksimizuju efikas-
nost leka, često sponzori koriste u kliničkim studijama naj-
veću efektivnu dozu iz njihovih dose-range studija. Kao po-
sledica toga, doza koja se kasnije preporučuje u rutinskoj
kliničkoj primeni često je veća od doze sa optimalnim rizik-
korist odnosom. Iz tih razloga ICH vodič upozorava sponzo-
re da se lekovi često prvobitno registruju u dozi za koju se
kasnije utvrdi da je prevelika 28. Na primer, dokazano je da
doze beta blokatora za koje je pokazano da su efikasne u
randomizovanim kliničkim studijama nisu doze koje se uobi-
čajeno koriste u kliničkoj praksi, kao i da je terapija sa ma-
njim dozama beta blokatora podjednako efikasna u smanje-
nju mortaliteta posle infartkta miokarda, kao i terapija sa ve-
ćim dozama 29. U svojoj studiji Cohen 30 je pokazao da je 40
od 48 ispitivanih lekova bilo efikasno u dozi od 60% ili čak
manjoj od preporučene doze.
U želji da se dokaže efikasnost leka često se zanemaruje
njegov bezbednosni profil što se odražava na povećani rizik
od pojave neželjenih efekata prilikom primene leka. Iz tih ra-
zloga nije čudno što je često potrebno postregistraciono sma-
njenje doze leka. U studiji koja je ispitivala značajno sma-
njenje doze kod 499 lekova koje je odobrila FDA, između 1.
januara 1980. i 31. decembra 1999, promena doze je regis-
trovana kod 73 od 354 leka 31. Istraživanje u kome je 1997.
ispitivan novi oblik simvastatina prekinuto je u grupi ispita-
nika u kojoj je bila primenjena najveća doza simvastatina
(160 mg) usled pojave rabdomiolize (incidencija 1%). Ovo
neželjeno dejstvo nije primećeno u grupi bolesnika kod kojih
je simvastatin primenjen u dozi od 80 mg 32.
Problemi koji nastaju usled neadekvatno određene doze
leka javljaju se čak i sa lekovima koji su nedavno registrova-
ni. Astra Zeneca je predložila FDA registraciju rosuvastatina
(inhibitor HMG-CoA reduktaze registrovan 2003) u dozi od
10−80 mg. Međutim, nakon uvida u rezultate studija koje su
uključile približno 12 000 bolesnika FDA je odobrila za regi-
straciju rosuvastatin u maksimalnoj dozi od 40 mg. Naime,
rosuvastatin u dozi od 40 mg doveo je do sniženja bazalnog
nivoa holesterola za 62%, a u dozi od 80 mg za 65%. Pri to-
me se miopatija javila kod 0,2% bolesnika koji su primali 40
mg i kod 1% bolesnika koji su primali 80 mg rosuvastatina.
Pored toga, zapaženo je da je kod izvesnih grupa bolesnika
zabeležen povećan nivo rosuvastatina (Azijati, bolesnici koji
su istovremeno koristili ciklosporin i gemfibrozil), te je, sto-
ga, rizik od nastanka miopatije kod ovih bolesnika povećan.
Zbog toga je FDA zahtevala da Astra Zeneca razvije formu-
laciju rosuvastatina od 5 mg, koja bi mogla da se primenjuje
kod bolesnika sa povećanim rizikom od nastanka miopati-
je 33.
Potrebna doza leka, međutim, može se značajno razli-
kovati zavisno od populacije u kojoj je primenjena, kao i od
metaboličkog kapaciteta pojedinog bolesnika. U ranim faza-
ma kliničkih istraživanja, trebalo bi da se uradi genotip svih
učesnika kako bi se utvrdile razlike između brzih i sporih
metabolizatora.
Uglavnom se smatra da toksičnost leka, odnosno neže-
ljene reakcije leka, potiču od njegovog sekundarnog farma-
kološkog efekta koji nastaje kada se koncentracija leka pove-
Ilić K, Ugrešić N. Vojnosanit Pregl 2007; 64(4): 265–270.
Strana 269
ća. Jedan od primera je produženje QT-intervala, koje se ja-
vlja pri primeni nekih antiinfektivnih lekova, H-1 antihista-
minika, psihoaktivnih i antineoplastičkih lekova. Efekat ovih
lekova na produženje QT-intervala, tj. na produženu depola-
rizaciju komora nije povezan sa njihovim primarnim farma-
kološkim dejstvom. Za ovakve lekove je od suštinskog zna-
čaja imati podatke za terapijski indeks ne samo za njihovo
primarno, već i za sekundarno farmakološko dejstvo.
Češći uzrok neželjenih reakcija, međutim, jeste preko-
merno izraženo primarno farmakološko dejstvo kod lekova
male terapijske širine, koje se javlja pri većoj koncentraciji le-
ka ili njegovog metabolita. U takve neželjene efekte spadaju,
npr.: krvarenje tokom upotrebe varfarina, hipotenzija usled
primene antihipertenzivne terapije, hipoglikemija zbog uzima-
nja oralnih hipoglikemika, aritmije usled primene antiaritmika,
prekomerna sedacija usled primene benzodiazepina.
Toksičnost leka često je uzrokovana aktivnim metabo-
litom leka, a ne samim lekom. Metaboliti lekova mogu imati
drugačiji farmakokinetski (posebno poluživot) ili farmakodi-
namski profil (jačina). Nagomilavanje aktivnih metabolita
može dovesti do neočekivane toksičnosti. Benzodiazepini ta-
kođe stvaraju aktivne metabolite od kojih mnogi imaju duži
poluživot od leka, iako imaju istu farmakodinamsku aktiv-
nost.
Na koncentraciju leka ili njegovog metabolita može uti-
cati ne samo izmenjena eliminacija leka, usled smanjene
funkcije bubrega ili jetre, već i istovremena primena leka sa
drugim lekovima, induktorima ili inhibitorima metabolizma
lekova. Kada je blokiran primarni metabolički put odgovoran
za eliminaciju leka, može doći do stvaranja atipičnih meta-
bolita usled aktivacije alternativnih metaboličkih puteva eli-
minacije. Rifampicin je snažan induktor metabolizma lekova.
Istovremena primena rifampicina sa izoniazidom kod sporih
acetilatora, često dovodi do brzog nagomilavanja hidrazina –
hepatotoksičnog metabolita izonijazida koji se stvara preko
alternativnog puta posredovanog citohromom 450 2E1 (CYP
450 2E1) 34. U ovom slučaju, smanjenje doze izoniazida do-
vodi do potpune eliminacije hepatotoksičnosti bez ikakvog
neželjenog uticaja na efikasnost leka.
Zaključak
Spontano saopštavanje o neželjenim efektima lekova u
postregistracionoj fazi je od značaja za registrovanje retkih
neželjenih efekata. Međutim, kliničke studije omogućavaju
da se pouzdano utvrdi učestalost neželjenih efekata, kao i da
se proceni da li je toksični potencijal leka takav da može
omogućiti njegovu bezbednu primenu. Neophodno je da se
farmakovigilanca detaljno planira, sistematski sprovodi i da
ima podjednako važnu ulogu u kliničkim istraživanjima, kao
i utvrđivanje efikasnosti leka. Objavljivanju rezultata klinič-
kih istraživanja koji se odnose na neželjena dejstva lekova
treba posvetiti veću pažnju. Regulatorne agencije moraju
usloviti sponzore i istraživače da putem naučnih publikacija
što pre učine dostupnim široj naučnoj javnosti podatke koji
se odnose na toksičnost leka. Ovo je najbolji način da se na
vreme, tj. pre registracije leka, proceni da li je korist veća od
eventualne štete koju može imati njegova primena.
Strana 270 VOJNOSANITETSKI PREGLED
L I T E R A T U R A
1. WHO-UMC. The importance of pharmacovigilance: safety
monitoring of medicinal products. Geneva: World Health
Organization Upsala Monitoring Centre; 2002. Available from:
http://www.whqlibdoc.who/int/hq/2002/WHO_EDM_QS
M_ 2002.2.pdf
2. Mann RD, Andrews EB, Introduction. In: Mann RD, Andrews
EB, editors. Pharmacovigilance. Chichester: John Wiley &
Sons Ltd.; 2002. p. 3−10.
3. Kellett N, Mair SJ, Nimmo WS. Pre-clinical safety evaluation. In:
Mann RD, Andrews EB, editors. Pharmacovigilance. Chichester:
John Wiley & Sons Ltd.; 2002. p. 51−56.
4. Pharmacovigilance planning E2E, ICH Harmonised tripartite
guideline. International conference on harmonization of
technical requirements for registration of pharmaceuticals for
human use. Current step 4 version dated 18 November 2004.
Available from:
http://www.tga.gov.au/docs/pdf/eugnide/ich/571603en.pdf
5. FDA proposes new rule for ADR (adverse drug reaction)
reporting. SCRIP – World Pharmaceutical News, 2003 PJB
Publications Ltd, SCRIP, 18 March 2003. Available from:
http://www.pjbpubs.com/scrip_reports2004_yearbook.htm
6. Note for guidance on good clinical practice (CMP ⁄ ICH135 ⁄
95): annotated with TGA comments. Canberra: Therapeutic
Goods Administration, Department of Health and Aged Care.
Available from:
http://www.tga.gov.au/docs/html/ich13595.htm, 2000.
7. Hartford CG, Petchel KS, Mickail H, Perez-Gutthann S, McHale M,
Grana JM, et al. Pharmacovigilance during the pre-approval
phases: an evolving pharmaceutical industry model in response
to ICH E2E, CIOMS VI, FDA and EMEA/CHMP risk-
management guidelines. Drug Saf 2006; 29(8): 657–73.
8. International statistical classification of diseases and related
health problems, tenth revision. (ICD−10) Geneva: World
Health Organization; 1992. Available from:
http://www.auswers.com/toric/clarsification-of-disease
9. International conference on Harmonization. Medical dictionary
for regulatory activities (MedDRA). Available from:
http://www.meddramsso.com/NewWeb2003/medra_overview
/index.htm
10. Common terminology criteria for adverse events v.3.0
(CTCAE). Bethesda: National Cancer Institute Cancer
Therapy Evaluation Program; 2003. Available from:
http://ctep.cancer.go/reporting/ctc/html
11. Eudravigilance − pharmacovigilance in eea. Available from:
http://www.eudravigilance.emea.europa.eu/human/index.asp
12. Medical product safety information. Available from:
http://www.fda.gov/medwatch/safety.htm#databases
13. Note for guidance on good clinical practice (CPMP⁄
ICH/135⁄95). European Agency for the Evaluation of
Medicinal Products; 2002. Available from:
http://www.emea.eu.int ⁄pdfs ⁄ human ⁄ ich ⁄ 01395en.pdf
14. Note for guidance on good clinical practice (CPMP⁄ICH⁄135
⁄95): annotated with TGA comments. Canberra: Therapeutic
Goods Administration, Department of Health and Aged Care;
2000. Available from:
http://www.tga.gov.au/docs/html/ich13595.htm
15. Note for guidance on clinical safety data menagement:
definitions and standards for expedited reporting (CPMP⁄
ICH⁄377⁄95). Annotated with TGA comments. Canberra:
Therapeutic Goods Administration, Department of Health
and Aged Care; 2000. Available from:
http://www.Tga.gov.au/docs/htm/ich 37795.htm
16. A proposal for structured reporting of randomized controlled
trials. The Standards of Reporting Trials Group. JAMA 1994;
272(24): 1926–31.
Volumen 64, Broj 4
17. International Conference on Harmonization of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human
Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline – Clinical Safety
Data Menagement: Definitions and Standards for Expedited
Reporting. Federal Register 1995; 60: 11284−11287. Available
from: http://www.Ifpma.org ⁄pdfifpma ⁄e2a.pdf), DATE
18. WHO Collaborating Centre for International Drug
Monitoring: Definitions. Available from: http://www.who-
umc.org/defs.html
19. Loke YK, Derry S. Reporting of adverse drug reactions in
randomised controlled trials – a systematic survey. BMC Clin
Pharmacol 2001; 1: 3.
20. Olsen H, Klemetsrud T, Stokke HP, Tretli S, Westheim A. Adverse
drug reactions in current antihypertensive therapy: a general
practice survey of 2586 patients in Norway. Blood Press 1999;
8(2): 94–101.
21. Heritier SR, Gebski VJ, Keech AC. Inclusion of patients in
clinical trial analysis: the intention-to-treat principle. Med J
Aust 2003; 179(8): 438–40.
22. Keech AC, Wonders SM, Cook DI, Gebski VJ. Balancing the
outcomes: reporting adverse events. Med J Aust 2004; 181(4):
215–8.
23. Shah RR. Mechanistic basis of adverse drug reactions: the
perils of inappropriate dose schedules. Expert Opin Drug Saf
2005; 4(1): 103–28.
24. The Pink Sheet, March 10, 2002; p. 5. Available from:
http://www.USAcanada.les.org/press/PinkSheetMarch10,200
2;p.5
25. Improvement in prognosis of myocardial infarction by long-
term beta-adrenoreceptor blockade using practolol. A
multicentre international study. Br Med J 1975; 3(5986): 735–40.
26. Rawlins MD. Pharmacovigilance: paradise lost, regained or
postponed? The William Withering Lecture 1994. J R Coll
Physicians Lond 1995; 29(1): 41–9.
27. Armer RE, Morris ID. Trends in early drug safety. Drug News
Perspect 2004; 17(2): 143–8.
28. Note for guidance on dose response information to support
drug registration. (CPMP⁄ ICH⁄ 378⁄ 95) Commitee for
Proprietary Medicinal Products (1995) EMEA: London.
Available from: http://www.emea.eu.int/htms/human
/ich/efficacy/ichfin.htm
29. Barron HV, Viskin S, Lundstrom RJ, Swain BE, Truman AF,
Wong CC, et al. Beta-blocker dosages and mortality after
myocardial infarction: data from a large health maintenance
organization. Arch Intern Med 1998; 158(5): 449–53.
30. Cohen JS. Dose discrepancies between the Physicians' Desk
Reference and the medical literature, and their possible role in
the high incidence of dose-related adverse drug events. Arch
Intern Med 2001; 161(7): 957–64.
31. Cross J, Lee H, Westelinck A, Nelson J, Grudzinskas C, Peck C.
Postmarketing drug dosage changes of 499 FDA-approved
new molecular entities, 1980–1999. Pharmacoepidemiol Drug
Saf 2002; 11(6): 439–46.
32. ANON. Toxicity problems with high-dose Zocor. Scrip 1997; p.
2235:21. Available from: http://www.expertopin.com/doj/pdf
33. FDA Public Health Adrisory for Crestor (Rosuvastatin).
Available from:
http://www.fda.gov/CDER/DRUG/advisory/crestor.htm,
24.8.2006
34. Huang YS, Chern HD, Su WJ, Wu JC, Chang SC, Chiang CH, et
al. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to
antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2003;
37(4): 924–30.
Rad je primljen 1. II 2007.
Ilić K, Ugrešić N. Vojnosanit Pregl 2007; 64(4): 265–270.