Veleszletett rendellenessgek

A veleszletett rendellenessgek tpusai

A veleszletett rendellenessgek (VR) brmely letkorban jelentkezhetnek, de leggyakrabban jszltt korban manifesztldnak, slyos tneteket okozva. A betegek egy rsze csecsem-, illetve gyermekkorban meghal. Az rintettek msik rszben a tnetek progredilnak, s fiatal felntt korban slyos sokszervi krosodst, fogyatkossgot, teljes munkakptelensget okoznak. Ezek a betegek egsz letkben, folyamatosan a trsadalom segtsgre szorulnak. A VR-ek nem elhanyagolhat csoportja csecsem- s gyermekkorban nem vagy alig okoz tneteket. Ezekben az esetekben a diagnzist munkakpes korban kell fellltani. ltalban e krkpek termszetes lefolysa enyhbb. Az orvostudomny fejldse kvetkeztben egyre tbb VR kezelhet. Szmos slyos, veleszletett anyagcsere-betegsgben szenved gyermek elri a felnttkort, mert sikerlt olyan hatkony kezelst bevezetni, mely az eddig igen rossz krjslat betegsg prognzist gykeresen vltoztatta meg. Ebbe a csoportba tartozik az I. tpus tyrosinaemia s az I. tpus glycogenosis. Az e betegsgekben szenvedknek rendszeres gygyszerszeds mellett j az letminsge. E krkpek kz tartoznak az jszlttkori tmegszrssel diagnosztizlhat betegsgek, pl. a phenylketonuria, a galactosaemia, a hypothyreosis stb. A szrhet betegsgek krt jelentsen nvelte a gzkromatogrfia s a tmegspektrogrfia jszlttkori szrvizsglati mdszerknt val bevezetse. Remnyek szerint e metodikk nhny ven bell Magyarorszgon is elrhetek lesznek. Gondot jelent, hogy nhny szrhet betegsg kezelse nem megoldott. A szervtltets (vese-, csontvel-, td-, szv-, mjtltets) szmos veleszletett anyagcsere-betegsgben jelentene megfelel kezelsi mdot. A veleszletett rendellenessgek lehetnek rklttek vagy szerzettek. Az rkletes krkpek esetben a hibs genetikai kd hatsra kros molekula keletkezik. A mutns molekula alapvet szerepet jtszik az adott betegsg patogenezisben. A rkletes krkpek legtbbje slyos betegsg; szmos krkp az lettel sszeegyeztethetetlen, s csupn egy rszk kezelhet. A szerzett veleszletett rendellenessgek in utero alakulnak ki a megtermkenytstl a szletsig terjed idszak alatt hat rtalmak hatsra; slyossguk vltoz mrtk. Hatsuk a felnttkorban ritkn szlelhet, gy jelentsgk a munkakpessg szempontjbl csekly. Kivtelt kpez az intrauterin fertzs kvetkeztben kialakul slyos rzkszervi krosods (rubeola). A VR-ek szletskori incidencija 56%. Veleszletett rendellenessgek esetn a krosodsok sokszerviek, komplexek, bizonyos krosodsok mr szletskor jelen vannak, ms krosodsok ksbb alakulnak ki. nmagban a patogenezis (mutci vagy intrauterin fertzs) ismerete csekly jelentsggel br az egszsgkrosods megtlse szempontjbl. Ugyanakkor az is igaz, hogy a VR-ek jelents rszben mr korn tarts munkakpessg-cskkens, fogyatkossg alakul ki, mely az vek sorn nem javul, st progredil. Fontos, hogy ezek egy rsznek kialakulsa sejthet a diagnzis alapjn. Az rkld betegsgeket tartalmaz adatbzis cmszavainak a szma 2001. december 31-n 13 260 volt. Ezek rszletes ismertetse megha29.
FEJEZET

Velesz.letett rendelleness.gek

ladja a fejezet kereteit. A vilghln az adatbzis szabadon hozzfrhet az Online Mendelian Inheritence in Man cm honlapon.

 rkld betegsgek
Hrom csoportjukat klnbztetjk meg. A kromoszma-rendellenessgek oka egy vagy tbb kromoszma hinya, tbblete vagy kros szerkezete, melynek kvetkezmnye jelents mennyisg genetikai anyag hinya vagy tbblete. E krkpek sok gn mkdst rintik. A monognes rklds betegsgek (mendeli szablyok szerint rkld krkpek) egyetlen gnpr kros mkdse kvetkeztben alakulnak ki. A mendeli rklsmenet tpusa alapjn e betegsgek hrom csoportba oszthatk: az autoszomlis dominns, autoszomlis recesszv s Xkromoszmhoz kttt rklds krkpek. A polignes s a multifaktorilis rklds betegsgek tbb gn s tbb krnyezeti s/vagy endogn tnyez hatsra alakulnak ki. Noha szmos multifaktorilis rklds betegsg mutat csaldi halmozdst, az rklds menete nem szmthat ki, de a betegsg rokonokban val megjelensnek kockzata kisebb, mint a monognes betegsgek esetben. A hrom betegsgcsoport eltr feladatokat jelent a betegsgek diagnosztikja, a genetikai tancsads, a kezels s az egszsgkrosods, illetve a fogyatkossg megtlse tekintetben. Az rkld betegsgek dnt tbbsge a gyermekgygyszat kompetencijba tartozik: az rintettek betegsgnek diagnzist ltalban gyermekkorban lltjk fel.; az esetek tbbsgben felnttkorban jelents javuls nem vrhat. E gyermekek trsadalmi beilleszkedsnek segtse a szocilpeditria feladata.

Kromoszma-rendellenessgek
Az emberi kromoszmakszlet 46 kromoszmbl ll, 44 (22 pr) autoszma s 2 (1 pr) nemi kromoszma. A nknek kt X nemi kromoszmja van (XX), mg a frfiak egy X s egy Y nemi kromoszmval rendelkeznek (XY). A kromoszmk nagysguk, szerkezetk alapjn megklnbztethetek. A kromoszmaaberrcik a kromoszmakszlet valamely elemnek tbbletvel, hinyval vagy trendezdsvel jrnak, ezek a rendellenessgek fnymikroszkppal is detektlhatak. A kromoszmaaberrcik a veleszletett rendellenessgek legslyosabb formi, az lettel gyakran sszeegyeztethetetlenek, s sokszor intrauterin elhalshoz vezetnek. Szletskori incidencijuk 0,65%. Az els trimeszterben bekvetkezett spontn vetlsek aborttumainak kromoszmavizsglata a magzatok 5060%-ban kromoszmaaberrcit igazolt. A nemi kromoszmk szmbeli eltrse az letet kevsb veszlyezteti. Az autoszmk rendellenessgei kzel egyenl arnyban szmbeli s szerkezeti eltrsek, mg a nemi kromoszmk aberrcii dnten szmbeli rendellenessgek.

 Szmbeli kromoszmaeltrsek (numerikus aberrcik)

A szmbeli eltrsek jelenthetik a haploid kromoszmaszerelvny egsz szm (poliploidia) vagy nem egsz szm megtbbszrzdst (aneuploidia). A poliploidia leggyakoribb formi

a triploidia (3n) s a tertaploidia (4n). Az aneuploidit egy vagy tbb kromoszma tbblete (triszmia) vagy hinya (monoszmia) okozhatja.

Autoszomlis triszmik
Down-kr. Az autoszomlis triszmik leggyakoribb formja; a 21-es kromoszma triszmija. A mentlis retardcik 35%-rt felels. A betegsg szletskori gyakorisga 0,13%. A korszer diagnosztikai s kezelsi mdszereknek ksznheten a betegek letkiltsai jelentsen javultak

Patau-szindrma. A 13-as kromoszma triszmija. Szletskori gyakorisga 0,01%. Az rintett embrik 1%-a szletik meg, a tbbi intrauterin elhal. A megszletettek letkiltsai rosszak: kzlk minden msodik egy hnapon bell, a tbbiek egy ven bell meghalnak.

Edwards-szindrma. A 18-as kromoszma triszmija. Szletskori gyakorisga 0,01%. A magzatok 95%-a intrauterin elhal. A megszletett gyermekek dnt tbbsge is csak hetekig hnapokig l.

 A nemi kromszmk szmbeli eltrsei

Az Y-s az X-kromoszma szmbeli eltrsei a magzat lett kevsb veszlyeztetik, ezrt szletskori incidencijuk magas (0,250,3%). Turner-szindrma (X-monoszmia, 45X). Az egyik leggyakoribb nemikromoszma-aberrci. Szletskori incidencija 0,1%. A klinikai tnetekre a sokszervi rintettsg jellemz (alacsony nvs, nyaki red, pajzs alak mellkas, szexulis infantilizmus, osteoporosis, hypertonia). A kezels legfontosabb eleme a hormonptls. A mh, a hvely s az emlk nvekedsnek biztostshoz a hinyz sztrogn ptlsa a legfontosabb, ezt 1012 ves kor krl clszer elkezdeni. A legnehezebb feladat az infertilits kezelse. Klinefelter-szindrma (47, XXY). Szletskori incidencija 0,1%. Ltrejtte sszefgg az anya letkorval. okoz, az esetek 90%-ban az els tnetek a pubertsig manifesztldnak. A rendellenessgek 10%-a csak a puberts utn okoz tneteket. A betegsgek valamivel tbb mint felben egynl tbb szervrendszer rintett, az esetek 57%-ban a szletskor vrhat tlagos lettartam jelentsen megrvidl. Klnsen igaz ez a AR s az X-hez kttt rklsmenetet mutat betegsgekre. A betegek 70%-ban krosodik a reproduktv kapacits. A jobb letkiltssal jellemezhet krkpek dnt tbbsge is a munkakpessg cskkensvel, fogyatkossggal jr. Az rkletes krkpekben gyakran tbb szerv, szervrendszer betegszik meg. Leggyakrabban az esetek tbb mint harmadban az idegrendszer rintett. Ez sokszor mentlis retardcit jelent. A krkpek 2030%-ban az izomzat, a szem s a br betegszik meg. A monognes betegsgek 1020%-ban rintett a vrkpzs, az urogenitlis rendszer s az anyagcsere. Az esetek kevesebb mint 10%-ban rintett a lgzrendszer, az endokrin rendszer, a kerings s a gasztrointesztinlis traktus. Ezek az adatok az mutatjk, hogy a monognes rklds krkpekre a sokszervi rintettsg s a sokszn klinikai megjelens jellemz.

Monognes rklds krkpek

Egy gnpr ltal meghatrozott rkletes betegsgek. Az egyetlen gn mutcija ltal meghatrozott jelleg autoszomlis dominns (AD), autoszomlis recesszv (AR) vagy X-kromoszmhoz kttt rkldsmenet szerint addik t az utdnak. Tbb mint 5000 krkp tartozik ide. Tbbsgk ritka betegsg, azonban a mortalits s morbidits fontos okt kpezik. A monognes rklds betegsgek szletskori gyakorisga 1% krli, ebbl 0,7% dominns, 0,25% recesszv s 0,04% X-hez kttt rklds. A monognes rklds betegsgek negyede mr az jszlttkorban tneteket

AD rklsmenetet mutat krkpek

Tbb AD rkldsmenet krkpre jellemz, hogy a betegsg sokszor ksi letkorban, a harmadiknegyedik letvtizedben jelenik meg (pl: Huntington-chorea, felntt tpus policiszts betegsg). A diagnzist ltalban felnttkorban lltjk fel. Ezekben a betegsgekben fontos a kros gn kimutatsa a betegsg manifesztldsa s az utdokba val tovbbrktse eltt. A domi29. FEJEZET Velesz.letett

nns mutcik ltal rintett gntermkek mr akkor is klinikai tneteket eredmnyeznek, ha csupn 50%-uk kros. A dominns betegsgek mutns gnjei kulcsfontossg struktrfehrjket vagy olyan fehrjket kdolnak, amelyek sszetett anyagcsere-folyamatokat szablyoznak. Az e csoportba tartoz legfontosabb krkpek: achondroplasia, craniostensosiok, osteogenesis imperfecta, Marfan-szindrma, sphaerocytosis, Alagille-szindrma (29.1. tblzat).

rendelleness.gek 1301

AR rklsmenetet mutat krkpek

Az adott jelleg kialaktsrt felels gn mindkt allljnak mutcija esetn, azaz homozigtkban alakul ki a betegsg. Az AR rklds krkpek klinikailag slyosak, korn okoznak klinikai tneteket. A diagnzist ltalban gyermekkorban lltjk fel. A betegsgek tbbsgben ismert az alapvet biokmiai eltrs. Az rintett enzimek egy rsze a szervezet lebont anyagcsere-folyamataiban vesz rszt. rdekes, hogy van nhny gyakori AR rklds krkp, pl. a mucoviscidosis, a thalassaemia, a sarlsejtes anaemia. Ennek a paradoxonnak az lehet az oka, hogy a hordoz llapot bizonyos elnnyel jr a nem hordoz llapottal szemben. A mucosvoscidosis heterozigta llapot kedvez a hasmensekkel szemben. A sarlsejtes anaemira heterozigtk fokozott vdelemmel rendelkeznek a malrival szemben (29.2. tblzat).

X-kromoszmhoz kttten rkld krkpek

Az e csoportba sorolhat betegsgek kialakulsrt felels gnek az X-kromoszmn helyezkednek el, ezrt a betegsg kockzata s slyossga a kt nemben klnbzik. A nk kt X kromoszmjuk lvn a mutns gnre nzve egyarnt lehetnek heterozigtk vagy homozigtk, gy esetkben mind a dominns (XD), mind a recesszv (XR) rklsmenet rvnyeslhet. A frfiak ezzel szemben egyetlen X-kromoszmval rendelkeznek, gy mr egy kros gn esetben kialakul a teljes klinikai kp, tekintet nlkl arra, hogy az adott gn a nkben dominnsnak vagy recesszvnek bizonyul-e. Ezek szerint teht az X-kromoszmhoz kttt dominns vagy recesszv rklsmenet megklnbztetsnek csak a nk esetben van rtelme. A betegsg slyossga az XR s XD esetekben eltr. Az XR relatv enyhe, mg az XD slyos, a fikban csaknem mindig letlis .XD rkldsmenet a D-vitaminrezisztens rachitis, a pseudohypoparathyreosis, az incontinentia pigmenti, a Goltz-szindrma, az ornitintranszkarbamilzhiny. XR rkldsmenet krkpek: haemophilia A s B, Duchenne- s Becker-fle muszkulris dytrophia, az MPS II. tpusa, a fargilis X szindrma.

Polignes rklds krkpek, multifaktorilis kreredet megbetegedsek

Azokat a betegsgeket, melyek polignes rkldsek s kialakulsunkban krnyezeti tnyezk is szerepet jtszanak, multifaktorilis kreredet megbetegedseknek tartjuk. A patogenezis lnyege, hogy sok gnpr egyttesen hajlamostja az egynt a krnyezeti faktorok ltal kivltott betegsgre (29.5. tblzat). A polignes rklds krkpek ltalban felnttkorban manifesztldnak. A munkakpessg megtlse szempontjbl ez a veleszletett rendellenessgek legfontosabb csoportja. A genetikai vizsglatok eredmnyei jelenleg nem nyjtanak segtsget az egszsgkrosods mrtknek megtlsben. Ebbe a betegsgcsoportba sorolhatk a veleszletett izollt malformatik, a modern trsadalom betegsgei (hypertonia, iszkmis szvbetegsg stb.) s a pszichitriai krkpek jelents rsze (pl. szkizofrnia, depresszi stb.).

Intrauterin krosods kvetkeztben kialakul betegsgek

Az ivarsejtek genetikai llomnynak kros eltrseit gametopathiknak nevezzk. Ha valamilyen noxa az ivarsejtek genomjt rint mutcit hoz ltre, azt a kvetkez nemzedk mr a tulajdonsg jellege ltal meghatrozott mdon tovbbrkti. A blastopathik kialakulsnak ideje a terhessg els kt hete. A krost tnyezk ltalban nem okoznak rendellenessget, mert a krost hats tbbnyire a zigta letkptelensgre vezet; az anya ltalban nem is szerez tudomst terhessgrl. Az embryiopathik a terhessg 2. hettl a 812. htig terjed peridusa alatt, az intenzv organogenezis fzisban hat rtalmak hatsra alakulnak ki, s az ppen differencild sejtcsoportokat krostjk. Azoknak a szerveknek a slyos fejldsi rendellenessgt okozzk, amelyek az adott fzisban intenzven fejldnek (leggyakrabban a szem, a szv s a fl rintett). A slyos rtalom az embri pusztulshoz vezet. A foetopathik a terhessg 812. hettl a szletsig terjed idszakban hat rtalmak hatsra keletkeznek. Ilyenkor a magzat intenzv nvekedse, rse ll az eltrben. A legtbb foetopathia intrauterin fertzs kvetkeztben jn ltre. A jellemz tnetek: microcephalia, icterus, hepatomegalia, purpurk stb. A terhessg alatt hat krost tnyezk lehetnek endognek s exognek. A noxa lehet krokoz (vrusok, baktrium, protozoon), fizikai gens (ionizl sugrzs, h, mechanikai hats), gygyszer, vegyszer, alkohol, kbtszer s anyai betegsg (anyai diabetes mellitus, anyai phenylketonuria, autoimmun betegsg stb.). A klinikai kp igen klnbz slyossg lehet: az enyhe tnetektl a letlis kimenetelig vltozhat.

Az egszsgkrosods megtlsnek szempontjai kt klnbz rkletes genetikai rendellenessg pldjn

Az rkld betegsgben szenvedk specilis gondjait jl tkrzi 21-es triszmia s a cisztikus fibrosis (mucoviscidosis) pldja. nmagban a diagnzis nem elegend a munkakpessgcskkens s az egszsgkrosods mrtknek megtlsre. Mindkt betegsgre jellemz, hogy a diagnzist gyermekkorban lltjk fel (az esetek dnt tbbsgben az let els vben), s az rintettek jelents rsze megri a felnttkort. E betegek 18 ves korukig jogosultak a felemelt csaldi ptlkra. Mindkt betegsgre jellemz a sokszervi rintettsg. Oki kezels egyik esetben sem ll rendelkezsre, de a hatkony palliatv kezels mellett az lettartam mind a kt betegsgben egyre hosszabb. A leglnyegesebb klnbsg a kt krkp kztt, hogy a 21-es triszmia rtelmi fogyatkossggal jr, s a betegek nem vagy csak nagyon korltozottan kpesek nll letvitelre. A mucoviscidosisban szenvedk intel lektusa megtartott, s ha azt egyb szervi krosodsok nem akadlyozzk, a rintett szemlyek akr egyetemi diplomt is szerezhetnek. (Tbb mucoviscidosisban szenved dolgozik pl. orvosknt.) 21-es triszmia. A leggyakoribb humn kromoszmarendellenessget a harmadik 21-es kromoszma jelenlte okozza. Ez a leggyakoribb, mentlis retardcit okoz rkld betegsg. A krkp gyakori, incidencija 1:600800. A 21-es triszmia kialakulsnak kockzata az anya letkorval n. A betegek diszmorfis klleme jellemz a betegsgre: a diagnzis az esetek 7585%-ban a kls (fenotpusos) jegyek alapjn felllthat. A jellegzetes kllem a munkakpessget nem befolysoln, de ebbl a szempontbl a minden beteg

esetben fennll mentlis retardci jelentsge a dnt. A mentlis retardci mr az let els hnapjaiban nyilvnvalv vlik. Morgan adatai szerint az intelligenciakvciens e betegsgben a kor elrehaladtval folyamatosan cskken. Ugyanez figyelhet meg a fejldsi s szocilis kvciens esetben is. A mentlis retardcit mlyti, slyosbtja a szletstl szlelhet izomhypotonia, m ez utbbi progresszijt a krnyezeti tnyezk jelentsen befolysoljk. Kimutattk, hogy az intzetben gondozott Down-szindrms gyermekek mentlis funkciinak romlsa gyorsabb tem, mint az otthon nevelked, hasonl genetikai krosodst elszenvedett gyermekek. Az izomhypotonia kvetkeztben a ksbbi letkorban az esetek 1520%-ban kialakul az atlantookcipitlis zlet instabilitsa, tovbbi tneteket okozva: 21-es triszmis betegek 113%-ban eszmletvesztssel jr grcsk lphetnek fl. Egyb rendellenessgek. A Down-szindrmsok leggyakoribb szervi rendellenessge a kongenitlis szvbetegsg, mely az esetek mintegy 40%-ban jelenik meg. A rendellenessgek szles sklja figyelhet Cisztikus fibrosis (CF, mucoviscidosis). A CF a fehr npessg leggyakoribb letet veszlyeztet monognes rklds betegsge. Gyakorisga a fehrekben 1:2500, a feketkben 1:17 000. A betegsgre a lgutak krnikus obstruktv gyulladsa, emsztsi zavar, hypotrophia jellemz. A kros gn a 7. kromoszma hossz karjn tallhat. A gn a cisztikus fibrosis transzmembrn regultort (CFTR, a kloridionpumpa mkdsrt felels fehrje) kdolja. A mkdszavar kvetkeztben az exokrin mirigyek szekrtuma sr, viszkzus s rendkvl tapads lesz, mely vladkfelhalmozst, a mirigyek pusztulst, fibrosist okozza. A lgzszervi tnetek az let els vben megjelennek s progredilnak. Az emsztnedvek kros sszettele kvetkeztben malabsorptio s malnutritio alakul ki. Az esetek jelents rszben klnbz mrtk mjkrosods is tapasztalhat. Az exokrin hasnylmirigy krosodsa a szletstl

meg. (A vitiumok szerepe a mortalitsban a vrtnl kisebb.) Lnyegesen ritkbban, 5% alatti gyakorisggal figyelhetk meg a gasztrointesztinlis rendszer fejldsi rendellenessgei (duodenumatresia, duodenumstenosis, pancreas anulare, Hirschprung-betegsg). Rgta ismert, hogy a leukaemia kialakulsnak kockzata a DSbetegekben 1018-szorosa a normlis populci kockzatnak. Az immunolgiai eltrsek szintn gyakoribbak a DS- betegek krben. A DS-betegek ltagos lettartama 1929-ben 9 v volt; a vilg fejlett orszgaiban ma 4050 v krli. Az lettartamot jelentsen korltozza a slyos szvfejldsi rendellenessg. A tanulmnyok nagy rsze a 21-es triszmis betegek vrhat lettartamt alacsonyabbnak tartja, mint a ms, mentlis retardcival jr krkpben szenvedkt. A hall kzvetlen oka az esetek 3040%-ban lgzrendszeri megbetegeds, pneumonia, 3035%-ban szvbetegsg, 215%ban egyb fertzs, 29%-ban rosszindulat daganat.

fogva fennll. Ez a delta F508-mutcit hordozkban gyakran kialakul. Az exokrin funkci romlsa mellett diabetes mellitus megjelense is lehetsges. A CF prognzisa az utbbi 2030 vben jelentsen javult. Az Amerikai Egyeslt llamokban az sszestett tlagos lettartam 30 v krli. A frfiak tllse valamivel meghaladja a nkt. A CF-ben szenved gyermekek legnagyobb rsze az iskolban j teljestmnyt nyjt, kzlk sokan folytatnak tanulmnyokat felsfok oktatsi intzmnyben. Egyre tbben vlasztanak hivatst s alaptanak csaldot. A statisztikk szerint munkakpes korban alakulnak ki a sokszervi krosodsok, melyek sokszervi elgtelensghez s hallhoz vezetnek. A szervtltets j lehetsget jelenthet a mucoviscidosisban szenvedk szmra. Az USAban a tdtltetsek 16,6%-ban, a mjtltetsek 0,3%-ban volt az indikci mucoviscidosis.A szervtltets javtja a betegek letkiltsait

HOLL ADRIENN - RQJWNU POLS S BETEGELLTS SZAK, SZLSZN SZAKIRNY, E1