2008-09-01

FARMAKOLOGI
Kap 1-2.4

Farmakon = läkemedel
Logos = lära

En kemisk förening som vid utvärtes eller invärtes tillförsel kan lindra eller bota sjukdomen
Drog = råämne från naturen
Farmakologi har önskade effekter (klinisk, veterinär, fysiologisk, biokemisk & molekylär f.),
toxikologi har oönskade effekter.

Läkemedel och organismerna

Farmakokinetik  läkemedlet
Farmakodynamik  läkemedlets effekter

Faktorer som styr farmakokinetik

Fysikalisk-kemiska faktorer
Cellmembran kan bilda biologiska barriärer:
1) huden, 2) magtarmkanalen, 3) blodhjärnbarriären & 4) placentan

pH – syra/bas
Läkemedlets fettlöslighet

Olika läkemedelsformer:
Peroralt/Per os = via munnen
Parenteralt = vid sidan om tarmen dvs utan att passera tarmen (allt förutom peroralt och rektalt)
Subkutant = under huden
Intramuskulärt = i muskeln
Intravenöst = i venen
Perkutant = direkt på huden (fettlösliga kan passera, därför krämer är feta)

1:a passagemetabolism  rektalt, inhalering

Clearance = mått på den hypotetiska plasmavolym som är helt befriad från en viss substans per
tidsenhet när blodet passerar exv. en njure under sin cirkulation i kroppen

Uppladdningsdos = en större dos före steady state

Läkemedlets elimination:
Utsöndring sker via njurarna (njurglomeruli), lungorna, gallan, bröstmjölken och
huden/naglarna/håret.

Autacoider = lokala signalsubstanser (hormoner, neurotransmittorer), har därmed en parakrin

effekt

Endogena signalsubstanser binder till fysiologiska receptorer och ger effekt

Läkemedel binder till farmakologiska receptorer och ger effekt
Receptorreserv = receptorer som finns över och som inte behöver vara ockuperade för att uppnå
en maxrespons

Farmakokinetik:
Beskriver läkemedlens öde i organismen och omfattar absorption, distribution, biotransformation
och utsöndring. Tillsammans med den tillförda dosen avgörs läkemedlets koncentration på olika
ställen i organismen, vilket är något som har betydelse för styrkan och durationen för
läkemedlets effekt efter dess tillförsel.

Farmakodynamik:
Omfattar studier av läkemedelseffekter och de bakomliggande mekanismer som ansvarar för
uppkomsten av dessa effekter.

Biofarmaci:
Behandlar den farmaceutiska beredningens betydelse för den terapeutiska effekten.

För att ett LM ska kunna utöva sin effekt är det inte bara mängden som tillförs som spelar roll
utan även hastigheten och effektiviteten som medlet absorberas från administrationsstället, den
hastighet varmed det distribueras till de olika delarna av kroppen, dess bindning till olika
proteiner och cellkomponenter samt dess biotransformation och utsöndring. Se fig. 2:1.

Fysikalisk-kemiska faktorer påverkar LM:s passage över biologiska barriärer

Absorption och distribution kräver att medlet passerar över de celler som skiljer olika delar av
kroppen. Vid absorption i tarmen ska LM först passera genom cellerna i tarmslemhinnan, sedan
genom cellerna i väggen på blodkärlen som ligger i anslutning. Först då kan LM komma ut i
blodet för att distribueras runt i kroppen. Viktigaste barriären vid passage är cellmembraner. Det
beror på att cellmembran, liksom alla biologiska membran, är uppbyggda av lipider som ofta har
svårt att släppa igenom LM.
Egenskaper som påverkar passagen är LM:s molekylstorlek och form, dess löslighet vid
absorptionsstället, dess joniseringsgrad och fettlösligheten av LM:s joniserade och ojoniserade
former. I de flesta fall sker passagen av LM passivt, LM passerar membran genom diffusion där
hastigheten bestäms av membranets genomsläpplighet för ämnet samt skillnaden av ämnets
koncentration mellan membranets båda sidor. Men för att diffusionen ens ska kunna ske måste ju
membranet vara genomsläppligt för ämnet. För ganska ogenomsläppliga LM kan transport ske
genom aktiva processer via speciella transportproteiner som i allmänhet uppvisar stor
specificitet.

Ett annat sätt för LM att passera är genom mellanrum mellan cellerna i speciella cellager som
kan ses i njurglomeruli och blodkärlens endotelcellager. Passagen kan tillåtas för ganska stora
molekyler oavsett om de är lipofila eller hydrofila, men inte för proteiner. Men många vävnader
tillåter inte detta utan fungerar som effektiva barriärer, exempelvis blodhjärnbarriären och
moderkakan.

pH har en viktig betydelse för LM:s diffusion över cellmembran

De flesta LM är svaga syror och baser. De kan föreligga i laddad och oladdad form i en
vattenlösning. Oladdade är betydligt mer lipidlösliga och kan diffundera över cellmembranet
medan de andra i de flesta fall inte förmår göra det. Dock kan joniseringsgraden ändras mha pH.
Diffusionen av LM kommer därför vara pH-beroende. En svag syra har en minskad
joniseringsgrad vid lågt pH och kommer att kunna passera ett biologiskt membran bättre vid lågt
pH än vid högt – så en svag bas passerar sämre i sur miljö än i alkalisk.

På vissa ställen kan det föreligga en skillnad i kroppsvätskornas pH invid den barriär som LM
ska passera som pH-gradienten mellan magsäcken och blodbanan. Magsaften har ett pH på 1,4
och blod 7,4. Ett LM som är en svag syra kommer då at finnas mer ojoniserad form vid
magsaftens pH än vid blodets. Den svaga syran kan då lätt passera magslemhinnan. När den
kommer in i blodbanan förlorar den i viss utsträckning sin vätejon och blir joniserad. Den
joniserade formen har svårt att passera över biologiska membran och diffusionen tillbaka till
magsäcken kommer då att begränsas. Den drivande kraften blir då från magsäcken till
blodbanan. En svag syra kommer därför lättare tas upp från magsäcken än i tarmkanalen som har
högre pH, och baser kommer lättare absorberas från tarmen än magsäcken. Mekanismen har
också betydelse för eliminationen av LM via njurarna eftersom urin-pH kan variera avsevärt.

Vattenlösligheten ökar om en svag syra förlorar en proton och en svag bas erhåller en proton.
Fettlösligheten bestäms däremot av LM:s kemiska struktur. Graden av lipofilicitet anges som
delningskoefficient som talar om hur mycket av ämnet som löser sig i vatten resp. olja.
Delningskoeff. på 4 betyder att LM finns i 4 ggr högre koncentration i oljefasen än i vattenfasen
efter att man blandat faserna väl och låtit dem separera.
De mest fettlösliga LM kan ansamlas i vår fettvävnad och påverka LM:s farmakokinetik, dvs
kroppens påverkan på LM över tid.

Plasmaproteiner har ofta stor förmåga att binda LM. Ett av de viktigaste är albumin som har flera
olika ställen på sin yta som kan binda basiska och sura LM. Bindningen gör att den fria LM-
koncentrationen i blodplasma ofta är mycket lägre än totala LM-koncentrationen och spelar roll
för LM:s distribution och elimination. En hög plasmaproteinbindning medför att mycket av LM
stannar kvar i blodbanan och finns där lagrat som i en reservoar. Då den proteinbundna delen
inte kan urskiljas i njuren kommer en hög plasmaproteinbindning att förlänga LM:s
halveringstid.

LM kan tillföras organismen på olika sätt

Administrationssättet har stor betydelse för LM:s absorption och biotransformation. LM som tas
upp från magsäcken måste först passeras magslemhinnan och via portådern genom levern där det
löper risk att metaboliseras. Men om LM injiceras intravenöst behöver det varken absorberas
eller passera levern vid första passaget in i blodomloppet (= första passagemetabolism).
Intravenös injektion förväntas därför ge en snabbare distribution och en större mängd
ometaboliserat LM kommer att nå organismen.

Vid peroral administration löses LM i magtarmkanalen och kan antingen tas upp i magsäcken
eller längre ner, beroende på om det är en svag syra eller bas. Men passagen i magsäcken är dock
svårare eftersom den har en skyddande barriär. Tarmen däremot har som främsta uppgift att
absorbera näringsämnen, absorptionshastigheten för de flesta LM är därför mycket högre i
tarmen än i magsäcken. En svag syra som föreligger i ojoniserad form kommer därför oftast tas
upp i tarmen. Starka baser och syror absorberas dåligt i tarmkanalen.

I vissa fall är det önskvärt att LM inte absorberas från magtarmkanalen. Antibiotika som inte
absorberas kan användas för att minska bakteriehalten i tarminnehållet så att infektionsrisken
minskar vid tarmoperation. Fördelen är att ev. systembieffekter undviks.
Det finns faktorer som påverkar ett läkemedels upptag från magtarmkanalen: pKa, syra eller bas
var några av dem, men även polariteten och storleken, peristaltiken i magtarmkanalen, samtidigt
födointag, beredningen och blodflödet genom magtarmkanalen.
Normalt absorberas ¾ av LM per os inom 1-3 h men faktorer som peristaltiken spelar stor roll.
Peristaltiken kan bromsas när man t ex tar vissa LM för behandling vid sjukdomstillstånd, vilket
leder till en förlångsammad passage till tarmkanalen och därmed en långsammare absorption.
Om LM tas tillsammans med föda sker absorptionen oftast långsammare men undantag finns och
kan t o m snabba på absorptionen eftersom blodflödet ökar.

Fördelen med sublingual administration är att man slipper första passagemetabolism men för
en god absorption krävs att LM är fettlösligt.

Rektal administration har fördelen att LM inte heller genomgår första passagemetabolism och
tillämpas när patienten inte kan ta LM peroralt, t ex pga kräkningar eller när det gäller barn.
Transdermal administration fungerar endast med mycket fettlösliga LM och man undviker
även här första passagemetabolism.
Med topikala administrationen önskas en lokal effekt, ex. på LM är näsdroppar, ögondroppar
m.m. Men absorption av substans kan ske som då kan leda till systemeffekter och biverkningar.
Parenteral administration är exv. injicering av LM, där intravenös administrering (se ovan)
ingår.
För- och nackdelar, se tabell 2.5.

Resoritabletter är avsedda att lösas upp i munhålan.

Infusionsvätska = större mängd vätska som administreras parenteralt.

Farmakokinetik = beskriver kroppens påverkan på LM över tiden

Efter absorption kommer medlet att fördelas till kroppens olika delar för att sen utsöndras, ev.
efter biotransformation. För att beskriva LM:s öde används matematiska formler där k(a) och
k(e) är absorptions- resp. eliminationskonstanten (metabolism och utsöndring). Man delar upp
kroppen i olika fördelningsrum, detta eftersom LM av fett- och vattenlösliga slag fördelas till
speciellt olika ställen i kroppen (exv. fettväven). Med enkompartmentmodellen tänker man sig
att LM fördelas jämt över hela kroppen.
Eliminationshastigheten är proportionell mot LM:s clearance och koncentration.

Biologisk tillgänglighet (BA): avser den mängd tillförd LM som utan att metaboliseras eller
absorberas når blodomloppet efter en peroral tillförsel, och anges i %.
BA efter oral tillförsel beräknas: 100*AUC efter oral dos/AUC efter intravenös dos.
Distributionsvolym V(d) kan variera mycket för olika LM. Variationen beror på att LM kan
distribueras till olika vätskevolymer och att den i varierande grad binder sig till plasmaproteiner
och vävnadskomponenter. Warfarin har hög plasmaproteinbindning vilket förklarar den ringa
V(d):n. Digoxin däremot har en hög V(d) (låg plasmakoncentration) eftersom den binder sig till
vävnadskomponenter.

Det är önskvärt att plasmakoncentrationen hålls inom ett intervall; en för låg konc. ger inte en
tillräcklig terapeutisk effekt, och en för hög riskerar att ge biverkningar. Vid upprepad dosering
av ett LM måste man anpassa dosintervallet till halveringstiden för en jämn
plasmakoncentrationskurva; ju kortare halveringstiden är desto tätare dosintervall krävs. Men ett
tätt doseringsintervall kan ge patienten biverkningar och då kan man använda depåpreparat för
att minska absorptionshastigheten, eller att tillföra kontinuerligt genom infusion. LM kommer att
ansamlas över tiden men efter en tid inträffar jämvikt ”steady state” när mängden tillförd LM
balanseras mot mängden eliminerad, och inträffar när tillförseln är lika hög som dess clearance.

Steadystatekoncentrationen C(ss) = hastighet R/clearance CL

CL = eliminationskonstanten k(el)*distributionsvolymen V(d)

Är absorptionen snabb (vanligt för många LM) inträffas steady state efter ca 5-6 halveringstider.
Vill man nå jämvikt snabbare kan man öka initialdosen (= laddningsdos) men dosen får inte vara
för hög pga biverkningsrisk.

När eliminationshastigheten är proportionell mot koncentrationen lyder den under 1:a ordningens
kinetik (en rät linje om man plottar eliminationsfasen med en logaritmisk skala på Y-axeln),
detta gäller de flesta LM, men för ett fåtal sker eliminationen med en konstant hastighet oavsett
plasmakoncentrationen och lyder under 0:e ordningens kinetik (= mättnadskinetik) och sker de
som elimineras genom metabolism (en rät linje i ett linjärt diagram). Dessa LM är svåra att
dosera eftersom en liten dosökning brukar ge en mycket större plasmakoncentrationökning jmf
med 1:a ordningens och en upprepad dosering kan successivt öka koncentrationen =
ackumulation och då kan biverkningar uppkomma. Mätningar är tvungna att göras och doseras
mycket noggrant och kan inte standardiseras eftersom metabolismen varierar för varje individ.
En mycket lång halveringstid jmf med dosintervallet kan också leda till ackumulation.

LM kan elimineras antingen genom:

Metabolism och omvandling till andra föreningar eller genom utsöndring. Även metaboliterna
ska utsöndras ur kroppen men det finns de som stannar kvar i kroppen för alltid/väldigt länge,
vilka kan ackumuleras och förgifta som DDT, PCB och bly.
Utsöndringen sker via njurarna, lungorna (gasformiga och flyktiga ämnen) och gallsystemet
(från levern till gallan, men då gallan når tarmen finns möjligheten att LM/metaboliter
återabsorberas till systemkretsloppet och kan då igen utsöndras via gallsystemet = enterohepatisk
cirkulation, men i vissa fall kan återabsorptionen i tarmen understiga den mängd som kommer ut
i gallan och nettoförlusten sker då via avföringen).

Eliminationen via njurarna kan ske via 3 olika mekanismer:

1) glomerulär filtration, 2) aktiv tubulär sekretion och 3) passiv diffusion över tubuliepitelet

Glomerulära kapillärnätet tillåter substanser med viss molekylvikt att passera (de flesta LM),
varför de i allmänhet kan passera fritt ut med primärurinen till njurtubuli. Men större måste
brytas ned först. Glomerulära filtrationen eliminerar 20% av den proteinobundna fraktionen av
LM under passagen av blodet genom njurarna. När LM sen når njurtubuli bestäms dess öde av
hur återabsorptionen till blodet sker samt om det kan förpassas till tubulisystemet genom
aktiv/passiv transport.

De flesta LM var som sagt svaga baser eller syror och eftersom de var pH-beroende är
återupptag i njurtubuli också det. Detta kan utnyttjas vid förgiftningar för att eliminera vissa LM.
En svag syras eliminering ökar då urin-pH ökas och en svag bas eliminering ökar då urin-pH
sänks genom att tillföra antingen syra (askorbinsyra) eller bas (bikarbonat).

Läkemedelsmetabolism = är omvandling av LM i organismen. Metabolismen förändrar den

kemiska strukturen som oftast leder till att de farmakologiska effekterna elimineras. Ibland kan
metaboliterna vara farmakologiskt aktiva, men oftast är aktiviteten lägre än moderpreparatets.
Men det finns ju de metaboliter som utövar den egentliga effekten = prodrugs. Prodroger är
önskvärt att tillföra om upptaget av den aktiva substansen är dålig. När de väl kommit in i
cellerna kan de metaboliseras och utöva sin effekt.
Syftet med LM-metabolismen är att öka polariteten gynnsam för eliminationen via njurarna.
Den metaboliska omvandlingen sker under inverkan av två typer av biokemiska reaktioner som
benämns fas I (oxidation, reduktion, hydrolys) och fas II (konjugeringsreaktioner där olika
grupper kopplas till LM).

Fas I ger ibland toxiska och reaktiva metaboliter. Fas II:s metaboliter är oftast icke-toxiska och
hydrofila vilket innebär att de för det mesta utsöndras via njurarna. Båda faser ger oftast upphov
till ökad hydrofilicitet och metabolismen ökar därmed läkemedlens eliminationshastighet. Fas I
sätter till en reaktiv grupp som fas II kan utnyttja för att konjugera lämplig hydrofil grupp.
Det viktigaste organet för fasernas metabolism av xenobiotika (= toxiner, miljögifter) är levern
men kan även ske i tarmslemhinnan, njurarna, lungorna, t o m i blodplasma. Ansvariga för
metabolismen i levern är enzymsystem belägna intracellulärt i levercellerna, enzymer som oftast
är membranbundna och sitter fast i ER (mikrosomala enzymer) och eftersom de finns
intracellulärt så metaboliseras hydrofila substanser i relativt liten utsträckning, därför tenderar de
att elimineras ometaboliserade via njurarna.

Fas I:
Oxidativa reaktioner involverar hydroxylering av kväve och kolatomer, N- och O-dealkyleringar.
Dessa reaktioner katalyseras av en grupp enzymer klassade ”mixed function oxygenas”, där
cytokrom P450 enzymer/isoenzymer är de viktigaste i denna grupp. De har breda specificiteter
och kan metabolisera många typer av LM och alla utnyttjar molekylärt syre vid oxidationen av
LM. Cytokrom P450 kan t ex lägga till en hydroxylgrupp på en kolatom.
Andra enzymer kallat monoaminoxidaser och diaminoxidaser kan metabolisera endogena
signalsubstanser som adrenalin, noradrenalin, serotonin och histamin…
Induktion av P450-enzymer – skadliga effekter
Många LM har förmågan att stimulera bildningen av P450-oxidaser (inducerad aktivitet av
enzym) som leder till att metabolismen ökar, men det kan hända att metabolismen även ökar för
andra LM. Och eftersom metaboliserande enzymer induceras så ökar även eliminationen av LM
och halveringstiden i plasma kommer därmed att förkortas. Då många fas I-reaktioner ger
upphov till giftiga, ibland cancerframkallande, metaboliter kan induktion medföra viss risk för
cellskador! Benzpyren och DDT har start inducerande effekter på P450-enzymer.

Fas II:
Denna fas kan endast ske om LM har en kemisk grupp som kan konjugeras, t ex hydroxyl, tiol
och aminogrupper. Grupper som kan användas är t ex glycuronyl, sulfat och metyl.