Föreläsning 1 – Farmakodynamik I

1. sambandet mellan exponering för läkemedel och effektintensitet

2. tidsförloppet för läkemedelseffekter

Farmakologi: läkemedels verkningsmekanismer

3 huvudprinciper:

1. Läkemedlet påverkar en receptor (vanligast)

2. Läkemedlet påverkar aktiviteten av ett enzym (vanligast)
3. Läkemedlet påverkar DNA/transkription

Receptorpåverkan

Agonist: Läkemedelsmolekylen är strukturlik en kroppsegen ligand som normalt binder till

och aktiverar receptorn. Agonisten kan själv aktivera receptorn.

Exempel: morfin liknar endorfiner.

Anaestesia (EKG) och ketamin

y-axeln: Effekt

x-axeln: Plasmakoncentrationen av ketamin

I det här fallet ökar effekten med ökande plasmakoncentration tills att maxeffekten uppnås,
dvs. när alla receptorer aktiveras, även reservreceptorerna.

Detta är koncentration-effekt sambandet av ketaminens två enantiomerer. Olika stereo

isotyper av samma molekyl kan ge upphov till olika grader av effekt. S-enantiomeren av
ketamin ger högre effekt än R-enantiomeren.
Tvingad expiratorisk volym (FEV1) ökar med ß1-receptoragonist terbutalin

y-axeln: Inandningsvolymen

x-axeln: Plasmakoncentrationen av terbutalin

Bilden illustrerar terbutalins effekt på lungfunktionen. Detta är den volym man andas in under
1 sekund. Ju högre koncentration av terbutalin i plasma desto högre grad av effekt som
uppnås till ett maximum.

1. Receptorpåverkan

Antagonist: Läkemedelsmolekylen är strukturlik en kroppsegen ligand som normalt binder

till och aktiverar receptorn. Antagonisten kan binda till och blockera receptorn.

Exempel: blodtrycksänkande medel som metoprolol (ß-receptorblockerare).

∆HR och propranolol

y-axeln: % minskning i hjärtfrekvens

x-axeln: Obundet koncentration

Ju högre koncentration av propanolol desto fler receptorer som blockeras. Detta medför att
effekten av minskning i hjärtfrekvensen ökar.
1. Receptorpåverkan

Antagonister kan även användas som antidot

Antidot = motgift, strukturlika som kan blockerar en receptor

Exempel: naloxon är antagonisten medan morfin är agonisten. Morfin ger

andningsförlamning, därför förhindras andningsdepressionen mha naloxon.

2. Enzympåverkan

“Active site”

Enzympåverkan ger nästan alltid en inhibitorisk (blockerande) effekt.

Enzymer omvandlar en molekyl till en annan och genom att blockera enzymet så blockeras
omvandlingen (metabolismen).

Exempel: omeprazol (Losec)

3. Påverkan av DNA

Läkemedlet fördelas i blod och vävnader

Dos → Koncentration → Effekt

Dos-response samband (exponering och effektsamband)

(MED) Lägsta effektiva dosen = lägsta effekt av intresse, dvs. lägsta koncentrationen man
behöver av en substans för att uppnå önskad effekt. Lägsta effekten av endpoint. En effekt
behöver ligga ovanför enpointen för att man ska få någon effekt
Koncentration relaterar bättre mot effekt

Dos → Koncentration → Effekt

Samband plasmakoncentration och effekt

Substansen kan binda till blodkroppar eller till plasmaprotein. Om substansen binder till
blodet eller plasmaprotein kan det bli svårt att bestämma samband mellan koncentration i
blodplasma och effekt.

Blod (vänster), kapillärvägg (mitten) och cell på vävnad (höger)

Biofas = vattenmiljö i närheten av receptorerna

En substans kommer från blodet igenom kapillärväggen in mot receptorer på vävnader.

Substansen binder till receptorer på vävnader och ju högre koncentration av en substans som
finns i närheten av receptorerna desto högre är chansen att substansen binder till receptorn och
utgör effekt.

Blod → Kapillärvägg → Biofas → Cell

Vid jämvikt är koncentrationen av läkemedel i biofasen och i blodet identiska. Detta kan leda
till att vi kan mäta halten av läkemedel i blodet och på så sätt få en uppfattning av halten
läkemedel i närheten av receptorn (biofas).

Vilken koncentration skall upprätthållas?

MEC = Lägsta effektiva koncentration – lägsta inhibitoriska koncentration

Egeneffekt & potens

Intrinsic activity (egen effekt) = hur hög effekten kan maximalt bli

Den maximala effekten uttrycks ibland som substansen egen effekt. Ex. ketamin har två
enantiomerer vilka har olika maximal effekt trots att det är samma molekyl.

Vid vilka koncentrationer som effekten uppnås beror på hur potent substansen är. Potensen
kan anges på olika sätt, ex. genom koncentrationsvärde:

EC50 = Den koncentration som ger 50 % av maximal effekt

EC10 = Den koncentration som ger 10 % av maximal effekt

Effektintensitet vs koncentration

Effekt och koncentrationssamband delas in i 3 regioner

Modelleringseffektintensitet vs koncentration

Region 1: Rätlinjigt samband - effekten ökar linjärt med koncentration.

Effektens intensitet (styrka) är produktion av en koncentration

Region 3: Här är effekten är maximal = effektens intensitet

Effektintensitet vs koncentration (log skala)

Region 2: Logaritmerad samband. Effektens intensitet (styrka) ökar med logaritmen för
koncentration. Detta sker vid punkten från 20-80 % av maximal effekt.

Om man logaritmerar x-axeln (koncentrationen) uppstår en lång linjär ökning i effekt med
stigande koncentration

Modelleringseffektintensitet vs koncentration

Om man ska jämföra två substanser med samma potens, är det en fördel eller en nackdel att
ha ett högt värde på lutningen?

Nackdel i de flesta fall

Vänster: ∆HR efter propranolol (linjär koncentrationsaxel)

Höger: ∆HR efter propranolol (logaritmerad koncentrationsaxel). Det är från samma data som
den vänstra figuren men i det här fallet sker linjär ökning av effekt vilket inträffar vid 20-80
% av maximal effekt

Alla regioner: Emax-modell

Detta är ett uttryck som används för alla regioner

Emax-modell med baslinje (E0)

Vid koncentrationen = 0 är effekten = 0 och detta är det normala

Men i vissa fall utgår vi ifrån ett basvärde, dvs. vi har ett värde från början som vi utfår ifrån.
Exempelvis är blodtrycket inte 0 utan vi har ett visst värde på blodtryck från början.
Sigmoid Emax-model (“Hill eqn”)

Gamma (g) = slope (sigmoidicity) factor

Dessa tre kurvor har samma Emax och EC50 värde om man följer dem längre fram. Det enda
som skiljer dem är gamma värdet.

Gamma = ingen biologisk tolkning

Om man får en väldigt brant uppgång (effekt) i början med stigande koncentration måste
gamma vara ett annat värde än 1 för att beskriva observationerna.

Sigmoid Emax-model (log scale)

I det här fallet är koncentrationen logaritmerad och dessa kommer också uppnå samma Emax.

I det här fallet är det lättare att se att den röda linjen har en brantare lutning än den gröna
High slope: good or bad?

Är det bra med en brant eller en flack (rak) lutning?

Detta gäller 20-80 % av maximal effekt.

Individuell variabilitet:

Flack koncentration (grön):

 Här kan det uppstå större variationer i koncentrationen utan att effekten påverkas
mycket.
 Ett sådant läkemedel skulle vara ”snällare” och dessa är att föredra.
 Eliminationsförmågan som är olika för olika individer kommer inte spela en stor roll
eftersom alla individer kommer nästan att uppnå samma effekt.
 Detta är i normalt fall det bästa.

Brant lutning (röd):

 En liten förändring/skillnad i koncentration leder till en stor skillnad i effekt.

 Här har man ett snävare koncentrationsintervall för att få önskad effekt.
 Stora variationer i koncentration är inte tillåtet.
 Dessa läkemedel är svårdoserade.
 Här kan små skillnader leda till att en individ får en otillräcklig effekt och att en annan
individ får en för hög effekt.

Vid användning av antibiotika vill man uppnå full effekt, eller ingen effekt alls, för att om
man ligger i ett ”mellan intervall” så kan bakterier utveckla resistens. Om man ex. enbart får
50 % effekt så har endast 50 % av bakterierna dött och de andra har utvecklat resistens.
Melagatran vs warfarin

Bilden illustrerar exponering-effekt samband

y-axeln: Trombos storlek

x-axeln: Koncentrationen av olika läkemedel. Här har man jämfört andra substanser med
warfarin.

Warfarin: Warfarins kurva är extremt brant jämfört med de andra. En liten skillnad i dos ger
alltså en kraftig förändring i effekt. Warfarin har alltså ett enormt brant exponering-effekt
samband vilket leder till att den är ett väldigt svårdoserad läkemedel. Antingen har man ingen
effekt alls, eller så riskerar man en stor inre blödning därför är warfarin en substans som
orsakar flest dödsfall i Sverige. Detta är också en anledning till varför listan med interaktioner
med warfarin är så lång. Snävt koncentration-effekt samband. Man kan fortfarande ställa in en
individuell dos baserad på effekten hos individen som man mäter under behandling.

Inogatran: Dosen kan variera ganska mycket utan att effekten påverkas särskilt mycket,
effekten påverkas men inte lika mycket som warfarin.
“Graderad” vs. “quantal response”

Exponering ges ofta i form av plasmakoncentration. Effekterna kan däremot variera beroende
på vad man mäter, därför kan skalorna av effekt vara annorlunda. Ex. storleken på diametern
av en blodpropp som kan minska med ökande koncentration av läkemedel.

 Graderade effekter (alla effekter som kan mätas mha en graderad skala) ex:
⁃ ∆ blodtryck (mmHg) – förändrig i blodtryck
⁃ ∆ blodfetter (µM) – förändring i blodfetter
⁃ Tid till återfall/regression (månader) – hur lång tid det tar till återfall
 “Allt-eller-intet” effekter (dikotoma) – enbart två möjliga utfall
⁃ Förbättrad/oförändrad
⁃ Frisk/sjuk
⁃ Levande/död
⁃ Smärta/ingen smärta

Graderad respons

I det här fallet är det propanolols inverkan i sänkning av hjärtfrekvensen som mäts. Detta är
en kontinuerlig variabel (graderad effekt).

Quantal response - dikotoma

I det här fallet är det en dos av lidokain som är avsatt mot effekt. Här finns endast två möjliga
utfall. Koncentration-effekt sambandet är ganska brant där endast en liten förändring i dos
leder till att man inte får någon effekt, eller så har man 100 % effekt. Även i det här fallet
finns möjligheten att studera olika doser tills man uppnår önskad effekt.
Quantal, dikotoma effekter

Varje punkt (fylld symbol) representerar ett enda djur som fick poäng antingen som bedövad
eller vaken.

Här studeras olika doser av isofluran som man har gett till råttor. Råttorna kommer antingen
somna eller inte.

0: Här är alla råttor vakna trots att de har fått en viss dos av läkemedlet

1: Här är alla råttorna sövda eftersom de har fått en annan dos av läkemedlet

I låga doser är många råttor vakna men ju högre dos desto fler råttor som somnar. Genom
detta kan man få fram Emax och även EC50. Vid Emax somnar alla råttor.

Selektivitet

Läkemedel är designat till att interagera med ett enzym eller en receptor för att få en önskad
effekt. Samma molekyl kan även passa andra receptorer och påverka dem. Därför kan man få
oönskade effekter av ett läkemedel.
Vilken koncentration skall upprätthållas

(MED) Lägsta effektiva dosen = lägsta effekt av intresse, dvs. lägsta koncentrationen man
behöver av en substans för att uppnå önskad effekt. Lägsta effekten av endpoint. En effekt
behöver ligga ovanför enpointen för att man ska få någon effekt

(MSC) Maximum safe concentration = maximala säkra koncentrationen. Detta beror på hur
mycket biverkningar man tolererar. Nivån på hur mycket biverkningar som man tolererar är
subjektivt. Om biverkningarna är allvarliga och orsakar skador så sänker man dosen. Om man
däremot inte får allvarliga biverkningar så kan man istället höja dosen. Den subjektiva nivån
beror på arten av biverkningar.

Hur mycket sidoeffekter kan man tolerera?

Detta beror från person till person.

Från koncentrationssidan (x-axeln):

Svart kurva: Detta är den önskade effekten.

Röd kurva: Detta är biverkningar.

Terapeutisk koncentrationsintervall (terapeutiskt fönster): Koncentrationer som är

ovanför MEC men under MSC för att få önskad effekt och samtidigt undvika allvarliga
biverkningar (gröna intervallet).

Om den röda linjen förskjuts åt vänster blir det terapeutiska koncentrationsintervallet snävt
eftersom detta innebär att substansen påverkar andra receptorer som man inte vill att de ska
påverka och då får man allvarliga biverkningar.

Om den röda linjen förskjuts åt höger är substansen atoxisk, som penicillin, dvs. vilka doser
som helst kan ställas utan att vi påverkas och utan att vi får allvarliga biverkningar.
“Utility curve” (användbarhetskurvan)

Blå kurva minus röd kurva = grön kurva vilket är användbarhetskurvan som anger när man
får ut mest effekt av läkemedel med minst risk för biverkningar. När den gröna kurvan når sin
topp uppnås så god effekt som möjligt utan att biverkningar blir allvarliga.

Terapeutiskt koncentrationsintervall

Exponering (ex. plasmakoncentration)

Dessa är definierade gränser för det terapeutiska koncentrationsintervallet

Ex. epilepsi läkemedel fenotril:

MEC = 10 mg/L, man vill inte ha mindre koncentration än detta annars uppnås inte effekten

MSC = 20 mg/L, man vill inte överskriva den mängden annars ökar risken för biverkningar

Detta är ett exempel på ett läkemedel med ett snävt koncentrationsintervall som är 2 faldigt.
Vissa individer kanske inte får någon effekt av 9,8 mg och vissa kanske inte får några
biverkningar även över 30 mg.
Chose the best drug!

Dessa är tre substanser

MEC = minsta effektiva koncentration

MSC = maximum safe concentration

Alla dessa substanser har faktor 2 (2 faldiga) därför är alla likvärdiga pga. lika mycket
skillnad mellan MEC och MSC hos alla.

Terapeutisk index

Förhållandet mellan EC50 för toxisk effekt och EC50 för önskad effekt. Om värdena ligger
långt ifrån varandra indikerar detta ett brett terapeutiskt intervall. Detta beror dock också på
utseendet och lutningen i respektive samband.

Ett läkemedel med högt terapeutiskt index är relativt säkert och ett läkemedel med lågt
index kan behöva övervakas för att säkerställa läkemedlets effekt och att dosen inte ger ett
toxiskt svar.

Terapeutisk index är inte det bästa måttet för terapeutisk intervall eftersom den inte tar hänsyn
till formen till respektive kurva.

Pills are useful against ills and against too many pill