De vroegste symptomen van de ziekte van

Parkinson

Krystyna Wachnicka

22-06-2013

Bachelorthese – eindversie

UvA

Studentnummer: 10264906

Begeleider: Mark Broeders

Aantal woorden literatuurverslag: 5537

Inhoudsopgave

Abstract ...................................................................................................................... 3

Pathologie van de ziekte van Parkinson ..................................................................... 4

Autonome en olfactorische stoornissen ...................................................................... 6

Slaapstoornissen ...................................................................................................... 12

Psychiatrische en cognitieve stoornissen ................................................................. 15

Conclusie .................................................................................................................. 20

Literatuurlijst ............................................................................................................. 24

2
Abstract

De pathologische degradatie van het brein begint voordat de diagnose van de ziekte

van Parkinson gesteld kan worden. Deze veranderingen in de hersenen kunnen tot

verschillende stoornissen leiden, die in de prodromale fase van de ziekte van

Parkinson tot uiting komen. Wat de vroegste symptomen van de ziekte van

Parkinson zijn, wordt in dit literatuuroverzicht onderzocht. Uit de studies kwam naar

voren dat olfactorische, erectiele en cardiovasculaire stoornissen al jaren voordat er

sprake is van motorische klachten aanwezig zijn. Verder gaan slaapstoornissen,

zoals de REM-slaap gedragsstoornis en hypersomnia, aan de motorische

symptomen van de ziekte van Parkinson vooraf. Aangetoond werd dat in vergelijking

met gezonde mensen, patiënten in het vroege stadium van de ziekte van Parkinson

vaker depressie, apathie, angst en stoornissen in zowel de executieve functies als in

het geheugen en de aandacht ervaren. Door deze vroege symptomen van de ziekte

van Parkinson goed te onderzoeken, kan de diagnose vroegtijdig worden gesteld.

Een vroege diagnose maakt het ontwikkelen van therapieën voor de vroegste

symptomen mogelijk. Op deze manier kan de verdere pathologie vertraagd of zelfs

voorkomen worden.

3
Pathologie van de ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson (ZvP) is één van de meest frequente progressieve,

neurodegeneratieve aandoeningen (Bloem et al.,2010). De kernsymptomen zijn

bradykinesie, hypokinesie, rigiditeit, maskergelaat en rusttremor. Daarnaast horen

een verstoorde houding en balans tot het klinische beeld. Op basis van deze

klinische kenmerken, die het hypokinetisch rigide syndroom worden genoemd, wordt

de diagnose gesteld (Bloem et al., 2010). Tijdens het beloop van de ZvP ontstaan

vaak psychiatrische stoornissen, zoals depressie, apathie en hallucinaties (Emre et

al., 2007). Veel patiënten gaan ook cognitief achteruit. Stoornissen in aandacht,

geheugen, executieve en visuospatiële functies komen frequent voor (Bloem et al.,

2010). Uit de studie van Aarsland, Andersen, Larsen, Lolk, en Kragh-Sorensen

(2003) bleek dat 78 procent van de patiënten met de ZvP binnen acht jaar een soort

van dementie hadden ontwikkeld.

De ZvP wordt veroorzaakt door verlies van dopamine-producerende neuronen

in de substantia nigra (Bloem et al., 2010). Aan de andere kant bleek uit

onderzoeken dat Lewy-lichaampjes verantwoordelijk zijn voor de pathologische

degradatie van de cerebrale cortex en de limbische structuren, wat uiteindelijk leidt

tot de ZvP (Emre et al., 2007). De Lewy-lichaampjes pathologie ontwikkelt zich heel

langzaam en is al jaren voor het begin van het neuronen verlies in de substantia

nigra aanwezig (Braak et al., 2003; Braak, Ghebremedhin, Rüb, Bratzke & Tredici,

2004). Volgens Braak en collega’s (2003, 2004) verloopt de progressie van de ZvP in

zes stadia. De eerste twee worden presymptomatisch genoemd, omdat de

motorische kernsymptomen die het klinische beeld vormen, nog niet aanwezig zijn. In

het eerste stadium wordt het onderste deel van de hersenstam aangetast, dit betreft

voornamelijk de medulla oblongata. De medulla oblongata coördineert autonome

4
processen, zoals cardiale, gastrische, respiratorische en erectiele functies. Verder

vinden ook veranderingen in de olfactorische structuren plaats. In het tweede

stadium gaat de pathologie vooruit en bereikt een gedeelte van de pons en hiervan

met name het pontine tegmentum. Het pontine tegmentum is betrokken bij het

initiëren van REM-slaap. In het derde en vierde stadium begint bij de meeste

patiënten de symptomatische fase van de ziekte. De pathologie bereikt met de

middenhersenen het bovenste gedeelte van de hersenstam. De middenhersenen

reguleren de zintuigelijke en motorische functies. In het vierde stadium beginnen de

dopaminerge zenuwcellen van de substantia nigra af te sterven. Typisch voor dit

stadium zijn zowel stoornissen in de basale ganglia die betrokken zijn bij de controle

van vrijwillige bewegingen, als in de diencephalon, met name de thalamus, en de

hypothalamus. De thalamus is het verbindingsstation voor allerlei stimuli van

zintuigen naar de hersenen. Hier wordt de informatiestroom tussen het perifere

zenuwstelsel en de cerebrale cortex gecoördineerd. Verder is het functioneren van

het limbische systeem aangetast, wat de emoties, motivatie en het geheugen

reguleert. In de laatste twee stadia raakt het neurodegeneratief proces de cerebrale

cortex aan en patiënten met de ZvP manifesteren dan alle klinische kenmerken van

de ziekte.

De pathologische veranderingen in de hersenen zijn aanwezig voordat de

klinische kenmerken tot uiting komen en de diagnose van de ZvP wordt gesteld. Het

is belangrijk om op basis van deze pathologie het prodromale stadium van de ZvP

vast te kunnen stellen. Een vroege detectie van de ziekte heeft grote

maatschappelijke relevantie. Ten eerste is het bepalen van timing en de volgorde

van hersenenpathologie significant voor de pathogenese van de ZvP. Dit kan helpen

de factoren te ontdekken, die verantwoordelijk zijn voor de kwetsbaarheid van cellen.

5
Ten tweede kunnen patiënten met een preklinische diagnose een experimentele

groep vormen voor het ontwikkelen van therapieën van de vroegste symptomen.

Verder leidt een vroeg begin van de therapie tot betere en langdurige effecten,

aangezien het de verdere pathologie kan voorkomen of vertragen (Olanow & Obeso,

2012). Tot slot, omdat de prevalentie van de ZvP met de leeftijd toeneemt, zal door

vergrijzing het aantal patiënten de komende jaren ook fors stijgen (Bloem et al.,

2010). Aangezien het detecteren van de vroegste ziektesignalen van belang is, wordt

in deze literatuurstudie onderzocht wat de vroegste symptomen van de ZvP zijn.

De vroegste symptomen van de ZvP zullen chronologisch, volgens de stadia

van Braak worden besproken. In de eerste paragraaf wordt bekeken of autonome en

olfactorische stoornissen de ZvP kunnen voorspellen. Vervolgens worden

slaapstoornissen als vroege indicatoren van de ZvP onder de loep genomen. In de

laatste paragraaf wordt gekeken of psychiatrische en cognitieve stoornissen vroege

symptomen van de ziekte zijn.

Autonome en olfactorische stoornissen

Volgens Braak en collega’s (2003; 2004) worden in het eerste stadium van de ZvP

de medulla oblongata en olfactorische structuren aangetast. Pathologie van

olfactorische structuren kan reukstoornissen tot gevolg hebben. Verder leiden

stoornissen in de medulla oblongata tot een verstoring in het functioneren van het

autonome zenuwstelsel. Het autonome zenuwstelsel zorgt vanuit de hersenen voor

het aansturen van verschillende organen en het reguleren van bijna alle

onwillekeurige processen in het lichaam. Het stimuleert veel belangrijke

lichaamsfuncties, zoals hartslag, bloeddruk, ademhaling, erectie en het werken van

maag, darmen en de urineblaas. In deze paragraaf wordt gekeken of gastrische,

6
respiratorische, erectiele, cardiale en olfactorische stoornissen vroege symptomen

van de ZvP zijn.

Laesies in de medulla oblongata zijn aanwezig in het presymptomatisch

stadium van de ZvP. Dit kan gastrische stoornissen, zoals gastroparesis tot gevolg

hebben. Gastroparesis, ook wel vertraagde maaglediging genoemd, is een

maagstoornis waarbij het voedsel vertraagd wordt verteerd door het slecht werken

van de maagspieren. Dit leidt tot het vertraagd leegmaken van de maaginhoud na

een maaltijd. Eén van de oorzaken van gastroparesis is een geavanceerde ZvP. Het

is nog niet duidelijk of gastroparesis ook in het vroege stadium van de ziekte

aanwezig is. Tanaka en collega’s (2011) onderzochten of vertraagde maaglediging

voorkomt bij recent met de ZvP gediagnostiseerde patiënten. Aan het onderzoek

namen 60 patiënten met de ZvP en 20 gezonde personen deel. De patiënten werden

verdeeld in twee groepen afhankelijk van de duur van de ziekte. Tot de recent

gediagnostiseerde patiënten behoorden personen met een gemiddelde ziekteduur

van één jaar. De patiënten die de diagnose van de ZvP gemiddeld zes jaar geleden

hadden gekregen, behoorden tot de groep van de gevorderde ZvP. Bij alle

deelnemers werd de snelheid waarmee het voedsel de maag passeert bepaald met

behulp van een maagledigingsonderzoek. Bij dit onderzoek werd een zeer kleine

hoeveelheid radioactieve stof toegediend om de inhoud van de maag zichtbaar te

krijgen. Uit de resultaten bleek dat maaglediging vertraagd is bij recent

gediagnostiseerde patiënten in vergelijking met gezonde personen. Verder waren er

geen verschillen in maaglediging tussen patiënten met een recente diagnose en

patiënten met een gevorderde ZvP. Uit dit onderzoek komt naar voren dat

gastroparesis zowel bij patiënten met een langdurig ziektebeeld, als bij recent

gediagnostiseerde patiënten voorkomt. Een vertraagde maaglediging kan dus gezien

7
worden als één van de vroege symptomen van de ZvP. In het late stadium van de

ZvP komen vaak respiratorische stoornissen voor (Guedes et al., 2012). Aangezien

de respiratorische functies ook bij het autonome systeem horen, onderzochten

Guedes en collega’s (2012) of respiratorische veranderingen bij patiënten in het

vroege stadium van de ZvP aanwezig zijn. Aan het onderzoek namen 52

proefpersonen deel, 26 patiënten met de ZvP die zich in het tweede en derde

stadium van Hoehn en Yahr bevonden en 26 gezonde mensen. De Hoehn en Yahr

schaal maakt onderscheid in stadia van nul tot vijf, die de mate van motorische

disfuncties weergeven. Het stadium nul betekent geen ziekte, de stadia één tot en

met drie behoren tot de vroege stadia en de stadia vier en vijf behoren tot de late

stadia van de ZvP. Bij alle proefpersonen werd het MIP/MEP-onderzoek uitgevoerd.

Tijdens het MIP/MEP-onderzoek wordt de kracht van de ademhalingsspieren

bepaald. De kracht van de spieren die verantwoordelijk zijn voor de inademing wordt

door de MIP-test (de maximale inspiratorische drukmeting) gemeten. De spierkracht

verantwoordelijk voor de uitademing wordt door de MEP-test (maximale

expiratorische drukmeting) bepaald. Uit het onderzoek bleek dat de

ademhalingsspierkracht zwakker was bij patiënten met de ZvP dan bij de gezonde

proefpersonen. Deze studie laat zien dat respiratorische stoornissen niet alleen in het

late stadium, maar ook in de vroegere stadia van de ZvP aanwezig zijn.

Uit de resultaten van de bovenstaande studies valt af te leiden dat zowel de

gastrische als de respiratorische functies, die allebei door het autonome zenuwstelsel

worden aangestuurd, in het vroege stadium van de ZvP worden aangetast. Bij 60 tot

70 procent van de mannen met de ZvP komen ook erectiestoornissen voor (Bloem et

al., 2010). Omdat de ernst van de ziekte een voorspellende factor is voor

erectieproblemen en dopamine een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van een

8
erectie, wordt aangenomen dat verlies van dopamine-producerende neuronen in de

substantia nigra de erectiestoornissen veroorzaakt. In tegenstelling tot deze

aanname, kunnen ook de disfuncties van het autonome zenuwstelsel

erectieproblemen tot gevolg hebben. Net zoals gastrische en respiratorische functies

worden ook de erectiele functies door het autonome systeem gecontroleerd. Dit kan

tot gevolg hebben dat erectieproblemen niet alleen bij mannen met de ZvP

voorkomen, maar ook bij gezonde personen, die de ziekte in de toekomst kunnen

krijgen. Gao en collega’s (2007) onderzochten of erectiestoornissen voorafgaan aan

de eerste motorische symptomen van de ZvP. Aan het 16 jaar lange follow-up

onderzoek namen 51.529 gezonde mannen tussen de 40 en 75 jaar deel. Zowel

erectiestoornissen als het ontwikkelen van de ZvP werden onderzocht aan de hand

van vragenlijsten. De prevalentie van erectiestoornissen nam met de leeftijd toe. De

proefpersonen die erectieproblemen rapporteerden, ontwikkelden binnen 16 jaar 3,8

keer vaker de ZvP dan mannen die op het moment van vragenlijstafname geen

erectieklachten hadden. Deze associatie was sterker bij mannen die

erectieproblemen rapporteerden op een jongere leeftijd. Uit dit onderzoek blijkt dat

erectiedysfuncties verbonden zijn met een verhoogd risico op het ontwikkelen van de

ZvP. Aan de hand van de tot nu toe besproken studieresultaten valt af te leiden dat

autonome stoornissen vroege symptomen van de ZvP zijn. Uit het onderzoek van

Gao en collega’s (2007) bleek dat erectiestoornissen de ZvP kunnen voorspellen.

Goldstein en collega’s (2007) lieten aan de hand van casestudie zien dat ook andere

stoornissen van het autonome zenuwstelsel een voorspellende waarde hebben voor

de ZvP. Uit deze studie bleek dat cardiovasculaire stoornissen reeds vier jaar voor de

diagnose van de ZvP aanwezig waren. De onderzochte patiënt toonde vier jaar voor

het begin van het klinische beeld van de ZvP zowel een afwijkende cardiale

9
noradrenerge denervatie, als een verstoorde baroreceptorreflex, wat plotselinge

bloeddrukveranderingen reguleert. Volgens dit onderzoek gaat cardiovasculaire

degradatie jaren vooraf aan de diagnose van de ZvP. Echter is de evidentie alleen op

de casestudie gebaseerd. Om de conclusie over het verband tussen cardiale

stoornissen en de ZvP aannemelijker te maken, wordt een studie met meer

proefpersonen besproken. Oka en collega’s (2006) onderzochten of cardiovasculaire

stoornissen voorkomen bij patiënten met een recente diagnose van de ZvP. Aan het

onderzoek namen 44 patiënten deel met een ziekteduur van gemiddeld twee jaar en

25 personen zonder neurologische stoornissen. Beide groepen werden onderzocht

met een MIBG-scintigrafie om beschadigingen aan de hartspier op te sporen. Verder

werd de baroreceptorreflex gemeten. Uit de resultaten bleek dat zowel de cardiale

MIBG opname, als de baroreceptorreflex verstoord waren in de groep van de

patiënten in vergelijking met gezonde proefpersonen. Hieruit kan geconcludeerd

worden dat cardiovasculaire stoornissen aanwezig zijn bij mensen met een recente

diagnose van de ZvP.

Bovenstaande studies laten zien dat het functioneren van het autonome

zenuwstelsel verstoord is in de vroege fase van de ZvP. De autonome stoornis heeft

disfuncties van verschillende organen en processen in het lichaam tot gevolg. Tijdens

het eerste stadium van Braak worden ook olfactorische structuren aangetast (Braak

et al., 2003). Daarom kan men verwachten dat reukklachten tot de vroege

symptomen van de ZvP behoren. Uit het onderzoek van Lee, Yeo, Kim, en Youm

(2006) bleek dat zowel cardiale als olfactorische stoornissen verbonden zijn met de

ZvP. Verder zijn de stoornissen onafhankelijk van de duur van de ziekte en de

motorische klachten. Aan het onderzoek namen 26 patiënten met de ZvP deel met

een ziekteduur variërend van twee maanden tot zeven jaar. De deelnemers werden

10
onderzocht met de MIBG-scintigrafie en de Cross-Cultural Smell Identification (CCSI)

test, die de reukfuncties meet. De resultaten laten zien dat patiënten met cardiale

disfuncties vaker olfactorische stoornissen hadden dan patiënten zonder cardiale

problemen. De relatie werd geobserveerd bij zowel patiënten met een korte als lange

ziekteduur. Deze resultaten suggereren dat de olfactorische pathologie, net zoals de

eerder besproken cardiale veranderingen tot het ontwikkelen van de ZvP kan leiden.

Voorafgaand aan deze studie was bij de proefpersonen de diagnose van de ZvP al

gesteld. Het is nog niet duidelijk of olfactorische stoornissen als vroege detectie

indicatoren van de ZvP gebruikt kunnen worden. In de studie van Ponsen, Stoffers,

Wolters, Booij, en Berendse (2010) werd onderzocht of de olfactorische stoornissen

de ZvP kunnen voorspellen. Aan het onderzoek namen 361 gezonde familieleden

deel van patiënten met de ZvP, 40 proefpersonen hiervan leden aan hyposomnie.

Vijf jaar later hadden vijf van de 40 patiënten met hyposomnie het klinische beeld van

de ZvP ontwikkeld. Tijdens het vervolg onderzoek voldeed niemand van de

proefpersonen zonder hyposomnie aan de criteria van de ZvP. Uit dit onderzoek

bleek dat hyposomnie bij familieleden van patiënten met de ZvP verbonden is met

een 12,5% vergroot risico op het ontwikkelen van de ZvP over een periode van vijf

jaar. Hieruit kan geconcludeerd worden dat olfactorische stoornissen vroege

indicatoren zijn van de ZvP.

Uit voorgaande resultaten blijkt dat autonome en olfactorische stoornissen

vroeg in de pathogenese van de ZvP voorkomen. Deze stoornissen kunnen mogelijk

het begin van de ZvP voorspellen. In het tweede stadium van de ZvP treden er

volgens Braak en collega’s (2003; 2004) laesies in het pontine tegmentum op. Het

pontine tegmentum is verantwoordelijk voor de regulatie van de REM slaap. Daarom

11
kan men vermoeden dat slaapstoornissen in het preklinische stadium van de ZvP

aanwezig zijn. Dit wordt in de volgende paragraaf besproken.

Slaapstoornissen
Uit de vorige paragraaf is naar voren gekomen dat autonome en olfactorische

stoornissen beschouwd kunnen worden als vroege symptomen van de ZvP. Volgens

Braak en collega’s (2003; 2004) wordt het pontine tegmentum in het

presymptomatische stadium van de ZvP aangetast, wat een verstoorde REM slaap

tot gevolg kan hebben. Een verstoorde REM slaap kan tot verdere slaapproblemen

leiden. In deze paragraaf wordt gekeken of slaapstoornissen behoren tot de vroege

symptomen van de ZvP.

Eerst worden twee onderzoeken naar parasomnie, oftewel de REM-slaap

gedragsstoornis besproken. Deze stoornis kenmerkt zich door het vertonen van

ongewenst gedrag tijdens de REM slaap. De levendige dromen worden letterlijk

uitgevoerd in de slaap, vaak op heftige en gewelddadige manier. Uit het onderzoek

van Iranzo en collega’s (2006) bleek dat parasomnie voorafgaat aan de ontwikkeling

van een neurodegeneratieve stoornis, zoals de ZvP. Aan het follow-up onderzoek

namen 44 proefpersonen deel met de diagnose REM-slaap gedragsstoornis. De

patiënten werden elke drie tot 12 maanden door neurologen onderzocht om

eventuele neurodegeneratieve stoornissen op te sporen. Uit de onderzoeksresultaten

kwam naar voren dat gemiddeld binnen vijf jaar na de diagnose van de parasomnie

20 patiënten een neurodegeneratieve ziekte hadden ontwikkeld. Negen

proefpersonen hadden de ZvP gekregen. De resultaten van dit onderzoek kunnen

een aanleiding zijn voor de hypothese dat de REM-slaap gedragsstoornis voorafgaat

aan de eerste motorische symptomen van de ZvP. Hoewel mensen met de REM-

slaap gedragsstoornis een vergroot risico kunnen hebben op het ontwikkelen van de

12
ZvP, krijgt niet elke patiënt met deze slaapstoornis de ziekte. Postuma, Gagnon,

Rompré, en Montplaisir (2010) onderzochten of gegevens van polysomnografie

(PSG) het ontwikkelen van een neurodegeneratieve ziekte kunnen voorspellen. PSG

is een onderzoek, waarbij tijdens het slapen hersenactiviteit en meerdere

lichaamsfuncties worden gemeten. Aan het longitudinale onderzoek namen 52

patiënten met de REM-slaap gedragsstoornis, zonder een neurodegeneratieve ziekte

en 26 gezonde proefpersonen deel. Bij alle deelnemers werd een polysomnografie-

onderzoek, zoals een EMG uitgevoerd, waarbij de elektrische activiteit van de

kinspieren werd gemeten. Er waren geen verschillen tussen patiënten met de REM-

slaap gedragsstoornis en gezonde proefpersonen in totale slaaptijd, slaapefficiëntie

en het percentage van REM en non-REM slaap. Daarentegen waren er verschillen

tussen deze groepen in EMG activiteit tijdens de REM slaap. Patiënten met de REM-

slaap gedragsstoornis toonden een groter REM atonia verlies dan de gezonde

personen. De REM-atonia is een bijna complete paralyse van het lichaam tijdens de

REM-slaap, wat veroorzaakt wordt door de inhibitie van motorneuronen. Zeven jaar

later werden de onderzoekgegevens nog één keer geanalyseerd. De proefpersonen

met de REM-slaap gedragsstoornis werden ingedeeld in twee groepen, dit waren

mensen met en zonder een neurodegeneratieve ziekte. Vooral de patiënten met de

ZvP, hadden een verhoogde EMG kinspieren activiteit tijdens de REM-slaap. De

groepen waren gelijk in zowel het percentage REM en non-REM slaap als de

slaapefficiëntie.

Uit de in deze paragraaf beschreven onderzoeken komt naar voren dat de

REM-slaap gedragsstoornis een vroege indicator van de ZvP kan zijn. Een

verstoorde REM slaap zorgt ervoor dat men slecht uitrust tijdens het slapen, wat

overmatige slaperigheid overdag, oftewel hypersomnia tot gevolg kan hebben.

13
Hypersomnia kan dus ook verbonden zijn met een vergroot risico op het ontwikkelen

van de ZvP. Abbott en collega’s (2005) lieten dit door middel van een onderzoek

zien. Aan deze studie namen 3078 proefpersonen tussen de 71 en 93 jaar deel

zonder een neurodegeneratieve ziekte. Met behulp van vragenlijsten werd een

experimentele groep van 244 personen geselecteerd, die aan overmatige

slaperigheid overdag leden. De controle conditie werd gevormd door de rest van de

proefpersonen. Er waren geen verschillen in leeftijd tussen deze twee groepen. De

deelnemers van beide condities werden gedurende zeven jaar in de follow-up studie

drie keer neurologisch onderzocht om een eventueel begin van de ZvP op te sporen.

Tijdens dit follow-up onderzoek had 1,7 procent van de personen zonder

hypersomnia en 5,5 procent van de deelnemers met hypersomnia de ZvP ontwikkeld.

Het risico op de ZvP is dus ongeveer drie keer groter bij patiënten met overmatige

slaperigheid overdag dan bij de gezonde populatie. Hypersomnia, wat een vroege

indicator van de ZvP kan zijn, hangt ook vaak samen met een verstoorde nachtrust.

Daarom werd in de studie van Gao en collega’s (2011) onderzocht of zowel

overmatige slaperigheid overdag als een verstoorde nachtrust de ZvP kunnen

voorspellen. Aan dit onderzoek namen vier groepen van proefpersonen deel, 267

patiënten die de ZvP minimaal een jaar hadden, 396 patiënten met een ZvP die

korter dan een jaar daarvoor was gediagnostiseerd, 770 personen die vier of meer

jaar na het onderzoek de diagnose van de ZvP hadden gekregen en een controle

groep van 213.885 gezonde deelnemers. Met behulp van vragenlijsten werd zowel

de hypersomnia als de duur van de nachtrust gemeten. Uit het onderzoek bleek dat

patiënten die de ZvP een jaar of langer hadden vaker klachten van slaperigheid

overdag rapporteerden dan de overige deelnemers. De proefpersonen die

hypersomnia meldden en meer dan één uur overdag sliepen, hadden na vier jaar 50

14
procent meer kans op de ZvP. Hoewel patiënten met de ZvP vaker over een

verstoorde duur van de nachtrust klaagden dan proefpersonen zonder de ZvP, waren

deze klachten niet verbonden met een groter risico op het ontwikkelen van de ZvP in

de toekomst. Deze resultaten komen overeen met de uitkomsten van het onderzoek

van Abbott en collega’s (2005), wat tot de conclusie kan leiden dat hypersomnia één

van de vroege preklinische symptomen van de ZvP is.

Uit de bovenstaande onderzoeken blijkt dat slaapstoornissen, zoals de REM-

slaap gedragsstoornis en hypersomnia, vroege indicatoren van de ZvP zijn die aan

de eerste motorische symptomen vooraf kunnen gaan. Slaapproblemen komen vaak

voor in combinatie met psychiatrische stoornissen. Ingeschat werd dat ongeveer 90

procent van mensen met depressie slaapklachten heeft (Tsuno, Besset, & Ritchie,

2005). Patiënten met psychiatrische stoornissen hebben ook vaak cognitieve

problemen (Castaneda, Tuulio-Henriksson, Marttunen, Suvisaari, & Lönnqvist, 2008).

Vanwege de comorbiditeit van slaap-, cognitieve en psychiatrische stoornissen, is het

van belang om vast te stellen of psychiatrische en cognitieve stoornissen ook al in

het vroege stadium van de ZvP aanwezig zijn. Dit wordt in de volgende paragraaf

besproken.

Psychiatrische en cognitieve stoornissen

Volgens Braak en collega’s (2003; 2004) is het functioneren van het limbische

systeem, wat de emoties en het geheugen reguleert, aangetast in het derde en

vierde stadium van de ziekte. In deze stadia beginnen motorische kernsymptomen

zich ook vaak te manifesteren, waardoor de diagnose van de ZvP gesteld kan

worden. In deze paragraaf wordt gekeken of psychiatrische en cognitieve stoornissen

vroege symptomen van de ZvP zijn.

15
 Ravina en collega’s (2007) onderzochten de prevalentie van depressie bij 413

patiënten met de ZvP, die niet langer dan 5 jaar daarvoor waren gediagnostiseerd.

De patiënten waren niet behandeld tegen de motorische symptomen van de ZvP.

Depressie werd bij alle proefpersonen onderzocht door middel van de Geriatric

Depression Scale (GDS-15). De ernst van de ZvP werd gemeten met de Unified

Parkinson´s Disease Rating Scale (UPDRS). Verder werd bij de participanten het

niveau van de Algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL) vastgesteld, om de

zelfredzaamheid met betrekking tot het verrichten van alledaagse handelingen te

bepalen. Hieruit bleek dat bij 114 proefpersonen depressieve kenmerken aanwezig

waren. Verder kwam depressie naar voren als een belangrijke predictor van een

slechtere score bij het ADL onderzoek. Patiënten die hoog scoorden op depressie,

hadden veelal ernstigere motorische symptomen van de ZvP dan patiënten die een

lagere score op de GDS-15 vragenlijst behaalden. Het beginnen met

symptomatische therapie van de ZvP was vaak noodzakelijk bij patiënten met

depressieve klachten. Uit dit onderzoek kwam naar voren dat depressie een vroeg

symptoom van de ZvP kan zijn. Verder bleken depressieve symptomen ernstiger te

zijn bij patiënten met meer motorische klachten dan bij patiënten met minder

motorische klachten. Net zoals motorische klachten, kan ook depressie bij patiënten

met de ZvP gerelateerd zijn aan dopamine tekort. Aarsland en collega’s (2009)

onderzochten of ook andere psychiatrische stoornissen, waar dopamine weinig

invloed op heeft, bij patiënten in de vroege fase van ZvP aanwezig zijn. Uit dit

onderzoek bleek dat psychiatrische symptomen, zoals depressie, apathie,

slaapstoornissen en angst vaker bij recent met de ZvP gediagnostiseerde patiënten

voorkwamen dan bij mensen zonder de ZvP. De deelname aan dit onderzoek

bestond uit 175 onbehandelde patiënten met een ziekteduur van gemiddeld vijf jaar

16
en 166 gezonde mensen. Alle deelnemers werden onderzocht met behulp van de

Neuropsychiatric Inventory (NIP). De NIP is een vragenlijst die gebaseerd is op een

interview met een verzorgende of familielid van de participant. Op deze manier werd

een beeld verkregen van eventueel aanwezige psychopathologische verschijnselen.

Met de NIP werden 12 neuropsychiatrische symptomen onderzocht, zoals wanen,

hallucinaties, agitatie, depressie, angst, euforie, apathie, ontremd gedrag,

prikkelbaarheid, doelloos repetitief gedrag, slaapstoornis en eetlust. Het onderzoek

toont aan dat 30 procent van de patiënten, in vergelijking met drie procent van de

gezonde deelnemers, één of meer klinisch significante symptomen vertoonden. De

meest voorkomende kenmerken waren apathie, depressie, angst en

slaapstoornissen. Geconcludeerd kan worden dat psychiatrische stoornissen vaker

aanwezig zijn bij patiënten in de vroege fase van de ZvP dan bij gezonde mensen.

Omdat psychiatrische stoornissen vaak samen met cognitieve stoornissen

voorkomen (Castaneda et al., 2008), hebben Bugalho en collega’s (2012) de relatie

onderzocht tussen de psychiatrische en cognitieve stoornissen bij recent

gediagnostiseerde patiënten met de ZvP. Aan het onderzoek namen 36

proefpersonen deel met een beginnende ZvP. De participanten hadden een

ziekteduur van niet langer dan vijf jaar en waren geclassificeerd tussen het eerste en

derde stadium van de Hoehn en Yahr schaal. De ernst en het type van motorische

stoornissen werd bepaald door middel van de Unified Parkinson Disease Rating

Scale (UPDRS). Cognitieve functies werden gemeten met de Mini-Mental State

Examination (MMSE). MMSE is een screeningsinstrument waarmee een globale

indruk van het cognitief functioneren van ouderen kan worden verkregen aan de

hand van twintig items gegroepeerd in zeven cognitieve domeinen. De psychiatrische

stoornissen werden gemeten met behulp van de Brief Psychiatric Rating Scale

17
(BPRS) en de Symptom Check-List 90 (SCL-90-R). De BPRS meet verschillende

psychiatrische symptomen, zoals depressie, angst of hallucinaties, waardoor de ernst

van psychopathologie bepaald kan worden. De SCL-90-R is een vragenlijst die

psychische klachten meet, zoals depressie, angst, fobie, hostiliteit, psychotische

aandoeningen en somatisatie. De resultaten laten zien dat de prevalentie van

psychiatrische stoornissen zoals depressie, angst, somatiseren en obsessief

compulsieve symptomen hoog is bij patiënten met een recente diagnose van de ZvP.

Gebleken is dat het niveau van het motorische functioneren geen verband houdt met

de ernst van psychische symptomen. Het niveau van het cognitief functioneren van

patiënten met depressie was lager dan het niveau van patiënten zonder depressie.

Uit de studies die in deze paragraaf zijn beschreven kan geconcludeerd

worden dat psychiatrische stoornissen vaker voorkomen bij recent gediagnostiseerde

patiënten met de ZvP dan bij gezonde personen. Bugalho en collega’s (2012)

hebben aangetoond dat depressieve patiënten met de ZvP ook stoornissen in het

cognitieve functioneren vertonen. De onderzoekers hebben door middel van een

screeningsinstrument het globale niveau van het cognitief functioneren gemeten. Aan

de hand van uitgebreider onderzoek naar cognitieve functies bij recent

gediagnostiseerde patiënten met de ZvP, zijn Muslimovic, Post, Speelman en

Schmand (2005) erachter gekomen welke cognitieve domeinen het meest aangetast

werden. Uit het onderzoek kwam naar voren dat bij deze patiënten de meest

prominente cognitieve stoornissen in het geheugen en in de executieve functies

voorkomen. Zowel neurologisch als neuropsychologisch werden 115 patiënten met

een gemiddeld anderhalf jaar oude diagnose van de ZvP en 70 gezonde

proefpersonen onderzocht. De proefpersonen die op de MMSE vragenlijst ernstige

globale cognitieve achteruitgang lieten zien, werden uitgesloten van het onderzoek.

18
Op deze manier werd het mogelijk de eerste cognitieve stoornissen op te sporen.

Tijdens het neurologisch onderzoek werd de ernst van de motorische symptomen

vastgesteld door middel van de UPDRS. Verder werd het niveau van

zelfredzaamheid in het dagelijks leven bepaald aan de hand van de Schwab and

England Activities of Daily Living (SAEDLS) en de Barthel Activities of Daily Living

(ADL) Index. Tijdens het neuropsychologisch onderzoek werden de cognitieve

functies van zes domeinen gemeten, dit waren psychomotorische snelheid,

aandacht, taal, geheugen, executieve functies en visuospatiële vaardigheden. Om

depressie en angst te bepalen werd de Hospital Anxiety and Depression Scale

(HADS) gebruikt. Uit de resultaten kwam naar voren dat 24 procent van de patiënten,

in vergelijking met vier procent van de gezonde deelnemers, cognitieve stoornissen

lieten zien. De stoornissen kwamen voornamelijk voor in het geheugen, de aandacht

en de executieve functies. Verder werd er geen verband gevonden tussen depressie

en cognitieve stoornissen. Het onderzoek toonde aan dat het niveau van de

cognitieve stoornissen niet verbonden was met de ernst van de motorische

symptomen. Daarentegen kwam uit het onderzoek van Elgh en collega’s (2009) naar

voren dat verstoorde spraak en gezichtsuitdrukking, rigiditeit en bradykinesie vaker

aanwezig waren bij patiënten met de ZvP in combinatie met cognitieve stoornissen

dan zonder cognitieve disfuncties. Er waren echter geen verschillen in de ernst van

de tremor tussen patiënten met en zonder cognitieve stoornissen. Deelnemers van

dit onderzoek waren 88 patiënten met de ZvP, waarvan de ziekte nog niet langer dan

twee jaar duurde en 30 gezonde personen. Alle participanten werden met de UPDRS

onderzocht om motorische symptomen, zoals tremor, rigiditeit, spraak, bradykinesie

en gezichtsuitdrukking vast te stellen. Verder werd uitgebreid neuropsychologisch

onderzoek uitgevoerd. De patiënten scoorden lager op het merendeel van de

19
neuropsychologische testen dan de gezonde proefpersonen. De aandacht, het

episodisch geheugen, de visuospatiële vaardigheden, het psychomotorisch en het

executief functioneren bleken het meest aangetast. Uit de beide onderzoeken kan

geconcludeerd worden dat cognitieve stoornissen vroege symptomen van de ZvP

zijn.

Uit de voorgaande onderzoeken bleek dat zowel psychiatrische als cognitieve

stoornissen bij recent gediagnostiseerde patiënten met de ZvP aanwezig zijn. Een

vroege detectie van deze stoornissen kan helpen bij zowel een snelle diagnose als

bij de behandeling. Aan alle onderzoeken namen patiënten deel, die de motorische

klachten al hadden. Het is nog niet duidelijk of psychiatrische en cognitieve

stoornissen voorafgaan aan de eerste motorische symptomen van de ZvP. Om

hierachter te komen is follow-up onderzoek nodig met gezonde personen. Het

verrichten van de follow-up studie is echter moeilijk en kostbaar. Een grote groep

gezonde mensen moet namelijk jarenlang gevolgd worden om de symptomen op te

sporen die voor het begin van de ZvP aanwezig zijn.

Conclusie

Deze literatuurstudie toont aan dat autonome en olfactorische stoornissen vroege

kenmerken van de ZvP zijn. Uit de studies blijkt dat hyposomnie, erectiele en

cardiovasculaire stoornissen al in het prodromale stadium van de ZvP voorkomen.

Aangetoond is dat gastroparesis en respiratorische stoornissen bij recent

gediagnostiseerde patiënten met de ZvP aanwezig zijn. Echter is het nog niet

duidelijk of deze stoornissen ook in het presymptomatische stadium van de ZvP tot

stand komen. Slaapstoornissen zijn ook verbonden met een vergroot risico op het

ontwikkelen van de ZvP. Zowel mensen met de REM-slaap gedragsstoornis als

20
hypersomnia krijgen de ZvP vaker dan personen zonder deze klachten. Patiënten in

de vroege fase van de ZvP ervaren ook vaak psychiatrische en cognitieve

problemen. Bij deze patiëntenpopulatie komen depressie, apathie, angst,

geheugenstoornissen, aandachtstoornissen en stoornissen in de executieve functies

vaker voor dan bij gezonde mensen. Het is echter nog niet onderzocht of deze

symptomen ook in het preklinische stadium van de ZvP aanwezig zijn. Omdat de

bovenstaande stoornissen al vroeg in de pathogenese van de ZvP voorkomen,

kunnen deze problemen de vroegste symptomen van de ZvP genoemd worden.

Autonome-, olfactorische- en slaapstoornissen kunnen door de pathologie van

de hersenstam tot stand komen. De hersenstam wordt, volgens Braak en collega’s

(2003; 2004), als eerste aangetast tijdens de ontwikkeling van de ZvP. Pas in het

latere stadium beginnen dopaminerge zenuwcellen van de substantia nigra af te

sterven wat motorische stoornissen veroorzaakt. Het degeneratieve proces, wat

uiteindelijk tot de ZvP leidt, begint dus niet met het verlies van neuronen in de

substantia nigra, maar met de pathologie van de hersenstam.

In veel studies werden vragenlijsten gebruikt om de duur van de nachtrust en

cognitieve en psychiatrische stoornissen te meten. Deze manier van onderzoeken

kan gebiased zijn, enerzijds door de beperkingen van de vragenlijst, anderzijds door

de proefpersoon. Met andere woorden zowel de sensitiviteit en specificiteit van de

test als een subjectieve manier van beantwoorden kan invloed hebben op de

resultaten van de onderzoeken. Uit de op vragenlijsten gebaseerde studie van Gao

en collega’s (2011) bleek dat hypersomnia in het preklinische stadium van de ZvP

niet verklaard kan worden door een verstoorde duur van de nachtrust. Echter, om

objectievere data te verkrijgen over zowel de kwaliteit van het slapen als de

slaapcycli, had een polysomnografie-onderzoek uitgevoerd moeten worden.

21
 Op grond van de bovenstaande onderzoeken is nog niet duidelijk welke relatie

er bestaat tussen enerzijds de psychiatrische stoornissen, zoals depressie en

anderzijds het niveau van het motorisch en cognitief functioneren van de patiënten

met de ZvP. Uit de studie van Ravina en collega’s (2007) bleek dat depressieve

patiënten met de ZvP meer motorische kernsymptomen hadden dan patiënten

zonder depressieve klachten. Daarentegen kwam uit het onderzoek van Bugalho en

collega’s (2012) naar voren dat de ernst van psychiatrische symptomen, waaronder

ook depressie, geen verband heeft met het niveau van het motorische functioneren.

De verschillen kunnen verklaard worden door de verschillende vormen van

onderzoek naar depressie. Ravina en collega’s (2007) hebben een screeningsschaal

voor depressie gebruikt die specifiek ontwikkeld is voor ouderen. Bugalho en

collega’s (2012) hebben depressie gemeten door middel van de lange SCL-90-R

vragenlijst, die echter minder geschikt is voor ouderen, bij wie hoogstwaarschijnlijk

ook cognitieve problemen aanwezig zijn. Concentratieproblemen en vermoeidheid

van de patiënt kunnen namelijk de resultaten beïnvloeden. Er werden ook

discrepanties gevonden met betrekking tot de relatie tussen het cognitief

functioneren en depressie. Enerzijds hebben Muslimovic en collega’s (2005) geen

verband gevonden tussen depressie en cognitieve stoornissen, anderzijds vonden

Bugalho en collega’s (2012) wel een positieve samenhang hiertussen. Deze

verschillen kunnen verklaard worden door het gebruik van verschillende

meetinstrumenten om het cognitief functioneren te bepalen. In de studie van Bugalho

en collega’s (2012) werden cognitieve functies gemeten met de MMSE, die bedoeld

is om ernstige globale cognitieve achteruitgang op te sporen. Daarentegen waren

Muslimovic en collega’s (2005) gericht op het opsporen van subtiele cognitieve

disfuncties. De proefpersonen die op de MMSE vragenlijst ernstige globale

22
cognitieve achteruitgang vertoonden werden uitgesloten van het onderzoek. De

resultaten van deze twee onderzoeken zijn dus niet vergelijkbaar. Verder kan de

vraag naar het verband tussen het niveau van de cognitieve stoornissen en de ernst

van de motorische symptomen op basis van de bovenbeschreven studies niet

beantwoord worden. Uit het onderzoek van Muslimovic en collega’s (2005) bleek dat

het niveau van cognitieve stoornissen niet verbonden is met de ernst van de

motorische symptomen. Daarentegen kwam uit het onderzoek van Elgh en collega’s

(2009) naar voren dat alleen de tremor niet verbonden is met de ernst van de

cognitieve stoornissen. Echter waren verstoorde spraak en gezichtsuitdrukking,

rigiditeit en bradykinesie vaker aanwezig bij de patiënten met cognitieve stoornissen

dan bij de patiënten zonder cognitieve disfuncties.

De diagnose van de ZvP is gebaseerd op een anamnese en een gericht

neurologisch onderzoek. Uit deze literatuurstudie komt naar voren dat de vroegste

symptomen van de ZvP al aanwezig zijn voordat de diagnose op klinische

kenmerken gesteld kan worden. Deze symptomen kunnen al jaren voordat sprake is

van motorische klachten aanwezig zijn. Om de diagnose van de ZvP vroegtijdig te

kunnen stellen, is het daarom belangrijk de preklinische kenmerken goed te

onderzoeken. Dankzij een vroegtijdige diagnose zijn er verschuivingen mogelijk in de

behandelingsmogelijkheden van symptoombestrijding naar het remmen of zelfs

voorkomen van degeneratie. Daarom is opsporing van personen die in de

premotorische fase van de ZvP verkeren van groot individueel en maatschappelijk

belang. Verder is het stellen van de diagnose van de ZvP tijdens het prodromale

stadium belangrijk voor een wetenschappelijk onderzoek. Kortom, het is van groot

belang om in eventuele toekomstige richtlijnen van de ZvP ook de prodromale ZvP

op te nemen.

23
Literatuurlijst

Aarsland, D., Andersen, K., Larsen, J. P., Lolk, A., & Kragh-Sorensen, P. (2003).

Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease. An 8- year

prospective study. Archives of Neurology, 60, 387– 392.

Aarsland, D., Brønnick, K., Alves, G., Tysnes, O. B., Pedersen, K. F., Ehrt, U., et al.

(2009). The spectrum of neuropsychiatric symptoms in patients with early

untreated Parkinson’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery and

Psychiatry, 80, 928-930.

Abbott, R. D., Ross, G. W., White, L. R., Tanner, C. M., Masaki, K. H., Nelson, J.,

et al. (2005). Excessive daytime sleepiness and subsequent development of

Parkinson disease. Neurology, 65, 1442–1446.

Bloem, B. R., van Laar T., Keus, S.H.J., de Beer, H., Poot, E., Buskens, E., Aarden,

W., & Munneke, M., namens de Centrale Werkgroep Multidisciplinaire Richtlijn

Parkinson 2006- 2009. Multidisciplinaire richtlijn ziekte van Parkinson. Alphen

a/d Rijn, Van Zuiden Communications, 2010.

Braak, H., Tredici, K. D., Rüb, U., de Vos, R. A. I., Steur, E. N. H. J., & Braak, E.

(2003). Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease.

Neurobiology of Aging, 24, 197-211.

Braak, H., Ghebremedhin, E., Rüb, U., Bratzke, H., & Tredici, K. D. (2004). Stages in

the development of Parkinson’s disease-related pathology. Journal of Cell en

Tissue Research,318, 121-134.

Bugalho, P., Alves da Silva, J., Cargaleiro, I., Serra, M., & Neto, B. (2012).

Psychiatric symptoms screening in the early stages of Parkinson’s disease.

Journal of Neurology, 259, 124-131.

24
Castaneda, A. E., Tuulio-Henriksson, A. , Marttunen, M., Suvisaari, J. & Lönnqvist J.

(2008). A review on cognitive impairments in depressive and anxiety disorders

with a focus on young adults. Journal of Affectieve Disorders, 106, 1-27.

Elgha, E., Domellof, M., Linder, J., Edstrom, M., Stenlund, H., & Forsgren, L.

(2009). Cognitive function in early Parkinson’s disease: a population

based study. European Journal of Neurology, 16, 1278-1284.

Emre, M., Aarsland, D., Brown, R., Burn, D. J., Duyckaerts, C., Mizuno, Y., et al.

(2007). Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson’s

disease. Movement Disorders, 22, 1689-1707.

Gao, X., Chen, H., Schwarzschild, M. A., Glasser, D. B., Logroscino, G., Rimm, E.

B., et. al. (2007). Erectile function and risk of Parkinson’s disease. American

Journal of Epidemiology, 166, 1446-1450.

Gao, J., Huang, X., Park, Y., Hollenbeck, A., Blair, A., Schatzkin, A., et al.

(2011). Daytime napping, nighttime sleeping, and Parkinson disease.

American Journal of Epidemiology, 173(9), 1032-1038.

Goldstein, D. S., Sharabi, Y., Karp, B. I., Bentho, O., Saleem, A., Pacak, K., &

Eisenhofer, G. (2007). Cardiac sympathetic denervation preceding motor signs

in Parkinson disease. Clinical Autonomic Research, 17, 118-121.

Guedes, L. U., Rodrigues, J. M., Fernandes, A. A., Cardoso, F. E., & Parreira, V. F.

(2012). Respiratory changes in Parkinson’s disease may be unrelated to

dopaminergic dysfunction. Arquivos de Neuro- Psiquiatria, 70(11), 847-851.

Iranzo, A., Molinuevo, J. L., Santamaría, J., Serradell, M., Martí, M. J., Valldeoriola,

F. et al. (2006). Rapid-eye-movement sleep behaviour disorder as an early

marker for a neurodegenerative disorder: a descriptive study. The Lancet

Neurology, 5, 572-577.

25
Lee, P. H., Yeo, S. H., Kim, H. J. & Youm, H. Y. (2006). Correlation between

cardiac 123IMIBG and odor identification in patients with Parkinson’s disease

and multiple system atrophy. Movement Disorders, 21(11), 1975-1977.

Muslimovic, D., Post, B., Speelman, J. D., & Schmand, B. (2005). Cognitive

profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease. Neurology, 65,

1239-1245.

Oka, H., Mochio, S., Onouchi, K., Morita, M., Yoshioka, M., & Inoue, K. (2006).

Cardiovascular dysautonomia in de novo Parkinson’s disease. Journal of the

Neurological Sciences 241, 59-65.

Olanow, C. W. & Obeso, J. A. (2012). The significance of defining preclinical or

prodromal Parkinson’s disease. Movement Disorders, 27(5), 666-669.

Ponsen, M. M., Stoffers, D., Wolters, E. C. Booij, J., & Berendse, H. W. (2010).

Olfactory testing combined with dopamine transporter imaging as a method to

detect prodromal Parkinson’s disease. The Journal of Neurology,

Neurosurgery, and Psychiatry, 81, 396-399.

Postuma, R. B., Gagnon, J. F., Rompré, S., & Montplaisir, J. Y. (2010). Severity of

REM atonia loss in idiopathic REM sleep behavior disorder predicts Parkinson

disease. Neurology, 74, 239–244.

Ravina, B., Camicioli, R., Como, P. G., Marsh, L., Jankovic, J., Weintraub, D., et al.

(2007). The impact of depressive symptoms in early Parkinson disease.

Neurology, 69, 342-347.

Tanaka, Y., Kato, T., Nishida, H, Yamada, M., Koumura, A., Sakurai, T., et al.

(2011). Is there a delayed gastric emptying of patients with early-stage,

untreated Parkinson’s disease? An analysis using the 13C-acetate breath test.

Journal of Neurology, 258, 421-426.

26
Tsuno, N., Besset, A., & Ritchie, K. (2005). Sleep and depression. The Journal of

Clinical Psychiatry, 66, 1254-1269.

27