Farmasötik Mikrobiyoloji

Prof.Dr. Berrin ÖZÇELİK

Gazi Üniversitesi
Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
Probiyotik
Probiyotik ise “yaşam için” anlamındadır

Probiyotikler, tek başına ya da kombine şekilde alındığı zaman barsak

florasını dengeleyerek insan sağlığını olumlu yönde etkileyen canlı

mikroorganizmalardır

Genel olarak probiyotikler dost bakteriler, iyi bakteriler olarak bilinir

Prebiyotiklerin temel yararları, bağırsaktaki zararlı ve zararlı olma

potansiyeline sahip bakterilerin sayısını azaltmasıdır

 Probiyotikler

•Probiyotikler Dünya Sağlık Örgütü (World Health

Organization-WHO) ve Gıda Tarım Organizasyonu (Food

and Agriculture Organization-FAO) tarafından “yeterli

miktarlarda alındığı zaman konakta sağlık yararı oluşturan

canlı mikroorganizmalar” olarak tanımlanır

• 1995 yılında prebiyotikler, konağın sağlık koşuluna katkıda bulunmak
üzere gastrointestinal sistemde bulunan tek tip veya belirli miktarda
mikroorganizmanın büyümesini veya aktivitesini uyaran
sindirilemeyen gıda bileşenleri olarak,
• 2004 yılında ise fermente bileşenler olarak açıklanmıştır
• 2007 yılında ise FAO ve WHO prebiyotikleri mikrobiyota modülasyonu
yoluyla konakta sağlığa destek veren cansız gıda içeriği olarak
tanımlamıştır.
• Yeni nesil probiyotikler FDA’nın (Food and Drug Administration) canlı
biyoterapötik ürün tanımına tam olarak uymaktadır. Sağlık koşulunun
korunması ve insanda bir hastalığın tedavi sürecinin desteğinde kullanılır
•Probiyotikler, dünya genelindeki genel gıda yasalarında
düzenlemelere tabidir; bu ise insan ve hayvan sağlığı için güvenli
olmaları gerektiği anlamına gelir
• ABD’de, insan tüketimi için kullanılan mikroorganizmaların, Gıda ve
İlaç İdaresi (FDA) tarafından düzenlenen Genel Olarak Güvenli kabul
edilen (GRAS) statüsü olması gerekir
• Avrupa'da ise, Avrupa Gıda Güvenliği Kurumu (EFSA), Nitelikli
Güvenlik Varsayımı (QPS) terimini getirmiştir.
• QPS terimi güvenlik değerlendirmesi, güvenli kullanım öyküsü ve
antibiyotiklere karşı kazanılmış direnç riskinin bulunmaması gibi bazı
ek kriterlerini içeren bir kavramdır
•Sinbiyotik terimi ise probiyotik ve prebiyotiklerin sinerjistik olarak bir arada

sağlığa etkisini tanımlamak üzere kullanılmaktadır

• Sinbiyotikler: bağırsak mikrobiyotasının aktive edip çoğalmalarını kontrollü

olarak uyaran bileşiklerdir

• Probiyotik mikroorganizmanın seçici olarak bir prebiyotikle çoğaldığı sinerji

durumu sinbiyotik olarak adlandırılır

• Tek başına olan prebiyotik ve probiyotik preparatlara göre daha kuvvetli bir

etki oluşturur
 Probiyotikler

• Probiyotik, prebiyotik ve sinbiyotik kavramları yapılan

sayısız araştırma ile bakteriyel birlikteliğin insan sağlığına

faydalı etkileri ile ortaya konmasını tanımlamaktadır.

• İdeal bir probiyotik; fizyolojik ve genetik olarak tanımlı

olmalı ve alındıktan sonra bağırsağa canlı olarak

ulaşmalıdır.
•Konakta yararlı bakterilerin çoğu laktik asit bakterileri (LAB) günlük
hayatımızda tüketilmekte olan yoğurt, fermente süt ürünleri veya diğer
fermente ürünlerdedir
•Laktik asit bakterileri (LAB)’nin bağışıklık sistemi üzerine birçok etkisi
olduğu bilinmektedir ve Genel Olarak Güvenilir (generally recognized as
safe; GRAS) tanımlanması gerekmektedir.
•LAB grubunda genel olarak laktobasiller, laktokoklar ve streptokoklar
olup bununla birlikte bağırsaklarımızda yararlı bakteriler Bifidobacterium
cinsleri, Enterococcus, Streptococcus, Escherichia gibi diğer bakteriyel
cinsler, ve mayalardan Saccharomyces boulardii
 Probiyotik

• Probiyotikleri ilk gündeme getiren 1907 Nobel ödüllü Rus Mikrobiolog Elie
Metchnikoff; fermente süt ürünlerindeki canlı mikropların düzenli tüketilmesinin sağlığa
katkısını ve uzun yaşamla ilişkili olabileceğini öne sürmüş, laktik asit bakterisi içeren
yoğurdun sağlığa iyi geldiğini gözlemlemiş ve Paris’te Pasteur Enstitüsünde yaptığı
çalışmaları sonucunda Lactobacillus bulgaricus adındaki suşu keşfetmiştir
•Günümüzde geleneksel yoğurt mayalamada kullanılan Bulgar basili olarak bilinen
Lactobacillus bulgaricus’u şimdiki adıyla Lactobacillus delbrueckii ssp. Bulgaricus ve
Streptococcus thermophilus’u kullanılmıştır.
•Böylece probiyotik kavramı doğmuş ve mikrobiyolojide yeni bir çığır açılmıştır.
Antibiyotik teriminin bir karşıt anlamlısı olan probiyotik terimi ise ilk olarak 1965 yılında
Lilley ve Stillwell tarafından ortaya atılmıştır. Araştırma yapılan ilk probiyotik türleri,
Lactobacillus acidophilus ve Bifidobakteriyum bifidum olmuştur
•Havenaar ve Huis in’t Veld insana veya hayvana

verildiğinde konak yararına endojen flora

özelliklerini geliştiren tek veya karışım halindeki

canlı bakteri kültürü olarak probiyotiğin modern

tanımlaması yapılmıştır
Probiyotikler ve Enfeksiyon Hastalıkları
• Flora dengesini sağlayarak patojen mikroorganizmaların çoğalmasını engeller

• immün sistemi düzenleyerek,

• ya da barsak epitel homeostazını sağlayarak,

• ve/veya bazı mineral ve vitaminlerin biyoyararlanım sürelerini uzatarak

• barsak motilite ve geçirgenliğini düzenleyerek,

• serum lipid düzeyini dengeleyerek enfeksiyon hastalıklarında yararlı

olmaktadır
•Yıllar içerisinde sayıları giderek artan bilimsel araştırma

sonuçları canlı mikroorganizmaların bazı hastalıkların

tedavisinde, hatta önlenmesinde kullanılabileceğine işaret

etmesi ile genelde "doğal" kullanım ve tüketim

alışkanlığının bulunması “probiyotiklere” olan ilgiyi yıllar

içerisinde önemli ölçüde arttırmıştır

PROBİYOTİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI VE ENFEKSİYON HASTALIKLARINDA KULLANIMI

•Bunların yanısıra probiyotik bakterilerin canlılığını

kaybetmesi durumunda paraprobiyotikler ve

•probiyotik bakterilerin metabolizmaları sonucu ulaşılan

etkinin ortaya konulabilmesine ilişkin postbiyotik

kavramları ile de daha kapsamlı bir boyuta ulaşmıştır

Postbiyotikler, probiyotiklerin yan ürünleridir. Yani, probiyotik mikroorganizmalar
prebiyotiklerle beslenir ve bunun sonucunda da postbiyotikler ortaya çıkar.
• İnsan beslenmesi içinde prebiyotik, probiyotik ve sinbiyotiklerin

bulunması bağırsak mikrobiyotası ve sağlık için önemi yanısıra

kronik hastalıkların riskinin azaltılmasında da destekleyicidir.

•- Fermente süt ürünleri, çiğ sebze ve meyveler olarak veya

farmasötik formüller ve fonksiyonel gıdalar olarak tüketilebilirler.

Yeni probiyotik suşların bulunması, doz ayarlama ve güvenli

kullanım için klinik çalışmalar ile ortaya konulur

•Klinik araştırma sonuçlarının çoğunluğu probiyotiklerin,

•irritabl bağırsak sendromu,

•inflamatuvar bağırsak hastalığı,

•Helicobacter eradikasyonu,

•diyareler gibi gastrointestinal sistem hastalıklar ve

•atopik dermatitler gibi alerjiler üzerine olan pozitif etkisini ortaya

koymaktadır
• Çok sayıda çalışma probiyotiklerin;

• obezite,

• insülin direnci,

• tip 2 diyabet ve non alkolik karaciğer hastalığı üzerine etkinliğini göstermiştir.

• Konağın bağışıklığını arttırmak (immünomodülasyon) probiyotiklerin sağlığa

pozitif katkılarıdır;

• probiyotiklerin farklı kanser tipleri ve kanserle ilişkili yan etkiler üzerine yararlı

etkileri de gösterilmiştir.
Probiyotikler

• İnflamatuvar hastalıklar, laktoz intoleransı ve laktoz sindirimi, metabolik

sendrom, tip 2 diyabet hastalığı, gastrointestinal sistem hastalıkları,

kronik inflamatuvar bağırsak hastalıkları, alerjik hastalıklar,

nöroinflamasyon ilişkili depresyon ve anksiyete bozuklukları, otistik

spektrum bozuklukları, kalp damar sağlığı, ürogenital hastalıklar, ağız

sağlığı, otoimmün hastalıklar, romatizmal hastalıkların destek tedavisinde

rolü çeşitli araştırmalarda ortaya konmuştur

Probiyotik Mikroorganizmalar ve Özellikleri

• Probiyotik mikroorganizmalar, European Food Safety Authority (EFSA)

tarafından tanımlanan özelliklerle kabul görebilirler:

• Mikroorganizma karakterizasyonunda, mikroorganizmanın tanımlanması,

• antimikrobiyal duyarlılık testleri,

• antimikrobiyal üretimi,

• toksijenite ve patojenite özellikleri,

• Tüm genom tanımlanması esas alınır.

Probiyotik olarak kullanılan mikroorganizmalar, bakteri, maya, küf gibi farklı

tiplerdedirler. Kullanımda olan bakteri türleri aşağıda belirtilmiştir

Bakteri Türleri
•a. Lactobacillus: acidophilus, sporogenes, plantarum, rhamnosus,
delbrueckii, reuteri, fermentum, brevis, casei, farciminis, paracasei, gasseri,
crispatus, helveticus, salivarus
•b. Bifidobacterium: bifidum, infantis, adolescentis, longum, thermophilum,
breve, lactis;
•c. Streptococcus: lactis, cremoris, thermophilis, diacetylactis
•d. Leuconostoc mesenteroides
•e. Pediococcus spp.
•f. Propionibacterium spp.
•g. Enterococcus—Enterococcus faecium
Probiyotik olarak kullanılan Maya ve Küfler
Maya:
• Saccharomyces cerevisiae,
• Saccharomyces bourlardii,
• Candida pintolopesii
Küfler:
• Aspergillus niger,
• A. oryzae
Güncel yeni nesil probiyotiklere

• Faecalibacterium spp., Faecalibacterium prausnitzii

• Akkermansia spp.,

• Bacteroides fragilis strain ZY-312,

• Bacteroides xylanisolvens DSM 23964,

• Clostridium butyricum MIYAIRI 588 örnek olarak verilebilir

Organizmaları Probiyotik Olarak Kabul Etmek İçin

•patojenik ve toksik olmadığı,

•sağlık üzerinde kanıtlanmış bir etkiye sahip olması gerektiğinin kanıtlanması

•patojenik mikroorganizmalara karşı koruma yapıyor olması

•hedeflenen konak ile aynı türden izole edilebilmesi

•üst gastrointestinal sistemden geçerken canlı kalabilmesi (GIT)

•mukusa veya bağırsak epiteline yapışması

•GIT'deki bölgeleri geçici olarak kolonize edebilmesi ve

•uzun süre canlı kalması bilimsel çalışmalarla kanıtlanabilmelidir

dört mekanizma

• 1. Antimikrobiyal bileşiklerin üretimi yoluyla antagonizma

• 2. Epitelin yapışması ve besinler için patojenler yarışması

• 3. Konağın immünomodülasyonu

• 4. Bakteriyel toksin üretiminin inhibisyonu

•İlk iki mekanizma, diğer mikroorganizmalar üzerindeki etkileriyle

doğrudan ilgilidir.

•Bununla birlikte, tıbbi açıdan bakıldığında, dört mekanizmanın

hepsi enfeksiyonların proflaksisinde ve tedavisinde ve ayrıca

konağın dengeli bir bağırsak mikrobiyotasının sağlanmasında

önemli bir rol oynamaktadır.

• Probiyotik suşların biraraya gelme özellikleri, etki mekanizmalarından biri

olarak, patojenik bakterilerin bağırsak epitelinde kolonizasyonunu önleyen

koruyucu bir bariyerin oluşmasına katkıda bulunabilir

• Probiyotik bakteriler, patojenleri inhibe ederek epitel hücrelerine yapışma

mekanizması, konağın sağlık durumu üzerinde önemli bir etkiye sahiptir.

• Ayrıca, probiyotik mikroorganizmaların epitel hücrelere yapışması, bir

immünolojik modülasyona yol açan bir sinyal kaskadını başlatabilir. Aksi

takdirde, bazı çözünür bileşiklerin salınımı, immünolojik hücrelerin doğrudan

veya dolaylı (epitelyal hücreler yoluyla) aktivasyonuna neden olabilir

Probiyotiklerin Kullanımı
• Probiyotikler kanıt düzeyi esası da dikkate alındığında aşağıdaki hastalıkların önlenmesi veya destek

tedavisi için kullanılmaktadır.

• Enfeksiyon hastalıkları Akut enfeksiyöz diyare (bakteriyel ve viral diyare)

• Antibiyotikle ilişkili diyare (AAD) Gastrointestinal sistem hastalıkları

• İnflamatuvar bağırsak hastalığı (örneğin, ülseratif kolit ve Crohn hastalığı)

• İrritabl barsak hastalığı

• Helicobacter pylori enfeksiyonları

• Karaciğer hastalıkları

• Ürogenital ve vajinal hastalıklar

• Ağız sağlığı

• Kardiyovasküler hastalıklar ve lipid metabolizması Laktoz intoleransı

Enfeksiyon Hastalıkları

• Akut diyareler ve antibiyotikle ilişkili diyarelerin önlenme ve

tedavisinde probiyotikler
• Saccharomyces boulardii,
• Lactobacillus acidophilus,
• Lactobacillus bulgaricus,
• Lactobacillus rhamnosus,
• Lactobacillus paracasei,
• Bifidobacterium longum,
• Bifidobacterium breve akut diyarelerin tedavisinde en sık
kullanılanlardır
•Antibiyotiklerin neden olduğu diyareler, hastane ortamında çok sık görülen bir

komplikasyondur, %13-60 oranında bir yüzdeyi temsil eder ve Clostridium

difficile'nin neden olduğu bir hastalık da hastanede yatış süresinin ve hastanede

kalış süresini 3-7 gün uzatan ve artan kolitin önemli bir nedenidir ve mortalite

(raporlara bağlı olarak 2 veya 3 kat) riskini arttırır

• Bu hastaları tedavi etmek için kullanılan probiyotiklerin rolleri:

•1. bağırsak mikroflorası restorasyonu;

•2. bağışıklık yanıtını arttırmak;

•3. patojen bakteri ile yarışmak;

•4. toksinlerini uzaklaştırmaktır

• 21 çalışmayı (4780 hasta) kapsayan bir meta-analizde, S. boulardii'nin uygulanması,
hem çocuklarda hem de yetişkinlerde antibiyotik kaynaklı diyare riskini % 0,47
göreceli bir riskle % 19'dan % 8,5'e düşürmüştür.
• Farklı türler kullanılarak yapılan 82 randomize klinik çalışmanın başka bir meta-
analizinde (Lactobacillus spp., tek başına veya Bifidobakterilerle, Enterokoklar veya
S. boulardii ile bir arada olan kombinasyonları), antibiyotik kaynaklı diyare riskini
azaltmıştır.
• Antibiyotikle tedavi edilen hastalarda gelişen C. difficile önlenmesinde özellikle S.
boulardii ve Lactobacillus rhamnosus GG hastalık insidansını azaltmıştır. Dört
probiyotik suşun kulanıldığı: S. boulardii (2×1010 kob/gün), L. casei DN114001 (günde
iki kez), L. acidophilus ve Bifidobacterium bifidum (2 × 1010 kob/gün) karışımı ile L.
acidophilus, L. casei, ve L. rhamnosus) meta analizde C. difficile diyare insidansı
azalmıştır
• Akut viral diyare, probiyotikler tarafından tedavi edilen yaygın koşullardan biridir. Akut viral

ishalin tedavisinde probiyotik kullanımı plasebo kontrollü çalışmalarda birçok grup tarafından

yoğun olarak çalışılmıştır.

• Rotavirus, bebeklerde ve çocuklarda viral diyare hastalığının tüm dünyada önde gelen

nedenidir. Probiyotik uygulaması hastanede yatan pediatrik hastalarda kreşlerdeki çocuklarda

ve rotaviral enfeksiyonlu çocuklar enfeksiyöz diyare ataklarının (ortalama 0.7 gün) süresini

kısalttığı gösterilmiştir. Klinik çalışmalarda, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus reuteri,

Lactobacillus casei, Bifidobacterium lactis, ve Saccharomyces boulardii akut rotavirüs ishal

süresini kısalttığı gösterilmiş olan probiyotiklerdir. Viral diyarelerde ise probiyotiklerin IgA

düzeyini arttırarak etki ettiği düşünülmektedir

Gastrointestinal Sistem Hastalıklarında Probiyotikler

• İnflamatuvar barsak hastalığı, bağırsak florası ve konak arasında anormal bir

etkileşimin olduğu tekrarlayan kronik bir durumdur, kolorektal kanser riskinde

artışa sahiptir. Lactobacillus plantarum ile bazı semptomlarının düzelmesinde

iyi sonuçlar elde edilmiştir. DSM 9843 suşunun şişkinliği önemli ölçüde

azalttığı, LPO 1 ve 299 V suşlarının karın ağrısını önemli ölçüde azalttığı

bildirilmiştir.

• Birçok çalışmada, probiyotiklerin inflamatuvar enteral durumlar, Crohn

hastalığı, ülseratif kolit ve spesifik olmayan ileitis tedavisinde yardımcı

olabileceği bildirilmiştir.
•Dört laktobasil suşu ve 3 bifido bakteri suşu içeren VSL#3,

• L. acidophilus, L. casei, Lactobacillus delbrueckii sp. Bulgaricus ve

Lactobacillus plantarum

•B. longum, B. infantis, Bifidobacterium breve; ve Streptococcus salivarius sp.

thermophilus, ülseratif kolitte (UC) ve ileal anastomozdan sonra poşit

aktivitesinin azalttığı ortaya konmuştur.

• Lactobacillus GG, VSL3, L. johnsonii LA1, Escherichia coli Nissle 1917, S.

boulardii içeren probiyotikler kullanılan Crohn hastalığında ise sonuçlar ülseratif

kolite gore daha az etkinlik görülmektedir

• Helicobacter pylori enfeksiyonunda probiyotik vermenin, eradikasyon oranını yaklaşık %13

kadar arttırabileceği ve istenmeyen etkileri %41 kadar azalttığı gösterilmiştir. Lactobacillus

reuteri eradikasyonda en sık kullanılan probiyotiktir.

• H. pylori’nin gastrik mukozaya kolonizasyonunu inhibe ettiği ve bakteriye karşı reuterin adlı bir

geniş spektrumlu bir antibiyotik ürettiği gösterilmiştir .

•DSM 17648 suşu ise en etkili bulunandır. Etkili suşlar ve konağın tedaviye yanıtındaki faktörlerin

(genetik özellik vs) nasıl rol adığının ortaya konulabilmesi için daha çok çalışmalar

gerekmektedir. Helicobacter pylori tedavisinde eradikasyon oranlarının arttırılması ve antibiyotik

kullanımına bağlı yan etkilerin önlenmesinde probiyotik kullanımına yönelik çalışmalalar vardır.

En etkili suşların L. reuteri suşlarının en etkili olduğu çalışmalarla gösterilmiştir

Karaciğer Hastalıklarında Probiyotikler

•Probiyotiklerin karaciğer hastalıklarını tedavisinde, bağırsak

mikrobiyotasındaki değişiklikleri, geçirgenliği, bağışıklık ve inflamatuvar
yanıtları düzenleme yolu ile yararlı olabilecekleri araştırmalarla ortaya
konmuştur. Hayvan çalışmaları ve in vitro modellerde çeşitli karaciğer
hastalıklarında probiyotiklerin rolü gösterilmiştir
• Alkol kullanımına bağlı karaciğer hasarında rol oynayan patojenik mekanizma
endotoksemidir. Araştırmacılar, L. plantarum alkole maruz kalan sıçanlarda
doza bağımlı bir endotoksin seviyesinin azalmasına neden olduğunu
bildirmiştir
• Non-alkolik karaciğer hastalığında steatozdan siroza, steatohepatitten
fibrozise kadar değişik derecelerde patolojik değişiklikler olmaktadır. VSL#3
probiyotiğinin bağırsak florasını module ederek bağırsak karaciğer eksenini
etkileyerek NAFLD tablosunu düzeltme yönünde etkilediği bilinmektedir
• Çeşitli çalışmalar hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV) olan hastalarda
probiyotiklerin etkilerini değerlendirmiştir. Bifidobacterium adolecentis SPM0212 ile
elde edilen bir araştırma çalışması, interferon (IFN) ile indüklenebilen bir antiviral
efektör olan miksovirüs (Mx) direnci A'nın artmış ekspresyonuna yol açmıştır. HBV
ekstrasellüler yüzey antijen düzeyinin,% 50'ye kadar doza bağlı olarak azaldığı ve
hepatoma hücre dizisi HepG2.2.15'te gen ekspresyonunun % 40 inhibe edilmiştir.
•Sirotik hastalardaki probiyotik tedavisine ilişkin

fare modellerinde bifidobacteria uygulamalarında

Enterobacteriaceae ve endotoksin düzeylerinin

azaldığı gösterilmiştir
Ürogenital ve Vajinal Hastalıklarda Probiyotikler
L. rhamnosus GR-1 ve Lactobacillus reuteri takviye edilerek yararlı mikrobiyota

kolonizasyonunu uyarabildiği ve vajinal sağlığı iyileştirebileceği doğrulanmıştır

• L. rhamnosus ve L. fermentum gibi günlük oral probiyotik tüketiminin vajinal

floranın modifikasyonunu desteklediği gösterilmiştir.

• Günde iki kez oral yoldan alındığında L. rhamnosus GR-1 ve L. reuteri idrar yolu

enfeksiyonunda rekürenslerini azalttığı ve hastalarda normal bir laktobasil

baskın vajinal florayı restore ettiği klinik olarak gösterilmiştir

• Probiyotiklerin eklenmesi ile Lactobacillus spp sayısını dengelenmesi sözkonusudur,

L. crispatus, L. inners, L. johnsonii, L. gasseri ise vajinal mikrobiyomun ortaya konması

ile vajinal mikrobiyota desteklenmesinde gündeme gelen bakterilerdir

Kardiyovasküler Hastalıklar ve Lipid Metabolizmasında Probiyotikler

• Literatürlerde, L. bulgaricus, L. reuteri ve B. coagulans gibi

hipokolerolemik etkileri olan bazı probiyotik suşları bildirilmiştir.

•B. longum BL1 ile az yağlı yoğurt tüketen 32 hiperkolesterolemik

hasta üzerinde yapılan klinik bir araştırma, trigliseritlerde, LDL

kolesterolünde önemli bir düşüş gösterildiği ve HDL kolesterolü%

14,5 arttığı belirlenmiştir

Kardiyovasküler Hastalıklar ve Lipid Metabolizmasında Probiyotikler

•Otuz iki hiper-holesterolemik erkek ve kadına, randomize, çift kör,

plasebo kontrollü ve paralel tasarımlı bir çalışma sırasında

L. acidophilus CHO-220 ve inülin verilmiştir.

•Bu araştırma, plazma total kolesterol ve düşük dansiteli lipoprotein

(LDL) kolesterolünün 12 hafta sonra azaldığı (% 7.84, % 9.27)

göstermiştir
Laktoz İntoleransında Probiyotikler

• Bifidobacterium longum ve L. acidophilus içeren süt

tüketiminin önemli ölçüde daha az hidrojen üretimine ve

şişkinliğe neden olduğu gözlenmiştir. Kullanılan
Lactobacillus casei shirota ve Bifidobacterium breve
Yakult'un bir arada kullanıldığı araştırmalarda hastalar
üzerinde daha iyi etki göstermiş ve laktoz intoleransı
semptomlarını önemli ölçüde iyileştirmiştir
https://www.nouvel-hotel-paris.com/probiyotik-bakteri-k.html