Szkizoaffektív zavar, bipoláris zavar

Hangulatstabilizálók - toxikológiai szempontok, off label alkalmazás

Szkizoaffektív zavar
A. A szkizofrénia A kritériumai mellett major hangulati epizód is jelen van.
B. Téveszmék és hallucinációk legalább két hétig hangulati epizód nélkül. → Ez
különbözteti meg a pszichotikus tünetekkel járó bipoláris zavartól.
C. A major hangulati epizódok a betegség teljes időtartama alatt nagyrészt fennállnak.
D. Nem szer vagy más betegség okozza.
Ennek is létezik bipoláris és depressziós altípusa.
Járhat katatóniával.
Kezelése legtöbbször antipszichotikum és hangulatstabilizátor (illetve depressziós esetben
antidepresszáns) kombinációjával történik.

Bipoláris I. zavar
A beteg élete során legalább egyszer jelen kell lennie mánia szintjét elérő hangulati epizódnak.
A. Abnormálisan emelkedett vagy irritábilis hangulat, fokozott, célirányos aktivitás,
legalább egy hétig (vagy hospitalizációig) tart.
B. Legalább három, vagy ha csak irritábilis a hangulat, négy fennál az alábbiakból:
• Grandiozitás
• Csökkent alvásigény
• Logorrhoea
• Gondolatrohanás, gondolattorlódás
• Hyperprosex figyelem
• Célirányos aktivitásfokozódás (munkahelyi, szexuális stb.) vagy agitáltság
• Kockázatos tevékenységek
C. Társas vagy munkahelyi működés károsodása VAGY hospitalizációt igényel
D. Nem szer vagy betegség okozza.
Ha a mániás fázist antidepresszáns vagy ECT kezelés váltja ki, az is elég bizonyíték a bipoláris
I-hez.

Major depressziós epizód kritériumai:

A. A következők közül legalább öt, és az első kettő közül egy mindenképp:
• Deprimált hangulat
• Érdeklődés, öröm csökkenése
• 5%-os testsúlyváltozás, vagy étvágy változása
• Inszomnia vagy hiperszomnia
• Pszichomotoros agitáltság vagy gátoltság
• Energiahiány
• Értéktelenség, túlzott bűntudat érzése
• Gondolkodás, figyelem csökkenése
• Halállal kapcsolatos, szuicid gondolatok
B. Szenvedést okoz, vagy a társas vagy munkahelyi működés károsodik
C. Nem szer vagy más betegség okozza

Járhat: szorongással, kevert jegyekkel, rapid ciklusokkal, melankóliás jegyekkel, atípusos

jegyekkel, pszichotikus jegyekkel, katatóniával, peripartum kezdettel, szezonális mintázattal.
Bipoláris II. zavar
Sosincs jelen mániás, csak hipomániás epizód, ami annyiban különbözik a mániás epizódtól,
hogy elég minimum négy napig tartania, illetve nem elég súlyos ahhoz, hogy társas,
munkahelyi, egyéb funkciók jelentősen károsodjanak vagy hospitalizációt igényeljen.

Ciklotímiás zavar
Két év, melynek legalább felében mániás és depressziós tünetekkel jellemezhető időszakok, de
a depresszió és a hipománia kritériuma soha nem teljesülnek.

Szer/gyógyszer kiváltotta bipoláris és kapcsolódó zavar

Jelentős hangulatzavar mellett laborvizsgálattal kimutatható olyan intoxikáció, gyógyszerhatás
vagy megvonás, ami magyarázhatja a tüneteket.

Bipoláris és kapcsolódó zavar más betegség következtében

A kórelőzmény, fizikális- vagy laborvizsgálat olyan testi betegséget igazol, melynek a jelentős
hangulatzavar a patofiziológiás következménye lehet.

Egyéb meghatározott bipoláris és kapcsolódó zavar

Jelentkeznek bipoláris zavarra jellemző tünetek, de nem érik el a bipoláris zavar diagnosztikai
kritériumait, pl. csak 2-3 naposak az epizódok, nincs depresszió, csak mánia. A mindennapi
életben okozott szenvedés dominál. A diagnózist adó klinikus itt úgy dönt, megadja az okot,
amiért a kritériumok nem teljesülnek.

Nem meghatározott bipoláris és kapcsolódó zavar

Ugyanaz, mint a meghatározottnál, csak nem adjuk meg az okot, amiért nem teljesülnek a
kritériumok.

Nem meghatározott hangulatzavar

Fennállnak hangulatzavarra jellemző tünetek, de nem okoznak társas, munkahelyi, egyéb
területek szenvedést.

Gyógyszeres terápia

Off-label alkalmazás: a hivatalos alkalmazási előírásban szereplő indikáción túli alkalmazás.

• A hatályos jogszabály szerint az off-label alkalmazást minden esetben az OGYI-nak kell
engedélyeznie, azonban szakmai szempontokat nem vesznek figyelembe, csupán
nyomon követik az eseményeket.
• Sürgős esetben, amennyiben az OGYI nem válaszol két napon belül, az engedély
megadottnak tekinthető.

Karbamazepin (Tegretol©, Neurotop©)

Akut mánia kezelésén és fázisprofilaktikumként történő alkalmazásán kívül:
• epilepsziában,
• alkoholmegvonásban,
• trigeminus és glossopharyngeus neuralgiában,
• diabeteses neuropathiában,
• centrális diabetes insipidusban, neurohormonális eredetű polydipsiában.
Hatásmechanizmus: nem teljesen tisztázott.
• Blokkolja a Na csatornákat.
• Fokozza a dopamin turnovert.
• Fokozza a GABA transzmissziót.

Off-label alkalmazás:
• Depresszió
• szorongás és pánikbetegség
• agresszíven viselkedő szkizofrén betegek
• ADHD

Adagolás:
• Bipoláris zavarban napi 400-1600 mg adandó, alkoholmegvonásban kevesebb (3x200
mg).
• Terápiás tartomány: 4-12 µg/ml (=17-50 µmol/l)
• Magzatkárosító hatású, ezért terheseknek lehetőleg ne adjuk.

Lehetséges mellékhatások:
• Nagyon gyakran van leukopénia, ritkán agranulocytosis és aplasticus anaemia.
Visszafordíthatóak, azonban a vérképet monitorozni kell, és a legcsekélyebb jel esetén
is meg kell szakítani a karbamazepin kezelést.
• Lyell és Stevens-Johnson szindróma: súlyos bőrnecrosis, ami halálos kimenetű is lehet,
általában az első hónapokban jelentkezik.
• Májműködés zavara: szintén monitorozást igényel
• Hyponatraemia, folyadékretenció
• Szintén gyakran fordul elő ataxia, szédülés, homályos látás, hányinger.

Per os lassan, de csaknem 100%-ban felszívódik, csúcskoncentráció 12 óra múlva.

Májban metabolizálódik (CYP3A4, „epoxid út”), farmakológiailag aktív karbamazepin-10,11-
epoxid képződik.
Enziminduktor, így többszöri adagolás esetén a saját biotranszformációját is gyorsítja.
• Adása alapvető vagy létfontosságú gyógyszerek (pl. antikoaguláns, HIV fertőzöttek
antivirális terápiája) mellett is átgondolandó, amiknek a szérumszintjét szintén
csökkenti.
Nagyobb részt vizelettel, kisebb részt széklettel ürül.

Toxikológiai szempontok:
• Intoxikáció tünetei 40 µg/ml-es szérumszint felett jelentkeznek, melyek: szédülés,
egyensúlyzavar, szomnolencia, kóma, generalizált roham, arrythmia, antikolinerg
hatások, anaemia, rhabdomyolysis.
• Kezelés: szupportív terápia és ionok rendezése mellett gyomormosás, aktív szén adása.
Antidotum nincs.
Valproát (Depakin Chrono©, Convulex©)
Bipoláris zavar, epilepszia és migrén kezelésére.
• Akut mánia kezelésére, továbbá hosszútávon, ha a lítium nem tolerálható (?)

Hatásmechanizmus: rengeteg feltételezett molekuláris útvonal van, a pontos mechanizmus

nem ismert.
• Gátolja a szukcinil-szemialdehid lebontását, mely a GABA transzmissziónák inhibitora,
tehát fokozza a GABA neurotranszmissziót, illetve rengetegféle kinázon és
génexpresszión keresztül fokozza a GABA-A receptor expresszióját.
• Gátolja a ff. Na és ff. Ca csatornákat.
• Hat a zsírsav anyagcserére, ezáltal a membránfluiditásra, így csökkenti az
akcióspotenciál küszöbértékét, illetve gátolja a gyulladásos prosztaglandin szintézist.
• Hiszton-deacetilálás gátlásán keresztül génexpressziós szinten neuroprotektív.

Off-label lehetőségek:
• ADHD: hatékonysága és biztonsága még nem teljesen bizonyított.
• Borderline személyiségzavar: segíthet csökkenteni a hangulatingadozásokat és az
impulzív viselkedést.
• Poszttraumás stresszszindróma (PTSD): nyugtató hatással bír és segíthet csökkenteni a
szorongást és az agressziót.
• Alkohol elvonási tünetei: segíthet csökkenteni a szorongást, az izomrángásokat és az
álmatlanságot.

Lehetséges mellékhatások:
• thrombocytopenia, csontvelődepresszió
• kezdetben transzamináz emelkedés
• vizeletinkontinencia

Per os adagolás esetén vékonybélben szívódik fel, biológiai hasznosulása közel 100%, májban
metabolizálódik (glükuronizáció), felezési ideje 8-20 óra, vizelettel ürül.
• glükuronizációt indukáló szerek (szérumszintet csökkentik): karbamazepin,
fenobarbitál, rifampicin, lopinavir, ritonavir, fogamzásgátlók

Adagolás:
• javasolt kezdő dózis 750 mg, javasolt céldózis 20 mg/ttkg
• Teratogén hatású, ezért fogamzóképes, gyermeket tervező fiatal nőknek lehetőleg ne
adjuk. Fiatal nők esetében a terápia megkezdése előtt a terhességet ki kell zárni.

Toxikológiai szempontok:
• Bipoláris zavarban a terápiás szérumszint: 50-125 µg/ml.
• A mérgezés jelei: hypo- vagy hypertermia, kardiorespiratorikus jelek (tachycardia,
hypotenzió, szívleállás, légzésdepresszió), anuria, enuresis, hányinger, hányás, központi
idegrendszeri tünetek (zavartság, szomnolencia, irritáltság, hallucinációk, ataxia, kóma,
tremor, myosis, nystagmus), krónikus esetben alopecia.
• Kezelés: vitális funkciók stabilizálása, valproát leállítása, hemodyalisis, nagy dózisú
aktív szén, naloxon és L-karnitin esetleg hatásos lehet.
Lamotrigin (Lamolep©, Lamictal©, Latrigil©, Gerolamic©)
Bipoláris zavar és epilepszia kezelésére alkalmazott gyógyszer.
• Bipoláris I-ben depressziós epizódok megelőzésére javasolt.

Hatásmechanizmus: szintén nagyon kevéssé értett.

• Kötődik és gátolja az inaktív ff. Na csatornákat.
• Stabilizálja a membránt.
• Valószínűleg gyengén kötődni tud szerotonin, adenozin, dopamin, GABA, hisztamin,
opioid receptorokhoz is.

Off-label alkalmazás? Ellentmondásosak az eredmények, sok a mellékhatás.

• Neuropátiás fájdalom.
• Borderline személyiségzavar.
• Unipoláris depresszió.
• Migrén.

Kognitív funkciók javulása?

Lehetséges mellékhatások:
• Viszonylag jól tolerálható.
• Lehetséges bőrkiütés, ami veszélyesebb formát is ölthet (Lyell, Stevens-Johnson).
• Ezen kívül gyakori: fejfájás, szédülés, tremor, insomnia, somnolentia, agitáltság,
agresszió, fáradtság, homályos látás stb.

Biológiai hasznosulása 98%, a csúcskoncentrációt 1-3 óra után éri el, monoterápiában 24-30
óra a felezési ideje
A májban glükuronizálódik inaktív metabolittá, ami a vesén keresztül ürül.
• glükuronizációt indukáló szerek (szérumszintet csökkentik): karbamazepin,
fenobarbitál, rifampicin, lopinavir, ritonavir, fogamzásgátlók
• glükuronizációt gátló szerek (szérumszintet növelik): valproát

Adagolás:
• hosszadalmas beállítás, hat hetes dóziseszkalálás
• akut kezelésre kevésbé alkalmas
→ akut osztályon ritkán indítják
• céldózis a mellé adott inhibitor vagy induktor hatású szerek függvénye, monoterápiában
általában 200 mg/nap
• Terheseknek adható, viszont kiválasztódik a tejjel → a baba szérumszintje 50%-a is
lehet az anyáénak → mérlegelendő.

Toxikológiai szempontok
• Bipoláris zavar esetén terápiás tartomány: 3-15 µg/ml
• Szérumszint ellenőrzése 3 havonta javasolt.
• A túladagolás jelei: központi idegrendszeri tünetek (nystagmus, ataxia, grand mal
roham), kardiális tünetek (arrythmia, QT megnyúlás), GI tünetek (hányinger, hányás),
immunológiai hiperszenzitivitás.
• Kezelés: a lamotrigin leállításán túl szupportív terápia, felszívódás gátlása aktív szénnel,
gyomormosással, roham esetén benzodiazepinek, hiperszenzitivitás esetén
antihisztamin.
Lítium (Liticarb©)
Bipoláris zavar mániás fázisában, gyakran jelentkező fázisok profilaktikumaként, unipoláris
depresszióban, szkizoaffektív pszichózis affektív tüneteire.

Hatásmechanizmus:
• Neuroprotektív hatás, számos agyterület esetében a szürkeállomány
térfogatnövekedését figyelték meg.
• Gátolja a dopaminerg neurotranszmissziót.
• NMDA receptorok downregulációját okozza, így csökken a glutamát excitátoros hatása.
• Fokozza a GABAerg neurotranszmissziót.
• Inozitol depléciós elmélet (néhány tanulmány már megcáfolta): az inozitol emelkedett
intracelluláris szintje az agyban mániához, míg csökkent szintje depresszióhoz vezet. A
lítium valószínűleg segíti kiüríteni az inozitolt a neuronokból.

Adagolás:
• Akut mániás fázisban napi 1000-1500 mg, a várt szérumszint 0,8-1,0 mmol/l, mely kb.
egy hét alatt alakul ki.
• Profilaxis céljából 0,6-1,0 mmol/l-es szérumszintet kell elérni, ami napi 750-1000 mg-
os dózistól várható, de ez egyéni variancia (kor, testtömeg, vesefunkció, sószegény
étrend) függvénye.
• Szűk terápiás tartománya miatt a szérumszintet az első héten kétnaponta, majd hetente,
kéthetente, havonta, fél év elteltével kéthavonta, végül 1-2 év után 3-4 havonta
szükséges ellenőrizni.
• Viszonylag biztonságosan kombinálható a többi fázisprofilaktikummal.

Lehetséges mellékhatások:
• Akutan szédülés, fejfájás, fáradékonyság, szomnolencia, hányinger, hányás, remegés,
polyuria, EKG-eltérések léphetnek fel.
• szérum Na szintet növeli, míg a sószegény diéta csökkenti a lítium kiválasztását
• serkenti a Ca kiválasztását a vizeletben, így csökkenti a Ca szérumszintjét
• az intracelluláris K szinten csökkenti, a K ürítést fokozza
→ beállítása előtt fontos a szérumszintek ellenőrzése, ionháztartás rendezése
• Hosszútávú alkalmazása esetén felléphet leukocytosis, hypothyreosis, parkinsonismus,
renális diabetes insipidus
→ vérkép, pajzsmirigyhormonok ellenőrzése

Az off-label alkalmazások, próbálkozások nagyrésze gyakorlatilag a mellékhatásokból

következnek, azonban a toxicitás és mellékhatások súlyossága miatt nem javasoltak.
• Depresszió
• Graves-Basedow kór
• Migrén, cluster fejfájás
• Agitáltság
• Neutropénia
• SIADH

A GI traktusból tökéletesen felszívódik, csúcskoncentráció 2-4 óra között. Vizelettel ürül

változatlan formában, felezési ideje 20-24 óra.
Toxikológiai szempontok:
• 1,5 mmol/l felett már jelentkezhetnek az intoxikáció tünetei.
• Enyhébb esetben hányás, hasmenés, remegés, kontrollálatlan mozgások,
izomgyengeség, álmosság.
• Súlyosabb esetben (2 mmol/l felett) fokozott reflexek, epilepszia, agitáltság, elkent
beszéd, emelkedett pulzus, hyperthermia, kóma, delírium, halál.
• Kezelés enyhe esetben csak a folyadékbevitel növelése, súlyosabb esetben
gyomormosás, i.v. folyadék és elektrolitpótlás, hemodialízis, antikonvulzív terápia,
vitális paraméterek monitorozása.

Egy tanulságos eset

67 éves nő bipoláris zavarral, kevert tünetekkel érkezik, szuicid gondolatai vannak. 225 mg
venlafaxint, 200 mg amisulpridot és 200 mg lamotrigint szed. Miután egyre mániásabbá válik,
valproátot állítunk be neki 2x300 mg kezdő dózissal (a céldózis 1000 mg). A következő
napokban egyre többször elesik, szédülékeny, ezért a valproátot leállítjuk. A nővérek (már 0 mg
valproát + 2x200 mg lamotriginnél) jelzik, hogy a beteg ataxiás, anisocoriás, vizeletét maga alá
engedte. Koponya CT-t kérünk, ami krónikus atrófiát ír le, de akut történésre, traumára utaló jel
nincs. Neurológiai konzílium metabolikus vagy toxikus eredetet sejt. Lamotrigin szint 24,2
µg/ml. Mi történt? A valproát gátolja a lamtorigin metabolizmusát (glükuronizációját). Ugyan
adható a kettő egymás mellett, de a lamotrigin dózisát (beállítás közben is) felére kell csökkenti
a monoterápiában adott/adandó dózishoz képest.

Interakciók a négy fázisprofilaktikum között

Karbamazepin + valproát: a karbamazepin csökkenti a valproát szérumszintjét, eközben a
karbamazepin szintje is változhat bármelyik irányba.
Karbamazepin + lamotrigin: a lamotrigin a karbamazepin-10-11-epoxid szintjét növeli,
miközben a karbamazepin a lamotrigin ürülését fokozza, ezért a karbamazepin elhagyása
hirtelen megnöveli a lamotrigin szintjét.
Karbamazepin + lítium: együtt adásuk központi idegrendszeri zavarokat, szinuszcsomó-
diszfunkciót okozhat.
Valproát + lamotrigin: a valproát gátolja a lamotrigin metabolizmusát, míg a lamotrigin fokozza
a valproát lebontását.
Valproát + lítium: nincs interakció 😊
Lamotrigin + lítium: nincs interakció 😊

Fázisprofilaktikumként alkalmazható antipszichotikumok (szinte mind):

• Zuclopenthixol: mániában.
• Risperidon: Súlyos és közepesen súlyos mániában.
• Paliperidon: szkizoaffektív zavarban indikált.
• Aripiprazol: Súlyos és közepesen mániában, illetve olyan betegeknél, akiknél
túlnyomóan mániás fázisok dominálnak.
• Olanzapin: Az olanzapin hatékony lehet a bipoláris zavarban fázisprofilaktikumként, ha
mániás fázisban is hatékony volt.
• Kvetiapin: mániás, depresszió fázisban, és fázisprofilaktikumként is.
 • Kariprazin: Hatásosságát még vizsgálják, de az FDA jóváhagyta az alkalmasságát
bipoláris depresszió kezelésében. Magyarországon off-label.
• Ziprazidone: akut mániában.

Egyéb hatóanyagok, melyeknek az off-label alkalmazása lehet hasznosítható

bipoláris zavarban

• Gabapentin: antiepileptikum, ff. Ca csatornához kötődik (Na csatornát és GABA

receptorokat nem befolyásol). Kedvező mellékhatásprofilja és gyors hatása miatt lehet
ígéretes.
• Topiramat: antiepileptikum, ff. Na csatornát gátol, GABA A receptor aktiváció
frekvenciát növeli, karboanhidráz gátló. Ellentmondásosak az eredmények, esetleg
szorongásos tünetekben jó lehet, illetve leírtak már olyat, hogy quetiapine mellett
bipoláris zavarban hatásos volt.
• Levotiroxin: Pajzsmirigy-hormonpótlására használják, de vannak próbálkozások
bipoláris zavarban és depresszióban, egyes esetekben hirtelen nagy dózisban mániás
tüneteket válthat ki.
• Klonidin: Antihipertenzívum, már a 80-as években is kísérleteztek vele, lítium mellé
adva mániás tüneteket és alvászavart enyhíti.