PRAVILNIK O USLOVIMA I NA INU KLINI KOG ISPITIVANJA LEKA, POSTUPKU I SADR AJU DOKUMENTACIJE ZA ODOBRENJE KLINI KOG ISPITIVANJA

LEKA

("Sl. glasnik RS", br. 19/2007)

I UVODNE ODREDBE lan 1 Ovim pravilnikom propisuju se uslovi i nain klinikog ispitivanja leka, kao i postupak i sadraj dokumentacije za odobrenje klinikog ispitivanja leka, za lekove koji se upotrebljavaju iskljuivo u humanoj medicini. lan 2 Izrazi upotrebljeni u ovom pravilniku imaju, u smislu ovog pravilnika, sledee znaenje: 1) Kliniko ispitivanje leka jeste ispitivanje koje se vri na ljudima s ciljem utvrivanja ili potvrivanja klinikih, farmakolokih, farmakodinamskih dejstava jednog ili vie ispitivanih lekova, identifikacije svake neeljene reakcije na jedan ili vie ispitivanih lekova, s ciljem ispitivanja resorpcije, distribucije, metabolizma i izluivanja jednog ili vie lekova, utvrivanja bezbednosti leka, odnosno efikasnosti. Kliniko ispitivanje leka obuhvata i postmarketinko intervencijsko kliniko ispitivanje leka, kao i postmarketinko neintervencijsko kliniko ispitivanje leka; 2) Postmarketinko intervencijsko kliniko ispitivanje leka jeste ispitivanje u kome se lek primenjuje u skladu sa uslovima navedenim u dozvoli za stavljanje leka u promet, a koje zahteva dodatne dijagnostike procedure, kao i procedure praenja koje su definisane protokolom o klinikom ispitivanju leka; 3) Postmarketinko neintervencijsko kliniko ispitivanje leka (farmakoepidemioloko ispitivanje) jeste ispitivanje u kome se lek primenjuje u skladu sa uslovima navedenim u dozvoli za stavljanje leka u promet kod koga izbor pacijenata nije unapred odreen protokolom klinikog ispitivanja ve spada u tekuu praksu ustaljenog naina leenja, s tim da je propisivanje leka jasno odvojeno od odluke da se pacijent ukljui u ispitivanje. Dodatne dijagnostike procedure ili procedure praenja ne primenjuju se, a dobijeni rezultati analiziraju se epidemiolokim metodama. 4) Lek koji se kliniki ispituje jeste farmaceutski oblik aktivne supstance koja se ispituje ili placebo sa kojim se ispitivana supstanca poredi, kao i lek koji ima dozvolu za stavljanje u promet kada je izmenjen oblik ili pakovanje, odnosno kada se koristi na drugaiji nain od dozvolom odobrenog naina korienja, kada se lek ispituje za primenu u novoj indikaciji ili kada se lek koristi za dobijanje novih informacija o odobrenoj upotrebi leka; 5) Dobra klinika praksa u klinikom ispitivanju (GCP) predstavlja sistem smernica za obezbeenje kvaliteta pri planiranju i sprovoenju klinikih ispitivanja radi dobijanja validnih klinikih zakljuaka uz odgovarajuu zatitu uesnika u ispitivanjima;

6) Ispitanik je lice koje uestvuje u klinikom ispitivanju leka bez obzira da li je korisnik leka koji se kliniki ispituje ili uestvuje radi kontrole primene leka, odnosno ako uzima lek sa kojim se lek u klinikom ispitivanju poredi; 7) Dobrovoljni pristanak ispitanika jeste pismena izjava ispitanika, datirana i potpisana, o uestvovanju u odreenom klinikom ispitivanju leka, data od lica koje je sposobno da da saglasnost ili ako lice nije sposobno da da saglasnost - data od njegovog zakonskog zastupnika, u skladu sa zakonom, a koja je data dobrovoljno posle potpunog informisanja o prirodi, znaaju, posledicama i riziku po zdravlje; 8) Bezbednost ispitanika oznaava fiziki i mentalni integritet, odnosno bezbednost ispitanika koji uestvuje u klinikom ispitivanju leka; 9) Identifikaciona ifra ispitanika jeste jedinstvena oznaka koju istraiva dodeljuje svakom ispitaniku umesto imena, radi zatite identiteta ispitanika pri prijavljivanju neeljenih reakcija na lek, odnosno drugih podataka iz klinikog ispitivanja leka; 10) Istraiva u klinikom ispitivanju jeste doktor medicine ili doktor stomatologije koji je neposredno ukljuen i odgovoran za leenje i negu pacijenata ili uesnika u ispitivanju i odgovoran je za sprovoenje klinikog ispitivanja; ako kliniko ispitivanje leka sprovodi istraivaki tim, istraiva koji je odgovoran za sprovoenje klinikog ispitivanja leka jeste glavni istraiva; 11) Broura za istraivaa jeste dokument koji sadri analitike, farmakolokotoksikoloke i klinike podatke o leku koji se ispituje, a koji su vani za ispitivanje uticaja leka na ljude; 12) Dokumentacija klinikog ispitivanja jeste kompletna evidencija u bilo kom obliku (ukljuujui pisane, elektronske, magnetne i optike zapise, kao i snimke, rentgenske snimke i elektrokardiograme i dr.) kojom se opisuju ili belee metode, sprovoenje i rezultati ispitivanja, sve preduzete aktivnosti, kao i faktori koji utiu na kliniko ispitivanje leka; 13) Etiki odbor je struni organ koji se obrazuje u zdravstvenoj ustanovi u skladu sa zakonom kojim se ureuje zdravstvena zatita; 14) Odluka etikog odbora jeste odluka koju donosi etiki odbor o tome da se kliniko ispitivanje leka moe sprovesti na mestu ispitivanja, u okvirima ogranienja koja je definisao etiki odbor i smernica Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju, u skladu sa zakonom i ovim pravilnikom; 15) Protokol klinikog ispitivanja (u daljem tekstu: protokol) jeste dokument koji sadri ciljeve, plan, metodologiju ispitivanja, nain obrade podataka i organizacije klinikog ispitivanja leka u skladu sa smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju; 16) Izmene i dopune protokola jesu dokument o izmenama i dopunama protokola ili formalno objanjenje protokola; 17) Sponzor klinikog ispitivanja leka jeste pojedinac ili pravno lice koje preuzima odgovornost za zapoinjanje, sprovoenje, odnosno finansiranje klinikog ispitivanja; 18) Izvetaj o klinikom ispitivanju leka jeste dokument o kompletnom ispitivanju terapijske, profilaktike ili dijagnostike efikasnosti leka koji se ispituje, u kome su navedeni objedinjeni kliniki i statistiki znaajni podaci, nalazi i analize dobijenih rezultata ispitivanja (izvetaj o toku, rezultatima i zakljucima ispitivanja u skladu sa smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju); 19) Izvetaj o toku klinikog ispitivanja leka jeste izvetaj o rezultatima klinikog ispitivanja, koji sadri procenu zasnovanu na sprovedenim analizama za odreeni vremenski interval tokom klinikog ispitivanja; 20) Izvorna dokumentacija jeste original dokumenata, podataka i dosijea (npr. istorija bolesti, klinika i administrativna dokumenta, laboratorijski nalazi, memorandumi,

dnevnici ispitanika ili test liste ispitanika, evidencija o izdatim lekovima, automatski zapisi, kopije ili prepisi overeni posle provere verodostojnosti, negativi fotografija, mikrofilmovi ili magnetni zapisi, rentgenski snimci, evidencija koja se uva u apoteci, laboratoriji i medicinsko-tehnikim slubama ukljuenim u kliniko ispitivanje leka); 21) Izvorni podaci su svi originalni medicinski podaci iz izvorne dokumentacije i overene kopije originalnih klinikih i laboratorijskih nalaza ili drugih rezultata aktivnosti sprovedenih tokom klinikog ispitivanja leka, koji su neophodni za procenu rezultata ispitivanja. Izvorni podaci se nalaze u izvornoj dokumentaciji (kao originali ili overene kopije); 22) Komparativni lek je ispitivan lek ili lek sa trita koji predstavlja aktivnu kontrolu ili placebo, sa kojim se uporeuje lek koji se kliniki ispituje; 23) Kontrola kvaliteta oznaava operativne tehnike i aktivnosti koje se preduzimaju radi obezbeivanja provere kvaliteta rada u postupku sprovoenja klinikog ispitivanja; 24) Kontrola sprovoenja smernica Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju jeste postupak kojim Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije (u daljem tekstu: Agencija) kontrolie da li odreeno kliniko ispitivanje tee u skladu sa protokolom ispitivanja, odnosno smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju, na mestu izvoenja klinikog ispitivanja leka, na lokaciji predlagaa klinikog ispitivanja, kod drugog pravnog ili fizikog lica na koje je predlaga ugovorom preneo ovlaenja ili deo ovlaenja u klinikom ispitivanju leka, ili po potrebi na drugim relevantnim mestima; 25) Mesto klinikog ispitivanja leka jeste zdravstvena ustanova ili vie zdravstvenih ustanova u kojima se ispitanik lei, a u kojima se sprovodi kliniko ispitivanje; 26) Monitor je posebno osposobljeno lice koje za potrebe sponzora prati sprovoenje klinikog ispitivanja leka i garantuje da su tok, dokumentacija i izvetaji o klinikom ispitivanju leka u skladu sa protokolom, standardnim operativnim postupcima, smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju i vaeim propisima; 27) Standardni operativni postupci (SOP) jesu detaljna, pismena uputstva za postizanje uniformnosti svih postupaka pri izvoenju klinikog ispitivanja leka; 28) Izvetaj monitora je pismeni izvetaj koji monitor dostavlja predlagau klinikog ispitivanja leka posle svake posete mestu ispitivanja, kao i izvetaj o svim drugim podacima u vezi sa klinikim ispitivanjem leka, u skladu sa standardnim operativnim postupcima (SOP) predlagaa klinikog ispitivanja leka; 29) Oditor je posebno osposobljeno lice koje u ime predlagaa nezavisno ocenjuje usklaenost svih aktivnosti koje su povezane sa klinikim ispitivanjem leka sa protokolom, standardnim operativnim postupcima (SOP) sponzora, smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju, zakonom i ovim pravilnikom; 30) Izvetaj o oditu jeste pismeni izvetaj oditora o rezultatima sprovedenog odita; 31) Obezbeenje kvaliteta klinikog ispitivanja leka jeste skup planiranih i sistemskih aktivnosti ustanovljenih kako bi se obezbedilo sprovoenje klinikog ispitivanja, kao i unoenje, uvanje i analiza podataka u skladu sa smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju, zakonom i ovim pravilnikom; 32) Osnovna dokumentacija su dokumenta koja pojedinano i zbirno omoguavaju procenu sprovoenja klinikog ispitivanja i kvalitet dobijenih podataka; 33) Potovanje usvojenog plana klinikog ispitivanja jeste pridravanje svih zahteva koji se nalau protokolom klinikog ispitivanja leka, smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju i vaeim propisima; 34) Pretkliniko ispitivanje leka jeste ispitivanje koje se ne sprovodi na ljudima;

35) Test lista je tampani, optiki ili elektronski dokument za svakog ispitanika, namenjen beleenju svih podataka koji se zahtevaju protokolom, radi prijavljivanja predlagau; 36) Neeljena reakcija je svaka tetna i nenamerno izazvana reakcija na lek koja se pojavila pri primeni uobiajene doze leka kod ljudi (u svrhu leenja, spreavanja bolesti, postavljanja dijagnoze, obnove, poboljanja ili promene fizioloke funkcije), ili pri primeni bilo koje doze leka u toku klinikog ispitivanja; 37) Ozbiljna neeljena reakcija jeste tetna i nenamerno izazvana reakcija na lek koja ima za posledicu smrt, neposrednu ivotnu ugroenost, invalidnost, bolniko leenje, produetak postojeeg bolnikog leenja, kongenitalne anomalije, odnosno defekt otkriven po roenju, ili zahteva intervencijske mere radi spreavanja navedenih posledica; 38) Neoekivana neeljena reakcija jeste reakcija na lek ija priroda, ozbiljnost ili ishod nisu poznati, odnosno opisani u saetku karakteristika leka ili brouri za istraivaa, a ne mogu se oekivati na osnovu poznatih farmakolokih osobina leka; 39) Neeljeni dogaaj je neeljeno iskustvo koje se dogodilo u periodu primene leka i za koje uzrono-posledina veza sa primenom leka ne mora da bude dokazana. Neeljeno iskustvo predstavlja bilo koji nenameravani i neeljeni znak (npr. abnormalni laboratorijski nalaz), simptom ili bolest, vremenski povezan sa primenom leka; 40) Ozbiljni neeljeni dogaaj jeste neeljeni dogaaj koji ima za posledicu smrt, neposrednu ivotnu ugroenost, invalidnost, bolniko leenje, produetak postojeeg bolnikog leenja, kongenitalne anomalije, odnosno defekt otkriven po roenju, ili zahteva intervencijske mere radi spreavanja navedenih posledica; 41) Multicentrino kliniko ispitivanje jeste kliniko ispitivanje leka koje se izvodi prema jedinstvenom protokolu na vie mesta ispitivanja i sprovodi ga vie istraivaa, bez obzira na to da li su mesta klinikog ispitivanja u istoj zemlji ili u razliitim zemljama; 42) Ugovorna istraivaka organizacija jeste pravno ili fiziko lice koje sklapa ugovor sa predlagaem klinikog ispitivanja leka, na osnovu koga preuzima od predlagaa klinikog ispitivanja sva ovlaenja u klinikom ispitivanju leka ili deo ovlaenja u klinikom ispitivanju leka, s tim da je odgovorna za preneta ovlaenja u sprovoenju klinikog ispitivanja leka; 43) Slepo kliniko ispitivanje leka jeste postupak kojim se obezbeuje da jedna ili vie strana u ispitivanju nema uvid u pripadnost ispitanika terapijskim grupama. Jednostruko - slep pristup znai da ispitanik, odnosno ispitanici nemaju uvid u pripadnost terapijskoj grupi, dok dvostruko - slep pristup znai da uvid u pripadnost terapijskim grupama po pravilu nemaju ispitanik, odnosno ispitanici, istraiva, odnosno istraivai, monitor, odnosno monitori u odreenim sluajevima, kao i analitiar podataka. II KLINI KO ISPITIVANJE LEKA 1. Zajedni ke odredbe lan 3 Predlaganje klinikog ispitivanja, sprovoenje klinikog ispitivanja i izvetavanje o klinikom ispitivanju leka obavlja se u skladu sa smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju (GCP).

Kliniko ispitivanje leka obuhvata i kliniko ispitivanje bioraspoloivosti, odnosno bioekvivalencije. lan 4 U sprovoenju klinikog ispitivanja leka, prava, bezbednost i interes ispitanika moraju biti prioritetni u odnosu na prava, bezbednost i interes nauke i drutva u celini. Kliniko ispitivanje leka mora da bude tako planirano i sprovedeno da se na najmanju moguu meru smanji bol, neugodnost, strah i bilo koji drugi predvidljiv rizik po zdravlje ispitanika (prag rizika i stepen bola posebno se definiu i stalno nadziru). lan 5 Dokumentaciju u vezi sa klinikim ispitivanjem leka Agencija uva u skladu sa aktom Agencije o profesionalnoj tajni. lan 6 Odredbe ovog pravilnika ne odnose se na neintervencijska klinika ispitivanja leka, osim ako ovim pravilnikom nije drukije odreeno. 2. Obaveze proizvo a a leka koji se klini ki ispituje lan 7 Proizvoa leka koji je u fazi klinikog ispitivanja mora da ima dozvolu za proizvodnju koja je izdata od strane nadlenog organa, na osnovu vaeih propisa one drave u kojoj je mesto proizvodnje leka koji se kliniki ispituje. Proizvoa leka iz stava 1. ovog lana mora da ima i sertifikat o Dobroj proizvoakoj praksi (GMP sertifikat). lan 8 Svaka serija leka koji se kliniki ispituje mora biti proizvedena u skladu sa smernicama Dobre proizvoake prakse. lan 9 Proizvoa leka iz lana 7. ovog pravilnika mora da ima lice odgovorno za proizvodnju, kao i lice odgovorno za kontrolu kvaliteta svake serije leka koji se kliniki ispituje. 3. Za tita ispitanika u klini kom ispitivanju leka lan 10 Prilikom izbora ciljne grupe ispitanika uzima se u obzir stepen rizika za pojedinane grupe ispitanika. U kliniko ispitivanje ne ukljuuju se lica koja ne mogu sama da odluuju o uestvovanju u klinikom ispitivanju, ako isto ispitivanje moe da se sprovede na licima koja mogu sama odluivati o uestvovanju u klinikom ispitivanju leka. Odreene starosne grupe (deca, stariji ljudi i dr.) ukljuuju se samo u posebna klinika ispitivanja leka, u skladu sa zakonom i ovim pravilnikom. lan 11

Pre poetka klinikog ispitivanja leka glavni istraiva ili lan istraivakog tima duan je da usmeno i pismeno upozna ispitanika sa: 1) ciljem i nainom klinikog ispitivanja leka; 2) oekivanim pozitivnim i negativnim efektima klinikog ispitivanja leka; 3) moguim neprijatnostima, posledicama i rizicima klinikog ispitivanja leka; 4) drugim mogunostima leenja bez primene leka koji se kliniki ispituje; 5) nainom obezbeivanja poverljivosti linih podataka u toku klinikog ispitivanja leka; 6) moguim naputanjem, odnosno prekidom klinikog ispitivanja leka na zahtev ispitanika, u svakom trenutku, odnosno povlaenjem datog pismenog pristanka za uestvovanje u klinikom ispitivanju leka. lan 12 Ispitanik mora pre poetka klinikog ispitivanja leka da potpie izjavu da je upoznat sa podacima iz lana 11. ovog pravilnika, kao i da da pismeni pristanak za uestvovanje u klinikom ispitivanju leka, u prisustvu svedoka. lan 13 U postupku klinikog ispitivanja leka glavni istraiva, odnosno lan istraivakog tima duan je da obezbedi pravo ispitanika na fiziki i mentalni integritet, kao i privatnost i zatitu podataka koji su dostupni samo ovlaenim licima. U toku klinikog ispitivanja leka glavni istraiva, odnosno lan istraivakog tima duan je da ispitanika obavesti o svakoj za ispitanika vanoj informaciji koja se odnosi na planiranje i sprovoenje klinikog ispitivanja leka. lan 14 Ako je u toku klinikog ispitivanja leka dolo do neeljenih reakcija, odnosno do ozbiljnih neeljenih reakcija, ispitanik ima pravo na potrebnu zdravstvenu zatitu u vreme i posle zavretka klinikog ispitivanja leka. lan 15 Ispitanik moe bilo kada i bez obrazloenja odluiti da povue pismeni pristanak iz lana 12. ovog pravilnika. U sluaju iz stava 1. ovog lana, ispitanik ne sme trpeti bilo kakve tetne posledice zbog svoje odluke o povlaenju, odnosno odustajanju od klinikog ispitivanja leka. lan 16 Ispitanik ima pravo na naknadu trokova koji su nastali u vezi sa njegovim uestvovanjem u klinikom ispitavanju leka, koje snosi predlaga klinikog ispitivanja leka. Za tita maloletnih ispitanika u klini kom ispitivanju leka lan 17 Ako je to neophodno i pod posebnim merama predostronosti, kliniko ispitivanje leka moe se vriti i na licima do 18 godina ivota koja su obolela od bolesti ili su u stanju za koje je lek koji se kliniki ispituje namenjen.

Kliniko ispitivanje leka u kome uestvuju maloletni ispitanici sprovodi se pod uslovima propisanim zakonom i ovim pravilnikom. Pored uslova iz st. 1. i 2. ovog lana, kliniko ispitivanje leka na maloletnim ispitanicima moe se sprovoditi ako je: 1) roditelj, odnosno staratelj dao pismeni pristanak (pismeni pristanak mora da predstavlja pretpostavljenu elju maloletnika i moe biti povuen u bilo kom trenutku, bez tete po maloletnika); 2) maloletnik primio informacije u skladu sa svojim mogunostima da razume, od strane osobe koja ima iskustva u radu sa maloletnicima, a koje se odnose na tok klinikog ispitivanja, rizik i korist po zdravlje ispitanika; 3) pismeni pristanak dat bez podsticanja na uestvovanje u klinikom ispitivanju leka nuenjem ili davanjem bilo kakve materijalne ili druge koristi; 4) etiki odbor procenio da se klinikim ispitivanjem leka na maloletnom ispitaniku dobija direktna korist za odreenu grupu pacijenata, kao i da je takvo istraivanje bitno za procenu podataka koji su dobijeni klinikim ispitivanjem na licima koja su sposobna da samostalno daju pismeni pristanak; 5) pozitivnu odluku o sprovoenju klinikog ispitivanja leka u zdravstvenoj ustanovi doneo etiki odbor na osnovu miljenja lekara specijaliste za oblast pedijatrije, sa posebnim osvrtom na klinike, etike i psiho-socijalne probleme u sprovoenju klinikog ispitivanja leka. lan 18 U toku sprovoenja klinikog ispitivanja leka, maloletnik koji je sposoban da formira miljenje i proceni informacije koje je dobio o ueu u klinikom ispitivanju leka moe doneti odluku da se u bilo kom trenutku povue, odnosno odustane od klinikog ispitivanja leka, o emu obavetava glavnog istraivaa ili lana istraivakog tima. Za tita punoletnih lica koja nisu u stanju da daju pismenu saglasnost u toku klini kog ispitivanja leka lan 19 Kliniko ispitivanje leka na punoletnom ispitaniku koji nije u stanju da da pismeni pristanak (nesvesno stanje, ograniena fizika ili psihika sposobnost i dr.), odnosno na punoletnom ispitaniku koji nije odbio saglasnost da uestvuje u klinikom ispitivanju leka pre poetka svoje nesposobnosti, sprovodi se pod uslovima propisanim zakonom i ovim pravilnikom. Pored uslova iz stava 1. ovog lana, kliniko ispitivanje leka moe se sprovoditi i ako je: 1) zakonski zastupnik punoletnog ispitanika koji nije u stanju da da pismeni pristanak - dao pismeni pristanak (pismeni pristanak mora da predstavlja pretpostavljenu elju ispitanika i moe biti povuen u bilo kom trenutku, bez tete po njega); 2) punoletni ispitanik koji nije u stanju da da pismeni pristanak primio informacije u skladu sa svojim mogunostima da razume, od strane osobe koja ima iskustva u radu sa takvim licima, a koje se odnose na tok klinikog ispitivanja, rizik i korist po zdravlje ispitanika; 3) pismeni pristanak dat bez podsticanja na uestvovanje u klinikom ispitivanju leka nuenjem ili davanjem bilo kakve materijalne ili druge koristi;

4) procenjeno da se klinikim ispitivanjem leka na tom licu dobija direktna korist za grupu pacijenata ija bolest, odnosno stanje odgovara bolesti, odnosno stanju ispitanika; 5) pozitivnu odluku o sprovoenju klinikog ispitivanja leka u zdravstvenoj ustanovi doneo etiki odbor na osnovu miljenja lekara specijaliste za odreenu bolest ili stanje ispitanika, odnosno za populaciju pacijenata na koju se kliniko ispitivanje leka odnosi, sa posebnim osvrtom na klinike, etike i psiho-socijalne probleme u sprovoenju klinikog ispitivanja leka. lan 20 U toku sprovoenja klinikog ispitivanja leka, punoletno lice koje nije u stanju da da pismeni pristanak, a koje je sposobno da formira miljenje i proceni informacije koje je dobilo o ueu u klinikom ispitivanju leka, moe se u bilo kom trenutku povui, odnosno odustati od klinikog ispitivanja leka, o emu obavetava glavnog istraivaa ili lana istraivakog tima. 4. Predlaga klini kog ispitivanja leka lan 21 Predlaga klinikog ispitivanja leka (u daljem tekstu: predlaga) moe biti proizvoa leka, sponzor istraivanja, kao i istraiva u sprovoenju klinikog ispitivanja i odgovorni su za sprovoenje klinikog ispitivanja. Predlaga vri sledee poslove: 1) priprema potpunu dokumentaciju koja je potrebna za dobijanje dozvole za kliniko ispitivanje leka, odnosno koja je potrebna za prijavljivanje postmarketinkog intervencijskog klinikog ispitivanja leka, kao i dokumentaciju potrebnu za izmenu i dopunu protokola, odnosno dozvole za kliniko ispitivanje leka; 2) odreuje glavnog istraivaa koji potpisuje izjavu da se slae sa predloenim protokolom, i sa glavnim istraivaem potpisuje odgovarajui ugovor za obavljanje poslova klinikog ispitivanja leka, u skladu sa zakonom i ovim pravilnikom; 3) odreuje mesto klinikog ispitivanja leka (ustanovu, odnosno vie ustanova) u kojem e se sprovoditi kliniko ispitivanje leka, kao i glavno mesto klinikog ispitivanja leka, na osnovu ugovora sa zdravstvenom ustanovom o upotrebi prostora, opreme i kadra zdravstvene ustanove za izvoenje klinikog ispitivanja leka; 4) pre poetka klinikog ispitivanja leka osigurava ispitanika, u skladu sa zakonom, za sluaj nastanka tete po zdravlje tog lica, a koja je izazvana klinikim ispitivanjem leka; 5) obezbeuje dovoljno pretklinikih i klinikih podataka o leku koji se ispituje, koje u odgovarajuem obliku stavlja na raspolaganje glavnom istraivau; 6) obavetava glavnog istraivaa, Agenciju i etiki odbor zdravstvene ustanove o svim novim relevantnim podacima koji se odnose na lek koji se kliniki ispituje; 7) obezbeuje podatke o kvalitetu leka koji se kliniki ispituje, kao i podatke o ranije sprovoenom predklinikom i klinikom ispitivanju tog leka; 8) izvetava Agenciju i etiki odbor zdravstvene ustanove o svim ozbiljnim neeljenim reakcijama na lek u klinikom ispitivanju i ozbiljnim neeljenim dogaajima u klinikom ispitivanju, u skladu sa podzakonskim aktom kojim se ureuje nain prijavljivanja, prikupljanja i praenja neeljenih reakcija na lek; 9) obezbeuje ispitaniku potpunu zdravstvenu zatitu za leenje odreene bolesti ili stanja koje je posledica klinikog ispitivanja leka;

10) obezbeuje monitora i oditora u klinikom ispitivanju leka; 11) obavetava blagovremeno Agenciju i glavnog istraivaa o izmenama i dopunama protokola, u skladu sa zakonom i ovim pravilnikom. lan 22 Pored poslova iz lana 21. ovog pravilnika, predlaga je duan da obezbedi dovoljnu koliinu leka koji se kliniki ispituje. Lek iz stava 1. ovog lana mora biti obeleen i na spoljnjem pakovanju mora imati najmanje sledee podatke: 1) ime leka, zatieno ime, INN ili generiki naziv ili drugu identifikacijsku oznaku; 2) ime proizvoaa; 3) rok upotrebe; 4) broj serije; 5) ostale potrebne oznake u odnosu na vrstu klinikog ispitivanja leka. Spoljnje pakovanje leka iz stava 1. ovog lana mora imati natpis: "za kliniko ispitivanje". Ako se vri slepo kliniko ispitivanje leka iz stava 1. ovog lana, lek mora biti obeleen i posebnom ifrom (kod). 5. Ugovorna istra iva ka organizacija lan 23 Predlaga klinikog ispitivanja leka moe sva ovlaenja u klinikom ispitivanju leka ili deo svojih ovlaenja u klinikom ispitivanju leka ugovorom preneti na ugovornu istraivaku organizaciju, koja u ime predlagaa vri ugovorom preuzete obaveze. Ugovorna istraivaka organizacija osnovana kao pravno lice, a koja nema sedite u Republici Srbiji, moe deo svojih ugovornih obaveza preuzetih od predlagaa obavljati preko ovlaenog zastupnika u Republici Srbiji, sa kojim zakljuuje ugovor o delu, u skladu sa zakonom kojim se ureuje rad. lan 24 U okviru preuzetih ovlaenja u klinikom ispitivanju ugovorna istraivaka organizacija mora obavljati sve one poslove koje bi obavljao i predlaga klinikog ispitivanja leka da nije preneo sva ovlaenja ili deo ovlaenja u klinikom ispitivanju na ugovornu istraivaku organizaciju. Ovlaeni zastupnik ugovorne istraivake organizacije u Republici Srbiji obavlja samo one poslove za koje ga je ugovorom ovlastila ugovorna istraivaka organizacija. Ugovorna istraivaka organizacija, odnosno ovlaeni zastupnik ugovorne istraivake organizacije u Republici Srbiji, obavlja preneta ovlaenja ili deo ovlaenja u klinikom ispitivanju u skladu sa zakonom, ovim pravilnikom, kao i smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju. lan 25 Ugovorna istraivaka organizacija duna je da Agenciji podnese dokaz da je upisana u registar kod nadlenog organa u Republici Srbiji, odnosno odgovarajui dokaz o obavljanju delatnosti po propisima zemlje u kojoj ima sedite.

Ugovorna istraivaka organizacija duna je da Agenciji podnese overenu kopiju ugovora iz koga e se utvrditi obim ovlaenja koja su preneta sa predlagaa klinikog ispitivanja na ugovornu istraivaku organizaciju. Ovlaeni zastupnik ugovorne istraivake organizacije u Republici Srbiji duan je da Agenciji podnese overenu kopiju ugovora iz koga e se utvrditi obim ovlaenja koja obavlja u ime i za raun ugovorne istraivake organizacije. Za preneta ovlaenja ili deo ovlaenja u klinikom ispitivanju odgovorna je ugovorna istraivaka organizacija, odnosno njen ovlaeni zastupnik u Republici Srbiji, s tim da prenoenje ovlaenja ili dela ovlaenja na ugovornu istraivaku organizaciju, odnosno njenog ovlaenog zastupnika u Republici Srbiji, ne oslobaa predlagaa klinikog ispitivanja od krajnje odgovornosti za sprovoenje klinikog ispitivanja. 6. Glavni istra iva i istra iva ki tim u klini kom ispitivanju leka lan 26 Glavni istraiva u klinikom ispitivanju leka jeste lice sa zavrenim medicinskim ili stomatolokim fakultetom i specijalizacijom u oblasti u kojoj se primarno primenjuje lek koji se kliniki ispituje, koje ima nastavno-nauno zvanje u oblasti medicine ili stomatologije, a u zavisnosti od vrste leka koji se kliniki ispituje - i koje je zaposleno u zdravstvenoj ustanovi i neposredno je odgovorno za leenje ispitanika. Glavni istraiva u klinikom ispitivanju leka mora imati i dodatno znanje u oblasti Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju. lan 27 Pre poetka klinikog ispitivanja leka, glavni istraiva: 1) dostavlja predlagau svoju biografiju i dokumentaciju koja dokazuje njegovu strunost i osposobljenost za glavnog istraivaa; 2) potpisuje izjavu da je upoznat sa osobinama leka koji se kliniki ispituje i ciljem klinikog ispitivanja leka koje e se izvoditi po priloenom protokolu i u skladu sa vaeim propisima; 3) sa predlagaem klinikog ispitivanja leka potpisuje odgovarajui ugovor o obavljanju poslova klinikog ispitivanja leka, u skladu sa zakonom; 4) dostavlja predlagau spisak lanova istraivakog tima. lan 28 U postupku predlaganja istraivakog tima iz lana 27. taka 4) ovog pravilnika, glavni istraiva upoznaje lanove istraivakog tima sa protokolom, predklinikim i klinikim podacima o leku, test listama i redovno ih obavetava o vanim izmenama i dopunama protokola i problemima kod izvoenja klinikog ispitivanja leka. lanovi istraivakog tima duni su da obavetavaju glavnog istraivaa o neeljenim reakcijama na lek koji se kliniki ispituje ili neeljenim dogaajima i potrebnim merama koje je neophodno preduzeti za zatitu zdravlja ispitanika. lan 29 Glavni istraiva i istraivaki tim obavljaju sledee poslove u toku klinikog ispitivanja leka: 1) odreuju dovoljan broj ispitanika u skladu sa kriterijumima odreenim protokolom za ukljuivanje i iskljuivanje ispitanika;

2) usmeno i pismeno daju objanjenje ispitanicima, na njima razumljiv nain, o podacima o leku koji se kliniki ispituje, cilju i planu izvoenja klinikog ispitivanja, opasnosti i koristi za ispitanika, nainu izbora ispitanika, priblinom broju ispitanika i drugim moguim oblicima leenja, kao i o njihovoj prednosti i negativnim stranama; 3) pribavljaju dobrovoljni pismeni pristanak ispitanika za uestvovanje u klinikom ispitivanju leka; 4) obezbeuju ispitaniku odgovarajuu zdravstvenu zatitu za vreme trajanja klinikog ispitivanja i posle zavretka klinikog ispitivanja ako se leenje nastavlja ili ako je bolest ili stanje posledica klinikog ispitivanja leka; 5) obezbeuju tanost, potpunost, itljivost i auriranost podataka u vezi sa klinikim ispitivanjem leka, kao i tajnost podataka koji su dostupni nadzoru predlagaa i Agencije; 6) uvaju tajnost ifre ispitanika i leka koji se ispituje, a koje se mogu otkriti samoinicijativno samo u hitnim sluajevima, koji su povezani sa zatitom zdravlja ispitanika. lan 30 Glavni istraiva u toku klinikog ispitivanja leka duan je da: 1) odredi datum poetka i zavretka klinikog ispitivanja leka u dogovoru sa predlagaem klinikog ispitivanja, kao i da obavetava predlagaa klinikog ispitivanja o prekidu klinikog ispitivanja leka; 2) na odgovarajui nain uva lek koji se kliniki ispituje, evidentira izdavanje i potronju uzoraka leka koji se kliniki ispituje, kao i da na propisan nain uva neupotrebljene uzorke leka i u dogovoru sa predlagaem klinikog ispitivanja vri njihovo unitavanje; 3) u sluaju neposredne opasnosti za ispitanika obavesti predlagaa klinikog ispitivanja o prekidu klinikog ispitivanja leka; 4) priprema izvetaj o zavrenom klinikom ispitivanju, a po potrebi i na zahtev Agencije, dostavlja izvetaj o toku klinikog ispitivanja leka. Ako je to potrebno, glavni istraiva je duan da predloi izmenu i dopunu protokola ispitivanja, a u sluaju da se predloena promena odobri, duan je da obezbedi da se svi ispitanici upoznaju sa odobrenom izmenom i dopunom protokola i da se nastavi leenje u skladu sa izmenom i dopunom protokola ispitivanja. lan 31 U sastav istraivakog tima u klinikom ispitivanju leka koje se sprovodi u zdravstvenoj ustanovi koja prua sekundarnu, odnosno tercijarnu zdravstvenu zatitu mora biti ukljuen i doktor medicine - specijalista klinike farmakologije, u sluaju kada se sprovodi prva i druga faza klinikog ispitivanja leka, kao i ukoliko se radi o multicentrinom meunarodnom klinikom ispitivanju leka. U pojedine delove klinikog ispitivanja leka, pored doktora medicine i doktora stomatologije, u istraivaki tim se ukljuuju i strunjaci sa drugim odgovarajuim obrazovanjem (diplomirani farmaceuti, odnosno specijalisti medicinske biohemije ili specijalisti klinike biohemije, statistiari, medicinske sestre, zdravstveni tehniari i dr.). lan 32 Glavni istraiva, lanovi istraivakog tima, kao i lica iz lana 31. stav 2. ovog pravilnika, potpisuju sa predlagaem klinikog ispitivanja leka ugovor o delu u skladu

sa zakonom kojim se ureuje rad, koji pored drugih elemenata utvrenih zakonom sadri i iznos naknade za obavljanje poslova u klinikom ispitivanju leka. 7. Mesto klini kog ispitivanja leka lan 33 Kliniko ispitivanje leka, kao i postmarketinko intervencijsko kliniko ispitivanje leka i postmarketinko neintervencijsko kliniko ispitivanje leka obavlja se u zdravstvenoj ustanovi koja ima dozvolu za obavljanje zdravstvene delatnosti izdatu od strane ministarstva nadlenog za poslove zdravlja, u skladu sa propisima kojima se ureuje zdravstvena zatita. Kliniko ispitivanje leka iz stava 1. ovog lana moe se sprovoditi u jednoj ili vie zdravstvenih ustanova koje predloi predlaga klinikog ispitivanja leka. Ako se kliniko ispitivanje leka sprovodi u vie zdravstvenih ustanova na teritoriji Republike Srbije, predlaga klinikog ispitivanja odreuje glavno mesto klinikog ispitivanja leka. lan 34 Predlaga klinikog ispitivanja leka zakljuuje ugovor sa zdravstvenom ustanovom o sprovoenju klinikog ispitivanja leka. Ugovorom iz stava 1. ovog lana ureuju se: uslovi i nain sprovoenja odreenog klinikog ispitivanja leka u zdravstvenoj ustanovi, visina i nain plaanja nadoknade koju predlaga klinikog ispitivanja leka isplauje zdravstvenoj ustanovi za korienje kapaciteta zdravstvene ustanove za sprovoenje klinikog ispitivanja, broj zdravstvenih radnika i drugih lica koja uestvuju u sprovoenju klinikog ispitivanja leka a koji su zaposleni u zdravstvenoj ustanovi, kao i druga bitna pitanja za regulisanje njihovih meusobnih odnosa. Zdravstvena ustanova iz stava 1. ovog lana mora da obezbedi uslove za rad istraivaa, odnosno glavnog istraivaa, kao i neometan rad monitora, oditora i ovlaenog lica Agencije za kontrolu sprovoenja klinikog ispitivanja u skladu sa zakonom, ovim pravilnikom i smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju. 8. Eti ki odbor u zdravstvenoj ustanovi u kojoj se sprovodi klini ko ispitivanje leka lan 35 Etiki odbor se obrazuje u zdravstvenoj ustanovi u skladu sa zakonom kojim se ureuje zdravstvena zatita. U zdravstvenoj ustanovi u kojoj se sprovodi kliniko ispitivanje leka odreeni broj lanova etikog odbora moraju biti lica koja imaju odgovarajuu kvalifikaciju i iskustvo u vrednovanju naunih i medicinskih aspekata i etikih naela za kliniko ispitivanje leka. Radi spreavanja sukoba interesa, samo oni lanovi etikog odbora koji nisu istraivai u odreenom klinikom ispitivanju i nezavisni su od predlagaa mogu da glasaju, odnosno da daju svoje miljenje o pitanjima vezanim za kliniko ispitivanje leka.

U zdravstvenoj ustanovi u kojoj se sprovodi kliniko ispitivanje leka, sastav etikog odbora, zadaci, operativni i drugi dokumenti koji se odnose na rad etikog odbora moraju biti u skladu sa smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju. lan 36 Kliniko ispitivanje leka moe poeti ako etiki odbor donese pozitivnu odluku o sprovoenju klinikog ispitivanja leka pre poetka klinikog ispitivanja leka. Pre donoenja pozitivne odluke iz stava 1. ovog lana etiki odbor razmatra: 1) znaaj i plan klinikog ispitivanja leka; 2) opravdanost klinikog ispitivanja leka, odnosno evaluaciju predviene koristi i rizika po zdravlje ispitanika; 3) protokol; 4) strunost glavnog istraivaa i istraivakog tima; 5) brouru za istraivaa; 6) mogunosti zdravstvene ustanove za sprovoenje klinikog ispitivanja leka; 7) da li je obrazac informacija koji se daje ispitaniku radi dobijanja pismenog pristanka ispitanika adekvatan i kompletan; 8) da li je opravdano sprovoenje klinikog ispitivanja leka na ispitanicima koji nisu sposobni da daju pismeni pristanak; 9) da li je opravdano sprovoenje klinikog ispitivanja leka na zdravim enama u fertilnom periodu, trudnicama, dojiljama, starijim osobama i tekim bolesnicima, kao i na odreenim starosnim grupama ispitanika (npr. deca, starije osobe), odnosno da li se kliniko ispitivanje leka moe izvriti na drugim licima; 10) dokaz o osiguranju ispitanika od strane predlagaa za sluaj nastanka tete po zdravlje ispitanika koja je izazvana klinikim ispitivanjem leka (povreda ili smrt ispitanika); 11) iznos finansijskih sredstava koja predlaga klinikog ispitivanja obezbeuje za sprovoenje klinikog ispitivanja leka za potrebe glavnog istraivaa i lanova istraivakog tima; 12) druga pitanja bitna za donoenje pozitivne odluke o sprovoenju klinikog ispitivanja leka. Ako etiki odbor ne donese pozitivnu odluku o sprovoenju klinikog ispitivanja leka, Agencija nee izdati dozvolu za kliniko ispitivanje leka. lan 37 Kod multicentrinih klinikih ispitivanja koja se sprovode u Republici Srbiji etiki odbor u zdravstvenoj ustanovi koja je glavno mesto klinikog ispitivanja leka u Republici Srbiji prua strunu pomo drugim etikim odborima u zdravstvenim ustanovama u kojima se sprovodi kliniko ispitivanje leka. Kod multicentrinih klinikih ispitivanja koja se sprovode u Republici Srbiji etiki odbor u zdravstvenoj ustanovi koja je glavno mesto klinikog ispitivanja leka u Republici Srbiji moe predloiti predlagau klinikog ispitivanja leka, odnosno glavnom istraivau da se u odreenoj zdravstvenoj ustanovi u kojoj se sprovodi kliniko ispitivanje leka obustavi dalje sprovoenje klinikog ispitivanja, ako za to postoje opravdani razlozi. lan 38 Predlaga klinikog ispitivanja leka, odnosno glavni istraiva, duan je da prijavi etikom odboru zdravstvene ustanove sprovoenje postmarketinkog

neintervencijskog klinikog ispitivanja leka na ispitanicima koji ostvaruju zdravstvenu zatitu u toj zdravstvenoj ustanovi, odnosno u ustanovi gde je glavni istraiva zaposlen. Etiki odbor zdravstvene ustanove iz stava 1. ovog lana duan je da prijavi sprovoenje postmarketinkog neintervencijskog klinikog ispitivanja leka Agenciji. lan 39 Za multicentrino kliniko ispitivanje leka koje se sprovodi na teritoriji Republike Srbije u vie zdravstvenih ustanova, svi etiki odbori zdravstvenih ustanova u kojima se sprovodi konkretno kliniko ispitivanje leka moraju zajedniki da donesu jedinstvenu odluku iz lana 36. stav 1. ovog pravilnika, koju sporazumno potpisuju predsednici tih etikih odbora. Za multicentrino kliniko ispitivanje leka koje se sprovodi u vie zemalja, pozitivnu odluku o sprovoenju multricentrinog klinikog ispitivanja leka koju donosi svaka od tih zemalja, odnosno nadleni etiki odbor u svakoj od tih zemalja. lan 40 Rad etikih odbora u zdravstvenim ustanovama u sprovoenju klinikog ispitivanja lekova koordinira Etiki odbor Srbije, koji se osniva u skladu sa zakonom kojim se ureuje zdravstvena zatita. Etiki odbor Srbije, u skladu sa zakonom kojim se ureuje zdravstvena zatita, prati sprovoenje klinikih ispitivanja lekova u zdravstvenim ustanovama na teritoriji Republike Srbije, odluuje i daje miljenja o spornim pitanjima koja su od znaaja za sprovoenje klinikih ispitivanja lekova u zdravstvenim ustanovama u Republici Srbiji. Agencija je duna da obavetava Etiki odbor Srbije o sprovoenju klinikih ispitivanja lekova za koje je data dozvola za sprovoenje klinikih ispitivanja. Agencija moe, pre izdavanja dozvole za sprovoenje klinikih ispitivanja lekova, traiti miljenje Etikog odbora Srbije o podnetom zahtevu za sprovoenje klinikog ispitivanja leka, odnosno o svim spornim pitanjima koja se mogu javiti u toku sprovoenja klinikog ispitivanja leka. 9. Postupak i sadr aj dokumentacije za odobrenje klini kog ispitivanja lan 41 Predlaga klinikog ispitivanja leka koji nema dozvolu za stavljanje leka u promet pre poetka klinikog ispitivanja podnosi Agenciji zahtev za odobrenje klinikog ispitivanja. Zahtev za odobrenje klinikog ispitivanja leka sadri: 1) propratno pismo predlagaa; 2) ispunjen obrazac zahteva za odobrenje klinikog ispitivanja leka - prijava klinikog ispitivanja; 3) podatke o predlagau klinikog ispitivanja leka; 4) dokaz da je ugovorna istraivaka organizacija upisana kod nadlenog organa u Republici Srbiji u registar pravnih lica, odnosno preduzetnika ili dokaz o obavljanju delatnosti po propisima zemlje u kojoj ugovorna istraivaka organizacija ima sedite; 5) overenu kopiju ugovora o prenosu ovlaenja na ugovornu istraivaku organizaciju, odnosno ovlaenog zastupnika ugovorne istraivake organizacije u klinikom ispitivanju leka;

6) protokol klinikog ispitivanja leka; 7) saznanja o neeljenim reakcijama leka; 8) brouru za istraivaa; 9) uzorak test liste (CRF); 10) pozitivno miljenje odgovarajueg etikog odbora, odnosno jedinstveno miljenje etikih odbora kod multicentrinog klinikog ispitivanja leka; 11) pismenu saglasnost zdravstvene ustanove u kojoj e se vriti kliniko ispitivanje leka; 12) dokumentaciju o leku koji se ispituje, GMP sertifikat, sertifikat analize, obeleavanje leka na srpskom jeziku i originalnom jeziku, kako za ispitivani lek, tako i za komparativni lek; 13) pismenu izjavu glavnog istraivaa da je upoznat sa osobinama leka u klinikom ispitivanju i sa ciljem klinikog ispitivanja, kao i da e ispitivanje vriti u skladu sa vaeim propisima i naelima Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju; 14) kratku biografiju i reference glavnog istraivaa; 15) dokaz o osiguranju ispitanika od strane predlagaa za sluaj nastanka tete po zdravlje ispitanika (povreda ili smrt ispitanika); 16) obrazac informacije za ispitanika i pismenog pristanka koje potpisuju ispitanici, na srpskom jeziku, 17) druge informacije za ispitanike (dnevnik za pacijenta, uputstva i dr., na srpskom jeziku); 18) spisak drava u kojima je lek dobio dozvolu za stavljanje u promet; 19) spisak drava u kojima je odobreno kliniko ispitivanje istog leka; 20) spisak centara u kojima se vri isto kliniko ispitivanje leka, ako je ovo ispitivanje multicentrino; 21) dodatne informacije koje se odnose na zatitu zdravlja ispitanika, na zahtev Agencije; 22) dokaz da su plaene propisane nadoknade Agenciji za izdavanje dozvole za kliniko ispitivanje leka. Obrazac zahteva za odobrenje klinikog ispitivanja leka - prijava klinikog ispitivanja odtampan je uz ovaj pravilnik i ini njegov sastavni deo (Obrazac 1). lan 42 Propratno pismo iz lana 41. stav 2. taka 1) ovog pravilnika sadri: 1) logo, naziv i adresu predlagaa; 2) predmet ili kratak sadraj zahteva za odobrenje klinikog ispitivanja; 3) saetak protokola na srpskom jeziku; 4) naziv klinikog ispitivanja; 5) naziv leka koji se kliniki ispituje; 6) farmaceutski oblik i jainu leka; 7) ime proizvoaa; 8) datum i potpis odgovornog lica za kliniko ispitivanje leka. lan 43 Protokol klinikog ispitivanja leka iz lana 41. stav 2. taka 6) ovog pravilnika sadri: 1) opte informacije; 2) osnovne informacije; 3) ciljeve i svrhu klinikog ispitivanja leka; 4) plan klinikog ispitivanja leka; 5) izbor ispitanika;

6) podatke o leenju ispitanika; 7) procenu efikasnosti; 8) procenu bezbednosti; 9) statistike podatke; 10) podatke o direktnom pristupu izvornim podacima ili dokumentima; 11) podatke o kontroli i obezbeenju kvaliteta; 12) etike aspekte klinikog ispitivanja leka; 13) podatke o rukovanju podacima i uvanju dokumentacije; 14) podatke o finansiranju klinikog ispitivanja leka i osiguranju ispitanika; 15) nain objavljivanja rezultata u klinikom ispitivanju leka; 16) druge priloge. Struktura i sadraj Protokola klinikog ispitivanja odtampani su uz ovaj pravilnik i ine njegov sastavni deo (Prilog 1). lan 44 Broura za istraivaa iz lana 41. stav 2. taka 8) ovog pravilnika sadri: 1) naslovnu stranu; 2) izjavu o tajnosti podataka; 3) sadraj; 4) saetak; 5) uvod; 6) fizika, hemijska i farmaceutska svojstva farmaceutskog oblika leka; 7) podatke o pretklinikom ispitivanju leka; 8) podatke o delovanju ispitivanog leka na oveka; 9) zakljuak. Struktura i sadraj Broure za istraivaa odtampani su uz ovaj pravilnik i ine njegov sastavni deo (Prilog 2). Pored podataka iz stava 1. ovog pravilnika, broura za istraivaa iz lana 41. stav 2. taka 8) ovog pravilnika sadri informacije o kvalitetu, bezbednosti i efikasnosti leka, kao i ocenu odnosa rizika i koristi leka koji se ispituje. Dokumentacija iz stava 3. ovog lana odnosi se na lek koji se kliniki ispituje i na komparativan lek. 10. Izdavanje dozvole za klini ko ispitivanje leka lan 45 Agencija ispituje potpunost zahteva za odobrenje klinikog ispitivanja leka u roku od 30 dana od dana podnoenja zahteva. Ako zahtev iz stava 1. ovog lana nije potpun, Agencija u pismenom obliku obavetava predlagaa da zahtev dopuni dodatnim podacima u odreenom roku. Rok za izdavanje dozvole za kliniko ispitivanje leka prestaje da tee od dana kada Agencija od predlagaa zatrai dodatne podatke i nastavlja da tee od dana kada predlaga dostavi traene dodatne podatke. Ako predlaga ne dostavi dodatne podatke u traenom roku, zahtev za odobrenje za kliniko ispitivanje leka Agencija odbacuje kao nepotpun. Ako je zahtev za odobrenje klinikog ispitivanja leka potpun, poinje da tee rok od 60 dana za izdavanje dozvole za kliniko ispitivanje leka. lan 46

Ako su ispunjeni uslovi propisani zakonom i ovim pravilnikom, Agencija izdaje dozvolu za kliniko ispitivanje leka. 11. Izmena i dopuna protokola, odnosno dozvole za klini ko ispitivanje leka lan 47 Predlaga klinikog ispitivanja prati nauno tehniki razvoj struke, rezultate farmakovigilance i druge relevantne podatke i na osnovu njih predlae Agenciji izmene i dopune protokola, odnosno dozvole za kliniko ispitivanje leka. lan 48 Potpun zahtev za odobrenje izmena i dopuna protokola, odnosno dozvole za kliniko ispitivanje sadri: 1) propratno pismo predlagaa ili ugovorne istraivake organizacije, odnosno ovlaenog zastupnika ugovorne istraivake organizacije; 2) ispunjen obrazac za izmene i dopune protokola, odnosno dozvole za kliniko ispitivanje leka; 3) dokumentaciju koja se odnosi na izmene i dopune protokola, odnosno dozvole za kliniko ispitivanje leka; 4) dokaz da su plaene propisane nadoknade Agenciji. Obrazac zahteva za odobrenje izmena i dopuna protokola - dozvole klinikog ispitivanja odtampan je uz ovaj pravilnik i ini njegov sastavni deo (Obrazac 2). lan 49 Propratno pismo iz lana 48. taka 1) ovog pravilnika sadri: 1) logo, naziv i adresu predlagaa; 2) predmet: kratko obavetenje o izmenama i dopunama; 3) naziv klinikog ispitivanja leka; 4) naziv leka koji se kliniki ispituje; 5) farmaceutski oblik, jainu i pakovanje leka; 6) ime proizvoaa leka; 7) datum i potpis odgovornog lica za kliniko ispitivanje leka. lan 50 Agencija ispituje potpunost zahteva za odobrenje izmena i dopuna protokola, odnosno dozvole za kliniko ispitivanje u roku od 30 dana od dana prijema zahteva. Ako zahtev iz stava 1. ovog lana nije potpun, Agencija u pismenom obliku obavetava predlagaa da zahtev dopuni dodatnim podacima. Rok za izmenu i dopunu protokola, odnosno dozvole za kliniko ispitivanje leka prestaje da tee od dana kada Agencija od predlagaa zatrai dodatne podatke i nastavlja da tee od dana kada predlaga dostavi traene dodatne podatke. Ako predlaga ne dostavi dodatne podatke u traenom roku, zahtev za izmenu i dopunu protokola, odnosno dozvole za kliniko ispitivanje leka odbacuje se kao nepotpun. Ako je zahtev potpun, poinje da tee rok od 60 dana za izmenu i dopunu protokola, odnosno dozvole za kliniko ispitivanje leka.

12. Prijava Agenciji postmarketin kog intervencijskog klini kog ispitivanja leka lan 51 Predlaga klinikog ispitivanja leka duan je da, pre poetka postmarketinkog intervencijskog klinikog ispitivanja leka, prijavi Agenciji sprovoenje klinikog ispitivanja za lek koji ima dozvolu za stavljanje u promet, ako se ispitivanje sprovodi po odobrenom saetku karakteristika leka. Prijava iz stava 1. ovog lana sadri podatke iz lana 41. stav 2. taka 8) ovog pravilnika. Predlaga moe umesto broure za istraivaa iz lana 41. stav 2. taka 8) ovog pravilnika dostaviti odobreni saetak karakteristika leka. lan 52 Na sadraj dokumentacije za postmarketinko intervencijsko kliniko ispitivanje leka shodno se primenjuju odredbe l. 41-4. ovog pravilnika. lan 53 Agencija ispituje prijavu za postmarketinko intervencijsko kliniko ispitivanje leka u roku od 15 dana od dana podnoenja zahteva. Ako prijava iz stava 1. ovog lana nije potpuna, Agencija u pismenom obliku obavetava predlagaa da prijavu dopuni dodatnim podacima u odreenom roku. Ako predlaga ne dostavi dodatne podatke u traenom roku, prijavu za postmarketinko intervencijsko kliniko ispitivanje leka Agencija odbacuje kao nepotpunu. Ako je prijava za postmarketinko intervencijsko kliniko ispitivanje leka potpuna, poinje da tee rok od 30 dana za potvrivanje prijema prijave za postmarketinko intervencijsko kliniko ispitivanje leka. Ako Agencija u roku od 30 dana od dana prijema prijave ne potvrdi prijem prijave, predlaga postmarketinkog intervencijskog klinikog ispitivanja leka moe poeti sa sprovoenjem klinikog ispitivanja leka. 13. Izve tavanje o sprovo enju klini kog ispitivanja leka lan 54 Predlaga klinikog ispitivanja leka, duan je da tromeseno izvetava Agenciju o sprovoenju klinikog ispitivanja leka, a u sluaju prekida klinikog ispitivanja, predlaga je duan da o tome obavesti Agenciju u roku od 15 dana od dana prekida. Predlaga klinikog ispitivanja leka duan je da izvesti Agenciju o prekidu klinikog ispitivanja leka (zavretak klinikog ispitivanja u Republici Srbiji, zavretak ispitivanja u svim drugim zemljama u kojima se vri kliniko ispitivanje, prevremeni zavretak klinikog ispitivanja, odnosno privremeno obustavljanje klinikog ispitivanja), u roku od 15 dana od dana prekida klinikog ispitivanja leka (obavetenje o prekidu klinikog ispitivanja). Obrazac obavetenja o prekidu klinikog ispitivanja odtampan je uz ovaj pravilnik i ini njegov sastavni deo (Obrazac 3). lan 55

Predlaga klinikog ispitivanja leka priprema zavrni izvetaj o rezultatima klinikog ispitivanja leka koji dostavlja Agenciji u roku od godinu dana po zavretku klinikog ispitivanja leka. Izvetaj iz stava 1. ovog lana mora da sadri pozitivne i negativne rezultate klinikog ispitivanja leka, na osnovu kojih se donosi objektivna procena klinikog ispitivanja leka, odnosno koristi i rizika po zdravlje od ispitivanog leka, kao i bezbednosti i efikasnosti leka. Struktura i sadraj izvetaja o zavrenom klinikom ispitivanju odtampani su uz ovaj pravilnik i ine njegov sastavni deo (Prilog 3). lan 56 Predlaga uva dokumentaciju o klinikom ispitivanju leka u roku u kome se taj lek smatra novim lekom, odnosno lekom sa novim nainom primene ili novim indikacijama, to podrazumeva rok od pet godina od dana dobijanja prve dozvole za njegovo stavljanje u promet, odnosno izmene ili dopune dozvole za stavljanje u promet. 14. Pra enje ne eljenih reakcija na lek lan 57 Praenje neeljenih reakcija na lek koji se kliniki ispituje sprovodi se u skladu sa podzakonskim aktom kojim se ureuje nain prijavljivanja, prikupljanja i praenja neeljenih reakcija na lek. 15. Kontrola sprovo enja klini kog ispitivanja leka lan 58 Agencija vri kontrolu sprovoenja klinikog ispitivanja leka u zdravstvenoj ustanovi u kojoj se kliniko ispitivanje sprovodi, u skladu sa Zakonom o lekovima i medicinskim sredstvima, propisima donetim za sprovoenje tog zakona i u skladu sa smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju. Agencija vri kontrolu sprovoenja klinikog ispitivanja leka kod predlagaa, ugovorne istraivake organizacije, ovlaenog zastupnika ugovorne istraivake organizacije, u delu poslova koje obavlja ugovorna istraivaka organizacija, odnosno ovlaeni zastupnik ugovorne istraivake organizacije, u skladu sa Zakonom o lekovima i medicinskim sredstvima, propisima donetim za sprovoenje tog zakona i u skladu sa smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju. Kontrolu sprovoenja klinikog ispitivanja leka vri ovlaeno lice Agencije. lan 59 Pre poetka kontrole klinikog ispitivanja leka Agencija je duna da obavesti predlagaa i glavnog istraivaa, kao i ugovornu istraivaku organizaciju, odnosno ovlaenog zastupnika ugovorne istraivake organizacije, o sprovoenju kontrole klinikog ispitivanja leka. Agencija dostavlja izvetaj predlagau o izvrenoj kontroli sprovoenja klinikog ispitivanja leka. lan 60

U postupku kontrole sprovoenja klinikog ispitivanja leka na mestu gde se vri kontrola iz lana 58. st. 1. i 2. ovog pravilnika, Agencija moe pismeno naloiti da se odreene nepravilnosti u sprovoenju klinikog ispitivanja leka otklone, u odreenom roku. Ako se u odreenom roku nepravilnosti ne otklone, Agencija moe, nakon izvrene kontrole, da obustavi ili zabrani kliniko ispitivanje leka, ako utvrdi da se kliniko ispitivanje leka ne vri u skladu sa Zakonom o lekovima i medicinskim sredstvima, propisima donetim za sprovoenje tog zakona i smernicama Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju, odnosno sa prijavom intervencijskog klinikog ispitivanja leka. Agencija moe obustaviti ili zabraniti kliniko ispitivanje leka za koje je izdala dozvolu za sprovoenje klinikog ispitivanja leka u Republici Srbiji, ako je to u interesu zatite zdravlja ispitanika, odnosno u interesu nauke i drutva u celini. Ako po oceni Agencije ve zapoeto kliniko ispitivanje leka nije potrebno hitno obustaviti radi zatite zdravlja ispitanika, Agencija e prvo zatraiti podatke predlagaa ili glavnog istraivaa o sprovoenju klinikog ispitivanja. Predlaga ili glavni istraiva duan je da u roku od 15 dana od dana kada su zatraeni podaci, Agenciji dostavi traene podatke, posle ega Agencija obavetava predlagaa, glavnog istraivaa i etiki odbor zdravstvene ustanove o svojoj odluci. III ZAVR NA ODREDBA lan 61 Ovaj pravilnik stupa na snagu osmog dana od dana objavljivanja u "Slubenom glasniku Republike Srbije".

Obrazac 1

Zahtev za odobrenje klini kog ispitivanja leka - prijava klini kog ispitivanja

Uputstvo za podnosioca zahteva za odobrenje klini kog ispitivanja leka/prijavu klini kog ispitivanja Zahtev za odobrenje klinikog ispitivanja podnosi se za svako kliniko ispitivanje leka koji nema dozvolu za stavljanje u promet u Republici Srbiji (kliniko ispitivanje: faze I-III i ispitivanje bioekvivalence); prijava klinikog ispitivanja podnosi se u

sluaju kada se ispituje lek koji ima dozvolu za stavljanje u promet u Republici Srbiji, kada se lek upotrebljava u saglasnosti sa dozvolom za stavljanje leka u promet, npr. u skladu sa odobrenim saetkom karakteristika leka. Obrazac za podnoenje zahteva mora biti otkucan na pisaoj maini ili kompjuteru. U sluaju da u bilo kom delu obrasca nema dovoljno mesta za podatke, koriste se dodatne strane koje postaju sastavni deo obrasca uz napomenu da za dotini deo obrasca postoji dodatak. Reference na dokumentaciju se ne preporuuju. 1) Navesti sve oblike leka i sve jaine isptivanog leka koji e se koristiti u klinikom ispitivanju u Republici Srbiji. Jaina oznaava koliinu aktivne supstance po jedinici pojedinanog doziranja, po jedinici zapremine ili po jedinici mase i to je navedeno u sluaju da lek sadri jednu aktivnu supstancu. U sluaju da je aktivna supstanca u obliku soli, hidrata i dr. mora se razjasniti da li se jaina odnosi na ceo molekul supstance ili samo njegov aktivni deo. 2) Navesti ako lek ima dozvolu za stavljanje u promet u Republici Srbiji. 3) Ako postoji vie oblika ili jaina leka koji se koristi u klinikom ispitivanju, navesti podatke za svaki oblik i jainu. 4) U sluaju lekova koji nemaju dozvolu za stavljanje u promet navesti predloeni rok upotrebe. 5) U sluaju kada postoji vie oblika leka ili vie naina primene leka navesti sve potrebne podatke. 6) U sluaju kada je aktivna supstanca u obliku soli, hidrata i dr., mora biti jasno navedeno da li se koliina odnosi na ceo molekul supstance ili samo njen aktivni deo. 7) Ako lek sadri vie aktivnih supstanci, navesti sve aktivne supstance na dodatnoj strani sa svim podacima kao i za prvu aktivnu supstancu. 8) Narkotici i psihotropne supstance su supstance navedene u Zakonu o proizvodnji i prometu opojnih droga i Reenju o utvrivanju spiska opojnih droga. 9) Navesti lekove koji e se koristiti u ispitivanju u Republici Srbiji i koji su eksplicitno navedeni u protokolu ispitivanja, npr. komparativni lekovi ili lekovi posebno predloeni za osnovno ili pomono leenje. Ako postoji vie ovakvih lekova, koristi se dodatna strana koja postaje sastavni deo zahteva. 10) Navesti sve oblike leka i sve jaine leka koji e se koristiti u ispitivanju u Republici Srbiji. 11) Ako se ispitivanje ne moe klasifikovati u samo u jednu od faza, obeleiti da ima vie mogunosti ili ih navesti. 12) Ispitivanja su svrstana u fazu IV ako je lek korien u skladu sa odobrenim saetkom karakteristika leka. Ispitivanja koja istrauju nove indikacije, nove naine primene, nove fiksne kombinacije, ispitivanja sa prilino veim dozama nego to je prethodno odobreno i ispitivanja koja se sprovode na grupama pacijenata koje prethodno nisu bile odobrene ne smatraju se za ispitivanja faze IV. 13) Moe se obeleiti vie vrsta ispitivanja. 14) U sluaju velikih ispitivanja navesti priblino broj ispitanika. 15) Navesti sve ustanove gde se vri ispitivanje u Republici Srbiji. U sluaju nedostatka prostora, navesti to na dodatnoj strani koja postaje sastavni deo zahteva. 16) U sluaju veeg broja istraivaa, navesti glavnog istraivaa odgovornog za sprovoenje ispitivanja. 17) Ustanova koja obavlja laboratorijska ispitivanja smatra se delom ustanove u kojoj se sprovodi ispitivanje leka u sluaju da je u sklopu iste zdravstvene ustanove i nalazi se na istoj adresi. Sva biohemijska i hematoloka ispitivanja, i odreivanje nivoa leka u plazmi ili koncentracije leka u urinu, fecesu, itd.

18) Naznaiti ako je isto kliniko ispitivanje, ili ispitivanje istog leka ili iste aktivne supstance bilo odobreno. 19) Obeleiti one delove dokumentacije koji se podnose zajedno sa zahtevom. 20) U skladu sa propisima, podnosilac zahteva je duan da nadoknadi sve trokove procene zahteva za odobrenje klinikog ispitivanja ili trokove prijave klinikog ispitivanja pre podnoenja zahteva. Suma koju treba uplatiti i procedura plaanja dati su u vodiu ili informatoru Agencije.

Obrazac 2

Zahtev za odobrenje izmena i dopuna protokola - dozvole klini kog ispitivanja

Obrazac 3

Obave tenje o prekidu klini kog ispitivanja

Prilog 1

STRUKTURA I SADR AJ PROTOKOLA KLINI KOG ISPITIVANJA Protokol klinikog ispitivanja treba da sadri dole navedene delove. Meutim, informacije vezane za mesto klinikog ispitivanja se mogu navesti na posebnim stranama protokola ili u posebnom ugovoru, a neke od informacija koje su dole navedene mogu biti deo drugih dokumenata povezanih sa protokolom, kao to je broura za istraivaa. 1. Opte informacije 1.1. Naziv protokola, identifikacioni broj protokola i datum. Sve izmene i dopune takoe treba da nose broj izmene i dopune i datum. 1.2. Ime i adresa predlagaa i monitora (ukoliko se adresa monitora razlikuje od predlagaa).

1.3. Imena i zvanja osoba ovlaenih da potpiu protokol i izmene i dopune protokola u ime predlagaa. 1.4. Ime, zvanje i kontaktni detalji (adresa i broj telefona) istraivaa zaduenog za ispitivanje od strane predlagaa. 1.5. Imena i zvanja istraivaa odgovornih za sprovoenje ispitivanja i adrese i brojevi telefona mesta ispitivanja. 1.6. Ime, zvanje i kontaktni detalji (adresa i broj telefona) kvalifikovanog spoljnog konsultanta odgovornog za donoenje vanih medicinskih (ili stomatolokih) odluka u mestu ispitivanja (ukoliko to nije istraiva). 1.7. Naziv i adresa laboratorija i drugih medicinskih i/ili tehnikih slubi i/ili ustanova ukljuenih u ispitivanje. 2. Osnovne informacije 2.1. Ime i opis leka/ova koji se ispituje/u. 2.2. Saetak potencijalno znaajnih rezultata pretklinikih ispitivanja, kao i rezultata drugih klinikih ispitivanja znaajnih za planiranje ispitivanja. 2.3. Opis i obrazloenje naina primene, doze, reim i duina terapije. 2.5. Izjava da e se ispitivanje sprovoditi uz potovanje protokola, smernica Dobre klinike prakse i vaeih propisa. 2.6. Opis populacione strukture ukljuene u ispitivanje. 2.7. Reference i podaci znaajni za ispitivanje koji potvruju racionalnu osnovu za ispitivanje. 3. Ciljevi i svrha ispitivanja Detaljan opis ciljeva i svrhe ispitivanja. 4. Plan ispitivanja Nauni integritet ispitivanja i verodostojnost podataka dobijenih ispitivanjem bitno zavise od plana ispitivanja. Opis plana ispitivanja obuhvata: 4.1. Detaljan opis primarnih rezultata i sekundarnih rezultata ukoliko postoje, koje treba meriti tokom ispitivanja. 4.2. Opis vrste ispitivanja (npr. dvostruko slepo, placebo kontrolisano, randomizovano) i ematski dijagram plana ispitivanja, postupaka i faza. 4.3. Opis mera preduzetih za smanjenje, odnosno izbegavanje pristrasnosti, ukljuujui: a) randomizaciju b) kodiranje 4.4. Opis ispitivane terapije, doze i reima doziranja leka koji se ispituje. Ukljuiti opis doza, pakovanja i obeleavanja leka, koji se ispituje. 4.5. Oekivano vreme uea ispitanika i opis i duinu svih pojedinanih faza ispitivanja, ukljuujui i period praenja ako je predvien. 4.6. Opis operativnih postupaka za obustavu ili prekid ispitivanja za ispitanike, delove ispitivanja ili celokupno ispitivanje. 4.7. Postupci za voenje dokumentacije o upotrebi leka koji se ispituje, ukljuujui placebo i komparativni lek, ukoliko ih ima. 4.8. Odravanje ifri za randomizaciju i postupci za razotkrivanje ifri. 4.9. Identifikacija onih podataka koje treba direktno unositi u test liste (npr. bez prethodno pisanog ili elektronskog zapisa podataka) i koji e se smatrati izvornim podacima. 5. Izbor i iskljuivanje ispitanika 5.1. Kriterijum za ukljuivanje ispitanika. 5.2. Kriterijumi za neukljuivanje ispitanika.

5.3. Kriterijumi za iskljuivanje ispitanika (zavretak terapije lekom koji se ispituje, odnosno leenja koje se ispituje) i posebni postupci: a) kada i kako iskljuiti ispitanika iz ispitivanja odnosno terapije lekom koji se ispituje; b) vrsta potrebnih podataka o iskljuenim ispitanicima i vremenski rok za njihovo prikupljanje; c) da li i kako treba zameniti ispitanike; d) period praenja za ispitanike iskljuene iz terapije lekom koji se ispituje odnosno leenja. 6. Leenje ispitanika 6.1. Terapija koja e se primeniti, ukljuujui nazive svih lekova, doze, reim doziranja, nain primene i duinu leenja, ukljuujui period praenja ispitanika, za svaki lek koji se ispituje za svaku terapijsku grupu, odnosno za svaki deo ispitivanja. 6.2. Dozvoljena upotreba lekova, odnosno terapija (ukljuujui urgentnu) koja je dozvoljena pre i /ili tokom ispitivanja. 6.3. Postupci za praenje komplijanse ispitanika. 7. Procena efikasnosti 7.1. Utvrivanje parametara efikasnosti. 7.2. Metode i vremenski period za procenu, beleenje i analizu parametara efikasnosti. 8. Procena bezbednosti 8.1. Utvrivanje parametara bezbednosti. 8.2. Metode i vremenski period za procenu, beleenje i analizu parametara bezbednosti. 8.3. Postupci za podsticanje izvetavanja o neeljenim dogaajima i pridruenim oboljenjima, kao i postupci za njihovo beleenje i prijavljivanje. 8.4. Nain i duina perioda praenja ispitanika posle neeljenog dogaaja. 9. Statistiki podaci 9.1. Opis statistikih metoda koje e se primeniti, ukljuujui planirano vreme za obradu podataka u toku ispitivanja. 9.2. Broj ispitanika planiranih za ukljuivanje u ispitivanje. Kod multicentrinih ispitivanja treba navesti broj ispitanika planiranih za ukljuivanje u svakom mestu u kome e se vriti ispitivanje. Razlog za paljiv izbor veliine uzoraka odnosno broja ispitanika ukljuuje uticaj na znaajnost ispitivanja i kliniku opravdanost. 9.3. Stepen znaajnosti koji e se koristiti. 9.4. Kriterijumi za zavretak ispitivanja. 9.5. Postupak za objanjenje nedostataka, neiskorienih i lanih podataka. 9.6. Postupci za prijavljivanje bilo kog odstupanja od originalnog statistikog plana (bilo koje odstupanje od originalnog statistikog plana treba opisati i obrazloiti u protokolu, odnosno zavrnom izvetaju). 10. Direktni pristup izvornim podacima/dokumentima Predlaga treba da obezbedi da u protokolu ili drugom pisanom dokumentu bude naznaeno da e istraivai /ustanove omoguiti direktan pristup izvornim podacima/dokumentima radi vrenja monitoringa ispitivanja, odita, procene od strane Etikog odbora ustanove i kontrole od strane Agencije. 11. Kontrola kvaliteta i obezbeenje kvaliteta. 12. Etiki aspekti ispitivanja Opis etikih aspekata vezanih za kliniko ispitivanje. 13. Rukovanje podacima i uvanje dokumentacije 14. Finansije i osiguranje

Nain finansiranja i osiguranja treba navesti samo ukoliko nisu navedeni u posebnom ugovoru. 15. Politika objavljivanja Dogovor o objavljivanju rezultata ispitivanja treba navesti samo ukoliko nije naveden u posebnom ugovoru. 16. Prilozi Prilog 2

STRUKTURA I SADR AJ BRO URE ZA ISTRA IVA A Broura za istraivaa (u daljem tekstu broura) je zbir klinikih i pretklinikih podataka o leku/lekovima koji se ispituje/u, a koji su od znaaja za kliniko ispitivanje na ljudima. Broura za istraivaa treba da sadri naslovnu stranu i izjavu o tajnosti podataka. Na naslovnoj strani treba navesti ime predlagaa, identifikaciju leka koji se ispituje (identifikacioni broj, hemijsko ime, INN ili generiki naziv, zatieno ime, ako postoji), kao i datum izdavanja broure. Navodi se broj do tada vaee broure, kao i datum i broj izdavanja broure koja se zamenjuje. Predlaga moe po elji da ukljui izjavu kojom upuuje istraivaa da brouru za istraivaa smatra poverljivim dokumentom, i da je koristi samo za informisanje iskljuivo istraivakog tima kao i za dostavljanje Etikom odboru i Agenciji. Broura treba da sadri i sledea poglavlja, dokumentovana dostupnim literaturnim podacima: 1. Sadraj 2. Saetak Treba dati kratak saetak (po mogustvu do dve strane), navodei dostupne znaajne fiziko-hemijske, farmaceutske, farmakoloke, toksikoloke, farmakokinetike i klinike osobine leka koji se ispituje. 3. Uvod Kratko uvodno poglavlje treba da sadri hemijsko ime (INN ili generiki naziv, zatieno ime, ako postoji) leka/ova koji se ispituje/u, sve aktivne supstance, farmakoloku grupu i klasifikaciju u okviru grupe, racionalnu osnovu za sprovoenje ispitivanja i predvienu profilaktiku, terapijsku ili dijagnostiku efikasnost. Uvodno poglavlje treba da postavi naela po kojima e se vriti procena rezultata ispitivanja leka koji se ispituje. 4. Fiziko-hemijske, farmaceutske osobine i formulacija Treba navesti aktivnu supstancu ispitivanog leka (ukljuujui hemijsku i/ili strukturnu formulu) i kratak saetak o znaajnim fiziko-hemijskim i farmaceutskim osobinama. Da bi se omoguilo preduzimanje odgovarajuih mera bezbednosti tokom klinikih ispitivanja, treba obrazloiti datu formulaciju leka koji e se koristiti, ukljuujui sve ekscipijense, ukoliko je to kliniki znaajno. Treba da postoji uputstvo za uvanje i rukovanje odreenim farmaceutskim oblicima leka. Treba navesti svaku strukturnu slinost sa drugim poznatim lekovima. 5. Pretklinika ispitivanja Treba navesti rezultate u vidu saetka svih znaajnih pretklinikih farmakolokih, toksikolokih, farmakokinetikih studija leka koji se ispituje. U saetku treba objasniti

korienu metodologiju, rezultate i razmatranje znaajnih nalaza o leku koji se ispituje i mogue neeljene i neoekivane reakcije na lek kod ljudi. Ukoliko su poznate i dostupne, ove informacije mogu da ukljuuju i sledee: - Vrste oglednih ivotinja na kojima je sprovedeno pretkliniko ispitivanje; - Broj i pol ivotinja u svakoj grupi; - Jedinicu doze (npr. mg/kg); - Reim doziranja; - Nain primene; - Duinu primene, odnosno upotrebe leka; - Informacije o sistemskoj raspodeli; - Duinu perioda praenja posle terapije; - Rezultate, ukljuujui sledee aspekte: - prirodu i frekvenciju farmakolo kih ili toksikolo kih reakcija, - stepen ili intenzitet farmakolo kih ili toksikolo kih reakcija, - vreme povla enja reakcije, - trajanje reakcija, - odnos doze i reakcije. U cilju bolje preglednosti poeljno je da se podaci prikau tabelarno. U sledeim poglavljima treba razmotriti najvanije nalaze iz pretklinikih studija, ukljuujui uoene reakcije pri primenjenim dozama, moguu ekstrapolaciju na ljude i svaki drugi aspekt koji e se prouavati na ljudima. Ukoliko je mogue, treba uporediti nalaze efikasnih i netoksinih doza kod iste ivotinjske vrste (razmotriti terapijski indeks). Treba istai znaaj ovih informacija pri planiranju doziranja kod ljudi. Uvek kada je mogue, poreenja treba vriti na bazi nivoa leka u krvi, odnosno tkivu, a ne na bazi jedinice doziranja (npr. mg/kg). 5.1. Pretklinika farmakologija Navodi se saetak farmakolokih osobina leka koji se ispituje, a ako postoje, i osobine metabolita otkrivenih nakon studija na ivotinjama. Ovakav saetak treba da sadri studije na osnovu kojih se moe proceniti potencijalno terapijsko dejstvo (npr. nain delovanja leka, vezivanje za receptore i selektovanost vezivanja) kao i one kojima se moe proceniti bezbednost (npr. posebne studije za procenu farmakolokog delovanja osim onih u kojima se ispituje postizanje terapijske efikasnosti). 5.2. Farmakokinetika i metabolizam proizvoda kod ivotinja Treba dati saetak farmakokinetike i bioloke transformacije i dispozicije ispitivanog leka kod svih ispitivanih vrsta. Pri razmatranju rezultata treba uzeti u obzir resorpciju i lokalnu i sistemsku bioraspoloivost leka koji se ispituje i njegovih metabolita, kao i njihovu vezu sa farmakolokim i toksikolokim podacima dobijenim iz ogleda na ivotinjskim vrstama. 5.3. Toksikologija U saetku treba opisati toksino delovanje leka iz znaajnih studija sprovedenih na razliitim ivotinjskim vrstama i treba da sadri sledee elemente: - pojedinana doza; - ponovljena doza; - kancerogenost;

- posebna ispitivanja kao to su izazivanje iritacija i alergijski potencijal; - reproduktivna toksikologija; - genotoksinost (mutagenost); 6. Delovanje ispitivanog leka na oveka Treba detaljno navesti poznate reakcije na lek, ukljuujui informacije o farmakokinetici, metabolizmu, farmakodinamici, odnosno doze i efikasnosti, bezbednosti i ostalim farmakolokim dejstvima. Gde je mogue treba navesti saetak svakog klinikog ispitivanja, kao i informacije o rezultatima drugaije upotrebe leka od one predviene u klinikim ispitivanjima, kao to su iskustva sa trita iz zemlje gde se lek nalazi u prometu. 6.1. Farmakokinetika i metabolizam leka kod ljudi Ukoliko su dostupne, treba dati saetak podataka o farmakokinetici ispitivanog leka, ukljuujui sledee: - farmakokinetika (ukljuujui, ako je mogue, metabolizam, resorpciju, vezivanje za proteine plazme, raspodelu i eliminaciju); - bioraspoloivost ispitivanog leka (apsolutnu i/ili relativnu, ukoliko je mogue) za razliite farmaceutske oblike; - posebne grupe u okviru populacije (npr. pol, starost, oteenje funkcije odreenih organa); - interakcije (npr. interakcije lek - lek i uticaji hrane); - ostale farmakokinetike podatke (npr. rezultate ispitivanja sprovedenih u okviru razliitih grupa populacije tokom klinikih ispitivanja). 6.2. Bezbednost i efikasnost Treba navesti saetak informacija o bezbednosti, farmakodinamskim osobinama, efikasnosti (i metabolizmu, ukoliko je potrebno) lekova koji se ispituju, kao i informacije o doznoj zavisnosti reakcije, dobijene u prethodnim ispitivanjima kod ljudi (zdravi dobrovoljci i/ili pacijenti). Treba analizirati znaaj svih ovih podataka. Kada su kompletirana brojna klinika ispitivanja, jasna prezentacija podataka iz nekoliko ispitivanja se moe postii upotrebom saetka o bezbednosti i efikasnosti po indikacijama. Zbirni tabelarni prikaz neeljenih reakcija na lek iz svih klinikih ispitivanja (ukljuujui ona za sve ispitivane indikacije) moe biti vrlo znaajan. Treba razmotriti vane razlike koje se javljaju u vezi uzroka i incidence neeljene reakcije na lek, kod razliitih indikacija ili podgrupa. Broura za istraivaa treba da obezbedi opis moguih razlika i neeljenih reakcija na lek, koji se mogu predvideti na osnovu ranijih iskustava sa lekom koji se ispituje i sa lekovima iz iste ATC grupe. Treba navesti upozorenja ili posebne mere koje se moraju preduzeti kao deo ispitivane upotrebe leka. 6.3. Iskustvo sa trita Treba navesti zemlje u kojima je lek koji se ispituje dobio dozvolu za stavljanje u promet, zemlje gde je dobijanje dozvole odbijeno, gde je lek povuen sa trita ili gde je dozvola ukinuta. Bilo koju znaajnu informaciju dobijenu sa trita treba pojasniti (npr. formulacije, doziranje, nain primene, neeljene reakcije na lek). 7. Saetak podataka i uputstva istraivaa Navodi se sveobuhvatna analiza pretklinikih i klinikih podataka i informacije iz razliitih izvora o leku koji se ispituje, ukoliko je mogue. Istraivau se tako obezbeuje najinformativnija prezentacija dostupnih podataka, uz procenu uticaja ovih informacija na budua klinika ispitivanja. Kada postoje, treba razmotriti objavljene podatke o lekovima iz iste ATC grupe. To moe da pomogne istraivau da predvidi neeljene reakcije na lek ili druge probleme u klinikom ispitivanju.

Podacima iz ovog poglavlja se moraju jasno prezentovati mogui rizici i neeljene reakcije na lek, kao i posebni testovi, zapaanja i mere opreza koje mogu biti potrebne tokom klinikog ispitivanja. Podaci treba da budu zasnovani na postojeim fizikohemijskim, farmaceutskim, farmakolokim, toksikolokim i klinikim pojedinostima o ispitivanom leku. Treba obezbediti uputstvo istraivau kako da prepozna i lei mogue sluajeve predoziranja i neeljene reakcije na lek, na bazi ranijih iskustava kod ljudi i farmakologiji ispitivanog leka. Prilog 3

STRUKTURA I SADR AJ IZVE TAJA O ZAVR ENOM KLINI KOM ISPITIVANJU Izvetaj o zavrenom klinikom ispitivanju treba da sadri sledee elemente: 1. Naslovna strana Naslovna strana treba da sadri sledee podatke: - Naslov (ispitivanja); - Naziv aktivne supstance leka koji se ispituje; - Ispitivanu indikaciju; - Ukoliko se ne moe zakljuiti iz naslova, treba dati kratak opis (1 do 2 reenice) naina ispitivanja (randomizirano, unakrsno, komparativno, placebo kontrolisano, otvoreno, jednostruko slepo, dvostruko slepo), poreenja (placebo, aktivna kontrola, zavisnost doze i delovanja), trajanje terapije, doze i populacione grupe ispitanika; - Ime predlagaa - Identifikaciju protokola (broj protokola); - Faze ispitivanja; - Datum poetka ispitivanja (ukljuivanje prvog ispitanika ili na osnovu druge definicije koja se moe verifikovati); - Datum ranijeg zavretka ispitivanja, ako postoji; - Datum zavretka ispitivanja (kompletiranje podataka za poslednjeg ispitanika); - Ime i zvanje glavnog istraivaa ili koordinatora ispitivanja, ili spoljnjeg konsultanta odgovornog za medicinske odluke imenovanog od strane predlagaa; - Naziv kompanije odnosno sponzora, ime osobe odgovorne za izvetaj od strane sponzora (treba navesti ime i kontakt detalje osobe zaduene od strane kompanije/predlagaa za pitanja koja mogu proistei u toku evaluacije izvetaja o ispitivanju); - Potvrdu da li je ispitivanje obavljeno u saglasnosti sa smernicama Dobre klinike prakse, ukljuujui i arhiviranje osnovne dokumentacije; - Datum kada je izvetaj sainjen (navodei svaki prethodni izvetaj o istoj studiji sa nazivom i datumom) 2. Kratak sadraj (sinopsis) Neophodno je priloiti kratak sadraj (obino do 3 strane) koji obuhvata kratki pregled klinikog ispitivanja. Sinopsa pored teksta i p-vrednosti treba da sadri numerike podatke i ilustrovani prikaz rezultata. 3. Sadraj izvetaja o pojedinanim zavrenim klinikim ispitivanjima Sadraj treba da obuhvati: - stranirana poglavlja (broj stranica), ukljuujui i zbirne tabele, slike i grafikone, - spisak i broj stranica u prilozima, tabelama i svakoj test listi koja je priloena

4. Spisak skraenica i definicije Neophodno je navesti spisak skraenica, definicije posebnih termina, kao i mernih jedinica koje su koriene u izvetaju. 5. Etika (etiki deo) 5.1. Etiki odbor ustanove Treba priloiti pozitivno miljenje sa sprovoenja ispitivanja od strane etikog odbora ustanove. Takoe, treba priloiti spisak svih etikih odbora od kojih je zatraeno miljenje i ime predsednika svakog odbora. 5.2. Izjava o etikom izvoenju ispitivanja Treba priloiti izjavu da je ispitivanje izvedeno u saglasnosti sa etikim principima koji se zasnivaju na Helsinkoj deklaraciji o biomedicinskom istraivanju na ljudima. 5.3. Informacija za ispitanika i pisani pristanak Treba opisati kako i kada je dobijen pisani pristanak ispitanika, koji se odnosi na njegovo ukljuenje u kliniko ispitivanje. 6. Istraivako i organizaciono obezbeenje klinikog ispitivanja Treba navesti opis podela pojedinanih dunosti i aktivnosti vanih za predlaganje, sprovoenje, kontrolu i procenu ispitivanja. Prilae se spisak istraivaa u svakom pojedinanom mestu ispitivanja, zajedno sa njihovim biografijama i podacima o strunosti. Prilae se i spisak svih saradnika koji su uestvovali u izvoenju klinikog ispitivanja. U sluaju obimnog klinikog ispitivanja navode se samo najvaniji podaci. 7. Uvod Navodi se faza klinikog ispitivanja u odnosu na celokupan razvoj leka, osnovne karakteristike klinikog ispitivanja (obrazloenje, ciljevi, ciljna populaciona grupa, osnovni primarni rezultati). Navode se propisi i preporuke nadlenih organa koje su uzete u obzir prilikom pripreme plana klinikog ispitivanja. 8. Cilj klinikog ispitivanja Treba navesti opte ciljeve ispitivanja. 9. Plan istraivanja 9.1. Opti plan prikaz ispitivanja 9.2. Diskusija plana ispitivanja, ukljuujui i izbor kontrolne grupe 9.3. Izbor populacione grupe za kliniko ispitivanje 9.3.1. Kriterijumi za ukljuivanje ispitanika u kliniko ispitivanje 9.3.2. Kriterijumi iskljuivanja ispitanika iz klinikog ispitivanja 9.3.3. Ispitanici iskljueni iz terapije ili klinikog ispitivanja 9.4. Leenje 9.4.1. Primenjeno leenje 9.4.2. Identitet ispitivanog(ih) leka(ova) 9.4.3. Metod razvrstavanja ispitanika u grupe za leenje 9.4.4. Izbor doza leka koji se ispituje 9.4.5. Izbor reima doziranja za svakog ispitanika 9.4.6. Kodiranje 9.4.7. Prethodna i pridruena terapija 9.4.8. Usaglaavanje leenja 9.5. Parametri efikasnosti i bezbednosti 9.5.1. Odreivanje efikasnosti i bezbednosti i ematski prikaz plana 9.5.2. Prikladnost metoda merenja 9.5.3. Osnovni parametri efikasnosti 9.5.4. Merenje koncentracije leka 9.6. Obezbeenje kvaliteta podataka

9.7. Statistike metode koje su planirane u protokolu i odreivanje veliine uzoraka 9.7.1. Statistiki i analitiki plan 9.7.2. Odreivanje veliine uzoraka 9.8. Odstupanje od ispitivanja ili planiranih analiza 10. Ispitanici u klinikom ispitivanju 10.1. Evidencija ispitanika 10.2. Odstupanje od protokola 11. Evaluacija (procena) efikasnosti 11.1. Analiza ukupnih podataka 11.2. Demografske i ostale osnovne karakteristike 11.3. Odreivanje ujednaenosti leenja 11.4. Rezultati efikasnosti, i tabelarni prikaz individualnih podataka o ispitaniku 11.4.1. Analiza efikasnosti 11.4.2. Statistiki odnosno analitiki podaci 11.4.2.1. Regulisanje kovarijansi 11.4.2.2. Postupanje sa iskljuenim ili izgubljenim podacima 11.4.2.3. Prethodne analize i monitoring podataka 11.4.2.4. Multicentrina ispitivanja 11.4.2.5. Viestruka uporeivanja/multicentrinost 11.4.2.6. Utvrivanje "uspeno podreenih" ispitanika 11.4.2.7. Ispitivanja sa aktivnom kontrolom namenjena utvrivanju ekvivalentnosti 11.4.2.8. Ispitivanje (procena) podgrupa 11.4.3. Tabelarni prikaz podataka o individualnom odgovoru 11.4.4. Doza leka, koncentracija leka i efikasnost, kao i njihova meuzavisnost 11.4.5. Interakcije lek lek i lek u odnosu na pridrueno obiljenje 11.4.6. Grafiki prikaz podataka o individualnom delovanju leka na ispitanika 11.4.7. Zakljuci o efikasnosti 12. Evaluacija (procena) bezbednosti 12.1. Trajanje izloenosti ispitanika 12.2. Neeljeni dogaaji 12.2.1. Kratak pregled neeljenih dogaaja 12.2.2. Prikaz neeljenih dogaaja (evidencija o neeljenim dogaajima) 12.2.3. Analiza neeljenih dogaaja 12.2.4. Spisak neeljenih dogaaja kod ispitanika 12.3. Smrt, ostali ozbiljni neeljeni dogaaji i drugi znaajni neeljeni dogaaji. 12.3.1. Spisak smrtnih sluajeva, ostali ozbiljni neeljeni dogaaji i drugi znaajni neeljeni dogaaji 12.3.1.1. Smrtni sluajevi 12.3.1.2. Drugi ozbiljni neeljeni dogaaji 12.3.1.3. Drugi znaajni neeljeni dogaaji 12.3.2. Prikaz smrtnih sluajeva, ostalih ozbiljnih neeljenih dogaaja i drugih znaajnih neeljenih dogaaja 12.3.3. Analiza i diskusija o smrtnim sluajevima, ostalim ozbiljni neeljenim dogaajima i drugim znaajnim neeljenim dogaajima 12.4. Kliniko laboratorijsko ispitivanje 12.4.1. Spisak individualnih laboratorijskih merenja za svakog ispitanika (16.2.8) i svaki neuobiajeni laboratorijski nalaz (14.3.4) 12.4.2. Evalucija svih laboratorijskih parametara 12.4.2.1. Laboratorijske vrednosti 12.4.2.2. Individualne promene laboratorijske vrednosti kod ispitanika

12.4.2.3. Kliniki znaajne individualne abnormalnosti 12.5. Vitalni znaci, fiziki (telesni) nalaz i druga zapaanja koja se odnose na bezbednost 12.6. Zakljuci o bezbednosti 13. Diskusija i opti zakljuci 14. Tabele, slike i grafikoni koji se odnose na ispitivanje ali se ne nalaze u tekstu 14.1. Demografski podaci 14.2. Podaci o efikasnosti 14.3. Podaci o bezbednosti 14.3.1. Prikaz neeljenih dogaaja 14.3.2. Spisak smrtnih sluajeva, ostalih ozbiljnih i znaajnih neeljenih dogaaja 14.3.3. Prikaz smrtnih sluajeva, ostalih ozbiljnih i nekih drugih znaajnih neeljenih dogaaja 14.3.4. Spisak neuobiajenih laboratorijskih nalaza (za svakog ispitanika) 15. Spisak referenci 16. Prilozi 16.1. Podaci o ispitivanju 16.1.1. Protokol, izmene i dopune protokola 16.1.2. Obrazac test liste (samo jedna stranica) 16.1.3. Spisak etikih odbora (kao i ime predsednika na zahtev Agencije), prikaz pisane informacije za ispitanike i obrazac pisanog pristanka 16.1.4. Spisak i opis istraivaa i drugih bitnih uesnika u ispitivanju, ukljuujui i skraenu (na jednoj strani) biografiju ili odgovarajui pregled obuka i iskustva koja su vezana za izvoenje klinikog ispitivanja 16.1.5. Potpisi glavnog ili istraivaa koordinatora ili spoljnjeg konsultanta sponzora na osnovu zahteva Agencije 16.1.6. Spisak ispitanika koji dobijaju ispitivanu aktivnu supstancu/ispitivani lek(ove) iz posebne serije ukoliko se koristi vie serija istog/(ih) proizvoda 16.1.7. Shema i ifre pri randomizaciji (identifikaciji ispitanika i vrsta leenja) 16.1.8. Sertifikat o izvrenim oditima (ukoliko postoji); 16.1.9. Dokumentacija o statistikim metodama 16.1.10. Dokumentacija o standardizaciji meulaboratorijskih metoda i procedura za obezbeenje kvaliteta ukoliko je koriena 16.1.11. Publikacije koje su proizale iz rezultata klinikih ispitivanja 16.1.12. Vane publikacije koje su navedene u izvetaju 16.2. Podaci o ispitanicima 16.2.1. Ispitanici i koji su naruili ispitivanje 16.2.2. Odstupanje od protokola 16.2.3. Ispitanici iskljueni iz analize efikasnosti; 16.2.4. Demografski podaci 16.2.5. Komplijansa i/ili podaci o koncentraciji leka (ukoliko su dostupni) 16.2.6. Pojedinani podaci o efikasnosti leka kod ispitanika 16.2.7. Spisak neeljenih dogaaja (za svakog ispitanika) 16.2.8. Spisak individualnih laboratorijskih ispitivanja za svakog ispitanika na zahtev Agencije 16.3. Obrazac test liste 16.3.1. Test liste za smrtne sluajeve, druge ozbiljne neeljene dogaaje i iskljuivanje ispitanika zbog neeljene reakcije na lek koji se ispituje 16.3.2. Ostale priloene test liste 16.4. Spisak individualnih podataka o ispitanicima.