UVOD U FARMAKOLOGIJU - Miroslav Savić

Farmakologija
Od grčkog: farmakon - φάρμακον, što znači lek i logos - λόγος, što znači nauka
Osnovne dve discipline farmakologije:
∙ farmakodinamija (ili farmakodinamika) i
∙ farmakokinetika
Farmakodinamika: utvrđuje farmakološki profil leka - mehanizam dejstva i farmakološke efekte
Dejstvo (akcija) = kako lek “radi”
Po pravilu, povećanjem ili smanjenjem neke ćelijske funkcije; za većinu lekova danas se zna mehanizam
dejstva lekova na molekularnom nivou
Efek(a)t = posledica dejstva leka na neku funkciju: prati se (meri) promena nekog fiziološkog/ biohemijskog
parametra ili ponašanja usled dejstva leka. Primeri: anksiolitički, sedativni, hipnotički, miorelaksantni,
antikonvulzivni, amnezijski, ataksični efekat benzodiazepina; hipoglikemijski efekat bigvanida
Često je mehanizam dejstva razjašnjavan naknadno, kod lekova čiji su farmakološki efekti uveliko terapijski
primenjivani. Primer: farmakološki efekti aspirina (uveden 1898): analgetički, antipiretički, antiinflamatorni i
antitrombocitni, nastaju usled smanjenja sadržaja prostaglandina, zahvaljujući inhibiciji aktivnosti prvog enzima
(prostaglandin G/H sintetaza) koji učestvuje u njihovoj sintezi (mehanizam dejstva – otkriven tek 1971)
Posebna područja farmakologije
Farmakoterapija – primena lekova u tretmanu bolesti; može da bude:
kurativna ili specifična - specifična - kauzalna primena, npr. primena antibiotika u slučaju infekcije
mikroorganizma
palijativna ili simptomatska - - npr. primena aspirina i
supstituciona - primena lekova koji omogućuju nadoknađivanje onih sastojaka organizma koji su patološki
smanjeni npr. hormonska terapija;
pored toga, lekovi se koriste profilaktički i u dijagnostičke svrhe – supresivna terapija
Farmakoepidemiologija – praćenje efekata primene lekova u populaciji
Farmakoekonomija – ispitivanje odnosa trošak - korist kod primene lekova
Farmakogenetika – ispitivanje genetskih uticaja na odgovor na lek
Farmakogenomika – primena genetskih informacija u izboru farmakoterapije na individualnoj osnovi.
Lek
Lek je hemijska supstanca koja utiče na fiziološku funkciju na (najčešće) specifičan način
Većina lekova svoje efekte ostvaruje vezivanjem za proteine ili nukleinske kiseline - makromolekule u
organizmu domaćina ili mikroorganizmu: “Corpora non agunt nisi fixata” P. Ehrlich (1908)
Termin specifičnost odnosi se na mehanizam interakcije leka sa strukturom u organizmu za koju se vezuje:
molekula leka i deo makromolekule proteina ili nukleinske kiseline koji se zove vezno mesto dobro se
međusobno stereohemijski uklapaju, što omogućuje stvaranje hemijskih veza, najčešće reverzibilnih
(elektrostatičke, vodonične, van der Waals-ove i hidrofobne veze). Ireverzibilno vezivanje podrazumeva
stvaranje kovalentne veze i to je veoma redak slučaj.
Većina lekova je stereospecofična, ali mali broj lekova deluje nespecifično, što znači da nije neophodno
međusobno strukturno uklapanje sa (makro)molekulima organizma sa kojima stupaju u hemijsku interakciju;
primer su osmotski aktivne supstance (elektroliti, šećeri, šećerni alkoholi), koje mogu da ostvare diuretički ili
laksantni efekat tako što - nespecifično - vezuju molekule vode. Oni ostvaruju svoje farmakološke efekte
zahvaljujući svojoj osmotskoj aktivnosti. U zavisnosti od primene, oni mogu da povećavaju diurezu, smanjuju
pritisak u moždanim komorama ili da deluju laksantno.
 Termin selektivnost odnosi se na izostanak uklapanja leka u druga - slična – vezna mesta. Osim toga, da bi
lek bio što selektivniji potrebno je da struktura za koju se vezuje i preko koje deluje bude što ograničenije
prisutna u organizmu - optimalno, u samo jednom tipu ćelija. Ovakva idealna selektivnost podrazumeva
postizanje isključive i apsolutne specifičnosti dejstva (koncept “magičnog metka” koji je Ehrlich primenio u
opisu dejstva antitela): vrlo mali broj lekova se približava ovakvom idealu . Monoklonska antitela su
visokoselektivni antineoplastici.Obično važi da što je koncentracija leka u organizmu veća, selektivnost je
manja.
Specifičnost je apsolutni pojam, a selektivnost je relativni pojam (gubi se u većoj količini leka) i
podrazumeva za koja sve mesta lek može da se veže.

Pegabtanib =

Sintetski oligonukleotid
Aptamer: latinski aptus, “uklapati se”
Sekvenca nukleotida (A, U, T, C i G), duga tipično
15-40 nukleotida. U rastvoru, lanac nukleotida
formira intramolekulske interakcije koje savijaju
molekul u kompleksan trodimenzionalni oblik.
Oblik aptamera omogućuje čvrsto vezivanje za
površinu ciljnog molekula
Aptameri imaju veliku moć razlikovanja srodnih
struktura: npr. aptamer za bazični faktor rasta
fibroblasta (bFGF) se veže sa više od 1000 puta
većim afinitetom za bFGF u poređenju sa drugim
članovima FGF familije.

Nazivi lekova
Hemijski naziv - retko se koriste u farmakološkoj literaturi, značajni su za farmaceutsku hemiju
Kodni naziv – kombinacija slova i brojeva – primenjuje se u fazi istraživanja novog leka, npr. St-71, SH-053-
2’N)
Za farmakologiju najvažniji: međunarodni nezaštićeni (eng. International Nonproprietary Name, INN) i
generički (najčešće istovetni, npr. propranolol, diazepam...) - piše se malim slovom i onim pismom koje se
koristi u tekstu, bez x ili y, npr. propranolol
Ponekad, jedan lek ima generičke nazive koji se razlikuju od INN (primer: metamizol natrijum (INN) ima i
generičke nazive dipiron i noraminofenazon)
Postoje i situacije kada opštekorišćeni generički termin nije i INN; npr. beraktant predstavlja BAN (British
Adopted Name) i USAN (US Adopted Name), ali ne i INN (u INN sistemu klasifikacije kao plućni surfaktanti
navode se kolfosceril palmitat, prirodni fosfolipidi i kombinacije)
Zaštićeni – fabrički naziv; često imaju ® ili ™ - trade mark u superskriptu; npr Inderal®, zaštićeno ime
propranolola, piše se velikim slovom i u originalnoj transkripciji, sa x ili y
Jedan lek ima jedno nezaštićeno ime, a može imati i preko hiljadu zaštićenih imena
Otkriće i razvoj novog leka (inovativni lek, za razliku od generičkog leka)

U proseku traje 10 godina

Postoje 2 osnovna puta klasični i racionalni

Istorijski razvoj regulative (SAD) Ekspertske radne grupe

International Conference on Harmonisation (ICH) of Technical Requirements for the Registration of

Pharmaceuticals for Human Use

Preko 60 ICH vodiča

Efikasnost – 9 tema/ 21 vodič
Bezbednost - 9 tema/14 vodiča
Kvalitet - 10 tema/36 vodiča
Medicinski rečnik - MedDRA
Elektronski standardi- ESTRI, E2B
Opšti tehnički dokument (Common Technical
Document - CTD)
Proces u proseku traje 10 godina. Od 10 hiljada supstanci koje uđu u ispitivanje, deset se ispita na ljudima, a samo
jedna bude registrovana i dospeva do pacijenta. Proces košta 500-800 miliona dolara.
Od mnogo potencijalnih, izabere se jedna hemijska supstanca koja ulazi u tzv. prekliničko ispitivanje. Svaka
deseta od onih koje su podvrgnute prekliničkom ispitivanju (na životinjama) ulazi u kliničko ispitivanje -
ispitivanje na ljudima. Posle najmanje 3 godine kliničkog ispitivanja, neke od supstanci bivaju registrovane u
onim zemljama sveta u kojima je locirana inovativna industrija - SAD, Švajcarska, Japan, Velika Britanija,
Francuska, Italija.
Kako farmaceutska industrija dolazi do “kandidata” za lekove:
klasično otkriće lekova
racionalni dizajn novog leka

Klasično otkriće lekova: zasnovano na hemijskim modifikacijama

“Dinastija sulfonamida” (preuzeto iz Drews, J. Science 287:1960, 2000)

Ispitivanje poznatih hemijskih supstanci (iz prirodnih izvora ) i njihova modifikacija

Klasično otkriće lekova podrazumeva ispitivanje poznatih hemijskih supstanci i njihovih modifikacija (najčešće
su to pirodne supstance). Na primer, nizom modifikacija iz osnovne strukture sulfonamida, pored velikog broja
antimikrobnih sredstava, danas imamo jedan broj hipoglikemika, diuretika i antihipertenziva bez diuretičnog
dejstva.

Racionalni dizajn lekova zasnovan na poznavanju mesta dejstva

Podrazumeva da se na osnovu poznavanja 3D strukture i fizičko-hemijskih osobina veznog mesta, ciljano
dizajnira hemijska struktura koja će omogućiti odlično uklapanje za mesto vezivanja
Racionalni dizajn novog leka je ciljani dizajn i podrazumeva da se na osnovu poznavanja trodimenzionalne
strukture i fizičko - hemijskih karakteristika veznog mesta (tj. poznavanja receptora), ciljano dizajnira hemijska
struktura koja će omogućiti odlično uklapanje za mesto vezivanja. Dalje ispitivanje je po standardnom obrascu.
Plansko istraživanje molekula (FUNKCIONALNIH PROTEINA) koji mogu modifikovati dobro poznate procese
(normalne i patološke) u organizmu čoveka. Ti molekuli su potencijalna ciljna mesta dejstva budućih lekova, a
mogu biti: receptori, jonski kanali, enzimi ili transportni proteini.
Kloniranje ciljnog humanog proteina
Razvoj sistema za ispitivanje funkcionalne aktivnosti ciljnog proteina ( » bio-eseja « ).
Testira se veliki broj sintetskih molekula i biraju se one koje imaju sposobnost vezivanja za ciljno mesto i/ili
menjaju njegovo funkcionisanje. To su KLJUČNE ( VODEĆE ) SUPSTANCE

Prekliničko ispitivanje lekova

Prekliničko ispitivanje ima 4 segmenta:

Farmakološko (in vitro i in vivo) – ispitivanje koji su efekti i mehanizmi delovanja leka.
Toksikološko: akutna, subakutna i hronična toksičnost; mutagenost, teratogenost, karcinogenost;
reproduktivna toksičnost
Farmakokinetičko
Farmaceutsko-tehnološki razvoj

U okviru farmakološkog ispitivanja, traži se odgovor na pitanje koji su efekti potencijalnog leka i koji je
mehanizam tih dejstava. To su zapravo farmakodinamska ispitivanja koja se odvijaju u dva smera: in vitro
(doslovno: u staklu) i in vivo (u živom).
In vitro ispitivanja podrazumevaju praćenje efekata :
u kulturi ćelija
u izolovanim tkivima
u izolovanim organima
In vivo ispitivanja podrazumevaju primenu leka kod intaktne eksperimentalne životinje. Najčešće su to glodari -
miševi, pacovi, zamorci, kunići, a manje majmuni (neprimati) i psi i mačke.
Primer: Amlodipin sprečava ulaz Ca 2+ u mišićne ćelije. In vitro efekti amlodipina su inhibicija L – tipa Ca 2+
kanala u glatkim mišićnim ćelijama, inhibicija K + uzrokovanih kontrakcija u krvnim sudovima, blokada
preuzimanja Ca2+ u odgovoru na depolarizaciju, smanjenje slobodnog Ca 2+ u citosolu, (−) inotropni, (−)
hronotropni i (−) batmotropni efekat na srčani mišić. In vivo (na eksperimentalnoj životinji) amlodipin
izrazito povećava frekvenciju rada srca i minutni volumen, u zavisnosti od doze. I jedni i drugi rezultati su
tačni, zbog kompenzatornih mehanizma, koji omogućavaju da se in vitro efekti ispolje in vivo na drugačiji
način, što pokazuje važnost i in vitro i in vivo ispitivanja.
In vitro efekti vs. in vivo profil - primer: amlodipin
In vitro efekti amlodipina
Inhibicija L-tipa Ca2+ kanala u glatkim mišićima
Inhibicija K+-uzrokovanih kontrakcija u krvnim
sudovima
Blokada preuzimanja Ca2+ u odgovoru na
depolarizaciju
Smanjenje slobodnog Ca2+ u citosolu
Negativni inotropni efekat na srčani mišić
Inhibicija SA i AV čvora
Smanjenje srčane frekvence i brzina sprovođenja

Toksikološka ispitivanja predstavljaju preduslov za prelazak na in vivo ispitivanja jer daju informacije o
bezbednosti primene lekova. Prati se :
akutna toksičnost (kod najmanje dve životinjske vrste, time se utvrđuju srednje letalne doze) – određuje se
LD50 i jednokratno se daje ( iz jednog puta )
subakutna toksičnost (supstanca se svakodnevno daje tokom 30 dana, a potom se životinja žrtvuje i ispituju se
efekti)
hronična toksičnost (lek se daje tokom 6 meseci i prate se svakodnevene promene nakon različitih doza leka)
mutagenost (ispituje se potencijal potencijalnog leka da izazove genetske promene, hromozomske aberacije,
najčešće na bakterijskim kulturama ali i na ćelijama eukariota)
kancerogenost (supstanca se u visokim dozama 3 godine uporedo primenjuje na dve eksperimentalne
životinje i prate se promene)
teratogenost (ispituju se malformacije ploda kod skotne ženke najmanje dve životinjske vrste)
reproduktivna toksičnost (ispituje se uticaj leka na reproduktivni potencijal)
I pored obimnosti prekliničkih toksikoloških ispitivanja, moguće je da ostanu neotkriveni neki ređi neželjeni
efekti, koji se mogu otkriti tek posle duže kliničke primene.
Farmakokinetičkim ispitivanjima se prati put leka, na laboratorijskim životinjama.
Hemijski i farmaceutski razvoj podrazumeva postizanje optimalne formulacije leka za primenu na ljudima.
Ovde se ispituju mogućnosti i tehnike izolovanja, hemijska stabilnost i razvoj formulacije.
Klinička ispitivanja

Odvijaju se na ljudima u 3 faze:

Faza I
‒ Mala grupa zdravih ljudi (20-80)
‒ Utvrđuje se bezbednost primene; uobičajena neželjena dejstva
‒ Određivanje raspona bezbednih doza
‒ 0.5-1.5 godine (u proseku, 1 godina)
Krajnji cilj je da se odredi maksimalna tolerišuća doza, sa dobro definisanim potencijalnim toksičnostima
Prva faza se odnosi na primenu leka kod malog broja zdravih dobrovoljaca (20-80). Ukoliko se očekuje značajna
toksičnost leka, onda se ova vrsta ispitivanja može izvesti na bolesnicima – dobrovoljcima. Svi učesnici moraju
biti obavešteni o potencijalnim rizicima i potpisati pristanak za učešće u studiji. Otvorena studija (i pacijent i lekar
znaju šta se daje pacijentu). Time se dobija opšta slika o bezbednosti primene leka i koji je raspon bezbednih
doza, kao i ima li razlike u efektu na ljudima i životinjama. Traje 0,5-1,5 godine.
Podaci: farmakokinetika, maksimalna terapijska doza leka, podnošljivost, uobičajna neželjena dejstva.
Faza II
‒ Veća grupa pacijenata (100-300)
‒ Prva procena terapijske efikasnosti
‒ Dalje vrednovanje bezbednosti
‒ Doziranje: ispitivanje odnosa doza – odgovor i izbor optimalne doze za velike studije efikasnosti u III fazi
‒ 2 godine
Druga faza obuhvata veću grupu bolesnika (100-300). Tu se dobija prva procena terapijske efikasnosti, dalje
vrednovanje bezbednosti i jasna slika o rasponu doza. Druga faza se izvodi u obliku jednostruko slepe metode, uz
primenu placebo kontrola, ili uz primenu poznatog i isprobanog leka.Traje 2 godine.
Podaci: prvi podaci o terapijskoj efikasnosti leka, dalje vrednovanje bezbednosti, doziranje (utvrđivanje terapijske
doze ).
Faza III:
‒ traje oko 3 godine
‒ Veće grupe pacijenata (1,000-3,000), po pravilu multicentrična ispitivanja
‒ U cilju potvrde terapijske efikasnosti
‒ Praćenje neželjenih dejstava
‒ Interakcije
‒ Kontrolisano ispitivanje: poređenje u odnosu na placebo i/ili lek koji se već (uobičajeno) koristi -
pozitivna kontrola
Dodeljivanje tretmana ispitanicima je randomizovano Ispitivanje je slepo (maskirano): dvostruko slepo ako ni
pacijent ni lekar koji ga prati ne znaju koji tretman se primenjuje, a jednostruko slepo ako samo pacijent ne zna u
koju grupu ispitanika je randomizovan
Kontrolisana ili nekontrolisana (generalno nisu relevantna)
Otvorena ili slepa (maskirana)
Studije individualnog pacijenta i mega-studije
Treća faza uključuje veće grupe pacijenata (1000-3000) i po pravilu su to multicentrična ispitivanja (uzimaju se
pacijenti različite težine stanja, različitog pola, rase, godišta). Sprovode se u cilju potvrde terapijske efikasnosti i
praćenja neželjenih dejstava, a dobijaju se i prve informacije o interakcijama sa hranom i drugim lekovima.
Skupe, teške za organizovanje i sprovođenje. Traje 5 godina.
Podaci: dodatne potvrde o sigurnosti i efikasnosti leka
U trećoj fazi postoje 3 odrednice ispitivanja :
 kontrolisano ispitivanje
 randomizovanost [ slučajnost u izboru ]
 dvostruko slepo ispitivanje
 Kontrolisano ispitivanje podrazumeva postojanje poredbene (kontrolne) grupe. Postoje dve vrste kontrolnih
grupa:
‒ placebo grupa (negativna kontrola)
‒ lek koji se već koristi kod te bolesti (pozitivna kontrola)
 Randomizovanost znači slučajnost dodeljivanja tretmana ispitanicima.
 Slepo ispitivanje (maskiranost ispitivanja) može biti dvostruko slepo, kada ni ispitanik ni lekar ne znaju koji
se lek daje, ili jednostrano slepo, kada samo pacijent ne zna koji se lek daje. Ako nije maskirano, ispitivanje je
otvoreno.
∙ Placebo
‒ Od latinskog “placere” – svideću se
‒ Inertna replika leka: preparat koji ne poseduje relevantnu farmakološku aktivnost, a koji (može da)
deluje zahvaljujući sugestiji koja (može da) prati njegovu primenu.
‒ Primena placeba:
‒ kao “negativna kontrola” u slepom (maskiranom) ispitivanju lekova, da bi se otklonilo mešanje
(mogućeg) efekta sugestije u tumačenje efikasnosti i bezbednosti ispitivanog leka;
‒ u terapijske svrhe (npr. vitamin B6 kod mučnine u trudnoći)

∙ Nocebo

Placebo: naziv vodi poreklo od latinske reči placere, što znaci svideti se.
Placebo je inertna replika leka, preparat koji ne poseduje relevantnu farmakološku aktivnost (nema
farmakološkog efekta na eksperimentalnoj životinji) ali može da deluje zahvaljujući sugestiji ili autosugestiji koja
može da prati njegovu primenu.
Npr. kada se primeni tokom porođaja, placebo pokazuje 40% opijatnog efekta; tokom napada angine pektoris
pokazuje 60% efekta nitroglicerina, a kod depresije 70-80% efekata antidepresiva.
Faza IV
nakon puštanja leka u promet
Pored eksperimentalnih, kliničkih ispitivanja, nakon registracije novog leka se sprovode i ne-eksperimentalne,
opservacijske studije, koje mogu da budu dva osnovna tipa: ispitivanja kohorte i ispitivanje “slučaj-kontrola”
Sakupljanje informacija o efektima leka u različitim populacijama
Otkrivanje neželjenih dejstava povezanih sa dugotrajnom primenom
Nove indikacije: važne za kompanije u cilju produžavanja patentne zaštite
Četvrta faza (postmarketinško praćenje, postregistraciona faza) ispitivanja nastupa nakon puštanja leka u
promet. Pored eksperimentalnih ispitivanja, sada se uključuju i neeksperimentalne studije (opservacijske studije)
koje mogu da budu dva osnovna tipa: ispitivanja kohorte [ grupe ] i ispitivanja „slučaj - kontrola“.
Svim ovim ispitivanjima proizvođač prikuplja informacije o efektima leka u različitim populacijama, otkrivaju se
neželjeni efekti koji se ređe javljaju nakon duže primene, kao i moguće nove primene leka (nove indikacije važne
za kompanije, u cilju produžavanja patentne zaštite).
Podaci: otkrivanje neželjenih dejstava povezanih sa dugotrajnom primenom, nove indikacije važne za kompaniju
u cilju produženja patentne zaštite

Šta je “dokaz" u polju medicine?

Randomizovano selektovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana ispitivanja
Komplementarna i alternativna medicina

“Vreme je da naučna javnost prestane da daje slobodan prostor alternativnoj medicini. Ne mogu postojati
dve vrste medine – konvencionalna i alternativna. Postoji samo medicina koja radi i medicina koja možda
radi možda ne radi. Jednom kada se neki lek rigorozno testira, nije važno da li je na početku smatran
alternativnim. Ako se utvrdi da je u razumnoj meri bezbedan i efikasan, biće prihvaćen. Međutim,
pretpostavke, spekulacije i svedočenja ne mogu biti zamena za dokaze.”

Komplementarno i alternativno lečenje /KAL/ su različiti vidovi lečenja koji nisu deo savremene konvencionalne
medicine, a primenjuju se sa ili umesto konvencionalne terapije. Mada za neke vidove KAL –a postoje utemeljeni
dokazi o nihovoj bezbednosti i efikasnosti, za većinu ne postoje kontrolisane kliničke studije na osnovu kojih bi
se mogli proceniti njihovi neželjeni i terapijski efekti.
Primena homeopatskih lekova kao i drugih proizvoda i načina izvođenja KAL-a nosi rizik od zamene leka koji je
za tu bolest dokazano efikasan.
Rizici postoje i u domenu povreda pri izvođenju različitih tehnika KAL-a (povrede mekog tkiva, agresivnom
masažom, povrede kičmene moždine pri spinalnim manipulacijama, ...) kao i inherentne toksičnosti prirodnih
proizvoda.
U KAL se ubrajaju:
akupunktura
masaža
homeopatija
hipervitaminska terapija...

Medicina zasnovana na dokazima - isti standardi treba da se primene i za konvencionalne i za alternativne

lekove: randomizovano, placebo kontrolisano, dvostruko slepo kliničko ispitivanje je ‘zlatni standard’
Ispitivanje efikasnosti i bezbednosti intervencije čiji je cilj korekcija karličnog položaja ploda
130 trudnica u 33. nedelji trudnoće randomizovano da prima ispitivani tretman; 130 dobijalo uobičajenu
negu
Rezultat – nakon dve nedelje, cefalični položaj kod 75.4% ispitanica u interventnoj grupi, u odnosu na
47.7% u kontrolnoj grupi (P<.001)
Primena zapaljenih valjaka (“cigara”) sa herbom Artemisia vulgaris na aku-tačku BL 67 Cardini and
Weixin, JAMA,1998

…i manje afirmativni rezultati

“Vitamin E je uživao status superzvezde među dijetetskim suplementima. Zbog uverenja o koristi za
zdravlje, suplemente sa vitaminom E koriste mnogi. Skorašnja ispitivanja su dalje oslabila dokaze o
korisnosti, dok se dokazi o štetnosti akumuliraju.
Korišćenjem podataka iz nacionalnog ispitivanja iz 1999-2000 može se proceniti da je 12% odraslih
Amerikanaca (24 miliona ljudi) konzumiralo 400 IJ vitamina E ili više iz suplemenata dnevno. Osim toga,
starije osobe verovatno češće koriste suplementaciju visokim dozama vitamina E. Uznemiruje da
pretpostavka o korisnosti koju imaju mnogi može da poveća rizik od smrtnosti. Pozivamo zdravstvene
profesionalce da upozore javnost na primenu neefikasnih ili čak štetnih intervencija, kao što je vitamin E,
koje mogu da osujete dobro utvrđene preventivne mere. Visoko-dozirani vitamin E je prvi primer
pogrešno postavljenih prioriteta.
MEHANIZAM DEJSTVA LEKA - Aleksandra Novaković

Na početku definišimo na prost način lek. Lek je hemijska supstanca koja na specifičan način utiče na neku
fiziološku funkciju našeg organizma. Lek može da pojača ili oslabi određenu fiziološku funkciju (primera radi
može da ubrza ili uspori rad srca, ekskreciju tečnosti, lučenje odredjenih hormona...). Da bi lek uopšte delovao, tj
da bi uticao na određenu fiziološku funkciju lek mora da se veže za jednu od 4 vrste regulatornih proteina:
Receptori
Jonski kanali
Enzimi
Molekuli nosači (transporteri)

Za ove regulatorne proteine se vezuju se ligandi, a ligandi su hemijske supstance endogenog porekla
(neurotransmiteri, hormoni, citokini) ili egzogenog porekla (lekovi, toksini...). Ligand mora imati karakterističnu
konformaciju funkcionalnih grupa ne bi li mogao da se veže za regulatorni protein.

RECEPTORI

Receptori su specifična mesta na površini ćelije (ili u samoj ćeliji) za koja se specifično vezuju molekuli
leka, čiji prostorni raspored funkcionalnih grupa odgovora strukturi receptora
Receptori su specifična mesta za vezivanje liganda koja se najčešće nalaze na površini ćelije, ređe se nalaze
unutar ćelije. Za receptore se na specifičan način vezuju molekuli lekova. Receptor i odgovarajući ligand moraju
da imaju strukturni odgovarajući raspored funkcionalnih grupa kako bi moglo da dođe do interakcije (ključ/brava
sistem). Receptori imaju ulogu da "prenose" informaciju koju sa sobom nosi ligand. Ligand se vezuje za receptor,
a receptor posredstvom drugih glasnika dalje prenosi informaciju u ćeliju, i kao rezultat svega toga imamo
određeni ćelijski odgovor (primera radi, kontrakciju ili relaksaciju mišićnih ćelija).
Kada govorimo o receptorima moramo biti upoznati sa sledećim terminima:
Agonist - To je ligand (npr lek) koji se veže za receptor, aktivira ga, i kao rezultat toga imamo određeni
ćelijski odgovor, efekat. Postoji više tipova agonista: pun, parcijalni, inverzni agonist
Lek se veže za rc aktivira ga i izaziva efekat - taj lek je agonist
L + R  LR  odgovor (agonist)
Antagonist - To je ligand (recimo opet neki lek) koji se veže za receptor ali ga ne aktivira, te stoga
nemamo ćelijski odgovor, efekat je jednak nuli, i uz to prisustvo antagoniste na receptoru onemogućava
vezivanje agoniste za receptor
L + R  LR  bez odgovora (antagonist)

Postoji više tipova receptora:

Receptori vezani za G-pretoine (metabotropni receptori)
Receptori vezani za jonske kanale (jonotropni receptori)
Receptori vezani za kinaze
 Intracelularni receptori

Receptori vezani za G protein - GPCR (metabotropni, G protein receptori, G receptori) su najbrojnija

grupa, najveća familija receptora. Neki od ovih receptora su (primeri OBAVEZNO da se znaju!!!)
svi muskarinski holinergički receptori (M1, M2, M3, M4, M5)
svi adrenergički receptori (α1, α2, β1, β2, β3)
dopaminiregički receptori
5HT receptori (za serotonin)
opioidni recptori ...
Struktura G protein receptora. On predstavlja jako dugačak polipetidni lanac, koji sedam puta prolazi kroz
ćelijski membranu, te s toga možemo da uočimo 7 transmembranskih domena. N-terminalni deo ovog peptida se
nalazi ekstracelularno, a C-terminalni kraj se nalazi intracelularno.
Gde se nalaze mesta za vezivanje liganda?U strukturi ovog receptora ligand može da se veže za 3 različita
regiona. Mali ligandi (AcHolin, norA) mogu da se vežu za mali "džep" koji se nalaze između transmembranskih
domena. Ligandi se takođe vezuju za N-terminalni (ekstracelularni) kraj peptida, a mesto za vezivanje G proteina
nalazi se na 3. intracelularnoj (citoplazmatskoj) petlji! (U udžbeniku za Opštu Biohemiju, i na mnogim slikama je
predstavljeno da se G protein vezuje za C-terminalni deo ovog polipeptida).

Ach je agonist
Gradja G proteina. G protein sastoji se iz tri subjedinice α, β, γ. U stanju mirovanja za α subjedinicu vezan je
GDP. α subjedinica poseduje enzimsku aktivnost.
Kada se ligand veže za receptor, dolazi do interakcije G proteina sa trećom citoplazmatskom petljom receptora i
tada GDP disosuje sa α subjedinice G proteina i za nju se vezuje GTP. Kada se GTP veže, G protein disosuje sa
receptora, i takođe i sam G protein disosuje na subjedinice, pri čemu se odvaja βγ complex sa jedne strane i α
subjedinica za koju je vezan GTP i koja ima enzimsku aktivnost i aktivira neki drugi efektor. Efektori su najčešće
enzimi vezan za membranu ćelije kao npr. adenilat ciklaza koja konvertuje AMP u cAMP - drugi glasnik ili
fosfolipaza C (PLC) koja razlaže fosfatidil inozitol (PIP 2) na inozitol-3-fosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG), a pored
toga, efektor mogu biti i jonski kanali (npr Ca2+ kanal, K+ kanal).Ranije se smatralo da je za aktivaciju efektorskih
struktura neophodna samo α subjedinica, međutim neka ispitivanja pokazuju da je βγ kompleks bitan za
aktivaciju pre svega nekih jonskih kanala. Kada α subjedinica aktivira (ili inaktivira) efektor dolazi do hidrolize
GTP na GDP i Pi. α subjedinica se odvaja od efektora i ponovo se povezuje sa βγ komplexom i vraća u početni
oblik.
Postoji više tipova G-proteina:
Stimulatorni, Gs-proteini.
Svi podtipovi β (1, 2 i 3) adrenergičkih receptora su receptori vezani za G-stimulatorne proteine.
Aktivacijom ovih receptora dolazi do aktivacije ciljnog efektora (u ovom slučaju adenilat ciklaze i dolazi
do rasta intercelularne koncentracije sekundarnog glasnika - u ovom slučaju cAMP)
Inhibitorni - Gi proteini.
Primeri ovih receptora su α2 adrenergički receptori i parni muskarinski holinergički receptori M 2 i M4.
Kada se ligand veže za receptor vezan za Gi-protein, dolazi do inhibicije ciljnog efektora, u ovom slučaju
adenilat ciklaze i pada intracelularne koncentracije cAMP. (M 2 receptori u SA čvoru srca - tada može doći
i do aktivacije jonskog kanala - K kanala u srcu i imamo kompenzaciju i blokadu Ca kanala pa se
smanjuje frekvenca rada srca)
receptori vezani za Gq-proteine, koji aktiviraju PLC (fosfolipazu C). Fosfolipaza C razlaže fosfatidil
inozitol (PIP2) na inozitol-3-fosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG). Efekat je povećanje intracelularne
koncentracije Ca2+ (IP3 aktivira Ca2+ pa se IC Ca2+ oslobađa). U ove proteine spadaju α1 i svi neparni
muskarinski holinergički receptori (M1, M3, M5)
Važna osobina G-proteina je amplifikacija slabog signala prvog glasnika. Prvi glasnici su ligandi (lek, hormoni,
neurotransmiteri, lokalni medijatori). Ligand može biti vezan za receptor svega nekoliko milisekundi, ali
aktivnost efektora (npr. adenilat ciklaze) zavisi od dužine trajanja aktivacije G-proteina, a to može biti i nekoliko
desetina sekundi. Dakle, ligand koji je bio vezan za receptor nekoliko milisekundi izaziva mnogostruko dužu
aktivnost adenilat ciklaze (10s). To u praksi znači i da manji broj aktiviranih receptora može izazvati izrazito jak
farmakološki efekat. U praksi aktiviran je mali procenat leka ali se dobije neki veliki, jak farmakoloski odgovor
zahvaljujući amplifikaciji.
G protein kao posrednik obezbeđuje da slabi signali prvih glasnika budu pojačani. Posle aktiviranja malog
procenta receptora nastaje nesrazmerno jači farmakološki odgovor.

Malo obnavljanje biohemije i fiziologije - cAMP je produkt adenilat ciklaze i on je drugi glasnik, prenosi
informaciju sa prvog glasnik unutar ćelije (pošto prvi glasnici ne ulaze u ćeliju). cAMP kao drugi glasnik većinu
svojih funkcija obavlja posredstvom cAMP zavisne protein-kinaze, protein-kinaze A ili još kraće PKA. PKA je
tetramerni enzim koji se sastoji iz dve katalitičke i dve regulatorne subjedinice. cAMP se vezuje za regulatorne
subjedinice nakon čega dolazi do disocijacije tetramera i oslabađanja katalitičkih subjedinica koje imaju
serin/treonin specifičnu kinaznu aktivnost. PKA fosforiliše serinske i treoninske ostatke ciljnih enzima koje na taj
način aktivira ili inhibira, a može i da fosforiliše transkripcioni faktor CREB, čime cAMP deluje na transkripciju
gena.
Fosfolipaza C kao što je već navedeno, razlaže PIP 2 na IP3 i DAG. IP3 se u ćeliji vezuje za IP 3 Receptore koji se
nalaze na membrani endoplazmatskog retikuluma. Ovaj receptor je ustvari sastavni deo ligand zavisnog Ca 2+
kanala, koji se po vezivanju liganda otvara i oslobađa velike količine Ca u citoplazmu. Ca 2+ se u citoplazmi vezuje
za proteine označene kao kalmodulin. Kompleks Ca 2+/kalmodulin se vezuje za ciljne protein, a najčešće za
Ca2+/kalmodulin-zavisne protein kinaze.
Jedna od ovih kinaza je i kinaza lakog lanca miozina koja aktivira klizanje aktina i miozina odnosno aktivira
kontrakciju mišića. Supstrat za ove kinaze je i protein Sinapsin I koji nakon fosforilacije disosuje sa vezikula koje
nose neurotransmitere u aksonskom završetku i omogućava fuziju membrane vezikule i aksonskog završetka
(sinapsin I onemogućava ovu fuziju). Ca 2+/kalmodulin kompleks može da se veže i za Ca 2+ATP-azu u membrani
ćelija koja izbacuje Ca2+iz ćelija. Porast konc Ca 2+ dovodi i do toga da se protein-kinaza C (PKC) translocira iz
citozola na unutrašnju stranu membrane gde biva aktivirana od strane DAG (drugog produkta raspadanja PIP 2).
PKC je serin/treonin specifična proteinkinaza koja fosforilacijom ciljnih proteina utiče na transkripciju gena. Ona
fosforiliše MAP kinazu, koja dalje fosforiliše transkripcioni faktor Elk-1 koji pokreće transkripciju određenih
gena. PKC takodje fosforiliše inhibitorni faktor IκB, koji nakon fosforilacije disosuje sa nuklearnog faktora κB i
omogućava nuklearnom faktoru κB da reguliše i pospešitranskripciju određenih gena. Ca 2+ takođe aktivira
velikibroj citoplazmatskih oksidaza, proteaza, ATP-aza. Jonski kalcijum je takođe neophodan za kontrakciju
mišića. Ca2+ se vezuje za troponin C, svabe veze izmedju troponina i aktina, a kompleks troponin-tropomiozin se
pomera i otrkriva mesta na aktinu za koje se vezuje miozin i na taj način je omogućeno klizanje filomenata i
kotrakcija mišića. Detaljnije u udžbeniku iz Opšte biohemije poglavlje 12-23,24,25- (Regulacija Glikogenolize) i
21.poglavlju strane 14-22. i u skripti iz Fiziologije (28,51,65str)
Jonotropni receptori - receptori koji sadrže jonske kanale
Nazivaju se još i ligand zavisni jonski kanali, zato što je neophodno da se za njih veže ligand da bi došlo
do konformacionih promena koje će usloviti otvaranje jonskih kanala. Primeri ovakvih receptora su:
Nikotinski holinergički receptori i
GABAA receptori
kao i
NMDA,
AMDA,
kaintaski receptori itd...
Postoje dva podtipa nikotinskih receptora, to su
NN, koji se nalaze u ganglijama i srži nadbubrežne žlezde (α 3)2(β4)3 i
NM, koji se nalaze u skeletnim mišićima (deca (α 1)2β1δγ, odrasli (α1)β1δε)
Nikotinski receptori se sastoje od 5 subjedinica, kod dece - 2α,β,γ,δ, kod odraslih 2α,β,δ,ε. Ovih 5 subjedinica
zajedno formira poru kanala. Da bi se kanal aktivirao, tj otvorio, neophodno je da se AcH veže za α subjedinicu i
to dva molekula AcH za obe α subjedinicu (zapravo vezivno mesto je između α subjedinice i njoj susedne
subjedinice). Nakon konformacionih promena i otvaranja kanala, joni Na + ulaze u ćeliju dolazi do depolarizacije
postsinaptičke membrane, odnosno generiše se EPSP (ekscitatorni postsinaptički potencijal). Efekti koji nastaju
aktivacijom ovih nikotinskih receptora (u biti svih jonotropnih receptora) su jako brzi, za razliku od efekata
metabotropnih receptora. Meri se mili sekundama.

GABAA receptori se takođe sastoje od 5 subjedinica, 2α, 2β, γ. GABA (glavni inhibitorni) se vezuje za
receptorska mesta na ovim jonskim kanalima koja se nalaze između α i β subjedinice. Za ove receptore se pored
GABAA-e vezuju lekovi poput benzodiazepina, etanol, barbiturate i dva anestetika: etonitat i propofol (i.v.
anestetici). Vezivanjem GABA A-e dolazi do konformacionih promena i otvaranja ovih kanala, Cl − ulazi u ćeliju,
postsinaptička membrana se hiperpolarizuje i dolazi do generisanja inhibitornog postsinaptičkog potencijala -
IPSP-a. Benzodiazepini se vezuju između α i γ i oni sami ne mogu da otvare jonske kanale nego potenciraju
dejstvo GABAA-e.
GABAA rc 1 GABA A recepror kao ciljano mesto delovanja benzofiazepina,
barbiturate, etanola, ali i opštih anestetika i neurosteroida

Receptori sa tirozin kinaznom aktivnošću

Ovi receptori su uključeni u događaje koji kontrolišu rast, deobu, diferencijaciju i inflamatorne događaje u ćeliji.
Ligandi koji se vezuju za ovaj tip receptora su:
Insulin
epidermalni faktor rasta (EGF)
trombocitni faktor rasta (PDGF- platelet derived growth factor)
Transformišući faktor rasta (TGFβ2)
Atrijalni natriuretički faktor (ili peptid) (ANF ili ANP),
Citokini, …
Kod ovih receptora razlikujemo ekstracelularni deo za koji se veže ligand, intracelularni deo koji je u stvari jedan
enzim, i transmembranski deo koji ih povezuje.
Ovaj intracelularni (citoplazmatski enzimski) domen može imati sledeće enzimske aktivnosti:
Tirozin kinaznu (za ove receptore se vezuju insulin i faktori rasta)
Serin/treonin kinaznu (za ove receptore vezuje se TGFβ2)
Gvanilil ciklaza (za ove receptore vezuje se ANF)
Kada se ligand veže za ove receptore dolazi do konformacionih promena i dimerizacije ovih enzima receptora. To
dalje vodi autofosforilaciji tirozinskih ostataka. Ovako fosforilisani enzim privlači neke intracelularne proteine i
to ove koji sadrže -SH2 domen. Ovi proteini kada se vežu i oni se fosforilišu što dalje vodi aktivaciji RAS-RAF-
MAK indukcionog puta, kojim se kontrloše transkripcija gena. Na ovaj način faktori rasta kontrolišu rast
organizma.

Receptori sa pridruženom tirozin kinazom Ligandi koji se vezuju za ovaj tip receptora su: citokini

Još jedna varijanta ovih receptora su receptori udruženi sa tirozin kinazama. Za razliku od prethodno opisanih
receptora (sa tirozin-kinaznom aktivnošću) kod kojih intracelularni deo receptora već ima enzimsku aktivnost,
kod ovih receptora je intracelularni deo povezan nekovalentnim vezama sa nekom od kinaza iz SRC, Janus ili
JAK familije kinaza. Preko ovih receptora svoje dejstvo ispoljavaju citokini. Nakon vezivanja liganda za
ekstracelularni deo dolazi do konformacionih promena intracelularnog dela koji aktivira vezanu kinazu. Nakon
toga dolazi do autofosforilacije tirozinskih ostataka. Ovakav receptor ima afinitet da vezuje intracelularne
proteine označene kao STAT proteine.
STAT proteini se vežu, fosforilišu i dolazi do njihove dimerizacije, taj dimer se odvaja od ovog receptora i
aktivira transkripciju gena (JAK-STAT signal pathway). Ključna razlika receptora sa tirozin kinaznom aktivnošću
i receptora udruženih sa kinazama je to što kod prvih jedan gen kodira sintezu celog receptora, a u slučaju drugih
su receptor i tirozin kinaza kodirani različitim genima.
Intracelularni receptori - IR
 Familija IR sastoji se od preko 180 članova. IR regulišu transkripciju gena vezujući se za odgovarajuće
sekvence DNK koje se nalaze u blizini gena čija transkripcija treba da bude regulisana Ligandi koji se
vezuju za IR su: steroidni hormoni, prostaglandini, tireoidni hormoni, masne kiseline, vitamin D, žučne
kiseline, retinoinska kiselina…
IR za glukokortikoide, androgene i progesterone smešteni su u citoplazmi.
IR za estrogene, tiroidne hormone i retinoinsku kiselinu smešteni su u jedru.
Nazivaju se još i nuklearni receptori (iako ovaj naziv i nije baš adekvatan jer se ne nalaze svi ovi receptori nužno
u jedru). Oni su zaduženu za kontrolu transkripcije gena. Oni se vezuju za one sekvence DNK koje se nalaze u
blizini gena čiju transkripciju regulišu. Ligandi koji se vezuju za ove receptore imaju zajedničku osobinu da mogu
da prođu kroz ćelijsku membranu (dovoljno lipofilni), jer se receptori za njih nalaza unutra ćelije. Najznačajniji
ligandi koji se vezuju za ove receptore su:
streoidni hormoni
tireoidni hormoni
vitamin D
retinoinska kiselina (vitamini A)

Cinkovi prsti

Intracelularni receptori se sastoje iz tri domena: DNA binding domen - domen koji vezuje za određenu sekvencu
DNK molekula (centralni deo – cinkovi prsti), ligand binding domen - domen koji vezuje ligand (karboksilni kraj)
i domen koji reguliše transkripciju (amino kraj). Dok se za ove receptore ne veže ligand za njih (receptore) su
vezani HSP50 – Heat Shock Proteines. Ovi proteini onemogućavaju da receptor pređe u aktivnu formu pre nego
što se za njega veže ligand, tj. štite receptor da ne pređe u aktivnu formu. Kada se za receptor veže ligand, ovi
HSP disosuju sa receptora i omogućavaju da receptor pređe u aktivnu formu dimerizacijom. Nakon toga ovi
receptori ulaze u jedro vezuju se za određeni deo DNK i pokreću transkripciju gena tj. sintezu proteina. S obzirom
da je transkripcija i translacija generalno spor proces, mi ne možemo da koristimo kortikosteroide u tretmanu
akutnog napada astme, jer nam je potrebna brzo delovanje leka da bi se sprečio akutni napad, a sinteza proteina
nije brz proces. Kada se glukokortiikoidi vežu za ove intercelularne receptore može doći i do blokiranja
transkripcije određenog gena.
Vezivanjem za IR glukokortikoidi indukuju transkripciju gena
Vezivanjem za IR glukokortikoidi takone, mogu i da inhibiraju transkripciju odrenenih gena (gena za
proopriomelanokortin, COX2, inducibilnu NOS, inflamatorne citokine..).
Neki od ovih IC rc predstavljaju važnu metu ciljna mesta) za delovanje nekih lekova, npr lekova koji utiču na
metabolizam UH i lipida. To su PPARγ (pipiejar gama) i PPARα IC receptori (peroxisome proliferation-activated
receptors – receptori koji se aktiviraju uz proliferaciju peroksizoma).
PPARγ – IC receptori za koje se vezuju Pioglotazon i Rosiglitazon –antidijabetici – koriste se kod
djabetesa. Rosiglitazon se ne koristi više jer je u mnogo slučajeva prouzrokovao puno kardiovaskularnih
neželjenih efekata
PPARα za koje se vezuju Fenofibran i Gemfibrozal - lekovi koji snažavaju nivo određenih lipida.

PPARs igra važnu ulogu u regulaciji ćelijske diferencijacije, razvoja i metabolizmu (ugljenih hidrata,
masti i proteina).
PPARα and PPARγ su molekularne “mete” delovanja lekova.
JONSKI KANALI

Jonski kanali su makromolekularni, proteinski tuneli koji prolaze kroz lipidni omotač ćelijske membrane, i
omogućavaju komunikaciju ćelija sa spoljašnjom sredinom. Predstavljaju "pore" kroz koje uz veću ili manju
selektivnost prolaze joni Na+, K+, Ca2+ i Cl- u pravcu električnog ili koncentracijskog gradijenta.
Otvaranje kanala (engl. gating) je regulisano na dva načina:
vezivanjem odgovarajućih ekstracelularnih ili intraceulularnih liganda za svoja receptorska mesta (ligand
- zavisni) ili
promenom membranskog potencijala (voltažno - zavisni).

Jonski kanali su druga vrsta regulatornih proteina. To su makromolekuli koji prolaze kroz membranu ćelije
obrazujući poru/tunel u membrani pomoću koga ćelija komunicira sa spoljašnjom sredinom. Kroz ove kanale
prolaze joni Na+, K+, Ca2+, Cl− itd. i menjaju potencijal membrane, hemijski gradijent... Najveći broj lekova deluje
kao blokatori ili modulatori jonskih kanala. Jedna grupa lekova – blokatori - blokira transport jona kroz kanale, a
modulatori pojačavaju ili smanjuju aktivnost kanala, odnosno povećaju ili smanje promet jona kroz kanal. Na
osnovu načina na koji se kanali otvaraju delimo ih na dve vrste:
Ligand zavisni jonski kanali - otvaraju se kada se za njih veže ligand. O ovome je bilo priče ranije.
(nikotinski receptori)
Voltažno zavisni jonski kanali - Njih aktivira (otvara) promena membranskog potencijala, tj.
depolarizacija membrane.
Na+ kanali - Razlikujemo voltažno zavisne i voltažno nezavisne Na + kanale. Znamo da je Na+ odgovoran za
inicijaciju,stvaranje i (širenje ) propagaciju akcionog potencijala u ekscitabilnim ćelijama (neuroni, p-p mišići,
endokrine ćelije). Neki lekovi su dizajnirani kao blokatori voltažno zavisnih Na + kanala, a to su: (uvek se mora
dati primer leka)
lokalni anestetici
antiaritmici I klase (grupe)
neki antiepileptici (ne svi) kao što je karbamazepin
Voltažno - zavisni Na+ kanali - Odgovorni za inicijaciju i propagaciju akcionog potencijala u ekscitabilnim
ćelijama (nervne, mišićne, neuroendokrine ćelije). Voltažno - zavisni Na + kanali (lokalni anestetici, antiepileptici
(fenitoin, karbamazepin, valproat, lamotrigin, antiaritmici I grupe).

CNS, miokard – β1-β4

Skeletna muskulatura – β1
Građa voltažno zavisnih kanala. - Sastoje se iz više subjedinica najčešće 4 ili 5. Svi kanali imaju α subjedinicu
koja je i najbitnija za funkcionisanje voltažnih kanala. α subjedinica se sastoji od 4 transmembranska domena, a
svaki od njih sadrži 6 segmenata. osim što i sama formira poru kanala, na α subjedinici se nalazi i voltažni
senzor koji detektuje promenu membranskog potencijala, i on zapravo "daje informaciju" kanalu da li treba da se
zatvori ili otvori!. Između 3 i 4 transmembranskog domena nalazi se petlja koja formira inaktiaciona vrata koja
su odgovorna za brzo zatvaranje voltažnog kanala.
Voltažno-nezavisni epitelijalni Na-kanali (ENaC) - ENaC učestvuju u reapsorpciji Na u sabirnim tubulima
bubrega, i tako kontrolišu volumen krvi i arterijski pritisak. Selektivni blokator ENaC - diuretik (amilorid)
Voltažno nezavisni Na+ kanali se nalaze u sabirnim tubulima bubrežnih tubula i zaduženi su za reasorpciju jona
Na+. Diuretici koji štede K+ poput amilorida su su dizajnirani kao blokatori voltažno nezavisnih Na + kanala.
Ca2+- kanali - Oni iniciraju mišićnu kontrakciju, omogućavaju oslobadjanje neurotransmitera sa presinaptičkih
nervnih završetaka i hormona iz sekretornih ćelija, regulišu ekspresiju gena, ćelijski ciklus i ćelijsku smrt.
O Ca2+ pročitati ranije napisano i iz knjige za opštu biohemiju i skripte za fiziologiju. Značaj i funkcije jona Ca 2+
bi trebao svim studentima biti poznate!
Postoji nekoliko tipova voltažno zavisnih Ca2+ kanala.Izdvajamo neke od njih i lekove koji deluju na iste.
L-tip voltažno zavisnih Ca2+ kanala. Na njih deluju blokatori Ca2+ kanala, lekovi koji se najčešće koriste u
terapiji kardiovaskularnih oboljenja
Voltažno zavisni Ca2+ kanali L tipa – (blokatori kalcijumskih kanala)
T-tip voltažno zavisnih Ca2+ kanala - etosuksimid je antiepileptik koji blokira ove kanale.
Voltažno zavisni Ca2+ kanali T tipa – (etosuksimid – antiepileptik)
K+ kanali - Najraznovsrnija vrsta jonskih kanala. Svaki tip K-kanala ima posebnu fiziološku ulogu. Nalaze se u
membrani različitih vrsta glatkih mišićnih ćelija, srca, ćelija skeletnog mišića, endokrinog pankreasa, pljuvačnih
žlezda, hipofize, bubrega, jetre i različitih tipova nervnih ćelija.
To su najrasprostranjeniji i najraznovrsniji kanali u ljudskom organizmu. Ima ih u srcu, glatkim mišićima,
skeletnim mišićima, endokrinom pankreasu, bubrezima, hipofizi, jetri, neuronima.
Opet izdvajamo one koji su nam bitni kao ciljno mesto dejstva nekih lekova.

Blokatori K kanala Otvarači K kanala

Antiaritmici III grupe Vazodilatatori
Oralni antidijabetici Diazoksid
Glibenklamid, Glipizid, Tolbutamid Minoksidil
Repaglinid, Nateglinid Nikorandil

Voltažno zavisne K+ kanale blokiraju antiaritmici III klase.

Oralni antidijabetici (glibenklamid, glipizid, gliburid, glimepirid, tolbutamid) blokiraju ATP-zavisne K + kanale
koji se nalaze u jetri, hepatocitima.
Diazoksid, Minoksidil, Nikorandil su lekovi koji otvaraju ATP-zavisne K+ kanale u glatkim mišićima krvnih
sudova ( vazodliatatori - dovode do repolarizacije membrane, nema generisanja AP nema kontrakcije – dilatacija).

Cl− kanali:
Voltažno – zavisni Cl kanali
Ligand – zavisni Cl kanali (GABA, glicin)
ENZIMI

Lekovi, takođe, mogu da deluju kao lažni substrati, te podležu hemijskoj transformaciji u cilju formiranja
abnormalnog proizvoda koji ulazi i uništava normalni metabolički put.
Npr. α-metildopa se, dejstvom enzima dekarboksilaze L-aromatičnih kiselina prevodi u α- metildopamin,
koji se zatim konvertuje u α-metil noradrenalin, lažni neurotransmiter koji je manje aktivan od
noradrenalina.
Neki lekovi zahtevaju enzimsku transformaciju, da bi iz inaktivnog oblika (pro-drug), prešli u aktivan
oblik (enalapril enalaprilat, azatioprin merkaptopurin).

ENZIMI INHIBITORI
Acetilholinesteraza Neostigmin
Ciklooksigenaza Aspirin
ACE ACE inhibitori
DNK polimeraza Citarabin
Dopa dekarboksilaza Karbidopa
HMG-CoA reduktaza Simvastatin

Najčešća varijanta kako lekovi deluju jeste inhibicija ciljnih enzima. Neki lekovi inhibiraju enzime reverzibilno
(poput Neostigmina koji reverzibilno inhibira AcH esterazu koja razlaže acetil holin), a neki ireverzibilno (poput
Aspirina koji ireverzibilno (neselektivno) inhibira Cikloxigenazu 1 i 2 - COX 1 i COX2 ili poput ACE inhibitora
koji inhibiraju angiotenzin konvertujući enzim (i I i II).
Neki lekovi deluju kao "lažni supstrati" za enzime, vezuju se za enzime i njihovom preradom se dobijaju neki
neuobičajni metaboliti. Primer za to je α- metil dopa. Dejstvom dopa dekarboksilaze dobićemo α-metil dopamin,
koji dalje pod dejstvom enzima dopamin-β-hidroksilaza prelazi u α-metil noradrenalin. Ovaj α-metil noradrenalin
ne može da vrši funkciju noradrenalina.
Neki lekovi se u organizam pak unose u neaktivnom obliku, pa se tek nakon enzimske razgradnje prevode u
aktivnu formu - prodrugs (enalapril). Pod uticajem enzima lek prelazi u svoju aktivnu formu.
TRANSPORTERI - MOLEKULI NOSAČI

Za transport jona i malih organskih molekula kroz ćelijske membrane neophodni su proteinski nosači, s obzirom
da su te molekule obično i suviše polarne (nedovoljno rastvorljive u lipidima) da bi same prošle kroz lipidne
membrane.
Postoji mnogo primera takvih nosača:
transport glukoze i amino kiselina u ćelije,
transport jona i mnogih organskih molekula kroz bubrežne tubule,
transport Na+ i Ca2+ iz ćelija i preuzimanje prekursora neurotransmitera (kao što je holin) ili samih
neurotransmitera (kao što su noradrenalin, 5-hidroksitriptamin (5-HT) od strane nervnih završetaka).
Nosači molekula predstavljaju mesto prepoznavanja za određene substance koji penetriraju u ćeliju i mogu biti
ciljna mesta za lekove koji blokiraju transportne sisteme .
Lekovi, kao lažni supstrati mogu da se prenesu u unutrašnjost ćelije i akumuliraju (npr. amfetamin se kao lažni
supstrat, umesto noradrenalina transportuje u unutrašnjost neurona i tu se akumulira).

Neki joni i molekuli (organske molekule) nisu dovoljno lipofilni da bi prošli kroz ćelijsku membranu, a opet
preveliki su da bi prošli kroz jonske kanale, te je zbog njih neophodno postojanje molekula nosača, koji
omogućavaju njihovo unošenje u ćeliju. To su npr transporteri za glukozu, amino kiseline, Na +- K+ pumpe, Ca2+
pumpa... Lekovi uglavnom blokiraju nosače i onemogućavaju ulazak određenih supstanci u ćeliju. primer:
Transporter za holin, koji je neophodan za sintezu AcH, biva inhibiran od strane Hemiholinijuma.
Reuptake I (jedan) - nosač koji vraća AcH iz sinaptičke pukotine u nervni završetak, je blokiran
tricikličnim antidepresivima i kokainom.
Omeprazol blokira protonsku pumpu koja je zadužena za izbacivanje H + i K+
Postoje i lekovi koji se ponašaju kao lažni supstrati za molekule nosače, oni se umesto odgovarajaćih molekula
unose u ćeliju i tu nagomilavaju. Primer za to je Amfetamin koji se posredstvom Reuptake I unosi i gomila u
nervnom završetku, a pri tome i onemogućava preuzimanja AcH iz sinaptičke pukotine.

NOSAČI INHIBITORI LAŽNI SUPSTRAT

Nosač holina Hemiholinijum
Triciklični AD,
Preuzimanje noradrenalina 1
Kokain
Preuzimanje noradrenalina Amfetamin, metildopa
Rezerpin
(Vezikularno)
Protonska pumpa Omeprazol
Na/K pumpa Digitalis
INTERAKCIJA LEK-RECEPTOR - Doc.Dr. Aleksandra Novaković - 10.10.2011.

L + R  LR  odgovor (agonist)
L + R  LR  bez odgovora (antagonist)
Afinitet je sposobnost leka da se veže za odgovarajuće receptore.
Efikasnost je sposobnost leka da aktivira receptore za koje se veže.
Agonist: pun, parcijalni (agonist/antagonist), inverzni aagonist
Puni agonisti su lekovi koji, nakon vezivanja za receptore izazivaju maksimalni odgovor (efekt).
Parcijalni agonisti su lekovi koji, nakon vezivanja za receptore izazivaju submaksimalni odgovor (efekt), čak i
onda kada je okupiranost receptora 100%.
Primeri parcijalnih agonista:
Ergotamin je parcijalni agonist α adrenergičkih receptora (krvni sudovi). Vezivanjem za ove receptore
ergotamin izaziva vazokonstrikciju manjeg inteziteta u odnosu na noradrenalin (pun agonist α receptora).
Vezivanjem za α receptore ergotamin onemogućava vezivanje noradrenalina.
Buprenorfin je parcijalni agonist opioidnih receptora.
Inverzni agonisti - Postoje primeri receptora koji poseduju odreneni nivo aktivnosti (konstitutivna aktivnost) u
odsustvu agoniste. Receptori za benzodiazepine, kanabinoide, serotonin... Inverzni agonisti – smanjuju nivo
konstitutivne aktivnosti (negativne efikasnosti)
Npr. benzodiazepini (agonisti BZ receptora), β karbolini (inverzni agonisti), flumazenil (antagonist BZ
receptora).
Inverzni agonisti izazivaju efekt suprotan od efekta agoniste.
Antagonist - Antagonisti antagonizuju efekte punog i inverznog agoniste, ali NE utiču na nivo konstitutivne
aktivnosti.
Parcijalni agonisti - Kad se vežu z arc submaximalni odgovor je manji od max odgovora punog agoniste. Nikad se
ne može postići ta aktivnost
Već je bilo reči o agonistima i antagonistima. Antaganosti su supstance koje se vezuju za regulatorni protein i ne
izazivaju efekat a pri tome i onemogućavaju da se za isti protein veže agonist.
Agonist je supstanca koja se vezuje za regulatorni protein i izazviva određeni efekat. Da razjasnimo i odma dva
pojma koje studenti često mešaju. Afinitet je sposobnost leka da se veže za odgovarajuće regulatorne proteine.
Efikasnost je sposobnost leka da aktivira receptore za koje se veže. Agonisti se dele na pune agoniste,
parcijalne agoniste i inverzne agoniste.
Pun agonista je supstanca koja se veže za receptor (ili neki drugi regulatorni protein) i izaziva maximalni mogući
efekat.
Parcijalni agonisti se još nazivaju i agonist/antagonist suspstance. Oni se vezuju za receptor i i zazivaju
submaksimalni efekat. I kolika god koncentracija ovakvog leka da se primeni ne može se ostvariti efekat punog
antagoniste.

Na ispitu se od studenta traži da nacrta i označi grafik koji oslikava dejstvo punog i parcijalnog agoniste, kao što
je ovaj gore. na X-osu se nanosi koncentracija supstance (u ovom slučaju Logaritam koncentracije leka) a na Y-
osu efekat leka izražen u procentima u odnosu na maximalan efekat. Dobije se kriva odnosa doze i efekta za
punog agonista pun agonist prouzrokuje max efekat a parcijalni submax efekat i koliko god se povećava doza parc
agoniste nikad se ne može postići efekat punog agoniste
Parcijalni agonisti se nazivaju agonist/antagonisti jer oni poput agoniste aktiviraju receptor za koji se vežu (i
izazivaju submaximalni efekat), a poput antagoniste onemogućavaju da se za taj receptor veže pun agonista!
Primer jednog parcijalnog agoniste je recimo ergotamin. On je parcijalni agonista α- adrenergičkih receptora u
glatkim mišićima krvnih sudova. Vezivanjem Ergotamina za ove receptore doćiće do vazokonstrikcije, ali u
manjoj meri od one vazokonstrikcije koju bi izazvao noradrenalin (pun agonist istih tih alfa rc). Intenzitet
vazokonstrikcije je manji ergot amin ima submax efekat. Zato kažemo da je parcijalni agonist jer vezivanjem
onemogućuva vezivanje punog agoniste a opet nema egekat u potpunosti ali ga ima agonist/antagonist
Buprenorfin je parcijalni agonista μ opiodnih receptora, pun agoniste je reciom morfin. Ili metanol ili tako nešto
Inverzni agonist. Mora grafik i često se pada Do aktivacije rc dolazi kada se za njega veže odgovarajući
ligand tj agonist.Većina receptora u našem organizmu biva aktivirana tek nakon vezivanja agoniste za njih.
Međutim postoje primer ii takvi receptori u našem organizmu koji i u stanju mirovanja kada za njih nije vezan
agonist imaju određenu aktivnost koja se naziva konstitutivna aktivnost čak i odsustvu bilo kakvog liganda tj
agoniste. Takvi su npr. receptori za benzodiazepine, kanabinoide, serotonin, a u poslednje vreme istraživanja su
pokazala da i veliki br rc vezanih za G protein masa G-protein receptora spada u ovu grupu. Kada se za ovakav
receptor veže inverzni agonista dolazi do smanjenja nevoa njegove konstitutivne aktivnosti. On zapravo poseduje
negativnu efikasnost. Kada se n arc kojiposeduje konstitutivnu aktivnost veže inverzni agonist on će smanjiti taj
nivo konstitutivne aktivnosti pa kažemo da zapravo poseduje negativnu efikasnost.
Inverzni agonist će smanjiti nivo konstitutivne aktivnosti i poseduje negativnu efikasnost. Kada se za ovaj rc veže
klasičan pun agonist on će povećati nivo aktivnosti receptora.
Puni agonisti i parcijalni agonisti imaju pozitivnu efikasnost, inverzni agonisti poseduju negativnu efikasnost, a
antagonisti poseduju nultu efikasnost. Posmatranjem grafika ove stvari bivaju malo jasnije. Da ponovo naglasim
od studenta se traži da zna da nacrta grafik dejstva inverznog agoniste. kada se za ovakve receptore veže pun
agonist onda dolazi do povećanja konstitutivne aktivnosti. Kada se veže inverzni agonist, dolazi do smanjenja
konstitutivne aktivnosti i javlja se efekat suprotan efektu agoniste. Antagonista ovakvih receptora antagonizuje
dejstvo i punog agoniste i inverznog agoniste

Primer iz Ranga - konstitutivni rc su rc za benzodiazepine, pun agonist je bzd, invezni agonisti betakarbolini i
antagonist je bromazepin. Vezivanjem bzd povećava se anksiolitički efekat i povećava se aktivnost…vezivanje b
karbolina smanjuje se aktivnost a efekat se smanjuje, tj potencira se taj strah is l. Kada se veze bromazepan će
antagonizovati efekat punog agoniste al ii efekte invertznih agonista a neće uticati na nivo konstitutivne aktivnosti
receptora – SLIKA MORA DA SE ZNA, PRIMER I UTICAJ NA KONSTITUTIVNU AKTIVNOST
Primer receptora sa konstitutivnom aktktivnošću jeste rec. za benzodiazepine, koji su puni agonisti ovih receptora
i imaju anksiolitičko dejstvo (smanjuju strah kod pacijenata i smiriju ih). β- karbolini su inverzni agonista ovih
receptora (ove supstance nemaju primenu u farmaciji koriste se u eksperimentalne svrhe). Ove supstance izazivaju
strah, strepnju, nemir kod pacijenta (efekat suprotan benzodiazepinima). Flumazelin kao antagonist ovih receptora
antagonizuje efekte i punog agoniste (benzodiazepini) i inverznog agoniste (β-karbolini), ali sam ne utiče na nivo
konstitutivne aktivnosti receptora, zato i kažemo da imaju nultu efikasnost.
MODEL DVA STANJA najlakše objašnjenje inverznih agonisti
Agonisti imaju veći afinitet za receptore u aktiviranom stanju. Inverzni agonisti imaju veći afinitet za receptore u
stanju mirovanja i izazivaju efekt suprotan od efekta agoniste.
Još jedan način da objasnim receptore sa konstitutivnom aktivnošću je model dva stanja. Ta dva stanja su stanje
mirovanja i stanje aktivacije, ova dva stanja se nalaze u ravnoteži, a zavisno od toga koji agonist dodamo dolazi
do pomeranje te ravnoteže. Rc se nalaze u 2 stanja koja su u ravnoteži: mirovanje i aktivacije.Vezivanje punog
agonista za ove receptore pomerase ravnoteža u stanje aktivnosti u desno, dok inverzni imaju veći afinitet za rc u
stanje mirovanje pa kada se vežu ravnoteža se pomera u levo a antagonisti imaju podjednak afinitet za rc i u
stanju mirovanje i aktivacije pa ne utiču na konstitutivnu aktivnost. Pun agonist ima veći afinitet za receptore u
aktivnom stanju i on pomera ravnotežu u desno (pogledaj sliku ispod). Inverzni agonista ima veći afinitet za
receptor u stanju mirovanja i za njih se vezuju i pomeraju ravnotežu u levo. Antagonisti imaju podjednak afintet i
z a jedan i za drgi oblik receptora i vezuju se za oba stanja podjednako.

Reakcija vezivanje leka za receptor se odvija po zakonu o dejstvu masa.

Lek se veže za rc i kao rezultet imamo neki fiziološki odgovor. Dve bitne stvari su konst disocijacije koja se
naziva i ekvilibrijumska konstanta i ona predstavlja konc slobodnog leka pri kojoj lek zauzima 50% raspoloživih
receptora. Konstanta afiniteta je obrnuta proporcionalna od konst disocijacije. Kada lek ima manji afinitet znači
da se manja konc leka veže za neki određeni broj receptora. Afinitet praktično zavisi od konc ili doze, a neki drugi
lek će se u većoj meri (vecoj konc) vezati za isti br receptora ii ma veći afinitet.
Afinitet je sposobnost leka da se veže za odgovarajuće regulatorne proteine. Ako imamo dva leka iste
koncentracije a različitog afiniteta, onaj lek koji ima veći afintet za receptor će se u većoj meri vezati za receptor,
a onaj koji ima manji afintet će se u manjoj meri vezati za receptor.

ODNOS DOZE (KONCENTRACIJE) / EFEKTA

Kada radimo in vitro ispitivanja na izolovanim organima ili tkivima ili ćelijama onda govorimo o odnosu
KONCENTRACIJA/EFEKAT. Kada radimo in vivo experimente na životinjama, ljudima, živa jedinka onda
govorimo o odnosu DOZA/EFEKAT. Imamo dva tipa odnosa doza/efekat, a to su stepenasti (gradirani) i
kvantalni odnos.
Stepenasti (gradirani) odnos konc./efekta.
Sa povećanjem doze tj koncentracije leka postepeno se povećava i efekt leka. Ispituje se in vitro, na jednostavnim
biološkim sistemima (izolovanim tkivima ili organima).
Sa povećanjem koncentracije dolazi do povećanja efekta leka. Ova ispitivanja se vrše in vitro uslovima na
izolovanim organima npr na izolovanoj mezenteričnoj arteriji pacova. In vitro ispitivanja se vrše u vodenom
kupatilu u kome se nalazi vodeni rastvor odgovoarajućih elektrolita, grejač koji održava 37 0C i ostale uslove da
predstavljaju što realnije uslove onima u organizmu (imitiramo uslove iz organizma ), neki detektor signala,
pojačavač signala i softwersku jedinicu za obradu signala (slike pogledati u praktikumu i na slidovima). Na toj
izolovanoj arteriji recimo možemo da ispitujemo dejstvo nekog vazokonstriktora. Za ispitivanje stepenastog
odnosa doza / efekat koristimo In vitro ispitivanja da bi izbegli uticaj kompenzatornih mehanizama organizma
koji deluju u smislu poništavanja dejstva (efekta) leka. Grafički prikaz stepenastog odnosa doza/efekat je moguć
na dva načina: pomoću hiperbole i pomoću sigmoidalne krive. Grafički prikaz stepenastog odnosa je obavezno
znati na ispitu i mora se voditi računa koja veličina se na koju osu nanosi. Sigmoidalna kriva se češće koristi jer
je matematička analiza ovakve krive mnogo lakša od analize hiperbole (ali profesorka pita i hiperbolu baš zato što
studenti obično više pažnje posvete sigmoidalnoj krivi)

Krive odnosa doze i efekta

() Doza praga – doza koja izaziva najmanji merljiv efekt leka
( 0) Srednja efektivna doza (ED50) – doza koja izaziva 50% efekta.

Može da se prikaže grafički na dva načina pomoću hyperbole i sigmoidne krive (češće se koristi jer je
matematička intrepretacija lakša). Na x osi se nanosi aritmetički redni broj (broj doza) na y osi efekat u
procentima od maksimalnog mogućeg koji iznosi 100%. Kada se unesu svi podaci dobije se hiperbola.
Druga varijnat na X osi se odnosi LOGARITAM DOZE KONCENTRACIJE a na y je isto efekat u procentima.
Kada se unesu svi podaci dobije se sigmoidna kriva.
Doza praga je tačka koja predstavlja dozu leka koja izaziva najmanji merljiv efekt leka. Daljim povećanjem doze
povećava se efekat leka ali povećanje nije linearno – 2 puta veća doza neće dati dva puta veći efekat. Kada se
prikažu rezultati, oni u raspunu od 20- do 80 % ova sigmoidna kriva je gotovo linearna, može se primeniti
jednačina prave. Efekat raste, … sada se javlja ED50 i to je srednja efektivna doza ili EC 50 efektivna
koncentracija i to je doza koja izaziva 50% efekta. Dalje doza i efekat i dalje raste, ali povećava se do one doze
koja izaziva maksimalni efekat, Daljim povećanjem doze efekat ostaje isti ili pak počinje da slabi. Nema
povećanja. To se dešava zato što su svi receptori zauzeti, pa dalje povećavanje doze ne povećava efekat, i može
da se desi da malo oslabi
Kod hiperbole se na X-osi nanosi aritmetički red doze, a na Y-osu efekat izražen u % od maximalnog.
Kod sigmoidalne krive na X-osi nanosi logaritam doze (LogDoze) a na Y-osu efekat izražen u % od maximalnog
efekta. Kada vršimo ispitivanja krećemo od malih koncentracija leka i povećavamo iz merenja u merenje. Prva
koncentracija lekovite supstance koja će izazvati merljiv efekat se naziva doza praga. Daljim povećanjem
doze/koncentracije povećava se i efekat, ali ne linearno, iako je na sigmoidalnoj krivi segment od 20 do 80%
skoro pa linearan.ED50 ili EC50 je je srednja efektivna doza ili koncentracija i to je koncentracija koja izaziva 50%
efekta. Daljim povećanjem doze doćićemo vremenom do maximalnog efekta. posle maximalnog efekta daljim
povećanjem doze neće doći do povećanja efekta, zato što su vi receptori zauzeti lekovima i višak lekova nema za
koji receptor da se veže.
Kvantalni odnos doza/efekat 40min
Sa povećanjem doze leka povećava se broj bioloških jedinki koje reaguju na lek. Ispitivanja se vrše in vivo.
Ispitivanje dejstva leka koje se ispoljava po principu “sve ili ništa” (izazivanje sna, prevencija konvulzija...).
Ovaj tip odnosa doza i efekta služi za ispitivanja efekta leka koji se ispoljavaju po principu sve ili ništa.
Sa povećanjem doze leka, povećava se broj jedinki koje reaguju na taj lek. Ova ispitivanja se vrše in vivo na
živim životinjama, i to za lekove koji deluju po principu sve ili ništa. To su lekovi npr za uspavljivanje, od ovog
leka ćete ili zaspati ili nećete, lekovi protiv konvulzija – ili će sprečiti konvulzije ili ne, ili će izazvati smrt kod
životinje ili neće... Grafički prikazujemo tako što ćemo na X-osu naneti dozu leka logaritam doza leka, a na Y-osu
nanosim procenat životinja koje su reagovale na lek.
Kvantalni odnos doze i efekta

Na primer imamo grupu od 10 pacova i dajemo lek koji izaziva san. Kad damo malu dozu, ta doza će izazvati san
kod 2 pacova, povećanjem doze će zaspati 5, dalje povećanje na 7 i onda tako dalje povećanje, svi pacovi zaspali.
Šta se može izračunati ED50 ovde je doza koja izaziva određeni farmakološki efekat kod 50% ispitivanih
životinja
Iz ovog odnosa možemo da izračunamo sledeće parametre:
ED50 - Srednja efektivna doza - Ova vrednost se ne odnosi na iste stvari na koje se odnosi ED 50 kod
stepenastog odnosa. Ona pretstavlja dozu koja izazove farmakološki efekt kod 50% ispitivanih jedinki
TD50 - Srednja toksična doza - Doza koja izaziva toksične efekte kod 50% ispitivanih jedinki
LD50 - Srednja letalna doza - Doza koja izaziva (dovodi do) smrti kod 50% ispitivanih jedinki.
LD 50
TI - Terapijski indeks predstavlja količnik srednje letalne doze i srednje efektivne doze
ED 50
(LD50/ED50).U biti ova veličina predstavlja meru bezbednosti nekog leka. Poželjno je da bude što veći, što
je veći TI, manja je verovatnoća da se ispolje neželjeni ili toksični efekti ili letalni ishod. TI se određuje u
fazi predkliničkih ispitivanja lekova, na eksperimentalnim životinjama. U nekim literaturama piše da
mora biti 10 i veći da bi lek prešao u dalje ispitivanje jer ako je manje znači das u terapijski i letalni efekt
blizu pa to ne valja
Kriva odnosa doze i efekta je određena sa 4 parametra:
1. Jačina
2. Efikasnost
3. Varijabilnost
4. Nagib krive
JAČINA (potentnost leka) predstavlja meru afiniteta leka za receptor. Parametar po kome poredimo 2 leka po
jačini jeste ED50. Što je ova vrednost manja to je lek jači. Jačina leka zavisi od doze leka. Jačina leka nema
veliki klinički značaj, osim kada se radi o jako velikim dozama (15g..).Ovaj parametar nije toliko bitan u
praksi jer ako je za jedan lek ED 50 = 0.1g a za drugi lek ta vrednost 0.01g nama to ne znači puno što drugi l0 puta
jači od prvog. Ima značaja kada je neka velika razlika u pitanju, kada su dva leka sa ED 50 vrednostima od 0.1g i
15g ali su tako drastične razlike retkost. Praktično se određuje prema položaju krive na x osi Što je kriva više
pomerena u levo to je lek jači
EFIKASNOST - unutrašnja aktivnost je maximalni efekat Emax, koji lek može da postigne.Efikasnost je maksimalni
efekt leka Lek je efikasniji ukoliko prouzrokuje veći E max. Efikasnost leka ne zavisi od doze leka. Dva leka
poredimo po maximalnom efektu. Ne zanima nas doza pri kojoj je efekat postignut već samo taj max efekat, a kod
jačine su bile bitne doze – ko ima veću max efikat taj je efikasniji. Npr: morfin i kodein; morfin i aspirin -
morfin izaziva veći analgetički efekat od kodeina ili recimo aspirina i pri tome nas ne zanima doza na kojoj lek
ispoljava maximalni efekat jer koliko god mi popili kodeina nećemo imati isti analgetički efekat kao morfin.
Samo gledamo koji lek doseže veću vrednost na Y-osi na grafiku
VARIJABILNOST – (biološka varijabilnost) – jedinke se mogu razlikovati po veličini odgovora na istu dozu leka.
Kada istu dozu leka dajemo dvema biološkim jedinkama nećemo dobiti isti farmakološki efekat kod obe jedinke.
Zato računamo srednju vrednost (saberemo te odgovore, pdelimo sa brojom jedinki i nađemo srednju vrednost)
zbog te varijabilnosti i zaprava svaka tačka na grafiku kvantalnog odnosa doze i efekta predstavlja srednju
vrednost sa standardnom devijacijom (standardnim greškama)
NAGIB KRIVE - je ugao izmedju krive doza/efekat i X-ose. Ovaj parametar nam govori o terapijskoj širini leka
(raspon terapijskih doza) – da li je lek male ili velike terapijske širine. Terapijska širina je raspon terapijskih doza
koje možemo dati pacijentu, a da ne izazovemo neželjene toksične ili letalne efekte. Ukoliko je nagib krive veliki
radi se o leku male terapijske širine, jer manjim povećanjem doze imamo dramatičnu promenu efekta - opasnost
da se stigne do toksične doze i tipični primeri takvog leka su barbiturate (male doze-sedativni efekat, malo veći –
hipnotički, još malo veći-anestetički, jos veće – koma, dalji rast void smrti usled depresije CNS-a), kardiotonični
glikozidi. Lekovi velike terapijske širine imaju mali nagib krive, i može se opuštenije povećavati doza i dati
pacijentu a da nemamo opasnost da čemo stići do one toksične doze. dati i takvi su benzodiazepini. Slobodno se
može povećati doza benzodiazepine bez opasnosti da ćemo dostići toksičnu ili pak, letalnu dozu. Možemo celu
kutiju bensedina da popijemo i da samo malo duže spavamo bez nekih veći toksičnih efekata
KOMPETITIVNI ANTAGONIZAM 63 min

To je u stvari interakcija između lekova a na nivou receptora. On moze da bude reverzibilni i ireverzibilni.
Reverzibilni kompetititivni antagonizam
Za reverzibilni kompetitivni antagonizam je karakteristično da i agonist i antagonist teže da se vežu za isti
receptor tj. konkurišu za isto mesto vezivanja. Vezivanje je reverzibilne prirode. Savladiv antagonizam (agonist u
prisustvu reverzibilnog antagoniste može postići svoj maksimalni efekt, pri čemu je potrebno prisustvo veće
koncentracije agonista).
Karakteristike kompetitivnog revrzibilnog antagonizma

Agonist (μg/ml)
U prisustvu reverzibilnog kompetitivnog antagoniste dolazi do paralelnog pomeranja krive odnosa koncentracije i
efekta u desno, bez promene nagiba i maksimalnog efekta.
Npr. tubokurarin je antagonist acetilholinu jer konkurišu za (N) receptore u skeletnoj muskulaturi...
Stepen pomeranja (rA) krive u desno na logaritamskoj skali zavisi od koncentracije antagoniste i njegovog
afiniteta za receptor i može se prikazati kao:
rA = (CB/KB) + 1
CB = koncentracija leka B (antagoniste),
KB = konstanta disocijacije leka B
Kada i agonist i antaganost ciljaju da se vežu za isti receptor tj konkurišu za isto mesto vezivanja. Veza između
liganda i receptora u ovom slučaju je slaba može se lako raskinuti, možemo reći da je veza reverzibilne prirode.
Ovaj tip veze omogućava da glavna osobina ovog tipa antagonizma bude savladljivost – glavna karakteristika
ovog kompetitivnog reverzibilnog antagonizma. To znači da agonist, u prisustvu reverzibilnog, kompetitivnog
antagoniste može da postigne svoj maksimalni efekt, ali mu za to trebaju sada jače doze.To znači da agonist, kada
se veže antagonist za receptor, agonist može da ga istisne i može da ostvari maksimalni efekat ako se da u
povećanoj dozi.
Kriva odnosa doze i efekta se paralelno pomera desno, ka većim koncentracijama jer su potrebne veće doze da bi
se savladao antagonista – da bi kompleks sada savladao efekte antagoniste mora se povećati koncentracija doze
agoniste Stepen pomeranja krive na logaritamskoj skali zavisi od koncentracije i afiniteta antagoniste za receptor.
Efikasnost i terapijska širina se ne menjaju.Ne menja se nagib, ne menja se max efekat, ali da bi se postigao max
efekat, potrebne su veće doze agoniste. Primer kompetitivnog antagonizma: D-tubokurarin i AcH pretenduju na
iste receptore (nikotinske u skeletnim mišićima). Kada se veže AcH imamo kontrakciju mišića akada se veže
tubokurarin imamo relaksaciju mišića. D-tubokurarin je kompetitivni antagonisat AcH. Da bi AcH nadvladao D-
tubokurarin treba nekako da povećamo njegovu koncentraciju, npr dodavanjem inhibitora AcH esteraze, koja
sprečava razgradnju AcH i povećava njegovu koncentraciju. Npr neostigmin

Ireverzibilni kompetitivni antagonizam 69 min

Za ireverzibilni kompetitivni antagonizam je takođe karakteristično da i agonist i antagonist teže da se vežu za isti
receptor, ali se kod ovog tipa antagonizma antagonist vezuje za receptore jakim kovalentnim vezama, tako da
disosuje sporo ili nikako. Nesavladiv antagonizam podrazumeva da agonist u prisustvu ireverzibilnog antagoniste
ne može postići svoj maksimalni efekt, bez obzira na primenjenu koncentraciju. Agonist u prisustvu antagoniste
ovog tipa ipak može da ostvari efekat određenog stepena koji će zavisiti od broja slobodnih receptora –
neokupiranih molekulima antagonista koji se naziva «receptorska rezerva».
Kriva odnosa koncentracije i efekta pomerena je u desno, a maksimalni efekt snižen.

Karakteristike ireverzibilnog kompetitivnog antagonizma

Agonist (μg/ml)
Kada se ireverzibilni kompetitivni antagonista veže za receptor, ostvaruje se dosta jaka kovalentna, ireverzibilna
veza, koja se teško ili nikako raskida i zato povećanjem koncentracije doze agoniste ne dolazi do savladavanja i
istiskivanja antagoniste i do ispoljavanja maximalnog efekta. Na grafiku se primećuje da se kriva pomera blago u
desno ali i da maximalni efekat drastično opada. Efekat nikada nije 0 jer i nakon potpunog antagonizma ostaju
neokupirani (slobodni, rezervni) receptori koji se tek tada eksprimiraju i omogućavaju dejstvo agoniste. Ovi
receptori se nazivaju receptorska rezerva. Od broja tih rezervnih slobodnih receptora zavisi koliki će efekat
agoniste biti.
Smanjivanje efekta leka pri kontinuiranoj ili ponovljenoj primeni leka – BRZO (tahifilaksija) ili SPORO
(tolerancija).
Mehanizmi: promene u receptorima, gubitak receptora, iscrpljivanje medijatora, povećana metabolička
razgradnja, fiziološka adaptacija.
Tahifilaksija i tolerancija. Kada pacijent duže vreme koristi neki lek normalno je da dolazi do slabljenja dejstva
ovog leka nakon određenog vremena. Ukoliko lek izgubi dejstvo nakon svega par minuta (od unošenja valjda)
tada se radi o tahifilaksiji – brz gubitak dejstva leka. Može da se desi da do slabljenja dejstva dođe nakon nekoliko
dana pa i nekoliko nedelja u tom slučaju govorimo o toleranciji na lek. Recimo tolerencija na β2 blokatore u astmi
npr Mehanizmi nastanka tahifilakse i tolerancije mogu biti različiti: promene u receptorima, gubitak receptora,
iscrpljivanje medijatora, povećana metabolička razgradnja (leka verovatno), fiziološka adaptacija.
Smanjivanje broja receptora – nishodna regulacija receptora - Gubitak receptora - Ovaj tip tolerancije na
lekove je uobičajen za astmatičare.Ovi pacijenti dugi niz godine koriste selektivne β 2 agoniste. Odgovor
organizma na ovu terapiju je uvlačenje ovih receptora endocitozom sa površine ćelije i njihov broj se smanjuje
usled dugotrajne upotrebe. Ovo je mehanizam odbrane organizma i mehanizam razvoja tolerancije na primenu β 2
agonista kod asmatičara.Zbog ovoga se u terapiji astme dodaju i kortikosteroidi, koji stimulišu transkripciju gena i
sintezu β2 receptora. U ovom slučaju nishodna regulacija nam ne ide na ruku, međutim ima primera kada i ova
fiziološka promena poboljšava stanje organizma.Kod pacijenta koji boluju od feohromacitoma (ekcesivno lučenje
hormona kore nadbubrega) ova nishodna regulacija uklanja receptore za NA i time faktički spašava život
pacijentima i to je pozitivna strana nishodne regulacije. Npr. zapaženo kod bolesnika sa bronhijalnom astmom
koji su lečeni selektivnim β2 agonistima. Time je objašnjena pojava tolerancije na ovu vrstu
bronhodilatatora. Kod bolesnika sa feohromocitomom, tumorom koji luči ogromne količine adrenalina i
noradrenalina, nađen je smanjen broj adrenergičkih α i β receptora, što obezbeđuje bolesniku da preživi .
Povećanje broja receptora – ushodna regulacija receptora - je po pravilu posledica dugotrajne primene lekova
antagonista, tj. lekova koji blokiraju receptore. Kod pacijenata koji kao terapiju dugo koriste blokatore receptora
kao fiziološki odgovor imaju pojačanu sintezu tih receptora, kao odgovor na dugotrajnu blokadu
receptora.Dugotrajna primena beta blokatora dovešće do ushodne regulacije beta rc – povećava se broj rc i usled
naglog prekida blokatora ti rc bivaju izloženi simpatikusu NA I A i oni vrše preko tih rc svoje efekte i tom
prilikom može doći do anginalnih napada, tahikardije što je posebno opasno ako dajemo beta blokatore
pacijentima koji imaju angina pectoris pa može da nastupi i smrt. Ne sme se naglo prekinuti terapija beta
blokatorima, već mora postepeno Zbog ovoga nagli prekid terapije β-blokatora može imati nezgodne posledice u
vidu tahikardije aritmije pa možda i zastoja srca zbog toga što se odjednom pojavi puno slobodnih receptora.
BEZBEDNOST LEKOVA -Doc.Dr. Katarina Ilić - 11.10.2011.
(snimak nije potpun, snimljeno je pola predavanja, prvi deo texta je takoreći copy paste sa slidova, a drugi deo je
prepis sa snimka. Inače profesorka Katarina nije ništa preterano van slajdova govorila na predavanju, tako da se
ovaj deo može slobodno učiti sa slajdova, i naravno Ranga)
Sadržaj predavanja
Neželjena dejstva i neželjene reakcije
Organotoksičnost
Posebni vidovi toksičnosti
Bezbednost lekova u trudnoći
Praćenje i spontano prijavljivanje neželjenih efekata lekova

Bezbednost lekova je veoma bitna stvar u terapiji! Naravno da nećemo nikada davati pacijentu lek koji će ublažiti
njegovu glavobolju, a pri tome izazvati ozbiljna oštećenja jetre ili ne daj bože ubiti pacijenta. Međutim,
bezbednost leka nikada nije na 1. mestu prilikom razmatranja terapije za određenog pacijenta. Ako bismo prvo
gledali bezbednost leka nikada ni jedna jek ne bi propisali, jer skoro svaki lek ima neko manje ili više štetno
neželeno dejstvo. Prilikom odredjivanja terapije, prvba stvar na koju obraćamo pažnju je odnos korist/rizik. Lek
koji izaziva neželjene reakcije kod pacijenta ćemo prepisati tom pacijentu ako je benefit pacijenta od ovog leka
veći od njegovog rizika. Naravno ako su rizici daleko veći od koristi nećemo ovaj lek prepisati...
Nauka/naučna disciplina koja se bavi bezbednosti lekova naziva se Farmakovigilanca. Pored bezbednosti lekova,
ova nauka prati i bezbednost biljnih preparata, tradicionalnih lekova, krvnih derivata, bioloških preparata,
medicinskih naprava i vakcina. Informacije o bezbednosti lekova se prikupljaju na osnovu:
Prekliničkih ispitivanja (tokom ovih ispitivanja određuje se toksičnost leka na eksperimentalnim
životinjama, i određuju se toksične i letalne doze)
Kliničkih ispitivanja (tokom ovih ispitivanja određujemo bezbednost lekova prilikom primene na
ljudima. Naravno da u ovoj fazi ispitivanja nećemo određivati letalne doze)
Postmarketinških ispitivanja (u ovoj fazi se zapravo i najviše informacija o bezbednosti leka i neželjenim
efektima i sakupi - ovo je moj zaključak, ne mora biti i tačan)
Spontanih izveštaja
Epidemioloških studija
Toksičnost se utvrđuje tokom primene lekova na životinjama.
Bezbednost se utvrđuje tokom primene lekova kod ljudi.

Bezbednosni profil leka može biti procenjen i opisan samo na osnovu kompletnih kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog praćenja leka.
Toksikološka ispitivanja, se uglavnom rade u toku prekliničkih ispitivanja lekova na eksperimentalnim
životinjama a obuhvataju:
Akutna toksičnost - određuje se smrtna doza leka.
Subakutna toksičnost - utvrđuje se eventualno toksično delovanje leka na organe i tkiva
(hepatotoksičnost, nefrotoksičnost).
Hronična toksičnost - posebno značajno za lekove koji se primenjuju u toku dužeg vremena.
Posebni vidovi toksičnosti.
Pod posebnim vidovima toksičnosti podrazumevamo:
Mutagenost - sposobnost leka da izaove mutacije. U ove svrhe radi se Ames-ov test ( u prisustvu
testirane supstance ispituje se stopa reverznih mutacija (tj. vraćanje u normalan oblik) u kulturi mutantne
 Salmonella typhimurium, koja za razliku od tzv. wild tipa ne može da raste bez histidina) . Ovaj test
ispituje sposobnost neke supstance (u našem slučaju leka kandidata) da izazove reverzibilne mutacije u
kulturi mutirane Salmonella typhimurium. Zapravo tretiramo mutirani soj potencijalno mutagenom
supstancom i pratimo hoće li se taj mutirani soj vratiti u normalan oblik. Da li je do mutacija došlo
utvrdjujemo na osnovu osobina sojeva; mutirani soj nije u stanju da raste bez prisustva histidina, dok
normalni oblik može da raste bez histidina. Soj mutirane salmonele nanesemo na hranljivu podlogu u
kojoj nema ili ima jako malo histidina i u kojoj se nalazi ispitivana supstanca. Kao kontolu nanesemo soj
mutirane salmonele na istu hranljivu podlogu ali bez ispitivane supstance. Ukoliko u prvom uzorku dođe
do širenja kolonije možemo da kažemo da je ispitivana supstanca mutagena
Kancerogenost – razvoj malignih tumora - ispituje se da li će lek kandidat izazvati razvoj malignih
tumora na najmanje dve životinjske vrste koje primaju lek tokom celog života
Teratogenost - Prati se poremećaj razvoja i nakaznost na skotnim životinjama. Koriste se dve vrste
životinja: jedna vrsta glodara (obično pacov ili miš) i vrsta koja nije glodar (obično kunić).
Uticaj na repreduktivnu sposobnost (fertilitet) - uticaju na parenje, reprodukciju, porodjaj i laktaciju
Alergogenost - sposobnost leka da izazove alergijsku reakciju
Farmakovigilanca u kliničkim ispitivanjima
Što se farmakovigilance u kliničkim ispitivanjima tiče prvo treba raščistiti i objasniti neke opšte pojmove
oko kojih se studenti često zbunjuju pa se i dešava da padnu zbog toga. (Do sada se govorilo o
farmakovigilanci uopšte i u predkliničkim ispitivanjima)
VAŽNI TERMINI U FARMAKOVIGILANCI
Neželjena reakcija je svaki štetan i nenameran (valjda neplaniran) odgovor na lek koji se javlja u toku
profilakse, dijagnoze (prilikom primene npr kontrasnog sredstva u svrhe dijagnoze) i terapije bolesti.
Neželjeni događaj je svaka neželjena pojava koja se javlja tokom primene leka, a da pri tome nema tačne
uzročno posledične veze između primene leka i neželjene pojave (događaja) – čak i kada uzročno-
posledična veza sa lekom nije u potpunosti jasna
Neželjeni efekat (dejstvo) leka je neželjena pojava koja nastaje prilikom primene leka u uobičajnim
(terapijskim) dozama i pri tome je ta pojava posledica farmakoloških osobina tog leka (tj neželjeni efekat
je direktno vezan za farmakološke osobine leka, dok neželjeni događaj nije vezan za farmakološke
osobine leka)
Sporedno dejstvo leka je sekundarno dejstvo leka u odnosu na glavno terapijsko dejstvo tog leka.
Organotoksičnost lekova izaziva teška oštećenja organa, gde se narušava ne samo funkcija već i/ili
struktura organa. Primera radi: hepatotoksičnost (lekovi koji štete jetri kao što su paracetamol, izoniazid,
halotan), nefrotoksičnost (lekovi koji štete bubrezima - NSAIL, ACEI, aminoglikozidi i sulfonamidi),
kardiotoksičnost (lekovi koji štete srcu - antidepresivi(amitriptilin), doksorubicin), mijelotoksičnost
(lekovi koji oštećuju koštanu srž - citostatici, hloramfenikol), ototoksičnost (oštećenje sluha -
aminoglikozidi, diuretici Henlejeve petlje), neurotoksičnost (citostatici, teški metali).

odavde pa nadalje je sve sa snimka

Neželjene reakcije se mogu deliti na različite načine.

Prema očekivanosti dele se na
očekivane (one koje su opisane u sažetku karakteristika leka ili protokolu kliničkih ispitivanja ukoliko je
lek u fazi kliničkih ispitivanja) i
neočekivane (one koje nisu nigde opisane i navedene - nisu opisane u sažetku o karakteristikama leka, ili
se ne uklapaju u očekivane osobine leka).
Prema ozbiljnosti dele se na
ozbiljne (imaju za posledicu smrt, teža oštećenja organa is l .. ugrožavaju život, zahtevaju hospitalizaciju
ili produženje hospitalizacije, uzrokuju trajno oštećenje ili invalidnost, kongenitalnu anomaliju, ili
predstavljaju medicinski značajno stanje) i one koje
nisu ozbiljne.
NEŽELJENA DEJSTVA (EFEKTI)
Prema težini dele se na
blaga,
umerena i
teška (kancerogenost, mutagenost,teratogenost, uzrokuju smrt, hospitalizaciju, trajno oštećenje organa).
Prema dozi neželjena dejstva dele se na:
Dozno-zavisna i
Dozno-nezavisna
Dozno-zavisna neželjena dejstva mogu biti posledica apsolutnog i relativnog predoziranja.
Ako su posledica apsolutno predoziranja, to znači da je lek primenjen u dozi koja je veća od one
propisane doze maksimalne terapijske doze. Ovakva predoziranja se javljaju kao posedica medicinske
greške - kada se usled greške primeni veća doza od maksimalne dozvoljene terapijske doze.
Relativno predoziranje se javlja kada primenom lek u propisanoj terapijskoj dozi ali zbog nekih
individualnih karakteristika pacijenata (starije osobe, telesna masa, pol, poremećaj funkcije jetre i
bubrega) taj lek dovodi do ispoljavanja neželjenih dejstava – uobičajna terapijska doza postaje prevelika.
Npr kod starijih osoba Medicinski radnik je dužan da posebno obrati pažnju kada propisuje lek starijim
pacijentima, pacijentima sa hroničnim oboljenjima, pacijentima sa nekim poremećajima...
Dozno-nezavisna neželjene reakcije (dejstva) predstavljaju lekovima izazvane alergijske reakcije – reakcije
preosetljivosti – reakcije hipersenzitivnosti. Doze koje nisu dovoljno velike da izazovu farmakološki efekat (ispod
doze praga) su dovoljne da izazovu reakcije hipersenzitivnosti. Takođe vremenski tok ispoljavanja alergijskih
reakcija se ne poklapa sa primenom leka (vreme primene leka i farmakodinamika se ne poklapaju) – { Vremenski
tok se razlikuje od farmakodinamskog efekta: nastaje naknadno-nekoliko dana posle davanja leka, ili posle
ponovljene primene leka. Mogu da nastanu pri dozama koje su previše male da bi izazvale farmakodinamske
efekte. }Ako je alergogeni lek primenjen prvi put, dakle još nije došlo do senzibilizacije organizma, do reakcije će
doći nakon nekoliko dana po primeni leka. Ukoliko se alergogeni lek primenjuje ponovo neželjena reakcije se
javlja praktično momentalno nakon ponovne primene leka. Alergijske reakcije mogu nastati i ako se lek primeni u
izuzetno malim dozama. Alergijske reakcije se manifestuju na više načina:
Anafilaktički šok: penicilini ( najčešće dovodi do alergijske r-je), kortikotropin, heparin, lokalni
anestetici, radiološki kontrastni agensi, vakcine. Pod dejstvom velike količine histamina koji se oslobađa
iz mastocita dolazi do generalizovane vazodilatacije, pada krvnog pritiska, edema, bronhokonstrikcije,
gušenja, i ukoliko se ne primeni adekvatna terapija (akutno adrenalin) može dovesti i do smrti.
Hematološke reakcije - lekovi mogu delovati na elemente krvi (krvne loze u samoj cirkulaciji) i koštanu
srž:
hemolitička anemija (metil-dopa, analgin),
agranulocitoza (karbimazol),
trombocitopenija (heparin, tiazidni diuretici),
aplastična anemija (hloramfenikol).
Hepatitis izazvan Halotanom je posledica alergijske reakcije (halotanom izazvana hepatička nekroza),
fenitoin
Raš (Stevens-Johnson-ov sindrom) – sulfonamide – zahvataju kožu, digestivni trakt – generalizovani raš
Sistemski lupus erythematosus.
Dakle do neželjenog dejstva može doći iz više razloga.Uzroci nastanka neželjenog dejstva:
Predoziranje, apsolutno ili relativno, a i jedno i drugo može biti uzrokovano greškom medicinskog
profesionalca
Može doći usled izmenjene farmakokinetike leka,
Interakcije između dva leka, ili interakcije leka sa hranom.
Individualna preosetljivost - Na kraju krajeva i zbog individualnih karakteristika, jer kao što smo već čuli
na prethodnom predavanju ED50 je doza leka koja izazove željeni farmakološki efekat kod 50% ljudi
(kada pričamo o kvantalnom odnosu doze i efekta leka), ali to samo znači da ima ljudi koji su preosetljivi
na ovaj lek i za koje će ta doza da bude visoka, a pak kod drugih ova doza neće izazvati nikakav efekat.
Posledice neželjenih dejstva su veoma značajna, mogu biti
 Nepridržavanje pacijenta terapiji - nekomplijansa - Pacijent koji je doživeo neko neželjeno dejstvo, može
prestati da se pridržava terapije i da se i ne obrati medicinskom radniku, što može rezultovati
pogoršanjem bolesti ili pogoršanjem efekta neželjenog dejstva. Na primer pacijenti koji primaju terapiju
ACEI u hipertenziji imaju karakteristično neželjeno dejstvo u vidu suvog kašlja koji je jako neprijatan za
pacijenta i javlja se u čak 30% pacijenata. Pacijent koji jako kašlje će prestati da se pridržava terapije -
izostanak farmakološkog dejstva – usled toga dolazi do
Pogoršanje bolesti i/ili pogoršanje prognoze bolesti
Organotoksičnost
Gubitak funkcije - neželjeno dejstvo može poremetiti funkciju i strukturu organa, Na primer lekovima
izazvano oštećenje jetre - DILI- drug induced liver injury - kada može čak i doći do akutnog gubitka jetre
kada je jedini spas transplantacija jetre, ili lekovima izazvana hipo ili hiperkalijemija koja može izazvati
aritmije.
Povećanje troškova lečenja – povećanje troškova zdravstvenog sistema - Ukoliko se iz prethodnog
primera mora pribeći transplantaciji jetre, to nije ni malo jeftino i jako opterećuje budžet
Smrtni ishod - ako se neželjeno dejstvo ne uvidi na vreme i npr gore pomenute transplantacije ne
pomognu, može ne daj bože, doći do smrti pacijenta.
Zbog svega gore navedenog moraju postojati i poštovati se mere za sprečavanje neželjenih dejstava.
Kada propisujemo neki lek pacijentu, to smemo da uradimo
samo ako postoji veoma jasna indikacaja za primenu tog leka.
Trudnicama se propisuju lekovi samo ako su oni trudnici neophodni. - Prilikom lečenja trudnica uvek se
leči majka, a ne plod!
Kod starijih pacijenata se mora striktno voditi računa o dozama i interakcijama lekova. Dešava se da
stariji pacijenti primaju po nekoliko terapija u isto vreme i da piju i do 20 tableta u toku dana i mora se
voditi računa o interakcijama, neki lekovi ne mogu zajedno da se daju, neki lekovi ne moraju zajedno da
se daju (nepotrebno je piti ih sve). Treba im davati što manje lekova da uzimaju (stari su to ljudi da ne
zaborave nešto, a i nije lako gutati tolike lekove). Takođe starijim pacijentima je neophodno dati precizna
uputstva kako da uzimaju terapiju, ako je potrebno i napisati im ta uputstva na papir! Kod starijih osoba
kao i recimo kod osoba sa insuficijencijom jetre ili bubrega je neophodno smanjiti dozu.
Prilikom propisivanja, a kasnije i izdavanja leka treba pitati pacijenta
da li je alergičan na lek, i
da li istovremeno uzima i neku drugu terapiju, neki drugi lek neovisno o tome da li je taj lek izdat na
recept ili kupljen bez recepta. Danas je jako moderno konzumiranje razno raznih dijetetskih suplemenata i
biljnih preparata za mršavljenje, za imunitet za kožu i za mnoge druge stvari, takođe je isto tako moderno
i sve češće prisutno da se dijeteski suplementi često menjaju, pacijent uzme jedan dijeteski suplement,
pije ga 7 dana, nije došlo do boljitka (iako za boljitak treba da prođe neku duži vremenski period – bar 2
nedelje do mesec dana) pacijent uzima sledeći u prodaji dostupan suplement, a svi ti OTC (over the
counter) preparati mogu imati neko neželjeno dejstvo (ređe) ili nepovoljne interakcije sa lekovima, mogu
povećavati toksičnost leka, ili pak umanjivati dejstvo leka. S obzirom da se neki lekovi i suplementi mogu
duže zadržati u organizmu neophodno je da pitamo pacijenta i ne samo da li u ovom trenutku uzima neki
lek nego i da li je u poslednjih 30 dana uzmao neki lek na recept ili u poslednjih 15 dana neki OTC
preparat.(jer lekovi koji idu otc mogu delovati toksično nekad sami, a nekad u sadelovanju sa drugim
lekovima …zato je neophodno skrenuti pažnju)
Upozoriti pacijenta ako lek može izazvati neku ozbiljnu komplikaciju
Ukoliko pacijentu izdajemo neki lek za koji su veoma dobro poznata neka neželjena dejstva, moramo
pacijenta upozoriti na ove efekte i napomenuti mu da se obavezno javi lekaru ili farmaceutu ako primeti
bilo šta sumnjivo prilikom upotrebe leka. I na kraju krajeva uvek je najbolje koristiti stare dobre
proverene lekove, a novim lekovima pribegavati samo kada je to neophodno i kod novih obratiti veću
pažnju na neželjena dejstva!
Smanjiti dozu leka – kako u slučaju insuficijencije jetre i bubrega, tako i kod starih
Šta treba raditi kada se uoči neko od neželjenih dejstava?
 Prekinuti terapiju - Ukoliko se radi o ozbiljnom neželjenom dejstvu ili nekoj alergijskoj reakciji
neophodno je zaustaviti terapiju.
Promeniti terapiju - Nekada treba pacijentu propisati neku drugu terapiju. Primera radi mlad čovek koji
pati od hipertenzije i prima beta blokatore, ako se požali na erektivnu disfunkciju, treba mu promeniti
terapiju, nije to neko smrtonosno neželjeno dejstvo ali u očima pacijenta je to veoma bitna stvar.
Ublažiti ND - Ukoliko je to neko blago neželjeno dejstvo, treba ga još malo ublažiti kako bi mogla da se
nastavi terapija i da bi se došlo do željenih rezultata terapije.
Smanjiti dozu ili promeniti režim doziranja – ND je dozno-zavisno - Ponekad je dovoljno samo
smanjivanje doze ukoliko se radi o dozno-zavisnom neželjenom dejstvu, ili promeniti režim doziranja
Ukoliko se radi o nekom novom neželjenom dejstvu leka onda je neophodno to prijaviti.

Pravilnik Republike Srbije o načinu prijavljivanja, prikupljanja i praćenja neželjenih reakcija na lekove 16min
Zdravstveni radnici prijavljuju Nacionalnom centru za farmakovigilancu sve:
Neželjene reakcije na novi lek ili sumnje na njih,uključujući i reakcije koje nisu ozbiljne.
 Ozbiljne i neočekivane, neželjene reakcije na lek (čak i ako nisu ozbiljnog karaktera) koji je u upotrebi
više od 5godina ili sumnje na ove reakcije.
Informacije o povećanju incidencije ispoljavanja očekivanih reakcija, klinički značajnim interakcijama,
zloupotrebi leka, predoziranju, primeni u periodu trudnoće i dojenja, izostanku efikasnosti, kao i
informacije o medicinskoj grešci.
Odgovorno lice za farmakovigilancu nosioca dozvole:
Obaveštava Nacionalni centar za farmakovigilancu o svim ozbiljnim neželjenim reakcijama na lek,
odnosno sumnji na njih, uključujući bilo koje sumnjivo prenošenje infektivnog agensa putem leka koje se
desilo na teritoriji Republike Srbije, a koje su prijavljene od strane zdravstvenih radnika odmah, a
najkasnije u roku od 15 dana od dana prvog prijema ovih informacija, pri čemu propisani period obuhvata
inicijalnu i narednu prijavu.
Obaveštava Nacionalni centar za farmakovigilancu o svim ozbiljnim, neočekivanim neželjenim
reakcijama na lek, odnosno sumnji na njih, koje su prijavljene van teritorije Republike Srbije, uključujući
i bilo koje sumnjivo prenošenje infektivnog agensa putem leka, koje se desilo van teritorije Republike
Srbije, odmah a najkasnije u roku od 15 dana od dana prvog prijema ovih informacija, pri čemu propisani
period obuhvata inicijalnu i 23 narednu prijavu.
Odgovor regulatornih agencija
Ako procenom rizika/koristi agencija utvrdi da je rizik preveliki:
Može povući lek sa tržišta
Kompanija može sama povući lek sa tržišta
Ako je samo odrenena grupa pacijenata izložena riziku, licenca može biti izmenjena kako bi se sprečilo
da ovi pacijenti budu izloženi riziku.
Upozorenje za primenu leka – tzv. warning box

Ova aktivnost je naravno regulisana Pravilnikom Republike Srbije o načinu prijavljivanja, prikupljanja i
praćenja neželjenih reakcija na lekove. Neželjena dejstva se prijavljuju Agenciji za lekove (Nacionalni
centar za farmakovigilancu), i svi zdravstveni profesionalci su u obavezi da prijave nova neželjena dejstva
na lek, a od nedavno ovo pravo i mogućnost imaju i pacijenti. Prijavljivanje se vrši preko posebnog
obrazca (slika). Jako je bitno da se sva polja u obrazcu popune sa potpuno tačnim informacijama. i koji je
lek korišćen, i koje je zaštićen naziv leka i broj serije leka (nekada se dešava da je cela serija neispravno
pa se na osnovu prijava lek ta serija povlači iz prodaje kako bi se izbegli dalji štetni efekti), od čega je
pacijent bolovao, koje je terapije još primao, i obavezno kontakt telefon da ukoliko se javi potreba za tim,
može da se stupi u kontakt sa osobom koja je prijavila neželjeno dejstvo.
Po pravilima se uvek prijavljuju sva nova neželjena dejstva koja nisu opisana u sažetku leka i to je u stvari
postmarketinško praćenje leka u IV fazi kliničkih ispitivanja. One ozbiljne neželjena reakcije (teška ND) se
moraju prijaviti u roku od 24h, a manje ozbiljne neželjene reakcije u roku od 15dana. Osim neželjenih reakcija
prijavljuju se i sumnje na neželjene reakcije, pojava neočekivanih neželjenih reakcija, povećanje incidence
očekivanih reakcija, klinički značajne interakcije, zloupotrebe lekova, predoziranje, o reakcijama tokom primene
leka u trudnoći i tokom dojenja, izostanak efikasnosti, medicinske greške. U obavezi da prijavljuju neželjena
dejstva su medicinski profesionalci, ali i nosioci licence za određeni lek (farmaceutske kuće koji ih proizvode ili
zastupaju na našem tržištu.). Svi prikupljeni podaci šalju se Agenciji za lekove u formi ovog obrazca, i svi ti
obrazci stiču se u Nacionalni centar za farmakovigilansu agencije za lekove. Na osnovu prikupljenih informacija
sa ovih obrazaca, stručnjak za farmakovigilancu pravi periodične izveštaje, i dostavlja informacije o neželjenim
reakcijama nekog leka SZO (WHO), nosiocu dozvole, i medicinskim profesionalcima. SZO na osnovu izveštaja
centra za farmakovigilansu (ne samo Srbije naravno) pravi jednu veliku bazu podataka neželjenih reakcija, a
ovakve baze podataka imaju i neke druge zdravstvene organizacije (amreička food and drugs administration -
FDA) i velike farmaceutske kuće. Nekada se na osnovu ovih izveštaja, ako su se pojavele ozbiljne neželjene
reakcije Regulatorna agencija može da traži od nadležnih institucija ili nosioca dozvole da povuče leka sa tržišta
(ukoliko su rizici preveliki), ili pak izmeni licenca, suzi opseg indikacija za koji se daje taj lek (ako je lek rizičan
samo za određenu grupu pacijenata – npr da ne sme da se daje starijim od 65 god), ili da sažetak karakteristika
leka dobije posebno upozorenje za primenu leka tzv warning box – bukv. Nažalost u Srbiji je stopa prijavljivanja
neželjenih reakcija lekova jako mala, ali ono što ohrabruje jeste da je u porastu.

Uzroci malformacija
40% -----Nepoznatog porekla
12-25% -Genetski defekti ( Down-ov sindrom najčešći).
20% -----Interakcije izmenu naslednih i faktora sredine.
5% - 9% ---Faktori sredine kao što su bolesti ili infekcije majke, hemijske materije, X zraci.
1% - lekovi.
Bazni teratogeni rizik u trudnoći (rizik od abnormalnosti neonatusa u odsustvu bilo kog poznatog
teratogena) je 3%

FETALNI RAZVOJ
U prva tri meseca-EMBRIOGENEZA - Lekovi deluju teratogeno. Izbegavati upotrebu svih lekova.
Druga tri meseca –ORGANOGENEZA
Poslednja tri meseca –HISTOGENEZA - Lekovi mogu usporiti razvoj i rast fetusa.
Pred ili u toku samog porođaja - lekovi mogu promeniti tok porođaja i ugroziti vitalnost novoronenčeta.
Bezbednost primene lekova u trudnoći.
Trudnoća jeste jedno fiziološko stanje, ali je u mnogo čemu drugačije od normalnog (ne kaže se džaba drugo
stanje). Nivo mnogih hormona kod žena je tada izmenjen, farmakokinetika lekova je značajno izmenjena, a i
stvari menja prisustvo placente koja ima značajnu metaboličku ulogu u metabolizmu lekova. Žene koje nose plod
u najčešćem broju slučajeva u početku ni ne znaju da su trudne, tj. najčešće je reč o neplaniranim trudnoćama, i
vrlo često se dešava da žene primaju terapiju u trenutku kada zatrudne i da posle nekog vremena otkriju da su
zatrudnele, ili da su neposredno pre trudnoće primale terapiju. I uglavnom se tada žene obraćaju medicinskim
profesionalcima jer su zabrinute za plod. Postoje i organizovana savetovališta za trudnice kako u razvijenim
zemljama, tako i kod nas. Nema puno lekova za koje se zna da nisu bezbedni za primenu u trudnoći, ima ih
možda 30-ak ali kod žena postoji određeni strah za svoj plod (naročito posle one katastrofe sa Talidomidom).
Smatra se da samo 1% lekova može dovesti do nekih promena u trudnoći. Međutim i bez dejstva bilo kog
poznatog teratogena 3% trudnoća se završi sa nekim promena ili malformacijama. Faktori sredine (bolesti,
zračenja, infekcije), genetski defekti tj. nasledni faktori (hromozomske mutacije aberacije...) i interakcije izmedju
naslednih i faktora sredine su mnogo češći uzroci malformacija ploda nego lekovi.
Trudnoća prolazi kroz tri trimestra i u različitim periodima trudnoće je plod različito otporan na dejstvo
teratogenih agenasa, pa između ostalog i teratogenih lekova.
U prve dve nedelje je plod relativno otporan na teratogene lekove i ukoliko u tom periodu ovi lekovi
deluju na fetus ili će doći do odbacivanja oplođene jajne ćelije, a ako do toga ne dođe, onda se trudnoća
dalje normalno razvija.
Od 17og dana gestacije pa do kraja prvog trimestra (to je period embriogeneze) lekovi mogu delovati
izrazito teratogeno i tada treba izbegavati upotrebu svih lekove.
U drugom trimestru (period organogeneza) i trećem trimestru (period histogeneze – kada se diferenciraju
tkiva) lekovi uglavnom ne deleju teratogeno, ali mogu da uspore rast i razvoj fetusa.
Upotreba lekova je dakle prihvatljiva, naravno ako je benefit tog leka veći od rizika. Neki lekovi koji se
primenjuju pred sam porođaj mogu delovati na sam proces porođaja u smislu da mogu ubrzati porođaj, usporiti
ga, povećati krvarenje prilikom porođaja ili mogu ugroziti vitalnost ploda.
Postoje mnoge klasifikacije lekova na osnovu njihove bezbednosti prilikom primene u trudnoći.
Najkorišćenija klasifikacija je ona od Američke agencije za lekove, koja lekove razvrstava u 5 kategorija
(A,B,C,D,X).
 Jako je malo lekova koji spadaju u X kategoriju, a to su lekovi kod kojih postoje jasni dokazi da rizici
njihove primene prevazilaze svaku moguću korist u terapiji kod trudnica. To su na primer Talidomid,
androgeni hormoni (kada majka nosi ženski fetus), retinoidi (etretinat i acitretin).
Lekovi iz A grupe su bezbedni za primenu kod trudnica, za njih postoje kliničke studije na trudnicama
koje pokazuju da lek ne pokazuje nikakav rizik od malformacija plod niti u jednom period trudnoće. Po
pravilu se kliničke studije ne vrše na trudnicama, ali lekovi iz A grupe su labetalol, α metil dopa koji se
koriste u lečenju hipertenzije kod trudnica.
Lekovi iz grupe B su lekovi kod kojih su studije na životinjama pokazale da ne postoji rizik za plod, ali ne
postoje ni studije na trudnicama ili lekovi kod kojih studije na životinjama pokazuju određene neželjene
efekte za plod, ali adekvatne i dobro kontrolisane studije na trudnicama nisu pokazale rizik za plod.
Lekovi iz grupe C. Studije na životinjama su pokazale da postoji rizik za fetus. Pri tom ne postoje
adekvatne i dobro kontrolisane studije sa trudnicama. Lekovi iz ove grupe se koriste kada je korist za
trudnicu veća od rizaka za plod. U ovu grupu spadaju
Kokain koji kod ploda može izazvati prevremeno rođenje, abrupcija placente, usporenje rasta, defekti
genitourinarnog sistema, srca, lica, udova
aminoglikozidi dovode do oštećenja VIII kranijalnog nerva što rezultuje gluvoćom.
Lekovi iz grupe D. Kod njih postoje jasni dokazi o rizicima po fetus, ali u nekim retkim slučajevima
njihova korist za majku je veća od rizika po fetus. U ovu grupu spadaju lekovi koji mogu imati ozbiljna
neželjena dejstva:
ACE inhibitori koji mogu izazvati oštećenja bubrega (2. i 3. trimestar su rizični)
Antineoplastici i alkilirajući agensi - usporenje rasta, rascep nepca, zamućenje rožnjače, agenezija
bubrega, srčani defekti (ceo tok trudnoće je rizična)
Fenitoin (Antiepileptici) - Fetalni hidantoinski sindrom: defekti srca, zastoj u rastu, mentalna retardacija
rascep usne i nepca, mikrocefalija
Varfarin - Fetalni varfarinski sindrom: sedlast nos, zaostalost u rastu, anomalije ekstremiteta, očiju, CNS
Valproat (antiepileptik) - Spina Bifida (poremećaj nerve cevi), mikrocefalija
TERATOGENOST ANTIEPILEPTIKA -
VALPROAT

SPINA BIFIDA
MIKROENCEFALIJA
Tetraciklini - tanka i žuta zubna gleđ. Ovaj neželjeni efekat se javlja kasnije tokom života kao posledica
majčine terapije tetraciklinima. – Ako je majka primala tetracikline tokom trudnoće, njena deca imaju
karakterističnu žutu prebojenost zuba i izmenjenu zubnu gleđ

Tetraciklinski zubi

Postoje patološka stanja u kojima se mora primenjivati terapija na majci bez obzira na rizike po fetus kao što su
Dijabetes Melitus - insulin se mora primenjivati, a i bezbedan je po fetus
Hipertenzija - labetalol, α metil dopa (oba iz grupe A ali se labetalol više koristi i preporučuje)
Teške infekcije - penicilin (bezbedan je)
Tuberkuloza: izoniazid, rifampicin i etambutol
Opasnost od prevremenog porođaja – tokolitici – agonisti beta-2 receptora
Antikoagulantna terapija - heparin...

Preporučena literatura
NEŽELJENA DEJSTVA LEKOVA.
Rang i Dale, Farmakologija
Varagić i Milošević , Farmakologija
Rad K. Ilić, N. Ugresić, Farmakovigilanca u kliničkim ispitivanjima, VSP 2007.
FDA KATEGORIJE LEKOVA PREMA BEZBEDNOSTI ZA PRIMENU U TRUDNOĆI

Kategorij
OPIS
a
Kliničke studije sa trudnicama su pokazale da ne postoji rizik od razvoja malformacija ploda u 1.
A
trimestru, niti postoje podaci o rizicima u kasnijim trimestrima.
Studije na životinjama su pokazale da ne postoji rizik za plod, ali ne postoje studije kod trudnica.
ILI
B
Studije na životinjama su pokazale da postoje neželjeni efekti na plod, ali adekvatne i dobro
kontrolisane studije sa trudnicama nisu pokazale rizik za plod.
Studije na životinjama su pokazale da postoji rizik za fetus. Ne postoje adekvatne i dobro
C kontrolisane studije sa trudnicama; lek može biti upotrebljen jedino ukoliko potencijalna korist
prevazilazi rizik
Postoje podaci o riziku za fetus kod ljudi, ali moguće koristi od primene ovih lekova kod trudnica
D
mogu prevazići rizik za fetus
X Dokazan je rizik za razvoj fetusa; taj rizik prevazilazi svaku moguću korist

TERATOGENI LEKOVI

LEK (FDA) Trimestar

Neželjeno dejstvo
kategorija najvećeg rizika
Fokomelija, gluvoća, poremećaji u razvoju ušiju, zuba, udova,
Talidomid Od 34-50 dana
srca, bubrega
X
Androgeni Maskulinizacija ženskog fetusa Prvih 12 nedelja
RETINOIDI :
Hidrocefalus, mikrocefalus, spontani abortusi itd 1
etretinat i acitretin
ACE Inhibitori Oštećenje bubrega, oligohidroamnioza 2i3
Antineoplastici i Usporenje rasta, rascep nepca, zamućenje rožnjače, agenezija
1-3
alkilirajući agensi bubrega, srčani defekti
FETALNI HIDANTOINSKI SINDROM: defekti srca, zastoj u
Fenitoin 1
D rastu, mentalna retardacija Rascep usne i nepca, mikrocefalija
FETALNI VARFARINSKI SINDROM: sedlast nos, zaostalost
Varfarin
u rastu, anomalije ekstremiteta, očiju, CNS
Valproinska kiselina Poremećaji nervne cevi (Spina bifida), mikrocefalija 1
Tanka zubna glen, žuta prebojenost zuba poremećen rast
Tetraciklini 2i3
kostiju
Aminoglikozidi
Oštećenje VIII kranijalnog nerva- GLUVOĆA ?
C (velika doza)
Prevremeno ronenje, abrupcija placente, usporenje rasta,
Kokain
defekti genitourinarnog sistema, srca, lica, udova i td.
INTERAKCIJE MEĐU LEKOVIMA Doc. Katarina Ilić– 17.10.2011

Veoma važno i bitno u praksi. Nemoguće je znati sve interakcije jer ih ima dosta, pogotovu što jedan lek kod
jedne osobe će izazvati neke interakcije, ali neće i kod druge osobe. Važno je razmišljati logično - da kad imamo
pacijenta pred sobom, znamo u kom pravcu da razmišljamo, da li dolazi do interakcije ( u Americi ima program
na kompjuteru koji može automatski da kaže da li dva leka intereaguju i kako…imaju ih farmaceuti i lekari)
Interakcije među lekovima podrazumevaju da kada se dva ili više leka upotrebavaju uporedo, jedan lek može
menjati dejstvo drugog leka koji je uporedo primenjivan ili koji je prethodno korišćen. Zbog neželjenih interakcija
treba pitati pacijenta koje lekove trenutno prima i koje je primao u nekom proteklom, prethodnom periodu i
pravilo koga se treba držati jeste da:
ako lek ide na lekarski recept pitamo pacijenta koje je lekove pio u poslednjih mesec dana,
a ako je OTC onda pitamo koje je pio u protekle dve nedelje
Interakcije nastaju kod pacijenta ako se primenjuju 2 ili više leka, a interakcije mogu nastati i pre nego što je lek
primenjen kod jedog pacijenta, npr u špricu, ili u samoj tableti itd i to su farmaceutske interakcije.
Interakcije su značajne za nas zato što one mogu dovesti do toga da efekat, tj delotvornost jednog, nekog leka
bude izmenjena - bilo da je povećana ili smanjena - i kao posledica toga izostaje i željeni terapijski efekat leka.
Interakcije mogu dovesti i do povećanja neželjinih dejstava leka, odnosno mogu nekada dovesti do smanjenja
učestalosti neželjenih dejstava. Nama je značajnije kad oni povećavaju pojavu ND

Faktori koji utiču na ishod interakcija

PACIJENT LEK
Godine Klinički ishod interakcija Doza
Genetika Oblik leka
Oboljenje Oštećenje funkcije jetre/ bubrega Primena: vreme, način, redosled
Hrana/ ishrana Terapijska širina
Okruženje Trajanje Interakcije
Pušenje, Alkohol
VISOKA VARIJABILNOST

Faktori koji utiču na interakcije su faktori vezani za samog pacijenta i prirodu njegove bolesti, faktori vezani za
lek i način njegove primene, a važno je i to koliko osoba koja izdaje/propisuje lek poznaje važne informacije o
leku tako i koliko poznaje prirodu pacijenta i njegove bolesti.
Ako se radi o pacijentu kada su u pitanju interakcije naročito su problematični stariji pacijenti i pacijenti
koji boluju od hroničnih bolesti. Zašto stariji pacijenti? Kod starijih osoba smanjuje se funkcija jetre i
bubrega. Jetra je izuzetno važna za metabolizam lekova i varijabilnost lekova potiče najvećim delom od
promena u metabolizmu lekova preko tzv. mikrozomalnih enzima jetre poznati kao mikrozomalni enzimi
ili grupa CYP 450 enzimi.
Godine takođe utiču. Nisu samo stariji pacijenti problematični već deca takođe mogu biti sklona
povećanim interakcijama iz razloga zato sto kod dece nisu još uvek dovoljno formirani važni enzimi koji
učestvuju u metabolizmu, ili krvno-moždana barijera još uvek nije formirana i slično. To su sve razlozi
zbog kojih mala deca imaju povećanu sklonost ka interakcijama
Pol može uticati. Zapaženo je da će kod žena pojedini lekovi češće dovesti do interakcija. To se
objašnjava razlikama u CYP 450 enzimima, u hormonima i slično.
Osim toga i genetski faktor može biti značajan i sve više se govori o genetskom polimorfizmu koji je
naročito značajan za enzime iz grupe CYP450 enzima i u nekim slučajevima radi se genetsko testiranje
pacijenta pre primene leka- naročito ako se radi o leku male terapijske širine (recimo varfarin) na
klinikama koje za to imaju uslove (radi se genetsko testiranje pacijenta).
Osim toga da li će i kako će se interakcije ispoljiti kod nekog pacijenta dosta utiču i faktori životne
sredine i životne navike pacijenta. Ako se radi o osobi koja konzumira alkohol, funkcija jetre biće
narušena, ili ako se radi o osobi koja je pušač - pušenje dovodi do indukcije mikrozomalnih enzima jetre.
 Takođe i osobe, svi mi, koji živimo u zagađenoj životnoj sredini i naša farmakokoinetika odnosno
metabolizam lekova je promenjen. Zatim zavisi od toga kako se hranimo Poznato je da žene uzimaju veći
broj preparata koji se izdaju bez lekarskog recepta - češće konzumiraju biljne preparate, dijetetske
suplemente koji sami po sebi kao prvo mogu dovesti do ispoljavanja interakcija - iz razloga što nisu
podložni rigoroznom testiranju prilikom puštanja na tržište, ali sa druge strane mogu povećati učestalost
interakcija do kojih dovode lekovi koji se izdaju na lekarski recept.

Što se tiče samog leka utču takođe brojni faktori. Kao prvo u kojoj dozi je dat lek. Ako je dat u većoj dozi
mogućnost nastanka interakcija i mogućnost ispoljavanja neželjenih efekat je veća.
U kom farmaceutskom obliku je dat lek takođe utiče - npr lekovi koji se daju u vidu infuzija imaju veću
sklonost da daju interakcije
Takođe i način primene lekova utiče - lekovi dati per os češće dovode do interakcija.
Zatim dozni intervali – koliko često u toku dana dajemo neki lek. Razmak između uzimanja lekova koji
mogu stupiti u međusobne interakcije
Zatim terapijska širina leka. Sa aspekta kliničkog značaja interakcija među lekovima posebno su važni
lekovi male terapijske širine jer kod njih, odnos doze /efekta leka je takav da je kriva strma, znači malo
povećanje doze dovodi do velikog povećanja efekta i to se može manifestovati tako, da ako se radi o
kliničkoj primeni leka, da se poveća učestalost pojave neželjenih efekata.
Na ishod interakcije lekova utiče i trajanje interakcije - da li smo brzo primetili da su dva leka u
interakciji doveli do određenih mera i sl ili smo samo pustili pacijenta. Nekad te neželjene interakcije
mogu dovesti i do teških neželjenih efekata pa čak i do smrtnog ishoda pacijenta.
Lekovi koji najčešće dovode do interakcija su antacidi, cimetidin, antigljivični lek ketokonazol, ali posebno su
nam važni lekovi male terapijske širine i tu spadaju digoksin, varfarin, teofilin.
Lekovi stupaju u interakcije ne samo sa drugim lekovima, već oni stupaju u interakciju i sa određenim sastojcima
hrane.
Sok od grejpfruta je poznat po tome da dovodi do čestih interakcija sa lekovima. Dosta je omiljen u
ženskoj populaciji naročito ako želimo da izgubimo kilograme (vrlo je pogodan za uzimanje), za razliku
od soka narandže - sok od narandže je sladak i dovodi do toga da se insulin izluči i tada pada šećer pa se
ima potreba da se pojede nešto slatko. Sok od grejpfruta je jako dobar za držanje dijete jer nema takav
efekat. Međutim, često dovodi do interakcije sa lekovima jer u sebi sadrži određena jedinjenja –
furanokumarine - koji su inhibitori enzima CYP3A4 i kao takvi mogu dovesti do čestih interakcija sa
nekim lekovima. O tome treba voditi računa ako se uzima neki lek i istovremeno pije sok od grejpa!
Biljni preparati kao što su:
Ginko biloba koji je dosta popularan (naročito kod starih osoba jer je utvrđeno da deluje dobro na
kogitivne sposobnosti), može davati interakcije sa lekovima.
I kantarion je induktor enzima CYP3A4 i on takođe može dovesti do interakcije sa lekovima.
Kod nas i nije toliko popularno uzimanje tih biljnih preparata i dijetetskih suplemenata, ali smatra se da u Americi
svaka žena uzima u proseku 4 do 5 biljnih preparata i dijetetskih suplemenata.
PODELA INTERAKCIJA
Interakcije se mogu podeliti na interakcije koje se javljaju in vitro i interakcije koje se javljaju in vivo.
In vitro interakcije se još označavaju i kao farmaceutske interakcije i one kao što sam naziv kaže nastaju
pre nego što se lek unese u organizam ( in vitro).
In vivo interakcije, sa druge strane, nastaju kada se lek unese u organizam i one mogu biti
farmakokinetske i farmakodinamske.
Farmakokinetske interakcije su one koje se javljaju prilikom resorpcije, distribucije, metabolizma i
eliminacije leka (ADME). One dovode do toga da se menja koncentracija leka na mestu njegovog dejstva
(kasnije više priče o njima).
Farmakodinamske interakcije se mogu manifestovati kao sinergizam i kao antagnizam.
Sinergizam je pojava da kada se dva leka istovremeno primenjuju dejstvo jednog leka može biti veće
kada se radi o supraaditivnom sinergizmu, ili njihova dejstva mogu biti jednaka zbiru njihovih dejstava
kada se radi o aditivnom sinergizmu.
Kod antagonizma imao pojavu da primena jednog leka smanjuje efektivnost odnosno delotvornost drugog
leka.
Izvori varijabilnosti leka su veliki i mogu nastati na različitom nivou i to se odražava i na onaj očekivani, željeni
efekat leka. Kao prvo do interakcije može doći na različitom nivou. Može se raditi o
farmaceutskim interakcijama - ako posmatramo jednu tabletu – one se nalaze u samoj tableti.
Farmaceutske interakcije bi bile one pre nego što je lek (tableta npr.) unet u organizam.
Može se zatim, raditi o farmakokinetskim interakcijama koje mogu nastati na različitim nivoima: prilikom
resorpcije leka iz GIT-a, u krvi-prilikom njegove distribucije, zatim prilikom njegovog metabolizma ili
prilikom njegovog izlučivanja - Od momenta uzimanja leka u naš organizam, pa sve do njegovog
dospevanja do nivoa receptora govori se o farmakokinetskim interakcijama.
Kada lek dospe do nivoa receptora kada govorimo o farmakodinamskim interakcijama.

Pharmacokinetics metabolism Pharmacodynamics

Drug metabolites Desired response
release absorption distribution
Drug tablet Drug in gut Drug in blood Drug in tissues Drug at receptor No
response

excretion Drug in urine/bille

Unwanted response
Source of drug variability

Farmaceutske interakcije
Farmaceutske interakcije su one koje nastaju pre nego što smo lek uneli u organizam. Recimo u špricu, boci za
infuziju, u brizgalici, u jednom farmaceutskom preparatu (npr. u jednoj tablet). Vrlo je važno da osoba koja npr.
priprema infuziju obrati pažnju prilikom rastvaranja lekova. Nekada interakcije, i to vrlo često, mogu dovesti do
promena koje su vidljive golim okom i one se manifestuju kao pojava taloga, zamućenje rastvora u boci za infuziju
ili promena boje rastvora i slično. Ove interakcije se daju primetiti, ali nekada nastaju interakcije koje nisu
vidljive golim okom i one predstavljaju poseban problem.
Od čega zavisi da li će do tih interakcija doći ili ne? Rastvori za infuziju su naročito karakteristični. Kod
pacijenata koji moraju da primaju infuziju ili veći broj lekova, u rastvoru, najčešće u fiziološkom rastvoru ili 5%
rastvoru glukoze ,se rastvori veći broj lekova (recimo mogu da se istovremeno daju antibiotici, diuretici,
parenteralni rastvori za infuziju, glukoza … sve se to nalazi u tom jednom rastvoru) i svi ti rastvoreni lekovi mogu
da stupe u interakciju. Da li će do toga doći ili ne zavisi pre svega o kom se rasvoru radi. Kada se za infuziju
koristi fiziološki rastvor, mogućnost nastanka interakcija je manja nego kada se koristi rastvor glukoze. Onda
zavisi od pH tečnosti za infuziju, da li se daje lek koji je osetljiv na svetlost, zatim od dužine kontakta – koliko
dugo su ti lekovi stajali u tom rastvoru za infuziju i sl. Na boci za infuziju uvek treba da stoji kao prvo koji je
rastvor korišćen za infuziju, šta je sve dodato u bocu, zatim se stavlja datum kad su lekovi rastvoreni itd. Npr.
penicilini i aminoglikozidi su mnogo manje postojani u 5% rastvoru glukoze nego u izotonom rastvoru NaCl.
Furosemid je stabilan 6-8 sati isključivo u fiziološkom rastvoru. Na-nitroprusid (koristi se kod hipertenzione
krize) je primer leka koji je osetljiv na svetlost.Nekada imamo pojavu da se dva leka često primenjuju kao
Karbenicilin i aminoglikozidni antibiotici ali pošto su hemijski inkopatibilni (daju interakcije) ne smeju se
primeniti u istoj brizgalici odnosno u istoj boci za infuziju.

Farmakokinetske interakcije
Farmakokinetske interakcije nastaju kada se lek unese u organizam i manifestuje se tako što j edan lek menja
drugom leku brzinu metabolizma ili obim metabolizma, tj. obim resorpcije, distribucije, metabolizma, i
eliminacije. Ove farmakokinetske interakcije imaju za posledicu da se na mestu dejstva leka smanjuje njegova
koncentracija, a to se maifestuje tako što izostaje željeni efekat leka, a sa druge strane na mestu dejstva leka se
povećava njegova koncentracija, što se manifestuje tako da taj lek dovodi do pojave neželjenih efekata.

Farmakokinetske interakcije u toku resorpcije leka

Primer su lekovi koji se primenjuju per os da bi se videlo šta sve može da utiče na nastanka farmakokinetskih
interakcija ovako primenjenog leka.
Kao prvo imamo apsorpciju iz GIT-a. Na apsorpciju iz GIT-a mogu da utiču interakcije tog leka sa drugim
lekovima ili interakcije tog leka sa hranom. Na interakcije leka sa drugim lekovima može da utiče:pH sredine,
motilitet GIT-a, tj kojom brzinom se odvijaju pokreti creva, bakterijska flora,crevna flora koja oblaže lumen
GITa, stvaranje teško rastvorljivih jedinjenja.
Dakle, svi ovi faktori mogu da utiču na resorpciju leka iz GITa odnosno na njegove interakcije sa drugim lekom.
Promene pH GITa
Poznato je da nejonizovani lekovi se lakše resorbuju, lakše prolaze kroz lipidne membrane i samim tim
lakše se resorbuju iz GIT-a nego oni lekovi koji se nalaze u jonizovanom obliku. Na promenu pH sredine
u GIT-u mogu da utiču
antacidi - lekovi koji smanjuju kiselost želudačnog soka, zatim
antagonisti histaminskih H2 receptora,
antagonisti muskarinskih receptora-antimuskarinski lekovi,
omeprazol itd.
{ Kada ne možemo da se setimo drugog primera što se tiče resorpcije lekova iz gita setimo se antacida. Oni su
“upleteni” i u stvaranju helata, odnosno teško rastvorljivih jedinjenja u GITu, zatim smanjuju pH sredine u GITu
in a taj način remete resorpciju lekova iz GITa.}
I antacidi i H2 antagonisti mogu da smanjuju resorpciju ketokonazola – antigljivičnog leka koji je uvršćen u
lekove koji često dovode do interakcija sa drugim lekovima. Ako već postoji potreba da se ovi lekovi daju, onda
treba napraviti razmak između davanja ketokonazola i antagonista H 2 receptora ili ketokonazola i antacida.
Primer – grafik – kako antacidi smanjuju apsorpciju gvožđa u multivitaminskom preparatu

Beli stubić multivitaminski preparat koji sadrži

gvožđe kada se primeni sam,a sivi stubić kada je
primenjen i antacid (antacid je unet odmah po unosu
mulivitamina). Na grafiku se vidi da, zavisno od
toga koji je antacid korišćen u većoj ili manjoj meri
smanjena je resorpcija gvožđa iz tog
multivitaminskog preparata.

Kada je promenjen motilitet GIT-a to takođe može uticati na apsorpciju lekova. Poznato je da je u napadu
migrene usporen motilitet GIT-a, a to može uticati na resorpciju lekova koji se koriste u napadu migrene,
 kao što su triptani i onda se daje npr. metoklopramid koji je antiemetik - deluje protiv mučnine i
povraćanja koja prati glavobolju, a sa druge strane stimuliše rad creva

Nastanak teško rastvorljivih jedinjenja - kompleksnih jedinjenja i helata može da uspori resorpciju
određenih lekova iz GIT-a i iz tih razloga treba obratiti pažnju prilikom primene antibiotika iz grupe
tetraciklina i fluorohinolona jer ako se antacidi primenjuju zajedno sa njima oni mogu smanjiti njihovu
resorpciju. Takođe holestiramin smanjuje resorpciju digitalisa, varfarina i teofilina, a to je posebno bitno
jer su ovo lekovi male terapijske širine.

Oštećenje normalne crevne flore može da bude značajno za nastanak interakcije.

S jedne strane, kada se duže vreme koriste antibiotici može da dođe do narušavanja normalne crevne flore. Te
bakterije imaju ulogu u sintezi vitamina K pa može da se naruši njegova sinteza i to može da se manifestuje
hipoprotrombinemijom.
S druge strane upotreba antibiotika može da dovede do dijareje kao neželjenog dejstva, a samim tim poremećen je
motilitet GIT-a, ubrzana je pasaža, i na taj način može da se poremeti resorpcija drugih lekova.
Stvari su komplikovane – npr. ženska osoba koja uzima oralne kontraceptive istovremeno sa antibioticima, može
da zatrudni zato što antibiotici mogu da remete normalni motilitet GITa, da smanje resorpciju kontraceptiva i da
na taj način kontraceptivi budu nedelotvorni. Isto tako primena nekih drugih lekova sa kontraceptivima može
dovesti do indukcije mikrozomalnih enzima jetre i takođe da smanje delotvornost oralnog kontraceptiva i u ovom
slučaju kao neželjeno dejstvo javiće se neplanirana trudnoća

Oštećenje crevne mukoze takođe može biti značajno. Npr antineoplastici - lekovi koji se koriste za
lečenje karcinoma, ne samo da inhibiraju deobu tumorskih ćelija nego inhibiraju i deobu drugih ćelija
koje se intezivno dele, a ćelije GIT-a spadaju u ćelije koje se intenzivno dele pa primena antineoplastika
može da poremeti crevnu mukozu čija je intaktost jako važna za dobru resorpciju lekova. Vinkristin,
prokarbazin, ciklofosfamid su lekovi koji remećenjem mukoze GIT-a mogu da poremete resorpciju nekih
lekova. Digoksin je dobar primer – on je takođe lek male terapijske širine. Koristi se u terapiji srčane
insuficijencije i on je značajan kako zbog toga što ima malu terapijsku širinu (može se lako predozirati)
tako i zbog toga što ima varijabilnu biološku raspoloživost.

Na frakciju leka koja će dospeti do receptora utiču brojni faktori i to sve može imati značaja za terapiju
pacijenta. 36:11 – Ovo je bilo u vezi farmakokinetičkih interakcija leka u apsorpciji, ali ove interakcije
mogu nastati u bilo kojoj fazi metabolizma lekova.

Farmakokinetske interakcije u toku distribucije lekova

Sledeća faza u kojoj mogu nastati farmakokinetičke interakcije lekova je u toku distribucije lekova.
Lekovi se distribuiraju putem krvi i oni se vezuju za proteine plazme. Najvažniji proteini koji vezuju
lekove su albumini. Značaj ovih interakcija je u jednom trenutku bio precenjen – one nisu toliko velike
koliko se mislilo da jesu, ali imaju značaj za one lekove koji su kiseli i sa velikim afinitetom se vezuju za
albumine plazme. Ako se istovremeno primene sa lekovima koji imaju veći afinitet za vezivanje za
albumine plazme ti lekovi ih mogu istisnuti sa mesta vezivanja i povećati slobodnu frakciju leka, a za
ispoljavanje dejstva leka je upravo bitna ta slobodna frakcija leka.
Koji su to lekovi? Varfarin NSAIL, sulfonamidi imaju veliki afinitet vezivanja za albumin plazme.
Koji je klinički značaj? Varfarin je lek koji treba upamtiti iz više razloga jer on često dovodi do
interakcije. On je primer leka koji dovodi do interakcije u toku distribucije leka. Ako se aspirin ili
sulfonamid ili fenilbutazon primene zajedno sa varfarinom, oni imaju veći afinitet vezivanja za albumine
plazme i isptiskuju varfarin sa mesta vezivanja, pa se povećava njegova slobodna frakcija, i klinički se to
manifestuje pojavom krvarenja.
 Ovi isti lekovi (aspirin, sulfonamidi, fenilbutazon) mogu takođe da istisnu i tolbutamid, lek koji se koristi
u terapiji dijabeltesa.Izmeniće slobodnu frakciju tolbutamida i dovešće do pojave hipoglikemije.
Salicilati, sulfonamidi takođe se vezuju za albumin sa većim afinitetom i mogu istisnuti bilirubin koji se
vezuje za albumin i dovesti do pojave kernikterusa.
Kernikterus je jedno karakteristično ND koje je prvi put opisano 1900 godine i može nastati kao posledica
interakcije lekova al ii u sklopu takozvanog oboljenja eritrolactosis fertalis. Rh incompatibilija – ako je
Rh negativna žena začne fetus sa pozitivnim ocem, kao posledica reakcije Ag-At, u organizmu deteta
može doći do nastajanja hemoliza eritrocita i oslobađanja bilirubina.Taj oslobođeni bilirubin se vezuje za
glukuronsku kiselinu, konjuguje se i na taj način se eliminiše iz organizma. H
emoliza eritrocita je u izvesnoj meri normalna pojava koji se dešava kod novorođenčeta.Ali, ako postaji
ova Rh inkompatibilija onda u većoj meri dolazi do ove hemolize eritrocita i stvaranja bilirubina u toj
meri da on prevazilazi kapacitet glukurunske kiseline da ga konjuguje, i kao posledica toga u krvi je
prisutan nekonjugovani bilirubin.Kako kod novorođečadi nije razvijena krvno-moždana barijera, on
(bilirubin) prolazi krvno-moždanu barijeru, vezuje se za bazalne ganglije koje dobijaju žutu prebojenost i
to se manifestuje pojavom različitih neuroloških poremećaja kod takve dece.
Pojava je nazvana Kernikterus jer na nemačkom to znači upravo prebojenost tih bazalnih ganglija. Da je
do prebojenosti bazalnih ganglija došlo može se konstatovati samo na obdukciji, ali je ostao tajno/trajni
____izraz. 41:58 Ova beba ima tamnu prebojenost kože i žuto prebojene beonjače, ali sem eritroblastosis
fertalis ovaj kernikterus može nastati i kao posledica interakcije među lekovima - ako je i majka uzimala
salicilate ili sulfonamide, a ne samo beba jer nije razvijena placentna barijera – placentna barijera nije
dovoljna da obezbedi da lek neće da prođe tako da će se preneti preko placentarne barijere i dovesti do
pojave kernikterusa čak iako je majka uzimala. Ima i nasledni poremećaj kada je kod bebe prisutan
nekonjugovani bilirubin.

Farmakokinetske interakcije u toku metabolizma lekova

Metabolizam se primarno dešava u jetri, ali se u izvesnoj meri odvija i u drugim organima.Značajan je i
metabolizam koji se odvija u GIT-u – tu učestvuju uglavnom enzimi koji su iz familije CYP3A4 enzima.
Odvija se u bubrezima, u plućima, mozgu?, ali ipak posebno značajan je metabolizam lekova u jetri.
Lekovi mogu biti hidrosolubilni i liposolubilni.
Hidrosolubilni lekovi se izlučuju nepromenjeni putem bubrega.
Liposolubilni lekovi, da bi se izlučili, moraju da se prevedu u lakše rastvorljiv oblik, a to se dešava tako
što se oni biotransformišu u jetri u hidrosolubilne lekove i na taj način se omogućava njihovo izlučivanje
putem mokraće ili žuči.
Generalno se, metabolizam lekova se odvija kroz reakcije dve faze i to su:
Reakcije I faze - reakcije razlaganja. Posebnu pažnju imaju mikrozomalni enzimi jetre iz familije
CYP450
Reakcije II faze ili reakcije konjugacije. i tu glavnu ulogu imaju transferaze, a među njima poseban značaj
ima uridin glukuronil transferaze UGT .45:26
Ove reakcije I faze - reakcije razlaganja odvijaju se pre nego što lek dospe u sistemsku cirkulaciju.
Odvijaju se pretežno u jetri, a manjim delom u GIT-u. To je tzv metabolizam prvog prolaza kroz jetru
 koji je naročito značajan za lekove koji imaju varijabilnu bioraspoloživost jer svaka promena u
metabolizmu dovešće do toga da se promeni koncetracija leka na mestu njegovog dejstva.
Karakterističan lek koji ima varijabilnu bioraspoloživost je digoksin. Čak se savetuje da pacijent kada
pređe na preparat iz druge farmaceutske kuće bude oprezan jer i mala varijabilnost bioraspoloživosti
može se manifestivati pojavom ND.Sve je aktuelnije ispitivanje bioekvivalencije jer posle određenog
broja godina, kada istekne patentna zaštita, preparat počinje da se proizvodi kao generik, pa je vrlo važno
izvršiti studije bioekvivalencije jer se tačno zna koje kriterijume preparat mora da zadovolji da bi bio u
prodaji. U toku ove prve faze metaboličkih reakcija jedan lek se može prevesti u polarnije hidrofilne
oblike čime se omogućava njihovo lakše izlučivanje, ili se tzv roditeljski lek parent drug, prevodi u
metabolite – nekad ti metabolite mogu biti iste aktivnosti, neaktivni ili povećane aktivnosti, pa o tome
treba voditi računa. (dakle može se raditi o aktivnim metabolitima).

U reakcijama druge faze koje se označavaju kao reakcije konjugacije glavnu ulogu imaju transferaze –
glukuronil transferaze, sulfataze itd. To su enzimi koji omogućavaju konjugaciju lekova sa glukurunskom
kiselinom, sa glicinom, sa glutationom i sulfatima. Ovako nastali konjugati su hidrosolubilni i to
omogućava njihovo izlučivanje putem mokraće.

Slika – dat je prikaz udela pojedinih organa u

metabolizmu – metabolizam u jetri je najveći,
metabolizam u bubrezima je nešto manji u žuči je
najmanji i vidimo udeo pojedinih enzima – enzimi
familije CYP450 imaju najveću ulogu u
metabolizmu lekova, a zatim enzimi koji
omogućavaju konjugaciju sa glukurunskom
kiselinom UGT. Na trećem stubiću vidimo ulogu
pojedinih enzima iz grupe CYP450 u metabolizmi
lekova, pa se zapaza da su enzimi iz familije CYP3A
enzima, CYP2D6, CYP2C9 od posebnog značaja.

CYP 450
Enzimi iz famillije CYP 450 su enzimi koji su posebno značajni za ovu prvu fazu metaboličkih reakcija - fazu
razgradnje. Oni se nalaze primarno u jetri i tankom crevu, ali se nalaze i u drugim organima – bubrezima,
plućima, mozgu … praktično u svim organima. Oni imaju veoma važnu ulogu ne samo u metabolizmu lekova,
već i u metabolizmu ksenobiotika, odnosno supstanci koje su strane našem organizmu - unose se spolja, kao i u
metabolizmu nekih hormona i supstanci koje se stvaraju u našem organizmu. Poslednjih nekoliko godina sve je
aktuelnije ispitivanje polimorfizma ovih enzima jer je zapaženo da postoje velike razlike među pojedinim rasama
kao i između muškaraca i žena, ili čak genetske varijacije u polimorfizmu ovih enzima.
Na levoj strani prikazan je relativni sadržaj CYP 450
enzima u jetri, a na drugoj strani prikazano je
njihovo učešće u metabolizmu najviše korišćenih
lekova. Posebno značajnu ulogu imaju enzimi iz
grupe CYP3A4 i enzimi iz grupe CYP2D6. Postoje
naravno neke varijacije u zavisnosti od toga koji se
izvori koriste, kako se došlo do tih rezultata, itd.
Uglavnom se koriste mikrozomalni enzimi jetre i
radi se in vitro pa se ispituje značaj tih enzima za
metabolizam pojedinih lekova.
Veoma su važne interakcije koje nastaju na nivou enzima iz familije CYP450. Neki lekovi su povučeni sa tržišta
baš iz tog razloga što je, usled pojave ovih interakcija, došlo do ispoljavanja težih ND i kao primer ovih lekova je
mibefradil – antihipertenzik koji je dosta obećavao, međutim utvrđeno je da ako se primenjuje sa simvastatinom
može da dovede do pojave komorskih aritmija 53:48 Takođe antihistaminici terfenadin i astemizol zbog inhibicije
CYP3A4 enzima su dovodili do komorskih aritmija pa su svi oni povučeni sa tržišta. Druga mera je da lek koji
dovodi do interakcija bude potisnut lekom iz iste grupe koji dovodi do manjih interakcija. To su sve neke mere
koje se preduzimaju i uvek regulatorna agencija može da ograniči primenu tog leka u određenoj grupi pacijenata
ako se utvrdi da su interakcije tj pojave ND češće kod te grupe pacijenata.
Što se tiče indukcije enzima iz familije CYP450 karakteristično je da lek, tzv. induktor, koji indukuje
mikrozomalne enzime jetre, odnosno povećava njihovu sintezu i aktivnost, može dovesti do ubrzanja
metabolizma drugih lekova koji se koriste istovremeno sa tim lekom i to se označava kao heteroindukcija, ili
može ubrzavati svoj sopstveni metabolizam i to se označava kao autoindukcija. Da bi došlo do indukcije
mikrozomalnih enzima jetre potrebno je neko vreme, najmanje nekoliko dana jer se indukcija zasniva na
povećanju aktivnosti enzima, ali pre svega na povećanoj sintezi tog enzima – pošto se radi o sintezi enzima, tj.
proteina ipak treba nekoliko dana da bi došlo do ispoljavanja indukcije. Naravno, ako je lek primenjen u većoj
dozi do indukcije će brže doći. S druge strane, kada se isključi induktor treba nekih 10-ak pa do mesec dana da se
uspostavi normalna aktivnost enzima koji učestvuju u metabolizmu drugog leka čiji je metabolizam bio izmenjen
pod dejstvom lekova. Poznati induktori su npr: fenobarbiton, fenitoin – antiepileptici – iz tih razloga, zato što ovi
lekovi često dovode do brojnih interakcija, oni su potisnuti kao antiepileptici; zatim karbamazepin, isto
antiepileptik; lekovi koji se koriste za lečenje turbekuloze recimo rifampicin – često dovodi do interakcija;
posebno su značajni oralni kontraceptivi, zatim testosteron, kortikosteroidi – to su sve poznati induktori CYP450
enzima.
/za nas, kao farmaceute, bitno da kad izdajemo lek za kontracepciju npr pitamo ženu da li uzima još neki lek da ne
bi došlo do pojave neželjene trudnoće i ispoljavanje toksičnog dejstva na plod. Isto tako fenobarbiton, fenitoin,
karbamazepin koji su antiepileptici posebno su skloni da daju interakcije baš zbog toga što indukuju
mikrozomalne enzime jetre./
Kako će se klinički manifestovati indukcija mikrozomalnih enzima jetre?
Primenjujemo lek A od koga želimo da ispolji svoj terapijski efekat i lek B koji je induktor mikrozomalnih
enzima jetre. Ako se oni primenjuju istovremeno doći će do smanjenja efekta leka A zato što ako indukujemo
mikrozomalne enzime jetre I ubrzaće se metabolizam leka, a to znači - da će se pre razložiti, a ako se pre razloži
njegova koncentracija u krvi pada, očekivani terapijski efekat izostaje ili je smanjen – znači tako se manifestuje
indukcija mikrozomalnih enzima jetre.
Primeri indukcije mikrozomalnih enzima jetre sun pr rifampicin, lek koji se koristi u lečenju tuberkuloze, ako se
primenjuje sa kumadinom ili varfarinom doćiće do izostanka njihovog očekivanog dejstva i može nastati
tromboza. Pušenje može isprovocirati napad bronhijalne astme ili taj napad može biti teži baš zbog toga što utiče
na ubrzanje metabolizma npr teofilina – neophodno je da se daje teofilin ako se astma ne može kontrolisati na
drugi način; teofilin je lek male terapijske širine i može doći do ispoljavanja njegovih neželjenih efekata.
Nasuprot indukciji mikrozomaslnih enzima jetre imamo inhibiciju mikrozomalnih enzima jetre. Za razliku od
indukcije za koju je potrbno duže vreme da nastane, jer treba vreme da se enzimi sintetišu, inhibicija može da
nastane već posle prve doze. Praktično u roku od 24 časa od primene leka koji inhibira mikrozomalne enzyme
jetre doćiće do ispoljavanja efekta. Ako primenimo lek A od koga očekujemo terapijski efekat i lek B koji
inhibira mikrozomalne enzyme jetre, povećaće se koncentracija leka A u krvi, a to se klinički manifestuje
povećanjem terapijskog efekta ali dolazi i do pojave ND leka. Smatra se da je inhibicija posledica inhibicije leka
inhibitora za iste metaboličke puteve preko kojih se metaboliše lek od kojeg očekujemo terapijski efekat.
Poznati inhibitori CYP450 enzima su antiaritmik amjodaron, ketokonazol – antimikotik, ritonavir – lek iz grupe
inhibitora proteaze – to je lek koji se koristi za lečenje _____ericema?gljivica 62 min. Međutim ova interakcija se
klinički koristi. Zapaženo je da primena malih doza ritonavira inhibira enzime preko kojih se metabolišu drugi
lekovi iz grupe proteaznih inhibitora npr sakvinavira i na taj način moguće je sakvinarin davati u manjoj dozi kad
se primeni zajedno sa ritonavirom nego kada se daje sam /grafik/ Pošto je jako teško lečiti pacijenta koji boluje od
HIV-a, na ovaj način se odlaže primena lekova u većim dozama – davanjem tzv ____bu doze ritonavira – to je
ona mala doza koja će povećati koncentraciju istovremeno primenjenog drugog proteaznog inhibitora. Dakle,
nekada se ovo klinički koristi tako da danas imamo i preparate koji spremaju farmaceutske kompanije gde u istoj
tablet imamo kombinaciju ritonavira sa nekim drugim proteaznim inhibitorom tako da pacijent uzima jednu dozu i
postiže se ta optimalna koncentracija drugog proteaznog inhibitora u krvi.
Primeri inhibicije enzima iz grupe CYP450 – ako koristimo lek koji inhibira metabolizam varfarina, dolazi do
krvavljenja (kod indukcije smo imali trombozu – znači suprotan efekat). Ako se fuoroksentin, lek iz grupe
selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina SSRI, poznat pod imenom Prozak, koristi tajedno sa antitusikom
dekstrometorfanom, može doći do depresije CNS-a. Antibiotik eritromicin kada se kombinuje sa glibenklamidom
koji se koristi za lečenje dijabetesa, može, usled inhibicije enzima koji razlažu glibenklamid do pojave
hipoglikemije.
Veliki broj interakcija nije bilo moguće objasniti metabolizmom preko CYP450. Istraživanjem se došlo do
saznanja da postoji jedan membranski protein oznaćen kao pi glikoprotein (P-gp) koji ima značajnu ulogu u zaštiti
naših ćelija od supstanci stranih našem organizmu - bilo da se radi o lekovima, bilo da se radi o ksenobioticima.
Ovaj P-glikoprotein ili pi-dži-pi (Pgp) je lociran u intestinumu GITa gde sprečava resorpciju lekova i
ksenobiotika ( supstance stranom našem organizmu), ali se nalazi in a raznim drugim mestima npr. ima ga u
mozgu, u bubrezima, i u tumorima. Njegova ekspresija u tumorima je veoma značajna za neosetljivost tumora na
veći broj citostatika – multy drug resistance MDR. Iz tih razloga od kliničkog su značaja lekovi koji inhibiraju
aktivnost ovog protein za terapiju tumora. P-gp pripada grupi ABC membranskih transportera i to je protein koji
koristi energiju adenozin tri fosfata ATPa da bi pumpao lek iz ćelije. Međutim, klinički je značajna njegova
inhibicija – ako ga inhibiramo mi omogućavamo da veći broj molekula leka uđe u unutrašnjost ćelije. Ima veći
broj poznatih lekova koji su inhibitori P-glikoproteina recimo verapamil – Ca blokator inhibira aktivnost P-gpa
Slika- delovanje - molekul ulaze uglavnom pasivnom difuzijom u unutrašnjost ćelije, a on ih izbacuje tako što ih
aktivno ispumpa.
Do sada se pričalo o interakcijama između lekova na nivou resorpcije leka, na nivou distribucije leka, na nivou
metabolizma, i ostalo je još da se kaže nešto o farmakokinetskim interakcijama lekova na nivou eliminacije
lekova odnosno u bubrezima.Lekovi se eliminišu iz bubrega tako što se sekretuju u proksimalnim tubulima.
Naravno, ne mogu svi lekovi da prođu već se broj lekova jedan izlučuje aktivnim transportom tako što se vežu za
određeni protein. Ako se inhibira vezivanje leka za taj protein koji je neophodan za njegovo izlučivanje smanjuje
se njegova eliminacija i samim tim povećava njegova toksičnost.
Probenecid je lek koji se koristi u terapiji gihta i veoma je karakterističan za interakcije koje daje na nivou
eliminacije. On smanjuje tubularnu sekreciju metotreksata – antitumorskog leka in a taj način može povećati
njegova ND. Takođe on inhibira reapsorpciju urične kiseline i povećava njeno izlučivanje – ova interakcija je
korisna i koristi se u terapiji gihta. Inhibira i izlučivanje penicilina i cefalosporina i povećava njihovu
koncentraciju u krvi – ovo je interesantan primer – penicillin ____ može se povećati njihova koncentracija u krvi
ali se ova interakcija ne koristi jer su penicilini jeftini lekovi. Međutim, inhibicija izlučivanja cefalosporina
probenecidom može imati opravdanja jer su oni skuplji lekovi nego što je to penicillin.
Karakteristične su i interakcije litijuma na nivou eliminacije – neki NSAIL i oralni diuretici mogu da smanje
izlučivanje Li, a pošto je to lek male terapijske širine, o tome treba voditi računa pa treba izbegavati njihovo
istovremeno korišćenje sa litijumom, a ako je već neophodno da se daju, onda treba smanjiti dozu litijuma.
U zaključku, znači, interakcije su brojne /šta treba da ponesemo za naši budući praksu –
Kao prvo ako imamo dva leka, lek i biljni preparat, ili dijetetski supplement uvek razmisliti o mogućim
interakcijam
Drugo – ne daju svi lekovi iz iste grupe interakcije na podjednak način – može se desiti da jedan lek iz jedne
grupe ima mnogo veću sklonost da pravi interakcije nego drugi lek – ako je moguće razmislite da kada je
neophodno da se prima lek iz određene grupe, da lek koji češće daje interakcije zamenimo sa lekom koji ređe daje
interakcije
Treće – svaki pacijent je priča za sebe – prevencija interakcija se zasniva na poznavanju leka, ali i na poznavanju
pacijenta – uzeti u obzir godine pacijenta, njegovo zdravstveno stanje – od kojih bolesti boluje, funkciju jetre,
funkciju bubrega ali obratiti pažnju in a porodičnu istoriju – jer genetika, tj genetska varijabilnost može doprineti
tome da pojedini pacijenti pokazuju veću sklonost dap rave interakcije
Posebno su značajni lekovi male terapijske širine i njih treba pratiti tzv terapijski monitoring
Danas se lekovi empirijski propisuju – smatra se da jedan lek odgovora svima, ali to nije tako i budućnost je u
tome da imamo individuani terapijski pristup – svaki pacijent je priča za sebe – treba uzeti u obzir različite faktore
prilikom propisivanja i primene tretmana jednom pacijentu, a između ostalog uzeti u obzir i njegov genetski profil
– u nekim zemčkama se već to primenjuje – kada se radi o lekovima male terapijske širine radi se genotipizacija
odnosno uzme se krv tog pacijenta izoluje se njegova DNK i radi se ispitivanje genetskog polimorfizma - recimo
ako se radi o lekovima male terapijske širine kao što je varfarin, u klinikama koje za to imaju uslove vrši se
genotipizacija. Stvari su pojednostavljene jer postoje tzv genetski čipovi npr za utvrđivanje polimorfizma enzima
iz familije CYP2C19 i CYP2D6
INTERAKCIJE MEĐU LEKOVIMA Doc. Katarina Ilić– 17.10.2011

Podrazumevaju promenu dejstva jednog leka pod uticajem drugog leka (koji se uporedo primenjuje, ili
koji je bio prethodno korišćen).
Nastaju kada se (kod istog bolesnika) istovremeno primenjuje veći broj lekova (najmanje 2).

Ishod interakcija
Povećanje delotvornosti jednog leka.
Smanjenje delotvornosti jednog leka.
Povećanje učestalosti neželjenih dejstava.
Smanjenje učestalosti neželjenih dejstava.

Faktori koji utiču na ishod interakcija

Klinički ishod interakcija
PACIJENT LEK
Godine Doza
Genetika Oblik leka
Oboljenje Oštećenje funkcije jetre/ bubrega Primena: vreme, način, redosled
Hrana/ ishrana Terapijska širina
Okruženje Trajanje Interakcije
Pušenje
Alkohol
VISOKA VARIJABILNOST
Lekovi koji najčešće dovode do interakcije
antacidi
cimetidin
ketokonazol
digoksin
Varfarin Lekovi male terapijske širine
teofilin

Interakcije lekova sa hranom - Sok od grejpfruta

terfenadin
ciklosporin
felodipin
Grejpfrut sadrži furanokumarin koji selektivno inhibira CYP3A4

Interakcije lekova sa biljnim preparatima - Ginko biloba

Interakcije lekova sa biljnim preparatima - Kantarion – induktor CYP3A4

Podela interakcija
IN VITRO - pre nego što lek dospe u organizam
farmaceutske
IN VIVO - u organizmu
farmakokinetske
resporcija
distribucija Menja se koncentracija
metabolizam leka na mestu dejstva.
eliminacija
farmakodinamske
sinergizam
 antagonizam

Pharmacokinetics metabolism Pharmacodynamics

Drug metabolites Desired response
release absorption distribution
Drug tablet Drug in gut Drug in blood Drug in tissues Drug at receptor No
response

excretion Drug in urine/bille

Unwanted response
Source of drug variability

FARMACEUTSKE INTERAKCIJE
Nastaju pre nego što lek dospe u organizam (u špricu, boci za infuziju, u brizgalici, u jednom
farmaceutskom preparatu).
Zbog fizičkih i hemijskih reakcija između leka i infuzijske tečnosti nastaju promene koje su:
često vidljive i golim okom, npr. pojava precipitata, zamućenje rastvora ili promena boje rastvora.
nisu vidljive, što je posebno opasno.
Ovaj tip interakcija zavisi od pH sredine, dužine kontakta, svetlosti i elektrolita koji se nalaze u tečnosti
za infuziju
Primeri:
penicilini i aminoglikozidi su mnogo manje postojani u 5% rastvoru glukoze nego u izotonom rastvoru
NaCl ( ampicilin je postojan 4 sata u rastvoru glukoze, a 8 sati u rastvoru NaCl).
Furosemid je stabilan 6-8 sati iskljucivo u fiziološkom rastvoru.
Na-nitroprusid je osetljiv na svetlost.
Karbenicilin i aminoglikozidi deluju izrazito sinergistički i zato se često kombinuju, ali pošto su hemijski
inkopatibilni ne smeju se primeniti u istoj brizgalici.

FARMAKOKINETSKE INTERAKCIJE
Jedan lek menja drugom leku brzinu ili obim resorpcije, raspodele, metabolizma, ili eliminacije.
Kao posledica farmakokinetske interakcije smanjuje se koncentracija leka na mestu njegovog dejstva, te
dolazi do promene u efektu koji taj lek izaziva.

FARMAKOKINETSKE INTERAKCIJE U TOKU RESORPCIJE LEKOVA

Na GIT resorpciju leka utiču:

Interakcije između lekova:
Poremećen pH
Promena motiliteta GIT-a
Stvaranje helata
Poremećena bakterijska flora
Oštećenje crevne mukoze
Interakcije između lekova i hrane

Promena pH GIT-a
Nejonizovani lekovi su rastvorljiviji u lipidima i lakše se resorbuju iz GIT-a nego lekovi u jonizovanom
obliku.
pH GIT-a menjaju:
Antacidi
H2 antagonisti
Antimuskarinski receptori
 Omeprazol
Primeri
 pH
Antacidi
Smanjuju rastvaranje ketokonazola ( kiseo)
 pH
H2 antagonisti

Stoga pauza između primene ovih lekova mora biti najmanje 2 sata

Promena motiliteta
Motilitet menjaju:
Spazmolitici
Metoklopramid - antiemetik i prokinetik
Antiholinergici –propantelin

Stvaranje helata i kompleksnih jedinjenja

 Resorpciju tetraciklina :
Mleko (Ca2+ )
Antacidi (Ca2+, Mg2+ , Al3+ )
Preparati Fe Nastaju helati
 Resorpciju fluorohinolona ( ciprofloksacin, oflokascin)
Antacidi
 Resorpciju digitalisa, varfarina, tiazida Nastaju kompleksna
Holestiramin jedinjenja

Oštecenje normalne bakterijske crevne flore

Antibiotici: tetraciklin, neomicin  Remete sintezu vitamina K – nastaje hipoprotrombinemija

Oštecenje crevne mukoze

Antineoplastici: ciklofosfamid, vinkristin, prokarbazin  Inhibiraju resorpciju nekih lekova, npr. digoksin

FARMAKOKINETSKE INTERAKCIJE U TOKU DISTRIBUCIJE LEKOVA

Mnogi lekovi se u većem ili manjem stepenu vezuju za proteine plazme.
Albumini su najznačajniji proteini plazme za vezivanje lekova i vezuju veliki broj kiselih lekova
(varfarin, NSAIL, sulfonamidi), dok manje vezuju bazne lekove (triciklične antidepresive, hlorpromazin).
Jedan lek sa većim afinitetom može potisnuti drugi lek sa manjim afinitetom čime se povećava slobodna,
tj aktivna frakcija leka.
Primeri

Aspirin varfarin Povecano krvarenje

Sulfonamidi
Fenilbutazon tolbutamid hipoglikemija

Salicilati
bilirubin kernikterus
Sulfonamidi
FARMAKOKINETSKE INTERAKCIJE U TOKU METABOLIZMA LEKOVA
Primarno se dešava u jetri, ali i u GIT-u, bubrezima, plućima, slezini, mišićima, krvi i koži.
Hidrosolubilni lekovi (ako se ne razgrade u plazmi pod uticajem esteraza ili drugih enzima plazme)
izlučuju se nepromenjeni putem mokraće.
Liposolubilni lekovi se biotransformacijom prevode u hidrosolubilne čime se omogućava njihovo
izlučivanje putem mokraće ili žuči.
Metabolicke reakcije
Reakcije I faze – reakcije razlaganja
CYP450 ima glavnu ulogu
Reakcije II faze – reakcije konjugacije
UGT – uridin 5’ difosfat glukuronil-transferaza ima glavnu ulogu.

Reakcije I faze – reakcije razlaganja

Reakcije I faze dešavaju se tokom absorpcije leka, u GIT-u ili jetri, pre nego što lek dospe u sistemsku cirkulaciju.
Metabolizam prvog prolaza određuje frakciju oralne doze koja dospeva u sistemsku cirkulaciju -
BIORASPOLOŽIVOST.
Pod dejstvom odgovarajućih enzima parent drug se prevodi u polarnije (hidrofilne) oblike, ili nastaju aktivni
metaboliti.
Oksidacija - CYP 450
Redukcija - redukataze
Deaminacija
Hidroliza - hidrolitički enzimi jetre, bubrega, plazme
Reakcije II faze – reakcije konjugacije
Pod dejstvom odgovarajućih transferaza nastaju konjugati koji su hidrosolubilni i lako se izlučuju mokraćom.
Lekovi se konjuguju sa:
glukuronskom kiselinom
glicinom
glutationom
sulfatima
CYP 450
Glavni metabolizirajući enzim reakcija I faze.
Ovi enzimi se nalaze primarno u jetri i tankom crevu, ali su prisutni skoro u svim tkivima (bubrezi, pluća,
mozak).
Imaju važnu ulogu u metabolizmu lekova, ksenobiotika i endogenih supstanci, u organizmu.

Lekovi koju su povuceni sa tržišta zbog interakcija na nivou CYP 450 metabolizma
Cerivastatin (Baycol) + gemfibrozil
Rabdomioliza
Mibefradil (Posicor) + simvastatin
Terfenadine (Seldane)
Astemizole (Hismanal) + CYP3A4 Ventrikularne aritmije
Cisapride (Propulsid)
Indukcija enzima CYP450
Pojedini lekovi i neke supstance indukuju mikrozomalne enzime jetre i tako ubrzavaju svoj metabolizam-
AUTOINDUKCIJA i metabolizam drugih lekova- HETEROINDUKCIJA:
Indukcija enzima nastaje za nekoliko dana.
Zavisi od primenjene doze induktora.
Po prestanku davanja induktora metabolizam se vraca na normalan nivo za 10-30 dana.
 Mehanizam indukcije enzima jetre može biti posledica :
Povećane sinteze enzima
Povećane aktivnosti enzima
Induktori CYP450
fenobarbiton haloperidol ( u Th šizofrenije)
fenitoin hlorpromazin (neuroleptik)
karbamazepin oralni kontraceptivi
rifampicin testosteron
fenilbutazon kortikosteroidi
Primeri indukcije enzima CYP 450
Indukujući agens Lek čiji je metabolizam ubrzan POTENCIJALNI ISHOD
rifampicin kumadin tromboza
tegretol oralni kontraceptivi trudnoća
kantarion inhibitori proteaze  broja virusnih čestica (viral load)
pušenje teofilin napad astme

Inhibicija enzima CYP450

Lek inhibira enzimski sistem jetre te usporava metabolizam drugog leka.
Dejstvo drugog leka je pojačano i produženo, a mogu nastupiti i neželjena dejstva.
Može biti posledica kompeticije za iste metaboličke puteve (lek sa većim afinitetom potiskuje drugi lek i
tako inhibiše njegovo razlaganje).
Stoga inhibicija može nastati vec posle primene prve doze inhibitora (u toku 24h). Inhibicija je
maksimalna kada lek dostigne stabilno stanje (steady state) – posle 4-7 polu-života.

Inhibitori CYP450
amjodaron
cimetidin
ketokonazol
ritonavir – HIV inhibitor protease

Primeri inhibicije enzima CYP 450

Inhibitorni agens Lek čiji je metabolizam usporen POTENCIJALNI ISHOD
metronidazol varfarin krvavljenje
izoniazid fenitoin toksičnost fenitoina
ketokonazol ciklosporin  imunosupresija
Fluoksetine (Prozak) -SSRI Dekstrometorfan (antitusik) depresija CNS-a
Eritromicin glibenklamid hipoglikemija

P-glikoprotein (P-gp)
 Pripada familiji ABC transportera.
Izbacuje lekove iz ćelije.
Prisutan u brojnim tkivima:
epitelu intestinuma
epitelu bubrežnih tubula
krvno moždanoj barijeri
placenti
tumorskim ćelijama (mehanizam MDR)
Inhibicija P-pg ima klinički značaj

INTERAKCIJE U TOKU ELIMINACIJE LEKOVA

Aktivna tubularna sekrecija
Dešava se u proksimalnim tubulima.
Kada se lek vezuje za specifični protein, koji je odgovoran za njegov aktivni transport, kako bi prošao
kroz proksimalne tubule.
Ovo će dovesti do smanjenog izlučivanja leka i povećanja njegove toksičnosti.
Probenecid (urikozurik-lek protiv gihta) smanjuje tubularnu sekreciju metotreksata.

Pasivna tubularna reabsorpcija

Izlučivanje i absorpcija lekova u tubulima odvija se pasivnom difuzijom koja zavisi od koncentracije leka
i njegove liposolubilnosti.
Probenecid
inhibira reapsorpciju urične kiseline i  njeno izlučivanje - koristi se kod gihta.
Inhibira izlučivanje penicilina i cefalosporina i  njihovu koncentraciju u krvi. Ova interakcija je
potencijalno terapijski korisna.
Probenecid i indometacin  brzinu eliminacije furosemida, a time i njegovo antidiuretičko dejstvo.
Oralni diuretici i neki NSAIL  izlučivanje Li za oko 25%, pa za toliko treba smanjiti i dozu Li.

ZAKLJUCAK
Mere prevencije interakcija
Uvek imati u vidu potencijalne interakcije kada pacijent prima više od jednog leka.
Terapeutski monitoring i prilagođavanje doze.
Monitoring lekova u krvi sa malom terapijskom širinom (digoksin, antikancerski lekovi).
Praćenje parametara koji mogu biti korisni za rano otkrivanje interakcije, ili toksičnosti (praćenje
protrombinskog vremena pri administraciji varfarina).
 HEMIJSKI MEDIJATORI: SEROTONIN, PURINI, NO, PEPTIDI – Maja Tomić

Pregled supstanci koje u organizmu imaju važnu regulatornu ulogu, a posredstvom kojih deluju neki
lekovi. Hemijske medijatore – serotonin, purine, NO, peptide proučavamo u sledećim aspektima: kako se
sintetišu i razgrađuju, zatim gde se u organizmu nalaze i u kojim fjama učestvuju, kakve su fiziološke i
patofiziološke uloge, kakvi su farmakološki efekti i lekovi koji deluju posredstvom tog medijatora.
Najveći broj lekova deluje tako što ili imitiraju dejstvo endogenih medijatora na svojim receptorima i to
su agonisti, ili zauzmu njihovo mesto na receptoru i sprečavaju na taj način da se taj endogeni ligand veže
i u tom slučaju su antagonisti.

Serotonin
Serotonin je jedan biogenic amin – 5 hidroksi tritoamin ili 5-HT i u organizmu se u najvećoj količini
nalazi na tri mesta.
Preko 90% serotonina koji se stvori u organizmu nastaje u gastro-intestinalnom traktu i to ga prave
specijalne ćelije – enterohromafine ćelije. To su ćelije koje su umetnute unutar ovih epitelnih ćelija zida
creva i želuca i stvarati serotonin.Serotonin upravo u GIT-u ima veoma važnu ulogu – tu se stvara, al ii
vrši regulaciju (kasnije više o tome)
Trombociti – sledeće mesto. Odakle serotonin u trombocitima? Trombociti ne prave sami serotonin nego
ga preuzimaju kada protiču kroz portalnu cirkulaciju. Prolaze kroz crevnu cirkulaciju i tu usisaju
serotonin i uskladište ga. Preuzimaju serotonin koji je stvoren u enterohromafinim ćelijama. Tu serotonin
deluje lokalno reguliše neke stvari (kasnije više o tome), on se odatle izluči u krv i odatle iz krvi kreće ka
sistemu. Već i u tom crevnom krvotoku trombociti upakuju taj serotonin.
CNS – treće mesto gde se 5-HT nalazi najviše u organizmu. On je neurotransmiter uključen u regulaciju
nekih funkcija CNSa. Nalazi se mnogo u nuclei raphe i u epifizi. Serotonetički system niclei raphe je
veoma značajan (kasnije više)
Kako se sintetiše i razgrađuje serotonin?
Sintetišu ga enterohrmafine ćelije creva i neuroni u CNSu. Trobociti ne, već oni ga usisaju, pokupe iz crevne
cirkulacije. Zašto samo crevna cirkulacija? Jer serotonin čim stigne do jetre tu se najveći deo njega razgadi.
Dakle, veoma mala količina iz creva stigne do sistemske cirkulacije, i taj deo koji preživi jetru, on će se razgraditi
u endotelu pluća ( plućnih kapilara).
Polazna supstanca je aminokiselina triptofan koja je veoma prisutna u hrani. Od nje se u dva koraka
hidroksilacijom, a zatim i dekarboksilacijom stvara 5-hidroksitriptamin (serotonin).
Razgradnja se odvija posredstvom enzima mono-amino oksidaze MAO – ovaj enzim traži mono amino grupu da
je oksidiše i tako ih čini farmakološki neaktivnim i ovaj enzim pored senotonina razrađuje i noradrenalin. Inače,
putevi biosenteze i razradnje serotonina i noradrenalina su u istim koracima, samo što noradrenalina nastaje iz
tirozina, a serotonin iz triptofana Razgradnja se odvija uglavnom pomoću MAO i nastaje metabolit 5- hidroksi
indo sirćetna kiselina 5-HIAA, koja se izlučuje urinom. Ovo jedinjenje 5-HIAA služi kao marker stvaranja
serotonina u organizmu i služi u dijagnozi neke bolesti. Konkretno, tumor enterohromafinih ćelija zove se
karcinoidni tumor. kako imamo mnogo tih ćelija koje se nekontrolisano dele, produkcija serotonina biće mnogo
velika i jedan od načina dijagnoze ovog tumora je da se vidi urinarni nivo 5-HT i _____.
Mehanizam dejstva
Serotonin je jako poseban. Za sada je poznato više od 14 različitih mehanizama dejstva. Ima ih 7 tipova od 5-HT
1-7, a onda još postoje i podtipovi od jedninice od 5HT1 odA do E, 5HT2 od A do C, pa imaju i ostali 5HT3, 5HT4,
5HT5, itd. Od kliničkog značaja su od 5HT1 do 5HT4 – za njih će biti više reči gde se nalaze i koje funkcije
serotonin preko njih ostvaruje jer postoje lekovi koji deluju kao agonisti ili antagonisti određenih tipova
serotoninskih receptora koji su danas u kliničkoj upotrebi.
Što se tiče drugih glasnika, odnosno mehanizma transdukcije signala bitno je napomeniti das u svi serotoninski
receptori vezani za G protein sa izuzetkom 5HT3 receptora koji je _____ 8:14 jonski kanal. Ovim odmah imamo
uvid o brzini prenosa signala – kada je jonski kanal u pitanju prenos signala u unutrašnjost ćelije ide znatno brže
nego kada je u pitanju aktivacija G- proteinski tip veze.___
5-HT3 recetori sun pr receptori za bol, za povraćanje tj u centru za povraćanje.
Farmakološka dejstva
Najviše serotonina se stvori u GIT-u i on tu ima veoma bitnu ulogu. Serotonin u GITu povećava motilitet, tj.
pokretljivost GITa i stimulise sekreciju na dva načina: kako direktno sam dejstvom na svoje razne receptore (ima
mnogo podtipova receptora u GITu – pa zato ne preciziramo koje), a na drugi način indirektno tako što stimuliše
ćelije mienteričkog pleksusa [Mienterični pleksus je tzv. Nervni system creva. To su nervne ćelije koje su
umetnute između slojeva glatkih mišićnih ćelija u zidu creva i to je praktično deo vegetativnog nervnog sistema
_________9:50] Serotonin izlučen iz enterohromafinih ćelija deluje na te nervne ćelije enteričkog pleksusa kod
njih je sada, na njihovim završecima drugi medijator – acetilholin. Podsredstvom lučenja acetilholina javlja se
opet povećanje sekrecije i motiliteta. Dakle u GITu imamo 2 načina delovanja serotonina: direktno dejstvom na
svoje receptore i indirektno, stimulacijom ganglijskih ćelija u enteričkom pleksusu.
Primer leka – prokinetik, lek koji ubrzava pravljenje ćelijica da se ________, poboljšava motilitet GITa i primer
takvog leka koji deluje baš posredstvom serotoninskih receptora je cisaprid. Ovaj lek je u mnogim zemljama
izbačen iz upotrebe jer može da izazove mnogobrojna ND, konkretno fatalne aritmije – to se retko dešava ali se
ipak u mnogim zemljama više ne koristi.
Kardiovaskularni sistem
Šta radi serotonin u krvnim sudovima? SERO je poreklom iz krvi, seruma (koji zaostaje nakon koagulacije
(zgrušavanja) krvi u serumu), TONIN – vrši vazokonstrikciju, povećava tonus krvnih sudova, dakle serotonin.
Klasičan odgovor u većini krvnih sudova u organizmu na serotonin je vazokonstrikcija. Ima i izuzetaka – krvnih
sudova na nivou kojih serotonin izaziva vazodilataciju. To su npr. skeletni mišići, ali na većinu krvnih sudova u
organizmu deluje tako što izaziva spazam, povećava tonus i ovo je značajno u cerebralnoj vaskulaturi ( kod
migrene koju lečimo agonistima serotoninskih receptora – imitiramo dejstvo serotonina na odgovarajućim
receptorima cerebralnih krvnih sudova, na taj način funkcionišu triptani, najefikasniji antimigrenici danas).
Što se tiče ostalih dejstava na kardiovaskularni sistem bitno je sledeće – prekomerne količine serotonina koje sun
pr prisutne kod karcionidnog tumora mogu da izazovu fibrozu i to subendokardno – to je onaj unutrašnji sloj srca,
unutar komora, koji oblaže komore srca; pandan je endotelu krvnih sudova; ispod endokarda stvori se fibrozno
tkivo koje remeti ne samo kontrakcije nego remeti i to električno sprovođenje impulsa kroz srčani mišić koji je još
gori efekat i može da izazove aritmije – električne malformacije. Bitno je upamtiti ovo dejstvo serotonina jer se
često javlja kao neželjeno dejstvo kod mnogih serotoninskih agonista. Međutim, ovo neželjeno dejstvo ispoljavaju
i neki serotoninski antagonisti ______ 14:55 (kasnije više o tome).
Trombociti – tu ima serotonina. Oslobađaju ga prilikom agregacije, prilikom lepljenja kada je potrebno zapušiti
oštećen krvni sud da krv ne ističe u procesu hemostaze.
Periferni nervni sistem - serotonin je supstanca (noksa) koja draži nervne završetke za bol (nociceptore) i može
izazvati bol. Serotonin je inače medijator inflamacije – gde god postoji oštećenje ćelija, između ostalih medijatora
stvara se i serotonin i on učestvuje u senzaciji bola – draži periferne završetke za bol
U CNSu serotonin ima mnoge uloge – vrši negde ekscitaciju, a negde inhibiciju. Vrlo kompeksno (kao i sve
vezano za CNS), tako da za sada, lekovi koji deluju na serotoninski sistem su neki antidepresivi (koji se koriste
protiv depresije), antipsihotici (koji se koriste u terapiji šizofrenije) i jedan anksiolitik – buspiron.
Kada se sve ovo stavi na jedno mesto, dobije se uvid u sve fiziološke i patofiziološke uloge serotonina.
Na periferiji to su: peristaltika creva, povraćanje – serotonin koji se stvara u GITu draženjem odgovarajućih
receptora u samom želucu može da izazove povraćanje u povećanim koncentracijama, agregacija trombocita i
hemostaza, medijator zapaljenja, draženje nociceptora, kontrola mikrocirkulacije.
U CNSu – reguliše apetit (lekovi za sniženje telesne mase koji deluju u odsustvu serotonina – više kasnije),
reguliše spavanje, raspoloženje – poremećaje raspoloženja (antidepresivni lekovi), halucinacije (LSD –
halucinogena droga koja je agonist 5HT2 receptora u mozgu– deluje preko serotoninskih receptora u mozgu),
percepcija bola i centar za pvraćanje
Klinička primena serotonina
Gde se sve koriste serotoninski AGONISTI?
Serotonin sam po sebi ne može biti lek. On kada bi se dao per os razgradio bi se brzo, a kada bi se dao intravenski
opet bi se brzo razgradio – kao što je već rečeno, čim prođe kroz jetru prvi put, sa njim je gotovo. Kada,
hipotetički, se to ne bi dešavalo, serotonin koji reguliše mnogo funkcija u organizmu, učestvuje u patogenezi
nekih bolesti opet ne bi bio dobar lek. U organizmu imamo 7 vrsta serotoninskih receptora, pa još i podtipove.
Iako bismo želeli da kao lek deluje na jednu vrsu receptora, npr samo za migrenu na 5HT1 receptore, serotonin bi
neselektivno delovao in a 5HT2 i na 5HT3 itd i napravio bi u organizmu haos.
Lekovi su selektivniji. Oni moraju da prepoznaju odgovarajući tip recetora – što su bolji u prepoznavanju svog
ciljnkog meta, oni imaju manje neželjenih efekata
Triptani – agonisti 5HT tip1 receptora, konkretno podtipova B i D. U našoj zemlji registrovana su 3 leka,
sumatriptan, zolmatriptan i frovatriptan
Ergot alkaloidi - veoma šarena grupa supstanci. Neki od njih su lekovi. Vode poreklo iz gljivice koja raste na žitu
i imaju supstance koje deluju farmakološki vrlo nezgodno, jer oni deluju i na α adrenergičke, i na dopaminske i na
serotoninske receptore ali svaki od predstavnika deluje drugačije. Neki su agonisti, neki su parcijalni agonisti a
neki su antagonisti. Ali za sada, bitno je upamtiti sledeće:
Lečenje akutnog napada migrene – takođe 5HT1 agonist je ergotamine
Drugi derivate ergot alkaloid koji nalazi kliničku primenu je ergometrin – on se koristi u akušerstvu za
zaustavljanje postpartalnog krvarenja – za zaustavljanje krvarenja posle porođaja. On deluje i na uterusnu
glatku muskulaturu tako što je __21:48__ ali posebno je važno što deluje na krvne sudove uterusa i kod
njih izziva vazokonstrikciju
I u lečenju Parkinsonove bolesti značajan je bromokriptin. On deluje na dopaminske receptore.
U samoj ćeliji, serotoninski agonisti su veoma važni lekovi i nazivaju se selektivni inhibitori ponovnog
pruzimanja serotonina SSRI (selective serotonine reuptake inhibitor). Ovde se radi o centralnom nervnom sistemu
i o tome da želimo na nekim mestima, na nekim sinapsama u CNSu da povećamo nivo serotonina. Jedan od
načina da to uradimo je da blokiramo pumpu koja ponovno preuzima serotonin iz sinaptičke pukotine nazad u
presinaptički nervni završetak (Šta je sinapsa? imamo jedan neuron i drugi neuron. Iz prvog se oslobodi serotonin
i deluje preko _23:38__ na receptore drugog neurona – uprošćeno objašnjenje). Da bi se ta informacija precizno
prenela sa jednog na drugi neuron i brzo završio svoje dejstvo, ovaj presinaptički ga usisava i samo vrati unutra
…to je ta pumpa SSRI (es-es-ar-aj). Ovi lekovi su važni u terapiji anksioznosti i antidepresivi. A uslovno su to
serotoninski agonisti, ali oni u stvari nisu agonisti – ne vezuju se direktno za serotoninski receptor nego
povećavaju nivo serotonina endogeno serotoninom sinapsama koji onda deluju na svoje receptore. Znači deluju
posredstvom povećanja serotonina u sinapsama odnosno inhibiraju pumpu.
Buspiron (biće registrovan i kod nas) – anksiolitik novije generacije. On je agonist 5HT1 receptora u CNSu
Što se tiče GITa, već je spominjan cisaprid (prisutan na našem tržištu) – on je prokinetik. Međutim u SADu,
Velikoj Britaniji je izbačen iz upotrebe zbog fatalnih ventrikularnih aritmija koje može da prouzrokuje.
Kod nas, osim njega registrovan je i metoklopramid - Klomentol ® - takođe prokinetik. On, pored toga što deluje
na 5HT4 receptore (dejstvom na 5HT4 receptore postiže se ubrzana peristaltika, odnosno povećan motilitet
GITa), deluje in a dopaminske receptore
Deksfenfluramin i fenfluramin - nisu više registrovani, završili su svoju ulogu, ali su bili veoma moćni lekovi za
mršavljenje. Serotonin u CNSu ima ulogu u regulaciji apetita. Ovi lekovi su bili jako dobri u supresiji apetita i
posledično skidanje kilograma, ali obzirom da su izazivali plućnu hipertenziju i fibrozu napušteni sui danas se
koriste neki drugi u terapiji gojaznosti.

Antagonisti 26:41
Prva grupa su antiemetici i to najmoćniji antiemetici koje danas imamo. Koriste se u prevenciji i terapiji
hemoterapije citostaticima. (kada neko prima terapiju kod kancera javlja se povraćanje koje jedino može da se
blokira serotoninskim antagonistima posredstvom 5HT3 receptora i deluju i na periferiji i u centrali. To su
ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron.
Zati su tu antipsihotici – Klozapin, risperidon, olanzapin – oni su antagonisti 5HTD2 receptora ali deluju i na
dopaminske receptore. (retki su oni koji deluju u CNSu a da deluju na jedan tip receptora – pogotovu
andtidepresivi, antipsihotici deluju na čitavu lepezu receptora)
Antagonisti serotoninskih receptora metizegrid i ciproheptadin i pizotifen ( kod nas nije registrovan pizotifen).
Metizegrid je važan u profilaksi migrene i lečenju karcinoidnog tumora – logično – karcinoidni tumor stvara
ogromne količine serotonina (a ti pacijenti onda imaju dijareju, mučninu, itd) a ovaj lek pomaže u suzbijanju toga.
Neželjeno dejstvo je da stvara fibrozu ( ovo je primer antagoniste koji izaziva fibrozu)
Rezime: klinički značaj serotonina
Najznačajniji su migrena, karcinoidin tumor, poremećaj raspoloženja – depresija, anksioznost, apetit (ranije,
danas se ti lekovi više ne koriste), povraćanje i povećanje peristaltike creva.
Tabela – rezime

Migrena 29:25
Migrena se defineše kao sindrom rekurentne glavobolje. Često je udružena sa mučninom, pa oboleli za vreme
napada često povraćaju, zatim veoma je osetljiv na svetlost, ili na zvuke , ili i na jedno i na drugo i uglavnom
osoba koja ima migrenu - može prvo da se pojavi nešto u vidnom polju npr. Neke tačkice neko svetlucanje – sve
što se nešto viška pojavi u vidnom polju zovu se pozitivni simtomi, a može da bude i crna fleka, da nestane deo
vidnog polja i to su negativni simptomi koji se označavaju kao aura. Dakle, mnogi pacijenti imaju tako neke
senzacije većinom vidne i one kažu “ sada ćete dobiti migrenu za pola sata” – to je aura Nemaju svi auru – neki
imaju a neki ne. Kod ovih što su imali auru dalji sled (posle nje najčešće sledi) je najčešće ovako: pola glave
počinje da boli – bol je umereno jak do jak (tako ga klasifikuju), pulsirajućeg karaktera – osoba ima osećaj kao da
neko kljuca - a to je u stvari puls kako srce kuca – pošto su rašireni, dilatirani krvni sudovi, ti dilatirani krvni
sudovi udaraju u meninge i nervne završetke za bol i on oseća pulsaciju bola kako mu srce kuca, dakle bol je jak,
unilateran – najčešće pola glave – leva ili desna polovina, i osobanije u stanju da ista radi - ona bi najradije da
zamrači sobu, ništa ne radi, bude u apsolutnoj tišini id a leži u krevetu id a ne trpi bol uzima lekove.
Kod ovog tipa glavobolje, karakteristično je da se kod mnogih pacijenata pojavljuju ti specifični okidači koji
mogu da prouzrukuju napad migrene. Migrena je hronična bolest – neki ljudi mogu da dobiju napad čak i dečjem
dobu i sa 10, 12 godina i oni normalno žive i funkcionišu, ništa im smeta sve do trenutka kada dobiju napad. Ti
napadi su uvek problem, a između njih osoba normalno funkcioniše – napadi su onesposobljavajući.Postoje
različiti stimulus, okidači, koji mogu da prouzrukuju napad migrene.Na primer: blještava svetlost, menstrualni
ciklus kod žene (to su hormonske stimulacije koje mogu da pokrenu napad migrene), neka hrana (prevreli sirevi,
natrijum glutamat - on je pojačavač ukusa, hrana bogata nitratima npr) ili pića kao i neki lekovi poznati su
okidači … Kada se prepoznaju ti okidači, kada pacijent proanalizira dan- detalje – šta je sve pio, jeo, gde je sve
bio, da li se vreme promenilo i kada se vide i prepoznaju okidači, savetuje se pacijent da ih izbegava u budućnosti
ako može ( da ne konzumira prevrele sireve, kafu, alkoholna pića, čokoladu)
Patogeneza migrene
Patogeneza migrene danas još nije definitivno razjašnjena, ali za sada se pouzdano zna da postoje nervne i
vaskularne promene.
Smatra se da je glavni poremećaj u migreni u nucleus raphe serotoninskih generatora. Očekivalo se da je problem
u dopaminergičkim neuronima ali kod pacijenata koji pate od migrene postoji hiperaktivnost serotoninskog raphe
sistema. Ovi neuroni inervišu (na slici, ti neuroni su na samom rubu, okolo su neki intra- i ekstra- kranijalni krvni
sudovi i ta vlakna (serotoninska) se prostiru ido tih krvnih sudova koji su ispod i iznvan bola.
Kada se javi ta hiperaktivnost serotonina (serotonin na krvnim sudovima izaziva vazokonstrikciju) – prvo, pre
početka napada migrene javlja se povećan napad serotonina i nastaje vazokonstrikcija – to čovek ništa ne oseća.
Međutim, nakon tog viška serotonina i te vazokonstrikcije nastaje nagli pad serotonina u ovom sistemu i
posledična vazodilatacija – javlja se skok prvo, pa pad, a taj pad je detektovan u samom migrenoznom napadu –
na početku, pre napada, imamo višak serotonina i vazokonstrikciju, a u početku i napadu javlja se manjak
serotonina i vazodilatacija.
Krvni sudovi sada su prošireni i vrše pritisak na senzorne neurone trigeminalnog trakta – to su neuroni za dodir i
bol. Priklještili su, pritisli jako te nococeptore i oni rade svoj posao i šalju informacije prvo do _____36:45, a
zatim i do centrale senzornog korteksa i to su informacije o bolu i tako nastaje bol
U ovom trigeminusnom sistemu (koji služi za senzaciju bola iz područja glave i lica) kreće jedna
efektorna_____neurogena inflamacija. On se i aktivira u jednom drugom smislu – on sa efektornog neurona
oslobađa na istim tim krvnim sudovima jednu supstancu koja se naziva CGRP (ce-ge-er-pe) - Calcinonine Gene
Relatid Peptide ili na srpskom peptid koji je sličan produktu gena za kalcitonin . Kalcitonin je jedan drugi peptid,
a ovaj peptid je sličan tom produktu gena za kalcitonin. Taj CGRP je medijator i on oslobođen na nivo ovih istih
krvnih sudova izaziva dodatnu vazodilataciju. Na već proširene krvne sudove sada se javlja otok mekih tkiva,
dodatna vazodilatacija, još gore pritiskanje senzornih neurona i tako se bol pojačava i to je jedan začarani krug.
Još jednom – osoba koja pati od migrene ima hiperaktivnost serotonergičkog sistema nucleus raphe . Pre početka
migrenoznog napada detektovan je višsak serotonina u ovom sistemu. On, na završecima koji se projektuju na
krvne sudove glave izaziva vazokonstrikciju i to prethodi napadu migrene.Zatim dolazi do pada serotonina u tom
sistemu i posledične vazodilatacije i tad počinje napad migrene. Zbog vazodilatacije, vrši se pritisak na senzorne
nerve i nastaje bol . U istom tom sistemu, trigeminusnom sitemu, postoje i neuroni koji odgovaraju na taj bol
takok što izlučuju CGRP na nivo krvnih sudova što pogoršava postojeću vazodilataciju, izaziva otok mekih tkiva i
praktično pogoršava situaciju i bol.
Glava pulsira zato što su dilatirani krvni sudovi, pa kako srce kuca tako ono pulsno vrši sve jače pritiske na
senzorne nerve .
Terapija
Pošto pacijenti trpe bol terapija su analgetici
Prvo se ide na neopoidne analgetike za umeren bol a tu spadaju NSAIL i paracetamol ... ide se sa tim umerinim
analgeticima. Izuzetno je važno primeniti lek što pre. Oni koji imaju auru , to je za njih u neku ruku i dobro , zato
što pdmah tad, pre nego što se javi glavobilja treba da popiju lek i on je tada najefikasniji. Štopacijent duže trpi
bol, što kasnije popije lek, to je manja šansa da će lek biti efikasan .
Prvi izbor su neopoidni analgetici i oni će biti efikasni kod pacijenata sa umerenim bolom.
Ako za bol nisu efikasni kafetin, ibrufen, paracetamol u raznim kombinacijama, onda je jasno da ti pacijenti
imaju bol jačeg intenziteta i tada se daju triptani. Triptani su agonisti 5HT1 receptora i njima – ti 5HT1 receptori
se nalaze i na dilatiranim krvnim sudovima i tu direktno izazivaju vazokonstrikciju, a dejstvom na određene
presinaptičke receptore (presinaptički – na ovim istim neuronima koji oslobađaju serotonin postoje receptori koji
kontrolišu oslobađanje i ako ima puno serotonina koji se oslobodi oni deluju na presinaptičke i javljaju „dosta je,
koči ,prestani“. Ovi lekovi deluju na te presinaptičke receptore tako što koče oslobađenje serotonina - zato je
dobro dati što pre lek.
I pored analgetika, najčešće se daje i lek protiv povraćanja jer je taj migrenozni napad praćen često povraćanjem .
U migreni je GIT potpuno neaktivan, ukočen, ne radi dobro (postoji ta gastropareza). Onda ovakav lek dobro
dođe kako da aktivira GIT jer kad čovek uzme analgetik, a želudac ne radi, onda taj lek neće delovati ...treba taj
lek da dođe do creva, da se rastvori , resorbuje i zato se zajedno sa analgeticima daju antiemetici , odnosno
prokinetici.S jedne strane direktno lečenje, a sa druge strane potpomažu dejstvo analgetika.
U napadu migrene pacijent treba da uzme analgetik pa ako ne deluje posle nekoliko puta – napada, lekar treba da
prepiše triptane. U našoj zemlji su registrovani samo oralni oblici, a postoje i parenteralni – to su specijalne
injekcije rešene farmakološki tako da svaki pacijent može sam sebi da da tu injekciju u trenutku kada glavobolja
počne ili ako ima auru, pre glavobolje da bi ostvarili največe dejstvo
Karakteristike ergot alkaloda – detaljnije iz farmakoterapije
Triptani su lekovi koji deluju brzo, izizetno su efikasni. Oni međutim nisu efikasni kod migrene sa aurom . Ako se
daju u auri neće ispoljiti efekat, već se daju kada aura prođe.
Što se tiče ergotamina trenutno postoji samo jedan i to kombinovani preparat koji se zove Amigrin u kome se
nalaze ergotamin , znači nema ga u obliku samog preparata već u kombinaciji sa drugim analgeticima. On je
jeftiniji ali ima drugačija neželjena dejstva, često izaziva mučninu itd.
Profilaksa migrene
Kod pacijenata koji imaju _____45:50 napade, vrlo česte napade, napade koji ne reaguju ni na triptane, lekar
treba da propiše terapiju _______ da preventiraju napade migrene. To je tzv. Profilaksa migrene u kojoj
učestvuju β antagonisti, Triciklični antidepresivi, neki Antiepileptici, Antagonisti 5-HT receptora i Inhibitori
MAO. Svi ovi lekovi su efikasni u profilaksi migrene. Ovi lekovi su iz različitih farmakoloških grupa, različitih
mehanizama dejstva a ipak se koriste u profilaksi migreničnih napada. U praksi se najčešće koristi propranolol –
dominantno deluje na srce, β blokator ali se eto u profilaksi migrene baš on najčešće koristi, zatim tu je jedan
antidepresiv amitriptilin, a na trećem mestu antiepileptic valproat.
Što se migrene tiče bitno je znati glavne osobine te glavobolje, patogenezu migrene- šta se dešava, i kako deluju
triptani gde je njihovo mesto delovanje i kada ne može da se daju analgetici i triptani šta dati umesto njih. –
prevencija.
Ergot alkaloidi
Ergotamin je lek koji nalazi svoju primenu u terapiji migrene. On je 5HT1 agonist a to su _____48:28 slični
njima.
Bromokriptin jedna grupa supstanci gde ne zna se šta ko radi, ko na šta deluje. Jedan je agonist, jedan antagonist
itd.Agonist je dopaminskih D2 receptora i koristi se u terapiji parkinsonove bolesti ali i za prevenciju fiziološke
laktacije kada majka iz nekih razloga mora da prekine dojenje da ne bi imala problema sa grudima usled
_nadolaska____ mleka, fiziološka laktacija može da se prevenira, odnosno prekine davanjem brokriptina
Ergometrin se primenjuje često za zaustavljanje postpartalnog krvarenja i to tako što deluje na alfa adrenergičke
receptore i na serotoninske receptore kako u zidu krvnog suda uterusa tako i na glatku muskulaturu _uterusa___
Neželjena dejstva ergot alkaloida su veoma logična i baziraju se na njihovom mehanizmu dejstva:
Nauzeja i povraćanje – draženjem i perifernih i centralnih serotoninskih receptora (5ht3 za povraćanje a 5HT4
GIT peristaltika). Snažan vazospazam - ergotizam - kada se ražena glavica ne ukloni sa žita i ako se samelje
zajedno sa žitom i to brašno koristi u ishrani dobija se odmah bolest koja se naziva ergotizam, a jedna od
manifestacija je izražena vazokonstrikcija i bledilo, mogo ćak da propadnu prsti usled ishemije usled snžanog
vazospazma. Dijareja – logično ND jer su u pitanju serotoninski receptori i serotoninski agonisti, i
retroperitonealna fibroza jer oni su serotoninski agonist ii onaj jedan antagonist mogu izazvati fibrozu.
Slika – ražena glavica, gljivica koja raste na žitu, na klasu

Serotonin – rezime – medijator koji ima mnogo receptora, ali fokus je na one koji imaju lekove u kliničkoj
primeni, bar što se nas tiče, i njihovo dejstvo.

Purini kao medijatori 52:01

ATP je adenozin tri fosfat, a ADP adenozin di fosfat. Prva asocijacija kada se kaže ATP je energetski
metabolizam koji se dobija razlaganjem glukoze i drugih materija u ćelijama i nosi energiju. ATP je važan i za
sitezu DNK, a u ovom kontekstu iz farmakologija bitna je njihova uloga kao medijatora. Oni mogu da
posredstvom određenih recetora da prenose informacije iz jedne ćelije u drugu id a posreduju u određenim
funkcijama organizma.
Potpuno je isti princip kao kad smo radili serotonin pa ćemo videti gde se sve nalaze, odakle se sve oslobađaju
purini kao medijatori, u kojim funkcijama učestvuju i _____53min
Kako nastaju purini? Oni su prisutni u gotovo svim ćelijama, to je ono što je potpuno logično jer učestvuju u
energetskom metabolizmu. ATP nastao iz adenozida fosforilicijom nalazi se uskladišten u vezikulama i on može
ciljano da se izluči van ćelije da prenese odgovarajuću informaciju drugoj ćeliji. Međutim, ATP se ekstracelularno
vrlo brzo razgradi skroz do adenozina - samo mu odlaze fosfatne grupe jedna za drugom i od njega nastaje
adenozin.
Drugi izvor ATPa, vraćamo se nazad na onu našu osnovnu, bazalnu ćeliju i ako se ta čelija ošteti taj ATP
citoplazme počinje da cur ii on učestvuje i u nekim reakcijam vezanim za inflamaciju.
Dakle, ekstracelularno nastaje ATP/ADP a iz njega konačno adenozin i ova tri purina mogu da deluju kao
medijatori.
Postoje dve grupe receptora zap urine P1 i P2.
P1 je u međuvremenu preimenovan u A receptor – to su receptori za adenozin , adenozinski A receptori i do danas
su poznata tri tipa A1, A2, A3 receptori.
P2 receptori su receptori za koje se vežu ATP i ADP i podtipovi ovih receptora su P2X i P2Y.
ATP kao medijator
Gde se ATP nalazi kao prenosilac informacija između dve ćelije? Prvo, on je prisutan i u centralnom i u
perifernom nervnom sistemu i to kao neurotransmitter ( NT- nešto što se izlučuje iz jednog neurona i deluje na
drugi neuron) ili kotransmiter, kada se nalazi uz neki drugi neurotransmitter. Deponovan je u vezikulama i
egzocitozom se oslobađa ciljano kada ta ćelija želi da prenese informaciju drugoj ćeliji ili ako se povredi ćelija
kroz oštećenu ćelijsku membranu. Eksttracelularno se brzo prevodi u ADP i adenozin. U principu, što se ATPa
tiče, mi nemamo nijednog leka, ni jedan lek u kliničkoj primeni koji će da deluje na receptore za ATP. Oni su u
fazama eksperimentalnih i drugim fazama razvoja.

ADP kao medijator

Kada je u pitanju ADP osnovna asocijacija treba da nam budu trombociti gde se on nalazi takođe deponovan u
vezikulama i on igra veoma važnu ulogu pri agregaciji ____56:56 trombocita kada treba zapušiti oštećenje krvnog
suda da krv ne ističe. ADP kada se oslobodi iz trombocita deluje na P2Y12 (dvanaest) receptor i uzrokuje
lepljenje trombocita i agregaciju. Ovo je veoma bitna uloga ADPa da su do danas zaživela dva leka koja to
sprečavaju. Klopidogrel i tiklopidin su lekovi koji blokiraju taj odgovarajući receptor za ADP, da bi blokirali
agregaciju trombocita to su tzv antiagregacioni lekovi. Danas broj jedan antiagregacioni lek je aspirin i to je ta
kardiološka primena aspirina u dozi najčešće od 100mg svakog dana. Antiagregacioni lekovi se najčešće daju da
preveniraju infarkt miokarda, infarkt mozga, šlog kod pacijenata koji su predisponirani, kod pacijenata sa
kardiovaskularnim bolestima. Daju se svakog dana i tako se sprečavaju neželjena dejstva. Kada iz nekog razloga
aspirin, koji je agregacioni lek prvog izbora, onda na scenu stupaju klopidogrel i tiklopidin.

Adenozin kao medijator

Najveću ulogu medijatora, i u odnosu na ATP i u odnosu na ADP, ipak ima adenozin, čist, sam, kao takav,
adenozin bez fosfatnih grupa.
Adenozin deluje na nivou kardiovaskularnog sistema na više mesta.
Prvo mesto su krvni sudovi. Dejstvo na A2 adenozinske receptore - adenozin izaziva vazodilataciju i hipotenziju.
Dipiridamol nije podvučen u tabeli, a to znači da je to supstanca koja tako deluje, ali da nije lek. Upotrebljava se
kao lek za hipertenziju između ostalog.On je vazodilatator,a piše dijagnostika angine pectoris . Dakle koristi se
kao antihipertenziv, a deluje vazodilatatormo – on se vodio kao antihipertenziv ali ima vazodilatatorno dejstvo i
danas se koristi samo isključivo u dijagnostičke svrhe kada je u pitanju hipotenzivni dilatators_____60min.
Angina pectoris – bolesno je srce – problem sa krvnim sudovima koji su suženi – ateroskleroza- višak holesterola
se zavukao negde subendotelno i smanjuje lumen krvnih sudova i u jednom trenutku lumen se toliko suzi da nije
više u stanju da doprema svom delu miokarda odgovarajuću količinu kiseonika i kada ta osoba ima neku jaku
fizičku aktivnost ili emocionalni stres, poveća se srčana frekvenca počne njega da boli, zato što je ishemično to
parče miokarda koje ishranjuje baš ta zapušena arterija.To je angina pectoris. Osoba koja se penje uz stepenice
zamor, bol, guši se i lekar vrši test na bicikli, traci i isprovocira anginu pectoris i vidi kroz zapis EKGa i daće mu
odgovarajuću terapiju. Kod pacijenata koji nemaju odgovarajuće pokazatelje na ovom testu opterećenja daćemo
samo ovaj lek i rećićemo mu da tu sačeka i ako pacijent ima angina pectoris on se ukoči. Koronarni krah – ovaj
dipiridamol izaziva vazodilataciju ako u srcu imamo jednu granu i jednu arteriju i jedna strana je zapušena . ovaj
vazodilatator deluje samo na zdravu granu jer ova grana, koja ima aterosklerozu, je maksimalno dilatirana koliko
god može zbog same činjenice što je pod ateromom. Mi dajemo vazodilatator koji će da proširi ovu zdravu granu
ii povećaće se protok kroz zdravu stranu miokarda i samim tim će se smanjiti kroz bolesnu i imaćemo napad
angine.Fenomen koronarne trake tako da je dipiridamol dijagnostičko sredstvo služi za dijagnozu angine pectoris.
Kada gledamo agregaciju trombocita, dipiridamol je lek i koristi se zajedno sa aspirinom, isključivo u kombinaciji
sa aspirinom kod određenih pacijenata koji nisu u ovoj situaciji i dalje se prevenira agregacija trombocita.
Dipiridamol nije antagonista adenozinskih receptora , on blokira preuzimanje adenozina – on će da blokira
ponovno preuzimanje adenozina in a taj način povećati njegovu količinu između ćelija između kojih se ostvaruje
ta veza.Dakle, u smislu inhibicije agregacije dipiridamol je lek u hroničnoj terapiji, per os (po) – pije se svaki dan,
a ne samo za dijagnostičke svrhe!
Što se tiče srca, ovde je sam adenozin veoma važan lek u terapiji određenih vrsta aritmija, konkretno to su
supraventrikularne tahikardije (supra-iznad, ventrikula-komora, tj. prebrz rad u predkomorama). Adenozin
usporava prenošenje impulsa sa predkomora na komore i on je u tom smislu idealan za brzo prekidanje. On deluje
za par sekundi. Daje se intravenski i gotovo odmah deluje. On blokira prenos tog ogromnog broja impulsa sa
pretkomora na komore in a taj način zaustavlja (daje se iv bolus) supraventrikularne aritmije.65:03
Negativno dejstvo na snagu srčane kontrakcije posredstvom adenoznih A1 receptora ne koristi se. Nemamo
lekove koji deluje na ovaj način.
Adenozin u bronhijama izaziva bronhokonstrikciju i ima ulogu u nastanku astme i izaziva aktivaciju mastocita
posredstvom A1 odnosno A2B receptora. Teofilin, metilksantin (to je i kofein) i oba metilksantina su antagonisti
adenozinskih receptora i A1 i A2. Ovo dejstvo teofilina, da blokira A1 i A2 receptore koristi se u terapiji astme,
ali on ne spade u grupu lekova prve grupe u terapiji astme, ali i dalje ima neko svoje mesto u terapiji astme.
U perifernom nervnom sistemu adenozin izaziva bol. Konkretno, baš ovaj anginozni bol između ostalog nastaje i
zato što se adenozin oslobađa iz ishemičnih ćelija. Naravno, oslobađa se vodonikov jon, to je jedna acidoza u
pitanju. Laktati, kada se mlečna kiselina iz glukoze metaboliše bez prisustva dovoljne količine kiseonika – to je
suština ishemije.. Glukoza se metaboliše do laktata dolazi do zakiseljavanja, oslobađaju se vodonikovi joni koji
deluju između ostalog i na adenozin, na nervne završetke.
U CNSu je generalno adenozin inhibitorno dejstvo dejstvo na CNS – smanjuje motornu aktivnost, indukuje san,
suprimira disanje. I evo odgovora kako to kofein, koga svi mi puno koristimo, razbuđuje, podiže pažnju,
koncentraciju. Kofein je antagonista adenozinskih receptora u mozgu ii ma generalno stimulativno dejstvo koje se
suprotstavlja ovom inhibitornom dejstvu endogenog adenozina koji se nalazi u mozgu.
Zvezdice u tabeli – teofilin i kofein deluju samo kao antagonisti ______bioaminskih 69:23 adenozinskih
receptora. To je jedan njihov mehanizam dejstva, a drugi je inhibicija fosfodiesteraze.

Kod adenozina nema puno, i uopšte kod purina imamo ADP, lekove koji deluju kao antiagregacioni lekovi -
blokiraju receptore za ATP i ovih par primera u adenozinskom sistemu.: sam adenozin za aritmije, teofilin kod
astme i dipiridamol kaoantiagregacioni lek i kao sredstvo za dijagnostiku i kofein.

AZOT OKSID NO 70:10

Azotni oksid u organizmu nastaje iz aminokiseline L-arginina i kiseonika, a ono što je jako važno su reguliše
sintezu azot monoksida su enzimi nitrit oksid sintaze i NO sintaze. Bez tih enzima nema stvaranja NO.
Slika – L-arginin reaguje sa kiseonikom i stvara se azot monokid. Bitno je znati (za ispit) da postoje tri izoforme
azot oksid sintaze ( NOS), a to su:
iNOS – inducibilna, kao što i sam naziv kaže, nije konstitutivno aktivna , nije uvek aktivna, samo se
indukuje u odgovarajućim situacijama i to kada imamo infekciju ili zapaljenje (videćemo da azotni oksid
ima određene uloge u inflamaciji, zapaljenju i borbi protiv napadača, bakterija pre svega)
sledeće dve su konstitutivne i uvek aktivne i NO nastao iz njihovog dejsva ima važne regulatorne uloge u
normalnom, fiziološkom stanju organizma a to su :
eNOS- endotelna, koja se stvara u endotelu krvnih sudova i
nNOS – nervna

Uloge NO u organizmu
Prva asocijacija bi trebalo da nam bude – endotel- krvni sudovi-vazodilatacija ______ 72
Sredinom prošlog veka otkriven je jedan faktor poreklom iz endotela (jedan sloj epitelnih ćelija koji oblaže
unutrašnjost krvnih sudova – endotel). Prvo se mislilo da je taj endotel jedna obična barijera koja razgraničava
krv koju teče i mišićnih ćelija krvnog suda koje regulišu protok kroz taj krvni sud.Mislilo se da je endotel samo
to. Međutim,onda je otkriveno da taj endotel stvara mnoge supstance koje utiču upravo na mišićne ćelije koje su
im odmah tu u komšiliku i da utiču na njihovo stanje i kontrakcije. Velika pažnja je bila usmerena na jedan factor
koji je bio tada nazvan EDRF – endothelium-delivered relaxing factor za koji se tada nije znalo šta je, ali je
pokazano da stvara endotel, a da deluje nag latke mišićne ćelije u smislu relaksacije.E onda je otkriveno da je taj
factor ništa drugo nego nego jedan mali jednostavan, ali vrlo moćan azotni oksid i za ovo otkriće naučnici
Furchgott i Zawadzki su dobili Nobelovu nagradu (1980).
Zašto je taj endotel toliko važan? Slika – ovo gore je endotelna ćelija, dole protiče krv, a tu je i glatka mišićna
ćelija koja reguliše lumen krvnog suda.Raznorazni factor mogu u endotelnoj ćeliji da pokrenu stvaranje azotnog
oksida. To su receptori za acetilholin, to su sve vazodilatatorne substance, a pored toga i mehanički pritisak.
Dakle, samo trenje eritrocita i drugih krvnih ćelija o endotel – taktimicija, stimuliše endotel da stvara azot oksid i
da čini krvni sud maksimalno otvorenim i protočnim.
Kako se stvara NO? Iz L-arginina, ali je potrebno da se u toj ćeliji prvo aktivira NO-sintaza. Ona se aktivira pod
dejstvom drugih glasnika ovih receptora ili direktno mehanički pritisak smicanja aktivira NOS i taj NOS
stvaraazotni oksid. To je mali, vrlo lipofilni molekul koji lako izlazi iz ćelije na površinu i deluje na glatke
mišićne ćelije.
Šta sada on radi? On će da aktivira gvanilat-ciklazu koji će iz GTPa da stvori ciklični guanozil monofosfat cGMP.
On, na određeni način, dejstvom preko posrednika miozin lakih lanaca kontraktilnih elemenata tih glatkih mišića
izaziva njihovu relaksaciju.
Ova uloga NO iz endotela je od izuzetnog značaja da izaziva vazodialtaciju, a sa druge strane deluje i na
trombocite koje udaraju ovde, dobijaju takođe NO koji prolazi kroz ćelije i utiče na trombocite tako što smanjuje
njihovu sposobnost agregacije.
Azotni oksid na nivou krvnih sudova igra veoma važnu protektivnu ulogu. On se suprotstavlja praktično
agregaciji trombocita koja nastaje usled infarkta – infarkt je zapušenje, potpuno zapušenje (to je naredni korak
posle angine pectoris – u napadu angine još uvek postoji protok koji je jako smanjen, a kda se zapuši skroz, a
najčešće se zapuši kada pukne taj aterom i imamo oštećenje endotela na koje se trombociti zalepe, začepe krvni
sud – odumire ceo deo miokarda koji dobija kiseonik iz te grane). Nešto što se odupire ovom procesu agregacije
ima vrlo važnu protektivnu ulogu.
Vazodilatacija, smanjenje agregacije trombocita štiti od ateroskleroze.
Danas se zna da tzv manjak NO u endotelu favorizuje kako aterogenezu – dakle ne štiti od ateroskleroze i ne
odvraća trombocite od agregacije. NO je jako važan u ovom smislu, kada su u pitanju krvni sudovi i
ateroskleroza.
U CNSu azotni oksid ima i fiziološku i patofiziološku ulogu.U slučaju fiziološke uloge on je neurotransmitter
uključen u regulaciju odgovarajućih funkcija i o tome se ne zna baš previše i nemamo lekove koji u ovom smislu
deluju na azotni oksid. Međutim, njegova patofiziološka uloga je vrlo ozbiljna – pri velikom skoku azotnog
oksida u nervnim ćelijama, koji opet nastaje iz odgovarajućih razloga, on postaje izrazito citotoksičan – postaje
“molekul ubica”. Neuroni loše reaguju na to – kod njih nema nazad; kad se jednom uništi neuron, ne može se
nadomestiti. Tu i jeste problem kod nervnog sistema i zato na takav način nastaju neurodegenerativne bolesti –
najčešće u starijem životnom dobu nastaju odumiranjem određenih neurona (takav tip bolesti je Hauntingtonova
horeja). Kod nekih od tih bolesti važnu ulogu u patogenezi igra azotni oksid.
Vegetativni nervni sistem – osnovni delovi VNSa su simpatikus i parasimpatikus . Većina simpatikusnih vlakana
iz nervnih završetaka oslobađa noradrenalin ,a u parasimpatikusu to je acetilholin.Postoje i neka neadrenergička-
neholinergička autonomn avlakna.Dakle, u VNS postoje vlakna koja ne oslobađaju kao većina NA, i AcH. Neka
od njih oslobađaju azotni oksid i takva vlakna imaju ulogu u bronhodilataciji, kontroli pražnjenja želuca i erekciji
penisa i ovde postoji primer leka koji se koristi kod impotencije, a deluje posredstvom azotnog oksida i to je
Viagra.
Posredstvom inducibilne NOS – iNOS- nastaje azotni oksid koji uništava patogene. Primer da ta citotksičnost
može biti i dobra. Nije dobra kada je citotoksičnost nervnih ćelija, ali je dobra kada imamo napad bakterija ili
tumorsku proliferazu. Tada imunitet treba da odradi dobro i jedan od načina jested a se stvara ogromna količina
azotnog oksida koja uništava patogene i tumorske ćelije.

Lekovi koji deluju posredstvom NO

Imamo dve grupe lekova koje deluju posredstvom azotnog oksida
Nitrovazodilatatori - to su lekovi sa puno nitro grupa i može da se kaže da oni na određeni način
suplementiraju, daju taj NO in a taj način izazivaju vazodilataciju - to su gliceril trinitrat ili nitro-glicerol
koji se koristi u terapiji akutnog napada angine pectoris i kod akutnog infarkta miokarda međutim tu posle
2 -3 puta uzimanja više ne vredi – neće delovati ,pentaeritritil tetranitrat, izosorbid dinitrat i izosorbid 5
mononitrat –koji se koriste kao stalna terapija u prevencija napada angine pectoris (a nitro glycerol se
koristi baš u napadu) i Na-nitroprusidkoji se koristi u terapiji hipertenzivne krize i akutne srčane
insuficijencije.
Sildenafil ili Viagra se koristi kao lek kod erektilne disfunkcije tačnije kada pacijent ne može da dobije
erekciju nakon seksualne stimulacije. Kod normalnog čoveka bez problema kada dođe do seksualne
stimulacije, kada putuje nadražaj, koji ne mora biti fizički već može i vizuelni (kada muškarac vidi
 zgodnu ženu) stigne do mozga i dolazi do odgovora koji ide nishodnim putevima posredstvom tih
vegetativnih neurona koji sa svojih završetaka oslobađaju azotni oksid. Ti završeci se nalaze u korpusu
kavernozu tj u sunđerastom delu penisa i tu se izaziva vazodilatacija, posrestvom tog oslobođenog NO, a
ta vazodilatacija samim tim izaziva punjenje tog sunđerastog dela i to je onda erekcija.
Osobi koja ima problema mi damo Sidenafil. On je po mehanizmu dejstva inhibitor fosfodiesteraze –
fosfodiesteraza inaktiviše cAMP, ili cGMP kao druge glasnike u ćeliji. NO aktivira cGMP, a
posredstvom cGMPa ide vazodilatacija. Blokiranjem enzima koji razgrađuje cGMP produžavamo
njegovo delovanje, povećavamo broj molekula cGMPa koji čuvamo u ćelijama i nastaje vazodilatacija i
posledično tome pacijent dobija erekciju.
Poznato je da je Viagra opasna kod starijih osoba koji imaju angina pectoris, srčane bolesti. Ti pacijenti
su već na terapiji sa organskim nitratima koji povećavaju količinu NO, pa sa viagrom dolazi do
prekomerne vazodilatacije , smanji se protok krvi kroz bolesne grane miokarda i dolazi do infarkta.
Nije Viagra za svakog – pitati pacijenta da li koristi neke nitrate!

PEPTIDI 87:55

Mnogi hormoni su peptide. Sastavljeni su od brojnih aminokiselina. Do 50 aminokiselina su peptidi, a

preko 50 su protein_______88:14
To su 2 grupe peptide. Mogi biti neurotransmiteri, hormoni itd

Ima lekova peptide ali oni imaju svoje mane.

Ne mogu se uneti per os – svarićemo ih hranom i neće se resorbovati ( zato i nemamo tablete sa
insulinom – pocepaće se kao protein iz mesa i neće delovati), dakle moraju da se uzimaju pareneralno
Imaju kratko trajanje dejstva – brzo se degradiraju čak iako ih damo pareneralno
Ne prolaze krvno moždanu barijeru
Skupi su za proizvodnju – ne može da se uzmu određene aminokiseline i određeni enzimi id a se
smućkaju u epruveti id a se dobije odgovarajući protein. Redosled aminokiselina u protein određuje DNK
– bez žive ćelije odnosno DNK ne mže da se sintetiše odgovarajući protein, protein odgovarajuće
strukture mi to činimo pomoću bakterije u koju ubacamo naš DNK to je DNK rekombinantna tehnologija
…na taj način dobijamo insulin kao ljudski, faktor rasta kao ljudski, eritropoetin kao ljudski id r.
Primeri važnih petidnih lekova koji se primenjuju insulin (diabetes mellitus), eritropoetin (neke vrste anemija),
oksitocin (indukcija porođaja), vazopresin, dezmopresin (diabetes insipidus), strepotokinaza (razlaganje tromba),
hormon rasta (hipopituitarizam).
I primeri važnih peptidnih antagonista nalokson antagonizovanje efekta opioida- spašava život narkomanima kad
se overe sa heroinom , i losartan i drugi “sartani” (antihipertenzivi, antagonisti angiotenzinskih AT1 rec.).
Hemijski medijatori: SEROTONIN. PURINI. NO. PEPTIDI. - Maja Tomić

Hemijske medijatore proučavamo u aspektima:

Sinteze/razgradnje
Distribucije u organizmu
Farmakoloških dejstava sa mehanizmima dejstva
Fizioloških i patofizioloških uloga
LEKOVA koji deluju posredstvom određenog medijatora, najčešće tako što:
Oponašaju njihovo dejstvo na receptorima (agonisti)
Sprečavaju njihovo dejstvo blokadom odgovarajućih receptora (antagonisti)

Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT)

Distribucija:
U najvećoj koncentraciji, 5-HT se nalazi u:
GIT-u - enterohromafine ćelije zida creva i želuca sadrže 90% uk. 5-HT u organizmu; 5-HT prisutan i u
mienteričkom pleksusu
KRVI - trombociti oslobađaju 5-HT prilikom agregacije
CNS-u - neurotransmiter prisutan u nuclei raphe (mezencefalon, talamus, hipotalamus). U epifizi
(pinealnoj žlezdi) prisutan kao precursor melatonina.

Sinteza i razgradnja
Sinteza se odvija u enterohromafinim ćelijama i neuronima.
Serotonin nastaje iz aminokiseline L-triptofana hidroksilacijom i dekarboksilacijom. Mehanizmi sinteze,
skladištenja, oslobađanja i preuzimanja 5-HT su vrlo slični onima kod noradrenalina.
Razgradnja se odvija uglavnom pomoću MAO (oksidativna dezaminacija), nastaje 5-HIAA, koja se
izlučuje urinom i služi kao pokazatelj stvaranja 5-HT u organizmu.

Mehanizam dejstva
 5-HT stimuliše 5-HT receptore
ima ih 7 vrsta (5-HT1-7), a 5-HT1 i 5-HT2 su podeljeni na podvrste:
5-HT1 (A, B, C, D, E, F);
5-HT2 (A, B, C).
Svi tipovi 5-HT receptora su povezani sa G-proteinom izuzev 5-HT 3 čijom aktivacijom dolazi do
otvaranja kanala za katjone.
Od kliničkog značaja su 5-HT 1-4 receptori, čiji se agonisti i antagonisti koriste u raznovrsnim
indikacijskim područjima, dok se o 5-HT 5-7 receptorima malo zna.

Farmakološka dejstva

GASTROINTESTINALNI TRAKT
↑ motiliteta i sekrecije direktnom aktivacijom receptora ili indirektno preko stimulacije ganglijskih ćelija u
enteričkom pleksusu (5-HT4 receptori).
Aktivacija 5-HT4 rec.→ poveć. oslobađanje AcH → poveć. motiliteta. Ovako deluje prokinetik CISAPRID
(izbačen u mnogim zemljama, jer može da prouzrokuje fatalne aritmije).

KARDIOVASKULARNI SISTEM – klasičan odgovor krvnih sudova na 5-HT je KONTRAKCIJA,

posebno u splanhničnoj, renalnoj, pulmonalnoj i cerebralnoj vaskulaturi. (Agonisti 5-HT1 receptora -
TRIPTANI koriste se u terapiji napada migrene.) Nasuprot tome, u skeletnoj muskulaturi može izazvati
vazodilataciju.
5-HT ima neznatan pozitivan hronotropni i inotropni efekat na srce, ali produženo izlaganje 5-HT
(karcinoidni tumor) može dovesti do subendokardne fibroplazije i da dovede do valvularnih i električnih
malformacija.

3. TROMBOCITI – Agregacija

PERIFERNI NERVNI SISTEM – draženje nociceptora i senzacija bola (slično histaminu).

CENTRALNI NERVNI SISTEM - ekscitacija/inhibicija. Lekovi koji deluju na 5-HT sistem u mozgu su
neki ANTIDEPRESIVI,ANTIPSIHOTICI I ANKSIOLITIK BUSPIRON.

Fiziološke i patofiziološke uloge 5-HT:

PERIFERIJA CNS
Peristaltika Apetit
Povraćanje Spavanje
Agregacija trombocita i hemostaza Raspoloženje
Medijator zapaljenja Halucinacije
Draženje i osetljivost nociceptora Stereotipno ponašanje
Kontrola Mikrocirkulacije Percepcija bola
Povraćanje

Klinička primena 5-HT agonista:

5-HT – bez kliničkog značaja

TRIPTANI (sumatriptan, zolmitriptan, frovatriptan i dr.) – agonisti 5-HT1 receptora. Lečenje akutnog
napada migrene.
ERGOT ALKALOIDI – agonisti, parcijalni agonisti ili antagonisti α, D ili 5-HT receptora.
Primena:
lečenje akutnog napada migrene (ergotamin)
za zaustavljanje postpartalnog krvarenja (ergometrin)
u lečenju Parkinsonove bolesti i dr. (bromokriptin).
SSRI (fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin, citalopram, escitalopram) – Antidepresivi,
anksiolitici. U CNSu inhibiraju preuzimanje 5HT u nervne završetke.
BUSPIRON – anksiolitik. Mehanizam dejstva nije potpuno poznat, pretpostavlja se da je agonist 5HT1
presinaptičkih receptora u CNS-u.
CISAPRID – prokinetik, povećava peristaltiku creva. 5-HT4 agonist u mienteričkom pleksusu. U
mnogim zemljama (SAD, Vel. Britanija) je izbačen iz upotrebe (2000) zbog fatalnih ventrikularnih
aritmija usled produženja Q-T intervala.
Kod nas registrovan. METOKLOPRAMID (5-HT4 agonist, D-antagonist).
DEKSFENFLURAMIN I FENFLURAMIN – koristili su se za lečenje gojaznosti. Suprimiraju apetit
kao agonisti 5-HT receptora u CNS-u. Izbačeni iz upotrebe (1997) zbog nekoliko smrtnih ishoda zbog
plućne hipertenzije i fibroze srčanih zalistaka.

Klinička primena 5-HT antagonista:

ONDANSETRON, GRANISETRON, TROPISETRON, PALONOSETRON - antiemetici kod

hemoterapije citostaticima. 5-HT3 antagonisti na periferiji i u centrali.
KLOZAPIN, RISPERIDON, OLANZAPIN – atipični antipsihotici. Primarno antagonisti 5-HT2 i D2
receptora.
METIZERGID - profilaksa migrene i lečenje karcinoidnog tumora. 5-HT2 antagonist. N.d.
retroperitonealna i medijastinalna fibroza!
CIPROHEPTADIN – antialergik i profilaksa migrene, H1 i 5-HT2 antagonist.
PIZOTIFEN – profilaksa migrene, 5-HT2 antagonist

Rezime - klinički značaj 5-HT:

Migrena
Karcinoidni tumor
Poremećaji raspoloženja
Anksioznost
Apetit (ranije, danas NE)
Povraćanje
Povećanje peristaltike creva

Rezime – lekovi koji deluju na 5-HT receptore

Tip i lokalizacija receptora Vrsta interakcije sa
Lek(ovi) (klinička primena)
na koji lek deluje receptorom
5-HT1A (CNS) agonist Buspiron (anksiolitik)
5-HT1B (CNS, krvni sudovi) agonisti Triptani, ergotamin (terapija napada migrene)
5-HT1D (CNS, krvni sudovi) agonisti Triptani (terapija napada migrene)
Metizergid (profilaksa migrene, lečenje
5-HT2A (CNS) Antagonisti karcinoidnog tumora), ciproheptadin (profilaksa
migrene, antialergik), pizotifen (profilaksa migrene)
5-HT2A, C (CNS) Antagonist Metizergid
Ondansetron,tropisetron,granisteron,
5-HT3 (CNS, PNS) Antagonisti
palonosteron (antiemetici)
5-HT4 (PNS – GIT) agonisti Cisaprid, metoklopramid (prokinetici)
+ atipični antipsihotici i SSRI
MIGRENA
 Sindrom rekurentne glavobolje, često praćen mučninom, povraćanjem, fotofobijom (preosetljivošću na
svetlost), fonofobijom (preosetljivošću na zvuke) i velikom iscrpljenošću.
Migrenozna glavobolja je pulsirajuća, srednje jakog do jakog intenziteta, najčešće zahvata samo jednu
polovinu glave.
Može biti sa i bez aure. Napad traje 4-72 h.
Napad mogu izazvati ili pojačati različiti stimulus („okidači“): blještava svetlost, zvuk, glad, stres, olujno
vreme, nagle promene atmosferskog pritiska, nedovoljno ili previše sna, menstrualni ciklus, alkoholna
pića, kofein, neki lekovi (nitrati, derivati teofilina, nifedipin, cimetidin, indometacin, oralni kontraceptivi,
dr. hormoni) i hrana (čokolada, prevreli sirevi, hrana bogata nitratima, natrijum glutamat).

MIGRENA – patogeneza

U migreni postoje nervne i vaskularne promene.

Primarni neuronski poremećaj u moždanom stablu je hiperaktivnost serotoninskog raphe sistema
međumozga. Kao posledica ove hiperaktivnosti, javlja se vazokonstrikcija (izazvana povećanjem nivoa
serotonina uoči napada migrene), a potom vazodilatacija intra- i ekstrakranijalnih krvnih sudova (koja
odgovara padu serotonina detektovanom u toku napada). Prošireni krvni sudovi vrše pritisak na senzorne
neurone trigeminalnog trakta (koji učestvuje u transmisiji bola sa područja glave i lica) i nastaje bol.
Pored toga, u trigeminalnom sistemu pokreće se neurogena inflamacija (iz završetaka trigeminusnih
nerava oslobađa se CGRP), nastaje otok mekih tkiva, dodatna vazodilatacija, i posledično pojačanje bola.

Terapija akutnog napada migrene

Zavisno od intenziteta bola:

UMEREN BOL  Neopioidni analgetici - NSAIL i/ili paracetamol (često aspirin + paracetamol, sa ili
bez kofeina).
SREDNJE JAK DO JAK BOL 5-HT1 agonisti – triptani (5-HT1B/1D agonisti) ili ergot alkaloidi:
ergotamin (5-HT1B agonist)
Uz analgetik, najčešće se daje i antiemetik/prokinetik: D antagonist i 5-HT 4 antagonist metoklopramid
(zbog mučnine, ali i zbog smanjenog motiliteta GIT-a u napadu, da bi se analgetici resorbovali i delovali).

5-HT1 agonisti u terapiji migrene

 Stimulacijom 5-HT1 receptora oni izazivaju vazokonstrikciju cerebralnih krvnih sudova, a u
trigeminalnom traktu smanjuju hiperaktivnost neurona stimulacijom presinaptičkih 5-HT1 receptora
Triptani imaju brzo dejstvo i veliku efikasnost. Česta su n.d., KI su kod pacijenata sa KV bolestima.
Nisu efikasni ako se daju u migreni sa aurom kada aura prođe. Napadi se vraćaju u čak 40-78%
pacijenata.
Ergotamin - često se kombinuje sa kofeinom (možda zbog potenciranja vazokonstrikcije). Češće izaziva
mučninu od triptana, ali se glavobolja ređe ponovo vraća. Ergotamin je mnogo jeftiniji od triptana.

Profilaksa migrene

Primenjuje se ako:
su napadi češći od 2 puta mesečno
traju duže od 48 sati
pacijent ne može da obavlja rutinske poslove
je simptomatska terapija bila neuspešna ili sa ozbiljnim n.d.

Efikasni su:
β antagonisti (propranolol, timolol)
Triciklični antidepresivi (amitriptilin, nortriptilin)
Antiepileptici (valproati, gabapentin, topiramat)
Antagonisti 5-HT receptora (metizergid, ciproheptadin, pizotifen)
Inhibitori MAO (fenelzin).
Ovi lekovi verovatno modifikuju osetljivost moždanih struktura uključenih u patogenezu migrene.
Najčešće: propranolol, amitriptilin, valproat. Drugi izbor: metizergid (primena duža od 6 meseci može izazvati
retroperitonealnu i medijastinalnu fibrozu!) i fenelzin.
Protektivni efekti nastupaju za 2-12 nedelja. Od pojave efekta, terapiju nastaviti još 5-6 meseci.

Ostali ergot alkaloidi u kliničkoj primeni

BROMOKRIPTIN
agonist D2 receptora. Primena: prevencija fiziološke laktacije, tumor hipofize, galaktoreja, parkinsonizam

ERGOMETRIN
agonist α, 5-HT i nekih dr. receptora. Primena: postpartalno krvarenje

Neželjena dejstva ergot alkaloida:

Nauzeja i povraćanje (aktivacijom centralnih i perifernih 5-HT receptora),
snažan vazospazam,
dijareja,
retroperitonealna fibroza.
PURINI KAO MEDIJATORI

Metabolizam purina i purinergički receptori

Receptori:

P1 (sada promenjeno u A-rec.) – receptori

za adenozin, podtipovi A1, A2, A3
P2 - za ATP i ADP, podtipovi P2X i P2Y

ATP i ADP kao medijatori

ATP
Neurotransmiter ili kotransmiter u CNS-u i PNSu.
Oslobađa se iz vezikula egzocitozom, ili direktno, kroz oštećenu ćel. membr.
Ekstracelulerno se brzo prevodi u ADP i adenozin.
(Nemamo lekove koji deluju posredstvom ATP-a kao medijatora).

ADP
oslobađa se iz trombocita (u kojima je uskladišten u vezikulama). Dejstvom na P 2Y12 receptor uzrokuje
njihovu agregaciju.
Antagonisti P2Y12 receptora
KLOPIDOGREL i TIKLOPIDIN su antiagregacioni lekovi.

Adenozin kao medijator

 Mesto re
Efekat Lekovi i primena
dejstva c
DIPIRIDAMOL, (inhibira preuzimanje
Krvni Vazodilatacija
A adenozina**), vazodilatator, dijagnostika
sudovi* Hipotenzija
angine pectoris (iv)
Krv – DIPIRIDAMOL,  agregaciju Tro, koristi se
Inhibicija agregacije A
trombociti u kombinaciji sa aspirinom (po)
Inhibicija sprovođenja u AV ADENOZIN (iv bolus), antiaritmik kod
Srce A1
čvoru supraventrikularne tahikardije
Srce  snage kontrakcije A1 -
A1
Bronhokonstrikcija TEOFILIN, antiastmatik, antagonist A 1 i
bronhije (A
(Aktivacija mastocita) A2 rec***.
2B)
Stimulacija receptora za bol
PNS A2 -
(posebno u srcu – anginozni bol)
Presinaptička inhibicija
oslobađanja dr. neurotransmitera: (CNS efekte antagonizuje KOFEIN, A1/A2
CNS A1
 motorne aktivnosti, indukcija antagonist***, sastojak kafe i dr. napitaka)
sna, supresija disanja

* U bubrezima je vazokonstrikcija (A1),

** dipiridamol je i inhibitor fosfodiesteraze
*** Metilksantini su i inhibitori fosfodiesteraze

NO KAO MEDIJATOR

NO nastaje iz L-arginina i O2 u prisustvu NO sintaze (NOS).

Tri izoforme NOS:

iNOS – inducibilna, aktivira se u infekciji i zapaljenju u makrofagama i dr. ćelijama
eNOS – konstitutivna endotelna (endotel, Tro i dr. ć-je)
nNOS – konstitutivna neuralna (PNS i CNS).

Uloge NO u organizmu

Kardiovaskularni sistem
Fiziološka uloga
Endotel/vaskularni glatki mišić VAZODILATACIJA (kontrola kp i regionalnog protoka krvi), inhibicija
proliferacije gl.mišića
Trombociti –  agregacije
Zajedno doprinosi zaštiti od ateroskleroze.
 Patofiziološka uloga
“manjak” NO - aterogeneza, tromboza

CNS – fiziološka uloga – neurotransmisija,

− patofiziološka uloga - pri velikom skoku NO u nervnim ćelijama, on postaje “molekul-ubica”
(ekscitotoksičnost) – značaj za nastanak neurodegenerativnih bolesti

VNS – kao neadrenergički-neholinergički (NANC) neurotransmiter : bronhodilatacija, kontrola

pražnjenja želuca i erekcija penisa

Inflamacija i imuni odgovor – citotoksični efekti na patogene organizme i tumorske ćelije

Lekovi koji deluju posredstvom NO

Nitrovazodilatatori – oslobađaju NO i izazivaju vazodilataciju: gliceril trinitrat (terapija napada angine

pektoris i akutne SI), pentaeritritil tetranitrat, izosorbid dinitrat i izosorbid 5 mononitrat (prevencija
napada angine pektoris), Na-nitroprusid (terapija hipertenzivne krize i akutne SI)

Sildenafil (Viagra®)
erektilna disfunkcija – inhibira fosfodiesterazu V (koja inaktiviše cGMP) i tako potencira efekat
endotelnog NO na gl. miš. krvnih sudova penisa, kao i efekte (autonomnih) nitrergičkih nerava koji su
pobuđeni seksualnom stimulacijom.
plućna hipertenzija
Izbegavati istovremenu primenu sa org. nitratima – potencijacija hipotenzije!
PEPTIDI I PROTEINI KAO MEDIJATORI
do 50 AK ostataka – peptidi, veći su proteini
izlučuju se iz ćelije i deluju na membranske receptore drugih ćelija:
Neurotransmiteri (neuron  ciljna ćelija): npr. supstanca P, endorfini i enkefalini; i neuroendokrini
(neuron  krv  ciljna ćelija) medijatori: hormoni hipotalamusa i hipofize
Hormoni poreklom van neurona: insulin, angiotenzin, bradikinin, endotelin, i dr.
Faktori rasta i medijatori imunog sistema: citokini i dr.

Peptidi/proteini i njihovi antagonisti kao lekovi

Peptidi i proteini su “loši lekovi”, jer:

ne resorbuju se ili se slabo resorbuju primenjeni oralno
imaju kratko trajanje dejstva (brza degradacije in vivo)
ne prolaze krvno-moždanu barijeru
skupi su za proizvodnju (tehnologija rekombinantne DNK)
mogu biti imunogeni.
Važni primeri: insulin (diabetes mellitus), eritropoetin (neke vrste anemija), oksitocin (indukcija
porođaja), vazopresin, dezmopresin (diabetes insipidus), strepotokinaza (razlaganje tromba), hormon
rasta (hipopituitarizam).
Važni lekovi - peptidni antagonisti: nalokson (antagonizovanje efekta opioida) i losartan i dr. “sartani”
(antihipertenzivi, antagonisti angiotenzinskih AT1 rec.).
AUTONOMNI NERVNI SISTEM I NORADRENERGIČKA TRANSMISIJA - Radica Stepanović-Petrović

ANS je deo perifernog nervnog sistema (PNS-a). Pod PNS-om podrazumevamo:

Autonomni nervni sistem (ANS), koji uključuje i enterički nervni sistem
somatski eferentni sistem koji zapravo inervišu skeletnu muskulaturu
somatski i visceralni aferentni nervi koji je zapravo odgovoran za osete.
Osnovna anatomija autonomnog ili vegetativnog nervnog sistema se deli na simpatikus i parasimpatikus.
I u simpatikusu i parasimpatikusu postoji pravilo dva neurona kod kojih, kada pričamo o simpatičkom delu
autonomnog nervnog sistema kod kojih prvi neuron ima telo u lateralnom delu sive mase odnosno rogova
kičmene moždine, a akson tog neurona putuje u okviru spinalnih živaca do paravertebralne ganglije gde se
susreće sa postganglijskim neuronom koji ima telo u paravertebralnom lancu simpatičkih ganglija, a dugački
aksoni simpatikusnog dela autonomsog nervnog sistema se protežu do ciljnih organa.
Postganglijska vlakna namenjena organima trbušne duplje i karlice imaju ćelijska tela u prevertebralnim
ganglijama u trbušnoj duplji.

ANS –torakalno lumbalni deo simpatikusnog dela PNSa i kranijalni i sakralni deo parasimpatikusa
Jedini izuzetak u strukturi sistema dva neurona jeste zapravo srž nadbubrežne žlezde koja je ništa drugo nego
jedna modifikovana simpatikusna ganglija. Ćelije srži nadbubrega koje luče kateholamine su po efektima
modifikovani postganglijski simpatički neuroni, a nervi koji do njih dolaze su ekvivalent preganglijskih vlakana.
Ovo je osnovna autonomija simpatikusnog dela autonomnog nervnog sistema.
Simpatikus je u torakalno – lumbalnom delu, a parasimpatikus je u kranijalnom i sakralnom delu.
Skup kranijalnih vlakana parasimpatikusa čine preganglijska vlakna nekih kranijalnih nerava i to trećeg III,
sedmog VII, devetog IX i desetog X:
Okulomotorni III kranijalni nerv je odgovoran za parasimpatikusnu inervaciju oka.
Facijalni VII i glosofaringealni IX su odgovorni za parasimpatikusnu inervaciju pljuvačnih i suznih žlezdi
i naravno nazofarinksa ( sama reč ovog devetog kranijalnog nerva govori da mora da inerviše farinks)
Vagus − X kranijalni nerv, izuzetno važan – nosi parasimpatikusnu inervaciju za srce, pluća i gornji deo
GIT-a
Sakralni deo parasimpatikusa polazi od sakralnog dela kičmene moždine. To su tzv. nervi erigentes – njihova
stimulacija dovodi do erekcije otuda erigentes i oni ostvaruju sinapsu u pelvičnim ganglijama. Kratka
postganglijska vlakna odlaze do ciljnih organa kao što su donjei deo GIT-a, mokraćna bešika i polni organi.
Kao što se može primetiti postganglijski neuroni u okviru parasimpatikusnog dela autonomnog nervnog sistema
su kratki za razliku od simpatikusnog dela gde su postganglijski dugački.
Simpatikus dominira kardiovaskularnom (KVS) sistemom, parasimpatikus dominira gastrointestinalnim
sistemom (GIT) u organizmu.
Simpatikus i parasimpatikus imaju suprotstavljena dejstva.
Suprotne efekte, na primer, simpatikus i parasimpatikus proizvode na srcu (ako deluje simpatikus dolazi
do (+) inotropnog, (+) batmotropnog, (+) hronotropnog i (+) dromotropnog dejstva. Te efekte proizvodi
noradrenalin, a što se tiče parasimpatikusa – na krajevima parasimpatikusnih nervnih vlakana luči se
acetil-holin. On u srcu deluje na muskarinske holinergičke receptore i dovodi primarno do negativnih
promena – dakle osnovno holinergičko (tj. parasimpatikusno) dejstvo na nivou srčanog mišića jeste
bradikardija.
Efekti simpatikusa i parasimpatikusa su takođe suprotstavljeni i u okviru GIT-a i na nivou mokraćne
bešike. Parasimpatikus dominira GIT-om i parasimatikus u GIT-u (Ach preciznije), povećava motilitet i
sekreciju.
Što se tiče mokraćne bešike, Ach dovodi do kontrakcije, a preko β receptora ide simpatički efekat
inhibicije te kontrakcije, odnosno dolazi do relaksacije.
Ali, ima organa gde simpatikus i parasimpatikus deluju u istom smeru.
Primer, pljuvačne žlezde – i parasimpatikus i simpatikus dovode do stimulacije lučenja pljuvačke. Ali,
parasimpatikus, koji dominira u GIT-u, i koji je aktivan dok se unosi hrana, jede i vari, je odgovoran za
produkciju obilne i vodenaste pljuvačke kako bi zalogaj bio što vlažniji i i kako bi se taj zalogaj što lakše
progutao, a kad se osoba prepadne i uplaši onda se usta strahovito osuše pod dejstvom simpatikusa. I
simpatikus dovodi do lučenje pljuvačke ali ta pljuvačka nije ni približno bogata kao pod dejstvom
parasimpatikusa. Da, dolazi do povećane produkcije pljuvačke ali ona je oskudna i bogata organskim
materijama. Može da se kaže, da na nivou pljuvačnih žlezdi simpatikus i parasimpatikus deluju u istom
smeru, ali dovode do različitih efekata.
Ima organa gde deluje samo jedan od dva dela autonomnog sistema. Primer za to su znojne žlezde kao i većina
krvnih sudova koji imaju samo simpatičku inervaciju.
Krvni sudovi nemaju parasimpatikusnu inervaciju, ali imaju muskarinske holinergičke receptore koji nisu
u vezi sa parasimpatikusnom inervacijom. Simpatikusni deo ANS-a dominira kardiovaskularnim
sistemom, pa tako naravno simpatikusna inervacija je ta koja dominira i u krvnim sudovima i tu je
simpatikusna inervacija u vezi sa odgovarajućim adrenergičkim receptorom. Furchgott zajedno sa
Zawadzki-m dobio je Nobelovu nagradu zbog tih holinergičkih muskarinskih receptora u krvnim
sudovima,jer je konstatovao da aktivacijom tih holinargičkih muskarinskih receptora u krvnim sudovima
pod dejstvom acetil-holina dolazi do relaksacije krvnih sudova pod dejstvom azotnog oksida. Na taj način
je otkriven NO kao jedan izuzetno moćan biogeni agens koji deluje vazodilatatorno i anti-agregacijski.
Azotni oksid produkuje se i izlučuje iz endotela krvnih sudova. Dakle, NO je otkriven na taj način jer
acetil holin ostvaruje svoje vazodilatatorno dejstvo preko azotnog oksida koji je moćan vazodilatator i
moćno antiagregaciono biogeno sredstvo.
Cilijarni mišić oka ima samo parasimpatikusnu inervaciju, a bronhije imaju samo parasimpatičku
inervaciju, mada su veoma osetljive na cirkulišući adrenalin.
Krvni sudovi nemaju parasimpatikusnu inervaciju; imaju muskarinske holinergiče receptore, ali oni, na
krvnim sudovima nemaoju neki značaj fiziološki gledano; oni su tu gde jesu, preko njih je otkriven azotni
oksid, ali zapravo oni nisu važni u vazodilataciji krvnih sudova, u fiziološkim uslovima. Ach koji bi inače
delovao na te muskarinske holinergičke receptore bi se u krvi veoma brzo razgradio pod dejstvom enzima
acetil holin esteraze, ali imamo bronhije koje su parasimpatikusno inervisane, i to samo parsimpatikusno,
nemaju simpatikusnu inervaciju, ali imaju obilje adrenergičkih receptora koji su izuzetno važni i na koje
deluje biogeni adrenalin. Adrenergički receptori u bronhijama je β 2. Aktivacijom β2 adrenergičkih
receptora dolazi do bronhodilatacije. Bronhodilatacije je izuzetno važna. od izuzetne je terapijske
važnosti zato što se β2 agonisti koriste i u akutnom napadu astme (i kod HOBP) i u profilaksi astme, s tim
što se u akutnom napadu koriste kratkodelujući β2 agonisti, a u profilaksi, u hroničnom tretmanu astme, se
koriste dugodelujući β2 agonisti.
 Ovo je jedan paradoks i kao takvog ga treba prihvatiti i naučiti.
Na krajevima parasimpatikusa luči se acetil-holin i on deluje na muskarinske holinergičke receptore, a na
krajevima simpatikusnog nervnog sistema se luči noradrenalin primarno.
Neurotransmiter u ganglijama je acetil-holin i ganglijska transmisija ide preko nikotinskih holinergičkih
receptora. Dakle, kako u simpatikusnim tako i u parasimpatikusnim ganglijama neurotransmiter je Ach, a
receptori na koje deluje taj Ach su nikotinski holinergički receptori.
Nikotinski holinergički receptori se još nalaze i u poprečno-prugastoj muskulaturi odnosno na nervno-mišićnom
bloku (sinapse) i u nadbubrežnoj žlezdi.
Nadbubrežna žlezda je jedna velika modifikovana simpatikusna ganglija u kojoj acetil-holin deluje na nikotinske
holinergičke receptore i kao produkt te aktivacije dolazi do lučenja primarno adrenalina.
Znojne žlezde su izuzetak u simpatičkom delu autonomnog nervnog sistema. Znojne žlezde imaju simpatičku
stimulaciju, ali na kraju postganglijskog neurona se luči acetil-holin koji deluje na muskarinske holinergičke
receptore i zahvaljujuči tome kad je osoba u stresu znoji se (naročito se znoje dlanovi).
Holinergički receptori dele se na muskarinske i nikotinske, a adrenergički se dele na α i β.
Presinaptička modulacija

Prilikom lučenja odgovarajućih neurotransmitera, bio to acetil-holin ili noradrenalin, obzirom da je reč o ANS-u,
to lučenje je zapravo određeno i odgovarajućom modulacijom datih neurotransmitera. Pa tako norA vrši
presinaptičku inhibitornu modulaciju lučenja Ach i to je tzv hetero-modulacija, a sa druge strane Ach vrši
negativnu modulaciju lučenja noradrenalina (norA ili norepinefrin). Naravno, veliki je broj medijatora sem
noradrenalina i acetilholina koji vrše odgovarajuće modulatorne uticaje na oslobađanje noradrenalina (tabela).
Sem acetil-holina tu su prostaglandini, enkefalini, dopamin, ATP, itd.
Kada pričamo o noradrenergičkoj transmisiji i sam noradrenalin deluje na svoje sopstveno izlučivanje preko
odghovarajućih adrenergičkih receptora.Sa tim u vezi, aktivacijom presinaptičkih kojih adrenergičkih receptora
dolazi do kog efekta? Da li presinaptički postoje β receptori? Postoje β presinaptički receptor i to β1 receptori. U
veoma ozbiljnoj literaturi govori se o presinaptičkim β 2 receptorima u ____34:22 margini opet vrlo ozbiljne
literature govori se o β1 presinaptičkim receptorima. Farmakolozi se drže da su to β 2 presinaptički a Rang i Dale je
bio najpametniji pa je kazao presinaptički β (to je i naš odgovor). Aktivacijom ili ako u akson presinaptičkih β
receptora do kog efekta što se tiče oslobađanja nordrenalina dolazi – dolazi do stimulacije. Kada aktiviramo
presinaptičke β receptore onda kao da stavljamo nogu na dasku 35min ali presinaptički postoje i α i to α2
receptori. Aktivacijom α2 receptora pod dejstvom tog istog noradrenalina dolazi do inhibicije. Ova presinaptička
inhibicija oslobađanja noradrenalina je jako važna. Ova stimulacija presinaptičkih β receptora i nije od tolikog
značaja kao što je α2 inhibicija pre svega.

Holinergički receptori
Što se tiče holinergičkih receptora, oba tipa holinergičkih receptora, i nikotinski i muskarinski, su lokalizovani i
presinaptički i postsinaptički. Naravno, presinaptički muskarinski autoreceptori su inhibitorni - inhibiraju
oslobađanje, a presinaptički nikotinski receptori su stimulatorni po pitanju oslobađanja Ach. Ali ovi presinaptički
holinergički receptori ni približno nisu od tolikog značaja kao adrenergički.
Dakle nikotinski holinergički receptori su direktno vezani za jonski kanal za natrijum i posreduju brzu
ekscitatornu sinaptičku aktivnost. Nikotinski holinergički receptori postoje na nervno-mišićnoj sinapsi, u
autonomnim ganglijama (svi) i u različitim strukturama CNS-a.
Za razliku od nikotinskih holinergičkih receptora koji su u vezi sa otvaranjem jonkog kanala za natrijum,
muskarinski holinergički receptori su povezani za G-proteinom.
Holinergički antagonisti

Blokatori nikotinskih holinergičkih receptora su sledeći:

Na nervno-mišićnoj sinapsi to je pankuronijum, jedan poznati miorelaksans (neuro-mišićni blokator) koji
se koristi kao u anesteziji, a u vegetativnim ganglijama je heksametonijum. Ovaj pankuronijom ne može
da blokira vegetativne ganglije. Isto heksametonijum ne može da blokira neuro-mišićne sinapse. Iako se
radi o nikotinskim recetorima – unakrsno blokiranje ne postoji između ovih blokatora. Iako se zovu
nikotinski receptori, i ovi na neuro-mišićnim spojnicama i na vegetativnim ganglijama, su zapravo
različite struktura nikotinskih receptora. Farmakološki dokaz da je to tako jeste podatak da pankuronijum
ne blokira ganglije i obratno da heksametonijum ne blokira nervno-mišićnu spojnicu.
Od kliničkog značaja je pankuronijum. Heksametonijum i uopšte ganglijski blokatori nisu od kliničkog
značaja. Nekad davno su se koristili u tretmanu hipertenzije, ali danas ipostoje neuporedivo bezbedniji
antihipertenzivi tako da ganglijski blokatori se više ne koriste u tretmanu hipertenzije.
Blokator muskarinskih holinergičkih receptora, svih koji su od fiziološkog značaja, i M 1, i M2 i M3, sve
njih blokira atropin.
Atropin je neselektivni kompetitivni inhibitor muskarinskih receptora.
Efekat atropina na srce je takav da dovodi do tahikardije. Kao što smo ranije rekli, najvažnije
holinergičko dejstvo na srce je bradikardija, a kako atropin blokira holinergičke muskarinske receptore
dovodi do tahikardije.
Efekti muskarinkse blokade atropinom, što se glatke muskulature tiče su: relaksacija glatke muskulature
(jer pod dejstvom Ach imali smo kontrakciju, odnosno povećanu peristaltiku), a ovde imamo relaksaciju
glatke muskulature GIT-a, bronhodilatacija na nivou bronhija, opuštanje glatke muskulature bilijarnog
trakta i opuštanje glatke muskulature urinarnog trakta.
Pod dejstvom atropina dolazi do inhibicije sekrecije na nivou pljuvačnih, suznih, bronhijalnih, znojnih i
želudačnih žlezda. Takođe i znojnih - pored toga što oni imaju simpatičku inervaciju na kraju
postsinaptičkog neurona luči se acetil-holin koji deluje na odgovarajuće muskarinske receptore. Od svih
ovih efekata, od kliničkog, terapijskog značaja je inhibicija bronhiko-sekrecije jer pod dejstvom
muskarinskih antagonista koji se primenjuju u __45:27____i i kod HOBP na primeru ____ ili
tiobronhijuma. Tiobronhijum dovodi do smanjivanja sekrecije bronhijalnih žlezdi, a osim toga tiotropijum
dovodi do relaksacije bronhijalne glatke muskulature.
Što se _______ muskarinskih receptora tiče pod dejstvom atropina dolazi do midrijaze na oku odnosno
paralize akomodacije.
U CNS-u atropin dovodi do stimulacije koje se na kraju završavaju konvulzijama, a skopolamin (hioscin)
može da dovede do depresije i ima izražen antiemetički efekat. Atropin i skopolamin prolaze hemato-
encefalnu barijeru, lipofilni sui skopolamin ili hioscin ima ozbiljan antiemetički efekat koji je centralnog
porekla u ____48:36

Noradrenergička transmisija
Noradrenalin i adrenalin dobijaju se iz tirozina, koji je aminokiselina. Tirozin pod dejstvom tirozin-
hidroksilaze prelazi u DOPA koji pod dejstvom DOPA-dekarboksilaze ili dekarboksilaze aromatičnih
aminokiselina prelazi u dopamin, a dopamin pod dejstvom dopamin–β–hidroksilaze prelazi u
noradrenalin, a noradrenalin prelazi u adrenalin pod dejstvom fenil-etanol-amin-N-metil-transferaze.
Najvažniji kateholamini su noradrenalin ili NOR, adrenalin, dopamin i izoprenalin. Biogeni su
noradrenalin i dopamin.
U simpatikusnom nervnom završetku tirozin biva preuzet od strane jednog završetka. Pod dejstvom
tirozin hidroksilaze prelazi u DOPA-u, DOPA pod dejstvom dekarboksilaze aromatičnih aminokiselina
 prelazi u dopamin, dopamin ulazi u vezikulu – prelazi u NOR, ali u vezikulu noradrenalin (norepinefrin)
jeste smešten zajedno sa ATP-om i neuropeptidom Y.

Slika- Dakle, u vezikulu simpatikusnog nervnog završetka su smešteni noradrenalin, adenozin-tri-fosfat i

neuropeptid Y (ipsilon). Prilikom stimulacije dolazi do egzocitoze odnosno izlučivanje noradrenalina u
sinaptičku pukotinu. Kada se izluči u sinaptičku pukotinu noradrenalin deluje na presinaptičke β (bez
klasifikacije na presinaptičke β1 i β2 – iako veći broj farmakologa napominje β2 mi da se držimo samo β
bez dalje podele) i aktivacijom presinaptičkih β receptora, dolazi do stimulacije, a aktivacijom
presinaptičkih α2 dolazi do inhibicije. β-stimulacija, α 2-inhibicija. Naravno, noradrenalin deluje na
postsinaptičke receptore, zbog toga se primarno i oslobodio.
Kako se završava dejstvo noradrenalina, odnosno kako izvrši dejstvo zbog kog je i oslobođen i kako se eliminiše
iz sinapse?
Primarno se elimiše preuzimanjem u presinaptički završetak. (ne mešati pojmove – preuzimanje
noradrenalina sa presinaptičkim adrenergičkim recetorom ne sme da se kaže, dakle završetak a ne
receptor). Presinaptički receptori nisu isto što i reuptake 1 odnosno preuzimanje noradrenalina od strane
sinapse je aktivan proces odnosno ____put???54:50 aktivan process koji podrazumeva potrošnju energije
za izvršavanje procesa. Ne mešati preuzimanje i presinaptički receptor!!!
NOR se još eliminiše iz sinapsi difuzijom noradrenalina iz sinaptičke pukotine i preizimanjem od strane
ekstraneuralnih tkiva, a to je re-uptake 2
i dalje metaboličkom transformacijom MAO (mono-amino oksidaza) i COMT-a (katehol– O – metil –
transferaza). MAO je primarno intraneuralna, a COMT je ekstraneuralna i intraneuralna, ali primarno
ekstraneuralna.
Još jednom, kada se izluči noradrenalin on završava dejstvo tako što biva preuzet, primarno, to je
primaran način odstranjivanja noradrenalina iz sinapse, dakle preuzimanje od strane presinapse,
preuzimanje od strane ekstraneuralnog tkiva i razgradnjom enzimskom putem MAO i COMT.
MAO i COMT su enzimi koji dovode do razgradnje kateholamina i glavni metabolit noradrenalina i
adrenalina koji se sekretuje urinom je zapravo vanililmandelična kiselina – VMA i derivat etilenglikol.
Vanilin mandelična kiselina odnosno vanillin bademova kiselina, je zapravo 3-metoksi-4-
hidroksimandelična kiselina. Ovo su dva osnovna metabolita noradrenalina i adrenalina koji se sekretuju
putem urina, a glavni metabolit dopamina je homovanilna kiselina – HVA. Biogeni kateholamini
noradrenalin, adrenalin i dopamin imaju ove primarne proizvode metabolizma – dopamin  homovanilna
kiselna;
noradrenalin i adrenalin  vanililmandelična kiselina.
Još jednom: adrenergički receptori se dele u dve velike grupe α i β.
α su primarno podeljene u α1 i α2. I α1 i α2 ima postsinaptički, ali presinaptički su α2 receptori.
β se dele na β1, β2 i β3. Od velike važnosti su β1 i β2.
Što se tiče afiniteta vezivanja noradrenalina i adrenalina za odgovarajuće adrenergičke receptore može se
reći da je noradrenalin primarno α stimulator, a da je adrenalin primarno β stimulator.
Zajedničko i za adrenalin i za noradrenalin je to što su i adrenalin i noradrenalin aktivatori i α i β
adrenergičkih receptora, s tim sto je noradrenalin primarno α stimulator, a to ne znači da ne aktivira i β, a
adrenalin je primarno β stimulator, što ne znači da ne aktivira i α.
Aktivacijom α1 receptora dolazi do vazokonstrikcije na krvnim sudovima. Ta vazokonstrikcija je efekat
koji se dešava stimulacijom α 1 receptora u krvnim sudovima i nastaje tako što α 1 receptor je povezan sa
Gq proteinom i aktivacijom ovog Gq proteina dolazi do aktivacije fosfolipaze C (PLC). PLC cepa
fosfolipide iz ćelijske membrane i kada pocepa fosfolipide dobijaju se IP 3 i DAG.IP3 kao sekundarni
glasnik dovodi do oslobađanja Ca2+ i to dovodi do kontrakcije glatke muskulature.
α2 – kada aktiviramo ovaj presinaptički α2 koji je u vezi sa Gi proteinom – inhibitornim G proteinom
dolazi do stimulacije adenilat ciklaze i nastanka cAMP i na taj način imamo odgovarajući presinaptički
inhibitorni efekat od strane α2 stimulacije.
Svi podtipovi β receptora i β1 i β2 i β3 aktiviraju adenilat ciklazu i na taj način povećavaju intracelularnu
koncentraciju cAMPa, dovodi do aktivacije fosfokinaze A- kinaze fosforilišu mnoge proteine što konačno
dovodi do celularnog efekta_____65:30
Konkretno, na nivou srca dovodi do ona 4 pozitivna efekta aktivacijom β 1 receptora.
U bronhijama su primarno prisutni β 2 receptori a u srcu isto β2. Aktivacijom β2 receptora u krvnim
sudovima ne dolazi do vazokonstrikcije. Kako su onda β blokatori antihipertenzivi? Sistolna komponenta
krvnog pritiska je blokira - β 1 blokator. Ali imamo i β neselektivne blokatore koji blokiraju i β 1 i β2
recetore, a ako blokiramo β2 u srcu umesto vazodilatacije javlja se vazokonstrikcija, pa prema tome ona
dijastolna komponenta krvnog pritiska za koju je pre svega odgovoran status krvnih sudova na periferiji ,
šta je sa njom, ona raste umesto da pada? Prvi efekat β blokatora može da bude blagi rast krvnog pritiska
ali efekat β blokatora u antihipertenziji nije preko krvnih sudova. Četiri su pretpostavljena
antihipertenzivna efekta β blokatora ali ne preko krvnih sudova. β 2 receptori u krvnim sudovima su
odgovorni za vazodilataciju, a aktivacijom α1 u krvnim sudovima dolazi do vazokonstrikcije.

β1, β2 i β3 su u vezi sa stimulatornim G proteinom i usled toga dolazi do aktivacije adenilat ciklaze i
intracelularnog povećanja cAMPa.
Akrivacijom α1 receptora dolazi do aktivacije Gq proteina usled čega primarno dolazi do povećanja PLC,
a aktivacijom α2 receptora dolazi do aktivacije Gi usled čega dolazi do inhibicije adenilat ciklaze i
posledično do smanjenja cAMPa
Glavni efekti aktivacije adrenergičkih receptora
α1 – receptori: njihovom stimulacijom u krvnim sudovima imamo vazokonstrikciju. Simpatikusni deo
nervnog sistema, a samim tim i adrenergička inervacija jeste dominantna u KVS-u i zato je ova
vazokonstrikcija od velike važnosti. Ali zato ova relaksacija glatke muskulature GIT-a pod dejstvom
aktivacije α1 receptora nije toliko važna (spominjemo zato što je to farmakološki efekat, ali nije od
velikog značaja kao što je vazokonstrikcija)
α2 – receptori: α2 stimulacijom dolazi do inhibicije oslobađanja transmitera – od kliničkog značaja zbog
toga što neki antihipertenzivi deluju upravo aktivacijom tih α 2 receptora i VEOMA VAŽNO – α2
stimulacijom dolazi do inhibicije simpatičkog tonusa u moždanom stablu. α2 aktivacijom ne dolazi samo
do smanjenog oslobađanja noradrenalina na krajevima simpatikusa već dolazi i do inhibicije simpatičkog
 tonusa u moždanom stablu gde se nalazi vazomotorni centar. Kada se saberu ova dva dejstva α 2 aktivacije
zaista se dobija antihipertenzivni efekat.
Klomidin i α-metil DOPA na ovaj način deluju.α-metil dopa je ozbiljan antihipertenziv koji je i dan danas
nezamenljiv u tretmanu hipertenzije kod trudnica. On se ne koristi u tretmanu hipertenzije kod ostalih
ljudi, postoje drugi antihipertenzivi, ali kod trudnica je broj jedan u tretmanu gestacione hipertenzije –
hipertenzije u trudnoći.
β1 – receptori: Aktivacijom β1 receptora dolazi do pojačanje frekvence i snage srca, povećanja
provodljivosti u srčanom mišiću, i do povećane sekrecija renina u bubregu. Antihipertenzivni efekat β
blokatora i ovaj efekat su u vezi – β blokator inhibira sekreciju renina, što dovodi do inhibicije prevođenja
angiotenzinogena u angiotenzin I a samim tim i ACE nema supstrat da prevede u angiotenzin II koji je i
najjači vazokonstriktor u organizmu, a pored toga aktivira produkciju aldosterona – oslobađanje
aldosterona koji vrši retenciju vode i natrijuma a dovodi do pojačanog izlučivanja kalijuma. Aldosteron
dovodi do hipervolemije koja deluje u smislu povećanja krvnog pritiska, a pre toga smo imali angiotenzin
II koji je izuzetno jak vazokonstriktor i sam po sebi dovodi do pojačanog oslobađanja noradrenalina, tako
da β blokator blokadom β receptora u jukstaglomerularnom aparatu, između ostalog i time, dovode do
antihipertenzivnog efekta
β2 – receptori: β2 stimulacijom imamo bronhodilataciju, vazodilataciju, relaksaciju visceralne glatke
muskulature – što nije od velikog značaja, pojačanu glikogenolizu (iz glikogena se oslobađa glukoza) i
glukoneogenezu i mišićni tremor. β blokatori se daju kod tremora baš zato što završno blokiraju tremor
β3 – receptori: β3 stimulacijom u adipocitima dolazi do lipolize

Selektivnost pojedinih agenasa na nivou npr. β-receptora je pre relativna nego apsolutna – bitno da se
zna.
Npr amildalin moze da izazove hipotireozu kod jednih pacijenata a kod drugih hipertireozu.
Biologija-siva, hemija – egzaktna crna ili bela
Na postsinaptičkom nivou su pretežno i α 1 i α2. Na presinaptičkom su primarno α2. S tim u vezi
selektivnost pojedinih agenasa je pre relativna nego apsolutna, što će reći da kada kažemo β 2 selektivni
agonist – fabutanol koji se koristi u trtmanu bronhijalne astme npr, ne deluje samo na β 2 već i na β1, on
prepoznaje i njih ali deluje znatmo slabije na β 1 nego na β2 receptore. Dalje kada kažemo β 1 selektivan,
takođe znači da oni ne blokiraju samo β 1 receptore već i β2. Salbutanol - β2 agonist kad se da u terapijskoj
dozi – uopšte nema prekoračenja doze – dovodi do tahikardije, jer jedno od neželjenih dejtava je i
tahikardija i ona upravo nastaje zato što deluje in a β 1 receptore.
Ushodna i nishodna regulacija β receptora je jako važna – kada relativno dugo vreme aktiviramo ove β2
receptore u npr bronhijama, stalnim bombardovanjem ovih β 2 receptora u bronhijama dolazi do nishodne
regulacije i receptori se smanjuju po broju i po osetljivosti tako da posle duge primene npr salbutanola do
smanjenja.
Sa druge strane, ako imamo dugotrajno dejstvo β blokatora, pod dejstvom β blokade, dugotrajno blokiramo β
receptore i imamo ushodnu regulaciju β receptora, što će reći povećanje broja i osetljivosti β receptora.
Nishodna regulacija je od kliničkog značaja jer dolazi vremenom do tolerancije na β 2 agoniste, ali tako je od
velikog kliničkog značaja i ova ushodna regulacija pod dejstvom β blokatora zato što _____86:30
β blokatori su lekovi broj jedan u hroničnom tretmanu angine pectoris – on ne sme da se naglo obustavi jer usled
ushodne regulacije receptora došlo bi do bombardovanja tih sada namnoženih β receptora u srcu od strane
biogenih kateholamina, došlo bi do ubrzanja srčanog rada i do povećanja srčane kontrakcije i do napada angine
pectoris.
ANS – II DEO
Rekapotulacija: slajd slika suma najvažnijih efekata simpatikus ai parasimpatikusa
Srce – dominira simpatikusni deo ANS-a i aktivacijom β 1 receptora srca dolazi do ubrzanja srčanog rada
i do povećanja kontraktilnosti srca i do povećanja provodljivosti srca. Sa druge strane, što se tiče
aktivacije muskarinskih pre svega M2 receptora putem Ach, osnovni efekat holinergičke aktivacije u srcu
je smanjivanje brzine srčanog rada, odnosno bradikardija.
 Krvni sudovi – i tu dominira simpatikus, a što se tiče parasimpatikusa, krvni sudovi nisu
parasimpatikusno inervisani. Pri tom, kao što je rečeno,ipak postoje muskarinski receptori u glatkoj
muskulaturi krvnih sudova i aktivacijom tih receptora zapravo dolazi do oslobađanja NO iz endotela
usled čega dolazi do vazodilatacije. Osnovni efekat α, i to α 1 receptora u krvnim sudovima jeste
konstrikcija, a dejstvom β2 stimulacije u krvnim sudovima javlja se vazodilatacija.
Pluća – aktivacijom β2 receptora u bronhijama dolazi do relaksacije, a da aktivacijom muskarinskih
receptora u bronhijama dolazi do kontrakcije. Aktivacijom parasimpatikusa dolazi do stimulacije lučenja
bronhijalne sluzi iz bronhijalnih žlezdi, a aktivacijom α 1 i β receptora u bronhijama dolazi do izvesnog
uticaja na bronhijalnu sekreciju, ali to nije od tolikog značaja kao što je pod dejstvom parasimpatikusne
stimulacije.
GIT – GIT-om dominira parasimpatikus i njegovom aktivacijom dolazi do povećanja motiliteta glatke
muskulature GIT-a, znači dolazi do povećanja kontraktilnosti glatke muskulature GIT-a – povećava se, ali
sa druge strane, što se sfinktera tiče u gastro-intestinalnom traktu, oni se pod dejstvom parasimpatikusa
relaksiraju. Što znači, da ako se atropinom_______5:06 deluje, koji je neselektivni blokator muskarinskih
holinergičkih receptora, efekat će biti smanjivanje peristaltike i kontrakcija sfinktera, odnosno opstipacija.
Mokraćni putevi - Veoma je slično stanje i u glatkoj muskulaturi, odnosno sfinkterima mokraćnih puteva.
Ach dovodi do kontrakcije sve glatke muskulature u organizmu izuzev glatke muskulature u krvnim
sudovima koju opušta. Ali ta vazodilatacija, pod dejstvom acetil-holina, nije od fiziološkog značaja, jer
iako postoje muskarinski holinegrički receptori u glatkoj muskulaturi krvnih sudova Ach će se u krvi jako
brzo razložiti pod dejstvom acetilholin esteraze, te to nije od značaja. Od značaja je ovaj kontraktilni
efekat koji acetil- holin ima na glatku muskulaturu – svu u organizmu. A šta je sa histaminom? Kako on
deluje na glatku muskulaturu? Što se tiče glatke muskulature krvnih sudova dovodi do vazodilatacije,
opuštanja tonusa, a što se tiče ostale glatke muskulature,________. U urinarnom sistemu, pod dejstvom
parasimpatikusne stimulacije dolazi do kontrakcije glatke muskulature konkretno, glatke musculature
musculus-a detruser-a, ali što se tiče sfinktera, oni se relaksiraju. Što znači da pod dejstvom atropina, koji
je sada blokator ovih efekata, imamo umesto kontrakcije glatke muskulature – relaksaciju, a umesto
relaksacije sfinktera imamo kontrakciju, što znači retenciju urina. Ovo su sve efekti atropina. Što se tiče
ostale glatke muskulature na nivou uretera, uterusa dolazi do povećanja kontraktiliteta pod dejstvom Ach,
odnosno parasimpatikusne stimulacije.
Polni organi kod muškaraca – erekcija nastaje pod dejstvom aktivacije parasimpatikusa odnosno M 3
aktivacije, a ejekulacija se dešava zahvaljujući aktivaciji adrenergičkih α 1 receptora između ostalog.

Organ Simpatički efekat Tip Parasimpatički efekat Tip

adrenergičk holinergičko
og g receptora
reseptora
Srce
Sinatrijalni čvor Frekvencija  Frekvencija 
β1 M2
Mišić pretkomora Snaga  Snaga 
β1 M2
Atrioventrikularni čvor Automatizam  Brzina provođenja 
β1 M2
Mišić komora Automatizam , Atrioventrikularno blok
β1 M2
Snaga  Bez efekta
Krvni sudovi
Arteriole
Koronarne Konstrikcija α
Mišićne Dilatacija β2 Bez efekta
Viscelarne Konstrikcija α Bez efekta
Kožne Konstrikcija α Bez efekta
Moždane Konstrikcija α Bez efekta
Erektilnog tkiva Konstrikcija α Dilatacija ? M3
 Pljuvačnih žlezda Konstrikcija α Dilatacija
Vene Konstrikcija α Bez efekta ? M3
Dilatacija β2 Bez efekta
Unutrašnji organi
Bronhije
Bez simpatičke inervacije, ali
Glatki mišić Konstrikcija
dilatira ga cirkulišući adrenalin M3
Žlezde β2 Sekrecija
Bez efekta M3
GIT
Glatki mišić Motilitet 
Motilitet  M3
Sfinkteri α1, α2, β2 Dilatacija
Konstrikcija M3
Žlezde α2, β2 Sekrecija
Bez efekta M1
Uterus Sekrecija želudačne
Gravidni α kiseline
Kontrakcija
Negravidni β2 Varijabilan
Relaksacija
Muški polni organ Ejakulacija α Erekcija ? M3
Oko
Zenica Dilatacija α Konstrikcija M3
Cilijarni mišić Relaksacija (blaga) β Konstrikcija M3
Koža
Znojne žlezde Sekrcija (uglavnom
α Bez efekta
Pilomotori holinergička)
α Bez efekta
Piloerekcija
Pljuvačne žlezde Sekrecija α, β Sekrecija M3
Suzne žlezde Bez efekta Sekrecija M3
Bubreg Sekrecija renina β1 Bez efekta
Jetra Glukogenoliza α, β2
Bez efekta
Glukoneogeneza

Kateholamini, noradrenalin i adrenalin, imaju jednu zajedničku osobinu, a to je da aktiviraju i α i β adrenergičke

receptore. To je ono što ih spaja. Ono što ih razdvaja je da je adrenalin prevashodno β stimulator, a da je
noradrenalin prevashodno α stimulator. Da je to stvarno tako pokazuje se eksperimentom.
Noradrenalin dajemo i.v. eksperimentalnoj životinji, npr psu. Prate se sledeći parameteri –puls, krvni pritisak i
periferna rezistencija.
Zapaža se da pod dejstvom noradrenalina dolazi do povećanja periferne rezistencije zato što je
noradrenalin pre svega α stimulator. Pod dejstvom α 1 stimulacije (pre svega) u krvnim sudovima dolazi
do vazokonstrikcije i otuda kontrakcija glatke muskulature krvnih sudova i samim tim povećanje
perifernog otpora, odnosno periferne rezistencije. Na ovaj način, podiže se dijastolna komponenta krvnog
pritiska. Time je pokazano da je noradrenalin zaista ozbiljan α agonist.
Sa druge strane, dejstvo noradrenalina na krvni pritisak je sledeće – dovešće do rasta krvnog pritiska tako
što će se povećati i sistolna i dijastolna komponenta. Rečeno je već zašto se povećava dijastolna
komponenta, ali zašto se povećava sistolna komponenta? Pa zato što je noradrenalin i β stimulator tako da
β stimulacijom u srcu, pre svega β1 stimulacijom u srcu, javlja se ubrzanje srčanog rada, povećanje
kontraktilnosti srčanog rada i na taj način podizanje i sistolne komponente krvnog pritiska.
Dejstva noradrenalina na puls – Pod dejstvom noradrenalina raste periferna rezistencija, odnosno otpor,
raste brzina srčanog rada i snaga srčane kontrakcije, a opada puls zbog refleksnog odgovora organizma
koji deluje u smislu obaranja krvnog pritiska, zato što vazomotorni centar sada šanje inhibitorne impulse
u srce i dolazi do smanjivanja srčanog rada, odnosno brzine srčanog rada. Otuda ovo smanjivanje pulsa
pod dejstvrom noradrenalina jer je došlo do strahovitog rasta krvnog pritiska i do refleksnog,
 kompenzatornog odgovora organizma u smislu obaranja krvnog pritiska preko inhibitornih uticaja iz
vazomotornog centra. (smanjena frekvenca rada srca zato što je povećan priliv krvi u srce, udarni volume
je veći, povećan je minutni volumen, povećan je periferni otpor i zato se mora smanjiti frekvenca da bi se
smanjio pritisak – krvni pritisak = minutni volumen x periferni otpor ; minutni volumen = udarni volumen
x frekvenca)

Adrenalin – koji je primarno β stimulator ostvaruje sledeće efekte:

Što se tiče periferne rezistencije on obara perifernu rezistenciju, znači deluje kao β stimulator u krvnim
sudovima. Objašnjenje: kada se adrenalin daje dovoljno sporo intravenski _u bolusu__16:15 u
odgovarajućoj dozi zaista se dobija vazodilatatorni efekat pod dejstvom adrenalina, ali ako se adrenalin
daje brzo, u većoj dozi dolazi do povećanja perifernog otpora – zašto? Ako se zna činjenica da adrenalin
je zapravo spas u anafilaktičkom šoku, adrenalin znači život u anafilaksi, a anafilaksa odnosno šok,
odnosno svako šokno stanje je zapravo strahovita vazodilatacija i da nas ne zbuni kada gledamo grafikon
adrenalin neće još više da smanji krvni pritisak AKO se daje u bolus-u u dovoljno visokoj, a ne toksičnoj
dozi i brzo onda je efekat adrenalina na nivou krvnih sudova kontrakcija zbog α komponente dejstva
adrenalina.
S tim u vezi, postoji čuveni Dale-ov eksperiment, gde je on zapravo pokazao tzv. adrenalinsku inverziju gde kada
eksperimentalnoj životinji daje intravenski visoku dozu adrenalina dolazi do dramatičnog skoka krvnog pritiska
usled vazokonstrikcije, i posle pika tog rasta krvnog pritiska, krvni pritisak polako opada i opada značajno ispod
bazalnog nivoa od koga smo krenuli kada smo životinji dali adrenalin – to je adrenalinska inverzija. Ovaj prvi
porast (skok) krvnog pritiska objašnjava se α stimulacijom, α 1 stimulacijom adrenalina, ali kada polako dolazi do
metabolizacije adrenalina i kada je sve manje adrenalina u krvi onda se demaskiraju β agonistički efekti, odnosno
β2 efekti adrenalina na nivou krvnih sudova i to je nepobitni dokaz da je adrenalin prevashodno β stimulator jer
kod noradrenalina – kada krene da se daje visoka doza noradrenalina doći će do rasta krvnog pritiska posle čega
će on padati do bazalnog nivoa (neće padati dalje i niže od toga). Nikada neće doći do inverznog dejstva kod
noradrenalina. Ovo je nepobitan Dale-ov dokaz da noradrenalin jeste prevashodno α stimulator, adrenalin je
prevashodno β stimulator.
Dakle, dolazi do smanjivanja tonusa rezistentnih krvnih sudova kada dajemo polako adrenalin u manjoj
dozi zbog β stimulacije adrenalina. Sistolna komponenta krvnog pritiska raste zbog β stimulacije u srcu, a
dijastolna komponenta krvnog pritiska pada zbog ovoga___22:07 vazodilatacije. Srednji krvni pritisak se
malčice povećava (a pod dejstvom noradrenalina, srednji krvni pritisak je bio ozbiljno povećan).
Što se pulsa tiče – on je povećan pod dejstvom epinefrina, što znači da rast krvnog pritiska pod dejstvom
adrenalina zbog ove β2 stimulacije u krvnim sudovima nije toliki da mora da dođe do refleksnog odgovora
organizma, nego epinefrin (adrenalin) deluje β stimulacijom na srce i dovodi do umerenog povećanja
pulsa.
Pod dejstvom NA dolazi do dramatičnog rasta dijastolne komponente krvnog pritiska usled dramatične periferne
vazokonstrikcije, dolazi do β stimulacije u srcu i usled toga dolazi do dramatičnog rasta krvnog pritiska usled
čega biva pozvan vazomotorni centar da da inhbitorne uticaje srcu i krvnim sudovima i usled toga dolazi do
kompenzatornog odgovora organizma i smanjenja krvnog pritiska.
Pod dejstvom adrenalina imamo blagi rast krvnog pritiska, imamo povećanje pulsa.
Izoprenalin kao isključivo β stimulator dovodi do
obaranja rezistencije krvnih sudova, do obaranja perifernog otpora usled β 2 stimulacije.
 Ova β2 stimulacija uslovljava dramatičan pad dijastolne komponente krvnog pritiska usled toga što je
izoprenalin neselektivan β2 stimulator, i β1 i β2, on će da deluje i u smislu ubrzanja srčanog rada i
povećanja srčane kontrakcije tako da će sistolna komponenta krvnog pritiska biti povećana, a ukupni,
neto efekat ove sistolne i dijastolne komponente je zapravo blagi pad krvnog pritiska usled te dramatične
vazodilatacije na periferiji usled β2 stimulacije.
Usled β stimulacije u srcu dolazi do rasta pulsa tj srce ubrzano radi.
Ovo je bila adrenalinska inverzija. Nije na odmet znati da postoji i holinergička, acetil-holinska inverzija, koja se
zapravo svodi na to sledeće.
Kada se eksperimentalnoj životinji (pas) i.v. da visoka doza Ach, dobija se obaranje krvnog pritiska i on se vrlo
brzo vraća na početni nivo, što je očigledan znak da je pravlino smatranje da acetil-holin biva vrlo brzo razgrađen
u organizmu i da to acetilholinsko vazodilatatorno dejstvo zapravo nije od suštinskog značaja.
Ali kada se da atropin tom psu i ponovi istovetna doza Ach dobija se ravna linija. To je očigledan, nepobitan
farmakološki dokaz da je ____26:57 vazodilatatorni efekat pod dejstvom acetil-holina bio posredovan
muskarinskim holinergičkim receptorom.
Posle toga daje se mnogo veća doza atropina da bi izvršili tzv. atropinizaciju životinje, znači da bi pokrili sve
muskarinske receptore u organizmu, pod jedan, a pod dva daje se desetostruko veća doza acetil holina od ove koja
je data da bi bio izazvan kratki vazodilatatorni efekat (doza nije toliko velika da može da ubije životinju) znači
10x veću dozu i umesto kratkotrajnog pada krvnog pritiska dobija se ozbiljan rast krvnog pritiska koji traje i traje
pa se onda spušta. Dakle izvršena je blokada svih muskarinskih receptora u organizmu, data ogromna doza Ach i
dobijen je ogromni rast krvnog pritiska zbog aktivacije nikotinskih holinergičkih receptora koji su ostali slobodni,
zbog aktivacije nikotinskih holinergičkih receptora u srži nadbubrega i usled aktivacije nikotinskih holinergičkih
receptora u simpatikusnim ganglijama. Usled njihove aktivacije na krajevima simpatikusnih postganglijskih
neurona došlo je do dramatičnog oslobađanja noradrenalina i dramatičnog rasta krvnog pritiska.30 min
Klinička primena blokatora adrenergičkih receptora
Od adrenergičkih blokatora klinički se primenjuju blokatori β receptora i blokatori α receptora.
A što se tiče agonista, klinički se primenjuju agonisti β receptora. Agonisti α tereptora nemaju kliničku primenu
uslovno kazano zbog toga što ne dajemo direktne agoniste α receptora, ali na primer vazokonstriktor je nama
potreban kao dekongestiv – npr efedrin koji deluje na posredan način preko aktivacije α receptora.
Karakteristike adrenergičkih receptora
α1 α2 β1 β2 β3
Tkiva i efekti
Glatka muskulatura:
Krvni sudovi
Bronhije Konstrikcija Dilatacija
GIT Konstrikcija Dilatacija
Relaksacija Relaksacija
GI sfinkteri Konstrikcija/dilatacij
Utureus Kontrakcija a
Detruzor mokraćne Kontrakcija Relaksacija
bešike Relaksacija Relaksacija
Sfinkter mokraćne Kontrakcija (presinaptički efekat)
bešike Kontrakcija Relaksacija
Semevod Kontrakcija
Iris (radijalni mišić) Relaksacija
Cilijarni mišić
Srce
Frekvencija Povećanje
Snaga kontrakcije Povećanje
Tremor, povećanje
mišićne mase i
Skeletna muskulatura Termogeneza
brzine kontrakcije
Glikogenoliza
Jetra Glikogenoliza Glikogenoliza
Lipoliza
Masti
Termogeneza
Pankreasna ostrvca  sekrecije insulina
Nervni završeci
Adrenergički Smanjeno Povećava
Holinergički oslobađanje oslobađanje
Smanjeno Povećava
oslobađanje oslobađanje
oslobađanje Sekrecija
Pljuvačne žlezde
K+ amilaze
Krvne pločice Agregacija
Inhibicija
Ćelije masnog tkiva oslobađanja
histamina
Inhibicija
Moždano stablo
simpatičkog tonusa
aktivacija
PLC  cAMP
Drugi glasnici i
 IP3  kacijumski kanali  cAMP  cAMP  cAMP
efektori
 DAG kalijumski kanali
 Ca+2
Redosled agonista
NA≥AISO ANAISO ISONAA ISONAA ISONA=A
(jačina)
Selektivni agonisti Fenilefrin Klonidin, Dolbutamin, Salbutamol, BRL 37344
Metoksamin klenbuterol Ksamoterol terbutalin,
 salmoterol,
formoterol
Prazosin, Johimbin, Atenolol,
Selektivni antagonisti Butoksamin
doksazocin idazoksan metoprolol

A – adrenalin; NA – noradrenalin; ISO – izoprenalin; PLC – fosfolipaza C; IP 3 – inozitol trifosfat; DAG –

diacilglicerol;
BETA BLOKATORI
Beta blokatori su ozbiljna grupa lekova koja ima višestruku primenu. Osnovni mehanizam dejstva β blokatora
jeste njihova kompetitivna bloakda β adrenergičkih receptora. Neki β-blokatori imaju parcijalnu agonističku
aktivnost, odnosno delimično aktiviraju te iste β receptore ali to zapravo nema neku bitnu kliničku primenu – ta
osobina izvesnih β blokatora da imaju parcijalnu agonističku aktivnost, čak šta vise može i da im šteti (o tome
kasnije). Ta blokada jeste kompetitivna što znači da u prisustvu kateholamina ta kompetitivna blokada β
antagonista može da bude nadvladana u situaciji da imamo veoma visoku koncentraciju agonista β receptora.
Specifičnost vezivanja za β-receptore je osnovna osobina koja ovim lekovima omogućava uspešnu primenu u
terapiji. Postoje i β blokatori koji mogu da deluju blokatorski i na nivou drugih adrenergičkih receptora – α
receptora. Postoje β blokatori koji imaju i α blokatorske osobine - Primeri su stari labetalol i noviji lek karvedilol.
Βeta blokatori se dele po različitim kriterijumima. Dele se prema
Selektivnosti za određeni podtip β-receptora: npr β1 – kardioselektivne - β blokatore
parcijalnoj agonističkoj aktivnosti
α-adrenergičkoj blokadi
stabilizaciji ćelijske membrane – nije toliko značajno
rastvorljivosti (lipo- ili hidrosolubilnosti)
Kardioselektivni β1-blokatori
Kardioselektivni β1-blokatori kao što su metoprolol, atenolol, bisoprolol, nebivolol su u poređenju sa
neselktivnim, bezbedniji kod: bolesnika sa astmom i opstruktivnom bolešću pluća, bolesnika sa
perifernim vaskularnim oboljenjima, dijabetičara koji se leče insulinom.
Kardioselektivni β1-blokatori su relativno bezbedniji kod bolesnika sa astmom i opstruktivnom bolešću
pluća zato što blokadom β2 receptora u bronhijama može da dođe do bronhospazma odnosno do
asmatičnog napada tj. do napada u HOBP (HOBP u principu predstavljaju dva entiteta – hronični
bronhitis i emfizem pluća).
β1 blokatori su relativno bezbedniji kod bolesnika sa perifernim vaskularnim oboljenjima (oni koji imaju
hladne ekstremitete kod kojih dolazi do vazokonstrikcije ekstremiteta – ruke i stopala) – takvom pacijentu
dati β blokatore (neselektivne β blokatore) koji će još izblokirati i β 2 receptore u krvnims sudovima i koji
će još više dovesti do vazokonstrikcije potpuno je neracionalno i zato takvim pacijentima dajemo β 1
kardioselektivne blokatore jer je njihova primena zaista bezbednija za ove pacijente.
Kod dijabetičara koji se leči insulinom jer dijabetičari koji su na insulinu i pored toga što se u principu
bodu 4 puta dnevo, ujutru i još 3 puta tokom dana da bi došlo do najbolje moguče glikoregulacije, oni
mogu da imaju u toku dana periode ozbiljne hipoglikemije u izvesnim situacijama – ako su uzeli insulin,
a nisu imali dovoljno energetski obilan obrok. Hipoglikemija se manifestuje tahikardijom odnosno
palpitacijom, znojenjem, a β blokator će da maskira te osnovne simptome hipoglikemije i to može da
bude jako opasno jer kad pacijent, dijabetičar oseti znake hipoglikemije on zna kako da reaguje –
hipoglikemija može da ga odvede u smrt i on će odmah da uzme kocku šećera ili neku bombonu koju ima
u džepu.
Digresija - Skreće se pažnja na sledeće iako piše da su β1 blokatori relativno bezbedniji od neselektivnih β
blokatora kod dijabetičara na slajdu, neselektivni β blokatori nisu kontraindikovani kod dijabetičara -
(insulin zavisni i insulin nezavisni odnosno DM tip I i DM tip II). Jedna od najčešćih propratnih bolesti
dijabetesa jeste korinarna bolest odnosno angina pectoris pa pacijentu koji ima angina pectoris mora da se
da hronični β blokator koji je lek broj jedan u hroničnoj terapiji angine pectoris. Ovo su ograničavajući
uslovi, što ne znači da β blokatore treba isključiti iz terapije kod dijabetičara već opozitno.
β blokatori mogu malkice i da utiču na telesnu masu odnosno, na povećanje telesne mase a poznato je da
su dijabetičari tip II, kojih je danas najviše, obično gojazni i veoma često u apoteku uđe pacijent, koji je
gojazan i na osnovu lekova koje traži vidi se da se radi o dijabetičaru i traži i β blokatore i naravno da mu
se treba izdati lekovi jer je korist od β blokatora u ovom slučaju veća od rizika njegove primene, a to je
suština farmakološkog rezona kod svakog leka – lek je dobar samo ako je njegova korist veća od rizika
njegove primene, odnosno ako je bezbednost njegove primene ili rizik dovoljno mali u poređenju od
koristi koju pacijent ima od primene tog leka.
Ova kardioselektivnost nije apsolutna već je relativna i dozno je zavisna – u potpunosti se gubi posle
primene velikih doza ali u terapijskim dozama ta kardioselektivnost, tj selektivnost za određeni podtip
receptora nije apsolutna.
Nebivolol, sem što je β1 selektivan β blokator on ima osobinu da je i vazodilatator i smatra se da to svoje
vazodilatatorno dejstvo svakako ne ostvaruje preko blokade adrenergičkih β 1 receptora u krvnim
sudovima nego oslobađajući azotni oksid NO. Ovo može da bude zgodno zato što β blokatori kao i svi
antihipertenzivi, ali naročito β blokatori se optužuju za impotenciju do koje mogu da dovedu kod
muskaraca. Svi antihipertenzivi deluju loše na potenciju kod muškaraca. Smatra se da nebivolol ne deluje
tako loše na potenciju kod muškaraca zbog toga što deluje vazodilatatorno. Kliničke studije nisu baš
afirmativne po ovom pitanju.
Parcijalna agonisička aktivnost pojedinih β blokatora
Parcijalna agonisička aktivnost pojedinih β blokatora – β blokatori kao što su alprenolol, oksprenolol,
pindolol (nijedan od ovih nije kod nas registrovan) imaju istovremeno i β agonističku aktivnost, ali u
manjoj meri nego pravi β agonisti otuda se i nazivaju parcijalni β agonisti odnosno agonisti-antagonsiti.
Znači, imaju intrističku simpatomimetičku aktivnost (ISA). Ovo je izgleda samo od teorijske važnosti,
zato što pri primeni punih terapijskih doza, njihov agonistički efekat se gotovo i ne javlja. Čak šta više,
onda kada se javi njihov agonistički efekat, može biti više štetan nego koristan.
Npr ako anginozni pacijent prima β blokator koji u isto vreme ima i β agonističku aktivnost – dajemo β
blokator pacijentu da bi smo smanjili snagu kontrakcije i brzinu rada srca jer u angini pectoris koja je
zapravo koranarna insuficijencija, insuficijencija ili nedovoljnost koronarnog protoka, dakle protoka krvi
kroz koronarke mi i dajemo β blokatore da bismo smanjili srčanu kontrakciju i brzinu srčanog rada jer
koronarni protok postoji samo u dijastoli. Prema tome em je insuficijentan, em je taj koronarni protok
nedovoljan i sad kada bi se dao taj β blokator koji dodatno ima još i agonističku aktivnost jasno je da bi
bilo više štete nego koristi. Prema tome ova parcijalna agonistička aktivnost izvesnih β blokatora je
uglavnom u teoretskom domenu ali znamo da i ako postoji,da na primer u angionoznog pacijenta može da
izazove više štete nego koristi.
Kod hipertoničara, na primer koji eventualno ima i oboljenje tzv. hladnih ekstremiteta tu bi možda mogao
da bude od neke koristi zato što β blokator ne bi vršio tu tolku konstrikciju već bi doveo do dilatacije ali
ovo je samo teoretsko razmatranje dok u praksi to nema tolikog značaja.
α adrenergička blokada
α adrenergička blokada – postoje i β blokatori koji takođe imaju i α blokatorskih svojstava – oni jesu
važni. To su labetalol i noviji lek karvedilol. Oni imaju blokatorska svojstva na nivou β 1 i β2 receptora kao
i α1 receptora.
Karvedilol (registovan kod nas) je uz to i antioksidans.
Labetalol (kod nas nije registrovan) se danas u svetu koristi kao lek u lečenju hipertenzije u trudnoći
takozvane gestacione hipertenzije i zaista je dovoljno dobar lek za primenu u ovoj komplikaciji. Kod nas
nije registrovan jer ne postoji interes farmaceutskih kuća da registruju lek koji svakako neće biti lek broj
jedan za tretman hipertenzije kod trudnih i žena kojih nisu trudnih – procenat trudnica koje bi bile na
labetalolu umesto α-metil dopi bi bio relativno mali, što će reći finansijski im se ne isplati da registruju
takav lek – što bi oni registrovali takav lek kada bi bilo više štete nego koristi. U izvesnim zemljama,
Engleska npr registrovan je.
Labetalol se koristi u tretmanu gestacione hipertenzije.
Karvedilol se danas pre svega koristi u tretmanu srčane insuficijencije.
Stabilizatori ćelijske membrane
Karvedilol može da se koristi zbog ovih α blokatorskih osobina i u tretmanu hipertenzije ali prvenstveno
se koristi u tretmanu srčane insuficijencije. Znači, karvedilol ima i osobinu stabilizatora ćelijske
membrane a to su zapravo lekovi koji imaju lokalno-anestetičku aktivnost (kao što je na primer lidokain,
ali on ne spade u ovu grupu). To su propranolol, alprenolol, karvediloli oni imaju lokalno-anestetičku
aktivnost. Klinički značaj ove pojave nije jasan, jer ovaj mehanizam nije bitan za antiaritmijsko dejstvo β
- blokatora, osim u slučaju predoziranja, a ne govorimo sada o predoziranju odnosno o toksičnim
efektima leka, nego o terapijskim efektima.
 Digresij - Da se ne prevarimo – ne upecamo na udicu – npr nikako da ne kažemo β-blokator se koristi kao
antiaritmik on ima osobinu lidokaina koji je opšte poznat i lokalni anestetik i antiaritmik i on β-blokator,
verovatno tako deluje antiaritmijski. – nema ovo veze sa vezom.kasnije će biti reči o tome kako β
blokatori deluju antiaritmijski
Prema rastvorljivosti dele se na lipofilne i hidrofilne
Podela na lipofilne i hidrofilne je važna. Liposolubilni su npr propranolol i metoprolol, a hidrosolubilni
sun pr. atenolol, nadolol i esmolol.
Farmakokinetika lipofilnih β-blokatora – zato što su lipofilni oni se dobro se resorbuju iz GIT-a, imaju
intenzivni metabolizam prvog prolaza kroz jetru (u velikom procentu se metabolišu prilikom prvog
prolaska kroz jetru), metaboliti se izlučuju putem žuči (kao i većina lipofilnih lekova), poluvreme
eliminacije je kratko (iznosi od 3 do 6 sati), ali biološko-terapijsko poluvreme je znatno duže zbog
zadržavanja lipofilnih lekova u tkivima, pogotovo u masnom tkivu i onda postepenog otpuštanja leka te
otuda se i javlja doziranje lipofilnih β blokatora 2 do 3 puta na dan, a u stvari kada bi se pratila samo ova
kinetika u smislu poluvremena eliminacije, a ne i biološko-terapijsko poluvreme onda bi frekvenca
uzimanja ovih lipofilnih β blokatora bila mnogo češća. Na primer 4 do 6 puta dnevno, ali na svu sreću
postoji odlaganje ovih lekova u masnom tkivu i onda postepeno njihovo oslobađanje tako da lipofilni
lekovi npr. metoprolol može da se dozira 2-3 puta/dan.
Hidrofilni β blokatori nepotpuno se resorbuju iz GIT-a, nema ekstenzivnog metabolizma u jetri, eliminišu
se bubregom u visokom procentu nepromenjeni i poluvreme eliminacije je znatno duže (7-20 sati), pa se
mogu primenjivati 1-2 puta/dan . Npr. atenolol.
Jako je bitno da u jednoj farmakoterapijskoj grupi lekova postoje i oni koji su lipofilni i oni koji su
hidrofilni. Kliničke konsekvence ovakve farmakokinetike su: kod bolesnika sa insuficijencijom jetre
smanjuje se doza lipofilnog leka ili se jednostavno ne propisuje lipofilni β blokator nego hidrofilni. A sa
druge strane, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom smanjuje se doza hidrofilnog ili se propisuje
lipofilni β blokator
Farmakološka dejstva β blokatora zavise od:
Tonusa simpatičkog sistema koji varira inter- i intraindividualno – što je tonus simpatikusa veći to je β
blokator efikasniji, delotvorniji
Broja β-receptora – vremenom, starenjem kod ljudi broj osetljivih β receptora se smanjuje. Zato su β
blokatori efikasniji kod mlađih.
Problem je što mnogi muškarci na direktorskim pozicijama pate od menadžerske bolesti– zbog stresnog
posla dobiju hipertenziju i propisuje im se β blokator ali problem je što se javlja impotencija, ali na svu
sreću imamo 5 grupa antihipertenziva prve linije. ____ što su β receptori brojniji i osetljiviji u mladih mi
imamo ako se čovek žali na to neželjeno dejstvo to treba veoma ozbiljno shvatiti i promeniti mu
antihipertenziv. Na sreću ovde postoje još 4 grupe antihipertenziva prvog izbora: Ca-blokatori, ACE
inhibitori, Inhibitori angiotenzinskih receptora, pa sa svim ovim lekovima možemo se uskočiti kao sa
lekovima koji su alternativa β blokatora
Digresija: impotencija kod mladih muškaraca je veliki problem – jer se udara na ono što je u stvari izvor
života i sigurnosti čovekove to je baš nezgodno. Stavimo se u njihovu situaciju, nimalo zavidna pozicija –
Svi antihipertenzivi deluju loše na potenciju, ali β blokatori najgore.
Kada se kažr da β blokatori deluju bolje kod mlađih, to ne znači da se oni ne propisuju starijima. β
blokatori su lekovi broj jedan u profilaksi angine pectoris, a ko boluje od angine pectoris nego starije
osobe. A čak i da ne boluju od angine pectoris, da im se β blokator daje zbog hipertenzije, pa davaće se i
starijima. Kod starijih možda neće biti lek prvog izbora sve zavisi od komobiliteta, ali kao jedan od
antihipertenziva ukoliko drugi npr. blokatori Ca 2+ kanala i diuretici ne daju dovoljno dobre rezultaete,
primiće β blokatore.
Brzine metabolizma koja je, između ostalog, i genetski regulisana
Efekti β blokatora na :
Kardiovaskularni sistem (KVS) – više reči kasnije kada se priča o indikacijama β blokatora
Respiratorni trakt – β blokatori nisu zgodni kod asmatičara i kod pacijenata sa HOBP i upravo među
kontraindikacijaima β blokatora javlja se astma* (ta astma* zapravo znači da u onim situacijama kada
 doktor-kliničar proceni da je korist od β blokatora kod osobe koji je kardiovaskularni pacijent, ali i
asmatičar veća od rizika, on će i u tom slučaju dati β blokatore i naravno daće β 1 selektivne blokatore.
Oko – timolol se daje pre svega kod glaukoma, odnosno povećanog očnog pritiska
Metabolički i endokrini efekti - β blokatori mogu da dovedu do gojaznosti kod izvesnih pacijenata –
smatra se da ta gojaznost nastaju usled toga što β blokatori inhibiraju lipolizu, smanjuju termogenezu i
osim toga deluju tako što izazivaju umor i smanjenu anksioznost - više o tome kod neželjenih dejstava β
blokatora gde je prvo ND upravo umor – koji je naročito izražen na startu primanja terapije, a umornoj i
pospanoj osobi je poslednje na pameti da se bavi fizičkom aktivnošću, a kod gojaznosti se javlja zamor.
Gojaznost, protiv koje de facto nema leka, se leči primarno fizičkom aktivnošću. Ako osoba već nije u
situaciji da se bavi fizičkom aktivnošću i ako su prisitni i drugi metabolički efekti (  lipolize, 
termogeneze), naravno da može da dođe do gojaznosti pod dejstvom β blokatora.
Što se tiče metaboličkih neželjenih efekata β blokatora oni su primarno svode na povećanje trglicerida,
smanjivanje HDL-holesterola i to su loši metabolički efekti, što ne znači da će ova ND da se ispolje kdo
svih
Dijabetes je pre svega metabolička bolest. Tu postoji “kvar” u metabolimu UH, masti i proteina, Uz sve ono do
sada rečeno, može se pogrešno zaključiti da β blokatore ne treba davati dijabetičarima. I pored ovih loših
metaboličkih efekata, sigurno je da korist od β blokatora je veća nego rizik u odgovarajućim indikacijama
Ostalo

Terapijska primena (indikacije) β blokatora – brojne su indikacije za primenu β blokatora

Najvažnije indikacije su:
Koronarna bolest srca u šta se ubrajaju angina pectoris i infarkt miokarda. β blokatori se daju kako u
akutnom infarktu miokarda, tako i postinfarktno
Hronična srčana insuficijencija
Arterijska hipertenzija
Srčane aritmije - β blokator se daju i kod pretkomornih i kod komornih aritmija.
Ostale indikacije – manje značajne, ali su ipak indikacije:
Glaukom
Tireotoksikoza
Anksioznost
Profilaksa migrene – bilo reči o tome
Benigni esencijalni tremor
Feohromocitom
Odvikavanje od alkoholizma
Lipofilni β blokatori imaju anksiolitičko dejstvo – umiruju ludu glavu, tako da je to jako zgodno jer,
mnogi kardiolozi, zajedno sa odgovarajućom terapijom propisuju pacijentima Bensedin ®, benzodiazepin
neki da ga malo smire. Te lipofilni β blokatori imaju osobinu anksiolize, naravno manje nego što to čine
benzodiazepini, ali imaju i to svojstvo što je dobro na primer kod hipertenzije koja je posledica one
menadžerske bolesti ranije pominjane gde je čovek stalno u stresu i usled toga stalno je u porastu
simpatikus te otuda i raste pritisak.
Koronarna, odnosno ishemijska bolest srca – 71min
Ishemija miokarda znači nedostatak kiseonika zbog neadekvatne perfuzije miokarda.Najčešći uzrok
ishemije miokarda je: obstruktivna ateroskleroza epikardijalnih koronarnih arterija. Najveći broj slučajeva
angine pectoris nastaje kao posledica ateromatozno promenjenih korona, a ti ateromi se stvaraju pre svega
zato što postoje povećani lipidi u krvi i to oni loši lipidi LDL-holesterol primarno (trigliceridi su manje
aterogenii nego LDL-holesterol, ali kada je i LDL-holesterol povećan i TG postaju u tom sadejstvu,
sinergijski u smislu vezivanja ateroskelroze, ali LDL – jolesterol je osnovni aterogeni činilac. Naravno,
kada je LDL-povećan, onda je i ukupni holesterol povećan, jer ukupni holesterol prati LDL-
holesterol.Dakle, u velikoj većini slučajeva angina pectoris nastaje kao posledica ateromatozno
promenjenih krvnih sudova koji nastaju kao posledica povećanja lipida u krvi. Veoma često, naročito
kada pacijent ima veći procenat ttzv. Nestabilnih ateromatoznih ploča koje vrlo lako pucaju i usled toga
 dolazi do izlivanja masnog materijala iz njih, i sada, kada pukne ta tanka ateromatozna kapa to je
savršeno mesto za agregaciju trombocita. Kao posledica toga dolazi do infarkat miokada. Ishemijska
bolest srca (IBS) se klinički manifestuje kao:angina pectoris, infarkt miokarda ili kao naprasna srčana
smrt.
β blokatori se koriste profilaktički kod angine pectoris, koriste se u hroničnom tretmanu angine pectoris, u
hroničnoj terapiji angine pectoris. β blokatori se ne koriste u napadu angine pectoris. Lek koji se koristi u napadu
angine pectoris je nitroglicerin. Ali u profilaksi, u hroničnoj terapiji, u zaštiti da ne dođe do ataka angine pectoris
koriste β blokatori kao lek broj jedan. Tamo gde su β blokatori kontraindikovani, kod angine pectoris mogu da se
daju blokatori Ca kanala i organski nitrati oni sa dugim vremenom poluvremenom eliminacije sa dugim
dejstvom,a kod napada nitroglicerol – jedan jedini lek. Primenjuju se profilaktički u cilju smanjivanja jačine i
učestalosti napada stabilne i nestabilne angine pectoris.
Antianginozna dejstva, kao posledica blokade adrenergičke aktivnosti dovode do:
Smanjenje brzine srčanog rada
Smanjenje kontraktilnosti srca
Smanjenje arterijskog pritiska
Smanjenje perifernog otpora,naročito kod karvedilola koji deluje i kao α-blokator, a smanjuju perifeni
otpor i labetalol i karvedilol
Pri primeni sa nitratima štite srce od povećanja tonusa simpatikusa
Ovo su zapravo antiaginozni efekti β blokatora. Koronarna bolest nastaje kao posledica insuficijencije koronarnog
krvotoka. Taj deo gde je insuficijencija teško možemo da promenimo – postoji smanjivanje lumena koronarke
usled ateroma koji se tu isprečio. Sa druge strane ukoliko smo u stresu, bilo fizički bilo emocionalno, naše srce
ubrzano i pojačano radi i samim tim traži više kiseonika i energije koji dobija putem te cirkulacije.Traži veću
prokrvljenost srca,a srce ne može dad a veću prokrvljenost nego koliko daje. Šta možemo mi da promenimo?
Možemo da promenimo ovo drugo - da smanjimo srčani volumen što se tiče jačine i što se tiče brzine njegove jer,
koronarni krvotok postoji samo u dijastoli, jer kada bi srce pojačano i ubrzano radilo non stop na taj način bismo
stvorili sve uslove da čovek anginozni dobije infarkt miokarda. Zato da ne bi došlo do toga, pre svakog, u
hroničnoj terapiji se daju β blokatori koji imaju ova sjajna dejstva u smislu ispoljavanja antianginoznog efekta.
Znači smanjuju brzinu srčanog rada, smanjuju kontraktilnost srca, smanjuju arterijski krvni pritisk, jer kad se
arterijski krvni pritisak smanji na taj način se zapravo daje komanda srcu da manje radi, odnosno on će manje
snage da ište ne bi li istislo krv u sistemsku cirkulaciju, znači na taj način ćemo ga rasteretiti. Cilj u angini
pectoris jeste da se rastereti srce, a koronarni krvotok je takav kakav je.Ovim efektima β blokatori upravo to čine.
U primeni zajedno sa nitratima ti β blokatori štite srce od povećanja tonusa simpatikusa. Nitrati, kao opšti
dilatatori, celokupne glatke musculature u organizmu mogu da dovedu do naglog pada krvnog pritiska i kao
kompenzatorni odgovor u organizmu usled tog naglog pada krvnog pritiska imamo refleksnu tahikardiju – to
može da bude jako opasno kod anginoznog pacijenta, ali tu istovremeno primenjen i β blokator koji će da stiša tu
tahikardiju β blokadom.

Hronična srčana insuficijencija (kongestivna srčana insuficijencija, KSI) 80:29 min

β blokatori se koriste i u hroničnoj srčanoj insuficijenciji ili kongestivnoj srčanoj insuficijenciji. Koronarna
insuficijencija je insuficijencija korona odnosno koronarne cirkulacije – slabost koronarnog krvotoka, a
kongestivna srčana insuficijencija je slabost srca kao pumpe.Srčani mišić nije dovoljno jak da ispumpa potrebnu
količinu krvi kako bi se periferna tkiva zasitila glukozom i ostalim hranljivim materijama i kiseonikom. Za razliku
od angine pectoris, naročito klasične angine pectoris uz koju čovek može, uz dobru sreću, da živi 30-40
godina,naravno uz dobru terapiju i strogo pridržavanje date terapije, hronična srčana insuficijencija izuzetno teško
se nosi u kardiološkom smislu. Srećom pacijenti ne znaju koliko je to teška patologija i kada im kažu da boluju od
SI oni se raduju (ah dobro je, nije malignitet). U stvari ne znaju da je gore to nego malignitet jer najveći broj
pacijenata koji patio d SI umre za godinu dana, a najduže vreme je 5 godina po postavljanju dijagnoze. SI je
veoma ozbiljna dijagnoza sa lošom prognozom ma koliko imali lekove koji su manje-više efikasni u ovoj
dijagnozi. Dakle, to je slabost srca kao pumpe. Metabolički zahtevi organizma ne mogu biti zadovoljeni jer se
dovoljno krvi ne ispumpava u cirkulaciju.
Kada se β blokatori koriste u KSI? SAMO onda kada je ta SI stabilna – u takozvanoj kompenzovanoj SI.
β blokatori se koriste samo u srčanoj insuficijeciji a srčana insuficijencija je slabost srca kao pumpe – srce ima
malu i nedovoljnu snagu kojom može da istisne krv u sistemsku cirkulaciju. β blokatori kada se daju dovode do
(−) inotropnog efekta. Kako to?
Pre desetak godina kada bi student rekao da se β blokatori koriste u tretmanu SI on bi pao, a danas pada ako kaže
da se β blokatori ne koriste u hroničnoj SI.Ovo je bio revolucionarni prodor β blokatora u sferu SI. To je lek koji
je od kontraindikacije prešao u indikacione lekove.
β blokatori se daju SAMO onda kada je ta SI stabilna – u takozvanoj kompenzovanoj SI. Oni sui dalje
kontraindikovani kod nekompenzovane SI.
Kompenzovana SI znači da je pacijent pre dobijanja β blokatora dobio diuretik – ozbiljan diuretik Henleove petlje
koji će da smanji volumen ekstracelularne tečnosti i da na taj način rastereti srce; ACE inhibitore – koi će zapravo
da smanji vazokonstriktivne efekte koje ima angiotenzin II u ovoj bolesti in a taj način će opet da olakša srcu; u
izvesnim situacijama pacijent će da dobije i digoksin koji će da tonizuje srce i sada u takvoj situaciji dajemo β
blokatore i to ih dajemo polako – kreće se sa niskim dozama i veoma postupno i postepeno povećava se doza do
optimalnog terapijskog efekta
β blokatori značajno smanjuju smrtnost – kliničke studije su pokazale da smanjuju smrtnost pacijenata sa SI neke
studije kažu do 30% a neke čak idu i do 60% - to je značajno smanjenje. Dodavanjem β blokatora ovoj terapiji
produžava se život i godinu dana pa to znači kako pacijentu tako i njegovim bližnjima.
β blokator je tako efikasan zato što štiti to slabašno srce od povećanog tonusa simpatikusa, jer povećanjem tonusa
simpatikusa mi zapravo to slabo srce šibamo dovoljno i ono to ne može da podnese. Mi takvo srce treba da
zaštitimo, a ne dag a teramo da još dodatno radi. Cilj je rasteretiti srce, a to činimo davanjem β blokatora jer na taj
način smanjuje se aktivnost simpatikusa i dejstvo simpatikusa na oslabljeno srce.

ANS – III deo

Rezime: β blokatori su izuzetno važna grupa lekova koja se često primenjuje u bolestima KVS-a. Primarne
indikacije u bolestima kardio-vaskularnog sistema su koranarna bolest koja pre svega podrazumeva angina
pectoris i infarct miokarda. Što se tiče infarkta miokarda β blokatori se koriste kako u akutnom napadu infarkta
miokarda tako i u profilaksi (posle infarkta), a u angina pectoris se β blokatori koriste u profilaksi. Ssmatra se da β
blokatori kada se koriste u akutnom infarktu miokarda – postinfarktno značajno smanjuju incidence smrtnog
ishoda infarkta miokarda.
Zašto su β blokatori tako unačajni u infarktu miokarda i zašto tako značajno smanjuju smrtnost u akutnom
infarktu miokarda? Zato što zapravo β blokatori štite miokard u akutnom infarktu od povećanog tonusa
simpatikusa a ne samo od aritmije. Povećan tonus simpatikusa sam po sebi može da dovede do aritmije. Mimo
toga, nekrotično tkivo, oko nekrotičnog tkiva infarkta miokarda je ishemijska zona u infarktu miokarda. Obod,
rub te ishemijske zone je savršen teren, savršeno područje za tzv. Re-entry mehanizam nastanka aritmije. Re-entrz
mehanizam je najčešći mehanizam nastanka svih aritmija – kako pretkomorskih, tako i komorskih. Taj obod
ishemijske zone u infarktu miokarda je savršena podloga za nastanak aritmija na bazi re-entry mehanizma.
Rečeno je već da su β blokatori i antiaritmici. Oni štite miokard od fatalnih aritmija i štiti miokard od preteronog
aktivnog tonusa simpatikusa. Zato su β blokatori tako efikasni u akutnom infarktu miokarda, a i te kako se koriste
postinfarktno jer infarkt je nastao zbog insuficijencije koronarnog krvotaka i da bi se zapravo smanjile potrebe
miokarda za kiseonikom, daju se β blokatori postinfarktno.
β blokatori se koriste i u hroničnoj, odnosno kongestivnoj srčanoj insuficijenciji i da su tu doživeli kopernikanski
obrt ili prevrat tako što su od kontraindikacije prešli u izuzetno važnu indikaciju. I u koronarnoj i u srčanoj
insuficijenciji β blokatori se koriste da bi zapravo zaštitili miokard od povećanog tonusa simpatikusa. Srčana
insuficijencija je slabost srca kao pumpe i samim tim nemogućnost srca da dopremi dovoljnu količinu kiseonika i
hranljivih materija perifernim tkivima i organima. Zbog takve situacije u organizmu organizam kompenzatorno
reaguje tako što povećava tonus simpatikusa in a taj način “šiba” to oslabljeno srce da jače radi ne bi li moglo da
dopremi dovoljno krvi do perifernih tkiva i zahvaljujući tom kompenzatornom odgovoru organizma na SI, za
jedno kratko vreme imamo neprepoznavanje odnosno maskiranje simptoma srčane insuficijencije. Ali to je,
uslovno rečeno, pozitivan efekat kompenzatornog odgovora organizma na srčanu insuficijenciju koji je samo
kratkoročan. Na duge staze to “šibanje” miokarda od strane simpatikusa da pojačano i brže radi ne znači ništa
drugo nego uvođenje srca u još veću insificijenciju, u još veću slabost. Zato se taj kompenzatorni odgovor
organizma na srčanu insuficijenciju zove paradoksalni kompenzatorni odgovor jer više šteti organizmu nego što
mu koristi. I kada se tako postave stvari onda je potpuno jasno zašto se β blokatori koriste u tretmanu SI – da bi
zaštitili miokard od preterane simpatikusne aktivacije. Međutim, ukoliko damo odmah pune terapijske doze β
blokatora, samo ćemo više odmoći pacijentu nego pomoći – možemo čak i da ubijemo pacijenta.Zato što β
blokatori imaju (−) inotropni efekat pa još više slabe snagu srčane kontrakcije. Upravo zbot toga sui bili
kontraindikacija u terapiji SI ranije. Međutim, ukoliko se nađe prava mera u doziranju onda su oni izuzetno
efikasni lekovi u ovom oboljenju i značajno smanjuju smrtnost bar jedno izvesno vreme. Ako krenemo sa malim
dozama β blokatora u srčanoj insuficijenciji i dugotrajno - nedeljama, postepeno povećavamo te male doze β
blokatora do punog kliničkog odgovora pacijenta, onda dobijamo željeni terapijski odgovor β blokatora u srčanoj
insuficijenciji. Ali prethodnom moramo da rasterimo srce. Pre nego što se daju β blokatori u SI mora da se da
diuretik Henleove petlje – jedan vrlo efikasan diuretic koji se pre svega daje u SI i da se da ACE inhibitor i ako je
potrebno da se da digoksin kako bismo inotropizirali tj. Povećali inotropiju srca tim digoksinom kada je potrebno.
Kada nije potrebno, dajemo samo furosemid i ACE inhibitor i krećemo sa malim dozama karvedilola na primer.
Sve zavisi od stanja kliničke slike, sve zavisi od stadijuma SI ali obično pre β blokatora u terapiji SI se daje
diuretic Henleove petlje, ACE inhibitor, spironolakton- kao diuretic koji štedi K + i koji značajno smanjuje
smrtnost u SI, ako je potrebno damo digoksin i onda damo β blokatore. Što će reći da se β blokatori koriste u
kompenzovanoj SI. Kada je srce kompenzovano, kada nije dekompenzovano, kada nije preterano opterećeno
ekstracelularnom cirkulacijom, odnosno kada organizam nije u hipervolemiji, kada damo ACE inhibitor koji će
svojim dejstvom da smanji jaku vazokonstrikciju usled povećanog tonusa simpatikusa preko blokade biosinteze
angiotenzina II i koji će smanjiti i biosintezu i oslobađanje aldosterona i sve će to uticati na rasterećenje srca.
Može srce i malo da se tonizuje tako što ćemo dati digoksin, i onda krećemo sa β blokatorima.
Koji se β blokatori primenjuju u kongestivnoj srčanoj insuficijenciji? Pre svega karvedilol za koji znamo da je
neselektivan β blokator, što znači da blokira i β1 i β2 adrenergičke receptore i ne saamo to, on je blokator i α,
odnosno α1 receptora in a taj način deluje vazodilatatorno. Tako da uslovno možemo da kažemo, u stručnim
krugovima već postoje takve klasifikacije na takozvane 3 generacije β blokatora.
Prva generacija bili su oni koji su neselektivno delovali i na β1 i na β2 receptore, druga uslovno kazano grupa su
β1 selektivni antagonist ii treća grupa su β blokatori koji osim β blokade imaju i vazodilatatorna svojstva koja se
na primer kod karvedilola ostvaruju blokadom α1 receptora, nebivolol svoje vazodilatatorno dejstvo ostvaruje
oslobađanjem NO kao moćnog vazodilatatora. Tako da, uslovno rečeno, ta treća generacija β blokatora ostvaruje
i vazodilatatorno dejstvo.
Veoma važan β blokatori u tretmanu SI jeste karvedilol – to je zapravo rođeni brat labetalola, ali labetalol se
mnogo ne koristi kod SI već se koristi karvedilol.Bisoprolol se koristi i metoprolol sukcinat.
Obratiti pažnju zašto ovi neselektivni blokatori β receptora , koji blokiraju i β1 i β2 adrenergičke receptore
pokazuju posebnu efikasnost u tretmanu SI.U srcu su pre svega adrenergički β1 receptori. To ne znači da β2 nema
iam ih ali u malim populacijama_____17:10. Odnos izneđu β1 i β2 receptora u zdravom srcu je otprilike
75%:25% u korist β1 receptora. U SI strahovito je povećan tonus simpatikusa kao kompenzatorni odgovor
organizma na slabo srce kao pumpu. Usled te hronične, dugotrajne aktivacije β1 receptora u srcu ( i β2, ali pre
svega β1 receptora), dolazi do nishodne regulacije pre svega β1 receptora, pa se u SI odnos između β1 i β2
recetora menja od 75% : 25% na 60% β1: 40% β2, što znači da su β2 u tom insuficijentnom, oslabljenoms srcu
prisutniji nego što su u zdravom srcu. Otuda je vrlo efikasna primena i onih β blokatora u srčanoj insuficijenciji
koji blokiraju i β2 adrenergičke receptore.
Mehanizam dejstva u srčanoj insuficijenciji β blokatora:
prevencija neželjenih dejstava povećanja tonusa simpatikusa
Utiču na remodelovanje srca – remodelovanje srca odnosno hipertrofija i hiperplazija srčanog mišića kao
i krvnih sudova se primarno ostvaruje dejstvom angiotenzina II. a tangiotenzin II je jedna od komponenti
koja se oslobađa u povećanom tonusu simpatikusa.Utiču na remodelovanje srca znači da smanjuju
remodelovanje srca
Antiaritmijsko i antiishemijsko dejstvo β blokatora – umnogome utiču na smanjenje smrtnosti. Bito je što
deluju i antiishemijski, odnosno da se koriste i u tretmanu koronarne insuficijencije jer koronarna
insuficijencija je najčešći uzrok nastanka srčane insuficijencije.
Digresija – kao što u psihijatriskim oboljenjima veoma često imamo preklapanje bolesti, odnosno istovremeno
postojanje raznih bolesti tako isto i u KVSu veoma često imamo istovremeno prisustvo raznih kardiovaskularnih
oboljenja. Na primer koronarnu bolest skopčanu sa SI is a hipertenzijom, zatim hipertenzija sa anginom pectoris
itd.
Arterijska hipertenzija
Vrlo važna indikacija za davanje β blokatora jeste arterijska hipertenzija. Koju hipertenziju lečimo? Lečimo onu
koja da 140/90 mmHg. Sistolna komponenta je bar 140, a dijastolna bar 90 ukoliko je u 2-3 merenja kada je
pacijent relativno miran ustanovljeno da mu je tenzija povećana.
Prvi stepen ili blaga arterijska hipertenzija je od 140/90 do 159/99
Umerena, ili drugi stepen arterijske hipertenzije je od 160/100 – 179/109
I treći stepen arterijske hipertenzije je ozbiljna teška hipertenzija koja je veća ili jednaka od 180/110
(≥180/110mmHg)
Izolovana sistolna hipertenzija je ona kod koje je sistolan komponenta krvnog pritiska ≥ od 140, a
dijastolna komponeta manja od 90 mmHg.
Kod dijabetičara mora da se snižava krvni pritisak već kada je on 130/80. Dijabetičari imaju strožije kriterijume i
što se tiče koncentracije lipida u plazmi primarno zato što se dijabetičar smatra, tretira kao bolesnik koji je već
imao neki kardiovaskularni događaj ( poput infarct miokarda ili aritmija).
β blokatori su važna grupa antihipertenzivnih lekova. To je jedna od 5grupa antihipertenziva, a to su: diuretici,
ACE inhibitori, Inhibitori angiotenzinskih receptora, Blokatori Ca-kanala i β blokatori. Ovo su antihipertenzivi
prve linije odbrane , prvoga reda.α blokatori već spadaju u antihipertenzive II reda, odnosno vazodilatatori
spadaju u antihipertenzive drugog reda.
β blokatori su važni antihipertenzivni lekovi zato što su relativno efikasni i relativno bezbedni (kao i ove druge 4
grupe antihipertenziva koji su u prvoj liniji odbrane), ali u situaciji kada hipertenzija usamljeno kardiovaskularo
oboljenje, tj nema drugih oboljenja KVSa, npr kod mlađeg pacijenta 30-40 godina, β blokatori nisu prva linija
odbrona. Tj ne odlučuje se kardiolog prvo za β blokatore, nego se odlučuje za neki drugi lek iz ostale 4 grupe
antihipertenziva. Ali,ako pacijent ima usamljenu hipertenziju kao kardio-vaskularno oboljenje, smanjivanje
krvnog pritiska nije dovoljno samo pod dejstvom jednog ili dva antihipertenziva od ova četiri, onda uvodimo i β
blokatore. β blokatori nisu prva odluka u tretmanu pacijenta koji boluje od hipertenzije kao usamljenog kardio-
vaskularnog oboljenja, što ne znači da se oni ne koriste kod tih pacijenata.
Digresija – farmaceuti stavljaju na prvo mesto bezbednost leka, a ne efikasnost., a lekar stavlja efikasnost leka na
prvo mesto, a ako je lek pušten u prodaju on je već relativno bezbedan, a ND su samo moguća, ne i obavezna.
β blokator nije prvi izbor u tretmanu hipertenzije zato što je meta analiza velikih kliničkih studija koja je
obuhvatila nekoliko desetina hiljada pacijenata ustanovila da su β blokatori manje efikasni u poređenju sa drugim
antihipertenzivima (Ca+2 blokatorima, inhibtorima RAS sistema) u smanjivanju kardiovaskularnih događaja,
odnosno u smanjivanju incidence nastanka infarkta miokarda i infarkata mozga. Zato β blokatori nisu lekovi prve
odluke, al ii te kako jesu lekovi koji se mogu dodati u terapiji hipertenzije. Hipertenzija se najčešće leči
kombinacijom lekova. Obično se kreće sa jednim lekom i svaka hipertenzija dobro odreaguje na bilo koji od 5
grupa antihipertenziva u startu. Ali posle toga se menjaju stvari, mogućnosti i potrebe jer se onda kvari regulacija
krvnog pritiska i tokom vremena se sve više stvara potreba za dodavanje još nekog /nekih leka/ova, tako da
ukupno imamo 2-3 leka uključena u terapiju hipertenzije.
Dakle, β blokatori nisu prvi izbor lekara u terapiji hipertenzije zato što manje smanjuju incidence nastaka infarka
miokarda i infarkta mozga u poređenju sa druge četiri grupe antihipertenziva. Zbog ovoga β blokatori više nisu
lekovi prvog izbora u rutinskoj inicijalnoj terapiji hipertenzije.
Mogu se međutim smatrati lekovima prvog izbora u slučaju hipertoničara:
sa anginom pektoris
posle infarkta miokarda – to je postinfarktna zaštita
sa tahikardijom – kao antiaritmik
u kongestivnoj srčanoj insuficijenciji udruženoj sa hipertenzijom
trudnoća (labetalol)
Koji su pretpostavljeni mehanizmi antihipertenzivnog dejstva β blokatora? Kako su β blokatori antihipertenzivi
kad oni blokadom β2 receptora u krvnim sudovima dovode do razotkrivanja α receptora u tim istim krvnim
sudovima jer ako blokiramo β2 onda više dolazi do izražaja α i na taj način mogu da deluju čak i konstriktorno.
To su ovi koji nemaji vazodilatatorna svojstva ali i oni jesu antihipertenzivi.Tako jeste na kratke staze, ali na duge
staze oni zapravo vrše vazodilataciju i to:
blokadom β1 receptora u srcu smiruju srce i na taj način smanjuju minutni volumen srca, dakle smanjuju
kontraktilnost i brzinu srčanog rada, smanjuju minutni volumen srca in a taj način smanjuju sistolnu
komponentu krvnog pritiska
blokadom β1 receptora u jukstaglomerularnom aparatu bubrega in a taj način blokiraju oslobađanje
renina. Renin,kao enzim deluje na angiotenzinogen, stvara angiotenzin I, na angiotenzin I dejstvuje
angiotenzin konvertujući enzim koji angiotenzin I pretvara u angiotenzin II, najjači vazokonstriktor u
organizmu koji ne samo što sam po sebi deluje vazokonstriktorno nego dodatno oslobađa NA iz
simpatikusnih završetaka. Ova komponenta u dejstvu na duge staze zaista deluje vazodilatatorno - β
blokator deluje vazodilatatorno na duge staze.
blokada simpatičke aktivnosti vazomotornog centra znači oni koji prolaze kroz hemato-encefalnu
barijeru, propranolol, metoprolol – liposolubilni, oni vrše blokadu simpatičke aktivnosti vazomotornog
centra, vrše blokadu presinaptičkih β receptora (kao što je rečeno bez dodavanja podtipa – β2 – bolje je
reći samo β) – aktivacijom presinaptičkih β receptora dolazi do pojačanog oslobađanja noradrenalina iz
simpatikusa, pa njhovom blokadom smanjuje se njihovo (NA) oslobađanje in a taj način na duge staze
deluje vazodilatatorno.
kod karvedilola i labetalola dodatno imamo i α1 blokadu, a kod nebivolola imamo oslobađanje azotnog
oksida koji deluje vazodilatatorno.
Antihipertenzivno dejstvo se postepeno razvija i puni efekat se postiže tek posle 14 dana lečenja otprilike.
Srčane aritmije
β blokatori spadaju u drugu grupu antiaritmika. Neki od β blokatora imaju osobinu lokalnih anestetika odnosno
stabilizatora ćelijske membrane (rečeno je ranije da se te to ne meša sa antiaritmičnim dejstvom β blokatora jer tu
osobinu da vrše stabiilizaciju ćelijske membrane β blokatori imaju samo u velikim dozama koje su veće od
terapijske.
Antiaritmijski deluju tako što blokiraju elektrofiziološke efekte kateholamina na srčani mišić. β blokatori zapravo
vrše blokadu AV čvora, odnosno inhibiciju AV čvora. β blokatori inhibicijom AV čvora, odnosno smanjivanjem
propuštanja impulsa kroz AV čvor sa pretkomora na komore , oni su veoma efikasni u tretmanu pretkomornih
aritmija ( one nisu ni približno opasne , čak uopšte, u poređenju sa komornim aritmijama koje mogu da se završe
fatalno).ali da AV čvor ne propušta mnogo impulsa iz prenadraženih pretkomora na komore služe β blokatori kao
antiaritmici u situacijama atrijalne fibrilacije odnosno fibrilacije u pretkomorama i oni na taj način (blokadom,
inhibicijom AV čvora) zapravo štite komore od preterane stimulacije.
Osim toga oni otklanjaju hipokalijemiju uzrokovanu povećanim oslobađanjem adrenalina u stresu. Stres je
mnogo štošta ali ovde na primer stress je infarkt miokarda. U infarktu miokarda kada čovek zaista misli da će
umreti on se jako uplaši. To je bukvalno borba za život i to je stress takav da se oslobađaju ogromne količine
adrenalina. Adrenalin ima osobinu da uteruje kalikum u ćelije. Smatra se da verovatno adrenalin ima to svojstvo
zato što u stresu zapravo imamo pojačano oslobađanje glukoze. Glukoza u formi glikogena je pakovana sa
kalijumom i zato dolazi do hiperkalijemije usled tog oslobađanja glukoze iz glikogena koji se pre svega nalazi u
mišićima i u jetri. Ta hiperkalijemija bi mogla da deluje aritmogeno. Zato imamo adrenalin koji zapravo uteruje
kalijum u ćeliju, ali hipokalijemija kao i hiperkalijemija može da dovede do aritmija. Hiperkalijemija, protiv koje
se bori adrenalin uterujući K u ćeliju, može da bude tolika da deluje proaritmogeno i zato je tu β blokator koji
blokira ta adrenalinska dejstva odnosno otklanja hipokalijemiju prouzrokovanu povećanim oslobađanjem
adrenalina u stresu. Između ostalog i zato je β blokator izuzetno koristan u infarktu miokarda.
β blokatori uklanjaju i atopična žariš___46:50 u komorama zato što smiruju srčani mišić blokadom β receptora u
njemu.
β blokatori koji se primenjuju u lečenju aritmija:Propranolol,Metoprolol,Atenolol,Esmolol,Sotalol.
Ovo jesu najvažnije indikacije β blokatora, ali β blokatori se još koriste i :
u tretiranju glaukoma – koriste se (pre svega timolol) zahvaljujući β blokadi dolazi do smanjivanja
nastanka očne vodice
 tireotoksikoza – pojačana emisija tireoidne žlezde koja ima simptome u ubrzanom srčanom radu,
povećanoj anksioznosti i nervozi, pojačanom znojenju i sve te fizičke manifestacije koje si manifestacije
pojačanog tonusa simpatikusa blokiraju β blokatori
u tretmanu anksioznosti – anksioznost je psihijatrijsko oboljenje i obično je anksioznost u vezi sa
depresijom, shizofrenijom i mnogim drugim psihičkim poremećajima, ali anksioznost ima i svoje fizičke
manifestacije koje se pre svega ispoljavaju u smislu ubrzanog srčanog rada, tahikardije, povećane
nervoze, znojenja, tremora, a sve to blokiraju β blokatori, Blokadom β2 receptora u porečno-prugastoj
muskulaturi dolazi do supresije tremora. β blokatori u anksioznosti se koriste da bi dlokirali fizičku
komponentu anksioznosti.
u profilaksa migrene – koriste se u profilaksi migrene β blokatori i blokatori Ca kanala mada im se ne zna
tačan mehanizam dejstva u profilaksi migrene (ali deluju)
Benigni esencijalni tremor - blokadom β2 receptora u poprečno-pruagastoj muskulaturi mi zapravo
blokiramo tremor
Feohromocitom – tumor srži nadbubrežne žlezde – adenoma nadbubrežne žlezde u kome dolazi do
pojačanog oslobađanja adrenalina(naročito) i noradrenalina i preoperativno se rešava tako što se daju β i α
blokatori. β blokatori ne smeju da se daju sami pa se daju sa α blokatorima jer davanjem samo β blokatora
razotkriće se još više α receptori u organizmu i može doći do fatalnih vazokonstrikcija, primera radi do
pucanja krvnih sudova u mozgu
Odvikavanje od alkoholizma – u delirijumu tremensu koji zapravo ima sve manifestacije tretirane
anksioznost naravno da se koriste β blokatori

β blokatori registrovani kod nas (2011) su Atenolol (Prinorm, Panapres), Metoprolol (Presolol)
Propranolol,Bisoprolol (Concor, Tensec),Nebivolol (Nevotens),Sotalol (Darob mite) – primarno kao antiaritmik,
Karvedilol (Karvileks, Milenol).
Neželjeni efekti β blokatora
β blokatori se generalno dobro podnose i najveći broj neželjenih efekata je blag (obavezno ovo prvo reći na
ispitu).
Mnogi neželjeni efekti β blokatora zapravo proističu iz njihovog mehanizma dejstva (kao i kod ogromne većine
drugih lekova).
Bradikardija – zbog negativnih hronotropnih efekata koje imaju β blokatori – bradikardija je na primer
dobra stvar β blokatora u SI jer oslabljeno srce pod dejstvom aktiviranog simpatikusa ubrzano i pojačano
radii pod dejstvom β blokatora odgovarajućih doza srce se polako smiri. Kada se smiri broj kontrakcija
srca onda se na taj način daje mogućnost srcu da kompletnije izvrši kontrakciju – da su te kontrakcije
punije, a ne plitke kao što pri ubrzanom srčanom radu
Smanjenje srčane kontraktilnosti odnosno mogu da dovedu do srčane insuficijencije – kao što je rečeno
ranije su zbog toga β blokatori bili kontraindikacija u SI i da ako se krene sa punim terapijskim dozama u
SI onda će takođe da prodube SI jer deluju (−) inotropno
Hipotenzija - β blokatori su efikasniji ukoliko je tonus simpatikusa viši, ali oni mogu da dovode do
preteranog obaranja krvnog pritiska tj. do hipotenzije što je nezeljeno
Hladni ekstremiteti (Raynaud-ov sindrom) - β blokatori kod ljudi koji imaju oslabljenu perifernu
cirkulaciju dodatno mogu da dovedu do vazokonstrikcije i još slabije perfuzije uglavnom šaka i stopala
Bronhokonstrikcija – takođe i ovo dejstvo proističe iz mehanizma dejstva β blokatora (kao i ostala
navedena) - β2 blokadom u bronhijama dolazi do bronhokonstrikcije
Metabolički efekti β blokatora (hipo- i hiperglikemija, uticaj na lipide, gojaznost) - β blokatori mogu da
dovedu do gojaznosti, do povećanja lipida u krvi i da, što se statusa glukoze u krvi tiče mogu da dovedu
do hipo- ili hiper – glikemije.
Što se lipida tiče, β blokatori nepobitno dovode do povećanja triglicerida zato što blokiraju lipolizu putem
β3 efekta primarno i dovode do smanjivanja HDL-holesterola. Što se LDL-holesterola tiče, neki (ozbiljni)
autori kažu da β blokatori na LDL-holesterol ne deluje, a neki kažu da β blokatori povećavaju LDL-
holesterol.Mi ćemo reći da β blokatori blago povećavaju LDL-holesterol.
 Što se tiče glukoze, ako se osvrnemo na mehanizam dejstva β blokatora, videćemo da aktivacijom β
receptora, pre svega β2, dolazi do glokogenolize i do glukoneogeneze. Ako blokiramo ove efekte
(razgradnju glikogena i glukoneogenezu) β blokatorima imamo smanjivanje glukoze u krvi, odnosno
hipoglikemiju.Sa druge strane kod izvesnih pacijenata može da se javi hiperglikemija. Ova hiporglikemija
naročito nije zgodna kod insulin zavisnih pacijenata koji nemaju dobru regulaciju insulin i koji su tokom
dana često u hipoglikemiji prvo zato što β blokatori mogu sami po sebi da dovedu do hipoglikemije, a
drugo zato što β blokatori maskiraju znake i simptome hipoglikemije a to je tahikardija, ______64:57. U
hipoglikemiju mogu da upadnu i dijabetičari tipa II tako da se to može odnositi in a njih, ali ređe jer oni
nisu insulin zavisni dijabetičari – dijabetičari tipa I.
Hiperglikemija pod dejstvom β blokatora uopšte nije retka da se javi naročito tokom hronične primene β
blokatora. Hipertenzija, na primer, je doživotna bolest, koja zahteva doživotnu primenu terapije, na
primer β blokatora . Ako pacijent koristi β blokatore hroničnom primenom zaista ljudi koji nisu imali
dijabetes kada su započinjali terapiju β blokatorima, posle 10-ak i više godina korišćenja dobili su
dijabetes što se između ostalog propisuje nekimima npr propranololu, atenololu, metoprololu a kako oni
sada mogu da izazoviju hiperglikemiju za sada se ne zna tačan princip. (Verovatno mora da postoji neka
genetska predispozicija, a sa druge strane pretpostavlja se da kako β blokatorima dolazi do inhibicije
oslobađanja kiselina i do smanjivanje osetljivosti perifernih tkiva na insulin (insulin u perifernim tkivima
ubaca glukozu u adipozna tkiva i mišiće i sada kad se smanji osetljivost, ostaje više glukoze u krvi –
hiperglikemija); što se tiče ovog smanjenog oslobađanja insulin može id a se objasni njegovom
regulacijom: insulin se bazalno oslobađa i po pozivu – tj posle obroka; GIT-om dominira parasimpatikus
koji mora da stimuliše lučenje insulin - pretpostavlja se da β blokatori vrše inhibiciju oslobađanja insulina
i da vrše smanjenu osteljivost tkiva na insulin id a otuda dovoe do hiperglikemije)
Digresija: za mnoge lekove i njihova (neželjena) dejstva ne zna se tačan princip – ovo je jedan primer,
dalje kod hipertenzije – antihipertenzivno dejstvo β blokatora se pretpostavlja, ali se ne zna, a kod CNSa
za većinu lekova je takva situacija; naročito nisu objašnjeni mehanizni neželjenih dejstava
Smatra se da noviji β blokatori, takozvana III generacija (npr karvedilol koji ima i α1 blokatorska
svojstva, nebivolol koji ima vazodilatatorna svojstva tako što oslobađa NO), imaju manji uticaj na
metabolizam (imaju manje loših metaboličkih efekata) nego ovi stariji β blokatori. Karvedilol ima još i
osobinu da je antioksidans.
Zamor – jedan od vrlo važnih neželjenih efekata β blokatora. Često se čuje da kada pacijenti počnu sa
primenom β blokatora žale se na umor. To je pre svega zato što dolazi do smanjenja minutnog volumena
srca i samim tim do slabije prokrvljenosti CNS-a i mišića. Takođe i pospanost koja se javlja pod uticajem
β blokatora se može time objasniti, ali sa druge strane β blokatori imaju izvesne i CNS poremećaje
CNS poremećaji kao što su glavobolja, sedacija, poremećaj spavanja – u smislu da β blokatori kod
izvesnih pacijenata mogu da izazovu noćne more i nesanicu što se ne može objasniti mehanizmom dejstva
β blokatora ali jeste tako, depresija - β blokatori se smatra da mogu da je izazovu; međutim nedavna
klinička studija na 35 000 pacijenata pokazala je da β blokatori ne dovode do izazivanja depresije ipak, po
mišljenju prof.: oboljenja, zbog kojih se koristi β blokator, često mogu da dovedu do depresije –
koronarna bolest, preležan infarkt miokarda, SI … zaista su oboljenja koja sama po sebi mogu da odvuku
pacijenta u depresiju, tako da je diskutabilno držati stranu i jednom i drugom tumačenju – ipak β blokatori
mogu da izazovu blagu depresaiju, da li zbog bolesti zbog koje se koriste , da li zbog njih samih pitanje
je, ali definitivno mogu da izazovu depresiju
Smanjenje libida i potencije – već ranije diskutovano
Sindrom obustave prilikom naglog prekida primene leka – i o tome je bilo reči
Kontraindikacije za davanje β blokatora
Kontraindikacije su
Astma i HOBP * - imaju zvezdicu * koja znači da u retkim situacijama, kada nema alternative,
kardioselektivni β blokatori se mogu dati ovim pacijentima, uz nadzor lekara specijaliste. Čak i u situaciji
kada je npr angiozni pacijent istovremeno i astmatičar, naravno da prednost imaju β1 blokatori, ali nema
apsolutne selektivnosti tako da i selektivni β1 blokatori mogu da dovedu do bronhokonstrikcije, dakle u
ovoj situaciji kada je korist od primene β blokatora veća od njegovog rizika izazivanja bronhokonstrikcije
treba primeniti β blokator i u astmi i u HOBP. Dakle, to jeste kontraindikacija, alina lekaru-kliničaru je da
odluči da li će u konkretnom slučaju da primeni β1 selektivni blokator
Dekompenzovana srčana insuficijencija – ne sme da se da β blokator u nekompenzovanoj SI, ali sme i
uputno je davati β blokatore u kompenzovanoj SI kada je srce rasterećeno i kada ga treba dodatno
rasteretiti blokadom dejstva simaptikusa
AV blok II i III stepena –kada je srce u teškoj bradikardiji, kada je puls ispod 50-60 otkucaja u minuti – to
je kontraindikacija i za β blokatore i za blokatore Ca kanala koji takođe vrše AV blokadu
Hipotenzija kada je Sistolni KP ispod 90 mmHg
ALFA BLOKATORI – 79min

U terapiji se koriste se α1 selektivni blokatori: Doksazosin, Prazosin, Terazosin Tamsulozin.

Fenoksibenzamin i Fentolamin si neselektivni α1 i α2 blokatori s tim što se fenoksibenzamin veoma čvrsto
vezuje, kovalentnim vezama za α1 i α2 receptore i dugotrajno ih blokira, za razliku od fentolamina koji takođe
blokira α1 i α2 receptore ali njegovo dejstvo je kratkotrajno zato što se labavije veže za ove receptore od
fenoksibenzamina.

Indikacije za davanje α blokatora:

hipertenzija , ali to nisu lekovi prve linije odbrane u hipertenziji, već mogu da se koriste kao lekovi druge
linije odbrane naročito kada je hipertenzija skopčana sa benignom hiperplazijom prostate jer su α1
blokatori izuzetno efikasni u benignoj hiperplaziji prostate, pa kada imamo i jedno i drugo oboljenje onda
naravno da će se pre operacije hiperplazije prostate dati α1 blokator i najčešće se daje tamsulozin
kod feohromocitoma daju se β blokatori, ali obavezno i isključivo zajedno sa α blokatorima

Neželjena dejstva α blokatora

α receptori su tzv brzi receptori za razliku od β receptora koji su tzv spori receptori u smislu efekata njihove
aktivacije. Zato pri davanju velikih doza adrenalina imamo kao prvi efekat vazokonstrikciju iako je adrenalin
predominantno vazodilatator, a kao drugi efekat, koji se tek posle demaskira, vazodilataciju.
Kako su α receptori brzi receptori tako je i α blokada, α1 blokada u krvnim sudovima, pre svega krvnim sudovima
kože i dolazi do naglog obaranja krvnog pritiska - naglo obaranje krvnog pritiska nikada nije dobra stvar, (nije
dobro ni kada imamo umereno povećanje krvnog pritiska, a naročito nije dobro izrazito povećanje krvnog
pritiska). To naglo obaranje krvnog pritiska može da dovede do hipoperfuzije organa i tkiva koji su neophodni za
život (mozak, srce, bubrezi). Neželjeno dejstvo α1 blokade je i posturalna hipotenzija a to je hipotenzija koja se
javlja prilikom naglog ustajanja i kao posledicu toga imamo refleksnu tahikardiju i palpitaciju. Refleksna
tahikardija u situaciji ako imamo hipertoničara sa anginom pectoris bi mogla da bude fatalna za tog pacijenta.
Zbog naglog obaranja krvnog pritiska može da dođe do gubitka svesti, zatim do padanja, a kod starijih ljudi i do
lomljenja kostiju (kod starijih žena, usled smanjenog nivoa estrogena u organizmu postaju osteoporotične kosti i
može biti jako opasno9. Prema tome gubitak svesti sa sobom vuče frakture.
Pospanost, što je opet u vezi sa slabom ishranjenošću mozga usled hipotenzije
α- blokatori, kao i svi antihipertenzivi ima loš uticaj na potenciju
β2-ADRENERGIČKI AGONISTI U TERAPIJI BRONHIJALNE ASTME

Kada govorimo o adrenergičkoj stimulaciji moraju da se spomenu i β2 adrenergičke agoinste koji imaju terapijsku
primenu. β2 adrenergički agoinsti koriste se u tretmanu astme i u tretmanu hronične opstruktivne bolesti pluća
(HOBP). Astma je mnogo češće oboljenje od HOBP. HOBP, pre svega hronični bronhitis i emfizem, prvenstveno
nastaju usled hroničnog, nekontrolisanog pušenja.
Kratkodelujući β2 agoinsti se koriste u akutnom napadu astme, a dugodelujuči β2 agoinsti se koriste u profilaksi
astme i HOBP ( ali pre svega astme).
Mehanizam antiasmatičnog dejstva:
Stimulacija β2-receptora glatke muskulature bronhija odnosno bronhodilatacija
Stimulacijom β2-receptora na ćelijama koje učestvuju u inflamaciji jer je astma pre svega jedno
inflamatorno oboljenje, pa stimulacijom β2 receptora na mastocitima, bazofilima, eozinofilima,
neutrofilima i limfocitima inhibira se oslobađanje inflamatornih medijatora
I na taj način β2 agoinsti su efikasni u astmi i HOBP.
Kratkodelujući β2 agoinsti su salbutamol fenoterol terbutalin.
β2 agoinsti su i tokolitici – ritodrin se koristi za tokolizu odnosno smirivanje glatkog mišića uterusa kad postoji
porođajna kontraktilnost uterusa i mogućnost spontanog pobačaja. Zato ženama koje piju tokolitike kada piju kafu
drhti im ruka ako su pre toga uzele lek zbog β2 agoinstičkog dejstva na nivou skeletne muslulature usled čega
dolazi do tremora. Takođe srce samo što im ne iskoči iz grudi muž misli da je zbog njega, ali nije nego zbog β2
agoinsta.
Fenoterol – ima zvezdicu i znak uzvika – za fenoterol je ustanovljeno da povećava smrtnost ukoliko se daje u
hroničnoj terapiji (svojevremeno sui ovi kratkodelujiući davani u hroničnoj terapiji pa je konstatovano da
naročito je za fenoterol, al ii salbutamol povećana smrtnost prilikom njihove primene, nego bez njihove primene,
pa malo boljom analizom tih rezultata konstatovano je da oni pacijenti koji traže hroničnu primenu ovih
kratkodelujućih imaju slabo kontrolisanu astmu, pa se postavljalo pitanje da li je smrt tu zbog bolesti ili leka.
Svejedno, ovi kratkodelujući se koriste samo u napadu, a u profilaksi dugodelujući β2 agoinsti za koje nije
konstatovano da povećavaju smrtnost, već obrtno – smanjuju je a to su pre svega salmeterol, formoterol.
Salmeterol i formoterol su dugodelujući β2 agoinsti koji se koriste u profilaksi astme i HOBP. Njihovo dejstvo je
dugotrajnije oko 12 sati traje, a kratkodelujući - kratko deluju, vrlo brzo nastaju –za par minuta i traju par sati, a
salmeterolu na primer dejsvo traje pola dana 12 sati, ali je početak dejstva odloženo za 10 do 20 minuta. Kod
formoterola je početak dejstva kraći za 2 do 3 minuta, dužina je takođe oko 12 sati
Kratkodelujući β2 agoinsti se koriste u akutnom napadu astme, a dugodelujući u profilaksi. Kratkodelujući se ne
koriste u profilaksi jer povećavaju smrtnost.
Neželjeni efekti β2 adrenergičkih agoinsta:
Svi neželjeni efekti proističu iz mehanizma dejstva ovih lekova.
Tremor posebno ruku – na ovo neželjeno dejstvo se vremenom javlja tolerancija
Digresija: na neka neželjena dejstva lekova se vremenom javlja tolerancija ili neka neželjena dejstva leka
mogu da se ublaže postepenim uvođenjem leka u terapiju otpočinje se manjim dozama i postepeno se
povećava doza do konačne terapijske doze
Palpitacije, tahikardija, aritmije – do aritmija odnosno palpitacije mogu da dovedu ne samo zbog β2
aktivacije odnosno aktivacije β1 u srcu, znači zbog β aktivacije u srcu, nego i zato što se β2 agonisti
koriste u formi inhalatora, a u inhalatorima se kao potiskivači veoma često koriste fluorirani
ugljovodonici koji povećavaju osetljivost miokarda na dejstvo kateholamina, a mi već imamo takav
kateholamin eksterno primenjen β2 agonisti - ne biogeni kateholamin, nego eksterno sintetisani.Otuda je
ovo neželjeno dejstvo na srce još više izraženo
Nervoza, glavobolja, periferna vazodilatacija i retko grčevi u mišićima.
Hipersenzitivne reakcije - paradoksalni bronhospazam – može paradoksalno da se javi bronhospazam
posle primene β2 agonista
Posle velikih doza moguća je hipokalijemija – kao što je već rečeno, adrenalin uteruje kalijum u ćeliju a
kako β2 agonist imitira dejstvo adrenalina pa može da dovede do hipokalijemije
α1 AGONISTI

Kao što je rečeno, α1 agonisti se ne koriste mnogo, ali kada se koriste koriste se kao nazalni dekongestivi u formi
kapi za nos kod kijavice, kod hiperemije, kod edema sluznice nosa it u moraju da se koriste kratkotrajno, najviše 3
do 5 dana i onda da se stane sa njihovom upotrebom, jer ukoliko se ne stane onda mogu da imaju kontra efekat,
mogu da budu kontraproduktivni odnosno da dovedu do još veće zapušenosti nosa i da se pacijent navuče na ovaj
lek i postane zavisnik od α1 agonista.
Ovi α1 agonisti su pre svega: fenilefrin, ksilometazolin, oksimetazolin, nafazolin. Efedrin najmanje dovodi do tog
takozvanog “rebound” efekta, efekta povraćaja hiperemije i edema sluznice zbog koga se ovi lekovi i koriste.

Noradrenalin u CNS –u
U CNSu neuroni koji luče NA se nalaze prvenstveno u locus-u coeruleus-u. U moždanom stablu noradrenergička
transmisija igra važnu ulogu u
Kontroli budnosti i pažnje
Regulaciji krvnog pritiska – blokada vazomotornog centra
Kontroli raspoloženja
Lekovi koji deluju na nor-adrenergičku transmisiju su antidepresivi, kokain, amfetamin, klonidin,
metildopa.
Metil dopa koristi se kao antihipertenziv u trudnoći. On je primarno α2 agonist. Klonidin je takođe
primarno α2 agonist.Što znači da oni zapravo α2 agonističkom aktivnošću inhibiraju oslobađanje
noradrenalina otuda su antihipertenzivi. Klonidin se više ne koristi, samo metil dopa se koristi u trudnoći.
Amfetamin se zloupotrebljava. On zapravo dovodi do blokade preuzimanja noradrenalina i dopamine i
zato dovodi do ekscitacije. Triciklični antidepresivi blokiraju preuzimanje noradrenalina i serotonina i na
taj način povećavaju koncentraciju noradrenalina u CNSu. Kokain takođe blokira preuzimanje norA u
presinapsu.
AUTONOMNI NERVNI SISTEM I NORADRENERGIČKA TRANSMISIJA - Radica Stepanović-Petrović

Periferni nervni sistem se sastoji iz sledećih glavnih elemenata:

autonomnog nervnog sistema (ANS), koji uključuje i enterički nervni sistem
somatskih eferentnih nerava koji inervišu skeletne mišiće
somatskih i visceralnih aferentnih nerava

Autonomni nervni sistem

Autonomni nervni sistem (ANS) se sastoji iz:

Simpatikusa
Parasimpatikusa
Enteričkog nervnog sistema
Enterički nervni sistem se sastoji od neurona čija tela leže u intramuralnim nervnim pleksusima GIT-a, na kojima
se završavaju simpatikusna i parasimpatikusna vlakna. Vlakna simpatikusa i parasimpatikusa takođe se završavaju
i direktno na glatkoj muskulaturi, žlezdama i krvni sudovima GIT-a.
Neki enterički neuroni funkcionišu kao mehanoreceptori ili hemoreceptori, tako da lokalnim refleksnim putem
mogu da kontrolišu GIT, bez drugih uticaja.
Farmakološki, enterički nervni sistem je kompleksniji od simpatikusa i parasimpatikusa, i uključuje mnoge
neuropeptide i druge transmitere (5-HT, NO, ATP).

Osnovna anatomija ANS

Sistem dva neurona u autonomnom putu poznata su kao preganglijski i postganglijski neuron.
Simpatički preganglijski neuroni imaju tela u lateralnim rogovima sive mase torakalnih i lumbalnih segmenata
kičmene moždine, a vlakna napuštaju kičmenu moždinu u spinalnim nervima čineći skup vlakana
torakolumbalnog simpatikusa. Preganglijska vlakna ostvaruju sinapse u paravertebralnom lancu simpatičkih
ganglija, koje leže sa obe strane kičmenog stuba. Ove ganglije sadrže ćelijska tela posganglijskih simpatičkih
neurona, čiji se aksoni ponovo pridružuju spinalnim nervima. Postganglijska vlakna namenjena organima trbušne
duplje i karlice, imaju ćelijska tela u prevertebralnim ganglijama u trbušnoj duplji.
Jedini izuzetak u strukturi sistema dva neurona je inervacija srži nadbubrežne žlezde. Ćelije srži nadbubrega koje
luče kateholamine su po efektima modifikovani postganglijski simpatički neuroni, a nervi koji do njih dolaze su
ekvivalent preganglijskih vlakana.
Parasimpatički nervi potiču iz dve odvojene regije CNS-a:
Kranijalne
Sakralne
Skup kranijalnih vlakana parasimpatikusa (PS) čine preganglijska vlakana nekih kranijalnih nerava:
Okulomotornog (III) – nosi PS inervaciju za oko
Facijalnog (VII) nosi PS inervaciju za pljuvačne,
Glosofaringealnog (IX) suzne žlezde i nazofarinks
Vagusa (X) – nosi PS inervaciju za srce, pluća, gornji deo GIT-a
Skup sakralnih parasimpatičkih vlakana:
polaze iz kičmene moždine (nervi erigentes – njihova stimulacija dovodi do erekcije)
ostvaruju sinapsu u pelvičnim ganglijama
kratka postganglijska vlakna odlaze do ciljnih organa:
donjeg dela GIT-a
mokraćne bešike
polnih organa

Simpatikus i parasimpatikus proizvode suprotne efekte (npr. u srcu, glatkim mišićima creva, mokraćne bešike), ali
ima organa gde deluje samo jedan od dva dela autonomnog sistema (npr. znojne žlezde i većina krvnih sudova
imaju samo simpatičku inervaciju, dok cilijarni mišić oka ima samo parasimpatičku inervaciju; bronhije imaju
samo parasimpatičku inervaciju, mada su veoma osetljive na cirkulišući adrenalin).
Pljuvačne žlezde: parasimpatikus – obilna i vodenasta pljuvačka;
simpatikus – oskudna pljuvačka bogata organskim materijama

Povezanost ANS i CNS

Hipotalamus i nucleus tractus solitarius (NTS) su glavna mesta integracije funkcija ANS, koje uključuju npr:
regulaciju telesne temperature, krvnog pritiska, metabolizma ugljenih hidrata i masti, ravnotežu vode,
reprodukciju...
Ove moždane strukture dobijaju signale pre svega putem ascendentnog spinobulbarnog trakta, ali i limbičkog
sistema, neostrjatuma i korteksa.

Osnovne funkcije ANS su:

kontrakcija i relaksacija vaskularnih i drugih glatkih mišića
sekrecija svih egzokrinih i nekih endokrinih žlezdi
srčani rad
energetski metabolizam, posebno u jetri, skeletnim mišićima, masnim ćelijama

Izvestan stepen autonomne kontrole imaju i drugi sistemi kao što su:
bubrezi
imuni sistem
somatosenzorni sistem

Neurotransmiteri u perifernom nervnom sistemu

Neurotransmiteri u ANS
Preganglijski neuroni su holinergički, a ganglijska transmisija ide preko nikotinskih holinergičkih receptora.
Postganglijski parasimpatički neuroni su holinergički muskarinskog tipa.
Postganglijski simpatički neuroni su adrenergičkog tipa.

HOLINERGIČKI RECEPTORI
Nikotinski
Muskarinski
ADRENERGIČKI RECEPTORI
Alfa (α)
Beta (β)

Neurotransmiteri u perifernom nervnom sistemu

Presinaptička modulacija
HOLINERGIČKI RECEPTORI

Nikotinski
Muskarinski
Oba tipa holinergičkih receptora (mAchR i nAchR) su lokalizovani presinaptički i postsinaptički.
Presinaptički mAchR autoreceptori inhibiraju oslobađanje, a presinaptički nAchR povećavaju oslobađanje Ach.
Nikotinski holinergički receptori su direktno vezani za jonski kanal i posreduju brzu ekscitatornu
sinaptičku transmisiju:
na n-m sinapsi
u autonomnim ganglijama
u različitim strukturama CNS-a

Muskarinski holinergički receptori su vezani za G-protein.

Muskarinski receptori: M1, M2,M3, M4, M5.

HOLINERGIČKI ANTAGONISTI

Blokatori nikotinskih holinergičkih receptora:

na n-m spojnici – pankuronijum
u vegetativnim ganglijama – heksametonijum

Blokator muskarinskih holinergičkih receptora:

atropin – neselektivni kompetitivni inhibitor muskarinskih receptora

MUSKARINSKI ANTAGONISTI – PARASIMPATIKOLITICI

Atropin – neselektivni kompetitivni inhibitor muskarinskih receptora
Efekti atropina:
Efekti na srce: - tahikardija
Efekti na glatke mišiće − relaksacija glatke muskulature:
bronhija
GIT-a (kontrakcija sfinktera)
bilijarnog trakta
urinarnog trakta (kontrakcija sfinktera)

Inhibicija sekrecije:
pljuvačnih
 suznih
bronhijalnih žlezda
znojnih
želudačnih

Oko: midrijaza, paraliza akomodacije

CNS: − Atropin - mali stimulatorni uticaj u terap. dozama, ali u toksičnim dozama izrazita stimulacija
(nemir, halucinacije, delirijum –bunilo).

Skopolamin (hioscin) – značajan depresorni efekat u terapijskim dozama (pospanost, amnezija),

suprotno - u prisustvu bola može izazvati ekscitaciju (nemir, halucinacije, delirijum –bunilo); ali može
izazvati i euforiju (i usled toga zavisnost); antiemetički efekat.

Noradrenergička transmisija

Dejstvo NA se završava:
preuzimanjem NA u presinaptički završetak (uptake 1 ili NET)
difuzijom NA iz sinaptičke pukotine i preizimanje od strane ekstraneuralnih tkiva (uptake 2 ili
ekstraneuralni transporter, ENT, OCT1, OCT2)
metaboličkom transformacijom (MAO, COMT)
Metabolizam kateholamina
3-metoksi-4-hidroksimandelična kiselina
(vanililmandelična kiselina - VMA) i
derivati etilenglikola – glavni metaboliti NA
i A koji se sekretuju u urin, a glavni
metabolit dopamina je homovanilna kiselina
(HVA).
Mandelična kiselina = bademova kiselina

Postoje 2 osnovna tipa adrenergičkih receptora: α i β

α i β adrenergički receptori imaju podtipove:
α - α1 β - β1
- α2 - β2
- β3

α: noradrenalin (NOR) > adrenalion > izoprenalin

β: izoprenalin > adrenalin > noradrenalin
Svi adrenergički receptori pripadaju familiji G-proteinvezanih receptora sa drugim glasnicima:
α1 – aktivira fosfolipazu C →IP3 i DAG
α2 – inhibiše adenilnu ciklazu →↓cAMP
Svi podtipovi β receptora – aktiviraju adenilnu ciklazu →↑ cAMP, aktivacija PKA i fosforilacija mnogih
celularnih proteina.

Glavni efekti aktivacije adrenergičkih receptora

α1 – receptori: vazokonstrikcija, relaksacija glatke muskulature GIT-a
α2 – receptori: inhibicija oslobađanja transmitera, inhibicija simpatičkog tonusa u moždanom stablu
 β1 – receptori: pojačanje frekvence i snage srca, sekrecija renina u bubregu
β2 – receptori: bronhodilatacija, vazodilatacija, relaksacija visceralne glatke muskulature, glikogenoliza i
glukoneogeneza, mišićni tremor
β3 – receptori: lipoliza
Selektivnost pojedinih agenasa na nivou npr. β-receptora je pre relativna nego apsolutna.
Ushodna i nishodna regulacija β receptora

Klinička primena blokatora adrenergičkih receptora:

Antagonisti β receptora
Antagonisti α receptora
Klinička primena agonista adrenergičkih receptora:
Agonisti β receptora
Agonisti α receptora

BETA BLOKATORI

Mehanizam dejstva: vezuju se za adrenergičke β-receptore i kompetitivno ih blokiraju →agonista u većoj

conc može da istisne blokator iz veze sa receptorom. Neki β- blokatori imaju osobine inverznih agonista.
Specifičnost vezivanja za β-receptore je osnovna osobina koja ovim lekovima omogućava uspešnu
primenu u terapiji.

Podela β-blokatora prema:

selektivnosti za određeni podtip β-receptora
parcijalnoj agonističkoj aktivnosti
α-adrenergičkoj blokadi
stabilizaciji ćelijske membrane
rastvorljivosti (lipo- ili hidrosolubilnosti)

Selektivnost β-blokatora
Kardioselektivni β1-blokatori (metoprolol, atenolol, bisoprolol, nebivolol) su u poređenju sa
neselktivnim, bezbedniji kod:
bolesnika sa astmom i opstruktivnom bolešću pluća
bolesnika sa perifernim vaskularnim oboljenjima
dijabetičara koji se leče insulinom
Nebivolol i vazodilatator preko NO.ANS - I
Kardioselektivnost nije apsolutna, već je relativna i dozno zavisna – gubi se posle primene velikih doza.
Parcijalna agonistička aktivnost
Neki β-blokatori (alprenolol, oksprenolol, pindolol) istovremeno blokiraju i delimično aktiviraju β-
receptore, ali u manjoj meri nego pravi β-agonisti. Imaju intrističku simpatomimetičku aktivnost (ISA).
Ovo je izgleda samo od teorijske važnosti, a pri primeni punih terapijskih doza, njihov agonisti čki efekat
se gotovo i ne javlja. A ukoliko se i javi, može biti više štetan nego koristan.

α-adrenergička blokada
Labetalol i karvedilol blokiraju α1, β1 i β2 receptore.

Stabilizatori ćelijske membrane

Propranolol, alprenolol, karvedilol imaju lokalno-anestetičku aktivnost.
Klinički značaj ove pojave nije jasan, jer ovaj mehanizam nije bitan za antiaritmijsko dejstvo β-blokatora,
osim u slučaju predoziranja.

Rastvorljivost (lipo- ili hidro-solubilnost) bitno utiče na farmakokinetički profil leka.

Liposolubilni (propranolol, metoprolol)
Hidrosolubilni (atenolol, nadolol, esmolol)

Farmakokinetika lipofilnih β-blokatora

Dobro se resorbuju iz GIT-a
Ekstenzivni metabolizam prvog prolaza kroz jetru
Metaboliti se izlučuju putem žuči
Poluvreme eliminacije je kratko (3-6 sati), ali biološko-terapijsko poluvreme je znatno duže zbog
zadržavanja lipofilnih lekova u tkivima. Primena 2-3 puta/dan

Farmakokinetika hidrofilnih β-blokatora

Nepotpuno se resorbuju iz GIT-a
Nema ekstenzivnog metabolizma u jetri
Eliminišu se bubregom u visokom procentu nepromenjeni
Poluvreme eliminacije je znatno duže (7-20 sati), pa se mogu primenjivati 1-2 puta/dan.

Kliničke posledice ovakve farmakokinetike

Kod bolesnika sa insuficijencijom jetre – smanjiti dozu lipofilnog leka ili propisati hidrosolubilni β-
blokator
Kod bolesnika sa insuficijencijom bubrega - smanjiti dozu hidrofilnog leka ili propisati liposolubilni β-
blokator

Farmakološka dejstva
Dejstvo zavisi od:
Tonusa simpatičkog sistema koji varira inter- i intraindividualno
Broja β-receptora
Brzine metabolizma koja je genetski regulisana
Efekti na :
Kardiovaskularni sistem (KVS)
Respiratorni trakt
Oko
Metabolički i endokrini efekti
Ostalo

Terapijska primena (indikacije) β blokatora

Najvažnije indikacije:
Koronarna bolest srca (angina pectoris i infarkt miokarda)
Hronična srčana insuficijencija
Arterijska hipertenzija
Srčane aritmije
Ostale indikacije:
Glaukom
Tireotoksikoza
Anksioznost
Profilaksa migrene
Benigni esencijalni tremor
Feohromocitom
Odvikavanje od alkoholizma

KORONARNA (ISHEMIJSKA) BOLEST SRCA

Ishemija miokarda znači nedostatak kiseonika zbog neadekvatne perfuzije miokarda.
Najčešći uzrok ishemije miokarda je: obstruktivna ateroskleroza epikardijalnih koronarnih arterija.
Ishemijska bolest srca (IBS) se klinički manifestuje kao:
Angina pektoris
Infarkt miokarda
Naprasna srčana smrt

β blokatori
Primenjuju se profilaktički u cilju smanjivanja jačine i učestalosti napada stabilne i nestabilne angine
pektoris.
Antianginozna dejstva, kao posledica blokade adrenergičke aktivnosti:
Smanjenje brzine srčanog rada
Smanjenje kontraktilnosti srca
Smanjenje arterijskog pritiska
Smanjenje perifernog otpora (naročito kod karvedilola koji deluje i kao α-blokator)
Pri primeni sa nitratima štite srce od ↑tonusa simpatikusa

HRONIČNA SRČANA INSUFICIJENCIJA (kongestivna srčana insuficijencija, KSI)

SI je klinički sindrom u kome srce kao pumpa ne može da zadovolji sve metaboličke zahteve organizma.
β blokatori:
Koriste se u svim stepenima stabilne KSI.
Kreće se sa malim dozama leka i doza se podešava nedeljama i mesecima.
Značajno smanjuju smrtnost (do 65%) !!! kod pacijenata sa KSI.
β blokatori koji se primenjuju u KSI:
Karvedilol
Metoprolol (sukcinat)
Bisoprolol
Mehanizam dejstva – prevencija neželjenih dejstava povećanja tonusa simpatikusa i SI. Utiču na
remodelovanje srca. Antiaritmijsko i antiishemijsko dejstvo β blokatora – umnogome utiču na smanjenje
smrtnosti

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA
Hipertenzija
Stepen I (blaga) 140-159/90-99
Stepen II (umerena) 160-179/100-109
Stepen III (teška) ≥ 180/110
 Izolovana sistolna hipertenzija ≥ 140/< 90
Cilj terapije hipertenzije: pritisak treba da bude < od 140/90.
Kod pacijenata sa dijabetesom, cilj je pritisak < od 130/80.
β adrenergički antagonisti
U meta analizi velikih kliničkih studija (Lancet, 2005; J Hypertension, 2006) je pokazano da su β
blokatori manje efikasni u poređenju sa drugim antihipertenzivima (Ca +2 blokatorima, inhibtorima RAS
sistema) u smanjivanju kardiovaskularnih događaja (moždani udar, ukupni kardiovaskularni
događaji).
Zbog ovoga β blokatori više nisu lekovi prvog izbora u rutinskoj inicijalnoj terapiji HT!!!
Mogu se, međutim smatrati lekovima prvog izbora u slučaju hipertoničara:
sa anginom pektoris
posle infarkta miokarda
sa tahikardijom
sa KSI
trudnoća (labetalol)
Pretpostavljeni mehanizmi antihipertenzivnog dejstva β blokatora:
Blokada β1 receptora u srcu
Blokada β1 receptora u jukstaglomerularnom aparatu bubrega
Blokada simpatičke aktivnosti vazomotornog centra (samo liposolubilni)
Blokada presinaptičkih β receptora
Kod karvedilola i labetalola dodatno i α1 blokada
Antihipertenzivno dejstvo se postepeno razvija i puni efekat se postiže tek posle 14 dana lečenja.

SRČANE ARITMIJE
II grupa – β blokatori – blokiraju elektrofiziološke efekte kateholamina koji su od značaja za nastanak
aritmija; produžavaju refraktarni period u AVčvoru.
Otklanjaju hipokalijemiju uzrokovanu povećanim oslobađanjem adrenalina u stresu (propranolol).
β blokatori koji se primenjuju u lečenju aritmija:
Propranolol
Metoprolol
Atenolol
Esmolol
Sotalol

Ostale indikacije:
Glaukom
Tireotoksikoza
Anksioznost
Profilaksa migrene
Benigni esencijalni tremor
Feohromocitom
Odvikavanje od alkoholizma

Beta blokatori registrovani kod nas:

Atenolol (Prinorm, Panapres)
Metoprolol (Presolol)
Propranolol
Bisoprolol (Concor, Tensec)
Nebivolol (Nevotens)
 Sotalol (Darob mite)
Karvedilol (Karvileks, Milenol)

NEŽELJENI EFEKTI
β blokatori se generalno dobro podnose i najveći broj neželjenih efekata je blag:
Bradikardija
Smanjenje srčane kontraktilnosti (srčana insuficijencija)
Hipotenzija
Hladni ekstremiteti (Raynaud-ov sindrom)
Bronhokonstrikcija
Metabolički (hipo- i hiperglikemija, uticaj na lipide, gojaznost)
Zamor
CNS (glavobolja, sedacija, poremećaj spavanja, depresija)
Smanjenje libida i potencije
Sindrom obustave prilikom naglog prekida primene leka

KONTRAINDIKACIJE:
Astma i HOBP *
Dekompenzovana srčana insuficijencija
AV blok II i III stepena
Jaka bradikardija (puls ispod 50-60 otkucaja/min)
Hipotenzija (Sistolni KP ispod 90 mmHg)
* U retkim situacijama, kada nema alternative, kardioselektivni β blokatori se mogu dati ovim pacijentima, uz
nadzor lekara specijaliste.
α – BLOKATORI
Doksazosin
Prazosin
Terazosin
Tamsulozin

Fenoksibenzamin
Fentolamin

Indikacije:
hipertenzija (kao lekovi druge linije u lečenju rezistentne hipertenzije)
benigna hiperplazija prostate
feohromocitom (fenoksibenzamin, fentolamin)

Neželjena dejstva:
posturalna hipotenzija, tahikardija, palpitacije
gubitak svesti
pospanost
glavobolja
erektilna/ejakulatorna disfunkcija

β2-ADRENERGIČKI AGONISTI U TERAPIJI BRONHIJALNE ASTME

Podela na
Kratkodelujuće (samo za simptomatsku terapiju astme)
Dugodelujuće (za profilaksu sa inhalacionim glukokortikoidima)
 Mehanizam antiastmatičnog dejstva
Stimulacija β2-receptora glatke muskulature bronhija
Stimulacijom β2-receptora na mastocitima, bazofilima, eozinofilima, neutrofilima i limfocitima inhibira
se oslobađanje inflamatornih medijatora.

Kratkodelujući β2-adrenergički agonisti:

Salbutamol*
Fenoterol** !!
Terbutalin
Takođe su i tokolitici (posebno ritodrin).
Koriste se za simptomatsku terapiju po potrebi, ali ne i za hroničnu terapiju.
Dejstvo im otpočinje za 1-5 minuta i traje 3-5 sati (kada se primene inhalaciono).

Dugodelujući β2-adrenergički agonisti:

Salmeterol
Formoterol
Koriste se za dugotrajnu terapiju sa inhalacionim glukokortikoidima.
Početak dejstva salmeterola je 10-20 minuta, a dužina dejstva oko 12 sati. Formoterol, međutim otpočinje
sa dejstvom za 2- 3 minuta, a dužina dejstva je oko 12 sati.
Neželjeni efekti β2-adrenergičkih agonista:
Tremor posebno ruku
Palpitacije, tahikardija, aritmije (povećana osetljivost srca na kateholamine usled primene komercijalnih
inhalatora, koji kao potiskivače leka imaju fluorirane ugljovodonike).
Nervoza, glavobolja, periferna vazodilatacija i retko grčevi u mišićima.
Relativno brzo se javlja tolerancija na ove neželjene efekte β2-stimulacije.
Hipersenzitivne reakcije (paradoksalni bronhospazam, angioedem, urtikarija, hipotenzija).
Posle velikih doza moguća je hipokalijemija.
Bezbednost primene!

α1- AGONISTI
Adrenalin
Nazalni dekongestivi
fenilefrin
ksilometazolin
oksimetazilin
nafazolin
Efedrin
Ograničavajući faktori njihove primene: gubitak efikasnosti, “rebound” hiperemija nosne sluznice i
pogoršanje simptoma pri hroničnoj primeni ili pri obustavi terapije.

NOR u CNS-u
Tela neurona su uglavnom u ponsu i meduli: locus coeruleus, retikularna formacija moždanog stabla.
Nor-adrenergička transmisija igra važnu ulogu u:
Kontroli budnosti i pažnje
Regulaciji krvnog pritiska
Kontroli raspoloženja
Lekovi koji deluju na nor-adrenergičku transmisiju su antidepresivi, kokain, amfetamin, klonidin,
metildopa.
HOLINERGIČKA TRANSMISIJA – Aleksandra Novaković – 10 predavanje

Šta zapravo radi ANS u organizmu?

ANS upravlja mehanizmima pomoću kojih se održavaju funkcije najvažnijih organa i organskih sistema kao što
su srce, glatki mišići i žlezde. On stoji van voljne kontrole. Što se tiče lekova, oni mogu da deluju kako na sam
autonomni nervni sistem tako i na efektorne organe koji su inervisani od strane ANSa.
Razlikujemo 2 tipa autonomnih vlakana. Prvi tip su vlakna koja prenose impulse od periferije prema centralnom
nervnom sistemu i nazivaju se autonomnim aferentnim vlaknima,a drugi tip su vlakna koja sada obrnuto prenose
impulse od CNS-a prema periferiji i to su autonomna eferentna vlakna.
Eferentni put predstavlja jedan lanac koji se sastoji od dva neurona presinaptičkog i postsinaptičkog. U zavisnosti
gde su locirani presinaptički neuroni, odnosno telo presinaptičkog neurona, izvrsena je anatomska podela
autonomnog nervnog sistema na simaptički ili torako-lumbalni i parasimpatički odnosno kranio-sakralni deo
ANS-a.
Kada je u pitanju parasimpatikus telo preganglijskog neurona (telo preganglijskog parasmpatičkog neurona) se
nalazi u mezencefalonu, medule-i oblongate-i i sakralnom delu kičmene moždine. Tela preganglijskog neurona
pređu u preganglijska parasimpatička vlakna koja se ne pružaju direktno do organa koji inervišu, već na tom svom
putu imaju jednu usputnu ____ stanicu u tim ganglijama___3:40 gde formiraju sinapse sa telima postganglijskih
parasimpatičkih neurona. Ta tela postganglijskih parasimpatičkih neurona se nalaze ili u blizini organa koji
inervišu, pa te ganglije u koje su ona (tela) smeštena se nazivaju terminalne ili pak u samom zidu organa koji
inervišu pa se nazivaju ultra______4:10i od tela tog postganglijskog parasimpatičkog neurona kreću tanka
postganglijska parasimpatička vlakna dužine od 1 mm do nekoliko cm koja formiraju sinapsu sa efektornim
ćelijama.
Druga podela ANS-a je farmakološka. Na osnovu neurotransmitera koji se oslobađa iz postganglijskih vlakana,
ANS se deli na holinergički i noradrenergički.
Kada je u pitanju parsimpatikus, sva preganglijska kao i sva postganglijska parasimpatička vlakna oslobađaju
acetil-holin (Ach).

Holinergička neurotransmisija
Ach se sintetiše u nervnom završetku i prva stvar neophodna za sitezu acetil holina je holin koji stiže u neuronski
završetak zahvaljujući Na zavisnom transporteru (nosaču). U membrane postoji jedan nosač koji ubacuje holin u
nervni završetak.
Taj holin se u nervni završetak ubacuje u vezikule odnosno pod uticajem CAT (kat) enzima holin-acetil-
transferaze. To je enzim koji prenosi acetil grupu sa acetil koenzima A na holin i formira se acetiholin. Taj acetil
holin se najvećim delom deponuje u ovim vezikulama i u te vezikule se ubacuje zahvaljujući vezikularnom
nosaču, odnosno transporteru.Dakle, kada je transporter smešten na kraju vezikula ubacuje acetilholin u vezikule.
Iz ovih vezikula acetilholin se oslobađa procesom egzocitoze, a za taj proces je neophodan kalcijum Ca.
Kada se acetilholin oslobodi on deluje na postsinaptičke holinergičke receptore, a jednim delom i na presinaptičke
holinergičke receptore. Postsinaptički holinergički receptori su dva tipa:
Muskarinski, a dalje razlikujemo 5 podtipova muslarinskih receptora M1-5 i
Nikotinski tip receptora
Što se tiče preinaptičkih receptora, razlikujemo
Presinaptičke autoreceptore i
Presinaptičke heteroreceptore.
Dejstvom na presinaptičke auto receptore __9:30___ jedan neurotransmitter utiče na svoje sopstveno dalje
oslobađanje može da ga stimuliše, a može i da ga inhibira. Konkretno ovde, acetilholin kada deluje na M2 i M4
autoreceptore on inhibira svoje dalje oslobađanje _____ iz nervnog pršljena.Sa druge strane, acetilholin
aktivacijom presinaptičkih nikotinskih autoreceptora stimuliše svoje dalje oslobađanje.
Dejstvom na presinaptičke heteroreceptore jedan neurotransmitter utiče na oslobađanje nekog drugog
neurotransmitera iz nervnih završetaka.Primer, acetilholin, kada aktivira presinaptičke M2 i M4 heteoreceptore ,
on na taj način inhibira dalje oslobađanje noradrenalina.
Kada je taj acetilholin odradio svoju ulogu, funkciju, ostavio tu neku informaciju koju je prenosio na nivou
receptora, šta se dalje dešava sa njime?. Tah Ach sada podleže hidrolizi pod uticajem enzima aceti-holin –
esteraze. Oslobađa se holin koji biva ponovno preuzet u nervni završetak. (ovo je sve što treba o sintezi i
razgradnji Ach da znamo – to je odgovor na pitanje holinergička transmisija))

Holinergički muskarinski receptori

Holinergički muskarinski receptori pripadaju onoj najvećoj familiji receptora- receptora vezanih za G-protein. To
su tzv metabotropni receptori. Svi muskarinski receptori pripadaju grupi metabotropnih receptora.
Struktura: sastoje se od jednog dugačkog polipeptidnog lanca koji 7 puta prolazi kroz ćelijsku membranu i tom
prilikom formira 7 transmembranskih domena ( na slici označeno od 1 do 7 su transmembranski domeni).
Razlikujemo N-terminalni odnosno ekstracelularni kraj lanca, tj ovog receptora i C-terminalni, odnosno
intracelularni deo ovog receptora. Mesto za koje se vezuje odgovarajući ligand nalazi se u “džepu” , to je jedna
varijanta, okružen transmembranskim domenom ili pak druga varijanta na ekstracelularnom delu N-terminalnog
kraja receptora. Mesto sa kojim G-protein stupa u interakciju nalazi se na 3. Citoplazmatskoj, odnosno
intracelularnoj petlji.
Što se tiče neparnih muskarinskih holinergičkih receptora, svi neparni su vezani za Gq protein tako da njihova
aktivacija dovodi do aktivacije Gq proteina i efektornog enzima koji je u ovom slučaju fosfolipaza C.
Kada su pitanju parni muskarinski holinergički receptori, M2 I M4.oni su vezani za Gi, za inhibitorni G-protein i
njihova aktivacija dovodi do aktivacije Gi proteina odnosno ima za posledicu inhibiciju efektornog enzima a to je
adenilat ciklaza, pa samim tim pada kocentracija cAMP, ali pored inaktivacije ovog efektornog enzima adenilat
ciklaze, ovde postoji i aktivacija K+ kanala (kalijum izlazi imamo ____19:30 hiperpolarizaciju) i inhibiciju
(blokadu) voltažno-zavisnih Ca2+ kanala.
M1 receptori su poznati pod nazivom “nervni”muskarinski holinergički receptori zato što ih najviše ima upravo u
CNS-u
M2 su poznati pod nazivom “srčani”zato što ih pre svega ima u srcu, a ima ih i u glatkim mišićima.
M3 poznati pod nazivom “žlezdani” ii ma ih uglavnom u žlezdama,u glatkim mišićima (krvnih sudova i GIT-a) i
endotelnim ćelijama krvnih sudova.

Nikotinski holinergički rceptori

Postoje 2 tipa: NN i NM.
NN se nalaze u ganglijama i u srži nadbubrežne žlezde.
NM se nalaze u skeletnim mišićima.
Nikotinski receptori su ligand zavisni jonski kanali i sastoje se iz 5 subjedinica.
Slika – nikotinski receptor u čiji sastav ulaze dve α subjedinice, β,γ i δ. Da bi došlo do konformacionih promena
jonskog kanala, odnosno ovog receptora, neophodno je da se za ovaj receptor veže 2 molekule acetil-holina.
Mesto za vezivanje ovih molekula acetil-holina se nalazi između α i njene susedne subjedinice i kada se acetil-
holin veže nastupaju te konformacione promene, kanal se otvara i joni Na ulaze u ćeliju i generiše se ovaj brzi
EPSP. Od momenta kada se ligand veže za ovaj receptor, do pojave određenog efekta vreme se meri u
milisekundama (ms) – jako brzo se postižu efekti.

Agonisti muskarinskih receptora

Agoniste muskarinskih receptora možemo da podelimo u 2 grupe:
Estri holina i
Alkaloidi
U estre holina, osim samog acetil-holina koji inače nije u kliničkoj primeni – jako se brzo razgrađuje pod
dejstvom acetilholin-esteraze, dejstvo mu traj ekratko, tako da praktično nema nikakvu kliničku primenu i
koristi se samo u eksperimentalne svrhe, u ovu grupu spade i metaholin, karbahol i betanehol. U kliničkoj
primeni od estra holina su karbahol koji se koristi u terapiji glaucoma i betanehol koji se koristi u
hipotoniji kod postoperativnog ileusa, daje se oralno. Vrlo često maltene kod svakog drugog pacijenta
posle operacije dolazi do zastoja creva – onemogućen je prolaz tog crevnog sadržaja i da bi se pokrenula
peristaltika, da bi došlo do kontrakcije tih glatkih mišića GITa daje se betanehol. Betanehol se koristi još i
 kod postoperativne retencije urina.Vrlo često, takođe posle operacija kod pacijenata dođe do retencije
urina i da bi se stanje što pre popravilo daje se betanehol.
U alkalode spade pilokarpin koji ima ulogu u terapiji glaucoma i daje se i u oblikiu kapi za oči i u obliku
gela – on može da se da ređe, jedanput dnevno. Zatim tu spade muskarin koga ima u pečurkama i
toksičan je, zatim oksotremorin, itd.
(one koje treba upamtiti su ovi koji imaju kliničku primenu uključujući naravno i acetil holin)

Tabela na kojoj je prikazana osetljivost agonista muskarinskih receptora na dejstvo acetilholin esteraze, enzima
koji ga razgrađuje. Acetilholin je najosetljiviji, zbog toga i njegovo dejstvo traje kratko, dok su gotovo potpuno
neosetljivi na dejstvo ovog enzima karbahol i betanehol.U druge dve kolone prikazano je dejstvo ovoh estara
holina na muskarinske i nikotinske receptore.Betanhol spade u grupu agonista muskarinskih receptora, međutim
neki drugi deluju i na muskarinske i na nikotinske receptore, recimo acetilholin i karbahol.(Dakle neki estri holina
deluju i na nikotinske i na muskarinske receptore. )

Efekti agonista muskarinskih receptora:

Efekti agonista muskarinskih receptora na KVS:
Na srce: u srcu su primarno prisutni M2 muskarinski holinergički receptori i ima ih u SA čvoru, u AV
čvoru, u mišićima pretkomora, i ono što je bitno da zapamtimo je da je veoma mali broj M2 receptora
prisutno u komorama.Svuda ih ima u srcu, i u nodalnom tkivu i u mišićima pretkomora ali kada su u
pitanju komore tu je zastupljen jako mali broj M2 receptora. Efekti parasimpatikusa preko M2 receptora
na srce su sledeći:
kada je u pitanju dejstvo na SA čvor smanjuje se frekvenca rada srca,
kada je u pitanju dejstvo na predkomore smanjuje se kontraktilnost
AV čvor – dolazi do smanjenja brzine provođenja impulsa
I parasimpatikus ima slab efekat na komore, što je sasvim logično jer je tu jako mali broj M2 receptora.
M2 receptori su receptori vezani za Gi protein i njihova aktivacija dovodi do inhibicije adenilat ciklaze i do pada
cAMP-a, a sa druge strane dolazi do aktivacije K+ kanala i hiperpolarizacije i blockade voltažno-zavisnih Ca
kanala.
Kada su u pitanju efekti parasimpatikusa na krvne sudove, kao što se vidi (tabela), krvni sudovi nemaju
direktnu parasimpatikusnu inervaciju.Ali, to ne znači da krvni sudovi ne poseduju holinergičke receptore
(glatki mišići krvnih sudova i endotelne ćelije poseduju holinergičke muskarinske receptore i to M3
receptori)
Ako egzogeno aplikujemo pacijentu acetilholin izazvaće vazodilataciju ali samo ako je endotel očuvan i
prisutan, a ako je endotel oštećen i ako ga uklonimo (npr radimo neki eksperiment), onda acetilholin će
izazvati vazokonstrikciju na krvnim sudovovima.
Kako se to objašnjava? (slika) Imamo acetil-holin, endotelne ćelije i vaskularne glatke mišićne ćelije.
Ukoliko je endotel očuvan, na površini endotelnih ćelija nalaze se M3 receptori. Acetilholin veže se i
aktivira te M3 receptore, a oni su vezani za Gq protein, pa dolazi do aktivacije fosofolipaze C, što dovodi
do povećanja koncentracije Ca2+ intracelularno (u endotelnim ćeijama).Međutim, u tim endotelnim
ćelijama ta povećana koncentracija jona Ca2+ je neophodna za aktivaciju endotelne NO sitetaze (eNOS).
To je enzim koji učestvuje u sintezi azotnog oksida u endotelnim ćelijama. Znači, kada je endotel očuva,
Ach se veže za M3 receptore smeštene u tim endotelnim ćelijama. Aktivacija M3 receptora dovodi do
aktivacije Gq proteina, PLC, itd i dovodi na kraju do povećanja intracelularne koncentracije Ca 2+. Taj
Ca2+ je u tim endotelnim ćelijama potreban za aktvaciju enzima koji učestvuje u sintezi NO-a. To je
eNOS.I sada je došlo do sinteze ovih endotelnih relaksirajućih faktora (EDRF) kao što je NO. Taj NO
odlazi u glatke mišićne ćelije krvnih sudova i tamo izaziva vazodilataciju. Zbog toga kada je endotel
očuva, pod uticajem egzogeno aplikovanog acetil-holina ili bilo kog drugog agoniste muskarinskih
receptora dolazi do vazodilatacije.
U drugoj situaciji,imamo oštećen edndotel, ili radi se eksperiment na izolovanom krvnom sudu, skroz je
skinut endotel i ostali su samo glatki mišići. Na tim glatkim mišićima se takođe nalaze M3 receptori.Sada,
Ach deluje direktno na M3 receptore smeštene u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama. I opet ista priča,
aktivira se Gq protein, aktivira se fosfolipaza C i opet će da poraste intracelularna koncentracija jona
Ca2+.Ali u ovim ćelijama ta povećana koncentracija Ca2+ vezaće se za kalmodulin itd i doćiće do
vazokonstrikcije.To oslobađanje kalcijuma je u endotelnim ćelijama dovelo do oslobađanja NO-a,
odnosno do njegove sinteze, a u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama povećanje intracelularne
koncentracije Ca2+ dovodi do vazokonstrikcije.
Kada damo acetilholin u malim dozama dolazi do generalizovane vazodilatacije, međutim, za postizanje
određenih efekata na srce, potrebne su veće doze Ach da bi došlo do usporavanja frekvence rada, da bi se
usporilo provođenje kroz AV čvor.
Efekti na GIT: generalno, agonisti muskarinskih receptora, uglavnom izazivaju kontrakciju glatke
muskulature i uglavnom ide preko ovih M3 receptora (nije bitno da li su to krvni sudovi, GIT, itd, takav
efekat uglavnom imaju). U GIT-u izazivaju kontrakciju glatke muskulature, povećavaju pokretljivost
(motilitet), izazivaju dilataciju sfinktera i stimulišu sekreciju žlezda u GIT-u.
Efekti na genito-urinarni trakt: kontrakcija detrusora, relaksacija trigonuma i sfinktera.
Efekti na pluća: izazivaju bronhokonstrikciju - usled dejstva na glatke mišiće bronhija, agonisti
muskarinskih receptora izazivaju bronhokonstrikciju i stimulacija bronhijalne sekrecije
Efekti na oko: (biće detaljno objašnjeno) mioza i agonisti muskarinskih receptora izazivaju i
akomodaciju.Mioza – suženje zenice
Efekti na žlezde: agonisti muskarinskih receptora stimulišu sekreciju svih mogućih žlezda i pljuvačnih i
digestivnih i suznih i znojnih i bronhijalnih žlezda

Anatomija oka

Organ za vid, odnosno oko, smešteno je u očnoj duplji, odnosno orbiti.U sastav oka ulaze očni živac ili
očni nerv, očna jabučica (bulbus oculi) i pomoćni organi oka.
Što se tiče očne jabučice (bulbus oculi), ona izgleda kao ____40min. kugla koja je na jednom svom kraju
nešto jače ispupčena. Ona sadrži prozračne elemente kao što su očnu vodicu, očno sočivo (lens) i
staklasto telo (corpus vitreum). Oni (taj prozračni sadržaj očne jabučice) su obavijeni sa tri opne.
Prva opna je spoljna ili fibrozna opna.Uloga te spoljne, fibrozne opne je da obezbedi čvrstinu i obezbedi
oblik očne jabučice (da očna jabučica zadrži svoj oblik) i odupire se intrabulbarnom pritisku koji je bitan
za jasnoću vida. Ova spoljna fibrozna opna sastoji se od svog zadnjeg, beličastog dela (beličasto na slici)
koji se naziva beonjača odnosno sclera (lat.). Beonjača (sclera) je u svom zadnjem delu izbušena sitnim
otvorima koji omogućavaju prolaz snopova optičkog nerva i omogućavaju prolaz krvnih sudova. Prednji
deo ove fibrozne spoljne opne je potpuno prozračan (providan) i naziva se rožnjača (cornea lat.) Rožnjača
(cornea) ima jaču moć prelamanja svetlosti od samog sočiva međutim ona gubi tu moć prelamanja
svetlosti kada zaronimo pod vodom (i zato kada ronimo i želimo da gledamo pod vodom, sve predmete
vidimo pomalo nejasno - zbog gubitka te moći prelamanja svetlosti pod vodom, ali zato kada stavimo
masku za ronjenje, tu se zadrži jedan tanak sloj vazduha koji omogućava rožnjači da prelama svetlost i
kada zaronimo sa maskom mi jasno vidimo predmete pod vodom).
Srednje oko – sudovi na oku - kada bi se skinula ta spoljna opna ostalo bi srednje oko. Srednje oko su
sudovi na oku. Ta srednja sudovna opna sadrži krvne sudove, sudove za ___46:18,nerve i fibratne ćelije.
Srednja sudovna opna se sastoji iz 3 elementa (3 dela) a ta 3 elementa su postavljena jedan iza
drugog.Zadnji deo je sudovnjača ili chorioidea (ispod sfere na slici) koja je bogata arterijskom mrežom.
Sledeći deo je cilijarno telo. Cilijarno telo ima cilijarne nastavke i epitelne ćelije tih cilijarnih nastavaka
produkuju, stvaraju očnu vodicu.( Cilijarno telo se nalazi sa obe strane). U sastav cilijarnog tela ulazi i
cilijarni mišić.
I treći, prednji deo, gledano od pozadi sudovnjača- cilijarni deo i napred je iris ili duzica. Centralni otvor
irisa jeste zenica (pupila) koja reguliše količinu svetlosti koa ulazi u oko. Iris (dužica) sadrži 2 mišića –
jedan kružni (cirkularni) i jedan radijalni.
Unutrašnja opna oka je dvolista i sastoji se iz spoljnog lista koji je pigmentni i sadrži veliku količinu
mrkog pigmenta i unutrašnjeg lista - retina odnosno mrežnjača i ona sadrži one (pod)receptore koji
 reaguju na boje i na svetlost.U retini (mrežnjači) vidi se ona žuta mrlja sa svojom centralnom jamicom
zato što kad jasno i dobro vidimo tu pada žiža sočiva.
Bitna je očna vodica, očno sočivo koje je tip konveksno i bitno je staklasto telo koje je ispunjeno sa 90%
vode.
Efekti parasimpatikusa na muskarinske holinergičke receptore u oku su mioza odnosno suženje zenice.
Iris – dužica sadrži 2 mišića. Prvi je kružni mišić ili musculus sfincter pupilae – mišić sfinkter zenice.
Ovaj kružni mišić ima parasimpatikusnu inervaciju (slika –postganglijski parasimpatikusni nerv), tu
imamo Ach i muskarinske M 1 54 min receptore i aktivacijom muskarinskih receptora taj kružni mišić se
kontrahuje i dolazi do sužavanja zenice.
(na ispitu često se traži da se objasni)
Drugi mišić se takođe nalazi u irisu i to je mišić dilatator zenice – dilatator pupilae. On ima simpatikusnu
inervaciju, i noradrenalin koji se oslobodi iz tih postsinaptičkih simpatičkih vlakana tako deluje na α1
receptore i izaziva dilataciju. Dakle, mišić se kontrahuje od zenice.
Kružni se kontrahovao ka zenici – mišić sficter pupilae kada se kontrahuje kontrahuje se ka zenici i javlja
se mioza odnosno sužavanje zenice, a ovaj radijalni kada se kontrahuje kontrahuje se od zenice i dovodi
do njenog širenja odnosno midrijaze.
Agonisti muskarinskih receptora izazvaće miozu, a antagonisti izazvaće midrijazu.
Agonisti adrenergičkih receptora izazvaće midrijazu, a antagonisti miozu.
Akomodacija je adaptacija ili prilagođavanje oka da vidi predmete iz blizine.
Na koji način lekovi-agonisti muskarinskih receptora nam omogućavaju da vidimo predmete iz bliza?
Kao što je rečeno, cilijarno telo sadrži cilijarni mišić. Taj cilijarni mišić sadrži M3 receptore, a očno
sočivo je preko ovih finih vlakana povezano sa cilijarnim telom, odnosno cilijarnim mišićima (i sa jedne i
sa druge strane). Kada acetil-holin npr aktivira M3 receptore koji se nalaze u cilijarnom mišiću dolazi do
kontrakcije mišića ( uvek preko M3 receptora dolazi do kontrakcije glatkih mišića), ali kada se kontrahuje
kontrahuje se ka sočivu vratanca koja se nalaze između cilijarnog mišića i sočiva će se olabaviti a sočivo
će se ispupčiti. Time on omogućava sočivu da bolje prelomi svetlost i time omogućava akomodaciju i na
taj način mi možemo da vidimo predmete iz bliza. I obrnuto – kada se mišić relaksira, on se relaksira od
sočiva, vlakanca/vratanca 59:35 se zatežu i sočivo se nekako prosto spljošti.
(na ispitu miozu, midrijaza, akomodacija, uticaj Ach na M3 )

Lekovi koji se koriste u cilju izazvanja mioze – motici koriste se:

karbahol i pilokarpin (alkaloid) – direktno deluju na sfinkter pupile i izazivaju miozu i kada dođe (ako
dođe) do njihove resorpcije izazivaju minimalne sistemske efekte. To su lekovi koji imaju direktno
dejstvo na muskarinske holinergočke receptore smeštene na mišiću sfinktera pupile.
Postoje i lekovi sa indirektnim dejstvom. To su lekovi koji inhibiraju enzim Ach-esterazu, dakle lekovi
koji inhibiraju enzim koji razgrađuje acetetil- holin pa zapravo potenciraju dejstvo holina. To je recimo
ehotiofat-jodid.
Produkcija i oticanje očne vodice – pitaju bilo vezano za parasimpatikus bilo vezano za terapiju glaucoma
Očnu vodicu produkuju epitelne ćelije cilijarnih nastavaka i vrše sekreciju očne vodice i to u zadnju
komoru___oka 8koja je manja od prednje) 62:21. Ta očna vodica prolazi kroz pupilu, prolazi kroz zenicu i stiže u
treću komoru, odnosno prednju očnu komoru. Ta očna vodica je važna za regulaciju intraokularnog pritiska,
obezbeđuju kiseonik,hranljive materije (cornea (rožnjača) i očno sočivo (lens) nisu vaskularizovani – nemaju
krvne sudove, tako da preko nje stižu sve hranljive materije i odvodi se štetan materijal).
Kada je očna vodica stigla u prednju očnu komoru dalje se dešvaju različiti putevi oticanja te očne vodice iz
prednje komore.Razlikujemo 2 puta oticanja očne vodice iz prednje očne komore:
Prvi, glavni put je episkleralni put oticanja očne vodice. 80% očne vodice napušta prednju očnu komoru
uprvo ovim putem.
Slika - vidi se cornea – rožnjača i dužica-iris.Ova vodica iz prednje očne komore prvo mora da prođe
kroz otvore trabekularne mreže. Trabekularna mreža izgleda kao jedan sunđer i on je “prošaran” malim
sitnim otvorima kroz koje očna vodica mora da prođe.Kada prođe kroz otvore, očna vodica stiže u
Šlemov kanal. Iz Šlemovog kanala odlazi u episkleralni venski sitem (to je sistem beonjača____67:20)
 Cilijarno telo, odnosno cilijarni mišić ima M3 receptore i kada se cilijarni mišić kontrahuje dovodi do
akomodacije oka, ali i do toga da toga da se prošire otvori trabekularne mreže i omogućava se lakše
oticanje, odnosno pojačava oticanje očne vodice episkleralnim putem.
Drugi put oticanja je uveoskleralni put i tim putem otiče preostalih 20% očne vodice. Očna vodica prolazi
kroz koren irisa i zatim dalje prolazi kroz prostor u cilijarnom telu odnosno,cilijarnom mišiću i odlazi u
suprahorioidni prostor – to je prostor između (chorioidea) sudovnjače i prostor između sklere-beonjače.

Glaukom
Glaukom je oštećenje očnog nerva, koje ukoliko se ne leči na vreme i adekvatno, dovešće do slepila. Glaukom je
drugi vodeći uzrok slepila u svetu.
Jedan od glavnih faktora rizika koji dovodi do nastanka glaukoma jeste povećan intraokularni pritisak (IOP).
Za održavanje normalnih vrednosti intraokularnog pritiska neophodno je da postoji dinamička ravnoteža između
stvaranja i oticanja očne vodice. Kada se ta ravnoteža poremeti npr imamo povećanu produkciju tečnosti (očne
vodice), pa se ona nakuplja, i teže odvodi i to će dovesti do porasti intraokularnog pritiska, a to dalje može da
dovede do glaukoma.
Normalne vrednosti intraokularnog pritiska su od 10 do 20 mmHg.
Ciljevi terapie glaukoma je da se smanji produkcija očne vodice ili da se poveća oticanje očne vodice ili i jedno i
drugo.
Lekovi koji deluju u terapiji glaukoma, a koji deluju tako da smanjuju produkciju očne vodice u cilijarnom telu
su:
Adrenergički β blokatori i to neselektivni kao što je timolol, a koriste se i selektivni kao što je betaksolol-
on je jedan noviji β1 selektivan i on je manje selektivan. U oku ima više β2 receptora tako da sa ovim
neselektivnim mogu se javiti neka neželjena dejstva, pa onda je tada bolje primeniti ove β1 selektivne.
Blokada β receptora u cilijarnom telu dovodi do smanjenja produkcije očne vodice.
Selektivni adrenerički α2 agonisti apraklonidin i brimonidin – preko α1 receptora došlo bi do midrijaze pa
bi moglo da pogorša taj glaukom, zbog toga se koriste ovi selektivni α2 agonisti. Α2 receptori su takođe u
cilijarnom telu i na taj način njihovom stimulacijom dolazi do smanjene produkcije očne vodice, ali ovi
lekom delom utiču i na oticanje očne vodice – pojačavaju oticanje očne vodice uveoskleralnim putem.
Smatra se da α stimulacija dovodi do efekata oslobađanja prostaglandina, a da prostaglandini povećavaju
oticanje očne vodice uveoskleralnim putem.
Inhibitori karboanhidraze – karboanhidraza je enzim koji se nalazi u cilijarnom telu i učestvuje u sintezi
očne vodice – blokadom enzima, blokirana je i produkcija očne vodice. Inhibitori karboanhidraze mogu
da se primenjuju lokalno, kao što su brinzolamid, dorzolamid. A mogu da se primene i sistemski kao što
je npr acetazolamid.
Lekovi koji olakšavaju (povećavaju) oticanje očne vodice:
Lekovi koji povećavaju oticanje očne vodice episkleralnim putem
Agonisti M receptora - karbahol, pilokarpin - u cilijarnom mišiću nalaze se M3 receptori i kada se mišić
kontrahuje dolazi do širenje otvora trabeluluma i olakšava se oticanje očne vodice
I indirektno deluju inhibitori holinesteraze – ehotiofat jodid
Lekovi koji povećavaju oticanje očne vodice pre svega uvoskleralnim putem i u manjoj meri
episkleralnim putem su analozi prostaglandina kao što je latanprost.
Lekovi koji povećavaju oticanje očne vodice i uvoskleralnim i episkleralnim putem su neselektivni
agonisti adrenergičkih receptora – adrenalin, dipiverfin. Međutim oni se retko koriste i oni, obzirom das u
neselektivni, stimulacijom α1 mogu da izazovu midrijazu i pogoršaju glaukom, pa se zato i ne koriste
često.

Dva tipa glaukoma su bitna za farmakologiju:

Glaukom otvorenog i
Glaukom zatvorenog ugla.
Glaukom otvorenog ugla - Slika – vidi se da je ugao između irisa i cornea-e ( rožnjače) , normalan, otvoren, ne
pravi smetnje oticanju očne vodice. Međutim, problem je u otežanom oticanju očne vodice kroz otvore
trabekulusa. Tu postoje neke promene na nivou trabekularne mreže koji otežavaju oticanje očne vodice iz prednje
očne komore, pa se ona tu nakuplja i na taj način dolazi do glaukoma otvorenog ugla.
Glaukom zatvorenog ugla - ugao između kornee i irisa je zatvoren – koreni deo,donji deo irisa skoro u potpunosti
naleže na trabekulum, na kanaliće, i time mehanički prosto onemogućava očnoj vodici da prođe kroz njih, da
stigne uopšte u tu prednju komoru i otekne dalje tim kanalićima u Šlemov kanal.
Mogo je bolja varijanta, glaukom otvorenog tipa koji se razvija postepeno – vrlo često u početku nema nikakvih
simptoma, pa pacijet često i ne zna, ukoliko ne ide često na neke kontrole intraokularnog pritiska, da ima povećan
intraokularni pritisak.Međutim, vremenom, ako se ne leči, sužava se vidno polje (čovek bukvano vidi samo ono
što je ispred njega).Do slepila neće doći odmah, potreban je dosta dug vremenski perod (10 godina i slično) da bi
se razvilo slepilo, za razliku od glaukoma zatvorenog ugla.
Lečenje glaukoma otvorenog ugla
U terapiji se koriste svi do sada nabrojani lekovi koji se koriste za smanjivanje produkcije očne vodice
ili/i za povećano oticanje očne vodice, ali lek prvog izbora je β blokator, a sada, u poslednje vreme koriste
se i analozi prostaglandina tj latanoprost se može takođe primeniti kao alternativa β blokatorima jer je
efikasan, a nema neke neželjene efekte.U terapiji glaukoma otvorenog ugla kao prvo koriste se lekovi
8kod najvećeg broja pacijenata, u najviše slučajeva ide se sa farmakološkom terapijom).
Laserska trabekuloplastika – laserom se otvori trabekularne mreže prošire i time se omogućava oticanje
očne vodice. Ova metoda se vrlo često koristi, i gotovo je jednako efikasna kao i primena lekova
Trabekulektomija – odstranjuje se deo trabekuluma, deo te trabekularne mreže hirurški i omogućava se
oticanje očne vodice
Kada je u pitanju lečenje glaukoma otvorenog ugla, uglavnom se koriste lekovi, a ako pacijent ne reaguje dobro
na lekove onda se primenjuje laserska trabekuloplastika, a trabelektomija je krajnji slučaj (ako druga dva ne
deluju).
Glaukom zatvorenog ugla se razvija jako brzo i ukoliko se ne reaguje adekvatno u toku nekoliko sati ili dana
pacijent može da izgubi vid.
Simtomi subol, crvenilo oka, zamućen vid i ono što je često bitno simptomi su vezani za GIT. Pacijent ima
nauzeju, povraća tako da tim simptomi lekar može nekad biti zavaran pa uopšte ida ne pomisli da je u pitanju
glaukom zatvorenog ugla.
Zahteva brzu intervenciju jer postoji velika opasnost da dođe do gubitka vida.
U lečenju glaukoma zatvorenog ugla, metoda prvog izbora je laserska intervencija i to se naziva laserska
iridotomija – na periferiji pulsa (to je blizu ugla, gde se nalazi trabekulum), se laserom izbuše rupice, otvori i onda
se omogućava da očna vodica pređe iz zadnje u prednju očnu komoru kroz te rupice i da prođe trabekulum. Pre
nego što se uopšte krene na lasersku intervenciju treba smanjiti intraokularni pritisak i to davanjem lekova koji će
snižiti intraokularni pritisak.
Lekovi koji se koriste u terapiji glaukoma zatvorenog ugla
Lekovi koji se koriste za oticanje očne vodice episkrelanim putem se ne koriste jer iris mehanički naleže na
trabekulum.Dakle, koriste se lekovi koji smanjuju produkciju očne vodice: β blokatori, α2 agonisti, sistemski
inhibitori karboanhidraze, hiperosmolarni rastvori.
Kada se uspostavi normalna kontrola intraokularnog pritiska mogu se primeniti i miotici – lekovi za suženje
zenica poput pilokarpina.
Do glakuma zatvorenog ugla često dolazi kod pacijenata koji imaju plitku tu prednju očnu komoru, kod
pacijenata koji imaji prirodno (urođeno) sužen taj ugao i kod njih midrijaza – kada dođe do širenja zenice iris se
nabora, pošto se pomera u stranu i taj nabor posle zatvara taj put kroz te trabekularne kanaliće koji je otvoren ,
tako da midrijaza kod takvih nekih pacijenata može da dovede do glaukoma zatvorenog ugla.Tako das a lekovima
koji izazivaju midrijazu treba biti obazriv jer kod nekih pacijenata mogu da izazovu glaukom zatvorenog ugla.
Antagonisti miskarinskih receptora

U antagoniste muskarinskih receptora ubrajamo atropine, skopolamin, homatropin, pirenzepin, itd

Atropin je glavni predstavnik antagonista muskarinskih receptora. On je neselektivni blokator muskarinskih
receptora. I većina ovih ostalih nabrojanih lekova su takođe neselektivni antagonisti muskarinskih receptora.
Pirenzepin na primer je selektivni blokator M1 receptora.
Atropin i skopolamin su alkaloidi nađeni u biljkama. Atropin dominira u velebilju (Atropa belladonna), a
skopolamin u tatuli (Datura stramonium). One su liposolubilni i mogu da prođu u CNS.

Efekti antagonista muskarinskih receptora

Ovi lekovi ostvaruju potpuno suprotne efekte u odnosu na agoniste muskorinskih receptora.
Efekti antagonista muskarinskih receptora na KVS:
Na srce: obzirom da blokiraju muskarinske M2 receptore u npr. SA čvoru, samimim tim imaju kontra
efekat u odnosu na agoniste i izazivaju tahikardiju. U AV čvoru ubrzaće atrio-ventrikularno sprovođenje
impulsa.
Atropin, kao glavni predstavnik, kada se da u malim dozama izaziva umerenu tahikardiju do 90
otkucaja/minuti. Sa druge strane, kada se atropin da u vrlo malim dozama, izazvaće paradoksalnu
bradikardiju, a ta paradoksalna bradikardija posledica je centralnog delovanja atropina (on je
liposolubilan, može da prođe u CNS, jer on zapravo pojačava aktivnost parasimpatikusa, odnosno
pojačava aktivnost vagusa.
Krvni sudovi: kada je u pitanju efekat na krvne sudove, kao što je već rečeno, krvni sudovi nemaju
parsimpatikusnu inervaciju, ali imaju holinergičke M3 receptore u glatkim mišićima endotela krvnih
sudova, tako da in vivo atropin neće imati efekta na krvne sudove, ako se da životinji ili čoveku.
Međutim, ako se radi neki eksperiment, pa izolujemo krvni sud – in vitro, primena atropine poništiće
efekte acetil-holina koje on postiže na tim izolovanim krvnim sudovima.
Efekti na GIT: generalno, antagonisti muskarinskih receptora, uglavnom izazivaju relaksaciju glatke
musculature, pa izazivaju i relaksaciju glatke musculature GIT-a, smanjuju pokretljivost (motilitet),
izazivaju kontrakciju sfinktera i smanjuju sekreciju žlezda u GIT-u.
Efekti na genito-urinarni trakt: relaksaciju detrusora, kontrakcija trigonuma i sfinktera. Efekti antagonista
idu u smeru retencije urina.
Efekti na pluća: izazivaju bronhodilataciju - usled dejstva na glatke mišiće bronhija, antagonisti
muskarinskih receptora izazivaju i smanjenje bronhijalne sekrecije i sluzi
Efekti na oko: obzirom da agonisti stimulacijom M receptora na sfinkteru pupile, tog kružnog mišića,
izazivaju kontrakciju- miozu, antagonisti muskarinskih receptora izazivaju relaksaciju tog mišića
sfinktera pupile i samim tim doćiće do proširenja zenica – midrijaze.
Antagonisti muskarinskih receptora takođe izazivaju i cikloplegiju. Ciklopegija je paraliza akomodacije.
Akomodacije je adaptacija oka da vidi predmete iz bliza, a sada, dejstvom antagonista dolazi do
relaksacije cilijarnog mišića i nemogućnosti oka da se adaptira, da vidi predmete iz bliza i javlja se taj
zaleđen vid kao neželjeni efekat.
Efekti na žlezde: antagonisti muskarinskih receptora inhibiraju sekreciju svih mogućih žlezda i pljuvačnih
i digestivnih i suznih i znojnih i bronhijalnih žlezda
Efekti na CNS: Atropin uglavnom izaziva ekscitaciju, dok skopolamin kada se primeni u manjim dozama
izaziva depresiju, a takođe, ovi antagonisti muskarinskih receptora izazivaju supresiju tremora.
Neželjeni efekti antagonista muskarinskih receptora bi zapravo bili: zamućenje vida, suva usta, suvo oko,
retencija urina, opstipacija, kada je u pitanju CNS može doći do sedacije ili ekscitacije.

Indikacije za primenu antagonista muskarinskih receptora

Kada znamo sve efekte i neželjene efekte ovih antagonista muskarinskih receptora sdada da vidimo koje
su indikacije za njihovu primenu.
Prva indikacija je midrijaza – izazivanje midrijaze (širenje zenica) u cilju pregleda očnog dna.
Atropin se nekada koristio (možda i još uvek) i njegovo dejstvo traje jako dugo – od 7 do 10 dana pa
obzirom da nam taj njegov efekat ne odgovora, zato se danas u principu ne koristi.
Homantropin i ciklopentolat se danas često koriste i za njih kažemo da imaju dugo dejstvo – dejstvo traje
1 dan.
 Tropikamid je vrlo pogodan za izazivanje midrijaze zato što njegovo dejstvo traje kratko – par sati
(otprilike 4-5 sata)
Sledeća indikacija je peptički ulkus – Pirenzepin se koristi jer je on selektivni M1 antagonist inhibira
želudačnu sekreciju, međutim danas postoje efikasniji lekovi koji se koriste u tretmanu peptičkog ulkusa
Kao spazmolitik, koristi se butil skopolamin u ciljucopuštanja glatke musculature GIT-a, genito-urinarnog
trakta, i sl
Kinetoze – skopolamin se danas često koristi kao emetic u prevenciji povraćanja izazvanih kinetozama
(povraćanje pri putovanju). Najčešće se danas koristi u formi transdermalnog flastera – nekih pola sata
pre putovanja zalepi se flaster i spreče se nauzeje i povraćanje tokom putovanja.
Koriste se u terapiji astme i HOBP. Kod HOBP su lekovi prvog izbora.Ipratropium bromid, tiotropium
bromid blokiraju muskarinske M3 receptore u disajnim putevima i tako blokoraju uticaj parasimpatikusa,
odnosno sprečavaju kontrakciju pod uticajem acetil – holina. Lekovi izbora za prekid akutnog napada
astme danas su bronhodilatatori i to selektivni β2 agonisti,. Kod određenog broja pacijenta ovi β2
agonisti ne deluju i onda se probaju i ovi antagonisti muskarinskih receptora.
U okviru preanestetičke medikacije – pre nego što pacijent pođe na neku hiruršku intervenciju i pre nego
što se pacijent uvede u anesteziju, njega treba pripremiti za sve to, ap u okviru preanestetičke medikacije
daju mu se neki lekovi recimo benzodiazepini – da ga smire i da opušteno uđe na operaciju, a takođe u
okviru preanestetičke medikacije mogu da se daju i atropin, skopolamin kao antagonisti muskarinskih
recetora jer smanjuju bronhijalnu sekreciju u disajnim putevima. Zapravo ovi inhalacioni anestetici deluju
lokalno na sluzokožu disajnih puteva i pojačavaju bronhijalnu sekreciju što može dalje dad a neke
komplikacije, pneumoniju i slično i da bi se to sprečilo pri preanestetičkoj medikaciji daje atropin,
skopolamin.Srećom, ovi inhalacioni anestetici koji se danas koriste, jako slabo deluju nadražajno tako da
se danas atropin, skopolamin ne koriste često pri intervencijam (nema potrebe).
Parkinsonova bolest – usled manjka dopamina, pojačava se aktivnost holinergičkog sistema acetil-holina
pa to pravi neke neželjene efekte i zato se koriste antagonisti, pa se daju benzatropin, triheksifenidil,
biperiden itd. Obzirom da neželjene efekte (antagonista M receptora) stari ljudi teže podnose gleda se da
se to izbegne u terapiji i da se primene neki drugi lekovi.
Sinusna Bradikardija – recimo posle infarka i tada se daje atropin

Lekovi koji inhibiraju holinesterazu

To su lekovi koji potenciraju holinergičku transmisiju, potenciraju dejstvo acetil-holina tako što inhibiraju enzim
koji razrađuje acetilholin. Razlikujemo 2 forme enzima acetil holin esteraze.
Prvi je acetilholinesteraza i to je enzim koji se nalazi vezan za bazalnu membranu u sinapti čkoj pukotini na
holinergičkoj sinapsi i to je enzim koji je odgovoran za brzu razgradnju acetilholina koji se oslobađa iz nervnog
završetka i ova forma je relativno specifična za acetilholin.
Druga forma je pseudoholinesteraza ili butiril-holin-esteraza i ova forma se osim u plazmi nalazi i u određenim
tkivima kao što su jetra, mozak, glatki mišići GIT-a, koža i slično. Ona osim acetilholina hidrolizuje i butirilholin
ali i neke druge ester kao što je recimo suksametonijum – on je miorelaksans i prokain – on je lokalni anestetik.
Nije specifična kao acetilholineseteraza već hidrolizuje i neke druge estre.
Ove lekove koji inhibiraju holinesterazu prema dužini dejstva možemo podeliti u 3 grupe:
Antiholinesteraze kratkog dejstva
Antiholinesteraze srednje dugog dejstva
Antiholinesteraze dugog dejstva
Antiholinesteraze kratkog dejstva
U ovu grupu spadaju prosti alkoholi koji sadrže kvaternernu amonijumsku grupu. Glavni predstavnik koji
ima klinički značaj je edrofonijum. Edrofonijum se vezuje samo za anjonsko mesto enzima acetil –holin-
esteraze. Njegovo dejstvo traje kratko – nekih 5-15 minuta, a koristi se za postovljanje dijagnoze
autoimunog oboljenja miastenija gravis (mzasthenia gravis)
Miastenija gravis je verovatno jedno autoimuno oboljenje. U njemu se oslobađaju normalne količine
acetil holina, ali problem je u broju u nikotinskih receptora na neuro-mišićnoj ploči jer verovatno se
stvaraju neka autoantitela protiv tih nikotinskih receptora tako da Ach, iako se oslobodi u “normalnim”
količinama, ne može da ostvari taj svoj efekat, a to je kontrakcija skeletne muskulature, pa dolazi do
slabosti mišića. Kada se pacijentu da edrofonijum koji potencira dejstvo acetilholina, doćiće do
kratkotrajnog povećanja mišićne snage kod tih pacijenata i ako se to desi, znamo da pacijent boluje od
miastenije gravis. Ako je uzrok mišićne slabosti nešto drugo, a ne autoAt protiv nikotinskih receptora
onda neće doći do pojačanja mišićne snage. Edrofonijum se ne koristi u terapiji miastenije gravis već
samo u dijagnostici. U terapiji se ne koristi zbog jako kratkog dejstva.
Antiholinesteraze srednje dugog dejstva
U ovu grupu spadaju karbamati (karbamil estri) i to:
Neostigmin koji se koristi u cilju prekida delovanja nedepolarizujućih miorelaksanasa nakon završene
hirurške intervencije – da bi prekinuli dejstvo lekova koji su korišćeni za relaksaciju skeletne muskulature
nakon operacije daje se neostigmin.
Pored neostigmina koristi se i piridostigmin. Neostigmin i piridostigmin se koriste u terapiji miastenije
gravis (obzirom da imaju duže dejstvo od edrofonijuma),
Fizostigmin – koristi se u terapiji glaukoma. Fizostigmin potencira dejstvo acetilholina.
Kod Alchajmerove bolesti dolazi do propadanja holinergičkih neurona i javlja se manjak acetilholina i
treba povećati nivo Ach kod tih pacijenata, a to se čini davanjem blokatora enzima koji razgrađuju Ach.
Rivastigmin je jedan od takvih lekova koji se koristi u terapiji Alchajmerove bolesti.
Slika – prvo da vidimo kako funkcioniše reakcija između Ach i Ach-esteraze. Ach-esteraza vrlo brzo
razgrađuje Ach – za inaktivaciju (hidrolizu) Ach potrebno je 0,15 msec. Ovaj enzim, Ach-esteraza ima
svo aktivni centar i aktivno mesto . Aktivni centar čine dva dela (2 mesta). Prvi deo (mesto) je negativno
naelektrisano anjonsko mesto i drugi deo (mesto) je estarsko mesto koga čine aminokiseline histidin i
serin. OH grupa aminokiseline serina estarskog mesta je vezivno mesto.Na negativno anjonsko mesto će
se vezati pozitivni deo acetil-holina, a to je zapravo bazni deo odnosno to je holin. Dok će acetil grupa da
se transportuje na OH grupu serina estarskog mesta. U sledećem koraku odvaja se slobodan holin i ostaje
acetilovan enzim. (Prvi korak – (−) se vezuje za (+), anjonsko mesto se vezuje za holin (od Ach) a na
estarsko mesto (OHgrupu) se transportuje acetil; sledećo korak – oslobađa se holin koji biva ponovno
preuzet u nervni završetak, a enzim biva acetilovan). Sledeći korak je hidroliza i oporavak enzima. Ovo
se dešava jako brzo za svega 0,15milisekundi.
Kada je u pitanju edrofonijum – antiholinesteraza kratkog dejstva – kako on nije estar on se vezuje samo
za anjonsko mesto i posle kreće hidroliza ali potrebno je nešto više vremena u poređenju sa acetilholinom
od 5 do 15 minuta.
Neostigmin – antiholinesteraza srednjeg dejstva - za anjonski deo enzima vezuje se pozitivni deo
neostigmina a karbamil grupa se transportuje na estarski deo (isto je u pitanju estar koji se transportovao –
kod Ach to je bio acetil). U sledećem koraku odvaja se bazni deo sa anjonskog mesta i ostaje
karbamilovani estar. Dalje sledi hidroliza i oporavak ovog enzima. U zavisnosti koja antiholinesteaza
srednje dugog dejstva je u pitanju, ovaj proces traje od 0,5-6 sati.
Antiholinesteraze dugog dejstva
Oni su praktično ireverzibilni inhibitori enzima Ach-esteraze. Tu spadaju organofaosfati i oni se vezuju
samo za estarsko mesto enzima Ach-esteraze.Među lekovima ove grupe, među organofosfatima postoji
jedan izuzetak a to je Ehotiofat koristi se u terapiji glaukoma. Ehotiofat se vezuje i za anjonsko i za
estarsko mesto enzima Ach-esteraze. Njegovo dejstvo traje negde oko 100 sati. Na kraju se enzim ipak
oporavi (oslobodi). Organofosfati se vezuju za estarsko mesto enzima, a njihovo dejstvo traje jako dugo
meri se danima, nedeljama, a nekada ne dođe do oporavka enzima, već je potrebno da se sintetiše novi
enzim, to je jedina varijanta,a za to opet treba vreme, vreme se meri u nedeljama.
Organofosfati se koriste kao bojni otrovi - sarin, soman, tabun i kao pesticidi - paration, malation (jedino
ehotiofat se koristi u terapiji glaukoma)
Slika – mehanizam delovanja
Isključivo se vezuju za estarsko mesto i sada dolazi do fosforilacije.Fosforna grupa se vezuje za OH
grupu aminokiseline serina, dolazi do fosforilacije i nastaje fosforilovani enzim. Međutim u ovom
slučaju, hidroliza koja kod antiholinesteraza kratgod dejstva traje 5-15 minuta, ovde može trajati i
nedeljama, ako se uopšte i desi. Zato se i kaže da su antiholinesteraze dugog dejstva ireverzibini inhibitori
 Ach-esteraze.Kada je u pitanju ehotiofat, da bi došlo do hidrolize, da bi došlo do oporavka enzima
potrebno je 100 sati, a za ove ostale potrebni su dani, nedelje ili pak nekada se sintetišu novi enzimi.
Dakle, kada nastane ovaj fosforilovani enzim ukoliko se reaguje na vreme i ako se doda pralidoksim
(PAM skraćeno) koji bi bio antidot kod trovanja organofosfatima, onda možemo da izazovemo hidrolizu i
oslobađanje enzima i da dovedemo donjegovog oporavka. Ali, ako ne reagujemo dovoljno brzo, ako
prođe nekoliko sati onda se stabilnost ovog fosforilovanog enzima još više pojačava, on podleže nekom
procesu starenja i nema šanse da se više izvrši hidroliza ovog fosforilovanog enzima i da se izazove
njegov oporavak. Jedina varijanta je da se sintetiše novi enzim, a za to treba vreme.

AGONISTI I ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA

Lekovi koji deluju na autonomne ganglije

Ganglijski sitimulansi
Agonisti nikotinskih receptora deluju na nikotinski receptor u ganglijama. Tu spada acetilholin, nikotin. Nikotin
prvo izaziva stimulaciju ganglija i to kako simpatičkih tako i parasimpatičkih, međutim kasnije izaziva
depolarizacijski blok. U ovu grupu spade i lobelin itd. Generalno, ovo nije bitna grupa lekova zato što nijedan od
ovih ganglijskih stimulansa nema praktičnu primenu, te stoga ovi lekovi nemaju klinički značaj. Jedino je možda
interesantan nikotin obzirom na veliki broj pušača, ali generalno ni jedan od ovoh lekova nema kliničku primenu.
Ganglijski blokatori
Slična je situacija kao i kod ganglijskih stimulansa. Heksametonijum je prvi antihipertenziv koji se primenio, ali
se danas ne korsti zato što heksametonijum blokira nikotinske receptore i u simpatičkom i u parasimpatičkom,
blokira simpatikus i to je ono dejstvo koje nam treba – da blokira efekte simpatikusa na srce, krvne sudove, da
obori krvni pritisak, ali blokira i efekte parasimpatikusa. Obzirom da se javlja puno neželjenih efekata danas se
heksametonijum više ne koristi iako je bio jedan od prvih antihipertenziva. Jedini koji iz ove grupe je zadržan,
koji još uvek ima određenu terapijsku primenu je trimetafan koji se koristi kod hipertenzivnih kriza i koristi se i u
cilju postisazanja kontrolisane hipotenzije u anesteziji tokom hirurške intervencije.

Neuromišićni blokatori – miorelaksansi

Miorelaksansi izazivaju relaksaciju tj. olabavljenje skeletne muskulature blokadom neuromuskularne transmisije.
Miorelaksansi ulaze u sastav tzv. balansirane anestezije a pored njih u sastav balansirane anestezije ulaze
inhalacioni, intravenski anestetici i lekovi koji se koriste u cilju preanestetičke medikacije. Koriste se u anesteziji
sa ciljem da izazovu relaksaciju skeletne muskulature jer neki od anestetika koji se koristeu izvesnoj meri
relaksiraju skeletnu muskulaturu, ali obično to nije dovoljno nego mora da se doda i miorelaksans da bi se
izazvala adekvatna relaksacija skeletne muskulature. Kurare je mešavana prirodnih alkaloida iz različitih biljaka,
a koristili su ga Indijanci na vrhovima strela kada su išli u lov na divljač i koji su izazivali relaksaciju i paralizu
skeletne muskulature divljači ali oni su posle slobodno mogli da jedu tu divljač zato što kada se jede divljač nije
bilo apsorbcije tih miorelaksanasa. 1856. godine Claude Bernard je zapazio da kurare izaziva paralizu skeletne
muskulature i to blokadom neuromišićne transmisije a ne nekim drugim mehanizmom. 1935. godine sintetisan je
tubokurarin koji se danas slabo koristi pošto je nakon toga sintetisan čitav niz miorelaksanasa sve u cilju da bi se
poboljšale njihove osobine.
Tabela – suksametonijum, akuranijum, atakuranijum, pankuronijum, vekuronijum, galamin itd … to su sve
miorelaksansi. Jedino suksametonijum spada u depolarizujuće mirelaksanse a svi ostali navedeni u tabeli spadaju
u nedepolarizujuće miorelaksanse i ovi nedepolarizukući imaju danas mnogo veću i značajniju primenu u praksi.
Primena – farmakokinetika
Kada se primene per os oni se ne resorbuju pa se zato primenjuju intravenski. Radi se o visokopoarnim
supstancama. Slabo su rastvorljivi u lipidima takod da ne prolaze u CNS. Slabo prolaze i kroz placentu. Dejstvo
može da traje nekih 15 minuta pa do nekih 2 sata u zavisnosti koji miorelaksans je upotrebljen.
Slika – inervacija tih skeletnih mišića. Od motorng neurona nervno mišićne sinapse tu su i mišćna vlakna
skeletnih mišića. Motornu jedinicu čini motorni neuron, motorni akson i njegove grane i završeci. Kada stigne
informacija koja dolazi sa motornog neurona dolazi do kontrakcije – oslobađa se Ach, a Ach deluje na nikotinske
receptore na neuromotornoj ploči, koji zapravo predstavljaju Na kanale, oni se otvaraju i Ach izaziva kontrakciju
skeletnih mišića. Jedan motorni neuron kontroliše jako veliki broj mišićnih vlakana, ali generalno mišićno vlakno
je inervisano samo od strane jednog nervnog završetka. Svako mišićno vlakno je inervisano od strane jednog
nervnog završetka.

Mehanizam delovanja miorelaksanasa

Razlikujemo dve grupe miorelaksanasa: nedepolarizujuće i depolarizujuće.
U depolarizujuće spada suksametanijum, a u nedepolarizujuće ostali pankuronijum, vekuronijum, atrakurijum...
Mehanizam delovanja nedepolarizujućih miorelaksanasa – oni su klasični primer kompetitivnih reverzibilnih
antagonista nikotinskih receptora u nivou završne motorne ploče (nalaze se na završnoj motornoj ploči skeletne
muskulature). Agonist je Ach, a kompetitivni antagonist je na primer pankuronijum. I jedan i drugi teže da se
vežu za isto mesto vezivanja isti nikotinski receptor u ovoj završnoj ploči. Kada se veže acetil-holin javlja se
kontrakcija skeletne muskulature, a kada se veže pankuronijum poništava se efekat Ach, javlja se relaksacija koja
može da ide i do potpune paralize skeletne muskulature. Ako povećamo koncentraciju agonista, u ovom slučaju
Ach na nivou završne motorne ploče, a to se može učiniti davanjem neostigmina – leka koji inhibira Ach-esterazu
i na taj način potencira dejstvo Ach, povećaće se nivo Ach na nivou završne motorne ploče i na taj način Ach će
da nadvlada blokadu prouzrokovanu dejstvom nedepolarizujućeg miorelaksansa, u ovom slučaju pankuronijuma.
Depolarizujući miorelakansi kao što je suksametonijum ispoljavaju svoje dejstvo u 2 bloka. Prva faza je
depolarizacijski blok, a druga faza je desenzibilizacijski blok. Suksametonijom se u početku prvo veže za
nikotinske receptore na nivou završne motorne ploče i zapravo funkcionišu slično acetil-holinu (kao agonisti) –
aktiviraju N receptore, ulazi Na, izazivaju depolarizaciju i čak imaju te kratkotrajne kontrakcije skeletnih mišića.
Međutim, dejstvo Ach traje jako kratko (0,15ms) i vrlo brzo on će se razgraditi i sledi repolarizacija te membrane
skeletne muskulature 8 i onda membrane može ponovo da bude depolarisana i da dođe do kontrakcija te
muskulature). Ali, kada je u pitanju susametonijum, dejstvo traje duže od dejstva Ach tako da on izaziva
produženu depolarizaciju koja sada za posledicu ima depolarizacijski blok (membrana sada ne može ponovo da
bude depolarizovana). Posle izvesnog vremena taj stepen depolarizacije polako slabi i membrane posle izvesnog
vremena ipak postane repolarizovana. Pored toga što je membrane repolarizovana ipak ne može da dođe do njene
ponovne depolarizacije zato što suksametonijum je i dalje prisutan u toj završnoj motornoj ploči – dokle god je on
tu prisutan membrane ne može da bude depolarizovana, pa kažemo da je membrana desenzibilisana (neosetljiva)
na dejstvo acetilholina.Suksametonijum se ipak razgradi, ali je potrebno više vremena za taj proces – tek kada se
razgradi može doći do ponovne depolarizacije – kontrakcije … mišić je u relaksaciji.

Farmakološlka dejstva
Cilj primene miorelaksanasa je da se izazove relaksacija skeletne muskulature.Primenjuju se intravenski i efekat
nastupa brzo ali neće svi skeletni mišići biti zahvaćeni odjednom nego postepeno i to prvo bivaju zahvaćeni mišići
oka, pa onda mišići za gutanje i govor, pa mišići ekstremiteta, pa mišići vrata i tek na kraju mišići interkostalni
(međurebarni) i dijafragma (ako dođe do relaksacije dijafragme treba razmišljati i o disanju pacijenta). Oporavak
mišića ide obrnutim redom. Prvo se oporavljaju interkostalni pa misići vrata, ekstremiteta itd.
Osnovni uslov koji mora biti ispunjen da bi se uopšte primenili miorelaksansi je postignuta dovoljno duboka
anestezija.

Neželjena dejstva
Kada je u pitanju tubokurarin on izaziva pad krvnog pritiska, hipotenziju, zato što blokira nikotinske receptore u
ganglijama i zato što dovodi do oslobađanja histamine iz depoa, a histamine deluje vazodilatatorno.
Galamin, a isto kao galamin samo blaže efekte izaziva i pankuronijum, izazivaju tahikardiju – ubrzavaju rad srca
zato što blokiraju muskarinske M2 receptore u srcu
Suksametonijum, depolarizujući miorelaksans izaziva bradikardiju kao neželjeno dejstvo (on ima obrnuti efekat u
odnosu na galamin i pankuronijum). Ima direktno dejstvo na muskarinske receptore u srcu i usporava rad srca.
Zatim dovodi do hiperkalijemije, preteranog oslobađanja kalijuma što može da ima za posledicu nastanak srčanih
aritmija. Takođe može da poveća intraokularni pritisak – glaukom je moguć i maligna hipertermija. Maligna
hipertermija je neželjeni efekat koji može da se javi primenom suksametonijuma a takođe i neki anestetici kao
neželjeni efekat mogu da izazovu malignu hipertermiju odnosno povećanje telesne temperature koje je posledica
nekontrolisanog oslobađanja Ca iz sarkoplazmatskog retikuluma. Kod osoba sa malignom hipertermijom postoji
mutacija gena koja kodira ovaj rijanidinski receptor it u je neki problem i dolazi do oslobađanja Ca iz
sarkoplazmatskog retikuluma i kodtih pacijenta dolazi do spazama, povećanja telesne temperature i kao terapija
daje se intravenski dantrolen koji blokira dalje oslobađanje Ca iz sarkoplazmatskog retikuluma. Ova maligna
hipertermija se srećom danas retko javlja kao neželjeni efekat.

Indikacije
Daju se u opštoj anesteziji u cilju pojačanja relaksacije skeletne muskulature

Kontraiindikacije
Apsolutna kontraindikacija za primenu nedepolarizujućih miorelaksanasa su pacijenti sa mijastenijom gravis
(nedepoarizujući mirelaksansi blokiraju nikotinske receptore na nivou završne motorne ploče, a u miasteniji
gravis postoje auto At koja deluju protiv tih receptora pa će doći do još većeg pogoršanja situacije – nastaće još
veća slabost mišića pod uticajem ovih nedepolarazijujućih miorelaksanasa)
HOLINERGIČKA TRANSMISIJA - Doc. dr Aleksandra Novaković

Autonomni nervni sistem (ANS) upravlja mehanizmima pomoću kojih se održavaju funkcije najvažnijih
organa i organskih sistema kao što su srce, glatki mišići, žlezde.
ANS je van uticaja voljne kontrole.
Lekovi mogu da deluju na sam ANS, ali i na efektorne organe koji su automno inervisani.
Vlakna ANS-a prenose impulse od periferije prema centralnom nervnom sistemu (CNS) (autonomna
aferentna vlakna), kao i od CNS-a prema periferiji (autonomna eferentna vlakna).
Eferentni put predstavlja lanac od dva neurona (preganglijskog i postganglijskog) koji polazi iz CNS-a i
završava se na efektornom organu.

Anatomska podela ANS-a

simpatički (torakolumbalni) deo ANS-a
parasimpatički (kraniosakralni) deo ANS-a
enterični nervni sistem - senzorni i motorni neuroni koji leže u intramuralnim pleksusima GIT-a.

Farmakološka podela ANS-a

 Na osnovu neurotransmitera koji oslobađaju
postganglijska vlakna, ANS deli se na:
holinergički i
noradrenergički

Holinergička neurotransmisija

Holinergički receptori
Postsinaptički muskarinski (M) i nikotinski (N) receptori.
Aktivacijom presinaptičkih M2 i M4 receptora kao autoreceptora, acetilholin inhibira svoje dalje
oslobađanje.
Aktivacijom presinaptički N autoreceptora, acetilholin stimuliše svoje oslobađanje.
Pored toga što jedan neurotransmiter može da utiče na sopstveno oslobađanje aktivacijom autoreceptora,
on može da utiče i na oslobađanje drugog transmitera dejstvom na presinaptičke heteroreceptore.
Acetilholin dejstvom na presinaptičke M2 i M4 heteroreceptore inhibira dalje oslobađanje noradrenalina.
M receptori
M1 - M 5
Vezani za G protein
M1 (M3 i M5) – Gq - fosfolipaza C - IP3 - Ca i DAG - PKC
M2 (M4) – Gi - inhibicija adenilat ciklaze – cAMP Ô - aktivacija K+ kanala, inhibicija voltažno zavisnih
Ca 2+
 N receptori
NN
(ganglije, srž nadbubrežne žlezde) (α3)2(β4)3
NM
(skeletni mišići)
(deca (α1)2β1δγ, odrasli (α1)2β1δε )
Ligand zavisni jonski kanali

Agonisti muskarinskih receptora

Estri holina

Acetilholin
Metaholin
Karbahol (glaukom)
Betanehol (hipotonija, postoperativni ileus – oralno 3-4 x 10-25 mg/dan,
retencija urina (postoperativno) – 5 mg s.c)
Alkaloidi
Pilokarpin (glaukom, kapi za oči, gel)
Muskarin (pečurke, toksičan)
Oksotremorin (sintetski, deluje na CNS

Efekti agonista muskarinskih receptora

Tabela 1. -Efekti parasimpatikusa na srce.

Organ
Parasimpatički efekat Receptor
Srce
SA čvor Frekvencija Ô M2
Mišić pretkomora KontraktilnostÔ M2
AV čvor Brzina provođenjaÔ M2
 Mišić komora Slab efekat M2 (mali broj)

Efekti acetilholina na srce prouzrokovani su aktivacijom M 2 receptora koji su u velikom broju prisutni u
pretkomorama i nodalnom tkivu, ali su vrlo retki u komorama (Tabela 1).
M2 receptori vezani su za Gi protein, tako da njihova aktivacija ima za posledicu inhibiciju adenilat
ciklaze,smanjeno stvaranje cAMP i inhibiciju voltažno zavisnih kalcijumovih kanala.
Pored toga, aktivacija M2 receptora prouzrokuje otvaranje kalijumskih kanala, što dovodi do
hiperpolarizacije, usporava rad srca i smanjuje automatizam.
Povećana propustljivost za K+ i smanjen ulazak Ca2+ doprinose blokiranju provođenja nadražaja kroz AV
čvor, gde je širenje akcionog potencijala zavisno od Ca 2+ .

Tabela 2. -Efekti parasimpatikusa na krvne sudove

V
e
Arterije
n
e
Organ K
Koro Mi Visc o Mo
narn šić elarn ž žda
e ne e n ne
e
B
B
e
Be ez
Parasim Bez Bez Bez z
z ef
patički efekt efekt efek ef
efe e
efekat a a ta e
kta kt
kt
a
a

Dilatacija krvnih sudova, izazvana egzogeno aplikovanim acetilholinom, nastaje usled aktivacije M 3 (Gq-
PLC-IP3, Ca2+ Ó, eNOS, NO) receptora smeštenih na endotelnim ćelijama. Vazodilatacija je posredovana
NO.
Ukoliko je endotel oštećen, acetilholin stimuliše M3 receptore smeštene u vaskularnim glatko-mišićnim
ćelijama i izaziva vazokonstrikciju aktivacijom Gq-PLC-IP 3 puteva. U vaskularnim glatko-mišićnim
ćelijama povećanje koncentracije Ca2+ ima za posledicu kontrakciju.
Intravenska primena malih doza acetilholina prouzokuje prolazni pad krvnog pritiska, usled
generalizovane vazodilatacije, često praćene refleksnom tahikardijom.
Acetilholin izaziva vazodilataciju u svim područjima vaskularnog sistema, uključujući plućnu i koronarnu
cirkulacju.
Značajno više doze acetilholina neophodne su za nastanak bradikardije ili AV bloka usled direktnog
dejstva na srce.
GIT: kontrakcija glatke muskulature, povećan motilitet, dilatacija sfinktera, stimulacija sekrecije.
Genito-urinarni trakt: kontrakcija detrusora, relaksacija trigonuma i sfinktera.
Pluća: bronhokonstrikcija i stimulacija bronhijalne sekrecije.
Oko: mioza (kontrakcija sfinktera zenice), akomodacija (kontrakcija cilijarnog mišića).
Žlezde: povećanje sekrecije (pljuvačnih, digestivnih, suznih, znojnih, bronhijalnih žlezda).
 Anatomija oka

Inervacija glatkih mišića irisa

Inervacija glatkih mišića irisa

Uticaj ACh na glatke mišiće oka

Kontrakcija m. sphincter pupillae Ò mioza
Kontrakcija m. ciliaris Ò akomodacija
Lekovi koji izazivaju miozu
Estri holina (karbahol) i holinomimetički alkaloidi (pilokarpin) ispoljavaju direktno dejstvo na sfinkter
pupile i imaju minimalne sistemske efekte.
Inhibitori acetilholinesteraze (ehotiofat-jodid)
Deluju indirektno, inhibišući enzim acetilholinesterazu koji razgrađuje acetilholin. Na taj način
potenciraju dejstvo acetilholina na sfinkter pupile.

Produkcija i oticanje očne vodice

Putevi oticanja očne vodice iz prednje komore

Episkleralni put (80%): otvori trabekularne mreže – Šlemov kanal – episkleralni venski sistem.
Stimulacija M3 receptora cilijarnog mišića – kontrakcija cilijarnog mišića – širenje otvora trabekularne
mreže – pojačano oticanje očne vodice episkleralnim putem.
Uveoskleralni put (20%): koren irisa - prostor u cilijarnom mišiću – suprahorioidni prostor.

Glaukom
• Glaukom – oštećenje očnog nerva, koje ukoliko se ne leči, dovodi do gubitka vida.

IOP zavisi od dinamičke ravnoteže izmenu stvaranja i oticanja očne vodice.

 Normalni IOP 10 - 22 mmHg, a iznad 25 mmHg patološki.
Ciljevi terapije glaukoma:
smanjiti produkciju očne vodice i/ili
povećati oticanje očne vodice.

Lekovi koji smanjuju produkciju očne vodice u cilijarnom telu:

adrenergički β blokatori (timolol (neselektivan), betaksolol (β1 selektivan; manje efikasan));
adrenergički α2 agonisti (apraklonidin, brimonidin); (osim toga što smanjuju produkciju očne vodice, ovi
lekovi i povećavaju oticanje očne vodice uveoskleralnim putem);
inhibitori karboanhidraze (lokalno: brinzolamid, dorzolamid; sistemski: acetazolamid, metazolamid)
snižavaju IOP inhibicijom enzima karboanhidraze koji učestvuje u stvaranju očne vodice
Lekovi koji olakšavaju oticanje očne vodice:
Episkleralnim putem
agonisti M receptora (karbahol, pilokarpin);
inhibitori holinesteraze (ehotiofat jodid).
Uveoskleranim putem a u manjoj meri i episkleralnim putem
analozi prostaglandina (latanoprost, bimatoprost).
Uveoskleranim putem i episkleralnim putem
neselektivni agonisti adrenergičkih receptora (adrenalin, dipiverfin) – retko se koriste.

Glaukom otvorenog i zatvorenog ugla

Glaukom otvorenog ugla

Glaukom otvorenog ugla – usled otežanog oticanja očne vodice (promene koje otežavaju oticanje očne
vodice se nalaze u samoj trabekularnoj mreži).
U početku asimptomatski, kasnije dolazi do sužavanja vidnog polja.
Lečenje glaukoma otvorenog ugla
Lekovi (najčešće):
U terapiji glaukoma otvorenog ugla koriste se lekovi koji smanjuju produkciju očne vodice kao i lekovi
koji pojačavaju oticanje očne vodice episkleralnim i uveoskleralnim putem.
Lekovi prvog izbora:
adrenergički β blokatori. Primenjuju se u obliku kapi za oči 2 puta dnevno;
analozi prostaglandina – latanoprost se može primeniti kao lek prvog izbora (kao alternativa beta
blokatorima). Primenjuje se jednom dnevno, uveče pred spavanje
Laserska trabekuloplastika (delovanje lasera uzrokuje širenje otvora u trabekularnoj mreži);
Trabekulektomija (odstranjivanje dela trabekuluma; povećava rizik od nastanka katarakte).

Glaukom zatvorenog ugla

Glaukom zatvorenog ugla – nastaje usled mehaničke opstrukcije oticanja očne vodice – (koreni deo irisa
naleže na trabekulum i time onemogućava da očna vodica done do trabekularne mreže i Šlemovog
kanala).
Simptomi: bol, crvenilo oka, zamućen vid, nauzeja, povraćanje, abdominalni bol, glavobolja.
Zahteva hitnu intervenciju: laserska iridotomija (pomoću laserskih pulseva se stvaraju mali otvori na
periferiji dužice što omogućava direktnu komunikaciju izmenu zadnje i prednje očne komore i bolji
protok očne vodice a samim tim i smanjenje očnog pritiska)
+ lekovi u cilju brzog snižavanja IOP, redukovanja bola i reverzije kornealnog edema - preoperativno.
Lekovi u terapiji glaukoma zatvorenog ugla:
β blokatori
α2 agonisti
sistemski inhibitori karboanhidraze (acetazolamid)
hiperosmolarni rastvori (glicerol, manitol).
Kada se uspostavi kontrola IOP-a, mogu se primeniti i miotici (npr. pilokarpin).
ANTAGONISTI MUSKARINSKIH RECEPTORA
Atropin (neselektivni blokator M receptora),
Skopolamin
Homatropin
Pirenzepin...
Efekti antagonista M receptora
Srce: tahikardija.
Krvni sudovi: nema značajnog efekta.
GIT: relaksacija g.m., smanjen motilitet, kontrakcija sfinktera, smanjena sekrecija.
Genito-urinarni trakt: relaksacija detrusora, kontrakcija trigonuma i sfinktera – retencija urina.
Pluća: bronhodilatacija i smanjenje bronhijalne sekrecije.
Oko: midrijaza (relaksacija sfinktera zenice), cikloplegija (paraliza akomodacije) - relaksacija cilijarnog
mišića, smanjuje se lakrimalna sekrecija “suvo oko” usled visoke doze ovih lekova.
Sekrecija žlezda: Ô
CNS: ekscitacija (atropin) ili depresija (skopolamin u manjim dozama), supresija tremora.
Neželjeni efekti
Suva usta
Poremećaj vida
Tahikardija
Konstipacija
Retencija urina
Sedacija ili ekscitacija
Indikacije za primenu antagonista muskarinskih receptora
Midrijaza u cilju pregleda očnog dna (tropikamid (kratko dejstvo) i homatropin i ciklopentolat (dugo
dejstvo).
Peptički ulkus (pirenzepin – selektivni M1 antagonist, inhibira želudačnu sekreciju, zamenjen novim
antiulkusnim lekovima).
Spazmolitici (butil skopolamin)
Kinetoze (skopolamin)
Astma (ipratropium bromid, tiotropium bromid)
Preanestetička medikacija (atropin, skopolamin – smanjuju sekreciju u disajnim putevima).
Parkinsonova bolest (benzatropin, triheksifenidil, biperiden).
Bradikardija (atropin).
LEKOVI KOJI INHIBIRAJU HOLINESTERAZU
Acetilholinesteraza – vezana za bazalnu membranu u sinaptičkoj pukotini holinergičkih sinapsi. Relativno
specifična za acetilholin.
Butirilholinesteraza (pseudoholinesteraza) – u plazmi, jetri, koži, mozgu i glatkom mišiću GIT-a.
Hidrolizuje butirilholin, acetilholin i druge estre (suksametonijum, prokain).
Lekovi koji inhibiraju holinesterazu dele se u 3 grupe:
Antiholinesteraze kratkog dejstva
Antiholinesteraze srednje dugog dejstva
Antiholinesteraze dugog dejstva

Antiholinesteraze kratkog dejstva

Prosti alkoholi koji sadrže kvaternernu amonijumsku grupu.
Edrofonijum vezuje se samo za anjonsko mesto enzima; dejstvo traje 5-15 minuta; koristi se u
dijagnostici miastenije gravis).
Antiholinesteraze srednje dugog dejstva
Karbamati (karbamil estri):
Neostigmin (za prekid dejstva nedepolarizujućih miorelaksanasa na kraju operacije) i piridostigmin
(kvaternerna struktura) – terapija miastenije gravis,
 fizostigmin (tercijarni amin) – glaukom,
rivastigmin - Alchajmerova bolest.
Acetylcholinesterase and Reversible inhibitors

Antiholinesteraze dugog dejstva (ireverzibilni inhibitori)

Organofasfati (vezuju se samo za estarsko mesto enzima):
Ehotiofat (izuzetak: vezuje se i za anjonsko i za estarsko mesto enzima) - glaukom
Koriste se kao bojni otrovi (sarin, soman, tabun) i pesticide (paration, malation).
Acetylcholinesterase & Irreversible Inhibition

AGONISTI I ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA

I
Ganglijski stimulansi
Acetilholin
Nikotin (stimulacija ganglija, pa depolarizacijski blok).
Lobelin
DMPP (dimetilfenilpiperazin)
Nemaju klinički značaj
Ganglijski blokatori
 Trimetafan (hipertenzivne krize, kontrolisana hipotenzija u anesteziji).
Heksametonijum (prvi efikasan antihipertenziv, danas se ne koristi).
II Neuromišićni blokatori - miorelaksansi
Miorelaksansi prouzrokuju relaksaciji tj. olabavljenje skeletne muskulature blokiranjem neuromuskularne
transmisije.
Ulaze u sastav tzv. balansirane anestezije.
Primenjuju se u anesteziji sa ciljem da izazovu relaksaciju skeletnih mišića.
1856 Claude Bernard
Kurare (mešavina prirodnih alkaloida iz mnogih biljaka) izaziva paralizu blokadom neuromiši ćne
transmisije.
1935 tubokurarin

Farmakokinetika
Primenjuju se intravenski (visokopolarne supstance, inaktivne kada se primene per os)
Slabo rastvorljivi u lipidima, pa ne prolaze u CNS.
Slabo prolaze kroz placentu.
Dužina dejstva od 15 min – 2 sata.
Mehanizam delovanja
Nedepolarizujući miorelaksansi (pankuronijum, vekuronijum, atrakurijum...) deluju kao kompetitivni
reverzibilni antagonisti holinergičkih N receptora na nivou neuromišićne spojnice.
Depolarizujući miorelaksansi (suksametonijum):
depolarizacijski blok
desenzibilizacijski blok
Farmakološka dejstva
Relaksacija skeletne muskulature
Efekat nastupa brzo po i.v primeni, ali ne zahvata sve mišiće odjednom. Oporavak ide obrnutim redom.
mišići oka interkostalni mišići
mišići za gutanje i govor dijafragma
mišići ekstremiteta
mišići vrata
Uslov za primenu miorelaksanasa je postignuta dovoljno duboka anestezija.
Neželjena dejstva
Tubokurarin izaziva hipotenziju (blokira ganglije, oslobana histamin iz depoa)
Galamin a u manjoj meri pankuronijum izazivaju tahikardiju (blokiraju muskarinske receptore u srcu).
Suksametonijum izaziva bradikardiju (direktno dejstvo na muskarinske receptore), srčane aritmije,
povećanje intraokularnog pritiska, postoperaivni mišićni bol, maligna hipertermija.
Indikacije
Opšta anestezija – u cilju pojačanja relaksacije skeletne muskulature.
Kontraindikacije
Apsolutna kontraindikacija za nedepolarizujuće miorelaksanse su pacijenti sa mijastenijom gravis.
 ZAPALJENJE, NSAIL – Maja Tomić

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi – NSAIL grupa lekova za koje se smatra da su najkorišćeniji danas u
humanoj medicini.
Šta to sve može da ugrozi integritet našeg organizma i da nanese štetu - šta sve može da napadne
organizam? Mogu da nas napadnu mikroorganizmi i da dovedu do infekcije sa jedne strane, a infekcija
oštećuje tkiva i naš organizam ima način kako se brani i ponaša u toj situaciji.S druge strane naša tkiva
mogu da oštete i na taj način naruše integritet organizma različiti faktori spoljašnje sredine koji nisu
biološki faktori, nisu mikroorganizmi na primer opečemo se na peglu, posekotine, oštetitmo tuniku,
oštetimo tkivo. Postavlja se pitanje kako se naš organizam ponaša u tim situacijama, kako brani i kako
popravlja situaciju usled dejstva bioloških i ovih drugih faktora.
Kada se organizam razboli postoje 2 vrste odbrambenih reakcija na ugrožavajuće faktore spoljašnje
sredine.
Nespecifičan odgovor je vid zapaljenja i urođenog nespecifičnog imunog odgovora. To se prvo aktivira i
to je prva linija odbrane našeg organizma kada deluju ovi ugrožavajući faktori.
Druga linija odbrane podrazumeva specifičan imunski dogovor koji se razvija kada ovaj prvi pošalje
pobuđujuće signale i to je adaptivni ili stečeni imuni odgovor i on je specifičan za dati patogeni
organizam. On se aktivira samo kada deluje neki biološki agens, dok nespecifični može da deluje i kada
nije u oitanju biološki uzrok.
Ove reakcije su dobre jer nam kao katalizator obezbeđuju preživljavanje – da nemamo te načine da popravimo
oštećenja, odbranimo se od patogena mi ne bismo opstali. Međutim, šta je problem i zašto nekada moramo
koristiti lekove da bismo primirili te u suštini pozitivne, protektivne mehanizme? Problem je kada se ti mehanizmi
razviju na neodgovarajući način. Na primer kod alergije – razvije se takav jedan odgovor na neugrožavajući faktor
kao što je na primer polen, ili sastojci hrane, ili neki lekovi. Javlja se dakle neadekvatna aktivacija zapaljenja
imunološke reakcije kod alergije. Slično tome neadekvatna aktivacija tih mehanizama se javlja i kod
autoimunskih bolesti – kada se organizam okrene protiv sopstvenih struktura. Konačno, u slučaju trajnog dejstva
ugrožavajućeg faktora javlja se hronično zapaljenje koje samo ugrožava kvalitet života pacijenta. Na primer
hronične reumatske bolesti kao što je reumatoidni artritis – kod nekih pacijenata se javlja ukočenost i po više od
sat vremna ne mogu da se _4:50___razgibaju – strašne bolove imaju pri kretanju ... tada kada postoji inflamacija
koja ne može da se završi kao što je to kod akutne inflamacije, onda se koriste lekovi koji će suprimirati
zapaljenje i imunološku reakciju. Lekovi koje tada koristimo su antiiflamatorni lekovi, imunosupresivi i neke
druge (kao antihistaminici kod alergija).
Zapaljenje (inflamacija)
Zapaljenje ili inflamacija je niz događaja koji se dešava u prokrvljenom živom tkivu kada dođe do oštećenje ili
smrti ćelija ili tog tkiva . To je jedan protektivni mehanizam organizma koji teži da ukloni uzrok povrede i da
popravi oštećeno tkivo i da to tkivo može opet normalno da funkcioniše.
Prema dužini trajanja razlikujemo:
akutno (traje nekoliko dana),
subakutno (traje 1-6 nedelja)
hronično (traje > 6 nedelja)

Akutno zapaljenje
Slika - imamo jedno tkivo koje je celo i onda je delovao neki ugrožavajući stimulus bilo koje vrste: patogeni
organizam, opekotina, posekotina itd. Prvo se aktiviraju simpatikusna vlakna i dovode do trenutne
vazokonstrikcije – to je prvi refleksni odgovor organizma da ne “iskrvari”, ali vrlo brzo nakon toga dolazo do
vazodilatacije – dilatiranje malih lokalnih krvnih sudova. Ona je prvashodno uzrokovana medijatorima
posredstvom iz mastocita – dakle došlo je degranulacije mastocita, oslobađa se histamine koji izaziva snažnu
vazodilataciju na nivou krvnih sudova. On i drugi medijatori ovih mastocita uzrokuju da se endotelne ćelije
razmaknu i da ti mali krvni sudovi – kapilari, postanu pojačano propustljivi. Znači, dolazi do povećanja
permeabilnosti kapilara i do isticanja tečnosti i proteinskih molekula u okolno tkivo – dolazi do eksudacije i to je
praćeno pojavom edema (otok). Edem je na području gde se javilo oštećenje tkiva. Pored toga neki od ovih
medijatori deluju kao hemotaksini – hemoatraktanti.Oni sada prizivaju, privlače fagocitne ćelije koje treba da
dođu na mesto oštećenja da pojedu bakterije i da pojedu domaće oštećene ćelije, da očiste to područje od svega
što se tu napravi, da bi na kraju moglo da dođe do stvaranja fibrin i fibroznog tkiva i do konačnog nastanka
ožiljka kada dolazi do zarastanja tog oštećenja.
Osnovne karakteristike zapaljenja
Kada dođe do oštećenja tkiva, kada se posečemo, rana prvo krvari, a dok to zarasta dešavaju se sledeće stvari: na
koži se javlja crvenilo, zatim otok koji boli. Zbog hipermetabolizma (jer se tu na mestu oštećenja svašta dešava)
ćelije marljivo rade da bi očistile ceo taj deo i da bi se stvorilo novo tkivo najčešće fibrozno i ako se na primer
ugane zglob, javlja se gubitak funkcije - štedimo tu nogu, ne možemo da stojimo zbog svih ovoh manifestacija, a
najviše zbog bola.
Kod zapaljenja izuzetno je važno znati da pored ovih inflamatornih raznih vrsta ćelija koje učestvuju u zapaljenju,
one oslobađaju mnoge medijatore. U zapaljenju učestvuje stvarno mnogo regulatornih molekula pa se neretko to
naziva “inflamacijskom čorbom”. Dakle tu ima svega, a evo i koji su:
vazoaktivni amini - histamin i serotonin. Serotonin izaziva vazodilataciju. Pored toga i histamin kao i
serotonin draži periferne nervne završetke i izazivaju bol.
metaboliti arahidonske kiseline – eikosanoidi – NSAIL deluju tako što smanjuju produkciju
prostaglandina i tromboksana u zapaljenju. Oni imaju strašno veliki značaj u zapaljenju i praktično jedini
lekovi koji nalaze primenu protiv zapaljenja, deluju upravo tako što suprimiraju stvaranje ovih
medijatora. Ne postoje lekovi koji deluju antiinflamatorno tako što suprimira serotonin. Ne postoji lek
koji deluje antiinflamatorno tako što suprimira komponente sistema komplementa ili NO, ali postoje
lekovi koji su vrlo efikasni antiinflamatorni lekovi i koji suprimiraju nastanak eikosanoida i zato se oni
izdvajaju od svih medijatora inflamacije
fragmenti proteinskih sistema plazme (sistema komplementa, kininskog sistema – bradikinin i sistema
koagulacije krvi). Bradikinin isto draži završetke perifernih senzornih nerava i izaziva bol
citokini
faktor aktivacije trombocita (PAF), NO, slobodni kiseonični radikali i drugi.

Kada se desi akutno zapaljenje krajnji ishod tog zapaljenja može biti:
obnavljanje normalne strukture i funkcije tkiva – tkivo može skroz da se oporavi da zaceli ili
stvaranje ožiljnog tkiva (u kome je funkcija manje-više oštećena) - da funkcija bude manje ili više
oštećena jer uglavnom na mestu oštećenja nastaje ožiljak. Ožiljak je neko fibrozno tkivo. To više nije npr.
mišićno tkivo ako je nekada ranije bilo, nego je sada fibrozno tkivo i ono ne može da se kontrahuje kao
mišićno tkivo i javlja se delimično oštećenje funkcije
stvaranje apscesa
nastanak hroničnog zapaljenja – hronična inflamacija.
Dve glavne grupe lekova koje se koriste kod zapaljenja koje suprimiraju zapaljenjski proces su antiinflamatorni
lekovi i to:
nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) i
steroidni antiinflamatorni lekovi - glukokortikoidi .

Koji je mehanizam delovanja ovih lekova?

 Oni inhibiraju enzime ciklooksigenaze.Enzimi ciklooksigenaze su enzimi koji učestvuju u stvaranju
prostanoida iz arahidonske kiseline. Prostanoidi – zajednički termin koji obuhvata prostaglandine i
tromboksan .
Slika formula arahidonske kiseline – to je nezasićena masna kiselina od 20 C-atoma. Ona je “savijene”
strukture zato što kao takva ona ulazi u jedan”tunel” enzima (kasnije biće i slika) i kada uđe u enzim,
transformiše se do prostaglandina i onda prostaglandin izađe . Ne ide direktno iz arahidonske kiseline do
prostaglandina već tu postoji nekoliko koraka između, preko cikličnih endoperoksida.
Kada se ovo dešava? Arahidonska kiselina je normalan sastojak ćelijske membrane gotovo svih ćelija u
organizmu gde je ona smeštena i nalazi se kao estar sa glicerolom. Kada se arahidonska kiselina iz
ćelijske membrane, gde je mirno i tiho smeštena u obliku estra, oslobodi tada se iz nje stvaraju
prostaglandini. Ćelija čija je ćelijska membrane oštećena je dovoljan stimulus da sama ona počne da
stvara, oslobađa arahidonsku kiselina. Pored toga, inflamatorne ćelije stvaraju one silne medijatore i
mnogi od njih deluju na susedne ćelije da počnu da stvaraju i da otpuštaju prostaglandine.
Šema – bitna – metabolizam arahidonske kiseline i mesto dejstva nama interesantnih lekova

Iz fosfolipida ćelijske membrane pod dejstvom fosfolipaze A 2 dolazi do raskidanja, razgradnje estra arahidonske
kiseline i oslobađanja slobodne arahidonske kiseline. Ova slobodna arahidonska kiselina ima nekoliko
metaboličkih puteva iz kojih nastaju različiti produkti, ali za nas je zanimljiv i značajan put koji je posredovan
ciklooksigenazom. Iz arahidonata pod dejstvom ciklooksigenaze nastaju prvo intermedijeri – ciklični
endoperoksidi, i nekoliko koraka kasnije prostaglandini i tromboksan A2. Prostaglandini PGI2, PGF2α, PGD2,
PGE2 (treba znati i njihove uloge).
Sa druge strane postoji i drugi put metabolizma arahidonata gde dejstvom enzima 5 – lipooksigenaze nastaju
leukotrieni koji takođe imaju ulogu u inflamaciji u smislu što oni snažno povećavaju propustljivost kapilara i oni
su najjači hemoatraktanti, “dozivači” fagocita da izađu iz __17:03___ da dođu na mesto inflamacije i da tamo
pojedu sve što treba. Danas ne postoje lekovi koji deluju na ovaj put. Postoje neki lekovi, ali njihova klinička
primena je zanemarljivo mala u odnosu na NSAIL – koji deluju tako što inhibiraju ciklooksigenazu i u odnosu na
glukokortikoide – koji blokiraju fosfolipazu A dakle u startu seku i ne dozvoljavaju da se uopšte oslobodi
arahidonska kiselina i deluju na još jednom mestu, tako što inhibiraju indukciju ciklooksigenaze.
Osnovne uloge prostaglandina koji se oslobode kada se javi oštećenje tkiva, u zapaljenju, su sledeće:
oni su vazoaktivni i većina njih, sem PGF 2α izazivaju vazodilataciju. Neki od njih izazivaju
bronhokonstrikciju, hiperalgeziju. Hiperalgezija je bolna preosetljivost i nju izaziva PGE2 – on je
hiperalgezik. On izaziva bol ali ne tako što on stimuliše nervne završetke za bol, nego ih on samo
senzitizira – on ih čini pojačano osetljivim na dejstvo drugih medijatora inflamacije. Dakle, ne draži ih
direktno, nego spušta prag osetljivosti.
Tromboksan A2 (TxA2) izaziva vazokonstrikciju i stimučiše agregaciju trombocita.
 U smislu ove funkcije, funkcije trombocita i tonusa krvnih sudova imamo opozitno dejstvo prostaciklina
(prostaglandin I2 - PGI2) i tromboksana (TxA2). Dakle imaju suprotno dejstvo - PGI2 izaziva vazodilataciju
i inhibira agregaciju trombocita, a TxA2 deluje u smislu vazokonstrikcije i agregacije trombocita.

Izoforme COX
Ciklooksigenaza, koju lekovima blokiramo, ima 2 poznate izoforme: COX – 1 i COX – 2.
Do skoro se tvrdilo crno-belo. Da je COX-1 konstitutivni enzim koji se nalazi u mnogim ćelijama organizma gde
stvara prostaglandine koji regulišu određene funkcije – koji imaju homeostatsku ulogu. Ti prostaglandini koji
nastaju uz učešće COX-1 učestvuju u sledećim regulatornim reakcijama: zaštiti želudačne sluznice (odatle logično
sledi da ako inhibiramo ovaj enzim lekovima javiće se oštećenje ili čir), regulaciji agregacije trombocita, protoka
krvi kroz bubrege i započinjanju porođaja (u III trimester trudnoće ne treba primenjivati NSAIL baš zato što može
da se odloži započinjanje porođaja). (Sve ovo je u saglasnosti sa dejstvima i neželjenim dejstvima ovih lekova).
Ciklooksigenaza je pozitivna/konstitutivna 21:21
Danas, međutim, je pokazano da ciklooksigenaza ima ulogu i u početnim fazama inflamacije tako da se ne sme
više strogo vršiti podela na crno-belo, već je sve nekako sivo i najpravilnije je u današnje vreme reći da je COX-1
dominantno konstitutivna i da prostaglandini učestvuju u homeostazi, a da je COX-2 dominantno inducibilna.
COX-2 uglavnom ne postoji kada je organozam miran i kada nema inflamatornih procesa, već se pobuđuju u
inflamatornim ćelijama – indukuju se. Te inflamatorne ćelije kada dobiju stimuluse od raznih medijatora
aktiviraju transkripciju gena za COX-2 (DNK iRNK  sinteza proteina, a taj protein je COX-2). Ona se
indukuje, ona se stvori kada postoji zapaljenje, kada te ćelije dobiju signale da ih treba napraviti, da bi se izborili
sa oštećenjem i uzrokom oštećenja i popravili oštećeno tkivo.
COX-2 je dominantno inducibilna, ali se takođe danas zna da učestvuje i u homeostazi, na primer u održavanju
protaka krvi kroz bubrege.
Većina NSAIL inhibira i jedan i drugi enzim, obe izoforme i to su tzv. neselektivni inhibitori ili klasični NSAIL
koji inhibiraju i COX-1 i COX-2 i tu su predstavnici ibuprofen, aspirin.

šema – oni koji su na sredini , na crti su potpuno

neselektivni tj lekovi koji se odprlike u podjednakoj
meri vezuju i za COX-1 i za COX-2, tj. imaju
podjednak afinitet i za COX-1 i za COX-2 –
ibuprofen je malo većeg afiniteta prema COX-1,
aspirin znatno više prema COX-1, dok je diklofenak
više prema COX-2. Ovu crtu “seku” paracetamol
koji je poseban predstavnik, ima posebne
karakteristike, Na-salicilat, a na “dnu” spiska su
lekovi koji su više COX-2 selektivni.
Dakle, u početku su bili samo lekovi koji su neselektivno inhibirali i COX-1 i COX-2. Ti lekovi su bili efikasni
analgetici, antiinflamatorni lekovi međutim njihova primena je bila praćena gastričnom nepodnošljivošću i
oštećenjem gastrične sluznice koja se kod nekih razvila toliko da dobiju čir – ljudi su dobijali čir od terapije
lekovima. I poznavanjem uloge određenih enzima spoznalo se da je to dejstvo preko inhibicije COX-1. I došlo se
na ideju da se napravi molekul tako da se u većoj meri vezuje za COX-2. Obzirom da je COX-2 mnogo značajniji
u zapaljenju, suprimiraće se manifestacije inflamacije (otok, bol, nemogućnost pokretanja usled bolova i otoka), a
biće manje ove gastrične nepodnošljivosti – tako su nastali koksibi. Koksibi su lekovi koji u svom nazivu imaju
ovaj nastavak koksib –celekoksib, valdekoksib, rofekoksib, itd. i sve je to bilo fantastično zamišljeno i velika se
pomama digla oko uvođenja koksiba. Međutim javile su se kardiovaskularna smetnje. Ti lekovi su u prvim
godinama svog marketinga kada su bili primenjivani u terapiji, mnogi pacijenti su se tada prešaltovali sa
neselektivnih na koksibe, bili su pravi blockbuster-i i zarađivali ogroman novac, ali posle par godina primene
ispostavilo se da više od 100 000 ljudi je platilo glavom zbog korišćenja koksiba. Koristili su koksibe, a dobili su
infarkt miokarda, šlog ili neku drugu vrstu arterijske tromboze. Za sada, ovo je bio dovoljan razlog povlačenja
rofekoksiba i valdekoksiba tada sa tržišta, a mi i u Srbiji i u nekim zemljama sveta i dan danas imamo
registrovane ove ostale koksibe i oni mogu da se koriste, ali uz vrlo jasna ograničenja kada ne sme da se koriste.
Dakle, kao što se vidi na šemi, većina lekova se vezuje i za COX-1 i za COX-2, praktično svi, samo što su neki
malo više selektivniji prema COX-1, a drugi prema COX-2. I njihova glavna terapijska dejstva kao što su
antiinflamatorno, antipiretičko i analgetičko dejstvo su većinom u vezi sa inhibicijom COX-2 (što je bila i ideja u
pravljenju koksiba), a gastrični neželjeni efekti većinom posledica dejstva na COX-1.

Šema – dve izoforme ciklooksigenaze. COX je jedan protein, pto je i normalno jer svi su enzimi protein. On je
“savijen” da bi imao konformaciju koja ima taj jedan tunel koji je hidrofoban, dakle jedan hidrofobni kanal i u taj
kanal se upakuje ona ista “savijena” arahidonska kiselina (slika ranije). Savjena arahidonska kiselina uđe u kanal,
enzim odradi svoj deo i iz tog tunela izlazi ciklični endoperoksidi, i na kraju izlaze prostaglandini i tromboksan.
COX-2 izoforma ima širi kanal i ima još jednu razliku – COX-2 ima hidrofilni bočni džep pa tu ima i posebno
mesto vezivanja (u hidrofilnom bočnom džepu). Zbog te razlike u građi enzima i molekulske strukture leka,
upravo postoji ta različita selektivnost za vezivanje za COX-1 i COX-2.
Slika 2 ibuprofen koji se podjednako vezuje COX-1 i COX-2 (čak možda i malo više se vezuje levo za COX-1, a
malo manjega afiniteta se vezuje za COX-2), ali zapravo on je klasični neselektivni inhibitor enzima.
Slika 3 Celekoksib – tu se nalaze voluminozniji bočni supstituenti koji prloaze kroz ovaj “širi” kanal i tu se
“ufituju” u bočni džep. To je molekularna osnovna razlika u selektivnosti dejstva u vezivanju za COX-1 i COX-
2.
Ta vrsta veze je reverzibilna za skoro sve. Ireverzibilna je za jedan a taj jedan lek je aspirin. On se kovalentno
veže za enzime i to više za COX-1 nego za COX-2. On acetiluje enzim, “prilepi” se za njega i taj enzim je
potpuno inaktiviran zauvek. Funkcija se oporavi kada ćelija nasintetiše novi enzim. Jedini izuzetak koji se veže
ireverzibilno, kovalentno je aspirin.
Dejstva NSAIL
Svi, ili bolje rečeno većina NSAIL (postoje 2 izuzetka) ima sledeća dejstva : antiinflamatorno , analgetičko i
antipiretičko dejstvo. Prvi izuzetak je aspirin koji ima pored ovih i antiagregaciono dejstvo, a drugi izuzetak je
paracetamol koji nema, ili ima vrlo slabo, zanemarljivo malo antiinflamatorno dejstvo (on ima samo analgetičko i
antipiretičko dejstvo).
Antiinflamatorno dejstvo NSAIL – prostaglandini vrše vazodilataciju u zapaljenju. Smanjenjem stvaranja
prostaglandina PGI2 i PGE2 sprečava se vazodilatacija u zapaljenju. Indirektno, kada ne dozvolimo krvnom sudu
da se proširi, smanjuje se i ta povećana propustljivost (manje krvnih ćelija može da prođe i da izađe napolje – i
voda i proteinski molekuli). Dakle, NSAIL smanjuju vazodilataciju i povećanu propustljivost kapilara i na taj
način NSAIL smanjuju otok u inflamaciji.Dakle, osnova kako se ispoljava antiinflamatorno dejstvo NSAIL je
smanjenje otoka. Izuzetak je, kao što je rečeno, paracetamol – vrlo slabo antiinflamatorno dejstvo.
Analgetičko dejstvo – Kojim mehanizmom nastaje bol pri nekom perifernom inflamatornom procesu? Slika –
periferija je mesto gde se razvija zapaljenje. Nastala je čitava ona “inflamacijska čorba” u kojoj se nalaze pojedini
medijatori, neke od njih, koje draže nociceptore a to su ogoljeni nervni završeci perifernih senzornih nerava.
Dakle, neki medijatori draže nociceptore i u njima se stvaraju nervni impulse koji se kreću prema mozgu – da bi
se dobila ta informacija o bolu sa periferije periferna nervna vlakna voze tu informaciju u kičmenu moždinu
traktovi_____33:35 ushodno idu do talamusa i konačno do senzornog korteksa/kompleksa____33:43. Tako mi
osećamo bol. Vrlo uprošćeno rečeno sada. Šta rade prostaglandini? Oni deluju periferno tako što senzitiziraju ta
pereiferna nervna vlakna i čine ih pojačano osetljivim na dejstvo onih medijatora koji u njima mogu da stvore
impulse a to su bradikinin, serotonin, vodonični joni itd.
Sa druge strane primećeno je da u perifernoj inflamaciji se povećava količina prostaglandina u kičmenoj
moždini.Tu prostaglandini, koji su udaljeni od samog mesta inflamacije, zbivanja, tu PG vrše facilitaciju ili
olakšavanje prolaza bolnih impulsa prema centrali.
Prostaglandini se stvaraju na 2 meste: na mestu inflamacije i udaljeno od mesta inflamacije kada je bol u pitanju
tj. u kičmenoj moždini. Lek (aspirin, ibuprofen) blokira sintezu prostaglandina i tako nastaje analgezija.
Dakle ona ima 2 komponente: perifernu koja je dominantnu za analgetički efekat – suprimira prostaglandine na
licu mesta, na mestu inflamacije, ali dodatno u dejstvu sudeluje i ova centralna komponenta dejstvom na nivou
kičmene moždine.
Kod nekih posebnih bolnih stanja kao što je na primer glavobolja smatra se da dejstvu protiv glavobolje učestvuje
i smanjena vazodilatacija jer mnoge glavobolje baš nastupaju zato što se prošire krvni sudovi lobanje i pulsiraju,
pa su triptani kod migrene delovali tako što su sužavali krvne sudove, ali evo smanjenje prostaglandina, znači
manje vazodilatacije krvnih sudova u mozgu – to isto doprinosi glavobolji.
Antipiretičko dejstvo – kako se dobija povišena telesna temperature kada se osoba razboli? Obično je u pitanju
infekcija. Ukoliko je pathogen prisutan u organizmu pobuđuje se te inflamatorne ćelije specifičnog ili
nespecifičnog imunog odgovora tek one u cirkulaciju luče citokine.Citokini imaju mnoge funkcije, a između
ostalog deluju i kao endogeni pirogeni. Citokini krvlju stižu do termoregulacionog centra koji se nalazi u
hipotalamusu i tu deluju,pobuđuju, da endogen krvnih sudova hipotalamusa stvara prostaglandine. Kada se stvore
prostaglandini u krvnim sudovima hipotalamusa termoregulacionog centra, oni povećaju termostat na više od
37°C. Kao na termoakumolacionoj peći – u organizmu postoji taj fini endogeni termostat koji je u normalnom
stanju, bez infekcije, kada je sve u redu podešen na 36,6 – 37 kod žena npr. (ima ta fiziološka
cirkulacija/regulacija ____37:30 koja zavisi od faze menstrualnog ciklusa).Pri infekciji, oslobađaju se citokini
koji putem krvi stižu do hipotalamusa uzrokuju stvaranje prostaglandina i prostaglandini su ti koji nameštaju
termostat na višu temperature. Lek koji će inhibira stvaranje prostaglandina delovaće antipiretičko.
Antiagregaciono dejstvo – kao što je rečeno Aspirin ima i antiagregaciono dejstvo – kasnije više o tome.Aspirin
se danas široko i mnogo više koristi kao kardiovaskularni lek zbog ovog dejstva nego kao analgetik i antipiretik i
antiinflamatorni lek.

Neželjena dejstva NSAIL

Nažalost, incidenca neželjenih dejstava NSAIL je relativno visoka, jer se oni dominantno koriste u starijoj
populaciji za reumatske bolesti koje su češće kod starijih ljudi i kod tih bolesti se često moraju primeniti veće
doze koje su terapijske doze ali su pri vrhu nekog opsega koji može da se koristi.Dakle, često moraju da se koriste
veće doze, a primena je hrončna. Stariji su inače osetljiviji, imaju oslabljenu funkciju i često mora da im se daju
veće doze uz duže vreme primene. Tako da se glavna neželjena dejstva NSAIL ispoljavaju na želudac odnosno
gastrointestinalni sistem, na kardiovaskularni sistem i na bubrege.
Gastrointestinalna
Za zaštitu želudačne sluznice važno dejstvo COX-1. Ona stvara prostaglandine koji štite želudačnu sluznicu od
HCl. PH želuca je jako nizak, to je veoma kisela sredina. HCl je jaka kiselina. Da ne postoji jedan fini mukozni
sloj pun bikarbonata želudac bi bio “pojeden” od strane sopstvene HCl. U želucu prostaglandini povećavaju
prokrvljenost te mukoze, tog mukoznog sloja i stvaranje tog protektivnog mukusa koji oblaže celu unutrašnjost
želuca i prostaglandini smanjuju stvaranje HCl. Dakle, prostaglandini deluju na 3 fronta. Primenom leka koji
blokira COX-1 praktično se onesposobi želudac da se štiti od sopstvene HCl. Neselektivni NSAIL, oni što se
uglavnom podjednako vezuju i za COX-1 i za COX-2 oni redukuju ovo protektivno dejstvo PG i mogu izazvati
oštećenje gastrične sluznice. Čak se zna da prilikom hronične primene aspirina može da dođe do potpunog
uobičajnog jednog malog, blagog asimptomatskog svakodnevnog krvarenje iz želuca. COX-2 selektivni lekovi su
zato i razvijeni, da bise što više smanjila neželjena dejstva a pre svega ova gastrointestinalna, a pritom da bi se
sačuvala željena dejstva koj auglavnom idu preko COX-2. COX-2 selektivni lekovi u mnogo manjoj meri
izazivaju gastrična oštećenja ali nisu potpuno lišeni ovih efekata! Ako se inhibira COX-2 može da se dobije
gastrična nepodnošljivost, ali mnogo ređe nego ako se inhibiraju podjednako i COX-1 i COX-2 jer je blokada
COX-1 najzaslužnija za gastrične neželjene efekte.
Ranije se mislilo, da kada se popije lek, on direktno deluje na gastričnu sluznicu. To je tačno, lek direktno može
da ošteti gastričnu sluznicu ali mnogo je značajniji sistemski efekat. To je primećeno prilikom upotrebe ovih
lekova u vidu parenteralnih preparata kada se zaobilazi digestivni trakt i opet nastaju gastričme tegobe,
nepodnošljivost, ulceracije i sl. baš apropos sitemskog efekta NSAIL lekova. Lek zapravo krvotokom stigne do
mukoze i vrši blokadu stvaranja zaštitnih prostaglandina. Neosporno je da oni imaju i lokalno iritantno dejstvo i
od takvog dejstva se štitimo film (enterosolventnim, obloženim) tabletama, a postoji i Acetisal pH8 gde se štitimo
dodavanjem pufera u tabletu. Ipak, ispitivanja nisu pokazala neku posebnu prednost ovih preparata u odnosu na
preparate koji nisu film i nisus a puferom što još jednom potvrđuje da je to sistemsko dejstvo, preko krvi do
mukoze, dominantno u nastajanju gastrointestinalnih neželjenih efekata.
Gastrointestinalna neželjena dejstva imaju veliku incidence za NSAIL – otprilike ≤20% ima neke problem sa
GIT-om koji opet variraju u intenzitetu – neki pacijenti imaju samo bol u epigastrijumu, nelagodu u želucu, a kod
nekih ide do iritacije i oštećenja, do ulceracije, ulkusa, negde čak i do perforacije. Kada je u pitanju ulkus najčešće
je u pitanju ulkus želuca, ali može da nastane i ulkus duodenuma.pod dejstvom NSAIL. Kao što je rečeno, ovi
lekovi se koriste kod starijih osoba tako da je primećeno da oni češće razvijaju ovaj vid neželjenog dejstva u
odnosu na opštu populaciju.
Šta sada može da se uradi – osobi je neophodan NSAIL koji puno šomaže za njegovu reumatsku bolest, ali sa
druge strane je gastrična nepodnošljivost. Da li postoji način da se ipak primeni ovaj lek? Da – ako je potrebna
dugotrajna primena, hronična primena NSAIL (takva primena je i najčešća kada su u pitanju reumatske bolesti),
gastrična sluznica može da se zaštiti. Zdrava gastična sluznica koja nema erozije i ulceracije može se zaštititi
profilaksom i da se uz NSAIL primenjuje u prvom redu inhibitor protonske pumpe, alternativno H2-blokator ili
prostaglandinski analog – analog PGE 1 – misoprostol. Postavlja se pitanje a šta ako ovaj lek treba da primenjuje
čovek koji je ranije u životu imao čir na želucu, ili šta se dešava ako se tokom primene NSAIL razvije čir, šta
raditi u tim situacijama? Najbolje bi bilo da se kod takvih osoba NSAIL uopšte ne primenjuju ili, ako je dobio
ulkus da se obustavi primena. Međutim, neretko ne postoji druga varijanta. Ljudi sa teškim oblikom reumatske
bolesti jednostavno kao da su zavisni, prosto moraju da primenjuju te lekove da bi funkcionisali normalno.
Biće kasnije reči, kod kontraindikacija, gde se navodi istorija peptičkog ulcera i aktivni ulkus ali se takođe kaže
da ako baš mora da se da NSAIL, onda se daje uz inhibitor protonske pumpe i ovo je izuzetno važno da se zdrava
gastrična sluznica kod nekoga ko nikada nije imao ulkus može zaštiti inhibitorom protonske pumpe (IPP),
H2blokatorom ili prostaglandinskim analogom misoprosolom, a da se kod osoba koje imaju u anamnezi peptički
ulkus ili je dobio ulkus tokom primene NSAIL lekovi izbora su inhibitori protonske pumpe (ipp). IPP omogućava
da ulkus zaraste čak iako nije prekinuta primena NSAIL.
Takođe, COX-2 selektivni lekovi – koksibi – rečeno je da je osnovna ideja da se razvije ta grupa lekova bila je da
se rešimo gastrične nepodnošljivosti.Ovi lekovi su i dalje na raspoloaganju i ovo je grupa pacijenata kod kojih su
koksibi interesantni u smislu njihove primene. ali tek nakon pažljive procene kardiovaskularnog rizika (upravo
zbog povećane sklonosti ka trombozi i zbog onih silnih smrtnih ishoda od primene koksiba). Čak i koksibe treba
dati sa inhibitorima protonske pumpe (IPP) kod ovih pacijenata koji su imali ulkus ili su razvili tokom primene
ovog leka.
Ovo je još jedan dokaz da nema stroge granice između funkcije COX-1 i COX-2.

Kardiovaskularna neželjena dejstva

Kod dugotrajne, hronične primene NSAIL i primene velikih doza neselektivnih NSAIL, kao i selektivnih COX-2
inhibitora, može se javiti hipertenzija – ovo dejstvo je dozno i vremenski zavisno – zavisi od dužine primene i od
količine primenjene doze. Može da se javi hipertenzija i kod osobe koja ranije nije imala hipertenziju, ali ako je
imala hipertenziju i ako primenjuje antihipertenzive onda NSAIL može da vrši interakciju sa tim
antihipertenzivnim lekovima i da oslabi njihovo dejstvo. Znači deluje prohipertenzivno pa smanjuje dejstvo
antihipertenziva i može da izazove hipertenziju kod osobe koja prethodno nije imala hipertenziju. Ovo dejstvo
NSAIL je posledica dejstva na bubrege (više o tome kasnije)
Kod COX-2 selektivnih NSAIL postoji povećan rizik od trombotičkih kardiovaskularnih događaja (kada se stvori
tromb i zapuši arteriju zavisno od toga koja je arterija zapušena razlikujemo: ako je koronarna arterija onda je to
trombotični događaj infarkt miokarda, ako je to cerebralna arterija onda je to šlog tj pravilnije je reći infarkt
mozga ili ako je to neka periferna arterija onda je to periferna tromboza). Jasno je pokazano da povećavaju rizik
od tromboze pogotovo kod pacijenata koji inače imaju povećan rizik od tih trombotičkih događaja, a to su ljudi
koji imaju ishemijsku bolest srca – angina pectoris ili su već preležali infarkt miokarda ili osobe sa hipertenzijom,
dislipidemijom, dijabetesom, osobe koje puše. Zato pre uvođenja koksiba u terapiju je neophodno za svakog
pacijenta izvršiti prvo pažljivu kardiovaskularnu ______53:30. Ako postoji iole povećan kardiovaskularni rizik
odonsno sklonost ka trombotičnim događajima COX-2 selektivan lek ne sme da se daje. Danas ima nekih naznaka
da je rizik od trombotičnih događaja izgleda povećan i kod tradicionalnih lekova, onih koji se ubrajaju u
neselektivne ali koji pokazuju neki veći stepen COX-2 selektivnostii takav je na primer diklofenak. Nije još to
pokazano, ali izgleda da postoji blago veći rizik za takve kardiovaskularne događaje kod recimo diklofenaka koji
ima blago veću COX-2 selektivnost od ovih ostalih neselektivnih NSAIL.

Slika – kako koksibi – COX-2 selektivni NSAIL povećavaju sklonost ka infarktu

Na klackalici se sa jedne strane nalazi trombocit u kome uvek i samo COX-1 učestvuje u stvaranju tromboksana
(TxA2) za koji je rečeno da je vazokonstriktor i da favorizuje lepljenje, agregaciju trombocita , odnosno stvaranje
tromba. U endotelu krvnih sudova je sledeća situacija – tu se stvara prostaciklin (ova dva prostanida, prostaciklin i
tromboksan su međusobno antagonisti kada je u pitanju vaskularni tonus i kada je u pitanju funkcija trombocita -
TxA2 kaže suzi krvni sud, lepi trombocite, a prostaciklin kaže dilatiraj krvni sud i ne daj da se lepe trombociti).
Kada smo mi zdravi, kada je naš endotel gladak i očuvan i potpuno funkcionalan, u oba slučaja COX-1 je taj koji
katalizuje stvaranje ovi prostanoida.
Kod akutne, a pogotovo kod hronične disfunkcije endotela, a najznačajniji teren____57:01 je u procesu
ateroskleroze. To je kada neko ima višak LDL-holesterola i to traje gldonama, pa se on”zavlači” subendotelno i
pravi atero, - ogromno masno telo oko krvnog suda i taj endotel koji se nalazi iznad aterosklerotskog plaka je
hronično disfunkcionalan i kod njega je COX-2 ta koja stvara prostacikline (podsećanja radi prostaciklini
vazodilatiraju krvni sud i sprečavaju agregaciju trombocita). Kod takve osobe COX-2 inhibitor će dovesti do
vazokonstrikcije, agregacije trombocita, stvaranje tromba i infarkt miokarda, mozga (feler ____je na COX-1. Mi
onesposobimo protektivne prostocikline a treba nam taj COX-1 ..i dešava se vazokonstrikcije, agregacije
trombocita, stvaranje tromba i infarkt miokarda, mozga i sl). Danas se zna da u patogenezi ateroskleroze stoji
inflamacija i zato i nije začuđujuće da tu glavnu ulogu igra COX-2 jer inflamacija je teren tog enzima. cox-2
selektivni lekovi izinhibiraju stvaranje prostaciklina kod krvnog suda koji ima hronično disfunkcionalan endotel i
javlja se povećana sklonost ka trombotičkom događaju. Ogroman broj ljudi je nažalost završio fatalno zbog
dejstva leka.
Inače posle kada se sve to izdešavalo i kada su koksibi povučeni sa tržišta onda su krenuli malo da kopaju po
registracionoj dokumentaciji (to je ogromna dokumentacija u kojoj se nalaze sva ispitivanja koja su sa nekim
lekom sprovedena i ti papiri se daju agenciji) videli su da čak i pri kliničkim ispitivanjima primećen je povećan
rizik od KV događaja, ali najverovatnije nekom nije odgovaralo da ti lekovi ne budu na tržištu, jer kao što je
rečeno, prvih godina na tržištu ovi lekovi su zarađivali milijarde dolara.

NSAIL ispoljavaju neželjena dejstva na nivou bubrega.

Kod zdravih osoba, kod kojih upotrebljavamo neke standardne NSAIL lekove, i ne neke velike doze i neki neki
posebno dug period vremena NSAIL će imati lepo dejstvo na funkciju bubrega i krvni pritisak, bez nekih teških
neželjenih posledica. Što se tiče krvnog pritiska, kao što je rečeno, pri dužoj primeni i većim dozama izazivaju
neželjene efekte.
Što se tiče bubrega kod nekih pacijenata davanje NSAIL može da izazove akutno otkazivanje bubrega. Ti
pacijenti su osobe koje imaju povećanu aktivaciju simpatikusa i rennin-angiotenzin-aldosteron sistema. Samo kod
ovih pacijenata a to se dešava kod kongestivne srčane insuficijencije, bubrežnih bolesti, hipovolemije itd, ovi
pacijenti su pod velikom predispozicijom za ovu renalnu toksičnost akutnu bubrežnu isunficijenciju – otkazivanje
zato što imamo pojačano dejstvo noradrenalina i adrenalina. Oni deluju vazokonstriktorno na krve sudove i toj
vazokonstrikciji se suprostavljaju vazodilatatorni prostaglandini. U bubregu, koji se stvaraju pod dejstvom i COX-
1 i COX-2 (ovo nije inflamatorna COX-2 već regulatorna, homeostatska COX-2 u bubregu i ona stvara
vazodilatatorne prostaglandine). Kada se smanji produkcija prostaglandina javlja se snažna vazokonstrikcija, a
bubreg ne može da radi bez dobrog dotoka krvi – to je osnovno za njegovo dejstvo, da ima dobru prokrvljenost
da bi mogao da filtrira krv i da proizvodi urin. Dakle prostaglandini u bubregu su vazodilatatori i oni imaju ulogu
u pojačavanju prokrvljenosti celog bubrega i održavanju glomerularne filtracije (glomerularna filtracija –
objašnjenje – nefron je osnovna jedinica bubrega. Deo nefrona koji vrši filtraciju je glomerul. Izgled glomerula –
ti je jedna aferentna arteriola, ona kroz koju krv stiže u glomeruli sledeći korak je filtriranje te krvi u glomerulima.
u _____64:07 glomerula su sitaste ćelije – one su kao sito. Sada treba tu krv profiltrirati, dakle “propušta” se kroz
to neko sito, a ono što izlazi je eferentna arteriola.Da bi se vršila filtracija krvi u glomerulu, da bi se dobio onaj
primarni filtrate prvo koji prolazi kroz one silne kanaliće nefrona i menja se da bi nastao urin , dakle da bi se
vršila filtracija potrebno je da seaferentna arteriola čini proširenom, da bude dilatirana, a da eferentna bude
skupljena (kao kada se duva balon – mora da stiže mnogo krvi, a da ne bi to samo proteklo kroz široko, ono mora
da bude stisnuto). Eferentnu arteriole drži u vazokonstrikciji angiotenzin, a aferentnu arteriole u stanje dilatacije
drže prostaglandini. E to je upravo i uloga prostaglandina u glomerularnoj filtraciji. Dakle u ovim nekim
pomenutim stanjima je povećan tonus angeotenzina, a kada sa NSAIL presečemo dejstvo prostaglandina prestaje
filtracija i javlja se akutna insuficijencija bubrega, a pored toga prostaglandini čine proširenim i one veće krvne
sudove, ne samo sitne, arteriole, već i one u koje krv stiže primarno, pa se tek onda raspoređuje u ovim sitnim
krvnim sudovima. Dakle, samo kod tih osoba koje su predisponirane može da dođe do akutne bubrežne
insuficijencije.
Istim tim mehanizmima nastaje i hipertenzija kao neželjeni efekat. Javlja se manja filtracija a pri tom
prostaglandini inhibiraju i reapsorpciju Cl – i dejstvo ADH i samim tim dolazi do retencije soli i vode.
Druga vrsta neželjenog dejstva na bubrege je analgetska nefropatija koja nastupa sporo i dugotrajno, znači ne
akutno. Osobe koje imaju povećane tonuse RAA-sistema i simpatikusa oni mogu da dobiju trenutnu, akutnu
bubrežnu insuficijenciju. Ovde toga nema. Dugotrajna primena NSAIL i posle dugog vremena može da dovede do
ireverzibilne nefropatije.

Postoje još neka manje zastupljena, a opet važna neželjena dejstva kao što su recimo reakcije preosetljivosti.
Alergija je stanje neadekvatne aktivacije odbrambenog mehanizma pod dejstvom neugrožavajućeg faktora – u
ovom slučaju sam lek je taj faktor. Aspirin možda češće od ostalih izaziva reakciju preosetljivosti. Alergija se
dakle javlja kod nekih ljudi. Ona ima širok dijapazon ispoljavanja osip, utrikarija, a neki dobiju anafilaktički šok i
ono što je važno jested a može da postoji ukrštena reaktivnost da neko ko je alergičan na aspirin ne sme da koristi
i neki drugi NSAIL jer može da bude i na njega alergičan!

Ostala neželjena dejstva su više specifična za grupe lekova:

Stara grupa NSAIL su pirazoloni i to je metamizol (Analgin, Baralgin) ženskoj populaciji više poznatiji. Nekada
se Bargalin lako koristio kod menstrualnih bolova . Tu je i propifenazon koji se koristi u kombinovanim
preparatima i dan danas. Metamizol je kod nas i dalje registrovan, ali u mnogim zemljama sveta povučen je iz
upotrebe zbog pojave agranulocitoze – deluje supresivno na koštanu srž, nema granulocita, a kada nema
granulocita otpornost organizma prema infekcijama je jako loša (nikakva). To može da bude fatalno stanje.
Postavlja se pitanje kako kod nas je Analgin registrovan i baš u širokoj upotrebi kao i Novalgetol? Oni su strašno
efikasni analgetici ali problem je u tome što nose rizik od neželjenog dejstva – ne zna se ko će dobiti
agranulocitozu pa zato se u svetu ne koriste, ali kod nas ipak da. Možda je objašnjenje u sledećem: Postojala je
klinička studija koja je pratila podložnost korisnika metamizola u različitim nacijama, narodima, u 8 različitih
naroda. Ispostavilo se su neki mnogo osetljivi a da neki nisu uopšte osetljivi. ////Mi nismo učestvovali u ovoj
studiji i ne zna se ali kako se kod nas Analgin naširoko koristi i niko ne prijavljuje neko veliko neželjeno dejstvo
možda je i zaista tako :D //// Ipak, zaista nije racionalno koristiti ove lekove za jednostavno ublaženje bola.
Pacijentima treba preporučiti da uzmu Iburofen, aspirin, paracetamol. Ako je zaista jak bol treba uzeti
kombinovani preparat. Ti kombinovani preparati su često efikasniji od monokomponentnih i imaju manje
neželjenih efekata. Treba odgovoriti pacijenta od kupovine Novalgetola.Dakle ima onih nacija koje nisu osetljive,
i možda mi spadamo u tu grupu ali ipak nije racionalno davati metamizol jer se ipak nikada ne zna ko će da dobije
agranulocotozu, a ko neće.
Kožne reakcije – ne zna se kako nastaju ali mogu se javiti kod NSAIL.
Paracetamol – o njemu više reči kasnije. Predoziranje paracetamolom može dovesti do oštećenja jetre.

Tabela u kojoj je akcenat na tome kako se pva neželjena dejstva manifestuju. Na primer u tabeli kod CNS-a za
neželjene manifestacije stoji glavobolja – NSAIL su lekovi koji se često korste baš protiv glavobolje, ali eto oni
ponekad i sami znaju da izazovu glavobolju. Što se tiče GIT-a javlja se pomenuti ilcer, krvarenje koje može da ide
do anemije kada na primer gastrična krvarenja traju dugo, mesecima, a da osoba ne primeti u stolici pa deluje da
prolazi asimptomatski krvarenje (gastrična krvarenja daju crnu stolicu). Incidenca nastajanja ulkusa, krvarenja
anemije je smanjena kod COX-2 selektivnih NSAIL, dok kardiovaskularni infarkt miokarda i mozga i tromboza
su sa povećanom incidencom kod COX-2 selektivnih NSAIL,a ova dejstva ne postoje kod niskodoznog aspirina
(više o tome kasnije)
NSAIL i trudnoća
Kada trunicu boli glava neće biti problem ako popije neki NSAIL. Ta neka povremena primena, sporadična nije
opasna. Međutim, hroničnu primenu NSAIL trebalo bi izbegavati u trećem trimestru trudnoće. Postoji više
razloga za to. Jedan od razloga je rizik do prevremenog zatvaranja ductus arteriosus-a.Pluća fetusa ne funkcionišu
n diše preko majke. S tim u vezi krvotok ide na sledeći način. SLika – desno se nalazi srce koje kod odraslih ljudi
normalno šalje krv u pluća da se oksigeniše, a onda iz pluća krv stiže u levu pretkomoru, pa levu komru, a odatle
u aortu i sistemsku cirkulaciju. Kod fetusa nema potrebe i opasno je slati krv u pluća jer su pluća kolabrirana i
zato postoji ovaj “mostić” ductus arteriosus koji direktno šalje krv umesto u pluća u aortu i sistem – dakle na neki
način se zaobilazi sistemski krvotok. Ovaj “mostić” ductus arteriosus čine otvoreni_____76:00 prostaglandini
(koji dilatiraju) i zato nije dobro u III trimestru hronično upotrebljavati NSAIL da se ne bi zatvori ductus
arteriosus i da ne bi nastala plućna hipertenzija novorođenčeta. Indometacin se terapijski koristi za zatvaranje
ductus arteriosus-a kod prevremeno rođene dece, ali dok je beba još u stomaku trudnica ne bi trebalo da koristi
NSAIL hronično u III trimestru jer nema potrebe da se ranije zatvori ductus arteriosus.
Pored toga, homeostatska uloga prostaglandina je započinjanje porođaja – oni su neophodni jer kada se poveća
količina prostaglandina do nekog kritičnog nivoa počinju kontrakcije koje su naravno vođene oksitacinom ali za
započinjanje prostaglandini su bitni. Ako se izblokiraju prostaglandini NSAIL, produžiće se trajanje trudnoće i
odložiti porođaj što nije poželjno.
Ranije se nije znalo, ali hronična primena nekih NSAIL (čak i ibuprofena, diklofenaka) može smanjiti fertilitet
kod žena. Žene koje koriste hronično, redovno (ne samo npr kod dismenoreje kada se koristi 2-3 dana zaredom …
tada ne) nego ko mora, može da imaju problem da ostanu trudne jer se zna danas da prostaglandini učestvuju u
migraciji oplođene jajne – u ugrađivanju oplođenog jajašceta u uterus.

Indikacije za NSAIL
NSAIL su lekovi izbora za terapiju bolova blagog do umerenog intenziteta.Kao analgetici oni imaju ograničenu
efikasnost i dobro deluju kod blagih bolova. Kod jakih bolova kao što su na primer bolovi kod carcinoma, infarkta
miokarda, fraktura …ibuprofen ne pomaže …tu se daje morfin. Za blage i umerene bolove NSAIL su lekovi
izbora i uvek ćemo prvo njih koristiti kod bolova tipa zubobolja, migrena i druge glavobolje, dismenoreja, bol u
leđima, metastaze u kostima (to je jedino kod karcinoma kada oni mogu da ublaže bol – to je jedini izuzetak),
postoperativni bolovi i dr. Kod ovih lekova postoji inter individualnu varijabilnost preosetljivost na određene
predstavnike - velike razlike među pacijentama u odgovoru na pojedinačne analgetike. Svako zna šta mu je ranije
pomagalo kod takvog tipa bola – kada boli glava nekom je iburpfen najbolje, nekom aspirin, a nekom kafetin –
različita osetljivost osoba na različite NSAIL i to je u redu i u potpunosti validno.
Hronična ili akutna unflamatorna stanja su takođe praćena bolom. Kada se kaže antiinflamatorna stanja
prvenstveno se misli na bolove u lokomotornom sistemu – artris – zapaljenje zglobova tu spada i reumatoidni
arthritis, zatim kod gihta, osteoartritisa(/ tu nema inflamacije ali lekovi pomažu).Znači, kod tih inflamatornih
hroničnih stanja neretko treba primeniti one veće terapijske doze. Što se tiče ovih preparata, najčešće su to
sintetski preparati tablete, ali postoje supozitorije, injekcije i sistemske i lokalne preparate protiv analgezije.
Za sniženje povišene telesne temperature ipak se neće koristiti svi NSAIL iako je rečeno da svi imaju to dejstvo.
Najčešće se daje paracetamol (Panadol, Paracetamol, Efferalgan, Febricet)
Tabela – registrovani NSAIL kod nas, ali ne svi već neli ima ih još …aspirin – analgetsko dejstvo od 300-500mg
a kardioprotektivno tj antiagregaciono je 100mg

Kontraindikacije za NSAIL
Ko je preosetljiv na dejstvo NSAIL ne sme da koristi. Ko ima alergijsku reakciju takođe ne sme da koristi.
NSAIL su kontraindikovani kod teške srčane insuficijencije.
U ishemijskoj bolesti srca, cerebrovaskularnoj bolesti i bolesti perifernih arterija ne smeju se koristii COX-2
inhibitori.
Kad god je moguće treba izbegavati korišćenje NSAIL kod pacijenata koji imaju istoriju ulkusa ili aktivni ulkus, a
ako baš mora onda se primenjuje zajedno sa inhibitorom protonske pumpe (IPP).

Interakcije NSAIL
NSAIL mogu umanjiti efekte ACE inhibitora i dr. antihipertenziva
NSAIL + glukokortikoidi ili SSRI → povećan rizik od gastričnih n.d. – glukokortikoidi u startu seku
prostaglandine tako da imaju isto dejstvo kao NSAIL, a inhibitori pruzimanja serotonina SSRI – serotonin
na nvou GIT-a stimuliše sekreciju HCl-a, a pritom NSAIL sprečavaju nastanak prostaglandina koji imaju
protektivno dejstvo u želucu pa odatle je i veća verovatnoća za nastanak ulkusa
NSAIL + varfarin → povećan rizik od krvarenja (svi NSAIL privremeno suprimiraju agregaciju Tro +
neki istiskuju varfarin iz veze sa proteinima plazme) – svi NSAIL povećavaju antikoagulacioni efekat
varfarina i najmanje 2 mehanizma su u to uključena i to das vi oni privremeno suprimiraju agregaciju
trombocita, a jedini koji trajno to raadi je aspirin i jedinp njega u tu svrhu i primenjujemo, a privremeno,
reverzibilno ostali NSAIL mogu to da urade što je dovoljno da pojačaju dejstvo varfarina
NSAIL + aspirin (kardiološke doze) → moguć: - čovek svaki dan pije 100mg aspirina zbog srca i
kardioprotektivnog efekta na KVS i na primer tog čoveka bole zglobovi i on pije i neki drugi NSAIL da
bi sprečio bolove u zglobovima. Šta može da se desi:
1. može da se smanji antiagregacioni efekat aspirina – ibuprofen npr – smatra se da se oni bore za isti enzim,
praktično ibuprofen sprečava da aspirin uđe, a ibuprofen ne deluje antiagregaciono, a aspirin nema na šta da
deluje, pa zato slabi njegovo antiagrigaciono dejstvo
2. povećan rizik od gastričnog krvarenja
NSAIL povećavaju rizik od toksičnosti litijuma i metotreksata
Aspirin
Najstariji (mada paracetamol je 1850. otkriven,on nije primenjivan skoro do 100 godina kasnije)
Ranije kada je neko imao artritis koristila se kora od vrbe koja u sebi ima salicilnu kiselinu ili su čak
sintetisali,izolovali salicilnu kiselinu.Međutim salicilna kiselina je mnogo gora za želudac od aspirina, postoji
velika gastrična nepodnoščljivost tako da je tu bilo problema.Hoffmann, koji je bio zaposlen kao hemičar u
laboratoriji Bayer-a, našao je sintezu, acetilaciju salicilne kiseline i sintetisao aspirin. Aspirin je acetilsalicilna
kiselina. I pošto je radio u firmi, oni su rešili da to novo jedinjenje po prvi put ispitaju i to na životinjama u
pogledu njegovih željenih (analgetičkih i antiinflamatorinih) i neželjenih dejstava. Tako je 2 godine kasnije dat
generički naziv aspirin, odnosno to je bio njihov zaštićeni naziv za acetilsalicilnu kiselinu (ASK), ali danas svi
kažemo aspirin, postao je prosto generik. Ali jako dugo se nije znalo kako aspirin deluje. 1971 godine John Vane
(ali ne glumac već naučnik ) je dobio Nobelovu nagradu zato što je časopisu javno objavio”Mehanizam dejstva
aspirina i inhibicija ciklooksigenaze” što je u ono vreme bilo strahovito drsko, ali kada je to potvrđeno on i
njegovi saradnici su dobili Nobelovu nagradu.
Kako male doze aspirina deluju antiagregaciono? Setimo se slike one klackalice …tromboksan iz trombocita, a
prostaciklin iz endotela krvnih sudova. Mi hoćemo da izblokiramo samo stvaranje tromboksana u trombocitima a
ne bismo dirali endotel sistemske vasculature jer tu je dobro da prostaciklin funkcioniše. Osnovni uslovi da
dejstvo aspirina bude takvo je da je on primenjen oralno i da je primenjen u malim dozama. Uzmemo 100 mg
aspirina progutamo i taj lek se resorbuje i stiže u portalni krvotok. Tu je prvi kontakt leka i krvi i prvi kontakt sa
trombocitima. Tu je delovano na trombocite – aspirin ireverzibilno blokira COX-1 u slučaju kada su u pitanju
trombociti i trombocit koji je došao u kontakt sa aspirinom za ceo svoj ostali životni vek (doživotno) neće
proizvoditi tromboksan. Dakle ti trombociti su izblokirani. Lek stiže u jetru. Tu se deacetiluje, nastaje salicilna
kiselina koja nema takvo dejstvo, ne inhibira ireverzibilno ciklooksigenaze i to je dobro jer aspirin kao takav, neće
stići u sistemsku cirkulaciju i to baš zato što je uzeta mala doza, a toliki je kapacitet jetre da taj aspirin deacetiluje
tako da sistemski endotel zaštitimo od dejstva aspirina i praktično ta mala doza aspirina samo deluje u portalnom
krvotoku i inhibira trombocite koje se tu nalaze sledećih 7-10 dana. Svakoga dana koštana srž izbacuje nove
trombocite, pa zato i treba redovna primena malih doza aspirina per os, da se dobije antiagregaciono dejstvo. Ako
je dato preko 300mg aspirina, neki deo od te doze će ipak napustiti jetru intaktan i otići u sistemsku cirkulaciju
gde će delovati na endotel i smanjiće prostaciklin, a nam nije u interesu da se smanji prostaciklin već samo
tromboksan i time gubimo dejstvo. Sa povećanjem doze gubi se farmakološki efekat. Aspirin mora da bude u
manjoj dozi kako bi imao antiagregaciono dejstvo. kod ovih doza od 100mg, čak i ako stigne neka količina
intaktnog aspirina i deluje na endotel, endotel kao ćelije koje imaju jedro stvoriće novu ciklooksigenazu, stvoroće
novi enzim i oporaviće se u smislu da može da produkuje prostaciklin.
Dakle, doza treba da bude mala. Neka ispitivanja kažu da treba da bude 30 mg/dan. Danas se prave preparati za tu
upotrebu …npr sa 81mg aspirina, ili od 75mg. Aspirin od 100mg Andol 100®, Cardiopirin® danas Kardiopirin
imamo registrovan i od 50 i od 100mg.

Klinička primena aspirina

Lekovi koji se primenjuju široko u terapiji blagih do umerenih bolova, u terapiji hroničnih inflamatornih stanja
(poput reumatskih bolesti), kao antipiretici neki od njih se koriste, a aspirin osim analgetičkog, antiinflamatornog
i antipiretičkog ima i antiagregaciono dejstvo zbog čega se koristi i u kardiovaskularnoj medicini za prevenciju
trombotičnih događaja (infarkt mozga, miokarda ili perifernih arterija).
Aspirin koji je nastariji predstavnik ove grupe danas ima malo drugačiju kliničku primenu nego ranije. Kada je
sintetisan, i kada je Bayern uveo aspirin krajem 19 veka to je bila velika stvar za reumatske bolesti. Međutim,
danas, kada imamo druge predstavnike koji imaju bolju gastričnu podnošljivost od aspirina, aspirin se mnogo
manje koristi, potisnut je iz hronične terapije inflamatornih bolnih stanja.
Danas se aspirin najviše koristi kao analgetik zato što ima kratkotrajnu analgezijukada nas sve boli imamo
temperature, grip, e onda se aspirin koristi, na kratke staze, nekoliko dana (npr Aspirin® plus C –preparat za
primenu kod prehlade i gripa). Zatim tu je glavobolja, prolazni bolovi lokomotornog sistema – neke upale mišića,
dismenoreja, pireksija …u ovim stanjima je danas mesto primene aspirina. Neko ko ima reumatsku hroničnu
bolest, reumatiodni artritis neće dobiti preporuku da koristi aspirin kod svog stanja. Možda je ipak još veći značaj
primene aspirina u kardiovaskularnok medicini.
Specifična neželjena dejstva aspirina
Svi NSAIL ispoljavaju neka opšta neželjena dejstva, poput gastričnih, kardiovaskularnih i renalnih. Asipirin ima i
neka svoja specifična neželjena dejstva. Posle primene velike doze može da dođe do stanja koje se naziva
„salicilizam“ koje se manifestuje kao vrtoglavica, gluvoća i zujanje u ušima, ali daleko je važnije znati zašto se
aspirin ne sme davati deci, odnosno mlađima od 16 godina. Nekada se aspirin davao deci kada sui mala
temperature, ali dans je on kontraindikovan kod mlađih od 16 godina zato što se epidemiološki dovodi u vezu sa
jednim, čak potencionalno fatalnim sindromom koji se naziva Reyev sindrom i koji je primećen kod dece obolele
od virusnih infekcija na primer grip, varičela. Kada dobiju temperaturu i da se aspirin kao antipiretik, kod dece
mogu da se ispolje simptomi kao što su encefalitis ili pak disfunkcija jetre i to stanje je izuzetno ozbiljno i može
da se završi smrtnim ishodom. Iz tog razloga aspirin je kontraindikovan kod pacijenata mlađih od 16 godina.
Stalno se diže granica na više, bilo je prvo za mlađe od 12 godina, pa 14 a sada 16 godina iz predostrožnosti. Deca
koja imaju hronične inflamatorne bolesti kao na primer juvenilni artritis, Kawasaki-jeva bolest – autoimuna bolest
koja napada arterije, dobija se zapaljenje arterija i može da dođe i do aneurizme i pucanja, pa čak i kod male dece
može doći do infarkta recimo – deca sa hroničnim inflamatornim bolestima su izuzeci jer aspirin njima pomaže i
potreban im je u terapiji, ali se preporučuje da ako to dete dobije temperaturu usled neke virusne infekcije da se
prekine sa primenom aspirina. Znači , kada je to dete sa hroničnom inflamatornom bolešću zdravo u smislu da
nema infekciju već samo svoju hroničnu bolest može da se primeni aspirin, ali ako to dete dobije temperaturu,
obustaviti terapiju.
Kada malo dete ima temperaturu roditeljima treba preporučiti šaracetamol i/ili ibuprofen, nikako ne aspirin.

Paracetamol

Jedan od najšire korišćenih analgetika i antipiretika. On je poseban prestavnik ove grupe, pa se po nekima on čak
izvlači iz grupe NSAIL jer za razliku od svih drugih predstavnika, paracetamol ima jako slabo, čak zanemarljivo
antiinflamatorno dejstvo. Ako se zna da je on slab inhibitor ciklooksigenaze 1 i ciklooksigenaze 2, po mehanizmu
dejstva totalno pripada ovoj grupi, postavlja se pitanje zašto onda nema antiinflamatorno dejstvo kada se zna da
COX-2 dominantno učestvuje u inflamaciji? Periferno, na mestu zapaljenja postoji visoka koncentracija peroksida
i to inaktiviše paracetamol. Periferno, na mestu zapaljenja peroksid na njega deluje i zato ima vrlo slabo ili
nikakvo antiinflamatorno dejstvo – za sada postoji samo to objašnjenje. Dakle, paracetamol je izuzetak iz cele ove
grupe po antiinflamatornom dejstvu. Ali, paracetamol ima dobro analgetičko dejstvo (paracetamol nema
antiinflamatorno dejstvo na periferiji, pa logično ne može imati ni dobro analgetičko dejstvo na periferiji). Neki
autori smatraju da je ovo inhibitorno dejstvo na ciklooksigenanaze mnogo izraženije u CNS-u nego na periferiji i
smatra se da paracetamol upravo deluje centralno na nivou puteva za bol od kičmene moždine do velikog mozga.
Tu smanjuje facilitaciju, smanjuje pojačavanje slanja impulsa ka velikom mozgu i to je glavno objašnjenej zašto
ima analgetičko, a nema antiinflamatorno dejstvo.
Paracetamol se koristi kao monokomponentni – Panadol, Paracetamol, Efferalgan, Febricet i veoma često je
sastojak kombinovanih anallgetičkih preparata – Caffetin ® = paracetamol + kodein + kofein + propifenazon;
Kombinovani prašak protiv bolova®, Panadol extra® = paracetamol + kofein. Kofein izgleda, u ovim preparatima,
može da potencira analgetička dejstva drugih analgetika pri čemu sam izgleda da i nije analgetik. Tu ima različitih
nalaza. U životinjskim studijama neki nalaze da jeste, a neki da nije analgetik, ali svi se slažu oko jednog, da ako
se kofein doda nekom analgetiku potencira se dejstvo i zato je kofein gotovo uvek sastojak analgetičkih preparata
kao što je Caffetin®, Panadol extra® ili kombinovani prašak®.
Neželjena dejstva paracetamola
U terapijskim dozama paracetamol je veoma bezbedan lekTo je lek koji se jako dobro podnosi – on ne iritura
želudac ( što se javlja kod NSAIL), ne utiče na KVS, praktično lek koji u terapijskim dozama samo pomaže. Ali
ne sme se prekoračiti maksimalna dnevna doza jer ako se prekorači, prevazilazi se kapacitet jetre da konjuguje
metabolit paracetamola i kreće se ka drugoj strani, stvara se toksičan imin koji je izrazito hepatotoksičan i ako se
stvarno uzme velika doza čovek može da umre od trovanja paracetamolom. Kada dete ima temperaturu naglasiti
roditeljima da mora da prođe 6 sati između davanja da slučajno se ne bi davao češće i da se ne bi prekoračila
maksimalno dozvoljenu dnevna doza paracetamola. Dakle, može da nastupi oštećenje jetre samo ako se predozira
inaše je ovaj lek izuzetno bezbedan.

Ostali predstavnici NSAIL koji se kod nas često koriste

Diklofenak
Diklofen, Rapten duo, Diclofenac, Diclac, Naklofen, Actafenac, Diclo Rapid, Diclofenac Duo, Diclofenac Retard
Ovaj lek jeste tradicionalni klasični NSAIL ali ima blagu, umerenu selektivnost ka ciklooksigenazi-2, pa on
izaziva manje gastričnih neželjemih efekata od onih koji podjedanko inhibiraju COX-1 i COX-2. Iskustvo sa
diklofenakom je izuzetno dugo i veliko, i za sada nije dokazano da kao koksibi deluje na KVS, ne javlja se veća
incidenca infarktu miokarda. Može se reći da je on za nijansu selektivniji od klasičnih NSAIL, a samim tim i za
jednu nijansu je veći rizik od klasičnih NSAIL u smislu KVS nd, a daleko bezbedniji od koksiba.

Ibuprofen
Neselektivni inhibitor ciklooksigenaze. Indikacija za primenu ibuprifena su različite. On ide i kod akutnih bolova
za neku kratkotrajnu analgeziju, a može da se daje i kod reumatske bolesti. Danas je ibuprofen lek prvog izbora u
lečenju dismenoreje tj. bolne menstruacije. Za maksimalnu efikasnost trebalo bi započeti sa iburpfenom 2-3 dana
pre očekivanog menstrualnog krvarenja ( mada postoje osobe kod kojih i jedna doza deluje). Bol u ciklusu nastaje
zbog prostaglandina. Ibuprofenom pokušavamo da suprimiramo stvaranje prostaglandina i praktično preveniramo
javljanje bola na početku menstruacije.

Naproksen
Naproksen je lek koji je neselektivni inhibitor ciklooksigenaze i koji nalazi široku primenu u terapiji reumatskih
bolova. Ono što je zgodno kod njega, kao i kod oksikama je dugo vreme poluvreme eliminacije 14, 50 sati. To su
lekovi zgodni za hroničnu primenu kod reumatskih pacijenata. Taj pacijent može da uzima piroksikam jednom
dnevno, a kako su to hronične bolesti znači da terapija može da traje godinama ako ne i doživotno, pa su onda
zgodni ti lekovi koje pacijent uzima što manje tableta. Diklofenak, na primer ima poluvvreme eliminacije1-2 sata,
pa zato i imamo one retard preparate diklofenak retard kojima se tehnološki rešava prpblem, razvlači se kroz
vreme to oslobađanje diklofena, a diklofenak Duo ima 2 vrste granula, jedne koje se odmah oslobode i krenu da
deluju, a onda idu neke peletirane____17:20 zaštićene koje se oslobađaju duže.

Nimulid
Pošto je on COX-2 selektivni inhibitor, može se pretpostaviti da svojim mehanizmom može povećati trombotični
događaj ali za sada to nije dokazano. Ono što je opasnost kod primene nimulida – nimesulida, je hepatotoksičnost.

COX-2 selektivni NSAIL

o njima je bilo reči ranije
ZAPALJENJE, NSAIL - Maja Tomić

Kako se organizam brani i popravlja oštećenja?

Dve vrste odbrambenih reakcija kojim organizam odgovara na ugrožavajuće faktore spoljašnje sredine
Nespecifični odgovor:
zapaljenje i urođeni, nespecifični imunski odgovor
PRVA LINIJA ODBRANE – aktivira se odmah po infekciji/oštećenju
Specifični (adaptivni, stečeni) imunski odgovor
DRUGA LINIJA ODBRANE – aktivira se pod dejstvom pobuđujućih signala prve linije
Odbrambene reakcije su protektivne, ali postaju štetne ako se razviju na neodgovarajući način:
kod alergije (odbrambeni odgovor organizma javlja se na “neugrožavajuće” faktore: polen, sastojke
hrane, lekove...)
kod autoimunih bolesti (odbrambeni odgovor javlja se na strukture sopstvenog organizma).
U slučaju trajnog dejstva ugrožavajućeg faktora, javlja se hronično zapaljenje.
U ovim situacijama koristimo lekove koji suprimiraju odbrambene procese organizma –
ANTIINFLAMATORNE I IMUNOSUPRESIVNE LEKOVE i druge (npr. antihistaminike kod alergije)

Zapaljenje (inflamacija)
niz događaja koji se pokreću u vaskularizovanim živim tkivima kada neki ugrožavajući faktor izazove
oštećenje ili smrt ćelija
protektivni mehanizam organizma koji nastoji da ukloni uzrok povrede i reparira oštećeno tkivo
Prema dužini trajanja zapaljenje može biti:
akutno (traje nekoliko dana),
subakutno (traje 1-6 nedelja)
hronično (traje > 6 nedelja)
Akutno zapaljenje ima 3 faze:
Inicijalna lokalna vazokonstrikcija (odmah nakon povrede), a zatim vazodilatacija (histamin iz mastocita i
dr. medijatori) i povećana permeabilnost krvnih sudova, dolazi do eksudacije – izlaska tečnosti i proteina
u okolno tkivo
infiltracija leukocita i fagocita, koji uništavaju patogene i/ili oštećene ćelije domaćina (“čistači tkiva”)
proliferacija kapilara i fibroblasta, deponovanje kolagena, zarastanje tkiva

Karakteristike zapaljenja
Toplota
Crvenilo
 Otok
Bol
Gubitak funkcije
Medijatori zapaljenja
vazoaktivni amini (histamin i serotonin)
metaboliti arahidonske kiseline - eikosanoidi
fragmenti proteinskih sistema plazme (sistema komplementa, kininskog sistema – bradikinin i sistema
koagulacije krvi)
citokini
faktor aktivacije trombocita (PAF), NO, slobodni kiseonični radikali i drugi.
“inflamacijska čorba”
Krajnji ishodi akutnog zapaljenja mogu biti:
obnavljanje normalne strukture i funkcije tkiva
stvaranje ožiljnog tkiva (u kome je funkcija manje-više oštećena),
stvaranje apscesa
nastanak hroničnog zapaljenja.
Lekovi koji suprimiraju zapaljenjski proces - antiinflamatorni lekovi su :
NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI (NSAIL)
GLUKOKORTIKOIDI
NSAIL – MEHANIZAM DEJSTVA
inhibicija enzima ciklooksigenze (COX) koji katalizuje biosintezu prostanoida (prostaglandina i
tromboksana) iz arahidonske kiseline (AK)
AK – nezasićena masna kiselina (20 C-atoma), nalazi se u fosfolipidima ćelijske membrane (estar sa
glicerolom)
pod dejstvom različitih stimulusa (oštećenje ćelijske membrane, dejstvo C5a, bradikinina i dr. medijatora)
aktivira se fosfolipaza A (PLA 2 2) koja oslobađa AK
PG – prostaglandin, PGI2 – prostaciklin, TX – tromboksan, LT – leukotrien, PAF – faktor aktivacije trombocita,
HETE – hidroksieikosatetraenoična kiselina, HPETE – hidroperoksieikosatetraenoična kiselina
Dejstvom COX, iz AK nastaju:
prostaglandini (PG): PGI2, PGE2, PGD2, PGF2α. Ovi prostaglandini izazivaju vazodilataciju (izuzev PGF 2α
- vazonkonstrikcija), bronhokonstrikciju, hiperalgeziju (bolnu preosetljivost), kontrakciju miometrijuma
uterusa i inhibiraju agregaciju trombocita (šema!)
Tromboksan (TxA2), izaziva vazokonstrikciju i stimuliše agregaciju trombocita
PGI2 i TxA2 imaju međusobno suprotna dejstva na tonus ks i trombocite!
IZOFORME COX
COX-1 - dominantno konstitutivni enzim koji se nalazi u većini tkiva u organizmu i katalizuje sintezu PG
koji učestvuju u zaštiti želudačne sluznice, regulaciji agregacije trombocita i protoka krvi kroz bubrege i
započinjanju porođaja.
COX-2 - dominantno inducibilni enzim, aktivira se u inflamatornim ćelijama kada su one stimulisane (od
strane citokina i dr. medijatora). Katalizuje sintezu PG koji učestvuju u inflamaciji.
Danas se zna da COX-1 učestvuje i u inflamaciji (početna faza), a da COX-2 ima i regulatornu ulogu (npr. u
bubrezima).
Većina NSAIL inhibira obe izoforme enzima, ali se međusobno razlikuju prema stepenu inhibicije svakog
od njih.
Antiinflamatorno, analgetičko i antipiretičko dejstvo NSAIL je većinom u vezi sa sa inhibicijom COX-2,
dok su gastrični neželjeni efekti većinom posledica dejstva na COX-1.

Razlika u selektivnosti potiče od molekulske strukture leka tj. afiniteta vezivanja za enzim određene
strukture: COX-2 ima širi kanal i posebno mesto vezivanja u hidrofilnom bočnom džepu (lekovi sa
voluminoznim supstituentima selektivniji su prema COX-2)

Vezivanje ibuprofena za COX-1 i COX-2 Vezivanje celekoksiba za COX-2

Većina NSAIL se kompetitivno, reverzibilno veže za aktivno mesto enzima.

 Aspirin je izuzetak - jedini NSAIL koji IREVERZIBILNO blokira COX (1 i 2) – stvara kovalentnu vezu sa
jednom od aminokiselina u strukturi enzima.

DEJSTVA NSAIL
ANTIINFLAMATORNO DEJSTVO
NSAIL smanjuju vazodilataciju (↓PGI2 i
PGE2) i povećanu propustljivost kapilara
(indirektno). Time redukuju edem.
Izuzetak iz grupe je paracetamol – veoma
slabo antiinflamatorno dejstvo

ANALGETIČKO DEJSTVO
PERIFERNA KOMPONENTA –
dominantna: ↓ PG znači manju senzitizaciju
nociceptivnih nervnih završetaka prema
dejstvu medijatora inflamacije sposobnih da
u njima generišu nervne impulse (npr.
bradikinina i 5-HTa).
CENTRALNA KOMPONENTA - ↓PG u
kičmenoj moždini ↓ facilitaciju
(olakšavanje) prenosa bolnih signala ka
mozgu.
Otklanjanju bola kod glavobolje doprinosi i
smanjenje vazodilatacije izazvane PG.

ANTIPIRETIČKO DEJSTVO
rezultat je inhibicije stvaranja PG u termoregulacionom centru (hipotalamus).
Npr. kod infekcije, inflamatorne ćelije stvaraju citokine (IL-1, IL-6, TNF-α i dr.) koji deluju kao endogeni
pirogeni. Oni krvlju stižu do hipotalamusa i posredstvom PGE 2 podešavaju “termostat” na temperaturu >
37°C.
Klasični (neselektivni) i COX-2 selektivni NSAIL imaju ova 3 dejstva, izuzetak je aspirin - ima i
ANTIAGREGACIONO DEJSTVO i široko se primenjuje u prevenciji trombotičnih događaja.

NEŽELJENA DEJSTVA NSAIL

Incidenca neželjenih dejstava NSAIL je relativno visoka, jer se oni široko koriste u starijoj populaciji (reumatske
bolesti), često u velikim dozama i duže vreme.

GASTROINTESTINALNA
U želucu PG (dominantno nastali dejstvom COX-1):
↑ prokrvljenost mukoze i stvaranje protektivnog mukusa, i ↓ sekreciju HCl
Neselektivni NSAIL redukuju ovo protektivno dejstvo PG i mogu izazvati oštećenje gastrične sluznice.
Posle primene terapijskih doza aspirina: (blago, asimptomatsko) krvarenje iz želuca je uobičajeno.
 COX-2 selektivni lekovi u mnogo manjoj meri izazivaju gastrična oštećenja (ali nisu potpuno lišeni ovih
efekata!)
Ova n.d. mogu nastati i kod parenteralne primene NSAIL – pretpostavlja se da direktno iritantno dejstvo
(nakon oralne primene) čak manje doprinosi štetnom dejstvu od ovog sistemskog efekta
Rizik od GI n.d. je povećan kod starijih osoba.
Ako je neophodna dugotrajna primena NSAIL: (zdrava) gastrična sluznica može se zaštititi davanjem
inhibitora protonske pumpe (IPP), alternativno H2-blokatorom ili misoprostolom (PGE1 analog).
Kod pacijenata sa istorijom ulkusne bolesti/aktivnim ulkusom, ako se primena NSAIL ne može izbeći,
IPP su lekovi izbora. Kod njih se može razmotriti i primena COX-2 selektivnog leka (nakon pažljive
procene KV rizika!) + IPP!
KARDIOVASKULARNA
kod dugotrajne primene i primene velikih doza neselektivnih NSAIL, kao i selektivnih COX-2 inhibitora,
može se javiti hipertenzija (ili oslabljeno dejstvo antihipertenziva). Ovo dejstvo je posledica efekata na
bubrege.
COX-2 selektivni lekovi (“koksibi”) povećavaju rizik od tromboze (incidencu akutnog infarkta miokarda i
moždanog udara) kod pacijenata koji inače imaju povećan rizik od KV događaja (ishemijsku bolest
srca/preležan IM, hipertenziju, hiperlipidemiju, dijabetes, perifernu arterijsku bolest). Razlog povlačenja
rofekoksiba i valdekoksiba sa tržišta. Rizik je izgleda povećan i kod klasičnih NSAIL koji su selektivniji
prema COX-2.

Ravnoteža između vazokonstriktornih i vazodilatatornih prostanoida u krvnim sudovima

Blokadom COX-2 ravnoteža se pomera u korist vazokonstrikcije i agregacije trombocita

RENALNA
NSAIL u “standardnim” režimima doziranja kod zdravih osoba retko utiču na funkciju bubrega i krvni
pritisak.
Kod osoba sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, cirozom jetre, hroničnim oboljenjem bubrega i dr.
stanjima sa aktivacijom simpatoadrenalnog ili renin-angiotenzinaldosteron (RAA) sistema, NSAIL i
selektivni COX-2 inhibitori mogu dovesti do akutne bubrežne insuficijencije, zbog nedostatka lokalne
 vazodilatacije za koju su odgovorni PG, a koja se suprotstavlja vazokontrikciji uzrokovanoj NA i
angiotenzinom. Ovo dejstvo NSAIL je reverzibilno.
(PG imaju ulogu u održavanju prokrvljenosti celog bubrega i održavanju glomerularne filtracije. Pored
toga, oni inhibiraju reapsorpciju Cl− i dejstvo ADH. Ovi efekti dovode do retencije soli i vode.)
Druga vrsta neželjenog dejstva je “analgetska nefropatija”; stanje sporo napredujuće bubrežne
insuficijencije, može nastati posle dugotrajne kontinuirane primene velikih doza NSAIL i može biti
ireverzibilna.
REAKCIJE PREOSETLJIVOSTI
javljaju se kod nekih osoba
najčešće se javlja na aspirin, ali može postojati i ukrštena reaktivnost, tako da je preosetljivost na aspirin
kontraindikacija za sve NSAIL
OSTALA NEŽELJENA DEJSTVA
SUPRESIJA KOŠTANE SRŽI - PIRAZOLONI – metamizol, aminofenazon i propifenazon, u mnogim
zemljama povučeni zbog agranulocitoze. Prema rezultatima studije koja je pratila rizik od agranulocitoze
u 8 populacionih grupa u Evropi i Izraelu (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study),
postoji velika regionalna varijabilnost u incidence pojavljivanja ovog neželjenog dejstva pod uticajem
metamizola. U nekim regionima čak nije detektovana povećana incidenca agranulocitoze usled primene
metamizola.
KOŽNE REAKCIJE (nepoznat mehanizam)
OŠTEĆENJE JETRE - PARACETAMOL – predoziranje

NEŽELJENA DEJSTVA NSAIL - MANIFESTACIJE

sistem manifestacije
dispepsija, mučnina, abdominalni bol, gastrične erozije/ulcer*, gastrično krvarenje*,
GIT
anemija*
trombociti inhibirana aktivacija trombocita*, lako nastajanje modrica*, povećan rizik od krvarenja*
retencija soli i vode,pogoršanje bubrežne funkcije kod bubrežnih/srčanih i cirotičnih
bubreg
pacijenata
hipertenzija i oslabljen efekat antihipertenziva, prevremeno zaptvaranje ductus arteriosus-
KVS
a, infarkt miokarda/mozga**, tromboza**
CNS glavabolja, vrtoglavica, konfuzija i dr.
uterus produženje trudnoće, inhibicija porođaja
eritem, urtikarija, reakcije fotosenzitivnosti, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična
koža
epidermalna nekroliza (retko)
preosetljivos
rhinitis, urtikarija, angioedem, bronhijalna astma, hipotenzija, šok
t
* smanjena incidenca kod COX-2 selektivnih, ** povećana incidenca kod COX-2 selektivnih;
ova dejstva ne postoje kod niskodoznog aspirina

NSAIL I TRUDNOĆA
izbegavati primenu NSAIL, naročito u trećem trimestru zbog:
rizika od prevremenog zatvaranja ductus arteriosus-a i posledične plućne hipertenzije novorođenčeta
rizika od odlaganja početka/produženog trajanja porođaja i postpartalne hemoragije
Deca trudnica koje su dugo tokom trudnoće koristile aspirin – mogu imati manju težina na rođenju.
Dugotrajna primena nekih NSAIL može (reverzibilno) smanjiti fertilitet kod žena.
INDIKACIJE ZA NSAIL
BOLOVI MANJEG DO SREDNJEG INTENZITETA
zubobolja, migrena i druge glavobolje, dismenoreja, bol u leđima, metastaze u kostima, postoperativni
bolovi i dr.
postoje velike razlike među pacijentima u odgovoru na pojedinačne analgetike - svaki pacijent ima „svoj
analgetik“ koji mu najefikasnije ublažava bol
lekovi izbora za kratkotrajnu analgeziju su aspirin, paracetamol i ibuprofen. Koriste se i kombinovani
preparati (primeri sl. 40).
potrebe za opioidnim analgeticima mogu biti značajno smanjene primenom NSAIL kod izvesnih
bolesnika sa metastazama karcinoma u kostima ili sa postoperativnim bolom.
HRONIČNA ILI AKUTNA INFLAMATORNA STANJA
npr. reumatoidni artritis, giht i oboljenja mekih tkiva
Za većinu NSAIL važi da su doze potrebne za lečenje hroničnih inflamatornih oboljenja veće nego kod
kratkotrajne analgezije i terapija duže traje – česti neželjeni efekti
Protiv bola i inflamacije - sistemski i lokalni preparati NSAIL
SNIŽENJE POVIŠENE TELESNE TEMPERATURE
paracetamol, ibuprofen

Neki registrovani NSAIL

generički naziv zaštićeni nazivi
aspirin (300 i 500mg) Acetisal pH8, Anbol, Andol, Midol
metamizol Analgin, BaralginM, Novalgetol
Diklofen, Rapten duo, Diclofenac, Diclac, Naklofen, Actafenac,
diklofenak natrijum
Diclo Rapid, Diclofenac Duo, Diclofenac Retard
diklofenak kalijum Rapten Rapid
ketorolak trometamin Toradol, Zodol
meloksikam Movalis, Melox
ibuprofen Brufen, Ibuprofen, Rapidol, Spedifen
naproksen Nalgesin S, Naproksen, Naproxen
ketoprofen Ketonal, Ketonal Duo, Ketonal forte
flurbiprofen Flugalin
etodolak Etodin fort
nimesulid Actasulid, Nimulid
celekoksib Celebrex
etorikoksib Arcoxia, Exxiv

KONTRAINDIKACIJE ZA NSAIL
preosetljivost na aspirin ili bilo koji drugi NSAIL
Svi NSAIL su kontraindikovani kod teške srčane insuficijencije.
COX-2 inhibitori su kontraindikovani u ishemijskoj bolesti srca, cerebrovaskularnoj bolesti i bolesti
perifernih arterija.
Kad god je to moguće, savetuje se:
obustava primene klasičnih ili COX-2 selektivnih NSAIL, ako se kod pacijenta razvije peptički ulkus;
izbegavanje klasičnih NSAIL kod pacijenata koji su ranije imali ulkus. Ako se primena NSAIL ne može
izbeći (npr. kod teške reumatske bolesti), može se nastaviti sa primenom NSAIL, obavezno uz IPP!
INTERAKCIJE NSAIL
NSAIL mogu umanjiti efekte ACE inhibitora i dr. antihipertenziva
NSAIL + glukokortikoidi ili SSRI → povećan rizik od gastričnih n.d.
 NSAIL + varfarin → povećan rizik od krvarenja (svi NSAIL privremeno suprimiraju agregaciju Tro +
neki istiskuju varfarin iz veze sa proteinima plazme)
NSAIL + aspirin (kardiološke doze) → moguć:
1. oslabljen antiagregacioni efekat aspirina (ibuprofen - verovatno usled kompeticije za isto ciljno mesto dejstva –
savetuje se da se ibuprofen ne uzima 30 min nakon primene aspirina, a da se aspirin ne uzima 8h nakon primene
ibuprofena)
2. povećan rizik od gastričnog krvarenja
NSAIL povećavaju rizik od toksičnosti litijuma i metotreksata

ASPIRIN
1897. Hoffmann, hemičar u Bayer-u, sintetisao acetilsalicilnu kiselinu (ASK) (prethodno poznata sinteza)
1899. – Bayer ispituje ASK na životinjama i daje naziv “Aspirin”
1971 – Vane i sar. – Nobelova nagrada – mehanizam dejstva aspirina
ANALGETIČKO, ANTIINFLAMATORNO, ANTIPIRETIČKO i
ANTIAGREGACIONO DEJSTVO:
Prilikom oralne primene malih doza aspirina (najčešće 100 mg/dan), lek već u portalnom krvotoku
inhibira COX-1, a time i sintezu TxA 2 u trombocitima (Tro). Usled izraženog metabolizma prvog prolaza
kroz jetru, endotel sistemske vaskulature je značajno zaštićen od dejstva aspirina i njegova sposobnost da
sintetiše PGI2 ostaje očuvana. Pored toga, endotelne ćelije imaju jedro, pa mogu da sintetišu novi enzim,
za razliku od Tro. Efekat na COX traje koliko i životni vek Tro (7-10 dana). Pošto se novi Tro
svakodnevno oslobađaju iz koštane srži, potrebna je svakodnevna primena aspirina.
Znači, male doze aspirina, primenjene svakodnevno, suprimiraju sintezu TxA 2, bez značajnog uticaja na
stvaranje PGI2. U većim dozama (>300 mg) aspirin inhibira i sintezu PGI 2, pa se gubi selektivno dejstvo
na Tro.
Aspirin (100 mg) – Andol 100®, (50 i 100 mg) Cardiopirin®

KLINIČKA PRIMENA ASPIRINA

Ranije se aspirin široko primenjivao u terapiji hroničnih bolesti lokomotornog sistema (npr. reumatoidni
artritis), danas se za hroničnu primenu prednost daje drugim NSAIL, koji imaju bolju podnošljivost.
Indikacije:
glavobolje
prolazni bolovi lokomotornog sistema 300–900 mg svakih 4–6 h kada je potrebno;
dismenoreja maks. 4 g/dan
pireksija
prevencija trombotičnih događaja
SPECIFIČNA NEŽELJENA DEJSTVA ASPIRINA
posle hronične primene velikih doza: vrtoglavica, gluvoća i zujanje u ušima (“salicilizam”); može
nastupiti kompenzovana respiratorna alkaloza
posle primene toksičnih doza (npr. samotrovanje): dekompenzovana metabolička acidoza
Aspirin se epidemiološki dovodi u vezu sa Reye-ovim sindromom, koji se može javiti kad se aspirin
primenjuje kao antipiretik kod dece sa virusnom infekcijom (npr. grip, varičela). Encefalitis i disfunkcija
jetre, neretko fatalno stanje. Zato je aspirin kontraindikovan kod pacijenata mlađih od 16 godina (izuzetak
su hronične inflamatorne bolesti npr. juvenilni artritis, Kawasaki-jeva bolest → aspirin se može davati, ali
se savetuje obustava primene u slučaju pireksije usled virusne infekcije).
U pedijatrijskoj populaciji lekovi izbora za povišenu tel. temp. su paracetamol i ibuprofen.

PARACETAMOL
Jedan od najšire korišćenih analgetika i antipiretika
 monokomponentni (Panadol, Paracetamol, Efferalgan, Febricet) i
kombinovani preparati (npr. Caffetin®= paracetamol+kodein+kofein+propifenazon; Kombinovani prašak
protiv bolova®, Panadol extra®: paracetamol+kofein)
izdvaja iz grupe NSAIL, jer ima zanemarljivo malo antiinflamatorno dejstvo (verovatno zbog visoke
koncentracije peroksida u inflamirnom tkivu). Zato se često klasifikuje kao ne-opioidni analgetik (tu
spadaju NSAIL i paracetamol). Koristi se kod blagog do umerenog bola.
Često je lek izbora (analgetik i antipiretik) u starijih pacijenata i onih kod kojih su aspirin i drugi NSAIL
kontraindikovani (npr. preosetljivost, deca-aspirin).
Mehanizam dejstva – slab inhibitor COX-1 i COX-2. Pretpostavlja se da je COX inhibicija izraženija u
CNS-u: analgetičko i antipiretičko dejstvo.
NEŽELJENA DEJSTVA PARACETAMOLA
Prilikom primene u preporučenom doznom režimu gotovo bez neželjenih efekata!
Maks. dnevna doza je 4 g/dan, za odrasle.
Toksične doze (akutno >7,5 g ili ponovljena primena supraterapijskih doza) izazivaju mučninu i
povraćanje, a zatim posle 24–48h može nastati potencijalno fatalno oštećenje jetre. Nastaje zbog
saturacije enzima jetre, koji normalno vrše konjugaciju, pa se lek konjuguje oksidazama sa mešovitom
funkcijom do N-acetil-pbenzohinon imina. Ovaj metabolit (ukoliko se ne inaktiviše procesom konjugacije
sa glutationom), vezuje se za proteine ćelije i izaziva njenu smrt.
Agensi koji povećavaju količinu glutationa (npr. acetilcistein i.v.), ako se daju dovoljno brzo, mogu
sprečiti oštećenje jetre.

DIKLOFENAK
derivat fenilsirćetne kiseline
umereno veća selektivnost za COX-2 nego za COX-1
indikacije: bol i inflamacija u reumatskim bolestima (uključujući juvenilni artritis) i dr. poremećajima
lokomotornog sistema, akutni giht, postoperativni bol
oralno: 75-150 mg/dan, podeljeno u 2-3 doze
gastrična n.d. – slična incidenca kao koksibi
izgleda da diklofenak ima za nijansu veći KV rizik od ostalih tNSAIL, ali znatno manji od koksiba

IBUPROFEN
derivat propionske kiseline
neselektivni COX inhibitor
indikacije: bol i inflamacija u reumatskim bolestima (uključujući juvenilni artritis) i dr. poremećajima
lokomotornog sistema; blag do umeren bol: dismenoreja, postoperativni bol, zubobolja, migrena;
pireksija i bol kod dece
odrasli: 300-400 mg 3-4x/dan; povećati po potrebi do max. 2.4 g/dan
ibuprofen ima bolju gastričnu podnošljivost od većine tNSAIL

NAPROKSEN
derivat propionske kiseline
neselektivni COX inhibitor
Ima dugo t1/2=14h, može se davati 1-2x dnevno → pogodan za hroničnu primenu – reumatske bolesti
(uključujući juvenilni artritis). Pored toga, indikovan je i kod dismenoreje i akutnog gihta

OKSIKAMI
neselektivni COX inhibitori sa izuzetkom meloksikama – umereno veća selektivnost za COX-2 nego za
COX-1
Dugo t1/2 - prednost za hroničnu primenu (reumatske bolesti ):
piroksikam t1/2~50h,
meloksikam t1/2=15-20h
NIMESULID
umereno veća selektivnost za COX-2 nego za COX-1
N.d. - hepatotoksičnost

COX-2 SELEKTIVNI NSAIL

izrazito veća selektivnost za COX-2 nego za COX-1
Povećan rizik od trobmoze! Ograničena primena na pacijente kod kojih primena tNSAIL nosi ↑ rizik od
GI neželjenih efekata, primeniti samo nakon pažljive procene KV rizika
Antireumatici 18:24

Reumatske bolesti u najširem smislu su bolesti lokomotornog sistema (zglobova, mišića, kostiju i okolnih
struktura). One mogu da budu akutne, kada trčimo ili kada nezgodno szanemo pa uganemo zglob, to je akutni tip
povrede lokomotornog sistema, a što s tiče hroničnih poremećaja tu je glavna problematika za terapiju lekovima i
to su bolesti koje najčešće zahvataju zglobove pa se jednim imenom nazivaju artritis a tu spadaju reumatoidni
artritis, osteoartritis, giht, juvenilni artritis i drugi. To su bolesti koje dominantno zahvataju stariju populaciju
pacijenata i u njima se NSAIL izuzetno široko koriste.
Antireumatici, po definiciji, bi bili svi lekovi koji se koriste u terapiji reumatskih bolesti.Tu spadaju NSAIL,
glukokortikoidi (seku u stratu svih metabolite arahidonske kiseline, jer koče enzim fosfolipazu A2 koji oslobađa
arahidonsku kiselinu iz estra sa glicerolom, a drugi mehanizam dejstva glukokortikoida je suprimiraju indukciju
ciklooksigenaze 2 – ne daju da se u inflamaciji stvori taj inhibitorni enzim COX-2 i napravi prostaglandine koji su
veoma značajni u inflamaciji), antireumatici koji modifikuju bolest koriste se u terapiji reumatoidnog i jos nekih
vrsta artritisa, zatim tu spadaju i lekovi koji smanjuju koncentraciju mokraćne kiseline u krvi tzv. hipourikemici
koriste se u terapiji gihta, pored toga tu su razni rubefacijensi salicilati 21:30 i neki topikalni preparati koji
izazivaju crvenilo koji se mažu kod reume. Kad osoba kaže imam reumu ona misli da je bole zglobovi a sada
treba odrediti koji je tip reume rematoidni artritis, osteoarthritis ili neke druge forme.

Antireumatici koji modifikuju bolest ARMB

Reumatoidni artritis je vrlo česta bolest, ne samo kod starih osoba Često mogu oboleti i 30 – 40 godišnjaci.
Smatra se da je reumatoidni artitis jedno autoimuno oboljenje gde organizam na neki nepoznat stimulus (možda je
virus, ali za sada se ne zna šta je to što okida i čini da naš organizan stvori odbrambene snage i okrene ih protiv
sopstvenih struktura)
Slika dve kosti koje se susreću Zglob na mestu gde se one susreću omogućava nam da savijemo pomeramo
sastave kostiju. Zglob … imamo 2 kosti , hrskavicu koja obezbeđuje pokretanje sa minimumom trenja, zatim tu je
sinovijalna tečnost koja je takođe “podmazivač” obezbeđuje glatko pomeranje zgloba bez trenja i ceo ovaj
unutarzglobni prostor je obavijen sinovijalnom membranom. To je mesto patogeneze reumatoidnog artritisa.
Dolazi do toga da se imunitet okrene protiv sinovijalne membrane i ta membrana se oštećuje – ona se upali protiv
nje se okreću prvo nespecifične imunske ćelije a zatim i T Ly i B Ly koji su baš usmereni na strukture sinovijalne
membrane i dolazi do zapaljenja i njegove destrukcije. A kako bolest napreduje imunitet taj imuni proces gricka
hrskavicu i kost čak i kao rezultat toga imamo jednu potpunu deformaciju zglobova, zglobove koji su bolni koji
su posle mirovanja ukočeni (sat vreme npr po ustajanju su ukočeni). Naravno, nisu pogođeni svi zglobovi tela, ali
tačno se zna koja rematska bolest više pogađa neke zglobove. Konkretno, kod reumatoidnog artritisa to su
zglobovi šake najviše i zglobivi stopala, ređe veliki zglobovi kao što su koleno, kuk, lakat, rame, dakle mali
zglobovi šaka i stopala.
Osoba sa reumatoidnim artritisom u jednom trenutku počinje da oseća simptome koji mogu biti sistemski u smislu
povišene temperature, malaksalosti, slabosti i lokalni simptomi. Oboleli će primetiti te simptome, otići do lekara,
koji će postaviti dijagnozu i prepisati terapiju, a terapija je sledeća: za smanjenje simptoma u zglobovima NSAIL
su prvi izbor (ibuprofen, diklofem neki NSAIL sa dužim dejstvom). Ovi lekovi samo ”izbrišu” simptome, ali
imunološki siste, ta auto-imuna reakcija radi i jede zglob. Dakle bolest je progresivnog karaktera. Ona ne može da
se izleči već lekovima može samo da se uspori progresija bolesti a to ne može sa NSAIL. Zato se koriste ovi
lekovi antireumatici koji modifikuju tok bolesti, imunosupresivni lekovi ili neki citostatici koji blokiraju
proliferaciju, razmnožavanje limfocita i rako gase, stišavaju imunoliški odgovor da bi se zglobovi održali u
koliko-toliko funkcionalnom stanju. U tom nekom prvom period simptomatska terapija su glukokortikoidi, ali oni
kao praktično najefikasniji antiinflamatorni lekovi imaju imunosupresivno delovanje. Oni mogu da uspore
progresiju bolesti, ali glukokortikoidi u odnosu na raniji period, u odnosu na prošlost, danas imaju totalno
drugačije mesto u terapiji reumatoidnog artritisa. Ranije, koristili su se na duge staze da koče progresiju bolesti ali
oni su na duge staze vrlo nezgodni zbog neželjenih efekata u prvom redu zbog supresije osovine hipotalamus-
hipofiza na bubreg. To je osovina koja reguliše sekreciju mnogih hormona pa i kortizola kao glavnog endokrinog
glukokortikoida i gasi se ta osovina. Pored ovoga, može da dođe do indukcije Cushingovog sindroma, bolest koja
nastaje usled viška glukokortikoida. Dakle, zbog neželjenih efekata glukokortikoidi ne daju se danas na duge
staze. Mogu se dati na početku terapije da smanje simptome i da suprimiraju napredak bolesti ali ono što se radi
jeste da se daju ____28:40
Imamo 2 grupe lekova: klasične lekove koji modifikuju tok bolesti i biološke lekove (ne treba znati sve). Tu su
imunosupresivi i citostatici. Metotreksat je bitan jer on je lek prvog izbora. Metotreksat je primarno citostatik, ali
se u odgovarajućoj dužini doziranja danas koristi u terapiji reumatoidnog artritisa kao lek 1. izbora. Metotreksat je
antifolatni agens – on ometa funkciju folata. Folna kiselina je neophodna za sintezu Purina. Purini ulaze u sastav
nukleotida, a nukleotidi u sastav DNK. Kada se metotrksatom blokira folna kiselina onesposobljavaju se limfociti
da proliferišu, da se množe a ti limfociti bi posredovali u imunom odgovoru koji jede hrskavicu i kost, jer
limfociti prvo izazivaju inflamaciju sinovijalne membrane, a onda i destrukciju hrskavice i kostiju.
Rezervna varijanta – lekovi drugog izbora su leflunomid i sulfasalazin. Kod metreksata se javvlja remećenje
metabolizma purina, a leflunomid je inhibitor pirimidin sintaze. Dakle postoje 2 vrste azotnih baza i u svakom
slučaju javlja se kao glavni efekat, konačan efekat suprimiranje proliferacije limfocita.
Dakle opšti princip je uključivanje imunig odgovora, nedozvoljavanje autoimunim limfocitima da se množe i da
vrše destrukciju zglobova.
Ranije su se koristili neki antimalarici, ili jedinjenja zlata ili penicilamin. Oni se sve ređe u inostranstvu koriste, a
kod nas više nisu u opticaju.
Druga grupa lekova su biološki lekovi.To su lekovi novijeg datuma. Tu spadaju etanercept, infliksimab,
adalimumab. To su lekovi koju su usmereni protiv tumor nekroze faktora alfa (tumor necrosis factor TNF-α).
TNF-α je važan medijator u ovom autoimunom odgovoru koji učestvuje u destrukciji zglobova i ovim lekovima
se koči samo taj jedan medijator.
Etanercert je solubilni receptor za TNF-α, veže se za njega i inaktivira ga,praktično ga poklopa, a ovi drugi su
monoklonska antitela usmerena protiv TNF-α, isto ga samo poklope i inaktiviraju. Zajednički imenitelj za sve
biološke lekove je da blokiraju dejstvo TNF-α i na taj način suprimiraju progresiju autoimunog procesa
zapaljenskog procesa u reumatoidnom artritisu. Dakle postoje 2 grupe antireumatika koji mogu da modifikuju
bolest – klasične i novije, biološke lekove. Prvi izbor je metotreksat – ovi lekovi ne deluju odmah. Treba mu
jedno mesec dana do dva, za starije predstavnike do 4 meseca da počnu da deluju. Taj period se “premošćava”
davanjem NSAIL ili kod teških simptoma glukokortikoida. Kada se javi naglo poboljšanje što se tiče bolova i
opšteg stanja, smanjuju se doze ovih simptomatskih lekova, i na kraju, što je i bio cilj, pacijent se ostavlja samo
na lekove koji modifikuju reumatsku bolest (ARMB). Naravno, bolest varira. Postoje periodi akutne bolesti i
periodi remisije. Može i bolest koja je ušla u remisiju zbog davanja lekova, u nekom trenutku opet da se aktivira,
ali sve u svemu to je hronična doživotna bolest – nema izlečenja, samo regulativnog karaktera je upotreba lekova.
Metotreksat, kao i svak citostatik, nije ni najmanje naivan lek jer on ometa replikaciju DNK, pa osim na one ćelije
koje mi stvarno želimo da ukočimo, limfocite, imunološke ćelije, deluje i na zdrave ćelije, pa su glavna neželjena
dejstva metotreksata krvne diskrazije koje su posledica kočenja stvaranja krvnih ćelija u kostanoj srži, različitih
vrsta, može da jeavi agranulocitoza, anemija, pad eritrocita, hemoglobin, dakle manjak svih tih nekih ćelija krvi;
zatim tu je hepatotoksičnost ćelija jetre koje se brzo obnavljaju. Nije iznenađujuće da učestalost ovih neželjenih
dejstva može da smanji folna kiselina jer metotreksat je antifolatni agens i daje se jednom nedeljno što je vrlo
interesantno i zgodno jer pacijent koji mora hronično da koristi terapiju jednom nedeljno popije tabletu ili dobije
injekciju, ali dan-dva posle toga i folnu kiselinu da prevenira, tj smanji težinu ovih neželjenih efekata.
Tabela – u osnovnim crtama – metotrksat bitan i dve grupe klasični i biološki lekovi.

Lekovi koji se koriste u terapiji gihta

Giht je bolest lokomotornog sistema koja nastaje kao rezultat metaboličkog poremećaja i to usled poremećenog
metabolizma purina, purinskih baza i jedinjenja. Purini se normalno metabolišu do mokraćne kiseline, međutim u
ovom metaboličkom poremećaju iz određenih razloga javlja se višak mokraćne kiseline u krvi – hiperurikemija.
Normalna koncentracija mokraćne kiseline u krvi iznosi oko 300 μmol/L, a kod hiperurikemije je preko 360
μmol/L. Značipreduslov za nastanak manifestacije gihta je hiperurikemija. Ali, ne moraju sve osobe sa
hiperurikemijom da razviju simptome gihta. Hiperurikemija može biti asimptomatska i da osoba ima
hiperurikemiju, živi tako ne znajući da ima. Međutim, kod mnogih pacijenata se ipak manihestuje to na neki način
u formi najčešće akutnog napada gihta Akutni napad gihta, a kod nekih osoba i hronični artritis nastaje zato što
zbog te povećane koncentracije mokraćne kiseline u krvi može doći do njene kristalizacije, kada je njena
koncentracija veća od koncentracije zasićenja i s tvaraju se kristali natrijum-urata koji se talože u zglobovima, i
logično, čim postoje kristali u zglobovima, nešto će biti, a u ovom slučaju artritis, ali pored toga ti kristali mogu
da se talože u bubregu, može da se stvori kamenac u bubregu koji je po sastavu uratni kamenac ili da se talože
kristali u nekim tkivima pa se ti depoziti natrijum-urata zovu tofusi.
Slike – vide se potkožni talozi. Tofusi mogu da se nađu u ušnim školjkama, u mekom tkivu itd.
Dakle postoji taloženje kristala Na-urata i ti kristali dovode do imunog odgovora – čim postoji strano telo u tkivu
javlja se imuni odgovor, inflamacija i narušavanje funkcije.
Kod većine pacijenata ne zna se uzrok hiperurikemije i to je tzv. primarna urikemija (ne zna se razlog bolu, višku
mokraćne kiseline itd). Ređe ipak ima neki razlog, tj uzrok hiperurikemije, tj povećane koncentracije mokraćne
kiseline. To mogu biti: stanja gde je povećano stvaranje molraćne kiseline ili stanja gde je smanjena eliminacija
mokraćne kiselinei u sredini se nalazi nešto što je prekomerni unos purina – kod osetljivih osoba mnogo
konzumiranje namirnica koje su bogate purinima kao što su meso, plodovi mora, džigerica, kvasac, neka
alkoholna pića – pivo posebno, može da dovede do hiperurikemije, a ta hiperurikemija može ( a ne mora ) da se
razvije u giht.
Kada je povećano stvaranje mokraćne kiseline? U nekim malignim bolestima, ili kada se primenjuju citostatici,
javlja se brza razgradnja tumorskih ćelija i oslobađanje ogromnih količina purina – ovo su stanja kada može da
nastane sekundarna hiperurikemija zbog povećanog stvaranja mokraćne kiseline.
Kad god postoji smanjena ekskrecicija preko bubrega, ili je oslabila funkcija bubrega ili je na primer aspirin
izazvao hiperurikemiju jer inhibira sekreciju urata u bubregu. Zato je aspirin kontraindikovan. On se ne sme
davati kao predstavnik NSAIL kod akutnog napada gihta ( a i uopšte kod gihta se ne daje).
Visoka koncentracija mokraćnih kiselina MK i niska temperatura perifernih delova tela (npr. u zglobu baze
nožnog palca), može uzrokovati kristalizaciju urata. Akutni napad gihta se najčešće dešava u meta-tarzo-
falangealnog delu zgloba – kod nožnog palca – slika. To je periferni zglob i tu je temperatura malo niža nego u
ostalim delovima tela. Tu se javlja kristalizacija i ti kristali se talože u zglobnoj šupljini što dovodi do aktivacije
imunoloških ćelija koje dovode do imunog odgovora – fagocituju se kristali, neutrofili pucaju i oslobađaju
proteolitičke enzime i nastaje haos, razgrađuje se struktura zgloba i vremenom ta inflamacija može da dovede do
oštećenja hrskavice, a zatim i kosti.
Giht najčešće se manifestuje kao akutni napad. Pacijenti nisu hronično bolesni kao oni što imaju reumatoidni
artritis, ali učestali i ponovni napadi u gihtu mogu imati za posledicu, kao krajnji rezultat destrukciju zgloba i kod
nekih osoba javlja se i hronični artritis. Napad najčešće počinje iz čista mira, čoveku ništa ne fali. Najčešće
počinje noću, osobu probudi veoma jak bol u zglobu. Zglob je crven, otečen, sjajna je koža, zategnuta, nastane taj
veliki otok i napad gihta sam će da prođe. Kada mora osobi da se daju lekovi zbog ogromnih bolova i zapaljenja,
on prolazi za 3 do 10 dana je to gotovo.
Okidači mogu da budu nošenje neudobne obuće, nezgodna povreda, ali naravno sve vreme je povišena
koncentracija mokraćne kiseline u krvi.
Terapija gihta
Kada osoba dobije akutno napad gihta ide se sa normalnom antiinflamatornim lekovima koji će tretirati
inflamaciju i NSAIL će tretirati i bol. Dakle daje se neki NSAIL osim aspirina, jer on sprečava sekreciju
ekskreciju mokraćne kiseline u bubrezima, pa samo može da odmogne u toj situaciji. Može da se da i neki
glukokortikoid i to može da se primeni sistemski ili injekcija u zglob – intraartikularno i to je vrlo efikasan način
primene glukokoritikoida. Može da se daje i kod drugih oblika artritisa, međutim ne sme da se daje suviše često,
tri puta godišnje maksimalno jer glukokortikoidi sami mogu da izazivu osteoporozu, a dati u zglob takođe deluju
tako da dovode do razgrađivanja kostiju ako se previše često daju, a ako se povremeno, dobar su izbor jer deluju i
na inflamaciju i na bol i na druge manifestacije.

digresija – primena leka…samo u prvom trenutku da zaobiđe jetru i da pre jetre stigne prvo u sistemsku
cirkulaciju, alii kad dođe u jetru tu će da se razgrade, a kad per os primeni se lek on prvo dođe u jetru, pa je
nezgodno za lekove koji se u prvom prolazu razgrade u jetri onda manji deo doze, odnosno leka stiže u sistemsku
cirkulaciju i dolazi do svog mesta delovanja. Sublingvalno i drugim vrstama parenteralne primene, zaobilazi se
jetra u prvom prolazu, odnosmo obezbeđuje se da lek prvo stigne u sistemski krvotok i do svog mesta dejstva, a
onda će on svakako doćo do jetre i razgradizi. Što se tiče hepatotoksičnosti nimulida moguće da je za nijansu
manja kod sublingvalne primene, a kad tad će lek stići u jetru i tu će da se razgradi.
Iako kod nas antimalarici nisu registrovani, nema ih u registru lekova, oni se nalaze na takozvanoj posebnoj D
listi koju pravi Ministarstvo zdravlja i to su dakle lekovi koje nabavlja ministarstvo iako nisu registrovani i koji se
mogu dobiti na lekarski recept pa u terapiji reumatoidnog artritisa se u našoj zemlji još uvek koriste hlorokin kao
antimalarik. To su stariji lekovi koji su se ranije mnogo više upotrebljavali, međutim, mi imamo pvremeno neku
nestašicu metotreksata i u trenucima kada je nestašica primenjuje se, a i kod nekih pacijenata taj lek bolje reaguje.
To su neke alternative. Postoji standard za sve pacijente – tu su neki algoritmi – proba se prvi izbor, drugi, treći
kombinacije, ali kod nekog pacijenta će najbolje da deluje antimalarik, kod nekog metotreksat, neko će loše da ga
podnosi itd. Dakle, postoje samo okvirne smernice kako se leči neka bolest a kod svakog pacijenta individualno
će da zavisi na šta će da odreaguje.
Glukozamin sulfat prvo se pojavio kao dodatak ishrani, pa se registrovao kao lek i da li je efikasan. Neko koristi
za povredu kolena. Što se tiče kliničkih studija za glukozamin sulfat one imaju neujednačene rezultate – neke
studije pokazuju efikasnost, a druge pak ne. Lek je registrovan i može da se pokuša sa njim, a ako pomaže to je
dobro jer to je relativno bezbedan lek, nema neželjenih efekata i apsolutno može da se koristi.
Osteoartritis je vrlo često oboljenje. Smatra se da je to neinflamatorno oboljenje zglobova koje nastaje usled
destrukcije tanjenja hrskavice, čisto zbog mehaničkih faktra. Tu ne postoje autoimuni procesi, nema kristalizacije
kao kod gihta. Jednostavno kroz godine trošenja, primene zglobova, pogotovo ako čovek ima veću telesnu teženu
zbog pritiska najčešće stradaju kolena i kod osteoartritisa i kod osteoartroze. Kičmeni pršljenovi, kolena kod
gojaznih mogu da stradaju, ali i kod profesionalnih deformacija prilikom nekog zanimanja. Osteoartrisis je
oboljenje prekomerne upotrebe, prekomernog opterećenja zglobova, troši se hrskavica iz nekih razloga se manje
obnavlja i hrskavica se potroši i na kraju neće da se ____ kosti50:35. Svima nama po malo škripe kosti, ali
osobama sa osteoartritisom mnogo. To su krepitacije. Dakle kod osteoartritisa se uglavnom radi o trošenju, a
inflamacija se može tek kasnije javiti, ali u patogenezi to nije primaran uzrok bolesti kao kod reumatoidnog
artritisa i kao kod ____51:00 Tu postoji samo terapija simtoma. Ne može ništa da se uradi sa tom hrskavicom.
Može samo da se zameni sa veštačkim kukom ili kolenom kada se ta hrskavica skroz pojede. Koristi se samo
simptomatska terapija NSAIL – paracetamol je lek prvog izbora – paracetamol nema tu antiinflamatornu
komponentu on je analgetik i lek je prvog izbora kod osteoartritisa. Ali alternativa i vrlo često dobra su ostali
NSAIL pogotovo ako se razvije sekundarna inflamacija, pa tada mogu da se koriste i glukokortikoidi ali samo
lokalno. Glukozamin takođe, kod nekih se daje ta hijaluronska kiselina u zglob smatra se da ona pomaže.

Giht - terapija
Kod akutnog napada se koriste NSAIL ili glukokoritikoidi. Ranije se koristio kolhicin, nije više registrovan jer
ima potencijalno opasnih neželjenih dejstva. Kod akutnog napada smanjujemo simptome bol, inflamaciju zgloba i
on prolazi do 10-ak dana.
Postavlja se pitanje šta činiti sa hiperurikemijom koja je sve to i prouzrokovala? Drugi pristup za korigovanje
hiperurikelmije – ne mora da se koriguje kod svih pacijenata, ali ako su napadi učestali kod gihta, ako je u pitanju
hronični artritis, bubrežni kamenac, tofuse taloge urata treba koristiti lek koji će smanjiti koncentraciju mokraćne
kiseline takozvani hipourikemici. Jedini danas koji postoji registrovan kod nas je alopurinol. Ranije je postojao
probenecid i on je povećavao ekskreciju preko bubrega, ali on više nije registrovan.
Alopurinol
Alopurinol inhibira stvaranje mokraćne kiseline tako što inhibira jedan izuzetno važan enzim ksantin-oksidazu.
Ksantin-oksidaza učestvuje u transformacijama iz purina preko hipoksantina i ksantina do mokraćne kiseline.
slika – Interakcija alopurinola sa ksantin-oksidazom je dvojaka. Prvo on sam reverzibilno blokira taj enzim.
Alopurinol je kompetitivni inhibitor enzima. On se takmiči sa supstratom za enzim, istuskuju jedan drugoga, a
kada on”pobedi” i kada se veže za enzim, ne može da se veže supstrat i sada je tu supstrat koji se dalje ne
metaboliše. Kao drugo, alopurinolk je i supstrat za enzim. Kada se veže za enzim, enzim njega promeni i od njega
napravi aloksantin, aktivni metabolit, koji je opasan za taj enzim u smislu da ga ireverzibilno blokira, prilepi se za
njega, stvara kovalentnu vezu. Samim tim aloksantin dugo ostaje u tkivima i u velikoj meri je ovo efekat koji je
odgovoran za dejstvo alopurinola. Drugim rečima, alopurinol blokira nastanak mokraćne kiseline iz purina,
smanjuje njeno stvaranje.
Kada pacijent počinje da primenjuje alopurinol dolazi do ispoljavanja sledećoh efekata:
smanjiće se koncentracija mokraćne kiseline u serumu. Hiperurikemija je vrednost >360 μmol/L i iznad te
koncentracije lako dolazi do kristalizacije. To je pre koncentracija iznad koncentracije zasićenja tastvora
mokraćne kiseline. Cilj je oboriti vrednost ispod 360 da bi se sada prouzrokovalo rastvaranje mokraćne
kiseline i njenih depozita gde god se oni nalaze, bilo u zglobovima, bubrezima ili mekim tkivima. To se
dešava sa alopurinom. Alopurin i ogromne količine tečnosti da bi se izbacala ta mokračna kiselina dovode
do trošenja, rastvaranja tih depoa i mogu da se rastvore i te zglobni depoziti kao i depoziti na drugim
mestima.
Alopurinol ne sme da se daje za vreme akutnog napada gihta i to je vrlo bitno! Samo u mirnoj situaciji,
između 2 napada, kada je napad prošao može se dati alopurinol. Ako se daje u napadu, u gihtu on će
trošenjem tih depozita urata dovesti nove količine mokraćne kiseline u krv, pa onda može da se opet
poveća koncentracija mokračne kiseline u krvi preko one granice od 360 i da dođe do napada gihta.
Praktično on može izazvati napad. Alopurinol kada počne da se daje može da izazove napad gihta jer
mobiliše mokraćnu kiselinu iz depozita. Zato se uvek daje zajedno sa NSAIL i tako se vrši rastvaranje tih
depozita mokraćne kiseline. To je terapija više usmerena ka uzroku bolesti, a NSAIL i glukokortikoidi
deluju simptomatski – samo kad je napad, oni peglaju bol, zapaljenje i druge simptome, a alopurinolom se
deluje više na uzrok bolesti, smanjuje koncentraciju mokraćne kiseline.
Lek generalno se dobro podnosi. Glavno neželjeno dejstvo su kožne reakcije koje su uglavnom blage i
vrlo retko znaju da budu neprijatne. Kod nekih pacijenata mogu se javiti kožne manifestacije koje mogu
biti smrtonosne, npr Stevens-Johnson-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza su bolesti koje mogu
biti fatalne. Srećom, obično se prvo javi manja neka kožna manifestcija pa se odmah prekida sa terapijom.

Dakle individualna varijabilnost je vrlo izražena. Prema nekim podacima čak 50% ljudske populacije uopšte ne
reaguje na paracetamol, a kdo nekih deluje kao “čaroban štapić”.
ANTIHISTAMINICI – 60:00
I na kraju ove priče o zapaljenjima, imunološkim reakcijama, šta sve može da ugrozi organizam, kako se
organizam brani od zapaljenja: prvo se dešava zapaljenje pa nespecifičan imuni odgovor koji ima za cilj da
popravi tkiva da se izbori sa uzročnikom, a posle toga kreće specifičan imuni odgovor i u celoj toj priči treba
pomenuti koš jedan veoma važan medijator, postoje lekovi koji ga blokiraju a to je histamin.
Prva asocijacija kada se kaže histamin je na alergiju.
Histamin u organizmu nastaje iz tirozina, aminokiseline. Histamin se najviše nalazi u organizmu u:
imunološkim ćelijama – masotciti i bazofili – Histamin se nalazi deponovan u granulicama, specijalnim
vezikulama unutar ovih ćelija spreman da na određeni stimulus izađe, isprazni odjedanput svoj sadržaj i
zapraši sve okolne ćelije velikom količinom histamina koji će da napravi više ili manje dramatične
manifestacije. Oni upravo učestvuju u alergijskoj reakciji, reakciji preosetljivosti tipa I
Histamin ima važnu regulatornu ulogu u želucu gde stimuliše sekreciju želudačne kiseline i postoje lekovi
koji deluju kao blokatori histamina blokirajući njihove receptore smanjuju sekreciju HCl-a i Cimetidin,
Ranitidin, Ranisan su neki od lekova
Histamin se nalazi i u CNS-u i tu ima ulogu neurotransmitera i tu moduliše oslobađanje raznih drugih
neurona.

Histaminski receptori i efekti histamina

Histamin koju oslobađaju mastociti i bazofili dominantno deluje na H 1 histaminske receptore koji su smešteni na
endotelu krvnih sudova, na površini glatkih mišićnih ćelija _____bronhijalnih 63:40 i u nervnom sistemu. Efekti
koji idu u velikoj meri su prisutni u alergijskoj reakciji a to su
vazodilatacija, povećana permeabilnost kapilara ( o tome je bilo reči kao prva faza inflamacije :
vazodilatacija, eksudacija, izlazak inflamatornih ćelija)
kontrakcija bronhijalnih i drugih mišića (uterusa, creva) – najvažniji sun am bronhijalni jer recimo u
anafilaktičkom šoku može se javiti gušenje
što se tiče nervnog sistema rečeno je da histamin može u receptorima za bol da izazove impulse i on može
da stvori bol i može da stvori svrab – jedna od manifestacija histaminske alergije je utrikarija (osip)
praćen svrabom i taj efekat je posredovan histaminom
Preko H1 receptora smeštenih na endotelu krvnih sudova, glatkim mišićima i nervnom sistemu idu efekti klinički
značajni koje lekovima ćemo pokušati, u nekim situacijama vrlo uspešno da blokiramo
U CNS-u se javlja i povećanje budnosti – Mnogi antihistaminici preko H1 receptora izazivaju sedaciju
H2 receptori nalaze se u želucu, tačnije na parijetalnim ćelijama želuca čiji je zadatak da stvaraju HCl i njihov
glavni efekat je stimulacija sekrecije HCl-a – tu postoji druga grupa lekova H 2 blokatori Cimetidin, Ranitidin koji
se koriste u gastrointestzinalnoj patologiji.

H3 i H4 receptori su za sada manje poznati i nemamo lekove koji deluju preko ovih receptora.

Jako su važna dejstva histamina koja se odvijaju preko H 1 receptora.

Vazodilatacija nastaje na sledeći način. U anafilaktičkom šoku glavno je da strahovito padne krvni
pritisak zbog vazodilatacije. Histamin deluje na histaminske H 1 receptore koji su smešteni na endotelu
krvnih sudova ( endotel – jedan sloj pločastih epitelnih ćeija koji oblaže sve krvne sudove. Dakle ne
deluje direktno na vaskularne mišiće nego preko endotela, pa endotel na taj stimulus stvara NO koji je
mali, lipofilan, lako prolazi kroz membrane i u glatkoj mišićnoj ćeliji krvnog suda izaziva vazodilataciju.
Ova vazodilatacija posredovana histaminom preko H1 receptora je brza, nagla i kratkotrajna i ona je
zaslužna za izrazit brzi pad krvnog pritiska kod anafilaktičkog šoka.
Povećana permebailnost kapilara i postkapilarnih venula (venula iza kapilara) – histamin isto ostvaruje
ove efekte preko H1 receptora takođe endotelnih ćelija. One se na taj stimulus skupe, kontrahuju, rašire se
naprave veći razmak jedna između druge ( između 2 ćelije) i ostaje bazalna membrana kroz koju lako
prolazi tečnost to je eskudat – dolazi do otoka i pored toga lakše izlaze i imuno ćelije kod takvog kapilara,
odnosno kod takvog krvnog suda.
 Bronhokonstrikcija posredovana H1 receptorima koji su smešteni na glatkim mišićima bronhija i
bronhiola. Ovaj efekat je zaslužan za bronhospazam koji može da bude vrlo dramatičan u jednoj
manifestaciji alergija a to je anafilaktički šok.
bitno je znati preko kojih receptora, gde su smešteni i šta se dešava thj njihovo dejstvo.

Klinički značaj od histaminskih receptora imaju H 1 i H2 receptori. Kada se kaže antihistaminici misli se na H 1
blokatore, a kada se kaže H2 blokatori onda se misli na H2 – oni nikada neće biti zvani antihistaminicima.
Antihistaminici – su antagonisti H1 receptora, a antagonisti H2 receptora su lekovi koji se koriste u terapiji
digestivnog trakta, peptičkog/duodenalnog gastričnog ulkusa, gastro-ezofagelanog refluksa.
Kod antihistaminika generalno se razlikuju 2 grupe lekova: antihistamninici I generacije i antihistaminici II
generacije. Stariji antihistaminici I generacije imaju zajedničku karakteristiku za sve njih a to je da prolaze krvno-
moždanu barijeru, ulaze u mozak i kao glavno neželjeno dejstvo, zahvaljujući tom ulazku u mozak je sedacija.
Već je rečeno da je H1 receptorima posredovana budnost. Kada se izblokiraju H 1 receptori u mozgu javiće se
sedacija, povećana pospanost i to je većinom neželjeno dejstvo koje prati primenu ovih lekova u terapiji alergija.
Kada postoji zahtev za hroničnu primenu H 1 antagonista nezgodno je da je čovek stalno pospan, a sa druge strane,
ako postoji utrikarija praćenu strahovitim svrabom, onda ovaj sedativni efekat savršeno odgovara. Dakle u nekim
situacijama sedacija nije nepoželjna, ali u većini slučajeva smeta i to je glavni neželjeni efekat
antihistaminika.Zato je razvijena II generacija antihistaminika koji gotovo ne prolaze krvno-moždanu barijeru
(nije crno belo, dakle neki prolaze), samim tim sedacija je mnogo manja ili čak uopšte nije prisutna kod ovih
lekova, tako da su ovi lekovi mnogo selektivniji prema H 1 receptorima i mnogo se lakše podnose u hroničnoj
terapiji. Dakle kod njih nema problematike vezane za sedaciju. Pored toga antihistaminike I generacije karakteriše
nešto manja selektivnost – oni lekom blokiraju H 1 receptore ali kako nemaju tu selektivnost deluju i na
muskarinske receptore i imaju antimuskarniski efekat – akomodacija oka, konstipacija, rentencija urina itd.
tabela – registrovani antihistaminici kod nas 72:30
REGISTROVANI AH
generički naziv zaštićeni naziv (oblik)
difenhidramin Calmaben (tabl) *, Dermodrin (mast)
dimenhidrinat Δ Dimigal, Dramina (tabl) *,**
hlorfenamin maleat Δ Lentostamin (kaps)
I feniramin maleat Δ Avil (tabl)
generacija hloropiramin hlorid Synopen (mast, injekcije)
ketotifen Δ Galitifen (sirup)
cinarizin Δ Stugeron forte (tabl) *,**
dimentinden Fenistil (gel)
cetirizin hlorid Cetirizin, Letizen (tabl, sirup)
II levocetirizin Cezera (tabl)
generacija loratadin Claritine, Pressing (tabl, šumeća tabl)
feksofenadin Telfast (tabl)
desloratadin Aerius (tabl, sirup...)

Fenistil gel može protiv uboda komaraca ili alergije na sunce, Dimigal kod vrtoglavice odnosno kod mučnine kod
bolesti vožnje, kinetoze.
Ovi lekovi genralno su lekovi kod alergijskih stanja ali zvedicama su označeni i neki predstavnici koji se koriste
kod kinetoza - bolesti vožnje i kod poremećaja centra za ravnotežu. Postoje nekoliko predstavnika koji se
primenjuju u te svrhe, a ostali su za terapiju alergijskih stanja.

Farmakološka dejstva anthistaminika:

Smanjenje simptoma alergijskih reakcija kao što su vazodilatacija, povećana propustljivost kapilara i
svrab – to je i glavna klinička primena. Bronhokonstrikcija je važna manifestacija jer i astma je neka
vrsta alergije, ali ovde H1 antagonisti nisu tako važni u terapiji, nemaju neki veliki efekat u terapiji astme i
 to najverovatnije zato što histamin nije ključni medijator. Tu postoje i drugi medijatori koji su možda
zaslužniji za manifestaciju astme, na primer leukotrijeni, faktor agregacije trombocita (PAF). Dakle, kod
astme bronhokonstrikcija nije efekat koji se blokira antihistaminicima, ali blokada vazodilatacije,
povećane vaskularne permeabilnosti, svrab su savršena indikacija za upotrebu H 1 blokatora pa se zato i
koriste kod različitih alergijskih reakcija.
Sedacija – zbog toga što ulaze u mozak lekovi I generacije mogu izazvati sedaciju (različiti predstavnici u
različitom stepenu – osetljivost je dosta indvidualna)
Supresija mučnine i povraćanja – neki predstavnici mogu imati izraženo ovo dejstvo i koriste se kod
kinetoza, Dimigal – dimenhidrinat. Kada je u pitanju vožnja i deca može se primeniti jedan lukav trik –
deci se da lek protiv povraćanja, što je dobro neće im biti muka, ali dati im malo veću dozu – celu tabletu,
koja je isto terapijska i oni prespavaju ceo put. Ako osoba vozi neće imati kinetozu, a ako se vozi, može
da se javi.
Supresija vrtoglavice – postoji bolest Menierov sindrom i to je poremećaj centra za ravnotežu i
najverovatnije je posledica nekih upala srednjeg uha kada je osoba bila mala, ali može i kasnije nastati.
Nije neko fatalno stanje ali ometa funkcionisanje. Osoba ima vrtoglavice i postoje lekovi koji se koriste
kao Cinarizin, on danas najviše.
Antimuskarinski efekat – oni su generalno neželjeno dejstvo. Njih nikad ne želimo. Sedacija može nekad
biti poželjna, ali antimuskarinski efekat nikad.
Prvi i osnovni teren gde se ovi lekovi koriste su alergijske reakcije.

Šta se dešava u reakciji I tipa preosetljivosti?

U reakcijama preosetljivosti I tipa histamin je glavni medijator i može da napravi manji ili veći dar-mar.
Inicijalni kontakt sa alergenom. Jedna mlada, nezrela B ćelija koja je još neopredeljena dolazi u kontakt
sa alergenom. Alergeni mogu biti različite stvari jer su ljudi alergični na mnogo što-šta. Polen, prašina,
grinje, lekovi – penicillin, ubod pčele, hrana – jagode, jaja, orasi, kikiriki, životinjske dlake i druge. Posle
kontakta sa alergenom prvi put ta B ćelija diferecira se u tzv. plazma ćeliju.
Plazma ćelije su specijalizovane da proizvode imunoglobuline ili antitiela. Stvori se antitelo protiv tog
alergena ili antigena.
Na površini mastocita ili bazofila gde se ovo dešava (mastocit je ćelija koja ima granule u unutrašnjosti
pune medijatora i to ne samo histamin već i prostaglandini, leukotrijeni, proteaze i mnoge druge) nalaze
se receptori za ta antitela. Antitelo koje se zakači za mastocit opredeljuje taj mastocit kada će on da
oslobodi tu svoju sadržinu, a to je samo kada se dođe u kontakt sa tim alergenom.
Mastociti se oblože tim antitelima i kada dođe do ponovnog kontakta sa alergenom (čovek i ne zna da je
razvio alergiju na nešto), allergen je vezan tako da premosti dva antitela i to je signal koji ide u
unutrašnjost ćelije i dovodi do toga da mastocit praktično pukne ko balon napunjen vodom prsne i svuda
oko sebe rasprostrani sadržaj svojih granula.Izlaze histamin i drugi medijatori (5).
Postije dve vrste oslobađanja histamina iz mastocita. Ovo je imunološko, a postoji i neimunološko ili direktno
oslobađanje koje ne ide preko ovih antitela. Neki lekovi koji su baze mogu da istisnu histamin koji je takođe baza
iz mastocita kao na primer morfin, tubokurarin i drugi bazni lekovi.
Za ove lekove,i ono što je za terapiju alergije značajnije je ovo posredovano imunloško oslobađanje histamina.
Kliničke manifestacije alergijske reakcije
Postoje 2 vrste manifestacija: sistemska manifestacija i lokalna manifestacija.Sistemska manifestacija je
anafilaktički šok.
Anafilaktiči šok je stanje u kome je siguran fatalan ishod ukoliko se ne primeni prava tzv. antišok terapija.
Pri kontaktu sa alergenom najčešće parenteralnim kontaktom, penicillin, ubod pčele, šplreće se sistemska
alergijska reakcija koja nastaje nekoliko sekundi odnosno minuta nakon kontakta sa alergenom. U
organizmu se oslobodi ogromna količina mastocita. Mastpcoto se nalaze uz krvne sudove. Oni su u
tkivima, ali su poređani uz krvne sudove i baš tu oni ostvaruju najviše svoje dejstvo. Ti mastociti
popucaju i oslobodi se ogromna količina histamina u celom organizmu poput lavine i taj histamin izaziva
manifesatacije poput vazodilatacije, povećane propustljivosti kapilara. Dolazi do dramatičnog pada
krvnog pritiska 60/30, osoba samo padne kao pokošena jer ceo proces ide brzo i dramatičan je. Takvoj
osobi treba podići noge da bi se obezbedila cirkulacija u vitalnim organima. Svuda gde se daje penicillin
postoji odmah u vitrini pored antišok terapija koja se daje u slučaju napada. Posle ovakvog stanja, čovek
se oporavlja oko 3 meseca. Javljaju se pri napadu i respiratorni i kardiovaskularni simptomi. Respiratorni
– edem grkljana, larinksa kao da osoba ima knedlu u grlu i ne može da priča, može zatim da se desi i
bronhospazam, vaskularni kolaps, šok, utrikarija, svrab. Praktično sve manifestacije kod anafilaktičkog
šoka su prisutne.
Rano prepoznavanje stanja i primena terapije su esencijalni inače može biti fatalno.
Terapija je
adrenalin koji izaziva vazokonstrikciju a kod bronhija bronhodilataciju i on je fiziološki antagonist
histamina (fiziološki antagonisti deluju u suprotnom smeru ali preko drugih receptora, svaki od njih
deluje preko svojih receptora). Histamin deluje preko H 1 receptora, a adrenalin preko α deluje na krvne
sudove i izaziva vazokonstrikciju, a preko β izaziva bronhodilataciju. Adenalin je zapravo lek koji
spašava život, a ostali su tu da pomognu.
antihistaminik je tek drugi korak jer histamin je već oslobođen, on je već napravio haos. Davanjem
antihistaminika blokiraju se receptori da histamin ne bi dalje delovao, da taj oslobođeni histamin nema
više zašta da se veže, a on je već uradio šta je uradio, pa još jednom glavni lek je adrenalin i mora da se
da parenteralno i bilo bi poželjno da se da intravenski, ali je jako teško napipati venu na krvni pritisak
60/30, pa se adrenalin daje intramuskularno u dozi od 500 μg. Doza se može ponoviti, na 5 minuta može
se dati ponovo prati se reakcija osobe. Antihistaminici se daju injekciono.U zapadnoj literature spominju
se drugi predstavnici, a kod nas postoji registrovan samo jedan jedini lek antihistaminik u obliku injekcija
a to je Synopen.
Glukokortikoidi – oni su najmoćniji antiinflamatorni lekovi i imunosuppresivi. Njegov snažan
antiinflamatorni efekat ovde je bitan zato što mastocit pored histamina oslobodio je i druge medijatore
inflamatorne reakcije koji sada deluju u smeru pojačavanja te inflamatorne reakcije. Citokini, leukotrijeni,
prostaglandini i ostali. Davanjem injekciono velike doze glukokoritikoida blokira se širenje
generalizovane inflamatorne reakcije i dalje propadanja organizma.
Alergijski rinitris – lokalna reakcija primena lekova na duži period vremena oralno. Tu spadaju i polenske
kijavice kada cvetaju travke i treba dati i pre početka cvetanja. Ambrozija je najčešći uzrok. Kijanje,
suzenje, svrab sve može da se izblokira antihistaminikom.
Ospa, urtikarija se isto sistemski leči ali je lokalna reakcija. Nekad postoje kremice, masti koje deluju
lokalno
Angioedem je lokalna reakcija

Neželjena dejstva antihistaminika

O njima je bilo reči
Mere opreza za određenu populaciju

sa slajdova to pročitait zbog nedostatka vremena

ANTIREUMATICI; LEKOVI U TERAPIJI GIHTA; ANTIHISTAMINICI - Maja Tomić

REUMATSKE BOLESTI
bolesti lokomotornog sistema (zglobova, mišića, kostiju i okolnih struktura)
Akutne (npr. razne povrede – iščašenja i sl.) i hronične (najčešće zahvataju zglobove: reumatoidni artritis,
osteoartritis, giht, juvenilni artritis i dr.)

ANTIREUMATICI – lekovi koji se koriste u terapiji reumatskih bolesti:

NSAIL
glukokortikoidi
antireumatici koji modifikuju bolest - u terapiji reumatoidnog (i još nekih vrsta) artritisa
lekovi koji smanjuju koncentraciju mokraćne kiseline u krvi - u terapiji gihta
rubefacijensi i dr. lekovi

ANTIREUMATICI KOJI MODIFIKUJU BOLEST (ARMB)

Reumatoidni artritis (RA) je najčešća inflamatorna reumatska bolest (oko 1% svetske populacije).
Promene na zglobovima, najverovatnije uzrokovane autoimunim procesom, uključuju inflamaciju i
proliferaciju sinovijalne membrane, a zatim i eroziju hrskavice i kosti. Bolest ima progresivan tok.
Simptomi u zglobovima: bol, otok i ukočenost nakon mirovanja, ograničena pokretljivost. Mogu biti
prisutni i sistemski simptomi bolesti.
Proces najverovatnije započinje
nespecifičnim imunskim odgovorom na
nepoznati stimulus, zbog čega dolazi do
nagomilavanja makrofaga i drugih
polimorfonukleara u sinovijalnoj membrani.
Potom se aktivira specifični imunski
odgovor – pod dejstvom citokina →
aktivacija autoreaktivnih CD4+ T-limfocita i
stimulacija B-limfocita, koji stvaraju
autoantitela.
Reumatoidni faktor je antitelo usmereno na
sopstveni IgG, i jedan je od kriterijuma za
dijagnostikovanje RA.

Terapija se obično započinje predstavnikom NSAIL u cilju smanjenja simptoma. Međutim, oni ne utiču
na progresiju bolesti! Zato se uvode ARMB, koji mogu da uspore (ali ne i da zaustave) napredovanje
destrukcije zglobova. Kod većine pacijenata ARMB se uvode u terapiju najkasnije 3 meseca od
dijagnostikovanja bolesti.
Kod jako izraženih simptoma, umesto NSAIL, mogu se koristiti glukokortikoidi (GK), koji veoma
efikasno smanjuju bol i otok zglobova (snažno antiinflamatorno dejstvo), pored toga, oni i usporavaju
progresiju bolesti (imunosupresivno dejstvo). Međutim, nisu pogodni za dugotrajnu terapiju zbog
neželjenih dejstava
 KAO ARMB KORISTE SE :

efekti koji dovode do usporavanja

lek klasa/mehanizam dejstva
progresije RA/komentari
Folna kiselina je neophodna
za sintezu purina;
citostatik, imunosupresiv/ anti-
metotreksat metotreksat suprimira
folatni agens
replikaciju DNK, a time i
proliferaciju limfocita.
inhibira sintezu DNK i proliferaciju
leflunomid inhibitor pirimidin sintaze
limfocita
5-ASA inhibira stvaranje
prolek → sulfapiridin i 5- PG, LT i citokina i neutrališe
sulfasalazin
“klasični” aminosalicilna kiselina (5-ASA) toksične kiseonične radikale
ARMB koje proizvode neutrofili
imunosupresiv/ inhibitor purin inhibira sintezu DNK i
azatioprin
sintaze proliferaciju limfocita
inhibicijom kalcineurina suprimira
stvaranje ili dejstvo IL-2, koji je
ciklosporin imunosupresiv
esencijalan za rast i diferencijaciju
Tlimfocita
ciklofosfami suprimira proliferaciju
citostatik/alkilirajući agens
d limfocita
hidroksihlorokin (antimalarik), jedinjenja zlata, koriste se sve ređe kao ARMB, kod
penicilamin nas nisu registrovani
imunosupresiv/solubilni
etanercept vezuju TNF-α (igra važnu ulogu u
Biološki TNF-α receptor
patogenezi RA) i čine ga biološki
lekovi infliksimab, Imunosupresivi/ monoklonska
neaktivnim
adalimumab antitela usmerena protiv TNF-α

Lek 1. izbora je metotreksat - koristi se 1x nedeljno.

Potrebno je 1-2 meseca za ispoljavanje dejstva (ulazak u remisiju) – taj period se “premošćava” davanjem
NSAIL ili GK; kad se dejstvo javi doze NSAIL/GK se jako redukuju, (poželjno je da se ovi lekovi
potpuno obustave), a davanje ARMB se nastavlja.
Najčešća n.d. metotreksata su krvne diskrazije i hepatotoksičnost - učestalost može smanjiti folna kiselina
(5 mg, jednom nedeljno)
NSAIL mogu smanjiti ekskreciju metotreksata (↑toksičnost) →savetovati pacijente da ne primenjuju
NSAIL bez nadzora lekara.
Alternative za metotreksat su leflunomid i sulfasalazin, ostali klasični ARMB se ređe koriste.
Biološki lekovi – kod nezadovoljavajućeg efekta klasičnih ARMB – umesto njih ili u kombinaciji sa
njima.

LEKOVI KOJI SE KORISTE U TERAPIJI GIHTA

Giht – sistemsko oboljenje koje nastaje zbog povećane koncentracije mokraćne kiseline (MK) u serumu
(hiperurikemije).
normalna koncentracija MK: ~300 μmol/L
hiperurikemija: >360 μmol/L.
 Manifestacije bolesti nastaju usled deponovanja kristala soli mokraćne kiseline (Na-urata) u zglobovima i
mekim tkivima, zbog čega dolazi do inflamacije i narušavanja njihove funkcije.
Zglobne manifestacije gihta su akutni, najčešće rekurentni napadi artritisa. Kod nekih pacijenata može se
razviti i hronični artritis, a kod nekih hiperurikemija može postojati bez simptoma.

PATOGENEZA HIPERURIKEMIJE
MK je krajnji produkt razgradnje purina.
Uzrok hiperurikemije najčešće nije poznat (primarna).
Uzroci sekundarne hiperurikemije mogu biti:
neke maligne bolesti (npr. limfomi i leukemije)
primena citotoksičnih lekova → brza razgradnja tumorskih ćelija → povećano stvaranje MK
→ oslobađanje velikih količina purina
hemolitička anemija
prekomeran unosa purina (meso, plodovi mora, džigerica, kvasac, pečurke, alkoholna pića)
smanjena funkcija bubrega
aspirin (<1g/dan) može izazvati hiperurikemiju, jer inhibira smanjena ekskrecija MK
sekreciju urata u bubregu.

PATOGENEZA I SIMPTOMI ARTRITISA

Visoka koncentracija MK i niska temperatura perifernih delova tela (npr. u zglobu baze nožnog palca),
može uzrokovati kristalizaciju urata.
Prisustvo uratnih kristala u zglobnoj šupljini uzrokuje mobilizaciju neutrofila iz kapilara u sinovijalnu
tečnost. Nakon fagocitoze kristala, neutrofili liziraju i oslobađaju proteolitičke enzime koji oštećuju
sinovijalnu membranu i dolazi do inflamacije. Vremenom inflamacija može dovesti do oštećenja
hrskavice, a zatim i kosti.
Simptomi: Akutni napad gihta počinju naglo, obično noću, sa veoma jakim bolovima u zglobu. Zglob je
otečen, crven, zategnute, sjajne kože. Tegobe su najizraženije u prvih 24 h, a zatim spontano prolaze
tokom nekoliko dana.

Artritis metatarzofalangealnog zgloba u akutnom napadu gihta

Tofusi na šakama

TERAPIJA GIHTA
Terapija akutnog napada gihta: NSAIL ili GK (GK sistemski ili intraartikularno)
Kolhicin (nije registrovan), ranije lek izbora, danas se ne preporučuje zbog potencijalno opasnih
neželjenih efekata.
Korigovanje hiperurikemije neophodno je kod pacijenata:
koji imaju rekurentne napade gihta (hipourikemici se daju van napada, jer ga mogu pogoršati!)
sa hroničnim artritisom, potkožnim depozitima urata (tofusima), uratnim bubrežnim kamencima.
Koriste se lekovi koji snižavaju koncentraciju MK – HIPOURIKEMICI.
Kod nas jedini registrovani lek – alopurinol (Alopurinol®).
Ranije – probenecid (urikozurik: ↑ renalnu ekskreciju MK).

ALOPURINOL – MEHANIZAM DEJSTVA

Inhibira stvaranje MK posredstvom inhibicije enzima ksantin-oksidaze.
Dve vrste interakcije alopurinola sa enzimom:
Lek je kompetitivni inhibitor enzima
Lek je supstrat za enzim → nastaje aktivni metabolit aloksantin, koji ireverzibilno inhibira enzim.
Aloksantin dugo ostaje u tkivima i u velikoj meri je odgovoran za dejstvo alopurinola.

ALOPURINOL – EFEKTI
Alopurinol snižava koncentraciju MK u serumu (ciljna vrednost < 360 μmol/L, tj. konc. manja od
koncentracije zasićenja/kristalizacije mononatrijumurata), i tako stimuliše rastvaranje kristala MK i
smanjenje uratnih depozita u zglobovima, bubrezima i mekim tkivima (tofusa). Posledica toga je
povećana ekskrecija MK putem bubrega.
Zbog mobilizacije urata iz depozita, alopurinol može precipitirati akutni napad gihta. Zato se preventivno,
uz alopurinol, uvek primenjuje NSAIL (osim aspirina – kontraindikovan u gihtu).
Lek se generalno dobro podnosi. Mogu se javiti reakcije na koži – obično blaži osip, vrlo retko Stevens-
Johnson-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza koje mogu biti fatalne!
ANTIHISTAMINICI
Histamin (H) - bazni amin, nastaje iz histidina
Distribucija:

HISTAMINSKI RECEPTORI I EFEKTI HISTAMINA

tip lokalizacija efekti histamina

vazodilatacija
 permeabilnost kapilara
enditel krvnih sudova, kontrakcija bronhijalnih i drugih mišića (uterusa, creva)
H1 glatki mišići, bol, svrab
PNS i CNS  budnosti
povraćanje, održavanje ravnoteže

parijetalne ćelije želuca, stimulacija sekrecije HCl

H2 srčane mišićne ćelije,  srčane frekvence i kontraktilnosti
mastociti, CNS  oslobađanja H iz mastocita (autoregulatorni mehanizam)
H3 CNS (presinpatički)  oslobađanja različitih neurotransmitera
H4 eozinofili, neutrofili hemotaksa

VAZODILATACIJA – nastaje posredstvom H1 receptora distribuiranih u vaskularnom endotelu ks

otpora: efekat je posredovan NO, javlja se brzo i traje kratko → nagli pad kp i refleksna tahikardija.
POVEĆANA PERMEBAILNOST KAPILARA I POSTKAPILARNIH VENULA – nastaje preko H1 rec.
vaskularnih endotelnih ćelija → one se kontrahuju i razmiču → bazalna membrana propušta tečnost i
protein plazme → edem. Lakše izlaze i imune ćelije.
BRONHOKONSTRIKCIJA – posredovana H1 rec. na gl. miš. bronhija i bronhiola.

Klinički značaj imaju:

Antagonisti H1 receptora – “ANTIHISTAMINICI” (AH) – dominantno se koriste u terapiji alergijskih
stanja:
AH I generacije- prolaze krvno-moždanu (KM) barijeru (sedativni efekat); pored H 1-rec, blokiraju i M (a
pojedini predstavnici i neke druge) rec.
AH II generacije- gotovo da ne prolaze KM barijeru – mnogo manje izraženo sedativno dejstvo; mnogo
selektivniji prema H1-rec
Antagonisti H2 receptora – “H2 –blokatori” – koriste se u terapiji nekih bolesti digestivnog trakta
(gastričnog/duodenalnog ulkusa, gastro-ezofagealnog refluksa i dr.)

REGISTROVANI AH
 generički naziv zaštićeni naziv (oblik)
difenhidramin Calmaben (tabl) *, Dermodrin (mast)
dimenhidrinat Δ Dimigal, Dramina (tabl) *,**
hlorfenamin maleat Δ Lentostamin (kaps)
I feniramin maleat Δ Avil (tabl)
generacija hloropiramin hlorid Synopen (mast, injekcije)
ketotifen Δ Galitifen (sirup)
cinarizin Δ Stugeron forte (tabl) *,**
dimentinden Fenistil (gel)
cetirizin hlorid Cetirizin, Letizen (tabl, sirup)
II levocetirizin Cezera (tabl)
generacija loratadin Claritine, Pressing (tabl, šumeća tabl)
feksofenadin Telfast (tabl)
desloratadin Aerius (tabl, sirup...)
* kinetoze, ** poremećaji centra za ravnotežu

FARMAKOLOŠKA DEJSTVA AH:

Smanjenje simptoma alergijskih reakcija: blokada vazodilatacije, povećane vaskularne permeabilnosti i
svraba. Bronhokonstrikcija kod astme nije značajno redukovana (verovatno jer je posredovana i dr.
medijatorima npr. LT, PAF).
Sedacija – mnogo izraženija kod lekova I generacije (među predstavnicima postoje razlike u stepenu
sedacije koju mogu da izazovu); to je uglavnom neželjeno dejstvo.
Supresija mučnine i povraćanja – neki predstavnici I generacije imaju izraženo ovo dejstvo, koriste se kod
kinetoza (najčeće dimenhidrinat, difenhidramin)
Supresija vrtoglavice nastale zbog poremećaja centra za ravnotežu (Menierov sindrom - cinarizin)
Antimuskarinski efekti - suva usta, konstipacija, otežano mokrenje, poremećaj akomodacije – neželjeni!

REAKCIJA I TIPA PREOSETLJIVOSTI

 Inicijalna ekspozicija alergenu vodi ka stvaranju antigenspecifičnih plazma ćelija, koje stvaraju specifične
IgE. Sekretovani IgE veže se preko Fc fragmenta za odgovarajuće receptore na mastocitima (tkiva) ili
bazofilima (krv).
Ponovno izlaganje alergenu dovodi do unakrsnog vezivanja IgE vezanih za ćelijsku membranu, što
uzrokuje degranulaciju citoplazmatskih granula i oslobađanja medijatora (H, PG, LT, PAF, citokina i dr.)
koji izazivaju vazodilataciju, kontrakciju glatkih mišića i povećanu vaskularnu permeabilnost.
Imunološko (IgE-posredovano) oslobađanje histamina može biti izazvano različitim alergenima: npr.
hranom (jaja, jezgrasto voće, mlečni proizvodi, jagode), nekim lekovima (npr. penicilini), kućnom
prašinom (grinje), otrovima (npr. ubod pčele) itd.
Pored toga, histamin iz mastocita može se osloboditi “direktno”: npr. morfin, tubokurarin i dr. bazni
lekovi

KLINIČKE MANIFESTACIJE ALERGIJSKE REAKCIJE I TERAPIJA

Anafilaktički šok – sistemska alergijska reakcija - javlja se nekoliko sekundi/minuta nakon (najčešće
parenteralnog) kontakta sa antigenom, javljaju se respiratorni (edem larinksa i/ili intenzivan
bronhospazam) i/ili kardiovaskularni simptomi (vaskularni kolaps/šok), urtikarija, svrab. Rano
prepoznavanje stanja i primena terapije su obavezni, jer je stanje opasno po život!

Terapija: 1. adrenalin (500 μg, i.m., dozu ponavljati na 5 min. zavisno od kp, pulsa i disanja) – fiziološki
antagonist histamina: vazokonstrikcija, bronhodilatacija i redukcija povećane kapilarne propustljivosti; 2.
antihistaminik (injekciono!); 3.glukokortikoid (injekciono!)
Alergijski rinitis: lokalna reakcija, zahvata sluznicu nosa, oka, ždrela. Simptomi: kijanje, zapušenost i
curenje iz nosa, svrab u konjunktivama, nosu i farinksu, suzenje i crvenilo očiju – javljaju se pri kontaktu
sa alergenom (polen, prašina, deskvamirani epitel životinjskih dlaka...)

Terapija: izbegavanje alergena i primena oralnih antihistaminika: ↓ sve simptome sem curenja iz nosa
(dodaje se α-agonist lokalno, ali samo tokom nekoliko dana, ili oralno – može duže vreme:
loratadin+pseudoefedrin - Clarinase®), ili topikalnih nazalnih glukokortikoida (beklometazon, flutikazon,
mometazon) (↓ sve simptome, uključujući nazalnu kongestiju). Nakromoglikat (Vividrin®, nazalni sprej,
veoma se dobro podnosi – za profilaksu tokom sezone cvetanja; inhibira degranulaciju mastocita). Kod
polenske kijavice davanje AH započeti 2-3 nedelje pre cvetanja alergenih biljaka.
Urtikarija (ospa) - lokalna reakcija, zahvata kožu. Prevencija i terapija – oralni AH. Kod izraženog
svraba, AH I generacije su u prednosti zbog sedativnog efekta.
 Topikalni AH koriste se: Kod ujeda/uboda insekata (praćenih svrabom), svraba na manjim površinama
kože, opekotina od sunca ili alergija na sunce.
Angioedem (uzrokovan alergijom) – lokalna reakcija, zahvata kožu i potkožna tkiva, ponekad i mukozu
respiratornog trakta. Kada je praćen edemom larinksa – ugrožava život, tada je terapija ista kao kod
anafilaktičkog šoka.

NEŽELJENA DEJSTVA AH
Sedacija (pospanost) – izražena kod AH I generacije. Paradoksalna ekscitacija može se javiti kod primene
velikih doza ili kod dece i starijih osoba. Trigonici Δ – lekovi sa mogućim uticajem na psihofizičke
sposobnosti (Ne preporučuje se upravljanje motornim vozilima). Sedativni efekat pojačava se primenom
alkohola.
Lekovi II generacije - Iako je pospanost retka, pacijente ipak treba obavestiti da se ona može javiti i
uticati na psihofizičke sposobnosti (upravljanje motornim vozilima). Treba izbegavati prekomerno
konzumiranje alkohola tokom primene ovih lekova.
Antimuskarinski efekti (I generacija)

MERE OPREZA ZA PRIMENU AH

Hipertrofija prostate, urinarna retencija, sklonosti ka galukomu zatvorenog ugla, piloroduodenalna
opstrukcija (zbog antimuskarinskog dejstva AH I generacije)
Epilepsija
Deca, stare osobe

TRUDNOĆA I DOJENJE
Većina proizvođača savetuje da se AH izbegavaju u trudnoći, iako nema dokaza o njihovoj teratogenosti.
Primena AH I generacije pred kraj trudnoće može uzrokovati paradoksalnu ekscitaciju kod bebe.
Većina predstavnika prolazi u mleko, većina proizvođača savetuje izbegavanje primene AH u dojilja,
upkos tome što štetna dejstva na bebu nisu pokazana.
Farmakologija CNS-a

Anksiolitici, antidepresivi, antipsihotici, antepileptici i drugi

Lekovi koji se koriste u lečenju bolesti nervnog sistema su drugačiji od ostalih jer postoji problem u
nerazumevanju nervnog sistema. „ Kad bi naš mozak bio tako jednostavan da ga možemo razumeti, onda bi i mi
bili tako jednostavni da zbog toga ne bi bili u stanju da to razumemo“ – kako god se okrene, ne znamo šta je
supstrat svesti. Postoji niz važnih pitanja koje obrađuju neke druge grane ljudskog delanja a ne samo naučnog,
uljučujući i religiju, pitanja za koje nemamo adekvatne utvrđene odgovore, tako da je problem sa lekovima samo
kap u moru. Kod lekova je nama poznato na molekulskom nivou, na nivou vezivanja leka za neko mesto
vezivanja, za neki receptor, za neki transporter, poznato nam je šta se dešava ali šta se dešava posle nekoliko
nedelja, meseci primene nekog leka na nivou neurona, neuronskih sklopova, mi objektivno znamo samo u nekim
grubim odnosima. Tako da, što se tiče farmakologije, ovi lekovi posebno lekovi koji se koriste u psihijatriji
mnogo više nego lekovi koji se koriste u neurologiji predstavljaju neku vrstu crne kutije. Nije jasno, a problem je
u tome što nema istraživača koji bi se time bavili a nije problem u tome što nema rezultata i te kako ima rezultata.
Veliki broj dobitnika Nobelove nagrade se bavio upravo istraživanjem nervnog sistema, ali problem ovako kako
je postavljen prevazilazi ljudsku moć što ne znači da neki naprdci koji se javljaju ne doprinose suštinski i razvoju
terapije lečenja psihijatrijskih oboljenja.
Obnova prethodnog znanja danas
Izgled mozga magnetnom rezonancom. Tehnike vizuelizacije nuklearna magnetna rezonanca, skener ...te tehnike
vizualizacije su mnogo doprinele i sa aspekta istraživanja na eksperimentalnim životinjama i sa aspekta
dijagnostike, praćenja terapije u oblasti patologije nervnog sistema generalno, ali svi ti pozitivni efekti su mnogo
više vezani za neurologiju nego za psihijatriju i ne postoje psihijatrijska oboljenja koja se mogu dijagnostifikovati
nekim realnim objektivnim testovima tako što će se snimiti mozak, tako što će se urafiti nuklratna magnentna
rezonanca ili skener ili tako što će se odrediti neki parameter u krvi ili bilo gde drugde. Tako da zaista te dve
grane medicine koje se bave farmakologijom nervnog sistema su se jako razdvojile u prethodnim decenijama. Do
pre 25-30 godina to je bila jedna specijalnost neuropsihijatrija a danas su to po svim aspektima razdvojene
specijalnosti.
Kratka obnova
Centralni sagitalni presek kroz CNS se sastoji od kičmene moždine i mozga. Što se tiče kičmene moždine treba
obratiti pažnju na anatomsku inervaciju između kičmenih pršljenova (označeno crnom bojom), segmenata
kičmene moždine (crveno) i spinalnih nerava (žuto). Svi ovi nervi izlaze iz kičmenog stuba i ispod mesta
završetka kičmene moždine. Dakle, kičmena moždina je kraća od izlaznih mesta spinalnog dela kod odrasle
osobe.
Što se mozga tiče ukupna masa je ne više od 2 kilograma. Recimo post mortem postoji podatak da je Lord
Bajhem imao izrazito veliki mozak 2,100kg, ali maska mozga ne korelira sa inteligencijom ni sa bilo kojim
drugim aspektima funkcionisanja nervnog sistema tako da to što u proseku žene imaju mozak manje mase od
muškarca po sebi nema nikakvo značenje vezano za funkciju. Mozak troši petinu ukupne količine kiseonika
odnosno pola ukupne količine glukoze. Tih 20% potrošnje enrgije odgovara 20% minutnog volumena u
mirovanju, dakle i tu postoji ta neka suptilna ravnoteža. Petina energije odlazi na naš moza bez obzira što on
predstavlja 2-3% naše mase.
Elementi su neuroni kojih ima 100 milijardi 9 11 i glija ćelije kojih ima 10 puta više od neurona. Broj sinapsi koji
prave neuroni međusobno mnogostruko prevazilazi broj samih neurona. Nema jasnih rezultata istraživanja, ali se
kaže da je broj sinapsi u jednom mozgu veći od broja svih zvezda i planeta u Univerzumu.Ono što je važno da se
uoči da se zapamti za život, čovek pola svih gena koje imamo je eksprimirano samo u mozgu i ni u jednom
drugom tkivu. Bilo u neuronima, bilo u glija ćelijama, bilo i u jednom i u drugom tipu tih specijalizovanih ćelija
mozga. Od ostalih 50%, 70% gena je takođe eksprimirano tako da ukupno 85% genoma je eksprimirano u mozgu.
Kada se pogleda jedan trombocit, za trombocit je dovoljno 10-ti deo genoma za sve moguće funkcije. Slično je i
sa svim drugim perifernim tkivima jer zaista moždanao tkivo je centralno i tome svedoči svakako i ova činjenica i
zapravo mi imamo toliko gena koliko imamo zbog potreba mozga.
Pored CNS-a koji se nalazi u koštanom oklopu. postoji i periferni koji se sastoji od somatskog i autonomnog dela.
Podsećanje na terminologiju: aferentni odnosno senzorni su termini koji se koriste kao sinonimi, i eferentni tj
motorni. Prvi oni koji dolaze, ulaze u mozak, a drugi oni putevi koji izlaze iz mozga.
Slika - na jednom mestu se nalaze svi tipovi ćelija koje se nalaze u nervnom sistemu, u CNS-u i PNS-u. Uočava
se gustina, isprepletanost i povezanost različitih ćelija i ne samo jednog neurona sa drugim već i glijalnih ćelija sa
neuronima i međusobno. Dakle, nervno tkivo nisu samo neuroni. Glijalne ćelije imaju potpornu funkciju, ali
imaju i sve ostale funkcije uključujući i hemijsku komunikaciju sa neuronima. Znači, glijalne ćelije utiču na
funkciju neurona.
Neuron je visoko specijalizovana, tj visoko diferentovana ćelija koja kao osnovnu funkciju ima prenos
informacija u obliku nervnog impulsa iz jednog u drugi deo organizma. Neuroni su ćelije dugog života i po
pravilu se ne dele, s time što postoje jasni eksperimentalni dokazi da u nekim situacijama, u nekim delovima
mozga postoji izvesna sposobnost deobe neurona. Izuzetno visok metabolički promet. Svi neuroni imaju ćelijsko
telo i jedan ili više ćelijskih produžetaka. Ako je jedan onda je taj jedan akson, a ako je više onda jedan akson i
više dendrite. Što se tiče osnovne organizacije odnosno distribucije neurona, ona je diktirana položajem njihovih
čelijskih tela odnosno soma ili perikariona. Terminologija u neuronaukama često ima te neke specifičnosti:
perikarion – oko jedra, svaka ćelija ima perikarion, ali kada se kaže perikarion zapravo se misli samo na
perikarion neurona. Dakle, te skupine ćeliskih tela formiraju ili jedra odnosno nukleuse, ili slojeve odnosno
lamine u CNS-u. U CNS-u neuroni se organizuju u jedra ili u lamine. Lamine postoje u korama velikog i malog
mozga. U drugim delovima mozga su jedra i to su često pominjana jedra koja su vezana za razvoj Parkinsonove
bolesti – nucleus caudatus, putamen, globus pallidus, kao primeri a pored njih postoje i stotine drugih jedara u
mozgu.
Glijalne ćelije se razlikuju u PNS-u i CNS-u. U centralnom su to astrociti, oligodendrociti i mikroglije. Astrociti
su glavne potporne ćelije koje učestvuju u formiranju krvno-moždane barijere. Oligodendrociti formiraju izolaciju
oko aksona u CNS-u, a mikroglija su zapravo modifikovane makrofagne ćelije. U PNS-u ulogu oligodendrocita
imaju Švanove ćelije, a astrocita satelitske ćelije.
Što se tiče PNS-a, o njemu je već bilo reči o autonomnom nervnom sistemu ANS koji se sastoji iz simpatikusa,
parasimpatikusa i enteričkog nervnog sistema, a što se tiče somatskog nervnog sistema motorni deo je pominjan
kada je bilo reči o lekovima koji deluju na nikotinske receptore na neuro-mišićnoj sinapsi. U PNS spadaju i
kranijalni nervi i spinalni nervi kojih ima 12 odnosno 31 par.
Šro se tiče anatomske terminologije, kada se govori o poziciji nekih struktura unutar, u vezi sa mozgom postoje
sledeći parovi suprotne distribucije: anteriorno odnosno rostralno ono što se nalazi napred (rostrum je kljun) i
posteriorno odnosno kaudalno ono što se nalazi nazad (kauda je rep); ono što se nalazi gore je dorzalno
(superiorno), a dole ventralno (inferiorno). Kada se upućuje na odnos prema moždanom stablu i kičmenoj
moždini ti parovi su drugačiji: anteriorno (ventralno) i posteriorno (dorzalno) je prednje i zadnje, a rostralno
(superiorno) i kaudalno (inferiorno) je gornje i donje. Ovo je poželjno znati kada npr piše rostralno smeštena jedra
da to ima jedno značenje u okviru moždanog stabla, a drugo u okviru mozga. U okviru moždanog stabla to
značenje je apsolutno u smislu gore, a kada se govori o mozgu to je napred.
Često se pominju i preseci, tri osnovna preseka: frontalni koronalni presek, horizontalni presek i centralni
sagitalni presek i on se i najviše koristi u ilustrovanju nekih neuronskih grupa.
Što se tiče pomenute zaštite centralnog nervnog sistema, ispod koštnog oklopa se nalaze moždanice (meninge):
dura mater, aranhoidea, pia mater, a zaštiti CNS-a doprinosi cerebrospinalna tečnost i krvno-moždana barijera.
Meninge, odnosno njihov međusobni raspored su od značaja kada se govori o lekovima recimo u vezi sa
primenom lokalnih anestetika gde je moguće da lek bude primenjen u subarahnoidalni prostor ali je moguće da
lek bude primenjen, naravno injekciono, i tako što vrh igle probije duru mater, ali ne pribuje arahnoidalnu
membranu. Tako da je razlika što u prvom slučaju se lek direktno rastvara u cerebrospinalnoj tečnosti koja se
nalazi u subarahnoidalnom prostoru, a u drugom slučaju nema direktnog razblaživanja leka u cerebrospinalnu
tečnost.
Komorski sistem se sastoji od dve velike komore u levoj i desnoj hemisferi velikog mozga, od III komore i IV
komore koje su međusobno povezane Silvijevim akveduktom i konačno IV komora se nastavlja na centralni kanal
kičmene moždine. U komorskom sistemu jasno cirkuliše cerebrospinalna tečnost koja se stvara u volumenu od
500 ml dnevno. Sve komore su oivčene ependimskim ćelijama – to si specijalizovane ćelije koje oivčavaju
komore. Što se farmakologije tiče, interesantno je da se u eksperimentima na životinjama nekad pribegava
takozvano intra-cerebro-ventrikularno davanje tj direktno u lateralne komore. 26:00
Krvno moždana barijera je svakako za farmakologiju, za lekove značajna barijera. Na histologiji je rečeno da je u
osnovi krvno-moždana barijera membrana limitans giae perivascularis – u osnovi tu membranu formiraju oni
snopasti produžeci, astrociti. Šematski prikaz astrocita koji svojim snopastim produžecima sa svih strana oivičava
kapilar. Kapilar se nalazi u jednoj cevi koju formira astrocit koji formiraju stotine hiljade astrocita a dodatno
endotelne ćelije kapilara su tako raspoređene da nema pukotine među njima odnosno ne može da se realizuje
nekakav transport koji bi iskoristio nepotpunu vezu između susednih endotelnih ćelija kao što je slučaj u npr.
kapilarima jetre gde postoje pukotine, sinusoidi kroz koje krv ta izlazi, odnosno sastojci krvi izlaze u
intersticijum. Kod kapilara u mozgu postoje čvrste veze (tight junctions) između susednih endotelnih ćelija.
U CNS-u se makroskopski razlikuju bela i siva masa. Sivu masu formiraju ćelijska tela, a belu masu pre svega
mijelanizovani aksoni – ta bela boja potiče od mijelina od već pomenutog izolatora koji formiraju oligodendrociti.
U kičemnoj moždini postoji ta karakteristična slika koja odgovora latiničnom slovu H. Ta siva masa koja je slovo
H i na neki način liči na leptira i ima svoj ventralni, dorzalni deo i intermediolateralni deo. Opšte je pravilo da je
ventralni deo motorni, a dorzalni deo je senzorni neuroni. Dorzalno se primaju informacije, a ventralno se
informacije šalju na periferiju. U ganglijama dorzalnog korena se nalaze tela senzornih neurona koji primaju
informacije na periferiji i prenose ih ka CNS, a u prvom koraku 30:45______neurona
U samom mozgu postoje 4 glavne regije i to: hemisfera velikog mozga koje čine 83% ukupne mase, međumozak
sa delovima talamusom, hipotalamusom i hipokampusom, treća celina je moždano stablo srednji mozak, moždani
most (pons), medulla oblongata (produžena moždina) i četvrta celina mali mozak (cerebellium).
Ove osnovne anatomske odnose treba znati.
U okviru velikog mozga složeni a često nedovoljno precizni pre svega fiziološkim ispitivanjima upoznata su
brojna tzv. funkcionalna područja o čemu je bilo reči na fiziologiji. Duboka siva masa velikog mozga je bitna za
farmakologiju. Pored sive mase postoje i dubokr sive mase velikog mozga i to su jedra u masi velikog mozga tj
subkortikalno. Duboka siva masa se sastoji od bazalnih jedara prednjeg mozga, od bazalnih ganglija, od
klaustruma i od amigdaloidnog kompleksa. Ovo su strukture koje anatomski pripadaju velikom mozgu, ali su
supkortikalne pa se zovu duboke sive mase. Bazalna jedra su značajna za memorijske procese, pa tako postoji
nucleus basalis na jetri u kome se dešavaju patolopki procesi u sklopu razvoja Alchajmerove bolesti, bazalne
ganglije su značajne za motornu kontrolu i deo su ekstrapirimidalnog nervnog sistema. Uloga klaustruma nije
dovoljno jasna, nema značaja za farmakologiju, a amigdaloidni kompleks je deo limbičkog sistema i tu se negde
locira emocionalni odgovor na okolinu. Upravo i tako se došlo do psihičkih funkcija i pokušaja povezivanja
psohičkih funkcija san euro-anatomskim supstratima. Psihički život se sastoji iz kogitivnih elemenata gde postoji
percepcija i pamćenje kao poseban elemenat pažnje, zatim od afekta koji podrazumeva emocije, znači to
unutrašnje preživljavanja i izražavanje emocija jer afekt je upravo izraz emocija i treći elemenat je konativni
voljni eleneat koj čini da se odlučujemo da delamo. Generalno se kaže da je anatomski supstrat kognicije vezan za
pojedine delove neokorteksa, za hipokampus, za afekt globalno kaže se da je povezan za funkcionisanje
limbičkog sistema, a voljni elemenat je povezan sa funkcionisanjem prefrontalnog korteksa i bazalnih ganglija,
Slike – grube šeme kako to izgleda – Što se tiče kognicije, pokazane su neke strukture neokorteksa za koje se zna
da su odgovornije za kognitivnu sferu naše ličnosti i našeg života od nekih drugih. To nije u potpunosti važno
37:00 . Što se tiče limbičkog sistema, bitno je uočiti da je to doslovno jedan krug koji prati osnovnu liniju, građu
mozga kao celog organa, a sastoji se, tj. njegovi elementi su hipokampus, amigdaloidni kompleks kao osnovne
dve strukture limbičkog sistema, najznačajnije s aspekta proučavane sa aspekta mehanizma dejstva lekova, ali
jedan broj drugih struktura koje poimenično jesu septalna jedra, olfaktori bulbus, bazalne ganglije, to su druge
funkcionalne i delovi međumozga, tj. delovi hipotalamusa. 39:00 treba da ih bude 6. I na kraju, ta egzekucija ,
realizacija aktivnosti koje su pokrenute u nekim kortikalnim strukturama (kaže se kortikostrijatne strukture).
Predrontalni korteks je sedište tog voljnog elementa konacije. Na slici kaže dortolateralni prefrontalni korteks, a
to ne mora da se pamti i tu su naravno bazalne ganglije kao duboke sive mase velikog mozga. Ovo je samo siže,
podsećanje.
Lekovi su hemijske supstance koje utiču na neke fiziološke funkcije. Do neke 1965. godine smatralo se da je
ključni vid funkcionisanja CNS-a ( ne i PNS-a) korišćenje direktne električne komunikacije između neurona.
Smatralo se da električna sinapsa predstavlja pravilo, a da hemijska komplikacija predstavlja izuzetak. Postoji ali
smatralo se da je značajno mali. Ta električna transmisija svakako da postoji. Ona je jako brza, nju omogućuju
porozne veze gap junctions, ali u kvantitativnom smislu električna komunikacija između neurona danas se zna da
je minorna. Obrnuto, hemijska transmisija je od primarnog značaja i zahvaljujući tome svakako možemo
hemijskim supstancama, lekovima da utičemo na ove funkcije koje su zasnovane na hemijskoj transmisiji. Jedan
od najvažnijih eksperimenata koji su pokazali da hemijska transmisija čini da se stvari dešavaju u mozgu jeste
prikazan na slici. Rezerpin je lek koji prazni depoe monoamina, odnosno kateholamina i u visokim dozama
rezerpin isprazni depoe dopamina u bazalnim ganglijama, isključi se ekstrapirimidalni sistem To je otprilike ono
što se javlja kod Parkinsonove bolesti. Ta životinja padne. Kunići nisu sedirani, oni nisu dobili periferni
miorelaksans već jednostavno isključen im je ekstrapiramidalni put ali kada je primenjena levodopa, te životinje
oživljavaju. Dakle, L-DOPA oživljava kuniće sa tim hemiskim indukovanim parkinsonizmom. Na slici je i slika
istraživača koji je zaslužan za taj eksperiment. On je tačno 40 godina kasnije dobio Nobelovu nagradu u oblasti
medicine upravo za doprinos u oblasti istraživanja nervnog sistema. 1942 godine sa ovim i sličnim rezultatima je
izašao na jedan skup istraživača u oblasti funkcionisanja nervnog sistema i on je u potpunosti ostao na njima. On
je smatrao da ovakvi eksperimenti dokazuju da hemijska transmisija jeste od vitalnog značaja za CNS, ali su još i
tada istraživači koji su smatrali da je električna transmisija glavna bili u većini.xNekoliko godina kasnije usvojen
je concept hemijske transmisije u CNS-u koji podrazumeva oslobađanje neurotransmitera sa terminal
presinaptičkog neurona i delovanje na postsinaptilki neuron. Danas je poznato da postoje mnogobrojini hemijski
medijatori u CNS-u.
Tabela koja pokušava da sistematizuje tipove hemijskih medijatora. Ova tabela nije idealna anaravno, ali u osnovi
uočava se das a jedne strane postoje konvencionalni medijatori male molekulske mase, zatim neuropeptidi,
razlićiti lipidni medijatori obično poreklom od arahidonske kiseline, zatim jedan broj gasnih medijatora kao što je
enol, kao što je CO (ugljen monoksid), zatim postoje različiti citokini i slični pepptidni medijatori i konačno
steroidni medijatori, medijatori steroidne građe. Na nekoj vremenskoj skali primećuje se da se efekti
konvencionalnih medijatora ostvaruju ili jako brzo, to je tzv. brza sinaptička neurotransmisija ili nešto sporije u
obliku neuromodulacije, a neki efekti se razvijaju u toku meseci i godinama, efekti koji su vezani za rast neurona,
funkcionalnu plastičnost, dakle promenu nekih strukturnih elemenata neurona pod dejstvom određenog stimulusa.
slika – desna manja slika je transmisiona elektronska mikroskopija gde se vidi apozicija, približenost,
presinaptičkog terminala i sinaptičkog terminala. Ovo je transmisiona elektronska mikroskopija blizu granica
vizualizacije detalja – događaji vezani za sinaptičku transmisiju se ne mogu vizualizovati sa potrobnom oštrinom.
Učili smo nikotinski receptor, a u drugim prilikama su obrađivane fine strukture, ali treba imati na umu d ate
tehnike vizuelizacije još uvek nisu došle do te nekih nanometarskih i subnanometarskih 49:00 a posebno ne ako se
govori o nekim snimcima in vivo, u živom organizmu.
Ilustracija procesa oslobađanja hemiskog medijatora koji se nalazi u nekakvom pul-u (pool) vezikula gde biva
vezan za membranu i u narednom koraku oslobađa svoj sadržaj u sinaptičku pukotinu. To je klasičan prikaz
prenosa hemijskog signala sa presinaptičkog završetka na postsinaptički neuron. Talas depolarizacije se prenosi
od aksonskog brežuljka dolazi do aksonskog terminala i dovodi do ulaska Ca kroz voltažno-zavisne kalcijumske
kanale o do vezivanje vezikula sa medijatorom za membranu, posle čega dolazi do egzocitoze. Molekuli
medijatora difunduju kroz izuzetno usku sinaptičku pukotinu reda veličine nekoiko nanometara i deluju na
receptore koji se nalaze postsinaptičko. Dakle to je klasična neurotransmisija.
Slika – još jedan prikaz gotovo u maksimalnoj rezoluciji gde se vide vezikule sa serotoninom koje se oslobađaju
sa aksonskog završetka i deluju na specijalizovanu strukturu postsinaptičkog dendrita.

Neurotransmisija vs neuromodulacija 52:00

Do sada su namerno korišćeni termini poput hemijski medijatori. Često se kaže neurotransmitor. U širem smislu
svaki hemiski medijator može se nazvati neurotransmitorom, ali je preciznije da se terminom neurotransmitor
zovu oni hemijski medijatori koji deluju preko receptora koji sadrže voltažno zavisne kalcijumske kanale.
Neurotransmiter je onaj hemijski medijator koji obezbeđuje brzu transmisiju signala, a da bi bila brza ona mora da
uključuje receptore koje sadrže jonske kanale. S druge strane je pojam neuromodulacije i neuromodulator.
Neuromodulator je onaj hemijski medijator koji obezbeđuje sporu transmisiju signala. To je najčešće povezano sa
receptorima koji sadrže G-proteine.
Šema sa desne strane je jedna uspešna šema neurona, principalnog glavnog neurona, u kori velikog mozga. Glavni
neuroni, principalni neuroni su “glutamatergički” odnosno oni su ekscitatorni. Centrani neuron je glutamatergički
i on prima na puno mesta signale od okolnih GABA-nergičkih neurona koji su inhibitorni i ova 2 neurona koja se
ovde i ilustruju su glutamatergički ekscitatorni i GABA-nergički inhibitorni neuron. Ta dva neurona su osnovni
medijatori neurotransmisije. Glutamat kao glavni ekscitatorni i GABA kao glavni inhibitorni transmitor. Oni čine
neurotransmisiju.Svi ostali uticaji su modulatorni. Na slici su prikazani uticaji koji potiču od različitih
monoamina, serotonin, dopamin, noradrenalin, od različitih neuropeptida, uticaji koji potiču od adenozina koji je
takođe medijator koji se pojačano nakuplja u uslovima intezivne aktivnosti neurona i taj adenozin koji se nakuplja
u našoj budnoj fazi čini da, ako smo se dobro umorili, da zaspimo snom pravednika. Između ostalog taj adenozin
koji se nakuplja kao jedan modulator funkcije glavnih neurona, a glutamatergički neuroni predstavljaju glavne
neurone koji obezbeđuju funkcionisanje CNS-a. Neki transmiteri ostvaruju i brze i spore signale, tako da glutamat
kao najzastupljeniji hemijski medijator u CNS-u. On ostvaruje brze efekte preko receptora koji sadrže jonske
kanale. To su AMPA (α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol proprionska kiselina) NMDA (N-metil-D-aspartat)
i kainatski receptori, ali ostvaruje i sporije modulatorne efekte preko takozvanih metabotropnih glutamatnih
receptora. γ-amino-buterna kiselina (GABA) ostvaruje brze efekte inhibicije za razliku od ekscitacije glutamata
preko GABAA receptora i sporije modulatorne efekte preko GABA B receptora. Dodatno kao pravilo, a ne kao
izuzetak postoji fenomen kotransmisije – jedan neuron oslobađa dva ili više čak medijatora uporedo.
Osnovna slika – medijator A i postoji neki medijator B i to je kotransmisija. To je bio prvi naredni korak u
razjašnjavanju hemijske komunikacije između 2 neurona. U narednom koraku se se saznalo da receptivni,
prijemni neuron zapravo šalje i retrogradne signale. Da neuron B može da šalje informaciju nazad i to ne samo
preko nekog indirektnog puta preko nekog neurona C koji ima račvasti 60:00 terminal na neuronu A, dakle ne
samo indirektno već i direktno tako što kroz tu istu sinaptičku pukotinu retrogradno difunduju neki medijatori od
kojih su najznačajniji, NO, endkaratinoidi – pre svega arahidinoid etanol amid, derivat arahidonske kiseline. Čak
neki peptidni medijatori kao što je faktor rasta nerva odnosno neurona, čak i peptidni medijatori dokazano je da
mogu da prenesu povratnu informaciju sa postsinaptičkog na presinaptički neuron.
Konačno, ono što je veoma važno za razumevanje brojnih psihotropnih lekova, pored sinaptičke transmisije
postoji još jedan vid transmisije a to je ekstrasinaptička komunikacija – prenos informacija mimo sinapse.
Opšte poznata je priča da postoje veoma efikasni mehamizmi koji sprečavaju da hemijski transmiter koji se
oslobodio sa presinaptičkog terminala dugo preživi, da se dugo tu kreće. Mehanizmi koji razgrađuju taj transmiter
ili mehanizmi koji ga preuzimaju, vraćaju nazad ili preuzimaju okolne glijalne ćelije i to je veoma značajno
posebno u ovoj “međusobnoj igri” između glutamata i GABA-e – glijalne ćelije preuzimaju te medijatore. Ali u
nekim delovima nervnog sistema, u velikom stepenu, ovi medijatori cure i mogu da deluju na neke udaljene
receptore koji se ne nalaze u sinapsi, na ekstrasinaptičke receptore. Recimo, poznato je da dopaminske proekcije u
prefrontalni korteks (tamo je lociran taj voljni, konativni elemenat), kada se oslobodi dopamin on se slabo
preuzima, slabo se razgrađuje, on preplavljuje celu jednu mikroregiju što znači da postoji taj neki efekat sprege.
Dakle ne transmisije 1 na 1 (neuron A i neuron B) već taj transmiter kao spreg deluje na neke ekstrasinaptičke
strukture istog neurona, susednih neurona, susednih glijalnih ćelija.

Funkcionalna organizacija u CNS-u

Neuroni u CNS-u su organizovani u puteve.
Na prvom mestu i najznačajnije za ukupnu funkciju je nešto bez čega nema funkcije nervnog sistema jesu
hijerarhijski putevi koji čine aminokiselinski neurotransmiteri a to su glutamat, kao glavni ekscitatorni i GABA i
glicin kao inhibitorni neurotransmiteri. S tim što je glicin značajan za kičmenu moždinu. I GABA ima u kičmenoj
moždini, ali glicin tu je zastupljen, dok rostralno (na gore) u odnosu na kičmenu moždinu glicin nema nikakvu
ulogu vezanu za inhibitornu neurotransmisiju, ali glicin je komedijator na nivou NMDA receptora za glutamine.
Mogu se uočiti puno mesta neverovatnih preplitanja. Ekscitatorni, inhibitorni, aminokiselinski medijatori čine tu
finu ravnotežu koja postoji u našem mozgu. Oni čine da se generiše akcioni potencijal na aksonskom brežuljku u
našem mozgu ili da se spreči generisanje akcionog potencijala pod dejstvom GABA-e. Svi drugi medijatori
zapravo sa tog elektro-fiziološkog aspekta modulišu ovaj proces odlučivanja – hoće li ili neće biti generisanja
akcionog potencijala.
Uočiti, brza neurotransmisija je vezana za regulaciju protoka jona, a spori procesi koji uključuju G proteine, oni
kroz složene mehanizme prenosa i amplifikacije signala mogu da dovedu do efekata promene čak i ekspresije
gena. To što mi kažemo neuromodulacija to je sa aspekta bio-električnih događaja u mozgu, ali kada se primeni
neki lek koji je antagonista dopaminskim receptorima, neki antipsihotik onda se posle puno meseci javlja situacija
da taj neuron ima drugačije setove gena koji su eksprimirani ili drugačiji stepen ekspresije. Jedno je šta se dešava
brzo na skali u milisekundi, a drugo je šta se dešava posle dana i meseci primene. U krajnjoj liniji vidi se da
glutaminska transmisija, gabanergička transmisija uključuje i te sporije efekte koji su posredovani najviše
receptorima vezanim za G proteine.
Po analogiji sa informatičkom terminologijom, brza sinaptička transmisija predstavlja hardver mozga – bez nje ne
postoji mogućnost da se ostvari transmisija. Ako ne postoji processor, ako ne postoji monitor ne vredi nikakav
softer. Ta spora sinaptička transmisija je neka vrsta analoga softvera koji kontroliše brzu transmisiju, kontroliše
šta će se u realnim okolnostima od mogućih milijardu funkcija zaista da se i ostvari. 70:20
Hijerarhijski sistem je pre svega aminokiselinski sistem. On se deli na projekcionone odnosno relejne neurone –
to su proekcije iz jednog dela nervnog sistema u drugi. Recimo iz kore velikog mozga ka talamusu, iz kore
velikog mozga ka hipotalamusu, iz kore velikog mozga ka vitalnim centrima u moždanom stablu, autonomnim
centrima. Sve te projekcije su aminokiselinske i u ogromnom slučaju su glutamatske. Svi neuroni koji polaze iz
lamine 5 i 6 kore velikog mozga, svi do zadnje su glutamatska. U nekim strukturama postoje i GABA-nergičke
projekcije – projekcije iz strijatuma u talamus.
U hijerarhijski sistem spadaju i neuroni lokalnog kola – to je ta lokalna modulacija koja je najčešće inhibitorna po
prirodi, gabanergička. Postoje izuzeci – acetilholin u strijatumu.
Pored hijerarhijskog sistema postoji i difuzni sistem. To su noradrenalin, dopamin, acetilholin, serotonin,
histamin. To su sve monoamini. Pored njih, taj difuzni sistem koji zaista funkcioniše po principu spreja, prskanja
čitavih regija spada i oreksinskii sistem – polipeptid oreksin ali to su detalji koji nisu sada od posebnog značaja.
Difuzna modulacija funkcije potiče od malog broja jedara u kojima se nalaze ćelijska tela dopaminskih,
serotoninskih, noradrenalinskih, histaminskih neurona. Po pravilu se te grupe jedara nalaze u moždanom stablu i
opet po pravilu oni deluju na receptore vezane za G-proteine. Relativna zastupljenost dopaminskih neurona u
CNS-u nije tako kvantitativno značajna populacija kako smo možda mislili ali ukupno postoji 500 hiljade neurona
koji sintetišu kateholamine u mozgu i u odnosu na onaj 10 11 neurona oni predstavljaju kap u moru, alit a kap u
moru predstavlja neku vrstu soli u tom moru. Ta kap u moru omogućuje to neko fino modelovanje, te neke fine
nijanse u našim emocijama.
Prema tome rekapitulacija: CNS prima veliki broj senzornih ulaza i ima odgovarajuće motorne izlaze, somatske,
autonomne. CNS se zasniva na funkciji hijerarhijskih aminokiselinskih transmitera, odnosno konkretno, na
prijemu signala preko glutamatnih receptora koji sadrže jonske kanale koji su propustljivi za katjone i preko
GABAA receptora koji sadrže jonski kanal koji je propustljiv za Cl − jone. Kada se ovi receptori otvore dolazi do
hipopolarizacije, depolarizacije, kada se otvore receptori za hloridne jone, koji sadrže kanale za hloridne jone,
dolazi do hiperpolarizacije. Acetilholin, noradrenalin, serotonin, dopamin, histamin, oreksin jesu modulatori. Već
smo videli i brojne druge hemijske medijatore – njihove uloge se razlikuju. Lipidni medijatori imaju veliku ulogu
u retrogradnom procesu sognalizacije. Peptidni medijatori – njihova uloga je strogo lokalizovana: recimo
kortikotropni oslobađajući faktor (CRF) ima veliku ulogu u aktiviranju amigdaloidnog kompleksa. On kad se
oslobodi, naše amigdale upale crvenu lampicu i uđemo u ciklus reakcije straha, anksioznosti. Dakle, svi ti drugi
medijatori imaju neke uže funkcije, a ovo su oni generalni modulatori koji deluju po principu spreja.
Puno puta je viđena ilustracija s jedne strane receptora koji sadrži voltažno-zavisne jonske kanale, s druge strane
receptor vezan za G-proteine. Prvi deluju brzo, drugi sporo. Prvi omogućuju protok jona, drugi pokreću kaskadu
drugih glasnika. Prvi deluju na milisekundnoj, a drugi na sekundnoj skali.
Lekovi: feniramin – on je sintetisan negde 1935. on je antihistaminik i ima psihotropno dejstvo (uostalom,
histamin je jedan od tih neuromodulatora), ali on danas u psihofarmakologiji nije od velikog značaja
(antihistaminici nisu indikovani kod psihijatrijskih jedinjenja), ali je feniramin bio osnov za sintezu prometazina.
Prvo prometazin, a onda hlorpromazin (1950. godine, prvi antipsihotik), onda imipramin, prvi antidepresiv, pa
hlordiazepam, prvi anksiolitik sintetisan 1958. godine. Ovo do sada nabrojano se dešavalo u potpunom neznanju
vezano za ove lekove – ni na šta deluju, ni kako izgleda to što deluju, ni šta se dešava kada deluju … to je izvesna
sreća. Danas raspolažemo antipsihoticima, antidepresivima, anksioliticima zato što onda kada su oni bili otkriveni
objektivno se znalo vrlo malo ili ništa o tome koji je njihov mehanizam dejstva, kako oni ostvaruju te efekte,
koliko su ti efekti trajni, da li uključuju neku promenu ekspresije gena. Teko od ´60-ih godina pa na dalje se
nagomilavalo znanje o njihovim mehanizmima dejstva, o tome koji su njihovi receptorski profile. Oni su otkriveni
tako što se odmah krenulo sa nekim kliničkim probama pa se videlo da to ima efekta, pa se tražilo kod kojih bi to
pacijenata bilo korisno. Sve ovo prethodno je bilo preskočeno, da smo danas u situaciji da se zna sve ono što se
zna, a da nema psihotropnih lekova – teško bi koji od njih dobio dozvolu za promet zato što je njihova
karakterizacija teža i kompleksnija u odnosu na kardiovaskularne lekove, u odnosu na lekove koji se koriste kod
81:02 oboljenja.
Ista priča, a drugačija ilustracija – na slici je ciljni neuron koji ima različite ekscitatorne i inhibitorne ulaze,
različite neuromodulatorne ulaze i sada se tu uključuje lek koji npr blokira dopaminske receptore. Posle izvesnog
vremena (mesec, godinu dana) dešava se neka vrsta dugotrajne sinaptičke modifikacije, dešava se neka vista
plastičnih promena.
Javlja se mogućnost da se eksperimentalno utvrdi aktivacija i inhibicija jonskih kanala, da se prate drugi glasnici,
aktivacija enzima. Ali, već kad se dođe do promene ekspresije gena nastaju problem u smislu tazdvajanja uticaja
leka od nekih prirodnih endogenih promena u funkcionisanju datog neurona, a sa druge strane, to što se dešava na
nivou jednog neurona apsolutno ne može da se transponuje na dešavanja u okviru nervnog sistema u celini.

Narednih 6 časova se rade psihotropni lekovi pre nego što se pređe na neurološke lekove.
UVOD U FARMAKOLOGIJU CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA – Miroslav Savić

Slika magnetnom rezonancom glave i vrata u srednjem sagitalnom preseku

Centralni sagitalni presek kroz CNS.

Uočiti odnos između kičmenih pršljenova (CRNO), segmenata kičmene moždine (CRVENO) i spinalnih nerava
(ŽUTO).

Mozak kao organ

 Masa
- 2-3% ukupne
 Potrošnja O2
- 20% ukupne
 Potrošnja energije (glukoza)
- 20% ukupne (a 50% ukupne potrošnje glukoze)
 Protok krvi
- 20% minutnog volumena u mirovanju

Elementi
 Neuroni ≈ 100 milijardi
 Glija ćelije (= lepak; “potporne” ćelije) ≈ 1 000 milijardi
 Sinapse > više od svih zvezda i planeta u Univerzumu? (jedan neuron može da formira i do 200 000
sinapsi!)
 Geni 50% od ≈ 30 000 gena u genomu je eksprimirano samo u mozgu
[70% preostalih gena je takođe eksprimirano u nervnom sistemu: ukupno, blizu 85% genoma]
ORGANIZACIJA NERVNOG SISTEMA

Terminologija
 Aferentni – lat. afferens od affere donositi
o Senzorni
 Eferentni - lat. efferens od effere iznositi; odnositi
o Motorni

Neuron (nervna ćelija)

 Visoko specijalizovana, strukturna jedinica nervnog sistema – prenosi informaciju (nervni impuls) iz
jednog dela organizma u drugi
 Ćelije dugog života, po pravilu amitotske, sa visokim metaboličkim prometom (ne mogu da prežive duže
od par minuta bez O2)
 Raznolike strukture, ali svi neuroni imaju ćelijsko telo i jedan ili više produžetaka.
 Skupine ćelijskih tela (soma, perikarion) formiraju jedra (nukleusi) i slojeve (lamine) u CNS-u i ganglije
u PNS-u
Glija ćelije

 Dodatno, ependimske ćelije

 U perifernom nervnom sistemu, ulogu oligodendrocita iz CNS-a imaju Schwannove ćelije, a astrocita,
satelitske ćelije

Periferni nervni sistem

 Somatski nervni sistem- SNS
o Senzorni i motorni
 Autonomni nervni sistem- ANS
o Simpatikus
o Parasimpatikus
o Enterički nervni sistem
 Kranijalni nervi- 12 pari
 Spinalni nervi - 31 par

Kranijalni nervi

1. Nervi olfactorii (S)

2. N. opticus (nije nerv!) (S)
3. N. oculomotorius (M)
4. N. trochlearis (M)
5. N. trigeminus (Meš)
6. N. abducens (M)
7. N. facialis (Meš)
8. N. vestibulocochlearis (S)
9. N. glossopharingeus (Meš)
10. N. vagus (Meš)
11. N. accesorius (M)
12. N. hipoglossus (M)
U odnosu na mozak Moždano stablo i kičmena moždina

Koronalni presek

Horizontalni presek

Centralni sagitalni presek

o Dura mater
o Arahnoidea
o Pia mater
 Cerebrospinalna tečnost (CST)
 Krvno-moždana barijera
Zaštita CNS-a
 Koštani oklop Meninge (moždanice)
 Meninge (moždanice)
Komorski sistem

Komore mozga

 Ispunjene cerebrospinalnom tečnošću

 Dnevno se stvara 500 ml CST, a u komorama u svakom trenutku nađe 125- 150 ml
 Oivčene ependimskim ćelijama
 U kontinuitetu jedna s drugom, kao i sa centralnim kanalom kičmene moždine
 Lateralne komore – locirane u cerebralnim hemisferama
 Treća komora se nalazi u međumozgu, a povezana je sa lateralnim komorama interventrikularnim
foramenom (otvor, prolaz)
 Četvrta komora se nalazi u zadnjem mozgu, povezana ja sa trećom komorom cerebralnim akveduktom, a
nastavlja se u centralni kanal kičmene moždine
Četiri glavne regije mozga:
1 - Cerebralne hemisfere (83% ukupne mase
mozga)
2 - Diencefalon
3 - Moždano stablo:
• Srednji mozak
• Pons
• Medula
4 - Mali mozak

Funkcionalna područja velikog mozga

Duboka siva masa velikog mozga sastoji se od:

o Bazalnih jedara prednjeg mozga– povezanih sa memorijom
o Bazalnih ganglija – uključenih u motornu kontrolu
o Klaustruma – jedro slabo razjašnjene funkcije
o Amigdaloidnog kompleksa – deo limbičkog sistema

Anatomija psihičkih funkcija

Kognicija (percepcija i pamćenje) Konacija (voljni napor - akcija)
Afekt (emocije i izražavanje emocija) Neokorteks i hipokampus
Limbički sistem Prefrontalni korteks i bazalna ganglija

Kognicija: asocijativne regije neokorteksa “Egzekutivne” funkcije: kortikostrijatne strukture

Emocije: limbički sistem PFK – prefrontalni korteks

Prenos informacije između neurona
 Gap junctions – električna transmisija brza u oba smera
 Hemijska transmisija – sporija i jednosmerna integrativna pojačava i regeneriše signal

1965: usvojen koncept hemijske transmisije u CNS-u

Tipovi hemijskih medijatora u CNS-u
Tip medijatora Primeri Ciljna mesta Glavna funkcija
Konvencionalni Glutamat, DABA, Ach, Ligand-zavisni jonski kanali Brza sinaptička neurotransmisija
medijatori male Mr dopamine, 5-HT itd. GPCR Neuromodulacija
Supstanca P, NP Y, CRF
Neuropeptidi GPCR Neuromodulacija
itd.
Prostaglandini,
Lipidni medijatori GPCR Neuromodulacija
endokanaboinoidi
Azotni oksid - Gvanilat ciklaza Neuromodulacija
Neurotrifini, Rast neurona, preživljavanje,
Faktor rasta nerva, IL-1 Receptori vezani za kinaze
citokini funkcionalna plastičnost
Nuklearni receptori (takođe i
Steroidi Androgeni, estrogeni Funkcionalna plastičnost
membranski)
NEUROTRANSMISIJA VS NEUROMODULACIJA

• Transmiteri u nervnom sistemu mogu da deluju na receptore koji sadrže jonske kanale i tada se ostvaruje
efekat neurotransmisije, ili na receptore vezane za G-proteine, i nastali efekat je neuromodulacija (često
se koristi termin spora neurotransmisija)
• Mnogi transmiteri zahvaljujući diverzitetu receptora ostvaruju i brze efekte neurotransmisije i sporije
efekte neuromodulacije
KOTRANSMISIJA JE PRAVILO, A NE IZUZETAK, kako u perifernom, tako i u centralnom nervnom
sistemu
• Da li treba napustiti termine ‘adrenergički’, ‘holinergički’, ‘peptidergički’, ‘purinergički’, ‘aminergički’,
‘nitrergički’ i zameniti ih sa adrenalinska, acetilholinska, peptidna, purinska, aminska ili azotoksidna
transmisija?
• Dodatno, veoma su zastupljeni fenomeni autokrine, retrogradne i parakrine signalizacije; konačno, glija
ćelije su uključene u sve ove procese

Hijerarhijski putevi – aminokiselinski neurotransmiteri

Aminokiseline u CNS-u
Odnos: [mozak]/[plazma]
 * u sivoj masi kičmene moždine

• Neurotransmiteri deluju preko receptora koji

sadrže jonske kanale: “čine da se stvari
dešavaju”
• Neuromodulatori deluju preko receptora
vezanih za G proteine i sistema drugih
glasnika – modulišu efekte neurotransmitera

• Brza sinaptička transmisija – preko ligand-zavisnih jonskih kanala = receptora koji sadrže jonski kanal
HARDVER MOZGA
• Spora sinaptička transmisija: SOFTVER koji kontroliše brzu transmisiju

Ćelijska organizacija u CNS-u

 Tri osnovna tipa:

o Projekcioni (relejni) neuroni – prevashodno glutamat, ali i GABA (projekcije iz strijatuma u
talamus)
o Neuroni lokalnog kola – prevashodno GABA (ali i Ach u strijatumu); projekcioni i neuroni lokalnog
kola formiraju hijerarhijski sistem
o Difuzni sistem – noradrenalin, dopamin, serotonin, acetilholin, histamin

Difuzna modulacija funkcija CNS-a

• Difuzni sistem: grupe jedara locirane pretežno u moždanom stablu (ali i rostralno)
• Po pravilu deluju na receptore vezane za G-proteine: sporiji, modulatorni uticaji
• Od 100 milijardi neurona u mozgu, samo 500 000 sintetiše kateholamine (0.0005%).

Centralni nervni sistem

Neurotransmiter vs neuromodulator

Istraživanje i razvoj novog leka

Nastup i trajanje farmakoloških efekata psihotropnih lekova
Depresori CNS-a – Anskiolitici – Katarina Ilić

fokus benzodiazepini ali kao anksiolitici jer se oni dosta koriste i u terapiji nesanice, a o tome više reči kasnije.
Anksiolitici su lekovi koji se koriste za otklanjanje straha i psihičke napetosti, odnosno koriste se u različitim
stanjima anksioznosti.
Ranije su se anksiozni poremećaji klasifikovali kao neurološki poremećaji tako da u starijoj literaturi to još uvek
stoji. Psihička prenapegnutost, strah, uznemirenje, raličite vegetativne smetnje su sve tegobe koje su
karakteristične za anksiozne poremećaje. Mnogi od tih simptoma i znakova anksioznosti se ne razlikuju baš toliko
puno od straha koji je uobičajna fiziološka reakcija na neku stresogenu situaciju (poput ispita, javnog nastupa i
slično – svaki javni nastup donosi izvesnu dozu treme, međutim u maloj merit a trema može biti stimulativna).
Kada neko u stanju straha, napetosti, nervoze postoji anksioznost i kada se klasifikuje kao anksiozni poremećaj?
Onda kada naš odgovor na neki spoljašnji stressor počne da remeti naše funkcionisanje u svakodnevnom životu.
Pošto se literature menja i prati savremene trendove onda se kaže “izlazak na blind-date” može kod nekih osoba
da izazove takav strah i takvu tremu da to prosto postaje anksiozni poremećaj. Ranije nije bilo “blind-date” nego
prvo upoznavanje, pa se onda gledalo da li to ima budućnost i slično. Znači literatura se menja u skladu sa
savremenim vremenom.
Anksioznost može da se javi kao izolovani poremećaj, ali vrlo često se javlja u sklopu različitih drugih
poremećaja, recimo u sklopu depresije, shizofrenije itd. Nekada se ona javlja u odgovoru na neka stanja kao što su
karcinomi, teške bolesti ili u odgovoru na razne problematične doživljaje u našem životu kao što su gubitak ili
bolest drage osobe, ili neki traumatski događaj (silovanje npr). Različiti stresogeni faktori neće uticati na
podjednako izraženu anksioznost – recimo vremenska nepogoda npr osoba koja se našla u zemljotresu ili nekoj
drugoj vremenskoj nepogodi neće reagovati isto i neće se to tako dramatično odraziti na njeno psihičko iskustvo
kao što je gubitak voljene osobe ili na primer silovanje ili neki teži životni problem.
Anksioznost se najčešće javlja između 16 i 60 godine života. Ako se javi do 40-te godine života to je vrlo često u
okviru depresije. On što je zanimljivo to je da se benzodiazepini, kao jedan od glavnih lekova u terapiji
anksioznosti, najčešće propisuju i izdaju osobama koje su starije od 60 i 65. godina, ali njihova upotreba je jako
visoka među mladim ljudima do 25. godina koji vrlo često i na svoju ruku uzimaju benzodiazepine. To je prilično
izraženo u našoj zemlji gde praktično može da se kupi bilo koji lek bez lekarskog recepta u apotekama.
Simptomi i znaci anksioznosti su slični strahu, ali su mnogo naglašeniji. Pored tog osećaja nelagodnosti,
uznemirenosti, strepnje, psihičkog nemira, nesanice, pacijent ima i različite vegetatitivne smetnje poput pojačanog
znojanja, osećaja pojačanog lupanja srca zbog tahikardije, zbog povećanja srčane frekvencije, zatim može imati
osećaj mučnine, povraćanja, dijareja, otežanu sposobnost koncentracije, otežano pamćenje. Kao što i sami znamo,
pred ispit je strah naglašeniji i nekoliko dana nismo u stanju da učimo niti da pamtimo. Kod svake osobe, kako će
se ti simptomi i znaci manifestovati je različito i zavisi i od same osobe, ali i od tog konkretnog anksioznog
poremećaja koji ta osoba ima.
Po najnovijoj klasifikaciji svi ovi anksiozni pormećaji se mogu klasifikovati kao
‒ generalizovani anksiozni poremećaji,
‒ kao panični anksiozni poremećaji,
‒ kao fobije,
‒ kao opsesivno-kompulsivni poremećaji i
‒ kao post-traumatski stresni događaji.

Kod generalizovanog anksioznog poremećaja osoba ima osećaj straha i zabrinutosti koji je hroničan (traje
najmanje 6. meseci) i taj strah i zabrinutost onemogućava osobi da normalno funkcioniše. U razgovoru sa tom
osobom, ona će govoriti konkretan razlog zašto oseća strah i zabrinutost, ali je kod te osobe taj strah i zabrinutost
mnogo izraženija nego što bi bila kod neke osobe koja nema taj anksiozni poremećaj. Na primer: osoba se plaši
kada izgubi posao ili je zabrinuta generalno za lošu ekonomsku situaciju u državu. Svi smo mi zabrinuti, ali , ako
je to praćeno takvim tegobama da one remete normalno funkcionisanje osobe i ako te tegobe traju duže od 6.
meseci onda se one klasifikuju kao generalizovani anksiozni pomrećaj. Pored toga osoba može imati mučninu,
nelagodnost, mišićnu tenziju, otežanu koncentraciju, ne može da spava, proliv, povraćanje itd, ali nemaju sve
osobe iste simptome. Generalizovani anksiozni poremećaj se leči kombinacijom psihofarmaka i psihoterapijom.
Međutim, da bi se pacijent pripremio za psihoterapiju njega treba prvo malo umiriti. Da bi on mogao da sluša i da
govori šta je kod njega problem, pacijent treba da se pripremi za tu psihoterapiju. U psihoterapiji koristi se najviše
alprozolam – to je kratkodelujući benzodiazepin za ove generalizovane anksiozne poremećaje.

Panični poremećaji se još nazivaju i napadi anksioznosti. Ovi panični poremećaji nastaju naglo, iz čista mira,
potpuno praktično mogu nastati bez ikakve namere i ne traju dugo. Kada nastanu, posle nekih 10-ak minuta
kulminiraju i negde u periodu od pola sata ili najviše do jednog sata počnu polako da išezavaju i prestaju. Vrlo su
dramatični – praćeni su gubitkom daha, intezivnim lupanjem srca, panikom, osećanjem gušenja, praktično mogu
da liče na napad anginoznog stanja ili slično može osoba da ima i takve simptome, može da ima i bol kosti,
istezanje, mučninu, povraćanje, vrtoglavicu, nesvesticu itd. Ono što je karakteristično je da kod osobe koja je
imala takav panični poremećaj postoji strah od sledećeg paničnog poremećaja – postoji strah da se takvo jedno
iskustvo ne ponovi. Nekada su ti panični poremećaji praćeni agorafobijom ( to nije samo strah od otvorenog
prostora, više kasnije). Kod ovih osoba, paničan poremećaj se tretira selektivnim inhibitorima preuzimanja
serotonina čija inicijalna terapija se započinje sa manjom dozom, a onda se doza postepeno povećava dok se ne
postigne puna terapijska doza. Kod napada anksioznosti selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) su
lekovi izbora.

Fobije su intezivni strahovi od nečega što realno ne predstavlja opasnost. Osoba je svesna da je njen strah
prekomeran, ali ona prosto ne može da utiče na svoj strah. Ono što je zanimljivo je da većina fobija nastaje u
ranom detenjstvu, negde u uzrastu od 5. godina, ali se fobije mogu javiti i kasnije i vrlo često je a osoba u svom
životu imala neko neprijatno iskustvo i onda prosto razvije fobiju od sličnog događaja koji bi eventualno mogao
kasnije da se ponovi. U fobije spadaju: agorafobija, socijalna fobija i specifične fobije.
Agorafobija se može javiti u okviru paničnog poremećaja ali se može javiti i kao posebna vrsta fobije. Ranije se
ova fobija smatrala strahom od otvorenog prostora, međutim, sada se pod agorafobijom podrazumeva strah koji
utiče da osoba izbegava sva mesta i situacije gde bi moglo da dođe do neprijatnog iskustva. Na semaforu, npr stoji
osoba koja ne sme da pređe ulicu – to je klasičan primer agorafobiju i ta osoba je u strašnom strahu i panici da će
joj se nešto desiti prilikom prelaska ulice, međutim ako takvoj osobi ponudite pomoć, ona će preći bez problema.
Ono što je još karakteristično kod ovih fobičnih pacojenata da se oni zbog svojih strahova vrlo često vezuju za
neke osobe koje na neki način pružaju sigurnost, pa se tako vežu za bračnog partnera, za prijatelje i slično i
smatraju da se u prisustvu te osobe osećaju sigurnije. Drugi zanimljiv primer su muškarci koje imaju strašan strah
od zubara često idu kod zubara sa priajteljicom koja im stvara osećaj sigurnosti. Generalno, fobije su češće kod
žena. Kako se leči agorafobija? Ako je to samo fobija koja nije praćena napadima panike leči se kongitivnom
bihejvioralnom terapijom, a ako postoje napadi panike onda se leči kao panični poremećaj, dakle lekovi izbora su
selektivni inhibitori preuzimanja serotonina.
Posebnu vrstu fobija predstavljaju socijalne fobije. Scijalna fobija postoji kada osoba ima strah da će negativno
biti procenjivana od strane drugih ljudi, odnosno negativno vrednovana, i iz tih razloga ta osoba počinje da
izbegava sva mesta gde takvo jedno negativno iskustvo može da joj se desi, recimo izbegava javne skupove,
pojavljivanje pred većim brojem ljudi, proslave itd. Taj intezivni osećaj straha je praćen naglašenim vegetativnim
simptomima: osoba može da ima crvenilo, znojenje, lupanje srca, drhtavicu itd. Tada kada postoji socijalna fobija
koristi se takođe psihoterapija u kombinaciji sa selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina. Međutim,
selektivni inhibitori preuzimanja serotonina kada se primenjuju, njihova primena se započinje u manjoj dozi i
onda se postepeno povećava do postizanja punog efekta i iz razloga što je to tako i što oni ne mogu brzo da
ostvare svoje puno dejstvo, oni (SSRI) se u početnom periodu kombinuju sa benzodiazepinima koji deluju brže i
pogodni su za te akutne anksioznisti.
Specifične fobije. Veliko broj osoba se plaši različitih stvari – plaše se insekata, plaše se pasa, odlaska zubaru,
injekcije, krvi, povređivanja, strah od letenja, strah od zatvorenog prostora itd. Ove specifične fobije su jako česte.
Javljaju se kod oko 25% pacijenata. Češće su kod žena nego kod muškaraca, oko 2x su češće kod žena. Obično se
javljaju u ranom detinjstvu ali se mogu javiti i kasnije. Terapija ovih specifičnih fobija su kognitivno
bihejvioralna terapija, pacijent u razgovoru sa terapeutom prvo treba da identifikuje svoj strah i onda da nauči
kako da ga prevazilazi, međutim, da bi terapija bila uspešna ili u nekim akutnim stanjima kao što je strah od
letenja mogu da se korsite kratkodelujući benzodiazepini. Mnoge osobe imaju strah od letenja i zaista oni kad god
mogu izbegavaju let, biraju bilo koje drugo sredstvo prevoza samo da ne lete iako je poznato da je avio-saobraćaj
mnogo bezbedniji nego automobilski, ali osoba ima takav strah da ona ne sme da uđe u avion. Takvoj osobi ne
možemo pomoći kognitivnom bihejvioralnom terapijom već se tada, kao lek daje kratkodelujući benzodiazepin.

Opsesivno-kompulsivni poremećaji su kombinacija opsesija i kompulzija. Opsesije su različite misli, ideje, slike i
ukusi koje se osobi češće (ponovljeno) javljaju, a kompulzije su repetiivna ponašanja – postoji nešto što osobu
tera da stalno ponavlja neka ponašanja kao na primer da stalno peru ruke, potreba za redom u kući, za simetrijom,
ili pak možemo biti u vezi sa opsesivno-kompulsivnom osobom koja ima potrebu da nas stalno proverava, da
kontroliše situaciju, da zove 100 puta na dan. To su opsesivno-kompulsivni poremećaji ali postoje osobe koje u
svojoj ličnosti imaju tako neke potrebu da kontrolišu neke situaciju ali to nije poremećaj. Takvo ponašanje se
klasifikuje kao poremećaj kada osoba od prilike jedan sat ili duže u toku dana ima takve misli koje joj se vraćaju
ili ima potrebu da stalno nešto proverava na primer neke osobe zaključaju vrata pa se vraćaju više puta da to
provere. Do izvesne mere to je u redu, to je predostrožnost, ali kada osoba ima takve misli koje remete njene
uobičajne dnevne aktivnosti, traju do sat vremena ili duže, u periodu duže od dve nedelje onda je to poremećaj.
Takve opsesivne misli i kompulsivna ponašanja remete svakodnevni život i funkcionisanje te osobe i takva osoba
je kandidat za terapiju. Ali retko se takva osoba javi terapeutu zbog opsesivno-kompulsivnog poremećaja. Vrlo
često su ovi pormećaji kaouoastalom i anksiozni poremećaji u sklopu nekog drugog poremećaja, pa se osoba javi
zbog tog drugog poremećaja i onda se ustanovi da pati i od opsesivno-kompulzivnog poremećaja. Terapijom je
utvrđeno da je serotonin glavni neurotransmiter koji je uključen u nastanak opsesivno-kompulzivnog poremećaja
pa su selektivni inhibitori preuzimanja serotonina psihofarmaci izbora za lečenje ovih poremećaja. Ovi
poremećaji se ne leče baš tako lako i ta indukciona terapija treba da traje duže (traje čak i do 3 meseca) za razliku
od indukcione terapije u tretmanu depresije ( traje oko mesec dana). Ako pacijent ne reaguje na SSRI prelazi se
na klomipramin – to je triciklični antidepresiv koji se korist za lečenje ovih poremećaja.

Post-traumatski stresni poremećaj. Ovaj premećaj se javlja kod osoba koje su doživele neko teško, neprijatno
životno iskustvo poput rata, smrtni slučaj drage osobe u porodici, ili teška bolest odnosno osobe koje su bile
svedok nečije patnje. Ono što je karakteristično da kod svake osobe koja prođe kroz ovakvu traumu normalno
postoje periodi kada takav traumatski događaj utiče na njeno ponašanje, kada postoji tuga koja traje neki period.
Međutim kod osoba sa post-traumatskim poremećajem osoba stalno iznova proživljava taj težak momenat koji je
uticao na nju recimo vrlo često u snovima ili u svakodnevnom životu vraćaju im se prizori u vidu noćnih mora
kada osoba ima osećaj napetosti, straha kada se može probuditi i sve to praćeno tim velikim tegobama kada osoba
iznova i iznova proživljava taj događaj. Kada je recimo osba izgubila nekog dragog u porodici to je vrlo često
praćeno i nekim samooptuživanjem „da si više uradio/la,“ i slično. Terapija u ovim slučajevima su SSRI,
antidepresivi sertralin i paroksetin se naročito koriste, mogu se koristiti triciklični antidepresivi poput amitriptilin,
imipramin i slično, zatim mogu se koristiti MAO inhibitori. Što se tiče njihove efikasnosti, ovi lekovi triciklični
antideprisivi i MAO inhibitori su dosta efikasni, ali MAO inhibitori imaju dosta ograničenja u smislu da osobe
mora da vode računa šta jedu a triciklični antidepresivi imaju više neželjenih dejstava, tako da su SSRI
lekoviizbora i ukoliko psotoji povoljan odgovor, onda se osoba tretira ovim psihofarmacima u trajanju od godinu
dana.

Pomenuto je nekoliko grupa lekova u terapiji anksioznosti: benzodiazepine, selektivni inhibitori preuzimanja
serotonina i još jedna grupa lekova se koristi u terapiji anksioznih poremećaja a to su inhibitori preuzimanja
serotonina i noradrenalina jer je utvrđeno da su glavni neurotransmiteri koji imaju ulogu u anksioznim
poremećajima GABA (γ –amino buterna kiselina) koji je glavni inhibitorni neurotransmitter u CNS, zatim vrlo
važnu ulogu igra serotonin koji je takođe inhibitorni neurotransmitter (o serotoninu je bilo više reči u okviru
terapija migrene. Inače serotonin ima ulogu za ponašanje, raspoloženje, emocije, utiče na apetit, važan je za san,
važan je za regulaciju telesne temperature pa iz tih razloga, zato što je kod anksioznih poremećaja poremećen
nivo serotonina, te osobe su uznemirene, ne mogu da spavaju, smanjen im je apetit, imaju vegetativne simptome u
vidu crvenila i drugih simptoma i sve je to povezano sa poremečenim nivoom serotonina. Serotonin je inače
smanjen kod depresija, kod suicidalnih pacijenata, opsesivno – kompulsivnih pacijenata. kod agresivnog
ponašanja itd), Još jedan neurotransmitter čiji nivo je poremećen kod anksioznih poremećaja je nordrenalin. To je
ekscitatorni neurotransmitter i predstavlja glavni kateholamin CNS-a. On je značajan za budnost, značajan za
raspoloženje i za regulaciju kardio-vaskularnih funkcija, ali utvrđeno je da kada je smanjen nivo serotonina kao
inhibitornog neurotransmitera, da je vrlo često povećan nivo noradrenalina koji je ekscitatorni neurotransmitter u
CNS-u.

GABA - γ –amino buterna kiselina je glavni inhibitorni neurotransmiter u CNS-u jer je odgovorna za transmisiju
približno jednoj trećini sinapsi u CNS-u. GABA se sintetiše iz glutamata koji je ekscitatorni neurotransmiter tako
da ta fluktuacija u nivou glutamata i GABA-e je odgovorna za smanjivanje tog ekscitatornog i malo umirenijeg
stanja. Dakle, vrlo je važna pravilana ravnoteža. GABA se deponuje u presinaptičkim vezikulama. Odatle se
oslobađa procesom egzocitoze kada se poveća nivo kalcijuma Ca i dospeva u sinaptičku pukotinu i GABA se
potom vezuje za svoje receptore. Postoje 2 glavne grupe GABA receptora i to su GABA A receptori i GABA B
receptori.
GABA A receptori su ligand zavisni jonski kanali, odnosno u strukturi ovog receptora nalazi se Cl − kanal, tako da
kada se GABA veže za GABA A receptore dolazi do otvaranja hloridnih kanala, Cl − pojačano ulazi iz
ekstracelularne sredine u unutrašnjost neurona, uzrokuje hiperpolarizaciju i dovodi do inhibitorne
neurotransmisije, odnosno neuron postaje teže nadražljiv pod dejstvom drugij ekscitatornih neurotransmitera.
Za razliku od GABA A receptora, GABA B receptori su receptori vezani za G-protein. Međutim, što se tiče dejstva
GABA i dejstva benzodiazepina, značajni su GABA A receptori.
Ono što je suština treba znati

slika – struktura GABA A receptora i sastoji se iz razlčitih subjedinica. Kažemo da ima hetero-pentamernu
strukturu ima različite subjedinice, na slici 2α, 2β i γ, međutim u okviru samih GABA A receptora postoje
različote podvrste koje se razlikuju po tome što imaju različiti tip ovih subjedibica GABA A1-5 ali to nije važno za
nas. Bitno je znati da postoji različiti GABA A receptori. U osnovi ovih receptora je hloridni kanal – ove
subjedinice okružuju Cl kanal i kao što se vidi, sam GABA A receptor ima različita mesta vezivanja. Žutim(rozim)
na slici označena mesta vezovanja za benzodiazepine, zeleno(ljubičasto) – mesto vezivanja za barbiturate,
ljubičasto(plavo) – mesto vezivanja za GABA i druge slične supstance. I benzodiazepine i barbiturate i GABA,
svi se oni vezuju za GABA A receptore. Negde se može naići i na benzodiazepiniske receptore. Bitno je zapamtiti
da benzodiazepinski receptori ne postoje – to je samo vezujuće mesto za benzodiazepine na GABA A receptoru.
Za na GABA B receptor nije od značaja već samo GABA A receptor.
Sledeća slika još bolje prikazuje da postoje različita mesta vezivanja na GABA A receptoru, međutim neki od
lekova koji se vezuju za GABA A receptore nemaju svoje specifično mesto vezivanja kao što su na primer
isparljivi anestetici, odnosno inhalacioni anestetici i alcohol tako da njihovo dejstvo nije toliko specifično kao što
je to slučaj sa ovim drugim lekovima koji imaju svoje specifično mesto vezivanja.
Ovo je sve o GABA A receptorima što treba znati.

Benzodiazepini

Benzodiazepini su dobili naziv po svojoj karakterističnoj hemiskoj strukturi.

Kratak istorijat: otkriću benzodiazepina je prethodilo otkriće barbiturata, tako da su do 60-ih godina barbiturati
korišćeni u razne svrhe. Međutim, otkrićem prvog benzodiazepina hlordiazepoksida a potom i otkrićem
diazepana, benzodiazepini su potisnuli barbiturate u mnogim indikacijama i kao anksiolitici, i kao sedativi i
hipnotici iz razloga, pre svega što su mnogo bezbedniji lekovi. To je dovelo do znatnog smanjenja korišćenja
barbiturata. Međutim, benzodiazepini su dosta dugo, skoro 40-ak godina bili najkorišćeniji lekovi u tretmanu
anksioznosti, ali sada ih u mnogim anksioznim poremećajima potiksuju ih antidepresivi, pre svega SSRI.
Benzodiazepini su i dalje ipak široko korišćeni tako da se smatra da je jedan od pet propisanih recepata recept na
kome je lekar propisao benzodiazepin, pa ih tako još i zovu psihički aspirini.
Mehanizam dejstva benzodiazepina
Benzodiazepini se vezuju za svoje mesto na GABA receptorima i oni povećavaju afinitet GABA A receptora da
veže GABA. Kako oni to rade? Kada se benzodiazpeoini vežu za GABA A receptore dolazi do njihove
konformacijske promene i sada taj receptor ima povećani afinitet da vezuje GABA. GABA se vezuje za GABA
receptore, pod dejstvom benzodiazepina povećava se učestalost otvaranja pojedinih kanala, hlor pojačano ulazi u
unutrašnjost neurona i uzrukuje njegovu hiperpolarizaciju a samim tim taj neuron postaje neosetljiv na dejstvo
ekscitotornih neurotransmitera, odnosno kada je hiperpolarizovan ne može da se generiše akcioni potencijal.
Benzodiazepini se dakle vežu za GABA receptore, oni se konformacijski promene i samim tim povećava se
afinitet receptora za GABA. GABA se vezuje, češće se otvaraju Cl − kanali benzodiazepini deluju tako što
povećavaju učestalost otvaranja Cl kanala, ulaze u unutrašnjost ćelije, uzrokuju membransku hiperpoalarizaciju i
takav neuron postaje manje nadražljiv na dejstvo ekscitatornih neurotransmitera odnosno ne može da se stvara
akcioni potencijal kada je hiperpolarizovana ćelijska membrana neurona.
Benzodiazepini se dakle vezuju za GABA receptore i potenciraju inhibitornu transmisiju.
Slika – data je šematska struktura GABA receptora kada nije vezan agonista – tada je Cl kanal zatvoren is am
receptor je neaktivan. Kada se GABA veže za GABA receptor, Cl kanal se otvara, Cl pojačano ulazi u
unutrašnjost neurona i dolazi do hiperpolarizacije. Kada se benzodiazepini vežu za GABA receptor on se
konformacijski promeni i ima sada veći afinitet za vezivanje GABA, GABA se veže, Cl pojačano ulazi u ćeliju
dolazi do membranske hiperpolarizacije odnosno do potenciranja te inhibitorne neurotransmisije.
Za kliničku primenu benzodiazepina veliki značaj ima njihova farmakokinetika. Benzodiazepini se dosta često
daju oralno jer su lipofilni i oni se dobro resorbuju iz tankog creva i dobro se distribuiraju. Diazepam se daje i i.v.
u nekim urgentnim stanjima kao što je status epilepticus i slično, ali se uglavnom daju per os. Što se tiče trajanja
njihovog dejstva postoji velika varijabilnost u trajanju dejstva benzodiazepina i to je uslovljeno načinom na koji
se oni metabolišu.
Kratkodelujući se metabolišu direktno tako što se u jetri konjuguju sa glukuronskom kiselinom.
Dugodelujući benzodiazepini stvaraju aktivne metabolite prilikom svoga metabolizma pa to produžava njihovo
dejstvo.Naravno, i određene karakteristike samog pacijenta mogu uticati na dužinu dejstva benzodiazepina i o
tome je jako važno da lekar koji propisuje benzodiazepine vodi računa. Na primer, ono gde se vrlo često greši a to
je da je kod starih osoba generalno usporen metabolizam u jetri, pa iz tih razloga treba voditi računa i smanjiti
dozu. Isto tako, pošto su benzodiazepini lipofilni oni se lako distribuiraju u masno tkivo, pa treba voditi računa da
kod bolesnih osoba može biti produžen njihov poluživot pa i to treba imati u vidu. Lekari veoma često zaborave
da kod starih osoba smanje dozu benzodiazepina. Benzodiazepini u nižim dozama deluju anksiolitički, ali
primenjeni u većim dozama imaju sedativni i hipnotički efekat. Kada se primenjuju kao anksiolitici za otklanjaju
straha ovo dejstvo je njihov neželjeni efekat. Ako se starijem pacijentu ne promeni doza, a pri tom se primenjuje
benzodiazepin kao anksiolitik, pacijent će biti sediran i u većim dozama benzodiazepini narušavaju i koordinaciju.
Stariji pacijenti i onako se teže kreću. To može dovesti do toga zato što je on sediran i narušena mu je kordinacija
da ima sklonost ka padu, da padne, a zato što su mu kosti osteoporotične često dolazi do preloma kuka, preloma
kičmenih pršljenova itd. Znači, vrlo često kao posledica primene benzodiazepina kod starih osoba dolazi do
frakture kuka ili kičmenih pršljenova zato što lekar nije t predvideo i nije prilagodio dozu.
Još jedna stvar o kojoj treba voditi računa je da veliki broj benzodiazepina daje aktivne metabolite koji
produžavaju njihov polu-život. Jedini benzodiazepin koji ne daje aktivne metabolite je lorazepam – on se direktno
metaboliše i spada u kratkodelujuće benzodiazepine. Dakle, njihova farmakokinetika je jako važna za njihovu
kliničku primenu.
Ova šema prikazuje da veliki broj benzodiazepina daje aktivne metabolite. Nordazepam je najčešći aktivni
metabolit i on nastaje iz velikg broja benzodiazepina. Biološki je aktivan, ima dugo poluvreme i ta činjenica da
benzodiazepini daju veliki broj aktivnih metabolita zaista usložnjava proučavanje njihove farmakokinetike.
Šema – date su karakteristike benzodiazepina. Ne treba znati sve već samo obratiti pažnju na neke stvari . Njihov
poluživot samog leka se jako razlikuje.Od midazolama koji ima kratak poluživot svega 2-4 sata pa se zato koristi
kao intravenski anestetik kada želimo da procedura kratko traje, pa sve do klonazepama čiji použivot traje 50 sati
pa se iz tih razloga koristi kao anksiolitik, zatim u tretmanu epilepsije itd. Lorazepam, oksazepam,temazepam čiji
poluživot traje 8-12 sati pa se iz tih razloga koriste kao anksiolitici i kao hipnotici, jer to je tačno taj period negde
od 8 sati koliko želimo da traje san. Kao što se vidi, farmakokinetika veoma mnogo utiče na samu kliničku
primenu benzodiazepina.
Dejstva benzodiazepina
Dejstva benzodiazepina dosta zavise od njihove doze i dejstva su data tako da odražavaju povećanje doze.U
najmanjoj dozi benzodiazepini deluju anksiolitički. Oni potenciraju gabaergičku transmisiju. Ovo anksiolitičko
dejstvo je povezano sa time da benzodiazepini izazivaju anterogradnu amneziju. Amnezija – pacijent se ne seća
događaja koji su se desili. Postoji anterogradna i retrogradna amnezija. Benzodiazepini izazivaju anterogradnu
amneziju a to znači da od onog trenutka kada je pacijent uzeo lek on se ne seća događaja koji će se desiti, koji će
uslediti, događaja koji nastaju posle uzimanja benzodiazepina. To je korisno za nas, jer iz tih razloga
benzodiazepini se koriste kao i.v. anestetici, zatim se koriste za izvođenje nekih kratkih neprijatnih porcedura
kada ne želimo da se pacijent seća tog neprijatnog događaja kao što su endoskopija i neki drugi neprijatni
pregledi.
Zatim deluju antikonvulzivno u većoj dozi pa se jedan broj benzodiazepina koristi u tretmanu konvulzija odnosno
kao antiepileptici. Potom izazivaju mišićnu relaksaciju. Jedini benzodiazepin čije dejstvo na smanjenje spazma je
od kliničkog značaja je diazepam pa se on zato i koristi.
U još većoj dozi imaju sedativno odnosno hipnotičko dejstvo pa se koriste i kao hipnotice, znači kod nesanica.
Iz ovih dejstava proizilazi i klinička primena
šema – relaksantno dejstvo benzodiazepina, oni deluju na izazivanje presinaptičke inhibicije na kičmenoj
moždini, pošto je kičmena moždina odgovorna za mišićni tonus oni deluju miorelaksantno, ali opet jedini
benzodiazepin koji ima klinički značaj kao mišićni relaksans je diazepam.
Indikacije za primenu benzodiazepina
1. Koriste se kod anksioznosti – benzodiazepini su lekovi izbora kod akutne anksioznosti. To je ona
anksioznost koja traje kraće. Recimo, ako je u pitanju stresni događaj koji je trajao do 3 nedelje
maksimalno do mesec dana, tada su benzpdiazepini lekovi izbora. Daju se i kod nekih drugih stanja u
kombinaciji sa antideprisivima, zato što antidepresori (recimo SSRI) se u početku daju u manjoj dozi pa
se doza postepeno povećava. Da se ispolji njihov pun terapijski efekat potrebno je da prođe neko vreme, a
da pacijent ne bi ostao nepokriven u tom period onda se u početku daju benzodiazepini.Ono što je
zanimljivo je da njihovu primenu treba ograničiti na nekih mesec dana jer ako se primenjuju duže onda
dolazi do ispoljavanja njihovog neželjenog dejstva tj stvara se zavisnost. Tolerancija na anksiolitičko
dejstvo. Toleracnija je potreba da se doza povećava da bi se postigao isti efekat. Međutim tolerancija na
 anksiolitičko dejstvo benzodiazepina nije izražena ali ako se koriste duže od 4 nedelje dolazi do pojave
zavisnosti. Iz tih razloga oni nisu pogodni za terapiju anksioznosti koja treba duže da traje.
2. Pored anksioznosti, koriste se u terapiji nesanice – više reči kasnije (sledeći čas).
3. Koriste se za izazivanje amnezije pre invazivnih i neprijatnih procedura kao što je endoskopija,
citoskopija itd. Koriste se kratkodelujući benzodiazepini
4. Koriste se kod konvulzija - daje se lorazepam, klonazepam, diazepam.
5. Za prekidanje status epilepticusa – status epilepticus je hitno stanje kada napad traje više od pola sata ili
kada između napada nema odgovora svesti onda se daje diazepam i.v.
6. Kod mišićnog spazma daje se diazepam takođe
7. Daje se u preanestetičkoj medikaciji – preanestetička medikacija je priprema pacijenta za samu operaciju
i u sklopu preanestetičke medikacije daju se benzodiazepini zbog njihovog anksiolitičkog delovanja – da
bi se otklonio strah od operacije, da bi se umirio pacijent i pacijent je ujedno i uznemiren i ne može da
spava, pa benzodiazepini pomažu mu i da se smiri a i da se ispava pred operaciju i da operaciju dočeka
odmoran. Ako su benzodiazepini davani pre anestetičke medikacije onda je nužno u toku same anestezije
da se smanje doze anesteitka. Oni se koriste i kao i.v. anestetici i tu se koriste diazepam, lorazepam,
midazolam
8. Koriste se da bi pacijent lakše mogao da prebrodi apstinencijalni sindrom posle prekida uzimanja etanola
9. Kod različitih psihijatrijskih stanja
Benzodiazepini dakle imaju veoma veliku kliničku primenu i vrlo su korisni lekovi
Bezbednost primene
Ne samo da imaju različita dejstva koja su iskorišćena nego su benzodiazepini i vrlo bezbedni lekovi što je
između ostalog uslovilo njihovu kliničku primenu.
Karakteristično je da oni ne remete kardio-vaskularnu funkciju i, sem ako nisu kombinovani sa drugim
depresorima CNS-a, teško da mogu toliko da utiču na respiratorni centar da dovedu do zastoja disanja. Imaju jako
veliku terapijsku širinu – sa povećanjem doze menja se njihov efekat, ali ne deluju izraženo depresorno na centar
za disanje. To je njihova prednost.
Druga njihova prednost je što postoje specifični antidot, tako da ako dođe do predoziranja daje se taj specifični
antidot a to je flumazenil.
Sve ovo je od značaja za njihovu široku kliničku primenu
šema – različiti benzodiazepini koji su odobreni za terapiju anksioznosti i nesanice. Njihova farmakokinetika
veoma mnogo utiče na njihovu kliničku primenu.
Prema dužini polu-života razlikuju se oni koji se brzo elimišu, koji se srednje eliminišu i oni koji imaju dugo
polu-vreme eliminacije uz napomenu da na njihovu dužinu dejstva ne utiče samo brzina eliminacije već utiče i to
da li imaju aktivni metabolit ili ne.Jedini benzodiazepin koji ne stvara aktivni metabolit je lorazepam. Tako da o
tome treba voditi računa.
U terapiji nesanice daju se kratkodelujući benzodiazepini ali za anksioznost se daju benzodiazepini koji imaju
srednje dugo dejstvo, a u terapiji konvulzija se daju benzodiazepini sa dugim dejstvom.

Neželjena dejstva
Jedno od karakterističnih neželjenih dejstava benzodiazepina je pojava tolerancije i zavisnosti. Tolerancija se ne
stvara na njihovo anksiolitičko dejstvo. Zavisnost se javlja ako se primenjuju duže od mesec dana u kontinuitetu.
Zavisnost može biti fizička i psihička. Fizička zavisnost se manifestuje apstinencinalni sindrom. Benzodiazepini
dovode do pojave psihičke i fizičke zavisnosti. Ova zavisnost je po tipu alkoholno-barbituratni tip zavisnosti –
znači simptomi su slični kao kada se prekine uzimanje alkohola i barbiturati, ali karakteristično je da
kratkodelujući benzodiazepini (koji se koriste u terapiji nesanice) dovode brže do pojave zavisnosti i taj sindrom
obustave brže nastaje i izraženiji je. Kod diazepama može da protekne čak i 3 nedelje po prekidu uzimanja
diazepama, pa da se kod pacijenta jave simptomi i znaci obustave.
Drugi neželjeni efekti benzodiazepina su pospanost i konfuzija. O tome treba voditi računa pogotovo kod starih
pacijenata.
Zatim tu je i poremećaj koordinacije – ataksija.
Mogu da dovedu do povećanaj apetita i telesne težine pa recimo osobe koje korsite benzodiazepine mogu da se
ugoje.
Mogu da dovedu do smanjenja libida i seksualne želje kao i do poremećaja menstrualnog ciklusa itd.
Benzodiazepini spadaju u depresore CNS-a ali oni sami ne izazivaju izraženu depresiju CNS-a. Ako se kombinuju
sa drugim depresorima CNS-a, kao što je na primer alkohol, oni mogu da imaju izraženije depresorno dejstvo. Iz
tih razloga pacijentu treba skrenuti pažnju da ako uzima benzodiazepine ne sme da pije. Takođe opijati mogu da
potenciraju njihovo depresorno dejstvo i slično.
Tolerancija – potrebno je da se povećava doza da bi se postigao izvesni efekat. Postoji naročito kod njihovog
hipnotičkog i sedativnog dejstva i karakteristično je naročito da postoji ukrštena tolerancija sa drugim
depresorima CNS-a. Na primer ako osoba hronično konzumira alkohol, onda kad uzima benzodiazepine kod
takve osobe se brže razvija tolerancija.
Fizička zavisnost se manifestuje po prekidu uzimanja benzodiazepina, a simptomi i znaci su uglavnom suprotni
od onih željenih djestava leka.
Benzodiazepini su teratogeni lekovi i ne smeju da se korite tokom trudnoće. Vrlo često se javljaju mlade trudnice
lekaru kod kojih je došlo do neplanirane trudnoće sa brigom o svom budućem potomstvu jer su uzimale neke od
benzodiazepina u momentu kada je došlo do začeća. U tom slučaju trudnici treba savetovati da prestane sa daljim
uzimanjem benzodiazepina.
Simptomi obustave odnosno kako se manifestuje apstinencialni sindrom
Veliki broj simptoma i znakova su slični stanjima anksioznosti. Sve rečeno za anksioznost, sva ta dejstva nastaju i
kada prestane da se uzima benzodiazepin. Kao i kod svakog sindroma obustave, simptomi i znaci su suprotni
uobičajnom željenom dejstvu leka. Ali, pored toga pacijent može da ima i neke simptome i znake koji su relativno
specifični za sindrom obustave kod prestanka uzimanja benzodiazepina. Mogu se javiti parestezije, osećaj
mravinjanja, poremećaj senzacije, promenjen ukus i miris itd, zujanje u ušima, halucinacije – bilo vizuelne ili
slušne, poremećaj opažanja itd. To su simptomi i znaci koji su relativno karakteristični za obustavu
benzodiazepina i na osnovu toga može se razlikovati da se radi o fizičkoj zavisnosti uzrokovanoj primenom
benzodiazepina a ne neki drugi psihofarmak.

Kontraindikacije za primenu benzodiazepina

Benzodiazepini se metabolišu u jetri, pa s toga teška oštećenje jetre su kontraindikacija za primenu
benzodiazpeina.
Benzodiazepini ne derimira disanje. Međutim, ako pacijent ima hroničnu opstruktivnu bolest pluća ili ima neko
drugo stanje gde je disanje ugroženo kao kada se radi o teškim asmatičarima, onda tu treba voditi računa.
Zatim miastenija gravis – zato što dovode do relaksacije skeletnih mišića benzodiazepini se ne smeju primenjivati
kod ove bolesti
Ne smeju se primenjivati u trudnoći jer su opisani teratogeni efekti benzodiazepina.
Takođe treba skrenuti pažnju i dojiljama jer se oni izlučuju putem mleka pa mogu da utiču na odojče.

Interakcije benzodiazepina sa drugim lekovima

Neke od inbterakcija su klinički korisne i koriste se. Benzodiazepini potenciraju na primer dejstvo inhalacionih
anaestetika te se to koristi u sklopu anestezije, ali se vodi računa o prilagođavanju doze. Treba imati u vidu da
pošto benzodiazepini indukuju metabolizam drugih lekova mogu smanjiti efikasnost antiepileptika, pa o tome
treba voditi računa. Treba voditi računa i kod osobe koja uzima oralne contraceptive jer može doći do neplanirane
trudnoće, a i oralni kontraceptivi takođe mogu smanjiti efikasnost benzodiazepina. Isto tako anticidi mogu
smanjiti njihovu apsorpciju pošto se oni uglavnom uzimaju per os.
Pacijentu treba skrenuti pažnju da ako uzima benzodiazepine ne sme da pijejer svi depresori CNS-a deluju
aditivno (dolazi do sumacije njihovog depresornog efekta) i može doći do nastanka depresije disanja iako sami po
sebi benzodiazepini ne mogu da izazovu depresiju disanja jer su vrlo bezbedni lekovi i imaju vrlo veliku
terapijsku širinu.
Velika prednost benzodiazepina je i ta što ima specifični antidot za njih, a to je flumazenil. Flumazenil se najčešće
daje intravenski i pošto ima kratko dejstvo kada se daje kao antidot uglavnom postoji potreba da se više puta daje
jer benzodiazepini koji su dugodelujući zahtevaju da se više puta ponovi primena flumazenila.On se daje kod
predoziranja benzodiazepinom, ali isto tako kada želimo da se pacijent brže oporavi posle intravenske anestezije u
kojoj su koršćeni intravenski benzodiazepini.
Što se tiče interakcije sa drugim lekovima, benzodiazepini daju interakcije sa lekovima koji su inhibitori enzima
CYP3A4 a isto tako daju interakcije sa enzimima koji su induktori CYP3A4 . Ako se benzodiazeoini daju sa
induktorima enzima CYP3A4 dozu benzodiazepina ćemo povećati, a ako se daju sa inhibitorima enzima CYP3A4
dozu treba smanjiti, ali najbolje je ako je moguće izbegavati istovremenu primenu. Treba voditi račun o tome,
naročito se skreće pažnja za istovremenu primenu sa antiepilepticima, sa oralnim kontraceptivima. To su klinički
značajne interakcije. Sok od grejpfruta takođe je inhibitor CYP3A4 enzima pa ako se pije sok od grejpfruta treba
voditi računa o interakcijama sa benzodiazepinima.
U rezimeu: benzodiazepini su klinički veoma široko korišćeni lekovi zbog njihovih brojnih prednosti. Kao prvo
izuzetno su bezbedni i imaju veliku terapijsku širinu; znatno ređe od ostalih depresora CNS-a izazivaju depresiju
respiracije . Oni imaju minimalni efekat na kardiovaskularni sistem i na autonomne funkcije. Za njih postoji
specifičan antidot, a to je flumazenil. Manji je rizik od fizičke zavisnosti, znatno manje indukuju mikrozomalne
enzime jetre u poređenju san a primer barbituratima; sindrom obustave je znatno blaži nego sa drugim
depresorima CNS-a i pošto se koriste u terapiji neesanice oni manje remete prirodni tok sna. Ovo su sve njihove
prednosti u odnosu na druge anksiolitike i hipnotike.
Nedostaci benzodiazepina: više izazivaju psihičku zavisnost odnosno psihološku zavisnost; imaju nepredvidivu
farmakokinetiku kojom stvaraju aktivne metabolite pa o tome treba voditi računa; mogu uzrokovati neželjenu
amneziju – ta amnezija je najčešće željeno svojstvo, ali nekada je i neželjeno iz razloga što se neki od
benzodiazepina koriste u svrhu zloupotrebe kao lekovi kod silovanja pa se žrtva ne seća detalja koji su se desili;
mogu uticati na rasuđivanje, relaticno su skupi i deluju aditivno sa drugim depresorima CNS-a uključujući i
alkohol, ali obzirom na brojne prednosti, benzodiazepini su široko korišćeni lekovi.
Ako se stavi fokus na anksiolitičko dejstvo benzodiazepina to su lekovi izbora u terapiji akutne anksioznosti – to
je anksioznost koja traje mesec dana, ali ako se radi o drugim vrstama anksioznosti onda su tu terapija prvog
izbora SSRI pre svega. Postoji još jedan lek buspiron. Buspiron je, utvđeno, dosta efikasan kod generalizovanih
anksioznih poremećaja ali on još uvek nije dostigao svoju punu afirmaciju, znači ne koristi se baš često iako je
dosta zgodan jer deluje anksiolitički, a ne sedira pacijenta i drugo ne utiče na koordinaciju, ne dovodi do pojave
tolerancije, ne uzrokuje fizičku zavisnost, znači ima dosta vrednosti ali još uvek nije široko korišćen lek.
Pored toga znači pored SSRI koriste se i triciklični antidepresivi TCA kao što je na primer amitriptilin, imipramin,
zatim koriste se MAO inhibitori na primer moklobemid i za neka stanja koja su za nas bitna kao što je na primer
anksioznost pred ispit i slično, za takvu vrstu situacione anksioznosti koriste se β blokatori zato što oni deluju na
vegetativne smetnje pacijenta, a ne deluju sedativno na pacijenta. Pre ispita student su skloni da uzmu
benzodiazepine i onda su sedirani smanjena im je koncentracija, a mnogo je bolje uzeti npr propranolol u maloj
dozi i time smanjiti te vegetativne tekobe kao što je osečaj lupanja srca, povećana aktivnost simpatikusa i slično.
Kada se koriste anksiolitici treba voditi računa
kao prvo o tipu anksioznosti – kod akutne anksioznosti benzodiazepini su lekovi izbora
koliko brzo, koliko vremena je potrebno da taj anksiolitik deluje
da li se anksioznost javlja u sklopu depresije ili ne pošto je vrlo često anksioznost prateća pojava kod depresije i
ako je tako onda prednost imaju antidepresivi kao anksiolitici
treba voditi računa o karakteristikama pacijenta pri izboru leka i prilikom pravilnog doziranja i da se vodi računa
o potencijalnim interakcijama sa drugim lekovima.
Još jednom – treba strogo voditi računa prilikom međusobnog kombinovanja depresora CNS-a i nikako pacijent
ne sme da uzima alkohol dok prima bilo koji od depresora CNS-a uključujući i benzodiazepina.
Osim ovih tzv depresora CNS-a postoje lekovi imaju depresorno dejstvo na CNS kao što su antihistaminici,
antiholinergici i slično koji takođe mogu potencirati depresorno dejstvo depresora CNS-a.
Poremećaj sna – Katarina Ilić

Razlog može biti različit. Poremećaj sna može da se desi usled problema, lične priode, bolesti ili smrti drage nam
osobe, usled neprospavane jedne noći ne možemo da spavamo, usled „jet lag-a“. To su sve različiti uzroci
nesanice. Nekada i kada se dobro najedemo ne možemo da spavamo .
San, nesanica i terapija nesanice – više reči o benzodiazepinima kao sedativima i hipnoticima i zašto su oni lekovi
izbora u terapiji nesanice danas, a zašto nisu barbiturati kao što je bilo nekad (u periodu Merlin Monro recimo).
Sedativi su lekovi koji izazivaju smirenje pacijenta i olakšavaju samim tim nastupanje sna, a hipnotici su lekovi
koji izazivaju pospanost i san. Mnogi koriste umesto termina anksiolitici izraz sedativi, ali razlika između
hipnotika i anksiolitika odnosno između hipnotika i sedativa je u tome što hipnotici izazivaju veći stepen depresije
CNS-a. Nekada se radi o istim lekovima koji su samo upotrebljeni u većoj dozi. Postoji vrlo česta upotreba
hipnotika zbog nesanice međutum hipnotike ne treba koristiti u terapiji nesanice tako lako. Kada se koriste treba
da ih propisuje zaista osoba koja dobro poznaje ovu problematiku, pre svega psihijatar, a treba pre toga pokušati
sve druge metode koje mogu da poboljšaju uspavljivanje i kvalitet sna.
U snu dolazi do promene moždane aktivnosti a metoda koja registruje aktivnost mozga bez obzira da li je to
indikovano usled na primer poremećajem sna ili usled nekih drugih poremećaja kao što su na primer epilepsija i
slično koristi se elektroencefalogram EEG. EEG je zapravo isto što i elektrokardiogram EKG za srce. Na osnovu
ovog zapisa moždanih talasa putem EEG-a vidi se da postoje 3 različita stanja: to su stanje budnosti i stanje sna
koji se prema različitom obliku i intenzitetu odnosno frekvenci ovih talasa, njihovom izgledu može podeliti u 2
faze. To su tzv. non-REM i REM faza sna. Posle određenog perioda budnosti našem organizmu je neophodno da
se odmori jer san jako je važan za normalno funkcionisanje našeg organizma. Ako se radi o normalnom snu, posle
nekog perioda od 5 do 15 minuta koji se označava kao uspavljivanje postepeno dolazi do usporavanje rada našeg
srca, disanje počinje da bude ravnomerno i ujednačeno i mozak prosto nije u stanju da obavlja svoju uobičajnu
aktivnost, sledi sledeća faza sna a to je tzv, non-rem faza sna odnosno tzv. sporo-talasno spavanje. U ovoj fazi sna
izostaju brzi pokreti očnih jabučica pa se zato zove non-REM faza (REM – rapid eye movement) i ti moždani
talasi su spori i zato se ova faza naziva još i non-rem faza ili faza sporotalasnog spavanja. Posle ovoga sledi REM
faza spavanja koju karakterišu brzi polreti očnih jabučica – rapid eye movements i ta faza nastaje negde otprilike
posle 90 minuta od mometa kada osoba zaspi.
Non-rem fazu sna karakterišu:
- odsustvo brzih pokreta očnih jabučica
- spori talasi u EEG-u, zato se naziva sporo-talasno spavanje i
- karakteriše se time da su vegetativne funkcije usporene, da je usporeno disanje, usporen je rad srca, može
biti povećana aktivnost GIT-a i
- za ovu fazu je karakteristično da se ona nalazi pod predominantnim uticajem parasimpatikusa.
Ova faza čini oko 70 posto (do 70 %) ukupnog spavanja i negde posle 90 minuta od uspavljivanja sledi REM
faza.
REM fazu karakterišu:
- brzi pokreti očnih jabučica
- EEG aktivnost koja je slična budnom stanju,dok je tonus mišića smanjen. Zbog te razlike između
aktivnosti elektroencefalograma koji liči kao da je osoba budnai smanjenog tonusa mišića ova faza se
označava kao paradoksalno spavanje – deluje kao da telo spava dok je mozak budan i ova faza je pod
predominantnim uticajem simpatikusa.
Ove dve faze se ciklično smenjuju tokom celog perioda spavanja negde 4 do 5 puta, a koliko će trajati celo
spavanje zavisi dosta od godina života, zavisi i od vrste. Odrasla osoba spava nekih 7-8 sati, a mačka spava oko
14-15 sati tako da postoje tazlike i između vrdte. Postoje i razlike uzrokovane životnim dobom jer sa godinama se
smanjuje period spavanja. U starosti osobe spavaju 5-6 sati, a ima i dosta izraženih individualnih razlika. Ono što
je karakteristično a to je da postoje osobe koje genetski manje spavaju to je prosto tako nasledno kod tih osoba i
zapaženo je da kod tih osoba kasnije postoji povećani rizik za nastanak depresije, dok sa druge strane, nesanica je
jako česta u sklopu same depresije.
Ova non-rem faza se za potrebe daljeg proučavanja deli u 4 podfaze koje su praćene time da je sve dublji dublji
san – u ovoj fazi,a to je ta prva faza koja nastaje posle uspavljivanja osobu laše možete da probudite pod dejstvom
nekih senzornih draži, dok za razliku od toga osba koja je u rem fazi se teže budi. Ako se postavi putanje u kojoj
fazi sanjamo, odgovor je u obe faze sne i u non-rem i u rem s tim što se u REM fazi ipak za nijansu manje spava,
manje se sećamo događaja, dok se u non-REM fazi više sanja i vrlo često ti snovi su u vidu neprijatnog iskustva
po tipu noćne more zato što u ovj fazi je smanjena aktivnost simpatikusa, osoba iako je to nesvesno stanje, nije
spremna za borbu ili bekstvo (fight or flight) jer je aktivnost simpatikusa smanjena, tako da ako dođe do neke
spoljašnje opasnosti u ovoj fazi osoba prosto oseća nemoć i zato su to vrlo često snovi po tipu noćne more.
Preporuka – Snovo – Frojd – pročitati – On kaže da osobe koje više sanjaju su osobe koje imaju neki spoljašnji
konflikt i oni pokušavaju taj konflikt da prevaziđu i razreše na neki način u toku snova.
U non-REM fazi je često noćno mokrenje kod dece (enuresis nocturna) i u toj fazi se javlja i mesečarenje ili
somnambulizam (od lat. somnium – san, i ambulare - hodati, šetati) kada osoba je u stanju da ustane iz kreveta da
na primer ode do frižidera da jede i da se vrati u krevet a da uopšte nije svesna šta je radial. Generalno razlika
između sna i kome je u sledećem: oba su besvesna stanja ali iz kome osobe se ne mogu probuditi a iz sna mogu da
se probude.

Terapija nesanice
Kako deluju sedativi i hipnotici?
Lekovi koji se koriste u terapiji nesanice deluju tako što pre svega skraćuju period uspavljivanja jer kod nesanice
postoje različiti tipovi problema ali vrlo često osoba ima problema sa uspavljivanjem i to je naročito
karakteristično za mlađe osobe. Ne mogu mlađe osobe da zaspe ali kada zaspe dobro spavaju, dok stare osobe
stalno nešto dremaju naročit pored televizora ali se češće bude zato što se menja ova non-REM faza kod starih
osoba. Drugo, sedativi i hipnotici produžavaju trajanje drugog stadijuma non-rem faze, deluju na jednu od tih
faza, skraćuju trajanje rem spavanja i skraćuju ukupnog trajanja tog sporo-talasnog spavanja, odonsno non-rem
faze.
Što se tiče klinički korisnih efekata, odgovara nam da hipnotici skraćuju vreme uspavljivanja i da deluju na ovu
drugu fazu non-rem spavanja, kada je pacijent već ušao u taj okrepljujući san, kada se umirio zaspao i već je u
tom okrepljijućem snu koji zapravo odmara njegov organizam ali nam ne odgovara da hipnotici remete druge faze
sna. Međutim, idealan hipnotik, za sada, još uvek, nije nađen.
Svi spavamo i proces sna se još uvek proučava, ima tu još uvek dosta nejasnih stvari. Uglavnom, zna se da je za
smenjivanje budnog stanja i sna jako važna ravnoteža između ekscitatornih i inhibitornih neurotransmitera pa je
tako utvrđeno da za ekscitaciju CNS-a, a samim tim i na nesanicu, utiču od kateholamina noradrenalin, adrenalin i
dopamin, dosta važnu ulogu ima histamin, pa zato antihisaminici mogu da osobu uvedu u san i ima ulogu i
ekscitatorni neurotransmiter glutamat, kao i hormone kortizol koji se više luči ujutru kada osoba treba da se
probudi. S druge strane glavni inhibitorni neurotransmiteri koji su jako važni za san su GABA pa iz tih razloga
efikasni su lekovi koji potenciraju GABA-ergičku transmisiju kao što su benzodiazepini, ima ulogu serotonin i
ima ulogu hormon melatonin.
Zašto je terapija nesanice važna? Zato što našem organizmu san je neophodan da se odmori i da bi mogao
normalno da funkcioniše i kratkotrajna nesanica (kada osoba spava loše nekoliko noći) se odražava na način i
kvalitet života: smanjena je koncentracija, smanjuje se sposobnost obavljanja finih radnji kao što je npr.
upravljanje motornim vozilima (vrlo često baš vozači teških kamiona izazivaju one saobraćajne nesreće, naročito
kada popiju a nisu spavali nekoliko noći). Drugo, ako osoba duže vreme loše spava to ima niz štetnih posledica u
smislu da povećava sklonost ka povišenom krvnom pritisku, zatim ako se loše spava povećava se sklonost da se
osoba ugoji (poveća se apetit, više se jede, pa ko želi da smrša prvi pokušaj je da se bolje spava i da budemo
relaksirani), povećan je i rizik za nastanak dijabetesa a isto tako ako osoba duže vreme loše spava, odbrambene
sposobnosti imunog sistema slabe pa je osoba sklonija razvoju infekcije. Ne samo što se nesanica javlja u sklopu
raznih anksioznih poremećaja, već ako osoba loše spava (a možda to može bit ii genetski), to povećava sklonost
ka nastanak anksioznih poremećaja i depresije.
Kako se nesanica deli?
Nesanica se deli zavisno od trajanja na:
 prolaznu nesanicu – koja traje do jedne nedelje,
 kratkotrajnu nesanicu – koja traje do nekih mesec dana i
 hroničnu nesanicu – koja traje duže od jednog meseca
Kod kratkotrajne nesanice koja može nastati usled radu smenama na primer, ili nije dobro spavano jedne noći ili
zbog jet-lag-a uglavnom nije potreban lek već treba zapravo primenjivati tzv. higijenu spavanja. A to znači da
treba uvek ići na spavanje u isto vreme i da se uvek ustaje u isto vreme – ovo su rezultati Meyo klinike koji su se
intenzivno bavili proučavanjem nesanice. Oni su primetili da ljudi idu na spavanje u približno isto vreme i u
približno vreme ustaju od ponedeljka do petka. A onda dođe vikend kada obično “zaglavimo” ili uz televizor ili u
izlasku pa se legne kasnije, pa se duže spava i onda ponedeljak dan kada prosto osoba ne može da se vrati u svoj
uobičajni ritam. Onda izbegavati obilne obroke pre spavanja – savetuje se da osoba 2 do 3 sata pre spavanja ne
jede ništa a ako je baš mnogo gladna treba uzeti nešto malo čisto da se zavara stoma, ali nikako da se jede. Zatim
izbegavati upotrebu alkohola nekoliko sati pre spavanja jer alkohol nas učini pospanim ali se vrlo lako budimo
posle toga. Pivo ima bolji efekat od vina, posle vina nam se malo prispava ali se posle toga lakše budimo. Treće,
krevet koristiti za spavanje, a ne za čitanje, rešavanje ukrštenih reči itd i po pravilu izbegavati jaku svetlost, jaku
muziku, korišćenje računara jedno 2 sata pre odlaska u krevet.
Ako je baš potrebno da se osoba uspava a ima kratkotrajnu nesanicu onda se preporučuje hipnotik sa kratkim
dejstvom ali samo jedna ili dve doze da ne bi došlo do pojave zavisnosti.
Ako se radi o nesanici koja je kratkotrajana traje nedelju do mesec dana, ona se obično vezuje za nekim
emocionalinm problemom, somatskim dejstvom, ljubavni problem, ispit, stresogena situacija, svađa i slično, onda
se preporučuje benzodiazepin sa kratkim dejstvom ali svako drugo veče da bi se izbegla pojava zavisnosti.
Hronična nesanica koja traje duže od mesec dana tada treba utvrditi šta je uzrok te nesanice jer vrlo često ona
može da nastane u sklopu nekog anksioznog poremećaja, može da nastane na primer u sklopu generalizovanog
anksioznog poremećaja ili u sklopu depresije ili da bude posledica zavisnosti od alkohola ili lekova koji se
uzimaju. Isto može da bude posledica i toga da osoba uzima benzodiazepine pa je razvila toleranciju, potrebna je
veća doza i vrlo često ti lekovi mogu da imaju suprotno dejstvo od onog koje mi želimo da imaju. U svakom
slučaju kod ove nesanice treba prvo utvrditi šta je uzrok nesanice i tu hipnotici nisu od večikke koristi.
Barbiturati su potpuno istisnuti benzodiazepinima kao sedativi i hipnotici i to zbog sledećeg.

Na opštoj farmakologiji je rađena kriva odnosa doza leka. Na slici se može videti kako izgleda ta kriva za
benzodiazepine, a kako za barbiturate. Nagib krive je bitan, ako je kriva vrlo strma što je slučaj sa barbituratima
radi se o lekovima male terapijske širine, što znači das a malim povećanjem doze brzo se menja njihov efekat.
Kod benzodiazepina ta kriva ima znatno blaži tok i ne samo to, ona je pri svom vrhu “zakrivljena” što znači da
benzodiazepini ni pri visokim dozama ne mogu delovati tako depresorno na CNS da izazovu depresiju disanja i
smrt. To je moguće ukoliko se kombinuju sa alkoholom na primer. Barbiturati mogu da izazovu depresiju disanja
i smrt tako da nisu sigurni i ne samo što nisu sigurni kao sedativi i hipnotici jer mogu lako da se predoziraju nego
oni su se ranije veoma često koristili za pokušaj samoubistva jer je mala razlika između terapijske i toksične doze,
na primer 1 tableta fenobarbitona je dobra da izazove sedativni i hipnotički efekat ali sa 10 tableta počini se suicid
što se i dešavalo jer se smatra da je Merlin Monro tako izvršila samoubistvo (verovatno je kombinovala i alkohol,
i kao 2 depresora CNS-a oni potenciraju dejstvo jedan drugog).
Za trovanje barbituratima ne postoji specifičan antidot kao što je to slučaj kod benzodiazepina flumazenil. Kod
barbiturate ne posotji specifičan antagonist.

Farmakološka terapija nesanice –rezime

Farmakološkoj terapiji nesanice treba pribegavati onda kada higjena sna ne dovede do rezultata. Na sili šema
metode medikacije i fiziča aktivnost ima vrlo korisno dejstvo za uspavljivanje kao lagana šetnja, tako da pored
onih navedenih mera to su sve korisne mere koje treba pojušati pre nego što se pribegne farmakološkoj terapiji.
Ako je već neophodna terapija, ako se radi o nesanici koja traje mesec dana, onda se kao lekovi koriste tzv. ne-
benzodiazepinski hipnotici ili “Ze-hipnotici” zaleplon, zolpidem, zopiklon i slično ili se koriste benzodiazepini sa
kratakim dejstvom kao što su temazepam i estazolam. Kod nesanice uzrokovane promenom vremenskih zona
može da se koristi melatonin ili agonist melatoninskih receptora ramelteon. Ako se radi o nesanici u sklopu
depresivnih poremećaja mogu se davati antidepresivi tada. Kada osoba ima prehladu koristi često OTC (over the
counter) preparate, preparati koji se izdaju bez lekarskog recepta i to je vrlo često antihisatminik u kombinaciji sa
paracetamolom npr, zato što histamin je važan za budnost, a antihistaminici takođe izazivaju pospanost tako da se
lepše odmorimo i ispavamo kada smo bolesni.

Preporuke za primenu hipnotika

Prvo treba jasno utvrditi šta je uzrok nesanice i onda u odnosu na to bira se i hipnotik uzimajući pre svega u obzir
njegovu farmakokinetiku odnosno trajanje njegovog dejstva koje zavisi od poluvremena njegove eliminacije i od
toga da li on daje ili ne daje aktivne metabolite.
Zavisno od godina osobe mogu imati različitu vrstu nesanice pa i to treba uzeti u obzir kod određivanja terapije.
Recimo mlade osobe imaju problem sa uspavljivanjem ali zato kada zaspu one dobro spavaju i zato se kod mlađih
osoba koje imaju problem sa uspavljivanjem daju benzodiazepini sa ultra kratkim i kratkim dejstvom. Starije
osobe koje lako zaspu ali se prevremeno bude i bude se u toku noći, njima se daju benzodiazepini srednje dugog
dejstva, a ako osoba pored toga što ima problem sa nesanicom ima i problem anksioznosti onda se daju
benzodiazepini dugog dejstva tako da se doziraju – osoba uzme dozu pred spavanje što deluje hipnotički ali deluje
i sledećeg dana a pošto se radi o benzodiazepinima dugog dejstva kada je smanjena koncentracija tog leka u krvi
korsiti se njegov anksiolitički efekat da se osoba između ostalog malo i umiri.
Pomenut je i jet lag nesanica usled promene vremenskih zona. Što se tiče tu higijene spavanja npr kada se odavde
ide za Ameriku preko okeana, uglavnom se ne javlja problem kada se leti odavde ka tamo, ali se javlja problem
kada se iz Amerike vraćamo za Srbiju zato što smo mi 6 do 9 sati ispred Amerike u vremenu. U povratku, kako
priprema za povratak u Srbiju, preporučuje se da se postepeno ide na spavanje u vreme koje je približnije
vremenu u Srbiji kako bi se organizam adaptirao. I u proseku treba negde čak i do 2 nedelje kako bi se uspostavio
ponovo normalan ritam spavanja. Međutim osobe koje često putuju zbog posla na primer nekoliko puta menjaju
vremenske zone, čak i preko 10 puta godišnje, onda one često uzimaju melatonin pre spavanja, 4 noći po dolasku
ili uzmu jednu do dve doze zed hipnotika koji imaju kratko dejstvo kako bi uspostavili svoj normalini ritam
spavanja.
Što se tiče benzodiazepina kratkog dejstva oni smanjuju psihičku napetost, olakšavaju nastupanje sna, međutim
spavanje pod dejstvom benzodiazepina nije sasvim prirodno. Oni mogu da produže vreme koja osoba spava ali
ako se radi o osobi koja kraće spava nego inače. Ne izazivaju jutarnju maglu____mamurluk 33:50 i u svakom
slučaju benzodiazepini sa kratkim dejstvom su dobri kod mlađih osoba i kod izvesnog broja starijih osoba kod
kojih se zbog smanjene funkcije jetre benzodiazepini mogu akumulirati. Ako osoba ima izraženu anksioznost
onda se daju benzodiazepini koji imaju duže poluvreme eliminacije kaošto je npr diazepam.
Neželjena dejstva benzodiazepina u toku terapije nesanice
Mi želimo da benzodiazepin umiri pacijenta, da olakša njegovo uspavljivanje ali ne želimo da kada je pacijent
budan da bude mamuran, da ima poremećaj koordinacije da bude konfuzan a to su sve neželjeni efekti koji se
mogu javiti. Pored toga, kao što je pomenuto, anterogradna amnezija može da se javi kao željeno dejstvo kada se
benzodiazepini koriste u toku nekih kraćih neprijatnih dijagnostičkih metoda kao što su endoskopske procedure i
slično, ali oni imaju ovo dejstvo i kada se koriste kao i hipnotici pa može da se desi da se osoba ne seća događaja
koji su usledili nakon uzimanja benzodiazepina, tako da je bilo slučajeva da pod uticajem benzodiazepina osoba
učini i ubistvo, a da se uopšte ne seća šta se desilo ili da se to zloupotrebljava u svrhe seksualnog zlostavljanja
odnosno silovanja, ili čak je bilo slučajeva da pacijent sedne u auto i vozi a da uopšte nije svestan, da počini
saobraćajnu nesreću itd. Znači opisani su i takvi slučajevi. Dakle ovo je ilustracija dejstva benzodiazepina –
benzodiazepini mogu imati to dejstvo da se pacijent ne seća događaja a da paradoksalno postane agresivan iako
oni bi u suštini trebali da deluju tako da kod pacijeta smanje tu anksioznost, ali mogu imati i suprotno dejstvo,
bilo je takvih slučajeva koji su opisani kod pacijenta.
Još je karakteristično da ne sme naglo da se prekine uzimanje hipnotika jer može dovesti do rebound fenomena.
Kao što je rečeno oni skraćuju REM fazu spavanja, pa može doći do produženja trajanja i do špvećanaj učestalosti
REM faze spavanja.
Dolazi do pojave i zavisnosti tako da treba voditi rračuna o doziranju. Ako se daju treba ih davati svako drugo
veče a ne svako veče i slično.
Ali, generalno imaju mnogo prednosti u odnosu na barbiturate i zato su ih i potisnuli kao hinotici – imaju veću
terapijsku širinu, manje izazivaju depresiju respiracije nego li kardiovaskularni sistem, manje indukuju
mikrozomalne enzime jetre. Oni izazivaju i psihičku i fizičku zavisnost ali je manje izražena ta fizička zavisnost
nego kod barbiturate. Sindrom obustave je znatno blaži i postoji specifični antagonist flumazenil. Međutim imaju
oni svojih mana – to je ta amnezija koju izazivaju,drugo – imaju izraženiju psihološku zavisnost i skuplji su – jer
ako osoba ima hroničan problem nesanice ona onda treba da ih uzima duže vremena.
Treba pacijentu skrenuti pažnju da nikako ne kombinuje različite hipnotike i da ne koristi alkohol.
Pored benzodiazepina u terapiji nesanice koriste se i tzv. nebenzodiazepinski ili “Z hipnotici” – zalepon,
zolpidem, zopikon itd i za njih je karakteristično da se oni vezuju za isto vezujuće mesto na GABA A receptoru za
koje se vezuju benzodiazepini (“benzodiazepinski receptori” – pod navodnicima jer takvi receptori ne postoje,
radi se samo o mestu vezivanja na GABA A receptoru, mada se u literature nailazi na taj termin). Oni se strukturno
razlikuju od benzodiazepina i razlikuju se i po svojim dejstvima. Nemaju izraženo anksiolitičko dejstvo pa se iz
tog razloga ne koriste kao anksiolitici nego se koriste kao hipnotici za kratkotrajne nesanice i dosta ih koriste u
severnim zemljama gde se javljaju “bele noći” – koriste se zato što je tamo nesanica veliki problem. Nema
podataka da dovode do pojave tolerancije, a ako se koriste preporučene doze retko nastaje zavisnost tako da su to
prednosti u odnosu na benzodiazepine, međutim skuplji su. Imaju kratko vreme poluiminacije pa im i dejstvo
kratko traje tako da su naročito pogodni kod osoba koje imaju problem sa uspavljivanjem.
To je to o terapiji nesanice

Barbiturati

U depresore CNS-a spadaju i barbiturati. To su derivati barbiturne kiseline. Oni su nekada korišćeni dosta kao
hipnotici ali su ih sada benzpdiazepini skroz potisnuli iz već pomenutih razlog.
Mehanizam dejstva barbiturata – što se tiče benzodiazepina oni potenciraju GABA-ergičku transmisisju.
Barbiturati kao i benzodiazepini takođe potenciraju GABA-ergičku transmisiju. Oni se vezuju za GABA
receptore, ali na drugom mestu, znači ne vezuju se na istom mestu gde se vezuju benzodiazepini i takođe deluju
na Cl kanale pošto se u samom GABA A receptoru nalazi hloridni kanal ali za razliku od benzodiazepina oni
produžavaju otvorenost hloridnog kanala (benzodiazepini povećavaju učestalost otvaranja hloridnih kanala, a
barbiturati produžavaju otvorenost Cl kanala). Što se tiče mehanizma dejstva barbiturata, za razliku od
benzodiazepina koji su delovali specifičnije, barbiturati pored toga deluju i na ekscitatorne neurotransmitore kao
što je glutamat ali deluju i na strukture centralnog nervnog sistema koje se označavaju kao retikularni aktivacioni
sistem – RAS pa se zbog toga koriste kao anestetici ( više reči kod anestetika o tome – anestetici deluju na RAS i
deprimiraju ovu strukturu CNS-a i time se objašnjava njihovo anestitičko dejstvo). Barbiturati su manje selektivni
od benzodiazepina pa iz tih razloga su i našli primenu u hirurškoj anesteziji.
Podsećanje – slika – na GABAreceptore deluje sama GABA, deluju benzodiazepini, barbiturati, isparljivi
anestetici i alkohol i noviji anestetik propofol. Sve se odvija preko GABA receptora.
Od barbiturata i dalje relativnu veliku primenu ima fenobarbiton i tiopenton – natrijum.
Fenobarbiton se daje oralno i dobro se resorbuje, a koristi se u terapiji epilepsije. Efikasan je kod svih vrsta
epilepsija izuzev kod apsens napada. Koriste se i kod status epilepticusa. Međutim, znatno manje se danas koristi
bez obzira što je efikasan antiepileptik iz razloga što kao neželjena dejstva može da da mamurluk, sedaciju i
slično, a naročito ako se radi o radno sposobnom pacijentu to stvarno to su stvarno neželjena dejstva sa kojim on
ne može da se pomiri, može da oteža vožnju i slično.Svi barbiturati indukuju mikrozomalne enzime jetre. Sam
fenobarbiton se metaboliše u jetri. Ima dugo poluvreme eliminacije 24 do 96 sati, a kod pacijenata koji imaju
oštećenu funkciju jetre poluvreme eliminacije može biti dodatno produženo i samim tim njegovo dejstvo pojačano
pa i izraženiji neželjeni efekti.Ali fenobarbiton je vrlo efikasan antiepileptik mada se danas manje koristi. Ranije
je korišćen kao hipnotik a danas se više ne koristi iz razloga koji su navedeni – lek male terapijske širine i vrlo
često je dovodio do zloupotrebe, bili su česti pokušaji suicida sa fenobarbitonom.
Barbiturati će biti pominjani i u okviru anestezije. Tiopenton-natrijum se dobro rastvara u vodi pa se može
primeniti i parenteralno. Koristi se kao intravenski anestetik. Karakteristično je da je veoma lipofilan, da lako
prodire u CNS što je korisno jer anestezija brzo nastaje, međutim, nakon toga, kada se smanji ta anestetička
koncentracija on se redistribuira i raspoređuje se u tkiva koja imaju visok procenat masnoće, kao što je na primer
masno tkivo odakle se kasnije postepeno oslobađa pa može anestezija izazvana tiopenton-natrijumom biti praćena
dugotrajnim mamurlukom posle oporavka iz anestezije iako njegovo dejstvo traje relativno kratko. Ranije je
spomenuto da flumazenil može da se korsiti kada se predoziraju benzodiazepini ali se isto tako može koristiti i za
prekidanje njihovog dejstva kada se oni daju kao anestetici.Kod barbiturata ne postoji takav antagonist tako da
treba voditi računa o tome kako se oni doziraju kada se korsite kao intravenski anestetici.

Farmakološka dejstva barbiturata

Oni deluju sedativno, hipnotički i anestetički. Koje će dejstvo ispoljiti zavisi od doze u kojoj su primenjeni. Više
se ne koristi njihovo sedativno i hipnotičko dejstvo ali se koristi njihovo anestetičko dejstvo uz napomenu da ako
se predoziraju izazivaju depresiju vitalnih centara produžene moždine, a to je neželjeno dejstvo anestetika jer se u
produženoj moždini nalaze centri za disanje i kardiovaskularni centar, te u slučaju predoziranja barbiturata nastaje
prvo koma, a onda nastaje i smrt i nema specifičnog antidota, nego je terapija bilo predoziranja, ako se anestezija
pravilno da do toga neće doći, ali ako se predozira ili sam pacijet uzme, terapija nije specifična nego kao kod
predoziranja bilo kog depresora CNS-a za koji ne postoji specifičan antagonist.
Za razliku od benzodiazepina koji deluju u izvesnoj meri depresorno na respiratorni centar ali samo u visokim
dozama, nisu delovali depresivno na krvotok, barbiturati u visokim dozama deluju tako što deprimiraju
respiratorni centar, smanjuju njegovu osetljivost na CO 2 i drugo izazivaju hipotenziju i bradikardiju.
Indikacije za primenu barbiturata
Indikacije za primenu barbiturata su dosta izmenjene zbog toga što sada postoje mnogo sigurniji hipnotici te se
barbiturati koriste kao anestetici – tiopenton-natrijum se koristi kao anestetik, dok fenobarbiton se koristi kao
antiepileptik za sve vrste epilepsija i za prekidanje status epileptikus-a; nije sigurno antiepileptik izbora kod
odraslih jer izaziva sedaciju, a kod dece može izazvati poremećaj u ponašanju ali se ipak više koristi kod dece
nego kod odraslih zbog tog sedativnog efekta kod odraslih. Za sve ostale indikacije benzodiazepini su zamenili
barbiturate.

Neželjena dejstva barbiturata

Zavisno od načina primene, tiopenton-natrijum koji se koristi kao anestetik daje se parenteralno. Brzina nastajanja
anestezije zavisi od brzine davanja anestetika. Anestezija relativno brzo nastaje. Kao neželjena dejstva može se
javiti mamurluk nakon buđenja iz anestezije, a ko se predozira može se javiti depresija disanja i smrt doveo bi do
depresornog dejstva na KVS pa može dovesti do hipotenzije – smanjenje krvnog pritiska, usporenijeg rada srca –
bradikardiju, a na mestu primene pošto je hipertoničan i vrlo alkalan može da dovede do nadražaja vene i
tromboflebitisa – do zapaljenja vena i stvaranja tromba, a ko se ubrizga pored same vene pošto je jako
hipertoničan može izazvati i nekrozu tkiva.
Što se tiče neželjenih dejstva fenobarbitona on se koristi per os u terapiji epilepsije. Kod odraslih je izraženiji taj
njegov sedativni efekat pa može dovesti do prekomerne pospanosti, smanjenja pažnje, može uzrokovati zavisnost
– psihičku i izraženiju fizičku zavisnost, a u svakom slučaju njegova primena se ne sme naglo obustaviti jer može
dovesti do sindroma obustave pri čemu su simptomi potpuno suprotni od njegovog željenog dejstva – znači
izazvaće uznemirenost pacijenta, mučninu, povraćanje i čak može dovesti do pojave konvulzija.

Kontraindikacije za primenu barbiturata

Slično benzodiazepinima i barbiturati ne smeju se davati pacijentima kod kojih već postoji poremećaj u
snabdevanju tkiva kiseonikom kao što su emfizem pluća, opstruktivne plućne bolesti, teži oblici astme i slično,
zato što kod ovih osoba već postoji smanjeno snabdevanje tkva kiseonikom tako da čak i hipnotičke doze
barbiturata mogu da izazovu represiju disanja.
Barbiturati se ne smejudavati kod akutne intermitentne porfirije____55:55. To je relativno retko oboljenje koje se
genetski prenosi. Postoji poremećaj u sintezi hema i kod ovih pacijenata primena barbiturata može isprovocirati
konvulzije iako oni deluju antikonvulzivno. Smatra se su Van Gog i njegov brat Teo bolovali između ostalog i od
akutne intenitentne porfirije.
Poremećaj ponašanja – nekompletno – Miroslav Savić

...maksimum današnjih antidepresiva jeste relevantan klinički efekat kod oko 2/3 pacijenata, što znači da jedna
trećina pacijenata neće reagovati na lek prvog izbora – antidepresive koji su uvedini. Tu može da se pređe na
drugi antidepresiv, ali to nije garancija da će se postići klinička delotvornost.
Psihijatrijska oboljenja se prate u kliničkim ispitivanjima preko tzv. skala procena. Te skale popunjavaju psihijatri
i pacijenti na neki način zajedno jer pacijent treba da odgovori na određena pitanja koja postavlja psihijatar ili
eventualno treba da sam popuni datu skalu procene. Što se tiče depresije najviše se koriste sledeće 2 skale:
Asbergova skala i Hamiltonova skala procene depresije.(Kod anksiolitika posotoji Hamiltonova skala za procenu
anksioznosti, to je isti autor. On je dao 2 vrlo važne skale.) U kliničkim ispitivanjima se kliničkom delotvornošću
proglašava smanjenje skora po jednoj od ove 2 skale za 50%. To je agitalni kriterijum 2:38. Ako je skor bio 20,
posle treapije treba da bude 10 i manje da bi se reklo da je ispoljen klinički efekat. 2/3 orjenataciono može da
reaguje na terapiju, ali ono što je interesantno je da među te 2/3, negde između 1/3 i 40% , reagovalo bi na
placebo. Depresije su primer oboljenja sa visokom reaktivnošću na placebo terapiju. Klinička delotvornost
tricikličnih antidepresiva TCA, ni na koji način ne zaostaje za novijim antidepresivima, ali bezbednost primene
ovih lekova je takva da rutinska terapija ovim lekovima može da dovede do ozbiljnih neželjenih efekata sa jedne
strane i do potencijalno letalnog ishoda u predoziranju. Ovo su 2 aspekta – neželjeni efekti u terapijskim dozama i
potencijalno letalan ishod u predoziranju.
Otkud predoziranje? Kod ovih pacijenata je važno razmatranje problema predoziranje zbog toga što postoji
ozbiljan podsticaj osnovnom patologijom da se umesto 1 uzme 10 tableta. I zbog toga se preporučuje
ograničavanje broja dnevnih doza koje su na raspoloaganju i ako je moguće poželjno je da pacijent, posebno na
početku terapije, nema više od jednonedeljnog doziranja na raspolaganju – samo onoliko koliko je potrebno za
jednu nedelju.
Neželjeni efekti u terapijskim dozama su - sedacija, konfuzija, motorna inkorodinacija. Prvih dana mogu da budu
izraženi, a postepeno nestaju u toku prvih 1 do 2 nedelje. Ovi efekti i te kako mogu da utiču na uobičajnu dnevnu
aktivnost. To nije problem kada pacijent spava, kada odmara, ali danju i te kako može da bude problem.
Drugo, antimuskarinski neželjeni efekti su izraženi – kod nekih više kod nekih manje. Standardni antimuskarinski
efekti jesu poremećaj vida (zamućenost vida), sušenje usta, konstipacija i retencija urina. Može da se javi i
tahikardija odnosno blokada muskarinskih M2 receptora u srcu ali to nije česta pojava.
Posturalna hipotenzija – hipotenizija. Oni deluju na α1 adrenergičke receptore kao antagonisti, dakle otežavaju
posao noradrenalinu koji prilikom podizanja iz sedećeg i ležećeg položaja treba da stegne krvne sudove, a
prepoznat je i uticaj direktno na medularni vazomotorni centar.
Snižavaju prag konvulzivne aktivnosti – svi antidepresivi snižavaju prag konvulzivne aktivnosti, a kod nekih je to
ozbiljan problem.
Neretko se javlja dobijanje na telesnoj msai.
Imaju znatan potencijal interakcija sa drugim lekovima na nivou metabolizma u jetri – svi oni podležu
eksplozivnom metabolizmu.
Ova grupa lekova ima blagu tendenciju produženja QT intervala i izvestan potencijal precipitacije polimorfnih
ventrikularnih aritmija. O tome je bilo reči kod anthistaminika gde su astemizol, perfenadin dokazani veoma
potentni u blokadi jednog podtipa kalijumskih kanala u srcu što ima za posledicu produženje QT intervala i kod
tricikličnih antidepresiva ovaj efekat je blag, ali nekada može da bude klinički značajan.
U akutnom predoziranju postoje 3 tipa problema: prvo ono što je najmanji problem ali izraženo atrpini formni
efekti 10:00 kao što su sišenje usta, konstipacija, poremećaj vida, retencija urina; zatim aritmogenost se javlja što
je povezano sa uticajem na α1 receptore, što je povezano sa produženjem QT intervala i konačno centralni efekat
– prvo se javljaju ekscitacija, delirijum, konvulzivna aktivnost, sve na neki način ocekivano od jednog
antidepresiva, a zatim dolazi do resporatorne depresije i kome tako da ovi lekovi mogu da dovedu do letalnog
trovanja već ako bi se primenilo 10 umesto jedne previđene tablete mogu da dovedu, što ne znači da je to
očekivano kod prosečnog pacijenta, ali ako postoji neka vrsta vulnerabilnosti, osetljivosti kod tog pacijenta može
doći do trovanja.
Ilustracija – u psihofarmakologiji odnos doze i efekta kriva kakvu znamo, pada u vodu. U psihofarmakologiji
javlja se fenomen terapijskih prozora – koncentracija nortriptilina u plazmi na apscisi umanjenje skora u odnosu
na početne vrednosti na ordinati. U nekom rasposnu od 200 do 400 nmol/l javlja se umanjenje od 6 jedinica na toj
skali u jednom kliničkom ispitivanju.Ali, kada se povećavaju koncentracije efekat nestaje. Ta dozna zavisnost
kliničke delotvornosti je veoma složena.

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina – SSRI

Fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, paroksetin, citalopram, escitalopram – 6 predstavnika. Ti lekovi su široko

korišćeni. Njihova klinička delotvornost je slična kliničkoj delotvornosti tricikličnih antidepresiva sa verovatnim
izuzetkom teških epizoda velike depresije , ali su za nijansu bezbedniji u primeni pri terapijskim dozama, a u
predoziranju su znatno bezbedniji. Oni nisu samo lekovi namenjeni za veliku depresiju. Oni se koriste kod
anksioznih poremećaja, kod bipolarne depresije – nelicencirano (više reči o tome kasnije). Kod bipolarne
depresije tj. depresije kod bipolarnog poremećaja antidepresivi ako se primenjuju primenjuju se nelicencirano –
ne kao zvanično prihvaćena medikacija; zatim predmenstrualni disforični sindrom, prevencija vazovagalnih
simptoma u menopauzi, fibromijalgija – fibromijalgija je “novija dijagnoza” koja se postavlja principom
isključivanja drugih dijagnoza. Stanje centralne senzitizacije koje se manifestuje nejasnim bolovima u mišićima,
ali i opštom slabošću, umorom i nizom drugih mogućih somatskih simptoma. I među ovim indikacijama postoje
one koje su prilično maglovite - predmenstrualni disforični sindrom recimo, pa i vazovagalni simptomi u sklopu
menopauze, jer farmaceutska industrija i te kako stavlja prst na tas kada se meri primenljivost i potreba za
primenom nekog leka kod nekih stanja koja se na kraju krajeva možda i neopravdano proglase patološkim
bolestima. U ovoj grupi lekova marketingška podrška je bila ekstremna. Milijarde dolara su otišle na
marketingšku podršku za SSRI.
Što se tiče rezultata kliničkih ispitivanja delotvornosti kod velike depresije, procenjuje se da je u oko 50% tih
ispitivanja postignuta klinička delotvornost. U onih drugih 50% u statitističkom smislu klinička delotvirnost SSRI
nije postignuta. Jedna vrlo nezahvalana tema ako želimo da govorimo istinu kod SSRI jer marketingški uticaj
farmaceutske industrije kod SSRI je bio strahovit.
Bezbednost primene SSRI
U predoziranju nemaju proaritmogeno dejstvo – teško i da ode do one kompleksne slike eksicitacije i delirujuma
koja se javlja kod tricikličnih antidepresiva , ali u terapijskim dozama razlika u pdonošljivosti u odnosu na
triciklične antidepresive nije velika – ti neželjeni efekti su drugačiji ali su prisutni. Dakle često mučnina,
anoreksija, manjak apetita, insomnija, gubitak libida, anorgazmija; antimuskarinski efekti nisu karakteristični što
ne znači da ne mogu da budu prisutni. Nešto je prepoznato tokom godina primene a to je izvesno “zaravljenje
afekta” , zaravljenje ekspresije emocija – to je neka vrsta rezidualnog efekta kod pacijenata kod kojih su ti
simptomi depresije uglavnom iščirali. U kombinaciji sa inhibitorima mono-amino oksidaze razvoj serotoninskog
sindroma – to je apsolutna kontaindikacija kod serotoninskog sindroma postoji jedna generalizovana autonomna
nestabilnost sa tahikardijom, agitacijom, _____19:40 znojenjem, midrijazom, tremorom, hiperrefleksijom - to je
posledica uporede primene inhibitora MAO i lekova koji sprečavaju preuzimanje serotonina – dolazi do
suprafiziološkog skoka serotnina i efekata serotonina u organizmu. Sindrom obustave je moguć i očekivan u
slučaju naglog prekida terapije ovim lekom.
Odnos koristi i rizika kod dece mlađih od 18 godina nije povoljan u tom smislu što postoji rizik da dođe do
suicidalnih pokušaja koji se ne bi javili u slučaju primene placebo preparata. I generalno kod antidepresiva neka
starosna granica posle koje se može govoriti o povoljnom odnosu rizika i koristi je posle 25 godina. Kod mlađih
pacijenata ako se uvode antidepresivi i te kako treba obratiti pažnju na moguću precipitaciju suicidalnih ideja i
pokušaja suicida što se inače može i biološki objasniti jednostavno – ako osoba primenjuje antidepresive, na neki
način se dezinhibira ta osoba povećava se aktivnost i ta osoba može da realizuje neke misli i neka stremljenja koja
su bila upravo u sklopu sindroma depresije zaklonjena, ugašena, tako da, dok se ne razvije taj antidepresivni
efekat, u prve 3-4 nedelje pacijenti treba da budu pod veoma ozbiljnim nadzorom i tu ne treba pravati suštinsku
razliku vezanu za godine pacijenta. 3-4 nedelje za punu procenu – tada se očekuje nastup efekta, a ako se ukaže
potreba za prelaženje na drugi lek, empirijski najbolje vreme je nakon 8 nedelja terapije - 8 nedelja primene
antidepresiva generalno i onda ako treba da se promeni terapija u slučaju da nema kliničke delotvornosti ili ima
ali neželjeni efekti su neprihvatljivi, posle 8 nedelja se kreće u novi lek.
Tabela – taksativno navedene indikacije za 6 SSRI koje su danas prihvaćene u zemlji sa razvijenom
farmakoterapijom kakva je Velika Britanija (ne treba znati – cilj da se vidi u kojim indikacijama se koriste
predstavnici, za epizode velike depresije kao i širok raspon poremećaja koji se danas označavaju kao anksiozni
poremećaji i generalizovani anksiozni poremećaj i napadi panike sa agarofobijom ili bez nje i socijalni anksiozni
poremećaji, post-traumatski stresni poremećaji, a ponekad čak i opsesivno-kompulzivni poremećaji. Bilo je reči o
anksioliticima i podeli anksioznih poremećaja SSRI faktički pokrivaju čitav spektar anksioznih poremećaja što se
tiče sadašnje prihvaćene klasifikacije.

Neselektivni inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina

To su venlafaksin, desvenlafaksin, duloksetin, milnacipran. Trebe znati venlafaksin i duloksetin. Oni su razvijeni
na taj način što se spoznalo da samo pojačanje serotoninske transmisije ne može da reši sve probleme, pa su se
opet vratili noradrenalinskoj transmisiji s logikom da će pojačanje serotoninske transmisije da utiče na
emocionalne, a noradrenalinske na biološke simptome depresije. Ovo je neka pozadina priče nastanka ovih
lekova.
Venlafaksin ima izvesnu selektivnost za transportere koji preuzimaju serotonin. U nižim dozama ostvaruje efekte
pretežno preko pojačanja serotoninske transmisije, a u višim dozama i preko pojačanja noradrenalinske
transmisije ali ono što je važno je da je pokazano da je venlafaksin u višim dozama delotvorniji nego u nižim
dozama.
Što se tiče spectra indikacija, veoma su slični SSRI. Koriste se i kod anksioznih poremećaja, neuropatskog bola,
fibromijalgije, inkontinencija urina – koristi se duloksetin, to je nešto što po primeni asocira na triciklične
antidepresive.
Milancipran se se primenjuje samo kod fibromijalgije, a kod nas nije ni regestriovan.

Inhibitori preuzimanja noradrenalina

Ova podela koja se koristi ovde je “iznuđena” podela, relativna podela. U nekoj literature se može naći i podela
antidepresiva na I i II generaciju, gde je I generacija triciklični antidepresivi i inhibitori MAO, a II generacija su
svi ostali, tako da ova podela koju mi koristimo ovde nije idealna, ali je farmakološki bazirana na afinitetitima, na
efikasnostima na pojedinim ciljnim mestima.
U inhibitore preuzimanja noradrenalina spadaju bupropion, reboksetin, atomoksetin.
Reboksetin i atomoksetin su zaista u znatnoj meri SSRI. Njihov afinitet za ove transportere je 10-ak puta veći u
odnosu na transportere za serotonin i verovatno, baš zbog toga, njihova klinička delotvornost kod depresije je
dokazano manja u poređenju sa tricikličnim antidepresivima. S tim što atomoksetin se i ne koristi kod depresije
već kod poremećaja deficita pažnje i hiperaktivnosti.
Bupropion je specifičan na drugi način. On je jedini od antidepresiva koji u terapijskim dozama ostvaruje znatne
efekte na dopaminske transportere tako da dovodi do povećanja dopamina u sinapsama i ima danas ozbiljnu
primenu u odvikavanju od pušenja. Bupropion je jedan od antidepresiva koji se posebno odlikuje potencijalom
snižavanja praga konvulzivne aktivnosti.

Antagonisti receptora za monoamine

Ovi lekovi su uglavnom lišeni sposobnosti da utiču na transportere već direktno deluju na receptore. Zapravo
postoji dva para strukturno bliskih analoga. Svi oni deluju kao antagonisti na 5-HT 2 receptore. U istoriji razvoja
monoaminske hipoteze rečeno je da se javlja desentizacija na 5-HT 2 receptorima.To je bio razlog zašto se toliko
ulagalo u ispitivanje lekova koji deluju kao antagonisti 5-HT 2 receptore.Sva 4 leka (trazodon, nefazodon,
mirtazapin, mianserin) su lekovi koji deluju na 5-HT 2 receptore ali oni deluju i na pojedine druge receptore, a
posebno je karakteristično mirtazapin i mianserin blokiraju α 2 receptore.
Trazodon se dugo koristi off lable – nelicencirano kod insomnije u malim dozama. Svi ovi lekovi imaju svoje
bezbednosne profile tako da je za trazodon karakteristično da može da izazove prijapizam koji može da zahteva
čak i hiruršku intervenciju. Ovo je više vredno pomena zbog neobičnosti nego zbog nekog većeg kliničkog
značaja.
Nefazodon je uglavnom povučen jer može da izazove insuficijenciju jetre.
Kod ovih koji deluju na α2 i 5-HT2 uočeno je da su povezani sa izvesvim rizikom od depresije kosne srži, tako da
se primena mianserina koji je kod nas godinama prisutan znatno smanjena zbog rizika od agranulocitoze što
zahteva stalno praćenje krvne slike i onda to otežava i kompliansu i opšte sprovođenje terapijskog postupka.
Kao peti antagonist receptora za monoamine u ovoj podeli stavljen je agometalin. Agometalin je lek koji se
posebno pojavio u svetu kao antidepresiv. On jeste antagonist 5-HT 2 receptora ali je istovremeno i agonist,
aktivator, 2 podtipa receptora za melatonin i tako ostvaruje navodni „hronobiološki efekat“ .
Raneoteom ____33:20 je hipnotik koji deluje kao agonist upravo na 2 podtipa receptora za melatonin na koje
deluje i agomelatin.

Inhibitori mono-amino oksidaze

Postoje ireverzibini koji ostvaruju dugotrajnu inhibiciju, neselektivnu i MAO A i MAOB. To su fenelzin,
tranilcipromin, izokarboksazid. Ne koriste se.
Moklobemid je takozvani _____34:00 reverzibilni inhibitor MAOA .
Na šemi se vide supstrati za tip A i tip B MAO.
Mono-amino oksidaza se nalazi unutar ćelije, u najvećoj meri u samim mitohondrijama. Monoamino oksidaza
razgrađuje monoamine i smanjuje pool monoamina koji je na raspolaganju za pakovanje u vezikule. Važno je da
MAO smanjuje slobodnu koncentraciju monoamina a ti monoamini u izvesnoj meri difunduju preko ćelijske
membrane terminala nevezano od procesa egzocitoze. MAO je enzim koji reguliše slobodnu koncentraciju i
sprečava prekomerno, nekontrolisano curenje monoamina iz terminala.
I antidepresivni efekti i neželjena dejstva ovih lekova su uglavnom povezana sa monoamino oksidazom tipa A .
Moklobemid je lek koji se koristi kod velike depresije ali i kod socijalne fobije.
MAO deluje ne samo na noradrenalin, serotonin, dopamin već i na tiramin koji je prisutan endogeno ali i koji se
unosi hranom, a to je važno zbog interakcija sa hranom.
Kada se inhibira MAO javlja se sledeće: povećava se koncentracija monoamina koja je slobodna u citoplazmi,
povećava se brzina curenja 5-HT pre svega, u manjoj meri i druga dva monoamina iz terminala.
Broj neželjinh efekata je veliki: hipotenzija, odnosno poremećaj u brzoj regulaciji krvnog pritiska prilikom
promene položaja tela zato što kada je visoka inhibicija MAO u terminalima se nakupljaju lažni transmiteri kao
što je tiramin, tako da prilikom aktivacije simpatikusa iz vezikula osim noradrenalina u znatnoj meri se oslobodi i
tiramin jer on nije fiziološki razgrađen i to otežava regulaciju pritiska odnosno dovodi do hipotenzivne reakcije.
Moguć je i obrnuti efekat, izazivanje hipertenzivne epizode jer isti taj tiramin koji se naglo pojavi u visokoj
koncentraciji u cirkulaciji recimo prilikom unosa hrane bogate tiraminom on deluje na terminale noradrenergičkih
simpatikusnih vlakana i pojačano oslobađa noradrenalin. Dakle, taj tiramin deluje kao Robin Hood – oslobađa
noradrenalin iz terminala odnosno deluje kao amfetamin i to može da izazove epizodu hipertenzije odnosno
hipertenzivnu krizu.
Otuda ovi lekovi imaju veliki potencijal stupanja u interakcije sa hranom – tu je tzv. “reakcija na sir” – sir koji je
bogat tiraminom ali i pojedinim lekovima kao što je amfetamin, efedrin i drugi indirektno delujući
simpatomimetici. Sa direktno delujućim ne stupaju u interakciju.
Moklobemid ima mnogo povoljniji bezbedonosni profil u odnosu na neselektivne ireverzibilne inhibitore i on je
jedna realna terapijska opcija.
O inhibitorima MAO se piše u knjigama i predaje mnogo više nego što se oni u svakodnevnom životu primenjuju.

Kako se pretpostavlja da ovi efekti na nivou receptora, na nivou transportera bivaju prevedeni u neku kliničku
delotvornost antidepresivnog dejstva?

…nastavak …

rezime …
globalno je prikazana neka podela antidepresiva na lekove koji inhibiraju preuzimanje serotonina i/ili
noradrenalina, lekovi koji su antagonisti na receptorima za mono-amine i inhibitori mono-amino-oksidaze.
Rečeno je da su njihovi klinički efekti odnosno klinička delotvornost prisutni nakon više nedelja primene
minimalno 2 nedelje, a zapravo potrebno je da prođu 3 do 4 nedelje i to se objašnjava oderđenim adaptivnim
procesima koje oni izazivaju.
Bilo je reči i o prvobitnoj mono-aminskoj teoriji koja je posle obuhvatila i regulaciju odnosno desenzitizaciju
pojedinih podtipova receptora za monoamine, i rečeno je da su posebno isticani α 2, β1 i 5-HT2 receptori, ali sa
druge strane, budući da njihova akutna blokada, ali i hronična, odgovarajućim selektivnim lekovima ne može da
dovede do antidepresivnog dejstva izvlači se zaključak da nije suština dejstva antidepresiva u pojedinačnim ovim
promenama. Danas, što se tiče udžbeničke literature, što se tiče načina sagledavanja dešavanja na receptorskom
nivou, se najviše govori o promenama koje su vezane za 5-HT 1-A receptore i za α2 receptore.

Šema serotoninskog neurona – neuron levo gde se vide dendriti, soma i stilizovani prikazan akson koji deluje na
neki postsinaptički neuron. U okviru neurona generalno mogu da se razlikuju receptori koji su locirani na nivou
some i dendrita i receptori koji su locirani na presinaptičkom terminalu. Kod serotoninskih neurona,
karakteristično je znatno prisustvo somatodendritskih 5-HT-1A receptora. Oni se označavaju kao autoreceptori
zato što ih aktivira upravo medijator koji se oslobađa iz datog tipa neurona (ovo je serotoninski neuron). 5-HT-1A
podtip receptora je gusto eksprimiran na somi i dendritima, dok terminalni autoreceptori su 5-HT-1B ili 5-HT-1D.
Ovi receptori (5-HT-1B/D) su pominjani kada je bulo reči o mehanizmu dejstva triptana – lekova koji se koriste
kod migrene. S druge strane, ovaj serotoninski neuron deluje posredstvom serotonina na različite receptore koji su
eksprimirani postsinaptički ali su to uglavnom receptori iz klasa 5-HT-1 i 5-HT-2.
Bazalno se vidi da 5-HT-1A, somatodendritski autoreceptor, ispoljavaju jedan konstantan nivo inhibicije, odnosno
autoinhibicije, na ovom serotoninskom neuronu. Zašto je to inhibicija? Zato što su ovi receptori spregnuti sa G-
inhibitornim Gi proteinom i dalje za posledicu javlja se smanjenje koncentracije cAMP. Potpuno je ista priča o
autoreceptorima α2 podtipa. Adrenergički α2 receptori su povezani sa G-inhibitornim proteinom, dolazi do
smanjenja koncentracije cAMP-a i posledica je smanjeno oslobađanje noradrenalina. Ovde je posledica smanjeno
oslobađanje serotonina.
Srednja ilustracija se odnosi na situaciju primene leka koji inhibira preuzimanje serotonina, što znači da dovodi do
efektivnog povećanja koncentracije serotonina u sinapsi, ali i lokalno presinaptički. U svakom slučaju, prilikom
akutne primene javlja se relativno povećanje koncentracje serotonina u odnosu na bazalno stanje. Dakle, s jedne
strane prilikom aktivne primene javlja se efekat inhibicije preuzimanja sa porastom koncentracije serotonina, a
istovremeno taj serotonin deluje autoinhibitorno i dolazi zapravo, čak efektivno do smanjenog oslobađanja
serotonina. Na šematskom prikazu vidi se akcioni potencijal. Kod bazalnog prikaza 2 akciona potencijala, a kod
akutne primene samo jedan akcioni potencijal. Prlikom hronične, produžene primene lekova koji inhibiraju
preuzimanje serotonina i dalje se javlja efekat na nivou transportera za serotonin ali se javlja i fenomen
desenzitizacije 5-HT-1A receptora što je prikazano šematski na trećoj slici. Desenzitizovan je mehanizam
autoinhibicije na somatodendritskim 5-HT-1 receptorima. Usled toga dolazi do efektivnog povećanja oslobađanja
serotonina iz serotoninskih neurona.
Drugi deo savremene priče o receptorskim promenama koje se dešavaju prilikom ponavljane primene lekova koji
inhibiraju preuzimanje serotonina odnosi se na uticaje noradrenalina na α2 adrenergičke receptore. Šema –
bazalno se nalaze presinaptički α 2 hetero-receptori na serotoninskim terminalima, i takođe se havljaju α 1 receptori
na somi i dendritima serotoninskih neurona. (Plavi – su α 1 receptori). To je bazalno stanje. Serotoninski neuroni
primaju delom signale od noradrenalinskih neurona. Noradrenalin preko α 1 receptora deluje aktivacijsku, preko
Gq proteina dolazi do povećanja koncentracije IP 3, DAG-a i taj noradrenalin doprinosi nekom bazalnom nivou
aktivnosti serotoninskih neurona. Naravno, istovremeno taj noradrenalin deluje i na presinaptičke receptore ali tu
deluje inhibitorno. 2-5-HT3 -1A 12:30 je isto što i α 2 . Kada imamo neki lek koji blokira α 2 receptore kao što je
recimo mirtalzapin ili mianserin i neki drugi antidepresivi imaju određeni afinitet za α 2 receptore, blokadom α2
receptora na nekom noradrenalinskom neuronu koji ovde nije šrikazan ima za posledicu da taj neuron pojačano
radi, pojačano oslobađa noradrenalin, a blokada α 2 receptora na serotoninskom neuronu ima za posledicu da je
smanjena inhibicija oslobađanja serotonina tako da u prisustvu antagoniste na α 2 receptoru javlja se pojačana
egzocitoza nordrenalina iz noradrenalinskih neurona ( na slici prikazano velikim slovima NA). Oni pojačano
deluju preko α1 receptora, aktiviraju serotoninski neuron, a sa druge strane blokada α 2 receptora, heteroreceptora
na terminalima, ima za posledicu pojačano oslobađanje odnosno egzocitozu vezikula na terminalu. I u jednom i u
drugom slučaju više serotonina je na raspolaganju za dejstvo na nivou postsinaptičkih receptora. U ovoj ičustraciji
nema nikakvih ponavljanih primena – kada se da α 2 antagonista odmah se javlja povećano oslobađanje
noradrenalina direktno i odmah se javlja desenzitaizacija efekata heteroreceptora na serotoninskim neuronima.
Međutim, ni mirtazapin, ni mianserin, nisu karakterisani nekim brzim nastupom antidepresivnog dejstva.
Svaka generacija studenata ima odprilike svoju priču, o ovome Pre 10 godina bilo bi reči o β 1 receptorima, 5-HT2
receptorima. Sada od sve ove priče važno je zapamtiti da postoje 5-HT-A-1 somatodendritski autoreceptori. Oni
sprečavaiju svojim inhibitornim dejstvom da serotonin koji se nakuplja u sinapsi i ekstrasinaptički ostvari brze
serotoninske efekte jer oni smanjuju oslobađanje serotonina. Oni stišvaju serotoninske neurone do momenta kada
postanu desezitizovani, a preko α 2 receptora lekovi koji imaju afinitet za α 2 receptore mogu da se ostvare dodatni
ali brzi efekti u smislu povećanja oslobađanja serotonina.
Finale priče o oantidepresivima predstavlja skica kako odprilike izgleda današnja scena etiopatogeneze depresije.
Pacijenti sa depresijom u proseku imaju znatno višu koncentraciju kortizola, a ako i nisu naročito visoke kod tih
pacijenata kada se primeni neki egzogeni glukokortikoid kao što je deksametazon on ne može da suprimira
osovinu hipotalamus-hipofiza-nadbubreg. To je ta neka veza između stresora i depresije. Generalno, priča se o
vezi između stresora i dijabetesa, hipertenzije, astme, svih drugih mogućih bolesti. Osovina hipotalamus-hipofiza-
nadbubreg svakao utiče na sve patologije koje se mogu javiti u našem organizmu. Ali ipak kada se na grafiku
uporede generalno psihijatrijski pacijenti, oni imaju vrednosti kortizola slične kontroli, ali kod primarne depresije
javljaju se velike vrednosti koritzola. Primarna ili endogena depresija. Smatra se da u osnovi velike depresije (to
je jedan klinički sindrom) može da nastane usled neke vrste genetske predodređenosti pa je to endogena, primarna
depresija ili usled dejstva nekih faktora koji dovode do reatkivne depresije. Međutim, ta podlea nije od značaja za
terapiju uopšte, ali ona nije od značaja ni za klasifikacione sisteme, ali svakako treba znati da postoji određena
genetabilnost, naslednost tako da u tim nekim familijama gde se provlači stalno dijagnoza velike depresije to je
zapravo ta endogena depresija i to su ti pacijenti koji su opisani u okviru primarne endogene depresije.

Dakle, stresori dovode do povećanja faktora koji oslobađa kortikotropin CRF, zatim oslobađa se ACTH, koritzol.
Kortizol utiče na transkripciju gena. Na transkiripciju gena utiču i noradrenalin preko adrenalinskih receptora ali
posebno se ističu α2 receptori i 5-HT preko serotoninskih, ali posebno 5-HT-1A receptora. Ovi receptri su gusto
lokalizovani u na neki način kritičnim neuronskim sklopovima. Dakle, noradrenalin, serotonin i neurotrofni faktor
mozga (BDNF – brain divane neutrofil factor) smatra se da preko odgovarajućih receptora ostvaruju “korisne”
efekte na transkripciju gena u tom smislu da inhibiraju apoptozu neurona a potenciraju neurogenezu. Ranije, u
uvodu CNS- a pomenuto je da su amitotske ćelije ali da ima nekih podataka da u nekim strukturama se ćelije
dele. Ima dosta dokaza da u hipokampusu, čak i u humanom hipokampusu se dešava deoba, neurogeneza.
Sadašnje razumevanje jednostavno je prikazano sledećim - imamo 3 osnovna korisna puta, onaj koji ide preko α 2
receptora, 5-HT-1 i odgovarajućih receptora za neurotrofni faktor poreklom iz mozga (mozdani neutrofilni
faktor). Ovi medijatori dovode do potenciranja ekspresije gena koji suprimiraju apoptozu, programiranu smrt
neurona, a povećavaju neurogenezu, dok stresovi preko kortizola i preko pojačanog oslobađanja glavnog
ekscitatornog transmitera glutamata i aktivacije NMDA receptora ispoljavaju suprotne efekte – potenciraju
ekspresiju gena koji uvode neuron u apoptozu a sprečavaju neurogenezu.
Ključna područja mozga gde se dešavaju ovi procesi su hipokampus i prefronatalni korteks.
Danas imamo definisane takozvane prodepresivne i antidepresivne puteve. Ako se malo vratimo unazad pa
pgledamo kako lekovi koji se danas koriste kod depresije utiču na ove puteve videćemo da nema baš nekog
preteranog poklapanja ali to je taj razvoj sagledavanja šta je depresija, kako nastaje i konačno kako se leči.
Sa aspekta bezbednosti antidepresiva za svaku grup rečeno je koji su neželjeni efekti uobičajni, koji su očekivani
ali treba skrenuti pažnju na još 3 zajedničke kategorije u okviru bezbednosti primene antidepresiva.
Prvo vezano za uticaj na suicidalne misli, na pokušaje suicida, na izvršene suicide.

Ovo je rezultat jedne _____analize 26:50. Na apscisi su godine pacijenta, a na ordinati su tzv. odnosi šansi – odd
starion. Šanse – slično relativnom riziku, koliko je šansi da se nešto desi u jednoj grupi u odnosu na drugu. Znači
odnosi šansi u grupama koje su primale antidepresive u poređenju sa grupama koje su primale placebo. To su
placebo kontrolisana ispitivanja. Gornji grafik predstavlja suicidalnost.To obuhvata sve i misli o suicidu i
pokušaje suicida i učinjene suicide, a donji grafik je suicidalno ponašanje što može da se kaže da su pokušaji
suicida. Suicidalno ponašanje je malo šiti pojam od ovga rečenog ali za ovu priliku može ovako radi razumevanja.
Gornji grafik je globalno, a donji je malo uže.
Kod tih odnosa šansi kod relativnog rizika postoji jedno pravilo – ako intervali poverenja, rasipanja zahvataju
jedinicu, nema statističke značajnosti, a ako ne zahvataju – ima. Kod pacijenata do 20 godina ti intervali
poverenja su tu negde taman oko 1, okrznu ili ne okrznu što znači da do 20 godina života antidepresivi u masi
povećavaju suicidalno ponašanje, misli o suicidu oi izvršene suicide, a postepeno tokom godina ova kriva pada i
kod starijih pacijenta je neosporno da antideprsivi deluju protektivno vezano za suicidalnost. Taj neki prelaz je
posle 20 do 40 godina. Naravno, jedno je statistika, a jedno je procena biološkog značaja. Kao što je rečeno kod
pacijenata mlađih od 25 godina ako se uvode antidepresivi potrebna je velika budnost porodice, lekara, okoline.
Drugo, što do sada nije pomenuto je hiponatrijemija. Otkud sada hiponatrijemija? Pri primeni antidepresiva više
klasa ali najviše SSRI zapažen je fenomen da se antiduretski hormon luči nešto više nego što fiziološke okolnosti
nalažu što znači da dolazi do razblaživanja krvi i do pada koncentracije natrijuma. Dakle, ne gubi se natrijum već
se voda zadržava. Hiponatrijemija može da bude klinički relevantna kod svakog 100 ili 200 pacijenta ali se javlja i
treba je imati na umu ako se pojavi neka nejasna klinička slika dakle ošamućenost, konfuzije ili čak konvulzivna
aktivnost koja se očekuje po drugom mehanizmu kod antidepresiva obavezno treba proceniti odnosno proveriti
kakva je natrijemija. Hiponatrijemija je jedan karakterističan neželjeni efekat antidepresiva.
Na kraju serotoninski sindrom koji je pominjan ranije. Ukoliko se steknu uslovi posebno u nekoj kombinovanoj
primeni da dođe do masivnog nakupljanja serotonina u organizmu i te kako se može razviti serotoninski sindrom
koji može da ugrozi i život, a bitno je zapamtiti da postoje lekovi čiji primarni mehanizam dejstva obično ne
povezujemo sa serotoninom ali i te kako utiču na serotonin, a pre svega se skreće pažnja na tramadol – to je
opioidni analgetik koji i potencira serotoninsku transmisiju i to doprinosi njegovom analgetičkom dejstvu, a
tramadol je zaista dosta korišćeni analgetik. Što se tiče kliničke slike već je bilo reči o tome.
33:29
Pitanje studenta ---- Na je galvni katjon ECT koji je prisutan u velikoj količini, mnogo većoj nego K i to
nefiziološko zadržavanje vode mnogo pre utiče na nivo Na nego K koji se jednostavno može razmeniti
nadoknaditi sa rezervama u elijama. Ne postoje rezerve Na u ćelijama. Ti pasivni mehanizmi ekvilibracije kod K
jako dobro funkcionišu ali kod Na u ovim okolnostima kada imamo presićenje vodom ECT to se teže realizuje,
nema tog depoa.
Antidepresivi - Miroslav Savić

Geni, kognicija, emocije, motivacija

Klasifikacija psihijatrijskih poremećaja

 Dva osnovna sistema: ICD (Međunarodna klasifikacija bolesti, SZO, 10. revizija iz 1992) i DSM
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, American Psychiatric Association, DSM‐IV
1994, sa revizijom teksta iz 2000)
 Posle više pomeranja roka, DSM‐V i ICD 11 treba da se objave u prvoj polovini 2013. godine
 Klasifikacija je ateorijska u odnosu na uzrok poremećaja. Definicije poremećaja se obično sastoje od
opisa kliničkih karakteristika
 DSM‐IV obrađuje 365 poremećaja svrstanih u 17 odeljaka

Grupe stanja u DSM‐IV‐TR

 Poremećaji dijagnostikovani u detinjstvu i adolescenciji
‒ Delirijum, demencija, amnestički i drugi kognitivni poremećaji
‒ Mentalni poremećaji usled opšteg medicinskog stanja
‒ Poremećaji povezani sa upotrebom supstanci
‒ Shizofrenija i drugi psihotički poremećaji
‒ Poremećaji raspoloženja
‒ Anksiozni poremećaji
‒ Somatoformni poremećaji
‒ Poremećaji pretvaranja
‒ Disocijativni poremećaji
‒ Poremećaji seksualnosti i polnog identiteta
‒ Poremećaji hranjenja
‒ Poremećaji spavanja
‒ Poremećaji kontrole impulsa neklasifikovani na drugim mestima
‒ Poremećaji prilagođavanja
‒ Poremećaji ličnosti
‒ Druga stanja koja mogu da budu fokus kliničke pažnje

Glavne kategorije mentalnih i bihejvioralnih poremećaja u ICD‐10

 F00‐F09 Organski mentalni poremećaji
 F10‐F19 Poremećaji usled upotrebe psihoaktivnih supstanci
 F20‐F29 Shizofrenija i drugi psihotički poremećaji
 F30‐F39 Poremećaji raspoloženja [afekta]
 F40‐F49 Neurotski sa stresom povezani i somatoformni poremećaji
  F50‐F59 Bihejvioralni sindromi povezani sa fiziološkim smetnjama i fizičkim faktorima
 F60‐F69 Adultni poremećaji personalnosti i ponašanja
 F70‐F79 Mentalna retardacija
 F80‐F89 Poremećaji psihološkog razvoja
 F90‐F98 Bihejvioralni i emocionalni poremećaji u detinjstvu i adolescenciji

 Raspoloženje je preovlađujuće i održavajuće unutrašnje osećanje koje utiče na („boji“) ponašanje osobe i
njenu percepciju sveta
 Afekt je spoljnji izraz raspoloženja, koji se prati na osnovu varijacija u facijalnoj ekspresiji, tonu glasa,
upotrebi ruku (gestikulacije), pokretima tela
 Raspoloženje može da bude normalno, uzdignuto (elacija) ili spušteno (depresija). Zdrave osobe
doživljavaju širok raspon raspoloženja i imaju podjednako širok repertoar afektivnih izraza, i osećaju da
mogu da kontrolišu raspoloženje i afekt
 Poremećaji raspoloženja (ili: poremećaji afekta) su grupa kliničkih stanja koja karakteriše gubitak
osećaja kontrole raspoloženja i subjektivni doživljaj velike patnje. Pacijenti sa uzdignutim raspoloženjem
pokazuju ekspanzivnost, haotičnost i grandioznost ideja, smanjenje sna. Pacijenti sa depresivnim
raspoloženjem doživljavaju gubitak energije i interesa, osećaj krivice, teškoće sa koncentracijom, gubitak
apetita, misli o smrti ili suicidu.
 Poremećaji raspoloženja se javljaju u epizodama
 Pacijenti koji doživljavaju samo velike depresivne epizode imaju veliki depresivni poremećaj
 Pacijenti koji doživljavaju i manične i depresivne (ili mešovite) epizode, kao i pacijenti koji doživljavaju
samo manične epizode, imaju bipolarni poremećaj, tip I
 Pacijenti čije epizode maničnih simptoma ne ispunjavaju kriterijume za maničnu epizodu, a doživeli su
jednu ili više velikih depresivnih epizoda, imaju bipolarni poremećaj, tip II (sa hipomanijom)
 Lakši oblici unipolarne depresije se označavaju kao distimija, a bipolarnog poremećaja, ciklotimija (sa
periodima epizoda hipomanije i depresivnih epizoda koje ne ispunjavaju kriterijume za veliku depresivnu
epizodu)

Osnovne dimenzije epizode depresije: težina i trajanje – veliki uticaj na odluku o farmakoterapiji
Farmakološki dokazi za monoaminsku teoriju

Nakon primene antidepresiva (dani)

Evolucija hipoteza o patofiziologiji/farmakologiji depresije

 Monoaminergička hipoteza (1960‐e i 1970‐e godine)
 Hipoteza monoaminergičkih receptora (1980‐e): promena stanja senzitizacije receptora
 Hipoteza signalne adaptacije (1990‐e): adaptivne promene u postreceptorskim signalnim kaskadama i
ekspresiji gena
 Hipoteza neuroplastičnosti (2000‐e): hronična terapija menja neuroplastičnost, rezilijentnost neurona i
sinaptičku plastičnost
Transporteri za monoamine (serotonin, noradrenalin, dopamin)

 Pripadaju subfamiliji glikoproteina i lokalizovani su na membranama monoaminergičkih i glija ćelija u

mozgu
 Karakteriše ih prisustvo 12 transmembranskih domena i intracelularnih N‐ i C‐ terminala.

BIOSINTEZA I METABOLIZAM 5-HT

Tipovi antidepresivnih lekova

 Inhibitori preuzimanja monoamina
‒ Triciklični antidepresivi
‒ Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)
‒ Mešoviti inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina
‒ Inhibitori preuzimanja noradrenalina
  Antagonisti receptora za monoamine
 Inhibitori monoamino oksidaze

Selektivnost antidepresiva za transportere

Triciklični antidepresivi
 Imipramin, desipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin
 Svi, u različitom stepenu, inhibišu transportere za preuzimanje noradrenalina i serotonina i deluju kao
antagonisti na veći broj receptora: histaminske H1, 5‐HT2, α1, muskarinske
 Rezultati kliničkih ispitivanja da neki od receptorskih efekata doprinose delotvornosti kod depresije
 Pored velike depresije, pojedini TCA se koriste i kod noćnog mokrenja u dece i neuropatskog bola, a
postoji i duga tradicija zvanično ne‐indikovane primene kod insomnije i noćnog terora, kao i nekih drugih
stanja (fibromijalgija na primer)
 Metabolizam u jetri: N‐demetilacija i hidroksilacija prstena – oba tipa primarnih metabolita obično imaju
biološku aktivnost, koja se gubi glukuronidacijom
 Poluvremena eliminacije relativno duga: 10‐20 h za imipramin i desipramin

Bezbednost primene TCA

 Sedacija, konfuzija i motorna inkoordinacija prvih dana, a postepeno nestaju u toku prvih 1‐2 nedelje;
ipak, mogu da utiču na dnevne aktivnosti i nakon dužeg perioda primene
 Standardni antimuskarinski neželjeni efekti, na koje se u određenoj meri razvija tolerancija
 Posturalna hipotenzija, delom zbog uticaja na medularni vazomotorni centar
 Snižavanje praga konvulzivne aktivnosti
 Dobijanje na telesnoj masi
 Znatan potencijal interakcija s drugim lekovima na nivou metabolizma u jetri
 Blago, ali značajno povećavaju rizik od iznenadne srčane smrti, što je povezano sa određenim
produženjem QT intervala
 Opasnost u slučaju akutnog predoziranja, koje se može očekivati kod suicidalnih pacijenata:
ograničavanje broja dnevnih doza koje su na raspolaganju pacijentu
 Centralni efekti (ekscitacija, delirijum, konvulzije), atropiniformni efekti i aritmogenost

Uski terapijski prozori: kompleksna dozna zavisnost kliničke delotvornosti

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)
 Fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, paroksetin, citalopram, escitalopram
 Generalno, delotvornosti slične kao TCA, sa verovatnim izuzetkom teških epizoda velike depresija, ali
bezbedniji za primenu, posebno u predoziranju
 Široka područja primene, izuzetno snažno marketinški podržana: pored depresije, anksiozni poremećaji,
bipolarna depresija, premenstrualni disforični sindrom, prevencija vazovagalnih simptoma u menopauzi,
fibromijalgija... Neretko i van zvanične indikacije

Bezbednost primene SSRI

 Osnovna prednost u odnosu na TCA je bolja bezbednost u predoziranju, posebno odsustvo
proaritmogenog dejstva na srce
 Pri terapijskim dozama, mala razlika u podnošljivosti u odnosu na TCA
 Česta neželjena dejstva su nauzeja, anoreksija, insomnija, gubitak libida, anorgazmija; antimuskarinski
efekti nisu karakteristični
 Moguće rezidualno „zaravnjenje afekta“ kod pacijenata sa uspešnom terapijom
 U kombinacija sa inhibitorima MAO, razvoj serotoninskog sindroma (tremor, hipertermija,
kardiovaskularni kolaps)
 Moguća precipitacija sindroma obustave pri nagloj obustavi terapije
 Odnos koristi i rizika kod dece mlađe od 18 godina nije povoljan

predstavnik indikacije prihvaćene u UK (2011)

citalopram epizoda velike depresije, panični poremećaj
epizoda velike depresije, panični poremećaj sa agarofobijom ili bez nje, socijalna fobija,
escitalopram
generalizovani anksiozni poremećaj i opsesivno-kompulzivni poremećaj
fluoksetin epizoda velike depresije, opsesivno-kompulzivni poremećaj, bulimija
fluvoksamin epizoda velike depresije, opsesivno-kompulzivni poremećaj
epizoda velike depresije, opseivno-kompulzivni poremećaj, panični poremećaj, socijalna
paroksetin
fobija, generalizovani anksiozni poremećaj, post-traumatski stres poremećaj
epizoda velike depresije, prevencija povratka depresivnih epizoda, panični poremećaj sa
sertralin ili bez agarofobije, opseivno-kompulzivni poremećaj kod odraslih i dece starosti od 6 do
17 godina, socijalna fobija, post-traumatski stresni poremećaj
Neselektivni inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina
 Venlafaksin, desvenlafaksin, duloksetin, milnacipran
 Nedovoljno precizan postulat da se pojačavanjem serotoninske transmisije ostvaruju efekti na
emocionalne, a noradrenalinske transmisije na biološke simptome depresije
 Venlafaksin u nižim dozama ostvaruje efekte pretezno preko inhibicije transportera za serotonin; u višim
dozama selektivnost nestaje
 Veoma slični po primeni SSRI, tako da se koriste i kod anksioznih poremećaja, neuropatskog bola,
fibromijalije (jedina indikacija za milnacipran), inkontinencije urina (duloksetin)
 I bezbednosni profil bliži SSRI nego TCA

Inhibitori preuzimanja noradrenalina

 Bupropion, reboksetin, atomoksetin
 Bupropion deluje u znatnoj meri i na transporter za dopamin i ima primenu u odvikavanju od pušenja; u
dozama većim od preporučenih znatno povećava rizik od konvulzivne aktivnosti
 Reboksetin i atomoksetin su 10‐struko selektivniji u inhibiciji preuzimanja noradrenalina u odnosu na
serotonin, a njihova efikasnost kod depresije je manja u poređenju sa TCA
 Atomoksetin indikovan kod poremećaja deficita pažnje i hiperaktivnosti

Antagonisti receptora za monoamine

 Trazodon, nefazodon, mirtazapin, mianserin
 Dva para strukturno bliskih analoga; svi imaju afinitet za familiju 5‐ HT2 receptora, ali u različitim
odnosima deluju i na pojedine druge receptore; mirtazapin i mianserin blokiraju α2 receptore
 Trazodon ima dugu tradiciju primene u malim dozama kod insomnije; vrlo retko, povezan sa
prijapizmom koji može čak da zahteva hiruršku intervenciju
 Nefazodon povučen zbog retkih slučajeva jetrene insuficijencije
 Mirtazapin povezan sa vrlo retkim slučajevima depresije kostne srži, a primena mianserina znatno se
smanjila zbog rizika od agranulocitoze, što zahteva stalno praćenje krvne slike
 Agomelatin se razlikuje od svih drugih antidepresiva, po tome što je antagonist 5‐HT2 receptora i
agonist dva podtipa receptora za melatonin i tako ostvaruje određeni povoljan „hronobiološki efekat“
Inhibitori monoamino oksidaze
 Fenelzin, tranilcipromin, izokarboksazid: ireverzibilna, dugotrajna i neselektivna inhibicija MAO‐A i
MAO B
 Supstrati za MAO‐A su noradrenalin i 5‐HT, na koje tip B mnogo manje deluje
 Antidepresivni efekti i neželjena dejstva su uglavnom povezana sa MAO‐A
 Moklobemid, reverzibilni kompetitivni inhibitor MAO‐A, jedini ima realnu primenu (velika depresija i
socijalna fobija)
 MAO je lociran intracelularno, uglavnom u mitohondrijama, i ima dve osnovne funkcije: u nervnim
terminalima reguliše slobodnu intracelularnu koncentracije noradrenalina i 5‐HT i učestvuje u inaktivaciji
endogenih amina, kao što je tiramin
 MAO inhibitori povećavaju citoplazmatsku koncentraciju 5‐HT i tako povećavaju brzinu „curenja“
(oslobađanje medijatora mimo egzocitoze) 5‐HT iz terminala

Supstrati i inhibitori za tip A i tip B MAO

Bezbednost primene inhibitora MAO

 Veliki broj mogućih neželjenih efekata, posebno kod neselektivnih, dugodelujućih predstavnika
 Hipotenzija usled nakupljanja lažnih metabolita u sinaptičkim završecima, koji se u aktivaciji simpatikusa
oslobađaju i nedovoljno
 Hipertenzivne epizode usled pojačanog oslobađanja noradrenalina pod dejstvom dijetetskih sastojaka, kao
što je tiramin
 Dugodelujući imaju znatan rizik od posturalne hipotenzije, efekata sličnih atropinu, prekomerne
stimulacije CNS‐a
 Veliki potencijal stupanja u interakcije sa hranom („reakcija na sir“) i drugim lekovima (amfetamin,
efedrin, drugi indirektno delujući simpatomimetici)
Kontrola oslobađanja 5‐HT
Pacijenti sa depresijom imaju u proseku povećane koncentracije kortizola

„Prodepresivni“ i „antidepresivni“ putevi

Odnosi šansi za suicidalnost (gornji grafik) i

suicidalno ponašanje (donji grafik) u grupama koje
su primale antidepresive u poređenju sa placebom, u
funkciji starosti pacijenta. Suicidalnost obuhvata
misli o suicidu, pokušaje suicida i učinjene suicide
(Möller HJ, Baldwin DS, Goodwin G, Kasper S,
Okasha A, Stein DJ, Tandon R, Versiani M; WPA
Section on Pharmacopsychiatry. Do SSRIs or
antidepressants in general increase suicidality? WPA
Section on Pharmacopsychiatry: consensus
statement. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
2008;258 Suppl 3:3‐23)
Antidepresivi i hiponatrijemija
 Obično usled neodgovarajuće sekrecije ADH
 Češće se javlja sa SSRI
 Hiponatrijemija treba da se razmotri kod svih pacijenata kod kojih se jave ošamućenost, konfuzija ili
konvulzije za vreme primene antidepresiva

Serotoninski sindrom
 Uglavnom vezan za kombinovanu terapiju
‒ višestruki različiti mehanizmi povećanja serotonina
‒ voditi računa i o lekovima čiji primarni mehanizam dejstva nije vezan za serotoninsku transmisiju
(tramadol, dekstrometorfan, meperidin)
 Brz porast telesne temperature
 Respiratorno zatajivanje
‒ hipertonija/rigidnost
 Spontani klonus
Antipsihotici – 36:10 – Miroslav Savić

Antipsihotici su lekovi koji predstavljaju razlog priče o hlortiazinu36:20 1950-ih godina kada je uveden u
terapiju. Postoje 53 antipsihotika u svetu, što hlortiazina što drugih. Dakle duga istorija. Ti lekovi su u nekim
periodima često označavani kao neuroleptici ili veliki trankilizeri. Danas je irelevantna takva izjava. Anksiolitici
se označavaju kao mali trankilizeri a antipsihotici, neuroleptici kao veliki trankilizeri. (proveriti ceo pasus do
37:18)
Ovi lekovi ipak najpre treba da se proučavaju kao antipsihotici što znači da suzbijaju psihotičnost kod pacijenta.
Uopšteno rečeno ta psihotičnost podrazumeva iskrivljen ili nepostojeći osećaj realnosti. To je jedan opšti opis šta
znači psihotičnost i mi, klasifikacijom iz njega imamo niz psihotičnih poremećaja. Ti psihotični poremećaji, pre
svega po svom hronicitetu se dele u akutne psihotične pormećaje koji traju do 1 meseca, shizofreniformni
poremećaji koji traju do 6 meseci, shizofreniju (šizofreniju) koji traju preko 6 meseci. To su psihijatrijski
poremećaji gde je psihotičnost prva, osnovna i dominantna karakteristika. Ali postoje brojni drugi psihijatrijski
poremećaji gde se može javiti i psihotičnost. Kod poremećaja raspoloženja u okviru jedne epizode manije, ali ne i
hipomanije; u okviru epizode velike depresije može da se javi elemenat psihotičnosti – iskrivljenosti sagledavanja
realnosti. Do sada je govoreno što se tiče epizode velike depresije da je to moguće samo kod onih teških epizoda
(bilo je o tome reči). Prema novoj klasifikaciji to će biti izostavljeno jer je zapaženo da postoje pacijenti koji nisu
u teškoj epizodi velike depresije, a kod kojih su prisutni elementi psihotičnosti. (40:00-40:12)
Pored poremećaja raspoloženja psihotičnost može da se javi kod pacijenata koji boluju od adikcije. Adikcija na
morfin, adikcija na kokain i slično.
Kod stanja demencije, delirijuma može da se javi psihotični poremećaj.
Antipsihotici su leovi koji suprimiraju psihotičnost bilo da se radi o kardinalnoj manifestaciji kod psihotičnih
poremećaja, bilo da se radi o manifestaciji koja se javi kod nekih drugih poremećaja koji nisu primarno psihotični.
O etiopatogenezi shizofrenije bilo je reči na patofiziologiji, i na farmakoterapiji se obrađuju mehanizmi posle
primene lekova.
Oni istraživači koji predstavljaju svetski vrh u oblasti shizofrenije danas insistiraju na tome da se ne kaže
shizofrenija, nego množina shizofrenije. Shizofrenija je zapravo grupa kliničkih sindroma. Ovom logikom ona je
heterogena kao srčana insuficijencija koja može biti rezultat podstica raznolikih patoloških primarnih procesa.
Jedan stari naziv “dementia praecox” – je dao Emil Krepelin u 19. veku prevremena demencija. Taj naziv je
uputio na kogitivni aspekt ovih sindroma, ovih poremećaja. Kako vreme ide, sve se više sagledava da je ovo
kognitivno propadanje od vitalnog značaja kada se ovi pacijenti prate. Otud demencija prekoks. Generalno je
zapaženo da se ovo oboljenje javlja relativno rano – ili u kasnijoj fazi adolescencije ili u ranoj fazi odraslosti,
najviše oko 20-25 godine.
Što se tiče kliničke slike, važno je zapamtiti da kliničku sliku čini kongomerat simptoma koji su svrstani u
nekoliko kategorija. Sržni simptomi su psihotični simptomi koji se označavaju terminom pozitivni simptomi. To
su sumanute ideje (nekada se može čuti termin deluzija, ali naši psihijatri ne vole kada se koristi termin deluzija) i
čulne obmanutosti odnosno halucinacije. To su sržni psihotični simptomi – ta dva. Njima se pridodaju i
dezorganizacija ili smetenost govora i ponašanja ali oni nisu striktno govoreći pozitivni simtomi (na slajdovima
tačka pod 6). Pored pozitivnih simptoma i smetenosti u govoru i ponašanju, kod ovih pacijenata se tokom
vremena sve više i više javljaju i negativni simptomi. Negativno znači ispod nekog bazalnog nivoa, a pozitivno
iznad nekog bazalnog nivoa. Čulne obmane – tu je neka vrsta hiperfunkcije, sumanute ideje – nije dovoljno ono
što je realno nego imamo i nešto što nije realno. Npr. sumauta ideja da je Beograd na obali Jadranskog mora (ali
da isključimo neznanje – npr učenik u Americi možda misli da je Beograd zaistra na obali Jadranskog mora, ali
sumanuta ideja je da onaj ko je ovde, i ko može da proveri i dalje tvrdi da je Beograd na obali Jadranskog mora).
Za razliku od tih pozitivnih elemenata, negativni elementi podrazumevaoju manjak, izostajanje, gubitak
motivacije, nesposobnost doživljavanja zadovoljstva, gubitak interesovanja. To je neka vrsta emocionalnog
zaravljivanja – ništa ne ispunjava, ništa ne podstiče.
Pored negativnih javljaju se i ozbiljni kognitivni poremećaji u tom smislu da u nekim testovima gde treba
pokazati znanje i razumevanje ovi pacijenti postižu rezultate koji su statistički značajno lošiji od kontrolnih
vrednosti. Tokom protoka vremena očekuje se sve više i više.
Afektivni i motorni simptomi – pod afektivnim se podrazumeva razvoj depresije nevezano od negativnih simtoma
ili preciznije rečeno depresija koja se može izolovati od negativnih simptoma i pojava nekih motornih simptoma u
smislu pojave nekih neuroloških deficit.
Svi ovi simptomi doprinose da pacijent trpi određena funkcionalna oštećenja na poslu, odnosno u školi u
interpersonalnim odnosima sa ljudima i vezano za brigu o samom sebi.

Aktuelni kriterijumi za postavljanje dijagnoze shizofrenije – ne treba ih znati već samo videti da se javljaju ti
sržni simptomi
 Sumanutosti, halucinacije – kao pozitivni simptomi
 Dezorganizovani govor, dezorganizovano ili katatono ponašanje – nisu pozitivni simptomi ali se
pridodaju pozitivnim simptomima
 Negativni simptomi
Prisustvo dva ili više od navedenih 5 simptoma je već prvi preduslov da se govori o shizofreniji u trajanju od
najmanje 6 meseci.

Tok shizofrenije
Kada se javi ta psihotična faza – onda kada pacijent halucinira i kada ima manifestne sumanute ideje ne mora da
ima i jedno i drugo, ali bitno je da je pre toga postojala jedna duga prodromalna faza u kojoj su se mogli videti
određeni ispadi u funkciji, u ponašanju, a prethodila joj je tzv. premorbidna faza sa generalno dobrom slikom.
Shema – psihotična faza se javi, nestane, spontano ili pod dejstvom lekova, izgube se psihotični elementi ali
ukupno funkcionalno pacijent je sve gore i gore. Javlja se ta plato faza sa mogućim relapsima (to su na grafiku
useci na dole).
Generalno, pacijenti sa shizofrenijom imaju skraćen životni vek. To skraćenje je negde 15 do 20 godina u proseku
u odnosu na životni vek koji bi bio očekivan u odsustvu ovih simptoma.
Ovi pacijenti mnogo više u odnosu na opštu populaciju oboljevaju od kardiovaskularnih oboljenja. Ovi pacijenti
češće izvršavaju suicide. Ovi pacijenti čak više oboljevaju od kancera.
Što se tiče patološkog supstrata, postoje više hipoteza: neurorazvojna, neurodegenerativna, dopaminska,
glutamatergička hipoteza. Zapravo u ovom momentu, što se tiče terapijskih intervencija važna je samo
dopaminska hipoteza. Ove druge hipoteze nisu manje utemeljene u nekim eksperimentalnim kliničkim nalazima,
ali što se tiče mogućnosti terapije, dopaminska hipoteza je ta. Naravno, hipoteze međusobno nisu isključive.
Ta dopaminska hipoteza nije nastala pre hlorpromazina već posle hlorpromazina i to je još jedan primer hipoteze
koja sama sebe objašnjava tj, tautološke hipoteze.
Čini se danas da od 1951 godine do danas da nije došlo do nekog revolucionarnog pomaka napred. Ali, sa
uvođenjem hlorpromazina, ma koliko bili skeptični prema antipsihoticima mora se priznati ipak je učinjen jedan
suštinski korak napred.
Na slikama su ilustracije mogućih terapijskih pristupa različite fizičke manipulacije kao što je vrćenje na stolici
dok se ne zavrti pacijentu u glavi i dok se ne onesvesti – vrteća stolica, insulinska koma – početkom 30-ih godina
– hipoglikemija, pa kada se probudi pacijent došlo je verovatno i do nekih oštećenja nervnog tkiva, ali se smatralo
da je na neki način prekinuta nepoznata kaskada koja je izazvala epizodu psihoze i to zaista jeste tako; ili veštačka
hibernacija – ledeno hladna voda i izlaganje pacijenta njoj dok se praktično pacijent ne smrzne.
Isti je princip u suštini svuda.
Danas postoje 62 leka.
Tabela – na njoj se mogu videti tipični antipsihotici ili antipsihotici I generacije (FGAs) u koje, sa kliničkog
aspekta je prikladna podela, spadaju fenotiazini i nefenotiaziani. Druga grupa su atipični ili antipsihotici II
generacije. Što se tiče predstavnika dovoljno je znati ukupno 4-5 tipičnih, dobro je znati koji su fenotiaziani a koji
nisu. Hlorpromazin je prvi fenotiazin. Pored toga znatniju primenu je imao perfenazin, flufenazin, a među ne-
fenotiazinskim predstavnicima često se koristio haloperidol, tiotiksen, zuklopentiksol koji je prikladan za depo
preparat za produženu terapiju. Što se tiče atipičnih u tabeli je navedeno njih 11 od koji je većina registrovana i
kod nas. Klozapin je prvi. On je uveden u terapiju još početkom 60-ih godina prošlog veka kada niko nije ni
sanjao da će on biti takav antipsihotik, a onda je nekoliko puta bio povlačen sa tržišta zbog prepoznatog rizika od
razvoja agranulocitoze. Ali klozapin je rodonačelnik atipičnih antipsihotika i on je klinički najdelotvorniji
antipsihotik. Klozapin je antipsihotik koji ima rezultate kliničkih ispitivanja koji pokazuju da kod pacijenata sa
refrakternim oblicima shizofrenije klozapin ima svaku prednost u odnosu na bilo koji drugi komparatorski lek.
Posle klozapina tu su kvetiapin, olanzapin,risperidol, sertindol. Ovih 11 lekova je u poslednjih 15-ak godina imalo
veći promet nego komplentna privreda svih balkanskih zemalja. Ovo su block-basteri koji su užasno puno novca
doneli farmaceutskoj industriji.
Danas ima sve više pacijenata koji dobijaju dijagnoze koje uključuju psihotičnost. Posebno u SAD, kako izgleda.
Tamo su lekovi i najskuplji, a najveći je i podsticaj da se dođe do takve dijagnoze ali ima još jedan momenat, oni
su ušli formalno kroz proces prihvaćenih indikacija ili neformalno kroz neindikovane primene ovih lekova u razna
druga područja – u područja anksioznih poremećaja i u područja poremećaja raspoloženja. Kod anksioznih
poremećaja nema pojave psihotičnosti (pacijenti kojima je dijagnostifikovan anksiozni poremećaj oni ne mogu da
imaju ni sumanutost ni čulne obmane, a ako ima onda se postavlja neka druga dijagnoza – ne može generalizovani
anksiozni poremećaj a pacijent je sumanut. Dakle, oni su ušli u velikom stepenu i u područje psihijatrijskih stanja
gde nema psihotičnih elemenata (više reči o tome sledeći čas ). U svakom slučaju, da nije bilo tolike marketingške
podrške oni ne bi ni deseti deo porasli koliko se koriste, da su spontano rasli.

Kako deluju antipsihotici?

Zapravo svi antipsihotici deluju na nivou dopaminskih receptora tipa 2 i to tako što smanjuju efekte endogenog
dopamina!!! Dakle oni su ono što konvencionalno kažemo antagonisti. Neki među njima su inverzni antagonisti.
Aripiprazol je parcijalni agonist!!! što znači da on uspeva da ostvari 25% efekata dopamina preko dopaminskih D 2
receptora, a dopaminski D2 receptori su spregnuti sa G-inhibitornim proteinom Gi. Opet Gi, što znači da posledica
aktivacije dopaminskih D2 receptora jeste smanjenje cAMP-a____1:05:00. Svi su antagonisti ili parcijalni agonisti
na dopaminske D2 recepore. Ako je 25% to znači da taj aripriprazol omogućuje efektivno smanjenje uticaja
dopamina, dopamin je 100%. Ali antipsihotici ostvaruju efekte brojnim drugim receptorima i na slici se vidi i
dopaminskim D1 receptorima, adenergički α1, histaminskim H1, muskarinski 5HT2 receptor. Ako se podsetimo
antidepresiva od prošlog časa, rečeno je da oni ostvaruju više ili manje efekte preko histaminskih H 1 receptora,
adrenergičkih α1, 5HT2 receptora i muskinskih receptora što je jedno te isto, što nije ni čudno jer antidepresivi su
iznikli u krilu antipsihotika, a antipsihotici su iznikli u krilu antihistaminika.
Ovde su prikazani relativni afiniteti vezivanja, sposobnosti da se vežu za te receptore. Recimo, hlorpromazin,
flupentiksol ili haloperidol snažno vezuju za dopaminske D 2 receptore, ali jedan klozapin ili kvetiapin manje
snažno, što će reći sa manjim afinitetom.
Vrlo rano je zapravo uočeno (vrlo rano – što znači negde posle 1965. godine ) da postoji korelacija između
sposobnosti antipsihotika da se vežu za dopaminske D 2 receptore i ispoljavanja glavnih neželjenih efekata koji se
uočavaju kao ekstrapiramidalni neželjeni efekti, znači efekti koji su vezani za nevoljnu kontrolu motorike i zbog
toga u poslednjoj koloni tabele se nalazi potencijal izazivanja ekstrapiramidalnih neželjenih efekata. pa kod
klozapina i kvetiapina stoji minus (-) koji ne treba baš doslovno shvatiti da oni nemaju potencijal da izazovu
ekstrapiramidalni neželjeni efekat, ali taj potencijal je neuporedivo manji u odnosu na jedan hlorpromazin ili
haloperidol.
Svi se vezuju za dopaminske receptore, ali većina se vezuje i za 5HT 2 receptore i za α1 receptore.
Na slikama jedna ilustracija odnosa između na apscisi konstanti vezivanja za određeni tip receptora, a na ordinati
prosečne dnevne doze izražene na molarnoj osnovi. Kod serotoninskih 5HT 2 receptora ne postoji nikakva
korelacija, kod α1 receptora ne postoji, kod histaminskih ne postoji, ali kod dopaminskih D 2 receptora i te kako
postoji. To znači da što se lek sa većim afinitetom veže za dopaminske D 2 receptore, to je potrebno primeniti
manju dozu da bi se ispoljili klinički antipsihotički efekti i ovo je zapravo temelj dopaminske hipoteze koju je
1975. formalno postavio istraživač koji se zove Philip Seeman. Ovo je iz njegovog rada, tj originalan grafik gde je
drugačije prikazano ali zapravo isto – odnos između afiniteta i kliničke doze. Ta hipoteza je u par reči glasila:
Shizofrenija je izazvana ekscesivnom dopaminskom aktivnošću mozga. Zašto izazvana? Zato što lekovi koji su
delotvorni kod shizofrenije sprečavaju efekte dopamina na D 2 receptore. U mozgu, postoje i D 1 i D3 i D4 i D5
receptori. D2, D3 i D4 receptori su spregnuti sa G-inhibitornim, a D 1 i D5 receptori su spregnuti sa Gs proteinom.
Dakle postoje 5 podtipova receptora a postoje i nekoliko važnih dopaminskih projekcija odnosno puteva. Jedan je
put koji povezuje supstanciju nigru i bazalne ganglije koji je kičma ekstrapiramidalnog sistema, tog nevoljnog
elementa održavanja kontrole pokreta, nesvesnog, zatim tu je put koji povezuje tegmentalnu regiju i nucleus
accumbens koji se označava pojmom mezolimbički put, zatim mezokortikalni put koji takođe kreće iz
tegmentuma i inerviše, projektuje se u široke regije kore velikog mozga pre svega prefrontalni korteks i postoji i
jedan mali put koji povezuje hipotalamus i hipofizu – tuberoinfundibularni put koji je uključen u kontrolu
oslobađanja prolaktina, a dopamin u hipotalamusu je važan i u održavanju telesne temperature.
Postoje 4 važna puta i ovi lekovi svakako mogu da utiču na sve ove puteve.
To je otprilike ovako – rodi se dete pa ga treba ljuljati. Antipsihotici su spontano nastali, odjednom i to je bilo
sjajno što su nastali. Ali, kako su oni delovali, koji su neželjeni efekti, zašto se oni javljaju nje se znalo.____
dakle, bez nekog plana su uvedeni u terapiju, ali predstavljaju jedinu terapijsku opciju jednog ozbiljnog segmenta
psihijatrijskog oboljenja.
Par rezultata originalnih istraživanja – šta se tokom decenija saznalo o ovome. Ne treba znati detalje već
generalno – kod pacijenata koji imaju shizofreniju kada se primeni amfetamin kao psihostimulans, on oslobodi
više dopamina u odnosu na kontrolni subjekat. A kod tih istih pacijenata dokazano je da to što je oslobođen
dopamin amfetaminom ima za posledicu potenciranje pozitivnih simptoma – pojavljuju se ili se pojačavaju
sumanutost i čudne odluke. Zatim, kod pacijenata sa shizofrenijom je dokazano da je gustina dopaminskih i D 1
receptora povećana u prefronatalnom korteksu (prefrontalni korteks je ona malo pre pomenuta mezokortikalna
projekcija), a to sugeriše da je smanjena aktivacija – nekako postoji manjak stimulacije i zbog toga dolazi do
ushodne regulacije.Konačno, dokazano je i da je ta povećana gustina dopaminskih i D 1 receptora u prefrontalnom
korteksu pacijenata sa shizofrenijom u korelaciji sa deficitima radne memorije – to je jedan test kognitivne
funkcije i dokazano je da ti pacijenti imaju deficit radne menorije.
Ovo su neki elementi koji su doveli do reformulacije dopaminske hipoteze koja kaže da pojava pozitivnih
simptoma jeste povezana sa dopaminskom hiperfunkcijom ali u mezolimbičkom sistemu, ali da u prefrontalnom
korteksu se javlja dopaminska hipofunkcija – da postoji deficit aktivacije dopaminskih D 1 receptora u
prefrontalnom korteksu i da bi to doprinosilo negativnim simptomima i kognitivnim simptomima jer primena
antipsihotika vrlo dobro kontroliše pozitivne simptome shizofrenije, ali nedovoljno dobro ili loše kontroliše
negativne simptome i kognitivno propadanje. Što se tiče negativnih simptoma opet za klozapin postoje najbolji
dokazi da može da bude od koristi. Dakle ta reformulacija je uključila prefrontalni korteks i pretpostavku da
deficit aktivacije D1 receptora u prefrontalnom korteksu doprinosi negativnim simptomima i kognitivnom deficitu.
Slajd – kako shematski izgleda ta reformulisana dopaminska hipoteza shozofrenije
Mezolimbički put, mezokortikalni put i nigrostrijatni put. Tuberoinfundibularni put je četvrti put. Kod
hiperaktivnosti mezolimbičkog puta dolazi do ispoljavanja pozitivnih simptoma. Kod hipoaktivnosti
mezokortikalnog puta dolazi do ispoljavanja negativnih simptoma, ali kao što se uočava potencira se D 1 receptor u
prefronatalnom korteksu, s time što su i D2 receptori prisutni u prefrontalnom korteksu.

19. predavanje – Savić nastavak

Rečeno je nešto o dopaminskoji teoriji o etiopatogenezi shozofrenije koja je zapravo bila proizvod saznanja o
mehanizmu dejstva antipsihotika koji su u momentu kada su uvedeni u terapiju bili nepoznatog mehanizma
dejstva. Ta dopaminska teorija je pretpostavila da je višak dopamina u pojedinim strukturama mozga odgovoran
za manifestacije psihoze. Tokom vremena uočilo se da u nekim delovima mozga postoji manjak stvaranja i
aktivnosti dopamina tako da je ta reformulisana dopaminska hipoteza uzela u obzir prvo da u mezolimbičkom
putu postoji hiperaktivnost koja bi bila odgovorna za pozitivne simptome a da u mezokortikalnom putu postoji
hipoaktivnost koja bi bila odgovorna za negativne simptome. Smatra se da su u mezolimbičkom putu dominantni
D2 receptori, a svi antipsihotici jesu aktivni na D 2 receptorima dok u mezokortikalnom putu smatra se da je
dominantna populacija D1 receptora ali da su prisutni i D2 receptori.
U poslednjih 10-ak godina se došlo i do podataka o stepenu vezivanja dopaminskih D 2 receptora potrebno za
ispoljavanje antipsihotičnog dejstva i na osnovu većeg broja studija koje su koristile ____2:33 - neurolimbičke
tehnike došlo se do zaključka da je za ispoljavanje antipsihotičkog dejstva potrebno da se blokira preko 60% D 2
receptora u mezolimbičkom sistemu, dok je za ispoljavanje najvažnijih motornih, odnosno neuroloških neželjenih
efekata o kojima će biti reči kasnie, potrebno je da bude okupirano više od 80% D 2 receptora u nigrostrijatnom
putu. Prema tome, pozitivni simptomi psihoze, sumanutosti, čulne obmane bivaju brzo po uvođenju antipsihotika
u terapiju suprimirani usled dejstva u mezolimbičkom sistemu gde se suzbija ta dopaminska hiperaktivnost. Što se
tiče dejstva na pozitvne simptome, ovo je nedvosmisleni nalaz, i još jednom, potrebmno je da se okupira više od
60% dopaminskih D2 receptora.
Međutim priča o atipičnim antipsihoticima je zahtevala uvođenje nekih novih mehanizama na receptorskom nivou
i najvažniji kandidat u tom smislu je bio 5-HT 2 receptor. Naime poznato je da postoji uzajamna veza između
dopaminskih i serotoninskih projekcija. Naravno sve serotoninske projekcije potiču iz raphe jedara (rapha
nucleus), odnosno smatra se da serotoninske projekcije u najvećoj meri sprečavaju prekomernu aktivnost
dopaminskih projekcija. Za veći broj antipsihotika (tabela sa početka prezentacije) pokazano je da u znatnoj meri
mogu da se vežu za 5-HT 2A receptore. Primećije se da je ta sposobnost generalno izraženija kod atipčnih nego kod
tipičnih antipsihotika. Zna se da interakcija između serotoninskih projekcija i dopaminskih projekcija jeste
moguća kako na nivou some i dendrita dopaminskih neurona, tako i na nivou modulacije oslobađanja dopamina iz
dopaminskih završetaka. Pokazano je da risperidon u mnogo većoj meri antagonizuje 5-HT 2 receptore u poređenju
sa haloperidolom, standardnim, tipičnim antipsihotikom. Postoje podaci koji pokazuju da je u uslovima pune
okupiranosti dopaminskih D2 receptora prisutna i puna okupiranost 5-HT 2 receptora risperidonom. Postoje sheme
o mestima interakcija između 5-HT 2A receptora i dopaminskih projekcija, ali generalno hipoteza da je receptorski
supstrat atipičnosti dejstva antipsihotika 5-HT 2 receptor nije dokazana. Postoji veoma složena interakcija između
uticaja na 5-HT1A , 5-HT2A i 5-HT2C podtipova serotoninskih receptora ali za sada se ne može tvrditi da je ova
trojna interakcija supstrat atipičnosti dejstva antipsihotika. Definitivno 5-HT 2A podtip nije dovoljno objašnjenje.
Postoje indicije da ta atipičnost može biti vezana za ova tri podtipa receptora zbirno, ali dokaza nema.
Da dokaza i ne može da bude samo na nivou ilustracije, pogledajmo da ta interakcija serotonin-dopamin sama za
sebe ne postoji već da je to u najmanju ruku četvorna-interakcija gde su prisutni i glutamin i GABA.
Glutamatna teorija je dosta dobro razvijena vezano za etiopatogenezu shizofrenije i u ovom momentu bitno je
ukazati na jedan element te integralne slike koja se sada može sagledati. Dakle, postoje GABA-ergički
projekcioni neuroni, dakle ne interneuroni, koji povezuju strijatum i talamus, a talamus je senzorna vratnica.
Glutamat potencira aktivnost ovih GABA-ergičkih projekcija a dopamin inhibira. Ukoliko nema dovoljno GABA-
ergičkog signala strijatum-talamusa, talamus biva nespecifičan dezinhibisan – senzorni ulazi bombarduju talamus
u uslovima kada nema dovoljno GABA-ergičke inervacije. To se može desiti kada je preterana dopaminska
transmisija jer dopamin inhibira GABA-u, ako je preterana gasi GABA-ergičke signale ili ako nema dovoljno
ekscitatorne stimulacije, glutamatne stimulacije na ove GABA-ergičke neurone, tako da u tim okolnostima ti neki
senzorni ulazi koje primamo svakodnevno a na koje se normalno razvija i fenomen habituacije konstantno
bombarduju više nervne strukture i smatra se da je to važan elemenat razlike između mozga u psihotičnom stanju
i mozga koji nije u psihotičnom stanju. Primera radi, kada se nalazimo u nekoj prostoriji pa imamo glasan sat koji
otkucava, mi ćemo posle nekog vremena da se habituiramo, uopšte nećemo obraćati pažnju. To je moguće zato
što imamo supresiju prijema signala, talamusa, preko ovih GABA-ergičkih projekcija, ali ako te GABA-ergičke
projekcije nisu dovoljno aktivne, odnosno ako su patološki suzbijene, može se desiti da taj sat nam sve više
odvlači pažnju i da postane centar naše pažnje.
Videli smo da broj antipsihotika jeste respektabilan. 53 je bilo neke 2008 godine. Na spsiku nema azenapin koji je
u međuvremenu uveden koji je takođe jedan atipični antipsihotik.
Broj antipsihotika je izuzetno velik ali se postavlja pitanje kakva je razlika među njima. Da li su atipični
antipsihotici kasniji i bezbedniji od tipčnih antipsihotika? Ovo je mišljenje najvažnijih istraživača iz oblasti
antipsihotika. To je mišljenje iz 2008. godine, posle toga se ništa nije veliko dešavalo. Ovi istraživači su se
skupili, psihijatri i istraživači u prekliničkim, kliničkim studijama, da bi dali odgovri na pitanje da li su atipični
antipsihotici lekovi izbora, da li imaju jasne prednosti u odnosu na tipočne antipsihotike. Kada su završili
planirani rad ovi istraživači su se dogovorili da se ne mogu dogovoriti, odnosno rekli su da će izaći sa dva
odvojena mišljenja, odnosno jedni koji smatraju da jesu atipični bolji i drugi koji su rekli da nema dovoljno
dokaza. Ipak, na kraju su se usaglasili da izađu sa jednim zajedničkim saopštenjem u kome nije bilo nekih jasnih
formulacija. Povod za sve ovo je bilo sledeće – rezultati 2 velike studije koje su finansirane iz javnih budžeta, a ne
od strane farmaceutske industrije su pokazale da antipsihotici druge generacije odnosno atipični antipsihotici nisu
delotvorniji ni bezbedniji sa aspekta ekstrapiramidalnih neželjenih efekata u odnosu na tipične. Drugo, da
klozapin jeste delotvorniji od drugih atipičnih kod refrakerne shizofrenije i treće da su tipični antipsihotici
troškovno efektivniji odnosno jeftiniji ukupno posmatrano u kontekstu lečenja od atipičnih.
Naravno obe studije su puno kritikovane, ali ono što može da se zaključi jeste da nesavršenosti tih studija u
proseku nisu veće od nesavršenosti onih drugih studija koje su finansirali originatori novih atipičnih lekova koji
su pod patentnom zaštitom.
U ovom momentu ovo su usaglašeni stavovi vezani za antipsihotike – to su stavovi koji su se pojavili skoro
(2010) i glase
 jedini terapijski delotvoran pristup kod psihoza jeste primena lekova koji su antagonisti na dopaminskim
D2 receptorima. Ta blokada dopaminskih receptora je u ovom momentu je u ovom momentu jedini
delotvoran terapijski pristup.
 antipsihotici su delotvorniji u suzbijanju pozitivnih simptoma u odnosu na druge simptome psihoze.
Posebno važno antipsihotici imaju ograničenu efikasnost na negativne i kognitivne simptome. Ovo
ograničena efikasnost predstavlja jednu vrstu eufemizma – često efikasnost nije merljiva
 jedini antipsihotik za koji postoje konzistentni dokazi u  razlikama u poređenju sa drugima jeste klozapin.
Klozapin je delotvorniji od drugih lekova kod pacijenata sa refrakternim pozitivnim simptomima i
suicidalnošću. Ekstrapiramidalni neželjeni efekti koji se javljaju onda ako je okupirano više od 80%
dopaminskih D2 receptora nisu potrebni da bi se ispoljilo dejstvo tzv. simptoma odnosno oni otežavaju
svako eventualno pozitivno dejstvo na kognitivne ili negativne simptome. Neželjeni efekti jako variraju
među antipsihoticima. U proseku, ali samo u proseku, tipični antipsihotici imaju veću tendenciju za
izazivanje ekstrapiramidalnih neželjenih efekata. Moguće je da atipični antipsihotici imaju u proseku veću
tendenciju za izazivanje metaboličkih neželjenih efekata koje imaju svi antipsihotici ,te metaboličke
neželjene efekte. I konačno, rana je tendencija antipsihotika, tokom prve epizode psihoze poboljšava
ishode. Dakle, na pitanje da li primeniti antipsihotik kod psihotične epizode odgovor je da. Ali stvari se
jako komplikuju kada se uđe u hronicitet terapije vezano za ukupnu kliničku sliku, za razvoj negativnih i
kogitivnih simptoma i vezano za ekstrapiramidalne i metaboličke neželjene efekte pre svega.
Sada malo ilustracija: obratiti pažnju - ove ukupne kućice nam govore o novcu koji su zaradili
antipsihotici od 1993 do 2007 i vidimo da se taj novac i više nego udesetostručio. Ovo su podaci samo za
SAD,a da broj recepata jeste povećan ali ne tako drastično A šta se to povećalo? Povećao se broj recepata
za atipične antipsihotike. Kada se pogleda ovo su podaci kada su istekli patenti za najvažnije atipične
antipsihotike i vidi se da je to nešto što se dešava ____25:00 .
Ovo su podaci za 2008 godinu. Globalno tržište antipsihotika.  Vidi se da 60% sveg novca koje zarade
antipsihotici zarade u SAD, još 16% je u 5 zemalja evropske unije I kategorije (EU5). Odnos u 2009 godini
vezano za sve psihofarmake - dakle antipsihotici, antidepresivi, anksiolitici i hipnotici. Oko 23% su bili originalni
lekovi - brand-name po receptima a oni su zaradili više od 80% ukupnog novca. Kada se pogleda poslednja
kolona vidi se da je prosečna cena po kutiji zapravo 11 dolara, 12 dolara, 15 dolara, 13 dolara. Pak u tabeli imamo
i 480 dolara, 513 dolara - to su u stvari ___26:51 ali direktna ilustracija koliko su za faramceutsku industriju
značajni ti originalni lekovi kao izvor neverovatnog profita. Dakle lekovi koji izgube patentnu zaštitu koštaju 15
dolara, a oni koji imaju patentnu zaštitu koštaju 300-400 pa i 500 dolara. Naravno, cene u Evropi i kod nas su
mnogo drugačije. Postoje razlike ali veoma ___27:30. Prošle godine atipični antipsihotici su bili klasa lekova koji
su pojedinačno zaradili najviše novca u svetu. Posle njih, na drugom mestu su bili statini, a na III mestu su bili
inhibitori protonske pumpe.
Gde se sve to koriste antipsihotici? Shizofrenija, Shizoafektivni  poremećaji, Akutna kontrola manije - to su
osnovna indikacijska područja. Neki su indikovani i za pojačavanje dejstva antidepresiva u terapiji depresije.
Ovde su navedeni i neki drugi vidovi primene koji su po pravilu off-label - bez formalno prihvaćene indikacije.
Dat je jedan tabelarni prikaz dokaza za off-label primenu i to su ovogodišnji (2011) podaci, praktično poslednji
presek stanja i tu se vidi da kod generalizovanog anksioznog poremećaja, socijalne fobije, deficita pažnje u
poremećaju hiperaktivnosti, demencije, depresije, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, post-traumatskog
stresnog poremećaja i tako dalje oko 20 potencijalnih primena, od svega toga u tabeli je uokvireno samo da je
FDA usvojio primenu aripriprazola, olanzapina, kvetiapina za augmentaciju kod velike depresije . Sve ostalo je
off-label i često se vide "krompirići" što će reći nema dokaza o delotvornosti.
Kada se pogleda kvetiapin, jedan od tih block-bastera, vidi se da se 59% primenjuje kod bipolarnog poremećaja,
19% kod depresije, 6% kod anksioznih poremećaja, 5% kod shizoafektivnih poremećaja, a svega 4% kod
shozofrenije. Dakle, antipsihotici se koriste svuda pa onda i kod shizofrenije. Sada se naravno postavlja pitanje
kada se vide svi ovo podaci, da li to znači da u zemljama kao što su  SAD došlo do "eksplozije" pacijenata sa
shizofrenijom , odgovor je da nije, ali mnogi pacijenti koji nemaju shozofreniju primaju antipsihotike i ovo je
recimo podatak za primenu kod pacijenata sa različitim anksioznim pormećajima gde vidimo da danas oko 1/4
pacijenata koji dolaze kod lekara zbog anksioznih poremećaja primaju atipične antipsihotike - svaki četvrti prima
atipične antipsihotike. Videli smo da što se tiče rezultata kliničkih ispitivanja nema dokaza koji bi opravdali da to
bude formalno prihvaćena primena, ali lekar ima pravo da propiše off-label lek koji nije kontraindikovan kod
takvog stanja_____31:40 - to znači lek koji nije kontraindikovan kod takvog stanja lekar može da propiše.
Neželjena dejstva antipsihotika
Ovo je bila jedna šira ilustracija - ovo je skupljeno iz različitih izvora i podaci su zaista u najmanju ruku
iznenađujući.
Antipsihotici generalno ostvaruju prvo neurološka neželjena dejstva koja su u velikoj meri povezana sa dejstvom
na nigrostrijatni put.
Zatim, ostvaruju dejstva na endokrini sistem pre svega zbog hiperprolaktinemije koju izazivaju blokadom dejstva
dopamina kao endogenog, prolaktin inhibišućeg hormona (PIH) - dakle oni blokiraju destvo dopamina, dopamin
fiziološki suprimira sekreciju prolaktina i ovi lekovi izazivaju hiperprolaktinemiju sa galaktorejom, amenorejom,
infertilitetom, impotencijom i drugim potencijalnim manifestacijama.
Zatim, antipsihotici mogu da izazovu različite vegetativne smetnje usled blokade muskarinskih i alfa-
adrenergičkih receptora. Usled blokade muskarinskih - zamućenje vida, suvoća usta, konstipacija, retencija urina;
a usled blokade alfa-adrenergičkih receptora pre svega ortostatska hipotenzija pa opet uticaj na seksualnu funkciju
kao što je impotencija.
Antipsihotici mogu da izazovu različite oblike aritmija., potencijalno fatalnih. Dakle, mogu da ih izazovu.
I konačno, antipsihotici u hroničnoj terapiji, utiču na metabolički status pacijenta i poremećaj metaboličkog
statusa mogu da predisponiraju pojavu kardiovaskularnih bolesti.
Kreće se sa neurološki neželjenim  efektima, za osnovne studije dovoljno je znati 5 neuroloških neželjenih
efekata:

1. akutna distonija - javlja se brzo po početku terapije - to su spazmi lica, vrata. Posledica su blokade
dopaminskih receptora. Antiparkinsonik može i da potvrdi dijagnozu i da leči akutnu distoniju
2. akatizija - odnosno motorni nemir, pacijenta ne drži mesto. Javlja se na nekoliko dana po nekoliko nedelja
terapije - kod nekoga će se javiti posle 5 -60 dana, a kod nekog posle 65 dana - znači posle nekoliko dana
do posle nekoliko nedelja. Mehanizam nije poznat i može da zahteva smanjenje doze ili promenu leka.
Antiparkinsonici nisu delotvorni _____37:00
3. parkinsonizam - uči se i iz patofiziologije trijas bradikinezije, rigiditet mišića i tremor. Isto nastaje nakon
nekoliko dana do nekoliko nedelja terapije. Veći je rizik kod starijih pacijenata. Posledica je blokade
dopaminskih receptora i antiparkinsonici mogu da olakšaju simptome.
4. neuroleptički maligni sindrom - sličan po manifestacijama malignoj hipotermiji koja se sreće u
anesteziologiji ( više reči o tome kada se priča o anesteziji ). Može da bude fatalna. Javljaju se izrazit
rigiditet mišića, groznica, nestabilnost krvnog pritiska. Može da se javi nakon nekoliko nedelja do meseci
terapije. Posledica je antagonizma dopaminskih receptora, a terapijske mere su suportivne, dakle
usmerene ka održavanju vitalnih funkcija uz primenu pre svega dantrolena. Dantrolen je lek izbora.
5. tardivna diskinezija - tardinus je kasni - vrlo neprijatno neželjeno dejstvo. Obično zahvata regiju lica i
usta, ali može da bude i rašireno, da zahvati i ekstremitete. Teška kontrola pokreta i nevoljnih pokreta.
Javlja se nakon nekoliko meseci i godina terapije. Posledica je supersenzitivnosti dopaminskih receptora.
Često perzistira i nakon obustavljanja terapije, tako da mogu da se vide pacijenti koji su primali
antipsihotike tokom više godina, koji ne primaju više, a koji imaju jasne neurološke deficite ovog tipa.
Naravno, videli ste na par mesta antiparkinsonici, međutim, antiparkinsonik koji deluje na dopaminske receptore,
direktno, aktivacijom dopaminskih receptora ili indirektno, tako što povećava sintezu  dopamina, on može da
izazove simptome psihotičnosti, tako da to nije srećna kombinacija. Imamo direktni farmakodinamski
antagonizam - primer jednog antipsihotika i jednog leka koji aktivira dopaminske receptore.
U okviru kardiovaskularnih rizika postoji jedna posebna kategorija koju treba znati samo na nivou osnovne
informacije, a to je rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja - moždani udar i to pre svega kod pacijenata
sa demencijom koji primaju antipsihotike. Nema jasnog mehanizma ove povezanosti ali to je trostruko
povećavanje rizika.
Što se tiče aritmogenog dejstva ovi lekovi imaju malu tendenciju produženja QT intervala. Ovo je posebno
zapaženo sa nekim predstavnicima koji se generalno izbegavaju. Ovde su navedeni, ali ne moramo da ih pamtimo
- tioridazin je na neki način rodonačelnik te grupe; pimozid se često pominje - pimozid je još uvek registrovan
kod nas; Postoje generalne preporuke o preuzimanju koraka za smanjivanje rizika od produženja QT intervala. To
je jedan od razloga zašto treba izbegavati uporednu primenu  antipsihotika.
Konačno, što se tiče metaboličkih efekata, pogledajte realni podaci o promenama telesne mase posle 10 nedelja.
Olanzapin i klozapin oko 4kg posle 10 nedelja. Taj trend ne prestaje. Imamo pacijenta na hroničnoj terapiji
antipsihoticima oni su i po 10, 15, 20, 30kg teži nego pre početka terapije. Ne mora da se javlja kod svakog ali je
konzistentne tendencije. Povećanje telesne mase uporedo sa dislipidemijom i oštećenom kontrolom glikemije na
neki način se smanjuje osetljivost tkiva na dejstva insulina. Dakle kod svih pacijenata koji se leče antipsihoticima
treba pratiti pojavu znakova hiperglikemije, ali ako već postoji dijabetes melitus treba uvesti rigorozne mere
praćenja. Naravno i redovno merenje telesne mase. Dakle neki minimum kod ovih pacijenata je da se redovno
meri telesna masa.
Pogledajte, gojaznost je često slučaj kod ovih pacijenata, preko trećine. Češće su pušači u odnosu na opštu
populaciju, u nekim ispitivanjima čak 80% pacijenata sa shizofrenijom su pušači. Dijabetes je čest, hipertenzija,
dislipidemija ... svi ovi faktori udruženo imaju za posledicu veliko povećanje kardiovaskularnog
/cerebrovaskularnog rizika ovih pacijenata.
I ovde imamo neku optimalnu šemu kod ovih pacijenata na terapiji - telesna masa, obim struka, krvni pritisak,
glukoza natašte, lipidni profil. Ovi pacijenti istovremenao moraju da se prate i kao kardiovaskularni pacijenti. To
je važna informacija. Moraju da se tretiraju, smatraju kardiovaskularnim pacijentima bez obzira što možda u
momentu uvođenja terapije ne postoje znakovi kardiovaskularnih oboljenja.
Vezano za smernice, naravno farmakoterapija je mnogo široka. Generalno se danas preporučuje da se terapija
kreće sa atipičnim antipsihotikom mimo klozapina. Zatim da se zameni drugim atipičnim antipsihotikom ako prvi
nije delotvoran, pa onda da se razmišlja o uvođenju klozapina. Klozapin je lek koji ima najbolji profil kliničke
delotvornosti i najgori profil  bezbednosti. Klozapin izaziva agranulocitozu kod jednog procenta paciejanta. On
zahteva merenje odnosno praćenje krvne slike jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja, a posle nešto ređe ali
konstantno praćenje krvne slike. Ali naravno klozapin nije lišen metaboličkih neželjenih efekata. Nije lišen
potencijala da taj pacijent postane kardiovaskularni pacijent. Dakle primena antipsihotika danas je zasnovana na
proceni da je u koliko je moguće najbolje kontrolisati stanje primenom atipičnih antipsihotika mimo klozapina, a
ako nije moguće primenom klozapina i konačno tipičnog antipsihotika. Među atipičnim antipsihoticima danas se
u svetu daje prednost risperidonu. Jedan važan razlog je taj što je njemu već poodavno istekala patentna zaštita
tako da postoji veliki broj generičkih preparata odnosno proizvoda i on je dostupan za zdravstvene fondove tako
da je risperidon praktično kod nas u ovom momentu jedini atipični koji se nalazi na listi pozitivnih lekova. Taj
proces će se menjati narednih godina jer vidimo da ovi lekovi gube patentnu zaštitu. Postoje i injektabilni
antipsihotici namenjeni za dugotrajnu terapiju kod  pacijenata koji loše sarađuju jer kod ovih pacijenata je veliki
problem kompilansa. Ovi pacijenti nekada u akutnim psihotičnim epizodama ne mogu nikako da se nateraju na
saradnju osim fizičkom prisilom a to se ne sprovodi nigde osim u bolnici "Laza Lazarević". Oni samo tamo imaju
pravo da primene fizičku prisilu a to u praksu znači da vezuju pacijente za svaku ruku i nogu pa onda dalje šta
treba da se radi.
Tako da priča o antipsihoticima ima više strana koje uključuju i onu marketingšku odnosno ______.49:00

Naredna terapijska klasa su stabilizatori raspoloženja

Ova klasa ima jednog suštinskog predstavnika, a to je litijum. Pored toga 3 primarna antiepileptika: valproat,
karbamazepin, lamotrigin. Po svojim terapijskim efektima,odnosno primeni mogu da se smatraju alternativom
litijumu kao stabilizatoru raspoloženja. Dakle kada kažemo stabilizatori raspoloženja to je litijum uz alternative -
tri antiepileptika koji imaju adekvatne rezultate u kliničkim ispitivanjima. Što se tiče farmakoloških profila ovih
antiepileptika radiće se više kada se budu radili antiepileptici. Mi smo na uvodnom času videli da kod bipoloarnog
pormećaja populacije postoje te nefiziološke plus (+) faze manije i hipomanije i nefiziološke minus (-) faze
depresije ____50:55 i ovo je jedna od brojnih ilustracija te dvojnsosti stanja, a potpuno je jasno svako od nas jeste
u situaciji da se nalazi u ____ raspoloženja samo je pitanje intenziteta.
Zašto ova naslovna stranica time magazine? Ovaj decak ima 9 godina i sa dijagnozom je bipolarnog poremećaja.
To je posebno pitanje, poseban probelm ulaska psihotropnih lekova u  pedijatrijske ordinacije. Nije ni mesto ni
vreme da se o tome priča ali generalno se nikada ne može smatrati da ti farmakološki profili psihofarmaka koji se
odnosi na odrasle ljude mogu tek tako da se prenesu, transportuju na pedijatrijske pacijente. Konkretno ovaj jeste
počeo da prima neki od stabilizatora raspoloženja. Kada se u toku vremena prati tok bipolarnog poremećaja mi
imamo neke izmene faza i zapravo veliki deo života se ovi pacijenti nalaze u nekoj od epizoda. U terapiji
bipolarnih poremećaja ono što jeste važno da zapamtimo posebno se razmatraju akutna manična ili mešovita
epizoda ( kod mešovite epizode postoje i znaci depresije) drugo akutno depresivna epizoda i treće faza eutimije
odnosno normalno raspoloženje. U toj fazi eutimije stabilizatori rspoloženja treba da obezbede da eutimija se
održi odnosno da ne nastupi nova epizoda depresije ili manije. Pristup terapiji zavisi od toga da li je pacijent
prethodno bio nasa dugotrajnoj preventivnoj terapiji, na toj terapiji održavanja stabilizatorima raspoloženja. Ako
jeste, često se u epizodama depresije i manije ide na povećanje doze stabilizatora raspoloženja, a po potrebi i na
uvođenje dodatnog leka.
Vidimo lekove za koje je američka agencija za lekove odobrila za primenu kod bipolarnih poremećaja u fazi
održavanja, odnosno u fazi manije. U odnosu na prvi slajd videćete da postoje neke kontradiktornosti. Tamo je
rečeno da karbamazepin jeste stabilizator raspoloženja a ovde kaže da je usvojen samo za terapiju manije. Ovde
ima dosta razlika između zvanično usvojenih indikacija i terapijske prakse. Primećuje se da među ovim lekovima,
pored litijuma, i pored lekova za koje je rečeno da predstavljaju alternativne stabilizatore raspoloženja - valproata,
karbamazepina i lamotrigina, vidimo i veći broj antipsihotika od kojih su neki namenjeni ne samo za terapiju
manije već i za održavanje odnosno koji na neki način oponašaju stabilizatore raspoloženja. Sva ova terminologija
je arbitralna - videli smo u toku prethodnog perioda da se antidepresivima češće leče pacijenti sa anksioznim
poremećajima nego anksioliticima. Kvetiapin koji je antipsihotik koristi se kod depresivnih poremećaja.
Antidepresivi se koriste kod psihotičnih poremećaja. Tako da i ovo ne treba da zbuni ali generalno farmakološka
klasifikacija je data pa kažemo da je kvetiapin antipsihotik, olanzapin je antipsihotik, a da nisu stabilizatori
raspoloženja.
Sada jedna realna slika terapije tokom više od dvadeset godina kod pacijenta sa bipolarnim poremećajem gde se
vide fluktuacije doza litijuma i  vidi se da je jednog momenta kod tog pacijenta uveden i litijum u momentu kada
se javila epizoda manije. Generalno kod bipolarnog poremećaja je veći problem ako se javi ili ako se ponovi
epizoda depresije. Depresija kod bipolarnog poremećaja je najteža za tretman i u depresiji kod bipolarnog
poremećaja se najviše izvršavaju suicidi. Znači psihijatri imaju veliki problem sa pacijentom sa bipolarnim
poremećajem kod koga se ponavljaju epizode depresije kao što je kod ovog pacijenta. Ovaj pacijent je kandidat za
doživotne terapije, ovde nema mnogo nade da će terapija bilo kada da se obustavi. Bipolarni poremećaj
pojedinačno upravo najviše možda od svih psihijatrijskih poremećaja koje mi sa farmakološkog aspekta
obrađujemo je kandidat za doživotnu terapiju.

Litijum
Litijum je uveden kod bipolarnog poremećaja još 1949. godine, ali tek tamo negde od 1970. je široko prihvaćen u
svetu. Molekulski mehanizam nije dovoljno razjašnjen ali se zna sledeće: Li ulazi uz natrijum kroz kanale
membrane koji su propustljivi za natrijum. Na taj način Li dospeva u ćeliju a kada dospe u ćeliju smatra se da na
neki način oponaša jone Mg-a i time uspeva da inhibiše nekoliko enzima. Dakle Li inhibiše enzim koji prevodi
inozitol-di-fosfat u inozitol -mono-fosfat, inhibiše enzim koji prevodi inozitol mono-fosfat u inozitol i inhibiše
jednu kinazu koja se označava kao kinaza glikogen sintaze -tri (GSK-3). To su 3 enzimska ciljna mesta litijuma.
Ti efekti su slični efektima magnezijuma u nekim fiziološkim koncentracijama ali su naravno potencirani. Postoje
podaci da u mozgu pacijenta koji hronično prima litijum dolazi do promene koncentracija kateholamina i
smanjenja koncentracije cAMP-a. U svakom sliučaju Li utiče na veliki broj mehanizama transdukcije signala jer
ako ako se pogleda inozitol-fosfatski ciklus na shemi on je vezan za različite receptore kao što su alfa 1-
adrenergički receptori. 5HT2 -ip receptora, kao što su muskarinski receptori m1,3 i 5,histaminski H1 receptori.
Dakle veliki broj receptora indirektno biva afektovan pod dejstvom hronične primene litijuma.
Litijum se koristi u profilaksi odnosno u terapiji održavanja, ali i terapije epizoda kod bipolarnog poremećaja,
dakle kada se javi epizoda često dolazi do povećanja doze litijuma. Zatim ima tradiciju primene kao
augmentacijska terapija kod unipolarne depresije kao što se kod unipolarne depresije često koriste atipični
amtipsihotici augmentacijski. I konačno tretman agresivnog i samo-oštećujućeg ponašanja. Dakle Litijum ulazi i u
domen tetmana pacijenata sa psihotičnim manifestacijama tako da čak postoji ispitivanje litijuma u terapiji i same
shizofrenije.
Litijum ima malu terapijsku širinu s toga zahteva merenje koncentracije u plazmi. On se koristi u obliku litijum-
karbonata ili litijum-citrata. A naravno aktivan oblik je jonski on je monovalentni.
Izaziva veći broj dozno zavisnih neželjenih efekata: imamo tremor i zamor bez uzroka, neurološki. Litijum je
poznat po tome da može da izazove nefrogeni dijabetes insipidus pa se javlja poliurija. Litijum je poznat po tome
da može da izazove poremećaj tiroidne žlezde pre svega hipotiroidizam. Litijum može da dovede do povećanja
broja leukocita - leukocitoze, da dovede do edema što jeste povezano delom i sa promenom bubrežnje funkcije.
Toksičnost litijuma se javlja već u rasponu terapijskih koncentracija. Dakle ovih 1 miliekvivalent (mEq) ili
mmol/L jeste istovremeno i neka realna vrednost trapisjke koncentracije , negde 0.6 do 1-1.2 ali vidimo da i pri
tim koncentracijama može da se javi i letargija, iritabilnost, mučnina i taj litijumski tremor . Pri višim,
supraterapiskim koncentracijama - dezorijentacija, konfuzija, dizartrija -otežan govor, a pri visokim
koncentracijama delirijum, fascikulacije, generalizovane konvulzije. Litijum je odličan primer leka sa malom
terapijskom širinom koji zahteva vrlo preceznu vibraciju_____66:40 kalkulaciju preračunavanja doze. A
zapamtili smo da u uslovima pojava epizoda manije ili depresije često psihijatri mora da povećaju dozu. Litijum
generalno bolje kontroliše samo epizodu manije od epizode depresije. Nije tako neobično pa je zato skrenuta
pažnja - epizoda depresije kod ovih pacijenata može da bude vrlo teška za ____77:00
Što se tiče valproata i karbamazepina oni su međusobno slični, a lamotrigin se razlikuje. Oni se koriste u kontroli
akutne manične faze. Imaju odložen efekat u poređenju sa visokom dozom litijuma ili sa atipičnim
antipsihotikom. Generalno delotvornost je bliska litijumu ali oni smanjuju učestalost javljanja, trajanja i težinu
maničnih i depresivnih perioda odnosno oni mogu da budu alternativni lekovi u terapiji održavanja kao
stabilizatori raspoloženja dok lamotrigin sa druge strane jeste važan lek u kontroli bipolarne depresije. Ono što je
rečeno da litijum sam ne može sjajno da se kontroliše.
Kako se u praksi sprovodi terapija? Manični i mešoviti pro___68:52_epizode zapravo leče se litijumom,
valproatom ili atipični antipsihotici. To je neka lista alternativa. Kod depresije ono osnovno je povećati dozu
stabilizatora raspoloženja ali ako treba uvesti dodatni lek mnogo je teža situacija. Kod manične epizode ima šta da
se koriguje tu je litijum, tu je valproat, tu su atipični antipsihotici, tu je i karbamazepin, ali kod epizode depresije
tu je pre svega lamotrigin jer, možda nas iznenađuje što do sada nisu ni jednom pomenuti antidepresivi ali
antidepresivi nemaju za indikaciju bipolarnu depresiju - oni nisu indikovani kod bipolarne depresije iako je
klinička slika depresije kod bipolarnog poremećaja veoma slična slici unipolarne depresije. Jedan psihijatar ne
može da razlikuje te dve slike ako nema odgovarajuću anamnezu. Iako je klinička slika vrlo slična, antidepresivi
nisu lekovi koji se koriste u terapiji bipolarne depresije. Tu je litijum, tu je lamotrigin. Narovno ne atipični
antipsihotici generalno, ali i tu postoje pokušaji. Ako su slučajno antidepresivi korišćeni kod ovih pacijenta oni
moraju da se obustave pri javljanju manije, pri pojavi epizode manije antidepresivi moraju da se obustave.
Šta se dalje zna o primeni antidepresiva kod bipolarnog poremećaja? Oni značajno povećavaju rizik od manije u
uslovima neke produžene primene. Mogu da izazovu brze neke ciklične promene raspoloženja a nema dokaza da
smanjuju suicide kod ovih pacijenata. I generalno su manje delotvorni od stabilizatora raspoloženja kod ovih
pacijenata a tu se misli pre svega na litijum i lamotrigin vezano za depresiju kod bipolarnog poremećaja. Prema
tome, vezano za antidepresive kod bipolarnog poremećaja - oni imaju izvesnu ulogu u pokušaju lečenja
refrakternih epizoda depresije tamo gde litijum i lamotrigin u visokim dozama nisu uspeli da izvuku pacijenta iz
epizode depresije.
Jeste li videli onu realnu sliku na onoj vremenskoj skali - te epizode kod ovih pacijenata traju prilično
dugo,mnogo duže nego kod unipolarne depresije.
Ova partija___73:10 stabilizatori raspoloženja je kao što vidimo sastavljena od nekih odsečaka, krhotina priča o
drugim lekovima: tu su antiepileptici, atipični antipsihotici, tu su antidepresivi. I samo taj litijum koji je zapravo
prvi moderan psihofarmik. Sećate se, hlor-promazin 1950.godina, a litijum je uveden 1949. godine, ali u toj grupi
stabilizatora raspoloženja litijum je odmenjen samo u malim brojevima antiepileptikom. Svi ostali lekovi ne mogu
da se smatraju stabilizatorima rspoloženja bez obzira što čak i neki antipični antipsihotici jesu dobili indikaciju
kontinuirana terapija održavanja.
Završena je priča o psihofarmacima u koje spadaju antidepresivi, anksiolitici, antipsihotici, hipnotici, stabilizatori
raspoloženja. Neke psihofarmake generalno ne obrađujemo specifično na osnovnim studijama kao što su
psihofarmaci koji se koriste kod poremećaja pažnje i hiperaktivnosti kao što je metil-fenidat, neke hipnotike
takođe ne obrađujemo, odnosno neke lekove koji se koriste kod poremećaja spavanja kao što je natrijum-oksibat
koji se koristi kod epilepsije ali generalno, psihofarmake koji se najviše koriste široko obrađujemo. Psihofarmaci
imaju i kod nas veliku ulogu u opštoj populaciji.
Znate li koji je psihofarmak najpropisivaniji u Americi danas, iz koje klase, pri tom to ne znači da taj lek najviše
novca zarađuje? A šta mislimo kod nas, koji se najviše koriste? Kod nas se najviše koriste benzodiazepini. I u
Americi se najviše koriste altrazolam - preko 50 miliona recepata godišnje, ali njegova cena je možda 10 dolara, a
cena olanzapina je 500 dolara bila dok ne izgubi patentnu zaštitu, a kad olanzapin izgubi patentnu zaštitu i
njegova cena biće 10 dolara.
Što se tiče zavisnosti od psihofarmaka generalno najveći potencijal izazivanja zavisnosti imaju anksiolitici
odnosno benzodiazepini, manji potencijal imaju antidepresivi a njamanji potencijal imaju antipsihotici. Naravno
mera zavisnosti jesu fenomeni koji se mogu videti nakon nagle obustave terapije, dakle to je mera fizičke
zavisnosti, a mera psihičke zavisnosti jeste čežnja ili žudnja za dejstvom leka koja uslovljava da taj pacijent nakon
završetka terapije ima potrebu, želju da ponovo dođe do psihofarmaka i tu je odnos opet sličan - anksiolitici,
antidepresivi, antipsihotici s tim što među antipsihoticima ima onih za koje se smatra da imaju veći potencijal za
izazivanje zavisnosti kao što je kvetiapin, ali kvetiapin se jako puno primenjuje kod depresije.
dalje nastavljamo sa lekovima koji se uglavnom koriste kod neuroloških oboljenja s time što lekovi koji se koriste
kod Alchajmerove bolesti se mogu takođe smatrati psihofarmacima - to su lekovi koji utiču na kogitivne funkcije,
a tu se misle na inhibitore acetil-holin-esteraze koji su već pominjani kada je rađen parasimpatikus.
ANTIPSIHOTICI I STABILIZATORI RASPOLOŽENJA - Miroslav Savić

Psihotični poremećaji
Psihoza je simptom mentalne bolesti koji karakteriše iskrivljeni ili nepostojeći osećaj realnosti
Pored psihotičnih poremećaja, psihoza može da bude prisutna kod poremećaja raspoloženja (manija, velika
depresija), adikcije, demencije, delirijuma

Shizofrenija (ispravno i šizofrenija)

 Emil Kraepelin “Dementia Praecox’ (1896)

 Blueler “Schizophrenia”
 Nastup: adolescencija ili rana odraslost

• Klinički sindrom koji se karakteriše mešavinom

1) pozitivnih = psihotičnih simptoma (sumanosti i halucinacije)
2) negativnih (slabljenje ili gubitak niza afektivnih i motivacijskih funkcija: gubitak motivacije, siromaštvo
misli i jezika, nesposobnost doživljavanja zadovoljstva, gubitak interesovanja)
3) kognitivnih
4) afektivnih
5) motornih simptoma
6) dezorganizacijom govora i ponašanja

KARAKTERISTIKE SHIZOFRENIJE
Tok shizofrenije - Teorijski model faza

DSM‐IV‐TR Kriterijumi za shizofreniju 295.XX

A - Karakteristični simptomi – dva ili više od navedenih, tokom jednog meseca, ili kraće ako je lečeno:
1. Sumanutosti
2. Halucinacije
3. Dezorganizovani govor
4. Dezorganizovano ili katatono ponašanje
5. Negativni simptomi
B - Socijalna/radna disfunkcija
Jedno ili više područja funkcionisanja, kao što su rad, međuljudski odnosi ili briga o samome sebi
C - Trajanje
‒ Kontinuirani znakovi poremećaja javljaju se tokom najmanje 6 meseci
‒ Mora da uključi najmanje mesec dana (ili kraće u slučaju uspešnog lečenja) simptome koji
zadovoljavaju kriterijume A
‒ Može da uključi razdoblje prodromalnih ili rezidualnih simptoma

Neuropatologija
 Neurorazvojna hipoteza
 Neurodegenerativna hipoteza
 Dopaminska hipoteza
 Glutamatergička hipoteza

**Hipoteze nisu međusobno isključive

Antipsihotički tretmani pre 1951

Dopaminska hipoteza: Shizofrenija je izazvana ekscesivnom dopaminskom aktivnošću mozgu

Sredinom 1970-ih zapaženo je da klinička potentnost lek koreliše sa njegovim afinitetom za D 2 receptore

Philip Seeman

Seeman et al. 1975, 1976

Creese et al. 1976
DOPAMINSKI PUTEVI

Oslobađanje dopamina izazvano amfetaminom povećano je kod pacijenata sa shizofrenijom

Laruelle et al 2003

Oslobađanje dopamina izazvano amfetaminom izaziva pozitivne simptome

Laruelle et al, 1996

Povećana gustina D1 receptora kod pacijenata sa shizofrenijom sugeriše smanjenu aktivaciju (ushodna regulacija)

Abi-Dargham et al, J Neurosci, 2002

Povećana gustina D1 receptora kod pacijenata sa shizofrenijom u dorzolateralnom pefrontalnom korteksu koreliše
sa deficitima radne memorije

Abi-Dargham et al, J Neurosci, 2002

Re‐formulacija dopaminske hipoteze

 Imaging studije pokazuju gubitak tkiva u frontalnim režnjevima, kao i smanjenu aktivaciju
(“hipofrontalnost”, pre svega odnosi se na dorzolateralni prefrontalni korteks)
 Spekuliše se da deficit aktivacije D1 receptora u prefrontalnom korteksu doprinosi negativnim
simptomima i kognitivnom deficitu

Reformulisana dopaminska hipoteza šizofrenije

Stepen vezivanja D2 receptora dobro predviđa postizanje kliničkog efekta

Stepen vezivanja D2 receptora dobro predviđa i EPS/akatiziju

Mezolimbička hiperaktivnost= pozitivni simptomi psihoze

5HT-DA interakcija

5-HT2 vezivanje risperidon vs. haloperidol

Risperidon 5‐HT2 & D2 okupiranost

Serotonin-dopamin interakcije

Serotonin-glutamat-dopamin-GABA interakcije

Glutamatna teorija

 Antagonisti NMDA receptora fenciklidin, ketamin i dizolcipin izazivaju psihotičke simptome kod ljudi
 Smanjena koncentracija glutamata i gustina receptora za glutamat u mozgu pacijenata sa shizofrenijom post
mortem
 Strijatni GABA‐ergički neuroni koji se projektuju u talamus i čine „senzornu vratnicu“, hipotetički su
uključeni u razvoj šizofrenije
 Glutamat ekcitira, a dopamin inhibiše ove neurone: previše dopamina, ili premalo glutamata onemogućuje
funkciju vratnica i neinhibisani/neselektovani senzorni ulazi “bombarduju” koru velikog mozga
 Dodatno, sugeriše se da smanjena aktivacija NMDA receptora može da bude značajan element u razvoju
kognitivnih deficit
Kontroverza
• CATIE (Clinical Antipsychotic Trial of Intervention Effectiveness in Schizophrenia) i CUtLASS (Cost Utility of
the Latest Antipsychotics in Severe Schizophrenia) studije su pokazale da
1. antipsihotici druge generacije (DGA) nisu efektivniji ni bezbedniji sa aspekta ekstrapiramidalnih
neželjenih efekata u odnosu na antipsihotike prve generacije (APG)
2. klozapin jeste delotorniji od drugih DGA kod refrakterne šizofrenije
3. PGA jesu troškovno‐efektivniji od DGA

• Obe studije su trpele velike kritike, ali je izvesno da, u proseku, njihovi nedostaci ne nadmašuju nesavršenosti
velikog broja studija koje su sponzorisali originatori atipičnih antipsihotika koji su pod patentnom zaštitom
Globalno tržište antipsihotika 2008 .
Indikacije za antipsihotičke lekove
∙ Shizofrenija
∙ Shizoafektivni poremećaji
∙ Akutna kontrola manije
∙ Augmentacija kod terapije depresije antidepresivima
∙ Kod teške anksioznosti, psihomotorne agitacije, ekscitiranosti i violentnog ili ugrožavajuće
impulsivnog ponašanja, kao adjuvans u kratkotrajnoj kontroli ovih stanja
∙ Tourette-ov sindrom
∙ Huntington-ova horeja i balizam
∙ Mučnina i povraćanje kod terminalne bolesti (gde drugi lekovi nisu efikasni ili nisu dostupni)
∙ Nepodnošljivo štucanje
∙ Kvetiapin: depresija u bipolarnom poremećaju
∙ Olanzapin: terapija održavanja u bipolarnom poremećaju
Po pravilu, kod većine indikacija, doziranje treba da bude nisko na početku terapije, a zatim da se pod
pažljivim nadzorom postepeno povećava do postizanja optimalnog doziranja u okviru preporučenog raspona
doza

Dokazi za off‐label primenu prema: Maglione M, et al. Off‐Label Use of Atypical Antipsychotics: An Update.
Rockville (MD): Agency for HealthcareResearch and Quality (US); 2011 Sep
Promet kvetiapina prema indikacijama, 2008.

Propisivanje antipsihotika je poraslo sa 6.9% (1996‐1999) na 14.5% (2004‐2007) poseta psihijatru zbog
anksioznih poremećaja kod kojih nije bilo ko‐morbiditeta za koje je FDA indikovala primenu antipsihotika

Comer JS, Mojtabai R, Olfson M. National trends in the antipsychotic treatment of psychiatric outpatients with
anxiety disorders. Am J Psychiatry 2011; 168: 1057-65.
Kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizici

∙ U randomizovanim placebo kontrolisanim ispitivanjima u populaciji pacijenata sa demencijom utvrđeno

je približno 3‐struko povećanje rizika od cerebrovaskularnih neželjenih događaja pri primeni pojedinih
atipičnih antipsihotika. Mehanizam ovog povećanja rizika nije poznat. Antipsihotike treba koristiti sa
oprezom kod pacijenata sa faktorima rizika za moždani udar
∙ Lekovi koji pripadaju terapijskoj klasi antipsihotika mogu da izazovu produženje QT intervala.
Perzistentno produženje QT intervala može da poveća rizik od malignih aritmija. Prema tome,
antipsihotike treba koristiti sa oprezom kod osetljivih osoba (sa hipokalijemijom, hipomagnezijemijom ili
genetskom predispozicijom) i kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularnih poremećaja, npr. QT
produženjem, značajnom bradikardijom (<50 otkucaja u minuti), skorašnim akutnim infarktom miokarda,
nekompenzovanom srčanom insuficijencijom, ili srčanom aritmijom. Treba izbegavati uporednu primenu
više antipsihotika

Srčane aritmije

• Lekovi koji pripadaju terapijskoj klasi antipsihotika mogu da izazovu produženje QT intervala, što je
posebno zapaženo sa tioridazinom, pimozidom, droperidolom i.m., haloperidolom i.v.
• Perzistentno produženje QT intervala može da poveća rizik od teških aritmija
 • Shodno tome, antipsihotike treba primenjivati sa oprezom kod prijemčivih osoba (sa hipokalemijom,
hipomagnezemijom ili genetskom predispozicijom) i kod pacijenata koji u anamnezi imaju
kardiovaskularne poremećaje kao što su produženje QT intervala, značajna bradikardija (<50 otkucaja u
minuti), skorašnji infarkt miokarda, nekompenzovana srčana insuficijencija, ili srčana aritmija
• Treba izbegavati uporednu primenu drugih antipsihotika

Procenjeni dobitak telesne težine posle 10 nedelja

Neželjeni metabolički efekti

 Povećanje telesne mase, dislipidemija i ištećenje kontrole glikemije

 Kod pacijenata koji se leče bilo kojim antipsihotičkim lekom, treba pratiti pojavu znakova i simptoma
hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a kod pacijenata sa dijabetes
melitusom ili faktorima rizika za dijabetes melitus treba redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi i
znakove pogoršanja njene kontrole. Potrebno je redovno merenje telesne mase. Najizraženiji efekat na
telesnu masu imaju klozapin i olanzapin (u proseku, povećanje za oko 4 kg tokom prvih 10 nedelja
terapije)

Kardiovaskularni faktori rizika i shizofrenija

Obrazac praćenja pacijenta na terapiji antipsihoticima

Stabilizatori raspoloženja

 Litijum

Valproat
Karbamazepin
Lamotrigin
Longitudinalno praćenje toka bipolarnog poremećaja

U terapiji bipolarnog poremećaja, posebno se razmatraju akutna manična ili mešovita epizoda, akutna depresivna
epizoda, i faza eutimije (normalno raspoloženje), u kojoj treba prevenirati pojavu novih epizoda poremećenog
raspoloženja. Pristup terapiji epizoda poremećaja raspoloženja zavisi od toga da li je pacijent prethodno bio na
dugotrajnoj preventivnoj terapiji

Lekovi koje je američka FDA odobrila za primenu

kod bipolarnih poremećaja, u fazi manije, odnosno u
fazi održavanja (sa godinom odobrenja u zagradi)

Promene raspoloženja kod pacijenta sa bipolarnim poremećajem

Molekulski mehanizam dejstva litijuma nije dovoljno razjašnjen

 Inhibicija inozitol fosfataze

 Inhibicija kinaze glikogen sintaze‐ 3 (GSK‐3)

Iako Li+ ulazi u ćelije kroz jonske kanale kao mimetik Na +, smatra se da u inhibiciji ovih enzima oponaša Mg2+

Postoje podaci o izmenama koncentracija kateholaminskih medijatora i smanjenju koncentracije cAMP

Litijum

Terapijska primena:
 Profilaksa (terapija održavanja) i terapija epizoda kod bipolarnog poremećaja
 Augmentacijska terapija kod unipolarne depresije
 Tretman agresivnog i samo‐oštećujućeg ponašanja (mutilacija = sakaćenje, unakaženje)

Neželjeni efekti i rizici:

 Mala terapijska širina
Pratiti koncentraciju u plazmi! Raspon terapijskih koncentracija 0,5 ‐1,5 mmol/L, s time da je raspon
1‐1,5 mmol/L prikladan za akutnu epizodu manije ili hipomanije, a 0,5 ‐1 mmol/L za dugotrajnu
profilaksu
 Neurološki: tremor, zamor
 Renalni: nefrogeni diabetes insipidus
 Tiroidni: hipotiroidizam
 Drugi: leukocitoza, edem

Toksičnost litijuma
Valproat i karbamazepin

Primena:
 kontrola akutne manične faze ‐ odložen efekat (delotvornost bliska litijumu)
 ↓ učestalost javljanja, trajanje i težinu maničnih i depresivnih perioda

Lamotrigin
Primena :
 kontrola bipolarne depresije

Atipični antipsihotici i antidepresivi u bipolarnom poremećaju

 Terapija maničnih/hipomaničnih i mešovitih epizoda treba da se otpočne lekovima kao što su litijum,
valproat ili atipični antipsihotici, uključujući aripiprazol, olanzapin, kvetiapin, risperidon i ziprasidon kao
monoterapiju
 Svi vodiči se slažu oko obustavljanja eventualno prethodno primenjivanog antidepresiva
 Postojeći antidepresivi nemaju terapiju epizodu bipolarne depresije kao prihvaćenu indikaciju

Primena antidepresiva kod bipolarnog poremećaja

 Značajan rizik od manije
 Može da izazove brze ciklične promene raspoloženja
 Nema dokaza da smanjuju mortalitet (izvršeni suicidi)
 Generalno manje delotvorni od stabilizatora raspoloženja u prevenciji relapsa depresije
Ghaemi SN et al. Bipolar Disorders. 2003;5:421-433.

Stabilizatori raspoloženja, posebno litijum i lamotrigin, imaju prednost u akutnom i profilaktičkom tretmanu
epizoda bipolarne depresije: antidepresivi imaju ulogu u pokušaju lečenja refrakternih epizoda
Ugresić – Bol i analgetici

Putevi bola

 Sa neurona broj 1 oslobađaju se supstanca P (pain) (tj. transmiter bola) i glutamat koji sada deluju na
neuron broj 2
 Glutamat deluje na više tipova receptora; na neuronu 2 dovodi do brze depolarizacije, a preko drugog tipa
receptora otvara Na+ i Ca2+ kanale (brzina delovanja se meri u ms)
 Supstanca P razdražuje neuron 2 ali deluje sporo => otvara Na+ kanale (brzina delovanja nekoliko s)
 Na+ kanali se otvaraju da bi se razdražio neuron 2
Ca2+ kanali => Ca2+ stimuliše NO- sintetazu u neuronu 2
 NO je difuzibilni gas; difunduje iz ćelije i vraća se na neuron 1 i pojačva oslobađanje glutamata
 Na ovaj način je akutni bol preveden u dugotrajan hroničan bol tj. tako se danima održava bol
 Mehanizam gašenja bola je na istom mestu gde i nastanak bola (preko kolaterale neurona 1)
 Umetnuti mali neuroni stvaraju GABA-u i enkefaline => oni gase aktivnost neurona 2
 Dakle na istom mestu je nastanak i gašenje bola: kapija za bol

* posebni fenomeni bola:

1. hiperalgezija => pojačanje bola i dugotrajno održavanje i ide preko oslobađanja NO

2. alodimija => podražaj koji nije bol izaziva bol
npr. Udarac čekićem po prstu => akutan bol, ali nas prst boli danima jer dolazi do nekroze tkova =>
medijatori zapaljenja, prostaglandini povećavaju ostljivost perifernih reciptera za bol, a histamin,
bradikinini, H+, serotonin draže ove sada visoko osetljive receptore; ako ovakav prs samo dotaknemo
( pri n.c nema bola) osećamo jak bol => dokle god traje zapaljenje osećamo bol)

* U mozgu pratimo spinotalamički neuron (tj. neuron broj 2)

 neuron 3 je perceptivna komponenta bola => možemo odrediti intenzitet, kvalitet, kvantitet bola
 bočna grana spinotalamičkog puta ide u limbičke strukture => ovo je emocionalna komponenta bola:
strah, ljutnja, plačljivost
 iz senzornog korteksa i limbičkih struktura neuroni idu u frontalni korteks => TU NASTAJE BOL => bol
je udružena perciptivna i emotivna komponenta
 iz senzornog korteksa (gde je percepcija), iz limbičkih struktura (gde su emocije) i iz spinotalamičkog
puta skupljaju se informacije => u dnu IV moždane komore tj. u periakveduktalnom kanalu sive mase
informacije se udružuju i prebacuju na umetnute GABA neurone koje idu na 3 strukture:
1. na locus ceruleus iz kog polaze noradrenergički neuroni
2. na rafe nuclei => serotoninski neuroni
3. enkefalinski neuroni
 svi ovi neuroni vraćaju se nazad kroz kičmenu moždinu i završavaju na neuronu broj 1 i oslobađaju NOR,
serotonin, enkefaline tj. endogene opoide. Svi oni koče aktivnost neurona broj 1 => smanjuje se
oslobađanje glutamata i supstance P (ovo je spinalna anestezija => na nivou kičmene moždine
(supraspinalna analgezija je na nivou mozga)

*opoidni receptori se nalaze:

1. presinaptički na neuronu broj 1, na njih deluju silazni putevi iz mozga;

2. na neuronu broj 2 => na njih deluju endogeni opioidi iz kolaterale;
3. receptori se nalaze na GABA neuronima koji koče aktivnost silaznih puteva => morfin koči
GABA-neurone, pa se oslobode putevi NOR-a, serotonina => oni koče aktivnost neurona 1;
4. u limbičkom sistemu => osoba se distancira od bola => emotivno smirivanje
 od intenziteta i frekvencije impulsa zavisi da li ćemo bol osetiti ili ne
Bol i analgetici

Bol ima najkomplikovaniji i najznačajniji farmakološki _____

Koliko čula imamo? Uglavnom vid, sluh, miris i ukus, uglavnom ta 4. Još imamo dodir, temperaturu i bol.Sedam
čula. Šta je osmo čulo? Instinkt, predosećaj.
Danas pričamo o bolu i analgeticima.
Dolorem sedare divinum opus est – sveti bol božansko je delo. Osnovni zadatak farmakoterapeuta, kolege koji
preporučuje lekove, je naučiti veštinu lečenja bola. Bol je neprijatno senzorno iskustvo koje se vrlo teško opisuje,
ali sem iskustva šta je bol? Bol je prevashodno fiziološki signal, znak da se u organizmu nešto dešava, da se
dešava neka patološka promena i da treba nešto učiniti da se otkloni ta promena. Prema bolu treba postupiti vrlo
racionalno, a to znači ne treba odmah čim se pojavi bol lečiti analgeticima. Često je bol jedini dijagnostički znak.
Ništa drugo ne oseća samo bol. Bol nas upućuje da se dešava nešto što narušava integritet našeg organizma. Treba
kad to je moguće definisati uzrok bola, pa posle toga dati analgetik, lek protiv bola.
Postoji tri uzroka nastanka bola – to je oštećenje tkiva, mehaničko oštećenje tkiva; to je ishemija, to je tipičan
ishemičan bol – na primer napad angine pectoris. Šta boli? Boli to što je srce u ishemičkom ___ i treći uzrok bola
su hemijski medijatori koji se oslobađaju u našem tkivu i koji draže receptore za bol.
On ima 2 komponente: perceptivnu i emotivnu.
Percepcija – „ja imam bol“ – znam gde me boli, kako me boli i koliko me dugo boli – dakle to je percepcija.
Emocionalna komponenta bola – je psihička obrada i to je ona patnja koja se javlja kod bola. Bol nosi sa sobom
patnju.
Analgetici su lekovi koji stišavaju bol pri očuvanoj svesti – ovaj drugi deo rečenice „ pri očuvanoj svesti“ je vrlo
bitan – ako nema svesti, nema ni bola.
Gde nastaje bol? Bol ne nastaje tamo gde smo se udarili već u kori mozga nastaje bol. Ako nema svesti nema ni
bola. Sva stanja 5:10 nervnog sistema pa i san između ostalog, prekidamo percepciju bola. Analgetici su lekovi
koji uklanjaju, stišavaju bol ali pri očuvanoj svesti – to je definicija analgetika.
Ispitivanje analgetika je vrlo komplikovano kada su u pitanju ljudi. Kod eksperimentalnih životinja (Maja
pokazivala na vežbama „ cold plate“– topla ploča, a i druge neke metode) u suštini životinji se nanosi bol, pa se
da analgetik i gleda koliko životinja manje reaguje na bol. To je kod životinja. Kod ljudi je to daleko
komplikovanije jer pacijenta moramo da pitamo koliko ga boli – pacijent odgovara koliko ga boli.
Za to se koriste vizuelne skale. Na vizuelnoj skali je 0 – nemam bol, a 10 – je neizdrživ bol. Onda pacijent
otprilike procenjuje koliki je taj bol od 0 do 10. Dakle, nema druge mogućnosti nego da pitamo pacijenta koliko
ga boli.
Pre priče o lekovima treba znati puteve bola.
Idemo na periferiju.
Mehano-receptori registruju sve što se dešava na kori, sluznicama, u potkožnom tkivu i muskulaturi ali do granice
bola.
Čekić – ako se udarimo po prstu čekićem uključuje se drugi tip vlakana – Aβ –dodirna i ovo je normalna
motorika. Kada imamo bol tu se javljaju Aδ – vlakna. Kada se udarimo po prstu u tom trenutku iz tkiva oslobodi
se bradikinin i histamin koji nadraže receptore i dobijamo bolnu informaciju. Treći tip nerava na periferiji su C-
vlakna – ona reaguju na temperaturu i na hemijsku draž medijatora. Na ovim C-vlaknima nalaze se vaniloidni
receptori – kao vanila – vaniloidni receptori. To su polimodalni recptori. Znači ove receptore nadražuje sve što
delje agresivno na telo: temperatura, razne hemijske supstance, medijatori zapaljenja, a između ostalog i
mehanički pritisak na tkivo – polimodalni – na sve što je agresivno reaguju bolom.
Ovo su senzorna vlakna koja idu sa periferije. Tela senzornih vlakana se nalazi u senzornim ganglionima koji se
nalazi izvan tkiva – oni se direktno naslanjaju na tkivo. To su ____12:04 dendriti – evo ga telo u senzornom
ganglionu i zatim u zadnje rogove kičme ulazi akson. Akson se prekopčava na drugi neuron senzornog puta koji
prolazi na suprotnu stranu kičme i belom masom ide kao spino-talamički put. Dakle to je drugi put. Prvi je
periferni, a drugi je spino-talamički put. Aβ neuroni uđu u ganglion, izađu iz ganglion i oni odlaze direktno u
mozak. Na slici – ovo nije bol to je mehanika, to je pokret, a u put bola ulaze Aδ i C. Ovaj akson se grana – evo je
kolaterala – bočna grana, umetnuti neuron koji se takođe vraća na telo 2. neurona u okviru spino-talamičkog puta.
Ovo je ključna sinapsa. Znači povećava ____14:40
Sa završetaka prvog neurona oslobađaju se 2 supstance: supstancija P (pain-bol) i osnovni ekscitatorni
neurotransmiter u mozgu a to je glutamat. Supstancija P deluje na neurokininske receptore, dovodi do dugotrajne
depolarizacije ćelije koja traje nekoliko sekundi (za nervni sistem to je ogromno vreme), dok glutamat deluje na 2
tipa receptora: α-receptori – preko njih ide razloženje___16:29, depolarizacija ali kratkotrajno, meri se
milisekundama, kratko nadraženje i deluje na NMDA-receptroe. Oni otvaraju Ca 2+ kanale. Ca2+ aktivira enzim
NO-sintetazu, ćelija stvara NO. NO je gas, mala molekula, liposolubilan koja difunduje, izlazi napolje. Deluje na
presinaptički neuron i pojačava oslobađanje neurotransmitera. Na ovaj način se dobija bol transmisija.
Iz iskustva znamo da nas boli kada se čekićem udarimo po prstu,ali boli nas danaima posle toa. Znači postoji
mehanizam održavanja bola, dugog održavanja bola. S druge strane priroda nije dala samo da nas boli nego i da
ublaži bol. Kako – evo jedne petlje – kolaterala sa inhibitornog neurona.A inhibitorni neuron postoje GABA i
_____18:44 i enorfin koji koče aktivnost spino-talamičkog puta. Ova prva sinapsa između neurona 1 i neurona 2
se naziva kapija za bol. Na njoj se odlučuje da li će biti bola ili neće.
Spino-talamički put se prekida u talamusu. Od talamusa ide ka kori mozga 3. neuron.
1. neuron – periferni
2. neuron – spinotalamički
3. neuron – centralni neuron.
Treći neuron ide u senzor kore mozga. U senzornoj kori mozga nastaje percepcija bola – „ja imam bol, znam gde
je lokalizovan, koliko dugo traje, kakvog je intenziteta i kvaliteta“ – percepcija bola.
Od spinotalamičkog puta odvaja se kolaterala koja ide u limbičke strukture, u limbički sistem, gde se vrši
emocija na bol – to je patnja zbog bola. Zatim se iz senzorne kore i iz limbičkih struktura informacija šalje u
frontalni korteks – JAO! – bol – i tu nastaje bol. Kada se udruže informacije iz senzornog, odnosno perceptivnog
puta i emocionalnog puta tada nastaje bol.
Informacije iz senzorne kore mozga, iz talamusa, iz spinotalamičkog puta sakupljaju se u periakveduktalnoj sivoj
masi (peri – je pored, a akveduktalne strukture su one strukture u mozgu u kojima se nalazi likvor). To je masa u
srednjem mozgu ___ 23:00 i to je dno IV moždane komore i početak centralnog kanala, onog koji prolazi koroz
kičmu, kroz kičmenu moždinu. Sve ove strukture se sakupljaju u ovoj periakveduktalnoj sivoj masi, preklapačaju
se na inhibitorne neurone koji oslobađaju GABA. Evo pre ulaza, pa GABA. Ovi GABA neuroni završavaju se na:
1. rafa nuclei
2. locus cerleus-u
u jedrima koji se nalaze u produženoj moždini.
Iz rafa nuclei poloze nishodno neuroni koji oslobađaju serotonin, enkefaline, a iz locus cerleus-a neuroni koji
oslobađaju noradrenalin.
crtež - Ovo je GABA neuron koji se završava na perikakveduktalnooj sivoj masi odakle polaze ovi nishodni
neuroni i vraćaju se nazad u prvu sinapsu. Ti neuroni se vraćaju nazad – presinaptički, na završetak senzornog
neurona, na završetak 1. neurona. Tu se završavaju i oslobađaju serotonin, enkefalin i noradrenalin.
Serotonin deluje na 5-HT2 receptore, inhibitorne receptore, koji koče ulazak kalcijuma.
Enkefalin deluje na opioidne receptore koji isto to rade.
Noradrenalin deluje na α2 inhibitorne receptore.
Serotonin, enkefalin i noradrenalin deluju na inhibitorne receptore koji koče oslobađanje supstancije P i
glutamata.Šta to znači? Ova analgezija u prvoj sinapsi je spinalna – to je analgezija na nivou kičme, kičmene
moždine. A kakva je ova analgezija što ide odozgo? Supraspinalna – ona se opet vraća nazad u 1. sinapsu i zato
kažemo da je prva sinapsa kapija za bol.
Još samo jedan deo slike – što je više razgranat ovaj senzorni put, odnosno što je više razgranat ovaj prvi neuron,
što više talasa depolarizacije dolazi do ovog prvog neurona, što više, što češće, voltažno-zavisni Ca 2+ kanali
postaju sve osetljiviji i sve više propuštaju da ulazi jon Ca 2+. Što više ulazi jon Ca 2+ to se sve više i više oslobađa
neurotransmiter. _____29:44 ovde (na slici) imamo i voltažno-zavisne Ca 2+ kanale.
Smisao svega ovaga je jako jednostavan.
Impulsi_____30:16 sa Aδ vlakna – to su bolovi, mehanički i sa C-vlakana – temperatura i hemija, to je prvi
neuron, preklapaju se na spino-talamički put. Ovu prvu sinapsu zovemo kapijom za bol. Šta razgrađuju?
Razgrađuju supstancija P i glutamat.Šta održava bol? NO i voltažno-zavisni Ca kanali, to podržava bol. A šta se
protivi bolu? Inhibitorni neuron koji oslobađa GABA-u i endorfine – želudačne endorfine i takođe descendentnim
putem kojim se vraćaju nazad i koče aktivnost 1. neurona. Descendentnim putem koče aktivnost prvog neurona.
Analgezija na nivou kičmene moždine je spinalna, a analgezija na nivou mozga je supraspinalna analgezija.
Ajde da ponovimo:
Bolni impulsi sa periferije putuju preko prvog neurona i ulaze u zadnje rogove kičmene moždine – to je neuron
broj 1. Preklapaju se na spinotalamički put, to je neuron broj 2. Od spinotalamičkog puta ka kori mozga,
senzornoj kori mozga ide neuron broj 3 i to je percepcija bola. Imam bol. Spinotalamički put daje kolateralu koja
odlazi u limbičke strukture gde se vrši emocionalna obrada bola pa se onda udruže perceptivna i emocionalna
obrada i u frontalnom korteksu nastaje bol. Bol je kombinacija percepcije i emocije. Na nivou ove sinapse u kičmi
postoji kapija za bol. Onde se odlučuje da li će biti bola ili ga neće biti. Kako funkcioniše kapija za bol? Sa prvog
neurona oslobađa se supstancija P (to je jedan mali polipeptid,polipeptid- neurotransmiter) i glutamat.
Supstancija P deluje na neurokininske receptore, ulazi Na +, javlja se razdraženje. To je spora faza – nekoliko
sekundi čak traje ___ 34:20 impulsa. Glutamat deluje na 2 tipa receptora – α receptori, takođe ulazi/izlazi
adrenalin????34:29 ali brže – meri se u milisekundama i na NMDA receptore. Preko NMDA receptora ulazi Ca
jon, sintetiše se NO koji difunduje, ulazi u sinapsu i pojačava oslobađanje ekscitatornih i bolnih neurotransmitera
– pojačava oslobađanje bolnih neurotransmitera. Šta još održava i podržava, pojačava bol? To su voltažno-zavisni
Ca kanali. Što je više impulsa sa periferije, što je bol ozbiljniji, to ga treba pojačati i produžiti. Znači koliko god
više navire impulsa to kanali postaju sve osetljiviji, sve više propustaju jon Ca, a jon Ca sve više potencira
oslobađanje bolnih ekscitatornih neurotransmitera. Dakle imamo mehanizam bola i mehanizam podržavanja bola.
/facilitacije ... više u engleskoj literaturi wind-up ...tu ima pojačanje vetra/ .
Kočenje bola – kolaterala se uključuje na inhibitorni neuron. Inhibitorni neuron oslobađa GABA-u i naše
endogene morfine u ____36:17 ćeliji. Znači drže jednu hiperpolarizaciju preko kalijumovih kanala.
Hiperpolarizacija je kočenje aktivnosti te ćelije.
Ovo je sve bio spinalni bol.
Iz kore mozga, limbičkim strukturama izvinite
Iz talamusa i kolaterala spinotalamičkog puta udružuju se neuroni u periakveduktalnoj sivoj masi. Ubacuje se
inhibitorni neuron, GABA neuron. GABA neuron koči aktivnost puteva - serotninskog, enkefalinskog i
noradrenergičkog puta.
37:15_____ pa zato što morfin deluje na neurončić. Dokle god je GABA uključen, dotle su putevi inhibirani. Kad
je fino blokiran GABA oslobode se serotoninski, enkefalinski i noradrenalinski put. Gde se oni završavaju?
Završavaju se presinaptički. Oslobađaju serotonin, opioide i noradrenalin koji svi deluju tako što sprečavaju
oslobađanje ekscitatornih neurotransmitera.
Put bola je prvi neuron sa supstancijom P i glutamatom.
Održavanje bola je NO i voltažno-zavisni Ca2+ kanali.
Kočenje bola je inhibitorni neuron na nivou prve sinapse. Znači to su descendentni putevi koji idu iz
supraspinalnih struktura, vraćaju se nazad u prvu sinapsu i tu koče .
20 – Ugrešić

Pre priče o analgeticima ide priča o bolu, putevi bola.

Bol je svesna senzacija. Bol nas upozorava da se nešto dešava na periferiji. On nas tera da preuzmemo aktivnost
da uklonimo taj bol. Da nije bola često bi bili indiferentni prema mnogim bolestima, a čak mnoge bolesti imaju
samo jedan znak, a to je bol. Da nas ne boli zub ne bismo išli zubaru. Bol nas natera da preuzmemo određenu
aktivnost i on nam je dijagnostički od značaja.
Bol je svesna senzacija – svesna, kada nema svesti nema ni bola. Dok spavamo nema bola. Zašto kada pođemo na
hirurgiju nam daju protiv svesti? Kad nema svesti nema ni bola.
Kako bol nastaje i gde nas boli? Ne boli tamo gde se udarimo nego u glavi, u čelu.
Kakvi su putevi bola, kako nastaje bol treba razumeti da bi onda razumeli kako se bol leči.
Krećemo sa periferije.
Na periferiji postoje 2 tipa neurona koji prenose bolne informacije.
Jedan tip neurona su debeli neuroni tipa A. U ovim neuronima se nalaze receptori za histamin i bradikinin. To je
brzi bol – to su debeli nervi jer brzina ogromna – kada se udarimo, posečemo odmah dolazi do destrukcije tkiva,
oslobodi se histamin i bradikinin koji deluju na periferne nerve. To su bolni nervni završeci senzornih nerava. Na
njima se nalaze bradikiniski i histaminski receptori i to je taj brzi voz (odgovor)
Drugi tip vlakana .koji prenosi bol su C-vlakna. Ona nemaju mijelinski omotač i sporo provode impulse. Na njima
se nalaze vaniloidni receptori. To su polimodalni receptori a to znači na njih deluje sve moguće – toplo, hladno,
hemijski impulsi, kiseline, ishemija, sve ono što izaziva bolne informacije, drugi medijatori zapaljenja. Ovo je
univerzalni receptor koji prima bol. Sve što je van opšte fiziologije deluje ovde. Polimodalni receptor.
Informacije sa receptora se prenose na nerv. Na nervu se nalaze kanali za natrijum. Da bi se preneo impuls mora
doći do depolarizacije. Da bi došlo do depolarizacije mora jon natrijuma da uđe u ćeliju. Kanali za natrijum dakle.
Natrijum ulazi u ćeliju i teče preko ćelije, preko nerva kao što je poli______7:24-35
Gde su naši čuveni prostaglandini? NSAIL, aspirin kako deluju? Oni povećavaju osetljivost na druge medijatore
zapaljenja. Oni sami po sebi izazivaju vrlo blagi bol, sami prostaglandini, i to delujući na ove vaniloidne receptore
koji su nespecifični. Na njih sve moguće deluje. Ali suština je – crta- ovo su prostagladini i oni povećavaju
osetljivost ovih kanala koji provode. Kada blokiramo prostaglandinie aspirinom, brufenom, diklofenom, itd Na
kanali postaju neosetljivi na provođenje impulsa. Bez obzira što su receptori nadraženi nema ko da povede
impuls. To je analgetički efekat aspirina i drugih lekova iz ove grupe. Znači, povećanje osetljivosti nerava na
druge medijatore, odnosno kod efekta natrijumovih kanala.
Informacije sa periferije se prenose u kičmenu moždinu. Crtamo kičmenu moždinu, asimetričnu malo, zbog čega?
Kičmena moždina ima sivu i belu masu. Sve se prepliće. Nas interesuje zadnji koren kičmene moždine. Senzitivni
nervi ulaze u zadnji koren kičmene moždine i to je neuron broj 1 koji dovodi informacije sa periferije do zadnjeg
korena kičmene moždine. Odavde kreće neuran broj 2 – to je čuveni spinotalamički put. On dovodi informacije
prvo na suprotnu stranu (druga slika da seb bolje vidi) ide ushodno, ide u mozak. (Spina – pršljen kičmene
moždine) vodi preko drugog neurona informacije do talamusa. Talamus je ____spravica tipa13:13. Od talamusa
ide treći neuron u senzorni korteks. To je percepcija – ja imam bol, znam gde me boli, kako me bol, tajbol je oštar
tu, pulsirajući itd, znam koliko me jako boli.
Ovaj put daje bočnu granu. On se zove spinoglobuarni put – on vodi do limbičke strukture, a to je centar
emotivnog života čoveka. Tu se dešavaju emocije. Limbičkim strukturama se vrši emocionalna obrada bola ja
imam bol i zbog toga patim. Patnja koja se javlja usled bola nastaoje u emotivnom delu mozga. Ne u percepciji
već u emociji.
Zatim iz ovog centralnog dela, perceptivnog dela i limbičkih struktura, emocionalni deo, informacije se udružuju
u frontalnom korteksu (u čelo) i to je bol.
16:13__ Sad informacija neurona broj 1 informacija se prenosi na neuron broj 2 i tu postoje 2 puta: spinotalamički
i spinolumbalni. Spinotalamički put ide pruno_____pa dalje u centralni korteks, to je ta percepcija bola imam bol,
znam kakav je po kvalitetu i kvantitetu. Druga grana ovog puta ide u limbne strukture tu se emocionalno obradi
bol i zbog toga pati. Dalje se informacije prenose u frontalni korteks. I preko perceptivnog puta i ovog drugog
puta u frontalnom korteksu nastaje bol. Na početku je rečeno da je bol svesna senzacija – nema svesti nema bola.
Sa neurona broj 1 na neuron broj 2 oslobađaju se neurotransmiteri - to je supstancija P i glutamat. Glutamat je brz.
On kada se oslobodi odmah prenosi informaciju, a supstancija P je spra ali dugotrajna. Imamo dve komponente:
brzu i vrlo usporenu komponentu bola.
Prvo, supstancija P i glutamat razdražuju neuron broj 2, dovode do depolarizacije i prenose impuls sada tamo.
Ako je bol snažan, ako impulsi sa neurona dugo tbombarduju neuron 2 preko jednog tipa receptora otvaraju se
kanal za kalcijum. Kanali za natrijum su dali depolarizujući efekat, ali sada kada je bombardovanje, kada impulsi
stalno stižu, otvaraju se kanali za Ca. Ca uđe u ćeliju aktivira enzim NO-sin(te)tazu. NO- azot oksid, to je gas koji
je liposolubilan. U ćeliji ne ostoji depo NO jer ne postoji ni jedna membrana koja može da ga zadrži. Znači NO je
gas liposolubilan. Jedino kada bi u ćeliji bile vezikuleod stakla onda bi moglo da ga zadrži, a toga nema. NO se
uvek stvara ad hoc – po potrebi i odmah se oslobodi. Dakle aktivira se enzim koji stvara NO, sada, trenutno. Zbog
ovih osobina, i zbog hemijskih on se odmah oslobodi, vrati se u sinapsu nazad, u sinapsu izneđu neurona 1 i 2 i
daje, pojačava oslobađanje supstancije P i glutamata. Šta to znači? Bol se održava. Ko održava bol? Pa ovo stalno
oslobađanje NO. Šta to znači? Prst boli samo kada se posečemo? Ne. Boli nas danima posle toga. Neko mora da
održava bol. Tako se bol održava jer bol je zaštitna mera jer da nije toga ne bi pazili na povredu. I tek kad se
zaceli na periferiji proces, tada prestaje da nas boli. Sam nas organizam brani od sebe, od svoje lude glave, da ne
krenemo previše rano da počnemo da funkcionišemo sa povređenim ekstremitetom na primer. To je održavanje
bola – zaštitni mehanizam.
U ovoj prvoj sinapsi imamo ne samo provođenje bola negi i mehanizam održavanja bola.
Neuron broj 1 daje kolateralu, bočnu granu. Bočna grana beurona broj 1 je u vezi sa interneuronima, ovim malim
umetnutim neuronima koji se vraćaju nazad na neuron broj 2. Oslobađaju GABA-u koji je osnovni inhibitorni
neurotransmiter i enkefaline – naše unutrašnje morfine. Morfin je supstanca spoljašnja, a mi imamo svoje
unutrašnje morfine koji se zovu enkefalini, endorfini i tirofini___26:33. Mi imamo svoje unutrašnje morfine
kojima sami sebi ublažujemo bol. Ovi umetnuti neuroni oslobađaju inhibitorne transmitere GABA-u i enkefaline
koji zaustavljaju (slika – šta pojačava bo – pojačavaju supstancija P, glutamat i NO, a koči – koči GABA i
enkefalini) ova struktura ovde se zove kapija za bol. Od nje zavisi da li će bol proći ka mozgu ili će se prekinuti.
Tu su 2 igrača – jedan igrač igra ka bolu, a ovaj umetnuti igrač igra protiv bola. Sada je jačina 75% na snazi
igrača koji boli u odnosu na 25% na igrača koji sprečava bol. Treba još nešto da se zakoči bol. Sada je 75:25.
Očeigledno moramo imati još neki dodatak da se zakoči bol.
Idemo na mozak sada
Iz svih struktura koji učestvuju u obradi bola – iz svih struktura mozga dopremaju bol, vraćaju se informacije
nazad, to je talmus to je ____30:00 zona, limbičke strukture, hipotalamus ( u hipotalamusu su vegetativni centri –
kada nas boli razni simptomi vegetativni se javljaju)ž, informacija se vraća nazad iz mozga. U bazi mozga i zove
se pag.Radi se o periakvaduktalnoj sivoj masi. Mozak ima IV moždane komore. Sem komora likvora tečnosti koje
ima prave funkcije. IV moždana komora, to je donja, ona kod se spušta ima oblik levka (slika), u bazi mozga je.
Od nje počinje centralni kanal – to znači naša kičma je u kanalu i kroz taj kanal ide likvor. Peri je nešto pored,
akvadukt je kanal, pag je siva masa. Dakle kroz tu strukturu koja se zove pag slivaju se informacije iz viših
struktura mozga koje obrađuju bol. Pag je povezan sa 3 jedra i to preko GABA neurona, preko inhibitornih
neurona. Jedno jedro je rafa nuclei odakle polaze serotoninski neuroni, dalje locus cerleus odatle polaze
noradrenergički (NA) neuroni i rafa nuclei magnus, jedno veliko jedro iz kog polaze enkefalinski neuroni koji
oslobađaju naše unutrašnje morfirine.
Svi ovi neuroni se vraćaju nazad kroz kapiju za bol u kičmu i završavaju se presinaptički na neuronu 1.
Serotonin, noradrenalin, enkefalin iz svih onih_položaja idu na neuron broj 1___36:06 i prenose impuls na neuron
broj 2. To je onih 75% što je falilo, inhibicija 75%. 25% inhibicije nam je tu ova lokalna petlja u kapiji za bol, a
većina inhibicije od 75% nam otpada na inhibiciju koju nam omogućuje descendentni putevi iz mozga nazad u
kičmu.
Kakva je ova inhibicija (crtež)? Spinalna (u kičmi), a ova inhibicija (crtež) je supraspinalna jer se stiče iznad
spine, iznad kičme, supraspinalna inhibicija.
Iz svih struktura koje u mozgu obrađuju bol, informacije se vraćaju u bazu, ta je veza za 3 jedra, rafa nuclei, locus
cerleus i rafa nuclei magnum. Odatle kreću neuroni koji oslobađaju serotonin, noradrenalin i enkefaline. Svi se
oni vraćaju nazad, uključuju se presinaptički na nivou neurona 1 i gde nastaje njegova aktivnost. To je
supraspinalna analgezija.
Gde su to opioidni receptori, na šta to morfin deluje uopšte, gde to morfin deluje?
Ima 5 mesta na koje deluje morfin. Morfion ublažava svaki bol, apsolutno svaki bol jer ima 5 mesta delovanja.
Krenimo od broja tri.Na nervima periferno, ovim senzornim, postoje receptori (markirani na slici da se zapamte),
međutim brojnost tih receptora je jako mala. Da bi postogli analgeziju negde na periferiji sa morfinom, morao bi
morfin direktno da se ubrizga u zglob, u koleno na primer, ali to je nerealno jer pacijent, da bi postigao
koncentraciju morfina u zglobu toliko veliku da oseti bezbolnost tog zgloba moralo bi toliko velik. Tako da je
ovaj periferni efekat zanemarljiv. Postoji, može se eksperimentalno izazvati, ali je u praksi zanemarljiv.
Descendentne projekcije završavaju se presinaptički na neuronu broj 1. Na tom mestu morfin smanjuje ulazak
jona kalcijuma i smanjuje oslobađanje ekscitatornih transmitera supstancije P i glutamata.
Na interneuronima oslobađaju se enkefalini. On je postsinaptički. Na ovom mestu on izaziva hiperpolarizaciju
tako što povećava ulazak jona kalijuma, otvara kanale za kalijum. Njihov ulazak u ćeliju izaziva hiperpolarizaciju
i stabilizaciju membrane. Postsinaptički efekat morfina je otvaranje kanala za kalijum, hiperpolarizacija i
stabilizacija ćelijske membrane. To je u kapiji za bol.
Receptori za morfin se nalaze i u limbičkim strukturama. To je onaj deo mozga koji obrađuje emocionalnu bol.
Pacijent se distancira od bola. To je izuzetno značajno zato što kod teškog bola tipa raka, maligne bolesti. Oosoba
koja boluje od maligne bolesti je svesna od čega boluje, svesna da umire, oseća se krivom i sve to stvara veliku
tegobu kod pacijenta. Nije samo cilj oslobooditi pacijenta periceptivnog bola. Kod infarka miokarda pacijent koji
živi u ruralnim sredinama, bušmani i slično, kada ga zaboli grudna kost oseća strah od smrti. To je specifičan
strah. To distanciranje od bolesti i bola je izuzetno značajno. To je jako važna komponenta morfina naročito kod
infarkta miokarda i malignih bolesti.
Zatim morfinski receptori ulaze upravo … šta povezuje 2 jedra? GABA neuroni. A šta je GABA? GABA je
inhibitorni neurotransmiter. Kad damo morfin, on deluje na opioidne receptore izbaci, isključi GABA neurone,
oslobode se jedra: rafa nuclei, locus cerleus i rafa nuclei magnus, oni bombarduju prvi neuron, ovaj početni, jer on
ne oslobađa ekscitatorne transmintere. Šta je lokalna anestezija? Ubrizga nam zubar lokalnu anesteziju i radi neku
operaciju. Mi ne osetimo to zato što nema informaciju gde je bol. Ako je na periferiji sprečen prenos impulsa
prema mozgu nema bola. Ovo je onih 75% analgezije a to je kočenje prenošenje impulsa sa neurona broj 1 na
neuron broj 2.
Gde god da sečemo mozak i kičmenu moždinu imamo GABA-e 50%, samo GABA-e 50% i plus drugih
inhibitornih neurotransmitera. Šta to znači? To znači da u mozgu nije problem ekscitacija, problem je inhibicija.
Zašto? Mozak je uvek u ___ funkcije 48:00. Da bi sada uopšte slušali ovo predavanje na ns deluju brojni
spoljašnji faktori. Nosimo odeću na sebi – to je GABA receptor, sedimo. Imamo pritisak na stolicu. Isto ovo važi i
za glavu. Mislimo o nekim trećim stvarima, 100 stvari u glavi a ipak sluštamo predavanje. Šta to znači? Treba da
se pogasi sve ostalo, da se čuje samo jedna stvar. Da bi podigli jedan predmet moramo da uključimo bicepse, a
istovremeno treba isključiti triceps. Dakle nije problem rad, nego gašenje tricepsa. Tako radi i mozak. Ako
stavimo 2 elektrode na 80 volti šta će da se desi? Opšta konvulzija u organizmu. To je lako, lako je nama nadražiti
mozak ali treba pustiti samo funkciju jednu.
Putevi u mozgu kako izgledaju?
Imamo 2 puta. U jednom postoje silne veze, a te veze su prvashodno inhibitorne veze jer gase druge. Ti umetnuti
neuroni gde je GABA ___50:07? nema je nigde određeno. Postoji dakle sistem GABE. Da li on obavlja bilo koju
određenu funkciju? Ne, ona gasi sve ostale. Znači jedan kontakt sa drugim neuronom to je GABA – ja radim ti ne
radiš. Tu se uvodi sada pitanje zbog čega? Pa evo,_____50:30 ovde je bila jedna ___ malo se____receptori na
GABA neuronima. Kada damo morfin on sada blokira GABA receptore. Oslobode se, oslobode se generalno.
Mozak samo ___preko funkcije. Naš mozak je sistem preko funkcije. Obuzdavanje mozga je zadaća. 51:13
Blokiramo funkciju GABA neurona.
Lekovi koji inhibiraju GABA deluju kao konvulzivi, a to je bensendin. On pojačava GABA. Dakle kad god
pojačavamo GABA tose stišava aktivnost mozga, kad blokiramo GABA-u idemo u suprotnom smeru. Kada
blokiramo gaba-ergičke neurone, u pagu, oslobode se jedra i ona jedva čekaju da šalju informacije ___52:15
bezbednijim/bezbolnijim putevima i da koče ____52:17
52:17 - 54:32 – student pitaju prof. odgovara
Morfin i derivati morfina

Farmakoterapijski vodič – 5. izdanje

N02AA01
N-nervni sistem
02 – to su analgetici, opioidni analgetici, pa sledeći broj ukazuje da je to pre svega morfin. Sada treba pričati o
efektima morfina
Morfin je analgetik. Što bi rekli stari Englezi 56:22-56:28 jer to je nekad bilo moderno 56:30___.
Prva u Evropi, prvi lek 56:40___ drogue – malo drogiranje jer engleske kraljice su se drogirale opijum.
Svi mi težimo veštačkim rajevima. Ako mislimo da je konstanta i uslov života sreća, zadovoljstvo, ljubav,
bogatstvo, ravnoteža, uživanje mi (mladi) i treba da mislimo tako, ali sa godinama i iskustvom vidi se da je
konstanta i uslov života nesreća, tuga, neznanje, usamljenost. bol, neprihvatanje … ljudski život je jako tegoban.
U suštini šta imamo štap – to je psihička proteza to je štap. Neki ljudi ne mogu da izdrže koliko boli život. Neki
mogu da izdrže i uživaju u životu. Neki ne mogu da izdrže koliko boli život i moraju da imaju protezu i tu leži
veliki problem sa morfinom.
Morfin je supstanca koja deluje na opioidne receptore. Postoje 3 tipa receptora: μ – mi receptori, κ – kapa receptor
i δ – delta receptori. Osnovni receptori preko kojih se ostvaruju efekti morfina i drugih lekova ovog tipa su μ
receptori (Mi opioidni receptori MOP). Zbog te analgezije, zbog koje mi prevashodno koristimo morfin javi se
tolerancija. Tolerancija je smanjivanje početnog efekta. Znači moramo da povećamo dozu. Drugi efekat koji se
javlja je zavisnost. 14 dana posle početka davanja morfina kod svih ljudi sem kod onih koji trpe bolove se javlja
zavisnost. Morfin i bol su anatgonisti. Nikada bolesnik koji ima rak … morfin izaziva zavisnost zbog toga što
morfin obožava bol 60:00, ali morfin kod osoba koje nemaju fizičku bol, nego su psihičku bogalji i koji
upotrebljavaju morfin kao protivtezu/kontratezu kod njih se javlja tolerancija za najmanje 14 dana. I to velika
zavisnost. Pacijent ne može bez morfina više. To je deo njegovog organizma, to je psiha. Zašto? Zbog sedacije,
smiri pacijenta i dovede do euforije. Čovek je pobegao iz svog realnog sveta i dok god je pod morfinom on je van
realnog sveta. Problem morfinomana je taj što je to neizlečivo, potpuno neizlečivo. Ne može se bogalj izlečiti.
Njemu je morfin proteza, štap. Kad ima morfin on šeta ponovo. On se prirodno vraća morfinu, vraća se
bensendinu jer je psihičko stanje koje je indukovalo uzimanje morfina veoma fino. Uspeh lečenja morfinomana je
veoma nizak.
Ko se leči? Leče se klinci koji su početnici, koji se igraju malo sa morfinom, da probaju. Naročito je poguban
heroin.Heroin je diacetil morfin. Dobija se morfin plus anhidrid sirćetne kiseline. Hemijski je vrlo jednostavno.
Ima strahovit proboj na mozak. To je što posebno vole morfinomani, žude. Ubrizgaju u venu___62:40, a treba mu
10 sekundi da stigne krv u mozak, odmah počinje da deluje i u tom trenutku on više nije onaj stari. Posle toga
retko prekidaju jer se posle toga vraćaju u još jadniniji svet. Morfin izaziva brojne farmakološke efekte pored
analgezije. Analgezija deluje na ovih 5 mesta. Morfin smiruje, izaziva euforiju, Izaziva karateristične slike:
miozu. Tu nema tolerancije, uvek izaziva miozu i to nije efekat oji ide preko sfinktera pupile, preko mišića, onog
dela koji steže zenice, nego ide preko nerava oculomotriusa. Nervus ocolomotorius koji inerviše oko. Taj efekat
ide preko nerava. Uvek kod morfinomana su male zenice, tačkice.Jaka mioza.
Morfin deluje centralno, u mozgu, respiratorni centar i smanjuje osetljivost centra na ugeljen dioksid. Zbog čega
mi dišemo? Zbog kiseonika. A koji je regulator disanja? Da li je kiseonik? Ne to je ugljen dioksid. Imamo
apsurdnost. Ima još više apsurdnosti u fiziologiji gde upravo nije regulator funkcije ono zbog čega to radimo.
Smanjuje osetljivost respiratornog centra.Čovek neko vreme ne diše uopšte.Poveća se koncentracija ugljen
dioksida u krvi. Kad imamo ___65:17 ogromna količina, pacijent prodiše. Ako imamo _____ nekoliko dubokih
uzdisaja i izdisaja pri čemu otrovana osoba izbaci ugljen dioksid i opet ____ - Čein (Chaine) Štosovo (Stoch)
disanje je osnovni razlog smrti morfinomana.
Morfin smanjuje nadražaj na kašalj. (i to je centralni efekat). Ne koristimo morfin nego kodein zato što kodein
nema toliko visok stepen zavisnosti. Kodein je metoksi morfin. On se metaboliše samo 5% u morfin ali ipak i to
nije zanemarljivo. On nije _____ kao lek, ali je _____67:25 iako baš i kodein bi trebalo davati retko. Postoji lek
folukodin koji je vrlo prihvatljiv, snažan kao morfin ali nema taj tip zavisnosti, nema morfinski tip efekta.
Folukodin – antitusik ali danas se ne treba davati često.
Digestivni trakt – efekat morfina
Morfin smanjuje aktivnost digestivnog trakta, protulziju, rad creva sve do sfinktera. Morfin opušta muskulaturu a
steže sfinktere i tako zaustavlja svaku dijareju. To je moćan lek i ne samo morfin. Imamo loperamid lek vrlo
prisutan lek. On je periferni morfin. On deluje isto na receptor morfinske periferne receptore ali ne na CNS, ne
prolazi barijeru, to je razlika. Vrlo pristojan lek za lečenje dijareje. Da se zaustavi motilitet digestivnog trakta.
Gde se nalaze receptori za morfin u crevima? ___70:00 je verovatno jedan od najvažnijih delova organizma
uopšte. Šta je suština života? 2 funkcije postoje - Jedan je da se čovek reprodukuje, da se nastavi život, a da bi se
reprodukovali treba da se hranimo. Zbog toga u crevima postoji vlastiti nervni sistem.Bilo je reči ranije o tome –
anatomski i fiziološki. Ima 2 pleksusa koja se kreću od usta do rektuma. Dovoljno je da unesemo hranu i da to
radi samo od sebe. Kako radi glisata, šta radi glista, šta je sa njenim digestivnim traktom? Kkao se ona hrani?
Otvori usta i izađe na rectum – pa to je isto. Tu deluje krvni sistem Parasimpatikus samo malo modučiše te efekte
ali lokalni faktori su od velikog značaja i tako i treba da bude.
Morfin smiruje digestivni trakt.

Zamena za morfin
Šta je morfina, šta je ___72:00? Šta je aktivni centar72:15 Ugljenikov atom i od njega ide most od 2 ugljenikova
atoma i azota. Dakle to je aktivni centar morfina i svih drugih sličnih analgetika. Svi su dobijeni tako da je ova
struktura zadržana.
Sintetskim lekovima smo želeli da postignemo da budu snažni analgetici kao morfin a da ne izazivaju zavisnost
toliko.
Kod nas su od lekova kao zamene koje su dobijene modifikacijom morfina koriste: petidin , fentanil – daje se u
obliku flastera i to je tehnološki zgodna varijanta zbog dužeg dejstva. To su 2 preparata koja su baš zamena za
morfin.
Imamo čuveni preparat tramadol odnosno trodon.
Nikada zavisnici nisu naivni. Trodon + votka + pivo = dobitna a jeftina kombinacija. Treba znati tačno odnose,
nije svaki odnos dobitan.
____76:20 etanol sam po sebi deluje u tim velikim koncentracijama na neke receptore koji su metaboliti njegovi,
deluje na kalamidoidne receptore. Sam paracetamol ima efekte pomalo marihuane. β-blokatori – strelci na
Olimpijadi mlade, zdrave osobe u mokraći nađeni β-blokatori da ne drhte ruke koristili.
Trodon deluje tako što malo deluje na mi receptore ali on prevashodno deluje na nishodne serotoninske puteve, a
nije paragrafik – ne piše se na dupli recept, to je jedini lek koji se tako može dati).
Kod lečenja morfinomanije koristi se metadon. Metadon je vrlo sličan morfinu ali izaziva manju zavisnost.
Teorijski postoji mogućnost da morfin izazove jaku zavisnost i da čovek upadne u krizu i tada se zamenjuje lek
lekom koji izaziva manju zavisnost kao što je metadon, a ima terapijski iste efekte, mogli bi teoretski da izlečimo
pacijenta. Englezi su prvi to napravili, jedan racionalan pristup i napravili metadonske cente. Pacijent dođe u
ambulantu, tamo pred sestrom poije metadon, popije sa čašom vode, ona pogleda u usta da nije sakrio taj metadon
da preproda i na taj način on dobije svoju dozu. Zbog čega ovo rade? On ako ne dobije tamo taj metadon, on će
otići u prvu radnju da ukrade pare i da onda kupi na ulici metadon, odnosno morfin. Ovako je ipak jeftinije. Sada
se sve više prave metadonski centri. Metadon je preparat koji je vrlo sličan morfinu ali izaziva manju zavisnost i
služi kao pokušaj da na neki način opstane morfinoman, a da ne uđe u kriminal.
Antagonisti morfina
To su lekovi koji blokiraju morfinske receptore. Kao što morfin stimuliše receptore uvek postoji lekovi koji i
blokiraju receptore. Čuveni lek je nalokson. Nažalost kod nas u ovom trenutku niko nije registrovao nalokson,
nego se nalazi na listi intraventnog uvoza, a to znači da se neki lekovi, koji su neophodni na žalost, mogu uvesti i
bez registracije. ____82:08 isto uvozi nalokson i očigledno promet nije dovoljno veli da bi to opravdalo silne
troškove uvoza, registracije, serija itd.
Francuska ima 60 000 000 stanovnika, a Crna Gora 600 000. To je 1:100.Koliko bi trebala da košta registracija
leka u CG, a koliko u FRA. Ako je regustracija leka u CG košta tako da svako primi platu, npr 5000evra. A fra bi
trebalo 500 000. To nije logično. Ali ta CG je isto država i onda se njoj više isplati da uvozi a da ne registruje. Isto
i u Srbiji se više ne isplati registrovati. Ministarstvo lekova je postalo takvo da mora da se i moli i moli i moli da
bi se to registrovalo, ali niko neće da gubi na to. A baš ih briga za narkomane. Za klinike uvezu 100-200 ampula
koliko treba i to je to. Dakle nema ga u registru lekova ali ga ima na tržištu.
Naltrekson su tablete. Koristi se posle krize, kad morfinomanu oduzmemo morfin dloazi do apstinencije.
Morfinoman koji trenutno nema morfina prvo izgleda kao da je prehlađen, curi mu nos, svrbe ga oči, naježen ima
gušću kožu, uznemiren je i ne može da spava, uplašen je, nemiran je jako, jako savitljiv. To traje nekoliko dana.
Šta možemo da radimo? Imamo 2 opcije – ili da mu damo malo morfina ili metadona da ga malo smirimo. I tak
kriza traje 8-10 dana. Kad smirimo tu krizu onda možemo nešto da damo i oralnim putem, malo nešto da sliči
morfinu uz pshioterapiju po principu “nemoj molim te to je glupo i slično”, i kad se vrati na ulicu čeka ga diler
koji mu daje morfin i zato je ova priča vrlo problematična.
U terapisjkim dozama nema problema – nema zavisnosti, nema neželjenih efekata.

Kolegenica pitala za neuropatski bol – postoji realan neurološki bol i fantomski– ruka odsečena a boli. Teorija da
postoji povećana koncentracija kanala za Na koji su jako osetljivi i na svaki pokret reaguju ili druga teorija da se
sa obolelih nerava prenose informacije na zdrave nerve. Dijabetičari – bolovi u nogama jer propadaju omotači
nerava. Sam nervni sistem stvara bol.
Lekovi u terapiji oboljenja respiratornog sistema – Maja Tomić

Za početak da se prisetimo građe i funkcije respiratornog sistema. Vazduh udišemo dominantno kroz nos,
možemo i kroz usta. Farinks (pharynx) je ždrelo, larinks (larynx) je grkljan, tu se nalaze glasne žice, nastavak je
traheja (trachea) ili dušnik koji se račva u dva bronha (bronchus) koji se dalje račvaju u bronchiole (bronchioles).
Dakle to je bronhijalno stablo.
Na završecima bronhiola nalaze se alveoli _____1:04 mehuriće, one su izuzetno mnogo ____ i tu se upravo odvija
ona najznačajnija funkcija pluća, a to je razmena gasova 1:14____odnosno oksigenacija krvi.
Disanje je omogućeno radom respiratorne muskulature u koju ubrajamo međurebarne mišiće i diajfragmu.
Koje su to osnovne funkcije respiratornog sistema? To je snabdevanje krvlju kiseonikom, oslobađanje ugljen-
dioksida u alveoli da bismo ga izdahnuli i na taj način eliminisali. Respiratorni sistem učestvuje u regilaciji
telesne temperature preko izdahnute vodene pare. Zatim ičestvuje i u utvrđivanju i održavanju, regulaciji pH krvi.
Naravmo u funkciji govora, pevanja, čula mirisa.
Kako mi dišemo? Mi znamo da dišemo spontano, ali da imamo mogućnost i da voljno kontrolišemo disanje. Ovo
spontano regulisanje disanja potiče iz respiratornog centra koji se nalazi u produženoj moždini i koji dakle samo
od sebe šalje impulse motornim neuronima do respiratorne muskulature i diktira ritam udisaja/izdisaja. Taj
respiratorni centar prima niz modulatornih uticaja koji mogu da potiču iz drugih nervnih centara kao što je recimo
pneumotaksički centar koji se nalazi u ponsu i koji onemogućava, odnosno sprečava preterano dug einspiracijski
signal. Dakle on nekako ograniči taj inspiracijski signal i sprečava da ta inspiracija bude suviše dugačka. Zatim
modulaciju vrše i vagusna vlakna – to je tzv, Hering-Breurov reflex.
Šema – respiratorni centar – tu se vidi koji sve to uticaji, koje sve opšte signale prima da bi se formirao konačno
ritam disanja. Počeli smo da pričamo u ponsu, to se na slici ne vidi je pneumotaksički centar. Drugo što je veoma
važno je ovaj Hering-Breurov reflex – on kreće od istezanja u alveolama i negativno utiče na respiratorni centar –
ovaj refleks sprečava hiperinflaciju – prepunjenost pluća. Takođe, kada se završi jedna inspiracija taj refleks se
aktivira i šalje negativne impulse u respiratorni centar. To se dešava putem aferentnih vagusnih vlakana.
Veoma važni regulatori ritma disanja su parcijalni pritisak kiseonika pO2, ugljen-dioksida pCO2 i pH krvi. Ko
njih registruje? Njih registruju:
1. periferni hemoreceptori koji su smešteni u luku aorte i u karotidnim telašcima. Oni mere parcijalni
pritisak kiseonika. Takođe registruju pad pH (pH pada kada imamo hipoksiju). Na taj način formiraju
stimulatorne uticaje za respiratorni centar Kada padne parcilani pritisak kiseonika i kada padne pH, javlja
se manjak kiseonika i ovi receptori određenim putevima šalju impulse respiratornom centru da malo brže
dišemo da bismo dobili više kiseonika.
2. s druge strane veoma moćan stimulus za disanje i to registruje direktno respiratorni centar putem
centralnih hemoreceptora keste porast parcijalnog pritiska ugljen dioksida. Manjak kiseonika, a višak
ugljen-dioksida vrlo logično stimuliše disanje.
Ovo su hemijski modulatori rada respiratornog centra.
Pored toga na cnetar za disanje utiču i centri za gutanje, povraćanje – automatski prestaje disanje kada gutamo i
kada povraćamo.
Prilikom intenzivnog kretanja – kada se krećemo, kada trčimo ili imamo neku drugu radnju koju registruju
proprioceptori koji se nalaze na mišićima i u zglobovima____u rukama 6:59, ushodnim putevima se ti impulse
takođe projektuju u respiratorni centar i stimulišu disanje. 7:05_____ da bismo ispratili tu prekomernu mišićnu
radnju odnosno kretanje.
Na respiratorni centar takođe utiču ( i to jako) i emocionalni doživljaji.Kada se iznerviramo sve se zadišemo,
uzbuđenje npr. Eto to je emocionalni doživljaj i to putem limbičkog sistema, a kao što znamo limbički sistem je
centar naših emocija, a to mogu da budu i pozitivni i negativni uticaji koji regulišu, odnosno modulišu ritam
slanja impulsa iz respiratornog centra ka disajnoj muskulaturi.
Voljna kontrola disanja – možemo sami da utičemo na ritam disanja; kada neko kaže da “ ne dišemo” mi možemo
da ne dišemo – kao kod lekara kada nam kaže “ ajde duboko i jako disanje” mi možemo tako. Dakle imamo i tu
mogućnost da iz viših nervnih centara voljno konrolišemo disanje. S tim u vezi ima neka legenda, mit koji govori
o vodenoj biljci koja se zove ___8:30 i koja se zaljubila u običnog smrtnika i koji kao i većina muškaraca bio joj
je nevaran. I ona pošto jeimala posebne moći ona je njega proklela i rekla da će sada moćo da diše samo kada
misli o tome. I šta se desilo? Dok je bio budan on je disao, ali kada je krenuo na spavanje on je umro. Ovo je
samo mit ali se u krugovima farmakologije često pominje ova vilina kletva i koristan je da se zapamti voljna
kontrola disanja. Kada bi mogli samo voljno da dišemo ne bismo mogli da preživimo.
Sve to radi sam automatski respiratorni centa. Sve ovo drugo je samo modulatorni uticaj.

Regulacija funkcija bronhijalnih glatkih mišića, krvnih sudova smeštenih u plućima i žlezda respiratornog sistema

Koji su to aferentni putevi koji regulišu funkciju mišića bronhija, krvnih sudova pluća i žlezda? To su nadražajni
receptori vagusa, završeci nervosa vagusa koji inervišu gornje partije disajnih puteva i senzorna, konkretno C-
vlakna koja inervišu donje partije disajnih puteva. Kada se oni stimulišu, primera radi kada udahnemo neki
onečišćen vazduh koji je pun sumor-oksida SO2, dim cigarette takođe je hemijski agens koji može da izazove
kašalj recimo, amonijak; ili ukoliko se u respiratornom traktu oslobode medijatori zapaljenja (kao što se dešava u
astmi); ili ukoliko naglo izađemo na hladan vazduh ____10:53 – imamo jedan udar hladnog vazduha. To sve
registruju ovi receptor ii aferentnim putevima šalju impulse u više centre koji onda eferentnim putevima uzrokuju
kašalj, bronhokonstrikciju i sekreciju sluzi. To su sve neki zaštitni refleksi kako se naš respiratorni trakt sam štiti
od tih iritanata, nekih noksi koje potiču iz udahnutog vazduha ili se stvaraju kao odgovor na neke takođe nokse u
procesu zapaljenja respiratornog sistema.
Za sada je bitno zapamtiti da aferentni putevi idu preko mijeliziranih vlakana vagusa i preko senzornih C-nerava.

Sve je ovo deo vegetativnog nervnog sistema i o ovome je bilo reči a ovo je rezime gde se fokusiramo na stvari
bitne za ovaj čas

Eferentni put
Parasimpatički nervi su inkorporirani u zidove bronhija i bronhiola i oni inervišu bronhijalne glatke mišiće, krvne
sudove i žlezde. Smatra se da ovde postoje svi tipovi miskarinskih receptora, međutim za bronhokonstrikciju i
sekreciju sluzi najznačajniji su M3 muskarinski receptori.
Znači sada kao odgovor na one iritanse iz vazduha ili medijatore zapaljenja aktivira se vagus (znači imali smo
aferentna vlakna vagusa a sada eferentna vlakna vagusa) iz čijih postganglijskih vlakana se oslobađa acetil-holin
kao medijator i taj Ach izaziva bronhokonstrikciju, sekreciju sluzi posredstvom M 3 receptora. Postoje tu i ona tzv.
ne-adrenergička ne-holinergička vlakna – NANC( to su autonomna vlakna koja ne oslobađaju ni noradrenalin, ni
acetilholin nego recimo azotni oksid NO ili vazointestinalni polipeptid – VIP koji izazivaju bronhodilataciju).
Ova grupa je manje bitna jer manje lekova deluje na to. Recimo imamo lekove koji su antiholinergici koji su
važni bronhodilatatori i koji se suprastavljaju ovoj vagusnoj komponenti i koji blokiraju vagusom posredovanu
bronhokonstrikciju i sekreciju sluzi.
Simpatički nervi inervišu traheo-bronhijalne krvne sudove i žlezde ali ne i glatke mišiće!!! Bronhijalne glatke
mišići ne primaju simpatikusnu inervaciju ali su vrlo bogati ß 2 adrenergičkim receptorima. Ko sad deluje na te ß 2
adrenergičke receptore ako oni ne primaju simpatikusnu inervaciju? Cirkulišući adrenalideluje na njih. Endogeni
stimulus ovih ß2 receptora na bronhijalnim glatkim mišićima je samo cirkulišući adrenalin koji stiže tu kada su
one u situaciji”bori se ili beži – fight or flight”, u stresu. One na bronhijalnoj muskulaturi izazivaju dilataciju –
kada treba da bežimo ili da se bijemo mora da imamo puno kiseonika.
Dakle osim na glatkim mišićima bronhija i bronhiola ß2 adrenergički receptori smešteni su na mastocitima (to će
nam biti jako važno zbog astme), zatim na žlezdama i epitelnim ćelijama i njihovom stimulacijom tim
cirkulišućim adrenalinom na nivou bronhijalnih glatkih mišića ili na nivou žlezda (a rekli smo da tu već imamo
simpatikusnu inervaciju i tu već noradrenalin može da stimuliše sekreciju sluzi) nastaće bronhodilatacija,
inhibicija oslobađanja medijatora iz mastocita i povećanje mukocilijarnog klirensa. Ovi efekti su od izuzetnog
značaja u recimo terapiji bronhijalne astme gde će nam recimo ß 2 agonisti koji su zapravo egzogeni agonisti onih
bronhijalnih ß2 receptora imati veliki značaj.
Dakle, još jednom: simpatikusnu inervaciju ne primaju bronhijalni glatki mišići – već samo jrvni sudovi i žlezde
koje luče sluz. Ali imamo strašno puno ß 2 receptora baš u bronhijalnim glatkim mišićima i na njih fiziološki može
da deluje samo cirkulišući adrenalin kada se izluči u strsnim situacijama, ali imamo lekove koji su moćni
stimulatori, agonisti tih receptora i koji imaju izuzetno veliki značaj u terapiji astme jer vrše bronhodilataciju
dejstvom na ß2 receptore smeštene na bronhijalnim glatkim mišićima. Pored toga oni inhibišu oslobađanje
medijatora iz mastocita i povećavaju mukocilijarni klirens (videćemo kasnije kojim se višak te sluzi koja se stvara
iz te gornje partije uklanja iz respiratornog trakta).
Pored autonomnih vlakana i neka senzorna vlakna imaju i efektornu ulogu – znači ne samo što su registrovala
prisustvo nekih gasova u udahnutom vazduhu, hladan vazduh ili medijatore zapaljenja (to su ona C-vlakna), ona
mogu da oslobađaju, vrše neke efekte, imaju nishodno eferentnu ulogu – oslobađaju neke medijatore koji mogu
da izazovu inflamaciju i ta inflamacija pošto je posredovana nervnim ćelijana, neuronima, zove se neurogena
inflamacija.

Slika mukocilijarni sistem – respiratorni trakt je pokriven respiratornim epitelom. Epitel se sastoji iz tzv. cilijarnih
ćelija zato što one na svojoj površnoj membrane ka______ unutrašnjoj strani imaju cilije. Cilije su završeci koje
vizuelno izgledaju kao neke fine tračice koje imaju spospbnost kretanja. Pored cilija nalazi se mukus. Taj mukus
se sastoji iz 2 sloja. Sloj bliže _____apikalnoj strani cilijarnih ćelija je bogat vodom i elektrolitima, nije viskozan,
a zato što je bogat elektrolitima zove se soni sloj___18:50. Pored njega je vrlo viskozan, lepljiv gelni sloj – on je
pun mukopolisaharida. Čemu uopšte sve ovo služi? Pa ima zaštitni efekat. Mi kada dišemo mi udišemo
raznorazne čestice iz vazduha, bakterije, viruse, alergene, svašta-nešto i to što smo udahnuli mora iz pluća nekako
da se i izgubi jer to sve možda smeta. Onda se te čestice lepe za ovaj mukus a ove cilije koje se kreću u ovom
manje viskoznom gornjem _____dodirnom sloju teraju sada ceo taj mukus sa primesama ovih čestica odozdo-
nagore i na kraju oni” pređu preko puta” u jednjak. A u jednjaku i želucu nije toliko strašno pH 1 se ne preživljava
tako lako. Mukus stvaraju tzv. peharaste ćelije i ove žlezde o kojima je malo pre bilo reči koje imaju simpatikusnu
i parasimpatikusnu inervaciju i koje oslobađaju taj mukopolisaharid koji se smesti tu i (rečeno je koja je njegova
uloga).
Ovo se zove mukocilijarni klirens – znači čišćenje pluća od nekih stranih čestica.

Bronhijalna astma
Kada kažemo astma glavna asocijacija nam je gušenje. To je neki nagli napad astme u kome pacijent nema
dovoljno vazduha, guši se. Zbog čega nastaje napad? šta to provocira napad astme. Alergen – u najvećem broju
slučajeva jeste to uzrok. Na šta sve čovek može da bude alergičan? Na polen – polen kao allergen češće izaziva
alergijski rhinitis, ono curenje iz nosa, ali ima pacijenata koji imaju astmu i koji su alergični na polen; grinje koje
stvaraju kućnu prašinu; dlake od kućnih ljubimaca, perje, perjani jastuci – neko ko ima astmu može biti alergičan
na perje pa ne sme da spava na perjanim jastucima.
Bronhijalna astma se definiše na sledeći način : To je bolest koju karakteriše hronična inflamacija ili zapaljenje u
disajnim putevima. Nikada nas to u startu ne asocira – svi prvo pomislimo na gušenje, ali astma je hronično
zapaljenje disajnih puteva koja kao posledicu ima prekomernu osetljivost bronhijalnog stabla na različite
supstance i okidače i zbog te preterane reaktivnosti ili osetljivosti dešavaju se ti asmatični napadi koji
predstavljaju rekurentnu (javlja se povremeno), reverzibilnu (povratnu) opstrukciju disajnih puteva u odgovoru na
različite stimuluse.
Dakle astma je bolest kojju karakteriše hronična inflamacija disajnih puteva sa prekomernom reaktivnošću
bronhijalnog stabla zbog koje povremeno dolazi do reverzibilne opstrukcije disajnih puteva u odgovoru na
različite stimuluse.
Astma je vrlo česta bolest – danas u svetu oko 300 miliona ljudi ima astmu – oko 10 do 12 % odraslih osoba i oko
15% dece – to je najčešća hronična bolest u dece. Bolest je češća kod dečaka nego kod devojčica, a kada odrastu
onda postaje čeće kod žena nego kod muškaraca. Astma koja se javi u dečjem dobu, recimo u pubertetu, gotovo
može da se smiri, da kažemo da nestane, a onda da se ponovo javi u odraslom dobu. Ono što je još karakteristično
toje da bolest u najvećem broju slučajeva nije jako progresivna. Jednostavno kad neko ima astmu, on ima isti
stepen, istu težinu astme od početka pa do kraja života; nema da neko krene sa blagom astmom pa da vremenom
dođe do teške, nego onaj ko ima tešku astmu ima je u startu.
Ono što odmah treba da razgraničimo a to je da imamo alergijsku astmu i ona je prisutna u preko 80% obolelih od
astme. Činjenica da postoji neki allergen, jedan ili više alergena na kji se razvija ona reakcija preosetljivosti I tipa.
Stvaraju se IgE antitela koja su usmerena na taj allergen. Kad se dođe u ponovni kontakt sa tim alergenom ta IgE
antitela oblože mastocite, allergen se veže z ate IgE na mastocitima što prouzrokuje njihovu degranulaciju,
oslobađanje medijatora među kojima je dominantan histamin, a on izaziva bronhokonstrikciju, a pored histamina
mastociti oslobađaju i mnogo drugih medijatora koji su vrlo važni za patogenezu astme.
Dakle najčešća je alergijska astma. Međutim, postoje 10% obolelih koji ima tzv nealergijsku astmu. Ona se još
naziva intrinzička, a alergijska je ekstrinzična. Ona je astma koja je provocirana nekim spolajšnjim faktorom,
nekim alergenom. Postoje ljudi koji dobijaju astmu na ___26:20 to je ona exercise news astma ili astma izazvana
vežbanjem. Ti ljudi jednostavno nisu ni na šta alergični. Ako se rade oni kožni testovi, oni ni na jedan allergen ne
reaguju ali imaju astmu, npr tu indukovanu vežbanjem ili aspirin senzitivna astma. To nije alergijska astma.
Jednostavno ljudi koji imaju tu aspirin senzitivnu astmu dobiju asmatični napad kada popiju aspirin što se ne
može baš do kraja objasniti ali za sada se pretpostavlja šta se tu dešava – arahidonska kiselina kao što znamo se
metaboliše kroz 2 osnovna puta: ciklooksigenazni put i lipoosigenazni put. Aspirin blokira ciklooksigenazni put,
pa lipooksigenazni postaje dominantniji, a leukotrijeni su izuzetno moćni bronhokonstriktori. Na taj način se
objašnjava kako aspirin kod određenih osoba (ne kod svih) može da izazove tu aspirin senzitivnu astmu i ona ne
spada u alergijsku astmu. Ona spada u ovu nealergijsku astmu.
Inflamacija u vazdušnim putevima asmatičara nastaje kao rezultat dejstva alergena – kod alergijske astme, ili
nekih potpuno nespecifičnih stimulus na koje taj čovek inače nije alergičan na primer virusne infekcije ili
zagađivači iz vazduha. Bilo kako bilo, bilo da je to alergija kod čoveka koji ima ____28_19 konstituciju i ima
prisutne IgE antitela ili ovog drugog koji nije alergičan na ni na šta ali nepecifični stimulus kod njega dovede do
inflamacije, dakle bilo kako bilo mi dobijemo jednu inflamaciju i to jaku inflamaciju u traheo-bronhijalnom stablu
koju karakteriše prisustvo velikog broja eozinofila – to je i obeležje astme da postoji jedna velika količina
eozinofila kji posreduju toj inflamaciji. Ta inflamacija dovodi do prkeomerne osetljivosti disajnih puteva i sada,
kada dođe do dejstva nekog tzv. okidača koji može da bude ovaj allergen kod alergijske astme, ali koji može da
bude i nešto skroz drugo poput vežbanja, hladnog vazduha, sumpor-dioksida, različite čestice, dolazi do napada
astme.
Bitno je skrenuti pažnju i na sledeće: kod alergijske astme, koja je i najčešća i o kojoj će biti najviše reči, čovek
može da bude alergičan na jedan ili više alergena i da zbog toga postoji ta inflamacija, ta prekomerna osetljivost
traheo-bronhijalnog stabla, ali onda napad astme ne mora svaki put da bude prouzrokovan alergenom. Upravo
možda baš i neće jer ć eta osoba da sazna, ispitaće na šta je alergična, pa će te alergene da izbegava, ali će kod
njega napad astme da izazovu potpuno neke druge i nespecifični okidači upravo zbog toga što postoji prekomerna
osetljivost disajnih puteva.
Još jednom – osoba sa alergijom može da dobije napad ako dođe u kontakt sa alergenom, ali obzirom da ima
osetljive disajne puteve može da dobije napad i kada dođe u kontakt sa nekim drugim stimulusom na koja nema
IgE antitela, npr vežbanje – a kako imati antitela na vežbanje. Hladan vazduh, vežbanje isušuje pluća, ubrzano
dišemo i na neki način imamo iritaciju respiratornog sistema.
Kod ovih drugih, koji ni nisu alergični, kod njih su ti nespecifični stimulus izazvali inflamaciju i prekomernu
osetljivost, a okidači su neke nepecifične stvari.

Napad astme
Osnovna karakteristika je otežan izdisaj – ekspirijum, a ne udisaj. Teško on i udiše, ali mnogo teže izdiše, dakle
otežan je ekspirijum. On mora da koristi neku dodatnu snagu, dodatno da angažuje respirtornu muskulaturu kako
bi izbacio vazduh iz pluća. tako kod nekih hroničnih promena asmatičari imaju proširen grudni koš. Oni imaju
prekomerno vazduhom ispunjena pluća, nekako proširena is am grudni koš je uvećan upravo zbog toga što imaju
poteškoće da izbace vazduh iz pluća.
Tu je i gušenje, zviždanje, čuje se kako svira, kako diše, tu je i kašalj, u grudima. Često se napad javlja noću ili
rano ujutru i to je normalno (kasnije više).
Simptomi mogu da nestanu sponatano sami od sebe ili kao rezultat primene terapije.
Napad se završava produktivnim kašljem kojim se izbacuje beličast, gust, lepljiv sputum koji predstavlja odlivke
bronhija.
Kao odgovor na taj okidač imaćemo bronhokonstrikciju, prekomernu sekreciju sluzi – disajni putevi osim što se
suze, još se taj mucus izluči i dodatno ih opstruiše. Zato se na kraju napada izbacuje taj višak, taj sputum.

Patogeneza astme
Astma kao bolest, i napad astme, može da bude provociran izazvan alergenima ili nekim drugim nespecifičnim
stimulusom. Najčešće (preko 80% ljudi) to je dejstvo alergena kod alergijske astme.
Prvo kada deluje allergen nastaje reakcija preosetljivosti.
Makrofagne dendritične ćelije “pojedu” taj allergen, obrade ga i na svojoj površini izlože odgovarajuće njegove
delove koji su za njega specifični. Oni postaju antigen prezentujuće ćelije. Najvažnije antigen prezentujuće ćelije
su ove dendritične ćelije. One prezentuju taj alergen mastocitima (i mastociti koji se oblože IgE antitelima u
sledećem kontaktu sa alergenom oslobode veliku količinu histrramina i drugih medijatora). Dakle:
 prvi korak je aktivacija mastocita alergenima. Pored toga i mastociti se mogu degranulisati nespecifičnim
stimulusima. Oni ne odgovaraju samo na alergen nego i na recimo hladan vazduh. Ovi mastociti
oslobađaju ne samo histamin (za njega je već rečeno da izaziva bronhokonstrikciju), tu su još i
prostaglandin D2 (PGD2), leukotirjen C4 (LTC4) kao i faktor aktivacije trombocita (PAF). Oni izazivaju
bronhokonstrikciju koja se desi gotovo trenutačno kada čovek koji pati od hronične astme dođe u kontakt
sa alergenom ili tim nekim okidačem. To je rana faze astme i dešava se odmah. Stimulacijom makrofaga i
dendritičnih ćelija dolazi do one obrade i prezentacije antigena (o kojoj smo malo pre pričali) i aktiviraju
se takozvane T-helper 2 ćelije (TH2) i eozinofili.
 u drugom koraku sada mastociti i ove T H2 ćelije, kao i ove makrofage i dendritične ćelije oslobađaju neke
medijatore kao što su citokini (IL-4, IL-5, TNF-α, faktore rasta) koji sada zovu u pomoć one
inflamatorne ćelije koje kasnije stižu, a u ovoj situaciji, patogenezi astme, one ćelije koje se najviše tu
nakupe su eozinofili., a u manjoj meri i neutrofili.
 sada ti aktivirani eozinofili rade sledeće – oni su “dozvani” tu, tu su u velikom broju, aktiviraju se i
oslobađaju svoje medijatore od kojih su neki isti kao prethodnooslobođeni medijatori, a neki su i različiti
(tu su LTC4 i LTD4,(kasnije ćemo videti da se ti leukotirjeni nazivaju amenidinon, cistenidinon___26:30 i
izuzetno su važni u patogenezi astme odnosno hronične inflamacije) interleukin i različiti toksični protein
– neki od ovih toksičnih proteina mogu da oštete i epitel).Ovi medijatori su odgovorni za pojavu kasne ili
odložene faze napada astme. Dakle ovde imamo jednu trenutačnu fazu koja nastaje odmah prilikom
kontakta sa alargenom ili nekog nespecifičnog stimulus koji ne mora da bude samo nešto iz udahnutog
vazduha ili sportska aktivnost – to može da bude i emocionalni stres, a kod nekih osoba može čak da bude
i smeh. Znači dolazi do ong trenutnog napada – to je jedna stvar, a onda se pokreću ove druge ćelije koje
dovode do inflamacije i mogu izazvati kasnu, odloženu fazu napda astme koja se dešava nekliko sati od
pojave alergena ili tog okidača. I zato smo rekli da se to najčešće i dešava noću. Ovo se desi u toku dana –
kontakt, a onda posle nekoliko sati dolazi do odložene faze napada astme koja je još izraženija jer ovde
pred bronhokonstrikcije imamo i vazodilataciju, edem sluznice, hipersekreciju mukusa i aktivaciju
nadražajnih receptora vagusa i C-vlakana koji dovode do kašlja. Jedan od mehanizama ove bronhijalne
hiperreaktivnosti je što ove proteaze iz eozinofila oštete epitel i na taj način kao da ogole te receptore koji
su receptori za nadražaje i tako imamo tu hiperosetljivost. Vraćamo se na šemu – dejstvom alergena i
drugih stimulusa odmah se aktiviraju neke ćelije koje mogu trenutačno da izazovu napad, a to su
mastociti u prvom redu i to je ona brza, rana faza astme. Međutim, aktivacijom drugih ćelija od kojih su
najvažniji eozinofili dolazi do kasnije inflamacije koja (kao što ćemo videti) postaje hronična na kraju i
kao rezultat dejstva svih tih različitih medijatora mi imamo bronhokonstrikciju, hipersekreciju mukusa,
širenje krvnih sudova i izlazak ekstravazaciju, edem, a u kasnijoj fazi (na slici crveno označeno) dolazi do
hiperplazije – zadebljavanja tih žlezda, do stvaranja novih krvnih sudova, do hipertrofije i hiperplazije
glatkih mišića i do fibroze epitela.
  Dakle kao korak četiri imamo hroničnu inflamaciju gde nastaju neke trajne promene u traho-bronhijalnom
stablu u astmi. To su neke strukturne promene kao što su subepitelna fibroza, hipertrofiju i hiperplaziju
bronhijalne glatke muskulature – zadebljanje bronhijalne glatke muskulature, angiogenezu – stvaranje
novih krvnih sudova i hiperplaziju (uvećanje) ćelija koje luče mucus (dakle u sekretornim žledama
imamo taj mucus koji još više otežava izdisaj). Hronična inflamacija može da postoji čak i nekoliko
nedelja nakon kontakta sa okidačima ili alergenom

Na slici proporcije nisu ispoštovane, ali je napravljena tako da se vide svi ti delovi. Kao prvo – veliki krug
predstavlja glatki mišić bronhija, bronhije su hipertrofisane, zadebljane. Zatim ispod njega imamo krvne
sudove koji su prošireni, imamo edem u tom delu, pa imamo edem ispod epitela, zatim zadebljanu bazalnu
membranu epitela i ćelije su zadebljane, ćelije žleda su povećane i imamo hipersekreciju mukusa. Tako da
kod jedne hronične, teške astme bronchiole izgledaju ovako u odnosu na bronchiole zdravog čoveka.

sumiranje do sada:
ovo o čemu je bilo reči sada je ponovni kontakt sa alergenom.
Ono što smo pričali, prvi kontakt sa alergenom, pa ih pojedu makrofage i dendritične ćelije pa prezentuju
___41:55 pa se stvaraju IgE antitela, pa IgE antitela oblože mastocite – dakle mi već imamo u ovoj situaciji
postojeća IgE antitela Ovaj alergen koji deluje već na iritiran organizam kada je reč o alergijskoj astmi ili su
to neki drugi stimulus koji su u pitanju kod alergijske ili nealergijske astme…. ponovljena priča
43:50
Astma se dijagnostikuje kao prvo pacijent prijavi svoje tegobe lekaru i postoje testovi. Jedan od najznačajnijih
parametara je FEV1 koji predstavlja forsirani ekspiratorni volumen ___44:06. To je jedan parameter koji
pokazuje koji je to volumen vazduha koji u jednoj sekundi pacijent može da izdahne, jer rekli smo da je izdah
taj koji je najviše izražen kod pacijenata sa astmom.

Lekovi koji se koriste u lečenju bronhijalne astme dele se generalno u 2 grupe.To su naravno:
 bronhodilatatori u kojoj imamo 4 grupe i to su: β2-adrenergički agonisti,teofilin, antiholinergici
(antagonisti muskarinskih receptora) i antagonisti receptora za cisteinil-leukotriene
 kako je astma jedna hronična inflamacija traheo-bronhijalnog stabla, izuzetni značajnu ulogu u
terapiji astme imaju antiinflamatorni lekovi među kojima naravno glukokortikoidi su najmoćniji
antiinflamatorni lekovi i oni imaju izuzetno vliki značaj u terapiji bronhijalne astme. Pored toga, u
antiinflamatorne lekove spadaju i anti-IgE antitela (omalizumab – koristi se samo kod alergijske
astme) i tu su još lekovi koji su nekako potisnuti u današnje vreme. Mi smo ih spominjali kada smo
pričali o alergijskom rinitisu i to su tzv. stabilizatori membrane mastocita, dakle lekovi koji ne
dozvoljavaju da mastociti oslobode svoje medijatore Na-kromoglikat i nedokromil. Za primenu u
astmi treba da postoje i inhalacioni preparati međutim u našoj zemlji nemamo nijedan od ovih
registrovanih preparata tako da su ovi lekovi nekako potisnuti od ostalih nabrojanih koji se koriste u
terapiji astme.

β2-adrenergički agonisti
Već su pominjani kada je bilo reči o ulogama β2 receptora i gde su oni smešteni i šta se dešava njihovom
stimulacijom. Rekli smo da stimulacijom β 2 receptora dolazi do bronhodilatacije i to je njihovo glavno dejstvo i
zašto ih koristimo u astmi. β 2 agonisti aktiviraju β2 receptore, a znamo da su β 2 receptori vezani za G-proteine,
konkretno β2 receptor je vezan za stimulatorni G protein (G S) koji kao drugi glasnik ima cAMP, a on izaziva
relaksaciju. Dakle porast u koncentraciji 2. glasnika cAMP-a u citoplazmi bronhijalnih glatkih mišića fosforiliše
lake lance miozina (miozin i aktin su kontraktilni elementi ), a fosforilacijom lakih lanaca miozina dolazi do
relaksacije glatke muskulature.
Ono što je jako važno da zapamtimo je da su oni fiziološki antagonisti različitih bronhokonstriktora. Videli smo
da bronhokonstrikciju u astmi izaziva više medijatora. Histamin deluje na svoje receptore____47:57, zatim
cisteinil-leukotrijeni koji deluju preko svojih receptora. Dale različiti brnohokonstriktori deluju na svoje
receptore. Opet β2 agonisti deluju preko β 2 receptora. (ovo je primer i sa vežbi – fiziološki antagonizam - svako
deluje preko svojih receptora, nije kompeticija za isti). β 2 agonisti su vrlo moćni i važni lekovi bronhodilatatori
zato što oni antagonizuju efekte različitih bronhokonstriktornih medijatora, ne samo jednog nego gotovo svih
koji izazivaju bronhokonstrikciju.
Pored ovog glavnog dejstva β2 agoniste koritimo još i za dodatna povoljna dejstva.
Rekli smo d imaju efekte i na nivou bronhijalnih žlezda i na nivou cilija tako da oni inhibiraju oslobađanje
midjatora iz inflamatornih ćelija. β 2 receptori nalaze se na mastocitima i njihovom stimulacijom “umirujemo”
mastocite da ne oslobađaju medijatore. Takođe i eozinofili.
Iz toga možemo da zaključimo da β2 agonisti imaju blago antiinflamatorno dejstvo čim ne dozvoljavaju da ove
inflamatorne ćelije oslobađaju inflamatorne medijatore.
Šta se tu dešava? Znamo da je kod primene svakog agoniste, svakog leka koji je agonist za neke receptore, kao
problem može da se javi nishodna regulacija receptora. Čim imamo prekomernu stimulaciju nekim egzogenim
agonistom, a to je naš lek, naš organizam se bran ii uvlače se ti receptori u unutrašnjost ćelije, sakrivaju se i ne
dozvoljavaju tu neku prekomernu stimulaciju. Znači dolazi do nishodne regulacije i ona je problem, tj ona je
izražena u ovom dejstvu β2 agonista. Samo na akutnu inflamaciju β 2 agonisti mogu da deluju, međutim na duže
staze kada se primenjuju, kada se hronično primenjuju ovi lekovi gube to svoje blago antiinflamatorno dejstvo
zbog nishodne regulacije receptora.
A šta je sa bronhodilatatornim dejstvom? Tu već imamo drugačiju situaciju. Dolazi do izvesnog stepena
nishodne regulacije i do razvoja tolerancije, međutim postoji ogramna receptorska rezerva u traheobronhijalnom
stablu. Imamo strašno puno receptora tako da iako se uvuče u unutrašnjost ćelije i nishodno reguliše određeni
broj tih receptora naši β2 agonisti i dalje će imati za šta da se vežu i dalje će moći da ispune svoje izraženo
dejstvo. Dakle tolerancija na bronhodilatatorno dejstvo se ne razvija u klinički značajnom stepenu, dok
tolerancija na ovo blago antiinflamatorno dejstvo se razvija. Drugim rečima, mi ne možemo da koristimo β 2
agoniste kao hroničnu terapiju, samo njega, na duže staze. Onda neće uticati na tu inflamaciju.
Rekli smo da se β2 receptori nalaze na ____epitelnim 51:50 ćelijama i da se njihovm stimulacijom reguliše
aktivnost ovih cilija koje teraju mucus odozdo nagore i čiste pluća. β 2 agonisti povećavaju mukocilijarni klirens i
aktivnost cilija.
Dakle imamo trostruko povoljno dejstvo β2 agonista u astmi.

52:20
Kada kažemo β2 agonisti, na šta prvo pomislimo, kako se oni primenjuju u astmi? Obično se primenjuju
inhalaciono.
Klinička primena β2 agonista
U najvećem broju slučajeva oni se primenjuju pomoću specijalnih naprava – pumpica. Na engleskom s zovu
metered-dose inhalers – inahaltori sa tačno određenom dozom. Ranije to nije bilo tako. Sada je to tehnološki
rešeno tako da pri jednom pritisku izlazi tačno određena doza leka, kao kada popijemo tabletu. Dakle jednim
pritiskom jedna doza. I kod nas najveći broj registrovanij preparata su inhalacioni, mada imamo spalmotil – to je
salbutamol u obliku oralnih preparata koji su indikovani kod astme. Lekar može da odluči da lid a primeni taj
preparat iako u najvećem broju slučajeva mi imamo inhalacionu primenu ne samo β 2 agonista, nego skoro svih
drugih lekova. (inhalaciono dajemo glukokortikoide i uskarinske blokatore).
Koje su prednosti inhalacione primene kod astme? Što je bolje koristiti pumpicu nego popiti tablete? Kao rvo
lokalno isporučimo dozu pravo na ono mesto gde ona treba da deluje. Kakva je ta doza u odnosu na onu koja bi
sistemski trebalo da primimo? Ta doza je manja, jer sistemski treba da prođe i rasporedi se po celom organizmu,
pa još imamo metabolizam jetre, pa manji deo te doze će doći tu gde treba. Udisanjem direktno isporučimo dozu
tu gde treba. Imamo dakle povećanu efikasnost, brzo delovanje (ne čekamo da se resorbuje iz stomaka, da prođe
kroz krvotok i dok dođe do pluća - jadničak će se ugušiti za to vreme  ).Dakle brzo deluju mada, videćemo
postoje preparati koji i ne deluju tako brzo (npr antimuskarinski ____55:02).
Kratkodelujući β agonisti – dejstvo im počinje za manje od 5 minuta. Oni deluju brzo, dejtvo im traje kratko i
zbog toga se koriste baš ____55:18. To su lekovi izbora za akutni napad astme koji se još naziva akutna
____55:25. Akutno pogoršanje astme kada imamo sve one simptome gušenje, štštanje, otežani ekspirijum. Pvi
pacijenti se strašno zamaraju u pokušaju da izdahnu vazduh – nagnu se preko stolice i izdišu iz sve snage.
Ima još jedna prednost inhalacionih preparata – rekli smo da kada primenimo inhalatore dajemo manju dozu od
sistemske – i u vezi je sa neželjenim dejstvima. Dakle imamo manju dozu koju primenimo lokalno. Može lid a se
resorbuje preko respiratornog trakta? Može. To je lipofilna membrana, to je sluznica (nije koža, preko kže bi
teško išlo). Može da se resorbuje, ali već je uzeta mala doza i mali deo te doze će biti samo resorbovan , dakle
neželjena dejstva u odnosu na sistemske preparate biće značajno manja i praktično za inhalacione β agoniste mi i
nemamo neke kontraindikacije i nisu tako izražena neželjena dejstva.
Dakle, dve grupe imamo β agonista prema dužini delovanja; kratkodelujući i dugodelujući.
Kraktodelujući – spada salbutamol (Ventolin ®, Spalmotil®, Aloprol®, Salbutamol®). Dejstvo počinje brzo,
maksimum za 30-60 minuta i kratko traje 3-6 sati. Ovoe lekove koristimo za napad astme ili u nekom mirnijem
stanju za prevenciju napada astme izazvane naporom – neko ko treba da ide na neku rekreaciju ili da se zamara,
da ne dobije napad on može preventivno da uzme ovaj kratkodelujući β agonist. Međutim, ako pacijent ima
previše čestu potrebu da uzme β agonist onda je to znak da njegova astma, na hroničnom nivou nije dovoljno
dobro kontrolisana čim on toliko često dobija napade da bi morao stalno da koristi ove lekove. Videćemo kasnije
da, ako se više od 3 puta nedeljno primenjuju kratkodelujući β 2 agonisti znak je slabe kontrole astme, znak je da
treba uvesti hroničnu terapiju.
Dugodelujući β2 agonisti su salmoterol i formoterol. Registrovan je i u našoj zemlji isključivo u vidu
inhalacionih prearata. Dejstvo im traje oko 12 sati. Kod salmeterola dejstvo počinje dosta odloženo 10-20
minuta, dakle ovaj lek nam nije dobar za onaj akutni napad astme – ne možemo da čekamo toliko. Formaterol
iako dejstvo počinje ranije, oko 2-3 minuta po primeni, on je dugodelujući i ne koristi se u terapiji napada astme
nego ova njihva osobina, da im dejstvo traje 1ti, koriste se hroničnu kontrolu astme. Ali ne sami po sebi već u
sklopu antiinflamatornih lekova (glukokortikoida).
Najčešće se β agonist ii kombinuju sa glukokoritikoidima i čak postoje fiksne kombinacije – u jednoj pumpici
kada jednom udahne, on je uzeo i svoju dozu glukokortikoida i svoju dozu β 2 agonista.To su visoko efikasne
kombinacije koje se danas veoma široko koriste, a zbog kinetike, na 12 sati, što znači da oni 2 puta dnevno treba
da uzmu tu svoju dozu iz pumpice.
Dugodelujući β agonisti su lekovi za hroničnu kontrolu astme. I koriste se inhalaciono sa glukokortikoidima u
pumpici. Dobro je što se kombinuju. Zašto? Pa β agonisti dokazano je da smanjuju broj tih akutnih napada,
mogu da preventiraju napade; smanjuju dozu glukokortikoida jer ostvaruju sinergističko dejstvo.
(Glukokortikoidi o njima će biti reči mnooogooo kasnije, al kao što vidimo koriste se u svim granama
medicine.Ali to su lekovi koji mogu da izazovu, ako se resorbuju i dugo se primenjuju, ozbiljna neželjena
desjtva. Tako da je vrlo dobrodošlo, ako bilo koji drugi leko, kada se kombinuje sa njima može da im obori doze
i sami tim smanjuje im rizik od tih ozbiljnih sistemskih neželjenih efekata.) To je još jedna od prednosti ove
kombinacije.
Neželjeni efekti
Zaapravo, već smo se dotaknuli te teme. Izuzetno se retko javljaju kada se ovi lekovi inhalaciono primenjuju ( a
največi broj preparata ima inhalacionu primenu).
Ako dođe do resorbovanja, ono što je još dobro na neželjena dejstvo se brzo razvije tolerancija, upravo zbog one
nishodne regulacije receptora. Dakle, nekako u ovoj situaciji imamo sreće – onaj glavni efekat, ona
bronhodilatacija nam ostaje. Imamo mi tu onu nishodnu regulaciju, ali ništa značajno. Imamo uvek dovoljno
receptora u bronhijama u glatkom mišićima na koje ovaj lek može da deluje ali nam je problem tolerancija
njegovog antiinflamatornog dejstva i divno što nam se tolerancija razvija na neželjena dejstva. Dakle, ovi lekovi
se jako dobro podnose. Uzeli smo male dole jer ide lokalno, pa se i od tih malih doza malo resorbuje, a i na to
mao resorbovano vremenom se razvije tolerancija.
 Sistemski neželjeni efekti su posledica stimulacije β 2-receptora van respiratornog sistema. Gde god imamo β 2
receptore mi zapravo možemo da imamo neko neželjeno dejstvo. Najčešće, u ovom slučaju, može da se javi
tremor ruku – to je dejstvo na β2 receptore na skeletnim mišićima, stimulacija i β 2 receptori u srcu odnosno gubi
se selektivnost pa onda mogu da deluju i na β 1 receptore i da se poremeti srčani rad, pacijent oseća ono skakanje,
lupanje srca – to se zove palpitacije, ili može da se desi osećaj nervoze, glavobolje, grčevi u mišićima, blaga
hipokalijemija – zato što stimulacijom β2-receptora na skeletnim mišićima oni preuzimaju i kalijum u
unutrašnjost ćelije pa zbog toga može da padne blago serumski kalijum. Ali kao što je rečeno, ova neželjena
dejstva se retko javljaju jer se radi o malim primenjenim dozama, malo se resorbuju u sistem i na tu resorbovanu
malu količinu ubrzo se razvija tolerancija. Dakle ovo su lekovi koji se dobro podnose.
Ono što je zanmimljivo ( i o čemu je bilo reči kod noradrenergičke transmisije) jested a neki pacijenti mogu da
budu preosetljivi na β agoniste. A bilo koja preosetljivost lako može da izazove bronhospazam. I saada pacijent
uzme ovaj lek u scilju dobijanja bronhodilatacije, a može da se desi brnohospazam. Samo kod nekih pacijenata, a
to se retko dešava, javlja se preosetljivost na ove lekove.
Tolerancija na terapijske efekte nije značajan problem jer imamo veliku rezervu β 2-receptora, a za razliku od
glatke muskulature, inflamatorne ćelije brzo razvijaju toelranciju. Ovoj toleranciji na dejstvo β 2-agonista se
odupiru glukokortikoidi. Glukokortikoidi imaju mnoga dejstva i oni su najmoćniji antiinflamatorni lekovi koje
imamo, a pored toga oni izazivaju ushodnu regulaciju β 2-receptora. Oni ne dozvoljavaju da se razvije ova
tolerancija na antiinflamarorne efekte. I to je još jedan od razloga zašto je dobra terapijska kombinacija β-
agonista uz glukokortikoid. Na više terena imaju pozitivno delovanje, dopunjuju se i efekti im se ne samo
sabiraju već i potenciraju – sinergizam – njihovo zajedničko dejstvo je veće od njihovih pojedinačnih dejstava.
Bezbednost β2-agonista
Jedno je podnošljivost – to su neželjena dejstva, a drugo pitanje je bezbednost što se tiče njihove hronične
primene. Kao što smo videli, astma je jedna hronična bolest i ovi čekovi se primenjuju na duže staze, pogotovu
ovi dugodelujući. Oni su deo hronične terapije, terapije održavanja, i čovek ih uzima svakodnevno ujutru i uveće
i tako dug vremenski period.
Što se tiče kratkodelujućih β-agonista, zapaženo je analizom puno slučajeva sa astmom da se pojavljuje poevćan
morbiditet mortalitet pacijenata. Analizom je utvrđeno da je zaprvo povećanjem primene ovih krtkodelujućih
β2-agonista rezultat slabo kontrolisane astme. To je astma koja nije dobro lečena i ona je faktor rizika za
povećani morbiditet i mortalitet, a ne izazivaju je ovi lekovi. Nije primena ovih lekova u vezi sa povećanim
morbiditetom i mortalitetom, nego ovi lekovi se više primenjuju zato što je astma slabo kontrolisana i sama
astma izaziva povećani mortalitet i morbiditet. Zato je potrebno da imamo hroničnu terapiju astme odnosno da
primenjujemo glukokortikoide i onda nemamo ovaj problem sa bezbednišću kratkodelujućih β 2-agonista.
Šta je sa ugodelujućim β2-agonistima? I tu je čak primećeno blago povećanje smrtnosti, međutim i ovde je
dovedeno u vezu da ti pacijenti nisu koristili inhalacioni glukokortikoid hronično.
Naravučenije – baza, osnova, hronične terapije astme je antiinflamatorni lek inahalacioni glukokortikoid. Onda
na to se dodaju β-agonisti i to dugodelujući kao hronična terapija održavanja, a krtakodelujući samo u napadu.
Ako je dobra terapija održavanja, pacijent neće imati potrebu za kratkodelujućim jer neće imati napade. Cilj je da
on ima što manje napada. Ako se desi onda će on da koristi kratkodelujući agonist koji će brzo da mu otkloni taj
bronhospazam.
Registrovani preparati
Salbutamol (albuterol) - u našoj zemlji registrovani su preparati Spalmotil®, Ventolin® pumpica – jedino je
salbutamol registrovan i kao inhalacioni i oralni preparati. Dete ima bronchitis ( dakle nema veze sa astmom) i
dobilo je Spalmotil sirup. Lekari prepišu kod bronhitisa, virusne infekcije jer su i to situacije u kojima postoji
blago suženje i inflamacija disajnih puteva i onda u tim situacijama može da se koristi oralni β 2-agonist, mada u
onom upustvu lepo piše da je indikovan kod astme, ali kao što smo rekli veoma retko će kod astme ovi lekovi da
se koriste oralno pogotovu salbutamol koji je kratkodelujući i koje ima svoje mesto samo u napadu astme a tada
treba da deluje brzo i efektivno i zato je potrebno da se koristi u vidu pumpice.
Tu su još i salmeterol (Serevent®) i formoterol (Oxis Turbuhaler® - turbohaler –sam naziv ukazuje da je
inhalacioni preparat)
Od kombinovanih preparata imamo nekoliko preparata u kombinaciji sa glukokortikoidom. To su:
 salmeterol + flutikazon (Seretide Diskus®)
  formoterol+budesonid (Symbicort Turbuhaler®)
 formoterol+ beklometazon (Foster®)
Flutikazon, budesonid, beklometazon su glukokortikoidi koji se koriste za inhalacionu primenu u astmi. β 2-
agonisti su sve dugodelujući u kombinaciji sa glukokortikoidima. To je ona hronična terapija, terapija održavanja,
dva puta dnevno , pumpicom ujutru i uveče. Dakle nije samo pumpica kada počne napad, dakle to je njihova
hronična terapija (kao što i osoba sa povišenim pritiskom redovno pije svoju terapiju, tako i asmatičar će redovno
primate svoju terapiju)
 fenoterol+ ipratropijum (Berodual ®) – kombinacija β2-agoniste i antimuskarinskog leka
ipratropijuma (antiholinergik). Dakle i ta kombinacija postoji kao kombinovani preparat.

Teofilin
Teofilin je meta-kasantin. U tu grupu spadaju još i kofein i teobromin.
Svi ovi metal-ksantini imaju zajedničke osobine ,a jedna od njih je i mehanizam dejstva.Imamo više mehanizama
kojima se objašnjava povoljno dejstvo teofilina u astmi.
Prvi mehanizam je neselektvna inhibicija fosfodiesteraza. Neselektivna zato što neselektivno blokira nekoiko
izoenzima, nekoliko oblika tih fosfodiesteraza, konkretno fosfodiesteraza 3, 4 i 5. Fosofodiesteraza u ćeliji
metaboliše, odnosno transformiše cAMP kao drugi galsnik i tako završava njegovu ulogu, inaktiviše ga. kada
inhibiramo enzim koji inaktiviše cAMP povećava se koncentracija cAMP-a u glatkim ćelijama bronhija, a to je
povoljno dejstvo. Kao rezultat toga imaćemo bronhodilataciju. Pored toga primećeno je da blokadom
fosfodiesteraze dolazi do apoptize ili ćelijske smrti T limfocita.Kao što smo videli T-helper limfociti imaju
odgovarajuću ulogu u patogenezi astme, tako da i ovo dejstvo doprinosi.
Drugi značajan mehanizam teofilina (a o to me je bilo reči kada je bilo priče o kofeinu) jested a su oni antagonisti
receptora za adenozin. Adenozin je medijator koji učestvuje u regulaciji određenih funkcija u organizmu, tako da
blokiranjem adenozinskih receptora takođe dobijamo kao rezultat bronhodilataciju. Pored toga smanjuje se
oslobađanje histamina iz mastocita i ovde vršimo apoptozu drugih onih ćelija koje su uključene kao što su
neutrofili.
Sveo ov zajedno može da objasni povoljan efekat teofiilina u astmi.
Na sve ovo treba dodati nešto što je relativno skoro nađeno, a to je da teofilin aktivira enzim koji se zove histon
deacetilaza 2 (histoni nas odmah asociraju na DNK). Histoni su molekuli koji stabilišu DNK, čuvaju je u onom
dvostrukom α-heliksu, a histon deacetilaza je enzim koji deacetiliuje te histone i stabilizuje DNK, ne dozvoljava
da se razmota taj dvostruki heliks a to je prvi korak u sintezi proteina. Ti protein koji se sintetišu su na primer naši
proinflamatorni citokini, inflamatorni enzimi (kao što je ciklooksigenaza) itd. Drugim rečima teofilin ne
dozvoljava aktivaciju inflamatornih gena odnosno stvaranje inflamatornih proteina preko dejstva na enzim histon
deacetilaze. Ovo je jedan noviji aspekt dejstva teofilina ali ono što je utemeljeno dobro i što je poznato od pre to
je neselektivna inhibicija fosfodiesteraze i anatagonizam adenozinskih receptora.
Klinička primena teofilina
Danas teofilin nema više mesto u terapiji astme koje je imao pre. On jeste efikasan ali ima mane a to su:
 skromna efikasnost u odnosu na ove sadašnje terapije, jako manje nego na primer glukokortikoidi ili β-
agonist i osim toga
 teofilin ima malu terapisjku širinu i obavezan monitoring leka u praksi. Kod pacijenta kome dajemo
teofilin moramo da određujemo njegovu koncentraciju u plazmi, a to je cimanje i za tog pacijenta,
neprijatnost i dodatna aktivnost. Zšto ovo mora da se radi? Zato što je teofilin samo u određenom rasponu
koncentracija efikasan. Ispod tih koncentracija on ne pomaže, a čim se približimo toj gornjoj granici
terapijskog raspona, javljaju se neželjena dejstva. Dakle ima izuzetno malu terapijsku širinu.
Primena
Indikovano mesto danas u astmi je samo kod težih oblika astme kod kojih prethodno ovi primenjeni lekovi, lekovi
prvog izbora kao što su β-agonista, glukokoritkoidi, antiholinergici ne daju dobar efekat. Kod pacijenata kji
dobiju akutnu egzacerbaciju – napad astme i koji dobro ne odgovore na primenu ovih lekova hronične terapije
održavanja plus kratkodelujućih β 2- agonista mi tada intravenski (i.v. jer je akutni napad i moramo brzo da
delujemo) damo teofilin. Teofilin je slabo rastvorljiv pa za sporu infuziju za intravensku primenu koristi se
njegova smeša ili rastvor u etilendiaminu koji se zove aminofilin. Dakle, aminofilin u akutnom napadu astme koji
ne reaguje dobro na standardne lekove a to su β- agonisti, glukokortikoidi i antiholinergici.
Drugo, kod pacijenta sa ozbiljnom, teškim oblikom hronične astme ,on može da bude i deo neke hronične terapije,
dodatni bronhodilatatori koji se koriste kroz inhalacione glukokortikoide i ove dugodelujuće β-agoniste. Da se
doda kao dodatna terapija i tada se koristi teofilin u oralnom obliku u tablete. ( ali mora da se prati u plazmi)
Neželjena dejstva
Iako se raspon u kojem teofilin ostvaruje pozitivna dejstva u astmi, u prvom redu bronhodilatatorno su od 10 do
20 mg/L u nekim knjigama je u mikromolovima po litru (ranije se tako obeležavalo pa neki profesori više
preferiraju po mikromolovima 55-110 μmol/l) . Već koncentracije bliske toj 110 μmol/l, pogotovo kada
prekoračimo već imamo neželjena dejstva i to skoro sigurno
Tu je problem – mala terapijska širina.
Neželjena dejstva teofilina ( setimo se kada se prepijemo kafe pa šta se onda tada desi, otprilike tako to uzgleda).
Znači, muka, može da bude povraćanje, iritacija želuca, tahikardija – efekti na srce, palpitacija – prskače srce,
stimulacija CNS-a – to je onaj antagonizam adenozinskih receptora. Rekli smo adenozin generalno ima umirujuće
dejstvo na CNS i onda kada antagonizujemo te njihove receptore mi dobijemo stimulaciju CNS-a, nesanica,
nervosa.
Pri visokim plazma koncentracijama đavo je odneo šalu. Tu nisu samo više palpitacije nego to može da bude
ozbiljna srčana aritmija i ozbiljna ekscitacija CNS-a koja može da rezultuje epileptičkim napadima. To su već one
supra terapijske koncentracije, alit u je problem što mi moramo da pratimo – kada propiše lekar teofilin oralni da
uzima pacijent sa teškom astmom, moramo da određujemo koncentraciju da vidimo kako se kreće i da vidimo
koji je optimalan interval, da ne preteramo i da ne bi čoveka doveli u opasnost. S druge strane ne sme da bude
subraterapijski jer nema efekta ___81:14
Tu nam je teofiln malo nezgodan i u principu ima vrlo limitiranu ulogu u terapiji astme danas. Ranije je imao
mnogo veću.
Ono što je još nezgodno jested a se metabolizam teofilina odvija preko mikrozomalnh enzima jetre tako da
njegovu koncentraciju u krvi sada mogu povećati svi lekovi koji su inhibitori ovih enzima, a induktori smanjuju.
Terapija antibioticima kao što je recimo eritromicin utiče na terapijsku efikasnost teofilina , a videćemo da nekad
egzacerbacijom, pogoršanja astme mogu da se dese kada se pacijent razboli jer virus i bakterije su oko njega i kao
i svi mi mogu da se razbole od obične respiratorne infekcije što će za njega da bude prilično gadno jer on već ima
neku inflamaciju u respiratornom traktu, već ima hiperreaktivnost bronhijalnog stabla tako da terapija u
kombinaciji sa teofilinom zna da bude nezgodna.

Antiholinergici
Rekli smo na početku koja je uloga nervusa vagusa koji inerviše kao deo parasimpatikusa respiratorni trakt.
Antagonisti M-receptora sprečavaju tu bronhokonstrikciju koja je posredovana aktivacijom vagusa. Pored
bronhokonstrikicijeimamo i prekomernu sekreciju mukusa.
Zašto su ovi lekovi manje efikasni bronhodilatatori od β 2- agonista? β2- agonisti su dobri bronhodilatatori zato što
se suprotstavljaju svim bronhokonstriktorima, raznim. Antiholinergici se suprostavljaju samo acetil-holinu kao
bronhokonstriktoru koji je tu zapravo samo posrednik. Samo bronhokonstriktornom efektu aktivacije vagusa se
surostavlja antiholinergik. Zato su ovi lekovi i manje efikasni od β 2- agonista u lečenju astme.
I ovde, slično β2- agonistima imamo kratkodelujuće i dugodelujuće lekove. I odmah prema tom dejstvu imamo i
njihovu ulogu.
Kratkodelujući antiholinergik ipratropijum koristi se kod akutnih napada teške astme ali zapravo samo posle β 2-
agonista. Dejstvo ipratropijuma nastupa posle 30 minuta, a pacijent u akutnom napadu ne može da čeka toliko,
mnogo je kasno za akutni napad astme. Ako je u pitanju napad teške astme prvo uvek ide krtkodelujući β 2-
agonista inhalaciono. Ako je težak napad možemo odmah iza toga da uzmemo i kratkodelujući antiholinergik, ali
nikako ne možemo samo kratkodelujući antiholinergik jer ćemo da čekamo pola sata da krene dejstvo. Dakle kod
akutnog napada teške astme napad često ne može da se zaustavi samo kratkodelujućim β 2-agonistom već treba
dati dodatni lek da se izazove adekvatnu bronhodilataciju, a kod akutnog napada astme (koji nije težak dakle)
pacijentu je često dovoljan samo kratkodelujući β 2- agonist da otkloni tegome (zato oni uvek sa sobom i imaju
pumpicu).
Postoji ta fiksna kombinacija fenoterol + ipratropijum (Berodual®) – ako su napadi kod tog pacijenta relativno
teški i neadekvatno reaguju na sam kratkodelujući β 2- agonist, može da se ides a fiksnom kombinacijom. Onda će
β2- agonista da deluje trenutno, brzo, a antiholinergik će posle 30 minuta. Tu ćemo možda dobiti neku alolnu ____
86:47 aktivnost ili potencijaciju tih efekata.
Dugodelujući antiholinergik zove se tiotropijum i taj lek se vrlo retko koristi u terapiji astme. On ima dejstvo koje
traje 24 sata i on se više koristi u terapiji hronične opstruktivne bolesti pluća.
Neželjena dejstva
Neželjena desjtva su, kao i kod β- agonista, zanemarljiva pri inhalacionoj primeni iz istih onih razloga. Ovde ima
još jedan dodatan razlog – oni su kvarternerna amonijumova jedinjenja – ipratropijum, tiotropijum. To su jako
polarna jedinjenja pa teško prolaze membranu i time je još više smanjena magućnost resorpcije kroz epitel
respiratornog trakta i ulazak u sistemsku cirkulaciju.Dalkle, ovi lekovi se izuzetno dobro podnose i neželjena
destva su zanemarljiva prilikom inhalacione primene. A neželjena dejstva koaj se vrlo retko javljaju su efekti
blockade holinergičkih receptora najčešće suva usta, a kod starijih pacijenata, koji su obično osetljiviji na
neželjena dejstva, retencija urina i glaukom.

II deo
Definisana je i objašnjena patogeneza astme koja je komplikovana i kompleksna. To je hronično inflamatorno
oboljenje respiratornog trakta koje pogađa traheo-bronhijalno stablo u komme se nalazi ta inflamacija, najčešće
hronična koja dovodi do reverzibilne opstrukcije disajnih puteva i karakteriše se ponovljenim napadima astme kji
dobro reaguju na bronhodilatatore.
Od bronhodilatatora koriste se:
 β- adrenergički agonisti – tu postoje 2 grupe lekova: kratkodelujući koji se koriste baš u napadu astme da
brzo i efikasno obezbede pacijentu normalno disanje i postoje dugodelujući β- agonisti koji se koriste u
hroničnoj terapiji za prevenciju asmatičnih napada
 pored β- agonista od bronhodilatatora bilo je reči i o teofilinu jednom leku iz posebne farmakološke
grupe, grupe metal-ksantina koji danas ima značajno manje udela u terapiji astme zbog prisustva boljih i
efikasnijih lekova ali i danas, ponekad, u nekim situacijama, on dobro dođe
 antiholinergici su treća pominjana grupa bronhodilatatora koji su antagonisti muskarinskih receptora i
koji su takođe, slično β- agonistima podeljeni u 2 grupe: kratkotdelujući i dugodelujući. U terapiji astme
se gotovo isključivo koriste kratkodelujući antiholinergici od kojih je ipratropijum glavni predstavnik
koga imamo na našem tržistu. Predstavnik dugodelujućih antiholinergika je tiotropijum koji se koristi više
u terapiji hronične obstruktivne bolesti pluća, a u astmi isključivo kada postoji i opstrukcija koja nije u
potpunosti reverzibilna. Imamo kod nekih pacijenata, ali to su više izuzeci nego što je to pravilo, situaciju
kada nemamo potpuno reverzibilnu opstrukciju disajnih puteva, tako da postoje te trajne promene u
disajnim putevima koji su takvi kakvi su ne mogu se više proširiti na lumen kakvi su bili kada su bili
zdravi.
Neželjena dejstva: kao i kod svih ovih lekova kji se primenjuju inhalaciono su zanemarljivo mala baš zbog te
inhalacione primene jer koristimo manje doze od onih koje bi nam bile potrebne kada dajemo lek sistemski. Pored
toga dajemo ih lokalno – može jedan deo doze da bude resorbovan ali to je opet vrlo mala količina koja neće dati
značajnija neželjena dejstva.

Četvrta grupa bronhodilatatora koji nalaze primenu u terapiji astme su antagonisti receptora za leukotrijene i to
konkretno cisteinil-leukotrijene. U cisteinil leukotrijene spadaju: LTC 4, LTD4, LTE4 . Oni imaju važnu ulogu u
patogenezi astme mada smo videli da je to jedna pravainflamacijska “čorba” gde imamo svašta-nešto od
medijatora: histamin, leukotirjene, citokine, hemotaksine, proteaze, razne enzime i u celoj toj čorbi leukotrijeni su
samo jedan deo, ali igraju važnu ulogu u patogenezi astme.
Danas su identifikovani receptori posredstvom kojih ovih cisteinil-leukotrijeni ostvaruju svoja dejstva u astmi i
konkretno oni receptori preko kojih deluju ovi cisteinil-leukotrijeni da bi izazvali bronhokonstrikciju, povećanu
vaskularnu permeabilnost, hipersekreciju mukusa, edem sluzokože i redukciju mukocilijarnog klirensa, sve to oni
ostvaruju dejstvom na cys-LT1- receptore (cis el-te-jedan).
Dakle sva tri leukotrijena koja spadaju u cisteinil leukotrijene ova dejstva značajna za astmu ostvaruju preko cys-
LT1- receptora tako da bilo bi od interesa ostvariti lekove koji će nam biti antagonisti ili blokatori tih receptora,
koji će da spreče ova dejstva leukotrijena u astmi. Ti lekovi su tzv.”lukasti” lekovi. Predstavnici danas na
svetskom tržistu su montelukast – on je prisutan i kod nas i zafirlukast kji kod nas još uvek nije registrovan. Oni
su pokazali efikasnost u umerenim do teškim oblicima astme. Prevashodno su bronhodilatatori. Postavlja se
pitanje a šta je sa inflamacijom, jer leukotrijeni su medijatori inflamacije? Antiinflamatorno dejstvo ovih lekova je
veoma skromno. U prvom redu oni su bronhodilatatori. Jer kao što je rečeno u patogenezi astme učestvuje tako
puno medijatora tako da blokiranjem samo jedne vrste medijatora zaista ne možemo očekivati da ćemo značajnije
da smanjimo tu inflamaciju.
Njihova prednost, tj razlika u odnosu na ove druge lekove koji se primenjuju kod astme, jeste što se oralno
primenjuju. U hroničnoj terapiji oni se piju kao tablete i iako se sistemski primenjuju nemaju mnogo neželjenih
efekata tj dobro se podnose.
Pričali o podeli astme na alergijsku i ne-alergijsku astmu. Više od 80% pacijenata ima alergijsku astmu, dakle
imaju reakciju preosetljivost I tipa prema nekom ____ nefrogenom 6:50 činiocu na koga obični ljudi neće
reagovati ali ovi koji su preosetljivi stvaraju, razvijaju Ig E antitela. Ne-alergijska astma kod _____7:08 aktivnih
nema IgEantitela ni prema kom telu pa dakle nema nekog egzogenog činioca prema kome se razvija alergija, ali je
jedna podvrsta te ne-alergijske astme aspirin senzitivna astma. Rečeno je već da po sredi ove vrste astme nije
alergijska reakcija na aspirin u smislu stvaranja IgE antitela nego se pretpostavlja da se radi o sledećem
mehanizmu: taj aspirin koji blokira ciklooksigenazu blokira jedan način transformacije arahidonske kiseline do
prostaglandina. Preostaje onaj drugi način transformacije arahidonske kiseline do leukotrijena. Pretpostavilo se da
kod tih ljudi, postoji neka posebna osobina u organizmu, posebna osetljivost, pa se pretpostavilo da kada je možda
dominantan taj leukotrijenski put kada se ciklookigenaza blokira, onda kod tih osoba dolazi do tolike produkcije
leukotrijena da se to manifestuje astmom. Onda se postavilo sledeće pitanje – onda bi ti lekovi za leukotrijene
mogli biti izuzetno efikasni u aspirin senzitivnoj astmi, međutim to se klinički nije potvrdilo. Ovi lekovi nisu ništa
efikasniji kod aspirin senzitivne astme u odnosu na druge vrste astme iako bi se po tom nekom pretpostavljenom
mehanizmu nastanka aspirin senzitivne astme moglo očekivati da bi tu ovi antagonisti leukotrijena mogli biti
veoma efikasni ili bar efikasniji. Dakle kliničko se još nije pokazalo, ali ovi lekovi definitivno imaju efikasnost u
prvom redu kao bronhodilatatori u umerenim i teškim oblicima bronhijalne astme i tada se mogu uvesti kao
dodatak standardnoj terapiji.
Dakle, imamo 2 grupe lekova za terapiju astme: I grupa su bronhodilatatori, a II grupa su antiinflamatorni lekovi.
Sada smo završili sa bronhodilatatorima u koje spadaju β-adrenergički agonisti, teofilin, antiholinergici i
antagonisti leukotrijenskih receptora.

Glukokortikoidi
Najmoćniji antiinflamatorni lekovi i koriste se u terapiji jako velikog broja oboljenja. Oni su lekovi koji
najefikasnije kontrolišu bronhijalnu astmu što nas ne čudi kada znamo da je astma u osnovi inflamatorno
oboljenje. Redovno primenjivani, dakle glukokortikoidi u hroničnoj terapiji, smanjuju bronhijalnu
hiperreaktivnost, smanjuju sekreciju mukusa i smanjuju učestalost asmatičnih napada. Doslovno ovi lekovi drže
astmu pod kontrolom.
Mehanizam antiinflamatornog dejstva glukokortikoida
Mehanizam antiinflamatornog dejstva glukokortikoida je specifičan utoliko što su to steroidni hormoni. Kako
deluju steroidni hormoni? Steroidni hormoni se vezuju za steroidne receptore, a to su nuklearni receptor ii oni
regulišu transkripciju gena, a kao rezultat transkripcije gena nastaju proteini. Steroidni hormoni mogu ili da
pospeše sintezu nekih proteina, ili da inhibiraju. Tako funkcuionišu i glukokortikoidi, s tim što su njihovi
receptori u citoplazmi pa kada se vežu i stvore se dimeri onda idu u jedro, vežu se za odgovarajuće sekvence
DNK, i onda sada tu regulišu – ili stimulišu transkripciju određenih gena i tako pospešuju sintezu proteina ili ih
pak inhibiraju. Jako je široko polje – koji su proteini inhibirani, a koji su indukovani – to su različiti enzimi
recimo kao što je npr ciklooksigenaza. To je jedan od važnih mehanizama antiinflamatornog dejstva. Oni
inhibiraju transkripciju npr enzima koji je uključen u stvaranje recimo____12:20 kao medijatar inflamacije.
Glukokortikoidi inhibiraju transkripciju citokina – koji su isto proteini, hemokina – koji privlače leukocite i druge
inflamatorne ćelije na mesto zbivanja inflamacije, adhezione molekule – kada prime ćelije signal da treba da dođu
na mesto inflamacije iz krvi kada izađu, oni moraju prvo da se vežu posredstvom ovih adhezionih molekula koji
se nalaze na endotelu krvnih sudova, ti adhezioni molekuli nalaze se na endotelu krvnih sudova i bukvalno
hvataju iz cirkulacije te inflamatorne ćelije poput leukocita i privlače ih uza zid endtole, one izlaze kroz endotel ii
du dalje migriraju ka mestu inflamacije zato što ih zovu signalizeri, citokokini, hemotaksini. Sve su to proteinski
molekuli oji igraju važne i različite uloge u inflamaciji i sve njih blokoiraju glukokortikoidi. Zato su oni,
glukokortikoidi, očigledno i najefikasniji antiinflamatorni lekovi jer blokiraju nastanak mnogih medijatora
inflamacije i tih molekula koje su značajne za samu inflamaciju.
Kao rezultat blokade stvaranja transkripcije svih proteina imamo smanjenu aktivaciju i infitraciju neutrofila, a što
je još važnije eozinofila jer smo rekli da je to glavno obeležje astme, oanj hronični eozinofilni bronhitis koji
postoji u astmi; imamo i smanjenje mastocita, dakle praktično skoro sve one ćelije koje učestvuju u patogenezi
astme su inhibirane i manje se nalaze, u bronhijalnom stablu se nalazi manje ovih inflamatornih ćelija, smanjena
je vazodilatacija i smanjena povećana vaskularna permeabilnost.
Rekli smo da kada se β-agonisti daju redovno, hronično, bronhijalno stablo odoleva toleranciji zbog velike
rezerve β2-receptora iako postoji izvestan stepen nishodne regulacije, međutim inflamatorne ćelije uvuku te β 2-
receptore i postaju tolerantni na dejstvo β2-agonista. Kada se daju u kombinaciji dugodelujući β2-agonisti i
glukokortikoidi mi nemamo tu nishodnu regulaciju jer glukokortikidi vrše ushodnu regulaciju β 2-receptora.( Ni
ujednoj knjizi nije razjašnjen mehanizam kako se to dešava, ali može da se pretpostavi da pošto su i β 2-receptori
proteini da se radi o regulaciji njihove transkripcije, ali to ne treba da pričamo na ispitu  , to je samo
razmišljanje profesora)
Klinička primena glukokortikida
To su lekovi koji se primaju hronično, redovno, i koji vrlo efikasno kontrolišu astmu. Pored toga glukokortikoidi
sprečavaju one prave strukturne promene koje se dešavaju u dugotrajnoj hroničnoj astmi. Rana primena
glukokortikoida u bronhijalnoj astmi bilo je revolucionarno otkriće – ranije se oni nisu koristili odmah kod skoro
svih obolelih od astme. Videćemo, da samo kod blage povremene astme ne uvode se glukokortikoidi. Već kod
umerene forme odmah dajemo glukokortikoide. Dakle, takav jedan zaokret u terapiji bio je revolucionaran jer se
sprečilo to napredovanje hronične inflamacije i sprečile su se te strukturne promene kao što je hipertrofija,
hiperplazija glatkih mišića, hipertrofija mukusnih žlezdanih ćelija, zadebljan epitel na bazalnoj membrane,
hipersekrecija mukusa …sve to mi suprimiramo i odlažemo rasplamsavanje hronične inflamacije.
To su dakle lekovi I reda u trajnoj, hroničnoj, perzistentnoj astmi, ali ako se primenom malih doza ovih lekova ne
mogu kontrolisati simptomi i preventirati ti napadi onda se dodaju dugodelujući β-agonisti. Rekli smo da postoje
fiksne kombinacije i to su izuzetno zgodni, široko korišćeni lekovi. Zajedno u pumpici dugodelujući β-agonist,
inhalacioni glukokortikoid i imamo sinergizam, mogu se dakle smanjiti doze i jedne i druge komponente i daju se
na 12 sati – jedan udah ujutru, drugi udah iz pumpice uveče i to je hronična terapija za veliki broj obolelih od
astme.
Neželjena dejstva inhalacionih
I kada imamo upotrebu inhalacionih glukokortikoida postoje lekovi koji mgu da budu izuzetno nezgodni u smislu
neželjenih dejstva. Ali kada se daje inhalaciono priča je slična kao i kod drugih lekova: imamo manje doze, manju
resorpciju sa mesta primene iako se ima na umu da su ovo inhalacioni lekovi oni se mogu sigurno u nekom
malom procentu resorbuju kroz respiratornu mukozu.
Dakle, retki su ozbiljni sistemski efekti. Jedino što je primećeno kod dece, a rekli smo da 15% dece boluje od
astme,i sada, kada je astma takve težine da mora da se koristi inhalacioni glukokortikoidi, postaovlja se pitanje
uticaja na rast. Generalno to su steroidni hormoni koji mogu da dovedu do zaostajanja u rastu i to je inače i
primećeno u prvoj godini terapije. Međutim, kao da se nešto desi, pa ta deca nastavljaju da rstu sasvim u redu
kasnije.
Ipak postoje i neka neželjena dejstva koja se javljaju baš prilikom inhalacione primene i to na metima gde
postižemo relativnu visoku koncentraciju ovih lekova. Ta mesta su usna duplja, ždrelo (farinks), ti gornji, ti
najviši delovi respiratornog trakta. Tu se isporuči najveći deo doze pa se lokalno dešava sledeće:
 oslabljen je imunitet lokalno – suprimirani su T limfociti koji su I linija odbrane, borbe protiv patogena, a
relativno često, oko 5% ( to je za neželjeno dejstvo relativno često) javlja se oralna kandidijaza, jer je pao
 imunitet. Da bi se smanjila incidenca oralne kandidijaze, preporučuje se pacijentima da primenjuju lek
pre obroka kao prvo, kao drugo ukloniti ostatke leka koji se praktično nataloži na sluzokoži. Što pre
skloniti – bilo hranom ili ispiranjem usta, grgorenjem vode ili primenjivati napravice koje se zovu spejser.
Spejser je bukvalno plastična posudica, nema nikakvog leka u njoj, dakle neko pomagalo je. Pumpica se
ne stavi direktno na usta i udiše već preko spejsera. Šta se dešava zatim – te veće čestice koje bi se inače
taložile na oralnoj mukozi u farinksu, one zaostaju u spejseru, istalože se u toj posudi, a one najfinije,
najmanje čestice u obliku finog aerosol, one uđu praktično i bivaju udahnute, odnosno baš stižu tamo gde
treba. Znači ove krupnije čestice su tu problem. One se talože u ustima i ždrelu, a spejser može to da
prevenira.
 promuklost kao lokalno neželjeno dejstvo takođe može da se desi. Glukokortikoidi kada se sistemski
primenjuju mogu da izazovu tanjenje kože, atrofiju mišića i drugo … oni negde pomažu, a negde baš
odmažu i to su sve uticaji na sintezu proteina, a kod inhalacione primene može da se desi da dođe do
atrofije glasnih žica koje se takođe smanjuje primenom spejsera.
Registrovani inhalacioni glukokortikoidi
Kod nas su registrovani sledeći inhalacioni glukokortikoidi i svi se daju pumpicom sa tačno određenom dozom:
beklometazon, budesonid, ciklesonid, flutikazon. To su monokomponentni preparati.

Sistemski glukokortikoidi
Oni se _____22:58 terapiji astme, nego samo u kriznim situacijama. Jedna od takvih sitacija je akutni napad teške
astme ili status asmatikus gde imamo da nam astma, odnosno opstrukcija disajnih puteva ne reaguje na one
standardne terapije, a rekli smo da su to u prvom redu kratkodelukući β 2-agonisti, pa posle njega kratkodelujući
muskarinski antagonisti. Kod statusa asmatikusa mora brzo i jako efikasno da se reaguje. Jedan od lekova je i
intravenski dat glukokortikoid. Sa posebnom merom se daje i.v. glukokortikoid u velikoj dozi (jedan od onih koji
su kod nas registrovani, a na Zapadu ima više registrovanih i.v. glukokortikoida).
Druga situacija kada moramo da oralno, sistemski primenimo glukokortikoide je težak oblik hronične astme,
rezistentne, kada stalno imamo neki stepen opstrukcije nakon neuspeha prethodnog terapijskog režima, a
videćemo da postoji spektar – prema težini simmptoma idemo i u terapiju, i tada oralno dajemo glukokortikoid.
Kod nas se daju kod nas registrovani metilprednizolon i prednizon. 5 do 10 dana se daje ovaj lek. Postoje
oboljenja kod kojih mora i duže od ovog perioda da se koriste oralni glukokortikoidi. Ovde imamo samo oko 1%
pacijenata koji imaju toliko tešku hroničnu astmu da mora da se ide sa oralnim glukokortikoidima. Kada se javi
tako neko pogoršanje teške hronične astme koji ne reaguje na standardni terapijski režim ide se sa oralnim
glukokortikoidima 5 do 10 dana. Problem sa glukokortikoidima kada imamo tu produženu primenu, desiće se
sledeće:
sekreciju pririodnih glukokortikoida, odnosno kortizola reguliše hipotalamus koji šalje signale hipofizi, a hipofiza
šalje nadbubregu – to je ta osovina hipotalamus-hipofiza-nadbubreg . Kortizol se luči u nadbubrežnoj žlezdi. Sada
dajemo egzogeni glukokortikoid koji hipofiza ne ume da razgraniči sa kortizolom i registruje ogromnu količinu
glukokortikoida koja se nalazi u organizmu i kao odgovor surimira – to je negativna povratna sprega. Sve
terapijske doze su mnogo veće od fizioloških koje se prirodno luče. Čim je terapija duža (smatra se od 3 nedelje
sa nekom malom dozom), ili ako su doze veće dovoljno je nedelju dana, da se javi izvestan stepen kočenja,
supresije osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg, da mi posle toga ne smemo naglo da prekinemo terapiju jer
ćemo ostaviti pacijenta u insuficijenciji glukokortikoida (toliko smo je izmučili da ona više sama neće proizvoditi
kortizol u dovoljnoj količini).
Neželjena dejstva sistemksih glukokortikoida
Neželjena dejstva su retka pri pojedinačanoj primeni čak i ogromnih doza (kao u status asmatikusu na primer).
Kratkotrajna primena čak i tih velikih doza glukokortikoida neće izazvati ozbiljna neželjena dejstva.
Međutim, čim mi imamo primenu preko tih 10-ak dana odmah imamo supresiju, i odmah treba uvesti postepeni
prekid terapije, a još duža primena kada mora da seide duže, kod 1% pacijenata, onda se na hroničnooj bazi javlja
Cushing-ov sindrom. Lekom dakle pravimo bolest koja inače nastaje kod hipersekrecije kortezola u organizmu.
Slika tog Kušingovog sindroma bila bi:gojaznost – preraspodela masti u predelu trupa, bizonova grba, tanke ruke
i noge; osteoporoza – koja može da se javi u terapijskoj hroničnoj primeni glukokortikoida zbog toga treba
kontrolisati gustinu kostiju;deluju dijabetogeno – na duže staze mogu izazvati dijabetes; hipertenzija; ulceracije na
želucu – iz istog razloga iz koga izazivaju i inhibitori ciklooksigenaze, izazivaju čir jer oni inhibiraju sintezu svih
medijatora arahidonske kiseline, pa i prostaglandina; depresija – postoje efekti na CNS, na ponašanje, emocije;
proksimalna mioterapija; katarakta itd…

Stepenasti pristup terapiji astme

Trenutno imamo 5 stepena terapije astme.

Najlakši stepen je I stepen blaga intermitentna astma – To znači da pacijent samo povremeno dobija napade astme
zapravo gušenje, zviždanje i nemogućnost ekspirijuma koji nisu čak ni mnogo izraženi. Između napada on je
potpuno u redu nema nikakve opstrukcije i nema promene u onom FEV1 testu (forsirani ekspiratorni volumen u
prvoj sekundi). On kada dobije napad prva linija su kratkodelujući β-agonisti u napadu. On odreaguje na to i posle
toga je dobro.
Drugi stupnjevi su već perzistentniji. Bilo u napadu ili van napada ovde već imamo neki stepen opstrukcije,
pojačava se inflamacija, edem, hipersekrecija mukusa. Za svaki stepen astme, kada imamo pogoršanje simptoma,
napad, uvek prvo idu kratkodelujući β-agonisti.
Kod blage perzistentne astme II stepen već rana primena inhalacionih glukokortikoida je revolucionarni korak i
sprečava hronične promene u inflamaciji. Dnažno deluju antiinflamatorno, smanjuju broj napada astme tako da
već tu, kod te blage hronične astme idu male doze inhalacionih glukokortikoida – ujutru i uveče, a ako dođe do
napada i pogoršanje idemo sa kratkodelujućim β2-agonistom.
III stepen astme je umerena perzistentna – umereno imamo. Tu ćemo inhalacionim glukokortikoidima dodati i
dugodelujuće β-agoniste za hroničnu terapiju. Rekli smo da imamo fiksne kombinacije što je odlično. Oni će
ujutru i uveće uzimati fiksnu kombinaciju fenoterol recimo uz neki inhalacioni glukokortikoid, a u napadu poet
imamo da može da primeni pumpicu sa kratkodelujućim β-agonistom.
IV stepen – Kod teške perzistentne povećavamo dozu glukokortikoida. Možemo tu da utrčimo sa nekim
teofilinom ili antileukotrijenom.
V stepen – Kod izuzetno teške hronične astme krajnja mera je oralni glukokortikoidi.
Znači u akutnom napadu kratkodelujući β-agonist kome možemo i ne moramo da dodamo kratkodelujući
antiholinergik. Ako se oni koriste više od 3 puta nedeljno, to nam je znak slabo kontrolisane astme ii demo sa
inhalacionim glukokortikoidima,
Lekovi izbora za sve pacijente na hroničnoj terapiji su inhalacioni glukokortikoidi 2 puta dnevno .
Ako nemamo dovoljnu kontrolu simptoma dodaju se dugodelujući β-agonisti, a kod teške przistentne astme
možemo da idemo i sa teofilinom, leukotrijenima ili, samo kod onih kod kojih nemamo potpuno reverzibilnu
opstrukciju daje se tiotropijum.
Ako uprkos dobroj komplijansi efekat izostaje, nemamo delovanje, onda treba da se ispita da li taj pacijent uopšte
sluša lekare, da li primenjuje terapiju kako mu je rečeno i ako je to tako, onda se ide na oralne glukokortikoide ili
ako je u pitanju teška alergijska astma i omalizumab (anti-IgE antitelo lek).
Kada dobro savladamo, iskontrolišemo bolest, onda postepeno smanjujemo doze tih lekova dokle god daju efekat,
a ne izazivaju neželjena dejstva iako smo rekli da ti inhalacioni primenjeni lekovi imaju minimalna neželjena
dejstva – odnosno daju ih ređe i manje izraženo.
Status asthmaticus – to je hitna situacija. Karakteriše se izrazitom opstrukcijom disajnih puteva. Pacijent doslovno
se guši, bori se za vazduh. On naravno ima pumpicu sa sobom salbutamol najčešće, kratkodelujući β-agonist koji
ništa ne daje, onda daju opet i opet ništa i onda se zove hitna pomoć i ide sledeće: kiseonik – jer imamo značajnu
hipoksiju i to u visokim dozama, koncentracija preko 60%, kartkodelujući β-agonist (koji je i sam uzeo) i
intravenski glukokortikoid. To su te 3 mere koje idu zajedno. Posle savladavanja statusaasmatikusa
glukokortikoid se ipak nastavlja još nekih 5 do 10 dana. Minumum dakle 5 dana.
Dodatno, ako je baš toliko teško stanje mogu se primeniti inhalaciono ipratropijum, možemo da idemo i
intravenski rekli smo rastvorljiv oblik teofilina – amnofilin i čak i salbutamol može intravenski.

Hronična obstruktivna bolest pluća – HOBP 36:45

Iako Smo svi upoznati sa astmom i koliko je ona zdravstveni problem, HOBP su možda veći zdravstveni problem
ako ne dobija toliko pažnje kao astma.
Smatra se da je hronična opstruktivna bolest pluća jedan od vodećih uzroka smrti u svetu. Glavna osobina ove
boleti jeste da postoji hronična i progresivna opstrukcija disajnih puteva koja nije u potpunosti reverzibilna na
dejstvo bronhodilatatora. To nama pokazuje da postoje trajne strukturne promene u disajnim putevima koje su
najčešće suženja disajnih puteva koja ne mogu da odreaguju kompletnom dilatacijom na dejstvo bronhodilatatora.
Najčešći uzrok ove bolesti je pušenje cigareta. Klasična slika ove bolesti jeste sredovečni čovek 50 i kusur godina
dugogodišnji pušač strašno mnogo kaščke pogotovo noću rano ujutru. Ustaje mnogo kašlje, ima sputum
produktivno kašlje i slično. Činjenica je i to da postoje 15% obolelih koji su nepušači. Sada se smtara da tu mogu
uzrok biti povećano zagađenje jer bolest definitivno nastaje kao odgovor na udahnute materije, dim,
aerozagađivači i činjenica je da tu postoji jedan abnormalan odgovor respiratorng sistema na udahnute nokse. Ali
činjenica je da kod pušača bukvalno imamo “bombardovana” pluća sa jednom vrlo nezgodnom noksom.
Patološke promene mogu da budu prisutne i u velikim disajnim putevima – to imamo u slučaju hroničnog
bronhitisa, hroničnog zapaljenja bronhijalnog stabla (jer bronhijalno stablo je kao drvo samo okrenuto naopačke),
imamo zapaljenje celog tog bronhijalnog stabla, to su veliki disajni putevi. Kada su u pitanju bronhiole i one
najmanje, sitne, tamo pred alveola, manje od 2mm – to je tzv. oboljenje malih disajnih puteva. I same alveoli
mogu da budu strukturno izmenjene – ta bolest se zove emfizem. Praktično HOBP obuhvata sve ove bolesti i one
mogu da budu i u koegzistenciji, da bude prisutna opstrukcija i velikih i malih disajnih puteva i alveola. Hronična
opstruktivna bolest pluća objednjuje sve ove poremećaje zajedno i svi imaju hroničnu opstrukciju (zato se bolest
tako i naziva). Ta opstrukcija dakle nije potpuno reverzibilna. Postoje trajne strukturne promene u disajnim
putevima koje napreduju. Bolest se sve više pogoršava. To kao što smo rekli, nije baš slučaj sa astmom – kod
astme smo rekli da kada dete ima tešku astmu ta će teška astma da mu traje doživotno, kod umerene – kad neko
krene od umerene, najčešće ima umerenu ceo život. A ovde imamo progresiju.
Hroničan bronhitis, kakva je to bolest? Glavni simptom bronhitisa je kašalj i to sa sputumom. Dakle imamo
periode, duže od 3 meseca godišnje, hroničnog, produktivnog kašlja i tako u 2 uzastopne godine, pri čemu ne
možemo da identifikujemo uzrok kašlja – pacijent nema respiratornu infekciju, nema astmu, a kašlje produktivno
tkomo najmanje 3 meseca u 2 uzastopne godine, e onda se postavlja dijagnoza da je to hronični bronhitis ili
hronično zapaljenje bronhijalnog stabla. Najčešće se pogoršava u zimskim mesecima. Kašljanje je najizraženije
ujutru. Pacijenti se bude iz sna, jako kašlju i izbacuju sputum.
Ako su zahvaćeni mali disajni putevi, oboljenje malih disajnih puteva, imamo fibrozu tih malih, najsitnijih
bronhiola.
Emfizem je propadanje parenhima alveola. Alveole se spajaju i grade se septe. Ključni enzim , molekul koji
nestraje je elesaza ___42:50. Dakle usled inflamacije dolazi do aktivacije enzima elastaze, koji razgrađuje elastin
u alveolama. Alveole se razgrade, gube elastičnost, rastežu se, spajaju se međusobno i tada imamo grozdativna
pluća (grozdovi).
U zavisnosti od toga koji deo pluća je zahvaćen mada vrlo često su zahvaćeni 2 ili svi delovi pluća mi imamo
objedinjeni entitet koji se zove hronična obstruktivna bolest pluća.
Sličnosti astme i hronične obstruktivne bolesti pluća
Potpuno isti lekovi se koriste u astmi i HOBP: tu su bronhodilatatori – i to β 2-agonisti, antiholinergici, zatim
glukokortikoidi jer i kod jedne i kod druge bolesti postoji zapaljenje disajnih puteva, da postoji opstrukcija koja se
dijagnostifikuje smanjenjem parametra koji se zove FEV1 – forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi, FEV
1 imamo i u astmi i u HOBP i imamo i u jednoj i u drugoj bolesti epizode pogoršanja – u astmi imamo napade, u
HOBP se ne zovu baš napadi već egzarcebacije i nisu tako akutne kao astme već egzarcebacije u hroničnoj
opstruktivnoj bolesti pluća je najčešće izazvana respiratornom infekcijom – pokupi se neki virus ili baktreija i ona
izaziva jako pogoršanje bronhitisa koji već traje mesecima.
Razlike između astme i hronične opstruktivne bolesti pluća
Astma je česta kod dece, a HOBP nema kod dece, ali ne smemo da zaboravimo da su mnoga deca pasivni pušači,
zbog toga što se u kući puši, a da ne pričamo o tome da mnoge trudnice puše i činjenica je i postoje klinički
podaci da kod takve dece imamo manje razvijen respiratorni sistem po rođenju a i kod dece koje pasivno puše je
više hroničnih bronhitisa nego kod njihove generacije u porodici nepušača.
U inflamaciji hronično opstruktivne bolesti pluća dominiraju neutrofili, a kod astme smo imali eozionofile.
Nažalost, hronična obstruktivna bolest pluća smabo reaguje i na velike doze glukokortikoida – imamo značajno
slabiji efekat terapije nego kod astme jer ovde imamo strukturne promene i teško možemo da se do kraja izborimo
lrovima. Zato ova bolest vodi u smrt ____47:44
Vremenom dolazi do progresivnog gubitka funkcije pluća naročito ako se ne prekine, ne ukloni glavni faktor
rizika za ovu bolest – pušenje.
Zahvaljujući slučnostima između astme i HOBP, a uprkos razlikama, terapijski pristup lečenju ovih bolesti
respiratornog sistema je sličan iako su efekti terapije mnogo slabiji kod hronilno opstruktivne plućne bolesti nego
kod astme.
Lekovi u terapiji HOBP
Zapravo, mi praktično imammo iste te lekove koje koristimo, a to su: β 2-agonisti kao bronhodilatatori; zatim
koristimo i antiholinergike kji su takođe bronhodilatatori i ono što je interesantno kod HOBP je da su
antiholinergici čak efikasniji od β-agonista što se može objasniti značajno povećanim tonusom nervosa vagusa u
HOBP. Rekli smo da mijelinizarana vlakna vagusa su senzorna vlakna u gornjim partijama, nisu senzorna već
vagusna ali registruju nadražaje u udahnutom vazduhu, a u HOBP stalno imamo neke nadražaje u udahnutom
vazduhu i taj vagus vodi te informacije do centra, a zatim nishodnim ili eferentnim vlaknima izaziva
bronhokonstrikciju, sekreciju sluzi itd. Dakle, tonus vagusa je povećan u hroničnoj obstruktivnoj bolesti pluća i
možda zato i nije iznenađenje da su antiholinergici u ovoj bolesti efikasniji od β 2-agonista. Dosta se koriste i
fiksne kombinacije β-agonista i antiholinergika i u simptomatskoj i u profilaktičkoj terapiki hronične obstruktivne
bolesti pluća, ali uvek treba imati na umu da ovde opstrukcija nije potpuno reverzibilna, da imamo trajne
strukturne promene u smislu suženja disajnih puteva i kod emfizema imamo degormacije alveola.
Glukokortikoidi kod ove bolesti nemaju značajniji antiinflamatorni efekat – oni, koji su najefikasniji
antiinflamatori, lekovi sa antiinflamatornim dejstvom, i koji se koriste sa velikim uspehom u astmi, u hroničnoj
obstruktivnoj bolesti pluća nemaju značajno antiinflamatorno dejstvo, a imamo inflamaciju i ovde. Vrlo je teško
to objasniti i praktično još nema dokazanog razloga za to. Sve je za sada na nivou nekih pretpostavki. Jedna od tih
pretpostavki da onaj enzim histon-deacetilaza koja je spominjana kod teofilina, rekli smo da se aktivacijom ovog
enzima stabilizuju histoni koji opet stabilizuju DNK i time se koči sinteza proteina. Pronađeno je da je u HOBP
smanjena aktivnost te histon-deacetilaze koju inače glukokortikoidi aktiviraju. Dakle praktično, grubo rečeno, kao
da nemaju preko čega da deluju, ali je zaista teško to logički gledano objasniti, jer imamo mnoge druge
medijatore inflamacije i mnoge druge inflamatorne proteine, pa ipak glukokortikoidi ih inhibiraju u astmi, a ovde
nemamo to antiinflamatorno dejstvo. Najbolje je da zapamtimo da je to vrlo teško objašnjivo, da je sve sada još
uvek na nivou pretpostavki i da se smatra da možda ima veze sa smanjenom aktivnošću histon-deacetilaze u
hroničnoj obstruktivnoj bolesti pluća.
Teofilin u ovoj bolesti, po mehanizmu gledano, možda može da ostvari još dodatni pozitivni efekat zbog
povećanja kotraktilnosti dijafragme jer metil-ksantini utiču na kontraktilnost mišića.
Oni lekovi koji se u astmi koriste, a ovde se uopšte ne koriste su antileukotirjeni i anti-IgE antitela jer ovde nisu
leukotrieni tako važni medijatori i zastupljeni kao u astmi i ovde ovi lekovi nemaju efkta.
Dakle, najveći ovde apsurd i čudo su glukokortikoidi koji ovde nemaju gotovo nikakvo dejstvo. Dakle imaju
dejstvo, ali nemaju objektivno dejstvo. Nijedna studija, nijedna istraživanja nisu pokazala da se smanjuje
objektivno inflamacija. Međutim, ipak mi koristimo i dajemo glukokortikoide. Smatra se da to neko povoljno
dejstvo pacijenti ____53:21 zato što glukokortikoidi imaju centralna dejstva, dejstva na CNS koja izazivaju
euforiju. Euforiju prilikom uzimanja, a mogu da izazovu i depresiju itf, ali smatra se da subjektivno postoji
poboljšanje ___53:47, ali objektivno nema značajnog smanjenja inflamacije.
Stepenasti pristup terapiji HOBP
Slično astmi i ovde imamo stepenasti pristup terapiji, s tim što ovde osim ovih 5 stepeni bolesti imamo i nulti (0)
stepen, a to su oni ljudi koji su dugogodišnji pušači i kod kojih imamo priutan taj glavni faktor rizika, a to je
dugogodišnje strastveno pušenje. Tako da kod ovih pacijenata, koji su pod povećanim rizikom, treba da prestanu
da puše i nije loše da se vakcinišu protiv onih nekih najčešćih bakterijskih uzročnika respiratornih infekcija, a to
su Haemophilus influenzae i Streptoccocus pneumonia. Vakcinisati se jer su akutne respiratorne infekcije glavni
okidač za egzarcebaciju hronične opstruktivnu bolest pluća, za započinjanje neke inflamacije.
I stepen je kao i kod astme – povremena, intermitentna, blaga hronična obstruktivna bolest pluća. Daju
kratkodelujući bronhodilatatori: ili kratkodelujući β-agonisti ili anti-muskarinski zasebno ili u kombinaciji.
II i III stepen – to je hronična bolest koja je blaga do umerena. Tu idemo sa dugodelujućim bronhodilatatorima. U
astmi bismo u ovom stadijumu već odavno krenuli sa inhalacionim glukokortikoidima, ali ovde ne jer nema puno
koristi. Tek kad baš bude teško, onda se i oni uključuju ali se ne očekuju veliki efekti. Dakle sa kratkodelujućih
smo prešli na dugodelujuće bronhodilatatore. Kratkodelujući antimuskarinski treba da se obustave pre uvođenja
dugodelujućih.
IV stepen –teška perzistentna HOBP. Ide se sa inhalacionim glukokortikoidima.
V stepen je već vrlo teško stanje i pacijentu treba dodati kiseonik – toliko je u opstrukciji koja dugo traje da je već
u hipoksemiji i vrlo teškom stanju i ti pacijenti mora da dobijaju kiseonik preko one nazalne sonde. To je jedno
vrlo teško stanje zaista.
Interesantno je da se kiseonik daje u niskoj koncentraciji – vrlo je teška hronična opstrukcija, pacijent jedva diše
kroz vrlo sužene respiratorne puteve. On je već u sranju neke hipoksije, hipoksemije, nema dovoljno kiseonika u
krvi. Setimo se sada regulacije disanja – kada receptorni centar prima signale, meri se parcijalni pritisak
kiseonika, meri se parcijalni pritisak CO 2. Navikne se organizam na tu visoku koncentraciju ugljen-dioksida i sada
je taj nedostatak kiseonika glavni stimulus koji tera respiratorni centar da diše. Ako bi smo naglo dali kiseonik
izgubili bismo onaj glavni stimulus koji još održava respiratorni centar, tera gad a diše, i zato kod ovih pacijenata
ne sme da se daje kiseonik više od 24 do 28%. U astmi i 60 i više%, ide se puno kiseonika jer je to napad astme,
trenutno pogoršanje i taj pacijent nije stigao još u tu značajnu hipoksemiju, ali ovo je hronična opstrukcija i sada u
toj teškoj perzistentnoj hroničnoj opstruktivnoj bolesti pluća ide se sa kiseonikom u niskim koncentracijama da ne
bi došlo do snažne depresije disanja.
Zatim možemo da idemo sa teofilinom per os kod nekih težih oblika.
Egzacerbacije su najčešće uzrokovane respiratornim infekcijama, rutinski se daju antibiotic.
Mukolitici – o njima sada malo više – acetilcistein i karbocistein. Pacijentima koji imaju hronični produktivni
kašalj sa tim gustim mukusom može da pomogne davanje ovih mukolitika. Oni smanjuju viskoznost tog mukusa i
olakšava izbacivanje šlajme.

Kašalj
Kašalj je simptom mnogih respiratornih bolesti. I u astmi se javlja, ali uglavnom u napadu kada se izbaca
sputulum. U HOBP ima mnogo više kašlja, hronični kašalj. Kašljemo svi ponekad – kada se razbolimo, kod
respiratornih infekcija javlja se kašalj i sl.
Kašalj je jedan protektivni refleks jedna pozitivna stvar kojim se iz bronhija i bronhiola uklanjaju udahnute
čestice ili neki prekomerni mukus koji se stvorio.
Kašalj može da bude simptom oboljenja kao što su astma, HOBP, gastroezofagealni refleks, rinitis, kao i
karcinom u respiratornom traktu. Kašalj može biti neželjeno dejstvo nekih lekova kao ACE inhibitori, ali može da
bude povezan i sa pušenjem cigareta i aerozagađenjem. Naravno da je kašalj povezan i sa respiratornim
infekcijama.
Lekovi koji se koriste u terapiji kašlja su:
1. antitusici – lekovi koji suzbijaju kašalj
2. mukolitici – lekovi koji olakšavaju iskašljavanje mukusa
Ima tu jedna kategorija, ekspektoransi. To je termin koji ne znamo gde da svrstamo.To su lekovi, kada bi preveli
reč, lekovi koji olakšavaju iskašljavanje. Pa i mukolitici su lekovi koji olakšavaju iskašljavanje tako što
razvodnjavaju mukus. Taj izraz ekspektoransi – u principu pravi mukolitici su ekpektoransi, a ekspektoransi su
lekovi koji stimulišu iskašljavanje.
Antitusici
Lekovi koji suzbijaju kašalj. Kada imamo kašalj koji nije vezan, ne možemo da nađemo uzrok toga kašlja, znači
eliminišemo astmu, HOBP, eventualno infekcije, ne možemo da odredimo uzrok tog kašlja, a kašalj je suv,
nadražajan, nemamo ono iskašljavanje mukusa, i tako je dosadan da ne da čoveku normalno da živi – ajde preko
dana i nekako, ali kada legne da spava, pogotovo je noćni kašalj nezgodan, e onda možemo da razmatramo
primenu lekova koji centralno suzbijaju kašalj. Oni suzbijaju refleks na kašalj dejstvom na centar za kašalj u
produženoj moždini. Taj centar je slabo poznat – ne zna se tačno ni gde, ni kako, ni šta; zna se da je tu negde.
Kako su većinom opioidni antitusici verovatno se vezuju za opioidne receptore i smanjuju taj kašalj. Ipak sada je
bitno zapamtiti da se radi o centralnom dejstvu – ne deluju na pluća nego na centar za kašalj, na produženi
moždinu. Tu im je mesto dejstva i smanjuju taj refleks kašalja. A kašalj je refleks – ona vagusna vlakna i
senznorni C nervi iz donje partije respiratornog trakta šalju ushodne signale do centara, pa ti centri šalju signale
nishodno i izazivaju kašalj, da se ukloni to nešto što je tu. A kada mi ne možemo da uklonimo, ne znamo šta mu
smeta, onda eventualno možemo da suprimiramo taj refleks.
Ono što je za nas faramcaeute važno jeste da li je kašalj produktivan ili neproduktivan. Jer, ako je kašalj pun
mukusa, odnosno izbacujemo mukus, greška je dati pacijentu antitusik jer antitusikom ćemo zadržati sav taj
mukus i on je dobra podloga, sve je to puno polisaharida, pa je on super podloga za infekciju.A kao drugo, od
toliko mukusa imaćemo i neki stepen opstrukcije. Znači, stručna je greška dati antitusik čoveku koji produktivno
kašlje. Ako produktivno kašlje daćemo neki od ekspektoranasa, jagorčevinu i slično, koji pospešuju iskašljavanje,
razvodnjavaju mukus.
Znači, antitusici se ne smeju dati pacijentima koji imaju produktivni kašalj jer ga mogu pogoršati.
Opioidni antitusici:
Kodein, folkodin,dekstrometorfan su opioidni antitusici. Konkretno kodein je ___ima___deovanje 66:10. Spada u
slabe opioide. Posotje slabi i jaki alkaloidi – u jake spadaju morfin i ___ to su ___ kapi. Kodein je metil morfin.
Kada se porede analgetičke i antitusičke doze kodeina one su _____66:36, i u našoj zemlji kodein je registrovan
samo kao antitusik.Tablete su u takvoj dozi da se koriste u terapiji kašlja. Praktično mi nemamo u tom smislu
kodein kao analgetik, stim što u principu mogu da se koriste veće doze, ali ne samoinicajativno već u dogovoru sa
lekarom. Kako je opioid nije iznenađujuće da su neželjena dejstva opstipacije i u ovom slučaju minimalni rizik od
razvoja zavisnosti. Ako neko hoće baš da koristi hronično kodein u velikim dozama u cilju drogiranja onda ima
tog rizika od zavisnosti ali davanjem kodeina kao antitusika minimalna je opasnost od razvoja zavisnosti. Ova
druga dva, folkodin i dekstrometorfan imaju još manji potencijal za razvoj zavisnosti i praktično nemaju neželjeni
efekat što se tiče opstipacije. Kodein ima ispitano dejstvo – smanjuje sekreciju u bronhiolama, zgušnjava sputum i
blokira cilije – ne samo što ne dozvoljava da se iskašlje taj mukus nego još smeta i na drugi način, tako da kodein
kao antitusik ne sme da se da pacijentima koji produktivno kašlju iz bilo kog razloga.
Čak i morfin može da se daje kod kašlja ali samo kod intenzivnog bolnog kašlja u terminalnoj fazi karcinoma
pluća.To je inače teren za morfin jer je bol fantomski a ovde još imamo i kašalj.
Kontraindikacije ovde za opioide su iste kao kada se dajeu opioidi u svim drugim indikacijama. To su depresija
disanja, rizik od paralitičkog ileusa, povećan intrakranijalni pritisak i povrede glave.
Na našem tržištu postoji još jedan centralni antitusik koji ne spada u grupu opioida. To je butamirat, butamirat-
citrat (Sinetus®, Omnitus®). To dosta naši lekari propisuju kad neko ima suv nadražajni kašalj. Nema ga na
zapadu, samo kod nas. Deluje centralno, a mehanizam dejstva se ne zna – ne deluje preko opioidnih receptora jer
nije opioid. Sve u svemu, bitno je zapamtiti da deluje antitusički, deluje centralno, nije opioid, ne izaziva
pospanost, nema rizika od zavisnosti, nema opstipacija.

Mukocilijarni sistem

To su epitelne ćelije između kojih su umetnute peharaste ćelije. Ispod tog epitela se nalaze žlezde. One luče
mukus. Mukus je površinski ili gelni sloj. Ispod njega se nalazi vodenasti, soni sloj koji je bogat elektrolitima kroz
koji se kreću cilije.
///film koji prikazuje mukocilijarni klirens////
Zašto pričamo o tome? Jer lekovi koji olašavaju iskašljavanje sekreta ili produktivni kašalj deluju na 2 načina: ili
smanjuju viskozitet gelnog mukopolisaharidnog sloja ili povećavaju debljinu vodenog sloja, razvodnjavaju mukus
i tako ga čine lakše pokretljivim da te cilije koje teraju sve to nagore i da bi se progutao šlajm. Kretanjem cilija u
sonom sloju, gelni sloj se pomera na gore, na kraju biva progutan i da bismo olašali iskašljavanje, uklanjanje
mukusa koji u početku zna da bude vrlo viskozan mi koristimo lekove koji se zovu mukolitici. I to su lekovi koji
su nam sigurno poznati – karbocistein, acetilcistein. Zajaedničko je da su to neki derivati cisteina, aminokiseline
koja je karakteristična po prisustvu sulf-hidrilnih (-SH) grupa. Ove –SH grupe reaguju sa disulfidnim mostovima
u mukopolisaharidima. Ti disufidni mostovi služe međusobno u vezivanju polisaharida i stvaranju jedne mreže i
takvi mukolpoisaharidi su viskozni. Cepanjem tih disulfidnih mostova izazivamo depolimerizaciju i imamo
olakšavanje mukusa i olakšavanje njegovog kretanja. To su dakle lekovi koji smanjuju viskozitet gelnog sloja.
Koriste se kod raznih respiratornih oboljenja sa prekomernim stvaranjem viskoznog mukusa. Zato nalaze primenu
i kod hronične opstruktivne bolesti pluća, a lekari često daju kad se razbolimo, kada imamo infekciju, za lakše
iskašljavanje.
U pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća i kod hroničnog bronhitisa oni mogu zaista puno da
olakšaju ali ne treba nastaviti kod tih hroničnih oboljenja dužu primenu od 4 nedelje ako nema efekta.
Zaštitna barijera želuca je polisaharidna. Ti polisaharidi koji nama trebaju, nažalast, lek ne može da ih razlikuje.
Mi ćemo polisaharide u plućima da rascepamo da ih laše izbacimo, ali ako rasturimo ove polisaharide u želucu mi
ćemo da ogolimo našu želudačnu sluznicu, izgubiće se zaštita, izgubiće se ta barijera i naša HCl će oštetiti epitel
želuca.Dakle oprezno kod osoba koje su imale peptički ulkus. Ne nikako kod pacijenata koje trenutno imaju
peptički ulkus.
Ima tu još jedanlek koji je kod nas registrovan dornaze alfa. On je baš specifičan za terapiju cistične fibroze.
Cistična fibroza je oboljenje koje pogađa više organskih sistema u organizmu i jedan od njih je respiratorni
sistem. Karakteriše se stvaranjem izrazito viskoznog mukusa u respiratornom traktu. I taj lek je zapravo
rekombinantna deoksiribonukleaza 1. Znači naš humani enzim smo uspeli da reprodukujemo, da ga napravimo
kao lek dornaza alfa koja cepa DNK prisutnu u mukusu i tako smanjuje viskozitet mukusa. Primenjuje se
isključivo inhalaciono i koristi se samo u terapiji cistične fibroze.
Rekli smo da možemo da olašamo izbacivanje mukusa tako što ćemo gelnom sloju da smanjimo viskozitet ili
možemo da povećamo dubinu vodneog sloja, da „razvodnimo“ taj mukus. Lekovi koji povećava dubinu sonog
sloja je bromheksin (Bisolvon®). On stimučiše žlezde da luče vodeni mucus i tako olakšava iskašljavanje. Ali
postoji jedna nepobitna činjenica a to je da ovaj lek, a i nijedan drugi lek koji poboljšava iskašljavanje nije
efikasniji od inhalacije vodene pare, direktnog ubacivanje fine tople, vodene pare kojom će se razvodniti taj
viskozni secret ili pak unošenje većih količina vode (zato lekar preporučuje puno čajeva, tečnosti da se
hiperhidratiše organizam jer se na taj način smanjuje mukus).

Mukolitici, oni koji menjaju gelni sloj, oni su važni kod tako nekih hroničnih bolesti kao što je hronična
opstruktivna bolest pluća, cistična fibroza, ali ovako kada se razbolimo, mi koji smo inače zdravi, kada kašljemo,
ili kada su deca bolesna, kada dobiju ona bronhitis zbog infekcije, onda inhalacija vodene pare je jednako efikasna
praktično kao i svi ovi lekovi.

Prikaz video klipovi mukocilijarni klirens

youtube
Lekovi u terapiji oboljenja respiratornog sistema - Maja Tomić

Regulacija disanja
 Spontani ritmički impulsi iz respiratornog centra u produženoj moždini
 Modulacija ovih impulsa:
 pneumotaksički centar (pons) (sprečava preterano dug inspiracijski signal)
 vagusna aferentna vlakna – Hering-Breuerov refleks
 (sprečava prekomernu inflaciju pluća)
 pO2, pCO2, pH krvi
 centri za gutanje i povraćanje
 ascendentni putevi proprioreceptivnih impulsa
 bol i emocionalni doživljaji
 voljno disanje

Regulacija funkcije mišića, krvnih sudova i žlezda u respiratornom sistemu

Aferentni putevi
Nadražajni receptori mijeliniziranih vlakana vagusa u gornjim, i senzorna, C-vlakna u donjim disajnim
putevima reaguju na:
‒ egzogene hemijske agense (npr. amonijak, SO2, dim cigarete),
‒ medijatore zapaljenja
‒ fizičke stimuluse (npr. hladan vazduh),
uzrokujući kašalj, bronhokonstrikciju i sekreciju sluzi.
Eferentni putevi
Parasimpatički nervi
 ‒ inkorporirani su u zidove bronhija i bronhiola
‒ inervišu bronhijalne i vaskularne glatke mišiće, i žlezde
‒ izazivaju bronhokonstrikciju i sekreciju sluzi, posredstvom M3 receptora
‒ Određena NANC vlakna koja oslobađaju NO ili VIP, izazivaju bronhodilataciju
Simpatički nervi
‒ inervišu traheobronhijalne krvne sudove
‒ (vazokonstrikcija) i žlezde (inhibicija sekrecije), ali ne i glatke mišiće.
‒ ß2-adrenergički receptori nalaze se na glatkim mišićnim ćelijama, ija, i njihovom stimulacijom nastaje:
bronhodilatacija, inhibicija oslobađanja medijatora iz mastocita i povećanje mukocilijarnog klirensa.
‒ Endogeni agonist ovih receptora je cirkulišući adrenalin, a egzogeni agonisti su ß2-agonisti
‒ Pored autonomnih vlakana, neka senzorna vlakna imaju i efektornu ulogu: oslobađaju supstancu P i
neurokinine, koji izazivaju neurogenu inflamaciju

BRONHIJALNA ASTMA
 bolest koju karakteriše hronična inflamacija disajnih puteva udružena sa prekomernom
reaktivnošću traheobronhijalnog stabla, koja ima za posledicu rekurentnu, reverzibilnu
opstrukciju disajnih puteva u odgovoru na različite stimuluse.
 danas u svetu boluje oko 300 miliona ljudi (10- 12% odraslih i 15% dece – najčešća hronična bolest u
dece) u Srbiji oko 8% stanovništva ima astmu
 Alergijska astma (u većini slučajeva) i nealergijska astma

Inflamacija u vazdušnim putevima astmatičara

Napad astme
‒ jako otežan ekspirijum, gušenje, zviždanje, kašalj i teskoba u grudima; često se javljaju noću ili rano
ujutru.
‒ simptomi nestaju spontano ili kao rezultat terapije
‒ napad se završava produktivnim kašljem kojim se izbacuje beličast, gust, lepljiv sputum

Patogeneza astme
1. aktivacija mastocita alergenima ili nespecifičnim stimulusima → oslobađanje histamina, PGD 2, LTC4 i PAF
(bronhokonstrikcija – rana faza napada astme). Stimulacijom makrofaga i dendritičnih ćelija aktiviraju se T-
limfociti (TH2) i eozinofili.
2. aktivirani T limfociti i mastociti oslobađaju citokine (IL-4, IL-5, TNF-α, faktore rasta) koji privlače i
aktiviraju eozinofile, a u manjoj meri i neutrofile
3. Eozinofili (i neutrofili) oslobađaju medijatore (LTC 4, LTD4, interleukine i različite toksične proteine) koji su
odgovorni za pojavu kasne, odložene fazu napada astme (4-6h nakon prve faze, često se javlja noću):
‒ bronhokonstrikcija
‒ vazodilatacija
‒ eksudacija plazme i edem
‒ hipersekrecija mukusa
‒ aktivacija nadražajnih receptora vagusa i Cvlakana (oštećenje epitela „otkriva” ove receptore –
jedan od mehanizama bronhijalne hiperreaktivnosti)
4. U hroničnoj inflamaciji faktori rasta iz inflamatornih ćelija uzrokuju strukturne promene:
‒ subepitelnu fibrozu
‒ hipertrofiju i hiperplaziju bronhijalne glatke muskulature
‒ angiogenezu
‒ hiperplaziju ćelija koje luče mucus

Lekovi koji se koriste u lečenju bronhijalne astme

1. Bronhodilatatori
  β2-adrenergički agonisti
 teofilin
 antiholinergici (antagonisti muskarinskih receptora)
 antagonisti receptora za cisteinil-leukotriene
2. Antiinflamatorni lekovi
 glukokortikoidi
 anti-IgE antitela (omalizumab)
 Na-kromoglikat i nedokromil (stabilizatori mastocita – alergijska astma, ali se sve ređe se koriste,
nema registrovanih inhalacionih preparata)

1. BRONHODILATATORI
 β2-adrenergički agonisti
Glavno dejstvo je bronhodilatacija - aktivacija β2 receptora na glatkim mišićima bronhija → aktivacija
stimulatornog G-proteina koji je povezan sa adenilat ciklazom → ATP do cAMP → relaksacija
 β2-agonisti su fiziološki antagonisti različitih bronhokonstriktornih medijatora
Dodatna povoljna dejstva:
 Inhibicija oslobađanja medijatora iz inflamatornih ćelija (mastocita, eozinofila i dr.) → blago
antiinflamatorno dejstvo, ali samo kod akutne inflamacije, zbog nishodne regulacije β 2-receptora
 Povećanje mukocilijarnog klirensa i aktivnosti cilija

Klinička primena β2-agonista (BA)

 Obično se primenjuju inhalaciono, mada

postoje i preparati za sistemsku primenu

 KRATKODELUJUĆI (KDBA) - salbutamol (albuterol), fenoterol, terbutalin;

‒ dejstvo počinje za < 5 minuta, maksimalno je nakon 30- 60 minuta, traje 3-6 sati
‒ za brzo otklanjanje simptoma (u napadu astme)
‒ za prevenciju napada astme izazvane naporom
‒ Česta primena ovih lekova znak je slabe kontrole astme
 DUGODELUJUĆI (DDBA) –
‒ salmeterol (dejstvo počinje za 10-20 minuta) i
‒ formoterol (dejstvo počinje za 2-3 minuta).
Dejstvo oba leka traje traje oko 12h.
‒ hronična primena, ali uz inhalacione glukokortikoid e (jer DDBA ne mogu da kontrolišu hroničnu
inflamaciju u astmi):
o BA smanjuju broj egzacerbacija astme
o BA smanjuju dozu glukokortikoida (sinergizam)
‒ fiksne kombinacije inhalacionih DDBA i GK
Neželjeni efekti β2-agonista
 N.e. su retki nakon inhalacione primene, a i ako se jave, na njih se brzo razvije tolerancija
 Posledica su stimulacije β2-rec. van respiratornog sistema:
‒ najčešće tremor (posebno ruku) i palpitacije (posebno kod starijih pacijenata)
‒ nervoza, glavobolja, grčevi u mišićima, blaga hipokalijemija
 Reakcije hipersenzitivnosti (bronhospazam)
  Tolerancija na terapijske efekte nije značajan problem, jer i pored nishodne regulacije β 2-receptora,
bronhodilatatorni odgovor se obično vremenom ne smanjuje zbog velike rezerve β 2-receptora u glatkoj
muskulaturi disajnih puteva.
 Za razliku od glatke muskulature, inflamatorne ćelije brzo razvijaju toleranciju, ali se ova tolerancija
može prevenirati istovremenom primenom inhalacionih glukokortikoida.
Bezbednost β2-agonista
 zapaženo da se češćom primenom KDBA (posebno fenoterola) povećava morbiditet i mortalitet
pacijenata, ali je analizom utvrđeno da povećanje primene ovih lekova posledica slabo kontrolisane
astme, što je glavni uzrok povećanog mortaliteta.
 Blago povećanje smrtnosti i prilikom primene DDBA dovedeno je u vezu sa izostankom istovremene
primene inhalacionih glukokortikoida.
Registrovani preparati β2-agonista
 salbutamol (albuterol) (Spalmotil®, Aloprol® Ventolin®) – inhalacioni i oralni preparati
 salmeterol (Serevent®)
 formoterol (Oxis Turbuhaler®)
Kombinovani preparati
 salmeterol +flutikazon (Seretide Diskus®)
 formoterol+budesonid (Symbicort Turbuhaler®)
 formoterol+beklometazon (Foster®)
 fenoterol+ipratropijum (Berodual®)

 Teofilin
Pretpostavljeni mehanizmi dejstva u astmi:
 neselektivna inhibicija fosfodiesteraza (FDE3-5): ↑ konc cAMP-a i cGMP-a u ćeliji →
bronhodilatacija i apoptoza T limfocita
 antagonizam adenozinskih A1 i A2 rec.: bronhodilatacija, ↓ oslobađanja histamina iz mastocita,
stimulacija apoptoze neutrofila
 aktivacija histon deacetilaze-2 (jedro ćelija), koji je važan za inhibiciju inflamatornih gena
Klinička primena teofilina
 Danas je značaj teofilina u astmi manji nego ranije zbog:
‒ skromne efikasnosti
‒ male terapijske širine i obaveznog određivanja konc. leka u krvi.
 Primenjuje se:
‒ u pacijenata sa ozbiljnom egzacerbacijom astme koja je refraktarna na primenu prethodno
primenjenih β2- agonista, glukokortikoida i antiholinergika – spora infuzija aminofilina (teofilin+
etilendiamin).
‒ u pacijenata sa ozbiljnom hroničnom astmom kao dodatni bronhodilatator iGK i DDBA oralno –
preparati sa produženim oslobađanjem: teofilin (Durofilin®)
Neželjena dejstva teofilina
 mala terapijska širina – n.d. se mogu ispoljiti već pri terapijskim konc. u plazmi (10-20 mg/l=55-
110 μmol/l), uobičajena su pri konc. > 110 μmol/l
 muka, povraćanje, iritacija želuca, tahikardija, palpitacije, stimulacija CNS-a (nemir, nesanica),
glavobolja
 pri visokim plazma konc. srčane aritmije i epileptični napadi
 metaboliše se preko mikrozomalnih enzima jetre (njegovu konc. u krvi mogu povećati inhibitori ovih
enzima, dok je induktori ovih enzima smanjuju)

 Antiholinergici
  antagonisti M-receptora - sprečavaju bronhokonstrikciju i sekreciju mukusa koje su izazvane
aktivacijom vagusa
 manje efikasni od β2-agonista u lečenju astme
 Ipratropijum (kratkodelujući lek - dejstvo nastupa 30 min nakon inhalacije i traje 4-6h) – kod
akutnih napada teške astme, ali samo posle β2-agonista ili u kombinaciji sa njima:
fenoterol + ipratropijum (Berodual®)
 tiotropijum (dugodelujući - dejstvo traje 24h) – u terapiji HOBP
 Neželjena dejstva su zanemarljiva pri inhalacionoj primeni (kvaternerna amonijumova jedinjenja):
suva usta, a kod starijih pacijenata retencija urina i glaukom

 Antagonisti receptora za cisteinil-leukotriene (cys-LT)

 cys-LT (LTC4, LTD4, LTE4) izazivaju bronhokonstrikciju, ↑ vaskularnu permeabilnost,
hipersekreciju mukusa, edem sluzokože i redukciju mukocilijarnog klirensa
 Antileukotrijeni (kompetitivni antagonisti cys-LT 1- receptora) su prevashodno bronhodilatatori
(znatno slabiji od BA), dok im je AI efekat skroman.
 montelukast (Monkasta®, Singulair®) i zafirlukast - efikasni u umerenim i teškim oblicima
bronhijalne astme
 Primenjuju se p.o., dobro se podnose
 klinički oni nisu efikasniji u aspirin senzitivnoj astmi u poređenju sa drugim oblicima astme

2. GLUKOKORTIKOIDI (GK)
 moćno antiinflamatorno (AI) dejstvo → GK
najefikasnije kontrolišu astmu. Redovno primenjivani GK smanjuju hiperreaktivnost bronhija,
sekreciju mukusa i učestalost astmatičnih napada.
Mehanizam AI dejstva
 inhibicija transkripcije gena koji kodiraju inflamatorne proteine (npr. citokine, hemokine,
adhezione molekule, inflamatorne enzime – COX-2). To smanjuje:
‒ aktivaciju i infiltraciju limfocita, eozinofila i mastocita u mukozi bronhija,
‒ vazodilataciju i povećanu vaskularnu permeabilnost
 GK vrše i ushodnu regulaciju β2-receptora.
Klinička primena GK u terapiji astme
INHALACIONI GK (iGK)
 Rana redovna primena iGK sprečava ireverzibilne promene u hroničnoj astmi!
 iGK se daju kao terapija prvog reda u perzistentnoj astmi, ali ako se primenom malih doza
ovih lekova ne mogu kontrolisati simptomi, dodaju im se inhalacioni DDBA.
Neželjena dejstva
 prilikom inhalacione primene GK retki su ozbiljni, sistemski neželjeni efekti. U prvoj godini
terapije kod dece moguće je zaostajanje u rastu (većina pacijenata kasnije ipak dostiže normalan
rast).
 Prilikom primene iGK mogu se javiti lokalni n.e.:
‒ oralna kandidijaza (usled oslabljenog lokalnog imuniteta zbog supresije T-limfocita). Javlja
se u <5% slučajeva. Incidencija se smanjuje primenom leka pre obroka ili ispiranjem usta
vodom posle primene, kao i primenom spejsera.
‒ promuklost (atrofija glasnih žica) – spejser
 Registrovani iGK:
‒ beklometazon ‒ budesonid (Pulmicort®)
(Becloforte®, ‒ ciklesonid (Alvesco®)
Ecobec®) ‒ flutikazon (Flixotide®)

SISTEMSKI GK (sGK)
 Intravenski, u napadu teške astme, kada se opstrukcija ne suzbija bronhodilatatorima:
‒ metilprednizolon (Lemod Solu®),
‒ hidrokortizon (Hydrocortison®)
 Oralno, u terapiji teške hronične astme, nakon neuspeha prethodnog terapijskog režima:
‒ metilprednizolon (Lemod®, Nirypan®),
‒ prednizon (Pronison® i dr.), prednizolon,
tokom 5-10 dana. Samo oko 1% pacijenata treba da primenjuje oralne GK kao terapiju održavanja.
Neželjena dejstva sGK
 javljaju se retko pri pojedinačnoj primeni (čak i veoma velikih doza), kao i pri kratkotrajnoj
primeni (5-10 dana)
 Pri dugotrajnoj primeni oralnih GK mogu se javiti
‒ gojaznost u predelu trupa ‒ ulceracije u želucu
‒ osteoporoza (kontrolisati gustinu ‒ depresija
kostiju) ‒ proksimalna miopatija
‒ dijabetes ‒ katarakta i dr. n.d.
‒ hipertenzija

Stepenasti pristup terapiji astme

 U akutnom napadu: KDBA (+/- kratkodelujući antiholinergici.) Ako se KDBA koriste više od 3x
nedeljno – potrebna je hronična terapija.
 Lekovi izbora za sve pacijente na hroničnoj terapiji su iGK 2x dnevno.
 Ako se ne postigne kontrola simptoma, dodaju se DDBA (najbolje fiksna kombinacija iGK+DDBA)
 U pacijenata sa teškom perzistentnom astmom mogu se dati male doze teofilina i/ili antileukotriena, a
kada postoji i ireverzibilno suženje disajnih puteva može se dodati tiotropijum.
 Ako uprkos dobroj komplijansi efekat izostaje, uvesti najmanje doze oGK, a po potrebi (kod teške
alergijske astme) i omalizumab (anti-IgE antitelo, skup lek).
 Po postizanju dobre kontrole bolesti, postepeno smanjivati dozu lekova, do najmanje doze koja kontroliše
bolest.
 Napad teške astme (status asthmaticus) - Urgentno stanje i zahteva hitan tretman:
‒ Kiseonik (u visokoj konc. ≥ 60%)
‒ KDBA zajedno
‒ i.v. GK
nastavlja se p.o. GK min. 5 dana
 Dodatno se mogu primeniti:
‒ ipratropijum (inhalac.),
‒ aminofilin (i.v.) ili salbutamol (i.v.)
HRONIČNA OPSTRUKTIVNA BOLEST PLUĆA (HOBP)
 Progresivno, hronično oboljenje koje se karakteriše smanjenjem protoka vazduha kroz pluća.
 Opstrukcija disajnih puteva nije potpuno reverzibilna na dejstvo bronhodilatatora.
 Najčešći uzrok bolesti je pušenje cigareta (ali 15% obolelih su nepušači)
 Postoji hiperreaktivnost na udahnute nokse
 Patološke promene mogu biti prisutne:
‒ u velikim disajnim putevim - hronični bronhitis
‒ u malim disajnim putevima (bronhiole ≤2 mm) - oboljenje malih disajnih puteva HOBP
‒ u alveolama - emfizem
Sličnosti astme i HOBP:
 inflamacija disajnih puteva
 smanjenje maksimalnog ekspirijuma (↓FEV1)
 epizode pogoršanja opstrukcije disajnih puteva
Razlike između astme i HOBP:
 HOBP nastaje u starijem životnom dobu,
 u inflamaciji dominiraju neutrofili
 slabo reaguje i na velike doze iGK
 vremenom dolazi do progresivnog gubitka funkcije pluća (naročito ako se ne prekine sa pušenjem)
Uprkos razlikama, terapijski pristupi HOBP i astmi su slični, mada su efekti terapije kod HOBP slabiji nego
kod astme.
U HOBP se koriste:
 β2-agonisti
 antiholinergici – efikasniji od β2-agonista (tonus vagusa je značajno povećan u HOBP)
 fiksne kombinacije β2-agonista i antiholinergika korisne u simptomatskoj i profilaktičnoj terapiji HOBP
OPSTRUKCIJA NIJE POTPUNO REVERZIBILNA!
 GK nemaju značajniji AI efekat i ne postižu objektivno kratkotrajno poboljšanje funkcije disanja
(subjektivno poboljšanje zbog euforičnog efekta)
 teofilin može imati dodatni povoljan efekat zbog ↑ kontraktilnosti dijafragme
 ne koriste se: antileukotrieni (nivo LT nije povećan), kao ni anti-IgE At

Stepenasti pristup terapiji HOBP

 0 stepen – povećan rizik za dobijanje HOBP:

‒ smanjenje faktora rizika: prestanak pušenja, vakcinacije
(Haemophilus influenzae i Streptoccocus pneumoniae)
 I stepen: povremena (intermitentna) blaga HOBP:
‒ kratkodelujući bronhodilatatori: KDBA i/ili ipratropijum
 II stepen: perzistentna blaga i III stepen: perzistentna umerena HOBP:
‒ dugodelujući bronhodilatatori: DDBA ili tiotropijum (Spiriva®)
 IV stepen: perzistentna teška HOBP
‒ dodati iGK
 V stepen: perzistentna veoma teška HOBP
‒ dodati kiseonik (u niskoj koncentraciji 24-28%)

 teofilin (aminofilin) se dodaje bronhodilatatorima u težim oblicima HOPB

  Egzacerbacije HOPB najčešće nastaju zbog respiratorne infekcije → rutinski se daju antibiotici
(amoksicilin ili tetraciklin ili klaritromicin).
 Mukolitici (acetilcistein, karbocistein) se daju pacijentima sa hroničnim produktivnim kašljem

KAŠALJ

 Protektivni refleks kojim se iz bronhija i bronhiola uklanjaju udahnute čestice i prekomerni mukus.
 Može biti:
‒ simptom oboljenja kao što su astma, HOBP, gastroezofagealni refluks, rinitis, karcinom u
respiratornom traktu, respiratorne infekcije
‒ neželjeno dejstvo lekova (ACEI)
‒ povezan sa pušenjem cigareta i aerozagađenjem.
 Lekovi koji se koriste u terapiji kašlja:
‒ antitusici
‒ mukolitici

Antitusici
 Lekovi koji suzbijaju refleks kašlja dejstvom na centar za kašalj u produženoj moždini
 Koriste se kada ne postoji detektabilan uzrok kašlja, a kašalj je neproduktivan (suv, nadražajni) i
značajno remeti dnevne aktivnosti i/ili spavanje.
 Mogu izazvati retenciju mukusa i dovesti do pogoršanja kod pacijenata sa produktivnim kašljem
Opioidni antitusici:
 kodein (metil-morfin) (Kodein fosfat Alkaloid®) - suprimira kašalj u dozama manjim od analgetičkih;
n.e. opstipacija i (minimalni) potencijal izazivanja zavisnosti. Kodein ↓ sekreciju u bronhiolama
(zgušnjavanje sputuma) i inhibira aktivnost cilija.
 Manje n.e. imaju folkodin (Folkodin Alkaloid®) i dekstrometorfan (Tuzodin®)
 Morfin – kod intenzivnog (bolnog) kašlja u terminalnoj fazi karcinoma pluća
 kontraindikacije – depresija disanja, rizik od paralitičkog ileusa, povećan intrakranijalni pritisak i
povrede glave
Neopioidni antitusik - butamirat (Sinetus®, Omnitus®) – ne prouzrokuje pospanost i nema rizika od
zavisnosti

Mukocilijarni sistem
  Cilijarni epitel traheobronhijalnog stabla se kupa u mukoidnoj tečnosti koju luče peharaste ćelije i
bronhijalne žlezde.
 Mukoidna tečnost sastoji se iz 2 sloja:
‒ soni sloj - dublji, vodenaste konzistencije, bogat elektrolitima i
‒ gelni sloj – površinski, gušći sloj bogat mukopilisaharidima.
 Kretanjem cilija u sonom sloju gelni sloj se pomera prema gore i konačno biva progutan –
mukocilijarni klirens

Mukolitici
 Lekovi koji olakšavaju iskašljavanje putem redukcije viskoziteta sputuma – tj. promenom konzistencije
gelnog sloja
 Koriste se kod respiratornih oboljenja sa prekomernim stvaranjem viskoznog mukusa
 acetilcistein (Fluimucil®, ACC akut®) i karbocistein (Mucodyne®)
 Zahvaljujući –SH grupama u molekulu, ovi lekovi cepaju disulfidne mostove u mukopolisaharidima i
izazivaju njihovu depolimerizaciju. Ovo za posledicu ima omekšavanje i lakše kretanje mukusa
 U nekih pacijenata sa HOPB i hroničnim produktivnim kašljem, mukolitici mogu smanjiti
egzacerbacije;
terapiju treba obustaviti ako nema poboljšanja nakon 4 nedelje od početka primene leka.
 Pažnja je potrebna prilikom primene kod pacijenata sa istorijom peptičkog ulkusa jer mukolitici mogu
umanjiti barijeru gastrične mukoze.
Kontraindikovani su kod aktivnog peptičkog ulkusa.
U mukolitike spada i dornaze alfa (Pulmozyme ®) – indikovan u terapiji cistične fibroze.
To je sintetska verzija humanog enzima deoksiribonukleaze I koji iseca ekstraceluarnu DNK, prisutnu
u mukusu → smanjuje viskozitet mukusa.
Primenjuje se inhalaciono.
 Postoje i lekovi koji povećavaju dubinu sonog sloja:
‒ bromheksin (Bisolvon®) – stimuliše žlezde da luče vodeni mukus i tako olakšava iskašljavanje

 Dubinu sonog sloja povećava i inhalacija vodene pare ili unošenje većih količina vode
(oralno/parenteralno).
Neurodegenerativne bolesti – Aleksandra Novaković
Neurodegenerativne bolesti karakteriše jedan progresivni i ireverzibilni gubitak neurona u nekoj određenoj,
specifičnoj regiji mozga.
U neurodegenerativne bolesti spadaju Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, multipla skleroza. Mi
obrađujemo na nastavi Alzheimer-ovu i Parkinson-ovu bolest, a multipla se obrađuje na farmakoterapiji.
Za sve ove neurodegenerativne bolesti je karakteristično da konkretnog uzroka nastanka bolesti još uvek nije
poznat; da se javljaju pre svega u starijoj životnoj dobi i da od njih, na žalost, boluje jako veliki broj ljudi širom
sveta. One predstavljaju zbog toga veliki kako medicinski, tako i socijalni problem. Ono što dodatno komplikuje
stvar jeste što mi zapravo i nemamo adekvatnu terapiju za lečenje ovih neurodegenerativnih bolesti – nemamo lek
koji će da dovede do ozdravljenja (jer ne znamo ni uzrok), nemamo lek kji će da prekine taj razvoj bolesti i koji će
da uspori razvoj bolesti. Imamo samo lekove koji deluju na simptome. Terapija neurodegenerativnih bolesti danas
je još uvek simptomatska.

Alzheimer-ova bolest
Najveći broj ljudi u svetu, kada su u pitanju neurodegenerative bolesti, boluje upravo od Alzheimer-ove bolesti, a
zatim sledi Parkinsonova bolest.
Alzheimerova bolest je jedan kliničko-patološki entitet koji počinje poremećajima pamćenja, da bi zatim
progresivne demencije narednim godinama. Dakle počinje poremećajima pamćenja da bi zatim usledila
progresivna demencija.
Od momenta kada se postavi dijagnoza Alzheimer-ove bolesti pa do smrti, obično prođe 3 do 9 godinau proseku.
Koliko veliki problem, medicinski i socijalni predstavlja ova bolest vidimo na osnovu statističkih podataka koji
kazuju da više od 35 miliona ljudi širom sveta boluje od Alzheimer-ove bolesti. Samo u Americi boluje 5.5
miliona ljudi. Inače to je najčešći tip demencije. Postoje različiti tipovi demencije ali tip demencije u Alzheimer-
ovoj bolesti je najčešći tip demencije i javlja se negde kod 50-60% pacijenata, a još kada uzmemo u obzir
kombinaciju Alzheimera i prisustvo nekog cerebro-vaskularnog poremećaja, pošto je ta kombinacija česta, onda
je ona prisutna još kod dodatnih 13 do 17 % . Znači ukupno negde od 50 do 80% pacijenata koj imaju problem sa
demencijom, u stvari imaju problem sa Alzheimerovom bolešću.
Što se tiče uzroka bolesti konkretno, on nije poznat, ali postoje faktori rizika. Glavni faktori rizika za nastanak
Alzheimer-ove bolesti:
1. Godine starosti - to je možda i najznačajniji faktor, i
2. genetika – genetska predispozicija takođe je od ogromnog značaja za nastanak i razvoj Alzheimerove bolesti.
Zašto ovde izdvajamo fgodine starosti? Ako se pogledaju malo statistički podaci može se videti da u populaciji do
65 godina, otprilike 1 % ljudi boluje od Alzheimerove bolesti. Posle 65, na svakih 5 godina taj porcenat se
udvostručuje. Na svakih 100.000 ljudi, godišnje se postavi dijagnoza Alzheimerove bolesti kod 1275 novih
pacijenata. Posle 85 godine svaka 3. osba otprilike ima Alzheimer-ovu bolest. Sa druge strane ovo demantuju neki
100-godišnjaci koji žive jako dugo i uopšte nemaju Alzheimera, ali u većini slučajeva situacija je takva kako ovi
statistički podaci i pokazuju.
Glavne patološke karakteristike Alzheimer-ove bolesti su (obavezno na ispitu znati!!!):
 razvoj amiloidnih plakova – prisustvo amiloidnih plakova
2. prisustvo spletova neurofibrila
3. dolazi do smanjenja nivoa acetil-holina, smanjuje se nivo enzima koji učestvuju u njegovoj sintezi
odnosno acetil-holin-transfreaze, redukoje se broj nikitinskih i muskarinskih holinergičkih receptora.
Jednim delom za manjak acetil-holina odgovvorno je propadanje holinergičkih neurona u nucleus
basalis-u.
Amiloidni plakovi
Amiloidni plakovi se sastoje, tj. čine ih ß-amiloidni peptidi (Aß). ß-amiloidni peptidi se inače normalno stvaraju
u našem organizmu. Oni su zapravo prirodni proizvodi metabolizma i sastoje se od nekih 36-43 aminokiselina.
Do formiranja amiloidnih plakova dolazi onda kada se naruši ravnoteža između produkcije, odnosno stvaranja ß-
amiloidnih peptida i njihove eliminacije, kao i njihove agregacije (kada se naruši ravnoteža u koju je uključena i
agregacija tih peptida). To je taj ključni, inicijalni korak, inicijalni faktor za koga se veruje da dovodi do nastanka
Alzheimer-ove bolesti. Dakle dolazi do njihovog nagomilavanja i stvaranja amiloidnih plakova. Ovo bi bila tzv. “
amiloidna hipoteza” kojom je pokušano da se objasni mehanizam nastanka Alzheimer-ove bolesti. Po ovoj
hipotez amiloidni plakovi, odnosno ß-amiloidni peptidi su krivi za svašta-nešto kada je u pitanju nastanak
Alzheimer-ove bolesti. Ovi amiloidni plakovi, odnosno ti agregati ß-amiloidnih peptida, su opasni zato što deluju
neurotoksično i to na više načina – mogu da oštete tkivo mozga npr.
Vide se amiloidni plakovi koji se sastoje od ß-
amiloidnih peptida i oni mogu recimo da stimulišu
formiranje slobodnih kiseoničnih radikala (ROS)
koji dovodi do oksidativnog stresa, do nastanka
apoptoze, mogu da oštete membrane_____13: 00 ili
čak se smatra da na nekim delovima ti amiloidni
plakovi stimulišu formiranje slobodnih kiseoničnih
radikala koji zatim dovode do hiperfosforilacije tau
proteina (kasnije o tome).
Slika
Dakle ti ß-amiloidni peptidi deluju neurotoksično i na različite načine mogu oštetiti tkivo mozga – izazivaju
apoptozu, stimulišu stvaranje ROS-a koji posle izaizivaju različite štetne procese u organizmu.
Što se tiče neke novije terapije, jer kao što je rečeno nema terapije koja deluje konkretno na uzrok bolesti, radi se
na sintezi nekih novijih, efikasnijih lekova i trenutno su u III fazi ispitivanja nalaze monoklonska antitela protiv
tip ß-amiloidnih peptida pošto su one uopšte odgovorne za nastanak amiloidnih plakova i inicijalni faktor u
Alzheimeru, onda je logično što se ide na to da se nađu neki lekovi koji će njih da uzurpiraju___14:50 – recimo
sinteza tih monokronskih antitela protiv ß-amiloidnih peptida, pa ćemo videti kakvi će biti rezultati tih
istraživanja.

Spletovi neurofibrila
Što je više tih spletova neurofibrila u mozgu to znači da se radi o težoj formi Alzheimer-ove bolesti. Znači, to je
neki biološki /patološki) marker za procenu težine Alzheimer-ove bolesti.
Spletovi neurofibrila se sastoje od hiperfosforilisanih tau (τ) proteina. Ti spletovi neurofibrila se nalaze unutar
neurona.
Kao što je rečeno za ß-amiloidne peptide da se normalno stvaraju u organizmu, pa kada se naruši ravnoteža i
stvaranja i eliminacije dolazi do njihove agregacije, isto tako tau (τ) proteini se normalno sintetišu u organizmu i
imaju neku svoju fiziološku funkciju, a to je da okupljaju i stabilizuju mikrotubule. Tau (τ) proteini gube svoju
funkciju (da okupljaju u stabikizuju mikrotubule) kada dođe do njihove preterane fosforilacije. Kada se preterano
fosforilišu, odnosno nastanu hiperfosforilisani tau (τ) proteini oni gube funkciju i formiraju spletove neurofibrila.
Ta hiperfosforilacija tau (τ) proteina dovodi do dezintegracije mikrotubula i dovodi do propadanja (raspadanja) tih
mikrotubularnih subjedninca, jer tau (τ) protein je obezbeđivao ti strukturu mikrotubula.

Na slici je prikazan taj jedan “bolesni” neuron. Vide

se mikrotubule, a plavo na slici je τ protein i njegova
uloga je da obezbeđuje tu strukturu mikrotubula,
međutim kada se on hiperfosforiliše dolazi do
dezintegracije mikrotubula, aove subjedinice(loptice
na slici) se sada raspadaju, a τ proteini se udružuju i
formiraju ove velike spletove neurofibrila koji se
____18:58 kači negde u neuronima u mozgu. Ti τ
proteini dakle čine spletove neurofibrila.

Gubitak holinergičkih neurona u nucleus basalis-u

Kada se to jedro ošteti, dolazi do poremećaja pamćenja, do problema sa učenjem. Ovo jedro daje brojne proekcije
u korteks. Propadanje holinergičkih neurona u nucleus basalisu koji je bogat holinergičkim neuronima je
odgovoran jednim delom za smanjenje nivoa acetil-holina, smanjuje se i broj acetilholin-transferaze koja
učestvuje u sitezi Ach-a, a redukuje se i broj nikotinskih ali i muskarinskih receptora.
Ono što je ovde primećeno (a to ide u prilog sintezi, tj mogućnosti da se nađu neki novi lekovi koji će možda biti
efikasniji), da aktivacija nekog tipa nikotinskih receptora (konkretno α-7 N receptora) kao i M1 receptora,
redukuje fosforilaciju τ proteina., umanjuje hiperfosforilaciju a samim tim inhibira stvaranje spletova neurofibrila.
To su dosadašnja neka ispitivanja pokazala, i to je dalo “ideju” istraživačima da krenu da sintetišu neke agoniste i
modulatore recimo tih α-7 N receptora ili M1 muskarinskih holinergičkih receptora. Ti agonisti i modulatori α-7
N receptora trenutno se nalaze u fazi ispitivanja. Nema još rezultata tih ispitivanja, šta su pokazala ispitivanja,
međutim završene su neke kliničke studije sa agonistom M1 recepotra i stvarno se pokazalo da njihova primena
poboljšava kognitivne sposobnosti,da redukuje nivo β-amiloidnih peptida , ali nažalost, pokazalo se i da su ovakvi
agensi toksični.
Slika pokazuje gde se nalazi nucleus basalis.
Polazuje proekcije u korteksu oštećenje tog jedra
dovodi do poremećaja pamćenja, učenja

Ovo je što se tiče glavnih patoloških karakteristika Alzheimer-ove bolesti i njihovog nekog mehanizma nastanka.
Postoji mogućnost da sve ovo o čemu smo pričali, dakle te patološke karakteristike njihovi mehanizmi nastanka,
da sve ovo ništa nije tačno jer zapravo neki proces u toku starenja se jednostavno aktivira. Mi uopšte još uvek ne
znamo koji je to proces i to na kraju dovede do Alzheimera. Dakle i to je jedna od varijanti.

Klinička slika pacijenta obolelog od Alzheimer-ove bolesti

Klinička slika se može podeliti u nekoliko faza, nekoliko stadijuma.
I. Početna faza se karakteriše time da taj pacijent počinje da zaboravlja neke svakodnevne, ali u početku ne
tako važne stvari. Posle toga kreće da zaboravlja svoje obaveze, dogovore koje je napravio, a kasnije kako
taj početni stadijum odmiče, počinje da zaboravlja neke stvari iz svakodnevnog života koje mogu da budu
poprilično opasne – zaboravio da ugasi ringlu, da zatvori vodu itd, i tu već počinju da se javljau
kognitivne smetnje.Ovo se dešava u početnom stadijumu.
II. Srednji stadijum, srednja faza – tu već pacijenti nisu u stanju da rade (obično i pacijenti jesu stari ljudi, ne
rade, ne idu na posao), blago su izgubljeni i konfuzni i prosto moraju stalno da se drže na oku. Ne sećaju
se imena bliskih ljudi, zaboravljaju brojeve telefona. U ovoj fazi se javljaju i kognitivni ispadi – recimo
javlja se poremećaj govora. U stvari govor postane nerazumljiv i ne mogu da se sete adekvatnih reči za
pojmove za koje bi trebali da ih upotrebe. To je afazija – poremećaj govora. Zatim apraksija – gubitak
spospbnosti da se izvedu neki uobičajne, svakodnevne radnje kao što je održavanje higjene, oblačenje
itd.U ovoj fazi može da se javi i agnozija odnosno neprepoznavanje bliskih osoba iz svog okruženja.
III. Kasni stadijum – Pacijenti gube moć razmišljanja, gube moć rasuđivanja i ono što je karakteristično je da
postaju jako sumnjičavi, zajedljivi, misle da (a pogotovu za onog ko se najviše brine o njima) su to neki
prevaranti, da hoće da ih potkrade, da ih neko stalno špijunira i tako te neke čudne ideje. Vrlo često ne
mogu da spavaju. Ustaju non-stop noću. Stalno se spreme stalno hoće negde da idu, a kada ih pitaite gde,
oni ne znaju, a ako ih pustite da izađu sami oni će se definitivno izgubiti, ne smeju sami da izlaze. Kako
bolest odmiče simptomi i problem se uvećavaju. Povremeno gube ___inhibicije27:15, kreću da se skidaju
po javnim mestima itd.
IV. Završni stadijum, kada su pacijenti uglavnom vezani za postelju i praktično se ne može više sa njima
ostvariti komunikacija. Zauzimaju tzv “fetusni položaj”. Ne mogu da kontrolišu refleks mokrenja i
uglavnom imaju te neke stvari koje ih vezuju za krevet – jaka upala pluća itd i od ovakvih stvari na kraju
obično i završe ovi pacijenti.
Tako otprilike izgleda tok Alzheimer-ove bolesti
Lekovi u terapiji Alzheimer-ove bolesti
I. Prva grupa lekova koja se koristi u terapiji Alzheimer-ove bolesti su inhibitori acetil-holin-esteraze.
Acetilholin-esteraza je enzim koji razgrađuje ACh, pa samim tim kada se inhibira taj enzim, potencira se
acetil-holin, a rečeno je da dolai do smanjenja nivoa ACh-a.U te inhibitore Ach-esteraze spadaju: takrin
(on se ni kod nas ni u svetu ne koristi više jer je hepatotoksičan i zahteva doziranje 4 puta dnevno što za
ovakve pacijente definitivno nije zgodno, jer imajuprobleme da se sete). Onda su sintetisani neki novi koji
se koriste: donepezil, rivastigmin, galantamin. Primenjuju se kod blage do umereno teškog oblika
Alzheimer-ove bolesti. Jeste pokazano da imaju merljive pozitivne efekte na kognitivne funkcije,
poremećaje ponašanja i uopšteno na funkcionalno stanje bolesnika, ali generalno gledano oni nisu nešto
pretarano efikasni. Naravno, ne zaustavljaju tok, napredovanje bolesti već ____30:00. Što se tiče
neželjenih efekata uglavnom su to neki neželjeni efekti vezani za GIT, a neka ___ neželjena dejstva
zahtevaju da se terapija i prekine. To su nauzeja, povraćanje, dijareja. Radi se o dozno-zavisnim
neželjenim efektima pošto se rivastigmin recimo daje 2 puta dnevno, ujutru i uveće po 1.5 mg i onda
postepeno povećavate dozu. Bradikardija, grčevi, insomnija … i to su neželjeni efekti.
II. Kada je u pitanju malo teži oblik (nije___? baš težak oblik) Alzheimer-ove bolesti ostaju ovi antagonisti
NMDA receptora kao što je memantin. Ima blaga i reveribilna neželjena dejstva kao što je glavobolja i
kao što je vrtoglavica.

Parkinsonova bolest 32:00

Parkinsonova bolest je drugi najčešći neurodegenerativni poremećaj, nakon Alzheime-ove bolesti. Ono što je
karakteristično za ovu bolest jeste da dovodi do propadanja holinergičkih neurona u bazalnim ganglijama.
Otprilike 1% populacije starije od 60 godina boluje od Parkinsonove bolesti. Najčešće se javlja negde izneđu 50. i
70. godine života, retko pre 40-te i nešto češće se javlja kod muškaraca nego kod žena.
Parkinsonova bolest je sindrom koga karakteriše jedan trijas (karakteristika bolesti). Taj trijas čine: tremor u
mirovanju, rigiditet i bradikinezija. (obavezno znati!!!). Kada se postavlja dijagnoza, tj. da bi postavili dijagnozu
Parkinsonove bolesti, kod pacijenta moraju biti prisutna 2 od 3 znaka. I četvrti bitan znak koji se javlja tek u
kasnijim fazama je posturalna nestabilnost.
Tremor u mirovanju
Obično pacijentima počinje da drhti jedan prst u mirovanju, pa se onda to širi na jednu ruku, pa na drugu ruku.
Može onda da zahvati sve ekstremitete, pa onda vrat, glavu, mišiće lica, vilice, jezik. Ono što je karakteristično za
ove pacijente jeste trnjenje kažiprsta i placa što podseća na brojanje novca, zavijanje duvana, pravljenje pilula.
Tremor u mirovanju se pojačva u stanju nekog uzbuđenja, a prestaje kada pacijenti spavaju i kada obavljaju neke
voljne pokrete – tako kada dođemo kod neurologa on nam kaže da pipnemo prstom nos, a to je voljni pokret i tom
prilikom taj tremor bi trebao da prestane da bi se napravila razlika između nekih drugih tipova tremora, pošto u
nekim bolestima tremor ne prestaje ni prilikom tih voljnih pokreta.
Ipak postoji dobar procenat obolelih od Parkinsonove bolesti kod kojih nema drhtanja, tremora u mirovanju, ali
imaju druge znake (mada većina njih ima tremor u mirovanju)
Rigiditet
Rigiditet je hipertonija, povećan tonus mišića,odnosno ukočenost mišića. U zavisnosti koliko je bolest
napredovala, rigiditet može da bude jdnostran ili obostran. Manifetuje se povećanim otporom pri pasivnim
pokretima ekstremiteta. Dakle javlja se otpor prilikom izvođenja nekih radnji, pokreta.

Zbog ukočenosti mišića u predelu pojasa vrata,

ekstremiteta, pacijent zauzima karakterističan položaj
koji je tipičan za bolesnika sa Parkinsonovom bolesti –
polupognuti položaj trupa sa nogama savijenim u
kolenima i rukama savijenim u laktovima.
Bradikinezija
Usporenost pokreta, usporenost kretanja. Bradikinezija ovim pacijetima pravi najveći problem. Pacijent teško
započinje pokret, amplitude pokreta su smanjene, karakteristična je sporost pokreta, gubitak ritma – siromaštvo
spontane motorike. Ovo jednostavno otežava pacijentima da izvode te neke uobičajne voljne radnje – da sednu,
da ustanu, da pišu, hodaju itd.
Kako izgleda hod kod Parkinsoničara? Prvo on jako teško započne neki poret, recimo samo kretanje. Onda ide
sitnim koracima,baš sitno, a onda se i jako teško i zaustavi i to je isto karakteristično za njih.
Lice im izgleda kao maska, hipomimično. Retko trepću. Često im curi pljuvačka iz ugla usana ali ne zato što se
javlja hipersalvitacija nego usled otežanog usporenog gutanja pa onda ne stigne da se proguta.
Govor pacijenta takođe može da bude premećen odnosno da slabi jačina glasa koja je redukovana do nekog
šaputanja i govor sam može da postane nerazumljiv i monoton.
Ono što je još karakteristično jeste da kada pišu mogu da smanjuju slova zato što je ta fina motorička kontrola
oštećena na primer.
Ovo su sve neke karakteristike, ali najčeše se prepoznaju po hodu jer veoma teško kreću, započinju pokret, a kada
krenu idu brzim, ali sitnim koracima i jedva se zaustave i imaju taj karakterističan izraz lica koji bukvalno
podseća na masku, akao kada je stavljen botoks, kada je totalna paraliza mišića, retko trepću i slično. Ovo je ono
što prvo primetimo kod njih.
Posturalna nestabilnost
To je u stvari kao neki premećaj ravnoteže. Zapravo gube se ti posturalni refleksi. To su reflečsi koji nam
omogućavaju da držimo taj neki uspravan položaj, pre svega kada menjamo pravac, kada hoćemo da sednemo i
slično. Kod ovih pacijenata to je poremećeno tako da recimo vrlo često može doći do pada, kada krenu da menjaju
položaj oni se naginju napred ili nazad ali retko idu u stranu (bočni padovi su retki). Issto tako kada hoće da
sednu, isto imaju taj problem i može doći do padova.

Nemotorni simptomi
Ovo su ti motorni simptomi koje obično vezujemo za pParkinsonovu bolest. Međutim kod ovih pacijenata su
primećeni i neki nemotorni simptomi poput demencije koja se javlja kod velikog broja pacijenata sa
Parkinsonovom bolešću . Ona se javlja zato što ne samo da propadaju dopaminergički neuroni već dolazi do
propadanja i nekih drugih neurona u drugim regijama mozga i zbog toga se kod ovih pacijenata često javlja
demencija kao problem. Anksioznost, depresija, poremećaj spavanja, a javljaju se i autonomni poremećaji kao što
su konstipacija, urgencija, kolebanje pritiska, koža se peruta itd. Dakle čitav niz tih nemotornih poremećaja koji
su vrlo značajni, vrlo česti kod pacijenata sa Parkinsonovom bolesti i vezjemo ih za prepoznatljive motorne
simptome. I baš zato što imamo te nemotorne simptome, mi kada damo terapiju, uglavnom je ta terapija koja
poboljšava nemotorne simptome. Ta terapija koja je specifična za Parkinsonovu bolest praktično ne može
da____43:50 utiče na ove nemotorne pa mora da se dodaju drugi lekovi u zavisnosti koji problem imamo –
ansioznost pa dajemo anksiolitike, za problem sa spavanjem dajemo druge lekove itd, dakle ti specifični
nemotorni problemi se rešavaju drugim grupa lekova koje ne vezujemo totalno usko, specifično za Parkinsonovu
bolest.

Etiopatologija Parkinsonove bolesti

Uzrok nastanka
Prema uzroku nastanka Parkinsonovu bolest možemo da podelimo u 2 grupe:
1. Idiopatski parkinsonizam – Parkinsonova bolest čiji uzrok nije poznat i do 75% parkinsoničara ima taj
idiopatski parkinsonizam. Uzrok je neuro____44:40 ali baš konkretan uzrok nije poznat.
2. Sekundarni parkinsonizam – ovde se zna šta tačno prouzrokuje propadanje domainergičkih neurona.
Recimo sami lekovi kao što su tipični antipsihotici ili neki atipični ___45:00 odnosno hlorpormazin,
valproinska kiselina, metoklopramid i slično. Dosta je tih lekova koji mogu da dovedu do Parkinsonove
bolesti. Razni toksini poput ugljen-monoksida, ugljen-disulfida, metanol, oni takođe mogu da oštete i
izazvu propadanje dopaminergičkih neurona u bazalnim ganglijama. Infekcije mozga i ponovljene traume
mozga takođe su važni faktori u nastanku Parkinsonove bolesti.
 Ovo bi bili neki potencijalni uzroci za koje se zna da dovdoe do gubitka dopaminergičkih neurona, ali u
većini slučajeva, na žalost, 75% pacijenata, za koje se ne zna uzrok koji je doveo do tog oštećenja.

Patologija Parkinsonove bolesti

Dakle rečeno je da dolazi do propadanja dopaminergičkih neurona u bazalnim ganglijama, ili još preciznije dolazi
do selektivnog gubitka dopaminergičkih neurona u pars compacta substantie nigre (SNc). Usled gubitka
dopaminergičkih neurona automatski, pošto ta regija daje proekciju u strijatumu, automatski dolazi do smanjenja
nivoa dopamina u strijatumu. Dakle gubitak dopaminergičkih neurona u pars compacta substantie nigre (SNc)
smanjuje nivo dopamina u strijatumu.i kreće formiranje Lewy tela. Kod ovih Lewy-evih tela je slična priča kao i
kod β-amiloidnih plakova i neurofibrilnih spletova kod Alzheimer-ove bolesti. Opet tu imamo neke proteine koji
se normalno stvaraju u organizmu i imaju svoju funkciju (ne zna se koja je ali smatra se da se nalazi pre svega
presinaptički u ovom slučaju su to (alfa) α-sinukleini. Međutim otkriveno je da postoji gen koji kodira stvaranje
α-sinukleina. Kod Parkinsonove bolesti dolazi do mutacije gena koji kodira stvaranje tog α-sinukleina i tom
prilikom nastaje α-sinuklein koji tom prilikom nastaje, ne obavlja svoju funkciju, on se ne razgradi nego dolazi do
njegove abnormalne agregacije i formiranja tih Lewy tela koja se nalaze isto unutar neurona. I opet, ti agregati α-
sinukleina su neurotoksični. Oni sada oštećuju tkivo mozga.
slika
Ti proteini u Lewy-evim telima plus oksidativni stres, smatra se da su to jedni od glavnih uzroka propadanja
dopaminergičkih neurona u bazalnim ganglijama.
Dakle i kod Alzheimera i ovde imamo te proteine koji su izgleda ključni za nastanak i razvoj boleti. Oni se i
normalno stvaraju ali im se nešto desi ili im se poremeti ravnoteža u stvaranju i eliminaciji pa se nakupljaju ili
mutira gen koji ih stvara pa nastaju ti 2nenormalni” α-sinukleini i stvaraju se njihovi agregati i sada ti proteini
deluju neurotoksično – oštećuju tkivo mozga, ovde igleda oštećuju dopaminergičke neurone, e sada da li direktno
ili stimulacijom nije za nas bitno.
Ove 3 stvari ključne za nastanak Parkinsonove bolesti mora da se znaju.
Prpadanje dopaminergičkih neurona
Substantia nigra je jedno jedro, pomalo izduženo liči na neku kiflu. Nalazi se u međumozgu i sastoji se iz 2 dela:
pars reticulata substantiae nigrae i pars compacta substantie nigre. U delu jedra koji se naziva pars compacta
substantie nigre se nalaze pigmentisani neuroni koji sintetišu dopamin. Njihovi produžeci, nastavci se proektuju u
strijatum. Kada dođe do propadanje dopaminergičkih neurona u pars compacta substantie nigre, mora da se
smanji za 50% broj neurona,da propade bar 50% neurona, da bi se ispoljila Parkinsonova bolest. Samim tim
koncentracija dopamina u strijatumu će se smanjiti i kod parkinsoničara koncentracija dopamina u strijatumu je
smanjena za preko 80%.

Imamo substantiu nigru i obično u pars compacta

substantie nigre dolazi do propadanja dopaminergičkih
neurona i mora da propadne bar 50% njih da bi se
ispoljila Parkinsonova bolest.Oni daju projekciju u
strijatum i usled manjeg broja dopaminskih neurona
nivo dopamina u strijatumu se smanjuje.
Vidi se α-sinuklein koji se normalno stvara u
organizmu obavlja neke svoje funkcije pa se onda
razgrađuje. Međutim mutacijom gena koji stvara α-
sinuklein, dolazi do stvaranja tih nekih α-sinukleina
koji formiraju agregate (ne razgrađuju se) i formiraju se
ta Lewy-eva tela koji dovode do oštećenja, propadanja
nekih dopaminergičkih neurona. Ova Lewy-eva vlakna
se obično nalaze u substantia nigra.____54:00

Terapija Parkinsonove bolesti

Terapija je simptomatska. Prvo pitanje koje se nameće jeste kada krenuti sa terapijom da li onda kada se pojave
prvi simptomi ili treba čekati da se stanje pogorša? Prema najnovijim smernicama za terapiju Parkinsonove
bolesti terapiju treba primeniti čim se jave prvi simptomi koji narušavaju kvalitet života pacijenta.

A - Lekovi koji ispoljavaju dopaminergičku inhibitornu kontrolu

Ovo je velika grupa i tu imamo par podgrupa lekova koji se koriste u terapiji Parkinsonove bolesti.
1. Lekovi koji nadoknađuju dopamin su supstituciona terapija
2. Lekovi koji su direktni agonisti dopaminergičkih receptora
3. Lekovi koji inhibiraju razgradnju dopamina i tu imamo 2 podgrupe:
4. Lekovi koji povećavaju, stimulišu oslobađanje dopamina

Lekovi koji zamenjuju, nadoknađuju dopamin

Ovi lekovi nadoknađuju ono što fali, jer generalno imamo manjak dopamina.
Prva terapija se sastoji od leovodope i perifirnih inhibitora DOPA-dekarboksilaze, a u perifirne inhibitore DOPA-
dekarboksilaze spadaju karbidopa i benzerazid. Ova kombinacija je prvi put primenjena pre nekih 40-ak godina i
ono što je važno jeste da i dan danas predstavlja zlatni standard u terapiji Parkinsonove bolesti. Generalno,
levodopa je još uvek najefikasniji lek s kojim trenutno raspolažemo kada je u pitanju terapija Parkinsonove
bolesti. Obično ova kombinacija predstavlja inicijalnu (početnu) terapiju kada se radi o pacijentima starijim od 65.
godina. I stvarno, većina pacijenata odlično reaguje u početku na primenu ovih lekova – popravljaju se motorni
simptomi, dobro ih podnose, nemaju nekih posebnih neželjenih efekata u početku. U početku terapije levodopa
čak kod 80% bolesnika značajno popravlja rigiditet (ukočenost) i hipokineziju i bradikineziju, a kod 20%
bolesnika oporavak motornih funkcija je kompletan. Međutim, na žalost, to je samo na početku. To je dakle u
prvih 4. do 5. godina (kao neka faza medenog meseca što se tiče terapije levodopom)od početka terapije. Posle,
vremenom, efikasnost levodope opada i onda na scenu stupaju pravi problemi.
Zašto se ne daje dopamin nego levodopa? Zato što dopamin ne prolazi kroz CNS.
Zašo dajemo levodopu u kombinaciji sa perifernim inhibitorima DOPA-dekarboksilaze? Kada levodopu unesemo
u organizam ona se pod dejstvom periferne DOPA dekarboksilaze konvertuje u dopamin i to već na periferiji i to
nam pravi neke neželjene efekte, a uz to manje dope stigne gde treba, u CNS gde treba da se konvertuje u
dopamin. Da bi to izbegli, odnosno da bi redukovali periferne neželjene efekte, i omogućili da veća koncentracija
levodope stigne u CNS, mi dajemo inhibitore periferne DOPA-dekarboksilaze i onda možemo čak 10 puta manju
doze levodope da primenimo a da postignemo potpuno isti efekat (kao kada bi se dao samo sam levodopa), i pri
tome se mogu izbegnuti i redukovati oni periferni neželjeni efekti. Zato levodopa ide u kombinaciji sa perifernim
inhibitorima DOPA-dekarboksilaze.
Terapija se započinje malim dozama i onda se postepeno povećavaju te doze dok ne stignemo do one najmanje
efikasne doze. U početku ove lekove treba uzimati u toku obroka jer je primećeno da levodopa hoće da pravi te
probleme tipa nauzeja i slično vezano za GIT, međutim kasnije se razvije tolerancija na te neželjene efekte kao što
je nauzeja i onda je bolje davati lek na prazan stomak, pre jela, jer je bolja resorpcija.

Na slici prikazan lek (kombinacija levodopa sa

karbodopom). Ukoliko se daje sa hranom, hrana
zadržava levodopu u želucu i dolazi do degradacije
levodope u želucu, tako da ovaj u manjoj koncentraciji
nego što bi trebao stigne do mesta gde bi trebao da
deluje. Inače resorpcija levodope ide aktivnim
transportom iz tankog creva (kamion na slici-aktivni
transport) i dalje se vidi kako ide razgradnja.Na
periferiji je zbog karbodope inhibirana razradnja
levodope. Aktivnim transportom levodopa prolazi
krvno-moždanu barijeru, ide u CNS i tu daje dopamin
pod dejstvom dopanin-karboksilaze.
Kada pacijent razvije toleranciju na nauzeju i druge neželjene efekte, lek treba uzimati na prazan stomak, pola
sata pre jela ili 1 sat posle jela, zbog bolje resorpcije.
Što se tiče neželjenih dejstva levodope pre svega imamo te motorne komplikacije koje su posebno izražene kada
su u pitanju mlađi pacijenti. Od motornih komplikacija imamo:
‒ diskinezije – diskinezije su nevoljni pokreti. One se kod nekih 55% pacijenata javljaju u prvih 6 meseci
terapije, a kod nekih mogu da se jave posle 2 pa čak i do 5 godina. Diskinezije su dakle nevoljni pokreti
pre svega gornjih ekstremiteta i
‒ fluktuacije u terapijskom odgovoru – javlja se taj tzv. fenomen“uključeno-isključeno“ (on-off fenomen).
To nam pravi veliki problem jer praktično taj pacijent ne može, teško pravi svoje planove jer ne zna kada
će da upadne u off fenomen, tj. kada dejstvo levodope ne funkcioniše. Dešava se da čovek normalno sedi
u stolici i dok sedi padne mu ruka i potpuno se ukoči (kao da je neko rekao freez ) i ne može uopšte da
ustane. To traje dok se ponovo ne aktivira dejstvo levodope. Ili recimo drugi primer, hoda i samo se
zaustavi, kao da se zamrzne i taj off period (isključeni period) može da traje od nekoliko minuta do
nekoliko sati i to predstavlja veliki problem. Smatra se da do toga dolazi usled fluktuacije koncentracije
levodope u plazmi.Znači da varira ta koncentracija levodope u plazmi i onda imamo taj fenomen
uključeno-isključeno. Kada će da nastupi off faza prosto ne može da se predvidi što nikako nije zgodno za
tog pacijenta.
Ove motorne neželjne efekte možemo ublažiti ako damo pacijentu preparate sa usporenim oslobađanjem ili
ukoliko levodopi dodamo neki inhibitor razgradnje dopamina ili treća varijana je da damo apomorfin kada imamo
off epizode. Apomorfin je agonist dopaminergičkih receptora, međutim on u velikoj meri izaziva povraćanje.
Dakle ovo bi bili načini da se nekako ublaže pomenuti neželjeni efekti.
Pored tih motornih, najvažnijih neželjenih efekata levodope, ona poseduje još neka akutna neželjena dejstva koja
vremenom iščezavaju kao što su nauzeja, povraćanje, anoreksija (gubitak apetita, javlja se kod čak 50%
pacijenata), posturalna hipotenzija (pad pritiska kod 30%), aritmije, noćne more, demencija, suva usta itd. Sve su
to neželjeni efekti koji prate terapiju levodopom.
Jedna bitna stvar na kojju treba upozoriti pacijenta je da levodopa izaziva pospanost i iznenadne napade spavanja.
Tako da pacijenta bi trebalo upozoriti da ne bi trebali da upravljaju vozilom kada koriste ovaj lek pre svega zbog
pospanosti ali i zbog tih iznenada napada spavanja koji se javljaju u toku primene ove terapije.

Direktni agonisti dopaminergičkih receptora

Tu imamo lekove koji jesu ergot-alkaloidi bromokriptin,pergolid je bio u ovoj grupi ali je izbačen. Generalno
ergot alkaoidi mogu da izazovu pulmonalnu, retroperitonealnu ili srčanu fibrozu što je posebno bilo
karakteristično za pergolid tako da je on izbačen iz upotrebe ali bromorkiptin se još uvek koristi pa zbog te
mogućnosti izazivanja fibroze, prednost se ipak daje lekoima koji ne pripadaju ovoj grupi alkakoida tj, ne-ergot
alkaloidima i to su ropinirol i pramipeksol. Pramipeksol uz to što je agonist dopaminergičkog receptora ima i
antioksidativna svojstva što mu je dakle koš jedan plus u terapiji Parkinsonove bolesti.
Ovi lekovi su najčešće inicijalna terapija kod pacijenata mlađih od 65. godina. Oni su možda nešto malo manje
efikasni od levodope i dosta dobro se podnose, a svi ostali lekovi o kojima će biti reči su mnogo manje efikasni u
poređenju sa levodopom, pa i sa ovim agonistima dopaminergičkih receptora. Dakle prvi po efikasnosti je
levodopa, onda odmah iza su agonisti dopaminergičkih receptora, a svi ostali su baš iza i uglavnom se pridodaju
levodopi u terapiji Parkinsonove bolesti.
Ovi lekovi mogu biti kao monoterapija, a mogu biti o oni uz kombinaciju sa levodopom, antiholinergicima kada
imamo već uznapredovalu bolest.
Neželjeni efekti: nauzeja, posturalna hipotenzija, neki neuro-psihijatrijski problemi, sedacija i i ovde imamo
povremene napade spavanja na šta treba skrenuti pažnju pacijentu.

Inhibitori razgradnje dopamina

Ova podgrupa lekova se i sama deli u 2 grupe lekova:
 Prva grupa su inhibitori monoamino oksidaze tipa B (MAO B). Ovi lekovi su ireverzibilni inhibitori
katabolizma dopamina i u ovu grupu spadaju rasagilin i selegilin. Selegilin nije registrovan kod nas. Kod
nas je registrovan samo rasagilin kao selektivni inhibitor MAO-B.
 I ovaj lek je manje efikasan u poređenju sa levodopom pa čak i u poređenju sa agonistima
dopaminergičkih receptora i koristi se uglavnom kao dodatna terapija uz levodopu.
Rasagilin se generalno dobro podnosi, mada može da izazove neke neželjene efekte kao što su suva usta,
dispepsija, konstipacija, glavobolja, anoreksija, simptomi nalik gripu, a selegilin izaziva insomniju.
 Druga grupa ovih inhibitora razgradenj dopamina jesu inhibitori katehol-O-metiltransferaze (COMT). U
ovu grupu spadaju tolkapon koji nije registrova kod nas i dokazano je hepatotoksičan, pa tamo gde se
koristi trebalo voditi računa o tome i entakapon koji jeste registrovan kod nas.
Uglavnom se koriste kao pomoćna terapija uz levodopu i kod pacijenata kod kojih se javlja end of dose
efekt. Dešava se da se da lek i on funkcioniše i pri kraju, kada dejstvo te doze ističe i treba da damo
sledeću neposredno pre toga se javlja off efekat, i tada dajemo inhibitor COMT kako bi ublažili to ( da ne
dođe do potpunog off efekta).
Neželjeni efekti su vezani za GIT, kao i insomnija i diskinezija.

Lekovi koji povećavaju oslobađanje dopamina

U ovu grupu spada jedan jedini amantadin koji je u počeku bio ____ 75:00 lek međutim posle je pokazano da
pojačavaju ___oslobađanje dopamina. Kojih sada i koji su mehanizmi uključeni u to nije bitno. Bitno je u svakom
slučaju da povećavaju oslobađanje dopamina i nije nešto preterano efikasan.
Koristi se kao dodatak levodopi pre svega je koristan u kontroli diskinezija izazvanih levodopom. Na dejstvo ovo
leka vremenom može da se razvije tolerancija.
Nikada ne treba naglo prekidati terapiju amantidom već postepeno.
Kao neželjeni efekti se javljaju konfuzije i halucinacije.

B - Antiholinergički lekovi
Dopaminergički i holinergički sistem su kao na jednoj klackalici. Dopaminergički sistem koči oslobađanje
acetil-holina. Kada se naruši ta ravnoteža, smanji se aktivnost dopaminergičkog, a pojača se aktivnost
holinergičkog sistema, što je slučaj kod Parkinsonove bolesti, manjak dopamina, pa će se potencirati aktivnost
holinergičkog sistema.
Ta povećana aktivnost acetil-holina nam sada pravi probleme kod Parkinsonove bolesti.
Tako da imamo i terapiju koja deluje antiholinergički. To su triheksifenidil i biperiden. Zbog svojih
neželjenih efekata danas se izbegavaoju ovi antiholinergici pogotovo kada su u pitanju stariji pacijenti (stariji
od 65. godina) zato što mogu da izazovu brojne neželjen efekte kao što je konfuzija, zamućen vid itd kod
pacijenata. Zato se izbegavaju. Eventualno se daju tamo gde ima baš izražen tremor kod mlađih ljudi, za
suzbijanje tremora.
Neurodegenerativne bolesti – Aleksandra Novaković
 Neurodegenerativne bolesti karakterišu progresivni i ireverzibilni gubitak neurona u specifičnim
regionima mozga.
 Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, multipla skleroza...
 Predstavljaju veliki medicinski i socijalni problem.
 Terapija uglavnom simptomatska

Alzheimer-ova bolest (AB)

 AB je kliničko – patološki entitet koji počinje poremećajima pamćenja, a praćen je razvojem
progresivne demencije u sledećih nekoliko godina.
 Više od 35 miliona ljudi širom sveta boluje od AB.
 5,5 miliona ljudi boluje od AB u USA.
 AB je najčešći tip demencije (kod 50-60% pacijenata), a u kombinaciji sa cerebro-vaskularnim
poremećajima kod još 13-17%.
 Glavni faktori rizika AB su:
‒ godine starosti
‒ pozitivna porodična anamneza.
 Pre 65 godine incidenca obolevanja je < 1%.
 Kod pacijenata starijih od 65 god., incidenca oboljevanja se udvostručuje svakih 5 god. Na svakih
100.000 ljudi, svake godine se postavi dijagnoza AB kod 1275 novih pacijenata.
 Posle 85 – te god. AB prisutna kod svake treće osobe
 Glavne patološke karakteristike AB su:
‒ razvoj amiloidnih plakova i
‒ spletova neurofibrila.
‒ Pored toga, u AB se smanjuje nivo acetilholina, acetilholintransferaze, nikotinskih (N) i
muskarinskih (M) holinergičkih receptora.
Smanjen nivo acetilholina je delom posledica gubitka holinergičkih neurona u nucleus basalis
Meynert. Ova jedro daje brojne projekcije u korterks.
 Amiloidni plakovi sastoje se od ß-amiloidnih peptida (Aß).
 Aß peptidi su prirodni produkti metabolizma koji se sastoje od 36-43 amino-kiseline.
 Neravnoteža izmenu stvaranja i eliminacije, kao i agregacija peptida, uzrokuje nagomilavanje Aß
peptida što možda predstavlja inicijalni faktor u nastanku AB.
 Ovo je tzv. “amiloidna hipoteza”.
 Nagomilavanje Aß peotida može da ošteti tkivo mozga na više načina (formiranje ROS, apoptoza..).
 U III fazi ispitivanja nalaze se monoklonska antitela protiv Aß peptida.
  Spletove neurofibrila formiraju hiperfosforilisani tau (τ) proteini, a nalaze se unutar neurona.
 Funkcija τ proteina je da okuplja i stabilizuje mikrotubule.
 Kada se τ protein prekomerno fosforiliše, gubi svoju funkciju te dolazi do dezintegracije
mikrotubula i raspadanja mikrotubularnih subjedinica

 Gubitak holinergičkih neurona u nucleus basalis Meynert, prouzrokuje otežano učenje i pamćenje.
Ova jedro daje brojne projekcije u korterks.
 U AB se smanjuje nivo acetilholina, acetilholintransferaze i nikotinskih i muskarinskih holinergičkih
receptora.
 Aktivacija α-7 N receptora i M1 receptora, redukuje fosforilaciju τ proteina.
 Trenutno se agonisti i modulatori α-7 N receptora nalaze u fazi ispitivanja.
 Kliničke studije selektivnih agonista M1 receptora su pokazale da njihova primena poboljšava
kognitivne sposobnosti, redukuje nivo Aβ peptida , ali i da su ovakvi agensi toksični.

 Klinička slika
 Početna faza:
‒ U početku, zaboravljaju obične stvari,
‒ zatim, obaveze i dogovore,
‒ a kasnije, važne stvari iz svakodnevnog života (pacijent zaboravi da ugasi ringlu, zatvori vodu...).
‒ Pojavljuju se kognitivne smetnje..
 Srednji stadijum:
‒ pacijenti nisu u stanju da rade, blago su izgubljeni i konfuzni, te je neophodno da neprekidno
budu pod kontrolom;
‒ ne sećaju se imena bliskih ljudi, brojeva telefona.
o Kognitivni ispadi:
‒ afazija – poremećaj govora
‒ apraksija – gubitak sposobnosti da se izvedu radnje kao što su oblačenje, održavanje higijene..
‒ agnozija – neprepoznavanje bliskih osoba.
  Kasni stadijum:
‒ pacijenti gube moć rasunivanja i razmišljanja,
‒ postaju zajedljivi i sumnjičavi, opsednuti idejom da ih neko potkrada, špijunira...
‒ pacijenti su uznemireni, ustaju noću, spremaju se da idu negde, mogu da se izgube...
 Završni stadijum
‒ Vezani su za postelju u “fetusnom položaju”, gubi se komunikacija sa njima, ne kontrolišu refleks
mokrenja i defekacije.
 Lekovi u terapiji AB
 Inhibitori holinesteraze: takrin, donepezil, rivastigmin, galantamin.
 Primenjuju se kod blage do umerene AB i uzrokuju umerene, ali merljive pozitivne efekte na
kognitivne funkcije, poremećaje ponašanja i funkcionalno stanje bolesnika. Ne zaustavljaju
napredovanje bolesti.
 Neželjeni efekti inhibitora holinesteraze su dozno-zavisni:
‒ muka, ganenje, povraćanje, dijareja,
‒ bradikardija,
‒ grčevi u mišićima,
‒ insomnija.
 Antagonist NMDA receptora – memantin.
 Primenjuje se kod umereno teške do teške AB.
 Neželjena dejstva su blaga i reverzibilna:
‒ glavobolja, vrtoglavica.

Parkinsonova bolest (PB)

 PB je drugi najčešći neuorodegenerativni poremećaj, nakon AB.
 Kod ove bolesti dolazi do propadanja neurona u bazalnim ganglijama.
 1% populacije starije od 60 god. boluje od PB.
 Uglavnom počinje izmenu 50. i 70. godine života.
 Češće se javlja kod muškaraca nego kod žena.
 PB je sindrom koga karakterišu:
‒ tremor u mirovanju
‒ rigiditet
‒ bradikinezija
‒ posturalna nestabilnost (u kasnijim fazama bolesti)
 Za postavljanje dijagnoze potrebno prisustvo 2 od navedena 3 osnovna znaka.
 Tremor u mirovanju – obično počinje blagim drhtanjem jednog prsta, a potom se širi na celu ruku,
zatim na drugu, ponekad zahvata sve ekstremitete i/ili vrat, glavu, mišiće lica, vilice, jezik.
 Ponekad je prisutno karakteristično trljanje palca i kažiprsta što podseća na brojanje novca, pravljenje
pilula ili zavijanje duvana.
 Sa uzbudjenjem, tremor se pojačava, prestaje tokom spavanja i pri voljnim pokretima (proba prst-nos).
 Rigiditet – hipertonija tj. ukočenost mišića koja u zavisnosti od stadijuma bolesti može biti jednostrana
ili obostrana.
 Manifestuje se povećanim otporom pri pasivnim pokretima ekstremiteta.
 Rezultat je tipični položaj bolesnika sa Parkinsonovom bolesti - polupognuti položaj trupa sa nogama
savijenim u kolenima i rukama savijenim u laktovima.
  Bradikinezija – najviše onesposobljava pacijenta. Sporost pokreta, smanjivanje njihove amplitude,
gubitak ritma, siromaštvo spontane motorike.
 Odgovorna je za poremećaje u izvodjenju uobičajenih voljnih radnji: ustajanje, hodanje, pisanje,
oblačenje → glavni uzrok invalidnosti obolelih.
 Fina motorička kontrola je takone oštećena, uočava se progresivno smanjivanje slova tokom pisanja
(mikrografija).
 Lice je hipomimično (lice maska), treptanje retko i ponekad pljuvačka curi iz uglova usana (usled
usporenog spontanog gutanja).
 Govor pacijenta se karakteriše slabom jačinom glasa (hipofonijom), koja može biti redukovana do
šapata.
 Govor postaje monoton i nerazumljiv
 Posturalna nestabilnost se javlja kao rezultat gubitka posturalnih refleksa.
 To su autonomni refleksni mehanizmi koji kontrolišu održavanje uspravnog položaja i štite osobu od
padova tokom promene položaja.
 Padanje, tj. gubitak ravnog stanja se u Parkinsonovoj bolesti javlja npr. kod promene smera hoda ili
sedanja u stolicu.
 Nemotorni simptomi
 Sve uočljiviji tokom vremena i obično slabo reaguju na standardnu terapiju PB.
 U ove poremećaje spadaju:
‒ autonomni poremećaji (konstipacija, urgencija i retko inkotencija mokrenja, impotencija,
poremećaj znojenja,kolebanje krvnog pritiska);
‒ kognitivni poremećaji (demencija);
‒ anksioznost i depresija;
‒ poremećaj spavanja...
 PB se prema uzroku nastanka deli na:
 Primarni (idiopatski) (kod 75% pacijenata)
4. Sekundarni koji nastaje pod uticajem sledećih faktora:
‒ infekcije mozga
‒ trauma mozga
‒ lekova (tipični i neki atipični neuroleptici npr. hlorpromazin, metoklopramid, litijum,
valproinska kiselina...)
‒ toksina (CO, CS2, CN-, metanol, metil-tetrahidropiridin)
 Patologija PB
 Selektivni gubitak dopaminergičkih neurona u pars compacta substantie nigre (SNc).
 Smanjeni nivoi dopamina u strijatumu
 Lewy-eva tela (nastaju abnormalnom agregacijom proteina alfa – sinukleina - neurotoksični). Nalaze
se neuronima, i to uglavnom u substanciji nigri i locus ceruleusu.
 Smatra se da oksidativni stres i taloženje filamenata proteina u Lewy-evim telima doprinose
propadanju neurona kod Parkinsonove bolesti.
 Dopamin snažno inhibira oslobađanje acetilholina iz strijatuma, pa hiperaktivnost holinergi čkih
neurona (usled nedostatka dopamina) dovodi do razvoja simptoma PB.
  Osnovno oštećenje u PB je progresivna degeneracija i izumiranje dopaminergičkih neurona u pars
compacta substantie nigre (SNc).
 Substantia nigra je izduženo jedro u međumozgu, koje se sastoji iz 2 dela:
‒ pars reticulata (SNr)
‒ pars compacta (SNc).
 SNc sadrži pigmentisane neurone u kojima se sintetiše dopamin i čiji se produžeci projektuju u
strijatum.
 PB se ne ispoljava sve dok se broj neurona u SNc ne smanji za 50%, a nivo dopamina u strijatumu za
preko 80%.

 Lekovi u terapiji PB
 Lekovi u terapiji PB ne sprečavaju napredovanje bolesti, ali poboljšavaju kvalitet života.
 Lekovi u terapiji PB deluju simptomatski.
 Terapiju treba primeniti čim se pojave prvi simptomi koji ometaju kvalitet života pacijenta.
A - Lekovi koji ispoljavaju dopaminergičku inhibitornu kontrolu
1 - nadoknađuju DA (supstituciona terapija L-DOPA/benzerazid, L-DOPA/karbidopa)
2 - deluju kao direktni agonisti D-receptore (bromokriptin, ropinirol, pramipeksol)
3 - inhibiraju razgradnju DA:
a. inhibitori MAO-B (rasagilin, selegilin)
b. inhibitori COMT-a (entakapon)
4 - povećavaju oslobađanje DA (amantadin)
1 - Lekovi koji zamenjuju dopamin
 Levodopa i periferni inhibitori DOPA-dekarboksilaze (još uvek zlatni standard terapije PB). Obično,
inicijalna terapija kod pacijenta starijih od 65 god.
 U početku terapije levodopa značajno poboljšava motorne simptome i kvalitet života pacijenata.
 Levodopa u početku terapije čak kod 80% bolesnika značajno popravlja rigiditet i hipokineziju, a kod
20% bolesnika oporavak motornih funkcija je kompletan!
  Vremenom efikasnost levodope opada.
 Levodopa se primenjuje u kombinaciji sa perifernim inhibitorom DOPA-dekarboksilaze (karbidopa,
benzerazid) - smanjuje se prevođenje levodope u dopamin na periferiji; smanjuje se doza levodope,
ostaje isti terapijski efekt a smanjuju se periferni neželjeni efekti.
 Terapiju treba započeti malim dozama i postepeno povećavati.
 Lek, u početku, treba uzimati uz obrok, jer se tako smanjuje incidenca nauzeje.
 Kada pacijent razvije toleranciju na nauzeju i druge neželjene efekte, lek treba uzimati na prazan
stomak, zbog bolje resorpcije.

 Neželjena dejstva levodope:

 motorne komplikacije (posebno kod mlađih pacijenata):
‒ diskinezija (nevoljni pokreti – najčešće lica i ekstremiteta) i
‒ fluktuacije u terapijskom odgovoru (fenomen “uključeno - isključeno”).
 Diskinzije se obično javljaju u prvih 6 meseci terapije (55%), ali i nakon 2-5 god.
 Motorni neželjeni efekti, izgleda, nastaju usled fluktuacije koncentracije levodope u plazmi.
 Da bi ublažili ove neželjene efekte levodope, treba primeniti:
‒ preparate sa sporim oslobađanjem,
‒ kombinacije levodope sa inhibitorima razgradnje dopamina,
‒ apomorfin za off epizode.
 Ostala akutna neželjena dejstva levodope: nauzeja, povraćanje, anoreksija (50%), posturalna
hipotenzija (30%), aritmije, poremećaji ukusa, suva usta, pospanost, noćne more, demencija, euforija.
 Pacijenta treba upozoriti na prekomernu pospanost i iznenadne napade spavanja (izbegavati
upravljanje vozilom)!
2 - Direktni agonisti dopaminergičkih receptora
 Ergot alkaloidi (bromokriptin) mogu da izazovu pulmonalnu, retroperitonealnu ili srčanu fibrozu!
 Ne – ergot alkaloidi (ropinirol i pramipeksol (ima antioksidativna svojstva)) (imaju prednost u odnosu
na ergot alkaloide)!
 Najčešće se koriste kao inicijalna terapija pacijenata mlanih od 65 god.
 U poređenju sa levodopom, u manjoj meri izazivaju motorne komplikacije u prvih 4-5 god. lečenja.
 Primenjuju se i kao dopunska terapija u uznapredovalim oblicima bolesti uz levodopu, ili u
kombinaciji sa antiholinergicima i amantadinom.
 Neželjeni efekti:
‒ nauzeja, posturalna hipotenzija, psihijatrijski simptomi, sedacija tokom dana i povremeni napadi
spavanja.
3 - Inhibitori razgradnje dopamina
 Inhibitori monoamino oksidaze B (MAO-B)
 ‒ Rasagilin
‒ Selegilin (nije registrovan kod nas)
 Selektivni i ireverzibilni inhibitori katabolizma dopamina.
 Najčešće se koriste kao pomoćna terapija uz levodopu, jer povećavaju njenu efikasnost.
 Rasagilin se dobro podnosi, a najčešći neželjeni efekti su: suva usta, dispepsija, konstipacija,
glavobolja, anoreksija, simptomi nalik gripu.
 Selegilin – izaziva insomniju.
 Inhibitori katehol-O-metiltransferaze (COMT)
‒ Tolkapon (nije registrovan kod nas) (hepatotoksičan)
‒ Entakapon
 Najčešće se koriste kao pomoćna terapija uz levodopu, kod pacijenata kod koji se javlja end – of dose
efekt.
 Neželjeni efekti: entakapona:
‒ git – poremećaji, insomnija, diskinezije.
4 - Lekovi koji povećavaju oslobađanje dopamina
 Amantadin
 Ograničeno simptomatsko dejstvo u terapiji PB.
 Koristan u kontroli diskinezija izazvanih levodopom.
 Na dejstvo amantadina može se razviti tolerancija.
 Neželjeni efekti:
‒ konfuzije i halucinacije
 Prekid terapije amantadinom treba da bude postepen
B - Antiholinergički lekovi:
‒ triheksifenidil
‒ biperiden
 Danas se sve manje primenjuju, obično u stanjima u kojima dominira tremor.
 Njihova primena se izbegava kod starijih pacijenata, jer mogu da izazovu konfuziju, zamu ćen vid,
poremećaj mokrenja...
Antiepileptici – Radica Stepanović Petrović

Pričamo o antiepilepticima i epilepsiji kao hroničnom moždanom sindromu. Epilepsija je jedan od najčešćih
neuroloških oboljenja. 10 puta je češća od multiple skleroze. Incidenca nastanka bolesti je od 0.5 do 1%
stanovnika.
Epilepsija jehronični moždani sindrom različite etiologije (različitog porekla) koji se karakteriše ponavljanjem
epileptičkih napada koji nastaju usled prekomernog električnog pražnjenja (prekomerne električne aktivnosti)
moždanih neurona. Smatra se da pacijent ima epilepsiju ukoliko ima 2 ili više neisprovocirana napada.
Karakterističan događaj u epilepsiji je epileptični napad. Epileptički napad ima svoje karakteristike. On je nagao,
iznenadan, ponavlja se i tokom epileptičkog napada postoji promena kako motornih tako i mentalnih funkcija
organizma. Veoma često napad prate i autonomne promene, odnosno promene senzibiliteta. Epileptički napad je
osnovni simptom epilepsije.
Dijagnostički test za epilepsiju ne postoji.Snažna sinhrona neuronska aktivnost u manjoj ili većoj grupi neurona
(fokusu) se dešava tokom epileptičkog napada.
Podela epilepsija postoji prema uzroku nastanka na idiopatsku i simptomatsku. Kod idiopatske ne znamo tačno
koji je uzrok nastanka epilepsije, a kod simptomatskog obično znama. To može da bude 4: 11 apsces mozga,
trauma tj. povreda mozga, tumor mozga, trovanje itd …
Klasifikacija epileptičnih napada prema kliničkoj slici urađena je na parcijalne, generalizovane i neklasifikovane
napade.
U parcijalne napade se ubrajaju: prosti parcijalni napadi, složeni parcijalni napadi i parcijalni napadi sa
sekundarnom generalizacijom.
U generalizovane napade se ubrajaju male epilepsije (absensi), grand mal epilepsija (generalizovani tonično-
klonični grčevi), atonični napadi, tonični napadi i mioklonički napadi.
U neklasifikovane napade se ubrajaju neonatalni napadi i dečiji spazmi.
Prosti parcijalni napadi se dešavaju usled preterane moždane aktivnosti jedne grupe neurona u odgovarajućoj
moždanoj regiji, odnosno u odgovarajućem delu moždane kore. Ovi prosti parcijalni napadi su tzv. Jackson-ovi
napadi (najčešće). Tokom ovih napada pacijent je potpuno svestan. Moždani poremećaj najčešće zahvata jednu
malu grupu neurona koja najčešće dovodi do poremećaja male grupe mišićnih ćelija. Ovi Jacksonovi napadi
najčešće kreći sa tapkanjem malog prsta ruke. Mogu da se završe na tome, traju relativno kratko (par sekundi) ili
mogu da se prošire na celu šaku, ruku ili pak na delove tela. Prosti parcijalni napadi su skopčani ne samo sa ovim
motornim poremećajima nego i sa senzornim poremećajima. To su promene vida, gustativne promene, oflaktorne
promene. Mogu da postoje i promene u autonomnim funkcijama npr u tenziji, krvnom pritisku. Mogu da postoje i
odgovarajući psihički znaci: nervosa, konfuzija.
Kod kompleksnih (složenih) parcijalnih napada svest nije očuvana, a simptomi su isti kao i kod prostih parcijalnih
napada.
Prosti parcijalni napadi sa sekundarnom generalizacijom – sam naziv kaže o čemu se tu radi. Epileptički napad
kreće kao parcijalan, a završava se kao generalizovani tonično-klonički napad.
Primarno genralizovani napadi su, između ostalih, i petit mal napadi, absance mnapadi ili napadi male epilepsije.
Ti napadi se karakterišu obično vrlo suptilnim motornim premećajima. To su obično treptaji ili padanje do pola
oćnih kapaka ili brzi treptaji. Tokom tih napada, najčešće dete (jer petit mal najčeće je prisutna kod dece. Javlja se
između 4 i 8 godine) gubi svest i kada se završi napad koji traje par sekundi, dete nastavlja normalno tamo gde je
stalo mada mu nije sve jasno. Kao da je izgubilo negde osnovni tok filma ali produžava tamo gde je stalo. To
može da bude vrlo uočljivo. Ti treptaji su manje ili više uočljivi.Ali ako dete jede supu na primer, pa se zadrži u
nekom položaju sa kašikom između tanjira i usta može da se ne primeti. Ukoliko taj petit mal epileptični napad
zadesi dete od 3-4 godine, roditelj to teško može da primeti i obično kaže okolini ili lekaru “ znate moje dete je
sklono sanjarenju”, a u stvari se radi o epilepsiji.Petit mal epilepsiju najčešće primećuje učitelj u nekom većem
uzrastu deteta, jer tu roditelji postaju veoma subjektivni, a naročito su subjektivni kada se radi o zdravlju
njegovog deteta. Svi bismo želei da nam deca budu najzdravija, nalepša i najpametnija. To je u roditeljskoj prirodi
i roditelja najviše boli kada je narušeno zdravlje deteta. Zato, verovatno na potpuno nesvesnom nivou, roditelj i ne
primeti da dete ima napade. Učitelj primeti zato što mu to dete tokom časa deluje odsutno. Tih petit mal napada
tokom epilepsije može da bude i stotinka tokom jednog dana. Traju par sekundi ali su veoma česti. Ili dete, zbog
toga što nije prisutno tokom dana (nije prisutno samo sa sobom) gube koncentraciju i uspeh u školi. Ako su do
tada bili odlični đaci počinju da dobijaju dvojke i kečeve i to se odmah primeti, pre svega od strane učitelja.
Tonično-klonični napadi su neuporedivo upadljiviji___13:20. Ovi absensni napadi idu i do 20% u dečjoj
populaciji što se dece sa epilepsijom tiče. Grand mal epileptičkih napda ima do 10% u sveukupnoj populaciji ljudi
sa epilepsijom. To su dramatični napadi koji se karakterišu tonično-kloničnim grčevima. Tonični grč, napad tj deo
napad je zapravo kada se ceo organizam skupi i ispruži. Posle te tonične faze nastupa klonična faza gde imamo
trzaje ( klonus je trzaj), gde od strahovitog grča iz tonične faze on ide da se relaksira, ali toliko je bio snažan grč
da on ne može odmah da se relaksira nego se postupno, u trzajima opušta. I to je ___15:00. Ide pena na usta jer u
ovoj fazi imamo obilnu salvaciju. Tonično-klonički napd je bitan. Imamo postiktalnu___15:25 fazu gde dolazi do
potpunog opružanja, do potpune relaksacije svih mišića tela kada je pacijent izuzetno konfuzan, sve ga boli. U
klonusnoj fazi može da dođe do ___15:50 do izbacivanja sadržaja debelog creva tako ako se sve to desi pacijentu
je jako neprijatno u postiktalnoj fazi. On je izuzetno konfuzan uz sve to.
slike absensni napad padanje kapaka se vidi
Tonični napadi – sam naziv im kaže da su takvi da dolazi do grča skeletne muskulature, a atonički napadi su takvi
da u trenutku dolazi do obaranja tonusa čitave muskulature što znači da čovek pada ako stoji. Zato se epilepsija
zove i padavica.
Mioklonički napadi su trzaji.Fiziološki mioklonus je na primer kada se uspavljujemo. Veoma često kada legnemo,
naročito na leđa, pre sna mi se trgnemo, čitav organizam se trgne i to nas probudi, pa se okrenemo na stranu i
zaspimo – to je fiziološko, da ne brinemo.
U neklasifikovane napade se ubrajaju neonatalni napad i dečji spazam.
Svi antiepileptici nisu efikasni kod svih epileptičnih napada.
Kod parcijalnih napada aktivnost fokusa je ograničena na određenu regiju kore velikog mozga. Parcijalni napadi
su obično (najčešće, ali ne uvek) posledica strukturnih anomalija(poremećaja) mozga.
Generalizovani napadi mogu takođe biti posledica i strukturnih poremećaja mozga, ali i metaboličkih i
biohemijskih promena u mozgu i ove su promene široko distribuirane u mozgu. Za razliku od parcijalnog napda
gde imamo lokalizovan fokus u kori velikog mozga, ovde imamo jednu široku distribucijuovih poremećaja u
mozgu. Generalizovani napadi su posledica simetrične, bilateralne, simultane aktivnosti difuznih regija mozga. U
parcijalnim napadima se pre svega radi o hiperaktivnosti jedne male grupe neurona. Ta hiperaktivna grupa
neurona u mozgu se naziva fokus. Kod generalizovanih epileptičkih napada se zapravo radi o hipersinhronoj
aktivnosti velike grupe aktivnih moždanih ćelija odnosno neurona. Radi se o tome da je veliki broj moždanih
neurona u istoj fazi aktivacije pa se radi o hipersinhrizaciji aktivnosti moždanih ćelija u velikoj regiji, difuzno u
čitavom mozgu.
Epileptički napadi mogu da budu uzrokovani i nekim lekovima. Koji od do sada rađenih lekova bi mogao, ukoliko
mu se malkice poveća koncentracija u krvi mogao da izaove epileptički napad? Malkice poveća koncentracija nas
upućuje na neki lek sa malom terapijskom širinom, a takav je na primer teoflin. Teofilin bi mogao da izazove
epileptički napad kod starijih pacijenata kod kojih je sistem organa za eliminaciju (pre svega misli se na jetru i
bubrege) leka iz organizma u hipofunkciji zbog starosti. Kako je lek sa malom terapijskom širinom, kada se
malkice prekorači koncentracija u krvi može da dođe do ispoljavanja neželjenih efekata, a jedno od neželjenih
efekata teofilina jeste hiperaktivnost moždano___23:40.
Epi napd može da izazove i penicillin dat u velikoj dozi, antidepresivi, neuroleptici, Li-karbonat takođe mogu da
izazovu epi-napad. Imai lekova sa malom terapijskom širinom koj ne izazivaju epi napade (kardiotonički
heterozidi – digoksin, ali on ima druga neželjena dejstva).
Zloupotreba hipmotičkih sedative: alkohol, barbiturati, benzodiazepini. Ukoliko je duže vreme čovek na terapiji
ovim lekovima i onda naglo dođe do njihove obustave, može da dođe do epi napada.
Flumazenil može da izazove napad 25:18___ preko benzodiazepinskih receptora.
Amfetamin kao ekscitans CNS-a takođe može da izazove napad. Kokain takođe može da izazove napad. Tako da
koada u hitnu službu dođe roditelj sa odrasilm sinom na primer i kaže da je imao epi napad onda obično
neurology, kaže roditeljima da izađu iz ordinacije i pitaju da li je na kokainu ili nije.

O čemu se zapravo radi u epilepsiji?

Radi se o disbalansu u mozgu između inhibitornih i ekscitatornih neurotransmitera. Ovde se pre svega misli na
aminokiselinske neurotransmitere. Radi se dakle o disbalansu sa jedne strane GABA-e kao najvažnijeg
inhibitornog neurotransmitera u mozgu i glutamata i aspartata kao najvažnijih aminokiselinskih ekscitatornih
neurotransmitera. GABA-ergički neuroni mogu sudelovati u kontroli epi napada. Oni su bitni su za supresiju
lokalnih pražnjenja okolo tkiva tako da kod parcialnih prostih i složenih napada koji su bez sekundarne
generalizacija očigledno je aktivnost GABA-e veoma izražena jer štiti okolne neurone da ne dođe i do njihove
ekscitacije. Međutim u epilepsijama koje kreću kao parcijalni a završavaju se kao generalizovani napad, tu je
onda zahvaćen čitav mozak.
Mehanizmi dejstva antiepileptika su:
1. Promena permeabilnosti ćelijske membrane za jone Na +, Ca++ jer Na i Ca su najodgovorniji joni za
ekscitabilnost nervne ćelije – inhibicija voltažno zavisnih Na kanala i inhibicija voltažno zavsinih Ca
kanala
2. Svode se na povećanje aktivnosti inhibitornog neurotransmitera odnosno GABA-e
Antiepiletici produžavaju neaktivnu fazu jonskog kanala. Jonski kanal je u 3 oblika: u mirovanju, u aktivnoj fazi i
u neaktivnoj fazi. Produžavanjem neakativne faze jonskog kanala zapravo se inhibira neuron tako što mu onda
treba više vremena da bi onda opet otišao u fazu mirovanja jer iz faze mirovanja tek može da bude aktiviran.

Antiepileptici registrovani u našoj zemlji jesu

‒ Karbamazepin (Tegretol) ‒ Klonazepam (Rivotril) ‒ Gabapentin (Neurontin)
‒ Fenobarbiton ‒ Okskarbazepin (Trileptal) ‒ Pregabalin (Lyrica)
(Phenobarbiton) ‒ Lamotrigin (Lamictal) ‒ Levetiracetam (Keppra)
‒ Etosuksimid (Suxinutin) ‒ Topiramat (Topamax)
‒ Valproat + valproinska kis. (Eftil), valproinska kiselina (Depakine)

Tabela
Primarno Parcijalni* Absence Atipični absence, mioklonički, Atonički
generalizovani tonično-
klonički
Prva linija
Karbamazepin
Valproinska kiselina Fenitoin Valproinska Valproinska kiselina
Lamotrigin Lamotrigin kiselina Lamotrigin
Topiramat Okskarbazepin Etosuksimid Topiramat
Valproinska kiselina
Alternativni
Levetiracetam**
Zonisamid**
Topiramat
Fenitoin
Tiagabin**
Karbamazepin
Zonisamid** Lamotrigin Klonazepam
Okskarbazepin
Gabapentin** Klonazepam Felbamat
Fenobarbiton
Fenobarbiton
Primadon
Primadon
Felbamat
Felbamat
*- uključuje proste parcijalne, složene parcijalne i sekundarno generalizovane napade ** - kao adjuvantna terapija

Na osnovu ovoga zaključujemo da je izuzetno veliki broj antiepileptika. Oni su svi zaštićeni i na našem tržistu 8u
zagradi su zaštićena imena), ali svi antiepileptici nisu antiepileptici I reda. Mali broj antiepiletika su antiepileptici
I reda odnosno prvog izbora. U zavisnosti od vrste epileptičnog napada prvo ćemo se odlučiti za neki od
antiepileptika I izbora. Antepileptici I izbora su : stari dobri karbamazepin, njegov noviji rođeni brat
okskarbazepin, valproinska ksielina i valproat. Obratiti pažnju šta se može reći za valroat – kao antepileptik I
izbora kod parcijalnih napada, kod absonskih napada, mioklonusa i kod generalizovanih tonično-kloničkih
napada.Dakle valproinska kiselina odnosno valproat se koristi kod svih vrsta epileptičnog napada. Valproat je
omnipotentan antiepileptik.
Epileptici novijeg datuma izašli u ovu I linu poput lamotrigina koji je vrlo važan kod parcijalnih. Takođe je važan
i kod generalizovanih tonično-kloničkih napada. Lamotrigin je važan i kod miokloničnih i kod atoničnih napada.
Etosukcimid je stari dobri antiepileptik koji je odličan ali jedino kod absence, petit mal epilepsije. Kod petit mal
se pre svega koristi (od antiepileptika I linije) valproat i etosukcimid.
Takođe postoje i drugi antiepileptici koji se koriste kao dodatni, adjuvantni dodati antiepiletici u koliko epileptički
napad ne mogu da se suprimiraju ___35:20 jednim antiepileptikom I linije. Kod epilepsije se pre svega ide na
monoterapiju. Odlično bi bilo ako bi epilepsija mogla da se kontroliše jednim antiepileptikom. To se i dešava u
izvesnom procentu slučajeva. Ali nekada ne može tako pa se ide na poli___36_00 terapiju, odnosno uključivanje
još jednog ili 2 antiepileptika. Nepisano pravilo je da više od 3 antiepileptika ne treba kombinovati, ali u izvesnim
epileptičkim sindromima koji ne znače samo epileptične napade odnosno epilepsiju nego su povezane i sa drugim
neurološkim i psihijatrijskim poremećajima i onda sve to zajedno čini epileptički sindrom. U takvim veoma
teškim stanjima, neurolozi koriste i više od 3 antiepileptika. Dakle najčešće se rešava i odločno je kad to može, a
u velikom procentu se i rešava jednim aniepileptikom i to je uvek antiepileptik I linije, ali u izvesnim situacijama
to nije moguće i onda se ide na kombinaciju jedan ili dva, najčešće, epileptika. Veoma retko se ide preko granice
od 3 antiepileptika istovremeno.
Karbamazepin, okskarbazepin, valproat, lamotrigin, fenitoin koji kod nas nije registrovan 8to ne znači da ga nema
u bolnicama već ga samo nema u apotekama, ali postoji intraventni uvoz kada u zdravstvenim ustanovama
tercijalnog značaja – klinika, bolnice, oni imaju pravo da uvezu neke lekove), etosuksimid i topiramat. Topiramat
je relativno noviji antiepileptik među antiepilepticima I linije. Za topiramat se zna da može da ima kognitivna
neželjena dejstva pa je iznenađenje kao je u grupi antiepileptika I izbora. Pacijent koji je na topiramatu može da
intelektualno otupi – pre primene leka se znalo da pacijent ima određenji stepen inteligencije, jer se pri
komunikaciji sa njim to videlo; posle kada je na topirmatu počeo je da brlja, da nešto što mu je bilo jasno više mu
nije jasno, ako lekar misli da bi mogao da zameni antiepileptik što uopšte nije jednostavna stvar da se uradi, onda
ukoliko postepeno uvodi novi antiepileptik shavata da čovek postaje onaj stari, intelektualno kapacitativan koliko
je i bio i na bazi čega je i zaključeno da topiramat ima kognitivnih neželjenih osobina.
U alternativne ili antiepileptike II linije ili II izbora se ubrajaju felbamat, levetiracetam, pregabalin, zonisamid,
tiagabin. U antiepileptike II izbora se takođe ubraja i klonazepan koji je benzodiazepin. Reklo bi se na prvi pogled
i znajući mehanizam dejstva benzodiazepina da bi oni trebali da budu veoma efikasni u tretmanu epilepsije. To je
delimično tačno jer se benzodiazepin koriste u status epilepticusu kao lekovi I izbora. To može da bude
intravenski (intravenski se mogu davati klonazepam i on se najčeće daje, lorazepam, diazepam). U status
epileptikusu oni su odlični, ali hronično, u hroničnoj terapiji epilepsije, (a epilepsija je najčešće doživotna bolest,
te otuda čovek najčešće treba da bude doživotno na ovoj terapiji), benzodiazepini nemaju tako izraženo mesto.
Oni mogu da budu samo II linija ili adjuvantni antiepileptici zato što se na njih razvija tolerancija i zavisnost i
jednostavno klinička isustva su takva da su ovi drugi lekovi mnogo efikasniji antiepileptici u hroničnoj terapiji
nego benzodiazepini. A od benzodiazepina u hroničnoj terapiji jedino se koristi klonazepam ili ___42:39 trivoten

Farmakologija pojedinačnih antiepileptika

Karbamazepin
Dobri stari lek. Kada kažemo da je stari asocira nas da je bezbedan i efikasan i sigura, a stari lekovi su i jeftini
lekovi. Novi lekovi su skupi lekovi, nedovoljno pouzdani jer bar 10 godina treba da protekne da bismo dobili
pravu sliku o jednom novom leku.
Stari dobri karbamazepin se koristi kod parcijalnih i kod izvesnih oblika klonično-toničnih generalizovanih
epileptičnih napada.
Mehanizam dejstva: on blokira voltažno-zavisne Na + kanale znači produžava fazu inaktivacije Na + kanala i
smanjuje ulazak Na+ u ćeliju. Na taj način smanjuje i njenu ekscitabilnost. Ovo blokatorsko dejstvo na nivou
voltažno-zavisnih Na+ kanala je voltažno i upotrebno zavisno. Voltažno - zavisno znači da deluje na one neurone
čija je membrana depolarisana, što će reći na aktivirane neurone čija je membrana depolarisana. Oni deluju i na
aktivnoj, ali pre svega deluju u inaktivnoj fazi,.U fazi mirovanja jonskih kanala ne deluju. Ovo znači da je dejstvo
veće ukoliko je membrana depolarisana.
slika . U fazi mirovanja gornja vratanca su zatvorena, a da su donja vratanca otvorena.U aktivnoj fazi su i gornja i
donja vratanca kanala otvorena Kod inaktivne faze jonskog kanala mi zapravo imamo da su donja vratanca
jonskog kanala zatvorena, a gornja vratanca otvorena.
U aktivnoj fazi jon Na ulazi u ćeliju i to je nultna faza akcionog potencijala, ali u ovj fazi imamo već I fazu i
pripremu za ostale faze akcionog potencijala. S tim u vezi logično je da kažemo da su ti lekovi koji deluju u
inaktivnoj fazi jonskog kanala zapravo oni su votažno i upotrebno zavisni.
Voltažno zavisni znači da deluju na neurone koji su aktivirani.
Upotrebno zavisn znači da deluju utoliko više ukoliko je brzina okidanja akcionog potencijala veća. Ukoliko je
brzina okidanja akcionog potencijala veća, utoliko je veća aktivnost ovih lekova.
Ovo je sjajna stvar zato što bi kataostrofa bilo ukoliko bi ovi lekovi delovali na sve neurone. Oni su međutim
aktivni samo u onim koji su preterano aktivni ili hipersinhroni u aktivnosti.
[isti je princip i kod antiaritmika I grupe – antiaritmici I grupe su takođe blokatori voltažno-zavisni Na kanala kao
i izvesni antiepileptici.Antiaritmici ne delovuju na sve ćelije srca. Oni deluju samo na one koje su hiperaktivne.
One koje su normalno aktivne, njih ne diraju]
Dakle kažemo da su ovo lekovi koji su voltažno i upotrebno zavisni. Njihovo dejstvo je voltažno i upotrebno
zavisno.
Dakle visokofrekventna okidanja se mogu inhibirati bez uticaja na ekscitabilnost pri normalnim frekvencijama
okidanja.
Farmakokinetika karbamazepina: karbamazepin je školski primer leka koji indukjuje mikrozomalne enzime jetre.
Što znači da istovremena primena karbamazepina naročito sa lekovima male terapijske širine može značajno da
utile na njihovo dejstvo jer lek sa malom terapijskom širinom znači da je u malom koncentracionom opsegu u krvi
lek aktivan. Malkice prekoračeno i već smo u domenu toksičnih efekata, malkice smanjimo i več smo u domenu
neefikasnosti leka. S tim u vezi, varfarin, kao jedan oralni antikoagulans je školski primer leka sa malom
terapijskom širinom. Takođe malo pre spominjai teofilin koji se ređe koristi u astmi (mada može) i koristi se u
HOBP. Ovo su lekovi čija istovremena primena sa karbamazepinom može zbog osobine karbamazepina da vrši
indukciju mikrozomalnih enzima jetre i to baš onih izoenzima koji utilu u metabolizmu teofilina i varfarina. utče
da se zapravo smanji koncentracija teofilina i varfarina u krvi i na taj način da oni budi neaktivni odnosno da i
pored toga što pacijent pije terapijsku dozu varfarina da dođe do koagulacije, odnosno ukoliko prima teofilin
asmatičnog napada.
Ovde (na slajdovima) su stavljeni i kontraceptivi – prepisano iz BNF. Istovremena primena kontraceptiva i
karbamazepina zapravo smanjuje koncentraciju kontraceptiva u krvi i može doći do začeća i pored želje da do
toga ne dođe. U tom slučaju treba savetovati ženi da koristi još neke vidove zaštite od neželjene trudnoće.
[ možda je i to i najbolj varijanta jer žena koja je epileptičar već unosi dovoljnu količinu leka antiepileptika u
organizam i bez kontraceptivne pilule pa da bi smanjila hepatotoksičnost svog organizma neka se zaštiti par na
drugi način. – razmišljanje prfesorke; poenta priče da čak i knjige poput BNF-a šire marketing prodaje
kontraceptiva u ovom slučaju i teraju nas da radimokao nam je rečeno bez gledanja nekog logičnije, jeftinijeg i
zdravijeg i boljeg rešenja]
Karbamazepin vrši smanjivanje i sopstvene koncentracije u plazmi ( jer utiče i na svoj metabolizam), pa pri
ponavljanoj primeni skraćuje se poluvreme eleminacije samog karbamazepina koji od 30 sati posle izvesnog
vremena dospe na oko 15 sati.
Indikacije za karbamazepin: Neki primarno genralizovani tonično-klonički napadi napadi, parcijalni napadi,
trigeminusna neuralgija, bipolarna psihoza
Trigeminusna neuralgija – kod trigeminusne neuralgije karbamazepin je lek izbora. Trigeminusna neuralgija je
jedna od tipova neuropatskih bolova (Glosofaringealna je takođe jedan od tipova neuropatskih bolova.
Neuropatski bol se može javiti i prilikom infekscije herpes zosterom. Neuropatski bol je kod dijabetičara –
adijabetička neuropatija koja pre svega zahvata noge.)
Kod bipolarna psihoza pored antidepresiva se koristi i ovaj lek.
Neželjeni efekti karbamazepina:
vrtoglavica koja može da se minimizira ukoliko se krene sa malim dozama antiepileptika ( a uvek se kreće sa
malim dozama antiepileptika, a onda se one sukcesivno povećavaju do one doze koja dovodi do optimalnog
terapijskog efekta).
sedacija i pospanost – svi antiepileptici deluju tako što izazivaju sedaciju i pospanost sem fenitoina koji nije kod
nas registrovan. Fenitoin je antiepileptik I izbora, odličan lek, a uz to ne deluje sedativno, ali može da izazove
gadne neželjene efekte: hirituizam (dlakavost), akne, hiperplaziju gingive što može da dovede do gadnog zadaha
iz usta. Epilepsija je pre svega bolest pedijatrijske populacije, pa zamislimo sada nekog pubertetliju koji je već
iskompleksiran i beskrajno hendikepiran time što je epileptičar i mimo toga sada treba, mimo akni koje već ima
zbog puberteta da ima i akne pod dejstvom fenitoina, pa ta dlakavost koja je traumatična naročito za devojčice, pa
zadah iz usta. Fenitoin može da izazove i jedan režeći izraz lica. Imamo ogroman izbor antiepileptika, pa kad već
imamo toliko lekova zato ovaj i nije registrovan kod nas kada već izaziva takva neželjena dejstva a efikasnost im
je ista.
Dakle epilepsija je bolest dečjeg uzrasta pre svega. Naravno može da bude i kod starijih a koji imaju absese
mozga, trauma, tumor, ali primarno kod dece.
Ako lek izaziva sedaciju, a hronično ga koristi dete, svakdnevno i u period kada dolazi do razvoja intelektualnih
kapaciteta, naravno da će antiepileptici svi da deluju negativno na kognitivna svojstva dece koja ih koriste.
Karbamazepin može da izazove nistagmus, diplopiju, ataksiju. Diplopija je duplo viđenje – vidi duplo. Nstagmus
je treperenje očnih jabučica. Ovo su neželjena dejstva koja se javljaju kod velikog broja antiepileptika.
Ono što je karakteristično za karbamazepin jeste da može da izazove krvne displazije ___61:45 odnosno može da
izazove aplastičnu anemiiju, agranulocitozu, a može da izazove i hepatotoksičnost (induktori mikrozomalnih
enzima jetre su obično hepatotoksični. i inhibitor mikrozomalnih enzima mogu biti hepatotoksični ali su ipak
naročito toksični induktori).

Okskarbazepin
Rekli smo, rođeni brat karbamazepina. Karbamazepin je dobar, stari antiepileptik ali jeftin. A okskarbamazepin je
noviji i skup, a neuporedivo je skuplji nego što je bolji od karbamazepina. Od karbamazepina je bolji zato što ima
bolja farmakokinetička svojstva – manje vrši indukciju mikrozomalnih enzima jetre nego karbamazepin.
Rođeni brat – jer mu je mehanizam dejstva veoma sličan karbamazepinu. Radi se o blokiranju voltažno-zavisnih
Na kanala, samo znatno slabije indukuje mikrozomalne enzime jetre.
Indikacije: Kao mono ili dodatna terapija kod parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije. (Slično
karbamazepinu samo karbamazepin deluje i kod generalizovanij tonično-kloničkih napada)
Neželjena dejstva: opet slična karbamazepinu, ali slabije izražena.
Sve u svemu, bolji a skuplji.

Valproat
On je potentan antiepileptik i ne samo antiepileptik.
Mehanizam dejstva: Potentan je zato što u mehanizmu dejstva ima sve mehanizme antiepileptika. On je i blokator
voltažno-zavisnih Ca kanala T tipa i blokator voltažno-zavisnih Na kanala i povećava koncentraciju GABA-e u
CNS-u. Vrši inhibiciju GABA transferaze i na taj način povećava koncentraciju GABA-e u CNS-u.
Zbog ovoga on se koristi kod svih tipva epileptičnih napada
Valproat inhibira neke CYP izoenzime mikrozomalnih enzima jetre, a neke indukuje.
Indikacije: sve vrste epilepsija. Valproat se koristi i kod bipolarne psihoze, a koristi se i u profilaksi migrene.
Neželjeni efekti valproata: Valproat može da dovede do povećanja telesne mase. Može da bude hepatotoksičan
(kao induktor/inhibitor mikrozomalnih enzima jetre), da izazove tremor. Može da izazove policistične ovarijume,
odnosno da izazove menstrualne probleme. Može da dovede do prloazne ćelavosti pri čemu posle, kada kosa
ponovo raste može biti kovrdžava iako je pre bila ravna.
Valproat je teratogen. Teratogeni su svi antiepileptici! Valroat je malkice više teratogen od drugih antiepileptika
generalno. Ako pričamo već o teratogenosti, onda možemo da kažemo da žena koja je trudna i na terapiji
antiepilepticima mogućnost da rodi deta sa spinom bifidom odnosno sa rascepom kičmene moždine ili sa
rascepom gornjeg nepca usana je 5 do 6%. Dakle mogućnost da rodi dete sa malformacijama je 5-6%. Mogućnost
da potpuno zdrava žena koja nikada nije bila na nekoj ozbiljnijoj terapiji i nije pila antiepileptike, mogućnost da
rodi dete sa malformacijama je 2-3 %. Mla je razlika između teratogenosti antiepileptika i prosto one Bogom dane
teratogeneze, samo 3%. Što će reći, ako je žena na valproatu i on savršeno kontroliše epileptičke napade i već je
zatrudnela, neurology nije lud da joj sada menja antiepileptik iz najmanje 2 razloga: prvo jer menjanje
antiepileptika nije uopšte jednostavan proces jer je moguće da žena baš u tom period uleti u epileptički napad, a
drugi razlog je što valproat je malkice teratogeniji od drugih antiepileptika ali nema garancije da drugi neće
dovesti do teratogenosti, pa će neurolog produžiti valproat tokom čitave trudnoće i ići će često na ultrazvučne
preglede i pratiće se trudnoća.

Etosuksimid
Savršen lek kod petit mal epilepsija, kod akutnih napada.
Mehanizam dejstva mu je da blokira voltažno zavisnih Ca ++ kanala T tipa.
Osnovna indikacija etosusimida je petit mal epilepsija, a neželjena destva su relativno mala – mučnina i
anoreksija.

Lamotrigin
Relativno noviji antiepileptik.
Mehanizam dejstva mu je veoma sličan fenitoinu i karbamazepinu a to je blokada voltažno zavisnih Na ++ kanala.
Indikacije: monoterapija i dodatna terapija parcijalnih napada, generalizovanih tonično-kloničkih napada,
atipičnih apsansa, kod miokloničkih napada. Uglavnom dosta potentan.
Lamotrigin se primenjuje i u lečenju bipolarnoj psihoza odnosno kod man____12:40 pri hroničnoj terapiji. U
bipolarnoj psihozi od antiepileptika mogu da se koriste karbamazepin, valproat i evo sada i lamotrigin.
Neželjena dejstva: pre svega raš, odnosno osip koji retko može da pređe u Stevens-Johnson sindrom. Stevens-
Johnsonov sindrom je sindrom gde se stvaraju čitave bordo crvene kore na koži pacijenta i to može da bude
veoma opasno kožno neželjeno dejstvo. Ovaj raš koji lamotrigin izaziva naročito može da bude prisutan kod dece.
Lamotrigin može dad a trzaje.

Topiramat
Mehanizam dejstva je blokada Na+ kanala, on pojačava delovanja GABAe i dovodi do blokade ekscitatornih
AMPA receptora.
Koristi se u mono i dodatnoj terapiji generalizovanih konično-toničkih napada. Takođe je efikasan u parcijalnim
napadima.
Neželjena dejstva su raš (sa znakom uzvika). Raš je takođe vrlo često neželjeno dejstvo antiepileptika. Diplopija,
indukcija mikrozomalnih enzima jetre, GIT smetnje. Ogromna većina antiepileptika (rekli smo za valproat) može
da dovede do rasta telesne mase, a jedino topiramat može da dovede do gubitka težine.On može da dovede i do
kognitivnih poremećaja.
Interesantno je da je topiramat registrovan i za profilaksu migrene.

Alternativni antiepileptici
Fenobarbiton
Fenobarbiton je bio prvi antiepileptik. Danas je potisnut kao alternativa. Međutim fenobarbiton je nezaobilazni
epileptic u rešavanju statusa. To je odličan antiepileptik. Rekli smo das vi antiepileptici loše utiču na kognitivne
sposobnosti, ali naročito fenobarbiton. Zato je potisnut od strane drugih antiepileptika.
Hajde da sada sve uopštimo
Svi deluju teratogeno – najviše valproat.
Svi deluju loše na kognitivne sposobnosti – najviše fenobarbiton.

Benzodiazepini
Imaju svoje mesto u rešavanju statusa, ali su u hroničnoj terapiji su znatno slabiji. Klonazepan se pre svega koristi
u hroničnoj terapiji ili erivotil__77:00

Gabapentin
je jedan od alternativnih. On se isključivo koristi kao adjuvantna terapija. Pošto je noviji i pošto je samo adjuvans,
nije isplivao u I liniju odbrane, a mora da mu se nađe još neko terapijski područje kako bi profit bio što veći i
njemu su zaista i našli, a to je dijabetička neuropatija.
Gabapentin je veoma dobar tu, ali α-glukoginska kiselina je još bolja, ali najbolje za regulaciju dijabetičke
neuropatije, odnosno protiv dijabetičke neuropatije dobar nivo glukoze kod dijabetičara.

Tiagabin, zonisamid, levetiracetam, felbamat su takođe noviji antiepileptici koji se koriste. Levitiracetam je dosta
dobar, ima dobar sigurnosni profil i sve se više ispituje kao analgetik.

Status epilepticus
Status epilepticus je stanje gde epileptički napad traje 5 do 15 minuta. Već kad traje 5 minuta, to je već signal da
se radi o status. To je strahovito ozbiljno stanje. Epilepsija je jedno dramatično oboljenje. Epileptični napad je
jedno dramatično stanje koje zaista iprepada svu okolinu, a naročito roditelje.
Kada se radi o status ivek se misli na generalizovani tonično-klonički napad koji mora hitno da se rešava. Kada
kažemo hitno, znači da je primena svih lekova intravenska – i.v.

Najčešće se ovako rešava:

Lorazepam i.v. Ako on ne reši stvar daje se fenitoin ili fosfenitoin (kod nas nisu registrovani, ali fenitoina ima na
klnikama). Ukoliko pacijent ne odreaguje na dodatak fenitoina doda se još malo fenitoina, a ako ni na to ne
odreaguje daje se i.v. fenobarbiton, a ako i na to je odreaguje pacijent se uvodi u opštu anesteziju. Intravenski se
daje propolol, midazolam ili pentobarbiton.

Epilepsija i trudnoća i dojenje

Što se tiče epilepsije i trudnoće već je rečeno.
Što se tiče dojenja – pošto su antiepileptici lekovi koji deluju na CNS, moraju da budu lipofilni i kao takvi prolaze
kroz majčino mleko. Prema tome ne bi trebalo novorođenče da se hrani majčinim mlekom ukoliko je majka na
antiepilepticima.
 [Ali pošto se propagira dojenje, u nekim ozbiljnim knjigama kažu, da majka iako je na antiepilepticima može da
doji dete do momenta kada primeti da je dete malo više sedirano, odnosno malo više spava ]
Najbolje je ne dojiti tada.

Eklampsija i preeklampsija
Razlika između eklampsije i preeklamsije je samo u epileptičnom napadu. Radi se o trudnici koja ima
hipertenziju. Bilo da je ušla u trudnoću a imala je hipertenziju, pa je hipertenzija nastavljena i u trudnoći ili je
dobila hipertenziju u trudnoći, to je tzv. gestaciona hipertenzija. Ukoliko je njoj krvni pritisak veći od 140/90 ona
je na odgovarajućoj antihipertenzivnoj terapiji – u 99% slučajeva na α-meta-dopi. Međutim iako je trudnica na
antihipertenzivnoj terapiji niko ne garantuje da ona neće 83:27 ___ eklampsiju. Mnogo je veća šansa da uleti u
eklampsiju i preeklampsiju ukoliko nije na antihipertenzivnoj terapiji, ali iako je na antihipertenzivnoj terapiji
treba da znamo da postoji šansa da uleti u preeklampsiju.
Preeklampsija i eklampsija je jedno stravično, dramatično stanje gde je veliki procenat trudnica koje mogu da
umru ukoliko se nađu u tom stanju. Ono se karakteriše strahovito velikim rastom krvnog pritiska, diseminovanom
intravaskularnom koagulacijom, proteinurijom (otkazivanje bubrega), hepatotoksičnošću, srčanim aritmijama i
najzad ukoliko pređe iz preeklapsije u eklampsiju konvulzijama.
Rešenje takvog stanja je magnezijum-sulfat – MgSO4. On ubija i epileptičke napade i aritmije a kako ne zna se,
ali je savršen u takvim stanjima.
Zašto uopšte žena uleće u preeklampsiju i eklampsiju ne zna se, ali se pretpostavlja da dolazi do loše implantacije,
odnosno do lošeg razvoja placente usled čega dolazi do odrubljivanja delova placente i ulaženja delova placente u
krvotok majke. Dolazi do endotelne disfunkcije. Endotel ne luči dovoljno NO, nema neophodne vazodilatacije
već obrnuto – javlja se strahovita vazokonstrikcija usled čega dolazi do tog strahovitog rasta krvnog pritiska i
zbog toga se sve javlja – nefropatija, hepatotoksičnost, encefalopatija može da se javi, aritmije, konvulzije.

Epilepsija i upravljanje motornim vozilom

Onaj ko boluje od epilepsije, on nema vozačku dozvolu niti može da polaže vozački ispit. Međutim u nekim
retkim slučajevima kada možemo da kažemo da se čovek izlečio od epilepsije. A kada možemo da kažemo da se
čovek izlečio od epilepsije – ukoliko u period od 2 do 5 godina kada je na hroničnoj terapiji antiepilepticima nema
ni jedan epileptički napad, ukoliko je neurološki potpuno čist, onda može da se misli o postepenom ukidanju
antiepileptika. Kako smo ih postepeno uveli u terapiju, tako ih postepeno i ukidamo, veoma postepeno – 6 do 12
meseci može da se ukida ta terapija ali mora da se kaže pacijetu da u velikom broju slučajeva, kada prestane sa
tim, pa čak i pri tom postepenom smanjivanju terapije može da uleti u epileptički napad. To treba reći pacijentu.
Međutim, ukoliko sve protekne kako valja, onda se taj čovek može smatrati izlečenim i on može da polaže
vozački ispit.

Epilepsija i kognicija – o tome je već sve rečeno

Febrilne konvulzije i dečiji spazmi

Neka deca mogu sa povećanjem telesne temperature da ulete u febrilne konvulzije koje su zapravo tipa tonično-
kloničnih epi napada. To je za roditelje traumatično iskustvo i oni se plaše kako tada za svoje dete, tako i da će to
možda da preraste u hroničnu epilepsiju.
Ukoliko se radi o običnim, prostim febrilnim konvulzijama koje traju oko 5 minuta i bez recidiva su u narednih 24
sata, mogućnost da nastane epilepsija kasnije tokom života je minimalna i zanemarljiva.
Ukoliko se radi o komplikovanijim febrilnim konvulzijama koje traju duže od 5 minuta i koje se ponavljaju tokom
24 sata onda je mogućnost nastanka epilepsije posle toga nešto veća, do 10%
Kao zdravstveni radnici takve roditelje treba smiriti i reći im istinu a to je da je veoma malo, gotovo zanemarljiva
šansa da im dete postane epileptičar kasnije u životu.
Febrilne konvulzije se leče diazepamom rektalno.

Pristup lečenju
Kreće se sa malim dozama do punog terapijskog efekta i ukoliko je EKG nalaz dobar, ukoliko je neurološki nalaz
dobar, ukoliko nema epileptičkih napda u period od 2 do 5 godina, najčeše od 3 godine onda može da se misli o
postepenom ukidanju terapije.
Što se tiče kombinacije lekova, rečeno je da se koriste više od 3.

Originalni ili generički antiepileptici

Originalni lek onaj lek koji se prvi pojavio na tržisštu od strane neke farmaceutske kuće. Posle isteka licencnog
perioda, posle 5 godina i druge farmaceutske kuće mogu da gap rave ali to su generički lekovi koji su takođe
registrovani zato što je bioekvivalencijom pokazano da su u svemu isti kao i originalni lekovi. Zato su i
registrovani.
Kod antiepileptika bitno je znati i sledeće a to je da veličina čestice, a ne samo aktivne supstance nego i pomoćnih
materija, može da utiče da pacijent uleti u epileptički napad ukoliko je pacijent sa originalnog prešao na generički.
Ovo je takva farmakoterapijska grupa lekova gde ukoliko je pacijent krenuo sa originalnim karbamazepinom, npr
sa Tegretol®-om mora da nastavi. Ovo je važno, posebno za rad u apoteci, jer ukoliko nemamo originalan lek na
kom je bio pacijent, ne sme da mu se izda paralelu. Ovde paralela ne važi, već ga uputiti tamo gde ima.
Ukoliko je pacijent krenuo sa generičkim lekovima od starta terapije, prosto, njegov neurolog je krenuo ne sa
originalim nego sa generičkim, on mora da produži sa generičkim. Ovde bi bila stručna greška da mu damo
originalni lek u situaciji da nema generičkog.

Ovako slična situacija je kod varfarina – antikoagulansa. Kod nas su registrovani Varfarin i acenokumarol. Ovaj
drugi uopšte nije ni trebalo da bude registrovan po prof mišljenju jer se unosi samo zabuna među doktorima i
problem među pacijente.

pitanja:
status epilepticus – klonazepam i lorazepam su benzodiazepini sa kratkim poluvremenom eliminacije i brzim
otpočinjanjem dejstva. Ovo brzo otpočinjanje dejstva kod klonazepama je jako važno zato ukoliko ne odreaguje
brzo, a brzina je ovde jako važna, radi se o dramatičnom događuju, a ukoliko ne odreaguje klonazepam
produžavamo sa fenitoinom. Kombiamcija klonazepam – fenitoin je dobitna u najvećem broju slučajeva dobitna
jer je početak dejstva fenitoina odložen savršeno; mi za to vreme imamo pokriće klonazepamom, a klonazepam
kratko deluje, a fenitoin produženo. Zato neurolozi veoma vole ovu kombinaciju.
Ukoliko pacijent ne odreaguje ni na to daje se fenobarbiton, a ako ne i to onda se pacijent uvodi u opštu
anesteziju: daje mu se ili propolol ili midazolam ili pentobarbiton.

Antiepileptici se daju da ne bi došlo do epileptičkih napada. Epilepsija nije dobro kontrolisana ukoliko i pred
terapije pacijent ima epileptični napad.
Rečeno da ako 3 godine nema epileptičnog napada može da se misli o ukidanju, ali danas se retko razmišlja o
ukidanju jer u velikom broju slučajeva dolazi do ponovnih iznenadnih epi napada, pa se zato kaže da su antileptici
su doživotno primenjivani lekovi . Često iako lekar razmišlja o ukidanju terapijepacijent ne želi jer je napad za
njega strašno iskustvo.
ANTIEPILEPTICI - Radica Stepanović Petrović
 Epilepsija – jedna od najčešćih neuroloških bolesti uopšte (10x češća od multiple skleroze; incidenca
nastanka bolesti 0.5-1%).
 Epilepsija je hronični moždani sindrom različite etiologije koji se karakteriše ponavljanjem napada koji
nastaju zbog prekomernog električnog pražnjenja moždanih neurona. Smatra se da pacijent ima epilepsiju
ako ima 2 ili više neprovocirana napada.
 Karakterističan događaj je epileptični napad koji se opisuje kao nagao, ponavljan i prolazan poremećaj
mentalnih funkcija i/ili pokreta tela. Nekada postoji i poremećaj senzorne i autonomne aktivnosti.
 Epileptični napad je osnovni simptom epilepsije.
 Ne postoji dijagnostički test za epilepsiju.
 Snažna sinhrona neuronska aktivnost u manjoj ili većoj grupi neurona - fokusu.
 Podela epilepsija prema uzroku nastanka:
‒ idiopatska
‒ simptomatska
 Klasifikacija epileptičnih napada prema kliničkoj slici:
1 - Parcijalni napadi (fokusni, fokalni napadi)
‒ Prosti parcijalni napadi (sa motornim, senzornim, autonomnim ili psihičkim znacima uz očuvanu
svest)
‒ Kompleksni (složeni ) parcijalni napadi (bez očuvane svesti)
‒ Parcijalni napadi sa sekundarnom generalizacijom
2 - Primarno generalizovani napadi
‒ Absance napadi (petit mal)
‒ Generalizovani tonično-klonični napadi (grand mal)
‒ Tonični napadi
‒ Atonični napadi
‒ Mioklonični napadi
3 - Neklasifikovani napadi
‒ Neonatalni napadi
‒ Dečiji spazmi
 Patogeneza epilepsije
 Kod parcijalnih napada aktivnost fokusa je ograničena na određenu regiju cerebralnog korteksa. Parcijalni
napadi su obično u vezi sa strukturnim anomalijama mozga.
 Generalizovani napadi mogu biti posledica celularnih, biohemijskih i strukturnih anomalija sa širokom
distribucijom u mozgu. Posledica su simetrične, bilateralne, simultane aktivnosti difuznih regija mozga.

 Lekovi i druge supstance koje mogu uzrokovati napade:

‒ Antimikrobni lekovi, antivirotici, β-laktamski antibiotici, cefalosporini i slične supstance: Hinoloni, Aciklovir,
Izoniazid, Ganciklovir.
‒ Anestetici, analgetici:Meperidin, Tramadol, Lokalni anestetici, Agensi klase 1B
‒ Imunomodulacijski lekovi: Ciklosporin, OKT3-monoklonalna antitela na T-limfocite, Takrolimus-FK-506,
Interferoni
‒ Psihotropni lekovi: Antidepresivi, Antipsihotici, Litijum
‒ Radiografska kontrastna sredstva
‒ Teofilin
‒ Zloupotreba hipnotičkih sedativa: Alkohol, Barbiturati, Benzodiazepini
‒ Narkotici: Amfetamin, Kokain, Fenciklidin, Metilfenidat
‒ Flumazenil (kod pacijenata zavisnih od benzodiazepina)
EPILEPSIJA I POREMEĆAJI NEUROHUMARALNE TRANSMISIJE
1.GABA-ergički mehanizmi
 GABA –osnovni inhibitorni neurotransmiter u CNS-u.
 GABA-ergički neuroni mogu sudelovati u kontroli epileptiformne aktivnosti. Bitni su za supresiju
lokalnih pražnjenja, kao i za sprečavanje zahvatanja susednih neurona paroksizmalnim pražnjenjima.
 Ekscitatorne amino kiseline (glutamat, aspartat) mogu prouzrokovati sinhronizaciju električne aktivnosti.
 Verovatno da u osnovi mehanizma epilepsije leži neravnoteža između ekscitatornih i inhibitornih
sinaptičkih uticaja.

 Mehanizmi dejstva antiepileptika

1. Promena permeabilnosti ćelijske membrane za jone Na +, Ca++
2. Povećanje aktivnosti inhibitornih neurotransmitera - GABA-e
3. Smanjenje glutamatergičke transmisije
Verovatno da u osnovi mehanizma epilepsije leži neravnoteža između ekscitatornih i inhibitornih
sinaptičkih uticaja.

Šematski prikaz Na+ kanala

 Antiepileptici registrovani u našoj zemlji:
‒ Karbamazepin (Tegretol)
‒ Fenobarbiton (Phenobarbiton)
‒ Etosuksimid (Suxinutin)
‒ Klonazepam (Rivotril)
‒ Valproat + valproinska kis. (Eftil), valproinska kiselina (Depakine)
‒ Okskarbazepin (Trileptal)
‒ Lamotrigin (Lamictal)
‒ Topiramat (Topamax)
‒ Gabapentin (Neurontin)
‒ Pregabalin (Lyrica)
‒ Levetiracetam (Keppra)
Primarno Parcijalni* Absence Atipični absence, mioklonički, Atonički
generalizovani tonično-
klonički
Prva linija
Karbamazepin
Valproinska kiselina Fenitoin Valproinska Valproinska kiselina
Lamotrigin Lamotrigin kiselina Lamotrigin
Topiramat Okskarbazepin Etosuksimid Topiramat
Valproinska kiselina
Alternativni
Levetiracetam**
Zonisamid**
Topiramat
Fenitoin
Tiagabin**
Karbamazepin
Zonisamid** Lamotrigin Klonazepam
Okskarbazepin
Gabapentin** Klonazepam Felbamat
Fenobarbiton
Fenobarbiton
Primadon
Primadon
Felbamat
Felbamat
*- uključuje proste parcijalne, složene parcijalne i sekundarno generalizovane napade ** - kao adjuvantna terapija
 Farmakologija pojedinačnih antiepileptika

 Karbamazepin
 Mehanizam dejstva:
‒ Blokira Na+ kanale (produžava fazu inaktivacije Na + kanala) i smanjuje ulazak Na + u ćeliju. Ovo
dejstvo je voltažno- (veće je ako je membrana depolarisana) i upotrebno- (veće je ako je brzina
okidanja akcionih potencijala veća) zavisno. Dakle visokofrekventna okidanja se mogu inhibirati
bez uticaja na ekscitabilnost pri normalnim frekvencijama.
 Farmakokinetika:
‒ indukuje sopstveni i metabolizam istovremeno primenjenih lekova (kontraceptivi, teofilin,
varfarin). Zbog indukcije sopstvenog metabolizma, pri ponavljanoj primeni skraćuje se
poluvreme eleminacije (od oko 30 sati na oko 15 sati).
 Indikacije:
‒ Parcijalni napadi
‒ Neki primarno GTK napadi
‒ Trigeminusna neuralgija
‒ Bipolarna psihoza
 Neželjeni efekti :
‒ Vrtoglavica (minimiz.- otpoč. terapije sa malim dozama)
‒ Sedacija, pospanost
‒ Blagi prolazni generalizovan eritematozni raš
‒ Nistagmus, diplopija, ataksija (najčešće pri predoziranju)
‒ Aplastična anemija
‒ Agranulocitoza
‒ Hepatotoksičnost

 Okskabazepin
 Mehanizam dejstva:
‒ Derivat karbamazepina, sličan po mehanizmu dejstva karbamazepinu,ali znatno slabiji induktor
mikrozomalnih enzima jetre.
 Indikacije:
‒ monoterapija i dodatna terapija parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije.
 Neželjena dejstva:
‒ slična karbamazepinu, ali slabije izražena.

 Valproinska kiselina/Valproat-natrijum
 Mehanizam dejstva:
‒ povećanje conc. GABA-e u CNS-u;
‒ inhibicija Na+ kanala;
‒ inhibicija Ca++ (T) kanala.
 Farmakokinetika:
‒ neke CYP izoenzime inhibira, dok druge indukuje.
 Indikacije:
‒ sve vrste epilepsija!
‒ bipolarna psihoza
‒ profilaksa migrene
  Neželjeni efekti:
‒ povećanje telesne tež.
‒ policistični ovarijumi! (menstrualni poremećaji)
‒ prolazna ćelavost (kad ponovo izraste, kosa može biti kovrdžava)
‒ Tremor
‒ Hepatotoksičnost
‒ Teratogenost!

 Etosuksimid
 mehanizam dejstva:
‒ blokada voltažno zavisnih Ca++ kanala T tipa
 Osnovna indikacija:
‒ petit mal epilepsija
 Neželjena dejstva:
‒ relativno malo (mučnina, anoreksija).
 Lamotrigin
 mehanizam dejstva:
‒ blokada Na+ kanala i inhibicija oslobađanja glutamata
 Indikacije:
‒ monoterapija i dodatna terapija parcijalnih i primarno i sekundarno GTK napada, atipični
apsansi, tonički i mioklonični napadi; terapija L-G sindroma.
‒ Primenjuje se i u lečenju bipolarnih psihoza.
 Neželjena dejstva
‒ raš (čak Stevens-Johnson sindrom) naročito u dece, trzaji, pospanost, ataksija, diplopija,
agitiranost.
 Topiramat
 mehanizam dejstva:
‒ blokada Na+ kanala,
‒ pojačavanje delovanja GABAe,
‒ blokada AMPA receptora.
 Indikacije:
 monoterapija i dodatna terapija GTK napada, parcijalni napadi sa ili bez sekundarne
generalizacije; dodatna terapija L-G sindroma i u profilaksi migrene.
 Neželjena dejstva:
 raš!, GIT smetnje, gubitak težine!, ataksija, diplopija, kognitivni poremećaji!
 Levetiracetam
 mehanizam dejstva:
‒ selektivno se vezuje za sinaptički vezikularni protein SV2A. Funkcija ovog proteina nije
poznata, ali se pretpostavlja da LEV modifikuje oslobađanje glutamata i GABA-e u
sinapsi.
 Indikacije:
‒ monoterapija i dodatna terapija parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije;
dodatna terapija miokloničnih napada u pacijenata sa juvenilnom mioklonom
epilepsijom i kod primarno GTK napada.
 Neželjena dejstva:
 ‒ GIT poremećaji, somnolencija, astenija/umor,ataksija, vrtoglavica, infekcije,
nazofaringitis, kašalj, promene raspoloženja i ponašanja (retko) , psihotične reakcije
(retko).
Interakcije zanemarljive, ne metaboliše se putem citohroma P450.

 Alternativni antiepileptici:
‒ Fenobarbiton
‒ Benzodiazepini (klonazepam)
‒ Gabapentin
‒ Vigabatrin
‒ Tiagabin
‒ Zonisamid
‒ Levetiracetam
‒ Felbamat

 Gabapentin i pregabalin
 mehanizam dejstva:
‒ povećavaju conc GABA-e i blokiraju Ca++ kanale.
 Indikacije:
‒ Gabapentin - parcijani napadi, perferna neuropatija, profilaksa migrene (nelicencirana
indikacija).
‒ Pregabalin - parcijani napadi, periferna neuropatija , generalizovana anksioznost.
 Neželjena dejstva
‒ relativno bezbedni lekovi, glavobolja, vrtoglavica, somnolencija, ataksija, tremor.
 Fenobarbiton
 mehanizam dejstva
‒ olakšava dejstvo GABA-e na GABAA receptorima, produžavajući otvorenost kanala za Cl-.
 Indikacije:
‒ Sve forme epilepsije izuzev tipičnih apsansnih napada
‒ Status epilepticus
 Neželjena dejstva:
‒ sedacija! (manje izražena pri produženoj primeni) u odraslih, hiperkinezija u dece, depresija,
osteomalacija, smanjenje kognicije, pri obustavljanju terapije mogu se javiti epi napadi. Induktor
mikrozomalnih enzima jetre.
 Benzodiazepini
 mehanizam dejstva:
 ‒ olakšavaju dejstvo GABA-e na GABAA receptorima,
‒ povećavajući frekvencu otvorenosti kanala za Cl-.
 Indikacije:
‒ Klonazepam: dodatna terapija za sve vrste epilepsija, mioklonusi, status epileptikus.
‒ Lorazepam, midazolam, diazepam: status epilepticus, febrilne konvulzije.
‒ Pri produženoj primeni, klonazepamu se može značajno smanjiti efikasnost (nakon nekoliko
nedelja ili meseci) usled tolerancije.
‒ Klonazepam može izazvati izraženu sedaciju!
 Noviji antiepileptici
 Uglavnom se koriste kao dodatna terapija za refraktarne fokalne napade sa ili bez sekundarne
generalizacije. Dakle, uglavnom onda kada uobičajene kombinacije antiepileptika pokažu neefikasnost.
 Predstavnici:
‒ Zonisamid (pacijenti iznad 18 godina)
‒ Vigabatrin (u oko 1/3 pacijenata javlja se smanjenje vidnog polja, obično ireverzibilno!)
‒ Tiagabin (pacijenti iznad 12 godina)
‒ Rufinamid (dodatna terapija L-G sindroma)
‒ Retigabin (pacijenti iznad 18 godina)

Status epilepticus

 Epilepsija i trudnoća i dojenje

 Eklampsija i preeklampsija
 Epilepsija i upravljanje motornim vozilom
 Epilepsija i kognicija
 Febrilne konvulzije i dečiji spazmi
 Pristup lečenju
 Originalni ili generički antiepileptici
Farmakologija digestivnog trakta – Nenad Ugrešić

Kada pričamo o digistavnom traktu otprilike mislimo da je to jedna glista – počinje sa ustima, završava se sa
anusom, ulazi hrana, vari se , apsorbujemo ono što treba, izbacujemo ono što nam ne treba. Međutim, digestivni
trakt je dosta složen sistem koji ima veoma snažnu inervaciju, ima vrlo složenu endokrinu funkciju.
Fiziologija i anatomija digestivnog trakta
Dve osnovne biološke funkcije (generalno) su: nasleđe, naslediti i roditi nešto novo, a da bi se to desilo treba se
prvo nahraniti. Veoma važna funkcija digestivnog trakta je uzimanje hrane.
Digestivni trakt evolutivno ima svoj vlastiti nervni sistem. Enterički nervni sistem – nervni sistem u crevima.
Ovaj sistem započinje u ustima, a završava se u rektumu. Dakle prati ceo digestivni trakt. Sastoji se od 2 pleksusa
(pleksusi su snopovi neurona – to su kao kablovi i kreću od usta do rektuma i sve su snažniji i sve su deblji i sve
su nezvisniji što idemo dublje kroz digestivni trakt). Jedan je mienterički – jer ide između mišića ili se zove po
autoru, Auerbachov pleksus, a drugi je unutrašnji, duboki, submukozni pleksus – submukozni – ispod mukoze,
okrenut ka lumenu creva ili Majsnerov pleksus. To su pleksusi koj prate naš ceo digestivni trakt.
Zatim tu je vegetativni nervni sistem.
U digestivnom traktu dominira parasimpatikus. U parasimpatikusu ganglije su smeštene na samim organima. Na
samom crevu npr. To ganglijsko vlakno je vagusno vlakno, a to vagusno vlakno ide direktno ili do muskulature,
žlezda ili ulazi u sastav pleksusa. To je parasimpatikus.
Simpatikus. Ganglije simpatikusa su smeštene pored kičme u trunčusu simpaticusu ili u ___5:57 ganglionima koji
su daleko od organa. Do creva stiže postganglijsko simpatikusno vlakno. Ono ili direktno ulazi u organe i inerviše
krvne sudove, mišiće i žlezde ili ulazi u vegetativne ganglije pa se preko njih pridružuje pleksusima.
Šta se sve zapravo nalazi u pleksusu? Tu su nervi koji oslobađanju ACh, noradrenalin, serotonin, ATP, NO, razne
neurotransmitere koji su proteinske strukture, peptidne strukture, itd. Otprilike onoliko neurona koliko imamo u
kičmi toliko imamo i u crevima. Digestivni trakt ima izuzetnu autonomiju rada. Možemo da presečemo nervni
sistem, central da izdvojimo, da odvojimo i simpatikus i parasimpatikus i creva rade i dalje. Imaju svoju vlastitu
inervaciju, a CNS i PNS su samo korektori aktivnosti digestivnog trakta.
On ima snažnu vlastitu inervaciju.
U digestivnom traktu nalaze se i žlezde. Imamo 3 tipa žlezdi: endocrine, egzokrine i parakrine žlezde. Endokrine
žlezde su one koje produkte oslobađaju u krv i putem krv dospevaju do ciljnih tkiva. Tipičan primer u
digestivnom traktu je gastrin ili inkretini. Inkretini su supstance koje se oslobađaju iz creva. Kada uzmemo 2 neke
hrane___10:17, koja će se koncentracija ugljenih hidrata odnosno šećera potencijalnih u digestivnom traktu,
oslobađaju se inkretini koji putem krvi dospevaju do pankreasa i obaveštavaju pankreas”evo šećera, pripremi se
da oslobodiš insulin”. Ili gastrin.
Podsetnik na anatomiju:
Jednjak (ezofagus). Imamo ezofahelarni sfinkter koji
odvaja ezofagus od želuca. Donji deo želuca je
antrum. Imamo i veliku krivnu želuca i malu krivniu
želuca. Sfinkter koji odvaja želudac i duodenum je
pilorus. Početak duodenuma je bulbus. To su neki
osnovni delovi koji su za nas, za ovo predavanje
interesantni
.
Ćelije iz antruma želuca____12:26 stvaraju gastrin. Gastrin se oslobodi u krv i putem krvi se vraća ponovo u
želudac i stimuliše oslobađanje HCl-a. To je endokrini sistem.
Šta je egzokrini sistem? Pa to je oslobađanje HCl-a na primer. Sekretin koji stvara ćelija se oslobodi u spoljašnju
sredinu, ne u krv, već u spoljašnju sredinu, u lumen želuca.
Parakrine ćelijesu one koje oslobađaju lokalne hormone ili lokalne regulatore. Jedna ćelija oslobodi kao egzokrina
ćelija svoj product, a to je histamin u želucu, koji deluje na susednu ćeliju koj asada dalje oslobađa HCl.
Dakle, postoje endocrine, egzokrije i parakrine ćelije.
Želudac
Želudac luči želudačni sok. Izuči ga 2,5 L u toku dana. Osnovni sastojci soka su voda, dakle tečnost. On je kiseo,
pH želuca je 1,5 zato što ima HCl.Ima pepsin. Pepsin je proteolitički enzim koji se oslobađa kao pepsinogen kao
neaktivan i ativira se u kiseloj sredini. On vari belančevine. I tu je od značajnih još i Kastlov faktor – unutrašnji ili
Kastlov faktor je onaj kji potpomaže apsorpciju vitamina B12. Dakle sok je kiseo.Tu se aktivira pepsinogen koji
se prevodi u pepsin i ta kiselina uništava mikroorganizme jer milijarde mikroorganizama mi unosimo preko hrane.
To je prvo čišćenje mikroorganizama.
Treba napraviti kiselinu, jer pH 1,5 je prilično kisela sredina.
Kkako želudac pravi kiselinu?

Parijetalna ćelija pravi kiselinu. Sa leve strane je plazma, a sa desne strane je lume želuca u koji se luči kiselina.
Proces počinje tako što iz CO2 i H2O pod delovanjem enzima koji se zove karboanhidraza nastaje H2CO3 koja
disosuje na HCO3 jon i H+ (vodonikov) jon. Zatim antiport pumpa (antiport – znači daidu u suprotne smerove)
vuče bikarbonat napolje, vraća ga u plazmu jer bikarbonat treba plazmi zbog pufera, a umesto bikarbonata koji su
prešli u plazmu uzima hlor Cl-. Hlora ima dovoljno (unosimo ga i kroz kuhinjsku so). Zatim protonska pumpa
hvata ovaj vodonik i izbacuje ga u lumen želuca. Lumen želuca postaje elektorpozitovan, ali kako je u organizmu
sve elektroneutralno, protonska pumpa zahvata jon K+ iz lumen želuca i ubaca ga u ćeliju. Sada u ćeliji imamo
slobodne Cl i K. Oni se izbacuju napolje preko simprt pumpe (simport – izbacuje 2 jona u istom smeru). Cl jon je
u lumenu, a sada se nazad vrati jon K+. Ovaj jon K+ se samo vrti – koliko je K+ izašlo, toliko ga je i ušlo u ćeliju.
U lumenu je ostao HCl.
Ovim mehanizmom koncentracija vodonikovih jona je million puta veća u želucu nego u plazmi. Da bi razumeli
koliko je to efikasan mehanizam na osnovu proste hemije pokušajmo da napravimo raziku u koncentaciji
1:1000000.
Ovako želudac pravi kiselinu
Kako želudac oslobađa kiselinu?
U želucu____22:40 postoje sva 3 tipa ćelija – endokrine, parakrine i egzokrine ćelije i sve 3 ćelije učestvuju u
stvaranju i oslobađanju HCl-a.
Endokrina ćelija oslobađa gastrin. Gastrin, kao i svi hormoni, ide prvo u krv i putem krvi dospeva do parakrinih
ćelija. Za ove parakrine ćelije mi kažemo da su slične mastocitima. U njima se nalazi histamin. Gastrin deluje na
receptore za gastrin, gastrinske receptore i oslobađa histamin. Na ovim parakrinim ćelijama nalaze se i receptori
za prostaglandine. Dok gastrin snažno stimuliše oslobađanje histamina, prostaglandini blago smanjuju
oslobađanje gastrina. Otkud prostaglandini? Oni se lokalno stvaraju u želucu. To su lokalni protaglandini tipa
odnosno serija I2 I E2 – PGI2 i PGE2. Prostaglandini imaju zaštitnu ulogu.Prostaglandini stvaraju zaštitnu
barijeru koja se sastoji od mukusa ili sluzi koja oblaže želudac sa unutrašnje strane i bikarbonata HCO3-. pH u
lumenu želuca je 1,5, a pH u ćelijama želuca je 7. Barijeru čine sluzi i bikarbonati. To je zasluga barijere. Prvo što
čuva želudac od vlastitog agresivnog delovanja HCl-a i pepsina, jer bi u suprotnom, kada ne bi postojala ta
barijera, a to se i dešava kod ulkusa onda bi ta kiselina i pepsin pojeli sami sebe, pojeli bi želudac. Sam želudac
 nagriza vlastiti organ kji ga je i stvorio. Između lumena želuca, gde je sok želudačni, i samog zida želuca mora
postojati barijera – to je sluz i bikarbonati. Pored toga što imaju zaštitnu ulogu, prostaglandini smanjuje i lučenje
kiseline. I to rade.
Dakle, oslobodili smo iz parakrine ćelije histamin koji deluje na egzokrinu ćeliju, a to je parijetalna ćelija.
Parijetalna ćelija je egzokrina ćelija. Na njoj se nalaze receptori za histamin i to receptori tipa H2.(Kada kažemo
H2-blokatori uvek mislimo na želudac, a kada kažemo antihistaminici mislimo na H1 blokatore – to su oni protiv
alergije). Preko histaminskih H2 receptora je snažno stimulisana protonska puma koja pravi kiselinu. Pored toga
na ovoj ćeliji se nalaze i receptori za acetil-holin, znači to je vagus, to su M3 receptori. Na njih deluje acetil-holin.
Preko ovih receptora ide___30:33 dalja stimulacija protonske pumpe.
Da ponovimo šta je glavni produkt kiselina___30;44 : gastrin koji deluje na parakrinu ćeliju; oslobađa histamin;
histamin stimuliše protonsku pumpu. To je glavni put. Pored toga, acetil-holin preko M3 receptora takođe
stimuliše oslobađanje kiseline, a prostaglandini inhibiraju oslobađanje histamina, a time i HCl-a.
Uloga prostaglandina - dilatiraju___32:02 krvne sudove želuca i poboljšavaju prokrvljenost želuca, želudac bolje
funkcioniše; pojačavaju stvaranja sluzi i bikarbonata koji čine zaštitni film i smanjuju oslobađanje HCl-a.
Prostaglandini imaju neverovatno zaštitnu ulogu. Koliko je značajna ova njegova zaštitna uloga može se
ilustrovati: film se obnavlja 10 puta u sekundi. U 1 sekundi 10 puta uspe da se obnovi ovaj zaštitni film u želucu.
Zamislimo kada jedemo kikiriki, uveče popijemo 2-3 pivca i glockamo kikiriki. Taj kikiriki želucu izgleda kao da
jedemo šmirglu. Svako to zrnce kikirikija dere taj zaštitni sloj, sluz. I on se ponovo stvara i štiti želudac. Zato je
10 puta u sekundi.
Samo druga_____33:38 jer on je stvorio jedan ogroman kapacitet obnove.
Osnovne bolesti digestivnog trakta su:
 ulkusna bolest – čir želuca i duodemuma.
Čir je grizlica. Čir je rana.

Imamo zid želuca. Čir je ranica koja je probila mukozu, submokozu čak može da zahvati i mišićni sloj, a
ponekad probije čak i serozu – vezivnu opnu koja se nalazi oko želuca, i oko duodenuma tako da sadržaj može
da iscuri napolje. On može da probije sve slojeve.
Čir, tj tu ranu prave HCl i pepsin. Nema ulkusa bez HCl-a i pepsina. Kada se probije ova zaštitna barijera koja
sadrži sluz i bikarbonate, HCl i pepsin jedu vlastiti želudac. Dakle to je ulkus, to je ranica. Može biti mala, ali
može biti jako velika. Po pravilu ranica, ili ulkus se javlja najčešće na maloj krivini želuca i to je ulcus
ventriculi ili na bulbusu. Bulbus je odmah iza pilorusa. Nema ulkusa bez HCl-a i pepsina. pH želuca je 1,5.
___37:00 Jaka je kiselina, jak je i pepsin. pH na kraju duodenuma je 8 i tu više nema ulkusa jer ulkusa nema
bez kiseline i bez pepsina. A dejstvo pepsina prestaje na 5, potpuno prestaje na pH5. Dakle ulkus je
koncentrisan tamo gde ima pepsina i gde ima kiseline, ato je obično mala krivina želuca i početak
duodenuma.Dakle tu su ulkusiZo je ulkusna bolest.
 zatim tu je GERB – GERB je gastro-ezofagusni-refluksna – bolest, a to znači da kiseli sadržaji želuca, HCl i
pepsin se vraćaju nazad, uspevaju da se probiju kroz sfinkter u jednjak. Povraćanje hrane izaziva nelagodnost i
bol. Međutim ako se ovo stalno ponavlja, dolazi postepeno do oštećenja, kako sfinktera tako i jednjaka. Na
početku ovaj GERB stvara samo neprijatnosti pacijentu, ali to može biti vrlo ozbiljna i opaka bolest iz prostog
razloga što jednjak može da prokrvari. Da ta HCl i pepsin nagrizu krvne sudove jednjaka. Nije teško operisati
želudac. Želudac je odmah ispod trbušnog zida, ali jednjak anatomski se nalazi u toraksu. Hirurški bi trebalo
prvo preseći grudnu kost, otvoriti rebra, kao kada se radi o operaciji na srcu. Bliže kičmi je jednjak. Treba
dakle podići plućno krilo da bi se dušnik podigao i da bi došli do jednjaka. Dakle ceo pacijent treba da se
 „rasturi“ da bi se operisao jednjak. Anatomski se nalazi na vrlo nezgodnom mestu. Zbog toga, ovakvo stanje
može biti izuzetno opasno po život. Krvarenje jednjaka bi bilo tragično. Teško je operativno prići ovom
području i teško je doći do jednjaka. Gerb ne stvara bol. On stvara male teškoće pacijentu, neprijatnosti, ali
potencijalno može biti vrlo opasan.
 imamo bolest koja se zove Zollinger – Ellison-ov sindrom – to je gastrinom, odnosno tumor ćelija koje prave
gastrin. Na svu sreću retka je bolest. Gastrin je glavni stimulator lučenja HCl-a. Organizam preplavi kiselinom.
Ako polude ćelije koje prave gastrin, loše se piše.
Očigledno da ove bolesti: ulkusna bolest, GERB, Zollinger – Ellison-ov sindrom treba lečiti smanjivanjem
kiselosti želuca.

Lekovi koji smanjuju kiselost želuca

OOsnovna filozofija lečenja ovih bolesti je smanjenja pH želuca sa pH 1.5 doterati kiselost želuca na pH 4,5 – 5
ili 5,2 pri čemu praktično prestaje aktivnost pepsina a nije potpuno uništena kiselost. ___43:33 Želudac nije
potpuno antracidan. Nismo izvršili potpuni ahiliju ili ahlorhidriju želuca, a pH želuca 5 deluje prihvatljivo
agresivno u ___44:00 lumenu želuca. Filozofija lečenja ulkusne bolesti, Gerba i Zollinger – Ellison-ov sindroma
jeste smanjenje kiselosti želuca i smanjenje agresivne aktivnosti pepsin.
Najstariji lekovi iz ove grupe su hemijski antacidi.
Antacidi – bazna jedinjenja koja neutrališu kiselinu. Soda bikarbona, NaHCO3, natrijum-hidrogenkarbonat je
najsnažniji antacid koji se upotrebljava u kućnim uslovima. Neosporno je da se radi o moćnom antacidu jer
uspeva da neutrališe HCl iz želuca pri tome NaHCO3 + HCl H2CO3 + NaCl, a ugljena kiselina oslobađa CO2.
Kada osoba popije sodu-bikarbonu oseti prvo jedno blago nadimanje želuca, (ras)stezanje45:30 iznad želuca,
posle čega nastupa stezanje želuca i podrigivanje. Izbacivanje ugljen-dioksida, podrigivanje. Upravo ova prvo
dilatacija pa posle kontrakcija ____ želuca uz regurgitaciju, podrigivanje stvara psihološki fenomen olakšanja i
mnogi ljudi koriste sodu bikarbonu i nije to toliko ni loše, povremeno, ponekad, ali to nije antacid za dugu
upotrebu (dobro je za slave  ), ali nije za dugotrajni tretman bolesti jer posle brze neutralizacije HCl imamo
rebound efekat, opet se oslobodi HCl pa čovek uzme natrijuma, a natrijum povećava krvni pritisak itd. Znači nije
to tako zgodan preparat za dugotrajno lečenje ali za kućne povremene uslove je prihvatljiv.
Zatim imamo kalcijumova jedinjenja, npr kalcijum-karbonat, kalcijum-hidroksid. Kod nas je registrovan
kalcijum, nemački preparat, ali ne treba misliti da Nemci imaju baš dobru medicinu. Imaju dobre lekove, ali nisu
medicinski baš mnogo pametni.Skandinavska i Engleska je baš dobra, a Amerikanci su OK. Englezi su baš
izvanredni. Antacide imaju baš dosta. Kalcijum i antacid ne treba baš koristiti, jer upravo kalcijum izaziva
rebound-e, a on neutrališe HCl, ali nadraži ćelije da oslobađaju gastrin, pa posle te kratkotrajne neutralizacije
dolazi do pojačanog lučenja HCl-a. To nisu dobri antacidi.
Najprihvatljiviji antacidi su magnezijuma i aluminijuma. I to ih treba kombinovati.Magnezijum izaziva laksantni
efekat, aluminijum opstipaciju – dakle suprotne efekte i zbog toga je kombinacija aluminijum – hidroksida ili
aluminijum fosfata sa magnezijumom hidroksidom je optimalna kao antacid.
Od jedinjenja aluminijuma imamo Al(OH)3 ali profeor daje prednost aluminijum fosfatu AlPO4.Aluminijum-
fosfat je alfa gel (α-gel®) – narod ga zove šampon – to su kesice gela, pacijent direktno usisa u usta. Prednost
aluminijum-fosfata nad aluminijum hidroksidom je sledeća: aluminijum u želucu neutrališe HCl, prevodi u
AlCl3 aluminijum hlorid koji prelazi u creva i u crevima se ovaj hlorid zameni sa fosfatom. Kada dugotrajno
uzimamo aluminijum-hidroksid gubimo fosfate iz organizma, zajedno sa aluminijum gube se i fosfati iz
organizma, a ovo nekontrolisano gubljenje fosfata iz organizma može imati dugotrajne repove, posledice. Kkada
nedostaju fosfati, rezervat fosfata u organizmu su kosti. Pa će fosfati iz kostiju, hidroksid apatit će da se razlaže da
bi nadoknadio nedostatak fosfata i tako ćemo na kraju da razmekšamo kost, da dođemo do osteoporoze, a to nam
baš nije u interesu. Bolje je odmah davati aluminijum-fosfat i tačka .
U svakom slučaju dobitna kombinacija je aluminijum fosfat u kombinaciji sa magnezijum hidroksidom ili
oksidom???_______51:10 i takvi preparati se danas nalaze nalaze na tržisštu i u obliku gela i u obliki tablet koje
treba posisati polako jer tako efikasnije deluju nego kada progutamo celu tabletu odjednom.
Ovi preparati, oralni antacidi su imali veliku ulogu, bili su vrlo značajni, međutim nisu uspevali da leče ulkusnu
bolest.
Prvi lekovi koji su doveli do revolucije u lečenju ulkusne bolesti bili su blokatori H2 receptora. Do tada su
korišćeni antacidi koji su malo ublažavali bol i tegobe i radile su se operacije. Ali nezavisno od bola, šta se tu
uopšte operiše? I s druge strane sam ulkus kako je rekao Duško Radović “ Šta je to ulkus? Ulkus je prelazna
bolest. Zašto je prelazna bolest? Oni koji su živčani i sami su sebi napravii ulkus, sada ga prenose drugima.” Radi
se o psihosomatskoj bolesti o svakom slučaju, a malo kasnije ćemo detaljnije o velikoj ulogi H. pylori koja ima u
nastanku ulkusa. U svakom slučaju samom operacijom ulkusa ne postižemo skor ništa. Pravu revoluciju su imali
H2 Blokatori. To su blokatori histaminskih H2 receptora koji vrlo efkiasno uspevaju da smanje oslobađanje
kiseline i da neutrališu aktivnost pepsin. Na tržište su dospeli negde 1970. godine. Pre je bio cimetidin, pa je posle
došao ranitidine, famotidin itd. I otprilike 90-ih godina su postal najpropisovaniji lekov na svetu. Neosporno je
daje ova grupa lekova donela revoluciju u lečenju ulkusne bolesti.
Često se dešava, inače, kod lekova, prvi lek koji probije led iz neke grupe poklekne i padne, a onaj koji je drugi
iza njega osvoji tržište, osvoji srce farmakologa i pacijenata. Tako je i cimetidin koji je probio lek, poklekao zbog
neželjenih efekata, a drugi lek ranitidin bio je veoma uspešan – nije imao te neke neželjene efekte, uspešan lek sa
malo neželjenih efekata, efikasniji ___54:30 i on je vodeći u položaju u ovoj grupi.
Dakle, ta grupa lekova za 40-ak godina postal je toliko popularna i toliko eksploatisana da su to postali
najpropisovaniji lekov na kugli zemaljskoj.
Negde 90-ih godina javlja se nova grupa lekova. To su inhibitori protonske pumpe – IPP. Javlja se na tržištu
čuveni omeprazol. U farmaceutskoj industriji je došlo do “rata”. Imamo najpropisovaniju grupu lekova koja
donosi milijarde i sada se javlja neki novi lek koji će da sruše celu imperiju. To je bilo očogledno. Proizvođači H2
blokatora su sada pravili ekspieiment, pravili formulu da sintetišu isti lek omeprazol. Daju omeprazol pacovu od
rođenja do smrti pacova, a to je od prilike 2.5 godine i kod tih pacova izazivaju rak želuca. A evo i zašto – ako od
samog starta, od očetka do kraja života, dajemo neprestano lek koji izuzetno blokira proptonsku pumpu, odnosno
blokira H+-K+-ATP-azu, enzim koji zahteva energiju ove pumpe____56:38, mi ćemo vrlo efikasno zaustaviti
produkciju kiseline nezavisno od toga zbog čega je izazvan proces. Ovo su vrhunski efikasni lekovi. Došao je dale
na tržiste izuzetan lek koji blokira svaku produkciju HCl-a . Dakle kada se daje omeprazol od rođenja do smrti
dovodi do potpune neutralizacije želudačnog soka. Kako se organizam buni? Pa počinje prekomerno da stvara
gastrin. Zbog prekomerne aktivnosti ćelija koje stvaraju gastrin, dolazi do gastrinoma, raka u ćeliji.Međutim,
jedno 2-3 godine je bio zaustavljen razvoj ove grupe – kad god su dolazili na tržište ovi IPP, bili su obeleženi.
Naravno, kada se ovaj isti eksperiment uradi sa blokatorima H2 receptora dobija se isti efekat. Ovo je u ljudskoj
populaciji neralno – to bi značilo da od kada se beba rodi do smrti 80 godina svakdonevno uzimala omeprazol. To
nije realno. Ali eto iskrivljenim eksperimentom može se postići šta god se želi.Rat svim sredstvima.
U svakom slučaju, došli su na tržište inhibitori protonske pumpe i sada su oni doveli do daljeg napredka jer su oni
moćniji lekov. Neosporno je da su H2 blokatori moćni lekovi ali ovi su još moćniji jer zaustavljaju produkciju
HCl-a iz bilo kog razloga i još više ubrzavaju začeljivanje ulkusa.
Ovi lekovi koji inhibiraju protonske pumpe deluju selektivno. To su slabe baze. Posle apsorpcije se
nahgomilavaju upravo u parijetalnim ćelijama gde je kisela sredina. Tu se aktiviraju i tu deluju na protonsku
pumpu.
Moćna grupa lekova kojom možemo zaustaviti produkciju HCl-a u potpunosti (ako nam je to u interesu naravno).
Sa jednom dozom leka, uveče, posle 5 dana se stvara ravnotežno stanje, stady-state, koliko leka unesemo, toliko
ga i eliminišemo i on dugotrajno blokira produkciju HCl-a.

Ulkusna bolest je neravnoteža između agresivnih faktora koje čini HCl i pepsin i odmrambenih faktora koje čine
sluzi i bikarbonati.Agresivni faktori umanjuju zaštitne faktore i dolazi do ranica. Filozofija lečenja je smanjiti
kiselost želuca i smanjiti aktivnost pepsina. Ali nađena je bakterija Helicobacter pylori. To je danas na svetu
najzastupljenija infekcija uopšte.

H. pylori ima oblik slova S. Flagele. Živi u mukozi želuca. Smatralo se da su to potpuno nemogući uslovi za život
bilo čega. Međutim, ova bakterija baš tu živi ali ne samo tu, živi ona u mnogim delovima digestivnog trakta. Živi
na zubnim plakovima. U kuhinji na kuhinjskim krpama, na radnim površinama u kuhinji, svuda ga ima. Od svih
infekcija na kugli zemaljskoj smatra se da 50% otpada na H. pylori. Samo je u pitanju da li će nekom da naškod a
nekom ne, ali svuda je ima. Dok nam ne opadnu odmrambene snage on miruje. Mi služimo njemu kao hranljiva
podloga. On uzima od nas šta mu treba i ne pravi nam probleme.
H.pylori je kancerogen . On je , po pravili jedan od osnovnih uzročnika raka želuca. Dok god H. pxlori, a posebno
voli da se naseli u grizlici, u čiru, dok god je H. pylori prisitan u grizlici, rana ne zarasta. Kada imamo ranu – čir
pijemo antibiotike. Antibiotici ne zaceljuju ranu. oni smo sprečavaju mikroorganizme da inficiraju ranu, a onda
biološke snage našeg organizma dovode do agranulacije i zarastanja. Antibioticima mi samo sprečavamo
infekciju i ništa više. Treba na neki način, znači, iščupati H.pylori iz čira da bi on mogao da zaraste. Danas
filozofija lečenja ulkusne boleti je prvo eradikacija. Eradikacija –je čišćenje, da uništimo prvo H.pylori. Prvo
treba dokazati da li je on prisutan. Često jeste prisutan, ali nije prisutan kod svih bolesnika, a onima kojima nije
prisutan ne treba ni da lečimo, jer lečenje ide antibioticima jer to je mikroorganizam. To je jedan gram negativan
(–) bacil i treba ga lečiti antibioticima. Dakle prvo treba utvrditi da li uopšte postoji Helicobacter pylori. To
možemo da utvrdimo na klonici za gastroenterologiju. Gastroenterolog nam ugura jednu sajlu debljine krede,
malo tanja, do želuca. Nije problem, problem je samo dok se ne proguta. Imaju ljudi koji imaju laku ruku i
uspevaju lako da proguraju tu sondu i ta sondica ide lepo u želudac i onda gastroenterology uzme uzorak iz želuca
i u uzorku dokazuje prisustvo Helicobacter pylori. Danas, srećom ima i lepših metoda – Helicobacter ima enzim
koji se zove ureaza. To je enzim koji razlaže ureu i oslobađa amonijak i na taj način sam sebi, sama bakterija
stvara baznu sredinu oko sebe. Štiti samu sebe od kiselina. Ili se može raditi preko antitela na Helicobacter.
Imamo znači raznih metoda koje nisu tako invazivne i neprijatne kao što je ova metoda sa sondom. Ureaza test je
najelegantnija metoda – iz izdahnutog vazduha. Ako dokažemo da je Helicobacter prisutan radimo prvo njegovu
eradikaciju. Eradikacija podrazumeva prvo antibiotike. Koriste se sledeće varijante – ili kombinacija amoksicilina
(to je onaj čuveni polusintetski penicilin) i metronidazola, to je jedna varijanta. Druga varijanta je da koristimo
neke makrolidne antibiotike – klaritromicin, azitromicin ili tetracikline. Jedna komponentna terapije, jer je ovo
višekomponentna terapija, jedna komponentta je antibiotik – jedan ili dva antibiotika. Druga komponenta je
antacid, a najefikasniji su inhibitori protonske pumpe IPP – omeprazol na primer, ili pantoprazol ili lansoprazol.
Neki od tih inhibitora. Treća komponenta, moguća treća komponenta su jedinjenja bizmuta – Bi jedinjenja. Evo
bizmut preko ulkusne bolesti. Bio je u potpunosti zapostavljen, pa se vratio u terapiju. Bizmutu se pridaju brojne
uloge. Bizmut se koristi u formi subcitrata, subnitrata itd. Smatra se da ovi helati bizmuta apsorbuju, tj čiste
zapravo ove grizlice, da izvlače iz njih Helicobacter. Ali pripisuju mu se i brojne druge uloge kao na primer da
pospešuje ove zaštitne faktore kao što je sinteza prostalandina, potpomažu sluzanu barijeru, bikarbonate, smanjuju
kiselost, apsorbuju pepsin itd. Dakle brojne uloge se pripisuju bizmut jedinjenjima. Profesorovo mišljenje je da su
oni tipa pomoćni lekovi. Da osnovni efekt ima davanje inhibitora protponske pumpe koji je moćan i zaustavlja
kiselinu i pepsin i s druge strane imamo antibiotik koji uništava helicobacter. A u tu kombinaciju može se dodati i
jedinjenja bizmuta.
U svakom slučaju, ovim kombinacija uspemo da zalečimo (zalečimo, a ne izlečimo) ulkus da on zaraste. Da
pacijent bude neko vreme miran. Dok nije ove terapije čiraši su radili u proleće i u jesen, to se znalo. Imaju
tegobe. Međutim, sa ovom terapijom oni uspevaju da očiste, da eradiciraju Helicobacter i da ta grizlica čak i
zaraste. I naravno, ako uspevaju da oteraju onog ko ih nervira, ko stvara ulkus to je sjana kombinacija  . U
svakom slučaju ovo je dobitna kombinacija sa kojom bolest koja je definitivno nelečiva uspeva dugo vreme biti u
remisiji, u mirnom stanju. Nije nemoguća reinfekcija Helicobacter-om, nije nemoguće ponovno formiranje
grizlica i tako sve ispočetka, ali posle jedne terapije postoji mogućnost da pacijent dugo vremena, godinama, 2-3
godine, bude bez ikakvih tegoba. Moguće je jedno uslovno izlečenje. S druge strane ova terapija, ovako
agresivna, traje kratko. Traje nedelju ili samo 2 nedelje. Dok nije bila ovakva terapija, dvojna ili trojna terapija
pacijenti su se mesecima lečili i to na taj način što se ublaži bol, smanje se tegobe, ali pacijent ponovo (od proleća
ponovo) čeka nastup tegoba. Ova kombinovana terapija je zapravo u oovom trenutku optimalan za razrešenje
ulkusne bolesti.
Od lekova koji nisu na našem tržištu treba spomenuti još i sukralfat – bio je registrovan kod nas sada više nije
registrovan. To je pristojan lek. Ovo je složenica koja se sastoji od 3 reči SUKRA – sukroza je šećer , kroza je
precrtana sukroza, ALUMINIJUM i SULFAT. To je jedan složeni kompleks koji se sastoji od sulfatisane
saharoze, sulfa isprane saharoze ____74:44 u koji se dodaje aluminijum hidroksid i nastaje jedan složeni
kompleks. Kada taj kompleks dospe u želudac, on odvoji elektropozitivan aluminijum i na tom mestu ostane
elektronegativno naelekrtisanje. I upravo na osnovu tog elektronegativnog naelektrisanja, sukralfat traži čir jer
one oštećene ivice čira koje je nagrizao pepsin i HCl su naelektrisane elektropozitivno. U kiseloj sredini želuca
sukralfat stvara gel koji štiti ulkus. Vrlo interesantno deluje. Selektivno krpi želudac. Problem je podnošljivosti.
On nije lek prve linije.
Lekovi prve linije su inhibitori protonske pumpe i antibiotici.
Prostaglandini – Misoprostol ® – je još tu među lekovima koji nisu registrovani kod nas. Misoprostol je
prostaglandin serije E. Prostaglandini imaju dobru ulogu za želudac – dilatacija, zaštitna barijera, smanjena
kiselost …sve ono što je dobro za želudac. Ali nažalost prostaglandini kontrahuju i želudac i creva, dovode do
grčeva i djeareja i to su dosta ozbiljni neželjeni efekt. Misoprostol se, tamo gde je registrova, koristi samo za
lečenje ulkusa koji su izazvani sa NSAIL-om.Oni su inhibitori sinteze prostaglandina, a prostaglandini štite
želudac. I pacijenti koji recimo boluju od reumatske bolesti oni moraju dugotrajno da uzimaju NSAIL. To im
smanjuje prostaglandine u želucu i vodi ih ka ulkusu želuca. Da bi se smanjio ovaj neželjeni efekat, uz NSAIL
mogu se uzimati i inhibitori protonske pumpe. Oni su neuporedivo efikasniji od H2 blokatora. IPP su skupi lekovi
u odnosu na blokatore H2 receptora (omeprazol je 3 puta skuplji od ranitidina). Međutim ranitidin nije efikasan.
Šta vredi što je jeftin ako nije efikasan. Ako želimo pravu zaštitu treba upotrebiti efikasan lek a to je IPP i
eventualno to vreme za koje pacijent mora da uzima NSAIL, pokriti sa IPP (da se zaštiti želudac i prostaglandini).

nastavak II dan
nastavljamo i digestivnom traktu
Povraćanje i antiemetici
Emezis je refleks, čin – kada se beba presisa ona povrati, bljucne. Beba ima ugrađen mehanizam povraćanja. To
je jedan fiziološki čin kojim se naš digestivni trakt bori i čuva nas od prekomernog opterećenja ili od eventualnih
toksina koji ulaze u digestivni trakt. To je često spasonosna reakcija.
Šta uzrokuje povraćeanje? Unošenje u digestivni trakt otrova, toksina. Postoje i lekovi koji mogu izazvati
povraćanje. Tipični lekovi koji izazivaju povraćanje su na primer kardiolitici – digoksin ili najsnažniji emetic su
hemioterapeutici – lekovi koje koristimo u terapiji raka, malignih bolesti. Radioterapija JE snažan emetic ili
lekovi koji izazivaju opštu anesteziju, lekovi dakle koje koristimo u okviru hirurških zahvata takođe izazivaju
povraćanje itd. Dakle lekovi izazivaju povraćanje. Neke bolesti poput migrene izazivaju povraćanje li kod nekih
bakterijskih i virusnih infekcija se javlja povraćanje. Zatim povraćanje se javlja kod bolesti vožnje ili kinetoza, na
primer brod – usled pomeranja broda na nemirnom moru dolazi do poremećaja 3:50___kolaberinta unutrašnjeg
uveta. Nastupa tzv. senzorni konflikt i to rezultuje povraćanjem . Povraćanje se javlja i u trudnoći i to u ranoj
trudnoći. Očigledno ovaj tip povraćanja nije prouzrokovan mehaničkim faktorima jer žena povraća u ranoj
trudnoći.Često i 14 dana po oplođenju jajnih ćelija. Tada je plod zanemarljivo mali. Očigledno je u pitanju
hormonalni disbalans, trudnoća je potpuno drugačiji hormonalni milje i to je retencija tečnosti, zadržavanje vode.
I obično to povraćanje prolazi u prva 3 meseca i obično je blago, ali ukoliko je to teško povraćanje onda tu
“psihijatri umešaju svoje prste”.
Anatmski i faze povraćanje.
Povraćanje teče u 3 faze. Prvo to je nelagodnost u želuci ili mučnina. Kadase leči povraćanje lakše se lečis am akt
povraćanja nego mučnina. Nju je jako teško lečiti. Zatim imamo nagoveštaj povraćanja kada počinje već
kontrakcija muskulature želuca i abdominalne muskulature. Povraćanje je eksplozivno izbacivanje sadržaja želuca
u spoljašnju sredinu. Želudac se kontrahuje ali se kontrahiuje i dijafragma i muskulatura abdomena. To je
nagoveštaj povraćanja koje ne mora biti praćeno povraćanjem _____7:00 jer želudac može biti prazan. I samo
povraćanje je kontrakcija želudaca i muskulature abdomena i izbacivanje hrane kroz usta. Pri tome se aktiviraju i
neke druge vegetativne funkcije. Dolazi obično do pojačane salivacije, lučenja pljuvačke, do aktivacije
simpatikusa, do bledila, porasta krvnog pristiska,do tahikardije – lupljanja srca, dispneje – otežanog disanja.
Dakle niz neprijatnih simptoma prati povraćanje.
Anatomski zona koja reguliše ovaj čin nalazi se u produženoj moždini u zoni koja se zove area postrema. To je
viši deo produžene moždine, blizu IV moždane komore. Sastoji se od centra za povraćanje koji upravlja
motorikom, kontrakcijama muskulature,a ujedno izaziva i ove pomenute fenomene, salivaciju, lupanje srca,
bledilo itd. Neke motoričke i vegetativne simptome idu direktno preko centra To je izvršna radnja, to je kraj priče.
(crta na tabli i odmah će da piše gde se koji tip receptora nalazi jer je to ključno za lečenje emezisa)

Ovde su muskarinski receptori, Na njih deluje acetilholin. Centar za povraćanje  muskarinski receptori 
završetak, čin povraćanja.
hemioreceptorna okidačka zona – ona prima najviše informacija – hemioreceptorna – znači da na tom delu nema
krvno-moždane barijere – Krvno-moždana barijera nije nikakva ovojnica koja obmotava mozak. Ona se ne vidi.
To su ćelije koje se nalaze između lrvi i mozga. Krvno-moždana barijera je svuda u mozgu, između krvnog suda i
nervnog tikiva. Ona je tamo da ne dozvoli da ono što se nalazi u krvi nekontolisano ide u mozak. To nije mozak
fizički. U nekim delovima mozga namerno nema barijere. Kao što nema u ovoj hemoreceptornoj okidačkoj zoni.
Tu je nema da bi mozak mogao da “snimi” šta ima u krvi periferno. Takva zona postoji još u hipotalamusu. Gde
god u mozgu postoje nervni instrumenti koji mere šta ima u perifernoj krvi tu nema krvno-moždane barijere. Ova
zona mozga meri šta ima u krvi. Ona detektuje lekove, otrove sve ono što ima u krvi. U ovoj zoni nalaze se
dopamisnki receptori tipa 2 D 2, serotoninski receptori tipa 5HT-3 i neuro-kininski receptori nK1. Impulsi,
informacije iz hemioreceptorne zone idu u centar i zatim se to manifestuje kao čin povraćanja.
Ovo su 2 strukture koje se nalaze u central ii odgovorne su za povraćanje.
Šta to ulazi, kakve informacije dobijaju ove strukture?
Sa periferje krv stiže u hemioreceptornu okidačku zonu. Informacije idu tu jer nema barijere.Ova zona detektuje
lekove i otrove. Sa periferije putuju informacije iz digetivnog trakta. Digestivni trakt snažno inerviše vagus –
kako motorički tako i senzibilitetom. Vagus, parasimpatikus. Aferentne grane vagusa nose informacije iz
digestivnog trata prema centru za povraćanje. Jedan deo informacija se završava u hemoreceptornoj zoni, a drugi
deo informacija nastavlja dalje put i preka tractus-a solitarius-a (tractus solitaries je ulaz u mozak vagusnim
putem). Vagus je motorički nerv, a tractus solitarius je povratak vagusa u mozak. To su aferentne grane, za
senzibilitet, osećaje vraćaju nazad.
na aferentnim granama vagusa koje su u digestivnom traktu u crevima nalazi se 5HT3 serotoninski receptor.
Dakle to su grane u crevima, u digestivnom traktu. Hemioterapeutici koje koristimo u lečenju raka i radioterapija
razbija, doslovno enterohromafilne celije (entero – jer je digestivni trakt, hromafilne –ono što se boji). To su ćelije
kao mastociti ali pune serotonina. Ove ćelije prskaju, oslobodi se serotonin koji deluje na 5-HT3 receptore koji se
nalaze direktno na vagusu, a isti taj serotonin koji se oslobađa u velikim količinama u digestivnom traktu se
apsorbuje i u krv i putem krvi dospeva u okidačku zonu, i deluje na 5HT3 receptora u okidačkoj zoni u mozgu. To
je najsnažnije povraćanje izazivaju citostatici. Pacijenti koji se leče hemioterapijom kažu ponekad im je lakše
umreti nego pretrpeti povraćanje koje izaivaju ovakvi lekovi. To je strašno i treba ga na svaki način sprečiti. To
spada među najverovatnije najteži tip pvraćanja.
Na tractusu solitariusu koji ulazi u centar nalaze se receptori ; muskarinski, H1 receptori i neuro-kininnksi NK1
receptori.
Dalji ulaz u ___20:59 u vestibularna jedra. Vestibularna jedra se nalaze u mozgu i u njima se udružuju putevi koji
vode iz unutrašnjeg uveta iz lavirinta, to je centar za ravnotežu i oka. Na primer kada silazimo stepenicama u
mraku – imamo otpor zdravog uva i ta ravnoteža je zdrava, ali kada ne vidimo ne idemo dobro niz stepenište. Ima
razloga zašto se ta dva impulsa susreću u vestibularnim jedrima.
Iz labirinta, unutrašljeg uveta impulsi idu u vestibularna jedra u kojima se nalaze muskarinski i H1 receptori, pa
onda dalje u okidačku zonu, pa u centar i na kraju imamo povraćanje.
Na početku je kinetoza, odnosno to je bolest vožnje – brod, auto i slično. Osobe koje su jako osetljive mogu dobiti
morsku bolest i povraćati i da povraćaju tako što im sipamo toplu vodu u uvo. Povećamo osetljivost centra za
ravnotežu i pustimo im film gde se brod ljulja. Dovljno je za njih da povraćaju.
I zatim iz viših struktura mozga informacije idu u jedro centra za povraćanje. To su emocije, to su neki odvratni,
neprijatni prizori. Često studenti medicine povraćaju kada vide leševe. Prizori smrti i slično izazivaju akt
povraćanja, a značajno je anticipatorno povraćanje a to je povraćanje unapred. Pacijent nije bio prethodno na
hemioterapiji, a povraćao je pre nje. A pošto je hemioterapija ide u seansama, ciklusima koji se ponavljaju 6 do 8
puta, pacijent, znajući šta ga čeka, pre nego što se vrati u dnevnu bolnicu gde primi hemioterapiju taj dan, prvo se
ispovraća ispred svoje kuće. On emotivno povraća.
SLUŠATI PONOVO OVAJ DEO DO 25:43 PREDAVANJE BR.
26 – GIT II DEO - N.U. - NIŠTA RAZUMELA NISAM!
Lekovi u terapiji povraćanja
Znamo receptore i mehanizme i sada se lako daju raspetljati lekovi.
CNS – emotivno povraćanje – pacijentu treba da damo benzodiazepin – lorazepin, kratkog i snažnog delovanja,
da malo primirimo pacijenta – NE!
Kinetoze
Kinetoze su poremećaji puteva labirinta preko vestibularnih jedara u kojima se nalaze muskarinski i histaminski
receptori. Ovde koristimo lekove iz grupe antihistaminika. Koriste se oni stari jer oni dobro prolaze krvno
moždanu barijeru i nisu selektivni. Nama treba neselektivni lek koji deluje i na histaminske i na muskarinske
receptore, da je što neselektivniji i da što bolje prolazi kroz krvno-moždanu baraijeru. Koristimo upravo lekove I
generacije koji imaju te osobine. Snažni su antimuskarinici pored toga što su antihistaminici, prodiru kroz
barijeru. kod nas se najviše koristi dimenhidrinat – lek u papirnoj kutijici sa avionom. Zvao se Dramamine i
dimigal. Osnovni izvorni antihistaminik je difenhidramin, a dimigal je osnovni lek ali sa teofilinom, so, jer tako
bolje prolazi barijeru. Dimenhidrinat je neselektivni stari antihistaminik koji deluje i antimuskarinski i uspešan je
lek protiv kinetoza. Lek treba davati jedan sat pre putovanja. Njihova karakteristika je da deluju snažno sedativno
i to je odlično za kinetoze. (i on je deci davao za putovanje na more  ). Ovo su lekovi koji se prilično uspešno
koriste kod kinetoza i kod Menierovog sindroma. Menierov sindrom su vrtoglavice koje se javljaju kod odraslih
osoba i koje su posledica neadekvatnog lečenja zapaljenja uveta. To je bilo u detinjstvu ali nije lepo zalečeno.
Decu često boli uvo. Kao roditelj, najbolje je staviti toplu ruku na uvo. Antibiotici malo pomažu, nažalost.
Imamo ulaz preko krvi. To su često u pitanju toksini koji su izazvali povraćanje i donekle je to i dobro___32:40.
U suštini se povraćanjem eliminišu oni sastojci koji truju organizam. To je dobro. Ponekad je potrebno namerno
izazvati povraćanje da bi se što bolje eliminisali toksini. Kada se truju ljudi lekovima u bolnicama rade lavažu
želuca, namerno izazivaju povraćanje, zajedno sa aktivnim ugljem koji će da pokupi sve ono što ima u želucu.
Kada smo kod zračenja., rekli smo da ovaj tretman izaziva razbijanje enterohromafilnih ćelija punih serotonina
koji deluje na serotoninske receptore koji se već nalaze na senzitivnim granama vagusa u želucu, a nalaze se i u
okidačkoj zoni. Moćna grupa lekova koji blokiraju ove receptore su setroni.Lekovi tipa ondansetrona.
Ondasetron, prvi lek, osnovni iz te grupe. Ovi lekovi blokiraju receptore na periferiji i u centru u okidačkoj zoni
ivrlo uspešno blokiraju ova snažna i teška povraćanja koja se javljaju kod primene hemioterapije i zračenja.
Ukoliko to nije dovoljno, dodajemo i druge lekove. Rekli smo da se ovde nalaze i dopaminski receptori tipa D 2.
Antipsihotici blokiraju ove dopaminske receptore u limbičkim strukturama. To je njihov osnovni mehanizam
delovanja. Ali ovi dopaminski receptori se nalaze i u centrima povraćanja. Dakle možemo koristiti u terapiji i
antipsihotike tima fenotiazina. Čuveni fenotiazin prototip svih ovih lekova je hlorpromazin. Ili lekove iz grupe
butirofenona – čuveni lek je haloperidol ®. Tu je još i droperidol®. Dakle ako ne ide, ako nije dovoljna blokada
5HT3 receptora mogu se koristit antipsihotici ili lekove iz grupe prokinetika. Čuveni lek je metoklopramid.
Klometol ®. Sve su to blokatori dopaminskih receptora.
Mnogi lekovi koji deluju na neurokininske receptore. Oni su u okidačkoj zoni i oni su na truncusu solitari-su.
Neurokininski receptori. Novi lek je aprepitant koji se daje oralnim putem ili fosfaprepitant koji se daje i.v. putem
i takođe moćni lekovi ali su jako skupi nažalost, pa se ograničceno koriste samo ako ne uspe kombinacija ovih
klasičnih lekova koji su ipak jeftiniji.
Svaku antiemetičku terapiju možemo ojačati kortikosteroidima. Lek izbora je deksametazon . 20mg
deksametazona pojačava svaku antiemetičku terapiju.
Kada je u pitanju povraćanje u trudnoći a javlja se po pravilu u prvom trimestru trudnoće kada ne bi trebalo davati
nikakav, nijedan lek, odnosno koliko je moguće izbegavati sve lekove jer to je period organogeneze jer mala
greška se manifestuje. Prvo treba uvek pokušati sa terapijom koja se održala decenijama iako se u suštini,
farmakološki ne može reći o čemu se tu zapravo radi.To je vitamin B6. Teško je reći kako bi to vitamin B6 mogao
da smanji povraćanje. Međutim, to vrlo često uspeva. Da li je u pitanju placebo terapija, da li taj B6 zaista ima
neki efekat ali kod mnogih žena deluje. I zbog toga treba prvo ponuditi B6 i ubediti da “deluje”, ako ubedimo da
će joj pomoći, ona će i sama verovati u to. Ako stvarno ne može, ako dođe do teškog povraćanja sa jakim
kontrakcijama i gubitkom tečnosti i elektrolita, tu onda treba pokušati ići sa pravim lekovima. Treba pokušati sa
antihistaminicima jer su oni prilično bezbedni. mogu proći prilično bezbedno u prvom trimestru trudnoće, a ako i
to ne ide onda treba dati blokatore dopaminskih receptora – antipsihotike. E sada tu psihijatri imaju svoje
mišljenje – kažu da je to ekstremno povraćanje u trudnoći je znak neželjene trudnoće i da žena zapravo
simbolično povraćanjem odbacuje svoj plod i da u tom slučaju koristi ___ dane antipsihotika 44:00. Farmakolozi
objašnjavaju da antipsihoticima jer je to blokada dopaminskih receptora u tim ___zonama, a psihijatri kažu da je
to centralni put u suštini, da je to odbacivanje ploda. U svakom slučaju, ako je povraćanje prekomerno, mora se
ići na antipsihotike. Ali prvo ubediti, pa B6 vitamini pa antihistaminici pa antipsihotici poslednje.
Od lekova blokatora serotoninskih receptora bitno je zapamtiti ondansetron, a tu su još dosta njih. Svi su “rođena
braća” setroni – granisetron, tropisetron, palonosetron itd.
Od ovih novih lekova koji blokiraju nK – neurokininske receptore imamo aprepitant. Uzima se oralno i još noviji
i skuplji je fosaprepitant. Fosaprepitant je precursor istog leka – čim se ubrizga on pređe u aprepitant, ali se daje
injekciono i još je skuplji od aprepitanta. Moćni, noviji, ali nećemo odmah da posegnemo za njima. Idemo prvo
na stare, pa možda ih i kombinujemo po potrebi i kombinujemo ih sa deksametazonom.

Lekovi koji utiču na motilitet GIT-a

Prva grupa lekova su laksativi ili purgativi. Često se te 2 reči koriste kao sinonimi. Profeseorovo mišljenje je da su
purgativi lekovi koji dovode do drastičnog pražnjenja creva, a laksativi olakšavaju stolici. Takođe bi možda
trebalo napraviti razliku između 2 termina koji definišu šta je to nemanje stolice. Opstipacija i konstipacija. Pod
opstipacijom bi trebalo podrazumevati kompletan izostanak stolice, a pod opstipacijom to su retke otežane, suve i
malo volumenske stolice. Ljudi su često prilično opsednuti time koliko treba imati stolica i dali nas to što je u
crevima truje. Otprilike normalno je imati od 3 stolice dnevno, do 2 stolice nedeljno. Sve u tom rasponu je
normalno. Ako je to ređe od 2 puta nedeljno i postoji ujedno i opterećenje ili postoje neke bolesti. Postoje 2 jaka
razloga – jedan jak razlog su hemoroidi i to posebno hemoroidi koji krvare. Hemoroidi – to je venski splet koji se
nalazi u rektumu spoljašnje-unutrašnje vene. U slučaju da stolica nije redovna, da je to mala suva stolica uz veliki
napor dolazi do pucanja krvnih sudova i krvavljenja – tada treba olakšati stolicu. Ili se radi o ljudima koji su u
takvom fizičkom stanju da ne smeju da se naprežu – imaju teške kardio-vaskularne bolesti - anginu pectoris, žene
posle porođaja itd, tu treba olakšati stolicu takođe. To su stanja kada treba olakšati stolicu. Inače laksative ne treba
uzimati redovno. Kad god to nije neophodno jer creva su bezobrazna, ulenje se i kažu “ a gde je laksativ”. Neće
da prorade creva bez laksativa – nema stolice bez stimulacije. Kada se laksativi hronično upotrebljavaju dolazi do
zavisnosti i tolerancije i na kraju osoba zavisi od toga da ima stolicu ako uzme laksativ. Neće da se probudi
fiziološki mehanizam. Ovo je veliki problem za čoveka, a mali za čovečanstvo . U svakom slučaju osnovne
mere koje možemo da preuzmemo su sledeće:
To su prvo biljna vlakna – celulozna vlakna – voluminozna hrana. Primer kada se lepe tapete. U kutijici se nalazi
prah metilceluloza. Malo tog praška, praha stavimo u vodu 60L to prenoći i ujutru imamo punu kantu lepka za
tapete. To nabubri toliko, 100 puta nabubri u odnosu na početnu količinu. E pa to su ta biljna vlakna, ona bubre.
Ona su indiferentna potpuno. Celuloza je nesvarljiva za nas. Celulozu vare krave, a mi ne, jer nemamo enzime
koji vare celulozu. Celuloza je ugljeni hidrat, ima puno OH grupa, bubri u vodi i na osnovu toga prave volumen u
stolici. Idealno rešenje su celulozna vlakna. Lekovi za mršavljenje – celulozna vlakna su to. Alge u njima - alge
ima u moru, a turisti neće da se kupaju gde ima algi. Pa se plaća brodarima da sakupljaju te alge izvuku ih na
obalu, a iz parafarmaceutske industrije uzmu te alge “da ih sklone, da ne smetaju”, pa ih samelju i naprave
celulozna vlakna, upakuju u kapsule i prodaju kao sredstvo za mršavljenje. A to je sunđer koji bubri, tu nema
ništa i zato vrednost tog preparata je mala. Flaša coca cole ista stvar – proizvod vredi 10%, a ostatak cene dakle
90% je reklama – marketing i zarada. Coca cola je voda šećer i kofein i ništa više. Tako i ovde. Samo bezvredni
marketing. Ta biljna vlakna su sjajna varijanta uz dosta tečnosti i naravno šetnja. Pas na primer ne kaki u kući već
kada izađe u šetnju potrči i tako. Isti je mehanizam i kod čoveka.
Postoje 2 tipa lekova:osmotski i nadražajni.
Osmotski laksativi su pre svega ta celulozna vlakna koja imamo na pijaci u obliku voća, povrća ili da gutamo
kapsule u kojima se nalazi to isto samo samleveno i zapakovano. Zatim stari dobri magnezijum sulfat – gorka so.
MgSO4 – magnezijum i sulfat, i katjon i anjon se resorbuju minimalno, vuku vodu zadržavaju vodu i tečni sadržaj
dolazi u debelo crevo, stimuliše rektum i dolazi do eliminacije tečnog sadržaja.
Tu postoji još jedan ozbiljniji lek – laktuloza. Nije ozbiljniji zbog laksativnog efekta, već zbog jednog drugog
efekta. Laktuloza je disaharid koji se sastoji od fruktoze i galaktoze. Takav disaharid ne postoji u prirodi i u
našem organizmu ne postoji enzim koji može da cepa ovaj disaharid tako da laktuloza dolazi nesvarena do
debelog creva. E sada ono što ne može čovek, mogu bakterije. Bakterije fermentišu ovaj šećer i prevode ga do
kiselih produkata: mravlje kiseline, mlečne kiseline,sirćetne kiseline. Oni zakisele krajnji deo debelog creva i
rektum. To je prirodno bazna sredina, amonijak joj daje baznost. To nadraži rektum ta kiselost nadraži se
završetak debelog creva i rektum i dolazi do stolice. Laktulozu možemo deklarisati kao laksativ međutim ima
jedna prilično ozbiljnija indikacija za primenu ovog leka a to je portalna encefalopatija. Hepatička encefalopatija
povezuje 2 organa – jetru i mozak. Portalni krvotok je krvotok koji pripada jetri. Kod ljudi koji imaju teža
oštećenja jetre, cirozu ili druge bolesti jetre dolazi do brojnih psihičkih i drugih neuroloških poremećaja jer se
mozak truje amonijakom. Amonijak je normalni produkt razlaganja belančevina. Dok je čovek zdrav nije
problem. Amonijak dođe u jetru, jetra spaja amonijak i ugljen dioksid i pravi ureu. Urea se eliminiše putem
mokraće. Kada jetra nije zdrava ona ne može taj amonijak da ugradi u ureu a osim toga amonijak je gas, ne
amonijum jon već gas je liposolubilan, prodire kroz crevo i ulazi u krv. Iz debelog creva ide amonijak u krv i
jetru. Kod ljudi kod kojih je jetra u insuficijenciji imaju slobodan amonijak koji se prenosi do mozga, a pošto je
liposolubilan prođe barijeru i truje mozak. Encefalopatija, to višestruko i na razne načine oštećenje mozga kod
ciroze jetre je posledica trovanja mozga amonijakom. Kada damo laktulozu, laktuloza zakiseli sadržaj završetka
debelog creva i rektuma i amonijak prevede u amonijum jon ne da mu da kao gas uđe u krv i da dodatno optereti
jetru i da dodatno optereti mozak. Zakišeljavanje sadržaja debelog creva i rektuma je suštinski efekat laktuloze, a
iza je laksativni efekat, ali preskupa je da bi se koristila kao laksativ. Treba je prvenstveno koristit kod portalne
encefalopatije iako spada u kategoriju laksanasa ona je zaporavo lek za lečenje protalne encefalopatije.
Od nadražajnih lekova – bisakodil (Dulcolax®). Obično se daje u vidu čepića supozitorija. Bisakodil je lek koji
draži senzitivne završetke vagusa što izaziva lokalni refleks. Oslobađa se acetilholin iz intramuralnih pleksusa
koji kontrahuje debelo crevo i rektum i izaziva eliminaciju stolice. Deluje lokalno .
I postoji lavaža creva – čišćenje creva – tu se koristi 64:50 _____. To su složeni preparati .Preparati su u kesicama
koje imaju ___ i pored toga ima elektrolite Na, K. Taj sadržaj kesice se rastvori u 1L vode. Pacijent pije po malo.
Jednu kesicu na 1sat. To je 1L vode, a treba za 4 sata da popije 4 litra vode i onda peta. On nabubri strahovito i
čisti digestivni trakt. To se koristi kada se treba ići na rengensko snimanje digestivnog trakta ili kada treba ići na
operaciju digestivnog trakta, kada treba biti potpuno siguran da ništa nije ostalo u digestivnom traktu.

Prokinetici

Prokinetici stimulišu motilitet trakta ali ne izazivaju laksantni efekat, već samo stimulišu aktivnost. Osnovni lek je
metoklopramid. On je blokator dopaminskih receptora. Radi se o moćnom leku. On je i antiemetik jer blokira
dopaminske receptore u okidačkoj zoni, a deluje periferno na dopaminske receptore koje se nalaze na nervnim
pleksusima u crevu. Postoje 2 pleksusa - jedan je mienterički, Auerbachov pleksus, a drugi je unutrašnji,
submukozni pleksus okrenut ka lumenu creva ili Majsnerov pleksus. To su pleksusi koj prate naš ceo digestivni
trakt. Na tim nervima nalaze se presinaptički i postsinaptički drugi receptori, hetero-receptori za razne druge
neurotransmitere. Metoklopramid deluje na dopaminske receptore, na serotoninske receptore. Sve u digestivnom
traktu. I imamo sada generalno efekat prokinetika – prokinetici zatvaraju sfinkter, ezofagusni sfinkter i sprečavaju
regurgitaciju, vraćanje kiselog sadržaja nazad, sprečavaju GERB. Oni kontrahuju želudac, sprečavaju kontrakciju
sfinktera_____ 69:30 želuca i otvaruju pilorusni sfinkter. Obezbeđuju da hrana iz želuca pređe u creva.
Metoklopramid je moćan lek jer deluje i kao prokinetik – stimuliše aktivnost digestivnog trakta i deluje kao
antiemetik.
Sličan njemu je domperidon s tim što manje prolazi krvno-moždanu barijeru i ima manje neželjenih efekata .
Cisaprid je treći lek iz ove grupe. Sjajan lek koji prevashodno deluje na 5HT 4 receptore i stimuliše ceo digestivni
trakt. Međutim ima jedan problem. To je lek koji izaziva aritmije. Pa mu je trenutna situacija neizvesna. U nekim
zemljama je zabranjen za upotrebu. Kod nas je dozvoljena njegova upotreba. Možda treba ograničiti primenu na
bolničke uslove jer cisaprid ima interakcije sa mnogim drugim lekovima pa će pojačati toksičnost. Lečimo GERB,
a čovek umre od aritmije, uopšte nije bezazleno. Problem je što cisaprid deluje na K kanale srca koji učestvuju u
repolarizaciji i to može izazvati fatalne aritmije i bilo je takvih slučajeva. Moćan lek, snažan prokinetik ali vrlo
težak lek, pa bi trebalo ograničiti upotrebu leka i naša agencija za lekove sada odlučuje obnovu registracije (bio je
registrovan, ali tada se većalo da li će biti ponovo registrovan).

Antidijarojici
Lekovi koji se koriste kod dijareje, kod proliva
Ključno kod ove teraoije je setiti se da je dijareja jedan od odbrambenih mehanizama eliminacije sadržaja koji
nije poželjan. U največem broju slučajeva dijareja je izazvana virusima – retrovirusima je u 99% slučajeva
uzročnik dijareje. A u borbi protiv retrovirusa smo totalno nemoćni. Dijareja je samoograničavajuća jer kada se
izbaci agens koji izaziva dijareju – prestaje dijareja. Treba zapamtiti da su vrlo retko uzroci dijareje infektivni
mikroorganizmi tipa Escherihia coli i Salmonella. To su jako retki slučajevi i tada koristimo antibiotike, a u većini
slučajeva u Srbiji lek prvog izbora, ako se radi o nekoj bakterijskoj dijareji, je ciprofloksacin, jedan hinolni lek.
Sjajan lek.
U većini slučajeva su virusi u pitanju ili neki drugi agensi i nije potrebno lečiti nikako posebno sem rehidratacije.
Rehidratacija – jako bitna. Kod dijareje stolice mogu biti jako učestale. Može ih biti jako veliki broj u toku dana.
Može ih biti i do 100. Ogromne količine tečnosti se gube. Kod povraćanja i proliva su ugrožene osobe starije, u
slabijoj fizičkoj kondiciji i deca. Dete je voda. Dete rehidratiše za čas. Veća je smrtnost dece u Africi, a prvi uzrok
visoke smrtnosti je dijareja. 4 miliona dece umre u Africi zbog nenadoknade tečnosti. Uvek treba prvo o tome
misliti. Prva stvar je nadoknaditi vodu, tečnost i elektrolite. Treba dati Na, K, hlorid, bikarbonat i glukozu. Ona
kesica leka za rehidrataciju sadrži natrijum, kalijum, hloridbikarbonat i glukozu. Skuva se litar vode prohladi se ta
voda, sipa se sadržaj kesice, promeša i pacijetu kažemo da odrasla osoba uzima svakih 5 minuta po jednu supenu
kašiku (supena kašika -15ml, dečija – 10ml a mala, kafena – 5ml), a dete po jednu kafenu kašiku. Dokle? Dok ne
prestane dijareja – rehidratacija organizma non stop. Stalna rehidratacija. Ukoliko je starija osoba ili dete već
dehidriralo onda odmah treba ići u bolnicu gde primaju infuziju – nadoknadu tečnosti. Nadoknada tečnosti je
osnovni način lečenja dijareje. Retko antibiotici.
Ako treba da zaustavimo prekomerne snažne kontrakcije digestivnog trakta, prekomernu peristaltiku imamo
periferni morfin. Lek koji deluje na opioidne receptore koji se nalaze na intramuralnim pleksusima i zaustavlja
aktivnost digestivnog trakta. Ne postoji dijareja i ne postoji kašalj koji se ne može zaustaviti morfinom, ali ne
koristimo morfin već loperamid. Loperamid deluje na digestivni trakt, na opioidne receptore i ne prolazi krvno-
moždanu barijeru. Nema centralno dejstvo već samo zaustavlja aktivnost digestivnog trakta. Ima da se kupi kod
nas u apotekama.
Imamo i probiotike o kijima stalno slušamo na TV-u. To su obično bakterije mlečno-kiselinskoog vrenja
Lactobacillus bifidus, Bacillus subtilis itd. koji vrše kolonizaciju digestivnog trakta. To su milijarde spora
bakterija koje nasele naš digestivni trakt, vrše njegovu kolonizaciju i bore se protiv patogenih mikroorganizama
jer na istom mestu u isto vreme ne mogu postojati 2 tela. Nisu one baš tako naivne, koloniziraju digestivni trakt i
čak uspevaju da potisnu patogene. Ovo su lekovi za svakodnevnu kućnu upotrebu. Vrlo je teško proceniti stvaran
efekat ovih lekova - da li su oni zaustavili dijareju ili je dijareja prestala sama od sebe usled eliminacije uzročnika.
U svakom slučaju imamo lekove u apotekama i mogu se koristiti kao početna terapija u dijareji.
Loperamid je lek probiotik.
To si bezazlena sredstva i da se ne zaboravi rehidratacija je ključ priče.
Odrasle osobe mogu da piju sokiće, slane supe. Unošenje tečnosti je u preko 95% slučajeva dovoljno.
Rehidratacija i spontana eliminacija onoga što je izazvalo dijareju, a u vrlo malom broju slučajeva je potrebna
neka intervencija sa strane.
Putnička dijareja – kada se putuje u egzotične zemlje. Mi Evropljani malo teže podnosimo njihovu vodu, hranu i
ostalo i da nam taj put ne bi pokvarila putnička dijareja valja nositi sa sobom probiotike, neku kesicu sredstva da
rehidrataciju, ciprofloksacin. Higjenski uslovi su drugačiji pa se dijareja često javlja pri takvim putovanjima. Ali
mi smo zaštićeni jer nemamo para 
Opšti anestetici, miorelaksansi lokalni anestetici – Katarina Ilić

Praktikum pogledati – predavanja odatle

za nejasnoće Rang & Dale ...nije ona koiristila Varagića

U engleskoj literaturi, operaciona sala se naziva teatar za operaciju.

Nekada je hirurška sala i izgledala kao pozorište. Tu je bila grupa hirurga
i biologa oko pacijenta, a praktično na tribinama su sedeli posmatrači.

Istorijat opštih anestetika

Otkriće anestetika je izuzetno značajnoza medicinu. 1799. sintetisan je prvi anestetik, inhalacioni anestetik azot-
suboksid koji je poznat i pod nazivom “gas smejavac” tako da je prilično kasnije, 1844. američki zubar 1. put
upotrebio prilkom vađenja zuba svom pacijentu.
Nešto kasnije Vilijam Morton je prvi upotrebio etar tokom operacije tumora vilice. Etar je bio veoma široko
korišćen anestetik. Međutim njegova upotreba je potisnuta. Danas se koristi za anesteziju životinja dok se ne
koristi više za anesteziju ljudi osim u nerazvijenim zemljama jer postoje mnogo bolji anestetici nego što je etar
koji su sa jedne strane efektivniji, a sa druge strane imaju manje neželjenih dejstava.
Potom, od sledeće godine,1847, upotrebljen je hloroform kao anestetik i 1939, pred II svetski rat otkriven je
intravenski anestetik tiopenton koji pripada barbituratima.
Nešto kasnije, otprilike 10-ak godina kasnije, upotrebljen je prvi miorelaksans, tubokurarin. Miorelaksansi su
inače lekovi koji služe za olabavljenje skeletne muskulature što je jako važno prilikom određenih vrsta operacija.
1956. otkriven je halotan koji takođe pripada grupi inhalacionih anestetika.
Ovo je malo istorijata da bi se videlo kako je funkcionisalo ranije. Pred II svetski rat i sam II svetski rat je bio
jako značajan za primenu svih tih anestetika i za neku vrstu kliničkog ispitivanja jer se sve to dalo testirati tokom
operacija koje su bile brojne u toku II svetskog rata.
Anestezija danas
Kako izgleda anestezija danas? Velika je razlika. Anesteziolog je specijalista koji kao prvo izuzetno dobro
poznaje internu medicinu jer je on taj koji pred operaciju, detaljno pregleda pacijenta i procenjuje da li on može
da podnese operaciju, znači da li je njegovo zdravstveno stanje dobro da on može da bude podvrgnut određenoj
operaciji, odlučuje se za tip anestetika i vodi pacijenta u postoperativnom periodu. Hirurzi imaju relativno „lak“
zadatak jer im je važno da im pacijent ne umre za vreme operacije. Sve ostalo što se desi to ide na račun
anesteziologa što puno puta nije baš fer. Sam anesteziolog uvek stoji iznad glave pacijenta i na primer primenjuje
inhalacionu anesteziju – putem maske se aplikuje anestetik.
Moderna anestezija podrazumeva da se tok anestezije prati na monitoru. Prate se sve vitalne funkcije pacijenta –
rad srca, respiracija, Takođe može da se prati i koncentracija pojedninh gasova u gasnoj smeši, itd. I na osnovu
ovih parametara kao i vizuelnim posmatranjem pacijenta, anesteziolog određuje da li je kao prvo postignuta
dovoljna brzina anestezije da bi se moglo pristupiti operaciji, a isto tako i tokom same operacije on vodi
anesteziju, odnosno procenjuje da li je potrebno dodati još anestetika zavisno od toga koliko je prdviđeno vreme
trajanja same operacije. Dakle uvek se vodi neka vrsta dijaloga između hirurga i anesteziologa, jer važno je da oni
sarađuju i hirurg uvek kaže „biće potrebno još toliko i toliko vremena da ja završim operaciju“ i u odnosu na to
anesteziolog procenjuje da li je potrebno da doda još anestetika ili da smanjuje dubinu anestezije i da priprema
pacijenta za buđenje iz anestezije.
Sve ovo on radi na osnovu svog iskustva, ali i na osnovu poznavanja farmakokinetike pojedinih anestetika – zna
koje je prosečno trajanje dužine njegovog dejstva, odnosno poluvreme eliminacije i kada treba eventualno da
doda dodatnu dozu anestetika.
slika – evo kako ide taj zatvoreni sistem – Pacijent udiše anestetičke gasove, postigne se odgovarajuća smeša
anestetičkih gasova. Pacijent udiše preko maske zato što se obično uvođenje u anesteziju postiže davanjem
intravenskih anestetika, a sama dubina anestezije se održava davanjem inhalacionih anetetika. Dodavanje tog
inhalacionog anestetika kontroliše sam anesteziolog preko „pumpe“ koja liči na jednu kožnu fudbalsku loptu koju
on tako pumpa i samim tim određuje brzinu respiratornih pokreta pacijenta. Praktično respiracija se odvija pod
kontrolom anesteziologa i on na taj način kontroliše brzinu protoka inhalacionih anestetika u pluća pacijenta.
Zašto je anestezija tako važna? Anestezija je zaista potpuno promenila tok hirurških operacija.
 Anestezija predstavlja jedno duboko besvesno stanje – pacijent nije svestan šta se sa njim dešava kada je
u anesteziji.
 Karakteriše je anlgezija – znači pacijent nije osetljiv na bol,
 arefleksija – nema refleksnih pokreta što je jako važno jer u protivnom došlo bi do refleksnih trzaja
pacijenta, do njegovog nemira na operacionom stolu i zaista ne bi bilo moguće operisati takvog pacijenta.
 Često postoji i relaksacija skeletnih mišića jer ansetetici, ovi koji smo spomenuli, neki od njih imaju i
relativno dobra relaksantna svojstva, mogu da postignu zadovoljavajuće olabavljenje mišića skeletne
muskulature kako bi se izvršila operacija. Recimo tonus naših mišića na stomaku je takav, naročito ako se
intenzivno vežba, da ne možete uopšte skalpelom da sečete te mišiće – moraju da se olabave davanjem
miorelaksansa.
 I postoji amnezija i to takva amnezija da se pacijent ne seća događaja koji su se desili za vreme same
anestezije, što je takođe veoma značajno jer je anestezija jedno neprijatno iskustvo za pacijenta.
Za izazivanje anestezije koriste se intravenski anestetici. Kako i sam naziv kaže daju se putem vene.
Za održavanje anestezije češće se koriste inhalacioni anestetici koji se udišu preko maske, a ređe se koriste
intravenski anestetici.
Postoji jedna specjalna vrsta anestezije koja se označava kao TIVA – totalna intravenska anestezija. Ova
anestezija se karakteriše time da se intravenski anestetici koriste i za uvođenje i za održavanje anestezije.
Postoji još jedan značajan termin u anesteziji, a to je balansirana anestezija ili opšta kombinovana anestezija. Ovo
je anestezija u kojoj se koristi intravenski i inhalacioni anestetici, zatim koriste se miorelaksansi, a koristi se i
preanestetička medikacija. Pacijent se različitim lekovima tokom preanestetičke medikacije priprema za
operaciju. Po potrebi u toku balansirane, ili opšte kombinovane anestezije, mogu se koristiti i neki drugi lekovi.
Takođe postoji još jedan termin koji se odnosi na specijalan tip anestezije opioidna analgetička anestezija.
Opioidna analgetička anestezija nije ništa drugo nego balansirana anestezija tokom koje se veće doze intravenskih
opioidnih analgetika kao što je morfin, fentanil, alfentanil, remifentanil itd.
Postoji još jedna vrsta analgezije a to je neuroleptanalgezija. Neuroleptanalgezija je specijalan vid analgezije koji
se karakteriše time da je kod pacijenta očuvana svest. On je sediran i ne oseća bol, ali je svestan i to je značajno
jer on može da sarađuje sa hirurgom, odnosno da na komande on uradi recimo neki pokret ili nešto što je važno
hirurgu, da može znači da sarađuje sa hirurgom, može da odgovara na prosta pitanja ali on ne oseća bol i ne seća
se te primenjene procedure tako da ova anestezija može da bude korisna. Neuroleptanalgezija, kako i sam naziv
kaže, postiže se primenom neuroleptika i analgeitika. Kao neuropeltik najčešće se koristi droperidol, a kao
analgetik nalčešće se koristi opioidni analgetik fentanil. Čak postoji i preparat koji u sebi sadrži ova dva leka.
Ako se uz ova 2 leka neuroleptika i opioidnog analgetika kod pacijenta primeni i azot-oksidul koji je inhalacioni
anestetik dolazi i do gašenja svesti pacijenta, pacijent nije svestan procedure i onda se takva anestezija naziva
neurolept anestezija.Pacijent u besvesnom stanju.

Preanestetička medikacija
Kod većih operacija, tj. težih operacija, ozbiljnijih zahvata i zahvata koji duže traju neophodno je da se pacijent
pred operaciju pripremi. Obično se zbog toga pacijenti primaju nešto ranije u bolnicu, da bi se izvršile sve
potrebne analize i to se još uvek praktikuje kod nas. Kod Amerikanaca se to ne radi jer se produžava vreme
boravka pacijenta u bolnici i samim tim se povećavaju troškovi, povećava se mogućnost nastanka intrahospitalnih
infekcija, a o tome se kod nas ne vodi baš puno računa. Kao razlog za raniji prijem u bolnicu može biti i taj zato
što je potrebno da se pacijent pripremi za operaciju i ta priprema za operaciju se označava kao preanestetička
medikacija što znači da dan dva pred operaciju pacijent prima određene lekove kojima se sprema za operaciju.
Koje on to lekove prima?
Svaka operacija je stres i pacijent je veoma uznemiren pred operaciju. Potrebno je da se on umiri, da se otkloni
njegov strah. Zato se pre operacije koriste anksiolitici i sedativi da bi se otklonio pacijentov strah, da bi se umirio
i da bi mogao da se lepo naspava pred operaciju.
Pacijent trpi bol pa će mu se dati analgetik, da bi se olakšao taj bol. Često se daju i opioidni analgetici u toku
preanestetičke medikacije. Ako je u toku preanestetičke medikacije pacijent primio opioidni analgetik, onda je
potrebno da se tokom same operacije smanji doza anlgetika ili da se smanji čak i doza anestetika – to procenjuje
anesteziolog.
Drugo, sama primena nekih anestetika ponekad je praćena povećanom bronhijalnom sekrecijom, povećanom
salivacijom. Zatim anestetici, uglavnom, sa izuzetkom ketamina, izazivaju bradikardiju i hipotenziju, zatim
dovode do povraćanja nakon buđenja iz anestezije i iz tih razloga se u preanestetičkoj medikaciji daje atropin koji
kao muskarinski antagonista dovodi do smanjenja salivacije, smanjenja bronhijalne sekrecije i ublažava tu
bradikardiju i hipotenziju.
Da bi se sprečilo povraćanje nakon buđenja iz anestezije pacijentima se daje droperodol.
Pošto je sama operacija stres, a u stresu se povećava lučenje HCl-a i povećava se i kiselost želudaćnog soka, onda
se u toku preanestetičke medikacije pacijentu može dati neki H 2 – antagonist ili se mogu dati antacidi za
smanjenje kiselosti želudačnog soka.

Podela opštih anestetika

Anestetici, zavisno od toga kako se primenjuju, se dele na intravenske i inhalacione anestetike.
‒ U inhalacione anestetike spadaju gasovi i tu je veoma poznat kao anetetik azotni oksidul, a nešto manje
poznat je ksenon. Azotni oksidul se najviše koristi od ovih gasova.
‒ Kao isparljive tečnosti koristi se veći broj anestetika kao što su halotan, enfluran, izofluran, desfluran,
sevofluran itd.
‒ Etar i hloroform koji su ranije korišćeni ne koriste se više u humanoj anesteziji. Etar se još uvek koristi
kod anestezije eksperimentalnih životinja i koristi se u nerazvijenim zemljama gde nije dostupniji neki od
modernijih anestetika.
Kao intravenski anetsetici koriste se različite grupe jedinjenja.
‒ Dosta se koriste barbiturati tiopenton-natrijum, (pentobarbiton-natrijum), koriste se benzodiazepini
(diazepam, lorazepam, midazolam).
‒ Benzodiazepini se dosta koriste u tzv. dnevnoj hirurgiji kada pacijent posle operacije ide kuči – kod lakših
intervencija, kada se zapravo koristi njihovo anksiolitičko i hipnotičko dejstvo.
‒ Propofol je veoma dobar noviji anestetik. Propofol se dosta koristi, naročito u razvijenijim zemljama, ali
njegova blaga mana je što je on dosta skup.
‒ Za izvođenje nekih ozbiljnijih operacija, kod nas se, od inhalacionih anestetika najviše koristi azotni
oksidul, a od intravenskih anestetika najviše se koriste babiturati.
‒ Etomidat.
‒ Ketamin je tzv. disocijativni anestetik. On je veoma značajan. Izaziva karakterističnu vrstu anestezije
koja se zove disocijativna anestezija jer pacijent ima jedan čudan osećaj da je odvojen od prostora u kome
se nalazi i da su mu ruke, noge, odvojene od tela. Ketamin je značajan za anesteziju kod starijih
pacijenata zato što je to jedini anestetik koji ne dovodi do bradikardije i hipotenzije što je značajno kod
starijih pacienata jer kod starijih pacijenata je ionako smanjenja funkcija simpatikusa tako da dalja
bradikardija i hipotenzija mogla bi da deluje pogubno za starije pacijente. I opioidni anestetici (morfin,
fentanil, alfentanil, remifentanil).
Faze opštih anestetika
Pacijent koji se izlaže operaciji prolazi kroz različite faze. Znači, anestezija ima različite faze. Za proučavanje tih
faza anestezije koristi se etarska narkoza – anestezija izazvana etrom, zato što, bez obzira što se etar više ne
koristi ili koristi samo u nerazvijenim zemljama, etar je zgodan za pročavanje različitih faza anestezije jer kod
njega anestezija sporo nastaje pa se mogu videti te različite faze. Kod modernih anestetika I i II faza su znatno
skraćene jer se pacijent brzo uvodi u anesteziju. Postoje 4 glavne faze anestezije. To su:
I faza – Analgezija – Karakteriše se time da pacijent gubi osećaj za bol
II faza – Dilirijum ili ekscitacija – Ova faza počinje sa gubitkom svesti. U ovoj fazi pacijent je uznemiren,
pokazuje trzaje, nehotične pokrete tela i slično. Kod modernih anestetika ova faza se praktično i ne primećuje, ali,
zavisno od primenjenog anestetika do ove faze može i da dođe, pa je neophodno da se pacijent imobiliše da ne bi
došlo do njegovog pomeranja na operacionom stolu.
Na primer u partinzanskim filmovima kada je vršena operacija etrom ili alkoholom, onda su 4 držala tog
pacijenta, a onaj koji operiše je uglavnom student medicine IV godina ili student veterine 
III faza – Hirurška anestezija – U ovoj fazi se gasi korneoni refleks, gasi se refleks na svetlost, pacijent
ravnomernije diše, reguliše se rad srca, krvni pritisak se normalizuje itd. U ovoj fazi pacijent ne oseća bol i
inciziju kože. I na osnovu toga koja je doza potrebana da pacijent ne oseća kao bol inciziju kože, međusobno se
anestetici porede po jačini.
IV faza – Nastupanje kome i smrti. Dolazi do naglog pada krvnog pritiska. Respiracija postaje iregularna i to
anesteziologu ukazuje da mora pacijenta da prevede u neki površniji stadijum anestezije jer u protivnom, ako
dejstvo anestetika zahvati produženu moždinu u kojoj se nalaze vitalni centri, kardiovaskularni i respiratorni
centar, u tom slučaju nastaje smrt.
Prilikom pravilnog vođenja anestezije ova IV faza ne sme da nastane.
Sama hirurška anestezija je podeljena na 4 podfaze. Operacija se vrši između II i III daze.
Ove faze su u stvari posledice dejstva anestetika na različite strukture CNS-a. Hirurška anestezija nastaje kada
desjtvo anestetika zahvati retikularnu formaciju RAS formaciju.
Koji je mehanizam dejstva opštih anestetika?
Postoje različite teorije.
‒ Da je dejstvo anestetika u korelaciji sa njegovom rastvorljivošću u tkivima je jedna od njih. Uglavnom,
ima više teorija koje su pokušavale da objasne mehanizam dejstva opštih anestetika ali njihov mehanizam
dejstva još uvek nije pouzdano objašnjen jer je vrlo složen pošto su to lekovi koji deluju na CNS.
‒ Prema hipotezi koja je sada na snazi smatra se da opšti anestetici povećavaju inhibitornu postsinaptičku
aktivnost receptora za inhibitorne neurotransmitere a to su GABA i glicin. Znači povećavaju aktivnost
receptora za inhibitorne neurotransmitere i samim tim povećavaju postsinaptičku inhibiciju, dok sa druge
strane smanjuju tu ekscitatornu aktivnost, odnosno smanjuju aktivnost receptora za ekscitatorne supstance
a to su aACh, serotonin i glutamat. To je hipoteza koja je sada na snazi.
Inhalaciona anestezija
Inhalaciona anestezija se uglavnom koristi za održavanje anestezije i to obično u kombinaciji sa intravenskim
anesteticima, i može se koristiti za uvođenje u anesteziju u nekim slučajevima, na primer kod starih osoba kod
kojih su vene teško dostupne i slično. Ona ima svojih prednosti jer se sa njom postiže brzo uvođenje u anesteziju i
brzi oporavak iz anestezije i lako se kontroliše dubina anestezije. Pored toga, inhalacioni anestetici se teško mogu
predozirati, jer, čak i ako se da veća doza dovoljno je da anesteziolog prestane sa upumpavanjem smeše gasova
pacijentu u pluća i on će izbaciti taj višak anestetika koji je uneo i smanjiće se dubina anestezije. Nasuprot tome,
ako se anestetik primeni intravenski mnogo je teže kontrolisati dubinu anestezije.
Inhalaciona anestezija se postiže primenom anestetičkih gasova kao što je azotni oksidul ili primenom lako-
isparljivih tečnosti, halotan, izofluran, sevofluran itd.
Farmakokinetika inhalacionih anestetika
Brzina nastanka anestezije izazvane inhalacionim anesteticima zavisi od većeg broja faktora.
 Prvi faktor, je logično, od koncentracije samog anestetika u smeši gasova koju taj pacijent udiše – što je
veća koncentracija u smeši gasova koju pacijent udiše, utoliko će se anestezija brže postići.
 Zavisi od rastvorljivosti anestetika u krvi, međutim, zavisi obrnuto od rastvorljivosti anestetika u krvi.
Ako je anestetik slabije rastvorljiv u krvi, onda će se sa tim anestetikom brže postići anestezija. Recimo to
je slučaj sa azotnim oksidulom.
 Zatim zavisi od plućne ventilacije – Plućna ventilacija je određena učestalošću i dubinom disanja. Pored
ove plućne ventilacije važna je rastvorljiovost anestetika u krvi. Odnosno, povećanje plućne ventilacije
povećaće tzv. parcijalni pritisak anestetika u krvi ako se radi o anestetiku koji je dobro rastvorljiv u krvi.
 Zavisi i od plućne cirkulacije, odnosno od brzine protoka krvi kroz pluća. Ako se poveća plućna
cirkulacija, onda će se usporiti brzina nastanka anestezije (jer se on brže razređuje u krvi i samim tim
sporije se postiže ta kritična koncentracija za izazivanje dubine anestezije).
Dakle to je veći broj faktora od kojih zavisi.
Što se tiče drugih farmakokinetskih faza, difuzije i eliminacije. Za difuziju anestetika u tkiva od najvećeg značaja
je regionalni protok anestetika u krvi, a što se tiče eliminacije, tu značajno utiče veći broj faktora:
  prvo, zavisi od trajanja same anestezije – ako anestezija duže traje, onda će se anestetik sporije
eliminisati.
 zavisi od rastvorljivosti anestetika u lipidima – Anestetici koji su liposolubilniji se sporije elimininišu iz
mozga koji sadrži dosta lipida, a drugo mogu da se nagomilavaju u masnom tkivu pa se odatle kasnije
usporeno oslobađaju i iz tih razloga se javlja mamurluk kod takvih anestetika nakon buđenja iz anestezije.
Kao što se lekovi u farmakologiji porede po srednje efektivnoj dozi tako se inhalacioni anestetici međusobno
porede po jačini, po minimalnoj alveolarnoj anestetičkoj koncentraciji – MAK. MAK je ona koncentracija
anestetika sa kojom se kod 50% pacijenata ili životinja, postiže nepokretljivost kada su oni izloženi bolnoj draži,
na primer incizije – zasecanje kože koje smo spominjali ranije. Ovo je jako važan farmakodinamski parametar
zato što omogućava međusobno poređenje anestetika po jačini i izražava se 100% kiseline ____36:00. Ako
kažemo da je MAK anestetika 70%, to znači da u toj smeši gasova taj anestetik mora da bude priustan sa 70 % da
bi se sa njim postigla odgovarajuća anestezija, odnosno neosteljivost na bolnu draž. Ovaj MAK parametar zavisi
od većeg broja faktora na primer od starosti pacijenta, pa kao što kod lekova mora da se smanjuje doza zavisno od
godina pacijenta, tako i ovde kod anestetika, takođe mora da se smanjuje minimalna alveolarna koncentracija
prilikom anestezije tog pacijenta. Takođe, ako je pacijent u prenaestetičkoj medikaciji primio neki analgetik ili
neki sedativ, onda mora da se smanji minimalna alveolarna koncentracija, odnosno doza primenjenog anestetika.

Intravenska anestezija
Intravenska anestezija koristi se za uvođenje pacijenta u anesteziju. Može se koristiti i za održavanje anestezije,
ali ređe jer se veoma teško kontroliše dubina anestezije. Može se koristiti za kratkotrajne hirurške intervencije kao
što su cistoskopija, kiretaža i slično. Jako je važno da doziranje mora da bude individualno – podešava se prema
svakom pacijentu jer ne reaguju sve osobe isto na anestetike. Njene prednosti su što je laka za izvođenje – nije
potrebna neka specijalna tehnika kao što je slučaj kod inhalacionih anestetika gde treba zanti pravilno postaviti
masku i ostale slične stvari, a tu je i komplikovana aparatura (imamo dotok vazduha, bocu sa kiseonikom, čitava
mašinerija koju anesteziolog mora da održava kada primenjuje inhalacioni anestetik). Intravenska anestezija je
laka za izvođenje, brzo nastaje, nije neprijatna za pacijenta (mnogi pacijenti se plaše one maske, naročito deca),
nema iritacije disajnih puteva i nema komplikacija u toku buđenja.

Neželjena dejstva anestetika

Anestetici imaju i svoja neželjena dejstva, kao i svi lekovi. Naročito kod inhalacionih anestetika kao neželjeno
dejstvo javlja se njihovo nadražajno dejstvo na respiratorni trakt – povećana bronhijalna sekrecija i slično. Ako se
anestezija nepravilno vodi, anestetici mogu da izazovu depresiju disanja, depresiju kardiovaskularne funkcije ako
dejstvo anestetika zahvati produženu moždinu pa onda može nastati koma i smrt.
Spomenuto je da većina anestetika izaziva hipotenziju i bradikardiju. Neki anestetici, a naročito isparljivi
(halotan, enfluran, sevofluran,desfluran) mogu delovati hepatotoksično, a hepatotoksično dejstvo je vrlo opasno i
može dovesti do akutnog otkazivanja jetre i nekada postoji potreba za transplatacijom.
Kao retko, ali opasno neželjeno dejstvo nekih anestetika, a naročito inhalacionih i sukcinil-holina koji je
miorelaksans, može nastati maligna hipertireksija odnosno maligna hipertermija. Maligna hipertireksija je retko
ali po život opasno oboljenje i ona nastaje zbog mutacije u tzv. riorinskom____rijanodinskom receptoru zbog
mutacije u hromozomu koji je odgovoran za sintezu tog receptora. Karakteriše se povećanim katabolizmom.
Usled tog povećanog katabolizma povećano se troši kiseonik, nastaje hipoksemija, povećano se oslobađa ugljen-
dioksid, nastaje hiperkatmija i acidoza, povećano je oslobađanje temperature, zatim nastaje bol u mišićima
(___radomioliza – paraliza muskulature 41:31) i zapaženo je da je češće kod mlađih osoba. Karakteriše je visoka
smrtnost, oko 70%. U terapiji treba dati kiseonik, treba primenjivati hladne obloge i treba dati dantrolen i takođe
uspostaviti normalnu acido-baznu ravnotežu.
Miorelaksansi

Mirovni membranski potencijal i akcioni potencijal nervnih i skeletnih mišićnih vlakana - obnavljanje
Ako se na površinu membrane stave dve elektrode onda praktično može da se meri mio___44:25 membranski
potencijal membrane i njen akcioni potencijal.

Akcioni potencijal skeletnih mišićnih vlakana i akcionog potencijala neophodno je da se stalno

nervnih mišićnih vlakana se označava kao šiljeni ili smenjuju te 2 faze: faza depolarizacije i faza
široki???____44:40 akcioni potencijal i on ima 2 repolarizacije.
faze: fazu depolarizacije i fazu repolarizacije.
___mirovni membranski potencijal je negativan i
kada se ta ćelija podraži nekim nervnim impulsom
dolazi do generisanja akcionog potencijala, odnosno
pošto je za nastanak i propagaciju akcionog
potencijala neophodan rad Na-K pumpe onda, kada
se podraži ta ćelijska membrana, otvaruju se Na
kanali, Na ulazi u ćeliju i dolazi do depolarizacije
ćelijske membrane, odnosno povećava se potencijal
membrane. Potom dolazi do otvranja K kanla, K
izlazi iz ćeliju i nastaje faza repolarizacije, odnosno
sada se smanjuje taj potencijal membrane. Za širenje
nervnih impulsa, odnosno za propagaciju tog

Slika – širenje nervnog impulsa duž jednog mišićnog

vlakna – Na neprestano ulazi u ćeliju, K izlazi iz ćelije
– znači stalno se smenjuju faze depolarizacije i
Nervni/mišićni impuls – transmisija procesa depolarizacije
repolarizacije.
duž nervnog ili mišićnog vlakna
Šta su miorelaksansi?
 Sprečavaju prenošenje impulsa od perifernih živaca do poprečno-prugastih mišića i uzrokuju relaksaciju
(olabavljenje) skeletne muskulature.
 Mogu smanjiti dozu opštih anestetika koja je potrebna za hirušku proceduru i time umanjiti rizik od
depresije disanja, koji postoji pri primeni opštih anestetika.
 Strukturno su slični acetilholinu. Ne resorbuju se iz gastrointestinalnog trakta ( daju se i.v. ) i ne prolaze
hematoencefalnu barijeru.
 Glavno neželjeno dejstvo je zastoj disanja
Miorelaksansi su lekovi koji uzrokuju relaksaciju skeletne muskulature. Oni to čine tako što prekidaju prenošenje
impulsa sa motornog nerva na mišićnu membranu. Oni se koriste u sklopu opšte anestezije i kada se primene u
sklopu opšte anestezije to može dovesti do smanjenja doze opštih anestetika, a pošto kao neželjeno dejstvo
anestetici dovode do depresije disanja jer deluju depresorno na produženu moždinu, samim tim može se smanjiti
rizik od depresije disanja koji postoji pri primeni opštih anestetika.
Miorelasansi su strukturno slični acetil holinu. To su kvaterarne amonijumske baze i kao takvi oni se ne resorbuju
iz GIT-a i ne prolaze krvno-moždanu barijeru. Zbog toga što je priroda operacije takva da je njihovo dejstvo
potrebno da brzo nastane i zbog toga što se oni ne resorbuju iz GIT-a, miorelaksansi se daju intravenski.
I njihovo glavno neželjeno dejstvo je zastoj disanja, ali miorelaksansi uzrokuju zastoj disanja kada relaksacija
skeltetnih mišića zahvati dijafragmu kao najvažniji mišić i interkostalne___48:40 mišiće. Kada zahvati ove
respiratorne mišiće nastaje depresija disanja uzrokovana miorelaksansima. To se razlikuje od depresije disanja
uzrokovane anesteticima i drugim depresorima CNS-a kada depresija disanja nastaje zbog toga što taj lek deluje
na respiratorni centar u produženoj moždini.

Prikaz neuro-mišićne spojnice odnosno završne

motorne ploče koju čini poprečno-prugasti mišić sa
nervom i nervnim završecima koji ga inervišu. Nervna
mišićna tkiva spadaju u ekscitabilna tkiva – imaju
sposobnost da se podraže. Kada se nadraži nerv, dolazi
do stvaranja akcionog potencijala i akcioni potencijal
se širi duž nerva kao što se struja širi kroz električni
provodnik. Širenje nervnog impulsa je omogućeno
širenjem akcionog potencijala duž nerva – to se dešava
tako što se Na kanali otvore i Na ulazi u ćeliju, K kanli
se nakon toga otvaraju, K izlazi iz ćelije i stalnim
smenjivanjem faze depolarizacije i repolarizacije,
akcioni potencijal se širi duž nervnih vlakana.
Ovde je prikazano jedno mijelinizirano nervno vlakno. Poprečno-prugasti mišići su inervisani debelim
mijeliniziranim vlaknima i akcioni potencijal duž takvih nervnih vlakana se širi tako bukvalno “skače” sa jednog
do drugog Renvierovog čvorića ____. To su mesta u kojima izostaje mijelinski omotač i to omogućava brzo
širenja akcionog potencijala. Kada akcioni potencijal dođe do nervnog završetka, on utiče na oslobađanje acetil-
holina iz njegovih vezikula i sada se taj acetil-holin procesom egzocitoze izbacuje u sinaptičku pukotinu i vezuje
se za svoje receptore na postsinaptičkoj membrani. U ovom slučaju radi se o nikotinskim receptorima. Kada se
acetil-holin veže za nikotinske receptore na postsinaptičkoj membrani, pošto se u njihovoj “strukturi” nalaze Na
kanali koji su voltažno-zavisni, otvaraju se ti Na kanali, Na ulazi u ćeliju i sada praktično imamo širenje
akcionog potencijala duž tih motornih vlakana. Kao posledica toga oslobađa se kalcijum Ca iz svojih
intracelularnih depoa, a Ca je neophodan za proces kontrakcije.
Tako se odvija mišićna kontrakcija.
Aktivacija nikotinskog receptora
 Slika desno: kada se acetilholin veže za nikotinski receptor,
vratnice se otvaraju i joni Na+ ulaze u ćeliju i izazivaju
depolarizaciju membrane – nastaje potencijal motorne ploče.
slika – nikotinski receptori u čijoj osnovi se nalaze Na kanali.
Kada se akcioni potencijal proširi sa nervnog na mišićno vlakno
Na kanali se otvaraju, Na ulazi u ćeliju i dolazi do depolarizacije
ćelijske membrane tog mišića.
Ovo je bilo kako deluje acetil-holin. ACh se vezuje za nikotinske
receptore na psotsinaptičkoj membrani i na taj način dovodi do
otvaranja Na kanala i prenošenje akcionog potencijala sa nervnog
na mišićno vlakno.

Slika levo: U stanju mirovanja, kanal je

zatvoren, nema prolaza Na+ jona.
Miorelaksansi prema meahnizmu dejstva
Nedepolarizujuće kompetitivne: Depolarizujuće:
tubokurarin, pankuronijum, vekuronijum, atrakurijum, rokuronijum sukcinilholin
 agonisti nikotinskih receptora na završnoj
motornoj ploči, tj. stimulišu nikotinske
receptore i uzrokuju dugotrajnu depolarizaciju
završne motorne ploče.
 kompetitivni antagonisti acetilholina (Ach) na nikotinskim
 Inhibitori acetil-holin esteraze mogu
receptorima na poprečno-prugastim mišićima.
potencirati njihovo dejstvo.
 blokiraju vezivanje Ach, a time sprečavaju i depolarizaciju
 Neželjeno dejstvo: fascikulacije i bolovi u
završne motorne ploče i mišićnu kontrakciju.
mišićima, maligna hipertermija.
 Dejstvo se može prekinuti davanjem inhibitora acetil-holin
 Ne postoji antagonist. Neostigmin potencira
esteraze (neostigmin).
dejstvo. Primeniti mehaničku ventilaciju.
 Kontraindikovani kod mijastenije gravis.
 Kod osoba sa atipičnom
pseudoholinesterazom dejstvo
sukcinilholina može biti produženo što
može biti fatalno.
A kako deluju miorelaksansi?
Miorelaksansi su lekovi koji sprečavaju prenošenje nervnog impulsa sa nerava na poprečno-prugaste mišiće tako
što i oni sami deluju preko nikotinskih receptora. Međutim, zavisno od toga kako deluju oni se dele u 2 grupe. Pa
razlikujemo kompetitivne ili nedepolarizirajuče miorelaksanse i depolarizirajuće miorelaksanse.
Kompetitivni miorelaksansi
U kompetitivne, nedepolarizirajuće miorelaksanse spada veći broj miorelaksanasa, a predstavnik grupe je
tubokurarin.
Tubokurarin je korišćen za strele kojima su Indijanci lovili divljač. On se više ne koristi kao miorelaksans, ali se
koriste drugi predstavnici ove grupe kao što su pankuronijum, vekuronijum, atrakurijum itd.
Kako deluju kompetitivni miorelaksansi?
Ovo je klasičan primer kompetitivne inhibicije iz farmakologije – deluje kao i bilo koji kompetitivni antagonista.
Oni deluju tako što se vezuju za nikotinske receptore, za iste receptore za koje se vezuje acetil-holin i samim tim
onemogućavaju vezivanje ACh-a za njegove nikotinske receptore i time sprečavaju depolarizaciju završne
motorne ploče i mišićnu kontrakciju. Na taj način dovode do mišićne relaksacije.
Ako dođe do predoziranja ovim lekom, njihovo dejstvo se može prekinuti davaljem inhibitora acetil-holin-
esteraze kao što je neostigmin. Acetilholin-esteraza je enzim koji razlaže acetilholin.
Ovi lekovi se ne smeju davati kod mijastenije gravis!!! To je njihova kontraindikacija.
Depolarizirajući miorelaksansi
Glavni predstavnik ove grupe miorelaksanasa je sukcinil-holin. Depolarizirajući miorelaksansi su agonisti
nikotinskih receptora na završnoj motornoj ploči. Kada se oni vežu za nikotinski receptor na završnoj motornoj
ploči dovode do tzv. depolarizacijskog bloka – znači uzrokuju dugu depolarizaciju završne motorne ploče. Ali,
oni na taj način praktično onemogućavaju dejstvo acetil-holina i to za posledicu opet ima inhibiciju kontrakcije,
odnosno mišićnu relaksaciju.
Kod zdravih osoba njihovo dejstvo traje kratko. Međutim, postoji izvestan broj osoba koje imaju urođeni
nedostatak, genetski deficit ili imaju atipičnu pseudo-holin-esterazu – enzim koji razlaže acetil-holin je ACh-
esteraza, a pseudo-holin-esteraza je enzim koji razlaže ove druge holine. Ove osobe koje imaju genetski deficit ili
imaju neku atipičnu pseudo-holin esterazu, kod njih će dejstvo sukcinil-holina biti produženo. Pošto sukcinil-
holin nema antagonst, onda u tom slučaju pacijentu se daje transfuzija sveže krve i na taj način se prekida njihovo
dejstvo i primenjuje se mehanička ventilacija jer može doći do depresije disanja usled toga što efekat zahvata
dijafragmu i interkostalne mišiće.
Ovi depolarizirajući miorelaksansi, a pre svega misli se na sukcinil-holin, kao neželjeno dejstvo može dati
fascikuulacije – to su ti trzaji mišića, a kao posledica tih fascikulacija kod pacijenata se može javiti bol nakon
operacije. Takođe izaziva i malignu hipertermiju (bilo reči o tome). Može dovesti i do povećanja intraokularnog
pritiska. A može uzrokovati i bradikardiju i aritmiju.
Farmakokinetika miorelasansa
Farmakokoinetika nedepolarizujućih miorelaksanasa:
 Kvaternerne amonijumske baze:
 Ne resorbuju se iz digestivnog trakta - primenjuju se isključivo i.v.
 Ne prolaze krvno-moždanu barijeru - nemaju dejstvo na CNS
Rečeno je da se ne resorbuju preko GIT-a, ne prolaze krvno-moždanu barijeru, a zato što ne prolaze krvno-
moždanu barijeru , nemaju dejstvo na CNS. Daju se isključivo i.v. jer se ne apsorbuju iz GIT-a.
Kada se daju i.v. dejstvo najbrže započinje ako se radi o sukcinil-holinu praktično za minut, a dejstvo ostalih
miorelasanasa počinje nešto kasnije 3 do 5 miuta. Dejstvo sukcinil-holina i traje najkraće. Ako se radi o osobi
koja ima normalnu pseudo-holin esterazu, dejstvo traje 10-ak minuta jer se on brzo razgrađuje pod dejstvom
pseudo-holin esteraze iz krvi. To vreme, tih 10-ak minuta, može biti dovoljno za na primer ubacivanje tubusa
kada se koristi sukcinil-holin ili na primer za neke kraće procedure, recimo terapija elektrošokovima i slično.
Početak dejstva nedepolarizirajućih miorelaksansa počinje nešto malo kasnije i traje duže od 30 do 90 minuta.
Njihovo dejstvo prestaje zato što se oni redistribuišu po telu.
Koje je dejstvo miorelaksansa?
Efekti nedepolarizujućih miorelaksansa
RELAKSACIJA SKELETNE MUSKULATURE
1. Očni mišići 4. Mišići vrata 6. Interkostalni mišići
2. Mišići za gutanje i govor 5. Mišići trupa i kičmenog 7. Dijafragma.
3. Mišići ekstremiteta stuba
Miorelaksansi izazivaju relaksaciju skeletnih mišića i karakteristično je da ta relaksacija nastaje određenim
redom.
Na vežbama je rađen eksperiment sa kunićom gde je prikazano kako postepeno nastaje miorelaksacija. Prvo
bivaju zahvaćeni najosetljiviji mišići. To su mišići oka, pa nastaje mioza, spušta se očni kapak, zatim mišići za
gutanje i govor, pa nastaje otežan govor, dizartrija, otežano gutanje, disfagija. Potom idu mišići ekstremiteta i
vrata, pa dolazi do gubitka tonusa vratne muskulature i pada vrata (jer da bi vrat stajao uspravno potrebno je da
mišići imaju odgovarajući tonus. Ako se izvrši relaksacija tih mišića nama pada glava ). Zatim idu mišići trupa i
kičmenog stuba i na kraju relaksacija zahvata interkostalne mišiće i djafragmu. Ovo je praktično neželjeno
dejstvo. Zavisno šta želimo da relaksiramo od toga će zavisiti i primenjena doza, ali nikad ne želimo da doza bude
tako velika da dejstvo miorelaksansa zahvati interkostalne mišiće i djiafragmu. Znači, ako se radi o nekoj
intervenciji u predelu vrata, onda je dovoljno da doza bude takva da se postigne samo relaksacija vrata. Kako se
prati da li je postignuta dovoljna relaksacija? Prati se tako što anesteziolog na određena mesta na telu, recimo
konkretno kod nerva ulnarisa ima jedan mali merni instrument i on šalje impulse na palac (tu se postavi
instrument jer je tu nervno područje n. ulnarisa). Kod osobe koja nije pod dejstvom miorelaksansa kada se pošalju
4 impulsa, palac će se trgnuti 4 puta. Međutim, kod osobe koja je pod dejstvom miorelaksansa neće se javiti 4
trzaja na 4 impulsa. To se zove tzv. “proba od četiri” i koristi se za procenu doze miorelaksansa zato što se isto
tako doziranje individualno prilagođava prema pacijentu.
Gde se primenjuju miorelaksansi?
Nedepolarizirajući miorelaksansi se primenjuju u toku opšte anestezije da bi se obezbedila dovoljna relaksacija
skeletnih mišića, koja je neophodna za obavljanje operacija u na primer abdominalnoj hirurgiji, zatim koriste se
ponekad za prekidanje konvulzija kod statusa epilepticusa ili tetanusa ili kada je neophodno primeniti veštačku
ventilaciju – kod pacijenata koji su, iz nekih razloga, na mehaničkom ventilatoru, da ne bi postojao taj povećani
otpor prilikom mehaničke ventilacije kada mašina odrađuje te disajne pokrete, onda se daju nedoplarizirajući
miorelaksansi.
Što se tiče sukcinil-holina čije dejstvo kratko traje, on se može koristiti pri uvodu u anesteziju, za postizanje
kratkotrajne relaksacije – na primer kod ubacivanja tubusa, jer da bi se stavila maska na lice pacijenta neophodno
je prvo ubaciti tubu u nazofarinks ili orofarinks, u ždrelo i preko toga ide maska i tako pacijent diše, i kod
elektrošokova ako se radi o kraćim procedurama, a ako se radi o dužim procedurama onda se primenjuju
nedepolarizirajući miorelaksansi da bi se izbegli prelomi kostiju. Elektoršokovi, verovali ili ne, se još uvek koriste
kod nekih stanja, na primer kod pacijenata gde se lečenje ne može postići antidepresivima, i to sa dosta velikim
uspehom. Zbog tih naglih trzaja mišića koji se javaljaju kod elektrošokova može doći do frakture. Da bi se izbegle
frakture onda se koristi na primer sukcinil holin ili nedepolarizujući ako terapija traje duže.

Lokalni anestetici 67:23

 Uzrokuju neosetljivost određenog dela tela pri potpuno očuvanoj svesti.
 Blokiraju natrijumove kanale i sprečavaju ulazak natrijumovih jona u ćeliju.
 Sprečavaju stvaranje i sprovođenje nervnih impulsa već u niskim koncentracijama
Lokalni anestetici su lekovi koji uzrokuju neosetljivost određenog dela tela pri potpuno očuvanoj svesti. Kako i
sam naziv kaže koriste se za postizanje lokalne anestezije. Potrebno nam je da pacijent ne oseća bol u jednom
određenom delu. Svest je potpuno očuvana.
Kako deluju lokalni anestetici?
Lokalni anestetici deluju tako što se vezuju za Na kanale i onemogućavaju nastanak i širenje akcionog potencijala.
Oni blokiraju Na kanale sa unutrašnje strane koja je bliža citoplazmatskoj membrani, i to tako što se vezuju za
odgovarajuće receptore koji se tu nalaze i samim tim onemogućavaju ulazak natrijumovih jona u ćeliju, nastanak i
širenje akcionog potencijala. Lokalni anestetici kao farmakološko dejstvo imaju to lokalno anestetičko dejstvo.
Oni dovode do neosetljivosti na bol. Oni blokiraju sprovođenje nervnih impulsa ne samo u senzornim, već i u
autonomnim i motirnim nervima, zavisno od primenjene doze. Ukoliko se primenjuju u većoj dozi, utoliko biva
zahvaćen sve veći broj Na kanala i bivaju zahvaćena ne samo ona najosetljivija nervna vlakna, već bivaju
praktično zahvaćena sva nervna vlakna. Zavisno od primenjene doze biće zahvaćena i različita nervna vlakna.
Najosetljivija na dejstvo anestetika su ona mala nemijelinizirana nervna vlakna i slabo mijelinizirrana nervna
vlakna, pa potom anestezija zahvata debela mijelinizirana nervna vlakna. Iz tih razloga, posle primene lokalnih
anestetika, najpre se gubi osećaj za bol i za toplotu, dok osećaj dodira, propriocepcija i tonus skeletnih mišića
ostaju očuvani ako se lokalni anestetik nije predozirao. Nama je cilj da lokalnom anestezijom postignemo samo
neosetljivost na bol.
Oporavak ide obrnutim redom kao i kod miorelaksanasa prva se oporavljaju najmanje osetljiva vlakna, a ova koja
su najosetljivija ona se poslednja oporavljaju.
slika nervnih vlakana

Podsećanje na tipove nervnih vlakana: Imamo A vlakna, B vlakna i C vlakna. Ova vlakna se razlikuju pre svega
po svojoj anatomskoj-histološkoj građi. Razlikuju se po promeru, po tome da li imaju ili nemaju mijelinski
omotač. Razlikuje se dakle po vrsti i za šta služe.
Lokalni anestetici najpre zahvataju C vlakna – to su ta tzv. senzorna vlakna i kao posledica njihovog dejstva gubi
se osećaj za bol i za toplotu. C vlakna i Aδ bivaju zahvaćena prva. Potom bivaju zahvaćena A vlakna od kojih su
neka senzorna i somatska motorna vlakna, pa posle gubitka osećaja za bol i toplotu gubi se propiocepcija, nastaje
relaksacija skeletnih mišića i na kraju, kada budu zahvaćena i ova B vlakna, dolazi do gašenja vegetativnih
funkcija. Ali mi želimo da nam lokalni anestetik deluje tako što će samo ugasiti osećaj za bol. Zavisno od doze,
oni mogu da deluju praktično na sva nervna vlakna.
slika: podsećanje kako izgleda nerv

slika: podsećanje kako se nervni impuls širi u debelim mijeliniziranim nervnim vlaknima – Širi se skokovito, tako
što skače sa jednog na drugi Renvierov čvor i za blokadu širenja impulsa kod ovih debelih mijeliniziranih nervnih
vlakana lokalnim anesteticima, dovoljno je da bude blokirano sprovođenje impulsa u 2 ili 3 ova Renvierova
čvorića.
Kako deluju lokalni anestetici? Kažemo da su oni stabilizatori ćelijske membrane. Znači oni blokiraju stvaranje i
širenje akcionog potencijala tako što se vezuju za Na kanale i sprečavaju ulazak Na u ćeliju. Sa povećanjem
koncentracije lokalnog anestetika, vezuju se za sve veći i veći broj Na kanala. Mi kažemo da je dejstvo lokalnih
anestetika voltažno zavisno i vremenski zavisno.
Ovi Na kanali se mogu naći u 3 različita stanja: u stanju mirovanja, stanju aktivacije i stanju inaktivacije. U kom
stanju je Na kanal, zavisi od potencijala membrane i to dovodi do toga da ova vratanca otvaraju ili zatvaraju Na
kanal. Na kanal nije podjednako osetljiv u svim ovim stanjima. Najosetljiviji je na lokalne anestetike kada je u
aktiviranom stanju, a manje je osetljiv kada je u stanju mirovanja i u neaktivnom stanju i zato kažemo da je
dejstvo lokalnih anestetika zavisno od upotrebe Na kanala odnosno od stanja u kome se nalaze, a i da je voltažno
zavisno, odnosno zavisi od membranskog potencijala u kojoj je potencijalnoj membrani. Što je membrana
negativnija to je izraženije dejstvo lokalnih anestetika.
Prema hemijskoj strukturi oni se dele na estre i amide, a prema trajanju dejstva dele se na – kratkodelujuće,
srednjedelujuće i dugodelujuće.
Predstavnici LOKALNIH ANESTETIKA
ESTRI AMIDI
kokain lidokain
prokain bupivakain
hlorprokain mepivakain
tetrakain etidokain
benzokain prilokain
ropivakain
artikain

Važno je znati da su estri kratkodelujući – na primer hlorprokain i tetrakain su kratkodelujući lokalni anestetici.
Brzo se razlažu pod dejstvom esteraza i njihovo dejstvo kratko traje.
Amidi imaju duže dejstvo. Oni se metabolišu u jetri dejstvom enzima CYP 450.
Kada se da lokalni anestetik treba sačekati nekih 10-ak minuta dok on ne ispolji svoje dejstvo. Ako smo nekada
vadili zub kod zubara sa lokalnim anestetikom onda smo primetili da nam on da lokalnu anesteziju pa sačeka
nekih 10 minuta da se postigne neosetljivost i onda vadi zub.
Dejstvo estarskih lokalnih anetetika traje kraće, oko 45 minuta jer ih razlažu esteraze iz krvne plazme, dok dejstvo
amidnih lokalnih anestetika traje duže, sat, sat i po pošto se oni razlažu u jetri. Za to vreme se može obaviti kraća
hirurška intervencija. Znači ako je potrebno obaviti neku kraću hiruršku intervenciju koja je lokalizovana nema
potrebe da se to radi u opštoj anesteziji kada se može uraditi i lokalnom anestezijom.
Zavisno od načina i mesta primene lokalniha anestetika, postoje različite vrste lokalnih anestezija: površinska,
infiltraciona, blok anestezija, spinalna i epiduralna.
Kod površinske anetezije lek se primenjuje na površinu, recimo sluznice. Kod infiltracijske inicira se kroz kožu i
potkožno tkivo tako da se dejstvom anestetika obuhvati inervaciono područje jednog nerva. Kod blok anestezije
cilja se na sam nerv, prekida se sprovođenje impulsa kroz nerv. Kod epiduralne anestetik se ubrizga u epiduralni
prostor, a kod subarahidalne u subarahidalni prostor.
 Površinska anestezija podrazumeva primenu anestetika u vidu kapi, recimo na površinu rožnjače, korneje
pri vađenju stranog tela iz oka, ili na površinu sluznice ove koja se nalazi oko oka, zatim na površinu
sluznice usta, ždrela u vidu sprej aili premaza recimo kod vađenja krajnika i slično. Anestetik se
primenjuje samo na tu jednu lokalizovanu površinu jer ako se primenjuje na veću površinu može doći do
njegove resporpcije i povećava se rizik od sistemske toksičnosti.

 Kod infiltracione anestezije putem igle lokalni anestetik se ubrizgava u tkivo određene anatomske regije,
dakle kroz kožu i u potkožno tkivo određene antomske regjije i na ovaj način postiže se anestezija manjih
površina koja je potrebna za operaciju recimo slepog creva, kod vađenja maksilarnog zuba, i slično. Pošto
ako se anestetik resorbuje sa mesta primene postoji rizik od njegove sistemske toksičnosti, on se
kombinuje sa vazokonstriktorima kao što je adrenalin, felipresin i slično , kako bi se lokalizovalo dejstvo
lokalnog anestetika. Samim tim se smanjuje potrebna doza anestetika i smanjuje se rizik od njegove
resorpcije i nastanka sistemske toksičnosti. Važno je napomenuti da se vazokonstriktori ne smeju koristiti
na određenim delovima tela kao što je recimo na ekstremitetima tj kod prstiju jer može doći do ishemije,
ne smeju se upotrebiti na nosu, vulvu, penisu itd (tu se primenjuju samo lokalni anestetici bez
vazokonstriktora jer može doći do ishemije). slike – primeri infiltracione anestezije kod slepog creva i
kod vađenja zuba
 Blok anestezija podrazumeva da se anestetik primenjuje u neposerednu blizinu nerva ili nervnog
pleksusa, na primer za vađenje zuba koga inerviše nervus mandibularis, blok anestezija brahijalnog
pleksusa koji inerviše ruku. Time se postiže anestezija čitavog predela koji taj nerv ili nervni pleksus
inerviše. Na primer stomatolozi kada primenjuju blok anesteziju oni obično sređuju celu tu stranu ili vade
2 zuba i slično. Ovde je potrebno primeniti manje anestetika nego kod infiltracione anestezije. Ovde se
mogu u rastvorima anestetika dati lokalni anestetici.

 Poseban vid lokalne anestezije je spinalna anestezija. Radi se o anesteziji kada se anestetik ubrizgava u
cerebro-spinalnu tečnost i to se ubrizgava u nivou drugog lumbalnog pršljena L-2. Na taj način se postiže
operacija u donjem delu trbuha, donjim ekstremitetima itd. Međutim da bi se postigla anestezija u donjem
delu tela neophodno je da se pacijent nađe u takvom položaju da mu je glava i trup niži u odnosu donji
deo tela i noge, zbog specifične težine likvora i tog potrebnog efekta da anestetik izazove anesteziju u
donjem delu tela. Ovaj vid anestezije se koristi kod carskog reza, kod operacije prostate itd.

 Epiduralna anestezija se koristi kod bezbolnog porođaja i kod nekih intervencija u donjem delu tela. Ovde
se anestetik ubrizgava u epiduralni prostor. Kao neželjeno dejstvo može se javiti depresija disanja ploda.
Kod epiduralne anestezije se gube porođajne kontrakcije – sposobnost majke da kontrakcijama uterusa
potiskuje svoj plod ( u američkim filmovi kada joj viču “push, push, push” i onda se ona napinje i gura
plod kroz porođajni kanal). Ovo su “porođajne muke” – ima bola, veoma bolno. Primenom epiduralne
anestezije smanjuju se porođajni bolovi ali se gubi sposobnost materičnih kontrakcija, tako da ne može da
se žena porodi spontano već mora da se plod izvuče vakumom. E da bi to bilo moguće, da se plod izvuče
vakumom, vrlo je važno da plod ima pravilan položaj jer ne može ako je beba krenula nogicama napolje,
ne mogu vakumom da porode ženu. Samo kada je položaj takav da ono ide glavom kroz porođajni kanal i
onda akušerka stavi vakum i povuče bebu iz porođajnog kanala. Kao neželjeno dejstvo mogu nastati
podlivi u tom predelu i slično. A kod majke se , kao posledica epiduralne anetezije, kao neželjeno dejstvo
može javiti retencija urina – otežano je mokrenje.
  Imamo jednu posebnu vrstu anestezije, a to je regionalna anestezija – ona se korsiti za kratke hirurške
procedure, procedure koje traju do 60-ak minuta kada je potrebno izvršiti intervenciju na recimo gornjim
ili donjim ekstremitetima (rukama i nogama) i postiže se davanjem intravenske anestezije u sam
ekstremitet tako što se stavi poveska, izoluje se na primer gornji deo ekstremiteta, da se intravenski
anestetik i postiže se samo anestezija u recimo donjem delu ruke ili noge. Na primer ako se vrši neka
operacija na šaci ili slično onda se korsiti ta intravenska regionalna anestezija.
Gde se sve klinički primenjuju lokalni anestetici? (to nema u praktikumu)
Pored izazivanja lokalne anestezije koriste se i za izazivanje regionalne anestezije, zatim koriste se za tretman
pacijenata koji imaju neuropatski bol, kod pacijenata koji imaju hroničan bol kao adjuvansi (to su supstance
koje se dodaju nekoj drugoj supstanci pa menjaju njihovo svojstvo). Kao adjuvansi se koriste u kombinaciji sa
tricikličnim antidepresivima i antikonvulzivima, recimo amitriptilin, karbamazepin ako primena ovih lekova
nije dovela do smanjenja bola.

Neželjena dejstva
Ako se daju u većoj dozi mogu delovati direktno toksično na sam nerv, ali pored toga mogu ako se resorbuju
da pokažu sistemsku toksičnost. I kao posledica njihovih sistemskih dejstava javljaju se dejstva lokalnih
anestetika na KVS i CNS. Lokalni anestetici se inače mogu koristiti i kao antiaritmici, ali ovde njihovo
dejstvo na srce, bilo da je antiaritmijsko ili da izazivaju aritmije je neželjeno dejstvo jer smo mi hteli da oni
samo deluju lokalno anestetičku. Pored toga smanjuju kontraktilnost miokarda jer i oni deluju na Na i K
pumpu kao i kardiotonični glikozidi, ali suprotno od kardiotoničnih glikozida izaivaju vazodilataciju i
hipotenziju. Jedini izuzetak je kokain. Kokain je jako dobar lokalni anestetik ali zbog mogućnosti nastanka
zavisnosti on je praktično u potpunosti napušten. Može da se koristi lidokain , može da se koristi nešto
ograničeno u oftamologiji, ali uglavnom je napušten. Na CNS mogu da deluju ako se resorbuju. U početku
izazivaju ekscitaciju a zatim izazivaju depresiju (to se videlo na vežbama prilikom davanja anestetika mišu 
- on se u pčetku ponaša ekscitirano, skakuće, nemiran je i slično, a onda nastaje depresija).
Što se tiče alergijskih reakcija, alergijske reakcije mogu dati anestetici estarskog tipa, dok anestetici amidnog
tipa ne daju alergijske reakcije, pošto ovi estarski anestetici se metabolišu do nekih metabolite koji izazivaju
alergijske reakcije. Ne postoji ukrštena alergijska reakcija tako da na primer kod pacijenata koji reaguju na
primer na estarski tip lokalnih anestetika mogu se bez problema dati anetetici amidnog tipa.
Kontraindikovani su kod alergija, ako postoji infekcija zato što inficirano tkivo ima kiseliji pH, pa samim tim
anestetici, koji su slabe baze, će biti više u jonizovanom obliku i mnogo će se lakše resorbovati sa tog mesta i
doći će do sistemske toksičnosti.Onda kod pacijenata kod kojih postoji poremećaj sprovodljivosti u srcu ne
sme da se koriste, kod srčane dekompenzacije i mijastenije gravis.
Zavisno od mesta i načina aplikacije lokalnog anestetika (LA)
POVRŠINSKA
na površinu sluznice oka, usta, ždrela, laringsa, traheje, uretre i površinu korneje.
u vidu kapi, spreja, ili se sluzokoža premazuje rastvorom LA.
INFILTRACIONA
u tkivo određene anatomske regije.
kod operacije slepog creva, vađenja maksilarnog zuba.
BLOK ANESTEZIJA
u neposrednu blizinu nerva (npr. blokada mandibularnog nerva u stomatologiji) ili nervnog pleksusa.
SPINALNA
u subarahnoidalni prostor ispod završetka kičmene moždine (II lumbalni pršljen).
anestezija u donjim delovima tela (gluteus, polni organi, ekstremiteti).
EPIDURALNA
u epiduralni prostor, kroz kaudalni kanal ili intervertebralne prostore (između pršljenova).