SEMPATOLİTİKLER

# Sempatolitik ilaçlar…
1) Adrenerjik nöron blokerleri

2) Adrenerjik reseptör blokerleri

a) Alfa-adrenerjik reseptör blokerleri

(Alfa blokerler)
b) Beta-adrenerjik reseptör blokerleri

(Beta blokerler veya beta adrenoreseptör antagonistleri )

* β-reseptörlerin lokalizasyonu ve sinyal yolağı…
- Hedef hücrelerin sitoplazma membranında
yerleşmişlerdir
- 7 transmembranal domain’li reseptörlerdir
- Hücre membranında Gs aracılığıyla adenilat
siklazı aktive ederler
. c-AMP oluştururlar
* β1-reseptörler (Kalp)
- İzoproterenol > Adrenalin ≥ Noradrenalin
* β2-reseptörler (Bronşlar, damarlar, uterus)
- İzoproterenol > Adrenalin > Noradrenalin
* β3-reseptörler (mesane, ileum ve kolonda gevşeme; Lipoliz;
kalbin inhibisyonu; glikojen sentezinde artma)
- Noradrenalin > Adrenalin
3-selektif blokeri yoktur
-

* β4-reseptörler (kalp stimülasyonu)

 Sınıflandırma

1. Nonselektif (kardiyoselektif olmayan):

Propranolol, timolol, sotalol
2. Kardiyoselektif: Atenolol, metoprolol, esmolol,
betaksolol
3. Parsiyel agonist: Pindolol, oksprenolol
4. İlave α blokaj özelliği olan Labetalol, karvedilol
5. İlave β2 agonistik özelliği olan  Celiprolol
6. İlave antioksidan özelliğe sahip  Carvedilol
# β-blokerlerin temel farmakolojik özellikleri…

1) Selektiflik…
* β1 ve β2-reseptörlere eşit etkinlikte

olanlara “non-selektif” blokerler denilir

- Propranolol - Alprenolol - Labetolol – Nadolol - Oksprenolol
-Pindolol –Sotalol - Tertatolol - Timolol

* Kardiyoselektif olanlar (β1-spesifiktir)

- Bisoprolol - Alprenolol - Atenolol - Asebutolol
- Esmolol - Betaksolol - Metoprolol - Praktolol
- Nebivolol – Seliprolol
β 2 selektif: ICI 118 551, Butoksamin
2) İntrinsik Sempatomimetik Etkinlik (İSE)…
* Bazı β blokerler parsiyel agonisttir

- Sempatoadrenal tonus yüksekse

β-bloker etkinlik egemenleşir

* İSE’si en yüksek olan β-bloker pindolol

* İSE’si pozitif olan diğer blokerler

- Oksprenolol - Karteolol - Pindolol

- Asebutolol - Seliprolol
 3) Ters (invers) agonizma

Doz–yanıt eğrisi

Ters (invers) agonizma,

Bir beta blokerin, beta reseptörlerin bazal aktivitesini
azaltmasına invers (ters) agonist aktivite denilmektedir.
4) Lipofiliklik ve Farmakokinetik…
* Lipofilik olan β-blokerler;
- Asebutolol - Alprenolol
- Karvedilol - Metoprolol
- Oksprenolol - Propranolol
- Timolol

• Oral emilim iyi

• İlk geçiş metabolizması yüksek Propranolol
• Yari ömürleri (t½) kısa (çoğu)
* Hidrofilik olan β-blokerler;
- Atenolol - Betaksolol

- Bisoprolol - Karteolol

- Nadolol - Seliprolol

- Sotalol - Tertatolol

• GİS’ten kısmen emilirler

• Daha uzun etkilidirler
• SSS’ne giremezler
5) Membran stabilizasyonu…
* Eksitabl hücrelerin sitoplazma

membranlarındaki Na+ kanallarını

bloke ederler
- Membran, depolarizasyona karşı

stabilleşir (Klinik önemi yoktur!)

. “Lokal anestezik etki” veya

“kinidin benzeri etki” denir

• Nadolol ve Timolol bu etkiye sahip değil

6) Hibrid etkinlik…
* Seliprolol
β1- bloker- β2-agonist + α2-bloker
* Labetolol
- β-bloker + α1-bloker

* Karvedilol
- α1-bloker + Ca
++ kanal blokeri + antioksidan

* Nebivolol
- NO sentez ve salıverilmesini artırır
* Tertatolol
- renal vazodilatör etki
Farmakolojik etkiler
1.Kardiyovasküler sistem:
• KH↓, kasılma gücü, kalp debisi (CO), KB
 Dolayısıyla kalbin yaptığı işi↓
• Yüksek sempatik tonunus varlığında, normal bireylere
göre etkileri daha belirgindir
• AV iletimini geciktirir
Farmakolojik etkiler
• Miyokardiyal O2 gereksinimi↓ Dolayısıyla kalbin
yaptığı işi↓
• Anjina pektoris hastalarında egzersiz toleransı↑
• KH ve kasılma gücünde egzersize bağlı artışı önler
• Yüksek dozlarda membran stabilizasyon etkiye
(kinidin benzeri) sahiptir.
Bu nedenle doğrudan miyokardiyal depresyona
neden olur
2. Solunum sistemi β2 blokajına bağlı olarak
bronkokonstriksiyona neden olur akut astım
atağını hızlandırır
3. Göz: GİB ↓ siliyer cisimden aköz hümor
salgılanması ↓ nedeniyle
4. Metabolizma
 Lipolizi bloke eder
 Glikojenolizi bloke eder (β2 etkisi)
 Bu nedenle seçici olmayan β blokerler diyabetiklerde
hipogliseminin düzelmesini geçiktirir
 Trigliseritleri ↑, HDL ↓
Selektif beta1-blokerlerde, non-selektif
blokerlerin aşağıdaki yan etkilerini azalır:

• Bronkokontriksiyon
• İnsüline bağlı hipogliseminin uzaması
• Egzersiz sırasında kan akımında azalma
• Soğuk ekstremite riski
# Non-selektif β-blokerler…

* Propranolol * Alprenolol
* Labetolol * Nadolol

* Oksprenolol * Pindolol

* Sotalol * Tertatolol

* Timolol
 PROPRANOLOL (1)
* Tam bir antagonisttir (İSE’si yoktur!)
* Kardiyovasküler sisteme etkileri…

 Antagonistik etkisi, önceden var olan

sempatoadrenal tonusla doğru orantılıdır

. İstirahatteki etkinliği en düşüktür

 Negatif inotropik ve negatif kronotropik etki

 Kalpte iletim sistemini ve miyokard içine

impuls iletimini yavaşlatır

 PROPRANOLOL (1)
Kardiyovasküler etkileri:
Kardiyak 1 blokajına bağlı olarak;
 Negatif inotropik ve negatif kronotropik etki

 Kalpte iletim sistemini ve miyokard içine

impuls iletimini yavaşlatır

 Kalp debisinde azalma
 Kalbin iş yükünü azaltır-O2 tüketimini azaltır
 Otomatizmayı baskılar
 Kan basıncını düşürür
 PROPRANOLOL (1)
Antihipertansif etkisine katkıda bulunan diğer
mekanizmalar
 Böbrekten renin salıverilmesini azaltır
 Santral sempatik etkinlikte azalma
 Kardiyak debide kronik azalma
 Presinaptik 2 reseptörlerin NA salıverilmesi
üzerine etkisini bloke eder
 PROPRANOLOL (1)
 Antiaraitmik etki yaparlar
 Membran stabilize edici etki
 Kronik kullanımda plazma lipid düzeyini
düşürürler (HDL azalır, TG ve LDL artar)
 Göz içi basıncını düşürür. Fakat propranolol
glokom tedavisinde tercih edilmez (membran
stabilize edici etki nedeniyle)
 PROPRANOLOL (2)
* Bronşlar üzerine etkileri…
− β2-reseptörleri bloke eder
 Genişletici sempatoadrenal tonusu
ortadan kaldırarak hava yollarının
rezistansını artırır
* Metabolik etkileri…
− Lipositlerde β1 ve β3-reseptörler bulunur
 Lipolizden sorumludurlar
 Propranolol lipolizi inibe eder
YDL düzeyini düşürür, TG düzeyini yükseldir

Propranolol T4’ü T3’e dönüştüren 5’ deiyodinaz enzimini inhibe eder

(beta blokajindan bağımsız)
 PROPRANOLOL (3)
 β2-reseptörler aracılığıyla karbohidrat
metabolizmasını etkileyebilir
 Karaciğerdeki glikojenolizi azaltır

 Pankreastan insulin salgılamasını azaltır

 Renin salgısı (JGA’dan) sempatik kontrol

altındadır
 β-blokerler renin salgısını azaltırlar

* SSS’ne etkileri…

 Uykusuzluk, yorgunluk ve depresyon yapar.

Propranolol Emosyonel stres, adrenalin ve betamimetik

ilaçların yol açtığı tremorları önleyebilir
Parsiyel agonistler
• Pindolol, oksiprenolol gibi -blokörler,
intirensik sempatomimetik aktiviteye sahip 
Dolayısıyla minimal bradikardi ve kardiyak
depresyon yaparlar
• Bu nedenle bradikardi ve kalp fonksiyonu↓
olan hastalarda tercih edilir.
 KARDİYOSELEKTİF’LER (1)
* Nisbi ve doza bağımlı bir selektifliktir
* Üstünlükleri…

 Astım ve diğer obstrüktif akciğer hastalığı

olanlarda daha az bronkokonstriksiyon

yaparlar
 Periferik damar hastalığında daha az

periferik vazokonstriksiyon yaparlar

 DM’da, insüline bağlı hipoglisemi

belirtilerini daha az maskelerler

 BETA-BLOKERLERİN
FARMAKOKİNETİĞİ
* Lipofilikler GİS’ten tama yakın emilirler
* Sistemik biyoyararlanımları %10-75 arasında

- İlk geçiş eliminasyonları yüksek

(Karaciğerde, CYP2D6)
.Bireysel varyasyon yüksektir
. Doz bireyselleştirilmelidir

* Lipofilik olanlar karaciğerde metabolize edilir

- Metabolitleri aktif olabilir

 FARMAKOKİNETİK (2)
* t½ çok değişkendir (Çoğu için 2-5 saat)
- Esmolol 10 dak.; Nadolol 24 saat

* Fötusa geçebilirler

* Başta propranolol olmak üzere β-blokerler,

birçok ilacın hepatik klerensini azaltırlar

- Hepatik kan akımını azaltırlar

- Mikrozomal enzimleri inhibe ederler

FARMAKOKİNETİK (3)
* Büyük oranda metabolize edilenler…
- Propranolol, metoprolol

* Orta derecede metabolize edilenler…

- Pindolol, atenolol

* Değişmeden idrarla atılanlar…

- Nadolol
Kullanımları
1. Hipertansiyon
• Hafif ila orta hipertansiyonda Tek başına
veya diğer antihipertansiflerle kombine
2. Angina pektoris
• Efor anginasının profilaksisi
• Atakların sıklığı ve şiddeti ↓
• Kalbin yaptığı işi ve O2 tüketimini ↓
3. Aritmiler
• Ventriküler/supraventriküler aritmiler
• Sotalol tercih edilir
4. Miyokard enfarktüsü
• IV β bloker enfarktüs boyutu↓
• Uzun süreli uygulama mortaliteyi 
5. Konjestif kalp yetmezliği (KKY)
• Daha önce KKY beta blokörler için bir
kontrendikasyondu
• Negatif inotropik etkiye sahiptirler
• Son çalışmalar, seçilmiş hastalarda dikkatli
kullanıldığında faydalarını göstermiştir.
• Hemodinamik olarak stabil
• Ani ölüm ↓
• Mortalitesyi 
• Sempatik uyarımı engeller
• Kalbin yeniden şekillenmesini önler. Bu kalp için
zararlıdır
7. Feokromasitoma α blokerlerle birlikte
8. Tirotoksikoz
• Çarpıntı↓, tremor ↓  sadece semptomatik
rahatlama sağlar
• Tirotoksik kriz veya tiroid fırtınasında bile
faydalıdır
• Periferde T4 → T3 dönüşümünü önler
9. Glokom
• Topikal timolol
• Açık açılı ve dar açılı glokom
• Birinci sıra tedavi
10. Migren profilaksisi
• Atakların sıklığı ve şiddeti↓
11. Kaygıyı (anksiyete)↓
• Topluluk önünde konuşma/sınav sırasında
ortaya çıkan akut panik belirtileri
• Sempatik uyarım↓; tremor, çarpıntı
12. İdiyopatik subaortik stenoz…
• Miyokardı gevşetip aorttaki fonksiyonel
darlığı hafifletirler
Yan (ters) etkileri
1. Bradikardi
• İletim bozukluğu olan hastalarda kalp
bloğunda
• Aritmi (bradiaritmi) olan hastalarda
2. KKY
• Kardiyak fonksiyonu azalmış hastalarda
sempatik aktivite kalp fonksiyonunu korur.
Ancak β blokerler bunu ↓ dolayısıyla kalp
yetmezliğini ağırlaştırır
Yan (ters) etkileri
3. Soğuk ekstremiteler
• özellikle periferik damar hastalığı olan hastalarda
4. Akut bronşiyal astım
• β2 reseptörlerinin blokajına bağlı olarak;
dolayısıyla bronkokonstriksiyon var
• Özellikle seçici olmayan β blokerlerle (propanolol)
5. CNS
• Uykusuzluk, depresyon, nadiren halüsinasyonlar
Yan (ters) etkileri
6. Rebound hipertansiyon
• Tehlikeli yan etki
• Uzun süreli kullanımdan sonra aniden çekilme
durumunda
7. Rebound anjina
• Tehlikeli yan etki
• Uzun süreli kullanımdan sonra aniden çekilme
durumunda
• Her ikisi de β reseptörlerinin up-regülasyonu nedeniyle
• Bu nedenle β blokerler kademeli olarak azaltılmalıdır
Yan (ters) etkileri
8. Yorgunluk
• CO ↓ nedeniyle iskelet kaslarına kan akışında ↓
vardır
9. Metabolik yan etkiler
• Trigliseritler↑, HDL↓
10. İmpotans
11. Hiperkalemi
12. Baş dönmesi
13. GİS yan tesirler
Zehirlenme
* Asistoli ve ölüm olabilir
Tedavisinde β-agonist ilaç ve atropin
kombinasyonu kullanılır
Glukagon
Kontrendikasyonlar
1. Bradikardi
2. Kalp bloğu
3. Prinzmetal anjina
4. Bronşiyal astım ve KOAH
5. Diabetes mellitus
6. Konjestif kalp yetmezliği (seçilmiş hastalarda akılcı kullanım)
7. Periferik damar hastalığı
8. Depresyon
9. Cerrahi girişimler Kısa süreli girişimden 24 saat
önce β bloker ilaç kesilmelidir
İlaç etkileşimleri
1. Propanolol + insülin
• Hipogliseminin titreme, çarpıntı gibi belirtilerini maskeler
• Hipoglisemiden düzelmesini geciktirir
• β blokerler glikojenolizi önler
2. Proponolol + verapamil (kalsiyum kanal bloköru)
• Her ikisi de kalp depresanı olduğundan ciddi kalp depresyonu
olur
3. β blokerler + katekolaminler
• Katekolaminler, β reseptörleri bloke edildiğinden, damarlarda
açıkta kalan α reseptörleri uyarması ile yoğun
vazokonstriksiyon gelişir
Bazı bireysel β blokerler
Asebutalol
• Kısmi agonist aktiviteye sahiptir
• Hipertansiyon ve aritmilerde kullanılır
Celiprolol
• İlave β2 agonist aktivitesine sahip
• Dolayısıyla astımlılarda güvenli
Timolol
• Seçici olmayan β blokör
• Kısa etkili
• Glokomda göz damlaları kullanılır
Labetalol
• β1, β2 ve α1 reseptörlerini bloke eder
• Dolayısıyla hem α hem de β blokör olarak iş görür
• Vazodilatasyona neden olur
• Hem α1 hem de β1 blokaj aktivitesine sahiptir
• Ekstremitelere kan akışı↑Yani soğuk
ekstremiteler ve periferik damar hastalığı olasılığı
yok
Karvedilol
• β1, β2 ve α1 bloke eder
• Karvedilol, ilave antioksidan aktiviteye sahiptir.
• Antioksidan etkinlik kardiyovasküler hastalığı olan
kişilerde karvedilol’un kardiyoprotektif etkilerine
katkıda bulunur
• Karvedilol’un antioksidan etkileri;
 miyokardiyal membranlarda lipit
peroksidasyonu azaltır
 serbest radikal süpürücüsü
 nötrofillerde oksijen salıverilmesinin
inhibe eder
• Karvedilol’un sahip olduğu antiapopitotik
özellikler miyokard iskemisi olan hastalarda
miyosit ölümünü önler ve infarkt büyüklüğünü
azaltır
• Bu nedenle karvedilol ‘3. kuşak beta-bloker’ ve
‘nörohumoral antagonist’ olarak adlandırılır
• Karvedilol’un miyokard infarktusu
tedavisindeki önemi klinik çalışmalarda
gösterilmiştir
Generic Name (Trade β1 Selectivity Partial Agonist Membrane- α-Adrenergic
Name) Activity Stabilizing Activity Antagonist
Activity
Nadolol (Corgard)
Propranolol (Inderal) +
Carteolol (multiple) +
Penbutolol (Levatol) +
Pindolol (Visken) + +
Labetalol (Trandate) + +
Carvedilol (Coreg) + +
Atenolol (Tenormin) +
Metoprolol (Lopressor) +
Betaxolol (Kerlone) + +
Acebutolol (Sectral) + + +
Celiprolol (none in the + +
United States)
Bisoprolol (Zebeta) +
Nebivolol (Bystolic) +