1.

Các khái niệm về thuốc; thuốc đạt chất lượng, thuốc kém chất lượng, thuốc
giả
2. Sơ đồ hệ thống đảm bảo chất lượng thuốc.
3. Các qui định về thử nghiệm và đánh giá kết quả trong kiểm tra chất lượng
thuốc.
4. Chức năng nhiệm vụ của hệ thống kiểm tra chất lượng thuốc Nhà nước và hệ
thống tự đảm bảo chất lượng của cơ sở sản xuất, kinh doanh, phân phối được
phẩm.
5. Đường đi của mẫu thử khi tiến hành kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn trong
trường hợp tự kiểm tra, đánh giả chất lượng thuốc của cơ sở.
6. Phương pháp xây dựng yêu cầu kỹ thuật của tiêu chuẩn chất lượng thuốc.
7. Vai trò của công tác tiêu chuẩn trong việc đảm bảo và nâng cao chất lượng
thuốc.
8. Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở cho một chế phẩm thuốc cụ thể.
9. Định nghĩa, đại lượng đặc trưng và cách tiến hành thẩm định độ chính xác.
10. Phương pháp thẩm định độ đúng của quy trình định lượng tạp chất với quy
trình định lượng hàm lượng hoạt chất trong thuốc.
11. Phương pháp thảm định độ lập, độ chính xác trung gian và độ thì lập.
12. Yêu cầu hệ thống chất lượng trong thực hành lỗi phòng kiểm nghiệm thuốc
ISO và GLP.
13. Dự thảo kế hoạch xây dựng phòng kiểm nghiệm đạt thực hành tốt phòng
kiểm nghiệm thuốc GLP
14. Hệ thống quan lý phòng thí nghiệm theo tiêu chuẩn ISO/IEC 17025
15 Mục đích, nguyên tắc, tóm tắt cách tiến hành pháp thủ độ rã của viên nên và
nang
16. Các yêu cầu chủ lượng của các dạng bào chế thuốc rắn
17. Đề xuất các yêu cầu chất lượng và phương pháp thử của thuốc cụ thể và chỉ
rõ lý do để xuất các yêu cầu chất lượng đó.
18. Phương pháp nuôi cây trực tiếp và phương pháp màng lọc trong phép thử vô
khuẩn
19, Các phương pháp khi trang áp dụng trong kiểm nghiện thuốc
20. Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại - khá kiến. Nguyên tắc và ứng
dụng trong định tính, thử giới hạn tạp chất, định lượng.
21. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. Kỹ thuật chuẩn nội và kỹ thuật
chuẩn ngoại
22. Các bước trong quy trình nghiên cứu độ ổn định thuốc
23. Phương pháp tu điển định cấp tốc và thử độ ổn định dài hạn

Câu 1. Các khái niệm về thuốc; thuốc đạt chất lượng, thuốc kém chất
lượng, thuốc giả
* Khái niệm về thuốc:
Theo Tổ chức Y tế thế giới: “Thuốc là một chất hay một hỗn hợp các chất được
sản xuất đem bán, cung cấp để bán hay giới thiệu sử dụng nhằm mục đích: điều
trị, làm giảm, phỏng hay chẩn đoán bệnh tật, tình trạng cơ thể bất thường hoặc
triệu chứng bệnh, khôi phục, hiệu chỉnh, thay đổi chức năng hữu cơ của cơ thể
người”.
Theo luật Dược số 105/2016/QH13: “Thuốc là chế phẩm có chứa dược chất
hoặc dược liệu dùng cho người nhằm mục đích phòng bệnh, chẩn đoán bệnh,
chữa bệnh, điều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh, điều chính chức năng sinh lý cơ thể
người bao gồm thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền, vắc xin và
sinh phẩm”.
- Thuốc hóa dược: Là thuốc có chứa dược chất đã được xác định thành phần,
công thức, độ tỉnh khiết và đạt tiêu chuẩn làm thuốc bao gồm cả thuốc tiêm
được chiết xuất từ dược liệu, thuốc có kết hợp dược chất với các dược liệu đã
được chứng minh về tinh an toàn và hiệu quả.
- Thuốc dược liệu: Là thuốc có thành phần từ được liệu và có tác dụng dựa trên
bằng chứng khoa học, trừ thuốc cổ truyền.
- Thuốc cổ truyền (bao gồm cả vị thuốc cổ truyền): Là thuốc có thành phần
dược liệu được chế biến, bảo chế hoặc phổi ngũ theo lý luận và phương pháp
của y học cổ truyền hoặc theo kinh nghiệm dân gian thành chế phẩm có dạng
bào chế truyền thống hoặc hiện đại.
- Vị thuốc cổ truyền: Là dược liệu được chế biến theo lý luận và phương pháp
của y học cổ truyền dùng để sản xuất thuốc cổ truyền hoặc dùng để phòng bệnh,
chữa bệnh.
- Sinh phẩm (thuốc sinh học): Là thuốc được sản xuất bằng công nghệ hoặc quá
trình sinh học từ chất hoặc hỗn hợp các chất cao phân tử có nguồn gốc sinh học
bao gồm cả dẫn xuất của máu và huyết tương người. Sinh phẩm không bao gồm
kháng sinh, chất có nguồn gốc sinh học có phân tử lượng thấp có thể phân lập
thành những chất tinh khiết và sinh phẩm chần đoán in vitro.
- Vắc xin: Là thuốc chứa kháng nguyên tạo cho cơ thể khả năng đáp ứng miễn
dịch được dùng với mục đích phòng bệnh, chữa bệnh.
Chất lượng thuốc là tổng hợp các tính chất đặc trưng của thuốc, bao gồm:
chứa đúng hàm lượng dược chất, có chứa đúng các thành phần theo tỷ lệ qui
định, có độ tinh khiết theo yêu cầu, được đóng gói và dán nhãn theo đúng qui
định, được thể hiện ở một mức độ phù hợp với những yêu cầu kỹ thuật đã được
định trước tuỳ theo điều kiện xác định về kinh tế, kỹ thuật, xã hội nhằm đảm
bảo cho thuốc đó đạt các mục tiêu sau: Có hiệu lực phòng và chữa bệnh, không
có hoặc ít có tác dụng có hại, ổn định về chất lượng trong thời hạn đã xác định;
tiện dùng và dễ bảo quản.
- Thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng: Là thuốc đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn chất
lượng đã đề ra (hay thuốc đáp ứng đầy đủ các mức chất lượng trong tiêu chuẩn
chất lượng đã đăng ký theo tiêu chuẩn dược điền hay tiêu chuẩn cơ sở của nhà
sản xuất).
- Thuốc kém phẩm chất: Là thuốc không đạt tiêu chuẩn kỹ thuật và trước đó nó
đã đạt được. Mức độ không đạt tiêu chuẩn có nhiều hình thái khác nhau.
Tất cả các nguyên nhân gây ra có thể xác minh được bằng phương pháp khoa
học, kỹ thuật cho phép. Các nguyên nhân có thể do kỹ thuật sản xuất, bảo quản
không đúng, do thuốc tự biến chất, đồ bao gói không đạt tiêu chuẩn, nên đã đưa
tạp chất vào thuốc; tuổi thọ, hạn dùng đã hết; nguyên phụ liệu không đạt chuẩn;
hoặc do tác động của môi trường: nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm, ...
- Thuốc giả: Là chế phẩm được sản xuất không đúng với nhãn ở khía cạnh nhận
dạng hay nguồn gốc thuốc, với sự cố ý và mang tính chất lừa đảo của nhà sản
xuất. Sản xuất sai thành phần công thức đã đăng ký, không có hay không đủ
hàm lượng hoạt chất, hoặc được đóng gói trong các bao bì giả mạo.
Như vậy, có thể nói thuốc giả là những sản phẩm của người sản xuất mang ý đồ
gian lận, lừa đảo có thể dựa vào một số biểu hiện để phát hiện: Thuốc không có
hoặc có ít dược chất; Thuốc chứa dược chất khác với tên dược chất ghi trên
nhãn, Nhãn hoặc bao gối giống hay gần giống với nhãn, bao gói của một thuốc
khác, ...
Câu 2. Sơ đồ hệ thống đảm bảo chất lượng thuốc
Câu 3. Các quy định về thử nghiệm và đánh giá kết quả trong kiểm tra
chất lượng thuốc
Các quy định về thử nghiệm và đánh giá kết quả:
* Thời gian thực hiện:
- Kiểm nghiệm mẫu phải được tiến hành càng sớm càng tốt kể từ khi hoàn tất
việc ghi chép ban đầu (số đăng kỳ, tên mẫu thử nghiệm.. ) để đảm bảo mẫu
không bị biến đổi chất lượng so với thời điểm lấy mẫu
- Nếu không thể kiểm nghiệm ngay được, cán bộ KN phải ghi chú trong hồ sơ
kiểm nghiệm và tạm cất mẫu trong tủ có khóa, đảm bảo đúng điều kiện bảo
quán quy định về nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng...
* Chuẩn bị tài liệu: Các bộ phận kỹ thuật KN sau khi nhận được yêu cầu KN và
mẫu KN cần:
- Nghiên cứu các yêu cầu KN để tiến hành kiểm nghiệm cho phù hợp với yêu
cầu.
- Chuẩn bị tài liệu tiến hành KN: việc KN thuốc phải tiến hành theo đúng TCCL
thuốc của cơ sở sản xuất đã đăng ký. Trường hợp áp dụng phương pháp khác
không theo TCCL đã đăng ký thì phải được sự chấp thuận của BYT.
*Bố trí thử nghiệm:
- Bố trí các bước thử thích hợp để tiết kiệm mẫu, tránh tình trạng làm hết mẫu
mà không kết luận được.
- Chuẩn bị dụng cụ thí nghiệm: dùng các dụng cụ có độ chính xác phù hợp theo
yêu cầu của tiêu chuẩn đề ra.
- Đảm bảo dụng cụ sạch, mẫu cần thử không bị biến chất hoặc nhiễm bẩn.
* Nhận định kết quả:
TH1: Khi kết quả thu được rõ ràng, tin cậy
- Không cần lặp lại thử nghiệm đối với:
+ Các phân tích định tính dựa trên phép so màu, phản ứng kết tủa, phổ hồng
ngoại, phổ tử ngoại, sắc ký lớp mỏng.
+ Các thử nghiệm về độ tinh khiết, giới hạn tạp chất dựa trên phép so màu
hoặc so độ đục, sắc ký lớp mỏng.
- Luôn luôn phải lặp lại thử nghiệm ít nhất 2 lần và lấy giá trị trung bình đối với
+ Các phân tích định lượng cho dù bằng phương pháp nào (chuẩn độ, cân khối
lượng, đo quang, quang phổ tử ngoại, sắc ký khi, sắc ký lỏng hiệu năng cao).
+ Các đo lường nhằm xác định tính chất vật lý như: pH, năng suất quay cực,
chỉ số khúc xạ, điểm nóng chảy...
TH2: Khi kết quả thu được không rõ ràng hoặc có sai lệch:
Trường hợp giữa những lần lặp lại thử nghiệm vượt ra ngoài giới hạn cho phép:
- Ít nhất phải lặp lại thử nghiệm 2 lần nữa và do một KNV khác tiến hành.
- Nếu kết quả cho bởi 2 KNV không trùng khớp đối với cùng một mẫu thì phải
tìm hiểu nguyên nhân (thao tác chưa thành thạo, thuốc thử hỏng, chất đối chiếu
hỏng, thiết bị gây sai số,...) Nếu xem xét thấy không phải vì các lý do trên thì
kết quả của mỗi KNV được ghi riêng vào phiếu.
* Đánh giá kết quả:
Khi đã hoàn thành các thử nghiệm, KNV phải đối chiếu kết quả thu được với
các chỉ tiêu trong TC quy định.
- Kết quả kiểm nghiệm phù hợp với các yêu cầu:
+ Nếu kết quả kiểm nghiệm phù hợp với các yêu cầu của chỉ tiêu hay mức
chất lượng trong TC thì ghi kết luận đạt.
+ Chỉ khi tất cả các chỉ tiêu đều đạt thì mẫu mới được kết luận là đạt phẩm
chất theo TC quy định.
Kết quả (ĐẠT YÊU CẦU) là kết quả nằm trong giới hạn cho phép của chuyên
luận DĐ hay của TC đã được duyệt.
- Kết quả kiểm nghiệm chưa phù hợp với các yêu cầu: Có sự khác biệt giữa kết
quả thu được và mức chi tiêu hay mức chất lượng trong TC quy định thì mẫu sẽ
được làm lại bởi một KNV khác hay bởi trưởng đơn vị.
- Trường hợp có nhiều đơn vị cùng tham gia kiểm mẫu:
+ Nên để đơn vị kiểm nghiệm chính đánh giá kết quả một cách tổng thể.
+ Việc xử lý các số liệu thực nghiệm để quyết định việc Đạt hay Không đạt
căn cứ vào hướng dẫn xử lý số liệu thực nghiệm)
+ Việc xử lý các mẫu không đạt yêu cầu thuộc về những người có thẩm quyền
ra quyết định.
Câu 4. Chức năng nhiệm vụ của hệ thống kiểm tra chất lượng thuốc Nhà
nước và hệ thống tự đảm bảo chất lượng thuốc của cơ sở sản xuất, phân
phối, kinh doanh dược phẩm
* Tổ chức kiểm tra chất lượng với chức năng Nhà nước của Bộ:
- Kiểm tra việc chấp hành các qui định pháp luật liên qua đến đảm bảo chất
lượng thuốc.
- Khiểm tra việc thực hiện các qui định về tiêu chuẩn đo lường và kiểm tra chất
lượng thuốc.
- Kiểm tra các điều kiện và các yếu tố đảm bảo chất lượng thuốc.
- Kiểm tra mẫu thuốc theo tiêu chuẩn đã đăng ký theo định kỳ hay đột xuất.
* Bộ phận tự kiểm tra chất lượng:
- Kiểm tra việc chuẩn bị cho sản xuất, lưu thông.
- Kiểm tra chất lượng nguyên liệu, phụ liệu, vật liệu, sản phẩm nhập, quá trình
sản xuất, lưu thông.
- Kiểm tra để nghiệm thu xuất xưởng.

Các đơn vị thuộc hệ thống kiểm tra chất lượng thuốc bao gồm:
- Cơ sở kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc của Nhà nước.
- Phòng kiểm nghiệm của cơ sở kinh doanh dược.
- Doanh nghiệp làm dịch vụ kiểm nghiệm thuốc hoặc các phòng kiểm nghiệm
của cơ sở kinh doanh dược có chức năng làm dịch vụ kiểm nghiệm thuốc.
1. Cơ sở kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc của Nhà nước
- Chức năng nhiệm vụ cơ sở kiểm nghiệm thuốc ở Trung ương:
+ Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn Việt Nam về thuốc;
+ Kiểm tra xác định chất lượng thuốc lưu hành trên thị trường.
+ Thẩm tra kỹ thuật, giúp bộ xét duyệt các tiêu chuẩn kiểm nghiệm để xét cấp
đăng ký, sản xuất và lưu hành thuốc ở Việt Nam;
+ Phát hành các chất chuẩn và chất đối chiếu dùng trong kiểm nghiệm;
 + Làm trọng tải về chất lượng khi có tranh chấp, khiếu nại về chất lượng
thuốc;
+ Tham gia đào tạo cán bộ làm công tác kiểm nghiệm;
+ Tư vấn về chính sách chất lượng thuốc quốc gia;
+ Xây dựng tiêu chuẩn phòng kiểm nghiệm thuốc đạt tiêu chuẩn và giúp đỡ,
kiểm tra công nhận các phòng kiểm nghiệm thuốc trong cả nước;
+ Kiểm tra việc kiểm nghiệm thuốc theo tiêu chuẩn trong phạm vi cả nước.
- Chức năng nhiệm vụ cơ sở kiểm nghiệm thuốc ở tuyến tỉnh:
+ Kiểm tra chất lượng thuốc giúp Giám đốc Sở Y tế trong việc xác định chất
lượng thuốc lưu hành trong phạm vi địa bản tỉnh, thành phố trực thuộc Trung
ương quản lý;
+ Thẩm định tiêu chuẩn chất lượng đối với thuốc từ dược liệu, thuốc thuộc
Danh mục thuốc sản xuất trong nước nộp hồ sơ đăng ký tại Sở Y tế theo hướng
dẫn việc đăng ký thuốc hiện hành;
+ Thực hiện dịch vụ kiểm nghiệm.
2. Hệ thống tự đảm bảo chất lượng thuốc ở cơ sở (phòng kiểm nghiệm- phòng
KCS)
Công tác kiểm tra chất lượng thuốc được thực hiện ở tất cả các cơ sở có liên
quan tới thuốc. Tuỳ theo qui mô của cơ sở sản xuất mà lập phòng kiểm nghiệm,
phỏng KCS hay tổ kiểm nghiệm để tự kiểm tra chất lượng thuốc.
- Cơ sở sản xuất: Bắt buộc phải có bộ phận tự kiểm tra chất lượng. Bộ phần này
phải có khả năng kiểm nghiệm xác định chất lượng thuốc được sản xuất ở cơ sở
mình theo tiêu chuẩn đã được duyệt. Phải kiểm nghiệm, theo dõi được chất
lượng của thuốc trong suốt quá trình sản xuất từ nguyên liệu, bán thành phẩm,
thành phẩm. Phải lập hồ sơ theo dõi từng lô sản phẩm. Cơ sở sản xuất phải chịu
trách nhiệm về thuốc do cơ sở sản xuất ra.
- Cơ sở bảo quản, phân phối thuốc: Phải có bộ phận tự kiểm nghiệm (với các
công ty lớn) hoặc kiểm tra, kiểm soát để quản lý, đánh giá chất lượng thuốc,
theo dõi chất lượng trong quá trình bảo quản, cung cấp hồ sơ chất lượng cho
đơn vị sử dụng thuốc.
Các bệnh viện tuỳ theo qui mô lớn, nhỏ cũng phải có bộ phận kiểm nghiệm các
thuốc tự pha chế, kiểm tra kiểm soát chất lượng thuốc trước khi phân phối đến
người sử dụng.
Nhiệm vụ của hệ thống tự kiểm tra chất lượng: Thực hiện việc phân tích, kiểm
nghiệm xác định chất lượng nguyên liệu, phụ liệu làm thuốc, bán thành phẩm
trong quá trình sản xuất, thuốc thành phẩm và các tham gia vào các hoạt động
liên quan đến đánh giá, kiểm soát điều kiện bảo đảm chất lượng thuốc khác theo
quy định của cơ sở.
- Cơ sở kinh doanh dịch vụ kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc:
Phạm vi hoạt động: làm dịch vụ phân tích, kiểm nghiệm nguyên liệu làm thuốc,
bán thành phẩm trong quá trình sản xuất, thuốc thành phẩm cho các cơ sở sản
xuất, kinh doanh thuốc.
Trường hợp doanh nghiệp làm dịch vụ kiểm nghiệm thuốc tham gia vào hoạt
động phân tích, kiểm thuốc phục vụ cho công tác quản lý, kiểm tra nhà nước về
chất lượng thuốc, doanh nghiệp phải làm các thủ tục đăng ký lĩnh vực hoạt động
đánh giá sự phù hợp với Bộ Y tế và Bộ Khoa học và Công nghệ.

Câu 5. Đường đi của mẫu thử khi tiến hành kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn
trong trường hợp tự kiểm tra, đánh giá chất lượng thuốc ở cơ sở
Mẫu thử

Nhận mẫu, vào sổ

Phân mẫu cho các KNV

Thẩm định Tiêu chuẩn cơ sở

Tiến hành thử nghiệm, xử lý số liệu,

Viết hồ sơ kiểm nghiệm

Kiểm tra kết quả thử nghiệm

Viết phiếu kiểm nghiệm bản thảo

Kết luận về chất lượng mẫu thử

Phòng HCTV
nhận phiếu kiểm nghiệm bản thảo

In phiếu kiểm nghiệm, phiếu phân tích bản chính

Công bố kết quả

 Ban giám đốc phê duyệt

Câu 6. Phương pháp xây dựng yêu cầu kĩ thuật của tiêu chuẩn chất lượng
thuốc

Câu 7. Vai trò của công tác tiêu chuẩn trong việc đảm bảo và nâng cao chất
lượng thuốc
- Tầm quan trọng của thuốc: Thuốc là sản phẩm hàng hóa đặc biệt có quan hệ
trực tiếp đến sức khỏe cộng đồng, đến chất lượng và hiệu quả của việc phòng và
chữa bệnh vì vậy thuốc phải được đảm bảo chất lượng trong toàn bộ quá trình
sản xuất từ khi còn là nguyên liệu tới khi là thành phẩm, sản phẩm đưa ra lưu
thông trên thị trường, suốt quá trình bảo quản, lưu thông phân phối và đến tay
người sử dụng.
- Để đảm bảo cung cấp thuốc có chất lượng đến tay người sử dụng đòi hỏi phải
thực hiện tốt tất cả các giai đoạn liên quan đến sản xuất, kiểm nghiệm, bảo
quản, tồn trữ, lưu thông phân phối.
- Tiêu chuẩn là một văn bản quy định quy cách, chỉ tiêu, yêu cầu kỹ thuật,
phương pháp thử, yêu cầu về bao gói ghi nhãn, vận chuyển bảo quản hàng hóa
và các vấn đề có liên quan đến chất lượng hàng hóa.
- Tiêu chuẩn còn là một văn bản khoa học kỹ thuật mang tính pháp chế, trong
đó để ra những quy định thống nhất và hợp lý được xây dựng theo một thủ tục
nhất định và do cơ quan có thẩm quyền ban hành để bắt buộc áp dụng hay áp
dụng ở những nơi có liên quan nhằm đảm bảo chất lượng của một sản phẩm
nhất định.
- Đối với thuốc, tiêu chuẩn là một văn bản khoa học kỹ thuật mang tính pháp
chế trong đó có quy định: quy cách, chỉ tiêu yêu cầu kỹ thuật, phương pháp thử,
đóng gói, ghi nhãn, bảo quân và các vấn để khác có liên quan đến việc đánh giá
chất lượng thuốc.
- Công tác tiêu chuẩn có thể coi là phần cốt lõi của công tác kiểm nghiệm.
- Đây là cơ sở để một cơ quan kiểm nghiệm tiến hành thực nghiệm, đánh giá kết
quả, công bố kết quả (qua phiếu kiểm nghiệm) đánh giá chất lượng thuốc là đạt
hay không đạt và có được phép lưu hành(hoặc sử dụng) hay không. Do vậy, từ
việc xây dựng đến việc áp dụng và kiểm tra áp dụng đều phải được tiến hành
một cách thận trọng và nghiêm túc nhằm mục địch cuối cùng là đảm bảo cho
người sử dụng có được thuốc tốt.
- Tiêu chuẩn chất lượng của thuốc đã được BYT cho phép lưu hành có giá trị
như bản cam kết của cơ sở kinh doanh, pha chế đối với chất lượng thuốc được
sản xuất, pha chế, lưu hành và sử dụng, là căn cứ để cơ quan quản lý, cơ quan
kiểm tra chất lượng thuốc xác định và kết luận chất lượng thuốc trong quá trình
sản xuất, lưu hành và sử dụng.
- Áp dụng tiêu chuẩn là phần tiếp theo của công tác tiêu chuẩn, thông qua áp
dụng vào thực tiễn, tiêu chuẩn mới thể hiện được ưu nhược điểm và tác dụng.
- Quá trình tiêu chuẩn hóa được minh họa bằng một vòng khép kín. Đây là một
công việc liên tục giữa xây dựng, áp dụng và sửa đổi. Lần xây dựng sau có chất
lượng cao hơn lần xây dựng trước.
Xây dựng tiêu chuẩn
Sửa đổi tiêu chuẩn
Áp dụng tiêu chuẩn
Áp dụng tiêu chuẩn nghiêm túc sẽ làm cho sản xuất ổn định và phát triển từng
bước. Đây là việc làm khó khăn vì giải quyết nhiều điều kiện trong nhiều lĩnh
vực để đạt sản phẩm tiêu chuẩn.

Câu 8. Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở cho một số chế phẩm thuốc cụ thể
Ví dụ 1: Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở cho một chế phẩm thuốc dược liệu dạng
cao lỏng:
Tiêu chuẩn cơ sở nhóm A
Bộ Y Tế Số tiêu chuẩn:
Tên nguyên liệu, thành XX.A.XXX.XX
Liên hiệp các XN phẩm Có hiệu lực từ:
DVN ………………….
Xí nghiệp DPTW
X

A. yêu cầu chất lượng

* Công thức điều chế: Trình bày công thức pha chế của thuốc, ghi rõ tên từng
nguyên liệu, phụ liệu, số lượng (bằng chữ, bằng số), tiêu chuẩn nguyên phụ liệu.
* Phương pháp điều chế: Quá trình điều chế cao thường có 2 giai đoạn:
Giai đoạn I
Chiết xuất dược liệu bằng các dung môi thích hợp. Tùy theo bản chất của dược
liệu, dung môi, tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm cũng như điều kiện, quy
mô sản xuất và trang thiết bị, có thể sử dụng các phương pháp chiết xuất: ngâm,
hầm, hãm, sắc, ngâm kiệt, chiết xuất ngược dòng, chiết xuất bằng thiết bị siêu
âm, chiết xuất bằng phương pháp sử dụng điện trưởng và các phương pháp
khác. Phương pháp ngâm nhỏ giọt thường được sử dụng. Khi đó, dược liệu thô
đã được chia nhỏ đến kích thước phù hợp, được làm ẩm với một lượng dung
môi vừa đủ rồi đậy kín để yên trong khoảng 2 - 4 giờ. Sau đó, chuyển khối dược
liệu vào bình ngẩm kiệt, thêm lượng dung môi vừa đủ đến khi ngập hoàn toàn
khối dược liệu. Thời gian ngâm lạnh và tốc độ chảy trong quá trình chiết có thể
thay đổi theo khối lượng và bản chất của dược liệu thô đem chiết.
Giai đoạn II
Cao lỏng: Sau khi thu được dịch chiết, tiến hành lọc và cô dịch chiết bằng các
phương pháp khác nhau để thu được cao lỏng có tỷ lệ theo như quy ước (1 ml
cao lỏng tương ứng với lg dược liệu). Trong trường hợp điều chế cao lỏng bằng
phương pháp ngâm nhỏ giọt, tốc độ chảy của dịch chiết có thể chậm, vừa hay
nhanh. Nếu chiết xuất 1000 g dược liệu thì:
Ở tốc độ chậm: Không quá 1 ml dịch chiết/ phút
Ở tốc độ vừa: 1 - 3 ml dịch chiết/ phút
Ở tốc độ nhanh: 3 - 5ml dịch chiết/ phút
Để riêng phần dịch chiết đầu đậm đặc bằng 4/5 lượng dược liệu đem chiết. Sau
đó cô các phần dịch chiết tiếp theo trên bếp cách thuỷ hoặc cô dưới áp suất giảm
ở nhiệt độ không quá 60 °C cho đến khi loại hết dung môi. Hoà tan cắn thu
được vào trong dịch chiết đầu đậm đặc và nếu cần, thêm dung môi vào để thu
được cao lỏng đạt tỷ lệ quy định. Cao lỏng có khuynh hướng bị lắng cặn vì vậy
để cao lỏng ở chỗ mát trong thời gian ít nhất 3 ngày, rồi lọc.
* Chất lượng thành phẩm: Nêu rõ hình thức, tỉnh chất cảm quan (hình dạng, thể
chất, màu sắc, mùi vị). Các đặc điểm đặc biệt, yêu cầu đặc trưng của dạng bào
chế (sai số KL, thể tích, độ bền cơ học)
* Chỉ tiêu chất lượng chung:
- Nguyên vật liệu đảm bảo các tiêu chuẩn
- Độ tan: Cao lỏng phải tan hoàn toàn trong dung môi đã sử dụng để điều chế
cao.
- Độ trong, mùi và vị đặc trưng của dược liệu được sử dụng, độ đồng nhất và
màu sắc: Cao lỏng phải đúng màu sắc đã mô tả trong chuyên luận riêng, có mùi
vị đặc trưng của dược liệu sử dụng. Ngoài ra cao lòng phải đồng nhất, không có
váng thuốc, không có cặn bã dược liệu và vật lại
- Mất khối lượng do làm khô: cao đặc không quá 20%. Cao khô không quá 5%.
- Hàm lượng cồn: đạt 90 - 110% lượng ethanol ghi trên nhãn (áp dụng cho cao
lỏng và cao long).
- Kim loại nặng: Đáp ứng yêu cầu quy định trong chuyên luận riêng. - Dung
môi tồn dư. Đáp ứng yêu cầu trong phụ lục 10.14 Xác định dung môi dư thừa
- Dư lượng hóa chất bảo vệ thực vật: đáp ứng yêu cầu trong phụ lục 12.17 Dư
lượng chất bảo vệ thực vật
- Giới hạn nhiễm khuẩn: đáp ứng yêu cầu trong phụ lục 13.6 thứ giới hạn nhiễm
khuẩn.
- Định tính: Định tính từng nguyên liệu.
- Định lượng: theo chuyển luận.
B. phương pháp thử:
- Tinh chất, độ trong, mùi vị, độ đồng nhất và màu sắc; thử bằng cảm quan.
- Độ tan:
- Mất khối lượng do làm khôi tiến hành theo hướng dẫn trong phụ lục 9.6
- Hàm lượng cồn: định lượng cồn
- Giới hạn kim loại nặng: sử dụng phương pháp sắc ký lớp mỏng.
- Dung môi tồn dư: tiến hành theo hướng dẫn trong phụ lục 10. 14 Xác định
dung môi dư thừa.
- Dư lượng hóa chất bảo vệ thực vật tiến hành theo yêu cầu trong phụ lục 12.17
Dư lượng chất bảo vệ thực vật.
- Giới hạn nhiễm khuẩn: tiến hành theo hướng dẫn trong phụ lục 13.6 thử giới
hạn nhiễm khuẩn.
C. đóng gói, ghi nhãn, bảo quản:
Ghi nhãn: ghi tên bộ phận dùng của cây thuốc, tên dung môi, hàm lượng % của
hoạt chất hoặc của hợp chất nhận dạng được quy định theo từng chuyên luận
riêng, tên và nồng độ của chất bảo quản thêm vào.
Bảo quản: cao thuốc được bảo quản trong bao bì kín, để nơi khô, mát, tránh ánh
sáng nhiệt độ ít thay đổi.
Ví dụ 2: Viên nén paracetamol:
Tiêu chuẩn cơ sở nhóm A
Bộ Y tế Số tiêu chuẩn:
Tên nguyên liệu, thành XX.A.XXX.XX
Liên hiệp các phẩm Có hiệu lực từ:
XNDVN ………………….
Xí nghiệp DPTW X

A. Yêu cầu chất lượng:

* Công thức điều chế: Trình bày công thức pha chế của thuốc, ghi rõ tên từng
nguyên liệu, phụ liệu, số lượng (bằng chữ, bằng số), tiêu chuẩn nguyên phụ liệu.
*Yêu cầu chất lượng:
- Tinh chất: viên rắn, hai mặt nhẵn, trên mặt có thể có rãnh, chữ hoặc kỹ hiệu,
cạnh và thành viên lành lặn. Viên không bị gãy vỡ, bờ vụn trong quá trình bảo
quản, phân phối và vận chuyển.
- Độ rã: Nếu không có chỉ dẫn gì khác, viên nén phải đạt yêu cầu về độ rã quy
định trong phụ lục 11.6 phép thử độ rã của viên nén và viên nang. Viên nén đã
thử độ hòa tan thì không phải thử độ rã.
- Độ đồng đều khối lượng: Thử theo phụ lục 11.3 Phép thử độ đồng đều khối
lượng.
+ Yêu cầu: không được có quá 2 đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn
chênh lệch so với khối lượng trung bình (mTB – 5% mTB; mTB +5% mTB) và
không được đơn vị nào có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn đó.
+ Nếu đã thử độ đồng đều hàm lượng với tất cả các dược chất có trong thành
phần thì không phải thử độ đồng đều khối lượng.
- Độ hòa tan: yêu cầu không được dưới 75% lượng paracetamol, C8H9NO2 so
với hàm lượng ghi trên nhãn.
- Định tính, Định lượng, yêu cầu khác: quy định theo chuyên luận riêng.
- Tạp chất liên quan: yêu cầu hàm lượng 4-aminophenol không quá 1%
B. phương pháp thử
- Tính chất: thử theo cảm quan, viên phải đạt yêu cầu đã nêu.
- Độ hòa tan: theo phụ lục 11.4 DĐVN IV
- Độ đồng đều khối lượng: theo phụ lục 11.3 DĐVN IV
- Định tính: bằng phương pháp hóa học và sắc ký lớp mỏng.
- Định lượng: bằng phương pháp quang phổ hấp thụ UV-Vis.
C. Ghi nhãn, bảo quản
- Ghi nhãn theo quy định
- Thuốc viên nén phải được đựng trong bao bì kín, chống ẩm và chống va chạm
cơ học.
Câu 9: Định nghĩa, đại lượng đặc trưng và cách tiến hành thẩm định độ
chính xác?
1. Định nghĩa
Độ chính xác là mức độ sát gần (closeness) giữa các kết quả thử riêng biệt so
với giả trị trung bình thu được khi áp dụng phương pháp đề xuất cho cùng một
mẫu thử đồng nhất trong cùng một điều kiện xác định. Độ chính xác cũng còn
được coi là mức độ dao động của các kết quả đo lường riêng biệt so với giá trị
trung bình.

- Độ chính xác bị ảnh hưởng bởi sai số ngẫu nhiên (Random errors).

2. Đại lượng đặc trưng

Độ chính xác của phương pháp biểu thị bằng: Độ lệch chuẩn tương đối
(RSD) = hệ số phân tán (CV).
Trong đó:
SD: độ lệch chuẩn
n: số lần thí nghiệm
xi: Giá trị tính được của lần thử nghiệm
thứ “i”
ẍ: Giá trị trung bình của các lần thử
nghiệm
RSD%: Độ lệch chuẩn tương đối
CV%: Hệ số biến thiên
- Tiêu chuẩn chấp nhận cho độ chính xác phụ thuộc rất nhiều vào loại
phân tích.
- Đối với quy trình định lượng thường quy, RSD có thể đạt dễ dàng trên
dưới 1%.
 - Đối với phân tích các mẫu sinh học, độ chính xác khoảng 20% ở giới
hạn định lượng dưới và 15% ở các nồng độ khác cao hơn.
- Dối với mẫu thực phẩm và mẫu môi trường, độ chính xác phụ thuộc rất
nhiều vào mẫu phân tích nồng độ chất phân tích và kỹ thuật phân tích.
RSD có thể thay đổi từ 2% đến khoảng 20%.
- Giá trị RSD càng nhỏ, quy trình phân tích càng có độ chính xác cao.
3. Cách tiến hành thẩm định độ chính xác
Độ chính xác được chia thành 3 trường hợp là độ lặp lại, độ chính xác trung
gian và độ tái lặp.
Tiến hành thí nghiệm lặp 10 lần trên cùng một mẫu (mỗi lần bắt đầu từ cân hay
đong mẫu). Mẫu phân tích có thể là mẫu chuẩn, hoặc mẫu trắng có thêm chuẩn,
tốt nhất là làm trên mẫu thử hay mẫu thử thêm chuẩn. độ chính xác và độ đúng.
Nên tiến hành ở nồng độ khác nhau (trung bình, thấp, cao) trong khoảng làm
việc, mỗi nồng độ làm lặp lại 10 lần. Tính độ lệch chuẩn SD và độ lệch chuẩn
tương đối RSD hay hệ số biến thiên CV
1.Độ lặp lại.
Độ lặp lại có thể được đánh giá trên kết quả của:
a- Tối thiểu 9 lần định lượng trong khoảng nồng độ đã được xác định của quy
trình
(ví dụ 3 nồng độ, mỗi nồng độ được tiến hành 3 lần) hoặc
b- Tối thiểu 6 lần định lượng ở nồng độ thử 100%.

2. Độ chính xác trung gian

-Việc xác định độ chính xác trung gian phụ thuộc vào tình hình cụ thể đối với
từng quy trình phân tích được áp dụng. Cần chỉ ra ảnh hưởng của các biến cố
ngẫu nhiên đến độ chính xác của quy trình phân tích. Những thay đổi điển hình
cần xem xét bao gồm: ngày phân tích, kiểm nghiệm viên, thiết bị, v.v....
-Tiến hành: Sẽ tùy tình huống, phương pháp chủ yếu là thực hiện định lượng lặp
lại nhiều mẫu.
-Yêu cầu:
+ Giá trị định lượng trung bình của mỗi kiểm nghiệm viên và của cả hai kiểm
nghiệm viên phải nằm trong khoảng 98,0% đến 102,0%.
+ Giá trị RSD (%) kết quả định lượng của mỗi kiểm nghiệm và của cả hai kiểm
nghiệm viên phải≤2,0%.
+ Độ sai khác kết quả định lượng giữa 2 kiểm nghiệm viên ≤2,0%.
3.Độ tái lặp
Độ tái lặp được xác định bằng cách so sánh kết quả giữa các phòng thí nghiệm.
Độ tái lặp được tiến hành đánh giá trong trường hợp tiêu chuẩn hoá quy trình
phân tích ví dụ như đối với các quy trình trong dược điển. Tiến hành nghiên cứu
trên cùng 1 mẫu đồng nhất đã được phân tách thành nhiều mẫu nhỏ.

Câu 10: Phương pháp thẩm định độ đúng của quy trình định lượng tạp
chất với quy trình định lượng hàm lượng hoạt chất trong thuốc
*) Giống nhau
- Định nghĩa độ dùng: Độ đúng của một quy trình phân tích là mức độ sát gần
của một giá trị tìm thấy với giá trị thực, khi áp dụng quy trình đề xuất trên cùng
một mẫu thứ đã được làm đồng nhất trong cùng điều kiện xác định
- Đại lượng đặc trưng cho độ đúng:
+) Độ lệch: Là hiệu giữa hàm lượng thực thêm vào mẫu μ và hàm lượng tìm lại
được X bằng quy trình.
Hàm lượng của chất chuẩn cho vào là μ
Hàm lượng xác định được là X
Độ lệch:¿ X d∨¿ = | X−μ| Độ lệch có thể được đánh giá dưới dạng độ lệch thực
nghiệm hay độ lệch thống kê
+) Hệ số tương quan R
+) Tỷ lệ phục hồi (sai số tương đối của phép đo) được xác định theo theo công
thức
X
Tỷ lệ phục hồi = μ x100%

X : hàm lượng trung bình xác định được

μ: hàm lượng chất chuẩn thêm vào môi trường

+) Độ lệch thực nghiệm: Trong trường hợp thứ độ đúng với nhiều nồng độ khác
nhau và thu được một dãy các số liệu, tiến hành tinh độ lệch thực nghiệm
N

Btn = ∑
i=1
N
Di
với D = 100| μ−μ X |
tSD
Độ lệch lý thuyết B¿=X- μ = ±
√N
SD: Độ lệch chuẩn của phép đo đã được xác định từ thực nghiệm
t: Hệ số tra trong bảng Student với (N-1) bậc tự do và P= 95%
Nếu Btn> Blt Có sai số hệ thống
Nếu Btn < Blt → Không có sai số hệ thống
- Tiến hành thăm tích tối thiểu cần:
+) Tiền hành định lượng tối thiểu 9 lần mẫu thử ở tối thiểu 3 nồng độ khác nhau
(hàm lượng chất chuẩn thêm vào ở 3 nồng độ là 80%, 100%, 120% hàm lượng
hoạt chất có trong mẫu)
+) Mỗi nồng độ phân tích 3 lần.
+) Tính giá trị trung bình của hàm lượng
+) Tỉnh độ lệch chuẩn RSD của các tỷ lệ phục hồi
*) Khác nhau:
Quy trình định lượng tạp chất Quy trình định lượng hoạt chất
- Xác định trên mẫu thử (Nguyên - Xác định hàm lượng của hoạt chất
liệu/thuốc) bằng cách thêm một lượng trong mẫu giả định (là mẫu tự tạo với
tạp chất chuẩn biết trước, rồi tiến các thành phần, hàm lượng hoạt chất,
hành xác định bằng quy trình đang tá dược giống công thức thuốc, riêng
được thẩm định với hoạt chất cần xác định phải dùng
chất chuẩn.
- Trong trường hợp không định danh - Trong trường hợp không tạo được
được tạp chất và/ hoặc sản phẩm phân mẫu giả định, có thể xác định hàm
hủy trong mẫu, có thể so sánh kết quả lượng của hoạt chất trong mẫu thêm
định lượng của quy trình đang được chuẩn (là mẫu đã được xác định trước
thẩm định với một quy trình độc lập. hàm lượng của hoạt chất và được
Hệ số đáp ứng của hoạt chất có thể sử thêm một lượng chất chuẩn của hoạt
dụng. chất này bằng 100%, ± 20% hàm
lượng hoạt chất trong mẫu), hoặc có
thể so sánh kết quả định lượng và độ
 đúng của quy trình đang được thẩm
định với một quy trình độc lập.
- Độ đúng có thể suy ra sau khi độ
chính xác, tính đặc hiệu và tính tuyến
tính đã được xác định.

Câu 11: Phương pháp thẩm định độ lặp, độ chính xác trung gian và độ tái
lặp.
-Bố trí thí nghiệm: Tiến hành làm thí nghiệm lặp 10 lần (ít nhất 6 lần) trên cùng
một mẫu (mỗi lần bắt đầu từ cân hay đong mẫu). Mẫu phân tích có thể là mẫu
chuẩn, hoặc mẫu trắng có thêm chuẩn, tốt nhất là làm trên mẫu thử hay mẫu thử
thêm chuẩn.
-Từng phòng thử nghiệm, có thể bố trí thí nghiệm để tính độ lặp lại hoặc
độ chụm trung gian. Trong một số trường hợp tham gia so sánh với các phòng
thử nghiệm khác (ví dụ trong chương trình thử nghiệm thành thạo, so sánh liên
phòng)
-Nên tiến hành ở nồng độ khác nhau (trung bình, thấp, cao) trong khoảng
làm việc, mỗi nồng độ làm lặp lại 10 lần (ít nhất 6 lần). Tính độ lệch chuẩn SD
và độ lệch chuẩn tương đối RSD hay hệ số biến thiên CV theo các công thức
sau:

SD=
√ ∑ ( x i−x )2
n−1

SD
RSD %=CV %= ×100
x

Trong đó:
SD: độ lệch chuẩn
n: số lần thí nghiệm
xi: Giá trị tính được của lần thử nghiệm thứ “i”
x
: Giá trị trung bình của các lần thử nghiệm
RSD%: Độ lệch chuẩn tương đối
CV%: Hệ số biến thiên
1.Độ lặp lại.
Độ lặp lại có thể được đánh giá trên kết quả của:
c- Tối thiểu 9 lần định lượng trong khoảng nồng độ đã được xác định của quy
trình (ví dụ 3 nồng độ, mỗi nồng độ được tiến hành 3 lần)
d- Tối thiểu 6 lần định lượng ở nồng độ thử 100%.

2. Độ chính xác trung gian

-Việc xác định độ chính xác trung gian phụ thuộc vào tình hình cụ thể đối với
từng quy trình phân tích được áp dụng. Cần chỉ ra ảnh hưởng của các biến cố
ngẫu nhiên đến độ chính xác của quy trình phân tích. Những thay đổi điển hình
cần xem xét bao gồm: ngày phân tích, kiểm nghiệm viên, thiết bị, v.v....
-Tiến hành: Sẽ tùy tình huống, phương pháp chủ yếu là thực hiện định lượng lặp
lại nhiều mẫu.
-Yêu cầu:
+ Giá trị định lượng trung bình của mỗi kiểm nghiệm viên và của cả hai kiểm
nghiệm viên phải nằm trong khoảng 98,0% đến 102,0%.
+ Giá trị RSD (%) kết quả định lượng của mỗi kiểm nghiệm và của cả hai kiểm
nghiệm viên phải≤2,0%.
+ Độ sai khác kết quả định lượng giữa 2 kiểm nghiệm viên ≤2,0%.
3.Độ tái lặp
Độ tái lặp được xác định bằng cách so sánh kết quả giữa các phòng thí nghiệm.
Độ tái lặp được tiến hành đánh giá trong trường hợp tiêu chuẩn hoá quy trình
phân tích ví dụ như đối với các quy trình trong dược điển. Tiến hành nghiên cứu
trên cùng 1 mẫu đồng nhất đã được phân tách thành nhiều mẫu nhỏ.

Câu 12:Yêu cầu hệ thống chất lượng trong thực hành tốt phòng kiểm
nghiệm thuốc ISO và GLP
-Phòng thí nghiệm hoặc tổ chức quản lý phòng thí nghiệm cần phải thiết lập,
triển khai và duy trì một hệ thống quản lý chất lượng phù hợp với lĩnh vực hoạt
động của phòng thí nghiệm, bao gồm cả các loại, phạm vi và khối lượng của các
hoạt động thử nghiệmvà hoặc hiệu chuẩn, thẩm định và đánh giá được thực
hiện.
-Quản lý phỏng thí nghiệm phải đảm bảo rằng các chính sách, hệ thống,
Chương trình, quy trình và hướng dẫn công việc được mô tả ở mức độ cần thiết
để cho phép phong thí nghiệm đảm bảo chất lượng của các kết quả thử nghiệm
được thực hiện.
-Các tài liệu được sử dụng trong hệ thống quản lý chất lượng này phải được phổ
biến, có sẵn, được hiểu và được thực hiện bởi các nhân viên thích hợp.
-Các thành Phần của hệ thống này nên được ghi thành văn bản (tài liệu), ví dụ
như sổ tay chất lượng đối với phòng thí nghiệm và hoặc của tổ chức quản lý
phỏng thị nghiệm.

-Mỗi phòng kiểm nghiệm phải có một cuốn sổ tay chất lượng gồm có những
mục sau:
+Sơ đồ tổ chức của phòng kiểm nghiệm;
+Các hoạt động chuyên môn và quản lý có liên quan đến chất lượng;
+Quy trinh tổng quát quản lý chất lượng nội bộ;
+Tham chiếu đến các quy trình cụ thể cho mỗi phép thử;
+Thông tin về trình độ, kinh nghiệm và năng lực phủ hợp cần có của nhân viên;
+Chính sách cho việc thực hiện và kiểm tra hành động khắc phục và phòng
ngừa;
+Chính sách xử lý khiếu nại;
+Chính sách cho việc sử dụng chất đối chiếu và vật liệu đối chiếu;
+Chính sách chọn nhà cung cấp dịch vụ và nhà cung cấp,
* Phòng thí nghiệm phải thiết lập, triển khai và duy trì hệ thống SOP đã được
phê duyệt, bao gồm, nhưng không giới hạn, cho hoạt động hành chính và kỹ
thuật, như:
- Quản lý nhân sự, bao gồm cả bằng cấp, đào tạo, trang phục và vệ sinh cá nhân,
-Xử lý khiếu nại.

- Thực hiện và kiểm tra hành động khắc phục và phòng ngừa,
- Mua và tiếp nhận nguyên vật liệu (ví dụ: mẫu, thuốc thử);
- Mua sắm, chuẩn bị và kiểm soát chất chuẩn và vật liệu đối chiếu (8)
- Ghi nhãn nội bộ, biết trữ và bảo quản nguyên vật liệu,
- Thẩm định thiết bị
- Hiệu chuẩn của thiết bị
- Báo trí dự phòng và đánh giá các dụng cụ và thiết bị,
- Lấy mẫu, nếu thực hiện bởi các phòng thí nghiệm, và kiểm tra cảm quan,
- Thử nghiệm mẫu cùng với việc mô tả của phương pháp và thiết bị sử dụng
- Kết quả kháng điển hình và kết quả ngoài Khoảng tiêu chuẩn
- Thẩm định quy trình phân tích
- Vệ sinh cơ sở phòng thí nghiệm, bao gồm cả tủ làm việc, thiết bị, nơi làm việc,
vệ sinh phòng sạch (vô trùng) và dụng cụ thủy tinh;
-Giám sát Điều kiện môi trường, ví dụ như nhiệt độ và độ ẩm;
-Giám sát Diểu kiện bảo quản,
-Xử lý hóa chất và dung môi;
* Các biện pháp an toàn:
-Các hoạt động của phòng thí nghiệm phải được thanh tra một cách có hệ thống
vi theo định kỳ.
-Người quản lý chất lượng chịu trách nhiệm lập kế hoạch và tổ chức thực hiện
việc thanh tra nội bộ đối với tất cả các yếu tố thành phần của hệ thống quản lý
chất lượng.
-Việc thanh tra này phải được ghi lại, cùng với nội dung chi tiết bất kỳ hành
động khắc phục và phòng ngừa nào được thực hiện.

Câu 13:Dự thảo kế hoạch xây dựng phòng kiểm nghiệm đạt thực hành tốt phòng
kiểm nghiệm thuốc GLP

Câu 14: Hệ thống quản lí phòng thí nghiệm theo tiêu chuẩn ISO/IEC17025
*Hệ thống quản lý
- Phòng thí nghiệm thiết lập thực hiện và duy trì một hệ thống quản lý phù hợp
với phạm vi hoạt động. Phòng thí nghiệm phải thành lập văn bản các chính
sách, hệ thống, chương trình, thủ tục và hướng dẫn trong phạm vi cần thiết để
đảm bảo chất lượng kết quả thử nghiệm và/ hoặc tiêu chuẩn. Tài liệu của hệ
thống phải được phổ biến, hiểu rõ, luôn sẵn có và được nhân viên thích hợp áp
dụng.

-Các chính sách của hệ thống quản lý phòng thí nghiệm liên quan tới chất lượng
bao gồm một bản công bố về chính sách chất lượng phải được xác định trong sổ
tay chất lượng (STCL). Các mục tiêu chung phải được thiết lập và phải được
xem xét trong cuộc họp xem xét của lãnh đạo. Bản công bố chính sách chất
lượng này phải được ban hành theo thẩm quyền của lãnh đạo cao nhất và bao
gồm ít nhất các thông tin sau:
a, Cam kết của lãnh đạo phong thí nghiệm về thực hành chuyên môn tốt về chất
lượng dịch vụ thử nghiệm và hiệu chuẩn đối với khách hàng.
b, Công bố của lãnh đạo về tiêu chuẩn dịch vụ của phòng thí nghiệm
c, Mục đích của hệ thống quản lý liên quan tới chất lượng.
d, Yêu cầu tất cả các nhân viên phòng thí nghiệm có liên quan tới các hoạt động
thử nghiệm và hiểu chuẩn phải hiểu rõ hệ thống, tài liệu, chất lượng và áp dụng
các chính sách và thủ tục trong công việc của mình.
e, Cam kết của lãnh đạo phòng thí nghiệm về tuân thủ tiêu chuẩn quốc tế này và
thường xuyên cải tiến hiệu lực của hệ thống quản lý.
- Công bố về chính sách chất lượng phải ngắn gọn và có thể bao gồm các yêu
cầu rằng các phép thử nghiệm và/hoặc hiệu chuẩn phải luôn được thực hiện theo
các phương pháp đã được công bố và yêu cầu của khách hàng. Khi phòng thử
nghiệm và hiệu chuẩn là một bộ phận của một tổ chức lớn hơn thì một số yếu tố
của chính sách chất lượng có thể được nêu trong các tài liệu khác.
- Lãnh đạo cao nhất phải cung cấp bằng chứng về sự cam kết trong việc xây
dựng, thực hiện và thường xuyên cải tiến nâng cao hiệu lực của htql, truyền đạt
cho tổ chức về tầm quan trong cua việc đáp ứng các yêu cầu của KH, yêu cầu
luật định, đảm bảo tính nhất quán của hệ thống quản lý được duy trì khi các thay
đổi đối với hệ thống quản lý được hoạch định và thực hiện .
- Sổ tay chất lượng phải bao gồm hoặc viện dẫn tới các thủ tục hỗ trợ các thủ
tục kỹ thuật, đưa ra cấu trúc của hệ thống tài liệu được sử dụng trong hệ thống
quản lí.
- Vai trò và trách nhiệm của người quản lý chất lượng và quản lý kỹ thuật, kể cả
các trách nhiệm của họ trong việc đảm bảo sự phù hợp với tiêu chuẩn này phải
được xác định rõ trong số tay chất lượng.
Câu 15: Mục đích, nguyên tắc, tóm tắt cách tiến hành phép thử độ rã của
viên nén và nang
*Mục đích:
-Phép thử này xác định viên nén hay nang có rã hay không trong khoảng thời
gian quy định, khi được đặt trong môi trường lỏng ở những điều kiện thử
nghiệm chỉ định.
*Nguyên tắc:
-
*Cách tiến hành
-Với viên nén và nang cỡ bình thường: Thử với 6 viên, cho vào mỗi ống thử
một viên nén hoặc nang. Nếu có chỉ dẫn trong chuyên luận chung tương ứng,
cho một đĩa vào mỗi ống. Treo giá đỡ ống thử trong cốc có chứa môi trường
theo chỉ dẫn được duy trì ở (37 ± 2) °C và vận hành thiết bị theo thời gian quy
định. Lấy giá đỡ ống thử ra khối chất lỏng và quan sát chế phẩm thử.
+Mẫu thử đạt yêu cầu nếu tất cả 6 viên đều rã. Nếu có 1 đến 2 viên không rã,
lặp lại phép thử với 12 viên khác. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu không dưới 16 trong
so 18 viên thử rã.
-Với viên nén và nang cỡ lớn: thử với 6 viên nén trên thiết bị có giá đỡ 3 ống
thử. Thử trên 2 giá đỡ song song (mỗi giá 3 viên) hoặc thử lặp lại 2 lần trên 1
giá đỡ. Cho vào mỗi ống thử một viên nén hoặc nang. Nếu có chỉ dẫn trong
chuyên luận chung tương ứng, cho một đĩa vào mỗi ống. Treo giá đỡ ống thử
trong cốc có chứa môi trường theo chỉ dẫn được duy trì ở (37 ± 2) °C và vận
hành thiết bị theo thời gian quy định. Lấy giá đỡ ống thử ra khỏi chất lỏng và
quan sát chế phẩm thử.
+Mẫu thử đạt yêu cầu nếu tất cả 6 viên đều rã.

Câu 16:Các yêu cầu chất lượng của các dạng bào chế thuốc rắn
1.Thuốc bột:
- Tính chất: Quan sát màu sắc bằng mắt thường, dưới ánh sáng tự nhiên, với
một lượng bột vừa đủ, được phân tán đều trên một tờ giấy trắng mịn. Bột phải
khô tơi, không bị ẩm, vón, màu sắc đồng nhất.
- Độ ẩm: Xác định độ ẩm thuốc bột theo phương pháp Xác định mất khối lượng
do làm khô (Phụ lục 9.6), hoặc Định lượng nước (Phụ lục 10.3), tùy theo chỉ
dẫn trong chuyên luận riêng. Thuốc bột không được chứa hàm lượng nước quá
9,0 %, trừ các chỉ dẫn khác.
-Độ mịn: Nếu không có chỉ dẫn khác, độ mịn của thuốc bột được xác định qua
phép thử Cơ bột và rây (Phụ lục 3.5). Thuốc bột phải đạt độ mịn quy định trong
chuyện luận. Thuốc bột dùng để đắp, rắc trực tiếp lên da hoặc vết thương phải là
bột mịn hoặc rất mịn.
- Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2): Trừ khi có chỉ dẫn khác, phép thử này
áp dụng cho thuốc bột để uống, để tiêm được trình bày trong các đơn vị đóng
gói 1 liều trong đó có các dược chất có hàm lượng dưới 2 mg hoặc dưới 2 %
(kl/kl) so với khối lượng bột đóng gói trong 1 liều. Phép thử đồng đều hàm
lượng được tiến hành sau phép thử định lượng và hàm lượng dược chất đã đạt
trong giới hạn qui định.
- Độ đồng đều khối lượng: Những thuốc bột không qui định thủ độ đồng đều
hàm lượng thì phải thủ độ đồng đều khối lượng. Nếu thuốc bột chứa nhiều hoạt
chất, chỉ khi tất cả các dược chất đã được thử độ đồng đều hàm lượng mới
không thủ độ đồng đều khối lượng.
-Định tính, định lượng và các yêu cầu khác: Theo chuyên luận riêng.
-Giới hạn nhiễm khuẩn. Đáp ứng yêu cầu Thử giới hạn nhiễm khuẩn
-Độ tan: Áp dụng cho thuốc bột sủi bọt. Cho một lượng bột tương ứng với một
liều vào một cốc thuỷ tinh chứa 200 ml nước ở nhiệt độ từ 15 °C đến 25°C, xuất
hiện nhiều bọt khí bay ra. Khi hết bọt khí, thuốc phải tan hoàn toàn. Thử như
vậy với 6 liễu đơn. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu mỗi liều thử đều tan trong vòng 5
phút, trừ khi có chỉ dẫn riêng.
-Thử vô khuẩn (Phụ lục 13.7): Thuốc bột để đắp, dùng cho vết thương rộng
hoặc trên da bị tổn thương nặng, thuốc bột dùng cho mắt, thuốc bột pha tiêm
phải vô khuẩn.
2.Thuốc cốm
-Tính chất: Thuốc cốm phải khô, đồng đều về kích thước hạt, không có hiện
tượng hút ẩm, không bị mềm và biến màu.
-Độ ẩm: Xác định nước trong các thuốc cốm nói chung theo phương pháp Xác
định mất khối lượng do làm khô, trong các thuốc cốm chứa tinh dầu theo
phương pháp cất với dung môi. Các thuốc cốm có độ ẩm không quá 5,0%, trừ
các chỉ dẫn khác.
- Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3): Thuốc cốm không quy định thủ độ
đồng đều về hàm lượng thì phải thử độ đồng đều khối lượng.
-Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2): Trừ khi có chỉ dẫn khác, phép thử này
áp dụng cho các thuốc cốm đóng gói một liều, có chứa một hoặc nhiều dược
chất, trong đó có các dược chất có hàm lượng dưới 2 mg hoặc dưới 2% (kl/kl)
so với khối lượng cốm trong 1 liều.
-Định tính, định lượng và các yêu cầu khác: Theo chuyên luận riêng.
-Độ rã: Áp dụng với thuốc cốm sủi bọt, cách thử và đánh giá được ghi trong
Phụ lục 1.8.
3.Thuốc nang, thuốc viên nén
-Độ đồng đều hàm lượng: Nếu không có các chỉ dẫn khác, yêu cầu này áp dụng
cho các thuốc nang có chứa một hoặc nhiều dược chất, trong đó có các dược
chất có hàm lượng dưới 2 mg hoặc dưới 2% (kl/kl) so với khối lượng thuốc
trong 1 nang. Với nang có từ 2 dược chất trở lên, chỉ thử độ đồng đều hàm
lượng với thành phần nào có hàm lượng nhỏ như qui định ở trên. Yêu cầu này
không áp dụng cho các nang thuốc chứa nhiều vitamin và các nguyên tố vi
lượng.
-Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3): Nếu phép thử độ đồng đều hàm lượng
đố được tiến hành với tất cả các dược chất có trong nang thì không phải thử độ
đồng đều khối lượng
-Định tính, định lượng và các yêu cầu kỹ thuật khác. Theo qui định trong
chuyên luận riêng.
-Độ hòa tan (Phụ lục 11.4): Các thuốc nang có yêu cầu thử độ hòa tan sẽ có qui
định cụ thể trong chuyên luận riêng. Không yêu cầu thử độ rã đối với thuốc
nang đã thử độ hòa tan.
-Độ rã:
a) Thuốc nang cứng: Nếu không có chỉ dẫn gì khác, dùng nước làm môi trường
thử, thời gian rã phải trong vòng 30 phút. Nếu thử trong môi trường nước không
đạt, thay nước bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1N (TT) hoặc dịch dạ dày giả
(TT). Nếu nang nổi trên mặt nước, có thể dùng đĩa đề nên.
b) Thuốc mềm: Nếu không có chỉ dẫn gì khác, dùng nước làm môi trường thủ
nang cho đĩa vào mỗi ống thử, thời gian rã phải trong vòng 30 phút. Nếu thử
trong môi trường nước không đạt, thay nước bằng dung dịch acid hydrocloric
0,IN (TT) hoặc dịch đạ dày giả (TT). Nếu dược chất có tương tác với đĩa, có thể
thử không dùng đĩa. Nếu nang không rã do dính vào đĩa, thử lại với 6 viên khác
không dùng đĩa. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu cả 6 viên đều rã.
c) Thuốc nang tan trong ruột: Đối với thuốc nang có vỏ nang bền với dịch dạ
dày phải thử độ rã. Dùng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT) làm môi trường
thử. Không dùng đĩa, nếu không có chỉ dẫn gì khác, vận hành thiết bị thủ trong
2 giờ. Không có nang nào được rã hoặc nứt vỡ làm thuốc trong nang lọt ra
ngoài. Thay dùng dịch acid bằng dung dịch đệm phosphat pH 6,8. Cho đĩa vào
mỗi ống thử, vận hành thiết bị thử trong 60 phút. Kiểm tra từng nang, cả 6 nang
phải rã hết. Nếu nang không rã do dính vào đĩa, thử lại với 6 viên khác không
dùng đĩa. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu cả ở viên đều rã.
3. Thuốc viên nén
- Tính chất: Viên rắn, mặt viên nhẵn hoặc lồi, trên mặt có thể có rãnh, chữ hoặc
ký hiệu, cạnh và thành viên lành lặn. Viên không bị gãy vỡ, bở vụn trong quá
trình bảo quản, phân phối và vận chuyển. Viên bao có bề mặt nhẵn, có thể có
màu, được đánh bóng, khi bẻ viên có thể quan sát thấy lớp bao.
-Độ đồng đều khối lượng: Thử theo Phụ lục 11.3 Phép thử độ đồng đều khối
lượng. Viên nén và viên bao đã thử độ đồng đều về hàm lượng với tất cả các
dược chất có trong thành phần thì không phải thử độ đồng đều khối lượng.
-Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2): Nếu không có chỉ dẫn khác, viên nén
có hàm lượng hoạt chất dưới 2 mg hoặc dưới 2% (kl/kl) phải thử độ đồng đều
hàm lượng. Đối với viên nên có từ 2 được chất trở lên, chỉ áp dụng yêu cầu này
với thành phần có hàm lượng nhỏ như qui định ở trên.
-Định tỉnh, định lượng và các yêu cầu kỹ thuật khác. Theo qui định trong
chuyển luận riêng
-Độ rã: Nếu không có chỉ dẫn gì khác, viên nén phải đạt yêu cầu về độ rã qui
định. được thử theo Phụ lục 11.6 Phép thử độ ra của viên nén và viên nang.
Viên nén và viên bao đã thử độ hoà tan đối với tất cả các được chất có trong
thành phần thì không phải thứ độ rã.
a) Viên nén không bao: Thử theo Phụ lục 11.6, dùng nước làm môi trường thử,
cho đĩa vào mỗi ống thử, thời gian rã không được quá 15 phút, nếu không có chỉ
dẫn khác. Nếu viên không đáp ứng được yêu cầu do viên bị dính vào đĩa thì thử
lại với 6 viên khác nhưng không cho đĩa vào ống. Chế phẩm đạt yêu cầu nếu 6
viên đều rã hết. Viên nhai không phải thử độ rã.
b) Viên sủi bọt: Cho một viên vào cốc chứa 200 ml nước ở 15 °C đến 25 °C,
phải có nhiều bọt khí bay ra. Viên được coi là rã hết nếu hoà tan hoặc phân tán
hết trong nước, không còn các hạt kết vón. Thử với 6 viên, chế phẩm đạt yêu
cầu phép thử nếu mỗi viên ra trong vòng 5 phút, trừ khi có các chỉ dẫn khác
trong chuyên luận riêng.
c) Viên bao: Thử theo Phụ lục 11.6, dùng nước làm môi trường thử, cho đĩa vào
mỗi ống thử. Nếu không có chỉ dẫn khác, viên bao phim phải rã trong 30 phút,
viên bao khác phải rã trong 60 phút. Nếu có viên nào không rã thì thử lại với 6
viên khác, thay nước bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT). Chế phẩm
đạt yêu cầu nếu 6 viên đều rã hết. Nếu phép thử không đạt yêu cầu do viên bị
dính vào đĩa thì thử lại với 6 viên khác không dùng đĩa. Chế phẩm đạt yêu cầu
nếu cả 6 viên đều rã hết. Viên nén nhai có bao không phải thử độ rã.
d) Viên nén bao tan trong ruột: Nếu không có yêu cầu thử độ hòa tan thì phải
đáp ứng yêu cầu về độ rã qui định trong chuyên luận Phép thử độ rã của viên
bao tan trong ruột (Phu luc 11.7).
e) Viên nén tan trong nước, viên nén phân tán trong nước: Viên nén phải rã
trong vòng 3 phút, thử theo chuyên luận Phép thử độ rã của viên nén và viên
nang. Dùng nước ở nhiệt độ từ 15 °C đến 25 °C, trừ khi có chỉ dẫn khác.
f) Viên nén phân tán trong miệng: Viên nén phải rã trong 3 phút, thử theo
chuyên luận Pháp thủ độ rã của viên nén và nang (Phụ lục 116). Nếu không có
chỉ dẫn khác, dùng nước làm môi trường thử, cho đĩa vào mỗi ống thử.
g) Độ hòa tan: Yêu cầu được chỉ ra trong chuyên luận riêng. Phương pháp thử
được ghi trong chuyên luận. Phép thử độ hoà tan của dạng thuốc rắn phân liều
Viên nén chứa cốm hoặc hạt đã được bao lớp bao kháng dịch dạ dày phải tiến
hành thử độ hòa tan để kiểm tra sự giải phóng được chất theo Phụ lục 11.4 Pháp
thủ độ hòa tan của thuốc rắn phân liều và theo chuyển luận riêng. Viên nén giải
phóng biến đổi phải thử độ hòa tan theo chuyên luận riêng để chứng minh sự
giải phóng dược chất.
-Độ đồng đều phân tán: Áp dụng với viên nén phân tán trong nước. Cho 2 viên
vào 100 ml nước, khuấy cho đến khi hoàn toàn phân tán. Độ phân tán đạt yêu
cầu khi dung dịch phân tán chảy hết qua lỗ mắt rây có kích thước 710 μm.
Câu 17. Đề xuất các yêu cầu chất lượng và phương pháp thử của thuốc cụ
thể và chỉ rõ lý do đề xuất các yêu cầu chất lượng đó.

* Viên nén acid acetylsalicylic 500mg

Theo qui định chung của

Yêu cầu chất lượng Đề xuất Ghi chú
DĐVN V
Tính chất x x
 Độ đồng đều hàm Hàm lượng dưới 2% hoặc 2mg Hàm lượng
lượng 500mg
Độ đồng đều khối x x
lượng
Độ rã x Không yêu cầu
thử độ rã
Độ hoà tan x x
Độ đồng đều phân tán Viên nén phân tán trong nước
Tạp chất (acid Dễ bị thuỷ phân
salicylic tự do) x x trong môi trường
ẩm
Đinh tính x x
Định lượng x x

(Viên nén acid acetysalicylic có hàm lượng 500mg nên nó lớn hơn khoảng 2%
hoặc 2mg vậy nên không làm độ đồng đều hàm lượng mà làm độ đồng đều khối
lượng.)

- Tính chất: viên nén màu trắng, mặt viên nhẵn hoặc lồi, trên mặt có thể
có rãnh, chữ hoặc ký hiệu, cạnh và thành viên lành lặn. Viên không bị
gãy vỡ, bờ vụn trong quá trình bảo quản, phân phối và vận chuyển.
- Độ đồng đều khối lượng (phụ lục 11.3): Cân 20 viên nén acid
acetylsalicylic, tính khối lượng trung bình. Không được có quá 2 đơn vị
có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch so với khối lượng trung
bình quy định trong bảng 12.3 và không được có đơn vị nào có khối
lượng vượt gấp đôi giới hạn đó.
Bảng 12.3. Bảng quy định độ đồng đều khối lượng cho chế phẩm đơn
liều

Dạng bào Khối lượng trung bình % chênh lệch so với

chế (KLTB) KLTB
Viên nén  250mg 5

- Độ hoà tan:
  Thiết bị: Kiểu giỏ quay.
 Môi trường hòa tan: 500 ml dung dịch đệm pH 4,5.
 Tốc độ quay: 50 r/min.
 Thời gian: 45 min.
 Pha dung dịch đệm pH 4,5: Hòa tan 29,9 g natri acetat (TT) trong
nước, thêm 16,6 ml acid acetic băng (TT) và thêm nước vừa đủ 10
L.
 Cách tiến hành: Lấy một lượng dung dịch hòa tan, lọc, bỏ 10 ml
dịch lọc đầu. Đo độ hấp thụ ánh sáng ngay lập tức ở bước sóng 265
nm (Phụ lục 4.1) (nếu cần pha loãng dịch lọc với môi trường hòa tan
để có nồng độ thích hợp), so với mẫu trắng là môi trường hòa tan.
Song song đo độ hấp thụ ánh sáng của dung dịch acid acetylsalicylic
chuẩn có nồng độ tương đương được pha trong môi trường hòa tan.
Từ hàm lượng acid acetylsalicylic chuẩn, tính hàm lượng acid
acetylsalicylic, C9H8O4, có trong dung dịch mẫu thử đã hòa tan.
 Yêu cầu: Không được ít hơn 70% (Q) hàm lượng acid
acetylsalicylic, C9H8O4, so với hàm lượng ghi trên nhãn được hòa tan
trong 45min.
- Giới hạn acid salicylic tự do:
 Không được quá 3,0%.
 Cân một lượng bột viên tương ứng với 0,2g acid acetylsalicylic, lắc
với 4ml ethanol 96% (TT) và pha loãng với nước đến 100 ml ở nhiệt
độ không quá 10°C. Lọc ngay bằng giấy lọc và lấy 50ml dịch lọc cho
vào ống so màu Nessler, thêm vào 1ml dung dịch phèn sắt
amoni 0,2% (TT) mới pha, trộn đều và để yên trong 1 min. Dung dịch
này không được có màu tím đậm hơn màu của dung dịch mẫu.
  Dung dịch mẫu: 1ml dung dịch phèn sắt amoni 0,2% (TT) mới pha và
hỗn hợp của 3ml dung dịch acid salicyilic 0,10% (kl/tt) mới pha, 2ml
ethanol 96% (TT) và nước vừa đủ 50 ml.
- Định lượng:
 Cân 20 viên, xác định khối lượng trung bình, nghiền thành bột mịn,
cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 0,5g acid
acetylsalicylic, thêm 30ml dung dịch natri hydroxyd 0,5N (CĐ) đun
sôi nhẹ trong 10 min. Chuẩn độ lượng natri hydroxyd thừa bằng
dung dịch acid hydrocloric 0,5N (CĐ), dùng dung dịch đỏ phenol
(TT) làm chỉ thị. Song song tiến hành một mẫu trắng như trên. Hiệu
số giữa 2 lần chuẩn độ biểu thị lượng dung dịch natri hydroxyd 0,5N
(CĐ) đã dùng để định lượng.
 1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,5 N (CĐ) tương ứng với 45.04 mg
C9H8O4.
 Định tính: Đun sôi 0,5g bột viên trong 2 – 3 phút với 10 ml dung dịch
natri hydroxyd 10% (TT). Để nguội, thêm dung dịch acid sulfuric 10%
(TT) cho đến khi thừa acid, sẽ có tủa kết tinh. Lọc lấy tủa, hòa tan tủa
trong vài ml nước, thêm 2 giọt dung dịch sắt (III) clorid 0,5 % (TT) sẽ có
màu tím đậm.

Câu 18. Phương pháp nuôi cấy trực tiếp và phương pháp màng lọc
trong phép thử vô khuẩn.

*Nguyên tắc (T136): Cấy mẫu thử vào môi trường có đầy đủ chất dinh dưỡng,
nước và giữ ở điều kiện nhiệt độ thích hợp. Sự có mặt của vi sinh vật trong mẫu
thử làm cho môi trường biến đổi trạng thái từ trong sang đục hoặc có cặn lắng ở
đáy môi trường hoặc thy đổi màu sắc môi trường.

*Phương pháp màng lọc: (T139)

- Các dụng cụ dùng trong phòng thí nghiệm phải đảm bảo vô khuẩn gồm: ống
nghiệm hoặc các bình đựng môi trường, bộ lọc, màng lọc.

- Màng lọc: dùng loại có lỗ lọc khoảng 0,2 – 0,45m, nếu dùng màng lọc có
kích thước lớn hơn cần thay đổi thể tích dung dịch pha loãng và có quy trình rửa
cho phù hợp.

- Loại màng lọc dạng cellulose nitrat được dùng cho các chê phẩm dạng nước,
dạng dầu và các dung dịch có lượng cồn thấp độ.

- Loại màng lọc dạng cellulose acetat được dùng cho các chế phẩm dạng có
nồng độ cồn cao.

- Đặc biệt đối với các chế phẩm kháng sinh cần phải chọn loại màng lọc thích
hợp đảm bảo không còn dư lượng kháng sinh trên màng sau khi lọc.

- Tuy thuộc vào bản chất của dung dịch thử có thể hoà tan và pha loãng mẫu thử
với các dung môi thích hợp. Sau đó tiến hành thử theo từng trường hợp cụ thể,
lượng mẫu thử lấy theo quy định trong bảng 13.7.2 DĐVN V.

- Mẫu thử là dung dịch nước: chuyển một lượng nhỏ dung dịch pha loãng vô
khuẩn thích hợp lên màng lọc của bộ lọc vi khuẩn và lọc. Chuyển mẫu thử lên
màng lọc, lọc ngay. Nếu mẫu thử có khả năng kháng khuẩn, rửa màng lọc ít
nhất 3 lần (không quá 5 lần). Chuyển toàn bộ màng lọc vào môi trường nuôi cấy
thích hợp, ủ môi trường không quá 14 ngày.

- Mẫu thử là chất rắn có thể hoà tan được: hoà tan mẫu thử trong dung môi
pha loãng thích hợp và tiếp tục quy trình như mô tả với mẫu thử là dung dịch
nước.

- Mẫu thử dạng dầu/ dung dịch dầu: nếu mẫu thử là dung dịch dầu có độ nhớt
thấp, chuyển toàn bộ lên màng lọc. Nếu mẫu thử rất nhớt cần pha loãng với các
dung môi như isopropyl myristat. Để dung dịch dầu tự chảy qua màng lọc rồi
tiến hành lọc rồi tiến hành lọc với áp lực đều đặn. Rửa màng lọc không dưới 3
lần, chuyển màng lọc vào trong môi trường hoặc tiến hành như mô tả với dung
dịch nước.

- Mẫu thử dạng mỡ, kem: pha loãng với các chất diện hoạt như isopropyl
myristat tỉ lệ 1%, gia nhiệt nếu cần. Tiến hành lọc nhanh và sử lý mẫu giống với
mẫu thử dạng dầu/ dung dịch dầu.

* Phương pháp cấy trực tiếp: (T139-140)

- Nếu mẫu thử có hoạt tính kháng khuẩn cần trung hoà hoặc pha loãng mẫu thử
trong một thể tích môi trường đủ lớn. Lượng mẫu thử cần dùng cho một lần thử
nghiệm cho cả hai phương pháp được quy định trong bảng 13.7.2 DĐVN V.
Thể tích mẫu thử không vượt quá 10% thể tích môi trường, trừ khi có chỉ dẫn
khác.

- Mẫu thử dạng dung dịch dầu: sử dụng môi trường có chất diện hoạt thích
hợp.

- Mẫu thử dạng mỡ, kem: Pha loãng với tỷ lệ 1/10 bằng dung dịch pepton thịt
hoặc pepton casein có chứa chất diện hoạt. Chuyển mẫu thử đã pha loãng vào
môi trường nuôi cấy không chứa chất diện hoạt. Ủ môi trường nuôi đã cấy mẫu
thử không quá 14 ngày. Hàng ngày lắc nhẹ nhàng môi trường nuôi cấy có chứa
mẫu thử dạng đầu

- Mẫu thử là chỉ phẫu thuật và chỉ khâu dùng trong thú y: mở bao bì đóng gói
trong điều kiện vô khuẩn, cắt 3 đoạn của mỗi sợi chỉ khâu cho mỗi loại môi
trường nuôi cấy (t nghĩ có thể bỏ). Tiến hành thử nghiệm trên 3 đoạn, mỗi đoạn
dài 30cm cắt từ đoạn đầu, đoạn giữa, đoạn cuối của sợi chỉ khâu. Sử dụng các
đoạn cắt từ bao gói mới mở, mở trong đk vô khuẩn. Chuyển từng đoạn vào môi
trường nuôi cấy, thể tích môi trường nuôi cấy phải đủ ngập mẫu thử.

*Quan sát đánh giá kết quả: (T140)

- Kiểm tra định kỳ môi trường bằng mắt thường trong suốt quá trình ủ và khi kết
luận xem có sự pt của vi sinh vật hay không.

- Nếu mẫu thử làm đục môi trường làm khó quan sát bằng mắt thường sự phát
triển của vi sinh vật thì sau 14 ngày ủ, cấy truyền một lượng nhỏ từ môi trường
đó (mỗi ống không quá 1ml) sang loạt môi trường mới cùng loại và tiếp tục ủ cả
môi trường củ và môi trường mới cấy truyền trong không dưới 4 ngày.

- Nếu không quan sát thấy sự pt của vsv trong các mt, mẫu thử đạt yêu cầu vô
khuẩn.

- Nếu quan sát thấy sự pt của vsv trong các môi trường, mẫu thử không đạt yêu
cầu vô khuẩn, trừ trường hợp chỉ ra rõ ràng thử nghiệm không có giá trị do
nguyên nhân không liên quan đến mẫu thử.

Câu 19. PHÉP THỬ CHẤT GÂY SỐT (T129 – 131)

*Nguyên tắc: Thử chất gây sốt là một phương pháp sinh học để kiểm tra chất
lượng thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền tĩnh mạch bằng cách đánh giá sự gia tăng
thân nhiệt thỏ sau khi tiêm truyền tĩnh mạch dung dịch vô khuẩn của chất cần
kiểm tra.

* Phạm vi áp dụng: Các thuốc tiêm truyền, thuốc tiêm có thể tích từ 15ml trở
lên thì yêu cầu bắt buộc phải thử chất gây sốt.

* Lựa chọn động vật thí nghiệm:

- Dùng thỏ trưởng thành, khoẻ mạnh, cả 2 giống, nặng không dưới 1.5kg, nuôi
bằng thức ăn không chứa kháng sinh và không có dấu hiệu giảm cân trong quá
trình thử nghiệm.
- Không dùng thỏ mới được dùng thử chất gây sốt có kết quả âm tính trong
vòng 3 ngày trước đó hoặc thỏ đã dùng thử chất gây sốt có kết quả dương tính
trong vòng 3 tuần.

*Khu vực lưu giữ động vật:

- Thỏ được nuôi giữ riêng từng con trong khu vực yên tĩnh có nhiệt độ ổn định.

- Cho thỏ nhịn ăn từ đêm trước khi thử, không cho uống nước trong quá trình
thử.

- Tiến hành phép thử trong phòng yên tĩnh không có tiếng ồn, nhiệt độ phòng
chênh lệch không quá 3oC so với khu vực nuôi giữ hoặc thỏ phải được lưu giữ ở
điều kiện phòng thí nghiệm trong khoảng ít nhất 18h trước khi thử nghiệm.

*Dụng cụ thí nghiệm:

- Dụng cụ, bơm và kim tiêm: phải được rửa sạch và tráng nước cất, sấy ở nhiệt
độ 250oC trong 30 phút hoặc 200oC trong 1h.

- Hộp/ giá giữ thỏ: dùng để giữ thỏ khi đo nhiệt độ bằng thiết bị điện. Thỏ phải
được cho vào hộp hoặc giá ít nhất 1h trước khi thủ và giữ trong đó suốt quá
trình thử.

- Nhiệt kế: nhiệt kế hoặc thiết bị điện dùng để ghi nhiệt độ có độ chính xác
0,1oC và được đưa vào trực tràng thỏ với độ sâu khoảng 5cm. Độ sâu của nhiệt
kế trong trực tràng phải giống nhau giữa các thỏ. Nếu dùng thiết bị điện, đầu đo
nhiệt độ phải được đặt trong trực tràng trong suốt quá trình thử.

* Thử nghiệm sơ bộ:

- Thử sơ bộ với những thỏ lần đầu tiên được dùng thử chất gây sốt.

- Trong vòng 1-3 ngày trước khi kiểm tra mẫu thử, tiêm tĩnh mạch tai 10 ml/kg
thỏ dung dịch NaCl 0,9 % không có chất gây sốt, đã làm ấm đến khoảng 38,5°C
trước khi tiêm. Ghi nhiệt độ thỏ, bắt đầu ít nhất 90 phút trước khi tiêm và tiếp
tục trong 3 giờ sau khi tiêm. Không dùng những thỏ có nhiệt độ thay đổi quá
0,6°C vào thử nghiệm chính thức.

*Thử nghiệm chính thức:

- Mỗi mẫu được thử trên một nhóm 3 thỏ.

- Chuẩn bị và tiêm mẫu thử:

 Mẫu thử có thể được hòa tan trong một dung môi không có chất gây sốt,
dung dịch NaCl 0,9 % hoặc một chất lỏng được quy định trong chuyên
luận riêng.
 Làm ấm dung dịch thử lên khoảng 38,5 °C trước khi tiêm. Tiêm chậm
dung dịch thử vào tĩnh mạch tai thỏ trong khoảng thời gian không quá 4
phút, trừ khi có chỉ dẫn gì khác trong chuyên luận riêng. Lượng mẫu thử
được tiêm sẽ thay đổi tùy theo chế phẩm cần kiểm tra và được quy định
trong chuyên luận riêng.
 Thể tích tiêm trong khoảng 0,5 - 10 ml/ kg thể trọng thỏ.

*Theo dõi nhiệt độ và xác định đáp ứng:

- Ghi nhiệt độ thỏ 30 phút một lần, ít nhất 90 phút trước khi tiêm và tiếp tục 3
giờ sau khi tiêm. Theo dõi nhiệt độ trước khi tiêm, không dùng vào thử nghiệm
nếu:

 Thỏ có chênh lệch nhiệt độ ≥ 0,2 °C giữa 2 lần ghi liên tiếp, hoặc
 Thỏ có nhiệt độ ban đầu cao hơn 39,8 °C hoặc thấp hơn 38 °C.
 Nhiệt độ của 3 thỏ trong cùng nhóm khác nhau quá 1 °C.

- “Nhiệt độ ban đầu” của mỗi thỏ là trung bình của 2 giá trị nhiệt độ ghi được cách nhau 30
phút, xác định trong khoảng 40 phút ngay trước khi tiêm dung dịch thử.

- “Nhiệt độ tối đa” của mỗi thỏ là nhiệt độ cao nhất ghi được cho thỏ đó trong vòng 3 giờ sau
khi tiêm.

- Chênh lệch giữa “nhiệt độ ban đầu” và “nhiệt độ cao nhất” được gọi là đáp ứng.
- Khi chênh lệch là âm, kết quả được coi là đáp ứng bằng 0. Có thể bỏ

*Đánh giá kết quả:

- Đầu tiên thử trên một nhóm 3 thỏ, tùy thuộc vào kết quả thu được, thử thêm
lần lượt từng nhóm 3 thỏ khác cho đến khi tổng cộng 4 nhóm, nếu cần.

- Nếu tổng đáp ứng của nhóm đầu tiên không vượt quá số ghi trong cột 2 của
bảng dưới đây, thì mẫu thử đạt yêu cầu.

- Nếu tổng đáp ứng vượt quá số ghi trong cột 2 nhưng không vượt quá số ghi
trong cột 3 thì lặp lại phép thử trên nhóm khác như đã nêu ở trên. Nếu tổng các
đáp ứng lớn hơn số ghi trong cột 3 bảng sau thì mẫu thử không đạt yêu cầu.

Số thỏ Mẫu thử đạt nếu tổng đáp ứng Mẫu thử không đạt nếu tổng đáp
không vượt quá ứng vượt quá
3 1.15oC 2,65oC
6 2,80oC 4,30oC
9 4,45oC 5,95oC
12 6,60oC 6,60oC

- Những chú thỏ có nhiệt độ tăng cáo quá 1 – 2oC thì loại và không bao giờ
dùng lại cho phép thử chất gây sốt.

Câu 20. Phương pháp quang phổ hấp thụ tử - ngoại khả kiến: nguyên tắc
và ứng dụng trong định tính, thử giới hạn tạp chất và định lượng. (T148,
T150-151)

a. Nguyên tắc:

- Khi cho một bức xạ đơn sắc đi qua môi trường chứa chất hấp thụ thì độ hấp
thụ A của bức xạ tỷ lệ với nồng độ của chất hấp thụ và chiều dày của môi
trường hấp thụ (dung dịch chất hấp thụ). Mối quan hệ này tuân theo định luật
Lambert- Beer và được biểu diễn bằng phương trình sau:

1 I0
A = lg T = lg = K.C.d
I
 *Trong đó:
 T: độ truyền tin
 I0: cường độ ánh sáng đơn sắc tới
 I: cường độ ánh sáng đơn sắc sau khi truyền qua dung dịch
 K: hệ số hấp thụ (phụ thuộc , thay đổi theo cách biểu thị nồng
độ)
 d: chiều dày của lớp dung dịch
 C: nồng độ chất tan trong dung dịch.

- Trường hợp C tính bằng mol/l, d tính bằng 1cm:

A= .d.C

 Khi C= 1mol/l và d= 1cm thì A=  (hệ số hấp thụ phân tử), thì  đặc
trưng cho bản chất chất tan trong dung dịch chỉ phụ thuộc vào bước
sóng.

- Trường hợp nồng độ C tính theo % (kl/tt) và bằng 1%, d= 1cm thì E1%1cm
là độ hấp thụ riêng, đặc trưng cho mỗi chất. Trong phân tích kiểm nghiệm hay
dùng E1%1cm.

A
A= E1%1cm.d.C  E1%1cm= d .C

* Trong đó:

 M: khối lượng phân tử của chất thử

 : hệ số hấp thụ phân tử

- Trong trường hợp nồng độ C tính théo g/l, d=1cm. Độ hấp thụ riêng của
chất tan và được

ký hiệu E11 %cm. Độ hấp thụ riêng của chất tan được tính bằng công thức:

A
A = E11 %cm . d .C  E11 %cm = d .C
 *Trong đó:

 M: khối lượng phân tử của chất thử

 : hệ số hấp thụ phân tử

b. Định tính:

- Dựa vào bước sóng hấp thụ cực đại, tỷ số của các cực đại hấp thụ.

- Dựa vào hệ số Match: Hệ số Match đánh giá sự tương đồng giữa 2 phổ, một
phổ chuẩn và một phổ thử. Hệ số Match được tính theo biểu thức sau:
2
103 × [ ∑ x ∙ y− ( ∑ x ∙ ∑ y ) ]
Match =
¿¿

*Trong đó:

 x, y: độ hấp thụ của phổ thứ nhất và phổ thứ 2 ở cùng một bước sóng
 n: số điểm đã chọn ở 2 phổ.

- Cách đánh giá hệ số Match:

 Hệ số Match < 900: hai phổ khác nhau.

 Hệ số Match 900- 990: hai phổ có những điểm tương đồng, cần cân
nhắc khi kết luận.
 Hệ số Match > 990: hai phổ tương tự.
 Hệ số Match xấp xỉ 1000: hai phổ giống nhau hoàn toàn.

*Ví dụ minh họa: Vitamin B12 trong nước có 3 cực đại hấp thụ tại các bước
sóng: 278 nm ±1 nm; 361 nm ± 1 nm; 548 nm ± 2 nm. Cloramphenicol trong
nước có cực đại hấp thụ ở bước sóng 278 nm

c. Thử tinh khiết

- Phương pháp quang phổ UV- Vis được áp dụng để thử tinh khiết trong trường
hợp dược chất không hấp thụ bức xạ vùng từ ngoại- khả kiến, tạp chất cần thử
giới hạn hấp thụ bức xạ vừng tử ngoại – khả kiến.
*Ví dụ minh họa: Thử giới hạn tạp chất 5- hydroxymethylfurfural và các chất
liên quan trong thuốc tiêm glucose (Chuyên luận thuốc tiêm glucose, DĐVN
V): Pha loãng một thể tích chế phẩm tương ứng với 1,0 g glucose với nước
thành 250 ml. Độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng cực
đại 284 nm không được lớn hơn 0,25.

d. Định lượng

- Để xây dựng quy trình định lượng, cần khảo sát để chọn các điều kiện thích
hợp:

 Chọn bước sóng hoặc kính lọc: Chọn bước sóng ứng với cực đại hấp
thụ, khi đỏ đường chuẩn có độ dốc lớn nhất thì sai số của nồng độ dung
dịch (C) và bước sóng () là nhỏ nhất. Đối với máy dùng kính lọc thì màu
của kính lọc và màu dung dịch phải phụ nhau.
 Chọn khoảng nồng độ dung dịch thích hợp, là khoảng nồng độ dung dịch
có mối quan hệ tuyến tính với độ hấp thụ quang.
 Chọn các điều kiện khác: loại trừ ảnh hưởng của chất lạ (dùng mẫu trắng
có các thành phần như dung dịch thử nhưng không có chất cần định
lượng). Chọn pH và dung môi thích hợp. Thực hiện phản ứng màu.

Câu 21. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao: Kỹ thuật chuẩn nội và kỹ
thuật chuẩn ngoại. (T164-166)

a. Kỹ thuật chuẩn nội

*Nguyên tắc: so sánh trực tiếp chiều cao (hoặc diện tích) pic của mẫu thử với
chiều cao (hoặc diện tích) pic của một dung dịch chuẩn tương ứng có nồng độ
đã biết.
*Tiến hành: Mẫu chuẩn và thử được tiến hành sắc ký trong cùng điều kiện. So
sánh diện tích (chiều cao) pic của pic thử với diện tích (chiều cao) pic của mẫu
chuẩn, từ đó tính được nồng độ của các chất trong mẫu thử.

* Có thể sử dụng phương pháp chuẩn hóa 1 điểm hoặc nhiều điểm:

- Chuẩn hóa 1 điểm: Chọn nồng độ của mẫu chuẩn xấp xỉ với nồng độ của
mẫu thử. Tính nồng độ mẫu thử theo công thức:

Sx
Cx = C s S
s

Trong đó:

 Cx: nồng độ mẫu thử

 Cs: nồng độ chất chuẩn
 Sx (Hx): diện tích (chiều cao) của pic mẫu thử
 Ss (Hs): diện tích (chiều cao) của pic mẫu chuẩn.

- Chuẩn hóa nhiều điểm: Tiến hành qua các bước:

 Chuẩn bị một dãy dung dịch chuẩn với các nồng độ tăng dần rồi tiến hành
sắc ký. Các đáp ứng thu được là các diện tích (chiều cao) pic ở mỗi điểm
chuẩn.
 Vẽ đồ thị chuẩn biểu diễn sự tương quan giữa diện tích (chiều cao) pic S
với nồng độ chất chuẩn (C). Sử dụng đoạn tuyến tính của đường chuẩn để
tính nồng độ của chất cần xác định theo 2 cách:
 Áp dữ kiện diện tích (chiều cao) pic của chất thử vào đường
chuẩn sẽ suy ra được nồng độ của nó.

Đồ thị p2 chuẩn ngoại

  Xây dựng phương trình hồi qui tuyến tính mô tả quan hệ giữa diện
tích (chiều cao) pic với nồng độ của chất cần xác định.

y = a + bCx

Trong đó: y: diện tích pic

a: giao điểm của đường chuẩn với trục tung

b: độ dốc của đường chuẩn

Cx: nồng độ chất thử.

Dựa vào phương trình hồi qui này ta tính được nồng độ chất thử.

Y −a
Cx = b

Chú ý: Độ lớn của diện tích (chiều cao) pic mẫu phải nằm trong đoạn
tuyến tínhcuar đường chuẩn.

b. Kỹ thuật chuẩn nội

* Cách tiến hành:

- Thêm vào cả mẫu chuẩn lẫn mẫu thử những lượng bằng nhau của một chất
tinh khiết, rồi tiến hành sắc ký trong cùng điều kiện. Chất được thêm vào là
chuẩn nội.

- Từ các dữ kiện về: diện tích (chiều cao) pic và lượng (nồng độ) của chuẩn,
chuẩn nội và mẫu thử, có thể xác định hàm lượng của thành phần cần định
lượng trong mẫu thử một cách chính xác.

* Có một số yêu cầu đặt ra với chất chuẩn nội:

- Trong cùng điều kiện sắc ký, chất chuẩn nội phải tách hoàn toàn và có thời
gian lưu gần với thời gian lưu của chất cần phân tích trong mẫu thử.

- Có cấu trúc tương tự như chất thử.

- Có nồng độ xấp xỉ với nồng độ chất thử.

- Không phản ứng với bất cứ thành phần nào của mẫu thử.

- Phải có độ tinh khiết cao và dễ kiếm.

* Xác định hệ số đáp ứng Fs (hệ số hiệu chỉnh)

S is ×C s
Fs = S ×C
s is

Trong đó:

 Cs, Cis: nồng độ chất chuẩn ngoại và chất chuẩn nội trong dung dịch
chất chuẩn
 S, Sis: diện tích pic của chất chuẩn ngoại và mẫu chuẩn nội

*Phương pháp chuẩn 1 điểm: Chuẩn nội được thêm vào cả mẫu chuẩn và mẫu
thử rồi tiến hành sắc ký. Lượng và nồng độ của thành phần trong mẫu thử được
tính như sau:

Sx
Tính theo nồng độ: Cx = S ×C is × F s
is

Trong đó:

 Fs: hệ số hiệu chỉnh

 Cs: nồng độ chất chuẩn nội trong dung dịch thử
 Sis: diện tích pic chuẩn nội trong dung dịch thử.

*Phương pháp chuẩn hóa nhiều điểm:

- Chuẩn bị 1 dãy chuẩn có chứa những lượng (nồng độ) chất chuẩn khác nhau
nhưng tất cả cùng chứa 1 lượng (nồng độ) chuẩn nội. Sau khi sắc ký và thu
được các dữ kiện tỷ lệ diện tích (chiều cao) pic của chất chuẩn/chuẩn nội (S s/Sis)
với nồng độ chất chuẩn (Cs).
- Vẽ đồ thị chuẩn biểu diễn sự tương quan giữa tỷ lệ diện tích (chiều cao) pic
của chất chuẩn/chuẩn nội (Ss/Sis) với nồng độ chất chuẩn (Cs).

- Tiến hành sắc ký mẫu thử cũng được thêm chuẩn nội với lượng hoặc nồng độ
như thang chuẩn

Ss/Sis

Sx/Sis đồ thị của phương pháp đường chuẩn sử dụng

chuẩn nội

Cx C

- Tính tỷ số diện tích (chiều cao) của pic thử trên diện tích pic (cao) pic chuẩn
nội (ST/Sis). Nồng độ chất thử (Cx) được tính theo 2 cách tương tự phương pháp
chuẩn ngoại.

Câu 22. Các bước trong quy trình nghiên cứu độ ổn định thuốc. (T201-207)

Bước 1: Chuẩn bị

- Tính chất và đặc điểm của dược chất, đặc điểm dạng bào chế của chế phẩm.

- Vùng khí hậu cho thuốc lưu hành.

- Tài liệu công bố liên quan đến độ ổn định của thuốc cần nghiên cứu.

- Trang thiết bị cần thiết cho thử nghiệm: tủ lạnh, tủ đá, tủ vi khí hậu, máy sắc
ký lỏng hiệu năng cao, tủ nuôi vi nấm…

Bước 2: Tiến hành thử nghiệm

- Số lô, tần số và điều kiện thử nghiệm: được quyết định dựa trên cơ sở tính
chất, đặc điểm dược chất, vùng khí hậu thuốc lưu hành, kiểu thử nghiệm và các
tài liệu đã công bố.  phần này học câu 23 đủ hơn.
- Thiết kế thí nghiệm: nhằm rút gọn thí nghiệm, giảm bớt số lần, số mẫu thử
nghiệm có thể áp dụng nếu phù hợp: Kiểu thiết kế phân cực hoặc kiểu thiết kế
ma trận.

Bước 3: Phân tích, đánh giá kết quả

- Lựa chọn phương pháp phân tích, đánh giá kết quả:

 Lựa chọn phương pháp phân tích định lượng hoạt chất và (hoặc) tạp chất
phân huỷ phụ thuộc vào tính chất lý hoá của hoạt chất và tạp chất, hàm
lượng của chúng trong chế phẩm.
 Các phương pháp phân tích cần được thẩm định.

- Một số chỉ tiêu chất lượng cần được đánh giá trong nghiên cứu độ ổn định
của thuốc:

 Viên nén; viên nang: độ rã, độ hoà tan, hàm lượng dược chất. Ngoài ra
viên nén và viên nang còn có các chỉ tiêu:
 Hình thức, độ cứng, độ mài mòn, hàm ẩm: viên nang.
 Sự kết dính viên, vi cơ, vi mốc: viên nén.
 Bột, cốm pha hỗn dịch uống: Sản phẩm sau khi mở đồ bao gói pha chế
với với dung môi được đánh giá các chỉ tiêu như với dung dịch uống, hỗn
dịch.
 Hỗn dịch, nhũ tương, dung dịch uống: pH, hàm lượng dược chất, nấm
mốc, vi cơ, chất bảo quản. Ngoài ra còn có các chỉ tiêu:
 Độ đồng nhất, độ nhớt, kích thước tiểu phân: hỗn dịch, nhũ
tương uống.
 Sự tách lớp: nhũ tương uống.
 Độ trong: dung dịch uống.
 Thuốc nhỏ mắt: vô khuẩn, các chỉ tiêu khác như với dung dịch, hỗn
dịch, nhũ tương khi thuốc nhỏ mắt có cấu trúc lý hoá tương ứng.
  Thuốc mỡ, kem, gel: chỉ tiêu như với dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương khi
thuốc có cấu trúc lý hoá tương ứng. Thuốc có cấu trúc gel cần đánh giá
độ nhớt.
 Thuốc phun mù: khối lượng thuốc, hàm lượng dược chất, kích thước
tiểu phân khí động học, độ chính xác phân liều (đối với thuốc phun mù có
định liều).
 Thuốc tiêm: vô khuẩn, các chỉ tiêu khác như với dung dịch, hỗn dịch,
nhũ tương khi thuốc nhỏ mắt có cấu trúc lý hoá tương ứng. Thuốc tiêm
truyền cần kiểm tra chất gây sốt và nội độc tố.
 Thuốc tiêm đông khô: hàm ẩm, độ hoà tan, các chỉ tiêu khác như thuốc
tiêm.

- Một số biến đổi có ý nghĩa trong nghiên cứu độ ổn định:

 Hàm lượng dược chất giảm 5% so với giá trị ban đầu hoặc vượt mức chất
lượng.
 Có bất kỳ sản phẩm phân huỷ nào đó vượt quá mức chất lượng.
 Không đạt chỉ tiêu về hình thức, pH và độ hoà tan đối với 12 đơn vị phân
liều (viên nang, viên nén).

Bước 4: Hồ sơ báo cáo độ ổn định

- Thông tin chung về thuốc.

- Các chỉ tiêu chất lượng được nghiên cứu và phương pháp đánh giá.

- Bố trí thí nghiệm và điều kiện thử nghiệm ổn định.

- Số liệu kết quả thử nghiệm.

- Phân tích kết quả và kết luận về tuổi thọ, hạn dùng của thuốc.

Câu 23. Phương pháp thử độ ổn định cấp tốc và thử độ ổn định dài hạn.
 Phương pháp thử độ ổn định cấp tốc + thử độ ổn định dài hạn: khác nhau cách
tiến hành, trường hợp áp dụng, ưu nhược điểm.

Bước 1: Chuẩn bị

- Tính chất và đặc điểm của dược chất, đặc điểm dạng bào chế của chế phẩm.

- Vùng khí hậu cho thuốc lưu hành.

- Tài liệu công bố liên quan đến độ ổn định của thuốc cần nghiên cứu.

- Trang thiết bị cần thiết cho thử nghiệm: tủ lạnh, tủ đá, tủ vi khí hậu, máy sắc
ký lỏng hiệu năng cao, tủ nuôi vi nấm…

Bước 2: Tiến hành thử nghiệm

- Số lô, tần số và điều kiện thử nghiệm:

 Tần số thử nghiệm: 0, 3 6 tháng.

 Khoảng thời gian tối thiểu thử nghiệm: 06 tháng.
 Điều kiện bảo quản: Thường tiến hành trong buồng vi khí hậu kiểm soát
nhiệt độ và độ ẩm. Nhiệt độ: 40oC ± 2oC; Độ ẩm: 75% ± 5%.
 Số lô tối thiểu:
 Thuốc hoá dược mới (NCE): 03 lô.
 Thuốc generic, thuốc đã có số đăng ký (thay đổi lớn MaV), thuốc
đã có số đăng ký (thay đổi nhỏ MiV): 02 lô với dạng bào chế quy
ước và dược chất bền vững, 03 lô với dạng bào chế đặc biệt và
dươc chất kém bền.

- Thiết kế thí nghiệm: nhằm rút gọn thí nghiệm, giảm bớt số lần, số mẫu thử
nghiệm có thể áp dụng nếu phù hợp: kiểu thiết kế phân cực hoặc kiểu thiết kế
ma trận.

Bước 3: Phân tích, đánh giá kết quả

- Lựa chọn phương pháp phân tích, đánh giá kết quả:
  Lựa chọn phương pháp phân tích định lượng hoạt chất và (hoặc) tạp chất
phân huỷ phụ thuộc vào tính chất lý hoá của hoạt chất và tạp chất, hàm
lượng của chúng trong chế phẩm.
 Các phương pháp phân tích cần được thẩm định.

- Một số chỉ tiêu chất lượng cần được đánh giá trong nghiên cứu độ ổn định
của thuốc:

 Viên nén; viên nang: độ rã, độ hoà tan, hàm lượng dược chất. Ngoài ra
viên nén và viên nang còn có các chỉ tiêu:
 Hình thức, độ cứng, độ mài mòn, hàm ẩm: viên nang.
 Sự kết dính viên, vi cơ, vi mốc: viên nén.
 Bột, cốm pha hỗn dịch uống: Sản phẩm sau khi mở đồ bao gói pha chế
với với dung môi được đánh giá các chỉ tiêu như với dung dịch uống, hỗn
dịch.
 Hỗn dịch, nhũ tương, dung dịch uống: pH, hàm lượng dược chất, nấm
mốc, vi cơ, chất bảo quản. Ngoài ra còn có các chỉ tiêu:
 Độ đồng nhất, độ nhớt, kích thước tiểu phân: hỗn dịch, nhũ
tương uống.
 Sự tách lớp: nhũ tương uống.
 Độ trong: dung dịch uống.
 Thuốc nhỏ mắt: vô khuẩn, các chỉ tiêu khác như với dung dịch, hỗn
dịch, nhũ tương khi thuốc nhỏ mắt có cấu trúc lý hoá tương ứng.
 Thuốc mỡ, kem, gel: chỉ tiêu như với dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương khi
thuốc có cấu trúc lý hoá tương ứng. Thuốc có cấu trúc gel cần đánh giá
độ nhớt.
 Thuốc phun mù: khối lượng thuốc, hàm lượng dược chất, kích thước
tiểu phân khí động học, độ chính xác phân liều (đối với thuốc phun mù có
định liều).
  Thuốc tiêm: vô khuẩn, các chỉ tiêu khác như với dung dịch, hỗn dịch,
nhũ tương khi thuốc nhỏ mắt có cấu trúc lý hoá tương ứng. Thuốc tiêm
truyền cần kiểm tra chất gây sốt và nội độc tố.
 Thuốc tiêm đông khô: hàm ẩm, độ hoà tan, các chỉ tiêu khác như thuốc
tiêm.

- Một số biến đổi có ý nghĩa trong nghiên cứu độ ổn định:

 Hàm lượng dược chất giảm 5% so với giá trị ban đầu hoặc vượt mức chất
lượng.
 Có bất kỳ sản phẩm phân huỷ nào đó vượt quá mức chất lượng.
 Không đạt chỉ tiêu về hình thức, pH và độ hoà tan đối với 12 đơn vị phân
liều (viên nang, viên nén).

Bước 4: Hồ sơ báo cáo độ ổn định

- Thông tin chung về thuốc.

- Các chỉ tiêu chất lượng được nghiên cứu và phương pháp đánh giá.

- Bố trí thí nghiệm và điều kiện thử nghiệm ổn định.

- Số liệu kết quả thử nghiệm.

- Phân tích kết quả và kết luận về tuổi thọ, hạn dùng của thuốc.