UVOD U FARMAKOLOGIJU

Miroslav Savi
Katedra za farmakologiju
Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

ISPIT I LITERATURA
Predavanja i vebe (4+1 i 4+1)
Vebe: 15x0,5 ESPB; dva kolokvijuma: 20 i 25 pitanja, svako pitanje po 0,5
ESPB. Ukupno predispitne obaveze 30 ESPB
Usmeni ispit 70 ESPB. Moe u celini ili u dva dela. Ispitna pitanja su
svrstana u est grupa; pitanja iz prve tri grupe iz gradiva prvog, a iz druge
tri grupe iz gradiva drugog semestra
Praktikum iz farmakologije. Grupa autora sa Katedre za farmakologiju,
Farmaceutski fakultet, drugo izdanje, 2011.
Udbenici:
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Farmakologija. Srpski prevod
(izdava Data status) petog izdanja udbenika Rang HP, Dale MM, Ritter
JM, Moore PK. Pharmacology, 2003, Churchill Livingstone, Edinburgh
(poslednje izdanje na engleskom je sedmo, iz 2011. godine, a osmo izdanje
izlazi februara 2014)
Varagi V, Miloevi M: Farmakologija (XXIII izdanje 2012.., Medika Graf i
ranija izdanja, razliitih izdavaa)

FARMAKOLOGIJA
Od grkog: , to znai lek i , to
znai nauka
Osnovne dve discipline farmakologije:
farmakodinamija (ili farmakodinamika) i
farmakokinetika

Farmakodinamika: utvruje farmakoloki profil leka mehanizam dejstva i farmakoloke efekte

Dejstvo (akcija) = kako lek radi

Po pravilu, poveanjem ili smanjenjem neke elijske funkcije; za
veinu lekova danas se zna mehanizam dejstva lekova na
molekularnom nivou
Efek(a)t = posledica dejstva leka na neku funkciju: prati se (meri)
promena nekog fiziolokog/ biohemijskog parametra ili ponaanja
usled dejstva leka. Primeri: anksiolitiki, sedativni, hipnotiki,
miorelaksantni, antikonvulzivni, amnezijski, ataksini efekat
benzodiazepina; hipoglikemijski efekat bigvanida
esto je mehanizam dejstva razjanjavan naknadno, kod lekova iji
su farmakoloki efekti uveliko terapijski primenjivani. Primer:
farmakoloki efekti aspirina (uveden 1898): analgetiki, antipiretiki,
antiinflamatorni i antitrombocitni, nastaju usled smanjenja sadraja
prostaglandina, zahvaljujui inhibiciji aktivnosti prvog enzima
(prostaglandin G/H sintetaza) koji uestvuje u njihovoj sintezi
(mehanizam dejstva otkriven tek 1971)

Posebna podruja farmakologije

Farmakoterapija primena lekova u tretmanu
bolesti; moe da bude kurativna ili specifina;
palijativna ili simptomatska i supstituciona;
pored toga, lekovi se koriste profilaktiki i u
dijagnostike svrhe
Farmakoepidemiologija praenje efekata
primene lekova u populaciji
Farmakoekonomija ispitivanje odnosa troakkorist kod primene lekova
Farmakogenetika ispitivanje genetskih uticaja
na odgovor na lek
Farmakogenomika primena genetskih
informacija u izboru farmakoterapije na
individualnoj osnovi

Lek
Hemijska supstanca koja utie na fizioloku funkciju na (najee)
specifian nain
Veina lekova svoje efekte ostvaruje vezivanjem za proteine ili
nukleinske kiseline - makromolekule u organizmu domaina ili
mikroorganizmu: Corpora non agunt nisi fixata P. Ehrlich (1908)
Termin specifinost odnosi se na mehanizam interakcije leka sa
strukturom u organizmu za koju se vezuje: molekula leka i deo
makromolekule proteina ili nukleinske kiseline koji se zove vezno
mesto dobro se meusobno stereohemijski uklapaju, to
omoguuje stvaranje hemijskih veza, najee reverzibilnih
(elektrostatike, vodonine, van der Waals-ove i hidrofobne veze)

Lek
Mali broj lekova deluje nespecifino, to znai da nije neophodno
meusobno strukturno uklapanje sa (makro)molekulima organizma sa
kojima stupaju u hemijsku interakciju; primer su osmotski aktivne
supstance (elektroliti, eeri, eerni alkoholi), koje mogu da ostvare
diuretiki, laksantni ili antiedemski efekat tako to - nespecifino - vezuju
molekule vode
Termin selektivnost odnosi se na izostanak uklapanja leka u druga - slina
vezna mesta; osim toga, da bi lek bio to selektivniji potrebno je da
struktura za koju se vezuje i preko koje deluje bude to ogranienije
prisutna u organizmu - optimalno, u samo jednom tipu elija
Ovakva idealna selektivnost podrazumeva postizanje iskljuive i
apsolutne specifinosti dejstva (koncept maginog metka koji je Ehrlich
primenio u opisu dejstva antitela): vrlo mali broj lekova se pribliava
ovakvom idealu

Osobine

Bioloki lekovi
Veliina

Veliki

Struktura

Kompleksna

Stabilnost

Kompleksna degradacija

Varijabilnost
Proizvodnja

Karakterizacija

Stabilnost

Imunogenost

Heterogeni proizvodi
Jedinstvena banka ivih elija;
Nije verovatno da se dobiju iste kopije

Mnogi proizvodi su dobro karakterisani;

Korelacija strukture i funkcije nije uvek jasna

Osetljivi na uslove uvanja i rukovanja

Vii potencijal

Hemijski lekovi
Mali
Jednostavna
Stabilni
Jedna definisana struktura
Predvidiva hemijska reakcija;
Moe se postii identina kopija

Puna karakterizacija

Stabilniji

Nii potencijal

Bioloki lekovi

Sve strukture, svi postupci

neophodnost primene biolokih
metoda za punu karakterizaciju

Biotehnoloki
lekovi

Klasini
Visoko-tehnoloki

Biofarmaceutici

sofisticirane metode biotehnologije

hemijska sinteza
procedure genske terapije, somatske
elijske terapije ili bioinenjeringa
tkiva

Uoava se potreba da se u klasifikaciju uvede i kategorija graninih proizvoda,

koji pored osobina biolokih lekova imaju i osobine konvencionalnih hemijskih
lekova

Nazivi lekovi

Hemijski (retko se koriste u farmakolokoj literaturi)

Kodni naziv (slova i brojevi u fazi istraivanja novog leka, npr. St71, SH-053-2N)
Za farmakologiju najvaniji: meunarodni nezatieni (eng.
International Nonproprietary Name, INN) i generiki (najee
istovetni, npr. propranolol, diazepam...)
Ponekad, jedan lek ima generike nazive koji se razlikuju od INN
(primer: metamizol natrijum (INN) ima i generike nazive dipiron i
noraminofenazon)
Postoje i situacije kada optekorieni generiki termin nije i INN;
npr. beraktant predstavlja BAN (British Adopted Name) i USAN (US
Adopted Name), ali ne i INN (u INN sistemu klasifikacije kao pluni
surfaktanti navode se kolfosceril palmitat, prirodni fosfolipidi i
kombinacije)
Zatieni fabriki (npr. Inderal); esto imaju ili u superskriptu

Isticanje patentne zatite inovativnih lekova

pritisak generike konkurencije

Rivera SM, Goodman Gilman A. Drug Invention and the

Pharmaceutical Industry. In: Goodman and Gilmans the
Pharmacological Basis of Theraputics, 12th ed, 2011)

In an ideal world, physicians would learn all they need to know about
drugs from the medical literature, and good drugs would thereby sell
themselves; we are a long way from the ideal. Instead we have print
advertising and visits from sales people directed at physicians, and
extensive so-called direct-to-consumer advertising aimed at the public (in
print, on the radio, and especially on television). There are roughly
100,000 pharmaceutical sales representatives in the U.S. who target 10
times that number of physicians. It has been noted that college
cheerleading squads are attractive sources for recruitment of this sales
force. The amount spent on promotion of drugs approximates or perhaps
even exceeds that spent on research and development. Pharmaceutical
companies have been especially vulnerable to criticism for some of their
marketing practices.

Put novog leka

Godina 1

10

Aplikacija prvog Aplikacija klinikog

patenta
ispitivanja

12

Faza III
500-5,000
ljudi

Faza IV studije se
nastavljaju

Farmaceutski i analitiki razvoj

Procesna hemija i proizvodnja
Registracija i regulatorni poslovi
Prodaja i marketing

10-15

1-8

1-3

14

15

16

Promet Podrka ivotnom ciklusu proizvoda

Toksikoloke i farmakokinetike studije

(apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija)

Broj jedinjenja
Do
10.000

13

Aplikacija za licenciranje
proizvoda

Otkrie (invencija) leka

Razvoj leka
Identifikacija cilja i Optimizacija Testiranje koncepta
Razvoj proizvoda
vodeeg molekula vodeeg molekula
Kliniki razvoj
Faza II
faza I
50-1000
12-150
ljudi
ljudi

11

International
Conference on
Harmonisation
of
Technical Requirements
for the Registration of
Pharmaceuticals for Human Use

Preko 60 ICH vodia

Efikasnost 9 tema/ 21 vodi

Bezbednost - 9 tema/14 vodia
Kvalitet - 10 tema/36 vodia
Medicinski renik - MedDRA
Elektronski standardi- ESTRI, E2B
Opti tehniki dokument (Common Technical
Document - CTD)

ICH CTD
1.0 Regionalna administrativna informacija
1.1 Sadraj modula 1 ili ukupni sadraj,
ukljuujui modul 1
Modul 1

Modul 2

1.0

2.1 Sadraj CTD-a (Mod 2,3,4,5)

2.1

2.2 Uvod

2.2

2.3 Saetak ukupnog kvaliteta

2.4 Ne-kliniki pregled

2.4

2.5
2.5 Kliniki pregled

2.3
2.6
Modul 3
Kvalitet
3.0

Modul 4
Izvetaji neklinikih studija
4.0

2.7

2.6 Ne-kliniki saetak

2.7 Kliniki saetak

Modul 5
Izvetaji
klinikih studija
5.0
19

Dva pristupa otkriu novog leka

Fenotipski skrining (funkcija na prvom mestu)
Skrining zasnovan na ciljnom mestu (ciljno
mesto na prvom mestu)
Klasino otkrie leka poinje od organizma koji
ispoljava fenotip patoloki - koji zahteva da
bude izmenjen; mehanizam dejstva leka je esto
otkrivan decenijama nakon uvoenja leka u
terapiju

1. Klasino, ka funkciji usmereno otkrie lekova: esto

zasnovano na hemijskim modifikacijama

Dinastija sulfonamida (preuzeto iz Drews, J. Science 287:1960, 2000)

2. Racionalni dizajn lekova zasnovan na

poznavanju mesta dejstva
geni

Ciljna
mesta
dejstva

genomika

Hemijska
raznovrsno
st

Otkrie
kandidata

combinatorial
kombinatorna smart
HT HT
chemistry
hemija
screening

bioinformatka

struktura

Optimizacija
hemijske strukture

SAR

Testiranje bezbednosti i
efikasnosti

Farmakologija
toksikologija Medicina

funkcija

 Drugability ciljnog mesta za dejstvo potencijalnog leka

(drug target) oteavaju:
- Redundantnost elemenata koji ine bioloki sistem
- Kompleksnost regulacije sistema: primer leptina, koji
suprimira apetit, ali su njegove koncentacije u cirkulaciji
gojaznih osoba ve visoke

Target-centrini pristup za lekove rodonaelnike klase,

bez razmatranja optimalnog molekulskog mehanizma
dejstva, mogue je da doprinosi aktuelnom visokom
stepenu neuspeha i niskoj produktivnosti u
farmaceutskom istraivanju i razvoju
(Swinney DC, Anthony J. How were new medicines
discovered? Nat Rev Drug Discov 2011; 10, 507-419)

Prekliniko ispitivanje lekova

Farmakoloko (in vitro i in vivo)
Toksikoloko: akutna, subakutna i hronina
toksinost; mutagenost, teratogenost,
karcinogenost; reproduktivna toksinost
Farmakokinetiko
Farmaceutsko-tehnoloki razvoj

Definicija

(ICH guideline for industry S7A, 2001)

Pharmacology studies can be divided in three categories:
Primary pharmacodynamic mode of action and/or
effects of a substance in relation to its desired
therapeutic target.
Secondary pharmacodynamic mode of action and/or
effects of a substance NOT related to its therapeutic
target.
Safety pharmacology investigate the potential
undesirable pharmacodynamic effects of a substance on
physiological functions in relation to exposure in the
therapeutic range and above.

In vitro efekti vs. in vivo profil

primer: amlodipin
In vitro efekti amlodipina

In vivo efekti amlodipina

Inhibicija L-tipa Ca2+ kanala u

glatkim miiima
Inhibicija K+-uzrokovanih
kontrakcija u krvnim sudovima

Blokada preuzimanja Ca2+ u

odgovoru na depolarizaciju
Smanjenje slobodnog Ca2+ u
citosolu
Negativni inotropni efekat na
srani mii
Inhibicija SA i AV vora
Smanjenje srane frekvence i
brzina sprovoenja
Burges RA et al. Am J Cardiol 1989;64:101-201

Vodei savremeni principi u

eksperimentima na ivotinjama:3R
Reduce: smanjiti broj korienih ivotinja na
minimum
Refine: preistiti poceduru sprovoenja
eksperimenta (princip kvaliteta), s ciljem da se
patnja ivotinje svede na najmanju moguu meru
Replace: zameniti eksperimente na ivotinjama
tehnikama koje ne ukljuuju ivotinje gde god je to
mogue

Optimalne karakteristike potencijalnog leka za

peroralnu primenu
Parametar/aktivnost

Poeljna karakteristika

Svrha

Potentnost

Visok afinitet za ciljno mesto

Primena to nie efikasne

doze

Selektivnost

Nizak afinitet za srodne ciljeve

Minimizovanje neeljenih
efekata povezanih sa
drugim ciljevima

Bioloka aktivnost

Znaajna aktivnost u
celularnim testovima

Demonstracija aktivnosti u
celularnom sistemu

Hemijska stabilnost

Neophodnost hemijske
stabilnosti

Ciljevi vezani za formulaciju

leka i bioraspoloivost

Patentni status

Nije patentno zatien

Hit strukture moraju da

budu patentabilne

Metabolizam

Visoka metabolika stabilnost

in vitro

Prediktibilno za relativni
klirens i uestalost doziranja

Enzimologija

Nije potentan inhibitor ili

induktor enzima

Prediktibilno za potencijalne
klinike lek-lek interakcije

Optimalne karakteristike potencijalnog leka za

peroralnu primenu
Parametar/aktivnost

Poeljna karakteristika

Svrha

Bioloka raspoloivost i
farmakokinetika

Oralna raspoloivost treba da

bude dovoljno velika i dozno
zavisna

Za bioloku aktivnost je
potrebna sistemska
izloenost

Permeabilnost

Permaebilnost na biolokim
membranama

Lek mora da bude

apsorbovan da bi dostigao
ciljno mesto dejstva

Transporteri

Nije potentan inhibitor ili

supstrat za P-glikoproteina

Transporteri su barijere za
preuzimanje i distribuciju
leka

Toksinost

Nije citotoksian (izuzetak:

antikancerski lekovi) ili
mutagen

Rani signal neeljene

toksinosti

Bezbednosna
farmakologija

Srani hERG kanali

Iskljuivanje vanog
kardiovaskularnog
neeljenog efekta

Klinika ispitivanja
Faza I
Mala grupa zdravih ljudi (20-80)
Utvruje se bezbednost primene; uobiajena neeljena dejstva
Odreivanje raspona bezbednih doza
0,5-1,5 godine (u proseku, 1 godina)
Krajnji cilj je da se odredi maksimalna toleriua doza, sa dobro
definisanim potencijalnim toksinostima
Faza II
Vea grupa pacijenata (100-300)
Prva procena terapijske efikasnosti
Dalje vrednovanje bezbednosti
Doziranje: ispitivanje odnosa doza odgovor i izbor optimalne doze
za velike studije efikasnosti u III fazi
2 godine

Klinika ispitivanja
Faza III: traje oko 3 godine
Vee grupe pacijenata (1,000-3,000), po pravilu multicentrina
ispitivanja
U cilju potvrde terapijske efikasnosti
Praenje neeljenih dejstava
Interakcije
Kontrolisano ispitivanje: poreenje u odnosu na placebo i/ili lek
koji se ve (uobiajeno) koristi - pozitivna kontrola
Dodeljivanje tretmana ispitanicima je randomizovano
Ispitivanje je slepo (maskirano): dvostruko slepo ako ni pacijent
ni lekar koji ga prati ne znaju koji tretman se primenjuje, a
jednostruko slepo ako samo pacijent ne zna u koju grupu
ispitanika je randomizovan

Klinika ispitivanja
Kontrolisana ili nekontrolisana (generalno nisu relevantna
za proceduru registracije)

Otvorena ili slepa (maskirana)

Studije individualnog pacijenta i mega-studije
paralelna
sekvencijalna
ukrtena

A
B
A

A
B

A
B

Ispitivanja s faktorskim dizajnom: poreenje dve ili vie intervencija u

kombinaciji, kao i pojedinano (npr. poreenje efekata aspirina u niskoj dozi i
vitamina E u prevenciji KV dogaaja kod pacijenata sa dijabetesom

Placebo
Od latinskog placere svideu se
Inertna replika leka: preparat koji ne poseduje relevantnu farmakoloku
aktivnost, a koji (moe da) deluje zahvaljujui sugestiji koja (moe da)
prati njegovu primenu.
Primena placeba:
1) kao negativna kontrola u slepom (maskiranom) ispitivanju lekova,
da bi se otklonilo meanje (mogueg) efekta sugestije u tumaenje
efikasnosti i bezbednosti ispitivanog leka;
2) u terapijske svrhe (npr. vitamin B6 kod munine u trudnoi)
Nocebo

Faza IV- nakon putanja leka u

promet
Pored eksperimentalnih, klinikih ispitivanja, nakon
registracije novog leka se sprovode i ne-eksperimentalne,
opservacijske studije, koje mogu da budu dva osnovna tipa:
ispitivanja kohorte i ispitivanje sluaj-kontrola
Sakupljanje informacija o efektima leka u razliitim
populacijama
Otkrivanje neeljenih dejstava povezanih sa dugotrajnom
primenom
Nove indikacije: vane za kompanije u cilju produavanja
patentne zatite

ta je dokaz" u polju medicine?

Randomizovano selektovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana ispitivanja

Nivo dokaza A. Randomizovana

kontrolisana ispitivanja
(RKI)

Nivo dokaza B. Klinike studije koje

nisu RKI i opservaciona
istraivanja

Nivo dokaza C. Pregledi/miljenja

ekspertskih komiteta

Komplementarna i alternativna medicina

Vreme je da nauna javnost prestane da daje

slobodan prostor alternativnoj medicini. Ne mogu
postojati dve vrste medine konvencionalna i
alternativna. Postoji samo medicina koja radi i
medicina koja moda radi moda ne radi. Jednom kada
se neki lek rigorozno testira, nije vano da li je na
poetku smatran alternativnim. Ako se utvrdi da je u
razumnoj meri bezbedan i efikasan, bie prihvaen.
Meutim, pretpostavke, spekulacije i svedoenja ne
mogu biti zamena za dokaze.

Angell, M, Kassirer, JP. Alternative Medicine the risks of

untested and unregulated remedies. NEJM 1998; 339:
839-41.

Medicina zasnovana na dokazima - isti standardi treba da

se primene i za konvencionalne i za alternativne lekove:
randomizovano, placebo kontrolisano, dvostruko slepo
kliniko ispitivanje je zlatni standard
Ispitivanje efikasnosti i bezbednosti
intervencije iji je cilj korekcija
karlinog poloaja ploda
130 trudnica u 33. nedelji trudnoe
randomizovano da prima ispitivani
tretman; 130 dobijalo uobiajenu
negu
Rezultat nakon dve nedelje,
cefalini poloaj kod 75.4%
ispitanica u interventnoj grupi, u
odnosu na 47.7% u kontrolnoj grupi
(P<.001)
Primena zapaljenih valjaka
(cigara) sa herbom Artemisia
vulgaris na aku-taku BL 67

Cardini and Weixin, JAMA,1998

i manje afirmativni rezultati

Vitamin E je uivao status superzvezde meu dijetetskim

suplementima. Zbog uverenja o koristi za zdravlje, suplemente sa
vitaminom E koriste mnogi. Skoranja ispitivanja su dalje oslabila dokaze
o korisnosti, dok se dokazi o tetnosti akumuliraju. Korienjem
podataka iz nacionalnog ispitivanja iz 1999-2000 moe se proceniti da je
12% odraslih Amerikanaca (24 miliona ljudi) konzumiralo 400 IJ vitamina
E ili vie iz suplemenata dnevno. Osim toga, starije osobe verovatno
ee koriste suplementaciju visokim dozama vitamina E. Uznemiruje da
pretpostavka o korisnosti koju imaju mnogi moe da povea rizik od
smrtnosti. Pozivamo zdravstvene profesionalce da upozore javnost na
primenu neefikasnih ili ak tetnih intervencija, kao to je vitamin E, koje
mogu da osujete dobro utvrene preventivne mere. Visoko-dozirani
vitamin E je prvi primer pogreno postavljenih prioriteta.
Guallar E, Hanley DF, Miller ER 3rd. Annus horribilis for vitamin E (An
editorial update). Ann Intern Med 2005; 143: 143-5.

Kontakt

Objekat B, ulaz 001

Konsultacije: utorkom, 12 h- 14 h
Telefon: 39 51 280
E-mail: miroslav@pharmacy.bg.ac.rs