Subskrybuj DeepL Pro, aby tłumaczyć większe pliki.

Odwiedź stronę www.DeepL.com/pro aby uzyskać więcej informacji.

Drug and Alcohol Review (wrzesień 2013), 32, 449-460 DOI:

10.1111/dar.12048

KOMPLEKSOWY PRZEGLĄD

Farmakoterapia uzależnienia od stymulantów typu amfetaminy:

Aktualizacja

MATTHEW BRENSILVER, KEITH G. HEINZERLING & STEVEN SHOPTAW

Wydział Medycyny Rodzinnej, David Geffen School of Medicine, Uniwersytet Kalifornijski, Los Angeles, USA

Streszczenie
Zagadnienia. Stymulanty typu metamfetaminy lub amfetaminy są drugim najczęściej używanym nielegalnym narkotykiem na
świecie, ustępując jedynie konopiom indyjskim. Terapie behawioralne są skuteczne, ale ich wpływ jest ograniczony, co
podkreśla potrzebę innych opcji leczenia, w szczególności farmakoterapii. Podejście. Dokonano przeglądu
randomizowanych, kontrolowanych badań farmakoterapii uzależnienia od metamfetaminy lub stymulantów typu amfetaminy,
korzystając z baz danych PubMed i Google Scholar. Przedstawiono dowody na skuteczność leków. Kluczowe wnioski.
Badania kliniczne nie przyniosły żadnych powszechnie skutecznych farmakoterapii. Zaobserwowano obiecujące sygnały dla
metylofenidatu, naltreksonu, bupropionu i mirtazapiny w podgrupach pacjentów w ograniczaniu stosowania stymulantów
(np. pacjenci z mniej poważnym uzależnieniem na początku badania i mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami), chociaż
żaden z nich nie przyniósł jednoznacznego, powtarzalnego sygnału skuteczności. Implikacje. Problemy występujące w
badaniach fazy II, w tym wysoki wskaźnik rezygnacji, brakujące dane i brak porozumienia co do wyników, komplikują
wysiłki zmierzające do znalezienia szeroko skutecznej farmakoterapii zaburzeń stymulacyjnych typu amfetaminowego.
Wysiłki mające na celu rozwiązanie tych problemów obejmują wezwania do lepszej walidacji docelowej ekspozycji
farmakologicznej, wiązania receptorów i modulacji funkcjonalnej. Istnieje również potrzeba porozumienia w zakresie
wykorzystywania wyników badań przedklinicznych i wczesnych faz procesu opracowywania leków w celu wyboru lepszych
kandydatów do farmakoterapii. Podsumowanie. Po ponad 20 latach wysiłków podejmowanych na całym świecie w celu
opracowania szeroko skutecznego leku na uzależnienie od stymulantów typu metamfetaminy lub amfetaminy, nie pojawił się
żaden kandydat. Podkreśla to potrzebę nowych związków, spójnych i rygorystycznych metod badawczych, lepszej integracji
między przedklinicznymi i klinicznymi etapami rozwoju leków oraz lepszej współpracy między rządem, przemysłem i
badaczami. [Brensilver M, Heinzerling KG, Shoptaw S. Farmakoterapia uzależnienia od stymulantów typu amfetaminy: An
update. Drug Alcohol Rev 2013;32:449-460].

Słowa kluczowe: amfetamina, metamfetamina, farmakoterapia, agonista, farmakogenetyka.

opioidów. W Indonezji ATS jest głównym

Wprowadzenie
W latach 2008-2010 około 1,2% lub 1,3% dorosłych
na całym świecie zgłosiło używanie stymulantów
typu amfetaminy (ATS) obejmujących związki od
amfetaminy po szereg analogów amfetaminy, ale z
wyłączeniem 3,4-metylenodioksy-N-metylamfetaminy
lub "ecstasy". Oznacza to, że szacuje się, że więcej osób
używa ATS niż heroiny lub kokainy [1]. W wielu
krajach azjatyckich odsetek osób używających ATS w
celu podjęcia leczenia jest wyższy tylko od odsetka
osób używających ATS w celu podjęcia leczenia.
narkotykiem nadużywanym przez ponad jedną trzecią
osób leczonych z powodu zaburzeń związanych z
używaniem substancji psychoaktywnych.
Rzeczywiście, stosowanie ATS nadal stanowi
znaczące obciążenie dla zdrowia publicznego na
całym świecie [2].
W Australii niedawne (w ciągu ostatnich 30 dni)
używanie ATS (z wyłączeniem ecstasy) spadło wśród
dorosłych ze szczytowego poziomu 3,7% w 1998 r. do
2,1% w 2010 r., co nadal p o z o s t a j e jednym z
najwyższych wskaźników wśród innych krajów [3].
Ecstasy (krótko działający środek pobudzający) jest Australijczyków (3,0%). W Australii i
również często używanyR E przez
V I E W dorosłych

Matthew Brensilver PhD, Postdoctoral Fellow, Keith G. Heinzerling MD, MPH, Clinical Assistant Professor, Steven Shoptaw PhD, Professor and Vice
Dean. Korespondencja do Dr Steven Shoptaw, Department of Family Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California,
10880 Wilshire Boulevard, Suite 1800, Los Angeles, CA 90024, USA. Tel: +1,310,794 0619; Fax: +1,310,794 2808; E-mail: sshoptaw@
mednet.ucla.edu
Otrzymano 19 października 2012 r.; zaakceptowano do publikacji 1 kwietnia 2013 r.

© 2013 Australasian Professional Society on Alcohol and Other Drugs

450 M. Brensilver et al.

W innych miejscach używanie długo działających (iii) łagodzić współwystępujące słabości psychiatryczne,
stymulantów, w szczególności amfetaminy i które mogą zakłócać powrót do zdrowia. Sama
metamfetaminy, jest nieproporcjonalnie popularne metamfetamina zwiększa pozakomórkowe poziomy
wśród określonych grup, w tym mężczyzn monoamin zarówno poprzez blokowanie wychwytu
uprawiających seks z mężczyznami [4], kobiet [5] i zwrotnego presynaptycznego, jak i stymulowanie
przestępców [6]. Mężczyźni w wieku 20-29 lat uwalniania katecholamin poprzez zakłócenie
pozostają grupą o najwyższym prawdopodobieństwie magazynowania pęcherzykowego [13,14]. Pozytywne lub
używania amfetaminy w Australii, pomimo pewnych nagradzające
dowodów na spadek wskaźników w ciągu ostatniej
dekady [3]. Używanie metamfetaminy na poziomie
uzależnienia wiąże się z wieloma chorobami, w tym
zakażeniem wirusem HIV, zapaleniem wątroby,
chorobami serca, zaburzeniami rodzinnymi i
poważnymi konsekwencjami psychiatrycznymi, w
tym psychozami [7,8]. Koszty społeczne związane z
nadużywaniem metamfetaminy są wysokie,
szacowane w 2005 r. na ponad 23 mld USD w USA i
obejmują przedwczesną śmierć, przestępczość, utratę
produktywności, szkody środowiskowe, schorzenia,
zaburzenia funkcji poznawczych, zakłócenia życia
rodzinnego i choroby zakaźne [7].
Podstawowymi interwencjami o udowodnionej
skuteczności są terapie behawioralne, które
zmniejszają używanie amfetaminy [9-12]. Jednak
wpływ tych terapii jest ograniczony, ponieważ
wymagają one znacznych inwestycji w systemy opieki i
przeszkolonych specjalistów w celu wiernego
wdrożenia interwencji. Terapie behawioralne mają
również umiarkowaną skuteczność pod względem
abstynencji i retencji, co podkreśla potrzebę
dodatkowych skutecznych strategii, zwłaszcza
farmakoterapii. W niniejszym przeglądzie opisano
uzasadnienie i cele farmakoterapii nadużywania lub
uzależnienia od ATS, dokonano przeglądu istniejących
dowodów dotyczących wybranych środków, omówiono
pojawiające się dane farmakogenetyczne i
zaproponowano kierunki przyszłych prac. Pierwszy
autor przeprowadził wyszukiwanie literatury w
bazach danych PubMed i Google Scholar. Wstępne
wyszukiwanie randomizowanych, kontrolowanych placebo
badań klinicznych dotyczących leczenia zaburzeń
związanych z używaniem amfetaminy lub
metamfetaminy, opublikowanych od 1980 roku do
lipca 2012 roku, przyniosło 468 wyników. Dalszy
przegląd zidentyfikował 21 badań. Autorzy
wybiórczo uwzględnili krótkie badania
detoksykacyjne, badania laboratoryjne na ludziach i
dane przedkliniczne.

Cele farmakoterapii długo działających

stymulantów: uzasadnienie
Farmakoterapie oceniane pod kątem uzależnienia od
amfetaminy lub metamfetaminy mają różne
podstawowe mechanizmy, które mogą: (i) zmieniać
neurobiologię wzmocnienia lub nagrody z narkotyku;
(ii) osłabiać negatywne wzmacniające skutki
odstawienia narkotyku i głodu narkotykowego; lub
Efekty zażywania metamfetaminy i amfetaminy są
wywoływane przez układy neuroprzekaźników, w
tym dopaminę, serotoninę i noradrenalinę [15],
chociaż efekty dopaminergiczne wydają się być
główne w ostrych efektach euforycznych, co czyni
ten układ preferowanym celem farmakoterapii.
Początkowe pozytywne i nagradzające subiektywne
efekty metamfetaminy słabną wraz z wielokrotnym
używaniem narkotyku, sygnalizując rozwój szeregu
neuroadaptacji. Koob i Le Moal [16] charakteryzują
ten proces jako rosnącą rekrutację procesów
przeciwdziałających nagrodzie, w tym
hipoaktywność układu dopaminergicznego i zmiany
w funkcjonowaniu osi podwzgórze-przysadka-
nadnercza. Motywacja do uzyskiwania nagród
innych niż narkotyki jest osłabiona [17], a wczesna
abstynencja wiąże się z przewlekłą drażliwością i
dysforią. Leki łagodzące objawy odstawienia mogą
wspierać ciągłą motywację osób do utrzymywania
abstynencji, a tym samym stanowić dodatkowy
racjonalny cel farmakoterapii. Wreszcie, osoby
nadużywające długo działających stymulantów
często wykazują zarówno przedchorobowe, jak i
związane ze stymulantami zaburzenia
psychiatryczne i neurokognitywne [18,19].
Współwystępowanie uzależnienia od narkotyków i
innych zaburzeń psychicznych jest dobrze
udokumentowane [20] i komplikuje wyniki
leczenia, wywierając negatywny wpływ na wyniki
leczenia uzależnienia od substancji
psychoaktywnych [21]. Możliwe jest, że leczenie
© 2013 Australasian Professional Society on Alcohol and Other Drugs
współistniejącej psychopatologii może poprawić wyniki
leczenia.
Creative Commons.
14653362, 2013, 5, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dar.12048 by Cochrane Polska, Wiley Online Library on [26/08/2023]. Zobacz Warunki korzystania (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) w Wiley Online Library, aby zapoznać się z zasadami korzystania; artykuły OA podlegają odpowiedniej licencji
Leki oceniane w badaniach nad farmakoterapią
uzależnienia od amfetaminy lub metamfetaminy mają
mechanizmy działania, które można sklasyfikować
jako antagoniści lub agoniści. W terapii
antagonistycznej stosuje się leki blokujące działanie
agonisty w celu osłabienia lub wyeliminowania
pozytywnych efektów wzmacniających ostrego
zatrucia metamfetaminą. Antagoniści konkurują z
endogennymi monoaminami, ale nie mają
wewnętrznej aktywności w miejscu receptora. Istnieje
znaczne wsparcie dla oceny podejścia
antagonistycznego w innych obszarach uzależnienia
od narkotyków, w tym stosowania naltreksonu w
uzależnieniu od alkoholu i opioidów [22,23]. Z kolei
terapie agonistyczne to leki, które wiążą się z
receptorami zaangażowanymi w proces uzależnienia i
wyzwalają reakcje z tych receptorów, często
naśladując działanie monoamin zaangażowanych we
wzmocnienie, objawy odstawienne i motywacyjne
aspekty używania metamfetaminy lub amfetaminy.
Jako takie, terapie agonistyczne promują wczesną
abstynencję, zapewniając umiarkowany poziom
subiektywnych efektów, ale mogą mieć największy
wpływ na minimalizowanie objawów odstawienia i
negatywnych objawów afektywnych. Nikotynowe
terapie zastępcze są skutecznymi agonistycznymi
metodami leczenia uzależnienia od nikotyny [24], a
metadon i buprenorfina są skutecznymi
agonistycznymi metodami leczenia uzależnienia od
opioidów [25,26].
 laboratorium ani haloperidol, ani risperidon nie
osłabiały euforyzującego działania metamfetaminy
[33], osłabiając uzasadnienie dla dalszej oceny
Badania kliniczne farmakoterapii antagonistów dopaminy.
uzależnienia od ATS Opracowanie częściowego agonisty aripiprazolu
Strategie antagonistów wywołało entuzjazm jako potencjalny lek

Naltrekson jest antagonistą receptora opioidowego,

który został zatwierdzony do leczenia uzależnienia od
alkoholu. Podczas gdy główne pozytywne efekty
wzmacniające metamfetaminy są mediowane przez
dopaminę, receptory opioidowe częściowo modulują
efekty dopaminergiczne i mogą działać jako istotny
cel farmakologiczny. Po zachęcającym, otwartym
badaniu naltreksonu w leczeniu uzależnienia od
amfetaminy [27], 80 uzależnionych od amfetaminy
dorosłych Szwedów poddano randomizacji do grupy
otrzymującej placebo lub 50 mg naltreksonu [28]. W
analizie intention-to-treat naltrekson przewyższał
placebo zarówno pod względem średniej liczby
negatywnych próbek moczu, jak i wskaźników
ciągłej abstynencji. Retencja nie była jednak
znacząco lepsza w przypadku stosowania leków.
Ważne jest, aby pamiętać, że badanie wymagało
dwutygodniowego okresu abstynencji przed
randomizacją, co wykluczało
97 uczestników, którzy nie byli w stanie spełnić tego
kryterium i zhomogenizowali próbę do osób z mniej
poważnym uzależnieniem. Możliwe jest, że
włączenie uczestników uzależnionych od
metamfetaminy i amfetaminy w większym stopniu
może osłabić te pomyślne wyniki. Wreszcie, stosowanie
doustnego n a l t r e k s u jest nieoptymalne. W związku z
tym opracowano implant naltreksonu, aby sprostać temu
wyzwaniu. Tiihonen [29] ocenił implant naltreksonu
w 10-tygodniowym badaniu dla osób ze
współistniejącym uzależnieniem od opioidów i
amfetaminy. Naltrekson przewyższał implant placebo
pod względem retencji i odsetka próbek moczu
wolnych od narkotyków. Dane te są zachęcające, ale
czekają na potwierdzenie w kilku badaniach
klinicznych, które są obecnie w toku.
W dwóch stosunkowo niewielkich otwartych
badaniach oceniano mieszanego antagonistę
dopaminy i serotoniny - risperidon - na niewielkich
próbach osób dorosłych uzależnionych od
metamfetaminy, wykazując jego akceptowalność [30]
i zmniejszenie tygodniowego używania
metamfetaminy, które korelowało z poziomem
risperidonu w osoczu [31]. W randomizowanym
badaniu, które nie obejmowało placebo, z udziałem
80 hospitalizowanych dorosłych z chorobą afektywną
dwubiegunową i współwystępującym uzależnieniem
od kokainy lub metamfetaminy, stwierdzono, że
kwetiapina i risperidon w równym stopniu zmniejszały
objawy choroby afektywnej dwubiegunowej i głód
narkotykowy, przy czym zmniejszenie głodu
narkotykowego wiązało się ze zmniejszeniem
używania stymulantów [32]. Jednak u
nieuzależnionych ochotników w ludzkim

Farmakoterapia uzależnienia od ATS
ze względu na jego potencjał do wiązania się z
receptorem dopaminy, ale wywoływania
odpowiedzi submaksymalnej do pełnego agonisty
[34]. Środek ten był testowany na uczestnikach
uzależnionych od amfetaminy w porównaniu z
placebo i metylofenidatem w trójramiennym
randomizowanym projekcie, ale analiza pośrednia
wykazała jatrogenny efekt aripiprazolu [35].
Porównując 19 uczestników randomizowanych do
leczenia arypiprazolem z 17 uczestnikami
otrzymującymi placebo, skorygowany iloraz szans
wskazywał na wyższy odsetek próbek moczu z
dodatnim wynikiem testu na obecność amfetaminy w
grupie aktywnej (iloraz szans = 3,8, 95% przedział
ufności = 1,6-9,2). W analizie intention-to-treat
99% próbek moczu w grupie leczonej
arypiprazolem było pozytywnych na obecność
amfetaminy. Nasilenie używania narkotyków przez
atypowe leki przeciwpsychotyczne nie jest
bezprecedensowe [36,37]. Niedawno Sulaiman
randomizował 37 uzależnionych od metamfetaminy
dorosłych z psychozą w wywiadzie do leczenia
arypiprazolem lub placebo [38]. Aripiprazol
łagodził objawy psychotyczne i wiązał się z 12
dodatkowymi dniami utrzymywania leczenia w
porównaniu z grupą placebo. Nie zaobserwowano
różnic w stosowaniu metamfetaminy.
Strategie agonistyczne
Creative Commons.
14653362, 2013, 5, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dar.12048 by Cochrane Polska, Wiley Online Library on [26/08/2023]. Zobacz Warunki korzystania (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) w Wiley Online Library, aby zapoznać się z zasadami korzystania; artykuły OA podlegają odpowiedniej licencji
451 Po pozytywnych wynikach badań nad uzależnieniem
od opioidów i nikotyny, agonistyczne strategie
zastępcze zostały również ocenione pod kątem
uzależnienia od stymulantów. Terapie agonistyczne
wywołują efekty behawioralne i neurobiologiczne
porównywalne lub identyczne z lekiem
uzależniającym [39]. Deksamfetamina zwiększa
pozakomórkowe poziomy dopaminy poprzez
wymianę za pośrednictwem nośnika w pęcherzykach
presynaptycznych. W niewielkim, niezaślepionym
badaniu z randomizacją Shearer [40] wykazał
początkowe bezpieczeństwo i wykonalność terapii
zastępczej deksamfetaminą (60 mg/dobę) u osób
uzależnionych od amfetaminy przyjmowanej drogą
iniekcji. Badanie miało zbyt małą moc, aby wykryć
różnice w leczeniu, ale nie zaobserwowano żadnych
poważnych zdarzeń niepożądanych.
Następnie Longo [41] losowo przydzielił osoby
uzależnione od metamfetaminy do przyjmowania
deksamfetaminy o przedłużonym uwalnianiu w
dawce do 110 mg/dobę (n = 23) lub placebo (n = 26)
przez 12 tygodni. Osoby w stanie deksamfetaminy
ukończyły średnio 86 dni w porównaniu ze znacznie
krótszym okresem w stanie placebo (49 dni), ale nie
zaobserwowano wpływu na używanie
metamfetaminy. Chociaż podczas leczenia
deksamfetaminą zaobserwowano pewne zmniejszenie
głodu metamfetaminy, nie zaobserwowano poprawy w
używaniu narkotyków ani zatrzymaniu narkotyków w
grupie pacjentów leczonych deksamfetaminą.
kolejne badanie [42]. W badaniu Gallowaya oceniano
deksamfetaminę o przedłużonym uwalnianiu w
dawce 60 mg, która może być nieoptymalna w
leczeniu osób uzależnionych od metamfetaminy.
© 2013 Australasian Professional Society on Alcohol and Other Drugs
452 M. Brensilver et al.

Dodatkowego wsparcia dla podejścia retencji lub używania metamfetaminy w pełnej próbie
agonistycznego dostarcza badanie Tiihonen [35]. W [49]. Analizy post hoc sugerowały, że w przypadku
tym 20-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie modafinilu zaobserwowano większą redukcję używania
zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu stymulantów wśród uczestników, którzy stosowali się do
aripiprazolu, metylofenidatu lub placebo wśród zaleceń lekarskich. W innym randomizowanym,
uczestników uzależnionych od przyjmowania podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu
amfetaminy we wstrzyknięciach, pacjenci przypisani Heinzerling [50] oceniał modafinil w dawce 400 mg
do dawki 54 mg/dobę metylofenidatu o powolnym dziennie, argumentując, że zbyt wysokie dawki
uwalnianiu (n = 17) mieli znacznie mniej próbek metamfetaminy stosowane przez osoby uzależnione
moczu z dodatnim wynikiem na obecność mogą wymagać wyższej dawki leku. Siedemdziesiąt
amfetaminy niż pacjenci otrzymujący placebo (n =
19; iloraz szans = 3,77; 95% przedział ufności 1,55,
9,18). Ponieważ badanie to zostało przerwane w
wyniku analizy okresowej z powodu obaw o stan
arypiprazolu, wyniki uznaje się za wstępne. W ramach
prac uzupełniających na Uniwersytecie
Kalifornijskim w Los Angeles, Ling prowadzi
obecnie badanie fazy II, kontrolowane placebo,
dotyczące metylofenidatu w leczeniu uzależnienia od
metamfetaminy.
Nietypowe stymulanty mogą wiązać się z
mniejszym ryzykiem rozbieżności niż czyści
agoniści, zwiększając tym samym potencjalną
akceptowalność jako środki terapeutyczne. Modafinil
to nieamfetaminowy środek stymulujący o
właściwościach pobudzających i poprawiających
funkcje poznawcze, który został zatwierdzony do
stosowania w leczeniu narkolepsji i innych zaburzeń
snu. Charakteryzuje się profilem farmakologicznym
innym niż konwencjonalne stymulanty i ma mniejsze
ryzyko nadużywania [43], chociaż dane przedkliniczne
[44] i badanie laboratoryjne na ludziach [45]
pokazują, że modafinil zwiększa dostępność dopaminy
w jądrze półleżącym, co budzi obawy dotyczące jego
stosowania w grupach podatnych na uzależnienie od
stymulantów. Rzeczywiście, w dawkach klinicznych
modafinil podnosi pozakomórkowy poziom
dopaminy poprzez hamowanie transporterów
dopaminy i noradrenaliny. Te podstawowe efekty mogą
katalizować szereg zmian w serotoninie, kwasie
gamma-aminomasłowym (GABA) i glutaminianie.
Efekty stymulujące w połączeniu ze wzmacniającym
funkcje poznawcze działaniem leku [46] budzą
zainteresowanie jako potencjalna farmakoterapia
uzależnienia od metamfetaminy.
Otwarte badania modafinilu w dawkach do 200
mg/dobę [47] u pacjentów zakażonych wirusem HIV
i nadużywających metamfetaminy oraz w dawce 400
mg/dobę na niewielkiej próbie dorosłych
uzależnionych od metamfetaminy [48] wykazały
niewiele działań niepożądanych i nie wykazały, by
lek ten powodował uzależnienie lub stwarzał ryzyko
przekierowania. W pierwszym z trzech
randomizowanych, podwójnie zaślepionych,
kontrolowanych placebo badań modafinilu w
leczeniu uzależnienia od metamfetaminy, modafinil
w dawce 200 mg/dobę nie był bardziej skuteczny niż
placebo we wstępnie zaplanowanych analizach
Jeden uczestnik szukający leczenia został losowo
przydzielony do grupy placebo lub modafinilu na
okres 12 tygodni. Uczestnicy otrzymywali
również równoczesną cotygodniową terapię
poznawczo-behawioralną i zarządzanie
uzależnieniami. Wyniki nie wykazały istotnego
wpływu modafinilu w porównaniu z placebo na
używanie metamfetaminy, retencję, objawy
depresji lub głód narkotykowy. Anderson [51]
przeprowadził badanie z udziałem 210 osób
uzależnionych od metamfetaminy, którym losowo
przydzielono placebo, 200 mg i 400 mg
modafinilu. Nie znaleziono dowodów na korzyści
dla żadnego z leków pod względem odsetka
uczestników z tygodniową abstynencją lub
utrzymaniem abstynencji. Autorzy ostrzegają
jednak, że ze względu na słabe przestrzeganie
zaleceń lekarskich, badanie nie stanowi
ostatecznego testu skuteczności modafinilu. Pomimo
tych rozczarowujących wyników, nadal istnieje
pewien entuzjazm dla modafinilu w jego obecnej
postaci lub jednego z jego enancjomerów, R-
modafinilu, jako metody leczenia uzależnienia od
środków psychostymulujących [52].
Niektóre miary skuteczności są korzystne dla
dalszej oceny leków agonistycznych. Jednak
kwestie, w tym odpowiedzialność za nadużywanie,
dywersja, tolerancja i niepewne korzyści
funkcjonalne komplikują tę linię badań. Obawy ze
strony specjalistów rządowych, klinicznych i
politycznych dotyczące terapii substytucyjnych
uzależnienia od stymulantów utrzymują się i
osłabiają entuzjazm dla tego podejścia do leczenia.
© 2013 Australasian Professional Society on Alcohol and Other Drugs
Bupropion
Creative Commons.
14653362, 2013, 5, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dar.12048 by Cochrane Polska, Wiley Online Library on [26/08/2023]. Zobacz Warunki korzystania (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) w Wiley Online Library, aby zapoznać się z zasadami korzystania; artykuły OA podlegają odpowiedniej licencji
Chociaż nie jest uważany za agonistę, bupropion
działa jako łagodny środek pobudzający i
przeciwdepresyjny. Bupropion jest nieselektywnym
inhibitorem transporterów dopaminy i noradrenaliny,
a także działa jako antagonista nikotynowych
receptorów acetylocholiny [53]. Bupropion zwiększa
transmisję dopaminy zarówno w jądrze półleżącym,
jak i korze przedczołowej poprzez hamowanie
transportera dopaminy [54]. Przywracając obniżony
poziom dopaminy, bupropion może być skuteczny w
łagodzeniu objawów odstawienia i deficytów
poznawczych u pacjentów wychodzących z uzależnienia
od metamfetaminy, zmniejszając tym samym
używanie metamfetaminy.
Elkashef i wsp. [55] przeprowadzili
randomizowane, kontrolowane placebo badanie z
podwójnie ślepą próbą z udziałem 151 leczonych
osób uzależnionych od metamfetaminy. W
odniesieniu do podstawowych wyników, takich jak
zatrzymanie i próbki moczu wolne od metamfetaminy
(MA), bupropion o przedłużonym uwalnianiu nie
przewyższał placebo. Jednak we wcześniej
zaplanowanych analizach podgrup osoby, które
używały metamfetaminy 18 lub mniej dni w miesiącu
poprzedzającym randomizację, wykazywały
pozytywną odpowiedź na bupropion (zweryfikowano
mocz). Ponadto istniały pewne przesłanki wskazujące
na to, że brak objawów depresji i płeć męska były
związane z lepszymi wynikami stosowania badanego
leku.
 Farmakoterapia uzależnienia od ATS 453
okazały się w dużej mierze nieskuteczne.
Wykorzystując podobny projekt - dwutygodniowy Shoptaw i wsp. [60] oceniali selektywny inhibitor
podstawowy okres przesiewowy, po którym następowała wychwytu zwrotnego serotoniny sertralinę (50 mg dwa
randomizacja do 300 mg / dzień o przedłużonym razy na dobę) w czteroramiennym randomizowanym
uwalnianiu lub do placebo przez 12 tygodni w badaniu. Dwustu dwudziestu dziewięciu uczestników
kontekście cotygodniowej terapii poznawczo- zostało przydzielonych do grupy otrzymującej tylko
behawioralnej - Shoptaw i in [56] doszli do sertralinę, sertralinę i terapię interwencyjną, placebo i
podobnych wniosków. Używanie, retencja i głód terapię interwencyjną.
metamfetaminy nie różniły się w obu warunkach
leczenia. Podobnie jak Elkashef i wsp., uczestnicy z
mniejszą częstotliwością wyjściowego używania
metamfetaminy, ocenianą za pomocą testów na obecność
narkotyków w moczu podczas dwutygodniowego
okresu wyjściowego, częściej dostarczali testy na
obecność narkotyków w moczu wolne od
metamfetaminy podczas leczenia bupropionem w
porównaniu z placebo. Jednak uczestnicy, którzy
mieli trzy lub więcej pozytywnych wyników badań
moczu na obecność narkotyków z sześciu możliwych
w okresie wyjściowym, nie wykazali żadnych
korzyści z bupropionu. Das i wsp. dostarczyli
dalszych potwierdzeń w odniesieniu do bupropionu
(300 mg dziennie), wykazując akceptowalność leku
w randomizowanym, kontrolowanym placebo
badaniu z udziałem 30 mężczyzn wysokiego ryzyka
uprawiających seks z mężczyznami [57]. Badanie nie
miało mocy do wykrycia różnic w wynikach leczenia,
chociaż pozytywne wyniki były w kierunku aktywnego
ramienia leczenia. Rekrutacja i retencja są wykonalne,
a bupropion był dobrze tolerowany, na co wskazuje
brak zdarzeń niepożądanych i akceptowalne
przestrzeganie zaleceń lekarskich. Większe badanie
(n~200) bupropionu zostało zakończone, a jego
wyniki zostaną wkrótce opublikowane.
Podsumowując, leki zwiększające dopaminę
wykazały najbardziej spójny wpływ na ograniczenie
używania metamfetaminy, gdy oceniano je w
randomizowanych badaniach kontrolowanych
placebo. Jednym z wyzwań dla dalszej pracy z
wykorzystaniem tej strategii jest to, że czyści
agoniści są odpowiedzialni za nadużywanie, co
wywołuje obawy, które ograniczają wpływ. Jednak w
miarę gromadzenia dowodów na korzyść
agonistycznego podejścia do leczenia uzależnienia od
metamfetaminy i amfetaminy, klinicyści i decydenci
mogą mieć coraz większe trudności ze wspieraniem
opartych na dowodach metod leczenia innych
uzależnień, zachowując wyjątek w tym przypadku.

Leki serotoninergiczne
Chociaż metamfetamina ma największy wpływ na
układy związane z nagrodą i wzmocnieniem, ma również
wpływ na powiązane układy neuroprzekaźników, w
tym serotoninę. We wczesnych pracach oceniających
farmakoterapię uzależnienia od metamfetaminy,
imipramina
[58] i fluoksetyna [59] nie miały wpływu na stosowanie.
Próby innych leków serotoninergicznych również

lub tylko placebo. Osoby we wszystkich warunkach
otrzymywały trzy razy w tygodniu grupy
zapobiegania nawrotom. Zarządzanie
kontyngentami znacznie poprawiło wyniki
używania metamfetaminy, podczas gdy uczestnicy
przypisani do warunku tylko sertraliny skutkowali
gorszą retencją i niższym prawdopodobieństwem
trwałej abstynencji niż inne warunki leczenia.
Ondansetron, antagonista 5-HT3, ma właściwości
przeciwwymiotne i wcześniej wykazał pewne
nadzieje w leczeniu alkoholizmu [61,62]. Chociaż
ondansetron nie działa bezpośrednio na układ
dopaminergiczny, aktywacja receptora 5-HT3
moduluje centralną funkcję dopaminy [63],
podkreślając to jako potencjalny cel farmakoterapii.
Na podstawie pewnych zachęcających danych
przedklinicznych Johnson i wsp. [64] ocenili trzy
dawki ondansetronu w podwójnie ślepym badaniu
kontrolowanym placebo z udziałem 150 uczestników
uzależnionych od metamfetaminy. Nie
zaobserwowano znaczących różnic dla leku w żadnej
z dawek w zmniejszaniu używania metamfetaminy
lub jakichkolwiek doniesień o uzależnieniu, głodzie
narkotykowym lub nasileniu uzależnienia. W
poprzednim badaniu z kokainą zidentyfikowano
nieliniową funkcję dawka-odpowiedź, w której 1
mg wywierało efekty jatrogenne, ale efekty
terapeutyczne obserwowano dla 4 mg [65]. Jednak
żadna z ocenianych dawek (0,50 mg, 2 mg i 8 mg)
nie wykazała żadnych korzyści poza placebo pod
względem próbek moczu wolnych od
metamfetaminy lub utrzymania leczenia.
Podsumowując, na podstawie negatywnych wyników
badania fluoksetyny przeprowadzonego przez Batki i
Creative Commons.
14653362, 2013, 5, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dar.12048 by Cochrane Polska, Wiley Online Library on [26/08/2023]. Zobacz Warunki korzystania (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) w Wiley Online Library, aby zapoznać się z zasadami korzystania; artykuły OA podlegają odpowiedniej licencji
wsp. [59], zniechęcających wstępnych wyników
badania paroksetyny przeprowadzonego przez
Piaseckiego i wsp. [66] oraz widocznego pogorszenia
wyników leczenia sertraliną, Shoptaw i wsp. [60]
doszli do wniosku, że dostępne na rynku inhibitory
wychwytu zwrotnego serotoniny mogą być
nieskuteczne w leczeniu uzależnienia od
metamfetaminy. Pozostaje faktem, że opracowywane
związki o selektywnym działaniu na określone receptory
serotoninergiczne mogą być skutecznym podejściem.
Rzeczywiście, jeden z takich leków, mirtazapina,
okazał się obiecujący.
Mirtazapina jest farmakologicznie
charakterystycznym lekiem przeciwdepresyjnym o
właściwościach uspokajających i przeciwlękowych,
który zwiększa zarówno aktywność noradrenergiczną,
jak i serotoninergiczną. Jej działanie na układ
serotoninergiczny różni się od działania selektywnych
inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny,
obejmując zwiększoną transmisję przez receptory 5-
HT1A oraz blokadę receptorów 5-HT2 i 5-HT3 [67]. Colfax i
wsp. [68] przedstawili wyniki badania mirtazapiny
(15 mg dwa razy na dobę) u 60 mężczyzn
uprawiających seks z mężczyznami, wykazując, że
mężczyźni przydzieleni do otrzymywania
mirtazapiny wykazywali mniej próbek moczu z
dodatnim wynikiem metamfetaminy w porównaniu z
tymi, którym przydzielono placebo. Co ciekawe,
mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami, którym
przypisano mirtazapinę, wykazali również znaczne
zmniejszenie ryzykownych zachowań seksualnych w
porównaniu z tymi, którym przypisano placebo.
© 2013 Australasian Professional Society on Alcohol and Other Drugs
454 M. Brensilver et al.

placebo. Chociaż głównym wynikiem w tym badaniu jednak wśród osób, które były abstynentami na początku
nie była abstynencja po zakończeniu leczenia, która leczenia, topiramat wydawał się ułatwiać abstynencję w
pozostaje najistotniejszym czynnikiem przy drugiej połowie badania. W miarę rozwoju badań można
opracowywaniu wskaźnika uzależnienia od sobie wyobrazić, że konkretny lek może nie pomóc we
metamfetaminy, zachęcające jest to, że zgłoszono wprowadzeniu abstynencji, ale może być skuteczny w
prospektywnie zdefiniowane istotne odkrycie. zapobieganiu nawrotom (lub odwrotnie). Tabela 1
Planowane jest powtórzenie tego wczesnego podsumowuje
odkrycia. Mirtazapina była również oceniana jako
środek wspomagający. Cruickshank i wsp. [69]
oceniali mirtazapinę w randomizowanym badaniu z
podwójnie ślepą próbą z udziałem 31 dorosłych
uzależnionych od metamfetaminy. Nie wykryto
różnic w retencji ani w zgłaszanych przez siebie
objawach uzależnienia. Istotnym czynnikiem
ograniczającym możliwość interpretacji danych było
to, że lek był podawany przez
tylko 2 tygodnie, a odsetek osób rezygnujących był
znaczny (48%).

Mechanizmy GABAergiczne
Układ GABA oddziałuje z procesami
dopaminergicznymi, a jego aktywacja wywiera
hamujący wpływ na układ nagrody. Ta cecha
sugeruje, że środki GABA mogą mieć pewną
skuteczność w łagodzeniu wzmacniających efektów
stymulantów. Niektóre dowody przedkliniczne sugerują
umiarkowaną skuteczność selektywnego agonisty
GABAB baklofenu w leczeniu uzależnienia od kokainy,
a badanie kliniczne wykazało pewne wsparcie w
leczeniu uzależnienia od kokainy [70]. Gabapentyna
została pierwotnie opracowana jako lek
przeciwdrgawkowy, ale jej przydatność w leczeniu
bólu neuropatycznego została dobrze
udokumentowana. Nie wydaje się, aby blokowała
wychwyt lub metabolizm GABA [71], ale ma
globalny wpływ na GABA w mózgu [72].
Heinzerling i wsp. [73] randomizowali 88
uczestników do jednego z trzech ramion badania
klinicznego: baklofen (20 mg trzy razy na dobę),
gabapentyna (800 mg trzy razy na dobę) lub placebo.
Leczenie prowadzono przez 16 tygodni. Żaden z
leków nie różnił się od placebo pod względem
głównych wyników, chociaż istniały dowody na
sygnał dla baklofenu w zmniejszaniu używania
metamfetaminy wśród podgrupy uczestników, którzy
wykazali lepsze przestrzeganie zaleceń lekarskich. W
randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu
autorskiej mikstury zastrzyków flumazenilu
(antagonisty benzodiazepin), gabapentyny i
hydroksyzyny u 120 dorosłych uzależnionych od
metamfetaminy [74] nie zaobserwowano wpływu na
używanie metamfetaminy, utrzymanie leczenia ani
głód narkotykowy. Elkashef i wsp. [75] oceniali
topiramat w docelowej dawce 200 mg/dobę u 140
dorosłych uzależnionych od metamfetaminy. Nie
było wyraźnych dowodów na skuteczność leku;
najbardziej obiecujące leki i te wykazujące skutki
jatrogenne.
Wyjaśnienie zmienności wyników leczenia
Zmienne moderujące i farmakogenetyka
Klinicyści i badacze od dawna zwracają uwagę na
zróżnicowanie odpowiedzi na farmakoterapię, a
oczekiwanie, że jeden lek zaspokoi potrzeby
wszystkich pacjentów uzależnionych od
amfetaminy, jest nieuzasadnione [39].
Wcześniejsze badania wskazywały na niższy
poziom wykształcenia, większą ekspozycję na
leczenie i większe wyjściowe używanie
metamfetaminy jako cechy wpływające na
negatywne wyniki [76-78]. Wykorzystując dane z
randomizowanego kontrolowanego badania
bupropionu, Dean [79] ocenił względną wartość
funkcji neurokognitywnych, psychiatrycznych,
demograficznych i zmiennych związanych z
używaniem substancji przed leczeniem w
przewidywaniu abstynencji i utrzymania leczenia.
Wykorzystując metodologię statystyczną, która
indukcyjnie ustala priorytety zmiennych na podstawie
ich trafności predykcyjnej - klasyfikacji i drzew
regresji - określono model wielowariantowy.
Chociaż predyktory słabych wyników
obejmowały zaburzenia neurokognitywne i
uzależnienie od nikotyny, poziom wyjściowego
używania metamfetaminy przewyższał moc
© 2013 Australasian Professional Society on Alcohol and Other Drugs
predykcyjną tych innych zmiennych. Odkrycia te
zachęcają do starannego uwzględnienia
Creative Commons.
14653362, 2013, 5, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dar.12048 by Cochrane Polska, Wiley Online Library on [26/08/2023]. Zobacz Warunki korzystania (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) w Wiley Online Library, aby zapoznać się z zasadami korzystania; artykuły OA podlegają odpowiedniej licencji
podstawowych wzorców używania narkotyków w
planowaniu badań klinicznych.
Oprócz zmiennych wymienionych powyżej, cechy
genetyczne mogą funkcjonować jako moderatory
odpowiedzi terapeutycznej. Znaczna zmienność
międzyosobnicza w odpowiedzi na leki, w połączeniu z
ogólnie niewielką zmiennością wewnątrz pacjenta,
sugeruje rolę czynników dziedzicznych w odpowiedzi
na leki [80]. Obserwacje te wzbudziły duże
zainteresowanie badaczy uzależnień farmakogenetyką -
badaniem czynników genetycznych, które odpowiadają
za zmienność odpowiedzi na leczenie. Poprzez różne
mechanizmy - metabolizm leków, wchłanianie,
dystrybucję i wydalanie - czynniki genetyczne mogą
wchodzić w interakcje z farmakoterapią, wpływając na
wyniki leczenia. Leczenie farmakologiczne
dostosowane do konkretnych czynników genetycznych
może promować pozytywne reakcje terapeutyczne,
łagodzić problemy związane z toksycznością i
poprawiać przestrzeganie zaleceń.
Kilka polimorfizmów pojedynczego nukleotydu
(SNP) zostało powiązanych z sygnalizacją
dopaminergiczną [ 8 1 ], co stanowi wyraźny cel dla
farmakologicznego podejścia do uzależnienia od
metamfetaminy. Wstępne badania zidentyfikowały
związki między SNP a podatnością na uzależnienie
od metamfetaminy [82] i psychozę wywołaną
metamfetaminą [83], a badanie neurokognitywne
wykazało, że neurotoksyczne skutki używania
metamfetaminy różniły się w zależności od genu.

Tabela 1. Potencjalne leki wykazujące obiecujące sygnały i środki wykazujące skutki jatrogenne
Środek farmakologiczny (referencyjny)
Obiecujący agenci
Metylofenidat 54 mg/dobę (35)
randomizacją
Bupropion 150 mg dwa razy na dobę (55)
podwójnie ślepą próbą
Bupropion 150 mg dwa razy na dobę (56)
podwójnie ślepą próbą
Mirtazapina 30 mg/dobę (68)
Kapsułki naltreksonu 50 mg/dobę (28)
podwójnie ślepą próbą
Implant naltreksonu (Prodetoxon)
podwójnie ślepą próbą
Leki o możliwym działaniu jatrogennym
Aripiprazol 15 mg/dobę (35)
Sertalina 50 mg dwa razy na dobę (60)
Projekt badania
Badanie trójramienne z
podwójnie ślepa próba
(metylofenidat,
arypiprazol, placebo); n
= 53, 20 tygodni
leczenia, stosowanie
iniekcji
historia dla wszystkich
uczestników; próbki moczu
dwa razy w tygodniu
Randomizowane badanie z
projekt kontrolowany
placebo; n = 151, 12
tygodni leczenia; próbki
moczu trzy razy w
tygodniu
Randomizowane badanie z
projekt kontrolowany
placebo; n = 73, 12
tygodni leczenia; próbki
moczu trzy razy w
tygodniu
Randomizowane badanie
kontrolowane placebo z
podwójnie ślepą próbą; n
= 60, próba złożona
wyłącznie mężczyzn
utrzymujących kontakty
seksualne z mężczyznami,
12 tygodni leczenia; próbki
moczu raz w tygodniu
Randomizowane badanie z
projekt kontrolowany
placebo; n = 80, 12
tygodni leczenia; próbki
moczu dwa razy w
tygodniu
Randomizowane badanie z
projekt kontrolowany
placebo; n = 100, próba
składała się z pacjentów z
jednoczesnym
uzależnieniem od
amfetaminy i opioidów; 10
tygodni leczenia, próbki
moczu pobierane raz w
tygodniu
Trzyramienny randomizowany
projekt (metylofenidat,
arypiprazol i placebo);
n = 53, 20 tygodni leczenia,
historia stosowania
zastrzyków u wszystkich
uczestników; próbki moczu
pobierane dwa razy w
tygodniu
Randomizowane badanie
Farmakoterapia uzależnienia od ATS
Wyniki
Pacjenci leczeni metyfenidatem
rzadziej dostarczali próbki
amfetaminy w trakcie
leczenia (iloraz szans = 0,46;
P = 0,008).
Brak różnicy między grupami
w odniesieniu do
pierwszorzędowego wyniku
w postaci
prawdopodobieństwa
tygodnia wolnego od MA;
podgrupa osób używających
bupropionu w
umiarkowanym stopniu
(mniej niż 19 dni w ciągu
ostatniego miesiąca) odniosła
korzyści pod względem
prawdopodobieństwa
tygodnia wolnego od MA (P
= 0,03).
Brak różnicy między grupami
w odniesieniu do
pierwszorzędowego wyniku
w postaci
prawdopodobieństwa
tygodnia wolnego od MA;
podgrupa lekkich
użytkowników w 2-
tygodniowym okresie
wyjściowym odniosła
korzyści z bupropionu pod
względem
prawdopodobieństwa
tygodnia wolnego od MA
(iloraz szans = 2,81);
P < 0.001)
Pacjenci leczeni mirtazapiną
rzadziej dostarczali próbki
metamfetaminy w trakcie
leczenia (ryzyko względne =
0,57; P = 0,02).
Pacjenci w grupie
naltreksonu mieli więcej
próbek moczu wolnych od
amfetaminy (P < 0,05).
Odsetek próbek moczu
wolnych od narkotyków
wynosił 38% w grupie
naltreksonu i 16% w grupie
placebo (P = 0,01).
Retencja wynosiła 52% w
stanie naltexone i 28% w
stanie placebo (P = 0,01)
czteroramienne
455
Komentarz
Badanie zakończono
przedwcześnie z powodu
jatrogennego działania
arypiprazolu. Trwa
badanie metylofenidatu
w leczeniu uzależnienia
od MA
Istnieją sugestie, że mężczyźni
mogą odnosić korzyści ze
stosowania bupropionu,
podczas gdy kobiety nie
odnoszą żadnych korzyści.
Bardzo podobny wzorzec
wyników do Elkashef i wsp.
[55] sugerujący, że wśród
lekkich użytkowników
bupropion może być
skuteczny
Niezwykle wysoka retencja w
tym badaniu. Replikacja tych
wyników jest w toku. W
badaniu z randomizacją o
zbyt małej mocy oceniano
skuteczność mirtazapiny w
leczeniu odstawienia MA, co
dało wyniki zerowe (69)
Przestrzeganie zaleceń
lekarskich wynosiło 63%, a
przestrzeganie zaleceń było
silnie związane z wynikami
leczenia
Znaczenie dla głównych
użytkowników amfetaminy jest
niejasne, ponieważ naltrekson
nie powodował większej liczby
próbek moczu ujemnych pod
względem amfetaminy w
porównaniu z placebo.
p
o
d
w
ó
j
n
i
e
ś
w odniesieniu do stanu leku)
kontrolowana placebo.
2 ¥ 2, sertralina vs. placebo,
zarządzanie uzależnieniami
vs. brak zarządzania
uzależnieniami); 12 tygodni
leczenia, próbki moczu
pobierane trzy razy w
tygodniu
Pacjenci l e c z e n i
arypiprazolem częściej
dostarczali próbki
amfetaminy w trakcie
leczenia (iloraz szans = 3,77;
P = 0,003).
Nie zaobserwowano
głównego wpływu
sertraliny na stosowanie
MA; jednak w warunkach
stosowania wyłącznie
sertraliny odnotowano
więcej próbek MA-
dodatnich
(P < 0,05) i gorsza retencja
(P < 0,05)
© 2013 Australasian Professional Society on Alcohol and Other Drugs
Badanie zakończono
Creative Commons.
14653362, 2013, 5, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dar.12048 by Cochrane Polska, Wiley Online Library on [26/08/2023]. Zobacz Warunki korzystania (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) w Wiley Online Library, aby zapoznać się z zasadami korzystania; artykuły OA podlegają odpowiedniej licencji
przedwcześnie z powodu
jatrogennego działania
arypiprazolu. Późniejsze
wyniki badań z
arypiprazolem były
zniechęcające
W połączeniu z innymi
negatywnymi wynikami
dotyczącymi fluoksetyny i
paroksetyny, SSRI wydają
się być słabymi
kandydatami do
farmakoterapii MA
456 M. Brensilver et al.

regulujące metabolizm leku [84], ale nie zostały jeszcze latach 2006-2007 do 82% w latach 2008-2009.
powtórzone. Haile i wsp. [85] dokonali przeglądu tych
dowodów i zasugerowali obietnicę farmakogenetyki
uzależnienia od stymulantów, chociaż ubolewali nad
brakiem badań wyraźnie badających reakcję na leczenie.
Wstępne badania farmakogenetyczne przeprowadzone
przez naszą grupę wykazały interakcję między dobrze
scharakteryzowanym SNP Val158Met w katechol-O-
metylotransferazie, enzymie metabolizującym
katecholaminy, a leczeniem modafinilem uzależnienia
od metamfetaminy u Latynosów, przy czym modafinil
przewyższał placebo u homozygot Val / Val, ale nie
nosicieli Met [86]. Wyniki z tej samej próby wskazują
na interakcję między SNP Val66Met a neurotroficznym
czynnikiem pochodzenia mózgowego (BDNF) i płcią w
odniesieniu do wyjściowej częstości używania
metamfetaminy, ważnego predyktora wyników leczenia,
z wyższą wyjściową częstością używania
metamfetaminy skoncentrowaną wśród kobiet z
genotypem Val/Val [87].
Choć wstępne, badanie podkreśla potencjał
biomarkerów, w tym markerów farmakogenetycznych,
do kierowania rozwojem leków na uzależnienie od
metamfetaminy. Liczne polimorfizmy prawdopodobnie
odgrywają rolę w odpowiedzi na leczenie, częściowo
wyjaśniając brak szeroko skutecznego leku.
Polimorfizmy związane z metabolizmem środka
farmakologicznego, metamfetaminy (lub amfetaminy)
lub powiązanych układów neuroprzekaźników mogą
mieć znaczenie w optymalizacji wyników leczenia.

Wnioski i przyszłe kierunki

Uzależnienie od amfetaminy i metamfetaminy
stanowi znaczne obciążenie dla zdrowia publicznego.
Chociaż wydaje się, że używanie metamfetaminy
ustabilizowało się w ciągu ostatniej dekady w
Australii i USA, inne trendy są bardziej niepokojące, w
tym nadreprezentacja nadużywania metamfetaminy w
hospitalizacjach i niepokojące obciążenia dla zdrowia
publicznego, takie jak przenoszenie chorób
zakaźnych. Interwencje behawioralne wykazują
skuteczność i stanowią obecnie najlepszą opcję
leczenia. Jednak wskaźniki nawrotów związane z
leczeniem behawioralnym są niedopuszczalnie
wysokie. Liczne farmakoterapie zostały ocenione w
randomizowanych badaniach kontrolowanych
placebo, ale większość z nich nie wykazała
skuteczności.
Nieudane próby kliniczne wymagają znacznych
zasobów, narażają uczestników na nieskuteczne
leczenie i odwracają uwagę naukowców od innych
kierunków badań. Niepowodzenia fazy II w
przypadku leków na uzależnienie od stymulantów są
jednak reprezentatywne dla szerszych trendów.
Centrum Badań nad Lekami przeanalizowało ostatnio
wskaźniki niepowodzeń fazy II w 16 firmach
farmaceutycznych, stwierdzając wzrost z 72% w
są niezrównoważenie wysokie [88]. Wskaźniki
niepowodzeń w przypadku zaburzeń
ośrodkowego układu nerwowego wydają się
nawet wyższe niż w przypadku leków
opracowywanych dla innych wskazań [89].
Istnieje powszechna zgoda co do tego, że obecne
modele opracowywania leków muszą zostać
zmienione, aby proces odkrywania leków był
bardziej przewidywalny i mniej kosztowny [90].
Niektórzy badacze podkreślają potrzebę lepszej
walidacji farmakologicznej ekspozycji docelowej,
wiązania receptora i modulacji funkcjonalnej [91],
podczas gdy inni podkreślają problemy nawet na
wcześniejszym etapie rozwoju leku, a mianowicie
identyfikacji celu [92,93]. Uzależnienie od długo
działających stymulantów jest złożoną chorobą
polegającą na stopniowej neuroplastyczności
obejmującej wiele układów mózgu [16,17].
Wprowadzając dodatkowe komplikacje, pojawiające
się dowody przedkliniczne sugerują, że układ
dopaminergiczny - główny przedmiot badań nad
lekami uzależniającymi - jest zależny od
właściwego funkcjonowania układu GABA [94] i
cholinergicznych interneuronów [95]. Określenie
optymalnych celów farmakologicznych jest
trudne. Aby zwiększyć efektywność badań,
potrzebne są nowe metodologie badawcze, które
skutecznie oceniają obietnicę domniemanej
farmakoterapii uzależnień [96]. Obecnie
prowadzone są prace mające na celu ocenę i
optymalizację trafności predykcyjnej metodologii
badawczych - przedklinicznych i laboratoryjnych
© 2013 Australasian Professional Society on Alcohol and Other Drugs
projektów na ludziach - które przyspieszają lub
usuwają środki z programów odkrywania leków [97].
Creative Commons.
14653362, 2013, 5, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dar.12048 by Cochrane Polska, Wiley Online Library on [26/08/2023]. Zobacz Warunki korzystania (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) w Wiley Online Library, aby zapoznać się z zasadami korzystania; artykuły OA podlegają odpowiedniej licencji
Dąży się również do ściślejszej współpracy między
przemysłem a naukowcami akademickimi. W Stanach
Zjednoczonych utworzono niedawno National Center
for Advancing Translational Sciences z odpowiednimi
obszarami priorytetowymi, w tym zmniejszaniem
ryzyka w procesie terapeutycznym, toksycznością
predykcyjną i walidacją celów. W Europie utworzono
Innovative Medicines Initiative w celu wspierania
ściślejszej współpracy między przemysłem a badaczami
akademickimi. W 2011 roku przedstawiciele przemysłu,
rządu i środowiska akademickiego zwołali spotkanie
poświęcone tematowi zmiany przeznaczenia leków [98].
W ostatnim czasie firmy farmaceutyczne udostępniły
badaczom akademickim dziesiątki związków - wiele z
nich ukierunkowanych na OUN. Kandydaci na leki nie
są aktywnie wykorzystywani przez przemysł ze względu
na obawy dotyczące skuteczności, bezpieczeństwa lub
względów rynkowych. Chociaż związki te nie wykazały
wyraźnej skuteczności, bezpieczeństwa lub możliwości
wprowadzenia na rynek w ich początkowym wskazaniu,
wiele z tych leków posiada mechanizmy związane z
uzależnieniem i może jeszcze wykazać korzyści
kliniczne lub wyjaśnić patofizjologiczne mechanizmy
uzależnienia. Pomimo potrzeby współpracy między
różnymi dyscyplinami badań podstawowych i
klinicznych oraz różnych zawiłości prawnych,
ekonomicznych i regulacyjnych, wysiłki związane z
repozycjonowaniem są bardzo obiecujące [99].
Przestrzeganie zaleceń lekarskich nadal stanowi
wyzwanie podważające wewnętrzną wiarygodność badań
klinicznych.
 Farmakoterapia uzależnienia od ATS 457
zwrócono również uwagę na związki, które
Niedawne badanie modafinilu jest tego przykładem przywracają homeostazę glutaminianu [108].
[51]. Jest prawdopodobne, że jeden lub więcej
skutecznych leków zostało odrzuconych z powodu
słabego przestrzegania zaleceń lekarskich. Zastosowano
różne strategie oceny i zachęcania do przestrzegania
zaleceń, w tym ilościowe oznaczanie ryboflawiny w
moczu, którą można sformułować z badanymi lekami,
liczenie tabletek i elektroniczną ocenę otwierania i
zamykania butelek z tabletkami (zakrętki "MEMS").
Jednak wszystkie te metody mają wady. Personel
amerykańskiego programu National Institute on Drug
Abuse (NIDA) podkreślił ostatnio znaczenie
rozszerzonych formuł dostaw dla kandydatów na leki w
rurociągu [100].
Chociaż większość wyników badań klinicznych była
negatywna, nie wszystkie wyniki były zniechęcające.
Agonistyczne terapie zastępcze są obiecujące. Pojawiły
się jednak obawy dotyczące wpływu tej strategii na
zdrowie publiczne. Ponadto terapie agonistyczne będą
prawdopodobnie wymagały znacznego wsparcia
behawioralnego i nadzoru w celu zapewnienia
znacznych korzyści dla zdrowia publicznego.
Zachęcająca jest konsekwentna obserwacja z
randomizowanych badań kontrolowanych, że
bupropion ma sygnał u osób, które są w stanie ustalić
pewne o k r e s y abstynencji od metamfetaminy w
tygodniach poprzedzających rozpoczęcie leczenia.
NIDA zakończyła drugie, potwierdzające badanie
bupropionu, a jeśli wyniki będą podobne do
istniejących badań, będzie istniało wsparcie dla
stosowania leku jako farmakoterapii.
Oceniane są również farmakoterapie o nowych
mechanizmach. Shoptaw i Heinzerling oceniają
ibudilast, inhibitor fosfodiesterazy, który może
osłabiać kaskadę aktywacji gleju i uwalniania cytokin
indukowaną metamfetaminą po początkowej
abstynencji. Badanie fazy I zostało zakończone, a
badanie fazy II związku rozpocznie się w 2013 roku.
Mirtazapina, lek przeciwdepresyjny o znaczącym
działaniu przeciwlękowym, wykazała obiecujące
wyniki w badaniu wstępnym i jest obecnie oceniana
w większym badaniu.
Wareniklina, częściowy agonista nikotynowych
receptorów acetylocholiny alfa-4, beta-2 [101], jest
badana jako farmakoterapia po uzyskaniu
obiecujących danych pilotażowych i zachęcających
wyników zarówno w przypadku kokainy [102], jak i
alkoholu [103]. Chociaż w niewielu badaniach
oceniano leki o mechanizmach cholinergicznych pod
kątem uzależnienia od metamfetaminy, dowody sugerują
zaangażowanie układu cholinergicznego w
neurochemiczne skutki używania metamfetaminy
[104], przywrócenie poszukiwania MA metamfetaminy
w modelach zwierzęcych [105] i zmniejszenie
subiektywnych skutków metamfetaminy w badaniu
laboratoryjnym z udziałem ludzi [106]. Ponieważ rola
mechanizmów glutaminergicznych staje się coraz
bardziej widoczna w modelach uzależnienia [107],
tasis. N-acetylocysteina, prekursor aminokwasu
cystyny, przywraca poziom glutaminianu obniżony
przez przewlekłą ekspozycję na kokainę, a efekt ten
utrzymuje się długo po zaprzestaniu aktywnego
leczenia [108]. Obiecujące badania przedkliniczne i
laboratoryjne na ludziach [109] z kokainą
pobudziły zainteresowanie N-acetylocysteiną jako
farmakoterapią uzależnienia od metamfetaminy,
chociaż badanie fazy II jest odległe o lata. NIDA
zasygnalizowała ostatnio zainteresowanie
receptorem dopaminy D3 w leczeniu uzależnienia
od kokainy [110]. Dwa randomizowane,
kontrolowane badania będą oceniać buspiron jako
terapię zapobiegającą nawrotom wśród pacjentów
uzależnionych od kokainy, którzy są wypisywani z
placówek leczenia szpitalnego [111].
Po ponad 20 latach wspólnych wysiłków w celu
opracowania szeroko skutecznego leku na
uzależnienie od MA, nie pojawił się żaden kandydat.
Podkreśla to p o t r z e b ę nowych metodologii
badawczych, lepszej integracji między naukami
podstawowymi i klinicznymi oraz lepszej współpracy
między rządem, przemysłem i badaczami
akademickimi.
Podziękowanie
Autorzy z wdzięcznością dziękują za wsparcie
National Institute on Drug Abuse, P50 DA-12755,
P50 DA-18185, K23 DA023558 i T32 DA026400.
Referencje
Creative Commons.
14653362, 2013, 5, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dar.12048 by Cochrane Polska, Wiley Online Library on [26/08/2023]. Zobacz Warunki korzystania (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) w Wiley Online Library, aby zapoznać się z zasadami korzystania; artykuły OA podlegają odpowiedniej licencji
[1] Biuro Narodów Zjednoczonych ds. Narkotyków i
Przestępczości. Światowy raport narkotykowy, 2012.
Wiedeń, Austria: Biuro Narodów Zjednoczonych ds.
Narkotyków i Przestępczości, 2012.
[2] Degenhardt LHW. Zakres używania nielegalnych
narkotyków i uzależnienia od nich oraz ich udział w
globalnym obciążeniu chorobami. Lancet 2012;379:55-
70.
[3] Welfare AIoHa. 2010 national drug strategy household
survey report, 2011 edn. Canberra: Australijski Instytut
Zdrowia i Opieki Społecznej, 2011.
[4] Shoptaw S, Reback CJ. Używanie metamfetaminy i
zachowania związane z chorobami zakaźnymi u
mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami:
implikacje dla interwencji. Addiction 2007;102 (Suppl
1):130-5. Epub 2007/05/12.
[5] Brecht ML, O'Brien A, von Mayrhauser C, Anglin MD.
Zachowania związane z używaniem metamfetaminy i
różnice między płciami. Addict Behav 2004;29:89-106.
[6] Farabee D, Prendergast M, Cartier J. Używanie
metamfetaminy i ryzyko HIV wśród przestępców
nadużywających substancji w Kalifornii. J Psychoactive
Drugs 2002;34:295-300.
[7] Gonzales R, Mooney L, Rawson RA. The methampheta
mine problem in the United States. Annu Rev Public
Health 2010;31:385-98.
[8] Degenhardt L, Roxburgh A, Black E, Bruno R. The epi-
demiology of methamphetamine use and harm in Aus-
tralia. Drug Alcohol Rev 2008;31:385-98.
[9] Roll JM. Zarządzanie awaryjne: oparty na dowodach
element leczenia zaburzeń związanych z używaniem
metamfetaminy. Addiction 2007;102:114-20.
[10] Roll JM, Petry NM, Stitzer ML, et al. Zarządzanie
warunkowe w leczeniu zaburzeń związanych z
używaniem metamfetaminy. Am J Psychiatry
2006;163:1993-9.
© 2013 Australasian Professional Society on Alcohol and Other Drugs
458 M. Brensilver et al.
[11] Lee NK, Rawson RA. Systematyczny przegląd terapii
poznawczych i behawioralnych w leczeniu uzależnienia
od metamfetaminy. Drug Alcohol Rev 2008;27:309-17.
[12] Smout MF, Longo M, Harrison S, Minniti R, Wickes W,
White JM. Leczenie psychospołeczne zaburzeń
związanych z używaniem metamfetaminy: wstępne
randomizowane kontrolowane badanie terapii poznawczo-
behawioralnej oraz terapii akceptacji i zaangażowania.
Subst Abuse 2010;31:98-107.
[13] Homer BD, Solomon TM, Moeller RW, Mascia A,
DeRaleau L, Halkitis PN. Nadużywanie metamfetaminy i
upośledzenie funkcjonowania społecznego: przegląd
podstawowych przyczyn neurofizjologicznych i implikacji
behawioralnych. Psychol Bull 2008;134:301-10.
[14] Fleckenstein AE, Volz TJ, Hanson GR. Wywołane
psychostymulantami zmiany w funkcji pęcherzykowego
transportera monoaminowego-2: implikacje
neurotoksyczne i terapeutyczne. Neu- ropharmacology
2009;56:133-8.
[15] Fleckenstein AE, Gibb JW, Hanson GR. Zróżnicowany
wpływ stymulantów na transportery monoaminergiczne:
konsekwencje farmakologiczne i implikacje dla
neurotoksyczności. Eur J Pharmacol 2000;406:1-13.
[16] Koob GF, Le Moal M. Uzależnienie i mózgowy system
antyreaktywny. Annu Rev Psychol 2008;59:29-53.
[17] Kalivas PW, O'Brien C. Uzależnienie od narkotyków jako
patologia etapowej neuroplastyczności.
Neuropsychopharmacology 2007; 33:166-80.
[18] Chen CK, Lin SK, Sham P, et al. Charakterystyka
przedchorobowa i współchorobowość osób używających
metamfetaminy z psychozą i bez psychozy. Psychol
Med 2003;33:1407-14.
[19] Scott JC, Woods SP, Matt GE, et al. Neurokognitywne
skutki metamfetaminy: krytyczny przegląd i 2003;70:265- 73.
metaanaliza. Neuropsychol Rev 2007;17:275-97.
[20] Kessler RC, Chiu WT, Demler O, Walters EE.
Rozpowszechnienie, nasilenie i współwystępowanie 12-
miesięcznych zaburzeń DSM-IV w National Comorbidity
Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 2005;62:617.
[21] Charney DA, Palacios-Boix J, Negrete JC, Dobkin PL, Gill
KJ. Związek między współistniejącą depresją i lękiem a
sześciomiesięcznymi wynikami leczenia uzależnień.
Psychiatr Serv 2005;56:927-33.
[22] Ray LA, Chin PF, Miotto K. Naltrekson w leczeniu
alkoholizmu: wyniki kliniczne, mechanizmy działania i
farmakogenetyka. CNS Neurol Disord Drug Targets
2010;9:13-22.
[23] Krupitsky EZE, Blokhina E, Verbitskaya E, et al.
Randomizowane badanie implantu naltreksonu o
przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym
naltreksonem lub placebo w zapobieganiu nawrotom
uzależnienia od opioidów. Arch Gen Psychiatry
2012;69:973-81.
[24] Wood AJJ, Henningfield JE. Leki nikotynowe
stosowane w rzucaniu palenia. N Engl J Med
1995;333:1196-203.
[25] Johnson RE, Chutuape MA, Strain EC, Walsh SL,
Stitzer ML, Bigelow GE. Porównanie octanu
lewometadylu, buprenorfiny i metadonu w leczeniu
uzależnienia od opioidów. N Engl J Med
2000;343:1290-7.
[26] Johnson RE, Jaffe JH, Fudala PJ. Kontrolowane badanie
leczenia uzależnienia od opioidów buprenorfiną. JAMA
1992;267:2750-5.
[27] Jayaram-Lindström N, Wennberg P, Beck O, Franck J.
Otwarte badanie kliniczne naltreksonu w leczeniu
uzależnienia od amfetaminy: zgodność i tolerancja. Nord
J Psychiatry 2005;59:167-71.
[28] Jayaram-Lindstrom N, Hammarberg A, Beck O, Franck
J. Naltrekson w leczeniu uzależnienia od amfetaminy.
uzależnienie: randomizowane badanie kontrolowane
placebo. Am J Psychiatry 2008;165:1442-8.
[29] Tiihonen J, Krupitsky E, Verbitskaya E, et al.
Naltrexone implant for the treatment of polydrug
dependence: a ran- domized controlled trial. Am J
Psychiatry 2012;169: 531-6.
[30] Meredith CW, Jaffe C, Yanasak E, Cherrier M, Saxon
AJ. Otwarte badanie pilotażowe risperidonu w leczeniu
uzależnienia od metamfetaminy. J Psychoactive Drugs
2007;39:167-72.
[31] Meredith CW, Jaffe C, Cherrier M, et al. Otwarte
badanie risperidonu podawanego we wstrzyknięciach w
leczeniu uzależnienia od metamfetaminy. J Addict Med
2009;3:55-65.
[32] Nejtek VA, Avila M, Chen LA, et al. Czy atypowe leki
przeciwpsychotyczne skutecznie leczą
współwystępujące zaburzenia afektywne dwubiegunowe
i uzależnienie od stymulantów? Randomizowane badanie z
podwójnie ślepą próbą. J Clin Psychiatry 2008;69:1257-66.
[33] Wachtel SR, Ortengren A, Wit H. Wpływ ostrego
haloperidolu lub risperidonu na subiektywne reakcje na
metamfetaminę u zdrowych ochotników. Drug Alcohol
Depend 2002;68:23-33.
[34] Shapiro DA, Renock S, Arrington E, et al. Aripiprazol:
nowy atypowy lek przeciwpsychotyczny o unikalnej i
silnej farmakologii. Neuropsychopharmacology 2003;
28:1400-11.
[35] Tiihonen J, Kuoppasalmi K, Fohr J, et al. A comparison of
aripiprazole, methylphenidate, and placebo for ampheta-
mine dependence. Am J Psychiatry 2007;164:160-2.
[36] Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Sparkman T,
O'Brien CP. Pilotażowe badanie olanzapiny w leczeniu
uzależnienia od kokainy. Drug Alcohol Depend
[37] Grabowski J, Rhoades H, Silverman P, et al. Rysperydon w
leczeniu uzależnienia od kokainy: randomizowane badanie
z podwójnie ślepą próbą. J Clin Psychopharmacol
2000;20:305-10.
[38] Sulaiman AH, Gill JS, Said MA, Zainal NZ, Hussein
HM, Guan NC. Randomizowane, kontrolowane placebo
badanie aripiprazolu w leczeniu uzależnienia od
metamfetaminy i związanej z nim psychozy. Int J
Psychiatry Clin Pract 2012;
http://informahealthcare.com/doi/abs/10
.3109/13651501.2012.667116 [Epub ahead of print].
[39] Herin DV, Rush CR, Grabowski J. Farmakoterapia
agonistyczna uzależnienia od stymulantów: badania
przedkliniczne, laboratoryjne i kliniczne. Ann N Y Acad
Sci 2010;1187:76-100.
[40] Shearer J, Wodak A, Mattick RP, et al. Pilotażowe
randomizowane kontrolowane badanie substytucji
deksamfetaminy w leczeniu uzależnienia od
amfetaminy. Addiction 2001;96:1289-96.
[41] Longo M, Wickes W, Smout M, Harrison S, Cahill S,
White JM. Randomizowane, kontrolowane badanie
podtrzymywania deksamfetaminy w leczeniu
uzależnienia od metamfetaminy. Addiction
2010;105:146-54.
[42] Galloway GP, Buscemi R, Coyle JR, et al.
Randomizowane, kontrolowane placebo badanie
dekstroamfetaminy o przedłużonym uwalnianiu w
leczeniu uzależnienia od metamfetaminy. Clin
Pharmacol Ther 2011;89:276-82.
[43] Ballon JS, Feifel D. Systematyczny przegląd modafinilu:
potencjalne zastosowania kliniczne i mechanizmy
działania. J Clin Psychiatry 2006;67:554-66.
[44] Bernardi RE, Lewis JR, Lattal KM, Berger SP.
Modafinil przywraca kokainę uwarunkowaną preferencją
miejsca po wyginięciu u szczurów. Behav Brain Res
2009;204:250-3.
 14653362, 2013, 5, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dar.12048 by Cochrane Polska, Wiley Online Library on [26/08/2023]. Zobacz Warunki korzystania (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) w Wiley Online Library, aby zapoznać się z zasadami korzystania; artykuły OA podlegają odpowiedniej licencji
Creative Commons.
męskim mózgu.
[45] Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Wpływ
modafinilu na dopaminę i transportery dopaminy w

© 2013 Australasian Professional Society on Alcohol and Other Drugs


ludzkiego mózgu: implikacje kliniczne. JAMA 2009;301:
1148-54.
[46] Sofuoglu M. Wzmocnienie poznawcze jako cel
farmakoterapii uzależnienia od stymulantów. Addiction
2010; 105:38-48.
[47] McElhiney MC, Rabkin JG, Rabkin R, Nunes EV. Provigil
(modafinil) plus terapia poznawczo-behawioralna w leczeniu
uzależnienia od metamfetaminy u gejów HIV+: badanie
pilotażowe. Am J Drug Alcohol Abuse 2009;35:34-7.
[48] McGaugh J, Mancino MJ, Feldman Z, et al. Otwarte
badanie pilotażowe modafinilu w leczeniu uzależnienia od
metamfetaminy. J Clin Psychopharmacol 2009;29:488-91.
Epub 2009/09/12.
[49] Shearer J, Darke S, Rodgers C, et al. Podwójnie
zaślepione, kontrolowane placebo badanie modafinilu
(200 mg/dzień) w leczeniu uzależnienia od
metamfetaminy. Addiction 2009; 104: 224-33.
[50] Heinzerling KG, Swanson AN, Kim S, et al.
Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane
placebo badanie modafinilu w leczeniu uzależnienia od
metamfetaminy. Drug Alcohol Depend 2010;109:20-9.
[51] Anderson AL, Li S-H, Biswas K, et al. Modafinil w
leczeniu uzależnienia od metamfetaminy. Drug Alcohol
Depend 2012;120:135-41.
[52] Loland CJ, Mereu M, Okunola OM, et al. R-Modafinil
(Armodafinil): unikalny inhibitor wychwytu dopaminy i
potencjalny lek na nadużywanie psychostymulantów. Biol
Psychiatry 2012; 72: 405-13.
[53] Dwoskin LP, Rauhut AS, King-Pospisil KA, Bardo MT.
Review of the pharmacology and clinical profile of bupro-
pion, an antidepressant and tobacco use cessation agent.
CNS Drug Rev 2006;12:178-207.
[54] Rau KS, Birdsall E, Hanson JE, et al. Bupropion zwiększa
pęcherzykowy transport monoamin w prążkowiu.
Neuropharmacol- ogy 2005; 49: 820-30.
[55] Elkashef AM, Rawson RA, Anderson AL, et al. Bupropion
w leczeniu uzależnienia od metamfetaminy. Neu-
ropsychopharmacology 2008;33:1162-70.
[56] Shoptaw S, Heinzerling KG, Rotheram-Fuller E, et al.
Randomizowane, kontrolowane placebo badanie
bupropionu w leczeniu uzależnienia od metamfetaminy.
Drug Alcohol Depend 2008;96:222-32.
[57] Das M, Santos D, Matheson T, et al. Feasibility and accept-
ability of a phase II randomized pharmacologic interven-
tion for methamphetamine dependence in high-risk men
who have sex with men. AIDS 2010;24:991-1000.
[58] Galloway GP, Newmeyer J, Knapp T, Stalcup SA, Smith
D. Kontrolowane badanie imipraminy w leczeniu
uzależnienia od metamfetaminy. J Subst Abuse Treat
1996;13:493-7.
[59] Batki S, Moon J, Bradley M, et al. Fluoksetyna w
uzależnieniu od metamfetaminy - badanie kontrolowane:
wstępna analiza. NIDA Research Monograph:
Government Print- ing Office; 1999. p. 235.
[60] Shoptaw S, Huber A, Peck J, et al. Randomizowane,
kontrolowane placebo badanie sertraliny i zarządzania
kontyngentem w leczeniu uzależnienia od
metamfetaminy. Drug Alcohol Depend 2006;85:12-8.
[61] Johnson BA, Roache JD, Javors MA, et al. Ondansetron w
celu zmniejszenia picia wśród biologicznie
predysponowanych pacjentów uzależnionych od
alkoholu. JAMA 2000;284:963-71.
[62] Johnson BA, Ait-Daoud N, Seneviratne C, et al.
Pharma- cogenetic approach at the serotonin transporter
gene as a method of reducing the severity of alcohol
drinking. Am J Psychiatry 2011;168:265-75.
Creative Commons.
14653362, 2013, 5, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dar.12048 by Cochrane Polska, Wiley Online Library on [26/08/2023]. Zobacz Warunki korzystania (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) w Wiley Online Library, aby zapoznać się z zasadami korzystania; artykuły OA podlegają odpowiedniej licencji
Farmakoterapia uzależnienia od ATS 459
[63] Barnes NM, Sharp T. Przegląd centralnych receptorów
5-HT i ich funkcji. Neuropharmacology 1999;38:1083-
152.
[64] Johnson BA, Ait-Daoud N, Elkashef AM, et al. Wstępne
randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane
placebo badanie bezpieczeństwa i skuteczności
ondansetronu w leczeniu uzależnienia od metamfetaminy.
Int J Neuropsychop- harmacol 2008;11:1-14.
[65] Johnson BA, Roache JD, Ait-Daoud N, et al. Wstępne
randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane
placebo badanie bezpieczeństwa i skuteczności
ondansetronu w leczeniu uzależnienia od kokainy. Drug
Alcohol Depend 2006; 84:256-63.
[66] Piasecki MP, Steinagel GM, Thienhaus OJ, Kohlenberg
BS. Badanie eksploracyjne: stosowanie paroksetyny w
leczeniu głodu metamfetaminy. J Psychoactive Drugs
2002;34: 301-4.
[67] Anttila SAK, Leinonen EVJ. Przegląd farmako-
logicznego i klinicznego profilu mirtazapiny. CNS Drug
Rev 2001;7:249-64.
[68] Colfax GN, Santos G-M, Das M, et al. Mirtazapina w
celu ograniczenia używania metamfetaminy:
randomizowane badanie kontrolowane. Arch Gen
Psychiatry 2011;68:1168-75.
[69] Cruickshank CC, Montebello ME, Dyer KR, et al.
Kontrolowane placebo badanie mirtazapiny w leczeniu
odstawienia metamfetaminy. Drug Alcohol Rev
2008;27:326-33.
[70] Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ, et al.
Randomizowane, kontrolowane placebo badanie baklofenu
w leczeniu uzależnienia od kokainy: wstępne efekty u osób
z przewlekłymi wzorcami używania kokainy. J Clin
Psychiatry 2003; 64:1440-8.
[71] Rose M, Kam P. Gabapentyna: farmakologia i jej
zastosowanie w leczeniu bólu. Anaesthesia
2002;57:451-62.
[72] Petroff OAC, Rothman DL, Behar KL, Lamoureux D,
Mattson RH. Wpływ gabapentyny na stężenie kwasu
gamma-aminomasłowego w mózgu u pacjentów z
padaczką. Ann Neurol 1996;39:95-9.
[73] Heinzerling KG, Shoptaw S, Peck JA, et al.
Randomizowane, kontrolowane placebo badanie
baklofenu i gabapentyny w leczeniu uzależnienia od
metamfetaminy. Drug Alcohol Depend 2006;85:177-84.
[74] Ling W, Shoptaw S, Hillhouse M, et al. Podwójnie
ślepa, kontrolowana placebo ocena proto-kola
PROMETA™ dla uzależnienia od metamfetaminy.
Addiction 2012; 107:361-9.
[75] Elkashef A, Kahn R, Yu E, et al. Topiramat w leczeniu
uzależnienia od metamfetaminy: wieloośrodkowe
badanie kontrolowane placebo. Addiction
2012;107:1297-306.
[76] Hillhouse MP, Marinelli-Casey P, Gonzales R, Ang A,
Rawson RA, Autorzy MTPC. Przewidywanie wyników
leczenia i wyników po leczeniu u osób używających
metamfetaminy. Addiction 2007;102:84-95.
[77] Brecht ML, Greenwell L, Von Mayrhauser C, Anglin MD.
Dwuletnie wyniki leczenia uzależnienia od
metamfetaminy. J Psychoactive Drugs 2006;38 (Suppl
3):415-26.
[78] Brecht ML, Greenwell L, Anglin MD. Leczenie
uzależnienia od metamfetaminy: trendy i predyktory
zatrzymania i ukończenia leczenia w dużym stanowym
systemie leczenia (1992-2002). J Subst Abuse Treat
2005;29:295-306.
[79] Dean AC, London ED, Sugar CA, et al. Przewidywanie
przestrzegania leczenia uzależnienia od metamfetaminy na
podstawie zmiennych neuropsychologicznych i używania
narkotyków. Drug Alcohol Depend 2009;105:48-55.
© 2013 Australasian Professional Society on Alcohol and Other Drugs

460 M. Brensilver et al.
[80] Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics-drug dis-
position, drug targets, and side effects. N Engl J Med
2003;348:538-49.
[81] Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE, et al. Genetyka
molekularna zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z
deficytem uwagi. Biol Psychiatry 2005;57:1313-23.
[82] Uhl GR, Drgon T, Liu QR, et al. Genome-wide associa-
tion for methamphetamine dependence: convergent
results from 2 samples. Arch Gen Psychiatry 2008; 65:
345.
[83] Ujike H, Harano M, Inada T, et al. Dziewięć lub mniej
powtórzonych alleli w polimorfizmie VNTR genu
transportera dopaminy jest silnym czynnikiem ryzyka
przedłużonej psychozy metamfetaminowej. The
Pharmacogenomics J 2003; 3:242-7.
[84] Cherner M, Bousman C, Everall I, et al. Osoby
intensywnie metabolizujące cytochrom P450-2D6 są
bardziej podatne na zaburzenia neuropoznawcze związane z
metamfetaminą: wstępne ustalenia. J Int Neuropsychol
Soc 2010; 16:890-901.
[85] Haile CN, Kosten TR, Kosten TA. Farmakogenetyczne
metody leczenia uzależnienia od narkotyków: kokaina,
amfetamina i metamfetamina. Am J Drug Alcohol
Abuse 2009; 35:161-77.
[86] Heinzerling KG, McCracken JT, Swanson A-N, Ray
LA, Shoptaw SJ. COMT Val158Met, BDNF Val66Met i
OPRM1 Asn40Asp i odpowiedź na leczenie
uzależnienia od metamfetaminy: wstępne badanie. J Clin
Psychopharmacol 2012;32:135-7.
[87] Heinzerling KG, Shoptaw S. Płeć, czynnik
neurotroficzny pochodzenia mózgowego Val66Met i
częstotliwość używania metamfetaminy. Gend Med
2012;9:112-20.
[88] Arrowsmith J. Obserwacja badań: niepowodzenia fazy
II: 2008-2010. Nat Rev Drug Discov 2011;10:328-9.
[89] Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, et al. How to
improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's
grand challenge. Nat Rev Drug Discov 2010;9:203-14.
[90] Boguski MS, Mandl KD, Sukhatme VP. Repurposing with a
difference. Science 2009;324:1394-5.
[91] Morgan P, Van Der Graaf PH, Arrowsmith J, et al. Czy
można poprawić przepływ leków? Podstawowe zasady
farmakokinetyczne i farmakologiczne w kierunku poprawy
przeżywalności fazy II. Drug Discov Today 2012; 17:419-
24.
[92] Prinz F, Schlange T, Asadullah K. Believe it or not: how
much we can rely on published data on potential drug
targets? Nat Rev Drug Discov 2011;10:712-3.
[93] Gashaw I, Ellinghaus P, Sommer A, Asadullah K. What
makes a good drug target? Drug Discov Today 2012;
17:S24-S30.
[94] Threlfell S, Lalic T, Platt Nicola J, Jennings Katie A,
Deisseroth K, Cragg Stephanie J. Striatal dopamine
release is triggered by synchronized activity in cholinergic
interneurons. Neuron 2012;75:58-64.
[95] Tolu S, Eddine R, Marti F, et al. Koaktywacja neuronów
VTA DA i GABA pośredniczy we wzmacnianiu nikotyny.
Mol Psychiatry 2013; 18: 382-93.
[96] Perkins K, Lerman C, Fonte C, et al. Walidacja krzyżowa
nowej procedury wczesnego badania przesiewowego w
kierunku zaprzestania palenia tytoniu.
Creative Commons.
14653362, 2013, 5, Downloaded from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dar.12048 by Cochrane Polska, Wiley Online Library on [26/08/2023]. Zobacz Warunki korzystania (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) w Wiley Online Library, aby zapoznać się z zasadami korzystania; artykuły OA podlegają odpowiedniej licencji
leków u ludzi. Clin Pharmacol Ther 2010; 88:109-14.
[97] Lerman C, LeSage MG, Perkins KA, et al. Badania
translacyjne w opracowywaniu leków na uzależnienie od
nikotyny. Nat Rev Drug Discov 2007;6:746-62.
[98] Mullard A. Programy repozycjonowania leków ruszają z
miejsca. Nat Rev Drug Discov 2012;11:505-6.
[99] Oprea TI, Bauman JE, Bologa CG, et al. Drug repurpos-
ing from an academic perspective. Drug Discov Today
Ther Strateg 2011;8:61-9.
[100] McCann DJ. Najnowsze postępy w opracowywaniu
leków stosowanych w leczeniu zaburzeń związanych z
używaniem substancji psychoaktywnych. Referat
wygłoszony na 74. dorocznym spotkaniu College on
Problems of Drug Dependence. 2012: La Quinta, CA, 12
czerwca 2012.
[101] Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Wareniklina jest
częściowym agonistą receptorów nikotynowych
alfa4beta2 i pełnym agonistą neuronalnych receptorów
nikotynowych alfa7. Mol Pharmacol 2006;70: 801-5.
[102] Plebani JG, Lynch KG, Yu Q, Pettinati HM, O'Brien CP,
Kampman KM. Wyniki wstępnego badania klinicznego
warenikliny w leczeniu uzależnienia od kokainy. Drug
Alcohol Depend 2012;121:163-6.
[103] Mitchell JM, Teague CH, Kayser AS, Bartlett SE, Fields
HL. Wareniklina zmniejsza spożycie alkoholu u
nałogowych palaczy. Psychopharmacology (Berl)
2012;223: 299-306.
[104] Dobbs LK, Mark GP. Porównanie ogólnoustrojowego i
miejscowego leczenia metamfetaminą na poziom
acetylocholiny i dopaminy w brzusznym obszarze
nakrywki u myszy. Neuroscience 2008;156:700-11.
[105] Hiranita T, Nawata Y, Sakimura K, Anggadiredja K,
Yamamoto T. Tłumienie zachowań związanych z
poszukiwaniem metamfetaminy przez agonistów
nikotynowych. Proc Natl Acad Sci U S A
2006;103:8523-7.
[106] De La Garza R 2nd, Mahoney JJ III, Culbertson C,
Shoptaw S, Newton TF. Inhibitor
acetylocholinoesterazy rywastygmina nie zmienia
całkowitego wyboru metamfetaminy, ale może zmniejszać
pozytywne subiektywne efekty w laboratoryjnym modelu
samopodawania dożylnego u ochotników. Pharmacol
Biochem Behav 2008; 89: 200-8.
[107] Kalivas PW, Volkow ND. Neuronalne podstawy
uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Am J
Psychiatry 2005;162:1403-13.
[108] Reissner KJ, Kalivas PW, Reissner K, Kalivas P.
Wykorzystanie homeostazy glutaminianu jako celu w
leczeniu zaburzeń uzależniających. Behav Pharmacol
2010;21:514-22.
[109] Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, et al. N-
acetylocysteina odwraca metaplastyczność indukowaną
kokainą. Nat Neurosci 2009;12:182-9.
[110] Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley
DR, Skolnick P. Medication discovery for addiction: trans-
lating the dopamine D3 receptor hypothesis. Biochem
Pharmacol 2012;84:882-90.
[111] Winhusen T, Brady KT, Stitzer M, et al. Ocena
buspironu w zapobieganiu nawrotom u dorosłych
uzależnionych od kokainy: badanie skuteczności
przeprowadzone w świecie rzeczywistym. Contemp Clin
Trials 2012;33:993-1002.
© 2013 Australasian Professional Society on Alcohol and Other Drugs