Genetikai Tanácsadás

Dr. Beke Artúr

Semmelweis Egyetem
Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika

Összefoglaló

A szülészeti genetikai tanácsadás az esetek széles körét látja el. Az örökletes genetikai
betegségek mellett genetikai tanácsadás indokolt minden olyan esetben, amikor valamilyen
teratogén kockázat merül fel, így anyai kémiai ártalom (pl. gyógyszerszedés), biológiai ártalom
(méhen belüli fertőzés kockázata), fizikai ártalom (pl. Rtg vizsgálat, koraterhességben lázas
állapot, stb.), anyai alapbetegség (pl. diabetes mellitus, phenylketonuria, stb.) esetén. Genetikai
tanácsadásra és további vizsgálatokra irányítjuk azokat a várandósokat, akiknél a rutin
ultrahangvizsgálat kapcsán magzati eltérést, eltéréseket mutatnak ki. Az anyai vérből történő
szűrővizsgálatok miatt is sok várandós érkezik a genetikai tanácsadásra. A klasszikus anyai
(vagy apai) életkori indikáció mellett, a betegek további csoportját képezik a meddőségi
kivizsgálás, sikertelen meddőségi kezelés, habituális vetélés miatt genetikai tanácsadásra és
vizsgálatra utalt házaspárok.

Az autosomalis dominansan öröklődő betegségek esetén egy beteg gén is elegendő a

kórkép manifesztációjához, tehát a betegség nem csak a homozygotákban, de a
heterozygotákban is megjelenik. Az autosomalis dominansan öröklődő betegségek többnyire
kevésbé súlyosak, a postnatalis élettel összeegyeztethető rendellenességek. Többségük esetén
a tünetek csak a megszületés után vagy a gyermekkorban, esetleg csak a felnőttkorban
jelentkeznek. A perinatalis morbiditást, mortalitást nem befolyásolják jelentősen. A
megszületéskor várható arányuk 10/1000 (1%). Molecularis genetikai vizsgálattal vagy
ultrahang vizsgálattal a betegségek egy része praenatalisan diagnosztizálható
Speciális genetikai tanácsadási szituációt jelentenek azon megbetegedések, ahol a tünetek
csak idősebb korban jelentkeznek (pl. Huntington-betegség). Ilyen esetekben a terhesnél
úgynevezett praesymptomás diagnosztika jön szóba. A diagnosztika során első lépésben a még
tünetmentes anyánál - aki nem tudja, hogy hordozza-e a beteg gént - történik molecularis
genetikai vizsgálat.

Az autosomalis recessiv módon öröklődő betegségek manifesztációjához két beteg gén

jelenléte szükséges, ezért ezen kórképek csak a homozygotákban jelennek meg. Az egy beteg
gént hordozó heterozygoták tünetmentesek lesznek. A homozygotákban megjelenő kórképek
többnyire súlyosak, gyakran csecsemőkorban, gyermekkorban halálos kimenetelűek. A
postnatalis életben már korán súlyos tüneteket okozhatnak, ezért kihatással lehetnek a
perinatalis morbiditásra és mortalitásra. A születéskor várható előfordulásuk: 2,5/1000 (0,25%).
Egyes subpopulatiókban ez az arány magasabb is lehet. Molecularis genetikai vizsgálattal és
biokémiai módszerekkel a betegségek egy része praenatalisan diagnosztizálható. A praenatalis
diagnosztika lehetőségeit jól példázza a cysticus fibrosis, mely esetében a családok általában
már terhelő anamnesis mellett jelentkeznek a genetikai tanácsadáson. Az öröklődés lappangó
jellege folytán általában az előzményben már beteg gyermek szerepel, és ezért merül fel a
következő terhességben a praenatalis diagnosztika.

X-hez kötött recessiv öröklődés esetén a beteg gént hordozó heterozygota leányok
tünetmentesek lesznek, vagy csak enyhébb tünetek figyelhetők meg náluk. A megbetegedés a
fiú magzatoknál manifesztálódik (hemizygoták). A betegségek lehetnek enyhék vagy súlyosak.
A súlyosabb formák kihatással lehetnek a perinatalis morbiditásra és mortalitásra. A születéskor
várható előfordulásuk: 1,5/1000 (0,15%). Az intrauterin magzat nemének meghatározása
mellett molecularis genetikai vizsgálattal a betegségek egy része praenatalisan
diagnosztizálható.
A súlyosabb kórképek közé tartozó Duchenne muscularis dystrophia praenatalis
diagnosztikája esetén, amennyiben igazolódik a beteg gén, a házaspárok csaknem valamennyi
esetben a terhesség megszakítását kérik, ismerve a családban már korábban előfordult
megbetegedés kórlefolyását és következményeit. Az X-hez kötött recessiv öröklődés másik
jellemző példája a haemophilia A és B, mely a VIII ill. IX factor hiányával jár. A kórkép
praenatalis diagnosztizálása esetén a házaspárok közel 50%-a a terhesség megszakítása mellett
dönt. Kiviselt terhesség esetén a perinatalis morbiditás szempontjából a bizonyos mértékben
emelkedett haemorrhagiás szövődményeknek előfordulásának van jelentősége.

Az X-hez kötött dominans öröklődést mutató ritka kórképekre jellemző, hogy a betegség
mindkét nemben manifesztálódik. Rendkívül kedvezőtlen kihatással lehetnek az
életkilátásokra, előfordulásuk esetén ezért kedvezőtlenül befolyásolhatják a perinatalis
mortalitást és morbiditást. A hemizygota fiú magzatoknál a kórképek súlyosabbak, míg a
heterozygota leányokban változó súlyossággal fordulnak elő. Bizonyos esetekben a beteg fiú
magzatok méhen belül elhalnak. A születéskor várható előfordulásuk rendkívül alacsony..

A chromosoma rendellenességeknek nevezzük a speciális eljárásokkal cytogenetikai vagy

molekuláris genetika eljárásokkal (array CGH, molekuláris chromosoma analysis MCA)
kimutatható számbeli (aneuploidiák) és szerkezeti eltéréseket. A számbeli és szerkezeti
eltérések lehetnek duplicatiók/trisomiák, deletiók/monosomiák és egyéb átrendeződések a
chromosomákon. A kiegyensúlyozott chromosoma átrendeződések nem okoznak
megbetegedést, azonban az utódoknál kiegyensúlyozatlan átrendeződések fordulhatnak elő.
A kiegyensúlyozatlan átrendeződések és az autosomalis trisomiák súlyos multiplex
malformatios syndromákat és szellemi fogyatékosságot okozhatnak. Magas a méhen belüli
elhalás aránya. Az általuk okozott betegségek többnyire súlyosak, az esetek egy részében a
postnatalis élettel összeegyeztethetetlen elváltozásokkal társulnak, melyek jelentős mértékben
kihatással vannak a perinatalis mortalitásra és morbiditásra. A nemi chromosomák számbeli
eltérése (aneuploidiája) esetén nem emelkedik számottevően a perinatalis mortalitás, kivéve az
X-monosomia esetén.

A teratogén ártalmak hatására zavart szenvedhet a sejtek differenciálódása, proliferatiója,

de közvetlen sejtelhalást is okozhatnak a károsító tényezők. A teratogén ártalom klinikai
következménye lehet embryo/magzat elhalás (és vetélés), retardatio, magzati fejlődési
rendellenesség vagy gyulladás.
A koraterhességben alkalmazott gyógyszeres kezelés és/vagy Rtg-vizsgálat az esetek döntő
többségében csak kis kockázatot jelent. A terhesség alatt lezajlott infectiók nagy része nem
jelent számot tevő genetikai kockázatot. A fertőzések egy része (toxoplasmosis vagy egyes
vírusfertőzések: pl. cytomegalovírus, rubeola) bizonyos százalékban embryopathiát vagy
fetopathiát okozhat, mely kihatással lehet a perinatalis morbiditásra, és súlyos esetekben a
mortalitásra.
Az anyai metabolicus factorok (az anya érintettsége esetén) hatással lehetnek a
magzat/újszülött állapotára: diabetes mellitus (hyperglycaemia), phenylketonuria
(hyperphenylalaninaemia) (AR), myasthenia gravis, alultápláltság, anaemia.
 Genetikai szűrések a várandósság során

Dr. Beke Artúr

Semmelweis Egyetem
Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika

Összefoglaló

A praenatalis vizsgálatok egy része a magzati fejlődési rendellenességek kiderítésére

irányul. A vizsgálatok lehetnek szűrő jellegűek vagy diagnosztikus vizsgálatok.
Szűrővizsgálatnak nevezzük az olyan vizsgálatokat, amelyet akkor is elvégezhetünk, ha nincs
olyan rizikófaktor, amely növelné egy adott rendellenesség előfordulási kockázatát. A
szűrővizsgálattól el kell különíteni a diagnosztikus vizsgálatokat. Míg a szűrővizsgálat csak a
kockázatot becsüli arra vonatkozóan, hogy a magzatnak milyen eséllyel lehet valamilyen
rendellenessége, addig a diagnosztikus vizsgálat általában konkrét választ ad arra, hogy a
magzatnak van-e egy bizonyos rendellenessége vagy nincs, tehát diagnosztizálja azt.

A magzati genetikai szűrővizsgálatok ma már egyre szélesebb körben elérhetők. Egyre

több kórkép szűrésére van lehetőség anyai vérből vagy ultrahangvizsgálat segítségével. A non-
invazív módszerek még nem érhetők el minden várandós számára, és önmagukban – mivel
szűrő vizsgálatok - nem elegendőek minden esetben a postos diagnózis felállításához. Pozitív
szűrő teszt esetén magzati diagnosztikus vizsgálatra van szükség. Az invazív diagnosztikus
módszerek bár nem teljesen veszélytelenek, kellő rutinnal a kockázat minimálisra
csökkenthető, és segítségükkel pontos válasz adható a szűrővizsgálatok során vagy az
anamnézis alapján felmerülő genetikai rendellenességekkel kapcsolatban

Az ultrahangvizsgálattal fellelhető rendellenességeket két nagy csoportba lehet sorolni:

1. Major eltérések: ténylegesen diagnosztizált fejlődési rendellenességek, amelyek
gyakran társulnak bizonyos chromosoma-rendellenességekkel, de társulhatnak más
rendellenességgel (multiplex malformáció), és előfordulhatnak önállóan izolált fejlődési
rendellenességként (pl. szívfejlődési rendellenességek, duodenum atresia, omphalocele,
cysticus hygroma).
2. Minor eltérések („soft markerek”): önmagukban nem kóros, enyhe eltérések, amelyek
normál terhességben is előfordulhatnak, de növelik bizonyos chromosoma rendellenességek
előfordulásának kockázatát.

Az úgynevezett minor anomáliák („soft markerek”) közé soroljuk a megvastagodott nyaki

redőt (≥3 mm), az orrcsont (angolul nasal bone) hiányát vagy hypoplasiáját, A ductus venosus
(DV) Doppler-vizsgálata során az áramlásgörbe jellegét vizsgáljuk. Az áramlásgörbén
elkülönítünk szisztolés („S”), diasztolés („D”) és a pitvari összehúzódásnak megfelelő „A”
(atrialis) hullámot. Normál esetben valamennyi szakasz pozitív tartományban van. Amennyiben
a hullámgörbe pitvari (atrialis) szakasza hiányzik, vagy negatív tartományban van (reverz „A”-
hullám) nő a magzati chromosoma-rendellenesség kockázata. Összefüggés van a magzati
aneuploidiák és a tricuspidalis regurgitáció (TR) között. A minor anomálik közé soroljuk az
enyhe ventriculomegaliát, az enyhe pyelectasiát, a hyperechogen beleket, az hyperechogen
papillaris izmot, a rövidebb csöves csontokat (<10 percentil). A minor jelek csoportjába
tartoznak még a végtagok egyéb rendellenességei: a clinodactylia, a „szandálujj”, az V. ujj
középső phalanxának megrövidülése. A minor jelek közé sorolható plexus chorioideus cysta a
Down szindróma kockázatát nem növeli, de növeli a 18-as trisomia (Edwards szindróma) és a
nemi chromosoma-rendellenességek kockázatát.
 A terhesség első harmadában végezhető Down-szűrés a Kombinált teszt, melynek során az
ultrahangos tarkóredő mérést (NT) kombináltjuk az anyai vérből történő biokémiai
paraméterekkel (PAPP-A és szabad béta-hCG), és ebből számítjuk ki a magzati leggyakoribb
chromosoma-rendellenességek kockázatát. A terhesség második harmadában végezhető
szűrővizsgálat a 4-es teszt. Ennek része az AFP, HCG, Ösztriol, Inhibin-A. Amennyiben az
első trimeszteri kombinált tesztet integráljuk a 4-es teszttel, és így számoljuk ki a kockázatot,
integrált tesztről beszélünk. A kockázat megadásánál (rizikóbecslés) határértékeket
használunk, pl. 1:250-nél nagyobb kockázat esetén magas kockázatról beszélünk.

Az anyai vérből történő DNS (non-invasive prenatal test - NIPT) vizsgálat során az
anyai vérbe kerülő lepényi (trophoblast) sejtek szétesése során keletkező szabad
dezoxiribonukleinsavat (DNS) vizsgáljuk. A vizsgálat előnye, hogy non-invazív, tehát nem
veszélyezteti a magzatot. Mint minden genetikai szűrésnél az anyai vérből történő magzati
szabad DNS meghatározásnál is genetikai tanácsadásnak kell megelőznie a vizsgálatot, és az
eredmény genetikai tanácsadás keretében adható ki.
Fel kell hívni a várandósok figyelmét, hogy – bár a vizsgálat nagy hatékonysággal szűri ki
– a chromosoma-rendellenességeket – azonban a vizsgálat ennek ellenére szűrő vizsgálatnak
számít, tehát kóros lelet esetén diagnosztikus vizsgálattal kell megerősíteni a pozitív szűrés
eredményét, tehát méhlepényi-mintavétellel (chorionboholy-mintavétel, chorionic villus
sampling - CVS) vagy magzatvíz-mintavétellel (genetikai amniocentézis - GAC).
Ahogy a méhlepényi-mintavételnél előfordulhat lepényi mozaicizmus, a magzati szabad
DNS kimutatásakor is találkozhatunk ilyennel. Ennek az oka, az anyai keringésbe lepényi sejtek
kerülnek be. Mivel a leggyakoribb chromosoma-rendellenességek egy-egy hibás sejtosztódás
során keletkeznek, előfordulhat olyan eset, hogy a lepényben keletkezik egy „hibás” sejtvonal,
adott esetben 21-es trisomiás sejtvonal, és ez mutatható ki az anyai vérből, míg a magzatban
egészséges sejtek vannak. Ezért van szükség a kóros eredmény megerősítésére diagnosztikus
invazív vizsgálattal.